Libro 2 PDF

Agustín Legido
(Coord.)
Síndromes epilépticos pediátricos y autismo
Síndromes epilépticos
pediátricos y autismo
Agustín Legido (Coord.)
con la colaboración de
SÍNDROMES
EPILÉPTICOS PEDIÁTRICOS
Y AUTISMO
Ejemplar gratuito.
Para más copias dirigirse a [email protected]
o al teléfono 91 631 90 11
Reservados todos los derechos.
Ni la totalidad ni parte de este libro puede reproducirse o transmitirse por ningún

procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, grabación magnética o
cualquier almacenamiento de información y sistema de recuperación, sin permiso escrito
de la Fundación Síndrome de West.
Permisos:
De [Neuropsicología de la epilepsia: ¿qué factores están implicados? Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1):
S59-S70], [Campos-Castelló J. ] con el permiso de Viguera Editores, S.L.U.
De [TRATADO DE EPILEPSIA, editado por Carreño M., Casas C., Gil-Nagel A., Salas Puig J., Serratosa
J.M., Villanueva V.], [Herranz J.L.] con el permiso de Editorial Luzan, Madrid, 2011, pág. 537-548.
La ponencia del Dr. Víctor Ruggieri está basada en un artículo publicado en Revista Medicina (Buenos
Aires): ACTUALIZACIÓN EN NEUROLOGÍA INFANTIL IV Autismo y epigenética. Un modelo de
explicación para la comprensión de la génesis en los trastornos del espectro autista. Claudia Arberas,
Víctor Ruggieri - Año 2011, aunque con las actualizaciones correspondientes al año 2015.
Depósito legal: M-29749-2015
Coordinación editorial: Agustín Legido
Edita: Fundación Síndrome de West

c/ Hermanos Velasco López, 1 Bis – 28250 Torrelodones (Madrid)
Tel. 91 631 90 11 – [email protected]
www.sindromedewest.org
Maquetación: Mónica Montori (In-Edit, S.L.)

Edición: Cristina Herrera y Nuria Pombo
Traducciones: Agustín Legido, Ignacio Valencia y oTranslations.com
Realización: Campillo Nevado, S.A.

www.campillonevado.com
Impreso en España / Printed in Spain

A nuestros ángeles, siempre presentes
ÍNDICE
Introducción
- Carta del director de la Fundación Síndrome de West 9
Epilepsia: tratamiento y comorbilidad neuropsicológica

- El futuro de la farmacología de la epilepsia: Fármacos de segunda
y tercera generación (Dr. José Luis Herranz) 11
- Neuropsicología de la epilepsia en el niño
(Dr. Jaime Campos-Castelló) 35
Síndrome de West: causas y tratamiento

- Síndrome de West idiopático: causas disgenéticas “ocultas”
(Dr. Juan Álvarez-Linera) 67
- Eficacia de los tratamientos antiepilépticos actuales
en el Síndrome de West (Marcio Sotero de Menezes, MD, PhD) 81
- Tratamiento quirurgico del Síndrome de West refractario
(Salman Rashid, MD, PhD y Harry Chugani, MD, PhD) 99
Síndrome de West y Autismo

- Epidemiología del Síndrome de West y del autismo asociado
(Dorota Dunin-Wasowicz, MD, PhD) 115
Comorbilidades y causas del Autismo

- Autismo y epilepsia. Aspectos genéticos
(Dra. Claudia L. Arberas ) 125
- Autismo y epigenética (Dr. Víctor L. Ruggieri) 143
- Autismo y trastorno por déficit de atención, con
o sin hiperactividad (TDAH) (Dr. Víctor L. Ruggieri) 161
- Autismo y trastornos del sueño (Dra. Milagros Merino) 169
- Autismo y enfermedades metabólicas relacionadas:
opciones terapéuticas (Dres. Jaume Campistol y Rafael Artuch) 179
7
Síndromes epilépticos pediátricos y autismo
Tratamientos del Autismo

- Tratamientos actuales de eficacia dudosa en el autismo
(Dr. Juan Martos) 191
- Tratamientos actuales potencialmente eficaces del autismo
(Dr. Agustín Legido) 201
- Tratamiento del autismo en el Síndrome X Frágil:
nuevos conceptos (Inge Heulens, PhD) 215
- Tratamientos prometedores del autismo y otras encefalopatías:
Factor IGF-1 (Raili Riikonen, MD, PhD) 233
- Tratamiento con hormona de crecimiento
de encefalopatías infantiles (Dr. Jesús Devesa) 249
8
[ CARTA DEL DIRECTOR DE LA FUNDACIÓN SÍNDROME DE WEST ]
Despuntaba el año 2004 cuando nació la Fundación Síndrome de West

y, de las perspectivas que se nos planteábamos las cinco familias iniciales
a las que tienen las casi cuatrocientas de la actualidad, ha pasado todo un
mundo. No sólo porque en los once años transcurridos hemos visto crecer
y evolucionar a nuestros niños en la medida de sus posibilidades, sino tam-
bién porque muchas de nuestras ilusiones de entonces se han ido convir-
tiendo en realidad.
Con el triple objetivo de la investigación, el apoyo a las familias y la

divulgación de esta enfermedad rara hemos conseguido llevar a cabo seis
congresos médicos internacionales y tres estudios científicos de primer nivel
(sobre el factor de crecimiento IGF1, el peso de la genética en la etiología
de la enfermedad y la función mitocondrial); programas de terapias (más de
once mil sesiones de hidroterapia, musicoterapia y terapia con animales de
compañía), 150 campamentos “respiro”; 7.000 horas de asistencia domici-
liaria y 38 reuniones de autoayuda por toda España. También pusimos en
funcionamiento el centro de Educación Especial Ateneo y, el pasado vera-
no, la vivienda de emergencia de Torrelodones (TorreWest), donde también
se celebran los campamentos de fin de semana de nuestros chavales.
Por lo que respecta a la divulgación, este libro que tiene en sus ma-
nos es la tercera de nuestras publicaciones técnicas. La primera fue el libro
Presente y futuro de los síndromes epilépticos pediátricos, resumen de las
ponencias de nuestros tres primeros congresos, editada con la colaboración
de la Fundación Ramón Areces y dedicada sobre todo a la comunidad
científica y el personal sanitario. La siguiente, gracias a Viropharma, estuvo
dirigida eminentemente a los educadores. Se trata de la Guía de interven-
ción en el aula para alumnos con epilepsia que, con un lenguaje sencillo y
unas ilustraciones didácticas, ayuda a que la epilepsia deje de ser un estig-
ma en los centros educativos y que los profesionales sepan intervenir de la
mejor manera posible.
9
El futuro de la farmacología de la epilepsia:
Fármacos de segunda y tercera generación. Dr. José Luis Herranz
Esta compilación de textos de nuestros IV y V Congresos Internacio-

nales, realizada por nuestro director científico el Dr. Agustín Legido con el
apoyo de ASISA, lleva como título Síndromes epilépticos pediátricos y au-
tismo. En él se resumen algunas de las ponencias que los doctores asisten-
tes realizaron para el numeroso público que se desplazó hasta la Fundación
Ramón Areces de Madrid y el Auditorio Bulevar de Torrelodones, respec-
tivamente. A todos ellos, tanto por su asistencia desinteresada entonces
como ahora y por la cesión de sus derechos editoriales para la presente
obra, les estaremos eternamente agradecidos.
Y a usted, querido lector, que muestra interés por el síndrome de West y

otras enfermedades neuropediátricas afines, le deseamos también lo mejor
y esperamos que este libro le sea de utilidad y le permita ayudar a construir
un mundo mejor para nuestros pequeños.
Contigo sí que podemos

“La Fundación es una máquina de hacer amigos”
Miguel Ángel Barbero

Director de la Fundación Síndrome de West
Torrelodones, noviembre de 2015
10
EL FUTURO DE LA FARMACOLOGÍA
DE LA EPILEPSIA: FÁRMACOS DE
SEGUNDA Y TERCERA GENERACIÓN
[ Dr. José Luis Herranz ]

Neuropediatra
Universidad de Cantabria. Santander.
ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

La persistencia de un elevado número de personas con epilepsia sin un
adecuado control de las crisis a pesar de la utilización de los antiepilépticos
clásicos, en torno al 30 %, motivó, a partir de 1990, la paulatina comerciali-
zación de nuevos fármacos que, actualmente, se reconocen como antiepi-
lépticos de segunda generación. Por orden cronológico, atendiendo a su
comercialización en España, estos fármacos antiepilépticos son: vigabatrina,
lamotrigina, gabapentina, topiramato, tiagabina, oxcarbacepina, levetirace-
tam, pregabalina y zonisamida. Como sus principales características farma-
cocinéticas y farmacodinámicas son suficientemente conocidas por haber
sido utilizados ampliamente durante 10-20 años, se refieren a continuación
sus aspectos favorables y desfavorables, expuestos por orden alfabético, en
base a la experiencia personal y a las referencias bibliográficas (1-10), resu-
miendo en la Tabla I sus características farmacocinéticas, en la Tabla II las
interacciones farmacocinéticas entre los antiepilépticos de primera y segun-
da generación y en la Tabla III las dosis, número de tomas diarias y rangos
terapéuticos de los antiepilépticos de segunda generación.
11
Características farmacocinéticas de los antiepilépticos de segunda generación

Tabla I:
12
Tabla II.
Interacciones farmacocinéticas
entre antiepilépticos de primera
y de segunda generación
Tabla III: Siglas internacionales, dosificación, número diario de tomas y rango terapéutico de los antiepilépticos
13
de segunda generación.
Gabapentina
Desarrollado por su estructura similar al GABA y por su habilidad
para cruzar la barrera hematoencefálica, sin embargo no es un agonista
del GABA. Su mecanismo de acción parece estar relacionado con la
unión a la subunidad a2d del canal de calcio dependiente de voltaje.
Aspectos favorables:
• eficaz en crisis parciales.
• ausencia de interacciones farmacocinéticas, tampoco con anti-
conceptivos orales.
• eficacia en entidades ajenas a la epilepsia: dolor neuropático, mi-
graña, trastorno bipolar, temblor y otras.
• no efectos idiosincrásicos (se han referido solamente en 0,5 % de
los pacientes).
• rango terapéutico definido: 5-10 mg/L.
Aspectos desfavorables:
• absorción muy variable.
• cinética dosis dependiente decreciente según la cual, cuanto más
dosis se administra del fármaco, menor es la cantidad absorbida,
por saturación de los mecanismos transportadores en la mucosa
intestinal. Esto tiene la ventaja de prevenir intoxicaciones por so-
bredosis, pero obliga a incrementar considerablemente la dosis
diaria de gabapentina, hasta 2400 mg diarios en niños y 3600 mg
o más en adultos, para intentar aumentar la eficacia del fármaco.
• necesidad de la toma de tres dosis diarias, en desayuno, comida
y cena.
• efectos adversos: somnolencia, mareo, ataxia, cansancio, diplo-
pía, aumento de peso y trastornos de la conducta, como hiperac-
tividad y agresividad, especialmente en niños.
Lamotrigina
El principal mecanismo es la inhibición de los canales de sodio vol-
taje dependientes, estabilizando las membranas neuronales y modulan-
do la eliminación presináptica de neurotransmisores excitadores, como
glutamato y aspartato.
14
• amplio espectro terapéutico, eficaz en pacientes con crisis parciales y
con crisis generalizadas, tanto las convulsivas como las no convulsivas
(ausencias).
• eficaz en dolor neuropático, migraña y depresión bipolar.
• cinética lineal.
• no induce a otros antiepilépticos ni a otros fármacos, tampoco a los
anticonceptivos orales.
• posibilidad de una dosis diaria del fármaco, en desayuno o cena.
• se han identificado los factores de riesgo para la producción de efec-
tos idiosincrásicos –comienzo con dosis elevada, instauración brusca
del tratamiento, asociación con valproato– que, obviándolos, anulan
prácticamente la aparición de los mismos.
• interacción farmacodinámica positiva cuando se asocia con valproato.
• rango terapéutico 5-10 mg/L.
• efectos adversos idiosincráticos –exantemas, síndrome de Stevens-
Johnson, anemia aplásica–, aunque excepcionales obviando los fac-
tores de riesgo referidos previamente.
• otros efectos adversos: somnolencia, diplopía, cefalea, ataxia, insom-
nio, temblor, nauseas, vómitos, irritabilidad y agresividad.
• la lamotrigina es modificada por fármacos inductores enzimáticos, lo
que modula sensiblemente su dosificación en politerapia. Interacción
que es especialmente intensa con valproato, que duplica o triplica la
vida media de la lamotrigina.
• empeoramiento clínico en la epilepsia mioclónica grave de la infancia
(síndrome de Dravet) y en otras epilepsias mioclónicas.
• teratogenicidad, por riesgo de fisura del paladar, especialmente cuan-
do se asocia con valproato.
Levetiracetam
Con un mecanismo de acción nuevo, ajeno a los canales iónicos depen-
dientes de voltaje y a los receptores gabérgicos y glutamérgicos, se liga a
la proteína SV2A de las vesículas sinápticas, facilitando la eliminación de los
neurotransmisores que contienen las mismas.
15
• con la cinética más próxima a la del antiepiléptico ideal: absorción
total, no ligazón a las proteínas plasmáticas, no metabolización he-
pática, cinética lineal, ausencia de metabolitos activos y eliminación
renal.
• ausencia de interacciones, tampoco con los anticonceptivos orales.
• amplio espectro terapéutico, eficaz en crisis parciales y generalizadas.
• dos dosis diarias, en desayuno y cena.
• forma de presentación en comprimidos, suspensión oral y solución
por vía parenteral.
• efectos estimulantes ocasionales.
• rango terapéutico de 10 a 25 mg/L.
• somnolencia.
• Irritabilidad y agresividad, especialmente en niños.
Oxcarbacepina
Ejemplo de antiepiléptico de segunda generación que deriva de otro
de primera generación, la carbamacepina, con su mismo mecanismo de
acción –bloqueo del canal de sodio– pero con mejor tolerabilidad, porque
no se metaboliza a través del epóxido, metabolito responsable de los efec-
tos adversos de la carbamacepina. La oxcarbacepina también actúa redu-
ciendo la eliminación de aminoácidos excitadores, probablemente por inhi-
bición de las corrientes de calcio voltaje dependientes, y tiene cierto efecto
sobre los canales de potasio, por lo que puede ser eficaz en pacientes re-
fractarios a la carbamacepina.
• eficaz en pacientes con crisis parciales.
• interacciones farmacocinéticas poco relevantes.
• forma farmacéutica en suspensión.
• eficaz en migraña y en manía.
• rango terapéutico definido: 10-25 mg/L del metabolito hidroxi-
carbacepina.
16
• efectos idiosincrásicos, en el 5 % de casos, aunque son menos fre-
cuentes que con carbamacepina (10-15 %), con la que tiene hipersen-
sibilidad cruzada en el 25 % de casos.
• interacción con anticonceptivos orales.
• efectos adversos: diplopía, mareo, cefalea y somnolencia.
• hiponatremia, excepcional en niños, poco frecuente en adultos, pero
que puede producirse en un 5-7 % de ancianos.
Pregabalina
Estructuralmente relacionada con la gabapentina y con su mismo me-
canismo de acción, la ligazón a la subunidad a2d del canal de calcio voltaje
dependiente.
• la cinética más próxima a la del antiepiléptico ideal, como la de leve-
tiracetam.
• carece de interacciones, tampoco con anticonceptivos orales.
• eficaz en crisis focales.
• eficaz en dolor neuropático, en fibromialgia y en ansiedad generali-
zada.
• somnolencia, cansancio, ataxia, mareo, visión borrosa, diplopía y
temblor.
• aumento de peso y edemas periféricos.
• rango terapéutico no definido.
Tiagabina
Específicamente diseñada para prolongar la permanencia del GABA en
las sinapsis, mediante la inhibición selectiva del transportador GAT-1, que es
el que facilita la recaptación del GABA por las neuronas y por la glía.
17
• interacciones farmacocinéticas poco relevantes, tampoco con anticon-

ceptivos orales.
•no reacciones idiosincrásicas.
• espectro terapéutico muy limitado.
• ajuste lento de la dosis, a lo largo de 8 semanas, para mejorar la tole-
rabilidad inicial sobre el sistema nervioso central.
• vida media de eliminación corta, por lo que se deben administrar tres
tomas diarias.
• no está definido el rango terapéutico.
• efectos adversos: somnolencia, mareo, astenia, nerviosismo y temblor.
• riesgo de inducción de status no convulsivos.
Topiramato
Con mecanismo de acción múltiple, que incluye bloqueo del canal de
sodio dependiente de voltaje, aumento de la actividad inhibidora del GABA
en diversos subtipos de receptores GABA-A, antagonismo con los recepto-
res glutamérgicos AMPA/Kainato e inhibición de las isoenzimas II y IV de la
anhidrasa carbónica.
• amplio espectro terapéutico, debido a sus múltiples mecanismos de
acción, con eficacia potencial en todos los tipos de crisis epilépticas,
también en algunos niños con espasmos del síndrome de West y con
epilepsia mioclónica grave de la infancia (síndrome de Dravet).
• eficaz en migraña.
• interacciones poco relevantes.
• excepcionales efectos idiosincrásicos.
• rango terapéutico definido: 2-5 (10) mg/L.
• ajuste lento de la dosis, a lo largo de 8 semanas.
• repercusión negativa sobre las funciones cognitivas –menor concen-
18
tración, peor memoria– y especialmente sobre el lenguaje –dificultad
para encontrar las palabras que se quieren decir–, que condiciona su
introducción muy lenta y habitualmente la administración de dosis no
superiores a 100 mg diarios.
• anorexia y reducción del peso corporal, especialmente durante los
seis primeros meses de tratamiento.
• hipohidrosis e hipertermia.
• parestesias en manos y en pies, especialmente cuando se utiliza en
monoterapia.
• acidosis metabólica y, a largo plazo, riesgo de litiasis renal en personas
con predisposición genética.
Vigabatrina
Diseñada para aumentar las concentraciones de GABA mediante la in-
hibición irreversible selectiva de la GABA-transaminasa, la enzima que cata-
boliza el GABA.
• casi ausencia de interacciones farmacocinéticas, siendo la única con
cierta relevancia la reducción del nivel de fenitoína en un 25 %, lo
que debe tenerse en cuenta cuando se suprime la vigabatrina, porque
puede aumentar la fenitoína hasta niveles tóxicos, debido a la cinética
no lineal dosis-dependiente creciente de dicho fármaco.
• eficaz en niños con espasmos epilépticos del síndrome de West, que
es actualmente la única indicación para la utilización inicial de vigaba-
trina, debido a sus efectos tóxicos.
• somnolencia.
• aumento del peso corporal y del apetito, especialmente cuando se
asocia con valproato.
• irritabilidad y, ocasionalmente, cuadros psicóticos.
• efecto adverso grave y frecuente, en forma de reducción periférica con-
céntrica del campo visual, objetivado en un 20 % de adultos y en un
19
10 % de niños que toman el fármaco, efecto adverso que puede ser re-
versible a largo plazo en algunos pacientes y que, posiblemente, pueda
prevenirse mediante la administración simultánea de taurina (11).
Zonisamida
Con mecanismo de acción múltiple, muy similar al de topiramato, pues-
to que bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje, reduce las
corrientes de calcio de canales tipo T dependientes de voltaje, sin afectar a
los canales de calcio tipo L, e inhibe a la anhidrasa carbónica y a la transmi-
siòn glutamérgica excitadora.
• amplio espectro terapéutico, por sus múltiples mecanismos de acción,
eficaz en todos los tipos de crisis epilépticas, también en algunos ni-
ños con síndrome de West o de Lennox-Gastaut.
• interacciones poco relevantes.
• dos dosis diarias, en desayuno y cena, y posibilidad de una dosis diaria.
• efectos idiosincrásicos excepcionales.
• repercusión negativa sobre las funciones cognitivas –menor concen-
tración, peor memoria– y, especialmente, sobre el lenguaje –dificultad
para encontrar las palabras que se quieren decir–, que condiciona su
introducción lenta y el manejo de dosis bajas.
• anorexia y reducción del peso corporal durante los seis primeros me-
ses de tratamiento.
• hipohidrosis e hipertermia.
APORTACIONES DE LOS ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

Los antiepilépticos de segunda generación tienen una eficacia similar
pero, en general, mejores características farmacocinéticas que los de pri-
mera generación o antiepilépticos clásicos, además de haber ampliado el
arsenal terapéutico en algunos síndrome epilépticos, como en el Síndro-
20
me de West con vigabatrina, topiramato y zonisamida; en el Síndrome de
Lennox-Gastaut con lamotrigina, topiramato, levetiracetam y zonisamida o
en el síndrome de Dravet con topiramato y zonisamida. Pero, aunque la
tasa de pacientes con epilepsias no controladas se ha reducido, se estima
que ha evolucionado desde el 30 al 20 %, de modo que todavía es muy
abundante la tasa de farmacorresistencia. Esto justifica el desarrollo y la
comercialización de otros fármacos que constituyen los antiepilépticos de
tercera generación, dos de los cuales se han comercializado recientemente.
ANTIEPILÉPTICOS DE TERCERA GENERACIÓN

Los antiepilépticos de tercera generación (12, 13) son nuevas molécu-
las que no se parecen a los antiepilépticos de primera y segunda genera-
ción (como lacosamida, retigabina, rufinamida, talampanel y perampanel)
o que son análogos o derivados de los antiepilépticos ya existentes (como
el acetato de eslicarbazepina y brivaracetam). Recientemente se han co-
mercializado rufinamida y lacosamida y en los restantes se han concluido
o se están llevando a cabo ensayos clínicos fase III. A continuación se
exponen las principales características de estos antiepilépticos, diferen-
ciados en base a sus mecanismos de acción o dianas terapéuticas, que se
resumen en la Tabla IV. (página siguiente)
Inhibidores de canales de sodio voltaje dependientes

La rufinamida tiene cierta similitud estructural con la lamotrigina. Pro-
longa la fase inactiva de los canales de sodio, limitando la descarga de
potenciales de acción dependientes del sodio neuronal (14). Eficaz y bien
tolerada al asociarla en pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut (15, 16),
de momento, la única indicación al comercializarse en la Unión Europea,
aunque también se ha referido que la asociación de 3.200 mg/día de rufi-
namida resulta más eficaz que el placebo en un ensayo aleatorizado doble-
ciego en adolescentes y adultos con epilepsias parciales rebeldes (17). Al
margen de los ensayos clínicos, en un estudio abierto observacional multi-
céntrico europeo (18), en 45 niños y en 15 adultos, 16 de ellos con displasias
corticales cerebrales, rufinamida es eficaz en el 55 % de pacientes con Sín-
drome de Lennox-Gastaut, en un 23,5 % con epilepsias parciales y en un 43
% con epilepsias generalizadas inclasificables, amplio espectro que sugiere
que la rufinamida debe tener otros mecanismos de acción que no han sido
todavía identificados.
21
22
Tabla IV: Mecanismo de acción (diana terapéutica) de los fármacos antiepilépticos.

En negrita: efecto principal. Cursiva: efecto secundario. Entre paréntesis: efecto ligero, dudoso, o
solamente con altas concentraciones.
La rufinamida tiene una absorción dosis-dependiente decreciente,
como la gabapentina, lo que conlleva una cinética no lineal, que debe te-
nerse en cuenta en los ajustes de la dosis del fármaco. La biodisponibilidad
es mayor tomando simultáneamente alimentos, la ligazón a las proteinas
plasmáticas es relativamente baja (26-35 %) y se metaboliza por hidrólisis
mediada por carboxilesterasas, las cuales pueden inducirse por fármacos
que se metabolizan con el CYP450. Las interacciones tienen poca repercu-
sión clínica, excepto la del valproato, al que no modifica, pero el nivel sérico
de rufinamida aumenta en un 60-70 % cuando se asocia con dicho fármaco.
El acetato de eslicarbazepina es un profármaco que se convierte en el

organismo en S-licarbazepina, el S-enantiómero de la hidroxicarbazepina, al
que se debe la mayor parte de la actividad anticonvulsivante de la oxcarba-
zepina. El principal mecanismo de acción es el bloqueo del canal de sodio
dependiente de voltaje mediante la interacción competitiva en el sitio 2 en
la fase inactiva del canal. El acetato de eslicarbazepina se hidroliza rápida y
totalmente en hígado, se liga a las proteínas plasmáticas menos del 40 %,
inhibe muy débilmente al CYP2C19, tiene cinética lineal, eliminación renal
y una vida media larga de eliminación, de 20 a 24 horas, que permite una
sola toma diaria del fármaco. En ensayos doble-ciego en adultos con crisis
focales refractarias (19), dosis de 800 y de 1.200 mg. diarios de acetato de
eslicarbazepina son eficaces y bien toleradas, destacando la práctica ausen-
cia de hiponatremia (hasta en un 7 % con oxcarbacepina), y de exantemas
(hasta un 10 % con carbamacepina y oxcarbacepina). Estos resultados se
mantienen e incluso mejoran ligeramente a largo plazo (20), con un 50 % de
respondedores y un 12,5 % libres de crisis. El acetato de eslicarbazepina va
ser comercializado en los próximos meses.

La lacosamida potencia la inactivación lenta de los canales de sodio
dependientes de voltaje, sin afectar el mecanismo de inactivación rápida, lo
que reduce la disponibilidad de los canales de Na+ a largo plazo, es decir,
reduce la excitabilidad excesiva respetando la excitabilidad fisiológica. Ade-
más, estudios in vitro sugieren que lacosamida interacciona con la proteí-
na-2 mediadora de la respuesta de la colapsina (CRMP-2), lo que asociaría
a la lacosamida un efecto neuroprotector. Comercializada en la Unión Euro-
pea, desde el punto de vista de sus características farmacocinéticas, laco-
samida es el antiepiléptico más próximo al ideal, junto con levetiracetam y
23
pregabalina. Se absorbe completamente por vía oral, tiene cinética lineal,

se liga menos del 15 % a las proteínas plasmáticas, con metabolismo hepá-
tico prácticamente nulo, sin interacciones, con eliminación renal y con una
vida media de eliminación de 13 horas, que permite dos tomas diarias del
fármaco. En dos ensayos clínicos aleatorizados (21, 22), doble-ciego frente
a placebo, lacosamida ha sido eficaz asociada en adultos con crisis parciales
rebeldes con dosis de 400 y de 600 mg/día, especialmente en pacientes
con crisis secundariamente generalizadas tónico-clónicas, y tasa de respues-
ta de 70 % con 600 mg diarios. Los efectos adversos son mareo, nauseas,
diplopía, visión borrosa y vómitos, siendo excepcionales los exantemas. La
lacosamida se presenta en comprimidos, suspensión oral y solución paren-
teral para la administración intravenosa, lo que permite sustituirla por la vía
oral en casos concretos y utilizarla en pacientes con convulsiones agudas y
en los status convulsivos.
Activadores de canales de potasio dependientes de voltaje

La retigabina o ezogabina inhibe los canales de potasio KCNQ2 y
KCNQ3, cuyas mutaciones se han asociado con las convulsiones neonatales
familiares benignas. Aumenta la frecuencia con la que se abren y reduce
la frecuencia con que se cierran dichos canales. Además, reduce el tono
glutamérgico, a través de un efecto agonista sobre receptores GABAB pre-
sinápticos, y aumenta el tono gabérgico aumentando la síntesis de GABA,
facilitando la acción del GABA sobre el receptor GABAA a concentraciones
similares a las que activan las corrientes de potasio y bloqueando el catabo-
lismo del GABA. En un ensayo multicéntrico (23), aleatorizado, doble-ciego,
en 538 adultos con más o menos 4 crisis parciales/mes en las 8 semanas
basales, en los tratados durante 12 semanas con 600 ó con 900 mg/día de
retigabina, la frecuencia media mensual de crisis se redujo significativamen-
te en relación con los que recibieron placebo. Con efectos adversos -som-
nolencia, confusión, mareo, temblor, trastornos del lenguaje- relacionados
con las dosis y con la introducción muy rápida del fármaco.
Facilitación gabérgica
La ganaxolona es un esteroide neuroactivo derivado de la alopregna-
nolona, que carece de los efectos hormonales de la progesterona y que se
absorbe mejor que la alopregnanolona (24). Parece actuar especialmente
en los receptores GABAA que tienen subunidades d (que suelen ser pre-
24
sinápticos o extrasinápticos). Su espectro es amplio y, a diferencia de las
benzodiazepinas, no se desarrolla tolerancia. La eficacia clínica y la tolera-
bilidad de ganaxolona han sido valoradas en grupos reducidos de adultos
y de niños con diversos tipos de crisis refractarias, incluidos 20 niños de
entre 7 meses y 7 años de edad con espasmos, pero generalmente han
sido estudios abiertos no aleatorizados. Una de las mayores expectativas de
ganaxolona es su utilización en la epilepsia catamenial.
Antagonistas del receptor AMPA glutamérgico

El talampanel es el R-enantiómero del GYKI-53405 que es un deriva-
do del GYKI-52466. Es una 2,3-benzodiacepina con estructura similar a las
1,4-benzodiacepinas convencionales, pero con distinta farmacología y sin
capacidad de interaccionar con el complejo receptor GABA-benzodiace-
pina (25). Talampanel es antagonista no competitivo (alostérico) de los re-
ceptores AMPA, lo que le confiere efectos anticonvulsivantes y neuropro-
tectores. A diferencia de los antagonistas del receptor NMDA, no bloquea
la potenciación a largo plazo implicada en la memoria y, a diferencia de
los antagonistas competitivos del sitio ortostérico, su efecto no puede ser
antagonizado por altas concentraciones de glutámico y tiene un techo que
impide un efecto excesivo cuando se utilizan dosis altas. Los primeros estu-
dios clínicos indican que talampanel es eficaz y bien soportado en adultos
con crisis parciales rebeldes, con una tolerabilidad favorable como la de los
antiepilépticos de segunda generación. Por su mecanismo de acción y en
base a estudios experimentales, talampanel puede resultar especialmente
eficaz en convulsiones neonatales, particularmente en el contexto de ence-
falopatías hipóxico-isquémicas.
El perampanel es otro antagonista no-competitivo del receptor AMPA

glutamérgico, que bloquea dicho receptor para inhibir la neurotransmisión
excitadora y que muestra amplio espectro anticonvulsivante en modelos
experimentales. Actualmente se están realizando tres ensayos fase III con
un total de 1430 pacientes adultos con epilepsias focales no controladas:
el estudio 304 con 375 pacientes, con tres ramas de 125 cada una con pla-
cebo, 8 ó 12 mg de perampanel; el estudio 305 con 3 ramas con 125 pa-
cientes cada una, con placebo, 8 ó 12 mg de perampanel y el estudio 306,
con un total de 680 pacientes, 170 por rama con placebo, 2, 4, u 8 mg de
perampanel. De este último ensayo acaba de publicarse que el perampanel
25
es más eficaz que el placebo y con efectos adversos tolerables, en forma de

mareos, somnolencia y cefalea.
Análogos del levetiracetam

El brivaracetam ha demostrado en estudios preclínicos mayor potencia
como anticonvulsivante y neuroprotector que su precursor, el levetiracetam,
además de ser eficaz en pacientes con dolor neuropático y con temblor y
tener efectos neuroprotectores, aunque con dosis mayores de las utilizadas
como anticonvulsivante. El brivaracetam tiene una afinidad por las proteinas
2A de las vesículas sinápticas (SV2A) diez veces superior a la de levetiracetam,
conservando su farmacocinética ideal y su eficacia clínica en epilepsia, así
como en modelos experimentales de fotosensibilidad. Como complemento a
su mecanismo de acción, brivaracetam inhibe de manera dosis-dependiente
las corrientes de sodio voltaje-dependientes y contrarresta los efectos inhibi-
dores de moduladores negativos en corrientes inducidas por glicina y GABA,
por lo que se debe esperar un espectro terapéutico amplio de brivaracetam.
Acaba de publicarse el resultado de un ensayo fase IIb, doble-ciego, aleatori-
zado, con grupos paralelos, controlado con placebo (o con 5, 20 ó 50 mg de
brivaracetam) (26), en pacientes con más o menos crisis focales durante las 4
semanas basales a pesar de recibir 1 ó 2 antiepilépticos, apreciándose mayor
tasa significativa de respondedores con todas las dosis de brivaracetanm, con
control total de crisis en el 8 % de casos, y con efectos adversos leves, moti-
vando la supresión del fármaco, en menos del 6 % de pacientes.
El seletracetam se fija también a la SV2A e inhibe corrientes de cal-

cio activadas por alto voltaje, no inhibe los canales de sodio ni modifica la
transmisión gabérgica ni glutamérgica, excepto una ligera reducción de la
corriente NMDA. Tiene un perfil similar al levetiracetam, aunque aparente-
mente mayor índice terapéutico.
NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS

Los antiepilépticos de primera, segunda y tercera generación tienen
como dianas terapéuticas los canales iónicos dependientes de voltaje, los
receptores gabérgicos y glutamérgicos y las proteínas SV2A de la membra-
na de las vesículas sinápticas. Pero, en los últimos años, se están identifican-
do otras dianas terapéuticas (27, 28), que vienen a ampliar las posibilidades
de tratamiento en las epilepsias.
26
Bloqueo del transportador múltiple NKCC1
El cotransportador de Na+-K+-2Cl- (NKCC1) facilita la acumulación
de Cl- en las neuronas y favorece simultáneamente la producción de crisis
en el cerebro en desarrollo. La bumetanida, que bloquea a este cotrans-
portador (29), debe considerarse una nueva alternativa en el tratamiento
de las convulsiones neonatales y, considerando la epileptogénesis de las
displasias corticales, en una nueva alternativa de tratamiento en pacientes
con displasias corticales. La bumetanida potencia el efecto anticonvulsi-
vante del fenobarbital in vitro y retrasa o previene de crisis en animales
de experimentación (30), concretamente en ratas con 11 y 14 días, que se
corresponden con épocas neonatales y postneonatales, no resultando ya
eficaz en ratas de 21 días, que se corresponden con épocas preadolescen-
tes. Esto confirma que el cotransportador múltiple NKCC1 es una diana
potencial para el empleo y desarrollo de fármacos en el cerebro inmaduro
y también en las displasias corticales cerebrales. En un trabajo reciente
(31), tras la administración de bumetanida en un recién nacido con crisis
multifocales rebeldes, con monitorización continua del EEG, se redujeron
significativamente la duración y la frecuencia de las crisis, sin efectos ad-
versos ni alteraciones metabólicas.
Potenciación de transportadores de glutamato

Otro descubrimiento de gran interés es el papel de los transportado-
res de glutamato en la prevención de la generación de crisis en la corte-
za cerebral (32, 33) y que la afectación de dichos transportadores induce
neurotoxicidad en numerosos procesos patológicos porque la potencia-
ción de los transportadores podría inhibir las crisis epilépticas en cualquier
edad. De hecho, los antibióticos β-lactámicos son potentes estimulantes
de la expresión del transportador de glutamato GLT1 (también conocido
como EAAT2) (34), habiéndose demostrado que la ceftriaxona es neuro-
protectora in vitro en modelos animales de isquemia y de degeneraciòn
de la motoneurona producidos por toxicidad del glutamato. Los transpor-
tadores de glutamato son una diana, en cierto modo sorprendente, de
algunos antibióticos, lo que puede explicar las numerosas observaciones
personales de niños con epilepsias absolutamente refractarias, con varias
crisis diarias, en los que desaparecen las crisis durante los 7-10 días de
administración de amoxicilina.
27
Inhibición de mTOR (mammalian target of rapamycin)

La rapamicina inhibe de manera específica la vía del mTOR y reduce
la proliferación celular en la esclerosis tuberosa en humanos y en modelos
experimentales de esclerosis tuberosa; previene de epilepsia en un modelo
experimental del complejo esclerosis tuberosa y suprime las crisis y la hiper-
trofia neuronal en un modelo experimental de ratas con displasia cortical
(35, 36). La rapamicina o sirolimus es un fármaco inmunosupresor utilizado
en trasplantes de órganos, descubierto en la bacteria streptomices higros-
copicus en la Isla de Pascua (Rapa Nui en el lenguaje de allí, de donde pro-
cede su denominación). A diferencia de otro inmunosupresor, el tacrolimus,
que inhibe la calcioneurina, la rapamicina o sirolimus se liga e inhibe al com-
plejo mTOR, imprescindible en la síntesis de proteínas, la división celular
y la proliferación celular en la esclerosis tuberosa. Con estas experiencias,
se sugiere el empleo de rapamicina, no sólo en pacientes con esclerosis
tuberosa, sino también en los que tienen cualquier tipo de displasia cortical
cerebral.
Transportadores de fármacos – Glucoproteina P

Hay numerosas evidencias de que las proteínas de membrana trans-
portadoras de fármacos, especialmente la glucoproteína P (PGP), y los
miembros de la familia MRP (multidrug resistance proteins) están sobreex-
presados en las células endoteliales capilares y en los astrocitos del tejido
cerebral epileptogénico (37-39), concretamente en las displasias corticales
cerebrales y en las esclerosis tuberosa, lo que reduce el acceso de los fár-
macos antiepilépticos a su lugar de acción, contribuyendo de manera signi-
ficativa a la farmacorresistencia de esas epilepsias.
Con estas evidencias se abren varias posibilidades terapéuticas: 1) uti-
lizar en los pacientes con epilepsias de difícil control los fármacos antiepi-
lépticos que no sean sustratos de la glucoproteína P, es decir, no utilizar
fenobarbital, fenitoína, carbamacepina, valproato, gabapentina, lamotrigi-
na, oxcarbacepina ni topiramato; 2) asociar en los pacientes tratados con
antiepilépticos que sean sustrato de la glucoproteína P, otros fármacos no
antiepilépticos que sean inhibidores de la misma.
Hay diversos fármacos que actúan como inhibidores de la glucoproteí-
na P, que se diferencian por su mayor o menor tolerabilidad y especificidad.
El verapamilo y la quinidina podrían aumentar el acceso de los antiepilépti-
cos a su lugar de acción, pero su uso en pacientes epilépticos está limitado
28
por la posibilidad de que se produzcan interacciones o reacciones adversas.
El OC144-093 es un inhibidor de la glucoproteína P más específico (40), ya
que no inhibe las proteínas asociadas con el gen MRP1, no es metabolizado
por el CYP3A4, CYP2C8 ni CYP2C9, por lo que tiene pocas posibilidades de
interacciones con los antiepilépticos y parece bien tolerado en ensayos en
fase I, por lo que será un buen candidato para asociar a los antiepilépticos
en los casos en que se sospeche que la farmacorresistencia se deba a un
pobre acceso de estos al SNC.
El verapamilo tiene dos esteroisómeros, con la particularidad de que el
R-isómero es inhibidor de la glucoproteina P, pero carece de efectos farma-
cológicos. Por ello, se ha empezado a utilizar para mejorar el acceso de los
antiepilépticos al SNC sin los inconvenientes de los efectos del verapamilo
racémico (41, 42).
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PALABRAS CLAVE: antiepilépticos de segunda generación, antiepilépticos de tercera ge-

neración, dianas terapéuticas, bumetanida, rapamicina, glucoproteína P.
32
33
Neuropsicología de la epilepsia en el niño.
Dr. Jaime Campos-Castelló
34
NEUROPSICOLOGÍA
DE LA EPILEPSIA EN EL NIÑO
[ Dr. Jaime Campos-Castelló ]

Servicio de Neuropediatría
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
RESUMEN
El niño epiléptico triplica el riesgo de presentar problemas cognitivos de
otras patologías neurológicas dependiendo de tres hechos: el efecto de la
propia epilepsia, los déficits neuropsicosociales previos asociados y el efecto
adverso del fármaco antiepiléptico (FAE). Cierto deterioro se acepta universal-
mente, sin concretarse factores relevantes productores, generalmente multi-
factoriales. Analizamos la relación neuropsicología/ epilepsia en neuropedia-
tría. Desarrollo. La relación epilepsia/comportamiento debe considerarse una
excepción y no la regla, salvo que coexistan trastornos de personalidad y/o
deficiencia mental. Los efectos cognitivos de los FAE dependen del fármaco,
de la dosis utilizada y de la polifarmacia; estos efectos son tanto adversos
como favorables. Las diferencias entre fármacos son criticables, ya que do-
sis adecuadas monitorizadas producen efectos adversos generalmente leves,
valorados fiablemente (MIDDRA). El tiempo de escalada es importante, en
especial con algunos nuevos FAE. Los mecanismos de producción son varia-
dos, pero el conocimiento del mecanismo de acción mejora el funcionamiento
cognitivo gracias al control de las crisis. En la infancia existen reacciones cog-
nitivas idiopáticas. Las principales son disminución del tiempo de reacción y
del procesamiento de información con alteración de la memoria, la atención y
el lenguaje. Conclusiones. La epilepsia se asocia a diversos problemas cogni-
35
tivos generalmente leves. La edad de inicio, el tipo de síndrome, la etiología,

la respuesta terapéutica y la polifarmacia son elementos multifactoriales con-
dicionantes de efecto adverso. Precisamos baterías de tests que pronostiquen
el futuro y controlen evolutivamente la cognición durante el tratamiento. Los
efectos adversos de los FAE sobre la cognición y la conducta son generalmen-
te modestos; pueden ser importantes para un niño determinado.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
El paciente con epilepsia tiene tres veces mayor riesgo de presentar pro-
blemas que afecten a su funcionamiento cognitivo y otros problemas men-
tales frente a individuos sin problemas neurológicos (1); esto depende de
tres factores esenciales, cada uno de ellos lleno de variables heterogéneas:
el efecto directo de la propia epilepsia, los eventuales déficits neuropsicoló-
gicos previos asociados y el efecto adverso de la medicación antiepiléptica.
Los aspectos epidemiológicos no son bien conocidos, si bien los datos
de la existencia de anomalías psicopatológicas en la infancia y la adolescen-
cia han sido mejor tipificadas en algunos estudios (2) que en los adultos, que
suelen provenir de centros terciarios y por tanto con riesgo de estar sesga-
dos; se aprecia un incremento del riesgo de psicopatología en los niños entre
5 y 14 años con epilepsia –en especial la grave– cuando se les compara con
otros niños con problemas neurológicos y extraneurológicos. Lo mismo pue-
de decirse de los aspectos del funcionamiento cognitivo, pero en todo caso
se asume que hasta un 25 % de los epilépticos tiene la sensación de tener al-
terado su funcionamiento cognitivo; en el niño particularmente el lenguaje, la
atención, pero también –aunque a veces se ignora– la memoria, lo que supo-
ne un handicap significativo para su maduración y los aprendizajes escolares.
De todas maneras, el exceso de problemas psicopatológicos de todo or-
den, que en algunas series llega a alcanzar al 85 % de los pacientes, depende
más de circunstancias ambientales que del origen anatómico de la descarga,
y así un trabajo clásico de seguimiento de 25 años en pacientes temporolím-
bicos (3) demostró que un 65 % estaba libre de crisis –con o sin tratamiento– y
era independiente socialmente.
La epilepsia del lóbulo temporal en la infancia afecta a las mismas es-
tructuras y funciones que en el adulto, aunque las manifestaciones clínicas
no adopten los mismos patrones semiológicos; las funciones más frecuente-
mente afectadas son la memoria verbal y el lenguaje, pero también se han
encontrado alteraciones de la atención y de las funciones ejecutivas en la
36
epilepsia de esta localización, lo que implica a zonas extratemporales como
consecuencia de la acción negativa prolongada de estas epilepsias frecuen-
temente resistentes al tratamiento (4). Finalmente no hay que olvidar que en
el niño el cerebro está en fase de maduración y por tanto un daño precoz
modifica las estructuras involucradas en la organización cerebral e interrumpe
consecuentemente el proceso de aprendizaje.
Las aproximaciones realizadas en los últimos años, desde el punto de
vista neuropsicológico, han sido numerosas y si bien la impresión clínica
de que tal deterioro existe se acepta universalmente, los sistemas de es-
tudio tradicionales suelen fallar al averiguar los factores más relevantes en
su producción; por ello se trabaja hoy día en el estudio de valoraciones
computarizadas (1) sobre la base de que las causas son multifactoriales (4),
en especial para determinar en qué momento de la maduración el niño es
más vulnerable al proceso epiléptico en sí mismo. También se ha ensaya-
do (5) la utilización de amplias baterías de pruebas neuropsicológicas para
identificar las características en este aspecto de la epilepsia del lóbulo tem-
poral y, en un grupo de 107 pacientes definidos electroclínicamente y con
pérdida de volumen del hipocampo unilateral (demostrado por resonancia
magnética) los hallazgos encontrados fueron dispersos y debidos a factores
tanto directos como indirectos del síndrome epiléptico, lo que debe hacer
concluir que los estudios modernos de neuroimagen no han conseguido
demostrar los mecanismos de progresión del daño en la epilepsia resistente
al tratamiento (4). Nosotros tenemos experiencia en la utilización en niños
de la batería FePsy (Iron Psyche) (6).
Desde la perspectiva que acabamos de señalar, llevaremos a cabo un
análisis de la interrelación entre aspectos neuropsicológicos y epilepsia, con
referencia a la edad pediátrica.
FACTORES ETIOLÓGICOS POTENCIALES DE ALTERACIÓN NEUROPSI-

COLÓGICA EN LA EPILEPSIA
Es esencial el reconocimiento de los factores etiológicos que subyacen
en el funcionamiento cognitivo del epiléptico, no sólo con fines diagnósticos,
sino esencialmente por los terapéuticos.
Los factores que hay que considerar son múltiples, algunos de ellos de
aceptación reciente como el reconocimiento de la influencia de la actividad
bioeléctrica intercrítica como fenómeno de feedback negativo con el fenó-
meno crítico (4) o la aparición del concepto de “epilepsias cognitivas”, es
37
decir, considerar la epilepsia como un trastorno no paroxístico, en el sentido

tradicional, pero capaz de alterar la cognición (7). Estos fenómenos implican
una influencia en la plasticidad neuronal y en los fenómenos de reorganiza-
ción funcional cerebral.
Así, una propuesta de encuesta etiológica (8) debería atender a los as-
pectos señalados en la Tabla I.
RELACIÓN ENTRE EPILEPSIA Y RETRASO MENTAL

El retraso mental puede asociarse a la epilepsia con relación a la encefa-
lopatía causante de ésta o bien ser secundario a un deterioro por la propia
epilepsia. En líneas generales se admite que un 70 % de la población epilép-
tica infantil es susceptible de un buen control sino, incluso, la curación en las
formas denominadas benignas. En este grupo de epilepsias, prácticamente
el 100 % de los casos tiene un nivel de inteligencia normal.
La evaluación de los problemas cognitivos intercríticos de los epilépti-
cos, de todas las causas, demuestra que un 14 % de todos los niños está
afectado por retraso mental. Sin embargo, la epilepsia en la infancia com-
porta una serie de síndromes con tendencia a la autolimitación en muchos
casos y el grado de afectación cognitiva depende por tanto de los factores
etiológicos causales, de la edad de inicio (cuanto más precoz, peor), de la
duración y de la frecuencia de las crisis en la fase activa, entre otros hechos.
Hoy día se puede predecir, en algunas formas de epilepsia, la afectación
o normalidad de las funciones cognitivas como puede verse en la Tabla
II, si bien esta relación muchas veces no es tan estricta en otros síndromes
de clínica aparentemente homogénea, como la epilepsia mesial del lóbulo
temporal, en la que la alteración cognitiva depende de múltiples variables
como las de la edad de la agresión etiológica, la edad de inicio de la epi-
lepsia, el hemisferio afectado y el tipo de crisis (4). Algunos estudios en
profundidad han demostrado dificultades de aprendizaje en un 30 % de
los niños evaluados, pero no hay que olvidar que el 20 % de la población
escolar llamada “normal” suele presentar estos trastornos disfuncionales
(9). La evaluación de cada caso, a través del abordaje por parte de un equi-
po multiprofesional para valorar los distintos factores relacionados con el
tema, parece demostrar que los varones epilépticos tienen más dificultades
de lectura, de pronunciación y de aritmética, mientras que las niñas fraca-
sarían más selectivamente en aspectos aritméticos. Hay que advertir que
estas dificultades de aprendizaje a las que nos referimos se producen en
38
39
40
condiciones de normalidad del cociente intelectual; se anotan también más
dificultades manipulativas en las epilepsias parciales y en las secundaria-
mente generalizadas. Recalcaremos, por fin, que estas situaciones se pue-
den normalizar con la orientación psicopedagógica adecuada (9).
¿INFLUYE LA EPILEPSIA EN EL COMPORTAMIENTO?

