CUERPOS CETONICOS: CETOGENESIS

Cetogénesis es un proceso metabólico por el cual se producen los cuerpos

cetónicos como resultado del catabolismo de los ácidos grasos. Este
proceso se lleva a cabo en la mitocondria.

En los humanos y en la mayoría de los mamíferos, el acetil-CoA formado

en el hígado puede ser convertido en cuerpos cetónicos: acetona,
acetoacetato y D-β-hidroxibutirato.
 La acetona, producida en menores cantidades que los demás
cuerpos cetónicos se exhala.
 El acetoacetato y el D-β-hidroxibutirato son transportados por la
sangre a otros tejidos (musculo esquelético, cardiaco), donde se
convierten en acetil-CoA y se oxidan a través del ciclo del ácido
cítrico, proporcionando gran parte de la energía necesaria.

El cerebro, que usa preferentemente glucosa como combustible, pero

puede adaptarse al uso de estos cuerpos cetónicos en condiciones de
inanición.

REACCIONES DE LA CETOGENESIS
Los individuos sanos y bien alimentados producen cuerpos cetónicos a
una velocidad relativamente baja. Cuando se produce una acumulación
del acetil-CoA (como en la inanición o la diabetes sin tratar), se activan las
enzimas para generar cuerpos cetónicos.

1. El primer paso es la formación de acetoacetil-CoA (compuesto precursor

de los 3 cuerpos cetónicos) en el hígado, por la condensación enzimática
de dos moléculas de acetil-CoA, catalizada por la tiolasa.
2. El acetoacetil-CoA se condensa con una tercera molécula de acetil-CoA
para formar el β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
3. El HMG-CoA se rompe formando acetoacetato libre y acetil-CoA.
Reacción catalizada por la enzima HMG-CoA liasa, que solo se encuentra
en la mitocondria
4. El acetoacetato es reducido reversiblemente a D-β-hidroxibutirato por
acción de la enzima D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa. O bien se puede
descarboxilar para producir acetona por acción de la enzima acetoacetato
descarboxilasa.

En las personas sanas, la acetona se forma en muy pequeñas cantidades a

partir del acetoacetato. Los diabéticos no sometidos a tratamiento
producen grandes cantidades de acetoacetato y por ello su sangre contiene
cantidades significativas de acetona, que es toxica. La acetona es volátil y
confiere un olor característico al aliento, que a veces es de utilidad en el
diagnóstico de la diabetes.

En los tejidos extra hepáticos, el D-β-hidroxibutirato se convierte en acetil-

CoA en 3 pasos:
1. Se oxida a acetoacetato por acción de la enzima D-β-hidroxibutirato
deshidrogenasa.
2. El acetoacetato es activado por la Coenzima A donada por el succinil-
CoA. Reacción catalizada por la β-acetil-CoA transferasa (tioforasa).
2. El acetoacetil-CoA es escindido a dos moléculas de acetil-CoA por la
tiolasa, el cual es utilizado por el ciclo del ácido cítrico para la producción
de energía.

De este modo los cuerpos cetónicos se utilizan como combustible en todos

los tejidos excepto el hígado, que carece de tioforasa. El hígado es, por
tanto, un productor de cuerpos cetónicos para los demás tejidos, pero no
es consumidor de los mismos.
REGULACION DE LA CETOGENESIS
La cetogénesis está regulada en tres pasos cruciales:
1. La cetosis no sucede in vivo a menos que haya un aumento de las cifras
de ácidos grasos libres (FFA) circulantes que surgen a partir de lipólisis de
triacilglicerol en tejido adiposo. Por ende, los factores que regulan la
movilización de FFA desde el tejido adiposo son importantes en el control
de la cetogénesis.

