ciencia

Francisco Alejandro Lagunas Rangel

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Daño y reparación
del ADN

Día con día estamos expuestos a una infinidad de agentes que dañan
nuestras células. La sobrevivencia de una especie depende, entre otros
factores, de su capacidad para reparar de manera adecuada y eficiente
esos daños. Así, los mecanismos de reparación del ADN son primordiales
para garantizar la adecuada función de las células.

A
lo largo de la vida estamos expuestos a muchos agentes que dañan de
manera importante a nuestras células. No obstante, éstas son capaces
de responder y autorrepararse en la mayoría de las ocasiones sin ninguna
repercusión. El ADN (véase la Figura 1) es una molécula vital para la viabilidad ADN
y funcionalidad de las células, y por lo tanto cualquier daño en su estructura Material biológico que contiene
necesita ser inmediatamente corregido. Cada día ocurren miles de accidentes la información necesaria para
construir otros componentes de
que afectan al ADN, ya sea por el propio metabolismo, el contacto con fuentes las células. Son dos cadenas
de radiación o la exposición a sustancias tóxicas; pero sólo una mínima cantidad complementarias de nucleótidos
(menos de 0.02%) se acumula como daños permanentes, mientras que el resto es que se enrollan entre sí y forman
una doble hélice.
reparado cabalmente.
En las células existen diferentes maneras de reparar el ADN, dependiendo del
tipo de daño y de los componentes que se encuentren cercanos o sean más ase-
quibles. De manera general, a los procesos encargados de resguardar la integri-
dad del ADN se les denomina mecanismos de reparación; éstos se pueden agrupar
en aquellos que actúan cuando existe algún daño en una sola cadena y aquellos
que participan cuando se dañan ambas cadenas. Mientras que algunas lesiones se
reparan de forma directa, la gran mayoría se repara tras una serie eventos en los que
participan múltiples proteínas. Así, las vías más importantes para reparar los daños Escisión
en una sola cadena del ADN son la reparación por escisión de bases (BER), la repa- Corte o separación.
ración por escisión de nucleótidos (NER) y la reparación por mal apareamiento de Apareamiento de las bases
las bases (MMR); mientras que la reparación por unión de extremos no homólogos Interacción entre las bases
(NHEJ) y la reparación por recombinación homóloga (HR) son más comunes para nitrogenadas de dos nucleótidos;
ocurre por lo general entre guanina
los daños en ambas cadenas. (G) y citosina (C), así como adenina
(A) y timina (T).

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Nucleótido

Base nitrogenada
Fosfato

Azúcar

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Figura 1. Estructura del ADN, formada por una doble cadena de nucleótidos con secuencias com-
plementarias. Cada nucleótido tiene un azúcar (desoxirribosa), una base nitrogenada –que puede ser
adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)– y un fosfato. La disposición secuencial de las cuatro
bases a lo largo de la cadena es la que codifica la información genética.

Reparación de una sola cadena de ADN posteriormente sustituido. La sustitución puede ser
Los tipos más frecuentes de daños en el ADN co- de un único nucleótido o junto con otros aledaños
rresponden a rupturas en una sola cadena. Si bien (de 2 a 10 nucleótidos).
pueden tener muchas consecuencias cuando no son
adecuadamente reparadas, su principal ventaja es Reparación por escisión de nucleótidos
que siempre dejarán la cadena complementaria in- La reparación por escisión de nucleótidos (NER) es
tacta para que sea utilizada como guía en la repara- particularmente importante para remediar el daño
ción. La estructura de doble hélice del ADN es ideal en el ADN que ocurre por la exposición a la radia-
para que este proceso se lleve a cabo. ción solar por un tiempo prolongado; una hora bajo
el sol intenso puede producir hasta 100 000 lesiones
Reparación por escisión de bases en el ADN por cada célula. No obstante, ésta no es la
Mutación
La reparación por escisión de bases (BER) es el me- única fuente de daño, pues existen otros agentes que
Cambio en la
secuencia del canismo responsable de eliminar los nucleótidos da- provocan fenómenos similares.
ADN. ñados en el ADN que podrían causar mutaciones por Así, durante el proceso se produce una distor-
un mal apareamiento, o bien por la ruptura del ADN sión de la doble cadena del ADN, lo que ocasiona
durante su replicación (véase la Figura 2A). Este problemas para expresar y replicar su información.
Enzima proceso involucra a un grupo de enzimas conocidas Esta distorsión permite que un complejo enzimático
Moléculas de como ADN glicosilasas, las cuales reconocen el daño reconozca el daño y corte los azúcares que lo deli-
naturaleza proteica y recortan la base dañada; también participa otra mitan; una helicasa empuja esta región lejos y una
que aceleran
la velocidad de enzima conocida como AP endonucleasa, que hace ADN polimerasa repara el hueco formado al agregar
ciertas reacciones un segundo corte, pero ahora entre los azúcares, para los nucleótidos faltantes; finalmente, una ADN ligasa
químicas. permitir que el nucleótido completo sea eliminado y pega los extremos (véase la Figura 2B).

