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NUEVOS ENFOQUES EN EL TRATAMIENTO DE LA

DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE: PROPUESTA DE


ESTUDIO PILOTO DE TRATAMIENTO CON
PSILOCIBINA

Departamento de Psiquiatría

Trabajo de final de Grado en Medicina

Universidad Autónoma de Barcelona

UD: Hospital Universitari Vall d’Hebrón

Presentado por: Teixidó Fortó, Albert

Dirigido por: Dr Miguel Casas Brugué


ÍNDICE

1. Resumen…………………………………………………………………………1
2. Introducción ………………………………………………………………….….2
3. Marco teórico ……………………………………………………………………..4
3.1 Trastorno del estado de ánimo depresivo …………………………………….4
3.1.1 Criterios diagnósticos DSM-5: EDM……………………………….4
3.1.2 Criterios diagnósticos Sackeim: EDM resistente……………..........5
3.1.3 Herramientas de caracterización……………………………………6
3.2 Etiopatogenia de la depresión………………………………………………..7
3.2.1 Nuevas técnicas para el diagnóstico etiopatogénico de depresión…7
3.2.2 Default Mode Network (DMN)………………………………...…..8
3.2.3 Depresión y DMN…………………………………………………11
3.3 Psilocibina…………………………………………………………………..12
3.3.1 Historia de la Psilocibina………………………………………….12
3.3.2 Estructura química ……………………………………………..…13
3.3.3 Farmacocinética………………………………………………..…14
3.3.4 Farmacodinámica…………………………………………...…….15
3.3.5 Dosis y margen terapéutico……………………………….………15
3.3.6 Interacción Depresión psilocibina según literatura existente…...…16
4. Planteamiento del estudio piloto………………………………………………..……18
4.1 Introducción…………………………………...……………………………18
4.2 Objetivos……………………………………………………………………19
4.3 Hipótesis……………………………………………………………….……19
4.4 Material y métodos …………………………………………………………20
4.5 Protección y análisis de datos………………………………….……………23
4.6 Aspectos éticos……………………………………………...………………23
5. Conclusiones…………………………………………………………………………24
6. Bibliografía ………………………………………………………………….………25
7. Anexo……………………………………………………………………...…………28
1. RESUMEN

La depresión mayor es un trastorno que genera un gran sufrimiento y que actualmente se


considera una pandemia. Conocemos poco del sustrato fisiopatológico, lo que hace muy
complicado desarrollar terapias efectivas, además las terapias actuales presentan un alto
índice de recidivas y efectos secundarios tras su administración. Todo ello pone de
manifiesto la necesidad creciente de desarrollar nuevos procedimientos más efectivos.
Recientemente, mediante el empleo de técnicas de resonancia magnética, se ha revelado
una red neuronal conocida como Default Mode Network (DMN) que es crucial en
funciones superiores, afectivas y cognitivas. Se ha comprobado que cuando los centros
que integran esta red, funcionan de manera desorganizada, los sujetos experimentan
síntomas que se engloban dentro de un gran espectro de patologías como la depresión.
Nuevos estudios han demostrado que la administración de psilocibina, en las condiciones
adecuadas de psicoterapia, tiene la capacidad de permitir la reconexión saludable entre
dichos centros, lo que la convierte en una potencial terapia. Aceptando las hipótesis
neuroquímicas actuales, en las que la depresión se explica por una disfunción de los
sistemas de neurotransmisión noradrenérgico y serotoninérgico, el siguiente estudio se
centra en la disfunción de dicha red, que complementa de una manera interesante las
hipótesis biológicas actuales y permite introducir la psilocibina como un nuevo
tratamiento. Se propone un ensayo piloto en base a la información recabada, que permita
probar la eficacia de la psilocibina en depresión mayor resistente al tratamiento.

Major depression is a disorder that generates great suffering and is currently considered
a pandemic. We know little about the pathophysiological substrate, which makes it very
complicated to develop effective therapies, a fact demonstrated by the high rate of
recurrences after its administration. All this highlights are growing the need to develop
new and more effective procedures. Recently, through the use of magnetic resonance
techniques, a neural network known as the Default Mode Network (DMN), which is
crucial in superior, affective and cognitive functions, has been revealed as an independent
entity of external stimuli. It has been proven that when the hubs make up this network
function in a disorganized manner, the subjects experience symptoms included within a
wide spectrum of pathologies such as depression. New studies have been shown that
psilocybin, under the right conditions of psychotherapy, has the ability to allow healthy
reconnection between these hubs, which makes it a potential therapy. Accepting the
current neurochemical hypotheses, in which depression is explained by a dysfunction of
the noradrenergic and serotonergic neurotransmission systems, the following study
focuses on the dysfunction of mentioned network, which complements in an interesting
way the current biological hypotheses and allows to introduce Psilocybin as a new
treatment. A pilot trial is proposed based on the information collected, which allows
testing the efficacy of psilocybin in major depression resistant to treatment.

