8/9/2019

La dermatología de Fitzpatrick en medicina general, 8e

Capítulo 229. Antihistamínicos.

Robert A. Wood

Antihistamínicos: Introducción
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Antihistamínicos de un vistazo

H es la terapia de primera línea para las urticarias crónicas idiopáticas y físicas.

1
H puede ser útil en el tratamiento de otras afecciones con prurito provocado por histamina.
1
La evidencia limitada respalda el uso de H en el tratamiento de la dermatitis atópica.
1
Ciertas poblaciones especiales de pacientes, incluidos niños, ancianos y pacientes con insuficiencia renal o
hepática, pueden requerir ajustes de dosis cuando se usan antihistamínicos H .
1
El uso de H está contraindicado en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o que también están
1
tomando inhibidores de la monoaminooxidasa.
H antihistamínicos pueden ser un complemento útil a H terapia antihistamínico en casos refractarios de
2 1
urticaria / angioedema idiopática crónica y prurito.

La histamina es una amina de bajo peso molecular derivada de la l- histidina que se produce en todo el
cuerpo. Por medio de cuatro tipos conocidos de receptores, la histamina afecta el crecimiento y la
proliferación celular, modula la inflamación y actúa como neurotransmisor. Los receptores de histamina H
1
y H se expresan ampliamente. Los receptores H se encuentran en las neuronas, el músculo liso, el epitelio
2 1
y el endotelio, y en muchos otros tipos de células. Los receptores H se encuentran en las células parietales
2
de la mucosa gástrica, el músculo liso, el epitelio y el endotelio, el corazón y otros tipos de células. Los
receptores H y H tienen una expresión más limitada. H Los receptores se encuentran principalmente en
3 4 3
las neuronas histaminérgicas, mientras que los receptores H se expresan altamente en la médula ósea y en
4
las células hematopoyéticas periféricas.

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H antihistamínicos
1

Mecanismo de acción
Los antihistamínicos H son agonistas inversos que se unen de forma reversible y estabilizan la forma
1
inactiva del receptor H , favoreciendo así el estado inactivo 1 ( cuadro 229-1 ). La estructura de cadena
1
principal de H antihistamínicos se representa en la Fig. 229-1 . Por medio de la H receptor, H
1 1 1
antihistamínicos disminuyen la producción de citocinas proinflamatorias, expresión de moléculas de
adhesión celular, y la quimiotaxis de eosinófilos y otras células ( Fig. 229-2 ). 2 H los antihistamínicos
1
también pueden disminuir la liberación de mediadores de mastocitos y basófilos a través de la inhibición de
los canales de iones de calcio. Además de tener acciones de antihistamínico, de primera generación H
1
antihistamínicos también pueden actuar sobre los canales iónicos cardíacos muscarínicos, receptores de
serotonina α-adrenérgicos, y y. Algunos de los efectos adversos más graves asociados con los
antihistamínicos H primera generación , como la retención urinaria, la hipotensión y las arritmias
1 de
cardíacas, están mediados por estos otros receptores. Los antihistamínicos de primera generación se dividen
en seis grupos en función de la estructura química: (1) etilendiaminas, (2) etanolaminas, (3) alquilaminas, (4)
fenotiazinas, (5) piperazinas y (6) piperidinas 3 (ver Figura 229-1.) La presencia de múltiples anillos
aromáticos o heterocíclicos y sustituyentes alquilo aumenta la lipofilia de estos compuestos, lo que permite
la penetración de la barrera hematoencefálica.

Box 229-1 Basic Pharmacology of Antihistamines

Both H1 and H2 are inverse agonists that reversibly bind and stabilize the inactive form of the histamine
receptor, thereby favoring the inactive state.
First-generation H1 are relatively lipophilic, which enhances penetration of the blood-brain barrier and leads
to sedation.
Second-generation, nonsedating H1 bind selectively to peripheral H1 receptors and have fewer central
nervous system e ects.
H1 may interact with other drugs metabolized by the hepatic cytochrome P450 system.
Double-blind, placebo-controlled trials show no evidence of the development of tolerance or tachyphylaxis in
the suppression of skin test reactivity by H1.
Suppression of skin test reactivity may be observed for up to 7 days a er discontinuation of a regularly used
sedating H1 antihistamine.

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Figura 229-1.

El resto etilamina es la estructura de cadena principal de la mayoría de la primera generación H

1
antihistamínicos. R = grupos aromáticos y / o heterocíclicos; X = enlace como nitrógeno, oxígeno o carbono.

Figura 229-2.

Modo de acción de los antihistamínicos H . Por medio de la H receptor, H antihistamínicos inhiben la

1 1 1
liberación de mediadores preformados y disminuyen la producción de citocinas proinflamatorias, la
expresión de moléculas de adhesión celular, y la quimiotaxis de eosinófilos y otras células. ↓ = disminuido;
GMCSF = factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; ICAM-1 = molécula de adhesión
intercelular 1; IL-1β, IL-6, IL-8 = interleucina-1β, interleucina 6, interleucina 8; TNF-α = factor de necrosis
tumoral-α; VCAM-1 = molécula de adhesión celular vascular 1.

Muchos de los antihistamínicos H de baja sedación o de segunda generación se derivan químicamente de

1
agentes de primera generación. 2 Por ejemplo, la cetirizina es un metabolito de la hidroxicina . Los de

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segunda generación H 1 antihistamínicos se unen de forma no competitiva a la H 1 receptor. Ellos no son

desplazados fácilmente por la histamina, disociar lentamente, y tienen una duración de acción más larga
que la primera generación de H 1 antihistamínicos. 3 Debido a la selectividad de los medicamentos de
segunda generación para el H 1 receptor y su lipofilia reducida, estos fármacos son mucho menos propensos

a causar sedación y tienen diferentes perfiles de seguridad que los fármacos de primera generación.

