INTRODUCCIÓN

En este informe hablaremos sobre la penicilina como antibiótico de los más

importantes ante cualquier tratamiento antibacteriano. La penicilina es uno de
los fármacos más utilizados por el hombre en su combate contra en mundo
microscópico de los gérmenes. En este trabajo trataremos el tema de
la historia de este maravilloso antibiótico, así como sus propiedades químicas,
los tipos que hay y también habrá una prueba de sensibilidad a la penicilina.

QUE ES LA PENICILINA?

La penicilina es un antibiótico que tiene su origen en un hongo denominado

Penicillum Notatum. Como antibiótico, la penicilina mata bacterias e impide
que éstas continúen con su crecimiento, sin embargo, sólo tiene el poder de
combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en
crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran
en estado latente. La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las
bacterias responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que
podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los
meningococos, el clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos son los
responsables de causar tétanos y sífilis. Es un antibiótico que se usa
contra bacterias GRAM positivas (no es eficaz contra GRAM negativos) Por
que actúa sobre un componente de su pared celular:”mureina”. A la penicilina
producida comercialmente se la llama penicilina G (bencil penicilina), aunque
el mismo hongo produce varios tipos más.

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La cepa de Penicillium notatum aislada por Fleming producía 2 mg de
penicilina por cada litro de cultivo, posteriormente se encontró que otros
Penicillium eran mejores productores de penicilina y se eligió a Penicillium
chrysogenum como cepa productora de este antibiótico.

PENICILLIUM NOTATUM

Reino: Fungi
Filo: Ascomycota
Familia: Trichocomaceae
Clase: Euascomycetes
Orden: Eurotiales
Género: Penicillium
Especie: Penicillium notatum

REINO:

El Penicillum notatum pertenece al

reino de los Fungi.

PENICILLIUM CHRYSOGENUM

Al igual que las muchas otras especies del

género Penicillium , P. chrysogenum suele
reproducirse formando cadenas secas de
esporas (o conidios ) de conidióforos en
forma de cepillo. Los conidios son
típicamente transportados por corrientes de
aire a nuevos sitios de colonización. En P.
chrysogenum , los conidios son azules a
azulverde, y el molde a veces emana un
pigmento amarillo. Sin embargo, P.
chrysogenum no puede identificarse
basándose únicamente en el color. Se
necesitan observaciones de la morfología y
características microscópicas para confirmar su identidad y la secuenciación
del ADN es esencial para distinguirla de especies estrechamente relacionadas
como Penicillium rubens . La etapa sexual de P. chrysogenum fue descubierta
en 2013 por el apareamiento de cultivos en la oscuridad en agar de avena
suplementado con biotina , después de que los tipos de apareamiento de las
cepas se habían determinado usando amplificación por PCR.

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DESCUBRIMIENTO

La penicilina fue el primer antibiótico empleado en medicina y su

descubrimiento es atribuido a Alexander Fleming, quien junto a otros
científicos médicos obtuvieron el premio Nóbel de medicina en 1945, mención
más que merecida tras semejante aporte. El descubrimiento de la penicilina
ocurrió de una forma un tanto casual y fue relatada por el propio Fleming,
quien en la mañana del 28 de septiembre de 1928 se encontraba estudiando
cultivos de bacterias en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary, en
Londres.

Fleming se encontraba estudiando bacterias de estafilococo para entonces pero,

luego de ausentarse casi por un mes de la ciudad de Londres, olvidó una placa
de Petri en la que se contenían bacterias cerca de una ventana abierta. Al
regresar a sus experimentos, se encontró con que su experimento se había
estropeado pues las muestras se habían contaminado con una especie de moho
que había entrado con el viento.

La bendita curiosidad de Fleming hizo que el científico en lugar de tirar su

experimento arruinado a la basura, colocase su placa de petri al microscopio.
Lo que observó fue que no solo el moho había contaminado todo el contenido
de la placa, sino que alrededor de éste, había un claro, una zona limpia en la
que el moho había matado a las bacterias. Luego de identificar el moho
como hongos de Penicillium, Fleming fue optimista acerca de los claros
resultados: el Penicillium eliminaba las mortales bacterias Staphylococcus de
una vez por todas.