1
2. INTRODUCCIÓN

La depresión mayor es un trastorno que afecta a 350 millones de personas en el mundo lo

que la convierte en una auténtica epidemia que además presenta una tendencia al alza (1).

Es la enfermedad responsable de más años perdidos por discapacidad y actualmente,

ocupa el noveno lugar entre las enfermedades que producen más muertes al cabo del año,

por debajo de las enfermedades cardíacas, el VIH o los accidentes cerebrovasculares (1).

Es también, un importante problema de salud pública a nivel global que genera gran

sufrimiento para las personas que la padecen, así como un gran gasto para los sistemas de

salud públicos que, solo en Estados Unidos, asciende a doscientos mil millones de dólares

cada año (2). Lejos de dar con una solución, los resultados obtenidos con las terapias

actuales tanto las psicológicas como las farmacológicas, parecen no ser suficientemente

satisfactorias teniendo en cuenta el porcentaje de remisiones completas, el alto índice de

recaídas y los efectos secundarios que a menudo producen los fármacos empleados para

tratarla (3).

La mayoría de los psicofármacos tanto clásicos como actuales han sido descubiertos por

serendipia, y en muchos casos su baja efectividad ha llevado a numerosas farmacéuticas

incluso a declinar trabajar en estos campos. Recientemente, con la despenalización del

estudio de los psicodélicos prohibidos por naciones unidas parcialmente en 1961 y

definitivamente en 1971, parece que se abre una nueva ventana que podría traer un poco

de esperanza para aquellas patologías mentales como la depresión que, tratadas con las

terapias convencionales son muy resistentes, propensas a las recidivas o en el mejor de

los casos conllevan tratamientos crónicos. De hecho, empieza a haber una cantidad

considerable de evidencia científica que sugiere que los agonistas de los receptores 5-HT

como la psilocibina, podrían ser un posible tratamiento de patologías psiquiátricas como

2
la que nos ocupa, por producir de forma documentada efectos rápidos y sostenidos en el

tiempo, con un margen de seguridad más que aceptable (4).

Pero ¿Como es posible que los psicodélicos estén mostrando eficacia en tan variadas

patologías mentales? Recientemente, y valiéndose de las nuevas técnicas de imagen de

resonancia magnética dependientes de los niveles de oxígeno en sangre (5), se han podido

identificar centros funcionales que actúan como una red, a la que se la ha denominado

como Default Mode Network (DMN), implicada en los procesos cognitivos que implican

la percepción de uno mismo, así como la relación del individuo con su entorno como un

ente separado del mismo (6). Es también mediante estas mismas técnicas, que se ha

podido observar como la organización jerárquica de estos centros, que permite el buen

funcionamiento cognitivo, se ve seriamente afectada en patologías (7) como la depresión

(8) (9) (10).

Algunos estudios, empiezan a mostrar un efecto beneficioso de la psilocibina en cuanto a

la reorganización de los centros de la DMN, hecho que podría explicar las mejoras

sustanciales, que se han podido objetivar en numerosos sujetos a lo largo de varios

estudios recientes (11) (12) (13). Aceptando las hipótesis neuroquímicas actuales, en las que

la depresión se explica mayoritariamente por una disfunción de los sistemas de neurotransmisión

noradrenérgico y serotoninérgico, el siguiente estudio se centra en la disfunción de la DMN, que

complementa de una manera interesante las hipótesis biológicas actuales y permite introducir la

psilocibina como un nuevo tratamiento.

Por todo ello, se plantea realizar un ensayo clínico piloto con el objeto de aportar

evidencia sobre la necesidad, en caso de que la hubiere, de continuar con ensayos clínicos

de más envergadura, que permitan probar o no, la eficacia terapéutica de la psilocibina

como fármaco antidepresivo.

3
3. MARCO TEÓRICO

3.1 Trastorno del estado de ánimo depresivo

La depresión mayor es una entidad nosológica descrita en el DSM-5 y comprendida

dentro de los trastornos del estado de ánimo depresivos. Según la intensidad de los

síntomas distinguimos entre episodios leves: Episodio depresivo menor y Distimia, o

episodios graves: Episodio depresivo mayor (apartado 3.1.1) y Episodio depresivo mayor

resistente (apartado 3.1.2). Según la duración de la enfermedad distinguimos entre

episodio agudo (menor de dos años) o crónico (mayor a dos años). El objeto de estudio

de este trabajo es el Episodio Depresivo Mayor resistente al tratamiento de duración

mayor a dos años.

3.1.1 Criterios diagnósticos DSM-5: EDM

A. Cinco (o más) de los síntomas siguientes han estado presentes durante el mismo

período de dos semanas y representan un cambio del funcionamiento previo; al menos

uno de los síntomas es 1- estado de ánimo deprimido o 2- pérdida de interés o de placer.

1. Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días, según se

desprende de la información subjetiva o de la observación por parte de otras

personas.

2. Disminución importante del interés o el placer por todas o casi todas las

actividades la mayor parte del día, casi todos los días.

3. Pérdida importante de peso sin hacer dieta o aumento de o disminución o aumento

del apetito casi todos los días.