Algunos antihistamínicos de tipo H poco sedantes afectan el tráfico de células en la piel y otros tejidos,
1
presumiblemente modulando la liberación de mediadores inflamatorios y la expresión de moléculas de
adhesión. En un modelo de desafío con cámara cutánea, la administración de cetirizina redujo la entrada de
eosinófilos después del desafío con alérgenos. Este efecto parece ser específico de las respuestas alérgicas
cutáneas, porque estudios similares que involucran problemas nasales no han mostrado ninguna
disminución en la acumulación de eosinófilos en las secreciones nasales. In vitro, la cetirizina inhibe la
quimiotaxis de eosinófilos, monocitos y linfocitos T a la N -formil-metionil-leucil-fenilalanina y al factor
activador de plaquetas. 4 H los antihistamínicos también pueden modular la expresión de moléculas de
1
adhesión celular como la molécula 1 de adhesión intercelular inducida por antígeno en los queratinocitos,
las células de Langerhans y el endotelio, e influir en la liberación de mediadores inflamatorios de los
leucocitos. 5 Se encontró que la desloratadina y la emedastina inhiben la quimiotaxis de eosinófilos
inducida por el factor activador de plaquetas, la adhesión de eosinófilos inducida por el factor de necrosis
,
tumoral α y la generación espontánea y de superóxido inducida por miristato de forbol. 7
6

Farmacocinética
Sedantes, antihistamínicos H primera generación
1 de

Después de la administración oral, los efectos del sedante antihistamínico H se pueden observar dentro de
1
los 30 minutos a 1 hora y generalmente persisten durante 4 a 6 horas, aunque los efectos de algunos agentes
pueden durar 24 horas o más. 8 Por ejemplo, después de la administración oral de una dosis única, las vidas
medias en suero de bromfeniramina, clorfeniramina e hidroxicina superan las 20 horas en adultos. Los
antihistamínicos H 1 son metabolizados por la enzima hepática citocromo P 450 (CYP) 3A4, formando
glucurónidos antes de la excreción en la orina.

La potencia y la concentración relativa en la piel de los antihistamínicos H se pueden comparar por su

1
inhibición de la respuesta cutánea de eritema y roncha a la histamina inyectada por vía cutánea. En estudios
doble ciego controlados con placebo, no se demostró evidencia de tolerancia o taquifilaxia en la supresión
de la reactividad de la prueba cutánea durante un período de 3 meses. 2 Supresión de la reactividad a la

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prueba de la piel se puede observar por hasta 7 días después de la interrupción de un utilizado regularmente
sedante H antihistamínico.
1

Los antihistamínicos de tipo H sedantes orales generalmente se administran en dosis divididas a intervalos
1
de 4 a 8 horas (ver la sección " Regímenes de dosificación "), aunque la dosis de una vez al día puede ser
suficiente para agentes con semividas séricas más largas. Las formulaciones tópicas para uso dermatológico
están disponibles, aunque estas preparaciones tienden a ser menos efectivas y están asociadas con el
desarrollo de reacciones de contacto retardadas.

Low-sedantes, Second-Generation H un Antihistamínicos

1

La mayoría antihistamínicos H 1 de baja sedación o de segunda generación se administran una o dos

de los
veces al día y alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas en dos vidas medias, aunque este intervalo
puede variar entre diferentes medicamentos e individuos. Estos medicamentos generalmente alcanzan
concentraciones más altas en la piel que sus contrapartes de primera generación, y una sola dosis puede
-
suprimir la reacción de eritema y ronchas de 1 a 24 horas. 9 12 El uso regular prolonga este efecto; por
ejemplo, 6 días de uso diario de cetirizina da como resultado 7 días de supresión de la respuesta de eritema y
roncha.

La terfenadina, el astemizol, la loratadina , la acrivastina, la mizolastina, la ebastina y la oxatomida se

metabolizan en el hígado a través de la enzima hepática CYP 3A4. Cetirizina , fexofenadina , levocabastina ,
desloratadina y levocetirizina experimentan un metabolismo hepático mínimo, lo que reduce la probabilidad
de interacciones con otras drogas. 8

En adultos sanos, la cetirizina y la levocetirizina alcanzan concentraciones máximas alrededor de 1 hora

después de la administración, con una vida media de eliminación de aproximadamente 8 horas. 13 Las dosis
más bajas se usan en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La fexofenadina generalmente alcanza la
concentración máxima a las 2-3 horas, con una vida media de eliminación de 14 horas. 13 Se recomienda el
ajuste de la dosis para pacientes con disminución del aclaramiento de creatinina, incluidos los ancianos sin
embargo, los pacientes con enfermedad hepática no requieren ajuste de dosis porque la fexofenadina casi
no sufre metabolismo hepático. 13 loratadina La vida media varía en promedio de 8 a 24 horas, dependiendo
de la función hepática. La ebastina, que se metaboliza para formar su metabolito de ácido carboxílico,
carebastina, tiene una vida media de 15 horas. 13 La dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia
renal. La farmacogenética también puede influir en el metabolismo y el aclaramiento de los fármacos. En
una serie de estudios farmacocinéticos, aproximadamente el 7% de todos los sujetos y el 20% de los
afroamericanos eran metabolizadores lentos de la desloratadina. 14 Pueden existir diferencias comparables
para otros antihistamínicos H .
1

