Este documento discute el ciclo celular neuronal y la evidencia de que algunas neuronas pueden reingresar al ciclo celular bajo ciertas condiciones. Explica que las neuronas generalmente se consideran células postmitóticas pero que hay evidencia de que ciertas poblaciones neuronales pueden replicar su ADN y permanecer en un estado tetraploide. También señala que la tetraploidización neuronal puede ocurrir en el cerebro adulto como parte del proceso de neurodegeneración.
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Este documento discute el ciclo celular neuronal y la evidencia de que algunas neuronas pueden reingresar al ciclo celular bajo ciertas condiciones. Explica que las neuronas generalmente se consideran células postmitóticas pero que hay evidencia de que ciertas poblaciones neuronales pueden replicar su ADN y permanecer en un estado tetraploide. También señala que la tetraploidización neuronal puede ocurrir en el cerebro adulto como parte del proceso de neurodegeneración.
Este documento discute el ciclo celular neuronal y la evidencia de que algunas neuronas pueden reingresar al ciclo celular bajo ciertas condiciones. Explica que las neuronas generalmente se consideran células postmitóticas pero que hay evidencia de que ciertas poblaciones neuronales pueden replicar su ADN y permanecer en un estado tetraploide. También señala que la tetraploidización neuronal puede ocurrir en el cerebro adulto como parte del proceso de neurodegeneración.
Este documento discute el ciclo celular neuronal y la evidencia de que algunas neuronas pueden reingresar al ciclo celular bajo ciertas condiciones. Explica que las neuronas generalmente se consideran células postmitóticas pero que hay evidencia de que ciertas poblaciones neuronales pueden replicar su ADN y permanecer en un estado tetraploide. También señala que la tetraploidización neuronal puede ocurrir en el cerebro adulto como parte del proceso de neurodegeneración.
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Ciclo celular Neuronal: la propia neurona y sus circunstancias.
José M Frade1 and María C Ovejero-Benito1,2
Resumen
Las neuronas generalmente se consideran células postmitóticas
que se someten a apoptosis en respuesta a la reactivación del ciclo celular. Sin embargo, la evidencia reciente indica la existencia de un programa de desarrollo definido que induce la replicación del ADN en poblaciones específicas de neuronas, que permanecen en estado tetraploide durante el resto de su vida adulta. Del mismo modo, la tetraploidización neuronal de novo también se ha descrito en el cerebro adulto como una característica temprana de la neurodegeneración. El objetivo de esta revisión es integrar estos desarrollos recientes en el contexto de la regulación del ciclo celular y la muerte celular apoptótica en las neuronas. Concluimos que existe una variedad de mecanismos en las células neuronales para la regulación de los puntos de control G1 / S y G2 / M. Estos mecanismos, que están conectados con la maquinaria apoptótica, pueden ser modulados por las señales ambientales y el fenotipo neuronal en sí, lo que resulta en una variedad de resultados que van desde la muerte celular en el punto de control G1 / S hasta la proliferación completa de neuronas diferenciadas. Palabras clave: apoptosis, reingreso al ciclo celular, mitosis, neurona, fase S, tetraploide. Abreviaturas: AD, enfermedad de Alzheimer; BDNF, factor neurotroó fico derivado del cerebro; BrdU, 5-bromo-2'-desoxiuridina; Cdk, quinasa dependiente de ciclina; CKI, inhibidor de Cdk; Cip / Kip, proteíóna inhibidora de ciclina / proteíóna inhibidora de quinasa; SNC, sistema nervioso central; G0, estado de reposo; G1, fase de crecimiento 1; G2, fase de crecimiento 2; Tinta, inhibidor de la quinasa; Mcm2, mantenimiento del minicromosoma 2; p38 MAPK , p38 proteíóna quinasa activada por mitoó geno; p75 NTR , receptor de neurotrofina p75; PCNA, antíógeno nuclear de ceó lulas en proliferacioó n; EP, enfermedad de Parkinson; Rb, retinoblastoma; CGR, ceó lulas ganglionares de la retina; Fase S, fase de síóntesis.