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A) BER B) NER C) MMR deja en el centro a la base mal apareada. Después,

una enzima denominada exonucleasa degrada el
fragmento y permite que se vuelva a sintetizar, pero
ahora de manera adecuada, para que finalmente una
ligasa selle los extremos.

Reparación de ambas cadenas del ADN

Un tipo especialmente peligroso de daño en el
ADN ocurre cuando ambas cadenas se rompen y no
queda alguna que pueda servir como molde para la
reparación; esto abre la posibilidad de que se produz-
can daños importantes para la célula; por ejemplo,
que se pierda información.
■■
Figura 2. Mecanismos involucrados en la reparación de ruptu-
ras de una sola cadena: reparación por escisión de bases (BER),
Reparación por unión de extremos no homólogos
reparación por escisión de nucleótidos (NER) y reparación por mal
apareamiento de las bases (MMR). En cada paso intervienen enzi- La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es el
mas específicas que colaboran de manera secuencial para reparar mecanismo más simple para reparar este tipo de da-
el daño.
ños: los extremos de las cadenas se colocan juntas y
se pegan (véase la Figura 3A). Puede considerarse
Reparación por mal apareamiento de las bases una manera de reparación rápida pero “sucia”, ya
La forma de doble hélice es consecuencia directa del que no se asegura de que se restaure la secuencia
apareamiento específico de las bases nitrogenadas en o que los extremos unidos realmente estuvieran cer-
los nucleótidos que forman el ADN; la adenina (A) canos antes del daño. Sin embargo, resulta vital para
se une a la timina (T) y la citosina (C) se une a la la célula, pues el tiempo es una prioridad; además,
guanina (G). Sin embargo, durante la replicación este mecanismo puede actuar en cualquier momento
del ADN es posible que se inserten bases que no co- del ciclo celular. Ciclo celular
rresponden, y por lo tanto ocurran errores; por ejem- Conjunto ordenado
plo, una guanina se aparea con una timina (G/T) o Reparación por recombinación homóloga de sucesos que
conducen al creci-
una adenina se une a una citosina (A/C). Así, la re- Una forma más precisa de reparar las rupturas en miento de la célula
paración por mal apareamiento de las bases (MMR) ambas cadenas del ADN es la recombinación homó- y su división en
es el sistema encargado de reconocer y arreglar este loga (HR). Los humanos y muchos otros seres vivos dos células hijas.
tipo de errores, con el fin de evitar cambios (muta- poseemos dos copias de cada cromosoma; así, este
ciones) en el ARN y las proteínas codificadas (véase mecanismo utiliza la copia del ADN en el cromoso-
la Figura 2C). ma hermano como molde para reparar los daños. En
Al igual que para el mecanismo anterior, resul- este proceso, un complejo enzimático se une al ADN
ta necesaria la presencia de un complejo enzimático y recorta los extremos de una de las cadenas; así, la
que reconozca el daño en el ADN y al mismo tiempo otra cadena queda más larga, y a ella se une una en-
determine cuál de las dos cadenas se debe reparar y zima denominada recombinasa, que ayuda para que
cuál se usará como molde. Existe además un grupo invada al ADN del cromosoma hermano en el punto
de proteínas que, sin ser centrales en el proceso de homólogo a su secuencia; de esta manera, lo utiliza
reparación, colaboran para hacer más eficiente el como molde para complementar su secuencia y repa-
proceso. De manera general, el mecanismo detecta rar el daño (véase la Figura 3B).
los cambios en la estructura de la doble cadena del Si bien es una manera más “limpia” y precisa de
ADN y recorta un fragmento de tamaño variable que reparación, este mecanismo solamente lo utiliza la

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tamiento de la célula, que ahora se multiplica más

A) NHEJ B) HR
rápidamente y se desprende del tejido de origen para
diseminarse hacia otras partes del cuerpo. Por otro
lado, muchas de las enzimas involucradas en la repa-
ración del ADN están presentes en grandes cantida-
des en las células con cáncer, lo cual les permite so-
brevivir a los daños ocasionados con el tratamiento
(quimioterapia o radioterapia), a pesar de que vayan
acumulando más daños que vuelven más agresiva a
la enfermedad.

