Teixido Forto Albert PDF
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Departamento de Psiquiatría
1. Resumen…………………………………………………………………………1
2. Introducción ………………………………………………………………….….2
3. Marco teórico ……………………………………………………………………..4
3.1 Trastorno del estado de ánimo depresivo …………………………………….4
3.1.1 Criterios diagnósticos DSM-5: EDM……………………………….4
3.1.2 Criterios diagnósticos Sackeim: EDM resistente……………..........5
3.1.3 Herramientas de caracterización……………………………………6
3.2 Etiopatogenia de la depresión………………………………………………..7
3.2.1 Nuevas técnicas para el diagnóstico etiopatogénico de depresión…7
3.2.2 Default Mode Network (DMN)………………………………...…..8
3.2.3 Depresión y DMN…………………………………………………11
3.3 Psilocibina…………………………………………………………………..12
3.3.1 Historia de la Psilocibina………………………………………….12
3.3.2 Estructura química ……………………………………………..…13
3.3.3 Farmacocinética………………………………………………..…14
3.3.4 Farmacodinámica…………………………………………...…….15
3.3.5 Dosis y margen terapéutico……………………………….………15
3.3.6 Interacción Depresión psilocibina según literatura existente…...…16
4. Planteamiento del estudio piloto………………………………………………..……18
4.1 Introducción…………………………………...……………………………18
4.2 Objetivos……………………………………………………………………19
4.3 Hipótesis……………………………………………………………….……19
4.4 Material y métodos …………………………………………………………20
4.5 Protección y análisis de datos………………………………….……………23
4.6 Aspectos éticos……………………………………………...………………23
5. Conclusiones…………………………………………………………………………24
6. Bibliografía ………………………………………………………………….………25
7. Anexo……………………………………………………………………...…………28
1. RESUMEN
Major depression is a disorder that generates great suffering and is currently considered
a pandemic. We know little about the pathophysiological substrate, which makes it very
complicated to develop effective therapies, a fact demonstrated by the high rate of
recurrences after its administration. All this highlights are growing the need to develop
new and more effective procedures. Recently, through the use of magnetic resonance
techniques, a neural network known as the Default Mode Network (DMN), which is
crucial in superior, affective and cognitive functions, has been revealed as an independent
entity of external stimuli. It has been proven that when the hubs make up this network
function in a disorganized manner, the subjects experience symptoms included within a
wide spectrum of pathologies such as depression. New studies have been shown that
psilocybin, under the right conditions of psychotherapy, has the ability to allow healthy
reconnection between these hubs, which makes it a potential therapy. Accepting the
current neurochemical hypotheses, in which depression is explained by a dysfunction of
the noradrenergic and serotonergic neurotransmission systems, the following study
focuses on the dysfunction of mentioned network, which complements in an interesting
way the current biological hypotheses and allows to introduce Psilocybin as a new
treatment. A pilot trial is proposed based on the information collected, which allows
testing the efficacy of psilocybin in major depression resistant to treatment.
1
2. INTRODUCCIÓN
que la convierte en una auténtica epidemia que además presenta una tendencia al alza (1).
ocupa el noveno lugar entre las enfermedades que producen más muertes al cabo del año,
por debajo de las enfermedades cardíacas, el VIH o los accidentes cerebrovasculares (1).
Es también, un importante problema de salud pública a nivel global que genera gran
sufrimiento para las personas que la padecen, así como un gran gasto para los sistemas de
salud públicos que, solo en Estados Unidos, asciende a doscientos mil millones de dólares
cada año (2). Lejos de dar con una solución, los resultados obtenidos con las terapias
actuales tanto las psicológicas como las farmacológicas, parecen no ser suficientemente
recaídas y los efectos secundarios que a menudo producen los fármacos empleados para
tratarla (3).