4. Insomnio o hipersomnia casi todos los días.

5. Agitación o retraso psicomotor casi todos los días.

4
6. Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.

7. Sentimiento de inutilidad o culpabilidad excesiva o inapropiada casi todos los días

8. Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o para tomar decisiones,

casi todos los días.

9. Pensamientos de muerte recurrentes, ideas suicidas recurrentes sin un plan

determinado, intento de suicidio o un plan específico para llevarlo a cabo.

B. Los síntomas causan malestar clínicamente significativo o deterioro en lo social,

laboral u otras áreas importantes del funcionamiento.

C. El episodio no se puede atribuir a los efectos fisiológicos de una sustancia o de otra

afección médica.

D. El episodio de depresión mayor no se explica mejor por un trastorno esquizoafectivo,

esquizofrenia, un trastorno esquizofreniforme, trastorno delirante, u otro trastorno

especificado o no especificado del espectro de la esquizofrenia y otros trastornos

psicóticos.

E. Nunca ha habido un episodio maníaco o hipomaníaco.

3.1.2 Criterios diagnósticos Sackeim: EDM resistente

Los criterios diagnósticos de la EDM resistente, según las conclusiones de los estudios

de Sackeim (14) la Depresión Mayor resistente al tratamiento se define como toda aquella

que no presenta ninguna mejoría a pesar de:

• Dos cursos adecuados de tratamiento antidepresivo de (ISRS solo)

• Durante 12 semanas cada uno

• Dentro del episodio actual de depresión.

5
3.1.3 Herramientas de caracterización

Existen diversas escalas que permiten establecer la severidad de la depresión. La escala

de Hamilton o ''Hamilton Depression Rating'' (HDR) permite valorar el grado de

depresión en pacientes ya diagnosticados, evaluar cuantitativamente la gravedad de los

síntomas y valorar la evolución del paciente deprimido. Por ello será de elección para el

diseño del ensayo clínico que se propondrá más adelante. Se evalúan ítems como: los

sentimientos de culpa, la ideación suicida, el tipo de insomnio, actividad psicomotora, el

rendimiento laboral o la ansiedad. Cada ítem tiene una escala de valoración, y se suman

generando una puntuación global comprendida entre 0-52 (Anexo 1). Los puntos de corte

son:

• No deprimido: 0-7

• Depresión ligera/menor: 8-13

• Depresión moderada: 14-18

• Depresión severa: 19-22

• Depresión muy severa: >23

Hablaremos de respuesta al tratamiento cuando exista una disminución mayor o igual del 50%,

de respuesta parcial cuando la disminución se sitúe entre el 25-49% y una no respuesta cuando

sea menor del 25%.

En el transcurso del ensayo clínico propuesto al final del trabajo, se empleará esta escala

antes y después de la administración de psilocibina: a las 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 4

meses y 8 meses, con el fin de cuantificar la evolución del estado depresivo

experimentado por los sujetos.

6
3.2 Etiopatogenia de la depresión

El trastorno depresivo mayor, presenta tal heterogeneidad clínica y etiológica, que hace

difícil determinar el sustrato anatomo-fisiológico que lo induce.

Por un lado, las teorías neurológicas clásicamente aceptadas tratan de explicar la

depresión, tienen una base fundamentalmente empírica basada en estudios acerca del

estrés psicosocial, las hormonas del estrés o los neurotransmisores como la serotonina

(5HT), noradrenalina (NA) y dopamina (D). Por ello, las terapias psicofarmacológicas

han buscado modular la neurotransmisión, con una perspectiva un tanto reduccionista que

podría estar dificultando nuestra comprensión del problema y haciéndonos errar en el

enfoque del tratamiento. De hecho, actualmente se desconoce el mecanismo exacto por

el cual los medicamentos antidepresivos ejercen su función, aunque se emplean de forma

empírica. Se ha demostrado que el tratamiento de elección actual es efectivo para muchos

pacientes, sin embargo, alrededor del 20% de estos no responden a ninguna intervención

(3) lo que subraya la necesidad de hallar nuevas terapias .

Por otro lado, en los últimos años, se han desarrollado nuevas técnicas de imagen que

permiten complementar los puntos de vista etiológicos clásicos. Es un ejemplo la técnica

RMN dependiente de los niveles de oxígeno (BOLD) que está arrojando luz en la

identificación de ciertos cambios, que se producen en el funcionamiento del cerebro con

depresión.

3.2.1 Nuevas técnicas para el diagnóstico etiopatogénico de la depresión

Entre las nuevas técnicas diagnósticas anteriormente citadas, destaca la Blood-Oxigen-

Level Depending imaging o BOLD. Es una técnica de imagen por resonancia magnética,

que se vale de la detección de las diferencias entre las propiedades fisicoquímicas de la

7
hemoglobina en sus diferentes estados para generar imágenes funcionales del cerebro. El

cerebro no dispone de reservas internas de glucosa u oxígeno, por lo que requiere un

aumento en el flujo de O2 y nutrientes en aquellas zonas activas lo que se conoce como

respuesta hemodinámica. Esto genera cambios apreciables entre la proporción de

oxihemoglobina y desoxihemoglobina que se reflejan en la resonancia magnética. La

hemoglobina tiene propiedades magnéticas distintas en función de su estado oxidativo,

siendo diamagnética para la oxihemoglobina, y paramagnética para la

desoxihemoglobina. Este fenómeno puede ser captado mediante RM, lo que revela una

imagen diferenciada entre las áreas del cerebro que trabajan y las que no (5).