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Indicaciones
( Cuadro 229-2 )

Box 229-2 Indications for Treatment with H1 Antihistamines

Acute urticaria
Chronic idiopathic urticaria
Physical urticarias and dermatographism
Atopic dermatitis (less evidence)
Systemic mastocytosis
Pruritus associated with other conditions

Los antihistamínicos H se usan para tratar el prurito de diversas etiologías, urticaria y angioedema ( cuadro
1
229-2 ). En particular, los antihistamínicos H parecen ser efectivos en el tratamiento de las urticarias físicas
1
y el dermatografismo, además de la urticaria idiopática crónica. No son tan efectivos en el tratamiento de los
síndromes de angioedema hereditarios y adquiridos y la vasculitis urticarial. Existen pocos estudios cegados
y bien controlados de los fármacos de tipo H primera generación . La tendencia general de la mayoría de
1 de
las urticarias crónicas a mejorar con el tiempo y la dificultad para realizar una evaluación cuantitativa de la
afección complican aún más los estudios clínicos. Estudios comparativos de los grupos de H
antihistamínicos de tipo han demostrado que son de igual eficacia. 2 Si un agente de un grupo terapéutico
1
de antihistamínicos de tipo H resulta ineficaz, entonces se puede iniciar un ensayo con un agente de otro
1
grupo. En varios estudios doble ciego, controlados con placebo o paralelos, los antihistamínicos de bajo nivel
de sedación terfenadina, astemizol, cetirizina , loratadina , fexofenadina , desloratadina, acrivastina,
1
mizolastina, azelastina , ebastina y oxatomida fueron superiores al placebo en tratamiento de urticaria y
-
angioedema. 15 20Los ensayos que compararon diferentes antihistamínicos de segunda generación entre sí
no han demostrado que ningún agente sea consistentemente superior, aunque la cetirizina y la levocetirizina
, , -
en general han tenido mejores resultados en ensayos comparativos. 2 15 21 24

Tanto sedante y de bajo sedantes H antihistamínicos se utilizan para tratar el prurito en los pacientes con
1
dermatitis atópica, aunque su eficacia no ha sido demostrado por ensayos clínicos rigurosos. En el estudio
de 18 meses de Tratamiento temprano del niño atópico , la cetirizina proporcionó un beneficio de ahorro de
esteroides a los niños con la dermatitis atópica más grave, pero no se observó un beneficio constante en los
niños con enfermedad más moderada. 25 Un metaanálisis de 16 estudios llevados a cabo desde 1966 hasta

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1999 no indica un papel importante, ya sea para la primera o H de segunda generación 1 antihistamínicos en

el tratamiento de la dermatitis atópica, aunque no hay, estudios aleatorizados controlados con placebo,
doble ciego son incluido en este análisis. 26

Los antihistamínicos H se usan comúnmente para tratar la mastocitosis cutánea y sistémica, aunque no se
1
dispone de ensayos comparativos de tratamiento grandes. 27 Un estudio doble ciego controlado con
placebo demostró la eficacia de los antihistamínicos H y H en el tratamiento de la mastocitosis sistémica.
1 2
28 En un pequeño ensayo posterior, la azelastina se comparó favorablemente con la clorfeniramina en la

supresión del prurito en pacientes con mastocitosis. 29

El prurito asociado con otras afecciones, como la dermatitis alérgica de contacto y otras formas de dermatitis
eccematosa, liquen plano, mastocitosis sistémica, picaduras de mosquitos, infestaciones y prurito
secundario a trastornos médicos subyacentes o prurito idiopático, también pueden aliviarse con
antihistamínicos H , aunque No existen ensayos controlados. 30 En estas condiciones, los efectos sedantes
1
de los agentes de primera generación pueden ser ventajosos, permitiendo un sueño más reparador. Los
antihistamínicos H también se usan como pretratamiento antes de ciertos procedimientos para pacientes
1
con antecedentes de medios de contraste radiológico y reacciones a la transfusión.

Regímenes de dosificación
Los regímenes de dosificación para los antihistamínicos H se muestran en el cuadro 229-1 . Se han
1
recomendado dosis de antihistamínicos de segunda generación hasta cuatro veces la dosis recomendada en
,
las directrices internacionales sobre la urticaria crónica 31 32. Sin embargo, el número limitado de estudios

publicados que evalúan este enfoque no ha demostrado un aumento claro en la eficacia. 33

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Table 229-1 Dosing Regimens for H1 Antihistamines

Conditions Requiring
Drug Formulation Dosage
Dosage Adjustment

First-generation H1

Chlorpheniramine 2-, 4-, 8-, 12-mg Adult: 4 mg tid, qid; 8–12 mg Hepatic impairment
tablet bid
2 mg/5 mL syrup Age 6–11 years: 2 mg q4–6h

Cyproheptadine 4-mg tablet Adult: 4 mg tid, qid Hepatic impairment

2 mg/5 mL syrup Age 7–14 years: 4 mg bid, tid

Diphenhydramine 25-, 50-mg tablet Adult: 25–50 mg q4–6h Hepatic impairment

12.5 mg/5 mL Age 6–12 years: 12.5–25 mg
syrup q4–6h
50 mg/15 mL Age <6 years: 6.25–12.5 mg
syrup q4–6h
6.25 mg/5 mL
syrup
12.5 mg/5 mL
syrup

Hydroxyzine 10-, 25-, 50-, 100- Age ≥6 years: 25–50 mg q6– Hepatic impairment
mg tablet 8h or qhs
10 mg/5 mL Age <6 years: 25–50 mg qd
syrup

