Tema

•Profármacos
1.5

Prof. Marielba Morillo 1

Profármacos
Generalidades

El diseño de fármacos no plantea como único objetivo el logro de una

buena actividad biológica, sino también la superación de una serie de
problemas (relacionados con la formulación, administración o la
farmacocinética) que podrían obstaculizar la utilidad práctica de un
compuesto.

PROFÁRMACO

Un compuesto que requiere ser transformado en el organismo, por

un proceso químico o enzimático, para que se manifieste su efecto. Se
denominan también fármacos biorreversibles o latentes.

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Profármacos
Clasificación
Se clasifican en dos grupos
 Profármacos con un grupo transportador

Resultan de la unión de un grupo transportador a la molécula activa

reacción
química
F + G F-G SIN ACTIVIDAD

proceso de hidrólisis
F: fármaco (activo) en el organismo
G: grupo transportador
F + G
HO
HO
HO
tBuCOO hidrólisis
NHCH3
NHCH3 HO
tBuCOO

Dipivaloiladrenalina Adrenalina
(Dipivefrina)
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Clasificación
 Bioprecursores
Provienen de la modificación química del principio activo. El compuesto
resultante (con estructura química diferente) es transformado
metabólicamente, en general por procesos no hidrolíticos, para producir el
fármaco activo.
Cl
NH Cl
oxidación NH
NH metabólica
N
H N NH
H
HN NH
HN NH
OH
Cloroguanida

-H2O

Cl Cl
NH2 NH

N N N NH

N NH2 N NH
H
Cicloguanilo
Prof. Marielba Morillo Especie activa 4
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Profármaco ideal

1- La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser covalente

2- La unión debe escindirse in vivo
3- El profármaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo)
2- Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles reacciones
metabólicas y que su eliminación
3- Ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados deben ser
tóxicos ni dar lugar a metabolitos tóxicos.

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Procedimientos para la preparación de profármacos

 Profármacos de ácidos carboxílicos

- Ésteres

- Aciloximetil ésteres

O O
hidrólisis
F enzimática rápida F hidroximetil éster
O O O
O OH
R
aciloximetil éster -HCOH
no enzimático

O
F
OH

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Procedimientos para la preparación de profármacos

 Profármacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles

- Ésteres o Tioésteres

- Aciloximetil éteres o tioéteres

F O Esterasa Esterasa
F O O
R F OH F O O
-HCOH OH
O R
Éster Fármaco activo aciloximetil éter
alcoholes, fenoles

Tioéster
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Procedimientos para la preparación de profármacos

- Carbamatos (para fenoles)

hidrólisis O N
O NHR Esterasa
OH
no enzimática
F
F F O
O

- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)

reductasa
F S F SH
S R
Fármaco activo
G-SH G-S-S-G tioles, tiofenoles

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Procedimientos para la preparación de profármacos

 Profármacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos

NH ácidos
- Bases de Mannich

(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)

O O
H+
O F F
F NH - NH2
N
H +
N R
R R R
OH- R
Base de Mannich
N+ HO N HCOH + HN
H2C R R R

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Procedimientos para la preparación de profármacos

- Aciloximetil derivados

(Fármacos con grupos NH ácidos)

O O
O O
N O N
Esterasa no enzimática N- H+ NH
O OH
O R O
O O

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Procedimientos para la preparación de profármacos
 Profármacos de aminas
O O
O
Ar F N O O R
F N O H
H N-aciloxi metil carbamato
Carbamato
Esterasa Esterasa
-CO2 -HCOH
-CO2
O
O no
peptidasa enzimática
NH2 F NH2 F N N R
F N H H
H Base de Mannich
R
amida
hidrólisis no
enzimática
CH3
CH3
F N
CO2Et H
F N
O OEt

Enamina de un compuesto -dicarbonílico

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Profármacos
Procedimientos para la preparación de profármacos

 Profármacos de aldehídos y cetonas

-Ésteres de enol

- Oxazolidinas y Tiazolidinas

- Carboximetiloximas

O O H2O OH O
F F F

CH2 R CH2 CH3

RCO2H
Enol éster

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Procedimientos para la preparación de profármacos

H+ ZH
R1 R1
z R1 + H2O
N O
R2
N R2 R R2
ZH
R
Z = O oxazolidina HN
Z = S tiazolidina
R
H H
O

O
O
R1 O
Carboximetiloxima
N
R2

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Profármacos resolución de problemas

Formulación Regulación del

farmacéutica y paso a través de
administración membranas

Fármaco

Distribución Modulación del

selectiva metabolismo

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Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración

 Incremento de la hidrosolubilidad

a- Introducción de grupos
hidrófilos
Lo más usual es la introducción de sustituyentes ionizables, es decir
grupos ácidos o básicos

-fosfatos:
Se hidrolizan in vivo por acción de fosfatasas
Son estables in vitro

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Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración
-hemisuccinatos

O O
O
OH
O HO
HO O-Na+

O
O
Hemisuccinato Prednisolona

O
O
F O H2O CO2 H
F OH + O HO2C
-O

Son poco estables in vitro

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Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración
b-formación de sales de grupos amino

O R
R
+ Esterasa
F N F OH
O n R

F
O X- Esterasa F
OH

+ N

H
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Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración
c.- Presencia de grupos fosfatos

Antirretroviral inhibidor de proteasas del virus HIV , presenta solubilidad en

agua 10 veces superior (0,31 mg/mL vs 0,04 mg/mL del amprenavir).