Esta técnica también ha podido revelar que, lejos de disminuir su actividad, el cerebro

parece incrementar su gasto metabólico cuando desempeña funciones independientes del

medio, lo que se conoce como Resting State Brain Activities (RSBA). Los análisis de

la RSBA permiten diferenciar patrones cerebrales fisiológicos de aquellos patológicos.

Esto supone un gran avance respecto al estudio de neurotransmisión clásico, ya que aporta

un enfoque más global y puede incluso revelar de manera dinámica las regiones que se

activan en el transcurso de un proceso cerebral, así como su correlación con las funciones

mentales. De esta manera, se relacionan conjuntos de regiones que trabajan

coordinadamente para establecer una conexión eficiente a través de proyecciones

neuronales, como en el caso de la Default Mode Network (DMN).

3.2.2 Default Mode Network

La DMN es una red neuronal comprendida dentro de los RSBA, crucial para integrar la

información que es empleada por el cerebro para desempeñar funciones complejas, tanto

afectivas como cognitivas. Su actividad no guarda relación con acontecimientos externos,

8
de hecho, presenta su máxima actividad cuando la persona no interacciona con el entorno

llegando a suponer 60 – 80% del metabolismo cerebral total.

Anatomía de la DMN

Esta red neuronal se compone principalmente de cuatro áreas bien delimitadas:

1. Centro o hub funcional: Información sobre uno mismo (15)

- Corteza cingulada posterior y precuneo: Combina atención, memoria y percepción,

y se activa en todos los procesos que se generan en la DMN. El precuneo está

involucrado en la información visual sensorimotora y atencional.

- Corteza prefrontal medial: Relacionada con la información que se tiene de uno

mismo, eventos futuros, metas y toma de decisiones respecto a los más allegados.

También, en la parte ventral encontramos la información emocional positiva y de

autorecompensa.

- Giro angular: Implicado en la cognición espacial, la atención, la percepción de uno

mismo y memoria episódica.

2. Sistema medial dorsal: Información sobre los demás (15)

- Centro o hub funcional1

- Corteza prefrontal medial dorsal: Pensamiento social dirigido ej: descifrar el

propósito de las acciones de los demás.

- Unión temporoparietal: Reflexión sobre las creencias acerca de los demás.

- Corteza temporal lateral: Conocimiento social semántico y conceptual.

1
El centro o hub funcional está presente en todos los procesos de la DMN, por lo que para el estudio de
esta, se monitoriza actividad y se examina que otras áreas se correlacionan con esta (16).

9
- Polo temporal anterior: Información conceptual abstracta, fundamentalmente de

naturaleza social.

3. Subsistema temporal medial: Referente a la memoria autobiográfica y simulaciones

futuras (15):

- Centro o hub funcional1

- Hipocampo: Formación de nuevos recuerdos, recuerdos del pasado e imaginación

futura.

- Parahipocampo: Reconocimiento y simulación espacial y de escenas.

- Corteza retroesplénica: Navegación espacial.

- Lóbulo parietal inferior posterior: Integración de la información auditiva, visual,

somatosensorial y atencional.

4. Claustro: Modulador de la actividad de la DMN. Los nuevos estudios sugieren que

este núcleo es un modulador que puede desincronizar y terminar la actividad de la

DMN (17).

Mediante tractografía in vivo se ha examinado cuantitativamente la conectividad del

claustro con las estructuras adyacentes (lóbulo frontal y regiones cinguladas), viendo

que contribuye de preferente a la arquitectura de las DMN. (18).

Función de la DMN

Como se puede intuir por el apartado superior esta red funcional es la base neurológica

del Yo, por lo que sería natural que se viera alterada en numerosos trastornos psiquiátricos

que tienen que ver con la alteración de la percepción de uno mismo. Entre sus funciones

destacan (6) (19) (20):

• Recopilación de eventos y hechos sobre uno mismo


• Procesos autodescriptivos
• Reflexión sobre el estado emocional de uno

10
• Pensar sobre los demás
• Razonamiento moral
• Comprensión de las emociones ajenas
• Implicado en el recuerdo del pasado y el pensamiento sobre hechos futuros
• Memoria episódica
• Comprensión y recuerdo de narrativas.
• Emitir señales de sincronización entre las distintas áreas, lo que facilitaría que estén
listas para responder de forma rápida y eficiente en el momento que sean requeridas.