El ciclo celular: una visión general rápida
La mitosis representa un evento crucial por el cual las células eucariotas se dividen y segregan igualmente su material genético en 2 células hijas. 1,2Este proceso consta de 4 fases consecutivas: profase, cuando la cromatina se condensa, los nucleolos y la membrana nuclear desaparecen y se forma el huso mitótico; metafase, cuando los cromosomas están dispuestos en el plano ecuatorial de la célula; anafase, cuando las cromátidas se separan hacia los lados opuestos del huso mitótico; y la telofase, en la que los cromosomas se dividen en cromatina difusa, se genera la membrana nuclear, se forman 2 nuevos núcleos y comienza a producirse la citocinesis. Una vez que se han producido las células hijas, pasan por un período de interfase subdividido en 3 etapas diferentes: G1, cuando se sintetizan las proteínas responsables de la replicación del ADN; Fase S, cuando el ADN nuclear se replica; y G2, cuando se sintetizan las proteínas responsables de la división celular.1,2 Como se muestra en laFigura 1 , las transiciones entre estas etapas están reguladas por ciclinas que se unen a sus Cdks específicos, activando su actividad quinasa. 3 La ciclina D se sintetiza al comienzo de G1 y se une y activa a Cdk4 / 6 cuando la célula abandona el estado de reposo. Cdk4 / 6 fosforila la proteína Rb, que induce la liberación del factor de transcripción E2F1, que a su vez induce la síntesis de las proteínas necesarias para la replicación del ADN. La progresión de 4 G1 / S está regulada por la asociación entre ciclina E y Cdk2, que fosforila residuos adicionales de Rb. 5 La síntesis de ADN es luego impulsada por la asociación de ciclina A con Cdk2. 6Durante la fase S tardía, el complejo ciclina A / Cdk1 activa los orígenes de replicación tardíos y durante la fase G2 tardía, este complejo inicia la condensación de los cromosomas. 7-9 Finalmente, la transición G2 / M está regulada por la formación del complejo Cdk1 / ciclina B. 1,3 , 10-15 Figura 1. Un esquema que muestra el ciclo celular canónico y sus principales mecanismos reguladores. Como se muestra en la Figura 1 , la progresión del ciclo celular también puede ser regulada por los CKI de las familias Ink y Cip / Kip, que inhiben la actividad de los complejos Cdk / ciclina. En este sentido, los miembros de la familia Ink (p15 Ink4b , p16 Ink4a , p18 Ink4c y p19 Ink4d ) regulan el estado de reposo mediante su unión específica a Cdk4 / 6, evitando así la interacción de este último con la ciclina D. 16 In en contraste con los miembros de la familia Ink, cuya capacidad inhibitoria está restringida a una etapa específica del ciclo celular, los miembros de la familia Cip / Kip (p21 Cip1 , p27 Kip1 y p57 Kip2) puede unir y modular la actividad de complejos específicos formados por Cdks y ciclinas. 17Curiosamente, la interacción de p27 Kip1 y p21 Cip1 con quinasas ciclina D dependiente alivia ciclina E / Cdk2 de Cip / Kip restricción, facilitando de este modo la ciclina E de activación / Cdk2 más tarde en la fase G1. 5 La progresión a través de las diferentes fases del ciclo celular está regulada por puntos de control que aseguran que la célula haya completado una fase antes de ingresar a la siguiente. 15 Estos puntos de control resultan de la activación de diferentes vías de señalización que conducen a la inhibición de los complejos de Cdk / ciclina. 18 Si se detecta un defecto, estos puntos de control inducen el bloqueo del ciclo celular hasta que se haya reparado, lo que impide su transmisión a las células hijas resultantes o induce apoptosis si el defecto no se puede corregir. 12,19 Diferentes tipos de puntos de control se distribuyen a lo largo del ciclo celular, especialmente en las transiciones entre las diferentes etapas del ciclo celular. 