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Aunque, al poco tiempo, nuestro héroe perdió un poco la confianza al
cuestionarse acerca de cuán posible era utilizar este hongo como antibiótico en
realidad y cuán seguro era para el cuerpo humano, sus numerosas
investigaciones, pruebas y ensayos clínicos le dieron la seguridad necesaria
para desarrollar y completar el descubrimiento. En este punto, mucho tuvieron
que ver sus colegas universitarios, entre ellos, Sir Howard Florey y Ernst
Chain, ambos de la Universidad de Oxford y con quienes comparte el Nobel.

Finalmente, luego de que los colegas de Fleming demostraran que la penicilina

podía utilizarse perfectamente en los humanos como un antibiótico, se probó
por primera vez en humanos. Orvan Hess y Bumstead Juan fueron las primeras
personas en utilizar la penicilina como antibiótico y los resultados fueron un
completo éxito. Desde entonces, los antibióticos de penicilinas han salvado una
enorme cantidad de vidas en el mundo entero.

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ESTRUCTURA QUÍMICA

Las penicilinas constituyen a una familia de compuestos químicos con

una estructura química peculiar que le confiere una actividad característica
contra un grupo determinado de bacterias. A pesar de que existen diferentes
variantes, la estructura química de la penicilina fue descubierta por Dorothy
Crowfoot Hodgkin entre los años 1942 y 1945. La mayoría de las penicilinas
poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico.

El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactámico. Sus

modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades
farmacocinéticas y antibacterianas. El anillo betalactámico es el responsable
de la acción antibacteriana. Es muy lábil frente a las betalactamasas
bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena
lateral es variable y determina las propiedades farmacológicas de cada
penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las
betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas.

Estructura química de la penicilina G

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TIPOS DE PENICILINA
Clasificación de las Penicilinas39
Naturales Resistentes Antiestafilocócicas Gram negativas
al ácido
Penicilina Penicilina V Meticilina Isoxazolilopenici Temocilina
G linas:
(bencil)
Penicilina Feneticilina Nafcilina  Cloxacilina
G  Dicloxacilina
Procaína  Flucloxacilin
a
 Oxacilina
Penicilina Propicilina
G
benzatina
Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenici
linas
Amoxicili Ampicilina: Ticarcilina Carbenicilina: Mecilinam
na
Hetacilin  Becampic Apalcilina  Carfecilina Pivmecilinam
a ilina  Carindacilina
 Metampic
ilina
 Pivampici
lina
 Talampici
lina
Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina

Núcleo Bencilpenicili Amoxicili Flucloxacilina Una

común na na aminopenicilin
a

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La bencilpenicilina, conocida como penicilina G, es el estándar de las
penicilinas. Por lo general se administra por intravenosa, intratecal o
intramuscular, porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del
estómago. Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su
fácil administración, su excelente penetración en los tejidos y su índice
terapéutico favorable.

La bencilpenicilina procaína, también conocida como penicilina G procaína,

es una combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína.
Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe
lentamente en la circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. También es
utilizada para las infecciones locales que son greaves.

La fenoximetilpenicilina, también llamada penicilina V, es la única penicilina

activa por vía oral. Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual
al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos
anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa.

Penicilinas semisintéticas

Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento

de un intermediario estable durante una producción microbiológica
industrial (fermentación en biorreactores) continuada por la modificación
química o enzimática del compuesto aislado. Se dividen según su acción
antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas,
antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram
negativas).
Resistentes a β-lactamasas

Estructura química de la meticilina.

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Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de β-
lactamasas, como el Staphylococcus aureus. También presentan actividad,
aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a
enterococos.

 La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la

farmacéutica Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era especialmente
activa contra Gram positivos productores de β-lactamasas
como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte
de estos últimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR))
impide actualmente su uso clínico.
 Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y
dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.
Aminopenicilinas
Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se
administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por
estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas
de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias
(como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus
faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.

Estructura química de la ampicilina.

 La ampicilina es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con

un grupo fenil. Se desarrolló en los laboratorios Beecham
(actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar
derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de cepas
resistentes. El año 1959 se descubrió que el epímero D(-) de la
aminopenicilina con un grupo fenil era el más activo de los derivados
sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une
parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a 25 %) y es biodisponible en un
40 %. Se excreta principalmente por el riñón.
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 La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en
forma de pro-droga, lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento,
dada su mayor liposolubilidad. En medicina es indicado para el tratamiento
de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vías
aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis.
 La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia
para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada
de ácido clavulánico. Es indicada para el tratamiento de un gran número de
infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario,
sistema nervioso, así como en estomatología y durante la erradicación
de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.

Antipseudomónicas
Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción
comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este
grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas,
atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.
Carboxipenicilinas

Estructura química de la ticarcilina.