Tripelennamine 25-, 50-, 100-mg Adult: 25–50 mg q4–6h Hepatic impairment

tablets

Second-generation H1
antihistamines

Acrivastinea 8-mg tablet Adult: 8 mg tid Renal impairment

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Conditions Requiring
Drug Formulation Dosage
Dosage Adjustment

Azelastine 2-mg tabletb Adult: 2–4 mg bid Renal and hepatic

0.1% nasal spray Age 6–12 years: 1–2 mg bid impairment

2 sprays/nostril bid

Cetirizine 5-, 10-mg tablet Age ≥6 years: 5–10 mg qd Renal and hepatic
5 mg/mL syrup Age 2–6 years: 5 mg qd impairment
Age 6 months–2 years: 2.5
mg qd

Desloratadine 2.5-, 5-mg tablet Age ≥12 years: 5 mg qd Renal and hepatic
5 mg/mL syrup Age 6–12 years: 2.5 mg qd impairment
Age 1–6 years: 1.25 mg qd
Age 6–12 months: 1 mg qd

Ebastineb 10-mg tablet Age ≥6 years: 10–20 mg qd Renal impairment

Age 6–12 years: 5 mg qd
Age 2–5 years: 2.5 mg qd

Fexofenadine 30-, 60-, 120-, Age ≥12 years: 60 mg qd, bid; Renal impairment
180-mg tablet 120–180 mg qd
Age 6–12 years: 30 mg qd, bid

Levocetirizine 5-mg tablet Age ≥6 years: 5 mg qd Renal and hepatic

impairment

Loratadine 10-mg tablet Age ≥6 years: 10 mg qd Renal and hepatic

5 mg/mL Age 2–9 years: 5 mg qd impairment
suspension

Mizolastineb 10-mg tablet Adult: 10 mg qd Hepatic impairment

See references 2, 3, 8, 13, 14, and 28.

aAvailable in the United States only as a fixed-dose combination with pseudoephedrine hydrochloride, 120 mg.

bNot currently available in the United States.

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Iniciación de la terapia
Los antihistamínicos H se consideran terapia de primera línea en el tratamiento de las urticarias crónicas
1
idiopáticas y físicas y pueden ser útiles en el tratamiento de otras afecciones en las que el prurito provocado
por histamina es una característica importante. Se prefiere la dosis efectiva más baja para minimizar los
efectos secundarios relacionados con la dosis, como la sedación. Después de varios días de terapia, la dosis
puede aumentarse y titularse. Ocasionalmente, la escalada gradual de la dosis permite el desarrollo de
tolerancia a la sedación, lo que permite que se usen dosis más altas para tratar ciertas afecciones, como la
urticaria crónica refractaria. La ingestión del medicamento con alimentos puede aliviar cualquier molestia
gastrointestinal, aunque se debe recomendar a los pacientes que eviten tomar fexofenadina.con antiácidos,
que pueden interferir con la absorción del fármaco. Las personas con afecciones comórbidas, como
enfermedad renal o hepática, pueden requerir dosis más bajas debido al metabolismo alterado de estos
medicamentos. Ciertas poblaciones especiales de pacientes, incluidos niños, ancianos y mujeres
embarazadas o en período de lactancia, también pueden necesitar ajustes de dosis (consulte la Sección "
Poblaciones especiales de pacientes "). Algunas situaciones pueden requerir una evaluación más cuidadosa
de la terapia antihistamínica H 2 ( cuadro 229-3 ).
1

Box 229-3 Factors for Risk-Benefit Assessment of H1 Antihistamine Therapy

Risks
History of cardiac arrhythmias, particularly ventricular arrhythmias
First trimester of pregnancy
Prostatic hypertrophy
Contraindications
Narrow-angle glaucoma
Concomitant use of monoamine oxidase inhibitors

Monitoreo de terapia
Los puntos finales terapéuticos se evalúan mediante la observación de signos y síntomas clínicos (p. Ej.,
Gravedad del prurito; número de ronchas, tamaño y frecuencia). En cuanto a la toxicidad del fármaco, en la
mayoría de los casos no se requiere un control particular más allá de la vigilancia habitual de los efectos
adversos. Ciertas personas, como los pacientes con metabolismo alterado u otras afecciones comórbidas y
aquellos que toman otros medicamentos, pueden requerir un control y asesoramiento más estrecho con
respecto al uso de antihistamínicos H . Debido a los informes de hepatotoxicidad, algunas fuentes
1
recomiendan la evaluación periódica de las transaminasas hepáticas cuando se usa ciproheptadina. 34
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Riesgos y precauciones
Los efectos adversos se enumeran en el cuadro 229-4 . La sedación es el problema más frecuente,
, ,
principalmente con la primera generación de H antihistamínicos. 3 8 El efecto sedante es más
2
1
pronunciado con los grupos etanolamina y fenotiazina y es menos marcado con el grupo alquilamina. El
efecto sedante puede disminuir después de unos días de uso continuo de antihistamínicos tipo H . Si no se
1-
produce tolerancia a la sedación, se debe intentar un agente de otro grupo. El uso de antihistamínicos de
tipo H se ha asociado con un aumento de lesiones laborales y accidentes automovilísticos. 35Otros efectos
1
del sistema nervioso central (SNC) incluyen mareos, tinnitus, alteración de la coordinación, incapacidad para
concentrarse, visión borrosa y diplopía. Los efectos estimulantes del SNC, que ocurren especialmente con el
grupo alquilamina, incluyen nerviosismo, irritabilidad, insomnio y temblor.