2. En el hígado, los FFA transportados hacia la mitocondria para oxidarse

en la β-oxidación hasta acetil-CoA, el cual puede oxidarse hacia CO2 o
producir cuerpos cetónicos. La carnitina-acil transferasa-I (CPT-I) regula el
ingreso de los ácidos grasos a la mitocondria y constituye el segundo
punto de control tanto para la β-oxidación como para la cetogénesis.
La actividad de CPT-I es baja en el estado posprandial, lo que da pie a
depresión de la oxidación de ácidos grasos, y alta en la inanición, lo que
permite que haya incremento de la oxidación de ácidos grasos.

La malonil-CoA, el intermediario inicial en la biosíntesis de ácidos grasos,

formado por la acetil-CoA carboxilasa en el estado posprandial, es un
potente inhibidor de la CPT-I. En estas circunstancias, los FFA entran a la
célula hepática en cifras bajas, y casi todos se esterifican hacia
acilgliceroles y se transportan hacia afuera del hígado en lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL).

Conforme la concentración de FFA aumenta con el inicio de inanición, el

acetil-CoA inhibe de manera directa a la acetil-CoA carboxilasa, y la
(malonil-CoA) disminuye, lo que libera la inhibición de la CPT-I y permite
que más acetil-CoA pase por β-oxidación. Estos eventos se refuerzan en la
inanición por un decremento de la proporción (insulina)/ (glucagón). Así,
la β-oxidación por FFA está controlada por la puerta de CPT-I hacia la
mitocondria, y el saldo de la captación de FFA no oxidado es esterificado.

3. El tercer punto de control es a nivel del acetil-CoA formada en la β-

oxidación se oxida en el ciclo del ácido cítrico, o entra en la vía de la
cetogénesis para formar cuerpos cetónicos. Cuando la concentración de
acetil-CoA es elevada la mayor cantidad se convertirá en cuerpos
cetónicos, y menos se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico hacia CO2.

Por esta vía se produce menor cantidad e ATP, la oxidación completa de 1

mol de palmitato implica una producción neta de 106 mol de ATP
mediante β-oxidación y producción de CO2 en el ciclo del ácido cítrico,
mientras que sólo se producen 26 mol de ATP cuando el acetoacetato es el
producto terminal, y sólo 21 mol cuando el 3-hidroxibutirato es dicho
producto. De esta manera, la cetogénesis puede considerarse un
mecanismo que permite al hígado oxidar cantidades crecientes de ácidos
grasos dentro de las restricciones de un sistema estrechamente acoplado
de fosforilación oxidativa.

IMPORTANCIA BIOMEDICA
La inanición y la diabetes mellitus no tratada conducen a una
sobreproducción de cuerpos cetónicos que lleva asociado diversos
problemas médicos.

Durante la inanición, la gluconeogénesis consume los intermediarios del

ciclo del ácido cítrico, desviando el acetil-CoA a la producción de cuerpos
cetónicos.

En la diabetes sin tratar, cuando el nivel de insulina es insuficiente, los

tejidos extra hepáticos no pueden captar glucosa de la sangre de manera
eficiente para utilizarla como combustible o para convertirla en grasas. En
estas condiciones, disminuye la concentración de malonil-CoA, desaparece
la inhibición de la carnitina acil transferasa I y los ácidos grasos entran en
la mitocondria para ser degradados a acetil-CoA., el cual no puede usarse
a través del ciclo del ácido cítrico ya que los intermediarios del ciclo han
sido eliminados para su uso como sustratos en la gluconeogénesis. La
acumulación de acetil-CoA acelera la formación de cuerpos cetónicos hasta
superar la capacidad de los tejidos extra hepáticos para oxidarlos y se
exportan a la sangre.
El aumento de niveles sanguíneos de D-β-hidroxibutirato y acetoacetato
hace descender el pH causando acidosis. Una acidosis extrema puede
conducir al coma y en algunos casos la muerte.

Los cuerpos cetónicos en la sangre y orina de diabéticos sin tratar pueden

llegar a alcanzar niveles extraordinarios; una concentración sanguínea de
90 mg/100 ml (VR. < 3 mg/100 ml) y una excreción urinaria de 5000
mg/24 h (VR < 125mg/24h). Este estado se conoce como cetosis.