Activación Del B y Producción de Anticuerpos

ACTIVACIÓN DEL B Y PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS.
ELABORACIÓN: MPSS. Antonioni de Jesús Ortega Luis.
Los anticuerpos forman parte de la inmunidad humoral, y son secretados por los linfocitos B. La respuesta humoral
dependiente de anticuerpos inicia en los órganos linfoides secundarios, cuando una célula B reconoce un antígeno.
Estas respuestas se pueden originar en el bazo para los antígenos de transmisión hemática o bien, en los ganglios
linfáticos para los antígenos provenientes de la linfa. El linfocito B se activa cuando un antígeno se une a la IgM o IgD de
membrana, y tras ser activado, se promueve su proliferación y su diferenciación en células plasmáticas o bien, en células
B de memoria. La activación de la célula B puede ser por antígenos multivalentes no proteínicos con determinantes
repetitivos, como polisacáridos que se unen al receptor de la célula B y que no requieren de la cooperación de linfocitos
CD4+ (respuesta T-independiente); o bien, puede ser inducida por linfocitos T cooperadores tras reconocer un antígeno
proteínico presentado previamente por la célula B.
-PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS DEPENDIENTE DE LINFOCITOS T CD4+ FRENTE A ANTÍGENOS DE ORIGEN PROTEICO.
La respuesta de anticuerpos dependientes del linfocito T inicia desde el momento en el que una célula presentadora de
antígeno, como la célula dendrítica, captura, procesa y presenta el antígeno proteínico a un linfocito T CD4+ en el
contexto de una molécula del MHC clase II. El reconocimiento del antígeno mediante el TCR por un linfocito T CD4+
virgen lleva a la posterior activación, proliferación y diferenciación del linfocito T CD4+ en una célula efectora o bien, en
una célula de memoria.
Los linfocitos T CD4+ que han sido activados por el antígeno presentado por la célula dendrítica y la coestimulación,
proliferan y expresan el CD40-L (CD154) y receptores para quimiocinas como CXCR5, con lo cual migran hacia el folículo
primario. Así mismo, los linfocitos T CD4+ expresan el CD69, que bloquea la expresión del receptor 1-fosfato de
esfingosina 1 (S1PR1) y de este modo, el linfocito T activado permanece en el órgano linfoide. El linfocito B de los
folículos linfoides, mediante su BCR, une un antígeno proteínico, el cual es endocitado, procesado y presentado en un
contexto de moléculas MHC clase II. Así, un linfocito B reconoce un epítopo peptídico lineal en la molécula nativa y
después presenta un epítopo peptídico lineal interno de la proteína nativa.
Los linfocitos B expresan de forma constitutiva el CD40, el cual une a la molécula inducible CD40-L (CD154) expresada en
el linfocito T CD4+ activado. Esta unión induce la asociación de proteínas citosólicas llamadas TRAF al dominio
citoplasmático de CD40 en el linfocito B, con lo cual se inician cascadas enzimáticas que llevan a la proliferación de la
célula B y aumentan la síntesis de inmunoglobulinas. Tras la interacción inicial entre un linfocito T CD4+ con un linfocito
B en la interfaz T-B de un órgano linfoide, estas células B comienzan a proliferar rápidamente y se generan pequeños
focos extrafoliculares. El cambio de isotipo ocurre por vez primera en estos focos extrafoliculares de células B. Aquí
mismo también se produce cierto grado de hipermutación somática en los genes variables de inmunoglobulina. Las
células plasmáticas que se generan en estos focos extrafoliculares suelen vivir muy poco tiempo (células plasmáticas de
vida corta) y muere la mayoría por apoptosis.
Respuesta inmunitaria humoral a los antígenos de origen proteico dependiente de linfocitos T.