1,2,15Dos puntos de control diferentes regulan G1: el primero al comienzo de esta fase, cuando la célula detecta la accesibilidad de los factores de crecimiento responsables de la supresión de la señalización inactiva, y el otro durante la última fase de G1, cuando la célula verifica la disponibilidad de nutrientes y también si la célula ha alcanzado el tamaño adecuado para someterse a la replicación del ADN. 20 El punto de control de la fase intra-S se activa por el daño al ADN producido durante la síntesis del ADN o por el daño del ADN no reparado que no ha sido detectado por el punto de control G1 / S. 18Antes de someterse a la mitosis, la célula debe verificar que el ADN no esté dañado para evitar la transmisión de mutaciones a las células hijas. En los dos últimos casos, el gen supresor de tumores p53 se activa si el ADN se ha dañado, bloqueando el ciclo celular hasta que el daño se haya reparado o induciendo apoptosis si este daño es irreparable. La transición G2 / M es el último paso antes de la mitosis, por lo que se controla estrictamente para evitar que la síntesis incompleta de ADN o la distribución aberrante de los cromosomas puedan conducir al cáncer. 2,12 Por lo tanto, esta transición está sujeta a una serie de puntos de control para controlar que los pasos anteriores se hayan completado correctamente. 15,21 Aunque la secuencia detallada de eventos que conducen a la activación de la transición G2 / M no se comprende completamente, incluye la fosforilación activadora del motivo Thr160 / Thr161 de Cdk1, catalizada por el complejo quinasa activadora de Cdk. 22-26Además, Cdk1 también se somete a una fosforilación inhibitoria, catalizada por ambos Wee1, que fosforila esta quinasa en Tyr15, 27-30.y Myt1, que fosforila Cdk1 en Thr14. 31 Ambos eventos de fosforilación pueden ser revertidos por la fosfatasa Cdc25, activando así completamente el complejo Cdk1. 32,33 La regulación de la ubicación subcelular de cada proteína y sus reguladores, así como la ausencia o inactivación de los inhibidores de la ciclina quinasa también juegan un papel en la activación del complejo Cdk1 / Ciclina B. 34 Finalmente, otros puntos de control monitorean la posición correcta del huso mitótico, la separación de los cromosomas y la salida del ciclo celular. 1,2,15 Ir: Ciclo celular en las neuronas
Reingreso del ciclo celular en neuronas y apoptosis.
A diferencia de la mayoría de los tipos de células, se cree que las neuronas han bloqueado permanentemente su capacidad para proliferar una vez que se diferencian, y se encuentran típicamente en un estado inactivo en el sistema nervioso adulto. Sin embargo, varios genes que codifican para los reguladores de la transición G1 / S, incluyendo ciclina D1, Cdk4, proteínas Rb, E2Fs y CKIs, pueden detectarse en diferentes estructuras del cerebro adulto normal. La mayoría de estas transcripciones se traducen realmente, como lo demuestra la detección de las proteínas que codifican en las neuronas adultas normales. 35-40Tradicionalmente, la presencia de reguladores del ciclo celular central en neuronas adultas se ha explicado ya que estas moléculas pueden cumplir funciones diferenciativas, incluida la migración neuronal, la maduración neuronal y la plasticidad sináptica.41 , 42Sin embargo, sigue siendo plausible que, potencialmente, estas proteínas también podrían conducir a la reentrada en el ciclo celular, siempre que se cumplan condiciones específicas. En este sentido, hay ejemplos en los que los tipos neuronales específicos, incluidas las neuronas simpáticas y corticales, aumentan la expresión de los marcadores del ciclo celular y tratan de reactivar el ciclo celular cuando se someten a insultos agudos como la privación del factor neurotrófico, el retiro de la actividad, el daño al ADN. Estrés oxidativo, y excitotoxicidad. En estas condiciones, generalmente mueren en el punto de control G1 / S antes de que se pueda observar cualquier signo de síntesis de ADN (para una revisión, ver refs. 43, 44). Este proceso, conocido clásicamente como "reentrada abortiva del ciclo celular", se caracteriza por la regulación positiva de la actividad de ciclina D- Cdk4 / 6 y la desregulación de los factores de transcripción E2F. 45- 51 seguido de muerte celular.