Box 229-4 Adverse E ects of H1 Antihistamines

Sedation (primarily first-generation agents)

Other central nervous system disturbances
Dizziness
Tinnitus
Blurred vision
Irritability or nervousness
Insomnia
Tremor
Gastrointestinal complaints
Nausea and vomiting
Diarrhea or constipation
Anorexia
Anticholinergic e ects
Dry mucous membranes
Urinary retention
Postural hypotension
Cardiac arrhythmias (particularly prolongation of the QT interval, ventricular arrhythmias, torsades de
pointes)
Hypersensitivity reactions (rare)

Las molestias gastrointestinales, que incluyen anorexia, náuseas, vómitos, angustia epigástrica, diarrea y
estreñimiento, son otro efecto secundario frecuente, especialmente con el grupo de etilendiamina. 3 La

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administración de estos agentes con alimentos puede reducir estas manifestaciones.

Anticholinergic e ects include dry mucous membranes, urinary retention and hesitancy, postural
hypotension, dizziness, erectile dysfunction, and constipation.2 These e ects are o en associated with the
ethanolamine, phenothiazine, and piperazine groups. The anticholinergic e ects of H1-type antihistamines
preclude their use in patients with narrow-angle glaucoma and require close monitoring in patients with
prostatic hypertrophy (see Box 229-3 and Box 229-4).

Arrhythmias, particularly prolongation of the QT interval and torsades de pointes, are the most serious
cardiac toxicity.2,3 These dose-dependent e ects are mediated through blockade of potassium channels
unrelated to the H1 histamine receptor. Transient hypotension may develop a er intravenous therapy,

especially if the drug is administered rapidly.36

The occurrence of cutaneous reactions a er the administration of oral H1-type antihistamines is uncommon.
Reported reactions include eczematous dermatitis, allergic contact dermatitis, urticaria, petechiae, fixed
drug eruptions, and photosensitivity. Some of these reactions may be secondary to excipients in the drug.

Debido a la selectividad de los de bajo sedantes H antihistamínicos para H periféricos receptores, estos
1 1
fármacos carecen tanto de la efectos secundarios sedantes y anticolinérgicos comúnmente asociados con los
fármacos de primera generación. 37 Para los medicamentos de segunda generación, la sedación se informa
con mayor frecuencia en un subconjunto de pacientes que toman cetirizina y acrivastina. Aunque mucho
menos sedante que su compuesto principal hidroxicina , la cetirizina causa sedación en aproximadamente el
10% -15% de los usuarios. 38 Este efecto parece depender de la dosis y, a menudo, puede mitigarse
ajustando la dosis. 39Quince por ciento a treinta y cinco por ciento de los pacientes informan somnolencia
secundaria al uso de acrivastina. 40 En contraste, fexofenadina , loratadina y desloratadina causan sedación
insignificante. 41

Dos principios de segunda generación H antihistamínicos, terfenadina y el astemizol, se han retirado del
1
mercado estadounidense debido al riesgo de prolongación del intervalo QT y torsade de pointes. Otros
agentes de segunda generación tienen una afinidad aproximadamente 1,000 veces menor por los canales de
iones cardíacos, y las arritmias ventriculares no se han asociado con agentes de segunda generación
posteriores. 2 Sin embargo, sigue existiendo un riesgo teórico, que puede considerarse antes de iniciar el
tratamiento en pacientes susceptibles a taquiarritmias.

Interacciones con la drogas

Los antihistamínicos H pueden interactuar con otros medicamentos metabolizados por el sistema hepático
1
CYP, como los antifúngicos imidazólicos, la cimetidina y los antibióticos macrólidos. 3 La difenhidramina , la
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clorfeniramina, la clemastina, la prometazina , la hidroxicina y la tripelenamina inhiben la enzima hepática

CYP 2D6 in vitro. 42 In vivo, se ha observado que la difenhidramina aumenta los niveles de otros
,
medicamentos metabolizados por el sistema CYP 2D6, incluidos metoprolol y venlafaxina. 43 44 H
1antihistamínicos de tipo están contraindicados para pacientes que reciben inhibidores de la
monoaminooxidasa.

Efectos depresivos central puede ser acentúan cuando H de tipo antihistamínicos se combinan con alcohol
1
u otros depresores del SNC, tales como las benzodiazepinas. Estas interacciones generalmente no se
observan con la segunda generación de H antihistamínicos. 3
1

En raras circunstancias, los antihistamínicos del grupo de fenotiazina pueden bloquear y revertir el efecto
vasopresor de la epinefrina . Si las personas que reciben una fenotiazina requieren un agente vasopresor, se
debe utilizar noradrenalina o fenilefrina .

Poblaciones especiales de pacientes

Niños

Muchos de los sedantes y de bajo sedantes H antihistamínicos pueden usarse con seguridad en los niños
1
con la dosificación apropiada. Los niños pueden ser más susceptibles a ciertos efectos secundarios
asociados con los medicamentos de primera generación, como la excitación y el insomnio. La intoxicación
aguda puede desarrollarse pero es rara; Alucinaciones, ataxia, falta de coordinación, atetosis y convulsiones
son las principales características.