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas

cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas
por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por
sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y
posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar
la ticarcilina.

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Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero
ampliado con Pseudomonas y B. fragilis.

 La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de

infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas
aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, infecciones de los
huesos, estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías
urinarias. La combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o
ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas
por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-
lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.
 Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha
sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es
más eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.53

Ureidopenicilinas
Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el
espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las
ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes
concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes
con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento
de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas
a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de
penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
Amidinopenicilinas
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram
positivos, debido a su estructura química, la 6-amidinopenicilina.

 El mecilinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito

ante los Gram negativos se debe a la producción de esferoplastos por su
afinidad a la PBP2 y a su efecto sinérgico junto a otros β-lactámicos. Sin
embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras
de β-lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su
utilización está indicada en el caso de infecciones urinarias por
enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y
la salmonelosis septicémica.
 El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos
casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración. A
diferencia de la anterior amidinopenicilina, esta se puede administrar por
vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.55

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Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es útil frente a
enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias
Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acción.

FABRICACIÓN INDUSTRIAL DE LA PENICILINA

Cepas, medios de mantenimiento e inóculos

Normalmente la cepa de producción es mantenida como esporos, liofilizados o

en nitrógeno líquido. Otra alternativa es mantener el desarrollo vegetativo en
N2 líquido o congelado a -70 °C.

Antes de comenzar un proceso a partir de un cultivo, el operador debe realizar

una exhaustiva evaluación que asegure el mantenimiento de las características
de la cepa, lo cual implica determinar el grado de esporulación, la
productividad y características morfológicas, lo que incluye ensayos en
agitadores y en fermentadores de laboratorio.

Muchos son los factores que se asocian en la síntesis de antibióticos, tales

como esporulación, velocidad de crecimiento y niveles de intermediarios,
todos los cuales son regulados de una manera compleja por muchos genes

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Las técnicas genéticas se han utilizado de dos formas para el mejoramiento del
proceso. En primer lugar el empleo de mutantes bloqueados ha permitido el
conocimiento de las rutas biosintéticas y de apropiadas ténicas de selección. En
segundo lugar, las técnicas de fusión de protoplastos y procesos parasexuales
facilitaron la obtención de recombinantes con rendimientos superiores a los de
las cepas originales y con expresiones estables. Además esto permitió la
obtención de organismos productores de nuevos antibióticos.

El empleo de técnicas de mejoramiento genético posibilitó entonces el

aumento de rendimientos y la obtención de nuevas cepas que no producen
pigmentos, lo cual ha sido de gran importancia en las etapas de extracción y
purificación.

Las etapas de desarrollo del inóculo se llevan a cabo a 25 °C en erlenmeyers y

fermentadores agitados. Los medios empleados en estas etapas incluyen "corn
steep liquor" como fuente de nitrógeno, glucosa o sacarosa 2% (p/v), carbonato
de calcio 0.5 - 1% (p/v) como "buffer" y sales inorgánicas. Cuando la fuente de
carbono empleada en la escala de producción es la lactosa, se la incluye a
menudo en la etapa final con glucosa o sacarosa, de forma de inducir la B-
galactosidasa y permitir así una rápida iniciación del proceso en el fermentador
de producción.

Requerimientos nutricionales y específicos

Además de glucosa y lactosa, Peiticillittm chrysogenum puede utilizar una

gran variedad de fuentes de carbono y energía. Alternativamente se han usado
sacarosa, almidón, dextrinas, melaza, aceites vegetales y animales, etanol y
glicerol.

Un medio de cultivo en sistema batch puede contener entre 30 y 40 g. 1-1 de

lactosa, en tanto que si se emplea un cultivo con alimentación de fuente de
carbono, se puede utilizar glucosa o melaza a una concentración final de 100 g
1-1 .

En 1976 se demostró la importancia de un suministro continuo de amonio (por

alimentación con (NH 4 )2 SO 4 ), que permitiese mantener niveles del mismo
de aproximadamente 20 mM. Trabajando en cultivos alimentados y
modificando la relación nitrógeno/carbono en la alimentación, se comprobó
que cuando el cultivo estaba limitado en nitrógeno cesaba la producción de
penicilina, la cual se restablecía al ser la fuente de carbono la limitante.

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 El requerimiento de grandes cantidades de NH4 + podría reflejar su necesidad
para la síntesis de glutamato, el cual es requerido para producir valina y
cisteína.