Reingreso al ciclo celular neuronal en enfermedades
neurodegenerativas y otras lesiones del sistema nervioso. La reactivación del ciclo celular en neuronas adultas es un sello temprano de neurodegeneración 79 y lesión del SNC. 80-82 Aunque la reactivación del ciclo celular se ha relacionado clásicamente con la apoptosis (ver arriba), la evidencia acumulada indica que las neuronas pueden reingresar activamente al ciclo celular, replicar su ADN y sobrevivir como neuronas tetraploides durante el curso de diferentes enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, estas neuronas parecen ser mucho más vulnerables a morir que las neuronas diploides y, por lo tanto, pueden participar directamente en la etiología de la enfermedad. 83,84 En las siguientes líneas, resumiremos lo que se sabe actualmente sobre el reingreso del ciclo celular y la Tetraploidización de novo de neuronas en diferentes enfermedades y lesiones que afectan el sistema nervioso. El Alzheimer es probablemente el mejor ejemplo documentado de una enfermedad neurodegenerativa en la que las neuronas afectadas pueden sufrir una replicación del ADN, como lo demuestra la fosforilación de Mcm2 85 y la tetraploidización de novo . 76,83 ,84,86-88 La replicación del ADN en las neuronas AD es consistente con la presencia en estas células de marcadores de proliferación como el PCNA y el antígeno Ki-67, así como varios reguladores de la transición G1 / S, incluyendo Cyclin D, Cdk4, Rb hiperfosforilado, E2F1 y ciclina E. 89-94Es importante destacar que la presencia de eventos del ciclo celular en las neuronas afectadas probablemente esté involucrada en el desarrollo de la enfermedad. En este sentido, los ratones transgénicos que expresan oncogenes en neuronas corticales postmitóticas para forzar a estas células a reingresar al ciclo celular muestran un fenotipo que recuerda a la AD, que incluye hiperfosforilación intracelular de tau 64,94 y acumulación extracelular de péptido β- amiloide. 64 En contraste con la idea de que el reingreso del ciclo celular causa una muerte neuronal rápida por apoptosis, 92Las neuronas tetraploides observadas en el cerebro de AD sobreviven durante años, como se espera de la lenta progresión de esta afección neurodegenerativa. En este sentido, el porcentaje de neuronas hiperploides (es decir, aquellas con un contenido más que diploide) se duplica en los cerebros de los pacientes con AD en comparación con el de los individuos no afectados, 76 siendo estas neuronas mucho más susceptibles de degenerar solo en las etapas finales de la enfermedad. 83 No hay tanta información disponible sobre el mecanismo que lleva a la reactivación del ciclo celular y la tetraploidía generada por novo en el cerebro enfermo. En este sentido, un estudio reciente informó que el reingreso al ciclo celular en la EA puede estar regulado por el MiR-26b, un microARN cuyos niveles están elevados en áreas patológicas relevantes desde las etapas tempranas de la enfermedad. El 95 MiR-26b induce el reingreso del ciclo celular a través de un mecanismo dependiente de Rb1 / E2F que conduce a la regulación positiva de ciclina E1 y la regulación negativa de p27 Kip1 . Los marcadores del ciclo celular en las neuronas también se pueden encontrar en el tejido neural sometido a isquemia / hipoxia, 101-103, lo que sugiere la existencia de replicación de ADN en estas células. En este sentido, Burns et al. 104 han demostrado esta noción ya que la gran mayoría de las neuronas que incorporan BrdU en respuesta a la isquemia / hipoxia lo hacen una vez que están diferenciadas, lo que indica que no fueron generadas por la neurogénesis adulta. Es importante destacar que las neuronas que incorporan BrdU permanecen vivas 7 días después del accidente cerebrovascular. 