La epilepsia, como todas las enfermedades crónicas, influye siempre de
alguna manera en la vida diaria del epiléptico ya que exige al paciente una
serie de normas imperativas o restrictivas como la toma diaria de medicación
o la renuncia o restricción de ciertas actividades, pero todas ellas pueden
matizarse sin que lleguen a provocar una influencia definitiva en su calidad de
vida, en especial si se consiguen superar los aspectos míticos y de estigma
social que suelen acompañarle.
En líneas generales hay que admitir hechos que sugieren la existencia de
pacientes con epilepsia que, por razones de muy diversa índole, pueden te-
ner con mayor facilidad problemas psiquiátricos que precisen un tratamiento
adicional, pero la gente con epilepsia de una comunidad tiene pocas compli-
caciones en este sentido, como hemos señalado antes. Los factores poten-
ciales que pueden determinar estos trastornos pertenecen, como ya hemos
señalado en la Tabla I, bien a factores del propio proceso (edad de comienzo,
tipo de crisis, frecuencia, presencia de daño cerebral asociado, experiencias
negativas con las propias crisis), factores dependientes de la medicación (do-
sis, tipo de fármaco en especial barbitúricos, mono o politerapia, deficiencia
en folatos, otros medicamentos asociados) y factores psicosociales (percep-
ción del “estigma”, discriminación, situación de empleo, problemas econó-
micos, actitud de la sociedad, sobreprotección paterna). Las epilepsias de
base orgánica (lesión cerebral) son las que más favorecen la aparición de
problemas del comportamiento, como en otras encefalopatías aunque no
cursen con epilepsia.
Existen varios aspectos esenciales en los que la calidad de vida afecta al
niño epiléptico: las restricciones eventuales en la vida diaria, la autoestima
baja, las crisis impredecibles, las dificultades de aprendizaje y el fracaso esco-
lar, la pérdida de independencia (sobreprotección) y los efectos secundarios
de los fármacos antiepilépticos (FAE).
Es, precisamente con relación a estos aspectos que acabamos de enun-
ciar, donde se inscriben los problemas de comportamiento del epiléptico y,
por tanto, la disminución de estos es determinante para la “normalización”
41
conductual, y no son tanto los comportamientos aislados como los aspectos

aditivos de estos los que condicionan los trastornos conductuales.
Si analizamos algunos aspectos que tradicionalmente se han señalado
como directamente relacionados con la epilepsia y el comportamiento, de-
bemos señalar que la llamada “personalidad epiléptica” ha sido un concepto
utilizado de manera abusiva por determinados autores y la idea actualmente
admitida es que la personalidad de los epilépticos posee una diversidad de-
pendiente del tipo de crisis, de la frecuencia de éstas, del tratamiento que
recibe, de las vicisitudes psíquicas y físicas de cada individuo, del fenómeno
de feedback negativo de la sociedad y de que la noción de “personalidad
epiléptica” debe rechazarse.
En cuanto a la pretendida peligrosidad de algunos FAE, ésta pertenece
esencialmente a los aspectos relacionados con los mitos y, muy en especial, al
tratamiento que algunos medios de comunicación social han dado –y siguen
dando– al tema, al analizar de manera sensacionalista algunos aspectos de
la delincuencia infantojuvenil. También contribuye a ello el análisis superficial
de algunas manifestaciones clínicas de las crisis, especialmente de las llama-
das “psicomotoras”, que pueden adoptar gestos que recuerden una actitud
antisocial pero en los que realmente el paciente no es ni consciente de ellos
ni tampoco condicionan una peligrosidad auténtica. Por otra parte, hay que
señalar que tanto estos episodios como las llamadas “crisis de cólera o furor
epiléptico” son de observación excepcional y se suelen confundir muchas ve-
ces con las reacciones defensivas en situación de bajo nivel de conciencia en
el curso de una crisis parcial compleja o en la situación poscrítica confusional,
en las que la peligrosidad real es mínima. Los trastornos de la sexualidad en
los epilépticos jóvenes son predominantemente de indiferencia o de menor
actividad que de agresividad.
En conclusión, debe señalarse que salvo la existencia, dentro de un gru-
po general de niños con trastornos de la personalidad y/o deficiencia mental,
existen casos que pueden presentar trastornos de comportamiento que de-
ben ser conocidos y tratados (10), pero los importantes deben considerarse
una excepción y no la regla.
EFECTOS INDESEABLES DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS:

ASPECTOS COGNITIVOS, ATENCIONALES Y MOTIVACIONALES
Los efectos de la medicación antiepiléptica, ya advertidos por Lennox
(11), sobre las funciones cognitivas han sido sujeto de numerosos estudios
42
en los últimos 30 años (12). Estos efectos dependen del fármaco en sí, de la
dosis utilizada y de las asociaciones de fármacos; estos efectos pueden ser
tanto beneficiosos, caso de la carbamacepina (CBZ) sobre las tareas visuoper-
ceptivas (13), como negativos. En general, entre los llamados ‘antiepilépticos
de primera línea’ se consideran como más dañinos el fenobarbital (PHB) y la
fenitoína (PHT) y con menos efectos secundarios la CBZ y el ácido valproico,
si bien no siempre se ha conseguido contrastar este hecho.
Por lo que respecta a los nuevos FAE, se ha señalado la dificultad de su
comparación a través de los diversos ensayos clínicos, por lo que la decisión
final de su uso se aconseja que sea valorada individualmente para un control
superior de las crisis con los mínimos efectos secundarios; estos FAE mues-
tran efectos adversos que predominantemente afectan al sistema nervioso
central, aspectos psiquiátricos y sistemas generales del organismo; llama la
atención que el topiramato (TPM) y la lamotrigina (LTG) muestran el mayor
nivel de efectos adversos de todo tipo, tanto en el grupo que toma el fárma-
co activo como el del placebo; se señala que el uso riguroso del vocabulario
COSTART para definir estos trastornos multiplica el número de efectos adver-
sos, mientras que estos disminuyen si se utiliza la evaluación MIDDRA (12).
Finalmente, otro factor importante del aumento de los efectos adversos es el
tiempo de escalada de dosis y así se ha comprobado cómo con el TPM estos
efectos adversos disminuían al lentificar dicha escalada (14).
Los efectos más perjudiciales se suelen ver con la utilización de mezclas
de fármacos (politerapia), si bien la introducción de la monitorización de los
fármacos, manteniendo por ello los niveles en sangre dentro del rango tera-
péutico, ha sido una buena medida preventiva de los efectos negativos de
estos en el área cognitiva, ya que los efectos son tanto menos importantes
cuanto menor es su concentración en la sangre.
Las diferencias halladas entre los distintos fármacos en diversos trabajos
son criticables por la metodología y, en todo caso, debe retenerse que su
acción negativa es discreta en la mayor parte de los casos utilizando las dosis
adecuadas. Por otra parte existe un hecho incuestionable que es la mejoría
de las funciones cognitivas a través del control que estos fármacos hacen
sobre la epilepsia.
Si concretamos en el tema de la memoria, uno de los que aparente-
mente más se han relacionado con la epilepsia, es especialmente frecuen-
te en aquellos pacientes afectos de una epilepsia parcial o focal (hasta un
20 % aqueja pérdida de memoria que se puede confirmar en un 82 % a
43
través de los oportunos tests); se ve que este efecto suele estar en rela-
ción con el origen lesional de la epilepsia, ya que en ausencia de lesiones
cerebrales, las diferencias entre los epilépticos y los controles no demues-
tran una tendencia clara del epiléptico a desarrollar deficiencias cognitivas.
Se han determinado diversos factores capaces de influir en las funciones
mnésicas de los pacientes epilépticos. Algunos de ellos están relacionados
directamente con las crisis, como el tipo y la frecuencia de éstas, pero otros
son consecuencia indirecta de las crisis, la medicación antiepiléptica y los
traumatismos craneales.
Se sabe poco de la posible influencia que ejercen los FAE sobre la memo-
ria. Sólo uno de ellos, el PHB, ha sido objeto de estudios más sistemáticos, y
la mayoría apunta a que podría ejercer efectos perjudiciales. Estos posibles
efectos sobre la memoria y las funciones cognitivas con ella relacionadas se
han analizado (15) comparando la PHT, la CBZ, el clobazam y el valproato
sódico (VPA); se observó que la PHT fue el único de los cuatro agentes que
ejerció una influencia significativa sobre el rendimiento en los tests de memo-
ria y se registraron deterioros para concentraciones séricas medias subtera-
péuticas. Se obtuvieron correlaciones significativas entre las concentraciones
séricas individuales de la PHT y el grado de deterioro manifestado en algunos
tests. Respecto a la modificación de la medicación, al comparar un grupo en
el que redujo el número de agentes antiepilépticos y otro en el que además
se introdujo CBZ después de reducir la medicación anterior, se observó que
en ambos grupos aparecían mejorías notables en los tests de atención, per-
cepción y velocidad mental y motora después de someterse a correcciones
farmacológicas; con todo, las mejorías registradas en los tests de memoria se
produjeron mucho antes y fueron mucho más generalizadas en el grupo en el
que se introdujo la CBZ.
Se estudiaron los efectos secundarios de la CBZ, el VPA y la PHT (16) y,
respecto a su incidencia sobre la memoria, se encontró que la PHT producía
más alteración de la memoria que el VPA, mientras que la CBZ pareció no
afectar a dicha función cognitiva. Sin embargo, señala que el perjuicio de
la PHT sobre la memoria no era significativamente superior al observado en
pacientes no tratados, es decir, al causado por la enfermedad en sí.
Los resultados de estos estudios indican que el tratamiento antiepiléptico
puede ejercer una influencia perjudicial sobre la memoria pero, en definitiva,
ningún medicamento ha demostrado tener efecto selectivo alguno sobre la
memoria, ni adverso ni beneficioso (17).
44
Los nuevos antiepilépticos –vigabatrina (VGB), LTG, gabapentina (GBP),
felbamato (FBM), tiagabina (TGB), TPM y levetiracetam (LEV)– no parecen
tener efectos secundarios graves, estadísticamente significativos, sobre las
funciones cognitivas y, aunque algunos señalan incluso efectos beneficiosos,
no existen todavía pruebas absolutamente concluyentes de que en algunos
aspectos, como el mencionado de la memoria, exista una alteración positiva
o negativa de manera permanente provocada por la medicación utilizada ra-
cionalmente. Un metaanálisis (18) no demostró diferencias en la tolerabilidad
entre estos fármacos nuevos, pero otros estudios sí hacen hincapié en estos
aspectos (12, 19, 20).
La relación pues entre epilepsia, su tratamiento y el deterioro cognitivo
es de carácter complejo y todavía poco conocida; se debe esperar a nuevos
estudios que aclaren definitivamente la cuestión.
Cuatro argumentos apoyan la influencia de los fármacos antiepilépticos
sobre las funciones cognitivas:
– Cuando se reduce el número de antiepilépticos o se pasa de la polite-
rapia a la monoterapia, mejora el rendimiento intelectual.
– Existe una relación directa entre concentraciones séricas de los antiepi-
lépticos y el deterioro de las funciones cognitivas.
– En voluntarios sanos a los que se administran antiepilépticos se reduce
significativamente su rendimiento intelectual.
– Los pacientes epilépticos nuevos tienen menor rendimiento intelectual
después de tomar durante un mes un fármaco antiepiléptico que los
que no reciben tratamiento alguno, con diferencias significativas en las
pruebas motoras, de atención y de estado de ánimo.
El gran problema que encontramos a la hora de valorar las repercusiones
de los FAE sobre las funciones cognitivas estriba en el hecho de que, en la
mayor parte de las investigaciones realizadas, se detectan defectos metodo-
lógicos que dificultan la interpretación de los resultados (realizados con poli-
terapia, sin conocimiento de las concentraciones plasmáticas alcanzadas por
los fármacos) y ello condiciona en la mayoría de las ocasiones conclusiones
contradictorias (21).
Destaca la influencia de la medicación antiepiléptica clásica en los trastor-
nos de personalidad y el deterioro psicológico, sobre todo cuando se emplea
en dosis excesivas durante períodos largos de tiempo; la torpeza, la bradipsi-
quia, la irritabilidad, la coordinación psicomotriz defectuosa, etc., interfieren
en el aprendizaje y dificultan la integración del paciente con su medio; llegan
45
en casos extremos a cuadros confusionales y a las pseudodemencias epilép-

ticas por intoxicación crónica grave con hidantoínas. A grandes rasgos, los
hallazgos más difundidos han sido los siguientes (22):
– Algunos tratamientos antiepilépticos, sobre todo cuando los niveles de
dichos fármacos son altos, ejercen una influencia perjudicial sobre la me-
moria.
– En el proceso de deterioro de muchos epilépticos, desempeñan un
papel importante los medicamentos anticonvulsivantes, especialmente
el PHB, por la acción hipnótica que lleva aparejada, que produce una
disminución del nivel de conciencia, con una capacidad menor de re-
cepción y conservación de engramas; origina, por tanto, dificultades
escolares y de aprendizaje.
– Los niveles tóxicos de PHB llevan aparejados como quejas más fre-
cuentes la fatiga, el cansancio, la torpeza, la falta de espontaneidad y
la somnolencia; pueden presentar dificultades al despertarse y a veces
necesitan dormir un tiempo después del trabajo. También refieren falta
de interés, particularmente en actividades sociales o en los juegos. Con
el uso crónico de PHB se han descrito cambios en la afectividad y alte-
raciones de la memoria a corto plazo que explican las dificultades de
estos pacientes para adquirir información.
– El uso crónico de la PHT puede inducir alteraciones en el estado mental
que incluyen confusión, delirio, psicosis y afectación de las funciones
intelectuales, el nivel de vigilancia y la conducta.
– Respecto a la CBZ, se ha descrito en un 11 % de los casos una sensación
de borrachera, de carácter transitorio y en dependencia de la dosis, sin
que al parecer se vean afectadas las funciones cognitivas. Se ha descri-
to también la aparición de astenia, inquietud y, ocasionalmente, psico-
sis. Con este fármaco se describen efectos psicotrópicos positivos (13).
– El VPA rara vez produce sedación y cuando ésta aparece, suele estar
en relación con el aumento que induce en los niveles plasmáticos de
otros FAE asociados. Se han descrito cambios de conducta, fundamen-
talmente hiperactividad, agresividad, irritabilidad y trastornos en el pa-
trón normal de sueño. Varios estudios señalan efectos adversos míni-
mos sobre las funciones cognitivas; éstos están en función de la dosis.
Aseguran que causa menos detrimento en las funciones intelectuales
que otros fármacos comúnmente usados, tales como la PHT o el PHB.
– Referente al clonacepam (CZP), se ha observado sedación y sensación
46
de borrachera al inicio del tratamiento; pueden aparecer en casos más
raros trastornos de conducta, con irritabilidad y agresividad.
Con respecto a los nuevos FAE, el mejor conocimiento de su mecanismo de
acción, su cinética más favorable y en general un menor número de efectos ad-
versos han permitido un mayor control en número y calidad de vida de determi-
nadas formas de epilepsia, especialmente de algunas resistentes a los fármacos.
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE TRASTORNOS COGNITIVOS Y

CONDUCTUALES DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Los mecanismos de acción posiblemente involucrados en la producción de
trastornos de conducta y de las funciones cognitivas por parte de los fármacos
antiepilépticos son (23):
– Lesiones neuropatológicas. Los FAE, en concreto el PHB y la PHT en poli-
terapia, pueden producir lesiones irreversibles en los nervios periféricos,
hecho que podría ser extrapolable al sistema nervioso central, aunque
los estudios con PHT en el cerebelo no han sido de momento definitivos.
– Déficit de ácido fólico. Varios trabajos indican que la reducción de los
folatos séricos y del ácido fólico de los hematíes tiene relación directa
con el estado de humor y con determinadas patologías psiquiátricas.
También se apunta a una relación entre el tratamiento antiepiléptico y
los niveles séricos bajos de ácido fólico, especialmente con el PHB o la
PHT. Además, adultos epilépticos o con trastornos psiquiátricos tienen
anormalmente bajos los folatos en el suero y en los hematíes.
– Alteración del metabolismo de las monoaminas centrales. Los antiepi-
lépticos inhiben el metabolismo de la 1-5-hidroxitriptamina; la CBZ eleva
significativamente el triptófano plasmático, mientras que la PHT y el PHB
lo reducen, lo que podría explicar en parte las diferencias entre los anti-
epilépticos con respecto al humor y el rendimiento intelectual.
– Alteraciones metabólicas hormonales. La influencia de los antiepilépticos
sobre el lóbulo anterior de la hipófisis y las hormonas sexuales podría
tener consecuencias sobre la psicopatología y las funciones cognitivas.
Estos efectos se han descrito con todos los antiepilépticos.
– Hiperamoniemia. En el caso del VPA, que produciría somnolencia y re-
ducción de la atención, efectos dependientes de la dosis y probable-
mente ocasionados por depleción del acetilCoA mitocondrial y menor
producción de N-acetil-glutamato, activador de la primera enzima del
ciclo de la urea.
47
– Trastornos neurológicos y de la conducta. Estos trastornos directa o in-

directamente reducen la rapidez de pensamiento, el estado de alerta, la
atención, etc., y se producen con todos los antiepilépticos, incluso usan-
do niveles plasmáticos terapéuticos. Evidentemente, el niño que debido
al tratamiento con PHB tenga irritabilidad, inquietud motora, dificultad
para conciliar el sueño, etc., va a desarrollar un cuadro de hiperactividad
con déficit de atención, con las consabidas consecuencias negativas para
el aprendizaje. Del mismo modo, los que presenten somnolencia por
sensibilidad especial o por exceso de dosis verán reducidas su atención
y comprensión.
En una revisión bibliográfica (24), los estudios sobre los efectos adversos
del tratamiento antiepiléptico sobre las funciones cognitivas siguen mostrando
en los diversos trabajos resultados en ocasiones contradictorios o poco fiables
por problemas metodológicos en el planteamiento de la investigación, sin que
se pueda dar una contestación satisfactoria.
A modo de resumen, los hallazgos más sobresalientes en relación con cada
fármaco serían los siguientes:
Fenobarbital (PHB)
Se advierten efectos secundarios negativos sobre la conducta y las fun-
ciones cognitivas en adultos epilépticos. Para algunos no hay ninguna re-
lación con los niveles plasmáticos del fármaco, pero para otros los peores
resultados en las pruebas se obtienen cuanto más se elevan las concentra-
ciones en plasma, especialmente en las pruebas de atención, concentración
y coordinación visuomotora. Aunque hay autores que no encuentran este re-
sultado en niños, otros han podido observar que en niños con convulsiones
febriles baja el cociente intelectual (CI) 8,4 puntos (sobre todo el CI total y el
CI manipulativo) tras dos años de profilaxis diaria con PHB, en comparación
con niños no tratados, y dicha diferencia es todavía de 5,2 puntos seis meses
después de haber anulado el fármaco.
Las alteraciones de la conducta se aprecian, principalmente, con nive-
les plasmáticos subterapéuticos en forma de hiperactividad, irritabilidad,
excitación, agresividad, dificultad para conciliar el sueño, sueño inquieto y,
excepcionalmente, cuadros de hiperactividad con déficit de atención. En
un estudio sobre estos efectos con PHB en monoterapia (25) se encuentra
irritabilidad en el 24 %, sueño inquieto y breve en el 24 % y dificultad para
conciliar el sueño en el 11 % de niños, precisamente en los que reciben
48
dosis significativamente menores y alcanzan niveles plasmáticos inferiores a
los de los niños sin efectos secundarios. Datos relativos a una alteración en
la ejecución perceptivomotora aparecen en pacientes adultos tratados con
este fármaco, aunque no parecían estar afectadas las tareas de ejecución
continua (26). Con niveles altos de PHB se veían alterados la vigilancia, el
aprendizaje verbal y el discurso oral. También señala estudios donde pacien-
tes deprimidos tratados con PHB como parte de la politerapia, mostraban
un grado mayor de depresión.
Primidona (PRM)
Existen muy pocas referencias bibliográficas sobre este fármaco y la ma-
yoría son estudios comparativos. Estos advierten de que la PRM tiene más
repercusión negativa que la CBZ en los tests perceptivomotores y que induce
una depresión mayor. En niños, tanto la PRM como la PHT alteran las funcio-
nes cognitivas y motoras, pero los efectos motores son más negativos con la
PRM. Estos mismos resultados referidos han sido contrastados por otros au-
tores (27) que además señalan la existencia de quejas de pacientes relativas
a dificultades inespecíficas de memoria, concentración y energía durante la
terapia prolongada con PRM.
Respecto a la conducta, no se objetiva una relación entre los niveles plas-
máticos de PRM y las alteraciones de conducta en niños; se constata con
PRM una frecuencia menor de trastornos psicóticos que sugiere cierto efecto
psicotropo del fármaco. También se ha referido (25), como con el PHB, un
efecto excitador de la conducta, sin diferencias significativas de las dosis ni
de los niveles plasmáticos de PRM, ni de PHB derivado de ésta respecto a los
de los niños sin efectos secundarios.
Fenitoína (PHT)
En la mayor parte de los trabajos existe unanimidad al referir efectos se-
cundarios desfavorables de la PHT que conllevan repercusión negativa sobre
el rendimiento escolar de los niños, empeoramiento de neurosis depresivas
en adultos, así como menoscabo de la memoria visual y verbal, en voluntarios
sanos, o de las habilidades globales, en comparación con los que reciben pla-
cebo. Se ha observado una relación directa entre los niveles séricos de PHT
y sus efectos negativos sobre la conducta y/o funciones intelectuales, efectos
que son más frecuentes e intensos cuanto más se superan ciertos niveles, pero
que pueden pasar inadvertidos cuando no están presentes los signos clínicos
49
que traducen la toxicidad de la PHT, como nistagmo, ataxia y diplopía. Pue-

de incluso producirse una verdadera encefalopatía, con deterioro progresivo
de las funciones intelectuales, somnolencia, confusión, bradicinesia o, por
el contrario, hiperactividad y movimientos involuntarios, se incrementan las
alteraciones del electroencefalograma y se inducen crisis epilépticas.
Como efectos adversos más frecuentes se citan (28) alteraciones de me-
moria, concentración, procesamiento y rapidez mental y motora; dichas alte-
raciones están relacionadas con los niveles sanguíneos del fármaco.
Respecto a la conducta, se ha descrito cansancio en el 16 % y somnolencia
en el 3 % de adultos con niveles séricos superiores al rango terapéutico, pero
también en el 17 % de pacientes de todas las edades, dentro de este rango. Al
contrario de lo referido con PHB y PRM (25), se han encontrado en la infancia
efectos excitadores: irritabilidad, sueño inquieto y breve e hiperactividad en
relación con niveles plasmáticos de PHT supraterapéuticos e incluso la apari-
ción de una encefalopatía con afectación de la conciencia y convulsiones.
Carbamacepina (CBZ)
Aunque la CBZ se suele presentar como prototipo de antiepiléptico con
efectos psicotropos, dicho beneficio no ha podido objetivarse en algunos en-
sayos. En los estudios comparativos, la CBZ repercute menos negativamen-
te que los otros antiepilépticos sobre las funciones cognitivas y en algunos
ensayos muy recientes apenas se aprecia repercusión sobre estas funciones.
La relación con los niveles plasmáticos de la CBZ es evidente. En adultos
con monoterapia, la influencia negativa del fármaco sobre su rendimiento de-
pende del aumento de las concentraciones séricas del fármaco. En los niños
también empeoran la rapidez y la eficacia mentales al aumentar los niveles
séricos. La aparición intermitente de los efectos secundarios, en relación con
las fluctuaciones plasmáticas de CBZ, ha sido referida en numerosas ocasio-
nes y es más acentuada en politerapia. Estas fluctuaciones son especialmente
evidentes en lo que respecta a las alteraciones de conducta, cuantificadas en
una revisión bibliográfica (29) como: 51 % somnolencia, 20 % astenia, 3 %
inquietud, 3 % estupor, 3 % insomnio, 1 % agitación y 1 % ansiedad, aunque
otros autores encuentran incidencias más bajas.
No hay que olvidar la posibilidad de inducir un status eléctrico durante
el sueño, con el consiguiente deterioro cognitivo y del lenguaje, en algunos
niños con epilepsia rolándica. Asimismo, la asociación con VPA puede causar
un cuadro confusional.
50
Valproato sódico (VPA)
Al repasar la bibliografía referida a este fármaco se deduce que los efectos
adversos mínimos del VPA sobre las funciones cognitivas son probablemente
dependientes de las dosis y siempre menos frecuentes e intensos que con
otros antiepilépticos. En algunos estudios no se describen efectos negativos e
incluso se refieren efectos favorables. Por ejemplo, en voluntarios sanos se ha
observado mayor vigilancia, necesidad de menor tiempo de reacción y sensa-
ción de bienestar y de mayor coordinación que con placebo.
En adultos epilépticos también se reduce el tiempo de reacción y en ni-
ños epilépticos mejora el rendimiento escolar, aunque esto suele coincidir
con la anulación de otros antiepilépticos.
Sin embargo, otros autores descartan el efecto psicotropo del VPA;
éstos no observan diferencias en la concentración, la atención, la sociabi-
lidad, las actitudes ni el estado de alerta en epilépticos. Incluso algunas
investigaciones encuentran un empeoramiento del rendimiento en forma
de menoscabo ligero en la toma de decisiones.
La somnolencia puede ser, en gran parte, la responsable del perjuicio
intelectual, y se describe prácticamente en todos los estudios del fárma-
co (25). Encontraron somnolencia en el 5,4 % de niños que reciben VPA
en monoterapia, con una dependencia significativa con las dosis y niveles
séricos del fármaco. Son casi inexistentes otros efectos negativos sobre la
conducta cuando se utilizan dosis terapéuticas.
En lo que suele haber consenso es en que el VPA repercute menos ne-
gativamente en la conducta y las funciones cognitivas que otros FAE.
Se ha descrito (30) un deterioro intelectual progresivo en un paciente
de 21 años de edad tratado con VPA en politerapia durante dos años y
después en monoterapia durante tres años, en el que se redujo el CI des-
de 116 a 109, 98, 70 y 69; se apreció un aumento de éste a 96 a las siete
semanas de anular el fármaco. Aunque este caso resulta excepcional, debe
tenerse en cuenta para no confundir esta posible evolución con un cuadro
neurológico regresivo o degenerativo, como se ha descrito con la PHT.
Etosuximida (ESM)
Se ha descrito somnolencia durante los primeros días de tratamiento
con ESM y, en cuanto a las funciones cognitivas, se refieren alteraciones de
la memoria y del lenguaje y cambios emocionales en niños con ausencias
epilépticas tratados con ESM, aunque generalmente reciben politerapia y
51
algunos presentan retraso mental previo. Otros estudios con niños obser-
van mejorías o nulidad de efectos adversos.
Vigabatrina (VGB)
La VBG no parece influir negativamente en las funciones intelectuales, ya
que no se aprecia deterioro de la atención, de los procesos cognitivos ni de
las habilidades perceptivomotoras en pacientes tratados con dicho fármaco.
Los efectos secundarios sobre la conducta son similares a los de otros fárma-
cos antiepilépticos y alcanzan al 10 % de los niños: somnolencia, cansancio y
rara vez insomnio. La somnolencia y el cansancio suelen aparecer al comienzo
del tratamiento y si no motivan la supresión del fármaco, desaparecen aunque
se mantenga la dosis de VGB.
Los efectos de tipo psiquiátrico son poco frecuentes (31), pero con mu-
cha repercusión, en forma de nerviosismo (2,7 %), depresión (2,5 %), agre-
sividad (2 %) o hiperactividad (1,8 %), estas últimas más frecuentes en niños
que en adultos, especialmente en los que presentan retraso mental. Se han
descrito cuadros de psicosis en adultos, casi la mitad de estos pacientes
había tenido psicosis previas al tratamiento con VGB, y en todos los casos
desaparece la psicosis reduciendo o anulando el tratamiento. Se han des-
crito también casos de psicosis tras anular bruscamente el tratamiento (32).
En un estudio español multicéntrico, en el que participamos, de un total de
197 niños, el 68 % no presentó efectos secundarios valorables y, entre los
efectos adversos sobre cognición y conducta, se registraron hiperactividad e
irritabilidad como más frecuentes y no graves, y tres casos de psicosis.
Clonacepam (CZP)
En voluntarios sanos y niños hiperactivos no epilépticos, el CZP reduce
significativamente la atención, menoscaba las memorias próxima y remota,
empeora la habilidad para pruebas matemáticas y reduce la agilidad mental.
Simultáneamente, produce alteraciones de la conducta en la mayoría de los
casos, con somnolencia, cuadros de hiperactividad e incluso agresividad, con
mayor frecuencia en niños que en adultos (33); se afirma que los efectos se-
cundarios más comunes del CZP incluyen somnolencia, ataxia y cambios con-
ductuales y de personalidad. Los cambios de comportamiento y personalidad,
tales como hiperactividad, activación, disminución de la atención, irritabilidad,
agresividad y conducta disruptiva, son comunes en niños y ocasionales en
adultos. Las reacciones psicóticas resultan menos frecuentes.
52
Clobazam (CLB)
Suele considerarse que el CLB repercute menos sobre la memoria, es
menos sedante y miorrelajante y más ansiolítico que otras benzodiacepinas,
incluidos el CZP y el diacepam (DZP). Se observa fatiga y somnolencia, sobre
todo en pacientes tratados con politerapia, pero desaparecen a pesar de
mantener la dosis del fármaco.
Lamotrigina (LTG)
No existe una incidencia significativa de efectos neurotóxicos y cuando
se objetivan parecen estar relacionados con dosis altas o con la asociación a
otros fármacos (CBZ, ácido valproico). Se describen como más frecuentes (34)
la somnolencia (0,4 %, 17,8 % en terapia añadida), la depresión (0,3 %) y la
psicosis (0,2 %) (35).
Gabapentina (GBP)
La somnolencia, de carácter transitorio, suele ser el efecto más destaca-
do de este nuevo fármaco (20,2 %), si bien en general es bien tolerado aun
en dosis altas (36). Se han descrito alteraciones conductuales puntuales (37),
pero también efectos psicotropos positivos e incluso efectividad en algunas
conductas autoagresivas como en el Síndrome de Lesch-Nyhan (38).
Felbamato (FBM)
Su nivel de toxicidad es muy bajo, referido al sistema nervioso central; los
efectos secundarios más frecuentes son el insomnio y el nerviosismo, que se
presentan sobre todo en asociaciones (39).
Topiramato (TPM)
Los efectos secundarios neuropsicológicos suelen aparecer en las prime-
ras ocho semanas de tratamiento, pero suelen desaparecer posteriormente,
por lo que se recomienda un período lento de escalada en la introducción
del fármaco (40); nuestra experiencia personal señala que desde que usa-
mos esta escalada lenta hemos tenido una disminución importante de efec-
tos adversos graves que nos obliguen a la retirada del fármaco. Los efectos
descritos han sido (41) somnolencia (26 %), afasia y dificultades del lenguaje
(4 %), nerviosismo (14 %), amnesia y alteración de la concentración (10 %),
pensamiento anómalo (45 %), depresión y agresividad (9 %); se ha descrito
un caso con alucinaciones (42). Los efectos cognitivos del TPM en estudios
53
add-on (43) concluyen en una afectación cognitiva evidente; debe tenerse en

cuenta que todos eran epilépticos resistentes a los fármacos en politerapia
[19]. En un estudio retrospectivo sobre 75 niños (44) no se encontraron más
que dos variables asociadas a problemas cognitivos y conductuales: una his-
toria previa de trastornos de conducta y el uso concomitante de LTG, lo que
probablemente indica que eran casos de difícil manejo.
Tiagabina (TGB)
Se han señalado como más típicamente observados el aturdimiento, la
depresión y la labilidad emocional (45); no superan individualmente el 1%
de los casos. En general no requieren intervención médica, son transitorios,
de gravedad leve a moderada y son menos frecuentes si la escalada de
dosis es lenta (46). En un estudio abierto en epilepsia parcial (47) del que
18 casos eran de edad inferior a 12 años, el efecto adverso de carácter leve
o transitorio más común fue la somnolencia (28,2 %) seguido de las dificul-
tades de atención/concentración (15,5 %) y de manera ocasional se refiere
depresión, ansiedad y un caso de psicosis; no se especifica si dichos efectos
eran particulares para una edad determinada. De manera ocasional se ha
descrito, como en otros fármacos, que la introducción lenta disminuye los
efectos adversos; en los niños (48) los más frecuentes son el nerviosismo
(19 %) y la somnolencia (17 %).
54
Oxcarbacepina (OXC)
De aparición relativamente reciente en el mercado español, aunque
existe amplia experiencia en otros países desde 1990, es un producto bien
tolerado (49), mejor en monoterapia (17 % de efectos adversos, en especial
un 10 % de somnolencia; son muy ocasionales los cognitivos bajo forma de
dificultades en la concentración), que en politerapia (43 %), como su parien-
te la CBZ, que si bien posee una estructura química similar, tiene un perfil
metabólico diferente. Nosotros hemos participado en un ensayo multicén-
trico, abierto, aleatorizado, multinacional y controlado mediante la batería
FePsy (6) y en nuestros casos no hemos observado diferencias significativas
entre la evaluación al inicio y tras seis meses de tratamiento en un número
limitado de ocho pacientes. En fechas recientes (50) un estudio abierto, no
aleatorizado, multicéntrico y prospectivo en 42 pacientes pediátricos seña-
la somnolencia en 12 de los casos, y la función cognitiva evaluada por el
WISC-R o el test de Denver (según edades) antes y después del sexto mes
de tratamiento no mostró diferencias estadísticamente significativas. Se ha
señalado un cierto efecto psicoestimulante (51).
Levetiracetam (LEV)
Es el de más reciente introducción en España; se han referido como
efectos adversos más frecuentes (52) somnolencia (17,7 %), agresividad
(10,3 %), confusión y alucinaciones (0,65 %) en un grupo de 200 epilépticos
rebeldes al tratamiento, sin aparente relación con la velocidad de introduc-
ción. En niños se ha estudiado menos debido a la limitación de su uso por
debajo de los 16 años; sin embargo (53), se han señalado efectos adversos
en un tercio de los casos bajo forma de somnolencia, agresividad y agita-
ción; sólo se ha señalado un caso de psicosis y problemas de aprendizaje
con dosis altas. Una historia previa de problemas psiquiátricos, dificultades
de aprendizaje y estado epiléptico se relacionó con estos efectos adversos
(54). En dosis inferiores a 40 mg/kg/día, los efectos adversos se califican de
leves (55).
Zonisamida (ZNS)
Cuando finalizamos de redactar este trabajo acaba de introducirse en el
mercado español y por tanto no poseemos experiencia personal en él. Se ha
señalado en algunos trabajos la existencia de un perfil de efectos secundarios
cognitivos muy parecido al del TPM (4).
55
COMPARACIÓN DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE DISTINTOS

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
Se han realizado varios estudios comparativos sobre los efectos adversos
de los diferentes FAE en las funciones cognitivas y la conducta. En la tabla III
se exponen algunos de ellos, donde dichos efectos se deben comparar te-
niendo en cuenta variables distintas como el tipo de estudio, la homogenei-
dad de las series, el tipo de efecto, el grado de alteración, la posibilidad de
producir alteración según la selección de la muestra, el volumen de pacientes
de éstas, el tiempo de seguimiento, etc.
Algunas investigaciones se han centrado en valorar los efectos en el fun-
cionamiento cognitivo de la retirada de los FAE clásicos, especialmente en
aquellos sometidos a politerapia. En un estudio (56) sobre el rendimiento
cognitivo de varios pacientes tras la supresión de la PHT, la CBZ y el VPA, los
resultados más concluyentes fueron los siguientes:
– Coordinación manual: afectada por la PHT, la CBZ y el VPA.
– Atención y concentración: afectada por la PHT; no afectada por la CBZ
ni por el VPA.
– Agilidad mental: afectada por las benzodiacepinas y los barbitúricos; no
afectada por la PHT, la CBZ ni el VPA.
– Destrezas de aprendizaje: afectadas por la PHT y las benzodiacepinas.
La implicación práctica de estos hallazgos es que la PHT parece afectar a
funciones cerebrales superiores que no se encuentran influidas por la CBZ ni
el VPA. Sin embargo, estos tres fármacos afectan en grado similar a las des-
trezas motoras simples.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS EN NIÑOS

Los efectos adversos del tratamiento antiepiléptico en la infancia me-
recen un capítulo aparte ya que los resultados de las investigaciones con
adultos no son extrapolables a los niños. Aunque al hablar de los efectos
secundarios de los FAE sobre el funcionamiento cognitivo ya hicimos algunas
referencias a la infancia, creemos de utilidad tratarlo de forma más amplia.
Existe un subgrupo de niños epilépticos con riesgo de padecer alteracio-
nes cognitivas debidas, entre otras causas, al tratamiento antiepiléptico (57).
Los problemas observados suelen referirse a deficiencias cognitivas especí-
ficas más que a una disfunción cognitiva generalizada. Aunque las variables
clínicas de las crisis epilépticas han sido las que más interés han despertado
como factor etiológico de las alteraciones cognitivas del niño epiléptico, es
56
bien sabido que el tipo de fármaco empleado en el tratamiento antiepilép-
tico tiene también un papel esencial en este campo de estudio. Las disfun-
ciones cognitivas contribuyen al desarrollo de trastornos de aprendizaje y
problemas psicosociales que condicionarán la vida académica y personal del
niño. La evaluación neuropsicológica se convierte así en un instrumento de
gran utilidad, porque puede ser una guía valiosa para el tratamiento y para
una intervención educativa o conductual. A pesar de que existen diferencias
individuales importantes en la respuesta al tratamiento, podemos establecer
unas puntualizaciones generales de presentación de efectos secundarios con
los diferentes fármacos antiepilépticos en niños.
El criterio más común (58) es que los barbitúricos (y la PRM relacionada
con ellos) encabezan la lista de efectos adversos sobre la conducta. Tanto la
irritabilidad como la agitación y la disforia son los síntomas más frecuentemen-
te observados; pueden alcanzar tal magnitud que en ocasiones los padres su-
primen la administración del fármaco sin comunicarlo previamente al médico.
También se han encontrado efectos secundarios del PHB, tales como altera-
ciones características del sueño. Otros datos señalan la aparición de trastornos
conductuales en niños con el uso de PHB (26), especialmente hiperactividad
(42 %), aunque es preciso hacer notar que el 18 % de niños que no reciben
este tratamiento desarrolla un trastorno de conducta, comúnmente la hiperac-
tividad. Respecto a alteraciones cognitivas, existen estudios donde se observa
una disminución del rendimiento intelectual. Aunque en adultos el principal
efecto del PHB es la sedación, en niños se produce un efecto paradójico y pue-
de aparecer insomnio y actividad hipercinética (79 % de los casos), sobre todo
en varones (59). El PHB suele exacerbar la agresividad y la sobreactividad. El
patrón de comportamiento incluye signos de distracción, acortamiento de la
atención, fluctuaciones de humor y estallidos agresivos. Sorprendentemente,
este tipo de problemas puede aparecer incluso en lo que podría considerarse
un rango bajo o subterapéutico, si bien es cierto que las alteraciones conduc-
tuales aparecen con mayor frecuencia en niños que presentan una disfunción
cerebral orgánica o déficit. Respecto a las funciones cognitivas, se encuentran
especialmente alteradas en niños, sobre todo la memoria a corto plazo, la
concentración y la atención sostenida. También se ven afectadas las tareas
perceptivomotoras con relación a la concentración sérica de este fármaco.
Respecto a las benzodiacepinas, (60) se observan síntomas de irritabili-
dad, inatención, sedación e hipotonía en niños tratados con DZP. El CZP se ha
valorado relativamente poco en relación con los trastornos de conducta (58),
57
pero la impresión general es que da lugar con frecuencia a sobresedación,

agitación y desinhibición.
El tratamiento con PHT puede producir deterioro del aspecto personal
(rash acneiforme, hirsutismo, tosquedad de caracteres faciales), lo que puede
llevar asociadas importantes consecuencias psicológicas y de mala adapta-
ción social (58). Además, se ha observado un efecto directo de deterioro cog-
nitivo, especialmente en niveles séricos altos. Se encuentran datos relativos a
una disminución de 14 a 40 puntos en el CI de niños con niveles altos de PRM
y PHT; se observa una tendencia similar con el PHB (61).
Aunque se ha estudiado poco desde el punto de vista de sus efectos
conductuales, la ESM se sitúa posiblemente en un nivel intermedio entre los
fármacos antiepilépticos (58). Los resultados de las investigaciones no son
concluyentes, pero los efectos descritos hacen referencia a síntomas de so-
bresedación y disforia.
Entre los neuropediatras, el VPA y la CBZ se consideran inocuos a efec-
tos de trastornos de conducta, aunque no existe duda de que algunos niños
pueden tener alteraciones con la administración de uno de ellos, incluso en
monoterapia. En algunos pacientes, el VPA da lugar a un trastorno social o
psicológico debido a una pérdida transitoria del cabello o el aumento del
peso corporal. El VPA y la CBZ provocan pocas alteraciones cognitivas, aun-
que niveles altos pueden producir alteraciones motoras.
Las respuestas neuropsicológicas patológicas de tipo idiosincrático pare-
cen ser infrecuentes. Las reacciones en dosis iniciales de PRM, incluso peque-
ñas, son las mejor documentadas (grado extremo de hiperactividad). Además
se observa que niveles séricos altos de este fármaco pueden producir dete-
rioro del cociente intelectual de niños epilépticos.
En algunos niños afectos de epilepsia benigna de la infancia, las anoma-
lías neuropsicológicas mayores aparecen durante el tratamiento farmacoló-
gico y desaparecen o mejoran al cambiar el régimen de éste; se describen
como complicaciones el síndrome bifrontal con demencia, el estado epilép-
tico parcial benigno con síndrome biopercular y el síndrome de LandauKleff-
ner, todos ellos reversibles (62).
Las diferencias individuales en la respuesta a los fármacos hacen nece-
saria la identificación de niños específicamente predispuestos a desarrollar
complicaciones. Es evidente que si la conducta del niño se encuentra ya al-
terada de algún modo (falta de atención, agitación, desinhibición), fármacos
como el PHB o el CZP, que comportan un riesgo especial como inductores de
58
alteraciones conductuales, podrían intensificar el problema, por lo que debe-
rían evitarse en la medida de lo posible. De ello se deduce la importancia de
una evaluación precisa de la conducta previa al tratamiento.
Además de las características conductuales previas, existen otras varia-
bles que hay que tener en cuenta. La existencia de déficits cerebrales puede
suponer un riesgo especial de complicaciones, especialmente con el uso de
CBZ y PHT. La edad es otro factor que hay que considerar ya que la acción
de la ESM sobre el aprendizaje se da con mayor incidencia en adolescentes.
Con respecto a los nuevos FAE, la impresión general es que los efectos
sobre la cognición son pequeños, menores que algunos de los clásicos como
el PHB, la PHT y la PRM; existe con frecuencia –cuando aparecen– una rela-
ción con el ritmo de introducción del fármaco (escalada de dosis) y evidente-
mente con dosis diarias altas (63).
Como medidas preventivas de efectos secundarios indeseables serían
aconsejables las siguientes:
– No prescribir tratamiento alguno cuando no sea indispensable (por
ejemplo, crisis infrecuentes y de moderada intensidad) o no prolongar-
lo más allá de lo necesario.
– Utilizar monoterapia siempre que sea posible.
– Seleccionar el fármaco más apropiado para el tipo de crisis de entre el
grupo de menor toxicidad, es decir, comenzar con VPA o CBZ (ambos
con amplio espectro de acción).
– Controlar las dosis de fármaco en función de la eficacia, la tolerancia y
el nivel plasmático (si es asequible). Utilizar la dosis mínima que propor-
cione el control efectivo de las crisis. No obstante, en ocasiones se ha-
brá de renunciar al control completo del cuadro si ello implica la apari-
ción de efectos adversos importantes, sean de índole física o cognitiva.
– Para asegurar la detección precoz de complicaciones, el paciente deberá
ser controlado periódicamente para buscar signos y síntomas de toxi-
cidad digestiva, neurológica, cutánea, cambios sobre el humor, sueño,
conducta, atención, memoria, rendimiento cognitivo, habilidad manual,
etc. La determinación de los niveles plasmáticos deberá formar parte de
esta valoración sistemática.
– Estar alerta sobre las posibles interacciones del antiepiléptico usado
con otros fármacos.
– Al suprimir un fármaco, hacerlo de manera lenta, especialmente al anu-
lar de forma definitiva el tratamiento crónico.
59
NEUROPSICOLOGÍA Y CIRUGÍA DE LA EPILEPSIA

Hoy día el tratamiento quirúrgico se ofrece como una alternativa válida
en el enfermo resistente a los fármacos y el equipo multiprofesional, que
debe evaluar prequirúrgicamente a estos pacientes; debe contar inexcusa-
blemente con un neuropsicólogo entrenado específicamente. Así sucede en
la mayor parte de las unidades de cirugía de la epilepsia, cuyas funciones
deben ser (64).
– Valoración de las funciones superiores y de los efectos de la cirugía ce-
rebral sobre éstas. Para ello se utilizan baterías neuropsicológicas, a las
que antes ya nos hemos referido, y cuya confección es variable según
las diferentes unidades; se abarcan la dominancia manual, la orienta-
ción espacial, el lenguaje, la capacidad intelectual, la memoria, las fun-
ciones motoras, las praxias, las gnosias, la percepción visuomotora y las
funciones ejecutivas y atencionales (aquí, la utilización complementaria
de potenciales evocados cognitivos, onda P300, puede ser de utilidad).
– Estudio de la localización del complejo lesivo epileptógeno y lateraliza-
ción hemisférica. Se utiliza en especial para el tratamiento de las epilep-
sias del lóbulo temporal, neocórtex e hipocampo en especial, y entre
las extratemporales, las frontales. En la valoración de la lateralización se
utilizan el test de escucha dicótica y el test de Wada (infusión carotídea
de amital), aunque en los últimos años se ha cuestionado su validez al
limitarse su acción al neocórtex, la amígdala y la parte anterior del hipo-
campo, por lo que se piensa que su mayor utilidad es la predicción de
cómo quedará la facultad mnésica del paciente tras la cirugía; el test,
cuando se aplica en niños, es de escasa utilidad para la valoración de
las funciones lateralizadas por debajo de los 8 años de edad, mientras
que puede suministrar información sobre la lateralización del lenguaje y
la capacidad de memoria hemisférica por encima de dicha edad.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que en la infancia el objetivo prio-
ritario es la supresión de las crisis epilépticas para mejorar la calidad de vida,
especialmente de las más invalidantes, así como evitar el deterioro por las
mismas crisis y/o el efecto adverso cognitivo de la polifarmacia, por lo que el
abanico de indicaciones es más amplio que en el adulto y en muchas ocasio-
nes el tratamiento deberá ser muy precoz, en épocas en las que la posibili-
dad de una valoración neuropsicológica está muy limitada (65), y por ello es
frecuente que en estas series infantiles el número de niños con retraso mental
sea alto.
60
CONCLUSIONES
En el siglo XX se ha desarrollado un trabajo enorme por parte de múl-
tiples autores y se ha demostrado que la epilepsia, considerada de manera
global, se asocia a diversos problemas cognitivos que, en ocasiones, son más
graves que la propia enfermedad pero que en general entran dentro del gru-
po de trastornos de carácter leve (66).
En el niño se ha demostrado (67, 68) que las principales alteraciones se
refieren a una disminución del tiempo de reacción y del procesamiento de la
información, alteraciones de la memoria, del lenguaje y déficit de atención.
El tipo de síndrome epiléptico, la etiología de éste, la edad de comienzo,
la respuesta al tratamiento o el retraso en el inicio de éste, junto con los efectos
indeseables de la polifarmacia, son aspectos importantes que hay que retener
en la aparición de una afectación cognitiva secundaria. Incluso las descargas in-
terictales, en determinados síndromes, se han señalado como potencialmente
dañinas. Por tanto, una conclusión es clara: los problemas cognitivos del niño
epiléptico son de origen multifactorial. Como normas generales para minimizar
las alteraciones cognitivas en el niño epiléptico señalaremos:
– Diagnóstico y tratamiento precoz de la epilepsia.
– Reconocimiento de los factores potenciales adversos para las funciones
cognitivas para su modificación, si es factible.
– Uso de la monoterapia en las dosis útiles más bajas para el control de
las crisis.
– Uso limitado de los fármacos antiepilépticos que poseen un mayor
efecto cognitivo negativo.
Para el diagnóstico del problema hay que crear baterías de test que pue-
dan establecer un pronóstico, además de controlar de manera evolutiva los
aspectos cognitivos ligados a cada caso en particular. Los métodos de diag-
nóstico actuales (videoelectroencefalograma, neuroimagen funcional, mag-
netoencefalografía) pueden ser de gran importancia en la precisión pronósti-
ca y ésta debe ser establecida por un grupo de consenso.
Se podría concluir que, en general, los efectos adversos de los FAE sobre
la cognición y la conducta son en general modestos y compensados por su
efecto beneficioso por el control de las crisis, si bien el efecto cognitivo de un
FAE concreto puede –en efecto– ser importante para un niño determinado
(69). En general, los nuevos FAE no parecen demostrar, o lo hacen de manera
leve, trastornos en la cognición y, según algunos autores (70), parecen más
fiables en este aspecto que los tradicionales.
61
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65
Síndrome de West idiopático: causas disgenéticas “ocultas”.
Dr. Juan Álvarez-Linera
66
SÍNDROME DE WEST IDIOPÁTICO:
CAUSAS DISGENÉTICAS “OCULTAS”
[ Dr. Juan Álvarez-Linera ]

Sección Neurorradiología
Hospital Ruber Internacional. Madrid.
SÍNDROME DE WEST: ¿IMAGEN NEGATIVA?

El Síndrome de West (SW) es una encefalopatía epiléptica infantil caracte-
rizada por la presencia de espasmos infantiles e hipsarritmia, con/sin estanca-
miento en el desarrollo, que suele iniciarse entre los 3 y 12 meses, con una in-
cidencia baja (1:5.000). La etiología es variada y, clásicamente, se consideran
formas idiopáticas, criptogénicas y sintomáticas (1). El desarrollo de técnicas
diagnósticas, sobre todo genéticas y de imagen, ha cambiado el escenario de
forma significativa: si en los años 80 los casos de SW sintomático alcanzaban
aproximadamente el 50 %, en la actualidad superan el 80 % (tabla I) (2).
Entre las causas detectables mediante imagen hay que destacar las lesio-
nes hipóxico-isquémicas y hemorrágicas, tanto prenatales como perinatales
(figura 1) y las alteraciones del desarrollo cortical, así como los síndromes
neurocutáneos, sobre todo la Esclerosis Tuberosa (figura 2), seguidas por
muchas otras menos frecuentes: traumatismos, tóxicos, alteraciones meta-
bólicas adquiridas (hipoglucemia, deshidratación, anoxia) e infecciones. Las
alteraciones metabólicas congénitas son una causa importante, en las que la
imagen juega un papel complementario a la exploración clínica y genética,
contribuyendo a establecer el diagnóstico tanto por los signos de imagen
como por la Espectroscopia de Hidrógeno (figura 3).
67
S. DE WEST Y ETIOLOGÍA
Causa conocida (80%) Causa desconocida (20%)

l West sintomático l West Criptogénico
- Secuela hipox-isquemia - Coexiste alteración neurológica
- S Neurocutáneos ( ET) l West Idiopático
- Alt del Desarrollo C (DCF) - No lesiones
- Enf Metabólicas l Previas (desarrollo normal)
- Cromosomopatías l Asociadas
- “Lesiones adquiridas”
l Infecciones SNC
l Hemorragia SNC
l Tóxicos
Tabla I.
A B C
Figura 1. Leucomalacia periventricular.
Cortes axiales con secuencias T1 (A) , T2 (B) y FLAIR (C).
Se observa discreta dilatación de atrios ventriculares con borde ligeramente
festoneado así como alteración de señal de la sustancia blanca periventricular.
La Resonancia Magnética (RM) es la técnica de elección para el estudio ce-

rebral de pacientes con SW, debido a la gran sensibilidad para detectar lesiones
pequeñas o sutiles, que otras técnicas como la Tomografía Axial Computarizada
68
A B C
Figura 2. Esclerosis tuberosa.

Cortes axiales con secuencias T1 (A), FLAIR (B) y corte coronal con secuencia
T2 (C). Se observan múltiples nódulos periventriculares así como múltiples lesiones
corticales con extensión yuxtacortical típicos de la esclerosis tuberosa.
(TAC) no pueden detectar (3). Sin embargo, la sensibilidad de la RM depende en

gran manera del protocolo empleado, especialmente en pacientes epilépticos,
en los que se ha demostrado que los estudios de rutina son poco eficaces (4).
A pesar de todo, incluso con el empleo de protocolos específicos de epilepsia,
todavía son frecuentes los estudios negativos.
Dentro de las causas de SW detectables por imagen, la más frecuente de
estudios repetidamente negativos es la Displasia Cortical Focal (DCF). El desa-
rrollo de protocolos específicos de epilepsia, utilizando imanes de 1,5T, cambió
radicalmente el porcentaje de estudios negativos en la población adulta, don-
de las causas más frecuentes de crisis focales refractarias son los tumores y la
Esclerosis Temporal Medial (ETM), en los que la sensibilidad de la RM de 1,5T
con protocolo de epilepsia es mayor del 90 %. Sin embargo en los niños, en los
que la causa más frecuente de crisis focales refractarias son las DCF, el cambio
ha sido menos radical y aunque la sensibilidad aumentó desde el 50 % al 80 %,
muchas de las DCF más sutiles o de menor tamaño siguen siendo muy difíciles
de detectar con los protocolos habituales de epilepsia.
Van Bogaert et ál. revisaron 46 casos de SW (5) y encontraron un 45 % de
casos sintomáticos (atendiendo a la existencia de otros tipos de crisis o a la pre-
sencia de retraso mental) y un 55 % de casos criptogénicos/idiopáticos. La TAC
fue negativa en 38 casos (82 %) y la RM, realizada con un protocolo de rutina,
solo detectó 5 casos más, en uno de ellos por retraso en la mielinización y en 4
por la existencia de una lesión focal. En el único caso de la serie que se intervino,
69
A B C
Figura 3. Síndrome de Leigh.
Cortes axiales con secuencias FLAIR (A), de Difusión (B) y Espectroscopia de Hidró-
geno localizada en ganglios basales (C). Se observan lesiones en núcleos lenticula-
res con señal hiperintensa en FLAIR y discreta restricción de la difusión. En la Espec-
troscopia se observa disminución del pico de NAA y pequeño pico de lactato.
la anatomía patológica demostró una DCF. En ese mismo año, Chugani et ál. (6)
revisaron 23 casos operados por crisis refractarias en los que la RM detectaba
lesiones en el 40 %, mientras que el PET (Tomografía de Emisión de Positrones)
lo hacía en el 100 % de la serie. Los casos de RM negativa correspondían siem-
pre con Malformaciones del Desarrollo Cortical, sobre todo DCF, por lo que ante
una RM negativa con un protocolo rutinario en pacientes con SW, ha de plan-
tearse la realización de una nueva RM con un protocolo adecuado para detectar
un DCF. Lortie et ál. (7), en una revisión de 28 casos de DCF, encontraron un
40 % de pacientes con SW, siendo característico el buen control de los espasmos
pero malo de las crisis focales. Desde otro ángulo, cuando se analizan los resul-
tados de la anatomía patológica de pacientes operados con Síndrome de West,
como en el estudio de Vinters (8), se encuentran o bien lesiones destructivas
(gliosis o encefalomalacia quística), que son casi siempre visibles en estudios de
RM rutinarios, o bien lesiones displásicas, la mayoría DCF, que como es sabido
pasan muy frecuentemente desapercibidas en una RM de rutina.
El desarrollo de la RM, especialmente por la llegada de imanes de 3T así
como de antenas más eficientes y nuevas secuencias de pulso, está haciendo
posible aumentar significativamente la sensibilidad de la RM (9). Además, la po-
sibilidad de fusionar la RM de alta resolución con el PET, puede aumentar aún
más la capacidad de detectar y tipificar las DCF. Uno de los primeros trabajos
70
CALIDAD DE IMAGEN EN RM
l Relación Señal/Ruido l Contraste
- Antena - Secuencia
- Campo magnético l T1, T2, FLAIR, DIR, T2*(SWAN)
- Tiempo de adquisición l 2D vs 3D: voxel isotrópico
- Inmovilidad - Campo magnético
- Estado de la mielinización
l < 3 meses: T2
l 3-12 meses: ?
l 12-18 meses: T1
l >18 meses: FLAIR
Tabla II.
que demostró la utilidad de esta nueva herramienta fue el de Salamon et ál. (10),
en el que se comprobó no solamente que se detectan mejor las DCF sino que
disminuye la necesidad de emplear electrodos profundos, lo que no solamente
reduce significativamente los riesgos del diagnóstico sino también el costo del
proceso diagnóstico. Por tanto ante un estudio negativo con el protocolo ha-
bitual, sobre todo en pacientes donde se sospecha la posibilidad de una DCF,
actualmente debe plantearse la necesidad de realizar estudios más específicos,
incluyendo RM de 3,0 Tesla fusionada con PET.
La actitud ante una RM negativa debe tener en cuenta factores importantes
como el costo y la agresividad de otras pruebas que frecuentemente estarán in-
dicadas en ese caso, como la colocación de electrodos intracraneales. Además,
una RM negativa es un factor pronóstico negativo ante una posible intervención
quirúrgica, por lo que frecuentemente condiciona la decisión quirúrgica. Por tan-
to, antes de considerar una RM como realmente negativa, debe revisarse el pro-
tocolo de adquisición así como la calidad de la imagen y además es aconsejable
realizar una segunda lectura por un neurorradiólogo con amplia experiencia en
epilepsia. El grupo de Urbach demostró sin lugar a dudas que no solamente es
importante la calidad de la imagen (y por tanto un protocolo específico en la
epilepsia refractaria), sino la lectura de la imagen por un neurorradiólogo (11).
Los factores que condicionan la sensibilidad en un estudio de RM son múl-
tiples (tabla II) y se relacionan tanto con las secuencias empleadas y el tiempo
71
A B
C D
Figura 4. Displasias corticales focales con RM de 1.5T negativa.