Tras la exposición al antígeno, algunos linfocitos B que se activaron en centros
extrafoliculares, migran al folículo y comienzan a proliferar rápidamente, para
formar el centro germinal y a su vez, un folículo secundario. Así mismo,
linfocitos T CD4+ activados previamente, migran también al folículo y son
inducidos por linfocitos B para diferenciarse en linfocitos T foliculares
(linfocitos TFH), que expresan concentraciones altas del receptor de
quimiocinas CXCR5 que ayuda a estos linfocitos T a permanecer en folículo.
Además del receptor CXCR5, los linfocitos T cooperadores CD4+ expresan la
molécula ICOS (CD278) que ayuda a la diferenciación de los linfocitos T CD4+ a
linfocitos T foliculares (TFH), al unirse a ICOS-L (CD275) presente en el linfocito
B. La citocina característica secretada por un linfocito TFH es la IL-21, necesaria
para el desarrollo del centro germinal y también contribuye a la generación de
células plasmáticas en la reacción del centro germinal.
Sin las señales de un linfocito T, un linfocito B generalmente produce sólo IgM.
Durante la presentación del antígeno por un linfocito B a un linfocito T, la unión de CD40 presente en linfocito B, con el
CD40-L (CD154) presente en el linfocito T, inducen en el linfocito B el cambio de isotipo de cadena pesada de
inmunoglobulina. La unión de CD40 a su ligando induce la enzima desaminasa inducida por la activación (AID), la cual,
promueve el mecanismo molecular de cambio de isotipo llamado recombinación de cambio, en el cual un exón V(D)J
reordenado que codifica un dominio variable de cadena pesada de inmunoglobulina, se recombina con una región
génica C situado en sentido 3’ y el ADN intermedio es eliminado.
Es importante señalar que ciertas citocinas son indispensables para promover este cambio de isotipo, además de las
señales enviadas por la unión CD40 a CD40-L (CD154) presente en el linfocito T.
Así, IL-4 e IL-13 promueven cambio de isotipo a IgE, IL-5 y TGF-β inducen un cambio de isotipo a IgA, y finalmente, IFN-γ
promueve cambio de isotipo a IgG.
El cambio de isotipo obedece a la naturaleza de los diferentes patógenos a los cuales nos exponemos. Así, la IgM es la
principal inmunoglobulina protectora contra bacterias con cápsula rica en polisacáridos, activando el sistema de
complemento vía clásica y destruyendo al patógeno. Los antígenos de origen polisacárido no necesitan de la
cooperación de un linfocito T CD4+.
En el caso de parásitos como gusanos helmintos, la IgE es la más eficaz para activar a las células que atacan a este tipo
de patógenos. Los helmintos activan a linfocitos Th2 productores de IL-4, y esta citocina es necesaria para el cambio de
isotipo a IgE.
Durante la proliferación de los linfocitos B del centro germinal, los genes