104 Perspectivas y direcciones futuras La evidencia descrita a lo largo de esta Revisión indica que, en situaciones definidas, las neuronas pueden activar el ciclo celular y progresar a la transición G1 / S. Si las señales proapoptóticas asociadas con esta etapa se evitan, pueden sufrir una replicación completa del ADN y permanecer en un estado similar al G2, o incluso dividirse sin morir ( Fig. 2 ). Quedan por responder varias preguntas acerca de los mecanismos moleculares que regulan este comportamiento complejo, una restricción aún más estricta si se considera que la mayor parte de nuestro conocimiento actual sobre la regulación del ciclo celular proviene de estudios realizados solo en algunos sistemas celulares, incluidos levaduras, ovocitos, fibroblastos. y líneas celulares de cáncer, y eso se sabe poco sobre la regulación específica del ciclo celular y sus diferentes puntos de control en la mayoría de los tejidos de vertebrados, 11Especialmente en las neuronas. Por lo tanto, se requieren más estudios para comprender en profundidad la complejidad de los puntos de control G1 / S y G2 / M en las neuronas, su conexión con la maquinaria apoptótica, así como los mecanismos moleculares que llevan a estas células a reactivar el ciclo celular. Esto facilitará nuestra comprensión de por qué algunas neuronas postmitóticas vuelven a entrar en el ciclo celular y sobreviven como neuronas tetraploides mientras que otras neuronas mueren por apoptosis tan pronto como alcanzan la fase S. Aún no se ha determinado el mecanismo utilizado por el cerebro adulto para generar neuronas tetraploides durante el curso de diferentes afecciones neurodegenerativas, así como el mecanismo empleado para prevenir la transición G2 / M en estas neuronas durante las etapas iniciales de la enfermedad. Además,de novo en el cerebro enfermo, una vez que presumiblemente crucen la línea definida por el punto de control G2 / M. Finalmente, no se sabe nada sobre el mecanismo que previene la muerte celular en las neuronas horizontales que proliferan en ausencia de la expresión de Rb y p130. 130 La respuesta a todas estas preguntas podría ayudar a diseñar medicamentos específicos para la terapia contra la neurodegeneración. En este sentido, se han propuesto diferentes moduladores del ciclo celular como estrategias terapéuticas para afecciones neurodegenerativas, como un accidente 82,131 52 cerebrovascular, excitotoxicidad, enfermedad de 52 80 Alzheimer y trauma cerebral. Los experimentos preclínicos que utilizan inhibidores de la proteína del ciclo celular como el flavopiridol, la olomoucina o la roscovitina demostraron mejores resultados de comportamiento y una mayor supervivencia neuronal en una serie de modelos de enfermedad del SNC como la EA, 79 PD, 108 y accidente cerebrovascular. 82,131,132 Proponemos que la modulación de la transición G2 / M puede ser un enfoque terapéutico para evitar la apoptosis neuronal en etapas avanzadas de neurodegeneración, para prevenir la muerte de neuronas tetraploides generadas de novo .
VOCABULARIO
Apoptosis: Muerte celular ordenada y programada. Este es un
método que el cuerpo usa para deshacerse de células innecesarias o anormales. El proceso de apoptosis puede estar bloqueado en las células cancerosas.
Tetraploide: Que contiene 4 juegos de cromosomas.
BrdU: Bromodeoxiuridina. Es un nucleósido sintético análogo a la
timidina que se usa para detectar células en proliferación en tejidos vivos. rdU puede incorporarse en el ADN recién sintetizado de células en replicación (durante la fase S del ciclo celular durante el cual se replica el ADN), sustituyendo a la timidina durante la replicación del ADN.