La mayoría de los psicofármacos tanto clásicos como actuales han sido descubiertos por
definitivamente en 1971, parece que se abre una nueva ventana que podría traer un poco
de esperanza para aquellas patologías mentales como la depresión que, tratadas con las
los casos conllevan tratamientos crónicos. De hecho, empieza a haber una cantidad
considerable de evidencia científica que sugiere que los agonistas de los receptores 5-HT
2
la que nos ocupa, por producir de forma documentada efectos rápidos y sostenidos en el
Pero ¿Como es posible que los psicodélicos estén mostrando eficacia en tan variadas
resonancia magnética dependientes de los niveles de oxígeno en sangre (5), se han podido
identificar centros funcionales que actúan como una red, a la que se la ha denominado
como Default Mode Network (DMN), implicada en los procesos cognitivos que implican
la percepción de uno mismo, así como la relación del individuo con su entorno como un
ente separado del mismo (6). Es también mediante estas mismas técnicas, que se ha
podido observar como la organización jerárquica de estos centros, que permite el buen
la reorganización de los centros de la DMN, hecho que podría explicar las mejoras
estudios recientes (11) (12) (13). Aceptando las hipótesis neuroquímicas actuales, en las que
complementa de una manera interesante las hipótesis biológicas actuales y permite introducir la
Por todo ello, se plantea realizar un ensayo clínico piloto con el objeto de aportar
evidencia sobre la necesidad, en caso de que la hubiere, de continuar con ensayos clínicos
3
3. MARCO TEÓRICO
dentro de los trastornos del estado de ánimo depresivos. Según la intensidad de los
episodios graves: Episodio depresivo mayor (apartado 3.1.1) y Episodio depresivo mayor
episodio agudo (menor de dos años) o crónico (mayor a dos años). El objeto de estudio
A. Cinco (o más) de los síntomas siguientes han estado presentes durante el mismo
1. Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días, según se
personas.
2. Disminución importante del interés o el placer por todas o casi todas las
4
6. Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.
afección médica.
psicóticos.
Los criterios diagnósticos de la EDM resistente, según las conclusiones de los estudios
de Sackeim (14) la Depresión Mayor resistente al tratamiento se define como toda aquella
5
3.1.3 Herramientas de caracterización
síntomas y valorar la evolución del paciente deprimido. Por ello será de elección para el
diseño del ensayo clínico que se propondrá más adelante. Se evalúan ítems como: los
rendimiento laboral o la ansiedad. Cada ítem tiene una escala de valoración, y se suman
generando una puntuación global comprendida entre 0-52 (Anexo 1). Los puntos de corte
son:
• No deprimido: 0-7
Hablaremos de respuesta al tratamiento cuando exista una disminución mayor o igual del 50%,
de respuesta parcial cuando la disminución se sitúe entre el 25-49% y una no respuesta cuando
En el transcurso del ensayo clínico propuesto al final del trabajo, se empleará esta escala
6
3.2 Etiopatogenia de la depresión
El trastorno depresivo mayor, presenta tal heterogeneidad clínica y etiológica, que hace
depresión, tienen una base fundamentalmente empírica basada en estudios acerca del
estrés psicosocial, las hormonas del estrés o los neurotransmisores como la serotonina
(5HT), noradrenalina (NA) y dopamina (D). Por ello, las terapias psicofarmacológicas
han buscado modular la neurotransmisión, con una perspectiva un tanto reduccionista que
pacientes, sin embargo, alrededor del 20% de estos no responden a ninguna intervención
Por otro lado, en los últimos años, se han desarrollado nuevas técnicas de imagen que
RMN dependiente de los niveles de oxígeno (BOLD) que está arrojando luz en la
depresión.
Level Depending imaging o BOLD. Es una técnica de imagen por resonancia magnética,
7
hemoglobina en sus diferentes estados para generar imágenes funcionales del cerebro. El
desoxihemoglobina. Este fenómeno puede ser captado mediante RM, lo que revela una
imagen diferenciada entre las áreas del cerebro que trabajan y las que no (5).
Esta técnica también ha podido revelar que, lejos de disminuir su actividad, el cerebro
medio, lo que se conoce como Resting State Brain Activities (RSBA). Los análisis de
Esto supone un gran avance respecto al estudio de neurotransmisión clásico, ya que aporta
un enfoque más global y puede incluso revelar de manera dinámica las regiones que se
activan en el transcurso de un proceso cerebral, así como su correlación con las funciones
La DMN es una red neuronal comprendida dentro de los RSBA, crucial para integrar la
información que es empleada por el cerebro para desempeñar funciones complejas, tanto
8
de hecho, presenta su máxima actividad cuando la persona no interacciona con el entorno
Anatomía de la DMN
mismo, eventos futuros, metas y toma de decisiones respecto a los más allegados.
autorecompensa.
1
El centro o hub funcional está presente en todos los procesos de la DMN, por lo que para el estudio de
esta, se monitoriza actividad y se examina que otras áreas se correlacionan con esta (16).