Si se desea obtener un determinado tipo de penicilina, se debe incluir inicial-

mente, o bien por alimentación en los medios, una cantidad relativamente
grande de precursor. El requerimiento teórico de fenilacetato sódico, es 0.47 g
g-1 de penicilina G ácida, y de fenoxiacetato de sodio, 0.50 g g-1 de penicilina
V ácida.

Es aconsejable efectuar una alimentación continua de estos componentes para

evitar la toxicidad de los mismos sobre la cepa y la hidroxilación por acción
del organismo.

Tecnología del proceso

La producción de penicilina G o V es llevada a cabo por fermentación en me-

dios líquidos, empleando reactores cuyo volumen oscila entre 40,000 y
500,000 1. Este proceso es aeróbico y en general se emplea una relación de 0,5
- 1,0 volúmenes de aire (volumen de líquido)-1 min1 . En una fermentación
de penicilina típica, la mayoría de la masa celular es obtenida durante las
primeras 40 horas de fermentación, a partir de un inóculo de 10% (v/v) de un
cultivo vegetativo de 20 g 1-1 . Luego el crecimiento continúa a un valor
mínimo de p, el cual se debe regular si se quiere mantener un qp elevado.

Durante la fermentación se debe controlar si el suministro de oxígeno es el

requerido para mantener el valor deseado de qp. Otro parámetro importante es
la temperatura, y en este caso el diseño y operación del reactor es importante
por el calor generado por el crecimiento y la agitación.

Los agitadores utilizados son en general de tipo turbina. La potencia

introducida al cultivo es del orden de 1 - 4 W 1-1 . Durante el proceso se
controla la temperatura, caudal de aire, velocidad de agitación, pH y velocidad
de agregado de nutrientes. La duración de la etapa de producción en el caso de
operarse un sistema "batch" alimentado es del orden de las 200 h.

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Actualmente la extracción con solventes es la base para la separación y
purificación de la penicilina. El primer paso consiste en separar el micelio del
medio de cultivo empleando un filtro rotatorio a vacío tipo cilíndrico. El
filtrado rico en penicilina es luego enfriado en un intercambiador de calor a 0 -
4 °C con el objeto de disminuir la degradación enzimática y química durante
las etapas de extracción posteriores.

Las penicilinas G y V son ácidos fuertes (pKa entre 2.5 - 3.1). Las formas
ácidas son solubles en muchos solventes orgánicos y se pueden extraer con un
alto rendimiento en acetato de amilo o de butilo a pH 2.5 - 3.0. La extracción
se puede realizar en operaciones continuas, a contracorriente en extractores
centrífugos en etapas múltiples, a temperaturas de 0 - 3 °C. Otra posibilidad es
el empleo de mezcladores estáticos o decantadores, los cuales tienen en menor
costo de inversión.

Se debe tener en cuenta que tanto la penicilina G como la V se degradan en

medio ácido con una cinética de primer orden a una velocidad proporcional a
la temperatura y recíproca con respecto al pH. Esto hace que la vida media en
condiciones de eficiente extracción en medio ácido sea muy reducida. Sin
embargo como la forma V en tales condiciones es más estable que la G, si el
objetivo es obtener 6-amino penicilánico (6-APA) la producción de penicilina
V es más aconsejable.

La extracción de penicilina se puede realizar en una o más etapas sucesivas,

con una acidificación del caldo filtrado con H2 SO 4 o H 3 PO4 al 10% P/V y
con el agregado de un agente surfactante (0,003 - 0,1% P/P, en el solvente),
realizándose la extracción y concentración en extractores centrífugos.
Dependiendo de las especificaciones de uso final, el solvente conteniendo
penicilina se puede tratar con carbón para separar pigmentos y otras impurezas.
Esta etapa actualmente no se realiza debido a las bajas impurezas de los caldos
y a los altos rendimientos obtenidos.

La cristalización se puede realizar desde la fase acuosa si se desea, siendo los

valores críticos las concentraciones de sodio o potasio, la temperatura, la
concentración de penicilina y el pH. En caso de hacerse la cristalización a
partir de un solvente se requiere también un exceso de Na + o K+, siendo los
cristales recuperados en un filtro rotatorio a vacío. Estos cristales son lavados y
presecados con un solvente volátil que también separa impurezas coloreadas.
El secado definitivo se puede realizar con aire caliente, vacío o calor radiante.