3.2.3 Depresión y DMN

La investigación ha podido demostrar que el cerebro libre de patología presenta lo que se

conoce como una baja segregación entre centros (7). Se habla de baja segregación entre

centros cuando existe corta longitud de trayectoria entre ellos, así como un alto

agrupamiento, lo que permite al cerebro funcionar de manera óptima, desde un punto de

vista cognitivo y emocional, al mínimo coste posible.

Por el contrario, cuando un cerebro presenta una alta segregación entre centros, se

vuelve menos eficiente, lo que se traduce en un mal funcionamiento que en términos

psiquiátricos se manifiesta como patología. En ellos se aprecia como el patrón óptimo de

coordinación entre centros, representado por la agrupación y la distancia (segregación),

casi siempre se ve reorganizado de manera subóptima, en forma de sobrecrecimientos

redundantes entre sus conexiones. Estos sobrecrecimientos distorsionan la red jerárquica

cerebral que permite al cerebro desempeñar sus funciones normales de manera eficiente

(7).

Figura 1 (7)) .

11
Existen numerosos estudios que demuestran la relación entre la alta segregación y

patologías psiquiátricas como, el transtorno obsesivo-compulsivo (21), el abuso de

sustancias (22) (23), la ansiedad (24) (25), la anorexia (26), el transtorno bipolar y la

hipomanía (27) y como en el tema que nos ocupa, la Depresión Mayor (8) (9) (10).

Concretamente en los estados depresivos, puede observarse mediante fMRI BOLD, una

conectividad incrementada entre los núcleos que componen la DMN y la corteza

prefrontal subgenual. Esta hiperactivación generalmente traduce en la persona

depresiva, un proceso autoreferencial conocido como rumiación (28) (29) (30) (31) (32).

La rumiación, es definida como un comportamiento y pensamientos que enfocan la

atención en los propios síntomas depresivos y las implicaciones de estos síntomas (33).

Las consecuencias son: Una mayor tristeza, angustia y ansiedad, motivación reducida,

insomnio astenia, autocrítica constante, pesimismo y desesperanza. Esto tiene un papel

crucial en el desarrollo y cronificación de la depresión mayor, y existe evidencia

científica, de que un aumento de intensidad en este proceso se correlaciona directamente

con una menor respuesta terapéutica, tanto a los antidepresivos como a la terapia

cognitivo-conductual (34). Se ha podido demostrar que este patrón de hiperactivación que

traduce la rumiación, desaparece o disminuye cuando la depresión remite (35).

3.3 Psilocibina

3.3.1 Historia de la psilocibina

La psilocibina es un compuesto producido por más de 200 tipos de hongos comúnmente

conocidos como psilocibes, y ampliamente extendidas por todo el planeta. Existen

pinturas en España y Argelia, así como una larga tradición descrita por los cronistas

españoles al llegar a Mesoamérica, que prueban que la humanidad ha empleado los

12
hongos psicoactivos desde la prehistoria, incluyéndolos en rituales médicos, recreativos

y religiosos.

Estudios más recientes han probado que la psilocibina, a través de sus metabolitos, es

capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y actuar como un agonista en los

receptores 5HT2A (36), induciendo cambios sustanciales en la cognición y el estado de

ánimo. Esto se corresponde con las profundas experiencias transformadoras y místicas

que ya desde los orígenes de la humanidad describían diferentes culturas a través de sus

distintas expresiones artísticas. Debido a la histeria que desataron los psicodélicos en

décadas pasadas, fueron ilegalizados en la mayoría de países, retrasando su investigación

durante casi 50 años. Recientemente, se está despenalizando su uso como objeto de

investigación, lo que abre una nueva ventana en la terapéutica de la psiquiatría.

3.3.2 Estructura química

La psilocibina forma parte de la familia de las triptaminas, al igual que algunas moléculas

bien conocidas del organismo como la serotonina o la melatonina. Ttambién podemos

encontrar triptaminas en el medio natural, como la Dimetiltriptamina (presente en la

ayahuasca) o sintético, como el sumatriptán y el ácido lisérgico de dietilamina (LSD).

Todas ellas derivan del triptófano.

La fórmula básica de la psilocibina consiste en una triptamina, alcaloide monoamina que

contiene en su estructura un anillo indólico y un radical etilamina. Formula: C12H17N2O4P

Figura 2 Estructura de la psilocibina y psilocina (37)

13
3.3.3 Farmacocinética

La vida media de la psilocibina es de 163 ± 64 minutos al tomarla por vía oral, o 74,1 ±

19,6 minutos cuando se inyecta por vía intravenosa (38). Los efectos comienzan de 10 a

40 minutos tras la ingestión y llega a durar de 2 a 6 h dependiendo de la dosis administrada

y el metabolismo individual de cada uno (39).

Aproximadamente el 50% de la psilocibina ingerida es absorbida por el estómago y el

intestino. A continuación, sufre un metabolismo de primer paso, ya que es metabolizada

principalmente en el hígado, donde es defosforliada rápidamente en psilocina, el

metabolito activo que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y producir los

efectos psicotrópicos (38). A medida que transcurre el tiempo, es descompuesta por la

enzima monoamino-oxidasa para producir varios metabolitos que circularan por el

plasma sanguíneo: 4-hidroxiindol-3-acetaldehído, 4-hidroxitriptofol y 4-hidroxiindol-3-

acético (38).