variables de inmunoglobulina sufren mutaciones puntuales con una
frecuencia elevada (hipermutación somática). Esta mutación de los
genes variables de inmunoglobulina, lleva al anticuerpo a madurar su
afinidad por el antígeno, de manera que estos anticuerpos se unirán,
neutralizarán y eliminarán patógenos con mayor facilidad. Muchas de las
mutaciones producidas en los genes variables de inmunoglobulinas,
pueden culminar en generar anticuerpos con una pobre afinidad a su
antígeno. A los linfocitos B que se unen con gran afinidad a sus antígenos
en los centros germinales, se les selecciona para que sobrevivan. Esta
selección es mediada por las células dendríticas foliculares (FDC), las
cuales expresan receptores para el complemento (CR1 o CD35, CR2 o
CD21 y CR3 o CD11bCD18) y para el Fc de inmunoglobulinas. Estas
moléculas participan en la exhibición de antígenos para la selección de
linfocitos B en el centro germinal. La IL-21 secretada por linfocitos TFH
promueve la expresión en linfocitos B de proteínas que provocan
apoptosis, y de esta manera, los linfocitos B que presentan poca afinidad
por su antígeno, mueren por apoptosis. Si un linfocito B con una gran
afinidad por su antígeno es reclutado, estos linfocitos B expresan
proteínas antiapoptósicas y de esta manera sobrevive.
Gran parte de la progenie de linfocitos B que han proliferado, se van a diferenciar en células plasmáticas secretoras de
anticuerpos. Existen dos clases de células plasmáticas. Las células plasmáticas de vida media corta se generan durante
respuestas T-independientes y rápidamente durante una respuesta dependiente de linfocitos T en los focos de
activación extrafoliculares. Las células plasmáticas de vida media larga se generan durante la reacción del centro
germinal y en respuesta a la cooperación de un linfocito T. Las células plasmáticas de vida media larga se alojan en la
médula ósea y pueden vivir por períodos largos de tiempo, incluso toda la vida del anfitrión. Desde aquí, secretan
anticuerpos que ingresan a circulación, y pueden proporcionar una protección inmediata ante un nuevo reto antigénico.
Otra porción de linfocitos B se transformará en células de memoria, las cuales expresan proteínas antiapoptósicas que
les permiten vivir por tiempos prolongados. Estas células de memoria se generan durante una respuesta T-dependiente,
y permanecen en el órgano linfoide donde se generaron o bien, ingresan a circulación, y desde aquí, están listas para
responder ante una exposición secundaria al antígeno y proveer grandes cantidades de anticuerpos de afinidad elevada.
-PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS INDEPENDIENTE DE LINFOCITOS T CD4+ FRENTE A ANTÍGENOS MULTIVALENTES.
Los antígenos multivalentes, con

determinantes repetitivos en toda la
molécula, como polisacáridos y
lípidos, estimulan la producción de
anticuerpos sin necesidad de la
cooperación de linfocitos T, y esta
respuesta se llama T-independiente.
Los anticuerpos producidos sin la
ayuda de linfocitos T CD4+, presentan
una muy baja afinidad y consisten
sobre todo en IgM y muy pocas veces,
IgA o IgG.
La clase de linfocitos B que responden
a antígenos T-independiente son los
linfocitos B B-1 de cavidad peritoneal
y los linfocitos B de la zona marginal
del bazo. La cápsula de algunas bacterias son ricas en polisacáridos. La activación del complemento en la superficie de
estos microorganismos es eficaz para erradicar infecciones. Los anticuerpos naturales secretados por estos linfocitos B
(IgM) son eficaces activando sistema de complemento. Esta es la razón por la cual algunos individuos que han sido
esplenectomizados, son proclives a sufrir infecciones por bacterias capsuladas como neumococo, meningococo o
Haemophilus.
*SÍNDROME DE HIPER-IgM.
Se caracteriza por la ausencia de IgA, IgE e IgG junto con el aumento de IgM. Hay una susceptibilidad a las infecciones
piógenas. Estos individuos suelen producir IgM contra sus propios neutrófilos, plaquetas y antígenos tisulares, por lo
que presentan enfermedades autoinmunes concomitantes. El tracto gastrointestinal de estos sujetos se encuentra
infiltrado por células productoras de IgM. El 70% de los casos se encuentra un defecto recesivo ligado al cromosoma X
con mutaciones del ligando de CD40 (CD154) presente en el linfocito T, necesario para promover el cambio de isotipo de
cadena pesada de inmunoglobulina. También se puede transmitir de modo autosómico recesivo cuando el defecto
genético está en la desaminasa inducida por activación (AID), encargada de transformar la citidina en uridina que dará
lugar a uracilo y promover de esta manera, la rotura de la cadena de ADN y facilitar la recombinación de los genes
constantes de las cadenas pesadas (cambio de clase). Se encuentra hiperplasia del tejido linfoide, anticuerpos IgM
dirigidos contra eritrocitos, plaquetas o hepatocitos. La mayoría de los pacientes con deficiencias de CD40L muestran
infecciones por Pneumocystis jirovecci y Criptosporidium, ya que el compromiso es primariamente de células T, los
ganglios de estos pacientes no cuentan con centros germinales, suelen morir antes de la cuarta década de la vida.
BIBLIOGRAFÍA.
Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012.
Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007.

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