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La penicilina cristalina G o V así obtenida puede ser empleada como tal o
como intermediario que es convertido a 6-APA para obtener nuevas penicilinas
semisintéticas, cuidando en todos los casos que los productos deberán tener un
grado farmacéutico. El ácido 6-APA puede ser obtenido por vía enzimática
(penicilin acilasa) o química.

Esquema de la producción de penicilina

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Envasado de la penicilina

La penicilina puede estar envasado en capsulas

CÁPSULAS DE GELATINA RÍGIDA

Una cápsula es una forma farmacéutica sólida en la cual el principio activo ya

sea sólido o líquido, se encuentra contenido en un micro recipiente
comestible, de forma cilíndrica y redondeada en los extremos o bien en forma
esférica.

El material con el cual se fabrican generalmente las cápsulas es gelatina y

otros excipientes que la hacen más o menos rígida.

Existen cápsulas rígidas y cápsulas blandas, las primeras constan de tapa y

cuerpo y las segundas se encuentran constituidas por una sola pieza sellada.

En la Industria Farmacéutica las cápsulas son manejadas con números que van
desde 000 hasta 5, de acuerdo a su tamaño:

Números y tamaños de cápsula

NÚMERO TAMAÑO

000 28.0 mm

00 23.5 mm

0 21.2 mm

1 19.2 mm

2 18.0 mm

3 16.0 mm

4 14.0 mm

5 10.5 mm

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Ventajas y desventajas.

VENTAJAS:

Mayor biodisponibilidad

Tienen adecuadas características organolépticas

Tienen menos problemas para poderse deglutir

En algunos casos, la presencia de la gelatina disminuye la irritación que

algunos fármacos producen; además tarda menos tiempo en contacto con la
mucosa, por lo tanto la irritación es menor.

DESVENTAJAS:

Variación en el peso de la cápsula, por lo tanto hay variación en la dosis.

Es sensible a variaciones de temperatura y humedad, a mayor humedad las

cápsulas se reblandecen, se deforman e incluso se rompen, algo similar ocurre
con el aumento de la temperatura.

Exigen condiciones óptimas de almacenamiento (20 a 25ºC y 40% de

humedad relativa).

La gelatina puede ser incompatible con algunos fármacos como los aldehídos.

Componentes de la cápsula

Las cápsulas de gelatina rígida están constituidas por:

GELATINA:

Esta es una proteína de origen animal que se obtiene principalmente de los

huesos, así como de la piel del cerdo (este tipo de gelatina es clara y plástica)

COLORANTE Y SABORIZANTE:

Se emplea la etil vainillina

CONSERVADOR:

Se utiliza el SO2, y el EDTA para evitar la oxidación. También el ácido

fumárico, para evitar que la gelatina reaccione con los aldehídos (reacción de
Shift).
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TENSOACTIVO:

El lauril sulfato de sodio es muy empleado

Métodos de llenado

El llenado de la cápsula no es en masa, es a volumen. Para el llenado de

cápsulas rígidas generalmente se emplean cuatro métodos:

MANUAL:

Todo el proceso se hace con solamente la manipulación directa del operario,

desde el destapado hasta el pulido.

SEMIMANUAL:

El destapado se hace con ayuda de un sistema que permite el retiro de las

tapas de todas las cápsulas al mismo tiempo. Esto se hace gracias a que la
matriz en donde se colocan las cápsulas se separa en dos, quedando las tapas
en una mitad y el cuerpo de las cápsulas en la otra.

Se procede al llenado de forma manual. Con una placa con pernos se asienta
le granulado para asegurar el correcto llenado de las cápsulas.

El tapado se hace de nuevo acoplando la otra mitad de la matriz.

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SEMIAUTOMÁTICO:

El llenado se hace con un sistema que desplaza las hemicápsulas inferiores

bajo una tolva para que se llenen con el polvo.

Además de que el tapado y destapado se llevan a cabo como en la forma

semimanual.

El pulido se hace de forma manual.

AUTOMÁTICO:

Como su nombre lo indica, todos y cada uno de los procesos se llevan a cabo
por diferentes sistemas.Los cuatro métodos constan de cuatro pasos
fundamentales cada uno:

DESTAPADO

LLENADO

TAPADO

PULIDO

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Se destapa la cápsula, se llena por acción de la gravedad, se tapa, se pule o
limpia. Solo que aquí se presenta el problema de que la mayoría de los polvos
no permiten el llenado completo de la cápsula, ya que estos quedan en la parte
alta del cuello de a misma, lo cual se evita empleando deslizantes para evitar
la variación de la dosificación.