Una parte de la psilocina no es degradada por esta enzima, y es combinada con ácido

glucorónido, mediante las glucoronil-transferasas, UGT1A9 en el en el hígado, y

UGT1A10 en el intestino, lo que la transforma en hidrosoluble y le permite ser excretada

por la orina (40). Al cabo de 24h, alrededor del 65% de psilocina absorbida es excretada

por la orina, y un 15 – 20% se excreta por la bilis y las heces, aunque llega a ser detectable

en orina hasta los 7 días posteriores a la ingestión (41).

3.3.4 Farmacodinámica

La psilocibina a través de su metabolito activo, la psilocina es un agonista del receptor

5HT del subtipo 2A (36). Presenta escasa afinidad por los 5-HT1A, 5-HT1D y 5-HT2C

14
y a diferencia de su primo hermano el LSD, no refiere afinidad alguna por el receptor D2

de la dopamina (38) lo que explica la ausencia de síntomas dopaminérgicos.

El 5HT2a es un receptor acoplado a proteínas G que se expresa ampliamente en todo el

cerebro, existiendo una notable abundancia de estos en las dendritas apicales de las

células piramidales corticales. Están presentes en la capa 5 de la corteza prefrontal medial,

núcleo reticular del tálamo, área tegmental ventral, locus coroleus, amigdala y

especialmente en el Claustro, que recordemos que es un contribuyente principal a la

arquitectura y función de la DMN (18).

Por un lado, de manera general, la activación de estos receptores no conduce a la

despolarización neuronal, pero hace que el umbral de excitación de éstas disminuya. De

este modo el cerebro se vuelve más entrópico (42) lo que se traduce en la percepción de

formas visuales complejas y otra clínica psicodélica.

Por otro lado, existe una pequeña subpoblación neuronal altamente sensible a 5HT, que

sí responde con fuertes despolarizaciones capaces de iniciar actividad en pico (43).

Estas poblaciones neuronales tan respondedoras, se encuentran especialmente en la

corteza prefrontal y el claustro (44). Esto podría conllevar según los estudios recientes,

una desincronización o fin de la actividad de la DMN (17) lo que explicaría la disolución

del Yo experimentada por los sujetos.

3.3.5 Dosis y margen terapéutico

En referencia a la dosis necesaria para conseguir el objetivo se han podido establecer los

siguientes márgenes terapéuticos: Se requiere una dosis de 4 -10mg para inducir efectos

psicodélicos, lo que correspondería aproximadamente a 50 – 300 μg/kg (40). Sin

embargo, existe un pequeño grupo de personas consideradas grandes respondedores, que

presentan síntomas agudos con una administración de solo 2 mg o, por el contrario,

15
algunos individuos requieren dosis relativamente altas para experimentar efectos

notables. Como se puede ver, el metabolismo y la química cerebral individual juega un

papel importante en la determinación de la respuesta a la psilocibina (45).

3.3.6 Interacción Psilocibina y depresión según literatura existente

Este apartado constituye el centro sobre el que gira este trabajo. Cada vez surge más

evidencia de que la psilocibina podría inducir una mejora sustancial en los pacientes que

presentan depresión mayor. En modelos animales, ya se han descrito respuestas

antidepresivas sostenidas en agonistas de los receptores 5HT2a (46) (47) así como un

incremento de la flexibilidad cognitiva (48) y una mejora en las capacidades para el

aprendizaje asociativo (49). Así mismo, se ha descrito una mayor capacidad de plasticidad

neuronal cortical (50) y un aumento de sensación de optimismo y bienestar (46) (51).

Todo ello debería ser un principio alentador que animara a futuros investigadores a seguir

investigando sobre el tema.

Con el fin de explicar el posible efecto terapéutico de la psilocibina para la Depresión

Mayor Resistente deberíamos tener en cuenta algunos de los estudios que se han

elaborado hasta el momento:

Por un lado, una serie de estudios neurofisiológicos exponen las siguientes hipótesis. En

primer lugar, ponen de manifiesto que, las personas que sufren depresión mayor

experimentan una hiperactivación en la actividad de la DMN (28) (29) (30), situación que

es corregida tras el tratamiento de la depresión (35). En segundo lugar, sostienen que, el

patrón óptimo de coordinación entre centros (baja segregación) está reorganizado de

manera subóptima en aquellos sujetos con depresión mayor, llevándolo a una distorsión

16
en la red jerárquica, que no permite al cerebro desempeñar sus funciones de manera

eficiente (7) lo que induce a patología psiquiátrica como la depresión (8) (9) (10).