Corte coronal con secuencia FLAIR (A) y corte axial con secuencia FLAIR (B) en otro
paciente que habían sido informadas como estudio normal. Los mismos cortes reali-
zados en RM de 3T (C y D) muestran pequeñas displasias corticales tipo II (Flechas).
Retrospectivamente pueden verse alteraciones muy sutiles en la misma localización
en la RM de 1,5T que habían pasado desapercibidas en la lectura inicial.
de adquisición (incluyendo la sedación si es necesaria), como con la eficacia

de las antenas de recepción de la señal. En el caso de exploraciones pediátri-
cas, el estado de la mielinización es importante a la hora de elegir la secuencia
con mejor contraste entre sustancia blanca y sustancia gris. En los tres pri-
meros meses, antes de producirse la mielinización, la secuencia T2 es la más
adecuada, mientras que a partir de los 12 meses, cuando la mielinización está
próxima a completarse, tiene mejor contraste la secuencia T1. Entre los 3 y 12
meses el contraste entre sustancia gris y blanca es muy escaso, independien-
temente de la secuencia empleada, ya que el cerebro se encuentra en pleno
proceso de mielinización (tabla II). Por tanto, la RM es mejor realizarla antes de
72
A B C
D E
Figura 5. Ejemplo de fusión de PET (A) con TAC (B) y RM (C).
La imagen D representa la fusión del PET con TAC
y la imagen E la fusión de PET con RM.
los 3 meses o después de los 12, si es posible. Cuando no hay estudios previos
suele ser necesario realizar la RM entre los 3 y 12 meses, ya que es cuando
más frecuentemente se presenta el Síndrome de West. Por eso es importante
tener en cuenta que ante un paciente con crisis en los 3 primeros meses, es
conveniente realizar una RM con un protocolo específico de epilepsia ya que
en este momento hay buen contraste y después no volverá a haberlo hasta
pasado los 12 meses. Además, el campo magnético tiene una relación directa
con la cantidad de señal y también con el contraste, especialmente el contras-
te T2, por lo que el aumento del campo producirá un aumento lineal de la
señal y un mayor contraste en T2 y FLAIR (figura 4).
Actualmente, el desarrollo de software hace posible trabajar con secuen-
cias 3D, no solamente en T1, lo cual viene realizándose desde hace años, sino
73
A B
Figura 6. Displasia cortical focal tipo I en lóbulos temporal y frontal derechos.

Corte coronal con secuencia FLAIR (A) donde existe una mínima hiperintensidad
en sustancia blanca del polo temporal con pérdida de la diferenciación del margen
cortical, de muy difícil detección. En el corte coronal con PET (B) se observa un
marcado hipometabolismo en lóbulo temporal derecho (Flecha) que se extiende al
lóbulo frontal.
A B
Figura 7. Displasia de fondo de surco frontal superior derecho.

Corte coronal con secuencia T1 (A) donde se observa aumento de la profundidad
del surco frontal derecho (Flecha), con discreto engrosamiento cortical en el fondo
del surco y borrosidad del margen cortical. En el corte coronal con PET (B) no se
observan alteraciones ya que el hipometabolismo presente en el fondo del surco se
confunde con la sustancia blanca normal.
con secuencias T2 y FLAIR, más sensibles para detectar pequeñas DCF. La

adquisición en 3D permite fusionar con gran precisión las imágenes estruc-
turales con imágenes funcionales como el SPECT ictal/interictal (la conocida
técnica SISCOM) y el PET-FDG (figura 5). Aunque la técnica SISCOM es muy
74
A B
Figura 8. El mismo caso en un corte coronal con secuencia T2 (A) así como la
fusión PET-RM (B). En esta imagen puede verse que el hipometabolismo que en
la imagen sin fusionar es atribuído a sustancia blanca normal corresponde en esta
localización con corteza cerebral (Flecha) que presenta marcado hipometabolismo.
eficaz en manos expertas, presenta grandes dificultades técnicas y sobre todo

logísticas, ya que es necesario inyectar el radiofármaco en el justo momento
de la crisis, lo que precisa personal especializado las 24 horas y disponibilidad
continua del radiofármaco, que posee una vida media relativamente corta.
Esto restringe su utilización a centros con amplia experiencia en esta técnica y
a pacientes con crisis muy frecuentes. Sin embargo, el PET se realiza en la fase
interictal y tiene una resolución espacial mucho mayor que el SPECT, por lo
que su utilización es cada vez más frecuente en casos con imagen estructural
negativa o poco congruente con los datos electroclínicos (figura 6).
El ejemplo más paradigmático de la utilidad de la fusión de la RM de 3T
y el PET es la DCF de fondo de surco (DCF-FS). Este subtipo de DCF tipo II,
ha despertado recientemente gran interés ya que se trata de una DCF con un
pronóstico postquirúrgico excelente, pero al mismo tiempo es probablemente
la DCF de más difícil diagnóstico por la imagen. Esto se debe a sus especiales
características, ya que se trata de DCF de muy pequeño tamaño, localizada
en la profundidad de un surco y muy bien delimitada, por lo que requiere una
cirugía poco agresiva, que logra controlar las crisis en un alto porcentaje de
casos. Pero al mismo tiempo, por tratarse de lesiones pequeñas y de locali-
zación profunda, son muy difíciles de detectar tanto con imagen estructural
como con imagen funcional (figura 7). Sin embargo, la fusión de la RM con el
PET-FDG, permite demostrar si existe hipometabolismo en el fondo del surco,
lo cual casi nunca es posible cuando se analiza aisladamente el PET (figura 8) y,
75
B E
C F
Figura 9. Displasia de fondo de surco no visible en RM de 3T y PET.

Cortes coronales con secuencias T1 (A) y FLAIR (B) donde se observa surco frontal
izquierdo discretamente más profundo aunque sin clara alteración de señal salvo
área puntiforme hiperintensa en FLAIR (Flecha). Corte coronal con PET (C) que no
muestra alteraciones significativas. En la fusión PET-RM (D) se observa que la profun-
didad del surco frontal superior izquierdo presenta marcado hipometabolismo simi-
lar al de la sustancia blanca normal (Flecha). Una segunda RM centrada en la zona de
sospecha (E) muestra en el corte coronal con secuencia T2 discreta hiperintensidad
yuxtacortical con morfología triangular dirigida al ventrículo típica de la displasia
de fondo de surco. En el estudio postquirúrgico (F) se muestra pequeña resección
centrada únicamente en el surco patológico. El paciente está libre de crisis.
por otro lado, hace posible una segunda lectura de la RM en la zona hipome-
tabólica, que pone de manifiesto lesiones sutiles que no habían sido valoradas
como positivas en la primera evaluación de la RM (figura 9)
76
A B
C D
Figura 10. Pequeña displasia cortical focal no visible en RM de 3T.

Cortes coronales con secuencias FLAIR (A) y T1 (B) realizadas en imán de 3T con pro-
tocolo de rutina que no muestra alteraciones significativas. Los mismos cortes
(C y D) realizados también en imán de 3T con protocolo de alta resolución muestran
discreta hiperintensidad yuxtacortical en las secuencias FLAIR (Flecha en C) así como
discreto engrosamiento cortical con desaparición del margen cortical (Flecha en D).
En una revisión de nuestra serie de 73 pacientes pediátricos con epilepsia

focal refractaria estudiados en la Unidad de Epilepsia del Hospital Niño Jesús
y en la Sección de Neurorradiología del Hospital Ruber Internacional, hemos
comprobado que la DCF-FS es más frecuente de lo que habitualmente se
ha considerado, probablemente debido a que tanto la sensibilidad de la RM
como el PET son más bajas que en las DCF tipo II de mayor tamaño.
La sensibilidad de la RM de 1,5T en DCF mayores de 2,0 cm en esta
serie fue del 70 %, que ascendió al 100 % en la RM de 3T. Sin embargo en
el caso de DCF menores de 2,0 cm (la mayoría de las cuales son DCF-FS),
fue solamente del 37 % en 1,5T, ascendiendo al 71 % en 3T. Por otro lado,
la sensibilidad del PET en DCF menores de 2,0 cm fue solamente del 25 %,
ascendiendo al 92 % en DCF mayores de 2,0 cm. Esto quiere decir que con
77
A B
Figura 11.
Corte coronal con secuencia FLAIR (A) con imagen de baja calidad debido a movi-
mientos del paciente, la misma secuencia en la misma localización en un segundo
estudio centrada en el área de sospecha (B) con mayor fijación de la cabeza a la an-
tena para evitar artefactos de movimiento. Puede observarse una pequeña displasia
cortical focal (Flecha) que había pasado desapercibida en el estudio inicial.
las técnicas convencionales, es decir con RM de 1,5 Tesla y PET analizados de

forma separada, la capacidad de detección de DCF-FS es muy baja y, aunque
la RM de 3,0 Tesla mejora significativamente la sensibilidad, la posibilidad de
detección de DCF-FS sigue siendo relativamente baja.
La baja sensibilidad de la RM en la DCF-FS se debe también en parte
al escaso conocimiento de su especial semiología, ya que frecuentemente
se manifiesta únicamente como una hiperintensidad lineal en el fondo de
un surco o como un discreto engrosamiento cortical con borrosidad. Estas
sutiles alteraciones pueden pasar desapercibidas en una RM de 3T si no se
emplea el protocolo adecuado (figura 10). Por otro lado, la baja sensibilidad
del PET se debe al pequeño tamaño de la lesión, sobre todo a la localización
profunda, donde el hipometabolismo (patológico) cortical se confunde con el
hipometabolismo (fisiológico) de la sustancia blanca (figura 11).
La fusión de la RM con el PET tiene un doble efecto: por un lado permite
localizar con precisión pequeñas zonas de alteración metabólica en la corteza
cerebral, evitando que sean interpretadas como sustancia blanca normal. Por
otro lado, la localización de pequeñas áreas de alteración metabólica per-
mite enfocar la atención del estudio estructural, tomando en consideración
signos que pudieron pasar desapercibidos inicialmente o bien realizando un
78
nuevo estudio enfocado especialmente en esa localización (figura 12). De
esta manera, en nuestra serie, la sensibilidad de la fusión PET-RM en las DCF
tipo II, incluyendo las DCF-FS, fue del 100 %. Si bien hay que considerar el
sesgo que supone que se trate de una serie quirúrgica, en la que se tienden
a operar los casos con imagen positiva, los resultados indican que la sensibi-
lidad de la fusión PET-RM es significativamente mayor que cuando se utilizan
ambas de forma independiente.
Ante pacientes con sospecha de DCF, entre los que se incluyen niños
con SW con estudio de imagen negativo, no debe interrumpirse el proceso
diagnóstico. Debe reconsiderarse el diagnóstico negativo inicial con un nue-
vo análisis en una Unidad de Epilepsia, donde se planteará la posibilidad de
realizar una nueva RM. Actualmente el protocolo de estudio en pacientes con
sospecha de DCF aconseja la utilización de secuencias 3D-T1 y 3D-FLAIR, así
como secuencias 2D T2 de alta resolución, todo ello en RM de 3T (12), que
es lo que obtiene mejores resultados. Si la imagen es negativa o dudosa, el
siguiente paso sería realizar un PET para fusionar con la RM. Si aún existen
dudas, se debe plantear la posibilidad de un SPECT ictal y/o la colocación de
electrodos profundos.
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80
EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS
ANTIEPILÉPTICOS ACTUALES EN EL
SÍNDROME DE WEST
[ Marcio Sotero de Menezes, MD, PhD ]

Centro Sueco de Epilepsia
Seattle, EE.UU.
INTRODUCCIÓN
El tratamiento de los espasmos infantiles continúa siendo controvertido.
El debate arranca con la definición del síndrome que tiene el tipo de crisis
epilépticas. Después de la descripción original, el Síndrome de West fue ca-
racterizado por la triada de espasmos infantiles, un EEG mostrando hipsarrit-
mia y déficit cognitivo (p.e., retraso mental). Autores más recientes han res-
tringido la definición al tipo de crisis epiléptica y al patrón de EEG. El evento
ictal típico, que es el espasmo epiléptico, es una crisis bien caracterizada en
la cual hay una contracción muscular axial masiva que dura de 250 a 800 mi-
lisegundos, con una grabado poligráfico que muestra en los canales de EMG
un aumento progresivo y en bajada o un patrón de una onda lenta seguida o
simplemente una atenuación del ritmo basal (electrodecremento), con o sin
actividad entremezclada rápida como usos (1-3). Menos frecuentemente, el
EEG muestra solamente un complejo de onda aguda onda lenta durante el
espasmo (1). También es motivo de discusión si se considera que es un solo
espasmo el que caracteriza el evento ictal o bien un racimo de ellos (4).
81
Eficacia de los tratamientos antiepilépticos actuales en el Síndrome de West.
Marcio Sotero de Menezes, MD, PhD
Las diferencias en el abordaje de tratamiento entre varios centros im-

portantes ha sido sorprendente. Los tratamientos que son considerados ra-
ros o inusuales en un país, son de primera línea en otras partes del mundo.
Varios protocolos han sido propuestos para el tratamiento de los espas-
mos infantiles. La ACTH y la Vigabatrina son los tratamientos más efectivos.
Cuando se analizan los estudios de eficacia en espasmos infantiles, se debe
tener en cuenta la historia natural y los distintos factores pronósticos. Cabe
esperar hasta un 25 % de remisión de los espasmos en un año (5) e inclusive
más, a medida que pasa el tiempo (Tabla I). Además, libre de espasmos no
necesariamente significa libre de crisis o curado. Se tiene que ver en cada
estudio el tiempo de seguimiento y el tipo de evaluación neuropsicológica
de los pacientes. El impacto del tipo de tratamiento en el pronóstico cogni-
tivo ha sido un tema de discusión que no se ha resuelto.
EL TRATAMIENTO DE LOS ESPASMOS INFANTILES:

La ACTH (Hormona adrenocorticotrópica) se ha convertido en una de
las formas más aceptadas para el tratamiento de los espasmos infantiles (en
los EE.UU.), pero ciertamente tiene sus particularidades. Hay dos formas prin-
cipales de ACTH: la sintética y la natural. El péptido sintético es idéntico a los
primeros 24 de los 39 aminoácidos de la ACTH natural (corticotropina). Una
dosis de 250 mcg (0,25 mg) de ACTH sintética (acetato de tetracosáctido o
Cosintropina) es equivalente a 25 Unidades de ACTH natural (Corticotropina
o gel de ACTHar). En una encuesta a miembros de la Sociedad de Neurología
Pediátrica, la ACTH fue considerada como el tratamiento de elección en el 88
% de los que respondieron la encuesta (6). Los diferentes protocolos que se
han utilizado de forma arbitraria, se han decantado por las dosis altas (usual-
mente > 80 unidades/m2 de superficie corporal/día) o por las dosis bajas
(usualmente < 20 unidades/m2 de superficie corporal/día).
Los defensores de cada espectro de la dosis tienen diferentes argumentos
para justificar su forma de utilizar la ACTH. Snead y cols (7) estudiaron un gru-
po de pacientes que tenían principalmente espasmos infantiles sintomáticos
(14/15 pacientes) de los cuales 14 (93 %) respondieron dentro de las primeras
tres semanas del inicio de la terapia con ACTH. El mismo estudio encontró
que 5 (33 %) pacientes tuvieron recurrencia de sus convulsiones y, de estos, 3
la tuvieron con crisis diferentes y 2 con espasmos infantiles que respondieron
a otra tanda de ACTH. El protocolo utilizado en este estudio fue de ACTH gel
(natural) 75 U/m2 IM dos veces al día (150 U/m2/día) durante una semana,
82
seguido de 75 U/m2 IM al día otra semana más; después 75 U/m2 IM cada
otro día durante siete días más, seguido de una suspensión gradual a lo largo
de las siguientes nueve semanas. Otro estudio utilizando ACTH sintética, en
un grupo selecto de pacientes con espasmos infantiles criptogénicos, mostró
también buenos resultados a dosis altas y el autor sugiere que el tratamiento
temprano de los espasmos infantiles criptogénicos con este fármaco podría
prevenir el retardo mental (8). Un mejor pronóstico para la inteligencia (medi-
cas de CI) fueron documentados por Lombroso en casos criptogénicos antes
del mes después del inicio de los espasmos infantiles, comparado con los
tratados después del inicio (9). Lo mismo se confirmó en este estudio, acerca
de la incidencia de crisis epilépticas en los exámenes de seguimiento (9). Los
resultados de dos investigaciones controladas (10, 11) sugieren que la ACTH
debe estar presente a niveles altos durante la mayoría de las 24 horas del día
para eliminar efectivamente los espasmos y la hipsarritmia. En un estudio re-
trospectivo de pacientes con espasmos infantiles sintomáticos e hipsarritmia
en el EEG, las dosis > 80 U/m2 de ACTH iniciadas dentro del primer mes del
comienzo de los espasmos, se asociaron a un mejor pronóstico (12).
En el otro lado Riikonen et ál. (13) encontraron más efectos secundarios y la
misma eficacia cuando compararon dosis altas o bajas de ACTH. Un cuidadoso
estudio prospectivo de terapia en espasmos infantiles no encontró diferencias
en el control de las crisis utilizando un tratamiento de dosis altas (150 U/m2/
día) por tiempo prolongado (11 semanas) comparado con dosis bajas (20-30 U/
m2/día) de duración transitoria (2-6 semanas) (10). El porcentaje de respuesta a
la ACTH en este estudio fue algo bajo (50-58 %), probablemente debido a los
precisos métodos utilizados de cuantificación de las crisis (vídeo-EEG) frente
a los diarios de crisis empleados en la mayoría de publicaciones. El tema de
dosis alta frente a baja de ACTH todavía no está concluido, en cuanto que
estudios viejos (9) y nuevos (Baram-1996) continúan reclamando una eficacia
superior de la alta dosis de ACTH comparada con la dosis baja (9) y de los
esteroides orales (9, 11). Estos estudios tuvieron algunos problemas metodoló-
gicos, incluyendo un corto seguimiento (11) (en algunos casos de sólo 2 meses)
y una falta de patrones claros de reclutamiento. Sin embargo, muchos autores
continúan creyendo en la eficacia de la dosis alta de ACTH, probablemente de-
bido a su efecto de reducción potente relativa y aguda de las crisis (espasmos)
y el hecho de que varios estudios de cambio de medicina de dosis baja de
ACTH, esteroides y otras medicinas a dosis alta de ACTH han comprobado la
desaparición de los espasmos cuando otros tratamientos habían fallado (9, 11).
83
Tabla I.
La frecuencia de recurrencia de espasmos tratados con ACTH varía del

10-60 % (cerca del 30 % en la mayoría de los estudios) con la mayoría de ellos
ocurriendo durante los 2 meses tras haber retirado la ACTH (14). Un segundo
tratamiento con ACTH puede ser útil en el 74 % de los casos de recurrencia,
después del primer tratamiento exitoso (15). Cuando el primer tratamiento
con ACTH falla, entonces un segundo tratamiento sólo es eficaz en el 23 %
de los casos (16).
En el estudio UKISS (17) el siguiente protocolo con prednisolona fue
dado oralmente (10 mg cuatro veces al día por 2 semanas, aumentando a
20 mg tres veces al día si los espasmos continuaban después de una semana).
El tetracosactido de depósito fue administrado intramuscularmente (0,5 mg
~ 40 UI en días alternos por dos semanas, e incrementado a 0,75 mg (60 UI)
en días alternos durante una semana, después de una semana si las crisis no
estaban controladas. Después de dos semanas de tratamiento, los niños que
estaban en el grupo de prednisolona o tetracosactido recibieron una dosis
reducida de prednisolona, disminuyendo 10 mg cada 5 días, si en la dosis
84
alta de tratamiento, 40 mg diarios, y después 20, y 10 mg por períodos de
5 días. La vigabatrina a 50 mg/kg por día fue repartido en dos tomas diarias
y después a 100 mg/kg por día y, si los espasmos continuaban, 150 mg/kg
por día después de 96 h desde el inicio del tratamiento. La desaparición de
los espasmos fue descrita en un informe (no por vídeo EEG). El hecho fue ob-
servado en 41/55 (75 %) de los tratados con terapias hormonales y en 39/51
(76 %) de los tratados con vigabatrina, por lo que fueron equivalentes.
ACTH: Efectos secundarios. Los más comunes de este tipo de terapia

son las infecciones severas/sepsis, la hemorragia intracerebral, la hipertensión
arterial y la cardiomiopatía hipertrófica (13, 19, 20). El uso de preparados sin-
téticos de ACTH y las dosis más altas ( > 120 U/día) parecen tener un núme-
ro más alto de efectos secundarios, especialmente infecciones (13). Lerman
(8) encontró hipertensión en todos los pacientes tratados con dosis altas de
ACTH, mientras que sólo la halló en el 19 % de los casos tratados con ACTH
natural (9). La hipertensión habitualmente ocurre en la segunda o tercera se-
mana de tratamiento y hubo un estudio en el que aún fue más frecuente en
pacientes tratados con dosis alta (150 U/m2/día) y largo plazo (11 semanas),
comparados con dosis bajas (20-30 U/día) y uso corto (3-7 semanas) (10).
Las características de Cushing fueran vistas universalmente en los protocolos
de dosis altas utilizados por Snead y cols (7) y en el 85 % de los pacientes
de Lombroso (9). La cardiomiopatía hipertrófica es diagnosticada cuando el
septum interventricular tiene el doble de grosor de la pared posterior y se
parece al patrón visto en pacientes con hipertrofia septal asimétrica (20). La
cardiomiopatía hipertrófica normalmente desaparece al suspender la ACTH,
pero se recomiendan una monitorización cuidadosa y un ecocardiograma (20,
21). Aunque la atrofia cortical generaliza es preocupante, es casi siempre re-
versible a los 3 a 6 meses de suspender la ACTH. (22, 23). Las calcificaciones
renales y pancreáticas también se han descrito durante el tratamiento de es-
pasmos infantiles con ACTH (24). Los glucocorticoides inhiben la absorción
intestinal de calcio causando hiperparatiroidismo secundario y disminución
de la vitamina 1-25-diOH-D3 sérica y estos dos factores contribuyen a osteo-
porosis (13). La hipokalemia siguiendo a alkalosis metabólica fue vista en el
12 % de los casos de Lombroso, pero no se observó morbilidad seria cuando
se hizo una corrección a tiempo (9).
La mortalidad general en pacientes tratados con ACTH para espas-
mos infantiles fue del 2,3 % (9) al 4,9 % (13) (Tabla II). Lerman reportó un
85
4 % (1/25) de mortalidad en casos primarios (idiopáticos) de espasmos

infantiles tratados con ACTH a altas dosis (8). Lombroso (9) tuvo 3 muer-
tes en 128 pacientes tratados con ACTH a altas dosis, un caso de sepsis
por E. coli, uno por neumonía de estafilococo y en el último la causa no
se pudo determinar. Lux y cols (17) reportaron que 4/55 niños tratados
con terapia hormonal (prednisolona a alta dosis o ACTH) murieron más
tarde de enfermedad de Leigh, aspiración de vómito, bronconeumonía,
encefalopatía epiléptica persistente (la etiología de los espasmos fue cla-
sificada como endocrina/metabólica-deficiencia de enzima; perinatal-
Tabla II.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA CON ACTH DE LOS

ESPASMOS INFANTILES (MODIFICADO POR RIIKONEN-1980) (12).
• Hipertensión arterial (casi universal en el grupo de dosis altas)

• Cardiomiopatía hipertrófica con hipertrofia septal asimétrica (reversible)
• Aumento de peso, características de Cushing
•Infección/sepsis
•Hiperglicemia/glucosuria
•Osteoporosis
• Hipokalemia/alcalosis metabólica
• Aumento de la presión intracraneana/edema cerebral
•Acné
• Calcificaciones renales y pancreáticas
86
abuso materno de drogas; sistema nervioso-meningitis; sistema nervioso-
parálisis cerebral, respectivamente).
Corticosteroides; también han sido comúnmente utilizados en espasmos

infantiles, como: la dexametasona (0,3-0,5 mg/kg/día), Prednisona (2 a 10
mg/kg/día), Hidrocortisona (5 a 25 mg/kg/día) y Prednisolona 40-60 mg/día
(17, 25, 26). En algunos estudios, los corticosteroides han sido tan efectivos
como la ACTH (13, 17, 27, 28). Otros autores no están de acuerdo y opinan
que la ACTH (por lo menos en dosis altas) es más efectiva que los corticoste-
roides (8, 9, 29). Lombroso analizó una cohorte grande de casos sintomáticos
y criptogénicos y encontró que la ACTH era más efectiva que los esteroides
orales solamente en el grupo criptogénico, cuando se consideró el control de
crisis temprano (9). El mismo estudio analizó el pronóstico a largo plazo de los
casos criptogénicos, encontrando que había una diferencia estadísticamente
significativa en la incidencia de retraso mental y crisis epilépticas cuando la
ACTH era comparada con el grupo de esteroides orales. (p < 0,01). El control
general de crisis tiende a ser vagamente mejor en la ACTH cuando se com-
para con los esteroides (9, 11), pero esta diferencia tiende a disminuir en un
seguimiento a largo plazo (9). El estudio del Reino Unido (UKISS) no encontró
ninguna diferencia relevante o de largo plazo (17, 30).
Benzodiazepinas. En esta clase de fármacos, el nitrazepam es ciertamen-

te la más útil (31). Si el nitrazepam es algo más efectivo (31) o algo menos (9)
que la ACTH todavía es área de debate. El clonazepam también ha sido utili-
zado, pero es menos efectivo que el nitrazepam (14). En una serie reciente el
30 % (3/10) de los pacientes con espasmos infantiles refractarios a ACTH, que
fueron tratados con nitrazepam, respondieron con desaparición de las crisis y
otro 30 % mostró respuesta parcial (32). Sedación, secreciones, salivación, hi-
potonía y ataxia son algunos efectos secundarios comúnmente señalados (32).
Carbamazepina. En un estudio, la combinación de carbamazepina y ben-

zodiazepinas fue utilizada en el tratamiento de espasmos infantiles (33). En el
seguimiento después de 1-5 años, 8 de 24 pacientes estaban libres de crisis
y 3 más tuvieron una reducción de más del 80 %. La dosis de carbamazepina
varió entre 10-20 mg/kg/día. Las benzodiazepinas utilizadas fueron el clo-
nazepam (0,05-0,1 mg/kg/día) y nitrazepam (0,5-0,1 mg/kg/día). El estudio
incluyó casos sintomáticos e idiopáticos (33).
87
Acido Valpróico. Esta medicación ha sido utilizada con un éxito desigual.

En una encuesta hecha por Bobele (6), sólo el 4 % de los que contestaron
utilizaban el ácido valpróico como primera línea en el tratamiento de los es-
pasmos infantiles. El control de los espasmos varió del 40 al 66 % (34, 35) y las
dosis de 40 a 300 mg/kg/día (36, 37, 38). Los niveles séricos fueron de hasta
120 µg/ml. En 9 de 14 niños se controlaron los espasmos (4 en monoterapia
de valproato) y en 3 tuvieron una reducción de más del 75 % de las crisis
(36). Altas dosis (100 a 300 mg/kg/día) de valproato sódico fueron utilizadas
para controlar los espasmos en un grupo de 42 pacientes (38). La respuesta
inicial del EEG (resolución del patrón de hipsarritmia) fue observada tras dos
semanas en más de tres cuartas partes de los pacientes. La recurrencia de
la hipsarritmia fue más común con dosis menores de 200 mg/kg/día. En 30
de 42 pacientes se logró un seguimiento sólo en monoterapia. Los efectos
secundarios más frecuentes fueron trombocitopenia asintomática, vómito y
somnolencia leve. Ito y cols (39) utilizaron ácido valpróico en combinación
con vitamina B6 en el tratamiento de los espasmos infantiles. Aunque las en-
zimas hepáticas no fueron alteradas en el estudio de Prats y cols (38), el riesgo
de reacciones idiosincráticas al ácido valpróico están aumentadas en esta
población menor de 2 años, así como la mayor probabilidad de un error me-
tabólico de base. Otro efecto secundario significativo es el de sangrado (40).
Vigabatrina. Ha sido el fármaco de elección para espasmos infantiles

en el Reino Unido. Es un tratamiento muy eficaz de los espasmos infantiles
sintomáticos, especialmente en pacientes con esclerosis tuberosa (41, 42).
Las dosis varían de 50 a 200 mg/kg/día (41). Algunos autores afirman que
esta medicina debe ser utilizada como la primera elección para el tratamien-
to de los espasmos infantiles (43). En este caso la respuesta es del todo o
nada y el tratamiento debe abandonarse si no hay respuesta en las primeras
dos semanas (43). Un resumen publicado en 1996 reflejó el tratamiento de
40 pacientes con espasmos infantiles que fueron tratados con vigabatrina.
El estudio incluyó un período de 5 días doble ciego, durante el cual sólo el
15 % de los pacientes tomando placebo y el 45 % (9 pacientes, 6 en el grupo
sintomático y 3 en el criptogénico) de los que estaban tomando vigabatrina
estaban libres de crisis (44). Este estudio utilizó una dosis media de 133 mg/
kg/día (rango de 50-150 mg/kg/día). El estudio multicéntrico Europeo de Vi-
gabatrina (45) mostró ser eficaz suprimiendo los espasmos en el 68 % de 192
pacientes, con un tiempo promedio de respuesta y dosis de 4 días y 99 mg/
88
kg/día respectivamente. La recurrencia de los espasmos fue vista en el 21 %
de los que habían respondido. En el 22 % de los casos aparecieron nuevos
tipos de crisis. La respuesta más favorable fue observada en los casos de
esclerosis tuberosa (96 % respondieron) y en pacientes menores de 3 meses
(el 90 % reacciónaron favorablemente). Muchos otros estudios han utilizado
la vigabatrina (Tabla III) con la dosis más frecuente, siendo 100 mg/kg/día
dividido en dos dosis al día.
Tabla III.
El estudio del Reino Unido (UKISS) encontró a los 13/14 días que el grupo
de ACTH/prednisolona tuvo un porcentaje del 73 % de pacientes libres de
espasmos y el de vigabatrina solamente del 54 %, pero la diferencia desapa-
reció a los 12-14 meses de seguimiento (30).
Los pacientes con Síndrome de Ohtahara pueden ocasionalmente res-
ponden a la vigabatrina. Korff y cols (48) describieron un caso con caracterís-
ticas comunes de síndromes de Ohtahara y West, con respuesta favorable a
la vigabatrina. El paciente tenía espasmos en racimo y un patrón de EEG de
estallido-supresión, con “espasmos tónicos” típicos del síndrome.
Los efectos comunes de la vigabatrina incluyen somnolencia e irritabili-
dad (47). Ocasionalmente se encuentran anomalías en la substancia blanca,
que en la mayoría de los casos desaparecen (49).
89
Lamotrigina. Ha sido utilizada en Francia y ha sido efectiva en pacientes

con espasmos infantiles asimétricos, sobre todo del tipo sintomático. La po-
literapia con valproato parece aumentar su eficacia (50). Como el valproato
aumenta los niveles de lamotrigina, esta observación probablemente refleja
la necesidad de utilizar dosis bajas de lamotrigina cuando se tratan los espas-
mos infantiles.
Inmunoglobulina IV (Ig IV). Ariizumi y cols (51) utilizaron Ig IV en 11 pa-

cientes con espasmos infantiles. Los autores utilizaron 100-200 mg/kg/dosis
de Ig IV cada 2-3 semanas por un total de 6-10 dosis. Con este régimen, se
obtuvo remisión en 6/6 pacientes con espasmos infantiles criptogénicos y lo
mismo para 1/5 casos de los sintomáticos. A uno de los pacientes con espas-
mos infantiles criptogénico tardó seis meses en estar libre de crisis. Spina y
cols (52) documentaron otros 2 pacientes con espasmos infantiles tratados
con Ig IV a dosis más altas de 400 mg/kg.
Vitamina B-6 a altas dosis (Piridoxina/Piridoxal fosfato): En 1986 Blen-

now y Stark (53) describieron 3 pacientes con espasmos infantiles que respon-
dieron a altas dosis de Vitamina B-6 (Piridoxina). A renglón seguido, Ohtsuka
y cols (54) expusieron 15 casos de espasmos infantiles que respondieron a
piridoxal fosfato en dosis relativamente altas (30-400 mg/día). El inicio de la
mejoría ocurrió entre los 2 a 11 días en todos los pacientes y estos quedaban
libres de crisis entre 2-16 días. Estos pacientes representan cerca del 13 %
de un grupo de 118 que fueron tratados con esta vitamina. 5/14 (36 %) de
los pacientes con espasmos idiopáticos y 10/104 (10 %) de los sintomáticos
tuvieron una buena respuesta al piridoxal fosfato. Tres pacientes mostraron
recurrencia tardía de las crisis. 8/15 tenían CI > 75 en el seguimiento. Peitz
y cols (55) señalaron buena respuesta en 5/17 pacientes utilizando 300 mg/
kg/día. Tres de los que respondieron tenían espasmos sintomáticos y dos
criptogénicos. El tratamiento se inició con una dosis IV de prueba de 50 mg
durante un EEG que no mostró mejoría alguna en este grupo. Después de
esto, 100 mg/kg/día se administraron repartidos en tres tomas y se aumentó
a 300 mg/kg durante los siguientes 3 días. Seki y Takuma (56, 57) utilizaron
la combinación de piridoxal fosfato en alta dosis (40-50 mg/kg/día) y dosis
baja de ACTH sintética (acetato de tetracosactido 0,01 a 0,04 mg/kg/día) en
28 niños con espasmos infantiles idiopáticos. 84 % de los pacientes estaban
libres de crisis con este régimen. Después de un promedio de 34,9 meses de
90
seguimiento, hasta un 71 % de los que respondieron continuaban en remisión
y la mitad de los pacientes (10) tenía desarrollo normal (57). La B6 también ha
sido utilizada en combinación con ácido valpróico (39).
Felbamato. Hurst & Rolan (58) utilizaron felbamato para tratar espasmos
infantiles en 4 pacientes. Las dosis fueron de 15 a 45 mg/kg/día. Tres pa-
cientes respondieron y estaban libres de crisis. Los tres tenían espasmos de
origen sintomático, incluyendo desorden de migración, esclerosis tuberosa y
Síndrome de Down.
Anestesia con barbitúricos. Aunque el fenobarbital oral es considerado

como no efectivo en el tratamiento de los espasmos infantiles (5), la anestesia
con barbitúricos ha sido utilizada en 3 pacientes en un estudio (63). Dos de
ellos respondieron favorablemente y uno tuvo recurrencia, que volvió a mejo-
rar con el mismo tratamiento. Los autores utilizaron tiopental 5-25 mg/kg en
dosis de carga, seguido por 7,5 mg/kg/hora de mantenimiento por 24 horas
o hasta que el patrón de estallido-supresión fuera visto en el EEG. Después,
el tiopental fue ajustado para mantener los periodos de supresión en el EEG
de 5-10 segundos durante las siguientes 48 horas. A continuación, la infusión
fue gradualmente disminuida durante las 24-48 horas siguientes (la duración
total del tratamiento fue de 4-5 días). Los pacientes también recibieron feno-
barbital 10 mg/kg/día durante este periodo.
Tratamiento quirúrgico. Los pacientes con espasmos infantiles y lesio-

nes focales en imágenes (MRI o PET), como también aquéllos con crisis intra-
tables focales coexistentes, pueden ser buenos candidatos para tratamiento
quirúrgico. La clave inicial está en las características focales de los espasmos
en el EEG ictal.

Un estudio del grupo de UCLA (59) mostró que la exploración con PET
(FDG) puede ser de valor localizador en todos los pacientes (23/23), pero la
RMN y TAC sólo lo fueron en 7/23 pacientes antes de cirugía para espasmos
infantiles: 18 pacientes mostraron un área de hipometabolismo y 5 hiperme-
tabolismo focal rodeado de hipometabolismo.
Las áreas hipometabólicas pueden estar en cualquier área del cerebro y
pueden comprometer todo el hemisferio. En los casos que la RMN/TAC ya
tiene valor de localización, los estudios de PET tienen un alto interés pro-
91
nóstico. Los pacientes con zonas hipometabólicas fuera del área quirúrgica
tuvieron un menor control de las crisis y peor desarrollo psicomotor. Lo mis-
mo sucedió en pacientes con hemimegalencefalia que se llevan a hemisfe-
rectomia (60). Chugani y cols (61) también encontraron valor para localización
en el EEG, pero normalmente fueron características no epilépticas del EEG
(lentificación focal, atenuación de frecuencias rápidas, ausencia unilateral de
husos de sueño, etc). Los pacientes con esclerosis tuberosa, quistes del plejo
coroideo bilateral y atrofia cerebral asimétrica (uno de cada uno) tuvieron un
pobre pronóstico en la serie de Chugani. En general los resultados indican
que 15 de 21 pacientes presentaron una mejoría significativa de las crisis des-
pués de cirugía utilizando PET como guía (60). Maeda y cols (62) mostró que
en la forma idiopática del Síndrome de West se puede ver hipometabolismo
focal transitorio en el PET, lo que está asociado con un buen pronóstico del
neurodesarrollo. El trabajo de Maeda llama la atención sobre el cuidado de la
evaluación prequirúrgica de estos pacientes.
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Tratamiento quirurgico del Síndrome de West refractario.
Salman Rashid, MD, PhD y Harry T Chugani, MD, PhD
98
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL
SÍNDROME DE WEST REFRACTARIO
[ Salman Rashid, MD, PhD ]

[ Harry T. Chugani, MD, PhD ]
Departamento de Pediatría Carman and Ann Adams
y Departamento de Neurología.
Hospital Infantil de Michigan, Facultad de Medicina de la Universidad
Estatal de Wayne. Detroit, EE. UU.
INTRODUCCIÓN
La primera constancia histórica de espasmos infantiles (EI) quedó reco-
gida en la sección de Cartas al Director de The Lancet en 1841. El doctor W.
J. West describía la semiología de los EI de su propio hijo como “balanceos
verticales de la cabeza que provocan un descenso completo de ésta hacia las
rodillas, para relajarse inmediatamente después en posición erguida. Estas
inclinaciones y relajaciones se repiten alternativamente en intervalos de unos
segundos… A veces, tiene dos, tres o incluso más ataques en un mismo día”
(1). El doctor West también informaba de un marcado retraso del desarrollo
psicomotor y mental en su evolución clínica (2). Más de un siglo después se
reconocía la hipsarritmia como el patrón electroencefalográfico característico
de los EI (3). La tríada de espasmos (grupos de sacudidas corporales axiales)
arriba descrita, el retraso del desarrollo neurológico y los resultados elec-
troencefalográficos recibieron diferentes nombres, pero en 1960 Gastaut su-
girió el epónimo de “Síndrome de West” (4). En 1958, se declaró la hormona
adrenocorticotropa (ACTH) como el primer tratamiento con éxito para los EI
99
(5). Durante las tres décadas siguientes, para controlar los EI se usaron dife-
rentes medicamentos, incluyendo las benzodiazepinas y el ácido valproico,
con éxito variable (2). En 1991, Chiron et al. declararon una eficacia notable
de la vigabatrina, especialmente en casos de EI debidos a esclerosis tuberosa
(6). Sin embargo, dada la naturaleza médicamente intratable de los EI en un
gran número de niños, la idea de aplicar una técnica quirúrgica curativa en
ciertos casos fue bien acogida. El objetivo del tratamiento quirúrgico en pa-
cientes con EI refractarios a los fármacos antiepilépticos, es controlar los ata-
ques epilépticos, detener el empeoramiento de la encefalopatía y permitir un
desarrollo cognitivo normal (7). Para lograr estos objetivos, los equipos para
el tratamiento quirúrgico utilizan datos obtenidos de la semiología de las cri-
sis epilépticas, electroencefalograma (EEG) interictal, EEG ictal, electrocorti-
cografía (ECoG) ictal, ECoG interictal, neuroimagen anatómica, neuroimagen
funcional y evaluación neuropsicológica.
Este capítulo revisa la historia y la evolución del abordaje quirúrgico en
el tratamiento del Síndrome de West. Siguiendo la recomendación de la Liga
Internacional contra la Epilepsia (ILAE, por sus siglas en inglés), el término EI
será sustituido a partir de aquí por el de espasmos epilépticos (EE) (8).
INICIO FOCAL DE LOS EE

Basándose en los estudios del sueño de pacientes con EE, Hrachovy
et ál. postularon que los EE pueden originarse en áreas cercanas a los
centros del sueño en el tronco cerebral (9, 10). Esta hipótesis se basaba en
la observación de que los niños con EE tienen un sueño con movimiento
ocular rápido (REM por sus siglas en inglés) comparativamente disminuí-
do, que se normaliza posteriormente en los que son tratados con éxito
con medicación. Esta teoría también respaldaba la anomalía propuesta del
metabolismo serotoninérgico en núcleos del rafe como base fisiopatoló-
gica de los EE (11).
La propuesta de que los EE tenían su origen en el tronco cerebral fue
cuestionada en una serie de publicaciones, que demostraron que la resec-
ción quirúrgica de las lesiones cerebrales focales podían llevar a una me-
joría de los mismos. Por ejemplo, en 1979, Branch y Dyken publicaron el
caso de un lactante de siete meses que se recuperó de los EE tras la resec-
ción quirúrgica de un papiloma del plexo coroideo en el ventrículo lateral
izquierdo. En su descripción, los autores también apuntaron la presencia
de anomalías del EEG focal, consideradas como un efecto del tratamiento
100
con ACTH (12). Durante la década siguiente aparecieron en la literatura
médica más casos en los que se demostró un control similar de los EE tras
la resección quirúrgica de una lesión focal (13, 14). En 1988, Palm et ál.
publicaron una serie de pacientes en los que se observó la desaparición
de los EE tras el tratamiento neuroquirúrgico de quistes porencefálicos
(15). Así pues, en los casos inicialmente descritos parecía que la resección
quirúrgica de una anomalía focal cortical podía ser una opción curativa de
los EE refractarios. Además de estos casos tratados quirúrgicamente, otros
trabajos también apoyaron la idea de que los EE podían estar precedidos
o ser provocados por ataques epilépticos parciales originados en una ano-
malía focal cortical (16, 17).
Una década después de plantearse la hipótesis inicial sobre el origen de
los EE, Chugani et ál. publicaron un estudio basado en la exploración me-
diante tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés)
con 2-desoxi-2-(18F)-fluoro-D-glucosa (FDG) del metabolismo de la glucosa
cerebral local en 44 lactantes con EE. Los autores identificaron 32 niños con
hipermetabolismo simétrico en el núcleo lenticular y 21 con hipermetabo-
lismo en el tronco cerebral, con o sin la participación de otras estructuras.
Aunque en la mayoría de los casos se identificaron anomalías corticales, se
observó también la activación subcortical independientemente de la ano-
malía focal cortical asociada. Basándose en estos resultados, se propuso un
modelo de red neuronal involucrado en la patogenia de los EE (Figura 1). Se
estableció la teoría de que una anomalía cortical focal o difusa, en una fase
crítica de maduración, produce una interacción funcional anormal con las es-
tructuras subcorticales, provocando EE (18). Es importante mencionar aquí
que el modelo de generalización secundaria observado en los EE no parece
utilizar la red del cuerpo calloso, ya que se han observado EE en pacientes
con agenesia completa del cuerpo calloso (19).
Inicialmente, los EE se consideraron una forma generalizada de epilep-
sia (20) pero, como se mencionó anteriormente, con el uso combinado de
los avances en técnicas de neuroimagen y el análisis de datos neurofisio-
lógicos, se sugirió un patrón epiléptico de inicio focal con un único patrón
de generalización secundaria. Esta propuesta tuvo un papel fundamental
en el conocimiento actual y en el desarrollo de nuevos conceptos para el
tratamiento de algunos niños con este tipo de epilepsia catastrófica. Sin
embargo, es importante mencionar que, de acuerdo con la ILAE: “Había
un conocimiento inadecuado para tomar una decisión firme acerca de si
101
Figura 1. Circuitos neuronales implicados en la patogénesis de los espasmos

infantiles:
1. influencia “Nociferous” de región cortical anormal en el tronco cerebral (área rafe).
2. rafe-estriatal, serotoninérgico (5HT1D), bajo control tónico por los corticosteroides.
3. Generación de patrón hipsarrítmico.
4. Generación de espasmos.
5. La escisión quirúrgica de la anomalía cortical primaria suprime la activación de
los circuitos.
los EE pueden clasificarse como focales, generalizados o ambos; por lo

tanto, fueron incluidos en su propio grupo como desconocidos” (8).
Es interesante notar que el momento del inicio de los EE en pacientes
con anomalías corticales estructurales se vio que estaba relacionado con la
localización (o topografía) de la alteración. Por ejemplo, si las anomalías corti-
cales estaban en las regiones posteriores del cerebro, los EE se manifestaban
antes, frente al inicio posterior de los síntomas observados en el caso de
lesiones más anteriores (frontales) (21). Esta observación estaba de acuerdo
con el patrón normal de maduración cerebral e indicaba que la maduración
102
de estas anomalías corticales focales influía en el desarrollo de los EE. Por
lo tanto, la idea de que los EE tenían su origen en el tronco cerebral no era
viable (18, 22).
INTRODUCCIÓN Y ÉXITO DEL ABORDAJE NEUROQUIRÚRGICO

En varios estudios sobre los EE basados en la neuroimagen funcional, las
anomalías focales se observaban con más frecuencia en el área parieto-tem-
poro-occipital (23-25). Uno de estos estudios fue realizado en 1987 y utilizó la
técnica de tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT, por
sus siglas en inglés). Estos pacientes tenían imágenes de tomografía compu-
tarizada (TAC) anteriores normales, pero las imágenes de SPECT revelaron
nuevos resultados de hipoperfusión focal correspondientes a las anomalías
EEG encontradas en el área parieto-temporo-occipital (24). Tres años más
tarde, un estudio de FDG PET realizado a 13 pacientes con EE, supuestamen-
te criptogénicos, mostró hipometabolismo unilateral en el área parieto-tem-
poro-occipital en cinco niños. Estos pacientes habían tenido TAC cerebrales
normales. En cuatro de estos cinco pacientes, las resonancias magnéticas
(RM) anteriores tampoco habían identificado estas anomalías; sin embargo,
en el quinto paciente se había observado un hallazgo sutil de mala diferen-
ciación focal de la sustancia gris-blanca occipital. Los EEG de estos pacientes
mostraron la existencia de hipsarritmia y descargas anormales lateralizadas/
localizadas en las zonas hipometabólicas vistas en PET. Debido a la incapa-
cidad para controlar los ataques, cuatro de estos niños fueron sometidos a
una resección quirúrgica. Tras la misma, todos ellos dejaron de tener ataques
epilépticos y el examen anatomopatológico de las muestras resecadas reveló
displasia cortical microscópica (23). Al sugerir una búsqueda agresiva de un
foco potencialmente resecable, los autores introdujeron una nueva dimensión
al tratamiento de los EE criptogénicos. Inicialmente, la idea del tratamiento
quirúrgico de los EE recibió algunas críticas (26), pero posteriormente otros
autores apoyaron el concepto del abordaje quirúrgico de áreas epileptóge-
nas resecables (27-29).
En 1993, Chugani et ál. estudiaron una serie de 23 lactantes que habían
sido sometidos a un tratamiento quirúrgico de los EE. Basándose en imáge-
nes de PET y en los resultados de EEG superficiales (electrodos en la calota
craneal) e intraoperatorios (electrodos en la corteza cerebral), en 15 pacien-
tes se realizó una resección cortical y en los 8 restantes hemiferectomía. Los
resultados fueron muy alentadores: 15 niños dejaron de tener ataques epi-
103
lépticos, en tres se pudo controlar el 90 % y en uno se controló un 75 % de

ellos. Sólo en cuatro pacientes no se observó ninguna mejoría significativa
tras la operación quirúrgica. Es interesante ver que PET fue la única modali-
dad de imagen que identificó una lesión focal en más de la mitad de estos
casos (30). En 2009, Seo et ál. publicaron una revisión retrospectiva sobre
el resultado del tratamiento quirúrgico en epilepsias infantiles refractarias
no-lesionales (sin anomalías estructurales detectables con RM). De los 27
niños estudiados, 7 fueron diagnosticados con EE. Se utilizaron las técnicas
de imagen SPECT y FDG PET para identificar las lesiones inicialmente no
detectadas mediante RM. Tras la operación quirúrgica, 6 de 7 pacientes con
EE dejaron de presentarlos (31).
FUNCIÓN DE LA TÉCNICA PET

En las tres últimas décadas, la técnica de PET ha tenido una importancia
significativa en la identificación de focos de epilepsia en casos de EE intrata-
bles, cuando la neuroimagen anatómica convencional no ha logrado revelar
anomalías focales. Un análisis de 140 casos de EE médicamente refracta-
rios reveló que sin el uso de imágenes de PET, sólo se había clasificado el
30 % (n=42) de los casos como EE sintomáticos (debidos a una etiología
identificada). De los 42 pacientes, 13 fueron incluidos en el grupo por cau-
sas neurocutáneas, metabólicas o genéticas. Las TAC y RM convencionales
detectaron lesiones en otros 29 niños. Sin embargo, las imágenes de PET
descubrieron otros 30 casos de anomalías unifocales y 62 casos de altera-
ciones multifocales. Así, con el uso de PET, el número de casos sintomáticos
ascendió a 134 (95,7 %) (32). Este estudio reconocía cuatro patrones de
imágenes de PET anormales: hipometabolismo focal, multifocal, difuso y
temporal bilateral (Figuras 2-5). Por lo tanto, muchos pacientes que se creía
que tenían EE “criptogénicos” fueron reclasificados en la categoría de EE
“sintomáticos”.
La importancia de la evaluación con PET en la planificación prequirúr-
gica de los pacientes con EE refractarios se basa en varias razones. Para
empezar, durante el primer año de vida, la mala diferenciación entre la
sustancia gris y blanca limita la sensibilidad de las RM para identificar una
anomalía anatómica. Eso hace que las imágenes de PET resulten más in-
dicadas para que puedan detectar también anomalías cerebrales contrala-
terales, que no fueran detectadas en las RM. Ello ofrecería una importante
información sobre el pronóstico posquirúrgico (33-35). En segundo lugar,
104
Figura 2. FDG PET muestra hipo- Figura 3. FDG PET que ilustra
metabolismo de glucosa focal múltiples áreas de hipometabo-
(ver flechas) en un paciente con lismo cortical de glucosa en un
espasmos epilépticos y una niño con espasmos epilépticos
exploración normal MRI intratables
Figura 4. FDG PET muestra difusa hipometabolismo de glucosa simétrica que

afecta a toda la corteza cerebral
105
Figura 5. FDG PET

en un niño con espasmos
epilépticos y autismo, que
muestra el patrón de sime-
tría hipometabolismo de
glucosa temporal bilateral
las RM suelen subestimar el alcance de las malformaciones corticales. Por

último, las imágenes de PET también aportan información valiosa para la
colocación de electrodos subdurales, de manera que aumenten la adquisi-
ción de información de la ECoG subdural. Para obtener el mejor resultado
cognitivo es importante identificar y resecar toda la zona “nociva” y no
sólo la anomalía anatómica focal, la cual puede resultar subestimada en
las RM o en las TAC convencionales (34). Por consiguiente, se recomienda
la realización de PET para determinar la idoneidad de los pacientes para
someterse a una intervención quirúrgica en caso de EE criptogénicos de
difícil control. Sin embargo, es importante reconocer que la utilización de
PET para valorar el metabolismo de la glucosa tiene un valor limitado en
pacientes con EE tratados con dieta cetogénica, ya que tienen alterado el
metabolismo de la glucosa en el cerebro y se utilizan cetonas como fuerte
de energía alternativa.
Una de las etiologías genéticas de los EE que puede plantear difi-
cultades significativas en la planificación del tratamiento quirúrgico de
la epilepsia es la esclerosis tuberosa. Debido a la presencia de múltiples
tuberosidades puede ser difícil identificar cuál es la responsable de los
ataques epilépticos. Además, una tuberosidad epileptogénica situada en
las regiones cerebrales mediales puede mostrar un patrón generalizado
de crisis epilépticas (por ejemplo, sincronía bilateral secundaria). En esos
106
casos, la neuroimagen anatómica e incluso la neuroimagen funcional con-
vencional pueden no demostrar la existencia de un foco patogénico. Para
hacer frente a este problema, se ha desarrollado la técnica de imágenes
con AMT PET. Para ello se utiliza alfa-(11C)-metil-L-triptófano (AMT) como
biomarcador. El AMT se acumula alrededor del foco epileptogénico, lo
que ayuda a su mejor localización, especialmente en casos donde hay
varios focos potencialmente epileptogénicos pero sin ser todos ellos ac-
tivamente patogénicos (36) (Figura 6). En 2005, un estudio basado en las
imágenes de AMT PET de 17 pacientes con esclerosis tuberosa sugirió
que la resección de tuberosidades con mayor captación de AMT podía
evitar la ocurrencia de ataques epilépticos (37). En un estudio reciente
de 191 niños con complejo de esclerosis tuberosa, las imágenes de AMT
PET mostraron una correlación casi exacta con el EEG superficial ictal en
la lateralización del foco epiléptico. En algunos de los casos con EEG ictal
no lateralizado, los hallazgos de AMT PET demostrarom la localización del
foco epiléptico (38).
Figura 6. El metabolismo de la glucosa y la PET triptófano en un niño con

espasmos epilépticos y la esclerosis tuberosa.
A: hipometabolismo Multifocal (flechas) correspondiente a los tubers se ve en
la exploración; metabolismo de la glucosa sin ninguna indicación de que la
lesión es el epileptógena.
B: La exploración triptófano identifica el túber epileptógeno (Flecha) como el
que tiene mayor absorción, mientras que el resto de los tubers muestran una
disminución de la captación. Esto fue confirmado por registros de EEG ictal
intracraneales
107
Se ha observado que la resección de un foco epileptogénico común, iden-

tificado mediante EEG e imágenes de FDG PET, no sólo permite controlar los
EE sino también la reversión completa o parcial del retraso psicomotor (39).
PRONÓSTICO DE EE SIN UN FOCO QUIRÚRGICO RESECABLE