Operaciones complementarias

ELABORACIÓN DE LA SOLUCIÓN DE GELATINA:

Para esta operación se usan charolas de acero inoxidable de área grande pero
de muy pequeña profundidad.

La solución de gelatina se prepara de la forma siguiente:

En ella se pone a baño maría la solución previamente preparada de gelatina y

se mantiene con agitación constante, teniendo la precaución de que no sea
muy fuerte ya que esto produciría espuma.

ELABORACIÓN DE LAS CAPSULAS DE GELATINA RÍGIDA

Se sumergen los pernos, que se encuentran en una plancha de acero,

lentamente y se suben de igual forma para que queden cubiertos de gelatina.
Se deja enfriar la solución de gelatina para obtener las cápsulas. Se puede
recurrir al uso de vaselina en los pernos para que no se adhiera la gelatina a
ellos.

Se retiran las hemicápsulas formadas recortando los bordes para dejarlos lisos
y parejos.

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ALMACENAMIENTO DE LAS CÁPSULAS:

Se deben tener en cuenta los fenómenos de humedad y temperatura al

almacenarlas:

La humedad debe estar entre 40 y 42%. A una humedad relativa menor la

cápsula se deseca y se vuelve quebradiza; si la humedad relativa es mayor la
cápsula se hidrata y reblandece, deformándose.

Envasado en botellas de vidrio

Se utiliza el vidrio 2 por ser resistente a acidos

Vidrio tipo II: Vidrio de composición sódico-cálcico que ha sufrido un

proceso de neutralización superficial con anhídrico sulfuroso (SO2).
Se obtiene sometiéndolo a la acción de una atmósfera de SO2 y O2 a
temperatura elevada. En estas condiciones el SO2 se oxida, pasando a SO3, y
reacciona con los iones alcalinas superficiales para dar SO4Na2. Esta queda
como una capa fina de polvo blanco que se retira por un simple lavado antes
de usar el recipiente. Por el empobrecimiento en sodio se produce un cambio
de la estructura microcristalina, tomando un aspecto bastante similar al de la
sílice vitrosa.
Tiene una buena resistencia hidrolítica, con la condición de o usarlo con
soluciones con un pH superior a 7 u 8.
Se destina a contener polvos liofilizados, soluciones oleosos o soluciones
acuosas con un pH menor a 7.

Características tecnológicas y ensayos de control

Diseño del envase:

Son preferibles siempre los envases de formas redondeadas, sin ángulos

pronunciados ni formas difíciles.

A medida que pasa de la forma redondeada a formas irregulares, aumenta

hasta un 45% la cantidad de vidrio a emplear, con la consecuencia de mayor
peso y mayor costo.

Resistencia mecánica

El vidrio tiene propiedades mecánicas que se asemejan a los sólidos

cristalinos. No es por lo tanto dúctil, ni maneable.
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No sufre deformación permanente por acción de un esfuerzo, sino que
alcanzado el límite de resistencia se produce su fractura.

La rotura se produce siempre por un esfuerzo de tracción no por compresión.

Resistencia a la presión interna:

Es una determinación que nos permite medir de cierta manera la resistencia

mecánica de los envases.

En este ensayo se manifiesta la influencia de todas aquellos defectos

peligrosos que pudieran tener los envases, tales como repartición deficiente
del vidrio, calcinaciones, cachaduras, golpes, etc.

Se realiza aplicando una presión creciente gradual a un envase lleno de agua.

Se evalua si los envases soportan una cierta presión fijada como valor mínimo
y cual es el porcentaje de rotura a presiones progresivamente mayores.

Los valores de comparación dependen del uso destinado al envase.

Resistencia térmica:

Dada la importancia de esta propiedad, su determinación ha constituido uno

de los métodos de control más utilizados por los fabricantes de vidrio.

El procedimento consiste, en líneas generales, en calentar los envases

sumergidos en un baño a temperatura especificada y transferirlos luego a un
baño frío.

De acuerdo con los resultados obtenidos, puedo inferir la calidad del envase,
en cuanto a su posibilidad de soportar variaciones térmicas.

Respecto a esta resistencia, debemos señalar que la rotura no se produce por

el cambio brusco de temperatura en si, sino por el esfuerzo mecánico de
tracción provocado por el salto térmico.

