Medicamentos de liberación modificada

Introducción a la
farmacocinética de los Sistemas
de Liberación Controlada

Dra. Mónica Millán Jiménez

Medicamentos de liberación modificada

FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN

INMEDIATA

• DOSIS ÚNICA
• DOSIS MÚLTIPLE

FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN

CONTROLADA
 Cinética de dosis únicas
Modelo monocompartimental
Admon iv bolus

Aproximaciones:
 Un único compartimento
 Distribución instantánea
 Distribución uniforme
 Modelo lineal: procesos de
orden 1
 Cinética de dosis únicas
Modelo monocompartimental
Admon iv bolus
Q Vd ke dQ
= −K e ⋅ Q
dt
Qt
dQ t
lnQ − lnQ0 = −Ke ⋅ (t − 0)
dQ
= − K e ⋅ dt ∫Qo Q = − K e ⋅ ∫0 dt
Q
− K e ⋅t
ln Q = −Ke ⋅ t + ln Q0 Q = Q0 ⋅ e
Para administración i.v.: Q0 = D = CVd
− K e ⋅t
Q = C ⋅ Vd
C = C0 ⋅ e
Modelo monocompartimental
Administración iv
Cp

− k e ⋅t
i.v. Ct = C 0 ⋅ e

tiempo t
Modelo monocompartimental
Administración iv
ln Cp

lni.v.Ct = ln C0 − k e ⋅ t

t
Modelo monocompartimental
Administración iv
log Cp

ke
i.v. log Ct = log C0 − ⋅t
2.303

t
 Modelo monocompartimental
Administración iv
Cálculo Ke (constante de eliminación)

dQ
= −K e ⋅ Q
dt

dQ
dt velocidad⋅ de ⋅ e limiación⋅ del ⋅ fa´rmaco
Ke = =
Q cantidad⋅ de ⋅ fármaco⋅ remanente⋅ en ⋅ organismo

dQ mg
Ke = dt = min = 1
Q mg min
 Parámetros Farmacocinéticos

Volumen de Distribución Aparente V = D
d
C0

Depuración plasmática (clearance o

aclaramiento): cantidad de plasma depurado de
fármaco por unidad de tiempo.
Cl p = K e ⋅ Vd

Semividad de eliminación (t1/2):

Directamente del gráfico

t ln 2 0.693
t1/ 2 = =
ke ke
 Modelo monocompartimental
Infusión iv

 Procesos de incorporación de orden cero:

niveles de fármaco constante a lo largo del
tiempo tras administración a velocidad
constante
dA
= −K o
dt
 Equipos de goteo con llaves de paso, bombas
peristálticas, formas de dosificación
sostenida.
 Modelo monocompartimental
Infusión iv

 Duración efecto, duración liberación

 Mejor control de efectos tóxicos
C elevadas)
(concentraciones iniciales menos

K0 Vd ke
A C

dA
= −K o
dt
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
Desaparición del fármaco del compartimento externo
dA
= −K o
dt
Ko: cantidad de fármaco (A) que desaparece del compartimento
externo por unidad de tiempo o cantidad de aparición del fármaco
en el organismo
A t

dA = − K o ⋅ dt ∫ dA = − K ∫ dt
Ao
o
t0
A − A0 = − K o ⋅ t

A = A0 − K o ⋅ t
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
Desaparición del fármaco del compartimento externo
Cantidad remanente (mg)
100

A = A0 − K o ⋅ t
A0 − A
Ko =
50 t

K0
k0 =
Vd
ko: constante de absorción
(ganancia de concentración
5 10
de fármaco en plasma)
Tiempo (h)
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
Curva de niveles plasmáticos

k0 Vd ke

C.P.
Css
dC
= k0 − K e ⋅ C
dt i.i.v.