Según varios estudios, los pacientes con anomalías multifocales en las
imágenes de PET y un único foco epileptogénico en el EEG, la resección cor-
tical permite mejorar el control de los EE, pero los pacientes siguen presen-
tando un retraso psicomotor tras la resección (30, 40, 41). En 1996, Chugani
et ál. publicaron un estudio de 18 lactantes con EE, que no eran candidatos al
tratamiento quirúrgico debido a la presencia de anomalías multifocales en las
imágenes de PET del metabolismo de la glucosa (particularmente afectación
bitemporal), cambios multifocales o bilaterales en el ECoG o ausencia de un
foco epiléptogénico reconocible. Se siguió a 14 de dichos pacientes durante
ocho años. Sólo cuatro de ellos dearrollaron la capacidad de andar, 13 niños
no aprendieron a hablar y 10 cumplieron los criterios diagnósticos del DSM-IV
de autismo. Basados en los resultados de este estudio, los autores sugirieron
que los lactantes que mostraban afectación cerebral temporal bilateral en las
imágenes de PET representaban un grupo homogéneo con un pronóstico
malo de su desarrollo psicomotor (40).
HEMISFERECTOMÍA “SUBTOTAL”
No en pocos casos, el córtex epileptogénico/nocivo en un caso quirúr-
gico es muy amplio, afectando a gran parte de un hemisferio. Cuando un
niño no presenta una hemiparesia significativa, se debe intentar preservar el
córtex motor/sensorial primario para no causar un déficit motor. El concepto
de hemisferectomía subtotal es una idea relativamente reciente asociada
al abordaje quirúrgico de los EE refractarios. En 2014, un estudio evaluó a
23 niños con epilepsia focal intratable, en los que se realizaron hemisferec-
tomías subtotales y, entre ellos, se incluyeron 11 pacientes diagnosticados
con EE. Para proteger su función motora, se utilizó la tractografía median-
te RM con tensor de difusión para localizar las vías corticoespinales. Con
el análisis de datos de EEG y de neuroimagen funcional (PET de glucosa,
flumazenil y AMT), se conluyó que estos pacientes podían someterse a
hemisferectomías subtotales, sin afectar su capacidad motora. Se valoró el
resultado quirúrgico de acuerdo con la clasificación ILAE (42). Ocho de los
11 niños mostraron un resultado de clase 1 (completa eliminación de los
108
ataques, sin auras), mientras que otro obtuvo un resultado de clase 2 (elimi-
nación de los ataques, con auras). Los dos pacientes restantes presentaron
una reducción de al menos el 50 % de las crisis epilépticas con respecto a la
situación inicial (43). Por lo tanto, se concluyó que en ciertos casos de focos
epileptogénicos multifocales unilaterales, las hemisferectomías completas
podrían ser sustituídas por las más favorables resecciones subtotales.
TRATAMIENTO PALIATIVO DE LA EPILEPSIA

En pacientes con focos epileptogénicos multifocales bilaterales, el
tratamiento quirúrgico curativo no es factible. En algunos de estos casos
se puede considerar el tratamiento quirúrgico paliativo, como la hemisfe-
rectomía, lobectomía, resección multilobar o resección de tuberosidades,
centrándose en los focos principales de los ataques. El porcentaje de éxito
general del tratamiento quirúrgico paliativo de la epilepsia es de un 60 % a
un 80 % (44, 45).
El objetivo de este enfoque quirúrgico es disminuir la cantidad de ata-
ques epilépticos que sufre el paciente y mejorar su calidad de vida. En un
análisis retrospectivo reciente de tratamientos quirúrgicos paliativos de la
epilepsia realizados en los últimos veinte años en un centro de tratamiento
de la epilepsia de nivel IV, Ilyas et ál. publicaron los resultados de cuatro
casos de EE que fueron sometidos a una resección paliativa. Tres de ellos
obtuvieron un pronóstico favorable, definido bien como la ausencia de ata-
ques con medicación antiepiléptica o bien como una reducción del 50 % de
la frecuencia de las crisis (46).
CONCLUSIONES
El hallazgo de un inicio focal con un patrón de epilepsia de generaliza-
ción secundaria fue un avance fundamental en el tratamiento de pacientes
con EE médicamente incurables. El FDG PET contribuyó de manera impor-
tante en la identificación de un foco epiléptogénico resecable quirúrgica-
mente en muchos de estos niños. La resección quirúrgica curativa logró la
resolución de los síntomas, lo que modificó profundamente su curso clínico.
La correcta identificación y resección de una zona nociva/epileptógena no
sólo supuso una mejoría del control de los ataques, sino que permitió un
mejor pronóstico del neurodesarrollo de lactantes en edad de crecimiento.
La preferencia de la hemisferectomía subtotal con conservación de la corte-
za sensorial y motora ha mejorado aún más la calidad de vida de algunos de
109
estos pacientes. Además, en niños con EE para los que la cirugía curativa no
es factible, el tratamiento quirúrgico paliativo es una esperanza razonable
para mejorar el control de los ataques epilépticos y la calidad de vida, pero
debe ser estudiada detenidamente caso por caso.
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112
113
Epidemiología del Síndrome de West y del autismo asociado.
Dorota Dunin-Wasowicz, MD, PhD
114
EPIDEMIOLOGÍA DEL SÍNDROME
DE WEST Y DEL AUTISMO ASOCIADO
[ Dorota Dunin-Wasowicz, MD, PhD ]

Unidad de Neurología y Epilepsia Infantil
Instituto-Hospital Infantil. Varsovia, Polonia.
INTRODUCCIÓN
La prevalencia y la incidencia de las enfermedades son importantes pla-
zos epidemiológicos. La prevalencia mide “la proporción de individuos de
una población que padecen una enfermedad o trastorno en un momento o
período de tiempo determinado” y la incidencia se define como “el número
de casos nuevos de una enfermedad o trastorno que se desarrollan en una
población durante un período de tiempo determinado”.
Diversos estudios epidemiológicos demuestran que la incidencia de epi-
lepsia es estable, desde 50 hasta 100 por cada 100-1.000 (1, 2). La epilepsia
ocurre más frecuencemente durante el primer año de vida. Cada año en
EE.UU. se diagnostican 2.000 ó 2.500 casos nuevos de Síndrome de West
(3). El Síndrome de West es una enfermedad rara y una de las Encefalopatías
Epilépticas Pediátricas más graves, asociadas con el retraso psicomotor y los
problemas del desarrollo, incluyendo el autismo y los Trastornos del Espec-
tro Autista (TEA). Sabemos que estos problemas de salud no son frecuentes
cuando ocurren por separado pero, especialmente los niños con el Síndrome
de West, tienen predisposición al autismo y al TEA.
115
EPIDEMIOLOGÍA DEL SÍNDROME DE WEST

El Síndrome de West es la Encefalopatía Pediátrica más frecuente y
representa el 30 % de las epilepsias del primer año de vida. La incidencia
de los espasmos infantiles y del Síndrome de West es conocida debido a
muchos trabajos epidemiológicos locales, pero faltan estudios generales.
En diferentes estudios de distintas regiones del mundo, la incidencia del
Síndrome de West es similar y un 1 por cada 2.000-4.000 nacidos vivos
puede padecer Síndrome de West. Por ejemplo, en los años noventa del
siglo XX el trabajo de Singapur ha valorado la incidencia del Síndrome de
West no sólo en este país, pues también ha comparado dicha incidencia
(3,1/10.000 nacidos vivos) con la incidencia del Síndrome de West en Chi-
na, Malasia, India que era casi la misma: 2,7/10.000; 3,1/10.000 y 3,3 por
cada 10.000 nacidos vivos (4).
Más del 90 % de los casos del Síndrome de West comienzan duran-
te el primer año de vida y su máxima incidencia es entre 4 y 6 meses. El
comienzo de las crisis después 18 meses de vida es muy raro, pero en la
literatura hay una descripción de un caso que comenzó en el cuarto año
de vida, terminando los espasmos a los cinco años. El Síndrome de West
se da en todos los grupos étnicos. Los niños padecen esta enfermedad
más frecuentemente que las niñas (60:40). Aproximadamente el 50 % de
los casos son sintomáticos y, recientemente, este porcentaje se ha elevado
porque se han desarrollado técnicas de investigación radiológica, genéti-
ca y metabólica (5, 6).
No hay muchos datos recientes sobre la epidemiología del Síndrome
de West. Existen datos que indican su frecuencia entre los años 1960-1992
y esta frecuencia oscila entre 22 y 45 por cada 100.000 nacidos vivos.
En este período, la incidencia era bastante estable (7). Según un estu-
dio canadiense, realizado entre la población de Nueva Escocia y la de
Isla del Príncipe Eduardo, en el período de veinte años que comprendía
desde 1978 hasta 1998, la frecuencia anual de espasmos infantiles era de
30,7/100.000 nacidos vivos, pero era variable: desde 8,5/100.000 hasta
59,1/100.000 (IC: 24,3, 38,8). No había diferencias de mayor frecuencia
en el período de un año. Tampoco entre los 111 casos se observó una
significativa dominación de los varones. En los años 1992-1998, se había
observado una disminución de la frecuencia de espasmos infantiles desde
34/100.000 hasta 15,7/100.000. Sin embargo, para conocer mejor este
problema son necesarios otros estudios con más pacientes. Dicha tenden-
116
cia es difícil de explicar. El 68 % de los pacientes eran sintomáticos, el 24 %
criptogénicos (ni siquiera ahora podemos descubrir la causa de los espas-
mos) y el 8 % idiopáticos (8). El Síndrome de West aparece en un 1-5 % de
los niños con síndrome de Down (9). En Finlandia, en los años 1960-1992,
la frecuencia de los espasmos infantiles era estable y sin disminución (7)
y podía ser relacionada con la estación del año, siendo menos frecuente
durante el invierno.
La incidencia del Síndrome de West en un estudio japonés de 2007
era 3,4/10.000 nacidos vivos. El comienzo de los espasmos era, aproxi-
madamente, a los 6,5 meses, si bien, también podía darse entre el primer
mes de vida y los 17 meses. El 59 % de los casos en este estudio epide-
miológico eran los casos sintomáticos del Síndrome de West relaciona-
dos frecuentemente con el peor pronóstico del desarrollo psicomotórico
(DQ<70) (10). Datos sobre la incidencia y la prevalencia del Síndrome de
West en algunos países son presentados en la Tabla I.
LA INCIDENCIA Y LA PREVALENCIA DEL SÍNDROME DE WEST
Año País La incidencia La prevalencia Autores

el indice el indice
por 1000 por 1000
1979 Finlandia 0.42 Riikonen y Donner

1985 Finlandia 0.6 Wendt
1999 Finlandia 0.41 Rantala y Putkonen
1999 EE.UU. 0.29 Trevathan e otros
1985 Japon 0.16 Ishida
1997 Japon 0.16 Oka eotros
2009 Japon 0.49 Hino-Fukuyo e otros
2004 Taiwan 0.06 0.046 Chen et ál.
Tabla I. La incidencia y la prevalencia del Síndrome de West
117
EPIDEMIOLOGÍA DEL AUTISMO

Y DEL TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA
Los Trastornos del Espectro Autista describen una serie de condicio-
nes clasificadas como trastornos generalizados del desarrollo: el autismo,
el Síndrome de Asperger, TGD-NOS (Trastorno Generalizado del Desa-
rrollo No Especificado: PDD-NOS pervasive developmental disorders-not
otherwise specified – DSM V Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders). Sin embargo, para diagnosticar el autismo y estos otros tras-
tornos del espectro autista (TEA) tenemos sólo las evaluaciones clínicas,
ya que no existe ningún factor biológico para hacerlo. Los niños padecen
interacción social y comunicación deterioradas y un comportamiento este-
reotipado y repetitivo.
Gracias a los estudios epidemiológicos sabemos que tanto el autismo
como los trastornos del espectro autista (TEA) son enfermedades relativa-
mente raras. El primer estudio epidemiológico sobre el autismo fue rea-
lizado por Lotter (11) en Inglaterra .Sin embargo, deberíamos ser críticos
con los resultados de los estudios epidemiológicos y pensar sobre su me-
todología. Para valorar estos resultados por nuestra cuenta no podemos
olvidar problemas de terminología: qué significa el autismo y qué signifi-
can los trastornos del espectro autista.
Los estudios epidemiológicos realizados entre los años 1966-1988
registraron un promedio en la prevalencia del autismo de 4,4 por cada
10.000 personas. El autismo afecta a los hombres aproximadamente 4 ve-
ces más que a las mujeres. La frecuencia del autismo no es menor del 1 por
cada 5.000 individuos (12). Según los criterios de la Asociación America-
na de Psiquiatría, la prevalencia del autismo en los países industrializados
oscila entre el 1 y 1,2/1.000, sin incluir el síndrome de Asperger (13-15).
En un estudio japonés se ha visto que la incidencia en el diagnóstico de
autismo es del 13/10.000 y en el diagnóstico probable, del 7,7/10.000
(16). El autismo afecta más a los niños que a las niñas, en una proporción
de 3-4:1, aunque esta relación es más baja en el caso de pacientes con
retraso mental agudo (15,17).
La prevalencia de los Trastornos del Espectro Autista es 67 por 10.000
y 40 casos por 10.000 en el autismo. En EE.UU, se ha pasado de una
prevalencia menor de 3 casos por 10.000 de los años 70 a más de 30 en
la década de los años 90 del siglo XX. Esta tendencia era casi igual en
Gran Bretaña, de menos de 10 casos por 10.000 a más de 30 (17-20). En
118
Dinamarca, uno de los países con los mejores registros de enfermeda-
des del mundo, estudiaron la prevalencia e incidencia de casos de TEA
surgidos desde 1971 hasta el año 2000. La prevalencia corregida para el
autismo fue de 11,8 casos por 10.000; para el autismo atípico, 3,3; para
el Síndrome de Aspeger, 4,7 y para los TGD-NOS de 14,6 por 10.000. La
prevalencia del autismo aumenta con la gravedad del retraso mental: el
2 % para deterioro cognitivo (DC) ligero y el 28,2 % para deterioro cogni-
tivo grave-profundo (21).
SÍNDROME DE WEST Y AUTISMO ASOCIADO

La discapacidad que sufren los niños con Síndrome de West hace que
presenten comportamientos autistas y dificultades en el desarrollo de las
habilidades sociales.
Es evidente que el comienzo del Síndrome de West está relacionado
con el retraso mental (22). La discapacidad cognitiva ocurre en casi todos
los casos del Síndrome de West con diferentes grados de severidad. En
los estudios de los años 1950-1960 publicados por Jeavons y Bower (23),
los datos demuestran que el 75-96 % de los pacientes sin tratamiento
padecen retraso mental. Evidentemente, la epilepsia en el comienzo del
primer año de vida (incluyendo el Síndrome de West) puede asociarse con
más frecuencia al retraso mental. Los trastornos del comportamiento de
los pacientes con Síndrome de West son frecuentemente acompañados
de síntomas de autismo. Los primeros estudios sobre el Síndrome de West
y el autismo son del año 1981. La incidencia era casi del 15 % (24). La fre-
cuencia era más elevada en los casos de esclerosis tuberosa, alcanzando
hasta el 70 % (25). Los problemas psiquiátricos como la hiperactividad y el
autismo habían sido observados en el 28 % de los pacientes. El autismo se
da en niños con discapacidad intelectual, si bien, puede aparecer como un
trastorno en pacientes que ya no tienen epilepsia.
El autismo puede aparecer como secuela no sólo de un Síndrome de
West sino también de un Síndrome de Lennox-Gastaut (26). La prevalen-
cia de los TEA en la población con epilepsia puede sugerir que existe una
base común. Los niños con trastorno autista manifiestan epilepsia en el
período lactante (Síndrome de West), pero también en la adolescencia
(crisis parciales complejas). La mayoría de los pacientes con epilepsia y
con trastornos autistas padecían también diferentes tipos de déficit motor
a causa de un daño cerebral. La existencia de descargas paroxísticas (es-
119
pecialmente hipsarritmia), incluso sin crisis clínicas, influye negativamente

sobre la evolución de los síntomas autistas.
Basado en un meta-análisis, la prevalencia de la epilepsia en personas
con trastornos del espectro autista (TEA) se estima en el 8 % en ausencia
de la discapacidad intelectual y el 20 % de las personas con discapacidad
intelectual. Sin embargo, la prevalencia del espectro autista en los niños
con epilepsia no está bien conocida en la población general.
El Síndrome de West y el retraso mental fueron independientemente re-
lacionados con los Trastornos del Espectro Autista (predominio proporción
=4,53, p=0,002) y (predominio proporción=4,34, p=0,002) (27). La evaluación
de la frecuencia de Trastornos del Espectro Autista en la población general
es del 0,5 %-0,9 %. En el estudio estadounidense, el 5 % de los participan-
tes con epilepsia recientemente diagnosticada tenían TEA 23 (el 4 % de los
555 niños incluidos en este estudio fueron niños con Síndrome de West).
Otro estudio basado en la población estima el riesgo de Trastorno del
Espectro Autista en los niños con epilepsia de inicio en la infancia en un
14 % del total; el 46 % de Síndrome de West y el 5 %, en el de otras epilep-
sias. Los resultados de los grupos comparables son similares: el trastorno
del espectro autista está presente en el 10 % de los niños con el inicio de
la epilepsia con menos de dos años de edad y en el 30 % con Síndrome de
West. No es extraño, por tanto, que el Síndrome de West con gran deterio-
ro cognitivo esté asociado al Trastorno del Espectro Autista.
Evidentemente, el iniciarse la epilepsia durante el primer año de vida,
se asocia con un aumento de la vulnerabilidad del deterioro cognitivo (27).
Los resultados del estudio prospectivo hecho por Saemundsen y cols. (28)
en niños afectados por epilepsia durante el primer año de vida, indican que
un gran porcentaje de ellos desarrollaron el Trastorno del Espectro Autista
en general (el 14 %), especialmente aquellos con el Síndrome de West (el
46 %) y con lesiones cerebrales (el 69 %). La razón de las posibilidades (OR)
para TEA con espasmos infantiles era 5,53 (95 % IC 25-23,06). Esto significa
un gran riesgo de TEA entre los niños con espasmos infantiles durante el
primer año de vida.
TEA y espasmos infantiles podrían estar asociados con descargas epi-
lépticas en el lóbulo temporal del cerebro (24,29). Sin embargo, algunos da-
tos demuestran que los niños con espasmos infantiles criptogénicos tienen
mejor pronóstico del desarrollo y, por lo tanto, la etiología puede ser más
importante que el tipo de las crisis (30).
120
En Polonia, la prevalencia de TGD-NOS (el Trastorno Generalizado
del Desarrollo No Especificado) era en 2005 de 6,4/10.000 en la pobla-
ción de la segunda ciudad más grande del país (31). En los estudios de
The Children’s Memorial Health Institute de Varsovia con los niños que
padecían citomegalia congénita y epilepsia en el primer año de vida, 86
pacientes (el 51 % de 169) también tenían retraso mental, parálisis infantil
y TGD-NOS. Entre ellos hubo 43 niños (el 50 %) con espasmos infantiles
(32). Por ello, se puede concluir que existe una fuerte asociación entre el
Síndrome de West y el autismo.
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Supl. 4, 101
123
Autismo y epilepsia. Aspectos genéticos. Dra. Claudia L. Arberas
124
AUTISMO Y EPILEPSIA.
ASPECTOS GENÉTICOS
Reconocimiento de entidades médicas
que vinculan ambas características
[ Dra. Claudia L. Arberas ]

Sección Genética Médica Hospital Infantil Dr. R. Gutiérrez
Buenos Aires, Argentina.
INTRODUCCIÓN
Los Trastornos del Espectro Autista (TEA) son alteraciones del neuro-de-
sarrollo caracterizadas por “Déficit persistente en la comunicación e interac-
ción social, en diferentes contextos, no atribuibles a un retraso general del
desarrollo, asociado a patrones de comportamiento, intereses o actividades
restringidas y repetitivas, cuyos síntomas son reconocidos en la primera in-
fancia, limitando y restringiendo el funcionamiento cotidiano” (1).
Se distingue entonces de otros trastornos del desarrollo por el compro-
miso en la cognición social, como core central de su fenotipo clínico.
Incidencia: afecta a 1 de cada 68 personas, según la última referencia
del CDC, USA 2014, con un predomino de varones respecto de mujeres de
4 a 1 (2).
Etiología: es considerada una condición neurobiológica atribuible a nu-
merosas causas, fundamentalmente genéticas y multifactoriales. (3)
Fisiopatogenia: es la consecuencia de defectos funcionales del SNC,
en regiones que intervienen en los mecanismos responsables de la comuni-
cación social y la empatía, entre otros.
125
Las bases genéticas han sido reconocidas mediante estudios de per-

sonas con TEA tanto en formas aisladas o como familiares. Se estima que
más de cien genes podrían estar involucrados en forma variable, dando una
diferencia notable en las características clínicas de estos pacientes.
Estudios en gemelos han permitido determinar la heredabilidad de la
condición. Existe una clara concordancia de síntomas entre gemelos mono-
cigóticos (entre 60-92 %) (que comparten el 100 % de su carga genética),
respecto de gemelos dicigóticos, que es sustancialmente más baja (0-20 %)
ya que entre ellos la coincidencia de su material genético es del 50 %. (4-6)
En un 50 % de los casos de TEA se asocian a discapacidad intelectual.
Asimismo, el 30 % de las personas con TEA presentan epilepsia, habiendo
sido esta asociación objeto de estudio y de recientes publicaciones científicas.
En la figura 1 se ilustran los genes que han sido reconocidos en ambas
condiciones, mostrando claramente la existencia de una zona de interfaz, en
donde los mismos genes serían responsables de producir ambas condicio-
nes: el autismo y la epilepsia.
Figura 1. Autismo y Epilepsia
126
Ya en la presentación original de Leo Kanner en 1943 sobre 11 niños
(8 varones y 3 niñas), él reconoce la inhabilidad social como signo destacado
en todos ellos. En 1971 estos mismos pacientes fueron nuevamente reportados
refiriendo que dos de ellos habían presentado epilepsia. (7-8)
Estudios electroencefalográficos efectuados en personas con TEA mostra-
ron anomalías en el trazado en más del 70 % de los mismos. En una serie ana-
lizada en Noruega, de niños entre 0 y 11 años, se determinó una incidencia de
TEA de 0,7 % y de epilepsia de 0,9 %. (9)
Vinculando ambas condiciones vieron que el 11,2 % de los niños con TEA
presentaban una concurrencia de epilepsia, mientras que entre los niños con
epilepsia la asociación con TEA fue del 6,1 %.
Kohane y col, sobre un estudio de prevalencia en 14.000 individuos con
TEA menores de 35 años, intentaron vincular ambas condiciones de forma
retrospectiva. Encontraron una asociación probada de TEA con epilepsia del
20 %, mientras que el 5 % de las personas con epilepsia como diagnóstico de
ingreso tenía TEA. (10)
Una revisión efectuada por Tuchman en 2013, basada en los datos apor-
tados por numerosos estudios epidemiológicos, permite inferir que la Disca-
pacidad Intelectual (DI) representa el “factor mayor de riesgo” para padecer
epilepsia en personas con TEA. (11)
Un meta-análisis sobre evidencias recogidas entre los años 1963 y 2006
midió el pool de prevalencia de epilepsia hasta el 21,5 % en los TEA con DI,
versus un 8 % en TEA sin DI. (12)
Estos hallazgos no debieran sorprendernos, ya que per se la DI está fuer-
temente asociada a la epilepsia y cuando ambas condiciones están presentes
es posible la comorbilidad con TEA. Más aún, encontraron que pertenecer al
sexo femenino es otro “factor mayor de riesgo” para la asociación de epilepsia
y TEA. Justamente entre las niñas la comorbilidad con DI fue evidenciada por
una pobre habilidad en el lenguaje e, incluso, regresión en el mismo.
En otro estudio de Cuccaro y Tuchman en 2012, sobre 577 pacientes con
TEA, el 11 % mostraban epilepsia, asimismo encontraron que el grupo más
prevalente para este rasgo (con 29 % de comorbilidad) era justamente aquel
con diagnóstico precoz de TEA, inicio tardío del lenguaje y pobre coordinación
motora. (13)
Existe un número considerable de condiciones médicas de distinta etiolo-
gía (20-30 %), que son sabidas de tener autismo como rasgo propio del feno-
típico clínico. (14)
127
El propósito del presente capítulo es tomar en consideración esas entida-

des con el objeto de definir esta comorbilidad y la ocurrencia de epilepsia,
intentando desentrañar las bases biológicas y moleculares conocidas hasta el
presente.
CUADROS QUE ASOCIAN TEA Y EPILEPSIA

De todas las causas determinantes de TEA, las genéticas han sido qui-
zás las más investigadas hasta la actualidad. Los defectos cromosómicos
han sido reconocidos como etiología posible de TEA hasta en un 10-15 %
de los casos, variando según el grado de definición de la técnica de estudio
empleada.
Al pasar de estudios citogenéticos tradicionales, con 440 bandas de
resolución, a los actuales estudios de Citogenética Molecular (Hibridación
Genómica Comparativa) incrementamos sustancialmente nuestra identifica-
ción de entidades citogenéticas, en las que el espectro autista está muchas
veces presente. Roberts y col. en 2014 en la Universidad de Kansas, deter-
minaron la anormalidades citogenéticas y de CNV en el 20 % de los pacien-
tes con TEA y en el 21 % en aquellos con DI. (15)
En los sujetos con TEA, la región más significativamente comprometida
era la correspondiente a la zona crítica del cromosoma 15q (Prader Willi-
Angelman), mientras que en los pacientes con DI los cromosomas más fre-
cuentemente involucrados fueron el 2 y el 22.
Defectos Citogenéticos:
Los defectos citogenéticos más comúnmente vinculados con los TEA
son: la deleción 1p36; la deleción 4p; la 5p; la 7q31; el Síndrome de Pallister
Killian o Tetrasomía 12p; la deleción 15q11- q13, correspondiente al S. de
Prader-Willi (PW) y al Angelman (SA); la duplicación del segmento 15q11-
13; el S. de Miller Dieker (deleción 17q); el S de Smith Magenis (deleción
17p); deleción 22q o S. Velocardio facial o el S. de Turner, entre otros.
Por otro lado, algunas de estas condiciones son sabidas de presentar
epilepsia en porcentajes variables. (Ver Tabla I).
Más allá de estas entidades reconocidas, en todo niño con DI y una
alteración cromosómica siempre deberá sospecharse la posibilidad de un
cuadro epiléptico, ya que tanto una como otra condición serían el resulta-
do de disfunciones tanto a nivel de neurotransmisores, canales iónicos y/o
defectos en la arquitectura de la corteza cerebral, responsables de la sinto-
128
EPILEPSIA
Delección 1p 36.3 76%
Delección 4p 16.3 76%
Trisomía 8 mosaico 19%
Trisomía 9p 14%
S. De Pallister Killian 36%
Duplicación 13q 56%
S. de Angelman (mat 15q13) 92%
Prader Willi (pat15q13) 68%
S. Miller Dieker 70%
S. Smith Magenis (del 17p) 16%
Anillo 20 92%
CATCH 22q / Velo cardio Facial 13%
Tabla I: Ocurrencia de Epilepsia en diferentes entidades citogenéticas
matología clínica referida. Como ya fuera explicitado, la asociación TEA, DI

y epilepsia es muy frecuente en los desórdenes citogenéticos con defecto
o duplicación de material genético que engloba numerosos genes de alto
impacto en el normal desarrollo y funcionamiento de las estructuras ence-
fálicas. (16-18)
Síndrome de deleción del 15p11- q13 o región crítica del 15 pw-a

Tanto el S. de Angelman (SA) como el de Prader Willi (SPW) han sido
relacionados con deleciones de la región crítica del cromosoma 15q11-q13.8
(19). El SA presenta una cuadro clínico característico, con una evolución de-
finida, y se asocia con TEA atípico, DI de moderada a grave y epilepsia
en forma constante. (20-22). Se estima que tiene una prevalencia de 1 en
12.000 a 1 en 20.000 RN.
Suele ocurrir en ambos sexos por igual. Usualmente es de ocurrencia
esporádica, aunque las formas por mutación del gen responsable del pa-
trón de metilación (IP) de la zona crítica pueden presentarse en forma fami-
liar, con un riesgo de recurrencia de hasta un 50 %, cuando la madre es la
portadora del gen alterado. (23-25)
En 70-75 % de los casos de SA es debido a deleciones del 15q11.2-
129
q13 en áreas que controlan el proceso de imprinting. Sólo se transcribe el

UBE3A materno, por lo que su deleción determina la insuficiencia completa
del mismo, ya que la copia paterna se encuentra normalmente metilada
(es decir, silenciada). Cuando la deleción incluye el gen IP, vinculado con la
pigmentación, los niños suelen presentar fenotipo albinoide.
Otro mecanismo invocado es la Disomía Uniparental (DUP) del cromo-
soma 15 proveniente sólo del padre (7 %), con la consecuente insuficiencia
de la copia materna, que resulta en fenotipo semejante al producido por la
forma delecionada.
Una tercera forma (> 3 %) es reconocida y se atribuye a mutaciones de
la región que regula el imprinting (ID), generando un proceso de imprinting
materno defectuoso, en consecuencia inactivo.
En cualquiera de los tres casos descritos, el Test de Metilación ofrecerá
un resultado positivo, debiendo realizar otras pruebas a fin de discriminar el
proceso concreto subyacente.
Otro mecanismo es debido a una variante patogénica del UBE3A
(11 %). En el caso de que la madre sea portadora de la mutación, tiene un
riesgo del 50 % de tener hijos con SA. Las hijas mujeres de un padre por-
tador de la mutación, no sintomático, tendrán entonces este riesgo para
su descendencia. En cualquiera de sus formas etiológicas, el cuadro clínico
advierte de niños que, alrededor del año de vida, podrían evidenciar retra-
so global del desarrollo de pautas madurativas. Es patente el retraso en la
adquisición del lenguaje, logran la marcha independiente después de los 3
años (1/6 de ellos nunca la adquieren), etc.
Suelen presentar una expresión facial jovial, con risas, incluso, en forma
inmotivada, y movimientos de brazos, por lo que en sus comienzos se llamó
a esta entidad “marioneta feliz”, término en desuso.
Suelen presentar microcefalización, ya que nacen con PC normal, que
se enlentece en su crecimiento hacia los 12 meses, alcanzando niveles por
debajo del -2DS para los 2 años.
Hacia los 24 ó 36 meses inician crisis epilépticas, que pueden persistir
hasta la adultez. Pueden presentarse como: crisis atónicas, con disminu-
ción del tono muscular y pérdida del conocimiento; crisis mioclónicas, con
espasmos rítmicos, sin pérdida del conocimiento, en salvas y crisis tónico-
clónicas generalizadas con pérdida del conocimiento.
El trazado elecroencefalográfico muestra particularidades, que puede
acompañar a las crisis epilépticas o no. Dicho registro cambia conforme
130
pasan los años, dejando de ser característico usualmente alrededor de los
6 años. Desde el punto de vista molecular, parte del cuadro clínico es im-
putable a la ausencia de un grupo variable de genes, entre ellos el UBE3A,
de origen materno.
El gen UBE3A es el gen responsable de codificar una proteína de 865
aminoácidos, la E6-proteina asociada, que actúa como enzima ubiquitin li-
gasa. Conforma un covalente con la pequeña molécula de Ubiquitin (76
AAC) y la proteína target.
Esta proteína así modificada puede ser normalmente degradada. En
consecuencia, cambios moleculares de la misma o su defecto, determinan
un proceso de degradación proteica anormal, que repercute sustancialmen-
te en el desarrollo sináptico y la plasticidad neuronal.
Otro gen comprometido en la delineación fenotípica es el GABRB3,
que presenta importantes funciones en el neurodesarrollo y que se encuen-
tra regulado por mecanismos epigenéticos, con expresión génica sexo pa-
rental específica. El GABRB3 codifica la Subunidad β 3 del receptor GABA
A. La misma es muy alta en el cerebro de embriones y en el hipocampo de
cerebros adultos. Los ratones homocigotas nulos, muestran mioclonías y
ausencias atípicas, con compromiso cognitivo e incoordinación motora. Los
heterocigotas por su parte, exhiben aumento de la actividad epileptiforme
del EEG, con aumento en la sensibilidad para presentar epilepsia.
Mutaciones puntuales del exón 2 son reconocidas en niños con cuadros
de ausencias infantiles aisladas, con disminución de la corriente neuronal
gabaérgica.
No sólo en el SA vemos reducida la expresión de GABRB3 y UBE3A,
ya que tanto en el S. de Rett (SR), en otras MECp2patías como en algunos
TEA con DI y epilepsia, estos muestran una función alterada. Mientras de-
ficiencias del GABRB3 están fuertemente asociadas a epilepsia, cuando
ésta se asocia a deficiencia del UBE3A los síntomas se tornan mucho más
severos.
Síndrome 22q11.2 delecionado (mim 602054)

Condición citogenética con una prevalencia de 1 en 4.000 RN, vincula
un fenotipo clínico bien definido caracterizado por: defectos cardíacos con-
génitos cono-troncales (74 %); defectos palatinos (69 %); facie característica;
DI; defectos inmunológicos variables, atribuidos a la deficiencia del timo
(77 %) y anormalidades del metabolismo fosfocálcico (50 %). (26)
131
Otras características menos frecuentes son: trastornos para alimentarse,

defectos renales, sordera, déficit de la hormona de crecimiento, convulsio-
nes, defectos esqueléticos, defectos oftalmológicos y esmalte dentario anor-
mal. En el 20 % de los niños se ha descrito TEA y en el 25 % de los adultos
otras comorbilidades psiquiátricas, especialmente esquizofrenia. (27-28)
Los aspectos neurológicos están dominados por la hipotonía neonatal,
retraso en la adquisición de las pautas motoras y del lenguaje y la posterior
deficiencia intelectual. En series de adultos evaluados se encontró que has-
ta un 21 % de los casos tenían CI promedio, el 32 %, deficiencia mental leve
y el 46 %, moderada. (29)
El perfil psiquiátrico es dominado por un comportamiento desinhibido,
impulsividad, timidez, déficit en la atención, ansiedad, perseveración, défi-
cit en la interacción social y con fenotipo compatible con TEA. En adultos
los diagnósticos psiquiátricos más comunes son: esquizofrenia, desorden
bipolar, ansiedad, depresión, alcanzando estos hasta un 60 % de los pacien-
tes afectados. (30)
La microcefalia está presente en el 50 % de los casos, con hallazgos
en las neuroimágenes como: microgiria, atrofia central, microquistes en
sustancia blanca, displasia perisilviana y atrofia cerebelosa, entre otros. La
epilepsia se reporta como idiopática o, en ocasiones, secundaria a la hi-
pocalcemia, en aquellos casos con compromiso de los niveles del mismo,
usualmente transitorios y que ocurren en las primeras semanas de vida. El
defecto molecular corresponde a una deleción hemicigota submicroscópica
de 1.5 a 3.0 MB en la región 22q11.2, evidenciable usualmente por carioti-
po de alta resolución y, más exactamente, mediante FISH con sondas mar-
cadas específicas o eventualmente con técnicas de MLPA.
El Síndrome de deleción 22q 11.2 (también llamado de genes conti-
guos), debe su fenotipo a la haploinsuficiencia de un grupo de genes situa-
dos en la región delecionada. Dentro del espectro se incluyen entidades
como: el S. de Di George, el S. Velocardiofacial, el S. Conotroncal con facie
peculiar y el S. Cardiofacial de Cayler.
La haploinsuficiencia del gen TBX1, imputado en varios de los rasgos
característicos, más concretamente en los defectos cono troncales cardíacos
y posiblemente en asociación con el CRKL, con el cual se asocia en relación
a las vías RA y Fgf8 durante el desarrollo embrionario.
Otros genes comprometidos en la deleción son: el GP1BB, el COMT, el
SNAP29.
132
Síndrome de Smith Magenis (deleción 17p11.2)
Es un cuadro caracterizado por fenotipo clínico reconocible, retraso
madurativo y DI, con trastornos conductuales específicos. La mayoría de
los individuos presentan discapacidad intelectual en el rango de los leve a
moderado.
Dentro de los aspectos más relevantes del comportamiento dominan:
la inhabilidad para conciliar y mantener el sueño, las estereotipias motoras,
el comportamiento atípico, con autoinjurias que se hacen manifiestas desde
los 18 meses y persisten en la vida adulta. (31-33)
Suelen ser inatentos, fácilmente distraibles, hiperactivos, impulsivos,
con frecuentes berrinches, oposicionistas, agresivos, etc. (34) En el 16 % de
estos niños la presencia de epilepsia es reconocida. (35)
El diagnóstico se hace manifiesto mediante estudios citogenéticos de
alta resolución o mediante sondas marcadas específicas (FISH), excepcional-
mente mediante CGH, que revelan la deleción en el cromosoma 17p11.2,
lesión que suele ser “de novo”. (36)
El grueso de las manifestaciones clínicas es imputable a la hemicigoci-
dad del gen RAI1.
Defectos Monogénicos:
Un número considerable de condiciones monogénicas han sido recono-
cidas en asociación con TEA. Usualmente, estas condiciones suelen presen-
tar DI, como parte constante de su core sintomático.
Debemos recordar a los siguientes: S. de X Frágil, el S. de Rett y otras
MECp2patías, el complejo Esclerosis Tuberosa, el S. de Smith-Lemli-Opitz y
el S. de Sotos, entre otros.
A continuación se describirán algunas de estas condiciones que asocian
e DI, TEA y Epilepsia.
Complejo Esclerosis Tuberosa

Condición multisistémica que compromete la piel (maculas hipocrómi-
cas, angiofibromas faciales, parches de Shagreen, placas faciales fibrosas,
fibromas ungueales, etc.) y lesiones cerebrales (tubers corticales, nódulos
sub-ependimarios, astrocitomas de células gigantes sub-ependimarios, etc.)
que se manifiestan en convulsiones, discapacidad intelectual y autismo. Los
síntomas neurológicos son responsables de la morbimortalidad de esta
afección en su forma más frecuente. (37-38)
133
También se reportan lesiones en otros órganos vitales como riñones

(angiolipomas, quistes, carcinomas renales, etc.), corazón (rabdomiomas),
y pulmones (linfangio-leio-miomatosis).
Estas condiciones son hereditarias monogénicas con un patrón de
herencia autosómico dominantes, con una tasa de mutaciones “de novo”
del 75 %.
Los genes TSC1 (Hamartín) cuyo locus está en 9q34.13 y TSC2 (Tu-
berín) con locus 16p13.3, han sido imputados en un 85 % de los casos
estudiados, mediante la identificación de mutaciones mediante secuencia-
ción de los mismos y análisis de deleciones / duplicaciones. Ambos genes
presentan una influencia del 100 %, aunque el espectro de manifestaciones
clínicas suele ser muy amplio. (39-40)
Otros mecanismos como el Mosaico somático han sido demostrados
en numerosos individuos, aunque aún persiste sin ser ponderado con cer-
teza dada las dificultades inherentes a su diagnóstico.
Ambos productos génicos, la hamartina y la tuberina, producen un
heterodímero, lo que permite reconocer que actúan en conjunto en la
regulación de la proliferación celular. Es conocida su participación como
regulador o modulador del complejo mTORC2 y afecta la formación del
citoesqueleto. (41)
Ambas regulan también la vía del AKT, participando asimismo en otras
vías de señales celulares que incluyen el MAPK, el AMPK, la b-catenina, el
calmodulin, el Mtorc1/S6Kinasa y el CDK.
Nos circunscribiremos a los síntomas neurológicos que son dominados
por las convulsiones presentes en más del 80 % de los afectados. (42)
El 50 % de los pacientes muestran DI y un porcentaje de trastornos del
desarrollo como los TEA.
Estos signos clínicos son explicables, en parte, a partir de los co-
nocimientos que existen sobre los mecanismos íntimos de acción del
complejo. La principal función de la hamartina es la estabilización del
complejo hamartin-tuberín facilitando la activación GTPasa. Ambas po-
seen propiedades en el desarrollo neuronal, funciones sinápticas y de-
sarrollo axonal. (43)
En la actualidad, existen fármacos que actúan sobre estos productos
y están siendo probados de forma exitosa en la reversión de los cuadros
tumorales cerebrales, así como en la posible modulación de algunos de los
síntomas neurológicos no tumorales. (Rapamicina) (44)
134
Síndrome de X Frágil
Anomalías del gen FRM-1, se vinculan con una serie de desórdenes
como el Síndrome de X Frágil, el S. de Temblor y Ataxia asociado a fragili-
dad del X y a la insuficiencia ovárica primaria precoz vinculada con FRM-1.
El gen se sitúa en el cromosoma Xq28. (45-47)
Nos limitaremos a describir el S. de X Frágil, ya que es una condición
que asocia discapacidad intelectual, fenotipo con rasgos semejantes a los
TEA y, en ocasiones, epilepsia, siendo su expresión manifiesta en varones
con la mutación clásica, mientras que las mujeres muestran discapacidad de
leve a moderada con igual genotipo. Se estima una prevalencia de 1/4.000-
1/5.000.
El defecto es debido a la amplificación de la región correspondiente al
exón 1 del trinucleótido CGG, posteriormente metilado, por lo cual queda
silente y da como consecuencia la falta completa del producto génico, la
proteína FMRP.
Debido a que la ampliación puede tener diferentes tamaños, confor-
me pasa de generación en generación, el número normal de repeticiones
se ubica entre 5 a 44; una zona intermedia corresponde a un número de
repeticiones entre 45 a 54; los premutados, entre 55 a 200, y la mutación
completa superior a 200 repetiones del CGG. (48-49)
Esta última condición es la que acopla grupos metilos y, en consecuen-
cia, es incapaz de producir el ARNm, produciéndose la falta de la proteína
correspondiente.
El diagnóstico requiere estudios moleculares específicos que permitan
definir el tamaño de la isla correspondiente del trinucleótido y define si la
misma se encuentra inusualmente metilada. (PCR sensible en la identifica-
ción de condiciones normales o premutadas y el Análisis por Southern Blot
para todas las condiciones, incluso las mutaciones grandes metiladas). (50)
Sabemos que la condición intermedia suele ser inestable, por lo que en
su paso de generación en generación tiende a amplificarse para alcanzar un
status de premutado. Ninguna de estas condiciones muestra sintomatolo-
gía clínica alguna.
Los varones con la mutación completa muestran un fenotipo caracterís-
tico como: facie alargada, estrabismo, mandíbula prominente, orejas gran-
des y prominentes e hiperlaxitud de articulaciones de las manos.
Muestran retraso leve en la adquisición de pautas madurativas motoras,
con retraso importante en la adquisición del lenguaje, pobre contacto ocu-
135
lar, perseveraciones en el lenguaje, pobre control de sus impulsos, auto y

heteroagresiones, déficit en la atención, pobre memoria y, ocasionalmente,
convulsiones. La comorbilidad con TEA se refiere en más del 25 % de los
afectados. (51)
En la infancia se describe reflujo gastroesofágico, otitis medias a repe-
tición, prolapso válvula mitral, así como en los púberes podemos encontrar
macro-orquidismo.
Su reconocimiento en algún miembro de la familia merece una adecua-
da orientación genética de los potenciales miembros, a riesgo de padecer
la condición o de trasmitirla.
La proteína FRMP juega un rol clave en las arborizaciones dendríticas y
establece relaciones con otras proteínas que forman parte de diferentes vías
como la Hamartina/Tuberina, con el PTEN, con la vía del RAS, del MECP2
etc. Todos estos circuitos actúan en forma sincronizada con el receptor
mGluR y el AMPA. Nuevos tratamientos están siendo evaluados basados en
las conexiones que el producto de este gen posee en la sinapsis neuronales,
esperando que pueda revertir los signos más severos de la misma.
Síndrome de Rett
Son desórdenes relacionados directamente con mutaciones del gen
MECP2. (53).
Suele presentarse en niñas que muestran un desarrollo psicomotor nor-
mal de los 6 a los 18 meses, seguido de un enlentecimiento del crecimiento
del perímetro cefálico, amesetamiento en la adquisición de pautas y, poste-
riormente, un rápido deterioro con regresión del lenguaje, pérdida de pau-
tas motoras adquiridas y, especialmente, del uso propositivo de sus manos,
bruxismo, apneas, llanto inconsolable y convulsiones, para luego estabili-
zarse en un cuadro de encefalopatía grave. A estas formas típicas se suman
también como consecuencias de mutaciones de este gen formas atípicas,
más o menos graves. (54)
En varones estas mutaciones pueden ser letales antes del nacimiento o
debutar como una encefalopatía grave de inicio en el período neonatal, de
difícil identificación.
Otros casos en varones se encuentran en individuos con anomalías nu-
méricas de los cromosomas sexuales como el Síndrome de Klinefelter (47,
XXY), lo que permite al afectado contar con una copia extra del X, donde se
encuentra el lucus génico del gen MECP2.
136
Las convulsiones se describen en más del 90 % de los casos, siendo
usualmente tónico-clónicas generalizadas y parciales complejas. Actividad
clónica focal, desviación de la mirada, apneas, hipopneas, marcha atáxica,
apraxia y temblores conforman el cuadro neurológico dominante.
Ciertos patrones EEG, si bien no son patognomónicos, pueden ayudar
en el diagnóstico, como ritmo occipital dominante sobre un fondo de acti-
vidad de espigas u ondas durante el sueño, en la fase primaria del cuadro.
(55-57)
Si bien el reconocimiento del gen responsable de la afección fue hecha
en 1999, los intentos terapéuticos han fallado. Esto está claramente rela-
cionado con la función de dicho gen que actúa sobre otros genes en los
procesos de activación o silenciamiento. Representa un gran desafío, exis-
tiendo algunos ensayos en animales de experimentación que se encuentran
en desarrollo.
Debe destacarse que otro gen ha sido invocado en su etiología, el
CDKL5, que deberá estudiarse ante casos con fenotipo similares al SR sin
mutaciones detectables en el gen MECP2. (58)
CONCLUSIONES
Como se ha podido observar en este artículo, existe una clara vincula-
ción entre los genes involucrados en la génesis del autismo, la epilepsia y
los TEA.
Avances en este campo permitirán reconocer mejor los mecanismos
moleculares responsables de estas anomalías y, seguramente, estos cono-
cimientos redundarán en beneficios sustanciales generando tratamientos
racionales. Estos pacientes podrán entonces alcanzar un mejor y más persis-
tente control de los síntomas y, en consecuencia, una mejor calidad de vida.
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Autismo y epigenética. Dr. Víctor Ruggieri
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AUTISMO Y EPIGENÉTICA
[ Dr. Víctor L. Ruggieri ]

Servicio de Neurologia
Hospital de Pediatría Dr. J. P. Garrahan
Desde su descripción por parte de Kanner, en 1944 (1), y Asperger, en

1945 (2), muchas han sido las hipótesis sobre la génesis de los Trastornos
del Espectro Autista (TEA), pasando desde la inconsistente culpabilización a
los padres hasta las actualmente reconocidas bases neurobiológicas.
Hoy el autismo es reconocido como un trastorno del desarrollo de base
neurobiológica, definido por el manual de Diagnóstico y Estadística de en-
fermedades mentales de la Academia Americana de Psiquiatría número 5
(DSM-5) como un trastorno de desarrollo caracterizado por déficit persisten-
te en la cognición social asociado a intereses restringidos y conductas este-
reotipadas. (3) Pudiendo presentar alteraciones del desarrollo del lenguaje
verbal y no verbal y disfunciones sensoriales.
Un alto porcentaje de personas con TEA presentan además discapa-
cidad intelectual (DI) y, por otra parte, comorbilidades como: trastorno bi-
polar, trastornos por déficit de atención con o sin hiperkinesia y depresión,
entre otras. (4)
Los Trastornos de Espectro Autista afectan a 1 de cada 68 personas
(CDC 2014), siendo el desorden mental hereditario más frecuente, con un
claro predominio en varones 4/1 (5). Se expresan durante la infancia y sus
143
manifestaciones clínicas van variando a lo largo de los años. Estas modifi-

caciones fenotípicas pueden atribuirse, entre otros motivos, al propio de-
sarrollo cerebral, ser el resultado de los abordajes terapéuticos (atribuidos
a la plasticidad cerebral), ser la consecuencia los fármacos utilizados para
modificar conductas o, incluso, a la acción de factores ambientales.
El autismo puede estar asociado a diversas enfermedades o síndromes
conocidos, ser el fenotipo o expresión de cambios en el sistema nervioso
central (SNC) consecuencia de un genotipo alterado específico, como tam-
bién el efecto de agresiones tempranas del mismo.
Las bases genéticas se han fundado en estudios en gemelos que mos-
traban diferencias significativas entre aquéllos dicigóticos respecto a los
monocigóticos. Mientras los monocigóticos compartían los signos de TEA
en hasta un 92 %, los dicigóticos lo hacen entre un 10-20 %. Hecho que
muestra el peso que los factores genéticos desempeñan en la etiología de
esta condición. (6, 7, 8)
Se ha encontrado un incremento en el número de dismorfias menores
entre niños con TEA y DI, en los que los estudios genéticos específicos de-
muestran alteraciones, tanto citogenéticas, como genómicas (SNP y CNV).
La heredabilidad estimada para los TEA se calcula superior al 90 %, ha-
biéndose reportado más de doscientos genes de susceptibilidad vinculados
en su patogenia. Sin embargo, pareciera que los factores genéticos no son
los únicos que permiten definir completamente su etiología. La interrelación
entre el genoma modificado y el medio ambiente juega un rol no menor en
su génesis.
Habida cuenta de ello, ciertas patologías fuertemente relacionadas con
TEA como los Síndromes de Rett, Angelman, X Frágil y Valproato fetal, en-
tre otros, han mostrado mecanismos epigenéticos específicos en su etiopa-
togenia.
A través de la comprensión de las bases biológicas y fisiopatológicas de
muchas de estas entidades, se ha podido jerarquizar el rol de los cambios
epigenéticos en los trastornos del neurodesarrollo.
Los fenómenos epigenéticos son procesos biológicos normales, nece-
sarios para la vida de la célula y del individuo, especialmente vinculados
con el desarrollo embrionario. Han demostrado también tener importancia
en la génesis de los trastornos del neurodesarrollo las alteraciones en el
código genético, como por ejemplo mutaciones o cambios en la secuencia
de ADN pueden generar trastornos del espectro autista (TEA), fenómenos
144
que comprometen los distintos procesos epigenéticos o epimutaciones (al-
teraciones que cambian el funcionamiento o expresión de un gen, sin haber
modificado la secuencia del ADN).
El objetivo de este trabajo es analizar los aspectos moleculares básicos
relacionados con los cambios epigenéticos normales, vincular el compromi-
so de estos mecanismos con trastornos del espectro autista y los posibles
efectos ambientales en la génesis de los mismos.
EPIGENÉTICA: BASES BIOLÓGICAS

La epigenética se define como “el estudio de las modificaciones en la
transcripción de genes a través de la modulación de la cromatina, que no
involucra cambios en la secuencia del ADN” (9). La interacción del material
genético y el ambiente es estudiada entonces por la Epigenética, término
acuñado por Conrad H. Waddington en 1939. (10)
Los mecanismos epigenéticos incluyen: modificaciones post-transcrip-
cionales de las histonas en el nucleosoma, metilación de citosinas del ADN,
impronta genómica, interacción del MECP2 con otros genes, síntesis de
micro ARN y distribución de la cromatina en el núcleo celular. (11)
Para la comprensión de estos fenómenos es necesario recordar que el
ADN de las células eucarióticas se distribuye formando cuerpos llamados
cromosomas. Durante la interfaz, el mismo se encuentra expandido y es
denominado cromatina.
Este ADN se encuentra asociado a un número de estructuras proteicas
que le dan soporte, las histonas, las cuales promueven sus funciones trans-
cripcionales o las reprimen. (12, 13, 14, 15, 16, 17).
El ADN se enrolla formando un rulo compuesto por 147 pares de bases
sobre una estructura proteica de histonas (H2A, H2B, H3 y H4), las cuales se
disponen espacialmente conformando octómeros.
Las modificaciones de las histonas (mecanismo epigenético de las mis-
mas) se producen por diversos cambios post-transcripcionales, como la
acetilación, la metilación, la fosforilación y la ubiquitinación. El estado de
las histonas juega un rol relevante en definir la accesibilidad del ADN a la
maquinaria de trascripción. (18).
Estos cambios no ocurren en la misma histona al mismo tiempo; no obs-
tante, puede que un nucleosoma contenga diferentes tipos de modificacio-
nes, “código de histonas”, que tienen especial influencia en la transcripción
del ADN subyacente.
145
Acetilación / Deacetilación
Usualmente ocurre en la lisina de la histona, conformando un cambio
reversible mediado por las enzimas: Histona Acetil Transferasa (HATs) e
Histona Deacetilasa (HDACs). En la acetilación, las cargas positivas (+)
de la lisina (K) son neutralizadas y esto determina que la cromatina adop-
te una conformación prona a la transcripción y la replicación. En conse-
cuencia, la acetilación de la cromatina ejerce control trascripcional de la
expresión génica. (12, 13)
Ubiquitinación o fosforilación
La incorporación de otras sustancias como la ubiquitina o los grupos
fosfóricos en las serinas, pueden ocurrir también en la cola de histonas.
Todos estos cambios en los aminoácidos de la cadena de histonas
ayudan en el control de la condensación y en la compactación de la cro-
matina y la habilitan para trascribirse, replicarse y repararse. La croma-
tina altamente condensada se denomina “heterocromatina” y la menos
condensada “eucromatina”. Uno de los más destacados procesos de
formación de heterocromatina se observa en mamíferos de sexo feme-
nino que poseen dos cromosomas X. Como es un proceso destinado a
compensar la dosis genética, uno de los cromosomas X deberá inacti-
varse. La inactivación del X aparece como heterocromatina en las células
de interfaz y es visible directamente en el núcleo como el corpúsculo de
Barr. (19)
Cada célula embrionaria de una mujer experimentará una inactiva-
ción al azar de uno de sus cromosomas X, el Xm (materno) o el Xp (pa-
terno), lo que podría entenderse como el mecanismo epigenético más
básico para el desarrollo normal. Este fenómeno ocurre en el embrión
de 4 días después de ocurrida la fertilización y consiste en la conden-
sación de uno de los 2 cromosomas X y su consecuente inactivación
genética. Para que dicho fenómeno ocurra es necesaria la presencia en
el cromosoma X de una región específica denominada Centro de inac-
tivación del X. En consecuencia, el cuerpo femenino será un mosaico
funcional, donde las células tendrán activo uno u otro cromosoma X,
y sus células hijas mantendrán ese patrón de inactivación a lo largo de
toda su vida. En este proceso intervienen también las modificaciones de
las histonas como la metilación y la hipoacetilación en distintas regiones
de las mismas. (19)
146
Metilación del ADN
En la cadena de ADN se observa que los nucleótidos citosinas que pre-
ceden a las guaninas (conformando los dinucleótidos CpG), se agrupan en
islas, las cuales son pronas a metilarse, lo que determina que el ADN tome
una conformación cerrada.
La lisina de las histonas puede metilarse, en cuyo caso inhibe la acetila-
ción. Este proceso puede incorporar uno, dos o tres grupos metilo (Mono-
metilación, Di-metilación y Tri-metilación).
Este proceso depende de enzimas, las ADN-Metiltransferasas (DNMTs)
(15). Las islas de CpG no se encuentran ubicadas al azar en el genoma,
suelen estar en la región promotora de genes, por lo que esta metilación
puede cambiar sustancialmente el grado de trascripción génica. Aproxima-
damente el 80 % de los dinucleótidos CpG están metilados, y los sitios don-
de este proceso ocurre son dependientes del tipo de gen, célula y tejido
específicos e, incluso, varían a lo largo de la vida de la célula y del individuo.
Las regiones activas de la cromatina, que son capaces de expresarse genéti-
camente, están usualmente hipometiladas, mientras que las hipermetiladas
están empaquetadas conformando cromatina inactiva. Durante el desarro-
llo embrionario debe producirse el “reseteo” del patrón de metilación de
las células germinales, que pierden la metilación y recobran un patrón de
metilación de novo, que se mantendrá en condiciones normales a lo largo
de la vida celular. Este proceso no sólo compromete a las células embrio-
narias, sino que también abarca a las células placentarias (15). Un ejemplo
de hipermetilación de una isla de CpG en condiciones patológicas es el
Síndrome de X Frágil, el cual se analizará más adelante.
Impronta genómica
Algunos genes tienen la particularidad de presentar la llamada impron-
ta genómica, son genes distribuidos por todos los cromosomas que poseen
una transcripción mono alélica, a diferencia de los habitual que es bialélica.
Es decir, que sólo se produce ARNm por parte de una sola de las copias
del alelo, la materna o la paterna, específicamente, según se haya deter-
minado en el organismo respectivo. Es decir, que son genes de expresión
de acuerdo al origen parental (20). Este proceso de impronta genómica
debe establecerse previo a la fecundación, en los gametos que darán ori-
gen al embrión. En la gónada masculina y femenina, estos genes reciben
una marca de origen “paterno” o “materno” según sea testículo u ovario,
147
respectivamente. La reprogramación del patrón de metilación en las células

embrionarias que las hacen capaces de ser totipotenciales, como ya fuera
explicado previamente en el proceso de metilación, no va a incluir este pa-
trón específico, propio del imprinting genómico ya determinado.
Existen unos doscientos genes ubicados en autosomas, que poseen la
particularidad de estar “imprintados” y, en el supuesto caso que deleciones
o mutaciones de esa región o locus hagan desaparecer la “copia activa”, el
sujeto presentará consecuencias por la falta absoluta de transcripción del
alelo (15, 16).
En este grupo de enfermedades se encuentran los Síndromes de
Angelman, Prader Willi, Beckwith-Wiedeman o Silver Russel, entre otros.
(21, 22) Estos procesos son cruciales en relación a la salud y supervivencia
del organismo, haciendo de este período una ventana crítica durante la
cual factores ambientales pueden afectar el patrón epigenético normal del
embrión en desarrollo.
Función de la proteína MECP2

Las regiones metiladas suelen ser blanco de proteínas como la Methyl
CpG binding protein (p. ej.: MeCP2) una familia de proteínas que específica-
mente se unen a la secuencia de ADN previamente metilada (15). La MeCP2
es una proteína altamente transcripta a nivel nuclear, la cual regula el silen-
cio transcripcional de genes al unirse a sus represores. (23, 24) Junto con un
represor el Sin3A, recluta histonas deacetiladas. Esta deacetilación de las
lisinas de histonas H3 y H4 determina cambios de la cromatina, haciendo
inaccesible al ADN a la maquinaria transcripcional. Sin embargo, ésta no
parece ser su única función, más aún, se cree que más importante es la de
ejercer un rol “modulador transcripcional” capaz de incrementar y disminuir
la transcripción de genes activos, más allá de las regiones promotoras. Sus
funciones son esenciales en el desarrollo del SNC y sus deleciones produ-
cen el conocido síndrome de Rett en niñas, así como otros desórdenes del
SNC en ambos sexos. Si bien su presencia es importante en las neuronas,
es aún más trascendente a nivel glial y sus niveles parecen críticos en la
patogénesis del síndrome de Rett, como se analizará más adelante. (25, 26)
Papel de micro ARN

Pequeñas porciones de ARN, denominados micro-ARN (miARN), son
producidas por la ARN polimerasa II y se calcula que en el ser humano
148
existirían más de mil de ellos (27, 28). Su producción es temporaria y espa-
cialmente regulada, corresponde a secuencias no codificantes de ARN, que
controlan en parte la proliferación celular, la apoptosis y la diferenciación
de la expresión celular. Ellos pueden silenciar cromatina, degradar ARNm
o bloquear su translación, jugando un rol relevante en la etiopatogenia del
cáncer y en enfermedades del comportamiento y la memoria. (29)
EPIGENÉTICA Y AUTISMO
El funcionamiento normal del genoma está fuertemente ligado a la re-
gulación epigenómica. Las epimutaciones (tal como se denominan las mo-
dificaciones del patrón normal de mecanismos epigenéticos), en presencia
de una secuencia de ADN normal, pueden generar trastornos del neurode-
sarrollo (30). Las enfermedades con patrón no-mendeliano de transmisión,
pueden ser explicadas, en parte, por trastornos epigenéticos. (31)
A continuación enumeraremos diversos mecanismos epigenéticos com-
prometidos en entidades médicas específicas, en las cuales el autismo es
una manifestación conductual reconocida. (32, 33, 34, 35, 36)
- Papel del MECP2: Mutación del MECP2 –Methyl CpG Binding Protein
que traslada el ADN metilado en represión del gen. (Síndrome de Rett
y otros trastornos del desarrollo).
- Fallo de la impronta genómica específica.
- Síndrome de Angelman: Deleción materna específica – Expresión ex-
clusiva paterna.
- Síndrome de Prader Willi: Deleción paterna específica - Expresión ex-
clusiva materna.
- Hipermetilación del promotor: Pérdida de expresión funcional de la
proteína FMRP1- Síndrome de X Frágil. De todo este grupo analiza-
remos el papel de MECP2 (síndrome de Rett y otros trastornos del
desarrollo) y el papel de la pérdida funcional de la proteína FMRP1
(Síndrome de X Frágil) como base para la comprensión de fenómenos
epigenéticos involucrados en el autismo.
PAPEL DEL MECP2 EN LOS TRASTORNOS DEL DESARROLLO.