Mayor

Se debe tener precaución al tratar a pacientes de edad avanzada, y se debe tener en cuenta la disminución
del aclaramiento de creatinina, las condiciones comórbidas y las posibles interacciones farmacológicas. Las
personas mayores también pueden ser más susceptibles a los efectos anticolinérgicos, particularmente la
retención urinaria y la vacilación, el estreñimiento y la hipotensión postural. 3

Mujeres embarazadas

Existen pautas limitadas para el uso de antihistamínicos H para el tratamiento de mujeres embarazadas. La
1
mayoría de H antihistamínicos se clasifican como Administración de Alimentos y Fármacos de Estados
1
Unidos (FDA) categoría B del embarazo o categoría C. Basándose en los informes anteriores enlazan H
1
antihistamínicos a malformaciones fetales, defectos de paladar hendido particularmente, H
1

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antihistamínicos se evitan habitualmente en el primer trimestre de el embarazo. 45 Sin embargo, estudios

más recientes, que incluyen un metaanálisis de 200,000 exposiciones en el primer trimestre a
antihistamínicos de primera generación, no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas
asociadas con el uso de antihistamínicos H . 46En un ensayo prospectivo, el astemizol administrado a
1
mujeres embarazadas no se asoció con retraso del crecimiento intrauterino o complicaciones perinatales. 47
La tasa de malformaciones al nacer fue idéntica a la del grupo control y a la de la población general.

Mujeres lactantes

No se han realizado estudios formales sobre la seguridad de los antihistamínicos H durante la lactancia.
1
Teóricamente, los medicamentos de primera generación pueden disminuir el suministro de leche a través de
los efectos anticolinérgicos. Se sabe que la clemastina, la difenhidramina , la prometazina , la triprolidina , la
cetirizina , la loratadina , la fexofenadina , la desloratadina y la levocetirizina se excretan en la leche materna;
Se desconocen sus efectos en el lactante. 3

H antihistamínicos
2

Mecanismo de acción
Similar a sus contrapartes de unión a H , los antihistamínicos H son agonistas inversos que se unen a los
1 2
receptores H ubicados en todo el cuerpo, incluidas las células epiteliales y endoteliales. Más
2
recientemente, existe evidencia de que H receptores se expresan en mastocitos y células dendríticas
2
dérmicas también. A través de la unión de estos receptores, H antihistamínicos pueden mediar
2
permeabilidad vascular cutánea, la liberación local de mediadores inflamatorios y reclutamiento celular, y la
presentación de antígenos, pero estas vías siguen siendo poco conocidos, y su importancia clínica es
desconocida.

Farmacocinética
Los antihistamínicos de tipo H se absorben rápidamente del tracto gastrointestinal con niveles máximos
2
que se producen entre 1 y 2 horas después de la administración. Sufren un metabolismo hepático extenso
con aclaramiento renal. Solo una pequeña proporción de cimetidina se absorbe del estómago; La mayor
parte de su absorción ocurre en el intestino delgado. La vida media de la cimetidina en plasma es de 2 horas.
Aproximadamente el 69% se excreta sin cambios en la orina. 48 La vida media plasmática de la ranitidina es
de 2 a 3 horas en adultos sanos, más tiempo en individuos con enfermedad hepática o renal y en ancianos.

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49 El fármaco y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. Famotidinatiene una vida media
plasmática de 3 a 8 horas. En pacientes con insuficiencia renal, la vida media de la famotidina puede exceder
las 20 horas. 50 La nizatidina tiene una vida media plasmática de 1 a 2 horas y su duración de acción es de
hasta 10 horas. 51 La nizatidina se elimina principalmente por los riñones en 16 horas. La biodisponibilidad
oral de nizatidina no se ve afectada por los alimentos. Estos agentes son relativamente lipofílicos con
penetración limitada de la barrera hematoencefálica.

Indicaciones en dermatología
Hay pocos datos de estudios controlados que apoyan el uso de H bloqueadores para tratar condiciones
2
dermatológicas ( Box 229-5 ). Muy a menudo, estos agentes se usan además antihistamínicos H 1 en
de los
casos refractarios de urticaria crónica y angioedema. En un estudio cruzado doble ciego, se observaron
mayores reducciones en el prurito y el número, tamaño y severidad de la roncha con la combinación de
hidroxicina y cimetidina que con la hidroxicina sola. 52 Se han hecho observaciones similares para la
clorfeniramina combinada con cimetidina. 53 Combinación H 1 y H 2La terapia antihistamínica también
puede ser útil para reducir el prurito y la inflamación asociados con la mastocitosis sistémica y la urticaria
pigmentosa. Un ensayo cruzado doble ciego de clorfeniramina y cimetidina sugirió que la combinación era
efectiva para reducir el prurito y la formación de ronchas. 28

Box 229-5 Dermatologic Indications for Treatment with H2 Antihistamines

Acute allergic reactions

Chronic urticaria
Urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis
Pruritus associated with other conditions

Hay informes anecdóticos del uso de cimetidina para tratar el prurito secundario a diversas afecciones
médicas, como policitemia vera 54 y enrojecimiento carcinoide. 55 Las dosis altas de cimetidina tuvieron
éxito en el tratamiento de la verruga vulgar en algunos individuos. 56

Regímenes de dosificación
Los regímenes de dosificación para H antihistamínicos se dan en la Tabla 229-2 .
2

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Table 229-2 Dosing Regimens for H2 Antihistamines

Conditions Requiring Dosage

Drug Formulation Dosage
Adjustment

Cimetidine 100-, 200-, 300-, 400-, Adult: 400–800 mg bid Renal or hepatic impairment
800-mg tablet
300 mg/5 mL syrup
200 mg/20 mL syrup

Ranitidine 75-, 150-, 300-mg tablet Adult: 75–150 mg bid Renal impairment
15 mg/mL syrup Pediatric: 5–10 mg/kg/day
150-mg granules divided in two doses

Famotidine 10-, 20-, 40-mg tablet Adult: 20–40 mg bid Renal impairment
40 mg/5 mL syrup Age 1–16 years: 1 mg/kg/day
Divided in two doses, up to 40
mg bid

Nizatidine 150-, 300-mg capsule Age ≥12 years: 150 mg qd, bid Renal impairment
15-mg/5-mL syrup

See references 42–45.