En la resistencia térmica influyen los siguientes parametros:

Coeficiente de dilatación

Homogeneidad del vidrio

Grado de recocido

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Mecanismo de acción

La penicilina G es un antibiótico beta-lactámico de acción principalmente

bactericida. Inhibe la tercera y última etapa de la síntesis de la pared celular
bacteriana mediante la unión a determinadas proteínas de la pared celular.
Estas proteínas de unión son responsables de varios pasos diferentes en la
síntesis de la pared celular y se encuentran en cantidades de varios cientos a
varios miles de moléculas por célula bacteriana. La actividad intrinisica de la
penicilina G, así como las otras penicilinas contra un organismo particular
depende de su capacidad para obtener acceso a la pared de la célula y poder
formar estas proteínas. Como todos los antibióticos beta-lactámicos, la
capacidad de la penicilina G para interferir con la síntesis de la pared es la que
conduce en última instancia a la lisis celular, lisis que está mediada por
enzimas autolíticos de la pared celular (es decir, autolisinas).

Muchos organismos son susceptibles a la penicilina G. Entre los gérmenes

aerobios gram positivos se encuentran la mayoría de los estreptococos
incluyendo los enterococos, muchas cepas de estafilococo
aureus, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis. Las Listeria
monocytogenes y S. epidermidis son resistentes a a la penicilina G así como
las bacterias gram-negativas. La penicilina G tambien es activa frente a N.
meningitidis, N. gonorrhoeae, Pasteurella multocida, y Streptobacillus
moniliformis (causante de la fiebre por mordedura de rata). Con el tiempo, se
ha reducido la sensibilidad de los gonococos a la penicilina.

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La penicilina G es extremadamente activa contra bacterias gram-positivas
anaerobias incluyendo el Clostridium perfringens, C. tetani C, y los
géneros Peptococcus y Peptostreptococcus. Los B. fragilis son generalmente
resistentes debido a la acción de la beta-lactamasa. La penicilina G tiene
buena actividad frente a las espiroquetas, especialmente Treponema pallidum,
y es el fármaco de elección en el tratamiento de infecciones causadas por
cepas sensibles de Treponema pertenue (pian), T. carateum (la pinta), T.
pallidum (bejel, también conocido como la sífilis endémica), Neisseria
meningitidis, Actinomyces israelii (actinomicosis), y Pasteurella multocida.

CONTROL DE CALIDAD

REQUERIMIENTOS BÁSICOS PARA CONTROL DE CALIDAD

1.Muestreo aprobado por el departamento de CC

2.Métodos de análisis validado

3.Registros

4.Revisión y producción de la documentación de producción

5.Investigaciones de las fallas para todas las desviaciones

6.Ingredientes que cumplan con la autorización de comercialización

7.Ingredientes que tengan la pureza requerida

8.Envases adecuados

9.Etiquetado correcto

10.Liberación de los lotes por la persona autorizada

11.Muestras de retención de las materias primas y de los productos

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CONTROLES DE RUTINA FARMACÉUTICOS

Aspecto

Se trata de realizar una descripción cualitativa sobre el producto, tanto si es

materia prima como producto acabado o intermedio. Se comprueban distintas
características del producto como pueden ser: apariencia (sólido, líquido,
suspensión…), color, forma, tamaño, etc.

Identificación

Los ensayos de identificación deben establecer la identidad del producto

analizado y ser capaces de discriminar entre compuestos parecidos o de
estructura relacionada que pueden formar parte de la muestra. Este ensayo
debe ser lo más específico posible. La falta de especificidad de un método de
identificación puede ser resuelta mediante combinación de varios métodos

Ensayo de contenido

Consiste en una determinación cuantitativa del producto, para establecer su

grado de pureza o bien para determinar el contenido de uno o más
componentes

Sustancias relacionadas

Bajo este nombre se recogen posibles impurezas que puede contener una
muestra, tanto derivadas de la degradación de algunos de los componentes de
la muestra como del proceso de producción

Propiedades físico-químicas

Las propiedades a determinar varían en función de la naturaleza del producto.

En preparados líquidos pH, acidez,…en sólidos tamaño de partícula, dureza,
etc.