- Fase de absorción
(meseta terapéutica) t
t
- Fase de eliminación
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
- Fase de absorción
Meseta terapéutica:
velocidad incorporación = velocidad
desaparición o eliminación

dC C.P.
= 0 = k0 − K e ⋅ C Css
dt
i.i.v.
k 0 = K e ⋅ C ss
t
t
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
- Fase de absorción dC D
= k0 − K e ⋅ C K0 =
dC K 0 dt T
= − K e ·C K0=velocidad de infusión (cte).
dt Vd D:dosis
integrando , T:tiempo que dura la infusión
K0 C T
C= (1− e −K e ·t )
K e ·Vd
dC
t→∞⇒ →0
dt
dC ∞ K 0 K
= − K e ·C∞ = 0 ⇒ 0 = K e ·C∞ ⇒ t
dt Vd Vd
KK K 0K − k e ⋅t
⇒ CC∞ ==
ss
ss K
0

·Vd
0 =
= Cl
0 C t = C ss (1 − e )
e Cl V ·k
d e
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
- Fase de absorción dC
= k0 − K e ⋅ C
dt
K0=velocidad de infusión (cte) C T
Cf
T: tiempo que dura la infusión

 Si no se alcanza la meseta
cuando se interrumpe la infusión:
t

C = Cf t=T

K el ⋅ Vd ⋅ C f
Cf =
K0
K e ⋅ Vd
(
⋅ 1 − e − K e ⋅T ) K0 =
(1 − e )
− k e ⋅T
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
Curva de niveles plasmáticos
k0 Vd ke

C.P.
dC Css
= k0 − K e ⋅ C
dt
i.i.v.
- Fase de absorción
(meseta terapéutica)
t
- Fase de eliminación t
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
- Fase de eliminación
− K e ⋅t ´
C
T dC integrando
C = C SS ⋅ e
= −Ke ⋅ C
dt´ − K e ⋅t ´
C = Cf ⋅e
Cf: concentración final
T: tiempo total de perfusión
t´: tiempo medio de la fase de eliminación
t


C a un tiempo t, tras finalizar la infusión i.v. C f =

K0
K e ⋅ Vd
⋅ 1 − e (
− K e ⋅T
)
− K e ⋅t´
C = Cf ⋅e
Ct = C ss (1 − e − k e ⋅t
)
C=
K0
K e ⋅ Vd
⋅ 1− e(− K e ⋅T
⋅e )
− k el ⋅t ´
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
Dósis de Carga (DL)
C.P.

Css
i.i.v.
−ke ⋅t
Ct = Css (1− e )

Ctotal= Cinyección iv rápida + Cperfusión t

 Modelo monocompartimental
Infusión iv
Dosis de Carga (DL) inconveniente

• Si Ke baja ⇒ tarda en alcanzarse la meseta terapéutica

K k Vd
K0 = Ke ⋅ ASS D= 0 = 0
Ke Ke
• Ctotal= Cinyección iv rápida + Cperfusión
D − K e ⋅t
k0 ke C = C0 ⋅ e − K e ⋅t C= ⋅e
Vd

Div C=
K0
K e ⋅ Vd
(
⋅ 1 − e − K e ⋅t )

Ctotal =
D − Ke⋅t
Vd
⋅e +
K0
K e ⋅ Vd
(
⋅ 1 − e − K e ⋅t )
 Modelo monocompartimental
Infusión iv
Dósis de Carga (DL) Ctotal =
K0
Ke ⋅Vd
K
(
⋅ e−Ke⋅t + 0 ⋅ 1− e−Ke ⋅t
Ke ⋅Vd
)
Cp
K0 K0
Css = =
Cl Vd ·ke
Css
i.i.v.

Ct = Css (1 − e − ke ⋅t ) + Css ·e − ke ⋅t = Css D = C ·V = K 0 t

L ss d
ke
 Modelo monocompartimental.
Administración extravasal

Extravasal: hay proceso de absorción

Aproximación: proceso absorción sigue
cinética orden 1

Velocidad entrada
 Vía administración
 Características fisicoquímicas del fármaco
 Formulación
Modelo monocompartimental.
Administración extravasal
D

Ka Ke

A absorción
Vd, C
eliminación

Zona de absorción
organismo
 Perfil curva niveles plasmáticos
 Varias secciones
 Tramo A-B: absorción> eliminación
 B: absorción=eliminación; B=Cmax
 Tramo B-C: eliminación> absorción
 Tramo C-D: eliminación
dA 0,3
B
K a ·A = absorción Conc
dt
0,2
dC eliminación C
K e ·C =
dt 0,1
dC
= (K a ·A) − (K e ·C) D
dt A
0
integrando , 0 6 12 18 24

−K e ·t −K a ·t tie mpo
C = C ·e
0
− A ·e
0
Modelo monocompartimental.
Administración extravasal
0,3 B CMT
Inicio efecto
Co nc
intensidad
0,2 C