Iniciación de la terapia
Para el tratamiento de afecciones dermatológicas, los antihistamínicos H generalmente se usan junto con
2
los antihistamínicos H , generalmente después de un ensayo fallido de los antihistamínicos H solos. En la
1 1
mayoría de los casos, el tratamiento con H antihistamínicos puede iniciarse sin pruebas de laboratorio
2
particular. La inhibición del sistema hepático CYP y el potencial de interacciones farmacológicas suele ser la
mayor preocupación, y las listas de medicamentos de los pacientes deben revisarse cuidadosamente antes
de iniciar el tratamiento. La ranitidina es menos inhibidor del sistema CYP de cimetidina y puede ser el H
preferido 2 antihistamínico en situaciones en las que las interacciones de drogas son una preocupación

particular.49 Los pacientes con disminución del aclaramiento de creatinina requieren un ajuste de dosis. 57
En pacientes que toman el medicamento cardíacodofetilida, la cimetidina está absolutamente

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contraindicada debido al riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas potencialmente

mortales. 58

Monitoreo de terapia
Los puntos finales terapéuticos se evalúan mediante la observación de signos y síntomas clínicos (p. Ej.,
Gravedad del prurito; tamaño, frecuencia e intensidad de la roncha). En lo que respecta a la toxicidad del
fármaco, en la mayoría de los casos no se requiere un control particular más allá de la vigilancia habitual de
los efectos adversos. Para los pacientes con antecedentes de trombocitopenia, un recuento sanguíneo
completo puede estar justificada una vez H se inicia tratamiento con antihistamínicos, debido a
2
trombocitopenia ha sido reportado como un efecto peculiar de estos fármacos en algunos individuos. 59

Riesgos y precauciones
H antihistamínicos pueden tener varios efectos en el SNC, incluyendo confusión, dolor de cabeza y mareos
2
60 ( Box 229-6 ). Estos efectos parecen estar parcialmente relacionados con la dosis. Otros efectos
secundarios incluyen somnolencia, malestar, dolor muscular, diarrea y estreñimiento. Hay informes poco
frecuentes de granulocitopenia. Por su supresión de la secreción de ácido gástrico, H antihistamínicos
2
pueden facilitar las infecciones orales y aumentar el riesgo de neumonía en individuos
inmunocomprometidos, incluyendo los pacientes diabéticos, los ancianos, y los pacientes con
inmunodeficiencia. 61 Como clase, estos medicamentos pueden enmascarar los síntomas del carcinoma
gástrico. Cimetidina y ranitidina ambos inhiben la actividad de la alcohol deshidrogenasa, lo que aumenta
los niveles de alcohol en la sangre.

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Box 229-6 Adverse E ects of H2 Antihistamines

Central nervous system disturbances

Confusion
Headache
Dizziness
Drowsiness
Gastrointestinal e ects
Nausea or vomiting
Diarrhea or constipation
Abdominal pain
Increased transaminases and hepatitis (rare)
Gynecomastia
Increased susceptibility to pneumonia
Hematologic (rare)
Thrombocytopenia
Anemia
Hypersensitivity to H2 (uncommon)
Drug interactions
Cardiac e ects (with concomitant administration of dofetilide; dofetilide use is therefore a contraindication)

Los efectos secundarios poco frecuentes de la cimetidina incluyen ginecomastia con o sin niveles elevados
de prolactina en hombres; galactorrea con niveles elevados de prolactina en mujeres; y pérdida de libido,
,
impotencia y reducción de los conteos de esperma en hombres jóvenes. 48 62 Se han informado
elevaciones modestas en los niveles de creatinina sérica y los niveles de transaminasas hepáticas y son
,
reversibles después de que se retira el medicamento. 49 62 También se han informado efectos adversos

dermatológicos raros, que incluyen alopecia y vasculitis urticarial. 63

La ranitidina no se une a los receptores de andrógenos y no mejora las respuestas inmunes mediadas por
células. 49 La ranitidina puede afectar el control fisiológico autónomo del sistema cardiovascular al alterar
las funciones de control parasimpático y simpático. 64 Este equilibrio simpaticovagal cardíaco alterado
puede conducir a una susceptibilidad a las arritmias, particularmente a las bradiarritmias, después de la
infusión intravenosa.

La famotidina y la nizatidina están asociadas con pocos efectos secundarios; También causan menos
,
inhibición del sistema CYP y, por lo tanto, participan en menos interacciones farmacológicas. 54 51

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Interacciones con la drogas

Mediante la inhibición del sistema CYP, la cimetidina aumenta los niveles séricos de numerosos
medicamentos, incluidos algunos de los medicamentos más comunes utilizados en el cuidado del paciente
médico. 62 Cabe destacar que la cimetidina aumenta los niveles de warfarina y puede causar aumentos
peligrosos en el tiempo de protrombina y riesgo de sangrado. La cimetidina también interactúa con muchos
medicamentos cardíacos: varios bloqueadores β, bloqueadores de los canales de calcio, amiodarona ,
agentes antiarrítmicos, entre otros. Como ya se mencionó (ver Sección " Inicio de la terapia "), el uso de
cimetidina está contraindicado en pacientes que toman dofetilida. Otros medicamentos comunes con los
que interactúa la cimetidina son la fenitoína , varias benzodiacepinas,metformina , sulfonilureas e
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Aunque la ranitidina interactúa con otros medicamentos con menos frecuencia que la cimetidina, se han
observado interacciones significativas con fentanilo, metoprolol , midazolam , nifedipina , teofilina y
warfarina . 49 La ranitidina puede disminuir la absorción de diazepam y reducir su concentración plasmática
en un 25%. La famotidina y la nizatidina se asocian con menos interacciones farmacológicas.