9
- Polo temporal anterior: Información conceptual abstracta, fundamentalmente de
naturaleza social.
futuras (15):
futura.
somatosensorial y atencional.
DMN (17).
claustro con las estructuras adyacentes (lóbulo frontal y regiones cinguladas), viendo
Función de la DMN
Como se puede intuir por el apartado superior esta red funcional es la base neurológica
del Yo, por lo que sería natural que se viera alterada en numerosos trastornos psiquiátricos
que tienen que ver con la alteración de la percepción de uno mismo. Entre sus funciones
10
• Pensar sobre los demás
• Razonamiento moral
• Comprensión de las emociones ajenas
• Implicado en el recuerdo del pasado y el pensamiento sobre hechos futuros
• Memoria episódica
• Comprensión y recuerdo de narrativas.
• Emitir señales de sincronización entre las distintas áreas, lo que facilitaría que estén
listas para responder de forma rápida y eficiente en el momento que sean requeridas.
conoce como una baja segregación entre centros (7). Se habla de baja segregación entre
centros cuando existe corta longitud de trayectoria entre ellos, así como un alto
Por el contrario, cuando un cerebro presenta una alta segregación entre centros, se
cerebral que permite al cerebro desempeñar sus funciones normales de manera eficiente
(7).
Figura 1 (7)) .
11
Existen numerosos estudios que demuestran la relación entre la alta segregación y
sustancias (22) (23), la ansiedad (24) (25), la anorexia (26), el transtorno bipolar y la
hipomanía (27) y como en el tema que nos ocupa, la Depresión Mayor (8) (9) (10).
Concretamente en los estados depresivos, puede observarse mediante fMRI BOLD, una
depresiva, un proceso autoreferencial conocido como rumiación (28) (29) (30) (31) (32).
atención en los propios síntomas depresivos y las implicaciones de estos síntomas (33).
Las consecuencias son: Una mayor tristeza, angustia y ansiedad, motivación reducida,
con una menor respuesta terapéutica, tanto a los antidepresivos como a la terapia
3.3 Psilocibina
pinturas en España y Argelia, así como una larga tradición descrita por los cronistas
12
hongos psicoactivos desde la prehistoria, incluyéndolos en rituales médicos, recreativos
y religiosos.
Estudios más recientes han probado que la psilocibina, a través de sus metabolitos, es
que ya desde los orígenes de la humanidad describían diferentes culturas a través de sus
La psilocibina forma parte de la familia de las triptaminas, al igual que algunas moléculas
13
3.3.3 Farmacocinética
La vida media de la psilocibina es de 163 ± 64 minutos al tomarla por vía oral, o 74,1 ±
19,6 minutos cuando se inyecta por vía intravenosa (38). Los efectos comienzan de 10 a
acético (38).
Una parte de la psilocina no es degradada por esta enzima, y es combinada con ácido
por la orina (40). Al cabo de 24h, alrededor del 65% de psilocina absorbida es excretada
por la orina, y un 15 – 20% se excreta por la bilis y las heces, aunque llega a ser detectable
3.3.4 Farmacodinámica
5HT del subtipo 2A (36). Presenta escasa afinidad por los 5-HT1A, 5-HT1D y 5-HT2C
14
y a diferencia de su primo hermano el LSD, no refiere afinidad alguna por el receptor D2
cerebro, existiendo una notable abundancia de estos en las dendritas apicales de las
núcleo reticular del tálamo, área tegmental ventral, locus coroleus, amigdala y
este modo el cerebro se vuelve más entrópico (42) lo que se traduce en la percepción de
Por otro lado, existe una pequeña subpoblación neuronal altamente sensible a 5HT, que
corteza prefrontal y el claustro (44). Esto podría conllevar según los estudios recientes,
En referencia a la dosis necesaria para conseguir el objetivo se han podido establecer los
siguientes márgenes terapéuticos: Se requiere una dosis de 4 -10mg para inducir efectos
15
algunos individuos requieren dosis relativamente altas para experimentar efectos
Este apartado constituye el centro sobre el que gira este trabajo. Cada vez surge más
evidencia de que la psilocibina podría inducir una mejora sustancial en los pacientes que
antidepresivas sostenidas en agonistas de los receptores 5HT2a (46) (47) así como un
aprendizaje asociativo (49). Así mismo, se ha descrito una mayor capacidad de plasticidad
Todo ello debería ser un principio alentador que animara a futuros investigadores a seguir
Mayor Resistente deberíamos tener en cuenta algunos de los estudios que se han
Por un lado, una serie de estudios neurofisiológicos exponen las siguientes hipótesis. En
primer lugar, ponen de manifiesto que, las personas que sufren depresión mayor
experimentan una hiperactivación en la actividad de la DMN (28) (29) (30), situación que
manera subóptima en aquellos sujetos con depresión mayor, llevándolo a una distorsión
16
en la red jerárquica, que no permite al cerebro desempeñar sus funciones de manera
eficiente (7) lo que induce a patología psiquiátrica como la depresión (8) (9) (10).