SÍNDROME DE RETT Y OTROS TRASTORNOS DEL DESARROLLO
La Methyl CpG binding protein – 2 (MeCP2) es un regulador epige-
nético fundamental del cerebro en desarrollo.(37) Las mutaciones en el
MECP2 podrán generar el síndrome de Rett clásico, trastornos del desa-
149
rrollo en mujeres y varones, retardo mental ligado al X, encefalopatía neo-

natal grave (en varones) y autismo, lo que demuestra que el compromiso
del MECP2 puede presentarse con un amplio espectro de manifestacio-
nes.(38) No obstante, debe tenerse en cuenta que mutaciones de este
gen están relacionadas con el 96 % de los Síndrome de Rett clásicos y son
raras en otros trastornos, como por ejemplo en el autismo. Por otra parte,
no siempre existe una correlación exacta entre mutaciones del MECP2 y
la severidad fenotípica, lo que permitiría inferir que la expresión podría
depender también de otros factores genéticos, epigenéticos y/o ambien-
tales que actuarían en asociación.
El MeCP2 es una proteína ubicada en el núcleo, moduladora transcrip-
cional, que se une a regiones metiladas del ADN, concretamente al denu-
cleótido CpG. Al unirse al ADN metilado, puede leer estas marcas epige-
néticas del genoma y traducirlas en efectos funcionales que modifican la
expresión del gen, modifica la función de genes sin modificar la estructura
del mismo (mecanismo epigenético), por lo cual, al no ser un cambio estruc-
tural permanente, es reversible y no heredable (39). Recientemente, se ha
visto que el MECP2 también funciona como un modulador transcripcional
capaz de regular la estructura de la cromatina, por fuera de las zonas me-
tiladas de los promotores. También se ha observado que interactúa junto
a otros genes como el CREB (cAMP Response Element-Binding Protein) el
cual interviene en el crecimiento, diferenciación y función celular. La ex-
presión del MECP2 se ubica en numerosos tejidos, siendo muy alta en el
cerebro, donde presenta diferencias en relación al grado de maduración
neuronal. En el desarrollo embrionario sus niveles de expresión son bajos
y se van incrementando conforme el niño crece, llegando a los más altos
valores en neuronas postmitóticas maduras.
Este hallazgo permitiría especular que su rol está más circunscrito a la
maduración neuronal que al desarrollo de nuevas neuronas. En niñas con
Síndrome de Rett se ha visto, a nivel anatomopatológico, que las neuronas
son más pequeñas con reducción en la complejidad de las dendritas. Estos
hallazgos se interpretan como un indicador de pobre maduración y déficit
en la formación de conexiones y plasticidad sinápticas, estrechamente re-
lacionadas con el aprendizaje y la memoria. Junto con las neuronas, los as-
trocitos presentan una gran actividad del MeCP2, en condiciones normales,
jugando un rol crítico en la patogenia del Síndrome de Rett como soporte
de la maduración neuronal. Si bien el déficit de MeCP2 muestra relación con
150
cambios estructurales, su exceso también pareciera inducir defectos por so-
breexpresión. Cambios estructurales del gen en zonas críticas para la unión
con otros genes pueden determinar una desregulación en la expresión de
los mismos con fenotipos muy diversos en gravedad. El MECP2 controla,
entre otros, la síntesis de genes como el BDNF (Brain-Derived Neurotrophic
Factor) y el EGR2 (Early Growth Response 2), todos ellos relacionados a
trastornos del espectro autista.
Existen estudios orientados a reconocer estos mecanismos de acción y
se están desarrollando terapias efectivas en el tratamiento de estas ence-
falopatías, que justamente se basan en la posibilidad de reversibilidad de
los síntomas, tal como se observa en algunos modelos animales en donde
estos ensayos parecen, aunque de un modo transitorio, revertir el cuadro
clínico. (40)
El IGF-1, molécula similar a BDNF pero que atraviesa la barrera he-
matoencefálica, está siendo utilizada en protocolos de investigación en el
tratamiento del SR. (41)
SÍNDROME DE X FRÁGIL
El Síndrome de X Frágil (SXF) es la causa hereditaria más frecuente iden-
tificada de discapacidad intelectual, trastornos del espectro autista y del
aprendizaje. Se asocia a una expansión inestable de trinucleótido repetido
CGG, que se ubica en la región 5’ del gen FRM1, cuyo locus está ubicado
en el extremo distal del brazo largo del cromosoma Xq28.(42) Este alelo,
según sea el número de copias, se clasifica en Normal (5-40 copias), Zona
gris o intermedia (45-54 copias), Premutación (55-200 copias) y Mutación
completa (> 200 copias), esta última relativa al diagnóstico de Síndrome
de X Frágil. Mientras la mutación completa compromete a 1 de cada 4.000
varones y a 1 de cada 6.000 mujeres, la premutación afecta a 1 de cada 800
varones y a 1 de cada 260 mujeres. La mutación completa presenta usual-
mente hipermetilación de la isla de CpG, lo que resulta en el silenciamiento
completo del gen, que se expresa usualmente en varones, quienes tienen
el fenotipo clásico con compromiso cognitivo. Las mujeres pueden tener un
fenotipo menos grave, debido a la transcripción del alelo correspondiente
al otro cromosoma X, donde no se encuentra la mutación respectiva.
El autismo ha sido descrito en el Síndrome de X Frágil, así como tam-
bién en los niños que portan la premutación. Se estima que la prevalencia
de autismo puede variar entre el 15 y el 47 %, según las series evaluadas,
151
siendo su diagnóstico estable en el tiempo. Aquellos varones con Síndrome

de X Frágil con la mutación completa muestran en un 90 % de los casos
signos clínicos compatibles, aunque no siempre cumplen con los criterios
estrictos de diagnóstico de los TEA (según ADI-R y ADOS). Los pacientes
con SXF, debido a la mutación completa, muestran carencia de la proteína
correspondiente FRMP1 (43). Los ratones KO (Knock Out) para el gen FRM1
presentan una exagerada respuesta mGluR-LTD. (44)
En mamíferos, los mGluRs componen una familia de ocho subtipos,
cada uno de los cuales se subdivide en tres, de acuerdo a la vía de traduc-
ción de señales que comparten. El mGluR 1 y 5 activan la síntesis de proteí-
na en la sinapsis y, a nivel del hipocampo, es responsable de la Depresión
de Tiempo Largo (LTD) (Long Time Depression), una forma de plasticidad
sináptica. La proteína FRMP regula el desarrollo a nivel citoplasmático neu-
ronal, siendo mayor en la región postsináptica glutaminérgica. Esta proteína
se acopla al ARN de los polirribosomas ubicados en la base de las espinas
dendríticas, donde mediaría el control sináptico. Por etiquetado celular se
ha comprobado que actuaría como represor de la síntesis proteica, lo que
permite suponer que el mGluR y la FRMP juegan un rol antagónico entre
sí, regulando de ese modo al ARNm de la sinapsis. Ante la falta de FRMP
la síntesis proteica quedaría en cierto modo “liberada” o sin freno y esto
generaría la base de la enfermedad. (Fenotipo por exceso de plasticidad
sináptica)
La “teoría del mGluR” hace referencia a que el aumento de la proteína
sintetizada en el ratón KO Fmr1 puede ser restablecida a niveles normales
del ratón salvaje por la reducción selectiva de la señal mGluR. Esto se refleja
además en la reducción de receptores sinápticos (AMPA y NMDA), inmadu-
rez en la elongación dendrítica y la presencia de descargas epileptiformes.
Por ejemplo, en drosophilas KO dfmr1 tienen alteración del compor-
tamiento en el apareamiento, con evidentes señales de defecto en la me-
moria durante el cortejo y alteraciones estructurales en el cuerpo de hongo
(parte del SNC que regula las conductas sexuales) (45). Cuando se expone
a estas mosquitas a un inhibidor del mGluR, como el MPEP (2 Methyl-6-
(phenylethynyl) pyridine), se produce un rescate farmacológico que es máxi-
mo cuando éste se inicia en el período de larva, incluyendo la reversión de
los cambios anatómicos.
Siguiendo este principio biológico, intentos terapéuticos están en pro-
greso a fin de mejorar parte de la sintomatología propia de esta condición,
152
como la ansiedad, los problemas de coordinación, los trastornos de apren-
dizaje, etc. Estos estudios se encuentran en etapas preliminares en seres
humanos (41).
FACTORES AMBIENTALES CAPACES DE MODIFICAR EL PATRÓN

EPIGENÉTICO NORMAL
Durante los últimos años se ha incrementado nuestro conocimien-
to sobre el posible efecto de los factores ambientales en la salud y en la
enfermedad. (46) Es sabido, que muchos de los factores ambientales son
capaces de generar cambios durante el desarrollo embrionario directamen-
te, produciendo malformaciones congénitas por disrupción directa de los
mecanismos embrionarios normales, (p. ej.: talidomida y malformaciones
de miembros). Por otro lado, sabemos que algunos factores químicos, no
disruptivos, pueden producir cambios en el embrión y en el feto que se van
a evidenciar cuando éste llegue a la vida adulta (p. ej.: los niños nacidos con
bajo peso tienen mayor riesgo de sufrir durante la vida adulta enfermedad
coronaria, ACV, diabetes tipo II, síndrome metabólico y osteoporosis). (47)
Durante el desarrollo embrionario de los mamíferos, las madres transfieren
los factores ambientales como los recursos nutricios a su embrión o feto por
medio de la placenta o de la lactancia (57-59). El tamaño de la cría está vin-
culado, en parte directamente, con el tamaño de la madre, aunque algunos
otros factores de crecimiento pueden jugar un papel destacado. Tal es el
caso de los factores de crecimiento que presentan un patrón de imprinting,
susceptible de ser modificado tanto por errores genéticos como por facto-
res ambientales. Ejemplos de esta última condición son: los síndromes de
Beckwith-Wiedeman y Silver Russel (23, 24).
En ratas que habían sido expuestas a una dieta pobre en proteínas antes
de la implantación embrionaria, mostraban mayor índice de malformaciones
que las normoalimentadas y, si llegaban a nacer, tenían bajo peso de recién
nacidas y desarrollaban hipertensión en la adultez. Existen ratas que mues-
tran distinto color de pelaje conforme reciben por parte del ambiente distin-
tos estímulos, aunque genéticamente sean idénticas para ese carácter. (48)
Factores prenatales, tales como el incremento de la edad materna y
la paterna, la prematurez, la diabetes gestacional, las gestas múltiples, las
metrorragias e, incluso, el orden de nacimiento han sido reportadas signifi-
cativamente como factores que incrementan los riesgos de autismo.
La acción de algunos fármacos como el ácido valproico, la talidomida
153
y el misoprostol ha sido documentada como predisponentes ambientales

para sufrir TEA.
Algunos autores describen el incremento de la incidencia de condi-
ciones vinculadas con el imprinting, tales como el Síndrome de Beckwith-
Wiedemann y de Angelman, como consecuencia de las técnicas de fecun-
dación asistida.
La exposición a tóxicos como: alcohol, tabaco, cocaína y marihuana,
entre otros, tienen efectos sobre el SNC en desarrollo y, si bien, no todos
los niños muestran características físicas alteradas al nacer, muchos trabajos
demuestran mayor índice de trastornos en el aprendizaje, déficit en los nive-
les de atención y mayor predisposición en la juventud para consumir estos
tóxicos que la población general. (49, 50)
TRATAMIENTOS QUE ACTÚAN SOBRE LOS PATRONES EPIGENÉTICOS

La posibilidad de modificar los patrones epigenéticos, presentes en un
amplio número de condiciones diversas como el envejecimiento, las enfer-
medades oncológicas, las enfermedades neuropsicológicas u otras afeccio-
nes comunes de la vida adulta como la hipertensión, los ACV, la obesidad,
síndrome metabólico, etc., son en la actualidad objeto de importantes in-
vestigaciones. (51)
Existe un gran desarrollo de técnicas dirigidas a evaluar los patrones de
metilación del genoma y otras formas de modificaciones epigenéticas en di-
ferentes individuos: enfermedades, edades, tejidos, etc. Estos estudios pro-
meten incrementar nuestro conocimiento al respecto y, en consecuencia,
abren un gran campo de investigación en relación a las posibles conductas
preventivas: dietarias, farmacológicas, entre otras, que permitirían revertir
los procesos epigenéticos patológicos. (52)
Existen fármacos que pueden controlar procesos de acetilación/dea-
cetilación a través del bloqueo selectivo de las enzimas involucradas. Estos
medicamentos han sido utilizados con éxito en el tratamiento de ciertos
tumores y en el tratamiento de enfermedades neurológicas. (53) El ácido
valproico y las benzodiacepinas, por ejemplo, son, en esencia, inhibidores
de la histona deacetilasa (HDAC), por lo que permiten la conservación del
ADN en estado “activo”, en regiones específicas del SNC. Existe un gran
desarrollo farmacológico dirigido a crear fármacos que produzcan inhibi-
ción de la histona metil transferasa. (HMT). Otros compuestos con actividad
útil son las histonas demetilasas, que también permitirían la activación de
154
genes de supresión tumoral silenciados por la metilación. Un inhibidor no
selectivo de la monoamino-oxidasa como la tranilcipromina, usado como
antidepresivo, tiene funciones inhibitorias de la metilación de la lisina (lisina
específica demetilasa- LSD). (54).
Mientras que la mayoría de los factores ambientales no afectan a la se-
cuencia del ADN, sí influyen su expresión a través de las modificaciones que
ejercen en los patrones epigenéticos normales. Se han descrito cambios
epigenómicos en relación a contaminantes ambientales (químicos agríco-
las como el vinclozolin), factores nutricionales (folatos), tóxicos inorgánicos
(arsénico) o drogas (cocaína, alcohol, nicotina). Algunos de estos cambios
comprometen las células somáticas, mientras que otros alteran el patrón
epigenético de las células germinales trascendiendo el defecto en forma
transgeneracional. No sólo somos, por lo tanto, la consecuencia de nuestra
dotación genética (ADN), sino que también somos la consecuencia de las
conductas, hábitos y ambiente de nuestros padres o, incluso, de nuestros
abuelos. (56, 57)
El reconocimiento de factores epigenéticos alterados en entidades es-
pecíficas asociadas consistentemente con autismo, permite comprender
parte de los mecanismos que podrían estar desencadenando estos tras-
tornos y, probablemente a futuro, desarrollar terapias específicas para cada
uno de ellos. (58, 59)
Agradecimiento: A la Dra. Claudia Arberas por sus aportes para el desa-

rrollo de este trabajo
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Autismo y trastorno por déficit de atención, con o sin hiperactividad (TDAH).
Dr. Víctor Ruggieri
160
AUTISMO Y TRASTORNO
POR DÉFICIT DE ATENCIÓN,
CON O SIN HIPERACTIVIDAD (TDAH)
[ Dr. Víctor L. Ruggieri ]

Servicio de Neurologia
Hospital de Pediatría Dr. J. P. Garrahan
INTRODUCCIÓN
El autismo es reconocido como un síndrome conductual, de base neuro-
biológica, caracterizado por compromiso en la socialización, trastorno en el
desarrollo del lenguaje, conductas estereotipadas e intereses restringidos (1).
Descrito por Kanner, en 1944, y Asperger, en 1945, las interpretaciones
relacionadas con la génesis de los Trastornos del Espectro Autista (TEA) pa-
saron desde la inconsistente culpabilización a los padres (en especial a las
madres y a su vínculo con el niño) hasta las actualmente aceptadas bases
biológicas y neuropsicológicas (1).
Entre las diversas bases neuropsicológicas vinculadas a la génesis de los
TEA se han postulado, entre otras, las relacionadas con el afectación en la
atención, en las funciones ejecutivas, la débil coherencia central y los tras-
tornos en la cognición social. Muchas de las características de los niños con
trastornos generalizados del desarrollo (TGD) podrían explicarse por defectos
en sus procesos atencionales. (1, 2)
Las personas autistas actúan de forma inapropiada con los estímulos
que ven y son incapaces de beneficiarse de aquellas cosas del entorno de la
misma manera que las otras personas. En particular, parecen deficientes en
161
atender la información socialmente relevante, lo cual es fundamental para el

comportamiento adaptativo. (1,2)
El propósito de este trabajo es analizar la presencia de trastornos por
déficit de atención asociados al autismo, jerarquizando la importancia de su
reconocimiento y su abordaje terapéutico. Específicamente analizaremos la
comorbilidad entre TGD y TDA/H.
TRASTORNOS GENERALIZADOS DEL DESARROLLO

Los TGD pueden asociarse a diversos trastornos comórbidos mentales,
entre ellos, el retraso mental, el TDA/H, el trastorno obsesivo compulsivo,
el trastorno bipolar, los tics y las autoagresiones. (1, 2)
Es frecuente que niños con Trastornos Generalizados del Desarrollo No
Especificado (TGD/NOS) sean diagnosticados originalmente como TDA/H.
Así, por ejemplo, Jensen y cols. (3) en 1997 reportaron que el 74 % de niños
con TGD-NOS fueron originalmente catalogados como TDA/H. Igualmen-
te, Pondé y cols. (4), en su casuística publicada en 2010, detectaron que un
53 % de un grupo de niños con TEA presentaban además TDA/H.
Murray (5) jerarquizó el reconocimiento de la asociación de TDA/H y
TEA puntualizando además su importancia en el abordaje terapéutico y en
la posibilidad de elección de diversos medicamentos para mejorar estos
aspectos.
Dicha relación genera varios interrogantes:

1) ¿Fueron diagnósticos equivocados?
2) ¿El TGD con hiperactividad, inatención e impulsividad debe conside-
rarse TDA/H símil?
3) ¿En niños con TGD el TDA/H debe considerarse una comorbilidad?
4) ¿TGD y TDA/H deben considerarse un subgrupo específico?
5) ¿Debe excluirse el diagnóstico de TDA/H en un niño con TGD?
Teniendo en cuenta estos interrogantes, Frazier y cols. (6) y Golds-

tein y Schwebach (7) se propusieron investigar: ¿cuál era la incidencia
de TDA/H en niños con TGD?, ¿qué tipos de TDA/H presentan los niños
con TGD?, ¿cuál era la gravedad de los síntomas y el compromiso en la
calidad de vida entre niños con TGD puro y TGD + TDA/H? y ¿cuál era
la intensidad de los síntomas de TDA/H entre niños con TGD + TDA/H y
TDA/H puro?
162
Entre los hallazgos más significativos encontrados por estos autores
(6, 7) destacaron:
1) Entre el 60 y el 80 % de los niños con TGD cumplen criterios de
TDA/H.
2) Los síntomas de TDA/H en pacientes con TGD son similares en inten-
sidad a aquéllos que padecen TDA/H puro.
3) Los pacientes con TGD + TDA/H tienen más dificultades en las activi-
dades de la vida diaria que los que padecen TGD puro.
4) Los que padecen TGD + TDA/H tienen más hospitalizaciones y nece-
sidad de medicamentos.
En relación al tipo de TDA/H presente en los niños con TGD, aproxi-

madamente el 55 % fue Déficit de Atención (TDA) y el 45 % combinado
(TDA/H). Respecto del nivel de impedimento atencional exhibido en niños
con TGD + TDA/H fue similar a aquéllos que padecían TDA/H puro.
El hecho de que no todos los pacientes con TGD sufran TDA/H hace
pensar que el mismo no es parte del autismo, aunque nos preguntamos si
su alta incidencia no se debe a que es parte del espectro.
Si analizamos los aspectos básicos disfuncionales en cada una de estas
entidades; podríamos simplificar al TDA/H como la consecuencia de un im-
pedimento del autocontrol, mientras que los TGD son la expresión de una
discapacidad del aprendizaje social, justamente un niño con TGD + TDA/H
unirá un trastorno de la socialización con dificultades en el aprendizaje, la
atención y el autocontrol (1).
Un síndrome interesante a considerar es el DAMP (trastorno de aten-
ción, déficit del control motor y de la percepción, en ausencia de retraso
mental o parálisis cerebral), el mismo debe ser evocado frente a todo niño
con TDA/H y trastorno del desarrollo de la coordinación. En sus formas se-
veras pueden presentar trastornos del lenguaje e incluso conductas autistas,
lo cual probablemente sea el motivo por el cual muchos niños con TGD son
originalmente diagnosticados como TDA/H. Este cuadro se caracteriza por
presentar un espectro de disfunciones, las cuales partiendo del TDA/H y el
trastorno en el desarrollo de la coordinación motriz gruesa y fina pueden
asociar dificultades en la percepción, en el lenguaje y en la fonoarticula-
ción. Justamente los casos más severos son aquellos que suman todas estas
dificultades, las cuales será importante reconocerlas y no sólo limitarse el
diagnóstico al TDA/H para, de esa manera, realizar un correcto abordaje
163
terapéutico. En sus formas severas pueden presentar también trastornos del

lenguaje e incluso conductas autistas, lo cual probablemente sea el motivo
por el cual muchos niños con TGD son originalmente diagnosticados como
TDA/H. La incidencia de esta entidad es del 1,5 % entre los niños de 7 años,
llegando al 6 % incluyendo todas las edades, considerándose que la misma
ocupa el 50 % de los casos de TDA/H (8).
Es interesante tener en cuenta que los diagnósticos presuntivos en ni-
ños con este síndrome varían desde el TDA/H y el trastorno de conducta
hasta el trastorno del espectro autista.
Desde el punto de vista evolutivo, en el estudio epidemiológico de
Gillberg y Gillberg en 1989 (9), por lo menos dos tercios de los casos cum-
plieron con el diagnóstico de trastorno del espectro autista, más específica-
mente Síndrome de Asperger. A diferencia de lo que sucede con el TDA/H
puro o trastorno del desarrollo de la coordinación puro, el padecer DAMP
es fuertemente predictivo de sufrir trastornos del espectro autista.
Gillberg (8), en 2003, analizando la mayor incidencia de reportes de
trastorno del espectro autista en los años 70 en Suecia en relación a USA e
Inglaterra, sugirió que posiblemente en estos países era menor porque no
se tenía en cuenta este síndrome conductual, incluyendo probablemente en
TDA/H cuadros como el DAMP.
Esto también podría explicar que incluir más frecuentemente en los últi-
mos años el reconocimiento de conductas autistas, genere un falso concep-
to de una epidemia autista.
En resumen, podríamos definir al DAMP como la suma de TDA/H más
trastornos en el desarrollo de la coordinación y trastornos preceptuales;
probablemente, la mayor frecuencia de conductas autistas en las formas
más severas nos permita generar un vínculo entre el TDA/H y el autismo, el
cual, eventualmente, podría ser un eslabón dentro de un continuum entre
ambos. Esto podría explicarnos la alta incidencia de TDA/H en personas
con TGD – Autismo.
Respecto de la importancia del reconocimiento de trastornos por déficit
de atención con o sin hiperactividad en niños con TGD, como hemos ob-
servado, esta asociación parece tener mayor compromiso social, cognitivo
y conductual, por lo cual será fundamental su identificación para que el
abordaje terapéutico sea el adecuado.
Deben tratarse ambas enfermedades, teniendo en cuenta, el aspecto
social, el lenguaje, la atención, la conducta, el autocontrol, la planificación y
164
los aspectos cognitivos. No tratar uno de ellos impactará negativamente en
la evolución del niño.
Dada la alta incidencia de TDA/H en niños con TGD y el alto número
de pacientes con TGD inicialmente diagnosticados como TDA/H, será fun-
damental ante todo niño desatento, inquieto e impulsivo tener en cuenta
otros aspectos cognitivos y conductuales, analizando el lenguaje, la aten-
ción compartida, la socialización, la comunicación, la presencia de intereses
restringidos, estereotipias, coordinación motriz etc, ya que la presencia de
compromiso en estas áreas será orientador de un TGD probablemente aso-
ciado a TDAH.
Desde el punto de vista terapéutico, resultará fundamental identificar
aquellos niños que presentan un TEA asociado a TDA/H, ya que el abordaje
adecuado será aquel que considere ambos aspectos; en ese sentido podrá
incluso beneficiarse a estos niños con medicamentos que mejoren su aten-
ción como el metilfenidato o la atomoxetina.
Finalmente, podríamos preguntarnos si se trata de una comorbilidad
asociada al TGD o simplemente un punto en el espectro de los trastornos
del desarrollo. No obstante, independientemente de las hipótesis, lo im-
portante será la identificación del cuadro cognitivo y conductual para su
correcto abordaje terapéutico.
Hasta aquí hemos analizado los trastornos por déficit de atención aso-
ciados a los TEA, la importancia de su reconocimiento y su correcto aborda-
je terapéutico. Es probable que futuros trabajos, prospectivos, más amplios
y homogéneos junto al reconocimiento de aspectos genéticos de estos sín-
dromes, nos permitan una mayor comprensión de estos cuadros clínicos.
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166
167
Autismo y trastornos del sueño. Dra. Milagros Merino
168
AUTISMO Y TRASTORNOS DEL SUEÑO
[ Dra. Milagros Merino ]

Unidad Pediátrica de Trastornos de Sueño
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
INTRODUCCIÓN
Autismo
El autismo es un trastorno crónico del neurodesarrollo que afecta a la
socialización, comunicación, imaginación, planificación y reciprocidad emo-
cional, acompañado de conductas repetitivas o inusuales. Hace años se acu-
ñó el término “Trastornos Generalizados del Desarrollo” (TGD), un término
poco afortunado porque “no todo” el desarrollo se afecta, permaneciendo
conservada la función motriz. En los últimos años el diagnóstico del autismo
está basado en criterios clínicos propuestos por la Academia Americana de
Psiquiatría. El DSM-5 incorpora el término “trastornos del espectro autista”
(TEA), que resalta continuidad de esta entidad, quedando incluido a su vez
dentro de la categoría más amplia de “trastornos del neurodesarrollo” (1).
El autismo (o TEA) tiene consecuencias importantes en el niño y en su
familia, porque al estrés que originan los déficits sociales y comunicativos
hay que añadir la dificultad que el niño tiene para conseguir un sueño repa-
rador y continuado (2).
Sueño
El sueño es una función biológica que aparece de forma cíclica y que
es necesario para mantener el equilibrio psicofísico del individuo. El sueño
puede verse afectado por multitud de factores exógenos (entorno) o endó-
169
genos. En este último grupo debemos incluir todas las enfermedades que
alteran el sueño y los propios trastornos primarios de sueño, más de 80
patologías clasificadas en 6 grandes grupos (3)
- Insomnios.
- Hipersomnias: Narcolepsia tipo 1 (con cataplejia) y tipo 2 (sin cataplejia),
Síndrome de Kleine-Levin, Hipersomnia Idiopática, Hipersomnia secun-
daria (trastorno subyacente, fármacos, privación crónica de sueño).
- Parasomnias: Sonambulismo, Pesadillas, Terrores del Sueño, Enuresis, etc.
- Trastornos Respiratorios relacionados con el Sueño: Apneas-Hipopneas
de Sueño, ronquido habitual, etc.
- Trastornos de Movimiento relacionados con el Sueño: Síndrome de Pier-
nas Inquietas, Movimientos Periódicos en Extremidades, Bruxismo, Ca-
lambres nocturnos, Trastorno por Movimientos Rítmicos relacionados con
el Sueño (Body Rocking, Head Banging o Jactatio Capitis, Head Rolling,
Body Rolling).
- Trastornos del Ritmo Circadiano del Sueño: Jet-Lag, Retraso de la Fase
del Sueño, Ritmo Vigilia-Sueño Irregular, etc.
La identificaron de los trastornos de sueño puede facilitarse con el uso

de algunas herramientas diagnósticas sencillas, muchas de ellas disponibles
en la consulta de Atención Primaria. El diagnóstico comienza por una anam-
nesis precisa (gestación y parto, antecedentes personales y familiares), una
exhaustiva exploración física (cavidad oral, malformaciones, peso, talla, etc.)
y la realización de algunas pruebas complementarias sencillas como una
analítica de sangre (específicamente para conocer las cifras de hierro sérico
y ferritina y el estado de las hormonas tiroideas).
Existen cuestionarios específicos para trastornos de sueño que son muy
útiles para un primer cribado en la consulta de pediatría. Algunos de ellos
son contestados por los familiares y evalúan el comportamiento diurno del
niño, como el Child Behavior Checklist (CBCL) (4), y otros están destinados a
analizar el sueño y la vigilia: BEARS (para niños de 2-18 años) (5), el Cuestio-
nario de Hábitos de Sueño (Children’s Sleep Habits Questionnaire o CSHQ)
(6), la Escala de Trastornos del Sueño para Niños (Sleep Disturbance Scale
for Children, SDSC) (7), actualmente en proceso de validación en español, o
el Cuestionario de Sueño Pediátrico (Pediatric Sleep Questionnaire o PSQ)
(8), que ha sido traducido y validado en lengua española (9).
Además, el pediatra puede elaborar una agenda/diario de sueño, que
170
los familiares deben completar diariamente. Es el registro de las horas de
sueño y vigilia de una persona durante varios días (al menos una semana),
anotando todos los eventos relevantes (despertares nocturnos, fármacos,
etc.). Es útil para el diagnóstico de trastornos del ritmo circadiano, hiper-
somnias, insomnios y otros trastornos, así como para evaluar la respuesta al
tratamiento.
Cuando se ha identificado el problema de sueño, algunas veces el niño
debe ser derivado a una Unidad de Sueño, donde se realizan otras pruebas
diagnósticas:
• ACTIGRAFÍA: Registro de la actividad muscular para diferenciar fa-
ses de reposo y movimiento con un sensor colocado en la muñeca
o tobillo. Permite el diagnóstico de trastornos del ritmo circadiano,
insomnios y otros.
• PULSIOXIMETRÍA: Registro de la saturación de O2 a través de un sen-
sor colocado en el dedo pulgar o en el pie, que permite evaluar los
trastornos respiratorios durante el sueño.
• POLISOMNOGRAFÍA: Es el registro estandarizado de los estados de
vigilia y sueño, mediante la monitorización de la actividad cerebral,
muscular y los movimientos oculares. El registro de otras variables bio-
lógicas permite el diagnóstico de las apneas de sueño, movimientos
periódicos en las piernas (asociados al Síndrome de Piernas Inquie-
tas), algunas parasomnias y crisis epilépticas nocturnas. Cuando exis-
te una sospecha de hipersomnia debe realizarse, además, un test de
latencias múltiples de sueño durante el día siguiente, que confirma la
existencia de la hipersomnia y su severidad.
TRASTORNOS DE SUEÑO Y AUTISMO

Los problemas de sueño han sido relativamente poco estudiados en
esta población, en la que se estima una prevalencia del 44-83 %. (10,11)
En cualquier niño, los problemas de sueño surgen como consecuencia
de interacciones complejas entre factores biológicos, psicológicos, socia-
les, familiares y el entorno. En niños autistas se piensa que los trastornos
del sueño son, fundamentalmente, la consecuencia de anomalías en el eje
hipotálamo-hipofisario que regula los ritmos básicos circadianos, con altera-
ciones de la liberación de la hormona melatonina. (12)
Aunque el sueño en niños autistas se ha investigado menos que en
otros trastornos del comportamiento neurológico, como en el Trastorno de
171
Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), se ha observado que existe

una relación entre estos problemas y la función neurocognitiva. Varios estu-
dios han demostrado que el sueño interrumpido por múltiples despertares
está ligado a una disminución de la vigilancia, aprendizaje, memoria y crea-
tividad, con incremento de la agresividad e irritabilidad. (13-15)
Los principales síntomas relacionados con el sueño afectan a su inicio
y mantenimiento, pero siempre es necesario realizar algún estudio objetivo
que analice el patrón vigilia-sueño. En general, la mayoría de los problemas
de sueño reflejan un trastorno del ciclo vigilia-sueño con dificultad para
iniciar el sueño, despertares nocturnos frecuentes, intranquilidad durante el
sueño e imposibilidad de acostarse solo en su propia cama.
Los problemas de conciliación y de mantenimiento del sueño son fre-
cuentes en los niños (aparecen en un tercio de ellos) y van ligados a la
inmadurez fisiológica, pero estos síntomas son más frecuentes y de mayor
intensidad en niños con autismo, en los que el insomnio de conciliación o
dificultad para iniciar el sueño aparece hasta en un 83 % de ellos, (16) más
habitual que en otros trastornos como el TDAH. (17) Los pacientes con au-
tismo tienen un patrón vigilia-sueño irregular, sin rutinas positivas antes de
acostarse, despertar matutino precoz y dificultad para conciliar el sueño. Se
ha sugerido que los trastornos del neurodesarrollo predisponen a los pro-
blemas de sueño, quizás por una incapacidad para percibir las “pistas” que
permiten sincronizar los ritmos biológicos, como el sueño, y el entorno. Esta
falta de sincronización provoca una reducción de la secreción de melatoni-
na, que puede explicar la respuesta favorable a su administración exógena
como agente promotor del sueño y cronorregulador. (18)
Las parasomnias como el sonambulismo y las pesadillas son raras. Sin
embargo, aunque el bruxismo está presente en un 15 % de los niños de
3-17 años de edad (19), es aún más frecuente en niños autistas, en los que
aparece en un 20 % de ellos, con resultados contradictorios en varios es-
tudios. (20) Los movimientos rítmicos relacionados con el sueño, como el
Head Banging (Jactatio Capitis) y los llantos nocturnos, son relativamente
poco frecuentes.
Aunque es lo más habitual, no siempre existe un déficit intelectual en
niños diagnosticados de TEA. Sin embargo se ha objetivado que existen
diferencias significativas de la duración y calidad del sueño relacionadas con
el cociente intelectual (21), como ocurre en niños con retraso madurativo
secundario a otros trastornos del desarrollo. (10)
172
Figura 1. Ejemplo de un diario/agenda de sueño en un niño autista.
La figura muestra en ordenadas los días y en abscisas las horas del día.
Los episodios de sueño (celdas gris oscuro) están distribuidos de forma caótica,
sin predominio nocturno y con frecuentes siestas diurnas.
La correlación de los trastornos de sueño y patología comórbida en ni-

ños con autismo es muy interesante, como ocurre en los sujetos invidentes,
en quienes la alteración del ciclo vigilia-sueño es provocada por un trastor-
no circadiano con un patrón vigilia-sueño irregular (11). (Figura 1)
En niños diagnosticados de autismo, la mayoría de los estudios hacen
referencia a los síntomas que describen los familiares en cuestionarios y esca-
las, aunque se ha sugerido que es posible que estas descripciones no reflejen
exactamente los patrones de sueño. (22) Tests objetivos como la actigrafía o
la polisomnografía son necesarios para definir la arquitectura del sueño en
esta población y relacionarlos con los hallazgos descritos en los cuestionarios.
(23-26) De este modo se podrán diseñar estrategias eficaces que ayuden
a manejar los problemas de sueño de estos niños y sus familiares, porque
la identificación y tratamiento de los trastornos de sueño no sólo lo mejora
sino también tienen un impacto favorable en el comportamiento diurno y el
bienestar familiar. (27) Varios estudios han descrito el efecto muy beneficioso
173
del tratamiento conductual, con horarios regulares, ejercicio e intervenciones

de la familia. (28) Cuando estas medidas son ineficaces se debe considerar el
uso de fármacos, entre los cuales destaca la melatonina oral (melatonina de
liberación inmediata), que ha mostrado una respuesta favorable en algunos
casos, administrada 1 hora antes de ir a la cama. (29, 30) (Tabla I)
MEDIDAS DE HIGIENE DE SUEÑO EN NIÑOS AUTISTAS

1. Mantener horarios de sueño regulares, acostándose y levantándose siempre
a la misma hora.
2. Mantener unas rutinas estructuradas y predecibles (que sepan qué se espera
en cada momento).
3. Los niños pueden beneficiarse de una rutina relajante al final del día (es-
cuchar música tranquila o una ducha templada). Esto ayuda a facilitar la
transición entre las actividades del día y el descanso tranquilo del sueño.
4. Mantener el dormitorio oscuro, tranquilo, bien ventilado, fresco y cómodo
para lograr el mejor sueño (temperatura adecuada, cama confortable, usar
colores relajantes en las paredes).
5. Minimizar las posibles interrupciones, como los ruidos externos.
6. Ayudarles a permanecer en la cama cuando llega la hora de acostarse.
7. Usar la cama sólo para dormir (y no para ver la TV, comer, etc).
8. No tomar productos con cafeína o chocolate antes de la hora de ir a dormir,
especialmente durante la tarde o al final del día.
9. No tomar líquidos en exceso ni comer mucho antes de acostarse
10. Evitar que los niños vean televisión o manejen dispositivos con pantallas
iluminadas (videojuegos, tableta, teléfono móvil) antes de acostarse y
mantener estos equipos fuera de la habitación.
11. Hacer ejercicio poco antes de irse a la cama puede dificultar la concilia-
ción del sueño, así que no debe hacer ejercicio al menos tres horas antes de
acostarse.
12. Vigilar los horarios de las comidas: sueño y alimentación van ligados
estrechamente y seguir unos horarios rígidos en las comidas facilita seguir
una rutina para acostarse.
Tabla I.
174
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176
177
Autismo y enfermedades metabólicas relacionadas: opciones terapéuticas.
Dres. Jaume Campistol y Rafael Artuch
178
AUTISMO Y ENFERMEDADES
METABÓLICAS RELACIONADAS:
OPCIONES TERAPÉUTICAS
[ Dr. Jaume Campistol ] Servicio de Neurología

[ Dr. Rafael Artuch ] Bioquímica Clínica
Hospital Universitario San Juan de Dios. Barcelona.
CIBERER-ISC III
RESUMEN
Son muchas, y la mayoría desconocidas, las causas etiológicas impli-
cadas en la génesis del trastorno dentro del espectro autista (TEA). Se co-
nocen algunas alteraciones estructurales, genéticas, infecciosas, tóxicas y
neurometabólicas que forman parte de las causas neurobiológicas respon-
sables de la encefalopatía autista.
La detección de una enfermedad neurometabólica responsable podría
suponer una ayuda muy importante: para el paciente, al ofrecerle la posi-
bilidad de un tratamiento; para la familia, al dar un pronóstico y consejo
genético y para los científicos, para conocer la incidencia e historia natural
de la enfermedad e intentar opciones terapéuticas de cualquier tipo, desde
la terapia específica para la enfermedad hasta la terapia génica. Todo ello
permitirá adecuar las expectativas familiares del círculo del paciente en lo
que respecta a la planificación familiar a través del consejo genético.
Además, se pueden establecer mejoras en la evolución de las enferme-
dades y en el entorno de los pacientes al aplicar los tratamientos adecuados
para cada una de ellas. Se amplía también el conocimiento del espectro
clínico y la expresión bioquímica de estas enfermedades y, probablemente,
179
la optimización de un diagnóstico precoz y de un tratamiento definitivo.