Envejecimiento prematuro
De manera natural, la edad nos hace más suscepti-
bles a que nuestros sistemas de reparación cometan
errores. De hecho, se piensa que el envejecimiento
es resultado de la acumulación de daños no repara-
dos. Por tal motivo, si los defectos en los sistemas de
■■
Figura 3. Mecanismos involucrados en la reparación de ruptu-
ras de doble cadena: la unión de extremos no homólogos (NHEJ)
reparación ocurren temprano en una persona, esto se
verá reflejado como un envejecimiento prematuro.
y la recombinación homóloga (HR). De manera similar a la repa-
ración de una sola cadena, en cada paso intervienen múltiples Existen diferentes enfermedades que se manifiestan
complejos enzimáticos. Mientras la NHEJ únicamente junta y así, tales como los síndromes de Hutchinson-Gil-
pega los extremos, la HR toma como guía a la secuencia del cro-
mosoma hermano (líneas rojas). ford, de Werner, de Cockayne, y la enfermedad co-
nocida como xeroderma pigmentosum. Aunque son
entidades clínicamente diferentes, comparten la
célula durante un breve periodo después de la repli- particularidad de deberse a defectos en los sistemas
cación del ADN, cuando los cromosomas se encuen- de reparación del ADN.
tran todavía alineados y cerca uno de otro.
Neurodegeneración
Debido a que algunos de los defectos en los sistemas
Los mecanismos de reparación y las de reparación del ADN son congénitos –es decir, he-
enfermedades reditarios–, pueden tener repercusiones observables
Los mecanismos de reparación del ADN están invo- en etapas tempranas. Durante los primeros meses de
lucrados en una diversidad de procesos que se llevan desarrollo del feto, cuando existe una gran prolifera-
a cabo día con día. Debido a esto, las células que pre- ción, diferenciación y migración, las células son más
sentan defectos en su función son más susceptibles susceptibles de presentar daños en el ADN y ocasio-
de presentar daños irreparables y, en consecuencia, nar enfermedades, lo cual es especialmente impor-
favorecer el desarrollo de algunas enfermedades. tante en las células del sistema nervioso.
Uno de los primeros hallazgos que relacionaron la
Cáncer reparación del ADN con la neurodegeneración fue
Los mecanismos de reparación del ADN son clave la enfermedad conocida como ataxia telangiectasia, la
para el desarrollo de una de las enfermedades que cual se caracteriza clínicamente por un gran deterio-
más afligen a la humanidad: el cáncer. En prime- ro en la parte del cerebro que controla el movimien-
ra instancia, los defectos en alguno de los procesos to y el habla. Ahora se sabe que las células en esta
descritos anteriormente permiten que se acumulen región son más sensibles al daño y mueren debido a
daños que poco a poco van alterando el compor- los defectos en la estructura y función de la proteína

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ATM, la cual tiene un papel importante durante los diferentes vías de reparación, así como para mejorar
rompimientos de doble cadena del ADN. y prolongar su eficiencia a lo largo de nuestras vidas.

Conclusiones Francisco Alejandro Lagunas Rangel

El ADN es vital para el desarrollo y el funciona- Departamento de Genética y Biología Molecular del Cen-
miento de todas las células. En su secuencia de nu- tro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto
cleótidos se encuentran las instrucciones necesarias Politécnico Nacional.
para construir otros componentes de las células, [email protected]
como las proteínas y las moléculas de ARN, así como
para la transmisión hereditaria. Por tal motivo, la
reparación del ADN es de suma importancia en nues- Lecturas recomendadas
Alberts, B. et al. (2008), “ADN Replication, Repair, and
tra vida diaria, pues constantemente nos enfren-
Recombination”, en Molecular Biology of the Cell, Nue-
tamos a agentes que ocasionan daños, y de no ser va York, Garland Science, Taylor & Francis Group,
adecuadamente reparados, éstos provocan una in- pp. 237-368.
finidad de problemas. Un simple cambio en la se- Cline, S. D. y P. C. Hanawalt (2003), “Who’s on first in
cuencia del ADN es capaz de ocasionar enfermedades the cellular response to ADN damage?”, Nat Rev Mol
Cell Biol, 4:361-373.
como cáncer, envejecimiento prematuro y neurode-
Jackson, S. P. y J. Bartek (2009), “The ADN-damage
generación, entre otras. response in human biology and disease”, Nature,
Actualmente se realizan diversas investigaciones 461:1071-1078.
con el fin de entender mejor los mecanismos de las

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