Por otro lado, otros estudios sobre la acción de los agonistas de los receptores 5HT

como la psilocibina, han concluido las siguientes hipótesis. En primer lugar, inducen un

decremento en la actividad de la DMN, en forma de un descenso marcado en la actividad

del córtex prefrontal medial y córtex cingulado posterior, que en condiciones normales

presenta un alto grado metabólico (52) (11). Recordando que ambos, pertenecen al centro

funcional básico de la red funcional por defecto, que se activa en todos los procesos que

ésta desempeña (15), y llegando incluso a disolver su actividad, lo que a nivel psicológico

se traduce en una disolución del ego (53) (54) (55). En segundo provocan una

inestabilidad y una reducción de la integridad de las redes disfuncionales establecidas

(11), que luego son sustituidas por conexiones funcionales fuertes (12), que vuelve a

conectarse de un modo predeterminado y saludable con un bajo grado de segregación

entre ellas de forma estable, incluso cuando el fármaco ya se ha depurado (13) en ausencia

del desencadenante que indujo a esta desorganización. Lo que explica los efectos

positivos en cuanto a sintomatología depresiva tanto en experimentos animales como

humanos.

Cabe subrayar que todo este proceso, debería ser siempre supervisado y en contexto de

una conducción psicoterapéutica, que permitiese al paciente reflexionar sobre los

conflictos que le han llevado a su estado depresivo, desde la nueva perspectiva que le

brinda el fármaco.

En el siguiente aparatado se propone un ensayo clínico que ayude, en la medida de lo

posible, a futuras investigaciones sobre la eficacia de la psilocibina en trastorno depresivo

mayor recidivante resistente al tratamiento.

17
4. PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO PILOTO

Título: Papel de la psilocibina en el tratamiento de la depresión mayor resistente.

4.1 Introducción

Según lo citado en el marco teórico y teniendo en cuenta que:

1. La depresión mayor, afecta a 350 millones de personas en el mundo, con una

tendencia al alza siendo la enfermedad responsable de más años perdidos por

discapacidad (1).

2. Representa un problema de salud pública a nivel global, que genera gran

sufrimiento para las personas que la padecen, así como un gran gasto para los

sistemas de salud públicos (2)

3. Un notable porcentaje de pacientes presentan resistencias a los tratamientos

convencionales (3)

4. Empieza a aparecer una importante evidencia científica que postula que los

psicodélicos pueden tener efectos beneficiosos en patologías psiquiátricas como

la depresión, con efectos rápidos y sostenidos con margen de seguridad muy

amplio (4) (11) (12) (13).

Se plantea: Realizar un ensayo clínico piloto previa aceptación por parte del CEIC del

Hospital Vall d'Hebrón, con el objeto de aportar evidencia sobre la necesidad, en caso de

que la hubiere, de continuar con ensayos clínicos de más envergadura, que permitan

probar o descartar, la eficacia terapéutica de la psilocibina como fármaco antidepresivo.

18
4.2 Objetivos

Objetivo general:

• Comprobar si, efectivamente la psilocibina es un tratamiento eficaz como refuerzo

al tratamiento convencional para Episodios Depresivos Mayores resistentes al

tratamiento convencional.

Objetivos específicos:

• Demostrar cuantitativamente (Hamilton depresion rating) la capacidad de la

psilocibina para disminuir los síntomas depresivos.

• Demostrar si la respuesta antidepresiva es sostenida en el tiempo y de ser así

cuanto tiempo.

4.3 Hipótesis

1. La psilocibina, junto con la psicoterapia dirigida y los ISRS, disminuirá

significativamente los síntomas de ansiedad y depresión, en comparación con un

control que mantendrá una pauta adecuada de ISRS y la misma dosis de

psicoterapia que el grupo experimental.

2. La administración de psilocibina inducirá una remisión de los síntomas depresivos

prolongada en el tiempo.

4.4 Material y métodos

1. Diseño del estudio

Ensayo clínico controlado a doble ciego. Serán enmascarados tanto los pacientes como

los investigadores para la asignación de psilocibina / Placebo. No los calificadores y

estadísticos al no tratarse de una variable débil.

19
2. Sujetos del estudio

- Pacientes con pauta adecuada de tratamiento ISRS con EDM resistente (14)

• Dos cursos adecuados de tratamiento antidepresivo de (ISRS solo)

• Durante 12 semanas cada uno

• Dentro del episodio actual de depresión.

- Criterios de inclusión:

• Varones, mayores de edad

• Deben presentar EDM siguiendo los criterios del DSM-5

• Esta depresión debe ser de grado moderado a severo (>14 en la escala de hamilton

depression rating) HAM – D

• Los pacientes no deben haber presentado ninguna mejoría a pesar de haber

recibido dos cursos adecuados de tratamiento antidepresivo con ISRS.

- Criterios de exclusión

• Trastorno psicótico actual o diagnosticado previamente.

• Familiar de primer orden con trastorno psicótico diagnosticado.

• Condición clínicamente significativa que haga que no se adecuado para el estudio.

• Antecedentes de intento de suicidio.

• Historia de manía.

• Dependencia actual de drogas o alcohol.

• Sexo femenino.

20
3. Aleatorización: Los sujetos que sean aceptados para el estudio, serán aleatorizados de

manera informática y de ninguna manera, el personal que lleve a cabo la investigación

conocerá a que grupo pertenecen cada uno de los individuos participantes.