En este capítulo analizaremos las enfermedades neurometabólicas que con
mayor frecuencia pueden manifestar TEA, entre otros síntomas.
INTRODUCCIÓN
La encefalopatía autista, o trastorno dentro del espectro autista (TEA),
se manifiesta en edades tempranas del desarrollo humano y es posible
detectarla antes de los 3 años de edad, aunque no siempre es fácil iden-
tificarla y, en ocasiones, no se diagnostica hasta la edad escolar.
Existe una gran variabilidad en la expresión de estos trastornos, con
un espectro de mayor a menor afectación. No todos los niños presentan
la misma sintomatología ni los mismos niveles cognitivos (DSM-5) (1), por
ello, conviene tener presentes las manifestaciones más evidentes: ausen-
cia o problemas en la comunicación; dificultades en la interacción social y
del lenguaje, junto a comportamientos repetitivos y estereotipados (1,2).
A medida que avanzan los estudios sobre los pacientes con TEA, se
contempla un aumento en la prevalencia y diagnóstico de dichos cuadros
alcanzando las cifras de 1/200-250 en la actualidad, entendiendo que es-
tas cifras engloban todo el espectro. Los pacientes con TEA afectan más a
la población masculina con respecto a la femenina en una proporción de
4:1. Los estudios revelan que los pacientes con TEA aparecen por igual
en todas las clases sociales y en las diferentes culturas (2).
Los trabajos científicos ponen en evidencia que el autismo se debe a
diversas anomalías, conocidas o no, del sistema nervioso central. Su etio-
logía es pues claramente biológica, en muchas ocasiones determinada
por la interacción de factores genéticos, neurobiológicos y ambientales y
que afecta directamente a procesos de diferenciación neuronal sináptica
de la ontogénesis cerebral (2).
Las bases anatómicas, neurofisiológicas y metabólicas de muchos
trastornos neurológicos y psiquiátricos continúan siendo bastante desco-
nocidas pero, aún así, los conocimientos actuales permiten una aproxima-
ción cada vez más exacta en el complicado camino de las bases fisiopato-
lógicas, del diagnóstico y del abordaje terapéutico de estos procesos (3).
Por ello, es importante, desde el punto de vista neurológico, disponer de
un protocolo de estudio del paciente con TEA con la idea de descartar
causas conocidas y/o tratables (Tabla I).
Dentro de los factores neurobiológicos caben señalar: las enfermeda-
180
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS EN PACIENTES CON TEA
Después de una historia clinica completa, de un examen neurológico y

psicológico y siempre según la hipótesis diagnóstica.
• EEG vigilia y sueño

• Potenciales evocados auditivos
• RM cerebral con espectroscopía
• Estudios metabólicos (aminoácidos, ácidos orgánicos, lactato, amonio,
purinas, cribado déficit creatina cerebral, GAG )
• Consulta genética clínica
• Paneles genéticos para TEA, cGH array, exoma
• Otros exámenes en función de la hipótesis diagnóstica
Tabla I. Estudios Complementarios en pacientes con TEA
des genéticas, las agresiones sobre el sistema nervioso, las enfermedades

neurológicas propias, las malformaciones y las enfermedades metabóli-
cas, entre otras. Muchas enfermedades neurometabólicas pueden dar lu-
gar a síntomas neurológicos y psiquiátricos variados, destacando: retraso
mental, epilepsia, demencia y TEA, entre otros (2, 4, 5).
La experiencia acumulada en nuestro centro durante los pasados
años respecto al diagnóstico de pacientes con sintomatología dentro de
los TEA y, por otro lado, de enfermedades metabólicas de base genética,
nos ofrece la posibilidad de estudiar y avanzar con este grupo poblacio-
nal en la identificación de enfermedades neurometabólicas responsables
de la sintomatología del TEA (5).
Son numerosas las enfermedades metabólicas que pueden manifestar
un TEA como uno de los síntomas cardinales, rara vez como síntoma ais-
lado y, casi siempre, con otras manifestaciones neurológicas o sistémicas
(Tabla II). Analizaremos en este trabajo solamente algunas enfermedades
neurometabólicas más prevalentes con manifestaciones neuropsiquiátri-
cas (TEA) como uno de los síntomas principales.
181
PRINCIPALES ECM QUE PUEDEN MANIFESTAR TEA

Defectos de creatina cerebral
- AGAT
- GAMT
- Transportador de creatina (CRTR)
Defectos Purinas y pirimidinas
- Adenilosuccinato liasa (ADSL) deficiencia
- Dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD) deficiencia
- Lesch-Nyhan síndrome
- Deficiencia de uridina monofosfato sintasa
Aminoacidopatias
- Fenilcetonuria (PKU) de diagnóstico tardío
- Enfermedad de Hartnup
Defectos del ciclo de la urea
- Ornitina transcarbamilasa (OTC)
- Agininosuccinato liasa
- Citrulinemia
- Deficiencia HHH
Enfermedades Lisosomales
- Mucopolisacaridosis ( Sanfilippo)
- Oligosacaridosis
Enfermedades Peroxisomales
Acidurias orgánicas
- Acidemia Propiónica
- Aciduria Metilmalónica: Mut(0), CblA, CblB, CblC, CblD
- Aciduria 4 hidroxi-butírica
- Deficiencia de Biotinidasa y Holocarboxilasa
Deficiencias de GABA , GLUT-1 y deficiencia cerebral de folato

Defectos biosintesis de Colesterol
Tabla II. Principales ECM que pueden manifestar TEA
182
Enfermedades neurometabólicas que pueden manifestar TEA
Entre las causas responsables de las enfermedades neurológicas están los
errores congénitos del metabolismo (Tabla II) (3, 4). Se trata de enfermedades
hereditarias consideradas raras pero que suponen un conjunto importante den-
tro de la etiología multifactorial de muchas manifestaciones neuropsiquiátricas,
entre ellas los trastornos del espectro autista (TEA).
Actualmente, gracias a los avances en el conocimiento científico, es posible
diagnosticar con mayor precisión muchos errores congénitos del metabolismo
así como sus bases bioquímicas y moleculares, a expensas de técnicas relativa-
mente sencillas y no muy costosas. Sin embargo, estas enfermedades continúan
siendo infra diagnosticadas (5).
Un diagnóstico apropiado podría permitir, en algunos casos, instaurar el
tratamiento adecuado, prevenir complicaciones y ofrecer un consejo genético
a los familiares. Si bien la terapia no siempre revierte por completo la sintoma-
tología, sí podría mejorar la calidad de vida de los pacientes afectos (6).
Las enfermedades metabólicas conocidas superan las 700 y muchas de ellas
tienen manifestaciones neurológicas y psiquiátricas. Dentro de estas manifesta-
ciones tan variadas, y que muchas veces se asocian, están el retraso mental, la
epilepsia, la demencia, la psicosis o los TEA (7). Destacaríamos entre ellas:
A) Defectos del metabolismo de los aminoácidos: es un grupo amplio

de enfermedades y algunas de ellas pueden cursar con trastornos del com-
portamiento (psicosis, autismo y retraso mental) como rasgo clínico principal.
Defectos del ciclo de la urea: este conjunto de enfermedades genéticas
tienen en común una alteración bioquímica especialmente tóxica para el
sistema nervioso, que es la hiperamoniemia. Si bien los defectos clásicos
se manifiestan de forma brusca coincidiendo especialmente con una infec-
ción o situación de estrés, ayuno o ingesta proteica excesiva con depresión
del sensorio, coma y alteraciones neurológicas graves (incluso letales), en
los últimos años se han descrito casos que sólo presentaban trastornos del
comportamiento y de conducta tipo TEA (3, 4, 8). Este grupo de enferme-
dades tienen la característica de que son tratables por medio de una dieta
restringida en proteínas, que consigue controlar la hiperamoniemia. Hay
que destacar también que se pueden detectar inicialmente en orina, para
a continuación realizar el diagnóstico de certeza en sangre y muestras de
ADN. Señalaremos en este grupo las siguientes enfermedades: deficiencia
de ornitina transcarbamilasa (OMIM: 300461), citrulinemia (OMIM: 215700),
183
acidemia argininsuccínica (OMIM: 600335), lisinuria con intolerancia a pro-

teínas y síndrome de HHH (hiperamoniemia, hiperornitinemia y homocitru-
linuria) (OMIM: 238970).
Fenilcetonuria (PKU): es una enfermedad metabólica hereditaria de-
bida al déficit de la enzima fenilalanina hidroxilasa que causa la acumula-
ción de fenilalanina y que produce graves trastornos neurológicos, entre
ellos, retraso mental, TEA y epilepsia. El tratamiento es dietético, dis-
minuyendo el aporte de proteínas y aportando suplementos dietéticos
libres de fenilalanina. Con ello se puede lograr un desarrollo intelectual
normal. Si el diagnóstico es tardío el daño neurológico es ya irreversi-
ble, pero, a pesar de ello, la dieta adecuada modifica favorablemente
el curso y el pronóstico de la enfermedad al obtener grados variables
de mejoría en la sintomatología del enfermo (4,6). Tenemos experiencia
con algunos pacientes con PKU de diagnóstico tardío y manifestaciones
neurológicas dentro del TEA que con una dieta adecuada mejoran signi-
ficativamente la sintomatología neurológica y, en especial, del autismo.
Si bien esta enfermedad se ha diagnosticado en el período neonatal du-
rante los últimos 35 años, se debe realizar un cribado sencillo de la mis-
ma para detectar posibles casos en poblaciones de riesgo que hubieran
escapado al programa de diagnóstico precoz, en niños adoptados o en
pacientes procedentes de países donde no está implantado el cribado
o se ha introducido recientemente.
Enfermedad de Hartnup: consiste en un problema de absorción y
eliminación del aminoácido triptófano que conlleva una depleción del
mismo en tejidos. El triptófano es esencial par la síntesis de serotonina,
un neurotransmisor relacionado con el comportamiento y responsable
de cuadros como TEA.
B) Deficiencia cerebral de creatina: constituye un conjunto de enfer-

medades que tiene en común una deficiencia de creatina, molécula cuyas
funciones principales son acumular energía (en forma de creatina-fosfato)
y proteger a las neuronas de ciertas toxinas, así como permitir el correcto
desarrollo y maduración cerebral. Esta deficiencia se manifiesta en forma
de epilepsia, trastornos de conducta, retraso del lenguaje y retraso mental,
aunque hay algunos defectos que cursan con un cuadro de TEA y retardo
del lenguaje, sin otras manifestaciones neurológicas (9-12).
Se han descrito tres defectos del metabolismo de la creatina, dos de
184
ellos están relacionados con la síntesis de creatina (deficiencia de arginina-
glicina amidino-transferasa, AGAT) (OMIM: 602360) y de guanidinoacetato
metiltransferasa (GAMT) (OMIM: 601240) y, el tercero, con el transporte de
esta molécula a través de la barrera hematoencefálica (deficiencia del trans-
portador de creatina) (OMIM: 226730). Desde su descripción en 1994, se
han identificado ya más de 100 pacientes con este trastorno de prevalencia
hasta ahora desconocida (11-13).
Para el diagnóstico se utiliza la resonancia magnética con espectros-
copia, en la que se comprueba la ausencia o disminución del característico
pico de creatina fosfato cerebral. Ésta es una técnica aún poco sensible, de
elevado coste y disponible en pocos centros. Bioquímicamente, en cambio,
se pueden determinar las concentraciones de creatinina, creatina y guani-
dinoacetato (GAA) en orina, permitiendo diferenciar los tres defectos de
manera relativamente rápida; sin embargo, ante un aumento o disminución
de guanidinoacetato en orina se deberá proceder a su estudio en plasma
con el fin de evitar falsos positivos (9).
El tratamiento en los defectos de GAMT y AGAT se basa en el suple-
mento con monohidrato de creatina que normaliza los niveles de creatina
cerebral tras varios meses de terapia. Es importante iniciar la terapia lo antes
posible pare evitar el deterioro neurológico. La respuesta clínica suele ser
favorable, lográndose la resolución de los signos piramidales, progresión
de las habilidades sociales y cognitivas así como una notable mejoría en el
control de la epilepsia y de las condiciones generales del paciente (14,15).
C) Metabolismo de las purinas y pirimidinas: son compuestos intrace-

lulares que intervienen en una gran cantidad de funciones orgánicas por lo
que su deficiencia tiene manifestaciones en muchos órganos y sistemas, so-
bre todo, en el sistema nervioso central. Las manifestaciones neurológicas
pueden mejorar con el tratamiento adecuado, si bien, este grupo de tras-
tornos no dispone hoy en día de terapias específicas que puedan corregir
definitivamente el defecto.
Estos pacientes presentan trastornos del movimiento, retraso mental
y epilepsia, aunque también hay formas mucho más larvadas que se mani-
fiestan como retraso mental puro o trastorno de conducta. Los defectos del
metabolismo de purinas y pirimidinas pueden determinarse mediante un
análisis de orina, en el cual se detectan metabolitos característicos de este
grupo de trastornos. Las entidades que se incluyen en este grupo son:
185
- Defectos de purinas: la deficiencia de adenilosuccinato liasa (OMIM:

103050) que se presenta en forma de retraso psicomotor, retraso men-
tal, microcefalia, sintomatología dentro de los TEA y convulsiones. De-
ficiencia de hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasa o enfermedad
de Lesch-Nyhan (OMIM: 300322) deterioro neurológico progresivo,
TEA, automutilaciones y epilepsia (16).
- Trastornos del metabolismo de la pirimidinas: deficiencia de dihidro-
pirimidina deshidrogenasa (OMIM: 103050) y aciduria orótica primaria
por deficiencia de uridina monofosfato sintetasa (OMIM: 258900). En
esta enfermedad el retraso mental y la sintomatología dentro del TEA
son los rasgos más comunes (17).
D) Acidemias orgánicas que cursan con TEA: existen algunas acidurias

orgánicas que cursan con TEA, entre ellas: la aciduria 4-hidroxibutírica, la
acidemia L-2-hidroxiglutárica y la acidemia metilmalónica con homocistinu-
ria, esta última con una respuesta al tratamiento muy favorable. (3,4,5).
Podríamos añadir aquí las citopatías mitocondriales, entre otras enfer-
medades metabólicas, con una amplia variabilidad de manifestaciones clí-
nicas y que casi nunca en nuestra experiencia se presentan como un TEA
puro. Se considera que 1 de cada 110 pacientes con enfermedad mito-
condrial presenta, además de los síntomas de disfunción mitocondrial, TEA
como una manifestación asociada. Cada vez se relaciona más la enferme-
dad mitocondrial con las causas metabólicas del TEA, debido a la disfunción
de los complejos de la cadena respiratoria, a la activación mitocondrial del
sistema inmune y, muy especialmente, al estrés oxidativo asociado (18). Las
opciones terapéuticas en las enfermedades mitocondriales son limitadas
pero, sin duda, su mejor conocimiento, su identificación precoz y las nuevas
terapias podrán permitir, no solamente controlar la enfermedad, sino rever-
tir o frenar los síntomas de TEA.
Podríamos incluir en esta revisión las enfermedades neurodegenerativas
de origen metabólico, que comprenden más de 70 enfermedades dentro
del grupo de las enfermedades peroxisomales o lisosomales, especialmen-
te. Sin entrar en muchos detalles, estas enfermedades suelen cursar, en-
tre otros síntomas multisistémicos, con manifestaciones neurológicas poco
específicas como: epilepsia, retardo del desarrollo, TEA, distonía o ataxia
(19). Las mucopolisacaridosis constituyen un ejemplo de todo este grupo de
patologías y la enfermedad de Sanfilippo es un paradigma. Los niños nacen
186
bien, sin problemas, y en los primeros meses/años se constata un deterioro
neurológico progresivo, la aparición de rasgos toscos y, especialmente,
TEA. Las opciones terapéuticas son escasas pero se está iniciando la tera-
pia enzimática sustitutiva y están en marcha nuevas opciones terapéuticas
prometedoras para frenar la inexorable evolución de estas enfermedades.
Mediante la detección de todos estos grupos de enfermedades neuro-
metabólicas en pacientes diagnosticados con TEA, será posible, en primer
lugar, valorar opciones terapéuticas directas sobre la etiología del TEA, co-
nocer la incidencia de estas enfermedades metabólicas relacionadas con el
TEA y se podrán establecer mejoras en la evolución de las enfermedades
y en el entorno de los pacientes. Se podrá ampliar el conocimiento del
espectro clínico, la historia natural de la enfermedad y la expresión bio-
química, con la consiguiente optimización de su diagnóstico precoz. Tam-
bién permitirá adecuar las expectativas familiares del círculo del paciente,
en lo que respecta a la planificación familiar a través del consejo genético.
El diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades tiene un impacto so-
cial y científico significativo, ya que posibilita el estudio del espectro clí-
nico y la expresión bioquímica en estas enfermedades, lo que supone un
mayor conocimiento que redundará en las posibilidades de mejora para
otros pacientes en el futuro y optimizar un diagnóstico precoz (3, 4). Es muy
probable que con las nuevas técnicas de diagnóstico bioquímico (20-22),
metabolómico (23) y molecular (NGS) se puedan diagnosticar con mayor
facilidad y rapidez muchas de les enfermedades neurometabólicas con TEA.
El tratamiento establecido, lo más precozmente posible en los pacientes
diagnosticados, posibilita el mejor manejo del cuadro que presenta y, por lo
tanto, mejorar el pronóstico del enfermo, su entorno y modificar la historia
natural de la enfermedad (6).
No obstante, el porcentaje de pacientes con TEA afectos de una en-
fermedad metabólica es bajo y se debe seleccionar la población a estu-
diar (24). En caso de positividad del mismo, las ventajas de una diagnós-
tico etiológico del TEA superan de largo los inconvenientes y costos de
estas pruebas.
No debemos olvidar que actualmente, mediante el cribado metaboli-
co neonatal ampliado con tándem de masas, no solamente se diagnóstica
la PKU sino que se pueden diagnosticar algunas enfermedades metabó-
licas que, sin un tratamiento adecuado, pueden manifestar, entre otros,
TEA (24).
187
En un estudio prospectivo de nuestro grupo para diagnosticar enfer-

medades metabólicas en pacientes con TEA, se llegó a la conclusión de
que frente a un paciente con TEA sin antecedentes familiares, sin otras
manifestaciones neurológicas u otros datos del examen físico sugestivos,
es muy probable que los estudios metabólicos sean normales/negativos,
en cuyo caso no estaría indicada su realización. No obstante, ante la me-
nor duda o signo/síntoma de sospecha o afectación multisistémica o pro-
gresiva es conveniente iniciar el estudio para descartar una enfermedad
neurometabólica (25).
CONCLUSIONES
Dentro de las causas de TEA están las enfermedades neurometabólicas,
sin embargo, su incidencia es escasa en la enorme población de pacientes
con TEA. Es importante conocer que existen enfermedades metabólicas
que pueden manifestar TEA y que, además, tienen tratamiento mediante
restricción dietética, cofactores o suplementos. El identificarlas precozmen-
te y tratarlas podrá permitir una mejoría clínica significativa del paciente,
minimizar los síntomas del TEA y, especialmente, evitar un mayor deterioro
neurológico. Hemos insistido en tratar de identificar estas enfermedades
en pacientes con TEA sindrómico, especialmente si asocia epilepsia, afec-
tación multisistémica o descompensaciones coincidiendo con episodios fe-
briles. Es muy probable que con las nuevas técnicas de diagnóstico bioquí-
mico, metabolómico y molecular (NGS) se puedan diagnosticar con mayor
facilidad y rapidez muchas de les enfermedades neurometabólicas con TEA.
El tratamiento, pronóstico y consejo genético serán muy distintos.
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2015 ( paper submitted to J Psychiatr Neurosc)
190
TRATAMIENTOS ACTUALES DE EFICACIA
DUDOSA EN EL AUTISMO
[ Dr. Juan Martos ]

Centro Deletrea
Madrid.
RESUMEN
En el tratamiento del autismo han emergido, en los últimos años, distin-
tos enfoques terapéuticos que carecen de eficacia y validez o, al menos, son
de dudosa eficacia. Aun así muchos profesionales y familias usan estos tra-
tamientos, depositando en ellos esperanzas que en poco tiempo se vuelven
falsas. Se repasa aquí la mayor parte de ellos desde la óptica de la evidencia
científica disponible, de acuerdo con las revisiones sistemáticas que se han
realizado y también teniendo en cuenta las directrices de algunas guías de
buenas prácticas en el tratamiento del trastorno de espectro autista (TEA)
elaboradas en varios países.
INTRODUCCIÓN
El TEA es una anomalía del neurodesarrollo de base biológica. Son uno
de los trastornos con mayor componente hereditario (1). En su etiología
podrían estar involucrados entre 300 y 500 genes, en su mayor parte des-
conocidos. A pesar de los avances en el campo de la neurobiología, el TEA
se sigue diagnosticando de manera conductual, valorando las dificultades
persistentes en las competencias de comunicación e interacción social, así
como la presencia de repertorios de conductas restrictivas y repetitivas (2).
La incidencia del trastorno no hace sino crecer. La prevalencia actual del
mismo es de 1 de cada 68 personas. El autismo TEA afecta en mayor o
191
Tratamientos actuales de eficacia dudosa en el autismo. Dr. Juan Martos
menor medida, en función de la gravedad que conlleve, a las competencias

sociales y comunicativas de la persona a lo largo de toda la vida.
En los últimos años han emergido distintos y aparentemente “novedo-
sos” tratamientos en el campo del TEA. Sin embargo, su eficacia y utilidad
clínica son muy cuestionables. La eficacia de un tratamiento se obtiene de
acuerdo con la evidencia científica que procede del diseño metodológico
del estudio, de la validez y consistencia interna y también de la replicabili-
dad de dicha investigación. Por otra parte, la utilidad clínica o efectividad
del tratamiento hace referencia a la aplicabilidad del tratamiento en la vida
cotidiana. Suscribimos aquí los niveles de evidencia según el tipo de dise-
ño utilizado y el grado de recomendación del tratamiento, que se evalúa
de acuerdo con la clasificación propuesta por la Agency for Healthcare Re-
search and Quality del Departamento Estadounidense de Salud y Servicios
Humanos (3).
TRATAMIENTOS SENSORIOMOTRICES
Entrenamiento en Integración Auditiva

Con algunas variaciones en función del método utilizado, este trata-
miento consiste en escuchar a través de unos auriculares música que se
modifica electrónicamente, partiendo de las respuestas obtenidas en un au-
diograma previo. Los frecuentes problemas de hipersensibilidad o hiposen-
sibilidad auditiva que se observan en las personas con TEA son la base para
que hayan emergido este tipo de terapias, que supuestamente mejoran
la sintomatología autista. Diversas revisiones sistemáticas sobre la posible
eficacia de esta modalidad terapéutica han mostrado de forma clara la falta
de evidencia y se aconseja que no se use, dado que no se han obtenido be-
neficios probados. Una revisión sistemática relativamente reciente (4) acerca
de la efectividad de este tipo de terapia en personas con TEA no sólo ha
mostrado que no existe evidencia para avalar su uso, sino que incluso no es
posible realizar un adecuado metaánalisis de estudios controlados y aleato-
rizados porque la presentación de los datos es muy heterogénea y diversa.
Terapia de Integración Sensorial

El planteamiento que subyace a esta terapia es que un procesamiento
inadecuado de distintos estímulos (táctiles, vestibulares y propioceptivos)
daría lugar a una deficiente integración estimulante en el cerebro. Es co-
192
nocido que en el TEA se observan distintas dificultades relacionadas con la
percepción/integración sensorial. De hecho se han reconocido en la propia
definición que realiza el DSM-5. Se ha considerado la hipótesis de que esta
terapia pueda ser beneficiosa. En la práctica, el tratamiento consiste en que
el niño, a través de sesiones de juego dirigido, realice ciertas acciones o
movimientos o se le proporcionen determinados estímulos sensoriales, con
objeto de que los perciba, procese e integre adecuadamente. Dado que en
la última década se ha producido un incremento significativo de trabajos y
estudios en el campo de la terapia de integración sensorial, gradualmente
también se han ido consolidando los principios con los que debe aplicarse
(5). Un trabajo de revisión muy reciente ha encontrado, al analizar los resul-
tados de cinco estudios, alguna evidencia de efectos positivos, entre ellos,
reducción de problemas de conducta de origen sensorial (6). Se concluye,
no obstante, que aún es necesaria la elaboración de rigurosos protocolos
estandarizados para evaluar los efectos en niños con TEA y problemas sen-
soriales asociados.
Entrenamiento de Patrones de Movimiento (Método Doman-Delacato)

Este tipo de terapia plantea que, mediante manipulaciones, movimien-
tos y ejercicios físicos del cuerpo, se reparan vías nerviosas que puedan
estar dañadas. Es un tratamiento intensivo, con un alto coste económico y
que aplican los padres con frecuencia bajo una enorme presión por lo que,
además de no contar con evidencia científica, puede desencadenar efectos
perjudiciales en los miembros de la familia. Por otro lado, sus postulados
no concuerdan con el conocimiento neurológico actual y los aportes de
la neurociencia. Distintas guías de buenas prácticas y la propia Academia
Americana de Pediatría no recomiendan este tratamiento (7).
TRATAMIENTOS BIOMÉDICOS
Secretina endovenosa
A raíz de algún caso anecdótico y aislado en el que se observó cierta
mejora conductual, se planteó la utilización de la secretina endovenosa como
tratamiento en pacientes con TEA. La secretina es una hormona duodenal.
Se ha sugerido la hipótesis de que en el TEA existe una mala absorción in-
testinal, lo que podría incrementar la posibilidad de que algunos péptidos se
absorban en el torrente sanguíneo, atraviesen la barrera hematoencefálica y
193
lesionen el sistema nervioso central. Las guías de buenas prácticas elabora-

das en distintos países no encuentran ninguna evidencia para apoyar el uso
de esta terapia y además advierten de posibles efectos adversos. Algunos
trabajos de revisión recientes (8, 9) no sólo no encuentran evidencia científica
de eficacia, sino que desaconsejan su utilización en todos los pacientes con
TEA, bien de forma empírica o bien como objetivo de investigación.
Vitaminas y suplementos dietéticos

Los trabajos pioneros de Bernard Rimland (10) y la asociación que existe
entre déficit de vitamina B6 y problemas neuropsiquiátricos e inmunológicos,
fundamenta la aplicación de esta terapia. Se planteó que la administración
de megadosis de estos compuestos podría mejorar la sintomatología en TEA
relacionada con la autoagresividad y las autoestimulaciones, así como el con-
tacto ocular. Las altas dosis de vitamina B6 se administran conjuntamente
con magnesio para contrarrestar los posibles efectos adversos. No se han
demostrado evidencias científicas para avalar este tipo de intervenciones.
En los últimos años se ha postulado una posible relación entre déficit de
vitamina D como posible factor de riesgo ambiental de TEA. Se conoce que
la vitamina D juega un papel importante en el desarrollo del cerebro, pos-
tulándose que un déficit de esta vitamina puede dar lugar a un incremento
del perímetro cefálico, alterar la forma del cerebro y alargar los ventrículos,
aspectos que han sido descritos en los pacientes con TEA. Aunque se ha
descrito alguna mejora en la sintomatología tras la administración de vitami-
na D, no existe suficiente evidencia científica contrastada al respecto.
También se ha utilizado el ácido graso Omega 3 como tratamiento en el
TEA tratando de establecer una mejora en la sintomatología, por ejemplo,
disminución de la hiperactividad y de las conductas estereotipadas. No se
han encontrado evidencias científicas suficientes para avalar este tratamien-
to en el TEA. A dicha conclusión llega una revisión reciente en la que de 143
estudios, sólo seis cumplían los criterios de exclusión y tan sólo en uno de
ellos, un estudio pequeño, se observó una leve mejora no significativa en
conducta estereotipada e hiperactividad (11).
Dietas libres de caseína y gluten

Desde el planteamiento ya comentado de una posible mala absorción
intestinal en TEA se podría favorecer que neuropéptidos derivados de las
proteínas del trigo, cereales y leche de vaca atravesaran la barrera hema-
194
toencefálica y produjeran un efecto neurotóxico en el cerebro. Para evitar
esto se recomienda una dieta libre de caseína y gluten lo que produciría
una mejora de la sintomatología autista. Este tratamiento, dado que no es
nocivo, ha tenido un cierto impacto en las familias que lo han adoptado, con
frecuencia, de manera complementaria a otros tratamientos. Sin embargo, y
a pesar de alguna mejora anecdótica no se cuenta con la evidencia científica
suficiente. Una reciente revisión sistemática (12) en la que se han analizado
todos los estudios publicados desde 1970, informa que muy pocas investi-
gaciones proporcionan alguna evidencia científica, incluso aquéllas que han
sido adecuadamente diseñadas y controladas, ya que al usar una muestra
pequeña reduce la posible validez. Se concluye, en general, que la eviden-
cia es muy limitada y débil y, en todo caso, sería razonable prescribir dicha
dieta en aquellos pacientes en los que se haya diagnosticado intolerancia o
alergia al gluten y a la caseína.
Terapia antimicótica
El planteamiento del que parte esta terapia es que por diversas razo-
nes, entre ellas un exceso de administración de antibióticos, puede haberse
producido un aumento de infecciones por hongos (cándida) en el intestino
que, al lesionar su pared, alteraría la absorción y posibilitaría el paso de sus-
tancias neurotóxicas a la sangre. Las guías de buenas prácticas de distintos
países concluyen que no existe evidencia para esta terapia en pacientes con
TEA y la desaconsejan, advirtiendo además, de los posibles riesgos aso-
ciados a la administración de fármacos antifúngicos. En el momento actual
siguen sin existir revisiones sistemáticas sobre esta terapia.
Tratamiento de quelación
Es un tratamiento de desintoxicación y se ha planteado su utilización en
el TEA porque se piensa que existen niveles elevados de mercurio y otros
metales pesados en el organismo de las personas con este trastorno. No
existe evidencia alguna sobre la eficacia de este tratamiento y, además, se
desaconseja por los posibles efectos adversos que producen los quelantes,
sobre todo si se administran por vía intravenosa. Tampoco existen revisiones
sistemáticas sobre esta terapia.
Cámara hiperbárica de oxígeno

El planteamiento es que la utilización de este tipo de cámara, con
distintas presiones atmosféricas (1,3 a 1,5) y distintos niveles de concen-
195
tración de oxígeno (24 al 100 %), en la medida en que a través del plasma
sanguíneo llega más oxígeno al cerebro, se produciría una mejora en la
sintomatología del TEA. No existe evidencia científica para usar este tra-
tamiento en pacientes con TEA y, además, el propio Comité Europeo de
Medicina Hiperbárica ha manifestado explícitamente que es una terapia
no válida en autismo (13).
OTROS TRATAMIENTOS
Lentes de Irlen
Son unas gafas con lentes coloreadas que se han utilizado, con mejora
anecdótica, en trastornos como la dislexia o el trastorno por déficit de aten-
ción. El planteamiento es que existiría una supuesta hipersensibilidad a las
ondas luminosas y el uso de estas lentes mejoraría la atención o la capaci-
dad de lectura en los trastornos antes comentados. Su aplicación en TEA es
cuando menos absurda y carece de sentido.
Comunicación facilitada
Partiendo de una concepción incorrecta y un gran desconocimiento
sobre el TEA, al considerar que se debe a una apraxia que impediría una
motricidad intencional, se ha desarrollado este método para ayudar a los
pacientes a comunicarse a través de un teclado. Precisa de la ayuda de un
facilitador que sujeta la mano, brazo u hombro y, en teoría, debe ir dismi-
nuyendo gradualmente su ayuda para que la persona genere de manera
independiente sus mensajes. Aunque se haya descrito alguna mejora anec-
dótica, hay una clara sospecha de trampa y engaño en este tipo de terapia
en el TEA. El efecto del facilitador no es tan pasivo como se dice. De hecho
una revisión reciente de la Sociedad Internacional de Comunicación Au-
mentativa y Alternativa llega a dicha conclusión cuando revisa de manera
sistemática los trabajos en este campo (14). No solamente no hay ninguna
evidencia científica, sino que es el facilitador el que genera los mensajes y
no la persona con el trastorno. Esta terapia carece de validez.
Terapia sacrocraneal
Es otro tipo de terapia sin fundamento en el TEA. Se caracteriza por
la manipulación, mediante tracción y compresión, de las estructuras óseas
del cráneo, columna y pelvis. Supuestamente reduce la hiperactividad
196
y mejora la comunicación en las personas con TEA. No existe evidencia
científica al respecto. No existen estudios experimentales que puedan
avalar su uso.
CONCLUSIONES
El TEA, como trastorno penetrante, devastador y permanente del de-
sarrollo, sobre todo, en los casos en los que se asocia con discapacidad
intelectual y deterioro del lenguaje, es un terreno abonado para que surjan
terapias de supuesta eficacia y validez, algunas de ellas con el osado atrevi-
miento de que son curativas (cuando el TEA no tiene cura, otra cosa es que
la persona mejore más o menos en función de distintos factores, entre ellos,
la gravedad del trastorno), siendo incluso peligroso la aplicación de algu-
nas de ellas. Este es el caso de terapias que actúan en el medio interno, es
decir, en el organismo, como la administración de secretina endovenosa, de
fármacos antifúngicos o de quelantes. No sólo no existe evidencia científica
alguna, sino que se desaconseja su uso como tratamiento en el TEA. Otras
terapias carecen de sentido común al no tener nada que ver con la patoge-
nia de este trastorno, habiéndose extrapolado de manera inadecuada des-
de otros campos en los que también suelen, en muchos casos, carecer de
sentido. Este es el caso de terapias como el entrenamiento en integración
auditiva, el método Doman-Delacato, la comunicación facilitada, las lentes
de Irlen y la terapia sacrocraneal. Otras modalidades terapéuticas, aunque
inocuas (hasta cierto punto) como la dietas libres de caseína y gluten y la
utilización de la cámara hiperbárica de oxígeno, no han logrado mostrar
su evidencia de eficacia. La terapia de integración sensorial que ha experi-
mentado un importante auge, precisa de mayor protocolización y estudios
mejor contrastados.
Es importante que las familias con hijos con TEA y los profesionales que
trabajan en este campo, tengan mucha precaución y utilicen las guías de
buenas prácticas que existen en distintos países y que, además, se revisan
periódicamente en base a evidencias científicas.
197
BIBLIOGRAFÍA
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198
199
Tratamientos actuales potencialmente eficaces del autismo. Dr. Agustín Legido
200
TRATAMIENTOS ACTUALES
POTENCIALMENTE EFICACES
DEL AUTISMO
[ Dr. Agustín Legido ]

Sección de Neurología, Hospital de Niños St. Christopher’s
Facultad de Medicina de la Universidad de Drexel
Filadelfia, EE.UU.
INTRODUCCIÓN
La eficacia de las terapias para el autismo o trastornos del espectro
autista (TEA) está en relación directa con la precocidad del diagnóstico. Si
bien es aceptado que durante el primer semestre de vida no existen sínto-
mas o signos que permitan la sospecha diagnóstica, durante el primer año
ya existen conductas orientadoras. Los dos indicadores probablemente más
significativos son el pobre contacto visual y la falta de respuesta a su nom-
bre, los cuales permiten incluso diferenciarlo de niños que padecen retraso
cognitivo sin trastorno social. Entre los 8 y los 12 meses, el no señalar y el
pobre interés en el seguimiento de las cosas que les son mostradas pueden
ser síntomas orientadores (1).
TERAPIA CONDUCTUAL
Intervención precoz en los TEA
La intervención precoz se define como el conjunto de actuaciones di-
rigidas a la población infantil de 0 a 6 años, a la familia y al entorno, que
tienen por objetivo dar pronta respuesta a las necesidades transitorias o
permanentes que presentan los niños con trastornos en su desarrollo o que
tienen el riesgo de padecerlos (2).
La educación y el apoyo comunitario son elementos fundamentales
para el desarrollo de la comunicación y las competencias sociales en niños
201
con TEA y con otras patologías del desarrollo (3). Los métodos psicoedu-
cativos se centran en tres enfoques distintos: comunicación, estrategias de
desarrollo y educacionales y uso de principios conductuales para mejorar el
lenguaje y el comportamiento (4, 5).
Intervenciones conductuales
Intervenciones precoces e intensivas en el desarrollo y en la conducta
En 1987, Ivar Lovaas publicó los hallazgos en un subgrupo de niños
que demostraron mejoría en las habilidades cognitivas y educacionales en
respuesta a una intervención intensiva basada en los principios de análisis
aplicado de la conducta (ABA): UCLA/Lovaas (6). ABA es un término “para-
guas” que incluye una serie de principios y de técnicas usadas en la evalua-
ción, tratamiento y prevención de conductas no deseadas y en la promoción
de otras conductas nuevas deseadas. El objetivo de ABA es enseñar nuevas
habilidades y promover su generalización (p. e., lectura, habilidades aca-
démicas, sociales y de comunicación, etc.) y reducir comportamientos no
deseados mediante un refuerzo sistemático (2, 7).
La reciente publicación de Warren y cols. (7), encontró 38 referencias de
34 estudios que usaron las técnicas de UCLA/Lovaas. Se observó mejoría,
en algunos niños preescolares y escolares, principalmente en las habilida-
des cognitivas y en los logros educativos, pero los avances en las conductas
adaptativas, sociales y conductas no deseadas fueron menos consistentes.
Se observan casos de mejoría cognitiva precoz en niños que luego conti-
nuaron con déficits en otras áreas, por lo que no se puede estar seguro de
si la terapia per se modificó el pronóstico a largo plazo a nivel funcional y de
desarrollo apropiado para una independencia adaptativa.
Desgraciadamente, algunos estudios no han caracterizado bien la
subpoblación de niños que muestran una respuesta positiva a la interven-
ción y está claro que los pronósticos positivos son más prominentes en algu-
nos niños que en otros. Desafortunadamente también, hay pocos estudios
bien controlados y en ellos el número de pacientes incluidos es pequeño y
los protocolos de intervención variables.
Intervenciones en habilidades sociales

La dificultad en la interacción social en los niños con TEA varía en la
forma y en la intensidad entre los pacientes pediátricos autistas. Las inter-
venciones dirigidas a mejorar estas habilidades deben de ir enfocadas de
202
acuerdo con la edad, el nivel de desarrollo y el grupo de compañeros. En
los niños muy pequeños, se puede enseñar a los padres cómo llamar la
atención de sus hijos en responder a una interacción y seguirla como si de
un juego se tratase. En los niños preescolares y escolares pequeños, las
intervenciones deben de centrarse en estimular el juego con compañeros,
comprender las emociones, saber esperar su turno e iniciar y responder a
las interacciones sociales. En los niños mayores y adolescentes, la ense-
ñanza es más compleja y comprende: analizar la perspectiva de las rela-
ciones, la resolución de conflictos y la comprensión de las normas sociales
de grupo.
La revisión de Warren y cols. (7) encontró 16 trabajos sobre el efecto
de intervenciones en las habilidades sociales de niños autistas. Todos los
estudios encontraron resultados esperanzadores. Sin embargo, la mayoría
no incluyeron observaciones objetivas del grado de mantenimiento a lar-
go plazo de las habilidades sociales diarias en las interacciones de grupo.
Además, las investigaciones se centraron en pacientes autistas con CI alto y
habilidades lingüísticas.
Intervenciones basadas en la interacción y el juego

Estas intervenciones usan interacciones entre los niños y los adultos (pa-
dres o investigadores) para mejorar: la conducta de imitación, la habilidad
de atención conjunta o la capacidad de participacipación en juego simbó-
lico. Se enseña a los padres cómo interaccionar de forma diferente con sus
hijos en las rutinas diarias y en las actividades participativas, a menudo uti-
lizando estrategias de manejo de la conducta. También incluye focalización
en las interacciones diarias genéricas fuera de la familia.
La revisión de Warren y cols. (7) encontró 15 trabajos sobre este tipo de
intervención. El entrenamiento de los padres en intervenciones del juego
apareció prometedor en la reducción de conductas no deseadas y en la esti-
mulación de las habilidades de comunicación social (p.e., atención común y
juego simbólico), las cuales también promueven el crecimiento del lenguaje
expresivo.
Intervenciones focalizadas en conductas asociativas

Algunas intervenciones conductuales intentan corregir la irritabilidad y
la ansiedad, frecuentemente presentes en TEA. La CBT (Cognitive Behavio-
ral Therapy o Terapia del Comportamiento Cognitivo) se ha utilizado para el
203
tratamiento de la ansiedad en niños y recientemente se ha aplicado para la

intervenciación de niños con TEA, particularmente aquellos con un CI eleva-
do. El objetivo es enseñar habilidades cognitivas y estrategias de relajación,
para que los niños al reconocer sentimientos de ansiedad puedan aplicarlas
y, de este modo, aceptar situaciones que los producen.
Esta técnica puede utilizarse también para lidiar con agresión, rabietas,
autolesión y otras conductas inaceptables. Una vez que los padres están
entrenados pueden actuar como “coterapeutas”, modificando la conducta
para reducir comportamientos negativos en la vida diaria. El entrenamiento
de los padres también les proporciona sentimientos de autoeficacia y dis-
minución del estrés.
La revisión de Warren y cols. (2011) encontró 11 estudios publicados en
12 trabajos. Los estudios individuales de CBT y el entrenamiento paterno
para la disminución de la ansiedad, la irritabilidad y los síntomas de exter-
nalización proporcionaron resultados positivos. Sin embargo, los resultados
hay que interpretarlos de manera cauta, ya que el número de estudios es
pequeño y se utilizaron distintos tipos de intervención y diferentes formas
de evaluación del pronóstico. Además, en la mayoría de los estudios, los
padres administraron la terapia y también valoraron los cuestionarios antes
y después del tratamiento.
Intervenciones educativas
La mayoría de niños con TEA reciben, al menos, algún tipo de trata-
miento en un ambiente educativo, comenzando en la edad preescolar. En
la mayoría de los casos, las intervenciones educativas tienen como objetivo
promover la independencia personal y la responsabilidad social. Los pro-
gramas incluyen tanto áreas tradicionales de progresión académica, como
aspectos de socialización, cognitivos y de comportamiento en las aulas o a
través de instrucción especializada.
Estas intervenciones incluyen el Tratamiento y Educación de Niños con
Problemas de Autismo y Comunicación. En inglés, la traducción a Treatment
and Education of Autistic and Related Communication Handicapped Chil-
dren produce las iniciales TEACCH, que es como se conoce internacional-
mente el Programa, que fue fundado en los años 1970 por el Dr. Scho-
pler, de la Universidad de Carolina del Norte en Estados Unidos. El modelo
TEACCH se centra en entender la cultura del autismo, la forma que tienen
las personas con TEA de pensar, aprender y experimentar el mundo, de
204
forma que sus diferencias en el proceso cognitivo explicarían los síntomas
y problemas conductuales que presentan. La intervención, por lo tanto, se
basa de forma importante en un apoyo visual y en adecuar el ambiente
físico para apoyar al individuo. Las estrategias de enseñanza en las aulas
y en los centros incluyen: una mezcla de principios y de técnicas de ABA,
así como procedimientos de reforzamiento, como enseñanza incidental y
entrenamiento en ensayos separados o Discrete Trial Training (DTT): el te-
rapeuta presenta una orden o pregunta clara (estímulo), en caso necesario
la orden va seguida de un refuerzo, el niño responde de manera correcta
o incorrecta (respuesta) y el terapeuta proporciona una consecuencia: una
respuesta correcta recibe un refuerzo, mientras que una incorrecta se ignora
o se corrige. El Pivotal Response Training (PRT) es un modelo de ABA con-
temporáneo. Otras intervenciones, como TEACCH e intervenciones para
el retraso del lenguaje, pueden también incorporarse en el tratamiento en
función del centro donde asiste el niño. Programas basados en ordenadores
usan tecnología para proporcionar enseñanzas de comportamiento en áreas
de adquisición del lenguaje y de las habilidades de lectura (2, 7, 8).
En la revisión de Warren y cols. (7), sólo 4 estudios cumplieron los re-
quisitos de inclusión. Uno de ellos encontró que los niños enseñados con
TEACCH en casa o en la guardería mejoraron una misma cantidad y que las
características de los niños, incluyendo el CI y el lenguaje receptivo en situa-
ción basal, fueron buenos factores predictivos de progreso (9). Otro estudio
sugirió que la enseñanza de intervenciones ABA fueron más efectivas que
aquéllas realizadas con TEACCH en la escuela, mientras que en casa, los
padres completaban intervenciones para las cuales habían sido entrenados.
No se pudieron analizar trabajos que investigaron los efectos de interven-
ciones basadas en ordenadores.
Intervenciones lingüísticas
Desarrollo del lenguaje y del habla
Como un síntoma clave de los TEA, las dificultades de comunicación
son de interés fundamental en el tratamiento. Frecuentemente, la comuni-
cación verbal es el objetivo más importante, pero el establecimiento de co-
municación funcional no verbal para los niños que no hablan es el objetivo
primario en muchos casos. Se identificaron dos técnicas para aumentar el
habla y el lenguaje: Responsive Education and Prelinguistic Milieu Teaching
(RPMT) o “Enseñanza en un Medio Prelingüístico y Education de Respuesta”
205
y el Picture Exchange Communication System (PECS) o “Sistema de Comu-

nicación de Cambio de Dibujos”. El RPMT es un sistema de dos componen-
tes, dirigido a los padres y a los niños. Se basa en el juego y estimula gestos,
vocalización no verbal, uso de la mirada y, más adelante, uso de palabras
para comunicación intencional durante el juego, incluyendo tomar su turno,
pedir y comentar. A los padres se les enseña métodos de jugar que se pien-
sa facilitan la comunicación, en particular el uso de mapeo lingüístico, en el
cual ponen en palabras el mensaje no verbal inmediatamente precedente.
Una vez se ha establecido la comunicación pre lingüística, se incorpora el
Milieu Language Teaching, en el cual se usan estímulos para imitación ver-
bal y se hacen preguntas para evocar la comunicación hablada.
El PECS utiliza dibujos o símbolos para enseñar a los niños a comunicarse
espontáneamente. La técnica se basa en aspectos conductuales, especial-
mente de refuerzo positivo, de manera que el niño obtiene el objeto deseado
cuando indica el dibujo correspondiente. PECS puede ser utilizado durante
un tiempo de trabajo intensivo para aumentar el habla que va progresando
o puede proveer un mecanismo adicional de comunicación de forma interina
cuando el niño está todavía en proceso de desarrollo del habla.
La revisión de Warren y cols. (7) encontró 8 publicaciones focalizadas en
PECS y RPMT. Ambas intervenciones fueron efectivas en aumentar el núme-
ro de palabras usadas por los niños tras la intervención (hasta 3 meses). Sin
embargo, ninguna mostró un mantenimiento de las mejorías a largo plazo.
Lo que también se demostró es que ciertos niños responden a determin-
daas intervenciones de manera distinta según su perfil clínico.
Integración sensorial y auditiva y musicoterapia

Aunque la disfunción sensorial no es un síntoma clave de TEA, se des-
cribe frecuentemente como un problema en algunos niños con TEA. La inte-
gración sensorial (IS) es una terapia ocupacional especializada basada en la
premisa de que la respuesta cerebral a un input sensorial básico, debe nor-
malizarse antes de que otros procesos más complejos puedan desarrollarse.
El entrenamiento en integración auditiva (EIA) se relaciona específicamente
con percepción auditiva. En EIA, a los niños se les presenta de forma repeti-
da música modulada de acuerdo a protocolos específicos con el objetivo de
mejorar el procesamiento auditivo, disminuir las hipersensibilidades auditivas
y aumentar la concentración. También se piensa que los niños con TEA res-
ponden mejor a la música que al habla. Este tratamiento es improvisado y no
206
estructurado y algunos profesionales opinan que puede mejorar tanto la co-
municación verbal y como la no verbal, incluyendo habilidades condicionales
conjuntas.
La revisión de Warren y cols. (7) encontró 7 trabajos correspondientes a
5 estudios. Los datos no fueron suficientes para demostrar eficacia de inte-
gración sensorial o auditiva, en contra de otros estudios previos, que tenían
un diseño peor. Un estudio demostró un efecto negativo.
Intervenciones adicionales
Existen un gran número de intervenciones adicionales: otras técnicas de
terapia ocupacional, terapia de montar a caballo (equinoterapia), aparatos
que asisten en lectura o en habilidades motoras; terapia del movimiento,
etc. Todas ellas pueden intentar mejorar dificultades en el procesamiento
sensorial, el lenguaje y el comportamiento adaptativo.
La revisión de Warren y cols. (7) encontró 8 estudios sobre distintas in-
tervenciones adicionales. Los resultados no demostraron científicamente la
presencia de eficacia.
TERAPIA FARMACOLÓGICA
Tratamiento psicofarmacológico
Los TEA se asocian con numerosas comorbilidades, como agresión,
conducta de autolesión, conductas repetitivas, obsesión, ansiedad, depre-
sión y TDAH. La prevalencia de alteraciones psiquiátricas en el autismo es
alrededor del 10 % (10). Un estudio reciente encontró que un 70 % de pa-
cientes con TEA tenían al menos una enfermedad psiquiátrica y el 41 %
padecían al menos dos (11).
Agresividad
Los síntomas de agresividad son frecuentes en TEA y, si son severos,
pueden ser un indicador de mal pronóstico a largo plazo. Las siguientes
son causas de estos síntomas en niños con autismo: falta de comprensión
de acciones y de consecuencias, dificultad en comunicarse y en expresar las
necesidades, habilidades disminuidas de hacer frente a situaciones, conflic-
to con personas que representan autoridad o con compañeros, disfunción
psicosocial, síntomas físicos no diagnosticados (como dolor, estreñimiento,
hipoglucemia o convulsiones), enfermedades psiquiátricas como depresión,
manía, ideación suicida u homicida, etc.
207
Antipsicóticos
Risperidona (Risperdal®). Tres estudios controlados, doble ciego, alea-
torizados, con control de placebo, demostraron que la risperidona es útil en
el control de la irritabilidad y la agresión en pacientes con TEA. Los estudios
iniciales de los efectos a corto y a largo plazo fueron publicados por la Red
de Unidades de Investigación Psicofarmacológica Pediátrica en Autismo o
RUPPAN 2002, 2005 (12, 13). Durante 8 semanas de tratamiento se mo-
nitorizaron un total de 101 niños, entre 5 y 16 años de edad. Se evaluó el
nivel de irritabilidad, de agresión y de autolesión mediante la escala ABC
(Aberrant Behavior Checklist). Los pacientes tratados con risperidona a una
dosis de 1,8 mg/día mostraron un 57 % de reducción en el puntaje de ABC,
comparado con un 14 % de aquéllos tratados con placebo. Se comprobó
también una reducción en las subescalas ABA de estereotipias e hiperacti-
vidad, pero no se observó ningún cambio estadísticamente significativo en
las subescalas de síntomas de retraimiento social o de lenguaje inapropia-
do. Durante la fase de tratamiento a largo plazo durante 16 semanas más,
51 de los 63 (81 %) pacientes que respondieron inicialmente, continuaron
estables sin empeoramiento de los síntomas. La recurrencia a largo plazo
fue 62,5 % en pacientes tratados con placebo, frente a 12,5 % en aquéllos
que continuaron tomando la risperidona.
Existe menos experiencia en la evaluación de la risperidona en niños
preescolares. En un estudio doble ciego, aleatorizado, con control de pla-
cebo se estudiaron 24 niños de edades entre 2,5 y 6 años, los cuales esta-
ban tratados simultáneamente con Análisis Aplicado de la Conducta (ABA)
(14). El grupo fue aleatorizado a risperidona (0,5-1,5 mg/día) o a placebo
durante 6 meses. La Escala de Valoración del Autismo Infantil y la Escala de
Valoración del Autismo de Gilliam se utilizaron para evaluar los cambios clí-
nicos. Los hallazgos sugirieron una mejoría superior en el grupo tratado con
risperidona en relación con medidas globales de síntomas de autismo, pero
no en relación con cambios específicos en los síntomas clave de lenguaje
anormal, estereotipias, déficits sociales o intereses restringidos.
Los efectos secundarios de la risperidona que se observaron en estos
estudios fueron: sedación, hipersalivación y aumento del apetito.
Olanzapina (Zyprexa®). Su eficacia ha sido sugerida por algunos casos
documentados y por pequeñas series de pacientes con tratamientos abier-
tos. Un estudio a doble ciego, aleatorizado con control de placebo, realizado
en 11 niños, de edades entre 6 y 14 años, mostró resultados prometedores a
208
una dosis media de 10 mg/día. En la Escala de Impresión de Mejoría Clínica
Global (CGI-I), un 50 % del grupo tratado con olanzapina mostró mejoría
clínica en comparación con el 20 % de pacientes del grupo de placebo (15).
Los efectos secundarios más frecuentes fueron: sedación y ganancia
de peso.
Aripiprazol (Abilify®). Ha sido aprobado recientemente por la Food and
Drug Administration (FDA) en USA para su uso en el tratamiento de la irri-
tabilidad de niños con autismo entre 6 y 17 años. En un primer estudio a
doble ciego, controlado con placebo, se trataron durante 8 semanas, 98
pacientes entre 6 y 17 años, aleatorizados a placebo o a una dosis fija de
aripiprazol de 5-15 mg/día (16). Se utilizaron las escalas de irritabilidad ABC
y CGI-I para evaluar la respuesta de la conducta agresiva y los pacientes fue-
ron aleatorizados a placebo o a una dosis flexible clínica. Un total de 76,5 %
de individuos completaron el estudio. Durante las 8 semanas de tratamien-
to, los pacientes tratados con aripiprazol mostraron una mejoría significativa
en ambas escalas de irritabilidad. En un segundo estudio paralelo de otras
8 semanas, 218 niños y adolescentes con autismo y conductas agresivas
fueron aleatorizados a placebo o a una dosis variable de aripiprazol. Los
resultados mostraron que todas las dosis fueron efectivas en disminuir la
irritabilidad en las subescalas de la escala ABC (17).
Sedación y ganancia de peso fueron los efectos secundarios más
frecuentes.
Otros antipsicóticos
Haloperidol ha demostrado reducir el aislamiento social y las estereoti-
pias y mejorar el aprendizaje, las conductas agresivas, la hiperactividad y la
adquisición del lenguaje (18).
Clorpromazina y Flufenacina también son eficaces, si bien los efectos
secundarios de sedación, reacciones distónicas y disquinesias han limitado
su uso (18).
Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (5-HT)

El sistema serotoninérgico se ha puesto en relación con la patogenia
de la agresividad de los pacientes con TEA desde 1961, cuando se de-
mostraron niveles elevados de 5-HT en la sangre de 28 pacientes autis-
tas (19). La depleción en la dieta del triptófano, un precursor de la 5-HT,
empeora la sintomatología autista. Según estos datos, en teoría, medica-
209
ciones con actividad inhibidora de la recaptación de la serotonina (IRCS)

debieran de ser eficaces en el tratamiento de la sintomatología principal
o en la comorbilidad del autismo. En total, se han hecho tres estudios
controlados aleatorizados con Fluoxetina, Citalopram y Fluvoxamina, con
resultados variables, sugiriendo que no existe una evidencia específica de
que los IRCS sean eficaces en el tratamiento de la agresión de niños con
TEA (20).
Alfa 2-Agonistas
La estimulación adrenérgica se ha postulado en la fisiopatología de los
tics, el trastorno de déficit de atención-hiperactividad (TDAH) y la agresión
en niños. Los pacientes con autismo tienen dificultad en filtrar estímulos
innecesarios y son fácilmente hiperactivados, sugiriendo la presencia de es-
timulación adrenérgica. Clonidina (Catapres®) y Guanfacina (Tenex®) son
dos Alfa 2-agonistas, que en la práctica clínica han mostrado su eficacia en
el tratamiento de la irritabilidad y la agresión ligera, sobretodo asociadas
a conductas impulsivas e hiperactivas. Un pequeño estudio de Clonidina,
a doble ciego, cruzado y controlado con placebo en 8 niños y adolescen-
tes con autismo y TDAH, mostró mejoría en las medidas de agresión y de
autolesión (21). Los efectos secundarios más frecuentes fueron sedación e
hipotensión. La Guanfacina, tiene un efecto más duradero y causa menos
sedación. En un estudio retrospectivo de 80 niños de 3 a 18 años fue eficaz
sólo en un 23,8 % de los pacientes (22).
Estabilizadores del estado de ánimo

Estudios tanto en adultos como en niños, han sugerido un efecto po-
sitivo de los estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de
síntomas de agresión asociados con manías y alteraciones de la conduc-
ta. Por lo tanto, se pensó que podrían ser útiles en el tratamiento de la
agresión asociada con el autismo. Sin embargo, los estudios sobre Lamo-
trigina (Lamictal®) y Levetiracetam (Keppra®) mostraron resultados nega-
tivos. Sólo un estudio reciente aleatorizado a placebo o a ácido valproico
durante 12 semanas, en 27 pacientes con TEA, de edad media 9,46 años,
mostró eficacia. La evaluación clínica se hizo con las escalas ABC-I y CGI-I.
Los autores encontraron una mejoría en el 62,5 % de los pacientes trata-
dos con ácido valproico frente al 9 % en el grupo placebo (23).
210
Conductas repetitivas
Las conductas estereotípicas, repetidas, son parte del cortejo sintomá-
tico de los TEA, pero también están presentes en otras alteraciones. Estas
conductas son fijas, repetitivas, rítmicas, no funcionales y aumentan con el
estrés y la ansiedad. Algunos estudios han encontrado una mayor incidencia
de conductas repetitivas en individuos con una mayor severidad de autismo
(24). Cuando están presentes en TEA, estas conductas a veces tienen un
efecto egosintónico y proporcionan un efecto de calma para el paciente.
Por otra parte, cuando estas conductas incluyen autolesión u obsesiones, se
necesita considerar intervenciones farmacológicas.
Las siguientes medicaciones han demostrado, en estudios doble ciego,
controlados con placebo, eficacia en el tratamiento de las conductas repe-
titivas: Fluoxetina, Risperidona y Ácido Valproico.
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213
Tratamiento del autismo en el síndrome Frágil-X: nuevos conceptos.
Inge Heulens, PhD
214
TRATAMIENTO DEL AUTISMO
EN EL SÍNDROME FRÁGIL-X:
NUEVOS CONCEPTOS
[ Inge Heulens, PhD ]

Centro de Genética Médica
Universidad de Amberes, Bélgica.
INTRODUCCIÓN
El síndrome del cromosoma X frágil es la forma más frecuente de dis-
capacidad intelectual hereditaria y afecta aproximadamente a uno de cada
5.000 individuos (1). Además de por el retraso cognitivo, el síndrome se
caracteriza por rasgos faciales típicos, como un rostro alargado con frente
prominente, mandíbula sobresaliente y orejas grandes. Sin embargo, estos
rasgos no siempre están presentes en los niños antes de la pubertad, lo que
dificulta el diagnóstico. Otros hallazgos faciales que pueden observarse son
inflamación alrededor de los ojos, puente nasal aplanado y epicanto, pero
suelen ser muy sutiles. Otras anomalías físicas son el macroorquidismo y la
displasia del tejido conectivo. Los pacientes con Síndrome X Frágil también
sufren trastornos del comportamiento, hiperactividad, problemas de sueño,
ansiedad, cambios de humor y conductas de tipo autista. En el 20 % de los
pacientes pueden aparecer ataques epilépticos (2).
En estudios anatomopatológicos neuronales se observan alteraciones
en la morfología de las espinas dendríticas. Estas son pequeñas prolonga-
ciones de las dendritas y constituyen la parte postsináptica de una sinapsis.
215
Inge Heulens, PhD
En pacientes y ratones con cromosoma X frágil tienen forma inmadura, son

más largas y estrechas y se encuentran en mayor densidad (Figura 1)(3).
Ratón FMR1-/- Ratón control (wild)
Figura 1. En ratones con mutación similar a cromosoma X frágil se observan alte-

raciones en la morfología de las espinas dendríticas (izquierda). Estas son peque-
ñas prolongaciones de las dendritas y constituyen la parte postsináptica de una
sinapsis. Tienen forma inmadura, son más largas y estrechas y se encuentran en
mayor densidad (Comery et ál. 1997) .
La enfermedad está causada por la expansión de un triplete CGG locali-

zado dentro de la región no traducida 5´ (5’-UTR) del gen 1 del retraso mental
ligado al cromosoma X frágil (FMR1) (4). Debido a que es una mutación diná-
mica, la repetición CGG y la isla CpG en la región promotora del gen sufren
hipermetilación, lo que provoca el silencio transcripcional del FMR1 y la consi-
guiente ausencia de la proteína FMRP producida por el FMR1 (Figura 2). Cuan-
do las células con cromosoma X frágil crecen en cultivos con escasez de folato,
la expansión puede verse como un espacio o rotura del cromosoma X. Este
sitio, conocido como frágil, situado en la región Xq27.3, se denomina FRAXA.
La pérdida de la FMRP es la base del defecto subyacente en el síndrome
X Frágil (5). La FMRP se expresa ampliamente en varios tejidos, siendo máxima
en el cerebro y los testículos (6). La FMRP es una proteína de unión que inte-
216
Figura 2. El Síndrome X Frágil esta causado por la expansión de un triplete CGG
localizado dentro de la región no traducida 5´ (5’-UTR) del gen 1 del retraso mental
ligado al cromosoma X frágil (FMR1). La repetición CGG y la isla CpG en la región
promotora del gen sufren hipermetilación, lo que provoca el silencio transcrip-
cional del FMR1 y la consiguiente ausencia de la proteína FMRP producida por el
FMR1 (izquierda). La expansión puede verse como un espacio o rotura del cromo-
soma X, conocido como frágil en la región Xq27.3 (derecha). .
ractúa con varios ARN mensajeros (ARNm) neuronales y está implicada en la

regulación de la traducción, transporte y estabilidad del ARNm. En las sinapsis,
la FMRP participa en la síntesis local de proteínas e influye, por lo tanto, en la
plasticidad sináptica, un mecanismo que se cree participa en el aprendizaje y la
memoria (7). La FMRP también influye en la vía ARNm. La ausencia de la FMRP
podría provocar una alteración en la regulación de muchos ARNm neuronales,
lo que en última instancia culmina en el fenotipo del cromosoma X frágil.
PRINCIPALES VÍAS MOLECULARES INVOLUCRADAS EN EL SÍNDROME