Ensayo de disolución

Es una medida como el producto es liberado del producto farmacéutico. Es

una prueba muy importante en control de calidad de preparados sólidos ya
que da una aproximación del comportamiento del medicamento en el cuerpo

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Ensayo de uniformidad de unidades de dosificación

Es una medida de homogeneidad del producto

Ensayos biológicos

Este tipo de ensayos se realizan utilizando organismos microbiológicos para

evaluar determinadas propiedades del fármaco. Se suelen realizar para
muestras líquidas de las cuales debe evaluarse su esterilidad o su carga
microbiológica, o bien para antibióticos y vacunas para determinar su
efectividad

Métodos instrumentales

Cromatografía de líquidos de alta eficiencia

Aplicación en: ensayos de contenido, caracterización de impurezas (acoplada

con espectroscopia de masas), determinación de impurezas y ensayos de
estabilidad

Cromatografía de gases

Aplicación en: ensayos de contenido, caracterización de impurezas (acoplada

con espectroscopia de masas), determinación de impurezas y determinación
de impurezas orgánicas volátiles (solventes residuales)

Espectrofotometría UV-Visible

Aplicación en: ensayos de contenido, ensayos de disolución y determinación

de impurezas

Espectrofotometría en el infrarrojo

Aplicación en: ensayos de identificación

Espectroscopia en el infrarrojo cercano

Aplicación en: ensayos en proceso

Espectrofotometría de absorción/ de emisión atómica

Aplicación en: ensayos de contenido de metales (Na, Li, K) y determinación

de impurezas metálicas (Fe, Al,…)

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Polarimetría

Aplicación en: determinación de pureza óptica y determinación de excesos

enantioméricos

Métodos de análisis térmico

Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)

Termogravimetría (TG)

Electroforesis Capilar

Tendencia reemplazar a la Cromatografía de Líquidos de alta eficiencia

LAS APLICACIONES DE LA PENICILINA

Diversas culturas antiguas se dieron cuenta de que, al aplicar algunas plantas y

mohos, tierra caliente y hasta pedazos de pan florecido en las heridas, podían
reducir las infecciones. Pero, por supuesto, sin la precisión científica, estos
métodos eran claramente insuficientes, y de ahí que celebremos la labor de
personas como Alexander Fleming: el primer fármaco basado en la penicilina
que distribuyó la industria farmacéutica era muy eficaz para el tratamiento y e
incluso la prevención de la sífilis, por lo que arrinconó al salvarsán de
Ehrlich, la meningitis, el tétanos, la gonorrea, la sepsis infantil, la neumonía y
la gangrena, además de la mayoría de las infecciones que provocan las heridas,
y de hecho, en el año 1944 se producía tanta penicilina como para tratar a todos
los heridos occidentales en las batallas de la Segunda Guerra Mundial. Y hay
que decir que esta sustancia también es de aplicación veterinaria: perros, gatos,
conejos, aves, erizos, hurones, tortugas o serpientes, por ejemplo, pueden ser
tratados con ella.

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En la década de los setenta aparecieron las penicilinas sintéticas, que permiten
un mayor número de fórmulas y, a día de hoy, los principales antibióticos
primarios siguen siendo penicilinas como la cloxacilina o la amoxicilina,
aunque contamos con la alternativa de las cefalosporinas, cuyo principio es
idéntico pero se origina en un hongo distinto, son más estables y cuentan con
un espectro de acción de mayor amplitud. Otros antibióticos sintéticos son las
tetraciclinas, las quinolonas y algunos más pero, por lo general, no son tan
eficaces como los anteriores y ocasionan más efectos secundarios. En 1900, las
primeras causas de fallecimiento eran enfermedades infecciosas; en el presente,
gracias a la penicilina, ninguna de ellas lo es

Junto con las vacunas, la gran mejora en la higiene y otros avances, el

desarrollo de las penicilinas es el responsables del aumento espectacular de la
esperanza de vida de la población en Occidente, que se mantenía por debajo de
los cincuenta años, con una media mundial de treinta y uno, entre otras cosas
porque, si en 1900 las tres primeras causas de fallecimiento en los países eran
enfermedades infecciosas como la neumonía, la tuberculosis y la diarrea o la
gastroenteritis, en el presente ninguna de ellas lo es. No por nada la aplicación
de la penicilina es considerada por muchos científicos el logro más importante
de la medicina en el siglo pasado, y todo gracias al empeño científico de
personas como el tímido Alexander Fleming, el recluta 606.

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MATERIA: MICROBIOLOGIA INDUSTRIAL

DOCENTE: ING. ORLANDO PEDRAZA

INTEGRANTES: ANGELA MARIA LIMPIAS CUELLAR

DANIELA VILCA OLMOS

LAURA DANIELA FLORES TORRES

MARIA NEISA GARNICA MAMANI

LILY TERRAZAS YAÑEZ

ROMMY PEREZ CHUVE

PAULA VICTORIA PHILCO RUIZ

DARLIN GARCIA MURGA

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