CME
0,1
duración D
A
0
0 6 12 18 24
tie mp o
 Valores A0 y C0
 Se obtienen por extrapolación de las
curvas de eliminación y absorción

Papel semilogarítimico

Fase terminal: sólo eliminación

 Cálculo Cmax y tmax
14 Cmax
(Absorción = Eliminación) 12
10
La ganancia y pérdida de 8
fármaco se equilibran 6
4

dA dC 2

= t
0
0 5 10 15 20
dt dt max
Tiempo
TIME (hours)

dA −K a ·t
= −K a ·A; A = A ·e
0

dt
dC −K e ·t
= −K e ·C; C = C ·e
0

dt
 Cálculo Cmax y tmax
 Para tmax
− K a ·A = −K e ·C ⇒ K a ·A 0 ·e −K a ·tmax = K e ·C0 ·e −K e ·tmax
- K a ·t max + lnK a + lnA = −K e ·t max + lnK e + lnC
0 0

Ka A0
t max (K a − K e ) = ln + ln 0 ;
Ke C
Ka
 Ka A 0
 ln
ln · 0  Si no existe periodo de latencia
A0 = C0 Ke
 Ke C  t =
t max = max
Ka − Ke
Ka − Ke
 Para Cmax

−K e ·t max −K a ·t max
Cmax = C ·e 0
− A ·e
0
 Estimación Ka

Directa: sólo animales

experimentación

Método de retroproyección o los
residuales

Método de Wagner y Nelson o de
absorción acumulada
 Estimación Ka
 Método de retroproyección o los
residuales
• Resta de los valores extrapolados-valores experimentales para la
primera porción de la curva
• Se diferencia de esta forma la fase de absorción
 Método de retroproyección
o los residuales
−K e .t −K e .t −K a .t
A = C ·e
0
− (C ·e
0
− A ·e
0
)

A = A 0 ·e−Ka ·t
lnA = −K a ·t + lnA0
Ka
logA = − ·t + logA0
2.303
 Método de retroproyección
o los residuales
Cómo se hace:
1) Extrapolación fase eliminación
2) Resta valores de puntos extrapolados con los puntos experimentales
de la curva en la fase de absorción
3) Representación de los puntos en la gráfica
4) Cálculo Ka

Ka
logA = − ·t + logA0
2.303
 Método de retroproyección
o los residuales
Con tiempo de latencia Sin tiempo de latencia

t0
A0≠C0 A0=C0
 Función de Bateman
• Válida para modelo monocompartimental extravasal
• Permite una predicción de niveles plasmáticos de fármaco tras
administración extravasal
• Si se absorbe el 100% de la dosis:

( )
C0= concentración plasmática a
Ka −K e ·t −K a ·t tiempo cero si se administra la
C = C0 · ·e −e misma dosis de fármaco por vía iv
Ka − Ke
• Si no se absorbe el 100 % de la dosis (F<1)

C=
F·D K a
·
Vd K a − K e
·e − K e ·t
−e − K a ·t
( )
• Si existe tiempo de latencia t0

C=
F·D K a
·
Vd K a − K e
·e − K e ·(t - t 0 )
(
−e − K a ·(t - t 0 )
) Para calcular Vd
necesario
saber F

( )
• Como
− K e ·(t - t 0 ) − K a ·(t - t 0 ) F·D K a
C=C ·e 0
−e ⇒C = 0
·
Vd K a − K e
 Fenómeno
flip-flop
 Ka<Ke

C=
F·D K a
·
Vd K a − K e
·-e (
− K e ·(t - t 0 )
+e − K a ·(t - t 0 )
)
 Para el cálculo de las
constantes se
consideran las rectas
en sentido inverso
 EJEMPLOS FENÓMENO FLIP-FLOP
• Isoproterenol, semivida de eliminación de solo pocos
minutos.
• Administración tópica o de vía rectal (absorción es
más lenta que la eliminación). La concentración frente al
tiempo de un administración IM procaina/penicilina G
presenta un fenómeno flip-flop, la disolución de la
procaina/penicilina y la aparición de penicilina G en
sangre tarda mas que la eliminación.
• Curvas de concentración metabolitos frente al tiempo,
los metabolitos deben ser eliminados mas rápidamente
que se forman.
• Sistemas de liberación Controlada