X FRÁGIL
Vía gabaérgica
Los modelos animales genéticamente modificados, incluyendo los rato-
nes carentes de FMR1 y las moscas de la fruta deficientes en dFMR1 (Droso-
217
Inge Heulens, PhD
Figura 3. En el ratón carente de FMR1 (“knockout” en inglés) se encontró una

expresión alterada de varios componentes del sistema gabaérgico incluyendo 8
subunidades del receptor GABAA (α1, 3 y 4, β1 y 2, γ1 y 2 y δ), proteínas y enzimas
participantes en la síntesis (Gad 1), transporte (Gat 1 y Gat 4) y degradación del
GABA (Ssadh) y en el agrupamiento y orientación de los receptores GABAA en la
membrana postsináptica (Gephyrin).
phila melanogaster), han contribuido de manera importante a nuestro cono-

cimiento sobre las deficiencias moleculares del Síndrome X Frágil (8-10). Hay
una amplia evidencia de que la vía del receptor GABAA está involucrada en el
síndrome del cromosoma X frágil (11). Los receptores GABAA son los princi-
pales receptores inhibidores del cerebro e intervienen en la ansiedad, depre-
sión, epilepsia, trastornos del sueño y aprendizaje y memoria. Están unidos
como pentámeros de 19 subunidades diferentes conocidas: α1-6, β1-3, γ1-3,
δ, ε, θ, π y ρ1-3 (12).
218
Figura 4. La distribución y cuantificación del receptor GABAA in vivo en el cerebro de
pacientes con cromosoma X frágil, utilizando la tomografía de emisión de positrones
(PET) y [11C] flumazenil, detectó una disminución global media significativa del 10 %
en la cantidad de receptores GABAA disponibles en el cerebro de pacientes con X
Frágil (fila inferior), comparándolo con los niveles e individuos sanos (fila superior).
En el ratón carente de FMR1 (“knockout” en inglés) se encontró una ex-

presión alterada de varios componentes del sistema gabaérgico incluyendo
8 subunidades del receptor GABAA (α1, 3 y 4, β1 y 2, γ1 y 2 y δ), proteínas
y enzimas participantes en la síntesis (Gad 1), transporte (Gat 1 y Gat 4) y
degradación del GABA (Ssadh) y en el agrupamiento y orientación de los
receptores GABAA en la membrana postsináptica (Gephyrin) (Figura 3) (13,
14). También se demostró un descenso de los niveles proteínicos de algunas
subunidades del receptor GABAA y una transmisión mediada por el GABA
anormal (15-18).
Para determinar si el sistema gabaérgico estaba también afectado en
pacientes con X frágil, un estudio investigó la distribución y cuantificación del
receptor GABAA in vivo en el cerebro de pacientes con cromosoma X frágil,
219
Inge Heulens, PhD
Figura 5. La capacidad cognitiva de pacientes e individuos sanos examinada con

el test WAIS III se encontró disminuida y ello se correlacionó con la capacidad de
unión de los receptores GABAA al tálamo.
utilizando la tomografía de emisión de positrones (PET) y [11C] flumazenil, un

conocido ligando de alta afinidad y especificidad por el sitio de unión de las
benzodiazepinas al receptor GABAA (19). Se detectó una disminución global
media significativa del 10 % en la cantidad de receptores GABAA disponibles
en el cerebro de pacientes de X Frágil, comparándolo con los niveles en in-
dividuos sanos (Figura 4). No se detectaron anomalías evidentes en el EEG,
episodios epilépticos ni anomalías neurológicas específicas. La capacidad
cognitiva de pacientes e individuos sanos se examinó con el test WAIS III. Se
encontró una correlación positiva entre la capacidad de unión de los recepto-
res GABAA al tálamo y las puntuaciones del cociente intelectual en pacientes
con X Frágil, pero no en los individuos sanos (Figura 5). Este estudio reforzó
las hipótesis previas de que el receptor GABAA es potencialmente una diana
para el tratamiento farmacológico racional del Síndrome X Frágil.
Vías relacionadas con el mGluR

Junto a la vía metabólica gabaérgica, las vías relacionadas con el recep-
tor metabotrópico del glutamato (mGluR) son también importantes y ofrecen
un potencial terapéutico adicional para el Síndrome X Frágil. Varias observa-
ciones dieron lugar a la teoría del mGluR. En los ratones con este síndrome
220
Figura 6. Las vías relacionadas con el receptor metabotrópico del glutamato
(mGluR) son importantes en la patogenia del Síndrome X Frágil. En los ratones
con este síndrome se observó una mayor depresión sináptica a largo plazo (DLP)
dependiente del receptor metabotrópico de glutamato del grupo 1 postsináptico
(Gp1 mGluR1/5). Este tipo de depresión sináptica exige la rápida traducción de
ARNm preexistente en las espinas dendríticas y estimula la pérdida de receptores
AMPA y NMDA sinápticos expresados en la superficie. La FMRP está presente en
las dendritas, une ARNm y ribosomas de traducción activa y participa en la traduc-
ción de estos ARNm.
se observó una mayor depresión sináptica a largo plazo (DLP) dependiente

del receptor metabotrópico de glutamato del grupo 1 postsináptico (Gp1
mGluR1/5) (20). Este tipo de depresión sináptica exige la rápida traducción
de ARNm preexistente en las espinas dendríticas y estimula la pérdida de
receptores AMPA y NMDA sinápticos expresados en la superficie (Figura 6).
La FMRP está presente en las dendritas, une ARNm y ribosomas de traduc-
ción activa y participa en la traducción de estos ARNm. Además, el propio
ARNm FMR1 se traduce rápidamente en respuesta a la activación del recep-
tor mGluR. Esta observación llevó a la conclusión de que la FMRP desempeña
un papel importante en la DPL mediada por el mGluR dependiente de la sín-
tesis de proteínas. La teoría sugiere que la activación de mGluR normalmente
221
Inge Heulens, PhD
estimula la síntesis de proteínas asociadas a la estabilización de la DLP. La

FMRP funciona como un regulador negativo de la traducción y como freno de
la DLP. En caso de ausencia de FMRP, disminuye el freno sobre la DLP, dando
como resultado una mayor DLP.
La DLP, junto a la potenciación a largo plazo (PLP), son mecanismos res-
ponsables de los cambios perdurables de la fuerza sináptica como respuesta
a su activación. Las consecuencias de una mayor DLP son el debilitamiento y,
en ocasiones, la total desaparición de las conexiones sinápticas. La formación
inapropiada de las sinapsis puede originar espinas dendríticas inmaduras, re-
traso del desarrollo, deterioro cognitivo, ansiedad y epilepsia, siendo todos
estos signos características del Síndrome X Frágil.
TRATAMIENTOS DEL SÍNDROME X FRÁGIL
Intervenciones no farmacológicas
Los problemas cognitivos y conductuales que sufren los pacientes con
X Frágil influyen de manera significativa en sus tareas diarias. Muchas carac-
terísticas conductuales están influidas por factores medioambientales. Al ma-
nipular estos factores, la calidad de vida puede mejorar drásticamente (21).
Para los pacientes con este síndrome es importante tener una rutina y una
formación adecuada. En varios estudios realizados en niños con Síndrome X
Frágil se ha mostrado que una mejor calidad del entorno doméstico y escolar
se asocia a un comportamiento menos autista, una conducta más adaptativa
y obtención de puntuaciones más elevadas en el cociente intelectual (22-
24). Las intervenciones no farmacológicas, como logopedia, adiestramiento
en habilidades sociales y terapias ocupacionales y de integración sensorial,
pueden ser un tratamiento eficaz para los problemas conductuales ligados al
Síndrome X Frágil.
Tratamiento farmacológico basado en los síntomas

Las intervenciones ambientales suelen combinarse con un tratamiento
farmacológico basado en los síntomas para mejorar el comportamiento. Sin
embargo, estas medicaciones no ofrecen un gran apoyo y no se dirigen con-
cretamente a los mecanismos neuronales subyacentes alterados en el Síndro-
me X Frágil (25).
Los fármacos utilizados con más frecuencia en niños varones con X Frágil
(25) son los estimulantes. Estos son fármacos que aumentan la actividad del
222
Sistema Nervioso Central (SNC). Ellos mejoran los síntomas de distracción, hi-
peractividad e impulsividad. Los dos estimulantes frecuentemente utilizados
son metilfenidato (Ritalin®) y dextroanfetamina (Adderall®) (26). Ambos son
eficaces en el control de los síntomas del Trastorno por Déficit de Atención
con Hiperactividad (TDAH), pero algunos individuos muestran efectos secun-
darios como ansiedad, labilidad emocional o agresividad (25). En Europa, el
uso de estimulantes no está permitido o está desaconsejado. La utilización
del fármaco no estimulante acetil L-carnitina puede ser una buena alternativa.
Dos estudios controlados han mostrado su eficacia en el tratamiento de los
síntomas de TDAH en niños varones con Síndrome del X Frágil (26).
Para limitar los síntomas de sobreexcitación, se puede tratar a los pacien-
tes con los agonistas del receptor α2-adrenérgico clonidina y guanfacina (25).
Se cree que disminuyen los estímulos sensoriales percibidos por el cerebro
y presentan una eficacia de aproximadamente el 70 % en niños varones con
Síndrome X Frágil. La clonidina ayuda mucho en los problemas de sueño,
aunque la sedación suele ser un efecto secundario problemático. Los ago-
nistas α2-adrenérgicos se pueden usar en sustitución de los estimulantes en
niños más jóvenes o con una mayor afectación neurológica (27).
Los antidepresivos, especialmente inhibidores selectivos de la recapta-
ción de la serotonina (ISRS), como fluoxetina (Prozac®), se usan para tratar la
ansiedad, las conductas compulsivas o perseverantes y los trastornos del es-
tado de ánimo (25). Sin embargo, la fluoxetina no suele ser la primera opción,
especialmente en pacientes hiperactivos, porque puede provocar agitación
y agresividad (27).
Los ataques epilépticos ocurren en aproximadamente el 20 % de los pa-
cientes con el Síndrome X Frágil y se tratan con anticonvulsivantes. Entre los
efectos secundarios se incluyen sedación, hipotonía, torpeza, alteraciones del
peso y depresión (25). A veces, los efectos secundarios son más pronunciados
que la mejoría de los ataques epilépticos. Es necesario realizar un seguimien-
to controlado y optimizar el perfil de medicación a nivel individual.
Para pacientes que exhiben comportamientos más extremos, como con-
ducta muy agresiva e inestabilidad anímica, pueden ser adecuados los an-
tipsicóticos como Risperidona (25). Sin embargo, su uso está limitado, en
comparación con los estimulantes y los antidepresivos, debido a sus muchos
efectos secundarios. Los fármacos antipsicóticos más nuevos tienen un perfil
de mayor seguridad que los de uso frecuente más antiguos y se utilizan inclu-
so para tratar trastornos del sueño.
223
Inge Heulens, PhD
Tratamiento farmacológico específico
Receptor GABAA
Los fármacos gabaérgicos más utilizados en el tratamiento del Síndrome
X Frágil son las benzodiazepinas, como diazepam (Valium®). Las benzodiaze-
pinas tienen actividad anticonvulsivante y ansiolítica, pero muestran efectos
secundarios como sedación, ataxia, tolerancia y dependencia (28). Sólo los
receptores GABAA con una subunidad β, γ2 y bien una subunidad α1, α2, α3
o α5 contienen un sitio de unión para las benzodiazepinas (29). El conoci-
miento de la subexpresión de subunidades específicas del receptor GABAA
en el Síndrome X Frágil permite el tratamiento de estos pacientes de forma
más específica utilizando agonistas selectivos de subunidades específicas. Se
sabe que el efecto sedativo de las benzodiazepinas está mediado por recep-
tores GABAA con α1 (30), mientras que los subtipos con α2 y α3 son respon-
sables de los efectos ansiolíticos (31, 32). Actualmente se están estudiando
agonistas del receptor GABAA más selectivos (33, 34). Un ejemplo es TPA-023
(MK-0777), con eficacia antagonista en los subtipos α1 y α5, y agonista parcial
en los subtipos α2 y α3 (35). Su actividad ansiolítica y falta de sedación se han
demostrado en modelos animales de roedores y primates. TPA-023 mostró
también actividad anticonvulsivante en un modelo de convulsiones inducidas
con pentilentetrazol en ratones. No se observaron los efectos secundarios
habituales de las benzodiazepinas tras el tratamiento prolongado.
Una segunda clase de fármacos son los corticoesteroides neuroactivos,
unos moduladores alostéricos positivos de los receptores GABAA (36). Los
subtipos de receptores GABAA con subunidades δ son sensibles (37). Dos
ejemplos son la alfaxalona y la ganaxolona (Marinus Pharmaceuticals, Inc.).
La actividad anticonvulsivante de la ganaxolona ha quedado demostrada en
estudios in vitro e in vivo. La eficacia de la ganaxolona como fármaco an-
tiepiléptico en ratones sin FMR1 ha quedado validada al demostrarse una
reducción del número y la gravedad de los ataques epilépticos inducidos por
estímulos auditivos (38). El perfil de seguridad y tolerancia en humanos pare-
ce ser favorable y ahora se está probando la ganaxolona en varias investiga-
ciones clínicas en fase II para el tratamiento de diferentes tipos de epilepsia
(39, 40). Los resultados muestran que los pacientes tratados con ganaxolona
tienden a presentar una menor frecuencia de ataques epilépticos. El efecto
secundario que aparece con más frecuencia es la somnolencia, que es depen-
diente de la dosis. Se han previsto estudios clínicos con ganaxolona en niños
224
y adultos con Síndrome X Frágil (41). Se centrarán en valorar la respuesta de
ansiedad y de mejoría clínica.
Vía metabólica mGluR

Tomando como base la teoría mGluR, se sugiere que los síntomas del
síndrome deben ser tratables con antagonistas del mGluR5 y con activadores
del receptor AMPA (Figura 7). Dos ejemplos de antagonistas del mGluR5 que
Figura 7. Tomando como base la teoría mGluR, se sugiere que los síntomas del
síndrome deben ser tratables con antagonistas del mGluR5 y con activadores del
receptor AMPA. Dos ejemplos de antagonistas del mGluR5 que se pueden utilizar
en la clínica son Fenobam y STX107. El litio interfiere con dos cascadas de señaliza-
ción tras la activación del mGluR. La de los receptores con un agonista del recep-
tor GABAB, como el baclofen, lleva a una menor liberación del neurotransmisor
glutamato. El CX516 s un activador del receptor glutamato AMPA.
225
Inge Heulens, PhD
se pueden utilizar en la clínica son Fenobam y STX107 (Seaside Therapeutics).

Un primer estudio clínico con Fenobam en pacientes con X frágil mostró una
mejoría del estado anímico y de la ansiedad (42). En el año 2009 se inició una
investigación clínica en fase I con STX107 para determinar los parámetros
farmacocinéticos básicos y evaluar la seguridad, tolerabilidad y dosis óptima
en voluntarios sanos. CX516 (Cortex Pharmaceuticals, Inc.) es un agonista
del receptor AMPA, ampakina, y demostró una mejoría del aprendizaje y de
la memoria en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, un estudio clínico
en fase II en pacientes con Síndrome X Frágil no mostró ninguna mejoría y,
debido a su vida media muy corta, no se realizó ningún otro estudio clínico
(43). Se están considerando investigaciones clínicas con componentes de am-
pakina más potentes.
También se están valorando fármacos que interfieren con la vía mGluR. El
litio interfiere con dos cascadas de señalización tras la activación del mGluR.
El tratamiento con litio de pacientes con Síndrome X Frágil en un estudio
abierto resultó en una mejoría significativa de la conducta y de la memo-
ria verbal (44). Una forma completamente diferente de interactuar con la vía
mGluR son los receptores GABAB situados en la terminal presináptica. La es-
timulación de estos receptores con un agonista del receptor GABAB, como
el baclofen, lleva a una menor liberación del neurotransmisor glutamato, lo
que resulta en una menor señalización del glutamato postsináptico. Baclofen
está aprobado para la espasticidad en esclerosis múltiple y se utiliza frecuen-
temente en niños más pequeños con parálisis cerebral. Las investigaciones
clínicas en el Síndrome X Frágil demostraron una mejoría de las funciones
sociales y de la ansiedad (45). Es seguro y se tolera bien y se están realizando
estudios en fase III.
Fármacos que interactúan con el sistema neuroendocrino

Se sugirió que las respuestas al estrés anómalas observadas en pacientes
con Síndrome X Frágil podrían estar causadas por niveles elevados de corti-
sol, la hormona del estrés. La mifepristona es un fármaco antiglucocorticoi-
de que bloquea los receptores glucocorticoideos. En un estudio preliminar
abierto de pacientes con X frágil, la mifepristona mejoró el comportamiento
de dos de los diez participantes, pero lo empeoró en un paciente. Está pre-
vista una investigación con un grupo más numeroso de pacientes (21).
Los trastornos del sueño constituyen un problema importante en los ni-
ños con este síndrome. Se ha observado una mejoría significativa de la dura-
226
ción total del sueño nocturno, del periodo de latencia del sueño y del tiempo
de inicio del sueño en pacientes tratados con melatonina –un fármaco muy
conocido utilizado para los problemas de sueño– en comparación con los
pacientes tratados con placebo (46).
El donepezilo actúa selectivamente sobre el sistema colinérgico, cuya
función está disminuida en el Síndrome X Frágil. Tras el tratamiento con do-
nepezilo en un estudio abierto, mejoró la memoria de trabajo, la hiperactivi-
dad y el comportamiento cognitivo general (47).
La minociclina es un antibiótico de amplio espectro que tiene también
potencial como fármaco neuroprotector. Las investigaciones clínicas han
demostrado su potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis late-
ral amiotrófica (48, 49). En pacientes con Síndrome X Frágil, se observó una
mejoría general de la capacidad cognitiva, el lenguaje, la atención, la comu-
nicación social y la ansiedad (50). Sin embargo, se observaron muchos efec-
tos secundarios, principalmente problemas gastrointestinales, por lo que es
dudosa la continuación del uso de minociclina.
CONCLUSIÓN
Hasta hace poco tiempo, el tratamiento de los pacientes con Síndrome
X Frágil estaba orientado a mejorar los distintos síntomas del trastorno. El
conocimiento de los mecanismos subyacentes del síndrome ha conducido a
la identificación de las vías moleculares y bioquímicas afectadas y al descubri-
miento de nuevas e inteligentes dianas terapéuticas. Se han iniciado estudios
clínicos con fármacos que interactúan con la vía gabaérgica, del mGluR y con
el sistema neuroendocrino, cuyos resultados parecen muy prometedores. Se
ha previsto realizar en un futuro próximo más investigaciones clínicas con fár-
macos que actúan sobre estas vías y sistemas.
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Tratamientos prometedores del autismo y otras
encefalopatías: Factor IGF-1. Raili Riikonen, MD, PhD
232
TRATAMIENTOS PROMETEDORES DEL
AUTISMO Y OTRAS ENCEFALOPATÍAS:
FACTOR IGF-1
[ Raili Riikonen, MD, PhD ]

Hospital Infantil, Universidad del Este de Finlandia
Kuopio, Finlandia.
INTRODUCCIÓN
Es bien conocida la evidente base neurobiológica que existe en el au-
tismo y en los trastornos del espectro autista (TEA), pero se desconocen aún
cuáles son las moléculas implicadas en el neurodesarrollo que pueden estar
involucradas en la génesis de estos trastornos.
Se han descrito alteraciones como aumento del volumen o del peso del
cerebro en algunos estudios en pacientes autistas. Este aumento patológico
del crecimiento cerebral y la detención posterior y precoz del mismo parecen
estar restringidos a una fase limitada durante los dos primeros años de vida.
En algunos de mis trabajos previos he encontrado una correlación entre
las cifras de los factores de crecimiento similares a insulina (IGF) y la curva de
crecimiento cefálico en los niños autistas, pero no en los controles sanos (1).
En fases precoces del desarrollo del autismo, las concentraciones de IGF en
LCR son menores que las halladas en el grupo de sujetos sanos, pero esto no
ocurre así en etapas posteriores de la vida. Este hecho sugiere un bloqueo
de los mecanismos neurobiológicos en una edad precoz del neurodesarrollo.
Además, en estos estudios se hallaron cifras bajas del factor IGF1 en el líqui-
do cefalorraquídeo (LCR) y cifras normales del factor de crecimiento neural
233
(NGF) en LCR en niños autistas, mientras que se objetivaron cifras normales

de IGF1 en LCR y cifras bajas de NGF (Nerve Growth Factor) en LCR en el
síndrome de Rett (2). Se conoce además el papel relevante del IGF1 en el
crecimiento y organización del cerebelo y se sugiere que cifras bajas de IGF1
en LCR pueden relacionarse con una citoarquitectura anormal del cerebelo.
En el autismo, la mayoría de los estudios anatomopatológicos describen un
descenso del número de células de Purkinje en el cerebelo.
El factor NGF es fundamental para el desarrollo de las neuronas colinérgi-
cas en el prosencéfalo y se conoce que ese sistema colinérgico está alterado
en el síndrome de Rett. Los dos síndromes, el autismo y el síndrome de Rett,
pueden ser así diferenciados en cuanto a los factores de crecimiento que
intervienen en su génesis (2). Este dato concuerda con los diversos hallazgos
morfológicos y neuroquímicos que se encuentran en cada uno de ellos. En
el autismo, parece existir una alteración en los mecanismos neurobiológicos
denominados “crecimiento prematuro sin guía” o PGWG (premature growth
without guidance) y es aquí donde podría implicarse el papel etiopatogénico
de los IGF.
El autismo es un trastorno del neurodesarrollo en el que se alteran la
interacción social recíproca y la comunicación verbal y no verbal. Las altera-
ciones de conducta social en niños autistas suelen ser identificadas por los
padres entre los 12-24 meses de edad. El diagnóstico sigue basándose en
criterios eminentemente clínicos. La etiopatogenia es aún desconocida. En
el año 2001, Nelson y cols. (3) sugirieron que el autismo podría relacionarse
con concentraciones anómalas de los factores neurotróficos de crecimiento
y un patrón anormal de crecimiento del parénquima cerebral. A partir de en-
tonces, cada vez es mayor la información que existe sobre el papel de esos
factores neurotróficos en el desarrollo del cerebro normal y patológico.
1. ¿QUÉ SON LOS FACTORES DE CRECIMIENTO SIMILARES A LA INSU-

LINA O IGF?
IGF1 e IGF2 son miembros de la familia de genes de la insulina que es-
timulan la proliferación y diferenciación celular y tisular durante el desarrollo
embrionario y postnatal (1,2). IGF1 e IGF2 se ligan a 6 tipos distintos de
proteínas fijadoras o estabilizadoras que parecen jugar un papel importan-
te en la modulación de la acción de los IGF y en la afinidad de los IGF por
determinados tejidos. Tanto IGF1 como IGF2 ejercen sus efectos mitogéni-
cos a través del receptor de membrana IGF1-tirosin quinasa. IGF1 e IGF2 se
234
expresan ampliamente en diversas áreas del sistema nervioso central (SNC).
Sin embargo, a diferencia de IGF1, IGF2 también se expresa ampliamente
en tejidos de origen no-neural SNC, como plexos coroideos, leptomenin-
ges, microvasculatura cerebral, vainas de mielina y LCR. La expresión más
elevada de IGF2 tiene lugar durante la fase fetal y durante las primeras fases
del desarrollo postnatal del cerebro humano. En contraste, IGF1 se expresa
ampliamente en el cerebro fetal y más discretamente en etapas postnatales,
principalmente en áreas con alta tasa de crecimiento y diferenciación celular.
Se piensa que IGF1 es fundamental en el proceso de diferenciación neuro-
nal, en maduración de dendritas y en sinaptogénesis. De este modo, IGF1
actuaría no sólo como un factor trófico sino como mediador de la acción de
otros factores neurotróficos. IGF1 parece tener también un papel primordial
en crecimiento axonal, mielinización y supervivencia de los precursores de
oligodendrocitos al inhibir la apoptosis y aumentar los niveles de proteína
básica de mielina y proteolípidos de mielina.
El crecimiento cerebral se relaciona estrechamente con los niveles de
IGF1. En animales de experimentación, IGF1 modula el crecimiento y tamaño
cerebral del SNC en desarrollo. Los ratones que carecen de IGF1 o del recep-
tor de IGF1 tienen cerebros pequeños. Por otra parte, la sobreexpresión de
IGF1 condiciona un aumento del volumen cerebral, aumento de axones anor-
malmente mielinizados y de vainas de mielina sin axón (1). En el año 1986,
Schoenle y cols. (4) describieron cifras elevadas de IGF2 en el LCR y el tejido
cerebral de un lactante con megalencefalia, con concentraciones de IGF2 en
el córtex frontal cinco veces superiores a los controles.
IGF y células cerebrales específicas

Diversas células del SNC son sensibles a la deficiencia de IGF1, incluyen-
do las células de Purkinje, las células de la capa granulosa del cerebelo, los
oligodendrocitos y las motoneuronas, mientras que otras son independientes
de la potencial deficiencia de IGF1. IGF1 aumenta tanto el número de oligo-
dendrocitos como la cantidad total de mielina axonal que se produce. IGF1
es un potente mitógeno inductor del crecimiento y división de los oligoden-
drocitos. Las neuronas y las células gliales sintetizan IGF1 y favorecen así la
diferenciación de los precursores gliales inmaduros hacia oligodendrocitos.
IGF1 parece relacionarse además con los mecanismos de regeneración de la
mielina o de las células granulosas del cerebelo (5).
235
2. FACTORES NEUROTRÓFICOS (FN)

Los factores neurotróficos (FN) son básicos para el crecimiento, diferen-
ciación y supervivencia neuronal, así como para los mecanismos de sinapto-
génesis del cerebro humano en desarrollo.
Los FN más importantes son: NGF (factor de crecimiento neural), BDNF
(factor neurotrófico derivado del cerebro), GDNF (factor neurotrófico deriva-
do de líneas celulares gliales), NT3/4 (neurotrofina-3/4) e IGF1 (1, 2).
El patrón de expresión y los mecanismos de acción de los FN son muy
distintos según el tipo de molécula que consideremos. Ellos tienen recepto-
res específicos codificados por genes localizados en cromosomas específicos.
La acción de los FN se realiza predominantemente sobre el cerebro en desa-
rrollo, principalmente durante sus primeras fases.
En las fases iniciales del desarrollo cerebral se produce un crecimiento
exponencial celular y el número de neuronas se duplica desde la semana
30ª de gestación hasta los 6 meses y se triplica alrededor del año. En estas
etapas, se genera un exceso de neuronas motoras y sensitivas. Sólo aquellas
neuronas que han realizado un contacto estrecho con sus marcadores tisula-
res reciben una suficiente cantidad de FN para continuar su desarrollo y di-
ferenciación posterior. El resto de las neuronas se eliminan mediante muerte
celular programada (apoptosis). La retirada del efecto de los FN puede llevar
a la apoptosis en edades precoces del desarrollo cerebral pero no más tarde.
Es importante conocer que las distintas neurotrofinas o FN se expresan en
distintos estadios del neurodesarrollo a nivel de cerebro, unión neuromuscu-
lar y LCR. Las neurotrofinas se involucran en la selección de las conexiones
neuronales más adecuadas. Se ha sugerido el papel de los FN en diversos
trastornos neurológicos como el autismo o la epilepsia.
3. ESTUDIO DE FACTORES DE CRECIMIENTO NEURAL EN EL GRUPO

DE TRABAJO FINLANDÉS
En el estudio finlandés se han valorado diversos factores de crecimiento
neural en diversas enfermedades neuropediátricas, como los espasmos in-
fantiles, autismo, Síndrome de Rett, Síndrome PEHO y ceroidolipofucsinosis
infantil precoz (INCL) (1, 2, 6-8)
Síndrome de espasmos infantiles

Todavía no se comprenden bien los mecanismos moleculares que con-
ducen a las consecuencias a largo plazo de los espasmos infantiles. El Factor
236
Figura 1. Concentración en el líquido cefalorraquídeo de IGF1 (µg/L) en niños
control, con espamos infantiles idiopáticos (IIS) o sintomáticos (SIS). Los últimos
tuvieron valores de IGF1 considerablemente más bajos (Riikonen et ál. 1999).
de Crecimiento Insulínico Tipo 1 (IGF-1 en inglés) está regulado por lesiones

que podrían resultar estresantes para el cerebro y es crucial para el desarrollo
cerebral temprano. El IGF-1 es importante para el crecimiento cerebral inicial,
la diferenciación neuronal, la maduración de dendritas y la sinaptogénesis.
Los modelos animales knock-out muestran microcefalia.
Estudiamos las concentraciones de IGF-1 y de la hormona del estrés
Adrenocorticotropa (ACTH) en el LCR de 30 pacientes con espasmos infanti-
les y en un grupo control de 14 niños de la misma edad (6). Siete pacientes
padecían espasmos idiopáticos y 23 sintomáticos. Las muestras de LCR fue-
ron extraídas antes de comenzar la terapia con ACTH.
Los niños con espasmos infantiles idiopáticos tuvieron concentraciones
de IGF-1 en el LCR similares a las de los niños del grupo control, pero los
niños con espasmos infantiles sintomáticos mostraron unas concentraciones
considerablemente bajas (Figura 1). Las concentraciones de ACTH en el LCR
fueron significativamente menores en los niños con espasmos infantiles sinto-
máticos que en los de causa idiopática. Las bajas concentraciones de IGF-1 y
237
Figura 2. Crecimiento del perímetro craneal en pacientes con espasmos infantiles

criptogénicos (triángulos) e idiopáticos (cruces).
ACTH estuvieron en correlación con la gravedad de la lesión, la duración del

estrés, la atrofia cerebral, la respuesta pobre a la terapia y el mal resultado
cognitivo.
El estrés temprano (isquemia, infarto cerebral) aumenta el Factor de Li-
beración de la Hormona Adrenocorticotropa (CRF en inglés). El CRF tiene un
efecto proconvulsivante en el cerebro infantil. Un CRF crónicamente elevado
insensibiliza los receptores de CRF y disminuye la liberación de ACTH cere-
bral. Esto provoca un deterioro del eje hipófisis-suprarrenal. Cuando el estrés
es repetitivo, ello afecta a la síntesis de IGF-1 (debido a la carencia de efectos
estimulantes de los esteroides). Esto provoca el deterioro y la reducción del
crecimiento cerebral (Figura 2), ciertas funciones cognitivas, y una encefalo-
patía epiléptica.
238
Un proceso madurativo alterado posiblemente podría explicar por qué
tantos factores etiológicos, aparentemente independientes, conducen al mis-
mo síndrome clínico. El IGF-1 del LCR podría ser un biomarcador de la fun-
ción cognitiva. Se podrían mejorar algunas funciones cognitivas específicas
después de aumentar los niveles de la hormona de crecimiento y de IGF-1.
Síndrome de Rett (SR)

Se considera que el SR es más un trastorno del neurodesarrollo que una
verdadera enfermedad neurodegenerativa del SNC, dada la ausencia de
cambios degenerativos en los estudios de cerebros postmortem. El mayor
efecto de las mutaciones en el gen que codifica para la proteína MECP2 es
una alteración edad-dependiente que produce un bloqueo de la prolifera-
ción sináptica y del mecanismo de la “poda sináptica” durante la primera
década de la vida.
En su inicio, las dos condiciones, autismo y SR, se superponen en los as-
pectos de las alteraciones en interacción social, percepción y control motor.
Antes de disponer de los estudios moleculares de MECP2 no era fácil dife-
renciar entre ambos trastornos durante las fases iniciales del neurodesarrollo.
Sin embargo, existen diferencias neuroquímicas significativas entre ambos.
En estudios previos del grupo finlandés, se evidenciaron niveles bajos de
NGF en LCR en el SR, mientras que estos eran normales en los pacientes con
autismo. Por otra parte, éstos mostraban niveles bajos de IGF1 en LCR, mien-
tras que eran normales en el SR (2). Esta discordancia estaría en consonancia
con los diferentes hallazgos morfológicos y neuroquímicos que diferencian a
ambos síndromes.

4. IGF EN EL AUTISMO
Nos centraremos ahora en las alteraciones de los IGF en el autismo.
IGF y crecimiento encefálico

Existe evidencia creciente sobre la influencia de los IGF en la superviven-
cia de poblaciones neurales y en el crecimiento del cerebro en desarrollo.
Autismo y crecimiento encefálico

Se refiere en algunos estudios una megalencefalia en sujetos autistas, en
cuanto a aumento de volumen y/o de peso cerebral. Hasta un 25 % de los
niños con autismo tienen macrocefalia.
239
Figura 3. Las cifras de IGF1 en LCR en niños autistas menores de 5 años de edad
eran claramente inferiores a las de los controles sanos de su misma edad. Sin em-
bargo, no existían diferencias significativas en el grupo de niños de 5 ó más años
de edad (Riikonen et ál. 2006).
Hasta ahora, no se conocía bien el momento exacto del desarrollo en

que aparecía la macrocefalia. Sin embargo, los estudios más recientes indi-
can que, en los sujetos autistas, el perímetro craneal (PC) es normal o incluso
pequeño al nacer, que aumenta rápidamente durante el primer año de vida,
que luego se detiene y posteriormente se estabiliza “en meseta” hasta la
edad adulta, donde está dentro de límites normales en la gran mayoría de los
casos. (1) Este crecimiento patológico y su posterior detención tienen lugar
antes de la edad típica del diagnóstico del autismo (3-4 años).
IGF1 e IGF2 en LCR en el autismo

Se realizaron diversas cuantificaciones de IGF1 e IGF2 en LCR mediante
radioinmunoanálisis (RIA) en 25 niños con autismo (edad media: 5 años y 5
meses, rango: de 1 año y 11 meses a 15 años y 10 meses) y a 16 controles
sin autismo. El diagnóstico de autismo se realizó siguiendo los criterios del
DSM-III. La valoración de los pacientes tuvo lugar en el Hospital de Niños y
Adolescentes de Helsinki y en el Hospital Universitario de Kuopio, ambos en
Finlandia. En todos los niños con autismo se practicó una extensa investiga-
ción etiológica. El autismo fue considerado en los pacientes del estudio como
240
Figura 4. Se encuentra una correlación entre la velocidad de crecimiento del
perímetro craneal y las cifras de IGF1 en LCR en niños con autismo, pero no en el
grupo control. El crecimiento patológico del cerebro en niños autistas parece estar
restringido a los dos primeros años de vida, momento clave antes de que se reali-
ce habitualmente el diagnóstico de autismo. Las bajas concentraciones de IGF1 en
LCR en el periodo crítico de crecimiento cerebral podrían provocar una reducción
de las células de Purkinje y de la activación de circuitos cerebelosos en el autismo
(Riikonen et ál. 2006)
idiopático. Los controles sanos se reclutaron entre los niños que se sometían
a cirugía de la mitad inferior del cuerpo mediante anestesia epidural.
En el estudio finlandés, las cifras de IGF1 en LCR en niños autistas me-
nores de 5 años de edad eran claramente inferiores a las de los controles
sanos de su misma edad. Sin embargo, no existían diferencias significativas
en el grupo de niños de 5 ó más años de edad (Figura 3). No se objetivaron
tampoco diferencias entre autistas y controles sanos respecto a las cifras de
IGF2 en LCR (1). El perímetro craneal (PC) es un marcador clínico útil que
traduce el tamaño y el crecimiento del cerebro en desarrollo, principalmente
en niños menores de dos años de edad. En el estudio finlandés se valoraron
los controles periódicos de somatometría corporal (peso, talla y PC), desde el
nacimiento hasta el momento del estudio del LCR. En este grupo de pacien-
tes con autismo no se evidenció macrocefalia en ningún caso en el momento
241
de la valoración (1). Este crecimiento patológico del cerebro en niños autistas

parece estar restringido a los dos primeros años de vida, momento clave an-
tes de que se realice habitualmente el diagnóstico de autismo. Sin embargo,
se encuentra una correlación entre el PC, la velocidad de crecimiento cefálico
y las cifras de IGF1 en LCR en niños con autismo, pero no en el grupo control
(Figura 4); bajas concentraciones de IGF1 en LCR en el periodo crítico de cre-
cimiento exagerado cerebral serían insuficientes para la supervivencia normal
de las células de Purkinje del cerebelo. Una reducción precoz del número de
células de Purkinje podría desembocar en una clara reducción de la activa-
ción de circuitos cerebelosos. Este estudio es pues el primero que sugiere la
importancia del papel de las concentraciones de IGF1 en la patofisiología del
autismo.
Serotonina e IGF
Se conocen diversas alteraciones de la vía serotoninérgica en el autismo
y se ha evidenciado un descenso en la capacidad de síntesis de serotonina
en los estudios de la Tomografía de Emisión de Positrones (PET) cerebral. Por
otra parte, existe una alteración en la capacidad de fijación de serotonina en
el córtex frontomesial y en el diencéfalo en sujetos autistas, lo que apoyaría
la hipótesis del déficit serotoninérgico en autistas.
Recientemente se ha puesto de manifiesto la relación entre serotonina e
IGF. La serotonina estimula los factores de crecimiento neural como IGF1. Se
sabe también que algunos antidepresivos incrementan la síntesis de factores
neurotróficos. El tratamiento con antidepresivos aumenta las cifras de IGF1
en LCR (9). En el estudio finlandés la Fluoxetina, un inhibidor de la recapta-
ción de serotonina, aumenta las cifras de IGF1 en LCR en sujetos autistas y
podría ejercer así un efecto neuroprotector frente a la neurotoxicidad induci-
da por dopamina. Este efecto se ha objetivado al comprobarse un descenso
en la ligazón de DAT (transportador activo de dopamina), en los niños autistas
con buena respuesta clínica a la terapia con Fluoxetina (10).
Los inhibidores de la recaptación de serotonina mejoran algunos de los
síntomas del autismo al aumentar la biodisponibilidad de serotonina en las
sinapsis (11,12). Estos efectos se han comprobado respecto a los niveles de
alerta, atención y socialización. Se sospecha pues que un descenso precoz
en la activación de las vías serotoninérgicas podría inducir niveles bajos de
IGF1 cerebral y que este hecho sería crítico para el desarrollo de las células
de Purkinje.
242
Cerebelo y autismo
Nos centraremos ahora en las relaciones entre autismo, cerebelo e IGF.
¿Es el autismo un trastorno de origen cerebeloso?

Se ha referido en párrafos anteriores la relación entre IGF1 y un normal
desarrollo cerebeloso. Los receptores de insulina e IGF se encuentran distri-
buidos por distintas áreas del cerebro, incluyendo el cerebelo. En el autismo,
hasta el 90 % de los estudios necrópsicos informan de un descenso en el
número de células de Purkinje en el cerebelo. Los estudios de RM funcional
muestran una menor activación del cerebelo al realizar tareas de atención
sostenida.
Existen pues alteraciones estructurales y funcionales del cerebelo en los
sujetos autistas. Las alteraciones morfológicas y neurofisiológicas de las célu-
las de Purkinje se relacionan con comportamientos autistas en diversos mo-
delos de estudio (13). La pérdida de expression de la proteína TSC2 en las cé-
lulas de Purkinje de modelos animales experimentales de esclerosis tuberosa
(ratón TSC2 knock out) genera alteraciones conductuales similares al autismo
que pueden normalizarse o bien prevenirse tras tratarse con rapamicina, un
inhibidor de la vía m-TOR (14).
Se ha sugerido también la implicación del sistema IGF en determinadas
enfermedades cerebelosas progresivas. Aunque el cerebelo se ha asociado
tradicionalmente con el sistema de coordinación del movimiento, los estu-
dios más recientes le implican además en otros sistemas neurológicos como
la atención y el desarrollo cognitivo-social (14,15).
En el autismo, el sobrecrecimiento del parénquima cerebral se ha relacio-
nado con un sobrecrecimiento de la sustancia blanca. Herbert et ál. (16) sugie-
ren que esta megalencefalia se desarrolla en periodo postnatal y se produce
por un mecanismo modulado por el tiempo en el que actúa la noxa. La distri-
bución de los cambios volumétricos en el tiempo sugiere la presencia de un
factor que altera los componentes no axonales de la sustancia blanca y, princi-
palmente, la mielina. Recientemente se han publicado trabajos de volumetría
cerebral que localizan este aumento de sustancia blanca, a nivel de la corona
radiada, en todos los lóbulos cerebrales. En los estudios de Courchesne et ál.
(17), la hiperplasia de sustancia blanca estaba presente tanto en el cerebro
como en el cerebelo, pero también era evidente una hiperplasia de sustancia
gris. Estos patrones de sobrecrecimiento se correlacionan con los incrementos
postnatales de volumen cerebral que se han referido en los autistas durante un
243
periodo crítico del neurodesarrollo. Sin embargo, no se sabe qué causa este
sobrecrecimiento cerebral autolimitado en los autistas, aunque se especula
con el papel que puedan jugar aquí los factores neurobiológicos de crecimien-
to prematuro sin guía (PGWG), anteriormente mencionados.
Neuropatología
En el autismo, se describen alteraciones en el desarrollo normal del hi-
pocampo y del cerebelo. Estas anomalías disgenéticas comenzarían antes de
la 30ª semana de gestación, probablemente en relación con una alteración
de la codificación de señal de los FN o bien por un mecanismo de apoptosis.
El descenso de células de Purkinje sería pues consecuencia de una altera-
ción disgenética prenatal. Se ha encontrado un descenso en las cifras de la
proteína antiapoptótica Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) en el cerebelo de pacien-
tes autistas. Los estudios postmortem apoyan la hipótesis de que existe una
combinación de mecanismos de proliferación anormal y de apoptosis a nivel
microestructural (18-21).
5. NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

Dado que estos pacientes con trastornos graves del neurodesarrollo
muestran cifras bajas de IGF1 en LCR, sería interesante conocer si un ensayo
clínico con IGF1 pudiera ser un tratamiento etiopatogénico dirigido, que su-
perara a las terapias sintomáticas que disponemos en la actualidad.
El papel del tratamiento con IGF1 sería prevenir el daño neuronal, redu-
ciendo la degeneración neuronal y aumentando la mielinización. En modelos
animales, IGF1 se muestra efectivo en enfermedades de las segundas neuro-
nas motoras, neuropatías, ataxia cerebelosa degenerativa, ceroidolipofusci-
nosis neuronal, retinopatía del prematuro y deterioro cognitivo en la encefa-
litis autoinmune experimental (EAE). En modelos humanos, se ha probado su
eficacia en crecimiento corporal y cerebral, resistencia a la insulina, enanismo
tipo Laron, daño neuronal postraumático y Síndrome de Rett.
Existen diversas cuestiones por resolver para lograr un tratamiento sen-
cillo y eficaz:
1) ¿Pasa la IGF1 la barrera hematoencefálica en cuantía suficiente?
2) ¿Es la duración de los efectos de la IGF1 demasiado corta?
3) ¿Se puede reactivar la función neuronal?
4) ¿Son potencialmente graves los efectos adversos de IGF1?
El estudio finlandés mostró que la IGF1 se acumula en el cerebro del ratón
244
CLN knock out. La administración de conjugados PB3 de IGF1 y de nanopartí-
culas de IGF1 producen un depósito cerebral mayor y más estable de IGF1. La
liberación sostenida de IGF1 podría aumentar la biodisponibilidad y la eficacia
terapéutica de IGF1. De esta forma, se podría prevenir el daño de las células
de Purkinje y aumentar la función de las vías de atención cognitivo-social.
Los estudios con IGF1 en modelos animales y en pacientes con Síndro-
me de Rett (22, 23) muestran el efecto beneficioso de IGF1, sugiriendo la
potencial utilidad de esta sustancia en pacientes autistas, a pesar del distinto
mecanismo etiopatogénico. Dada la evidencia acumulada sobre la seguridad
del tratamiento con IGF1 en niños con talla baja por deficiencia primaria de
IGF1 (24, 25), la utilidad sugerida para Síndrome de Rett y el efecto positivo
en un grupo pequeño de niños con autismo debido a Síndrome de Phelan-
McDermid (26), es razonable concluir que IGF1 pueda ser una terapia útil a
considerar en futuros ensayos en autismo.
Proyecto de tratamiento del autismo con IGF1 recombinante
• Proyecto de ensayo terapéutico aleatorizado, doble ciego, con IGF-1.
• Se seleccionarán 20 niños con autismo idiopático en fases precoces (3-4
años de edad) a los que se administrará terapia con IGF-1 (INCRELEX®)
durante 6 meses.
• La dosis será de 0,05 mg/Kg por vía subcutánea, dos veces al día, duran-
te la primera semana y posteriormente 0,1 mg/Kg/día durante 6 meses.
• Los posibles efectos adversos contemplados serán hipoglucemia, hi-
pertrofia amigdalar e irritación local y dolor en el sitio de inyección.
CONCLUSIONES
• IGF1 se relaciona con un gran número de enfermedades neurodegene-
rativas y del neurodesarrollo y la falta de IGF1 en el cerebro conduce a
apoptosis.
• En el autismo, muchos estudios previos muestran un anormal desarrollo
del cerebelo. Las bajas concentraciones de IGF1 en LCR en autistas
podrían condicionar esta anomalía cerebelosa.
• Un sobrecrecimiento cerebral inicial, con una posterior detención de di-
cho crecimiento, se produce durante los dos primeros años de la vida del
niño autista. Existe una correlación entre las cifras de IGF1 en LCR y el pe-
rímetro craneal en los sujetos autistas, pero no en los pacientes controles.
• La administración subcutánea de IGF1 podría aumentar las cifras de
IGF1 cerebral, siempre que se administre de forma precoz para garan-
245
tizar la supervivencia de las células de Purkinje del cerebelo y un efecto

terapéutico en el autismo.
• Se necesitan más estudios que investiguen las fases precoces del de-
sarrollo autista.
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247
Tratamiento con hormona de crecimiento de encefalopatías infantiles.
Dr. Jesús Devesa
248
TRATAMIENTO CON HORMONA DE
CRECIMIENTO DE ENCEFALOPATÍAS
INFANTILES
[ Dr. Jesús Devesa ]

Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela,
La Coruña.
Centro Médico Foltra. Teo, La Coruña.
RESUMEN
Tras un daño cerebral se ponen en marcha dos mecanismos que tratan
de reparar ese deterioro: 1) rápida proliferación de precursores neurales y
migración hacia la zona dañada y 2) desarrollo de plasticidad cerebral. Ambos
mecanismos son independientes, pero se complementan entre sí y ambos
requieren de la intervención de factores neurotróficos. Entre estos factores,
quizás el más importante de todos ellos, pues no sólo actúa por sí misma
si no que induce la expresión de la mayor parte de ellos, se encuentra la
hormona de crecimiento (GH). Esta hormona, pleiotrópica, está en práctica-
mente todos los tejidos del organismo, cerebro incluido. A nivel cerebral la
hormona (y su receptor) se expresa en las células madre neurales induciendo
la proliferación, diferenciación, migración y supervivencia de esos precurso-
res y derivados neuronales.
Sobre estas bases fuimos los primeros en tratar con GH (noviembre 2002)
a un paciente de 22 años con lesión axonal difusa provocada por un acci-
dente de tráfico, cuyo pronóstico era sumamente desfavorable. Ocho meses
después retomó su vida normal sin secuelas.
A lo largo de este capítulo analizaremos en qué consiste y cómo se mo-
dula la neurogénesis del adulto, cuál es el papel que el sistema GH/IGF-1
juega en esa continua formación de neuronas, tanto a nivel fisiológico como
249
Dr. Jesús Devesa
reparador tras un daño. Describiremos los resultados obtenidos tras el trata-

miento con GH y neurorrehabilitación en niños con parálisis cerebral, a nivel
cognitivo, motor y visual y, por vez primera, mostraremos cómo un importan-
te daño cerebral perinatal puede ser totalmente recuperado (regeneración
del cerebro dañado) cuando el tratamiento con GH y neurorrehabilitación se
inicia de forma precoz.
Puesto que el tratamiento con GH es eficaz y seguro, si se maneja en
tiempo y forma adecuadas, y dado que un importante porcentaje de niños
con parálisis cerebral muestra una secreción deficiente o inapropiada de la
hormona, proponemos la utilización de este tratamiento en esta patología de
la forma más pronta posible, antes de que el deterioro articular sea irreversi-
ble desde un punto de vista farmacológico y rehabilitador.
INTRODUCCIÓN
1) ¿Qué ocurre tras un daño cerebral?

