FARMACOCINÉTICA

CONCEPTOS BÁSICOS
 Esquema de las etapas farmacocinéticas:

Lib-Dis A D M-E

Circulación
General
Ke
Eliminación
Ka General
X C
Distribución
Fupp Flibre

disolución

Efecto Terapéutico
Efecto Tóxico
 Principios Generales
Fármacos

Efectos terapéuticos

Concentración en la Biofase

Procesos Involucrados

Absorción Distribución Eliminación

Entrada del fármaco en el Paso del fármaco de la

Metabolismo
organismo sangre a los tejidos

Liberación de la F.F Fijación

Excreción
Disolución proteínas
Absorción
 ABSORCIÓN
El proceso de absorción comprende:
1. Los procesos de liberación del fármaco de su forma
farmacéutica, su disolución y la entrada de los fármacos en
el organismo desde el lugar de administración.
2. Las características de cada una de las vías de administración,
la velocidad y cantidad de fármaco que accede a la
circulación sistémica junto con los factores que pueden
alterarla.
3. Los mecanismos de transporte.
4. La eliminación presistémica.
 Vía Oral
Los alimentos
pueden reducir la
velocidad de
absorción y la
cantidad absorbida,
pero también
pueden no alterarla
e incluso
incrementarla

Características

Efecto de los alimentos

Efecto del ayuno (fasted)

5
Mischler, T.W., et al. Journal of Clinical Pharmacology, 1974, 4, 604-611
Efecto Primer Paso
Vías de Administración

La Absorción se observa en:

• Vía oral, rectal y sublingual
• Vía Parenteral (Intramuscular,
subcutánea, etc)

No se produce absorción en:

• Vía Parenteral intravenosa,
intraarterial
 Concentración plasmática
y efecto terapéutico (vía extravascular)

Concentración
Máx. Tóxica Mínima
Concentración en la sangre (mg/L)

Intensidad (CTM)
Cmax

Margen
Concentración terapéutico
Terapéutica

Inicio
Concentración
Efectiva Mínima
(CEM)

Duración
Periodo de latencia
Tmax
Tiempo (h)
 Concentración plasmática
y efecto terapéutico (vía intravascular)
Concentración
Máx. Tóxica Mínima
Concentración en la sangre (mg/L)

Intensidad (CTM)
Cmax

Margen
Concentración terapéutico
Terapéutica

Inicio
Concentración
Efectiva Mínima
(CEM)

Duración

Tmax
Tiempo (h)
 Concepto Biodisponibilidad
“La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad y
la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que
accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está
disponible para acceder a los tejidos y producir el efecto.”
 Bioequivalencia

La Bioequivalencia consiste en garantizar que todo fármaco que se comercialice en

el país tenga la misma calidad, seguridad y equivalencia terapéutica que el
medicamento de marca u original.

Comparación entre la biodisponibilidad de dos fármacos:

Conc. en la sangre (mg/L)

Debe ser igual

en velocidad y
magnitud.

Tiempo (h)
Transporte en la sangre y unión a
proteínas plasmáticas

Molécula de un fármaco

Transportada en
la sangre

Fijada a Unidas a las

Disuelta en
proteínas células
plasma
plasmáticas sanguíneas

Variable
 Unión a proteínas plasmáticas
• Albúmina: Fármacos neutros y ácidos.
Ej. Diazepam, tamoxifeno, digoxina, warfarina.

• α1-glicoproteína: Fármacos básicos.

Ej: opiáceos, eritromicina, β-bloqueantes.

• Lipoproteínas: Fármacos muy liposolubles.

Ej: ciclosporina.

• Globulinas: transporte de sustancias endógenas.

Ej: esteroides.
 Solo las moléculas de fármaco libre pueden
abandonar la circulación general y distribuirse a
todos los tejidos del organismo.
Distribución Efecto Terapéutico
Fármaco (unido)- Fármaco (libre) + PP
PP
 Distribución a áreas especiales
El acceso a áreas especiales presenta características particulares
al estar limitadas. Por ello, el transporte de fármacos en estas
áreas es por difusión pasiva o transporte activo.

Barrera
Ojo
Hematoencefálica

Circulación Fetal Hematotesticular

 Distribución a áreas especiales
Barrera Hematoencefálica

Fármacos con alta liposolubilidad

pasan con mayor facilidad la
barrera hematoencefálica
 Factores que alteran la distribución

1. Variaciones de peso
2. Unión a proteínas
3. Enfermedades:
• Renales.
• Insuficiencia cardiaca.
• Edemas.
• Derrames pleurales .
• Ascíticos.
• Acidosis.
• Inflamación meninges.
• Artrosis.
 Eliminación

La concentración activa del fármaco en el organismo

humano disminuye como consecuencia de dos
mecanismos.