Poblaciones especiales de pacientes

Niños

De los antihistamínicos H , la ranitidina y la famotidina tienen una farmacocinética que se ha estudiado

2
relativamente bien en niños, y estos medicamentos tienen perfiles de seguridad aceptables con la dosis
adecuada. La cimetidina y la nizatidina no se recomiendan para niños para otros usos que no sean la
reducción de la acidez gástrica. Un efecto adverso exclusivo de los niños es un riesgo poco común, pero de
toda la clase de drogas, de enterocolitis necrotizante en neonatos. sesenta y cinco

Mayor

Los pacientes mayores pueden requerir un ajuste descendente de la dosis para acomodar la disminución del
aclaramiento de creatinina, así como una revisión cuidadosa de las listas de medicamentos. Los pacientes de
edad avanzada también parecen ser más susceptibles a las alteraciones del SNC, como confusión y mareos.

Mujeres embarazadas

Los antihistamínicos H se clasifican como medicamentos de la categoría B del embarazo de la FDA.

2
Cimetidina, ranitidina , famotidina y nizatidina se excretan en la leche materna; No se han estudiado los
- ,
posibles efectos sobre el lactante. 49 51 62

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Otros agentes terapéuticos con actividad antihistamínica

Antidepresivos tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos se unen a los receptores H y H . El antidepresivo tricíclico más utilizado en
1 2
dermatología es la doxepina . La doxepina oral se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la urticaria
67
idiopática crónica refractaria, la urticaria física y el prurito asociados con afecciones sistémicas. 66 , En un
estudio cruzado doble ciego ( n = 50), la doxepina demostró ser más eficaz que la difenhidramina en el
68
tratamiento de la urticaria idiopática crónica. Las preparaciones tópicas también están disponibles. En
ensayos doble ciego controlados por vehículos, doxepina tópicaLa crema reduce el prurito en pacientes con
dermatitis atópica y liquen simple crónico. 69

La sedación es el efecto adverso más común con la forma oral y la forma tópica, que se absorbe por vía
percutánea, aunque algunos pacientes pueden desarrollar tolerancia con el uso regular. La doxepina oral ha
sido clasificada por la FDA como un medicamento de categoría C para el embarazo; La doxepina tópica se
clasifica como un medicamento de categoría B para el embarazo. 70 El uso de las formas oral y tópica está
contraindicado durante la lactancia. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia con doxepina
en niños menores de 12 años. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada,
que pueden ser más susceptibles a sus efectos anticolinérgicos, incluida la retención urinaria y la visión
borrosa. 66 doxepina no debe usarse simultáneamente con inhibidores de la monoaminooxidasa, y todos los
pacientes con depresión subyacente deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de ideación
suicida al iniciar la terapia con medicamentos. La doxepina también puede causar un aumento repentino de
la presión intraocular y no debe usarse en pacientes con glaucoma.

Ketotifeno
Ketotifeno , un derivado benzocycloheptathiophene, es un H de tipo antihistamínico con por células mástil
1
adicional y propiedades basófilos estabilizador. 1 El ketotifeno se ha utilizado con éxito en el tratamiento de
-
la urticaria idiopática crónica, la urticaria física y la urticaria pigmentosa. 71 73 En un ensayo doble ciego en
el que participaron 305 pacientes con urticaria crónica idiopática, el ketotifeno alivió el prurito con mayor
eficacia que la clemastina o el placebo. 74 Estudios más recientes que comparan el ketotifeno con
antihistamínicos H baja sedación no están disponibles. Los resultados de un primer ensayo abierto
1 de
sugirieron queEl ketotifeno no solo reduce el prurito y el dolor de la neurofibromatosis, sino que también
disminuye el crecimiento de los neurofibromas 75 ; sin embargo, estos resultados no han sido confirmados
por otros investigadores. La sedación y los efectos similares a la atropina son comunes. 76 No hay estudios

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que evalúen la seguridad del ketotifeno en mujeres embarazadas o lactantes. El ketotifeno está disponible en
los Estados Unidos solo como una solución o álmica.

Mirtazapina
67
La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico con propiedades antihistamínicas H . Varias series de
1
casos han informado de su uso exitoso para reducir el prurito atribuible a uremia, colestasis y varios tipos de
cáncer, pero no se ha estudiado bien como agente dermatológico primario. Los pacientes que toman
mirtazapina requieren monitoreo de los recuentos sanguíneos y los niveles de lípidos para detectar
hiperlipidemia y los efectos adversos raros pero graves de la agranulocitosis y la neutropenia.
Mirtazapinalleva una advertencia de recuadro negro de la FDA sobre el posible aumento del riesgo de
suicidio, particularmente durante el inicio de la terapia, y su uso concomitante con inhibidores de la
monoaminooxidasa está contraindicado. Está clasificado como un medicamento de la categoría C del
embarazo de la FDA, y no se ha establecido su seguridad durante la lactancia y en niños.

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