Hasta pocos años atrás se pensaba que la recuperación de un daño cere-
bral se produciría a expensas del refuerzo de los mecanismos implicados en la
plasticidad neural. El establecimiento de nuevas conexiones sinápticas entre
las neuronas que hubiesen sobrevivido al daño podría permitir, aunque sólo
fuese de forma parcial, la recuperación de las funciones perdidas.
Una serie de evidencias preclínicas, en modelos animales de plasticidad
cerebral, indican que el enriquecimiento del medio en el que se encuentra
el paciente con daño cerebral permitiría la aparición de cambios epigenéti-
cos que facilitarían, por ejemplo, la formación de sinapsis y la recuperación
de la memoria perdida. Sobre estas bases, la creación de unidades espe-
ciales para la recuperación cerebral sería clave para el establecimiento del
medio más rico en estímulos para pacientes con daño cerebral adquirido.
Cualquier cosa que pudiese hacerse para optimizar el ambiente hospitalario
y de las unidades de rehabilitación sería beneficiosa para el paciente. Pese
a que no existe ningún estudio que demuestre hasta qué punto el efecto
beneficioso para el paciente, depende de estrategias rehabilitadoras es-
pecíficas o del tiempo invertido en fisioterapia o terapia ocupacional, etc;
o bien depende de que el paciente se encuentre rodeado por un medio
más estimulante con profesionales competentes que animen y ayuden a
los pacientes y sus familias. Parece sin duda claro que todos esos factores
son importantes por igual. Es decir, la creación de unidades agudas para la
250
inmediata rehabilitación sin duda beneficiaría la recuperación tras un daño
cerebral adquirido (1), máxime en niños.
Las múltiples discapacidades, funcionales y sociales, provocadas por el
daño cerebral, que afectan a nivel motor, cognitivo o conductual, requieren
un tratamiento multidisciplinar ya desde la primera fase (estado agudo tras
el daño), con el mayor grado de especialización hasta que el paciente pueda
reintegrarse a la sociedad, si ello es factible.
Entre los especialistas en daño cerebral no hay dudas, actualmente, de
que el cerebro dañado puede recuperar, de forma natural, parte de las fun-
ciones perdidas; si bien es un proceso que puede durar meses o incluso años.
Pero tampoco existen dudas acerca de la necesidad de una neurorrehabili-
tación lo más temprana posible que implemente esos mecanismos naturales
de reparación de forma que se alcance el máximo potencial en la recupera-
ción funcional y social, teniendo en cuenta, por supuesto, la complejidad de
las posibles secuelas (motoras, cognitivas, emocionales) que pueden darse
en forma de múltiples combinaciones tras el daño cerebral. Sin embargo, el
acceso a unidades de neurorrehabilitación especializadas viene determinado
negativamente por la escasez de recursos públicos o privados para hacer
frente a la creación y mantenimiento de esas unidades, lo que lleva (con gran-
des diferencias entre los distintos países) a que el acceso a la rehabilitación
específica en calidad y duración sea realmente difícil o imposible para la ma-
yoría de los pacientes con daño cerebral adquirido. El resultado de no ver los
beneficios de una potencial recuperación e reintegración en la sociedad es
la aparición de una gran dependencia familiar con la consiguiente carga eco-
nómica y emocional que supone. Por todo ello, el daño cerebral adquirido es
un problema sanitario y social de gran magnitud, al que todavía la medicina
puede aportar poco.
Actualmente sabemos que tras un daño cerebral, rápidamente se pone
en marcha una activa proliferación de células madre neurales. Desde la zona
cerebral dañada se liberan una serie de factores (citoquinas) que activan la
migración y diferenciación de esas células recién creadas. Recientemente
se ha identificado un receptor tipo-P2Y llamado GPR17 que actúa como un
“sensor” de daño cerebral (2) y que quizás es también una “diana” para la
reparación de la zona dañada.
Tras el daño, en la zona perjudicada se produce un rápido incremento
de las concentraciones extracelulares de dos familias de moléculas señali-
zadoras: nucleótidos y cisteinil-leucotrienos (cysLTs); ello sugiere que estas
251
Dr. Jesús Devesa
moléculas pueden actuar como “señales de peligro” para poner en marcha

respuestas de reparación de la zona dañada. En el telencéfalo (nivel cerebral
más alto de integración somática y vegetativa), el receptor GPR17 se encuen-
tra normalmente en neuronas y en una subpoblación de células quiescentes
precursoras de oligodendrocitos. Ese receptor interacciona con nucleótidos
de uracilo y cysLTs (p. ej., UDP-glucosa y LTD4). La inducción de un daño
cerebral, por ejemplo provocando una isquemia focal en ratones, lleva a la
aparición de profundos cambios espacio-temporales de GPR17. En la zona
lesionada, se produce una inmediata y transitoria sobre-regulación de GPR17
en neuronas que expresan el marcador de stress celular Hsp70. En imáge-
nes obtenidas por Resonancia Magnética en ratones vivos se observó que
la “destrucción” (KO) farmacológica o por ingeniería genética del receptor
GPR17 evitaba de forma marcada la evolución del infarto cerebral inducido
por la isquemia experimental. Ello sugiere que GPR17 es un mediador de la
muerte neuronal en fase aguda. Horas más tarde, sin embargo, se detectaba
la presencia de ese receptor en células de la microglía y macrófagos que
infiltraban la zona dañada, lo que indicaba que GPR17 actúa también como
responsable de la remodelación de los circuitos cerebrales por la microglía.
En ese momento, células progenitoras de los oligodendrocitos, también mos-
trando presencia del receptor GPR17, comenzaban a proliferar alrededor del
área dañada, proceso indicativo de remielinización. La exposición in vitro de
pre-oligodendrocitos corticales a los ligandos endógenos de GPR17, UDP-
glucosa y LTD4, pone en marcha la expresión de la proteína básica de la mie-
lina, lo que confirma que la interacción GPR17 --- UDP-glucosa o LTD4 lleva
a que los pre-oligodendrocitos progresen hacia oligodendrocitos maduros.
¿Qué indica todo ello? Pues que efectivamente GPR17 es un “sensor”
que se activa tras el daño cerebral y juega en éste un doble papel: inductor
de la muerte de neuronas en el lugar del daño y regulador inmediatamente
después de la respuesta reparadora (2).
Basándonos en estos conceptos, tras un daño cerebral se ponen en marcha
dos mecanismos que tratan de reparar ese daño: 1) rápida proliferación de pre-
cursores neurales y migración hacia la zona dañada y 2) desarrollo de plasticidad
cerebral. Ambos mecanismos son independientes, pero se complementan entre
sí y ambos requieren de la intervención de factores neurotróficos (Figura 1).
El conocimiento de éste y otros mecanismos que ocurren tras el daño ce-
rebral nos llevó a tratar de conocer cómo reforzar y mejorar esos mecanismos
implicados en la reparación cerebral.
252
Figura 1. El daño neurológico pone en marcha mecanismos de reparación,
a expensas de inducir la liberación de factores neurotróficos que estimulan
la neurogénesis y la plasticidad cerebral.
Comenzaremos por analizar los conceptos actuales sobre la proliferación

de células madre cerebrales implicadas en la reparación cerebral, así como
el efecto de la administración de un agente neurotrófico y neuroprotector,
como es la GH, unida a una neurorrehabilitación específica, sobre la recupe-
ración de una serie de pacientes infantiles con daño cerebral adquirido.
2) Neurogénesis del adulto

La complejidad y especialización de las funciones neurales aumenta en
las especies animales a medida que ascendemos en la escala zoológica. Claro
que el grado de especialización alcanzada, con tantas y tan complejas inte-
racciones y funciones, requiere un largo período de tiempo para la morfogé-
nesis, período en el cual no solo se producen proliferación y diferenciación
celular, si no que también la apoptosis (muerte celular programada) debe
ocurrir. Todo ello debe darse a través de una perfectamente programada ex-
presión secuencial de muchos y muy diversos genes. Posteriormente, tras el
nacimiento, el desarrollo morfogénico del sistema nervioso central es modu-
lado por fenómenos de aprendizaje e interacción con el medio.
253
Dr. Jesús Devesa
Sin embargo, este concepto clásico sobre el desarrollo neural que estable-
ce que no se forman nuevas neuronas tras el nacimiento, cambió cuando se co-
municó que diariamente se forman nuevas neuronas en varios nichos cerebra-
les existentes en el cerebro adulto, humanos incluidos (3-5). Esta producción es
particularmente importante en la zona subventricular de los ventrículos laterales
(ZSV) y en la zona subgranular del giro dentado del hipocampo (ZSG), donde
los progenitores neurales se encuentran básicamente en las capas subgranula-
res (6-8). En la Figura 2 se muestra la neurogénesis en estos territorios.
El paradigma acerca de un sistema nervioso incapaz de reemplazar la pér-
dida diaria de neuronas comenzó a ser cuestionado en la mitad de los años
60. Sin embargo, los estudios pioneros llevados a cabo en esos años no fueron
tenidos en cuenta, fundamentalmente por problemas técnicos y metodológi-
cos (9, 10). Posteriormente, el importante avance de la inmunohistoquímica,
citología y la biología molecular llevaron al cambio del paradigma dominante.
Investigadores como Goldman (11) sugirieron que la generación de nue-
vas neuronas, neurogénesis, podía ser un fenómeno normal en el cerebro del
canario adulto. El mismo grupo demostró posteriormente que las neuronas
neoformadas se incorporaban a circuitos funcionales (12).
A comienzos de los 90 se aislaron células con propiedades de precur-
sores neurales en el núcleo estriado del ratón (13). Enseguida se identificó a
la zona subventricular como un nicho de formación de precursores neurales
(14). Finalmente, a finales de los 90 se describió que la neurogénesis del adul-
to era un fenómeno que también ocurría en los primates superiores, incluido
el hombre (6, 15), un concepto que actualmente está plenamente aceptado.
En el cerebro adulto de los roedores existe una neurogénesis constituti-
va, particularmente en la zona subventricular. Esta zona alberga una pobla-
ción de células madre que proliferan y dan lugar a neuronas y células de la
glía. Los neuroblastos que aquí se forman migran largas distancias a lo largo
de la corriente migratoria rostral hacia el bulbo olfatorio (Figura 2) en donde
se diferencian en GABA e interneuronas dopaminérgicas implicadas en la
discriminación olfativa (15, 16). Tras daño cerebral, como isquemia, epilep-
sia, o degeneración neuronal focal, se incrementa la neurogénesis en la zona
subventricular y las neuronas neoformadas son capaces de repoblar las áreas
dañadas (17-19).
Además de la Zona Subventricular y la Zona Subgranular del Giro Denta-
do, datos recientes indican que la neurogénesis del adulto puede ocurrrir en
otras áreas cerebrales. De hecho, la idea vigente es que en el cerebro adulto
254
de los mamíferos se pueden bloquear, en determinadas circunstancias, lo
que fisiológicamente serían efectos anti-neurogénicos. Esas circunstancias se
corresponderían con la aparición de una situación patológica o tras un daño
específico. Así se ha demostrado, por ejemplo, en un modelo de neurecto-
mía vestibular unilateral (NVU) en gatos adultos (20), una situación que imita
a lo que ocurre en humanos. La NVU promovió una importante proliferación
reactiva en los núcleos vestibulares del tronco cerebral que habían perdido
las aferencias nerviosas. Las nuevas células creadas sobrevivieron un mes, se
diferenciaron en células gliales –microglía o astrocitos– o neuronas gabaér-
gicas, de forma que se produjo una nueva neurogénesis gabaérgica. Sor-
prendentemente, esa proliferación reactiva post--NVU contribuyó de forma
exitosa a la restauración completa de las funciones vestibulares posturales
y locomotoras. Además de este hallazgo, el grupo de Robel (21) comprobó
que, tras un daño cerebral, células de la glía situadas fuera de los conocidos
nichos neurogénicos adquieren o reactivan un potencial de células madre
como parte del fenómeno de gliosis reactiva (21).
La comparación de las vías moleculares activadas tras un daño cerebral
con aquellas que cumplen su función en los nichos conocidos de células ma-
dre neurales, hace pensar en el desarrollo de estrategias que puedan sobre-
pasar la inhibición de la neurogénesis fuera de los típicos nichos de células
madre neurales y dar “instrucciones” a la glía del parénquima cerebral, de
forma que estas células adquieran un destino neurogénico. Este nuevo con-
cepto sobre la glía reactiva sugiere la existencia de una fuente endógena de
células con potencial de células madre, ampliamente distribuida por todo el
cerebro, que potencialmente podría ser utilizada para diseñar estrategias de
reparación local de un daño (21).
Pero incluso más interesante que lo expuesto es el hecho de que en el
giro dentado del hipocampo adulto se produce una incorporación continua
de nuevas neuronas (Figura 2). Estas nuevas neuronas se integran lentamen-
te en la red existente en el giro dentado: neuronas inmaduras, pero nacidas
adultas, funcionan aparentemente como patrones integradores de eventos
temporalmente adyacentes, de forma que refuerzan el patrón de separa-
ción de eventos distanciados en el tiempo; en cambio, neuronas nacidas
adultas pero maduran probablemente contribuyen al patrón de separación
témporo-espacial al adquirir con mayor facilidad el aprendizaje de una nue-
va información, que dirigen a grupos especiales de células granulares (la
principal proyección neuronal del giro dentado) que responden a experien-
255
Dr. Jesús Devesa
Figura 2. Nichos neurogénicos cerebrales.

Básicamente se encuentran en: A) Zona subventricular (SVZ), en la que la prolife-
ración de los progenitores neurales es inducida por factores tales como Isquemia,
Epilepsia, Degeneración Neuronal Focal, pero también la lactancia... Las nuevas
neuronas generadas en esta zona (1) migran a lo largo de la corriente migratoria
rostral (RMP, 2) hacia el bulbo olfatorio (3). B) Zona subgranular del Giro Dentado
del Hipocampo, en ella la neurogénesis ocurre de forma continua, las neuronas ahí
formadas son las responsables de la adquisición de la memoria reciente. A lo largo
de su migración hacia el área CA3, van madurando y diferenciándose hasta acabar
integrándose en áreas de asociación. Como muestra la figura (1) cada célula madre
sufre un proceso de autorrenovación, pues en el proceso de proliferación da lugar
a una nueva célula madre y a una neurona inmadura.
cias previas (22). Esta continua neurogénesis es sumamente importante en

la función del hipocampo.
A lo largo de cada uno de los diferentes estadios en su maduración cada
nueva neurona formada posee diferentes propiedades por lo que, en un mo-
mento determinado, la población celular del giro dentado consta de células
256
Figura 3. Evolución de las células madre neurales.
Tanto durante la formación del cerebro fetal como cuando existe un daño cerebral
post-natal, las células madre neurales experimentan tres procesos cuyo transcurso
es clave para la correcta formación cerebral: proliferación de una célula madre para
seguir un proceso de diferenciación hacia diversos tipos de neuronas o células de
la glía (2) y apoptosis (muerte celular programada). Cada célula madre experimenta
un proceso de autorrenovación (1) lo que permite que la fuente de estos precurso-
res (aunque va disminuyendo con la edad) sea prácticamente inagotable (a menos
que se produzca un daño en el nicho neurogénico). En la figura se muestra cómo
una serie de factores externos inducen Apoptosis (3), otros facilitan o inducen la
Autorrenovación (1), mientras otros bloquean esa autorrenovación y otros inducen
la proliferación y diferenciación hacia un linaje neuronal o glial.
granulares excitadoras de muy diferentes edades. Las más jóvenes, aparente-

mente las más excitables, podrían complementar el patrón de separación de
las más maduras, al añadir un cierto grado de similitud entre eventos que han
tenido lugar muy cerca en el tiempo. Varios modelos experimentales sugieren
que dirigiendo la plasticidad hacia la maduración neuronal puede permitir
257
Dr. Jesús Devesa
Figura 4. Proliferación y Supervivencia neuronal.

La figura describe factores hormonales implicados en la proliferación
y supervivencia de células madre neurales y neuronas diferenciadas.
el que se preserve la memoria antigua en el giro dentado al tiempo que se

mantiene la capacidad para recoger nueva información (22).
Por ello, aunque el papel de esta continua neurogénesis del adulto to-
davía tiene que ser plenamente establecido, una serie de datos sugiere que
contribuye significativamente en la promoción de la reparación cerebral tras
un daño (23, 24). El conocimiento acerca de cómo está regulada la neurogé-
nesis del adulto puede proporcionar importantes herramientas terapéuticas
para tratar de reparar el cerebro tras un daño. Ello es, sin embargo, una difícil
tarea, pues muchos factores están o parecen estar directa o indirectamente
implicados en este proceso.
Desde hace ya algunos años sabemos que la neurogénesis del adulto
puede ser modulada por una serie de procesos fisiológicos entre los que se
incluyen el aprendizaje (trabajo intelectual), ejercicio físico, enriquecimiento
del medio o el stress (25-30) (Figura 3). Muchos, si no todos, de esos efectos
están relacionados con señales mediadas por hormonas o factores de creci-
miento (Figura 4). Entre esos factores es bien conocido el papel clave que el
sistema GH/IGF-1 juega durante el desarrollo cerebral fetal. Por ello anali-
zaremos ahora la función de uno de esos factores (GH) para, más adelante,
tratar de establecer una relación entre los efectos de esta hormona sobre
258
neurogénesis y plasticidad cerebral, los dos mecanismos que, como previa-
mente señalamos, están implicados en la reparación cerebral tras un daño.
3) Sistema GH/IGF-1 y Neurogénesis del adulto

La GH es una hormona pleiotrópica que se expresa no sólo en la adenohi-
pófisis si no prácticamente en cualquier tejido del organismo (31). Por ello, más
allá de lo que son sus conocidas acciones sobre el crecimiento y metabolismo
intermediario, esta hormona juega un importante papel en la regulación de
la proliferación y supervivencia celular en una serie de tejidos, incluyendo el
Sistema Nervioso Central (32-35). De hecho, como ya apuntamos, el eje GH/
IGF-1 juega un papel clave en el desarrollo cerebral fetal. Pero es que además,
la hormona induce la expresión, o facilita la liberación, de una serie de factores
relacionados directa o indirectamente con la neurogénesis (Figura 5).
Hace años ya que se postuló que GH e IGF-1 pueden jugar también
un importante papel en la reparación cerebral tras un daño. Sin embargo, y
pese a que diversos autores comunicaron la existencia de expresión de GH a
nivel cerebral, su función fisiológica a este nivel es poco conocida; por ello,
menos lo es aún que la hormona pueda contribuir a la reparación de daños
neurológicos, pese a que en modelos preclínicos se han demostrado efectos
positivos sobre la neurogénesis del adulto tras el tratamiento con la hormona
(34, 36-38) y, datos de nuestro grupo y otros autores (39-43), sugieren que la
hormona puede jugar un papel en humanos similar al descrito en animales
de laboratorio. La neurogénesis “dirigida” por GH puede también depender
de la producción local de la hormona (38), de forma que el que denominamos
sistema periférico de GH puede ser activado tanto en situaciones fisiológicas
como patológicas (31).
Al igual que previamente se había publicado, nuestro grupo encontró
que en condiciones basales existe expresión de GH en las células de hipo-
campo de rata y, aún más interesante, el número de células que a este nivel
expresan la hormona aumenta tras daño cerebral inducido por la administra-
ción de ácido kaínico (38). Incluso, mediante inmunofluorescencia y doble
marcaje encontramos que casi todas las células GH-positivas también mostra-
ban inmunorreactividad para la BrdU (Figura 6); este dato indica la existencia
de una fuerte correlación entre la expresión de GH y la proliferación celular a
este nivel (38) (la BrdU se incorpora al núcleo de células en división).
Llegados a este punto es interesante recordar que el grupo de Katakowski
(44) había demostrado que la activación de la vía de transducción PI3K/Akt me-
259
Dr. Jesús Devesa
Figura 5. GH y proliferación de células madre neurales.

La hormona de crecimiento, bien por sí misma o bien a expensas de la inducción
de la expresión de una serie de factores neurotróficos, es clave para la prolifera-
ción, diferenciación y supervivencia neural. En el caso de las gónadas, aunque la
hormona no estimula la liberación de esteroides sexuales, sí ejerce un papel trófico
que permite un normal funcionamiento gonadal con la consiguiente liberación de
esos esteroides. Por otra parte, también a nivel de la médula ósea la GH induce
y potencia los mecanismos de hematopoyesis, particularmente aumentando los
niveles circulantes de neutrófilos responsables de la liberación de citoquinas con
actividad neurotrófica.
diaba la migración de neuroblastos hacia áreas cerebrales dañadas tras un ic-

tus, presumiblemente para inducir la regeneración. La vía de señalización PI3K/
Akt es clave para que se lleven a cabo las acciones de GH a nivel intracelular
(32), pero además, el grupo de Scheepens demostró que la expresión de GH
y su receptor es fuertemente regulada de forma positiva tras daño cerebral,
asociándose específicamente con las neuronas y glía afectas (45). Más recien-
temente, el mismo grupo demostró que durante la recuperación de un daño
260
Figura 6. Producción de GH por las células madre neurales.
La inducción de un daño cerebral en ratas mediante la administración de ácido
kaínico (K10) lleva a un aumento en la proliferación de las células madre neurales
que expresan GH (A: magnificación 40x, B: magnificación 20x).
Las células neoformadas en el giro dentado del hipocampo (tinción nuclear con
BrdU) presentan immuno-reactividad para GH en su citoplasma. Estudios de hibri-
dación in situ muestran como tras el daño inducido por ácido kaínico aumenta el
número de células madre que expresan GH.
cerebral por isquemia se activaba un sistema GH en el cerebro y, a los 5 días de

haberse producido el daño, el nivel de expresión del receptor de GH en la zona
subventricular del hemisferio en el que el daño había tenido lugar aumentaba
de forma significativa, frente a la tasa de expresión de ese receptor en la zona
subventricular del hemisferio no dañado. Todo ello coincidente espacial y tem-
poralmente con la neurogénesis inducida por el daño. La población celular que
expresaba el receptor de GH en la zona subventricular del hemisferio dañado
incluía en ese momento células en proliferación, células madre neurales y neu-
roblastos neoformados en migración (36). Parece claro que si todo ello ocurre
coincidiendo con el aumento de la expresión del receptor celular para GH, es
porque se requiere la actuación de la hormona.
261
Dr. Jesús Devesa
Figura 7. La GH aumenta la proliferación de células madre neurales.

El marcaje con BrdU (ver flecha) indica el número de células madre neoformadas
en cultivos procedentes de giro dentado de cerebro de ratón, en condiciones
basales (Control), y como la adición de GH al medio de cultivo aumenta el número
de esas células madre neoformadas. Es decir, la GH exógena potencia el efecto de
la GH que las propias células madre neurales producen para proliferar.
Los datos expuestos apoyan que la GH juega un importante papel en la

neurogénesis. El receptor de GH se expresa en zonas cerebrales en las que
existe neurogénesis durante el desarrollo cerebral embrionario (46, 47) y en
zonas neurogénicas del cerebro de rata post-natal (48). La propia GH se ha
identificado en células de la zona ventricular durante la neurogénesis embrio-
naria (48) y se produce en el hipocampo (49-52), tras el nacimiento, un lugar
en el que la expresión del gen de GH aumenta por factores que incrementan
la neurogénesis (52), como el aprendizaje (49) o los estrógenos (50).
Sin embargo, el papel de la GH a nivel del giro dentado del hipocampo
se ha relacionado más con la supervivencia neuronal que con la generación
de nuevas neuronas, ya que la alteración de los niveles de GH en hipocampo
no produce ningún efecto sobre la proliferación celular y sí afecta a la supervi-
vencia de neuronas inmaduras (52, 54, 55). Otros estudios, como el del grupo
de Ajo (56) que analizan los efectos de GH sobre la corteza cerebral embrio-
naria en rata o sobre cultivos neuronales de hipocampo (57), demuestran que
262
Figura 8. Expresión de GH y su receptor (GHR) en células madre neurales.
El cultivo de células madre de giro dentado de cerebro de ratón genera lo que se
conoce como Neuroesferas. Mediante doble marcaje y microscopía de fluorescen-
cia vemos cómo en una fase temprana de diferenciación (así lo muestra la inmuno-
reactividad para Nestina) existe una gran inmuno-reactividad para GH (ver flecha,
izquierda) y su receptor (ver flecha, derecha).
la hormona sí juega un papel sobre la proliferación y diferenciación de esas

células neurales. La figura 7 muestra datos de nuestro grupo sobre el efecto
de la administración de GH sobre la proliferación de precursores neurales.
En conjunto, todos esos datos indican que la GH puede facilitar la pro-
liferación, diferenciación y supervivencia de nuevas neuronas en respuesta
a un daño cerebral. Resta por saber si la activación del receptor GPR17 tras
un daño cerebral pone en marcha una “llamada” a la GH para comenzar el
proceso de reparación.
Partiendo de esas bases y puesto que por primera vez conseguimos (2002),
administrando GH de forma precoz, la total y pronta recuperación de un joven
de 22 años con un grave daño cerebral (Lesión axonal difusa) producido por
un accidente de tráfico, nuestro grupo decidió estudiar los efectos de GH y su
receptor sobre la proliferación, diferenciación y supervivencia de células madre
neurales (NSCs) en cultivo. Las NSCs se obtuvieron de la zona Subgranular del
giro dentado de ratones de 9 días de edad y se cultivaron como neuroesferas.
263
Dr. Jesús Devesa
Figura 9. Expresión de GH y su receptor (GHR) en células madre neurales.

Detalles similares a los de la Figura 8. En este caso, la inmuno-reactividad existente
para SOX2 (ver flecha) nos indica que las células que forman las neuroesferas están
ya más diferenciadas; sin embargo existe una gran inmuno-reactividad para GH
(izquierda) y su receptor (derecha). La presencia de GH y el receptor de la hormona
en estas fases de proliferación y diferenciación indica que la hormona juega, a este
nivel, un importante papel auto/paracrino.
Mediante técnicas de Western blot e inmunofluorescencia demostramos

que las neuroesferas generadas a partir de las NSCs extraídas expresaban GH
y el receptor de la hormona , tanto en condiciones de proliferación como de
diferenciación. En ambos casos existía colocalización con Nestina (Figura 8)
y SOX2 (Figura 9), marcadores estos de células indiferenciadas o células en
desarrollo hacia la maduración. Pero además, las células maduras que migra-
ban de las neuroesferas también presentaban el receptor de GH, señal ésta
de que la hormona seguía jugando un importante papel tras la maduración
neuronal (Figura 10).
En conjunto, los resultados descritos y otros muchos ya existentes en la
literatura científica indican que la GH y su receptor parecen ser necesarios
para que tenga lugar una neurogénesis fisiológica, pero también para la
supervivencia de las células neurales. Ambos efectos son llevados a cabo
de una manera coordinada con IGF-1, un factor cuya expresión es inducida
264
Figura 10. Presencia del receptor de GH en células neurales ya diferenciadas.
A partir de las neuroesferas visualizadas en las Figuras 8 y 9, llega un momento
en el que la diferenciación lleva a la formación de células neurales adultas que en
todos los casos muestran la presencia del receptor de GH (GHR, ver flecha). A la
izquierda vemos un astrocito (marcaje verde con GFAP) y a la derecha una neu-
rona en migración (como muestra el marcaje con PSANCAM, verde). Los núcleos
celulares están teñidos en azul (Hoechst). La presencia del receptor de la hormona
en estos tipos celulares adultos puede estar relacionada con la supervivencia y
migración celular.
principalmente, pero no únicamente, por GH, tanto a nivel hepático como

cerebral. A la vista de todo ello, la pregunta que ahora nos hacemos es:
¿Puede entonces ser la GH un factor capaz de facilitar la reparación cerebral
tras un daño?
4) GH y Parálisis Cerebral
La Parálisis Cerebral (CP) es una patología catastrófica adquirida durante
el desarrollo del cerebro fetal o en la infancia temprana. Fundamentalmente
afecta a centros implicados en el control motor, pero también puede afectar
a las funciones cognitivas y usualmente se acompaña de una variada cohorte
de síntomas entre los que se incluyen la incapacidad para la comunicación,
epilepsia y alteraciones conductuales.
Las causas principales por las que se llega a la CP incluyen anormal de-
sarrollo intrauterino, debido a infecciones materno-fetales (citomegalovirus,
265
Dr. Jesús Devesa
por ejemplo), asfixia antes del nacimiento, hipoxia/isquemia o trauma cere-

bral durante el parto e infecciones post-natales, como meningitis. Además
de estas causas, la prematuridad es responsable de un 40-50 % de los casos
de CP. La Leucomalacia periventricular (PVL) es una de las más significativas
afectaciones de la sustancia blanca, responsable de la mayoría de los casos
de CP entre los supervivientes de un parto prematuro.
Sin embargo, estudios recientes en los que mediante resonancia magné-
tica se analiza el cerebro del prematuro, han añadido al espectro de la afecta-
ción de la sustancia blanca dos nuevos conceptos: lesiones puntiformes de la
sustancia blanca y excesiva señal de alta intensidad y amplia difusión. Ambas
parecen ser más frecuentes que la clásica PVL, aunque menos significativas
en términos de su impacto sobre el desarrollo neurológico del paciente. Pese
a ello, ambas pueden estar asociadas con alteraciones cognitivas y conduc-
tuales que aparecen más tardíamente y pueden, por ello, llevar al error diag-
nóstico o a la no filiación etiológica.
La mayoría de los niños con CP presentan una disminución del crecimien-
to longitudinal del organismo que acaba traduciéndose en una talla conside-
rablemente inferior a la que genéticamente les correspondería. Pese a ello
son muy pocos los estudios en los que se que se establece que ello se debe a
una secreción deficitaria o inapropiada de GH en respuesta a los clásicos tests
de estimulación de la liberación de la hormona. Ello tiene su lógica médica,
¿quién ante una situación de daño neurológico va a someter a un niño a un
test de hipoglucemia insulínica, por ejemplo, con los riesgos que de por sí
conlleva, incrementados (epilepsia, muerte neuronal, etc) cuando existe un
daño cerebral? En un trabajo reciente (58) se comunicó que las bajas con-
centraciones de GH e IGF-1 en niños con CP podría explicar el por qué estos
niños son más bajos que los que no presentan daño. Por otra parte, la os-
teopenia es un hallazgo común en niños con CP y esta disminución de la masa
ósea parece asociarse con los bajos niveles de IGF-1 e IGFBP3 en plasma,
marcadores usuales de una deficitaria secreción de GH. En cualquier caso se
ha comunicado que un elevado porcentaje de niños con CP presentan déficit
de GH (GHD), lo cual es lógico dada la complejidad de la neurorregulación de
la secreción de la hormona (59); la existencia de un importante daño cerebral
puede afectar a una serie de vías de neurotransmisión implicadas en el control
de GH, afectándose así la normal secreción de la hormona (Figura 11).
Otras posibles causas que justifiquen la pobre velocidad de crecimiento
en la CP serían la deprivación psicosocial y un estado nutricional inferior al
266
Figura 11. Regulación de la secreción hipofisaria de GH.
La secreción hipofisaria de GH (A) está sujeta a un control tónico inhibitorio ejercido por
la somatostatina (SS), tanto directamente a nivel hipofisario (bloquea la liberación de
la hormona) como hipotalámico (inhibe la secreción de GHRH, péptido hipotalámico
liberador de GH). Por su parte, la secreción y el vertido de SS a la circulación portal son
estimulados a varios niveles (cuerpo neuronal y axones) por la propia GH y su péptido
liberador GHRH. De esta forma se asegura que la secreción de GH ocurra en forma de
pulsos y esté perfectamente (aunque complejamente) regulada. A nivel periférico la
GH induce la expresión hepática de IGF-1 si bien para que ello ocurra es necesario un
adecuado estado nutricional. IGF-1, a su vez, inhibe la secreción de GH tanto a nivel
hipofisario como hipotalámico (estimula la liberación de SS).
En B) vemos cómo la secreción hipotalámica de SS está controlada por la disponibilidad
de Noradrenalina (NA). Elevados niveles de NA estimulan la activación del receptor
alfa2 en las neuronas que producen SS, lo que lleva a que la descarga de este receptor
inhiba la secreción de SS. Esto nos explica por qué en situaciones de alto tono adrenér-
gico (ejercicio voluntario, por ejemplo), se produce secreción de GH, pues la NA inhibe
la SS. Por el contrario, a bajos niveles de NA se estimula el receptor ß-adrenérgico en
la neurona productora de SS; la descarga de este receptor ß lleva a estimulación de la
liberación de SS y consiguiente inhibición de la secreción de GH. En la figura B) vemos
también cómo la estimulación por Acetil Colina (Ach) de un receptor muscarínico (R-M)
en la neurona que produce NA, estimula la liberación de ésta. Ello explica por qué la
Ach induce liberación de GH. Por otra parte, vemos también en la figura cómo la pro-
ducción neuronal de NA depende del aporte de su precursor, la dopamina (DA).
267
Dr. Jesús Devesa
deseable (en la mayor parte de los casos debido a un incremento del gasto
calórico producido por la espasticidad), pero también esos factores están im-
plicados en la producción de una inapropiada secreción de GH (59).
En 46 niños con CP (28 V, 18 H, con edades comprendidas entre 3 y 11
años) nuestro grupo encontró que un 70 % de los pacientes presentaba una
secreción deficitaria de GH (60), por lo que presumiblemente se beneficiarían
de un tratamiento substitutorio con la hormona.
En muy pocos estudios se han analizado los beneficios de esa terapia
subtitutiva en niños con CP y GHD y la mayor parte de ellos sólo reflejan el
aumento de la velocidad de crecimiento observada durante el período de
tratamiento con GH (58, 61, 62).
Mediante valoraciones neuropsicológicas se ha demostrado que el déficit
de GH se asocia con déficits cognitivos; específicamente, en la mayoría de
los estudios se ha descrito que el déficit de GH puede llevar a cambios clí-
nicamente relevantes en la memoria, velocidad de procesamiento, atención,
vocabulario, velocidad de percepción, aprendizaje espacial y tiempos de rec-
ción en los tests utilizados. Esas disfunciones cognitivas están aparentemente
relacionadas de forma específica con el déficit de GH; planteamiento apoyado
por la existencia de una correlación positiva entre la concentración plasmá-
tica de IGF-1 y el coeficiente intelectual, mientras que otras deficiencias de
hormonas hipofisarias se relacionan más con un pobre bienestar emocional y
reducción del rendimiento perceptivo motor.
Recientemente, describimos (43) los efectos positivos del tratamiento con
GH unido a estimulación cognitiva y psicomotriz en 11 niños con CP y GHD (7
V, 4 H, 3-7 años de edad) (Figura 12). El rendimiento cognitivo en esos niños
se valoró mediante el test de Battelle (BDIST) (63). Los tests se realizaron al
ingreso, a los dos meses de haber comenzado con la estimulación cognitiva y
psicomotriz y dos meses después de haber añadido el tratamiento con GH a
esas estimulaciones.
Todos esos niños habían sido intensamente estimulados previamente
en sus centros de procedencia, muchos de ellos desde que tenían un año
de edad e incluso antes. La estimulación cognitiva y psicomotriz se adaptó a
las necesidades específicas de cada paciente. En el caso de la estimulación
psicomotriz, se incluyeron tareas dirigidas a la mejora del control tónico-
postural, lateralidad, respiración y relajación, balance estático y dinámico,
coordinación motora, imagen corporal, coordinación óculo-motora, orienta-
ción espacial y temporal y habilidades motoras finas y gruesas. La estimula-
268
Figura 12. Causas y tipo de daño en los pacientes con parálisis cerebral tratados
con GH y valorados mediante la escala Battelle (BDIST).
PI = Afectación cognitiva y motora. Spastic TP = tetraparesia espástica. Flaccid TP
= Tetraparesia fláccida (hipotonía). Distonic TP = Tetraparesia y distonía.
PVL = Leucomalacia periventricular.
ción cognitiva implicó tareas encaminadas a conseguir una mejor interacción

con el medio, comunicación, atención, percepción, razonamiento, memoria
y aprendizaje de conceptos. Esas terapias se llevaron a cabo en sesiones
individuales de 45 minutos/día, 5 días por semana durante 4 meses. Tras los
dos primeros meses de estimulación psicomotriz y cognitiva se administró
rhGH (Nutropín, Ipsen) a dosis de 0,03 μg/kg/día, 5 días/semana, durante
los siguientes 2 meses en los que la neuroestimulación continuó.
Como era previsible, pues los pacientes habían sido ya previamente es-
timulados intensamente antes de acceder a nuestro centro, no se observó
en ellos ningún cambio significativo a nivel psicomotor o cognitivo durante
el período en el que este tipo de estimulaciones tuvieron lugar antes del
tratamiento con GH (Figura 13 A). Ocurrió lo contrario cuando se comenzó
con el tratamiento con la hormona mientras continuaban la estimulación psi-
269
Dr. Jesús Devesa
Figura 13. Evolución en la escala Battelle de los pacientes descritos en la Figura 12.
A) No se observaron cambios significativos en ninguno de los ítems de la escala
tras dos meses de estimulación psicomotriz con relación a las puntuaciones obteni-
das al ingreso.
B) El tratamiento con GH (rectángulos oscuros) y estimulación psicomotriz, llevó a
cambios marcadamente significativos en todos los ítems de la escala con relación a
las puntuaciones pre-tratamiento con la hormona (rectángulos blancos).
270
comotriz y cognitiva. Todos los dominios de la escala BDIST experimentaron
significativos cambios positivos en este caso; específicamente los pacientes
mejoraron en sus habilidades personales y sociales, conducta adaptativa,
función motora gruesa y capacidades psicomotrices, comunicación recep-
tiva y total, capacidades cognitivas y, por tanto, en la puntuación total de
la escala (p < 0.01) así como en la función motora fina y comunicación ex-
presiva (p < 0.02), (Figura 13 B). Los niveles plasmáticos de IGF-1 e IGFBP3
aumentaron de forma significativa tras el tratamiento con GH.
Esos resultados nos llevaron a concluir que la terapia combinada GH +
estimulación psicomotríz + estimulación cognitiva es sumamente beneficio-
sa para el desarrollo neurológico del niño con CP y déficit de GH (43). Pues-
to que esos pacientes habían recibido una intensa neuroestimulación sin
que se objetivasen mejorías antes de ser tratados con GH, parece claro que
la hormona y/o IGF-1 era(n) el o los factores responsables de los resultados
obtenidos. Además, y puesto que la GH exógena potencia el efecto de la
GH producida localmente en las células madre neurales para la reparación
de daños cerebrales (38), es factible presumir que el tratamiento con GH
puede ser de utilidad también en niños con parálisis cerebral en los que no
exista déficit de la hormona.
En otro grupo de niños con CP y GHD (4V, 6 H, edad media 5.63 ± 2,32
años) (Figura 14 A) analizamos (41) los efectos del tratamiento con GH (0,03
μg/kg/día), combinada con rehabilitación física, sobre la recuperación de la
función motora en comparación con la observada en una población similar
de niños con CP no GH-deficientes (5 V, 5 H, edad media 5,9 ± 2,18 años)
(Figura 14 B) tratados solamente con rehabilitación física durante dos me-
ses. Como instrumentos de evaluación utilizamos la Medida de la Función
Motora Gruesa (GMFM-88) y la escala modificada de Assworth. Esas eva-
luaciones se realizaron antes de comenzar el tratamiento e inmediatamente
después de finalizar éste.
La GMFM-88 es una escala diseñada para la evaluación de cambios en
la función motora gruesa en niños con CP; consta de 88 ítems agrupados en
5 dimensiones: dimensión A (acostarse y rodar, 17 ítems), dimensión B (sen-
tarse, 20 ítems), dimensión C (arrastarse y arrodillarse, 14 ítems), dimensión
D (mantenerse derecho, 13 ítems) y dimensión E (caminar, correr y saltar,
24 ítems). Las puntuaciones para cada dimensión son expresadas como el
porcentaje de la máxima puntuación para dicha dimensión, se suman los
resultados de todas las dimensiones y se divide por 5 para obtener la pun-
271
Dr. Jesús Devesa
Figura 14.
Edades, sexo, causas de la parálisis cerebral y secuelas en los
pacientes con parálisis cerebral y GHD (A) y sin GHD (B) valorados mediante la
escala GMFM-88 (GMFCS).
tuación total. Esta escala GMFM-88 ha sido validada para niños con CP (64).
Por su parte, la Escala modificada de Ashworth se utiliza para medir la
espasticidad en pacientes espásticos (65). En los niños con CP y GHD las
dimensiones A (p < 0,02), B (p < 0,02), y C (p < 0,02) de la escala GMFM-88,
y la puntuación total del test (p < 0.01) mejoraron significativamente tras el
tratamiento; mientras que las dimensiones D y E no aumentaron (Figura 15),
y en 4 de los 5 pacientes espásticos, la espasticidad se redujo.
Sin embargo, en los niños con CP sin déficit de GH tan solo la puntuación
272
Figura 15.
Evolución de los ítems de la escala GMFM-88 en los pacientes descritos en la
Figura 14. En los pacientes tratados con GH y neuroestimulación (Study group)
se produjeron cambios marcadamente significativos con respecto a los no tratados
con la hormona (Control group) en la dimensión A (acostarse y rodar), dimensión B
(sentarse), dimensión C (arrastarse y arrodillarse) y la puntuación total de la escala
(TOTAL).
total del test de la escala GMFM-88 mejoró de forma significativa tras el tra-
tamiento rehabilitador (sin GH) al finalizar éste (Figura 15).
Los niveles plasmáticos de IGF-1 (previamente en valores bajos en los
niños CP con GHD) fueron similares en ambos grupos al finalizar el período
de tratamiento, lo que indica que fue la administración de GH y la acción de
ésta el factor responsable de las grandes diferencias observadas entre ambos
grupos en respuesta a la rehabilitación física.
De acuerdo con estos resultados, es lógico asumir que la administración
273
Dr. Jesús Devesa
de GH puede jugar un papel clave en la recuperación de un daño cerebral, al

margen de que exista o no déficit secretor de la hormona. En este sentido es
conveniente recordar aquí que el ejercicio físico voluntario es un factor que
incrementa la neurogénesis y refuerza el aprendizaje y la memoria (66).
Sin embargo, pocos efectos positivos se obtienen en niños con CP que
realizan un exhaustivo trabajo físico diario, algo que también reflejan nues-
tros datos. El ejercicio es un potente estímulo para la liberación endógena
de GH, seguramente a expensas de inducir un elevado tono noradrenérgico
central (59). Se ha demostrado que la inhibición de la vía de señalización
PI3K/Akt, una de las vías por las que GH señaliza al interior de las células
(32), bloquea el incremento de la neurogénesis inducida por el ejercicio así
como la plasticidad sináptica en ratas (67). Por tanto, existe la posibilidad
de que la ausencia de claras mejorías en niños con CP tras intenso y diario
trabajo físico se deba a la ausencia de una apropiada secreción de GH, al
igual que parece suceder cuando existe un daño cerebral en adultos, inde-
pendientemente de que los tests utilizados para detectar un déficit de GH
no reflejen la existencia de éste.
Como ya indicamos, la afectación visual es un hallazgo común en niños
con CP. En 20 de ellos, en los que la prematuridad había sido la causa del
daño por Leucomalacia Periventricular (11 V, 9 M, edad media [± DS] 2,05 ±
1,43 años) en los que existía una afectación crítica de la visión, con marcada
palidez del nervio óptico, procedimos al tratamiento con GH y estimulación
visual, llevada a cabo en una sala oscura, con un taquistoscopio (flashes re-
petitivos de luz blanca, 100-150 ms, efectuada en 10 fases de 1 minuto cada
una, 80 flashes/minuto; 5 días por semana). Previo al comienzo del tratamien-
to y una vez finalizado éste se registraron los potenciales evocados visuales
(PEVs). Este tipo de tratamiento duró 5 ± 2,65 meses. La interrupción del
tratamiento, en cada caso, se basó en observaciones clínicas (por ejemplo,
interacción visual con el medio, fijación de la mirada y seguimiento visual de
objetos o familiares, visualizar objetos y cogerlos con las manos, etc).
Los resultados de ese estudio (datos no publicados) muestran que los ni-
ños analizados presentaban severas deficiencias visuales, caracterizadas por
una conducción retrasada desde la retina a la corteza occipital (como indi-
caban los PEVs iniciales), pero aquéllas se corrigieron al finalizar el período
de tratamiento: las latencias de conducción disminuyeron significativamente
(Figura 16) y en 6 de ellos aumentaron las amplitudes.
274
Figura 16. Evolución de las latencias de los potenciales evocados visuales (PEVs)
en la población de niños con parálisis cerebral y afectación visual, antes y tras el
tratamiento con GH y estimulación visual.
Como muestra la figura, las latencias de conducción del estímulo visual (milise-
gundos, ms) disminuyeron significativamente en todos los puntos que valoran esa
velocidad de conducción.
275
Dr. Jesús Devesa
Una conducción retrasada desde la retina al córtex occipital indica una

deficiente mielinización. Ello puede ser debido a un retraso en la maduración
del sistema nervioso central, aunque es altamente improbable que esa fuese
la causa en los niños CP analizados, puesto que en ellos se habían producido
daños cerebrales provocados por la prematuridad que había llevado a la leu-
comalacia periventricular, situación en la que la sustancia blanca cerebral se
ve consistentemente afectada. A mayores, algunos de esos niños tenían más
de dos años de edad, un período de tiempo en el que se considera que el
daño cerebral está ya establecido y es altamente improbable que se produz-
can mejorías significativas. Daños que afectan a las radiaciones ópticas, tal y
como ocurre en la leucomalacia periventricular, tienen muy mal pronóstico,
por lo que la mayoría de esos niños es de esperar que presenten importantes
afectaciones visuales de por vida (68).
Utilizamos un taquistoscopio como método de estimulación de ambos
hemicampos visuales, pero es altamente improbable que la estimulación vi-
sual por sí misma fuese la responsable de los cambios observados, tanto
clínicos como en los potenciales evocados visuales.
Pese a que en ese análisis no había un grupo control, lo que podría llevar
a una interpretación errónea de los resultados obtenidos, muchos de esos
niños habían recibido diferentes tipos de estimulación visual previamente sin
alcanzar resultados significativos.
Un trabajo reciente describe que los niveles circulantes de GH/IGF-1 in-
fluyen en el recambio glial en la sustancia blanca (69). Si bien no está claro
que el mantenimiento de las células precursoras de oligodendrocitos y el
recambio de éstos en el cerebro adulto sirvan para un funcionamiento normal
o solamente proporcionen una rápidamente reclutable población de células
reparadoras de la mielina tras un daño, la proliferación de precursores de oli-
godendrocitos y el reclutamiento de nuevos oligodendrocitos mielinizantes, a
partir de precursores inmaduros, contribuye a la reparación de la mielina tras
lesiones desmielinizantes.
Tras una desmielinización, la proliferación de precursores de oligoden-
drocitos y su diferenciación hacia oligodendrocitos maduros, así como la su-
pervivencia de estos parece ser el objetivo a regular por citoquinas inflamato-
rias y factores de crecimiento.
El sistema GH/IGF-1 juega un papel especialmente crítico en la repara-
ción de la mielina. Así, en múltiples modelos de desmielinización se ha obje-
tivado la inducción de la expresión de IGF-1, expresión que todavía aumenta
276
más durante el proceso de remielinización (70). El tratamiento con IGF-1 o la
sobreexpresión de este péptido en ratones transgénicos inhibe la muerte de
oligodendrocitos durante una desmielinización y/o aumenta la remieliniza-
ción tras lesiones desmielinizantes (71-73).
Todos estos datos apuntan a que la remielinización de las vías ópticas
sugerida por los datos clínicos y electrofisiológicos (particularmente la dis-
minución de las latencias en los PEVs), observada en los niños tratados con
GH y estimulación visual, pueda ser el resultado del incremento de los ni-
veles circulantes de IGF-1. Ello no excluye un efecto directo de GH sobre la
mielinización. Esta hormona induce la expresión de EGF y, más aún, la de su
receptor (EGFR), factores que recientemente se han descrito como implica-
dos en la remielinización del sistema nervioso central (74). Por todo ello, es
Figura 17. PEVs en un paciente de 4 meses de edad con parálisis cerebral.

Obsérvese el cambio en las latencias de conducción, desde cada ojo, a los 2 me-
ses y medio de tratamiento con GH y estimulación visual, en comparación con las
registradas al mes de tratamiento.
277
Dr. Jesús Devesa
perfectamente factible concluir que el tratamiento con GH jugó un significa-

tivo papel en la recuperación visual inducida por la específica estimulación
visual utilizada en estos pacientes. En la Figura 17 se muestra el cambio en
los potenciales evocados visuales en un paciente de 4 meses afecto de una
encefalopatía multiquística, al mes y 2 meses y medio de tratamiento con GH
y estimulación visual.
5) Descripción de un caso especial

Con tres semanas de edad ingresó en nuestro centro un niño etiquetado
con CP. La causa de ésta había sido una hemorragia masiva in utero (Vasa
previa) que había producido una parada cardiorrespiratoria de, al menos, 20
minutos de duración. Tras lograr la resucitación el niño fue mantenido artifi-
cialmente durante tres semanas. La resonancia magnética cerebral efectuada
al cabo de ese tiempo mostró la existencia de una severísima encefalopatía,
con encéfalomalacia difusa y cavidades quísticas en ambos lóbulos occipita-
les (Figura 18 A). Con anterioridad a esa resonancia magnética, los estudios
electrofisiológicos llevados a cabo (EEG, potenciales evocados auditivos y
visuales) (Figura 19) indicaban que no había ningún signo de conducción,
los trazados eran planos, isoeléctricos. Ante la gravedad del pronóstico (si
lograba sobrevivir sería ciego, sordo, mudo y padecería una tetraparesia es-
pástica) los médicos que le atendían propusieron a los padres la desconexión
vital. Estos se negaron y acudieron a nuestro centro donde, tras obtener los
correspondientes consentimientos informados, comenzamos una rehabilita-
ción intensiva con el paciente: estimulación visual, auditiva, sensorial y física y
administración diaria de GH a dosis de 0,04 mg/kg/día.
Tres meses más tarde el paciente comenzó a mostrar signos de evolu-
ción positiva. Había ya conducción desde la retina al córtex occipital, existían
respuestas a estímulos auditivos y la espasticidad había disminuído. El trata-
miento con GH duró 4 meses, mientras que la estimulación física y sensorial
continuó durante 12 meses más. En ese momento el niño era prácticamente
normal en su desarrollo neurológico, como lo demostraban los tests funcio-
nales físicos y cognitivos realizados. Una nueva resonancia magnética cere-
bral realizada a los 12 meses de edad (Figura 18 B) mostró, ante la sorpresa
de los radiólogos, que el cerebro se había regenerado en su totalidad. Las
cavidades quísticas habían desaparecido, así como la encéfalomalacia difusa.
Ello se confirmó mediante la comparación de ambas resonancias por morfo-
metría basada en Voxels, indicativa de que una serie de áreas cerebrales ha-
278
Figura 18. Resonancias magnéticas cerebrales (RM) de un paciente con parada
cardiorrespiratoria al nacer.
La Figura A muestra la RM cerebral a los 15 días de vida: encéfalomalacia difusa y
cavidades quísticas de predominio occipital.
En la Figura B se muestran los mismos cortes en la RM un año después de la an-
terior. Obsérvese la desaparición de las cavidades quísticas occipitales y la normal
morfología cerebral, si bien la mielinización estaba aún retrasada.
279
Dr. Jesús Devesa
Figura 19. Registros electrofisiológicos del mismo paciente de la Figura 18,

realizados antes de los 15 días de vida.
En A se muestra el EEG realizado tras la resucitación del paciente (prácticamente
plano), mientras que en B se muestran los potenciales evocados visuales realiza-
dos pocos días después: el trazado es isoeléctrico sin que se registre conducción
desde ninguno de los dos ojos (izquierdo: left, arriba; derecho: right, debajo) a la
corteza occipital.
bían experimentado una más que significativa regeneración, marcadamente

evidente en el tálamo.
En la actualidad, con casi 6 años de edad, el paciente acude a la escuela,
habla, lee, escribe, juega, corre y nada, prácticamente igual que cualquier
niño de su edad. No se observa ningún tipo de secuela y el tratamiento reali-
zado no produjo ningún tipo de efecto secundario adverso.
Creemos que ésta es la primera descripción de una regeneración ce-
rebral total en nuestra especie, demostrada con datos clínicos e imágenes
cerebrales. La plasticidad cerebral puede ser responsable de la obtención
de importantes recuperaciones funcionales en pacientes que han sufrido un
daño cerebral pero, en el caso que describimos, la recuperación no se de-
mostró solamente mediante datos clínicos y resultados de tests específicos
físicos y cognitivos, si no también mediante imágenes cerebrales obtenidas
antes y un año después de comenzar el tratamiento.
Está claro que la edad a la que comenzamos a tratar a ese paciente tuvo
una influencia importante en los resultados obtenidos; el desarrollo cerebral
continúa durante casi dos años tras el nacimiento, pero también parece claro
280
que solamente mediante estimulación física y cognitiva no se alcanza una
recuperación completa y funcional de un cerebro tan dañado como el caso
que presentamos. Puesto que el sistema GH/IGF-1 juega, como ya dijimos,
un muy importante papel durante el desarrollo del cerebro fetal es fácilmente
deducible el que el tratamiento con GH fue clave en los resultados obtenidos
con este paciente. Ello apoya nuestro previo postulado acerca de comenzar
los tratamientos con GH tan pronto como sea posible tras un daño cerebral.
En relación con este caso y de forma anecdótica, haremos referencia a
un reciente estudio realizado en Dinamarca en el que se analiza el coste que
para el Estado representa un paciente con parálisis cerebral a lo largo de la
vida de éste. El montante, según ese estudio, alcanza un millón de euros.
Desconocemos las prestaciones sociales que en Dinamarca cubren las ne-
cesidades (recambio de sillas, órtesis, asistencia sanitaria, etc.) de ese tipo
de pacientes en relación a las que se dan en nuestro país (dato que igual-
mente desconocemos), pero si existiese una similitud entre ambos estados,
en cuanto a prestaciones, resultaría que el tratamiento realizado (financiado
básicamente por la familia) habría permitido que el Estado ahorrase un millón
de euros a lo largo de la vida de ese niño, y, no solamente esto, además, ha-
bríamos convertido a un dependiente en un posible productor.
CONCLUSIONES
A lo largo de este capítulo hemos revisado la evidencia existente que
demuestra que la neurogénesis del adulto es un mecanismo fisiológico que,
entre otras funciones, colabora en la reparación de un daño cerebral y anali-
zamos una serie de factores directamente implicados en este proceso.
Demostramos que tanto la GH como su receptor se expresan en precur-
sores neurales en el cerebro del ratón y mostramos que tras un daño cere-
bral, en ratas, el tratamiento con GH aumenta el número de células madre
recién nacidas en respuesta al daño. Igualmente demostramos que la GH se
encuentra presente en el citoplasma de esas células neoformadas, presumi-
blemente para facilitar su migración desde los nichos neurogénicos hacia las
zonas de daño o donde se necesiten.
Nuestros datos en cultivos celulares realizados con células madre neu-
rales de ratón demuestran que la hormona es clave para la supervivencia de
esas células.
En niños con parálisis cerebral y déficit de GH demostramos que el trata-
miento con la hormona, conjuntamente con la estimulación física y cognitiva,
281
Dr. Jesús Devesa
es de gran importancia para la recuperación de las funciones motoras y cog-

nitivas. Igualmente, el tratamiento con GH parece jugar un papel clave en la
remielinización de las vías visuales en niños con parálisis cerebral.
Por primera vez en la literatura científica, mostramos aquí que el trata-
miento precoz con la hormona puede recuperar de forma completa un muy
importante daño cerebral en los primeros meses de vida.
El análisis, no mostrado, del papel positivo que muchos factores juegan
en la neurogénesis del adulto, nos lleva a postular que alguno(s) de los efec-
tos positivos de GH a nivel central pueden ser debidos a la inducción, por la
hormona de la expresión, de una serie de factores neurotróficos.
En conclusión, el tratamiento con GH es una herramienta poderosa y
segura para ser utilizada en niños con parálisis cerebral. Aparentemente no
hay necesidad de que exista GH-deficiencia para que la hormona sea útil en
el tratamiento de esos niños.
Los tratamientos con GH deben ser bien programados y cortos en el
tiempo y deben comenzar tan pronto como sea posible, una vez que el daño
cerebral se ha detectado. Los efectos positivos obtenidos con la hormona
son duraderos.
AGRADECIMIENTOS
Los estudios citados fueron parcialmente financiados por la Fundación
Foltra (Teo, España). El trabajo en pacientes se llevó a cabo en el centro
Sanitario Foltra (Teo, España); queremos agradecer de forma especial el tra-
bajo realizado por los terapeutas que en ese centro trabajan. Los estudios en
animales se llevaron a cabo en el Departamento de Fisiología de la Facultad
de Medicina de Santiago de Compostela por el Dr. Pablo Devesa, bajo la
dirección de los Profesores Jesús Devesa y Víctor Arce. Los estudios en célu-
las madre neurales fueron realizados por el Dr. Pablo Devesa en el Instituto
de Neurociencias de la Universidad de Coimbra (Portugal) bajo la dirección
del Profesor Joao Malva, cuya colaboración sinceramente agradecemos. Los
análisis de Morfometría basada en Voxels fueron llevados a cabo por Brain
Dynamics (Málaga, España).
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Edita: Fundación Síndrome de West

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Impreso en España / Printed in Spain

Epilepsia: tratamiento y comorbilidad neuropsicológica

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