Metabolismo Excreción
 Metabolismo

Fase I :los fármacos se convierten en sustancias muy reactivas; aquí el citocromo P-

450 hepático juega un rol fundamental.

Fase II: el derivado de la fase I experimentar procesos de glucoronidación,

acetilación y metilación, además de adición de aminoácidos o glutatión.
Cuando el fármaco reactivo se conjuga con una de estas moléculas pierde
reactividad y liposolubilidad, es decir, se convierte en una sustancia hidrosoluble
que será fácilmente eliminada
 Reacciones químicas involucradas en la
Biotransformación

Reacciones fase I o de degradación

> polaridad

Reacciones de fase II o de conjugación

> tamaño molecular

> polaridad
Reacciones de Biotransformación Enzimas de Biotransformación
Fase 1 Fase 1 – “oxigenasas”
Oxidación Citocromo P450 (CYP450)
Reducción Monooxigenasas flavina-dependientes
Hidrólisis Epóxido hidrolasas
Destioacetilación
Fase 2 – “transferasas”
Isomerización
Sulfotransferasas
Fase 2 UDP-glucuronil transferasa (UDPGT)
Glucuronidación/glucosidación Glutatión Transferasas (GST)
Sulfatación N-acetil-transferasas
Metilación Metiltransferasas
Acetil-CoA
Conjugaciones: aminoácidos, Otras
glutatión, ácidos grasos Alcohol deshidrogenasas
Condensación Aldehído deshidrogenasas
NADPH-quinona oxido reductasa
 Ejemplo BT: Fenitoína

Fenitoína
Altamente lipófila

Fase I (CYP)
4-Hidroxifenitoína
Ligeramente
hidrosoluble

Fase II (UDPGT)

b-D-glucurónido de
4-hidroxifenitoína Muy hidrosoluble

Excretable!!
 Hepatoxicidad por Paracetamol

Glucuronidación

Sulfatación

Oxidación vía
CYP
Antídoto:
N-acetilcisteína
(precursor GSH)

Conjugación con GSH

Unión a proteínas y ac. Nucleicos

HEPATOTOXICIDAD
 Factores que modifican metabolismo

Edad : Niños
 Los niveles de enzimas microsomales son bajos a causa de la inmadurez
del hígado. Su producción de proteínas es baja.

 Los niños de mayor edad pueden experimentar un aumento en su

metabolismo y requerir dosis mayores una vez que se produzcan las
enzimas hepáticas
 Factores que modifican metabolismo

Edad : Ancianos
 El metabolismo disminuye a medida que aumenta la edad.
 El hígado pierde de poco a poco su capacidad efectiva de metabolizar
fármacos ya que disminuye la producción de enzimas microsomales.
 Disminución del flujo sanguíneo hacia el hígado a causa del gasto cardiaco
y de patología como la ateroesclerosis.
 prolongación de la vida media de fármacos

BT hepática
Flujo hepático
Función renal
Vida ½ fármacos
Riesgo toxicidad
 Factores que modifican metabolismo

Género
Las mujeres tienen mayor reacciones de oxidación (alprazolam,
diazepam), igual de reducción (lorazepam) y menor de
conjugación (oxazepam).
 Factores que modifican metabolismo

Farmacogenética: estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los

fármacos o agentes tóxicos.
Estudia las base genéticas de las diferencias individuales en la respuesta a los
fármacos.
Farmacogenómica: estudia el genoma para identificar anomalías sencillas o complejas
que permitan predecir la respuesta a los fármacos.
Polimorfismos genéticos: la variación del alelo mutante es sobre el 1% de la población.

 Metabolizadores rápidos
 Metabolizadores lentos
 Factores que modifican metabolismo

Factores genéticos
 Existen polimorfismos farmacogenéticos que afectan a las
enzimas de fase I y II.
 Polimorfismos que reducen el metabolismo de los fármacos
aumentan sus concentraciones plasmáticas.
 Aumentar eficacia
 Aumentar toxicidad

Ejemplos:
 Hemorragia por warfarina
 CYP2C9*2 y CYP2C9*3
 Metabolización lenta
 Factores que modifican metabolismo

Factores fisiológicos: embarazo

Influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a los fármacos
• El aumento del estradiol y de la progesterona influyen en el metabolismo:
• Aumento de progesterona promueve progresivamente la BT hepática de
los fármacos, debido a la acción inductora del CYP3A4.