4. Medida de la muestra: Muestra de estudio n = 100 pacientes, debido a que se trata de

un ensayo clínico piloto, que pretende arrojar cierta luz sobre el tema y en ningún caso

pretende estudiar los efectos del fármaco sobre la población.

5. Intervenciones

Día 1 - Primer día de estudio

- Tras la selección de pacientes, serán aleatorizados en dos grupos.

- Serán evaluados mediante la escala de valoración de Hamilton para conocer de

manera cuantitativa el grado de depresión de cada individuo y así poder hacer un

seguimiento de la mejora o empeoramiento de los síntomas.

- Se abrirán dos contenedores (uno para cada grupo) que contendrán:

- Contenedor 1: Capsula con psilocibina 0,3mg y Sertralina 50 mg/día

- Contenedor 2: Capsula placebo y Sertralina 50 mg/día

- Estos tratamientos tendrán una presentación idéntica, y se asignara un contenedor a

cada grupo.

- En la primera toma, las capsulas de psilocibina contendrán una dosis de seguridad

de 0,3mg para comprobar que ningún paciente tiene una sensibilidad especialmente

alta que pueda ser peligrosa. Se llevará a cabo en un entorno controlado, confortable

y en presencia de un psicoterapeuta cualificado que procederá a guiar una sesión de

psicoterapia a todos los sujetos.

- Al cabo de 6 horas serán sometidos de nuevo a valoración mediante la HDR

21
Dia 7 - Segundo día de estudio

- Se dejará una semana de seguridad hasta que el fármaco esté depurado, para

proceder a la siguiente dosis. (41)

- Se abrirán dos contenedores (uno para cada grupo) que contendrán:

- Contenedor 1: Capsula con psilocibina (4mg) y Sertralina 50 mg/día

- Contenedor 2: Capsula placebo y Sertralina 50 mg/día

- Se administrarán las capsulas esta vez con dosis de 4mg, dosis necesaria para

alcanzar el estado de conciencia necesario para el experimento (40). Se llevará a

cabo en un entorno controlado, confortable y en presencia de un psicoterapeuta

cualificado que procederá a guiar una sesión de psicoterapia individual a todos los

sujetos.

- Igual que la semana anterior serán sometidos a la HDR al cabo de 6 horas.

Días 14, 30, 60, 120 y 240

- Sesiones de evolución y control: Durante estas sesiones se monitorizará a los sujetos

de estudio y se comprobará que no manifiesten ningún síntoma adverso indeseado.

- Se les planteara el cuestionario HDR en cada sesión de control para objetivar la

evolución del estado depresivo.

A lo largo de todo el estudio los pacientes mantendrán el tratamiento habitual consistente

en ISRS y psicoterapia.

6. Variables del estudio

1. Grado de aumento/disminución o remisión de los síntomas depresivos

2. Duración de la variación en los síntomas depresivos.

22
4. 5 Protección y análisis de datos

- La obtención de datos será realizada siguiendo un estricto protocolo previamente

establecido que asegure la confidencialidad de dichos datos.

- Los datos serán introducidos en una base de datos hecha mediante el programa

Microsoft Access, contando con un sistema de codificación con la finalidad de

proteger los datos personales de cada paciente.

- Al finalizar el estudio, y una vez incluidas todas las variables en la base de datos, se

desindizará el código de esta base para más seguridad.

- En ningún caso esta información estará al alcance de nadie que no sea el investigador

principal.

- Por último, los datos se exportarán al paquete estadístico IBM SPSS para poder

realizar el análisis estadístico posterior.

4.6 Aspectos éticos

A pesar de que se trata de pacientes no respondedores, debido a que existe un tratamiento

curativo eficaz contra la patología de estudio, se ha considerado oportuno realizar un

tratamiento coadyuvante con psilocibina, psicoterapia y ISRS. De lo contrario se estaría

privando de un tratamiento de eficacia probada a los sujetos del estudio incurriendo en

un problema ético. Se ha decidido filtrar a los sujetos de estudio por sexo, aceptando solo

a varones, por conveniencia del estudio, ya que no se ha estudiado la posible teratogénia

de la psilocibina.

23
5. CONCLUSIONES

- Existe una fuerte relación entre depresión y desviación del patrón óptimo de

conectividad entre centros de DMN. Ateniéndonos a los estudios de imagen sobre

el modo de actuación de la psilocibina se puede inferir que, después de la

desintegración de la DMN y en contexto de una psicoterapia adecuada, las

conexiones patológicas se rompen y son sustituidas por redes funcionales fuertes de

largo alcance, que vuelven a conectarse de manera saludable y estable en ausencia

del desencadenante. Este proceso explica los efectos positivos de esta sustancia en

los modelos animales y en los primeros estudios con humanos.

- Lo expuesto en este estudio sugiere una necesidad de proseguir con estudios de más

envergadura en esta área de la psicofamacología por sus prometedores resultados

por lo que se propone la realización de un ensayo clínico piloto.

24
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depresin

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7. ANEXO

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