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Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración
c.- Unión a un aminoácido

A pH fisiológico el profármaco se encuentra ionizado aumentando la solubilidad en

agua , es un antagonista selectivo del receptor de la neuroquinina NK1 (antiemético) .

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Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración

c- Disminución de la estabilidad cristalina

HN NH

O O
O O
HN

O N HN HN
H N N
N N N
N
O O
Et
R N
O O
Et
Aciloximetil derivados del alopurinol

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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración

 Mejora de las características organolépticas

Resuelven problemas de administración

OH OH O

OH O (CH2)14CH3
NHCOCHCl2 NHCOCHCl2
O2 N O2 N

cloranfenicol palmitato de cloranfenicol

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Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración

 Incremento de la estabilidad in vitro

O
9
COOH
10

11 CH3
HO
HO
Dinopostrona (PG E2)

O O
O R
O
COOH

CH3 CH3
HO HO
HO HO

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 Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al transporte

a- Transporte activo

BHE
transporte
HO CO2 H activo HO CO2 H HO

NH2 NH2 NH2

HO HO HO
CO2
L-dopa
L-dopa descarboxilación dopamina

L-dopa es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al transporte
b- Difusión pasiva

Córnea

Difusión
pasiva

Esterasa

Ácido pivalico

Prof. Marielba Morillo Epinefrina 24

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Manipulación orientada a resolver problemas asociados al transporte
NH3+
H
C6 H5 N
S
O
N
O
O
O
Ampicilina

Forma zwitteriónica, poca lipofilicidad

PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3

BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3
CH3

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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al transporte
c- Acción dépot
Se asegura la acción sostenida del fármaco.
Se logra limitando la etapa de disolución desde su lugar de administración.

- Mediante la formación de sales con contraiones muy lipófilos.

H
C6 H5 N
S
O H2
N C6 H5 N +
+ N C6 H5
O
O H2
O
2 Bencilpenicilina benzatínica

- Por aumento de la lipofilia O

OH
O
(CH2)14CH3

O
O
Testosterona
forma de depósito de la testosterona
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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados a la distribución
 Bioactivación selectiva

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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados a la distribución

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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados a la distribución

 Nutrientes celulares como grupos transportadores

OH
HO2C NH2
O
R
HN O

R O N R O
H

Melfalán Uracilmostaza Estramustina

Cl
Fármacos de quimioterapia
R= N anticancerosos ("antineoplásicos" o
"citotóxicos")
Cl

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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados a la distribución

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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados a la distribución

 Retención en el sitio de acción

La activación transcurre a través de especies intermedias capaces de

formar enlaces covalentes con biomoléculas presentes en el lugar de
acción

H+
H N
N
EtO2C
EtO2C S
S

HO OH OH H+
hidrólisis
N
lenta EtO2C
S
S
O
proteinas
hidrocortisona de la piel

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Manipulación orientada a resolver problemas asociados al metabolismo

 Retardo metabólico

-Compuestos de acción demasiado breve

-Fármacos que experimentan el efecto de “primer paso”

Se logra mediante la obtención de análogos en los que el grupo vulnerable

esté protegido a través de efectos estéricos o electrónicos.

O CH3 O CH3
+ +
N N
H3C O CH3 H2 N O CH3
CH3 CH3

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Manipulación orientada a resolver problemas asociados al metabolismo

Ejemplo de desaceleración del metabolismo de un fármaco

Profármaco del broncodilatador Terbutalina, presenta sus grupos fenólicos

enmascarados en forma de carbamatos, permite dar una sola dosis diaria al
paciente.

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Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al metabolismo

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Profármacos
Tipos de Fármacos

FÁRMACOS DUROS
Son resistentes al metabolismo. Permiten disminuir la toxicidad y,
además simplifican la farmacocinética y la posología.

FÁRMACOS BLANDOS
Son fármacos que se administran en una forma activa capaz de
experimentar una inactivación metabólica rápida, predecible y
controlada.

El concepto de fármaco blando se contrapone con el de

profármaco

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Profármacos mixtos
Se han diseñado profármacos a los cuales se ha incorporado un fragmento
que actúa simultáneamente como modulador y bioprecursor

O BHE O

O F O F

N N
CH3 CH3
oxidación

O F

+N
CH3

hidrólisis

HO F

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Profármacos mixtos

La dopamina y la fenitoína son dos ejemplos de fármacos sobre los

que se ha aplicado este tipo de modificación

OCOtBu
O O O

N OCOtBu O N
H
N N
N O H
CH3 CH3

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Resumen

Profármacos con grupo

Bioprecursores
transportador

Principio activo No posee fragmento

Constitución + adicional.
Grupo transportador Es biotransformable

Hidrólisis Procesos redox

Bioactivación
(químico o enzimático) (Fase I)

Lipofilia Muy modificada Poco modificada

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