• Aumento de estrógenos produce la disminución del metabolismo del

diazepam y de la cafeína.
 Factores que modifican metabolismo

Factores patológicos
Enfermo hepático : Disminución del metabolismo
Se afectan preferentemente los procesos metabólicos oxidativos (pérdida de
hepatocitos funcionales).
 Factores que modifican metabolismo

Dieta
 Dieta hiperprotéica tiende a aumentar el metabolismo oxidativo
(teofilina, propanolol)
 Hidrato de carbono tiende a reducirlo
 Dieta hiperproteica e hipercalórica reduce el metabolismo del
oxazepam, pero no la del paracetamol.
 Carnes a la brasa, verduras crucíferas, metilxantinas, zumo de pomelo y
de naranja (Inhibición), hierba de san juan (inductor), pueden inhibir o
inducir el CYP3A4, CYP1A2, CYP2E.
 Factores que modifican metabolismo

Dieta
 El Alcohol: ingesta aguda alta inhibe varios citocromos y aumenta las
concentraciones plasmáticas de amitriptilina, diazepam, fenitoína o
warfarina.
 El consumo crónico produce una acción inductora que reduce las
concentraciones plasmáticas de fenitoína o warfarina.
 Aumenta la hepatotoxicidad del paracetamol y otros fármacos.
 Factores que modifican metabolismo

Ambientales
 Tabaco: acción inductora de los hidrocarburos aromáticos
policíclicos.
 Fumadores requieren dosis mayores de teofilina, clozapina o
insulina.
 Puede reducir el efecto sedante de las benzodiazepinas, efecto de
β-bloqueadores, efecto analgésico de opiodes.
 Contaminantes en general experimentan transformación
metabólica en el organismo (tóxicos, carcinogénesis)
 Factores que modifican metabolismo

Factores Farmacológicos
 Inducción enzimática: Estimulación específica de la concentración de
enzimas en respuestas a xenobióticos específicos (fármacos, productos
ambientales, agentes cancerígenos, etc.)
Excreción

Vía Urinaria

Vía biliar entérica

Sudor

Saliva

Leche

Epitelios descamados
 Vías de excreción de fármacos

TODAS LAS VÍAS DE EXCRECIÓN SON IMPORTANTES

• Mamaria: por la leche materna se excretan analgésicos
narcóticos y etanol.
• Saliva: ciertos antibióticos activos sobre meningococos
bucales son excretados por la saliva (efecto local).
• Lágrimas: irritantes halogenados son excretados por las
lágrimas (irritación ocular).
• Pulmón: vía de excreción mayor para líquidos volátiles y
gases anestésicos.
 Excreción Renal

Es la vía más importante de excreción de los fármaco. Cobra

importancia aquellos que se eliminan de forma inalterada o
como metabolitos activos.

Filtración Glomerular Secreción Tubular Reabsorción Tubular

ORINA ORINA

Se produce principalmente por

Capilares del Glomérulo que
difusión pasiva cuando la
poseen poros intercelulares
Puede ser activa reabsorción de agua en el tubo
por donde pasan todas las proximal aumenta a
moléculas, excepto las de o pasiva
concentración de fármaco en su
gran tamaño y las unidas a luz, invirtiendo la gradiente de
las proteínas plasmáticas. concentración.
 Excreción Biliar e Intestinal: Circulación
Enterohepática
Se eliminan principalmente

Sustancias de Compuestos no ionizables

Sustancias con con simetría de grupos Compuesto
elevado peso organometálicos
grupos polares lipofilos o hidrófilos
molecular

Aniones y cationes

Amonio cuaternario

Glucuronatos o sulfatos
 Recirculación Enterohepática
• Existe una hidrólisis enzimática de los conjugados debido a la flora
bacteriana intestinal (Β-glucuronidasa bacteriana):
– Libera el fármaco en el intestino, el cual puede ser nuevamente
absorbido por el intestino.

HÍGADO
Conjugados Fase II

Recirculación
Reabsorción Bilis
enterohepática

INTESTINO
Hidrólisis
Fármaco Heces
Conjugados
Flora bacteriana

La recirculación enterohepática prolonga los efectos

farmacológicos de los fármacos excretados por esta vía.