Por otro lado, otros estudios sobre la acción de los agonistas de los receptores 5HT
como la psilocibina, han concluido las siguientes hipótesis. En primer lugar, inducen un
del córtex prefrontal medial y córtex cingulado posterior, que en condiciones normales
presenta un alto grado metabólico (52) (11). Recordando que ambos, pertenecen al centro
funcional básico de la red funcional por defecto, que se activa en todos los procesos que
ésta desempeña (15), y llegando incluso a disolver su actividad, lo que a nivel psicológico
se traduce en una disolución del ego (53) (54) (55). En segundo provocan una
(11), que luego son sustituidas por conexiones funcionales fuertes (12), que vuelve a
entre ellas de forma estable, incluso cuando el fármaco ya se ha depurado (13) en ausencia
del desencadenante que indujo a esta desorganización. Lo que explica los efectos
humanos.
Cabe subrayar que todo este proceso, debería ser siempre supervisado y en contexto de
conflictos que le han llevado a su estado depresivo, desde la nueva perspectiva que le
brinda el fármaco.
17
4. PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO PILOTO
4.1 Introducción
discapacidad (1).
sufrimiento para las personas que la padecen, así como un gran gasto para los
convencionales (3)
4. Empieza a aparecer una importante evidencia científica que postula que los
Se plantea: Realizar un ensayo clínico piloto previa aceptación por parte del CEIC del
Hospital Vall d'Hebrón, con el objeto de aportar evidencia sobre la necesidad, en caso de
que la hubiere, de continuar con ensayos clínicos de más envergadura, que permitan
18
4.2 Objetivos
Objetivo general:
tratamiento convencional.
Objetivos específicos:
cuanto tiempo.
4.3 Hipótesis
prolongada en el tiempo.
Ensayo clínico controlado a doble ciego. Serán enmascarados tanto los pacientes como
19
2. Sujetos del estudio
- Pacientes con pauta adecuada de tratamiento ISRS con EDM resistente (14)
- Criterios de inclusión:
• Esta depresión debe ser de grado moderado a severo (>14 en la escala de hamilton
- Criterios de exclusión
• Historia de manía.
• Sexo femenino.
20
3. Aleatorización: Los sujetos que sean aceptados para el estudio, serán aleatorizados de
un ensayo clínico piloto, que pretende arrojar cierta luz sobre el tema y en ningún caso
5. Intervenciones
cada grupo.
de 0,3mg para comprobar que ningún paciente tiene una sensibilidad especialmente
alta que pueda ser peligrosa. Se llevará a cabo en un entorno controlado, confortable
21
Dia 7 - Segundo día de estudio
- Se dejará una semana de seguridad hasta que el fármaco esté depurado, para
- Se administrarán las capsulas esta vez con dosis de 4mg, dosis necesaria para
cualificado que procederá a guiar una sesión de psicoterapia individual a todos los
sujetos.
en ISRS y psicoterapia.
22
4. 5 Protección y análisis de datos
- Los datos serán introducidos en una base de datos hecha mediante el programa
- Al finalizar el estudio, y una vez incluidas todas las variables en la base de datos, se
- En ningún caso esta información estará al alcance de nadie que no sea el investigador
principal.
- Por último, los datos se exportarán al paquete estadístico IBM SPSS para poder
un problema ético. Se ha decidido filtrar a los sujetos de estudio por sexo, aceptando solo
de la psilocibina.
23
5. CONCLUSIONES
- Existe una fuerte relación entre depresión y desviación del patrón óptimo de
del desencadenante. Este proceso explica los efectos positivos de esta sustancia en
- Lo expuesto en este estudio sugiere una necesidad de proseguir con estudios de más
24
6. BIBLIOGRAFÍA
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depresin
27
7. ANEXO
28
29