UPAP

[FARMACOS ANTIVIRALES]
Cátedra de Farmacología

Módulo II - 2017
Porfirio, Natalia y Yelitza
INTRODUCCION
OBJETIVO
CONTENDO ESQUEMATICO

 Virus

 Clasificación

 Fármacos
 ANTIVIRALES
Los Virus
Son microorganismos más pequeños que una célula y tienen la capacidad de producir sustancias
patógenas. Se los considera parásitos obligados estrictos, y no pueden ser clasificado en ninguno
de los cinco reinos ya que dependen de la célula, sea eucariota, procariota o incluso a otros virus
aunque no es común, para desarrollarse; es decir no son independientes y por este motivo no se
admite que tengan vida. El término parásito, se emplea meramente para describir su conducta.

Son agentes filtrables porque atraviesan filtros o barreras. No se observan con microscopios
ópticos por lo que hasta que no se implementó el microscopio electrónico se sabía empíricamente
que había microorganismos vivos más pequeños capaces de producir infecciones u enfermedades,
posteriormente se descartó que tuviera vida.

Morfología
- Por lo general son esféricos. Algunos son espiralados

- Poseen un núcleo que puede contener ADN, o ARN o proteínas.

- Está rodeado por una capside proteica formada por capsomeros y tener una estructura
icosaedrica. Dicha estructura puede contener proteínas asociadas en sus vértices.

- La capside puede poseer una envoltura extra de lípidos e hidratos de carbono.

Generalmente, en el espacio que existe entre esta capa y la capside del virus es rico en
hidratos de carbono.

- Algunos proyectan una cola que es una estructura proteica cilíndrica con fibras adheridas
en sus extremos a modo de pies. Por lo general, estos virus en particular mutan y generan
resistencia. Fig 1.1

Clasificación
1
Grafico extraído de una página rusa: genetika.biol.pmf.unizg.hr
Se clasifican según:
- La zona que afectan o donde produce una enfermedad o infección. Ej. Entericos,
respiratorios, neurológicos, oncogénicos.
- El huésped que afecta.
- El material tipo de material genético. (ADN, ARN, PROTEINA) esta es la clasificación más
usada.

Virosidad
Depende de si

- produce una alteración o produce un daño,

- es reversible o no reversible.

- la zona que afecta, ya sea el citoplasma, el núcleo o el espacio extracelular. Se tiene en

cuenta el mecanismo que utiliza el virus sobre la célula.

- la relación de cantidad virus/célula infectada.

Los virus se adhieren a las células mediante receptores que reconocen. Dependiendo del tipo de
virus pueden atravesar la membrana plasmática directamente. Aquellos que poseen envoltura
pueden ingresar a la célula ya sea fusionando su membrana y liberando dentro del citosol del
huésped su contenido o mediante un proceso similar de fagocitosis. Una vez dentro de la célula se
degrada la capside y se libera el contenido genético que puede sintetizarse, transcribirse, ingresar
al núcleo, replicarse, modificar el gen o simplemente quedar latente. Al replicarse utiliza la
maquinaria de la célula para su síntesis, duplicación y ensamblaje de los nuevos virus que se
liberan por gemación.

Las infecciones que produce pueden ser agudas, persistentes y crónicas. Pueden diseminarse de
forma local, sistémica, vertical y neural.
 Fármacos Antivirales.

Clasificación de los Antivirales

Actualmente se dispone de farmacos antivirales de probada eficacia terapeutica y profilactica para
varias infecciones virales comunes y algunas potencialmente mortales. Ademas, continua la
busqueda de nuevos farmacos antivirales y nuevas estrategias terapeuticas para el tratamiento de
las enfermedades virales.

Se pueden clasificar en tres grandes grupos a los agentes quimioterapicos activos frente a los virus:

 Farmacos Viricidas: farmacos que directamente inactivan los virus intactos.

o Detergentes.

o Disolventes organicos: eter, cloroformo.

o Luz ultravioleta.

o Podofilinas, las cuales destruyen ademas tejidos del huesped.

 Farmacos Antivirales: farmacos que inhiben procesos especificos del virus, como la union
a la celula, la decapsidacion del genoma viral o el ensamblaje de los nuevos virus, o,
preferentemente, inhiben la sintesis macromolecular dirigida por el virus.

 Farmacos Inmunomodulares: comprenden los que reemplazan las respuestas inmunitarias

deficientes del huesped y los que favorecen a los endogenos.

ANTIVIRALES QUE IMPIDEN LA ENTRADA DEL VIRUS A LA CELULA

 Amantadina: actua sobre el virus influenza A. Su efecto principal es inhibir la

decapsidacion viral o el desensamblaje del virion durante la endocitosis.

 Rimantadina: derivado 4-10 veces mas activa que la amantadina.

 Oseltamivir: inhibe la actividad de neuraminidasa del virus influenza.

 Zanamivir:inhibe la actividad de neuraminidasa del virus influenza.

 Docosanol: interfiere en la fusion del VHS-1 y VHS-2 a las membranas de las celulas del
huesped. Es de uso topico.

ANTIVIRALES QUE ACTUAN SOBRE LA FASE DE REPLICACIÓN DEL GENOMA VIRAL

 Aciclovir: inhibe la sintesis del ADN viral. Tiene accion sobre los herpesvirus.
  Valaciclovir: profarmaco del Aciclovir.

 Ganciclovir: inhibe la sintesis del ADN viral. Tiene accion sobre los herpesvirus, pero su
caracteristica singular es una potente inhibicion de la replicacion del CMV.

 Valganciclovir: profarmaco del Ganciclovir.

 Adefovir: Actua como inhibidor competitivo de las polimerasas del ADN y transcriptasas
inversas virales con respecto al dATP. Se selectividad se relaciona con una mayor afinidad
por la ADN polimerasa del VHB que por las polimerasas de las celulas huesped. Esta
aprobado para el tratamiento de la hepatitis B cronica.

 Cidofovir: inhibe la sintesis de ADN viral de los herpesvirus.

 Penciclovir: inhibe la sintesis de ADN viral de los herpesvirus.

 Famciclovir. Profarmaco del Penciclovir de administracion oral.

 Fomivirseno. Inhibe la replicacion del CMV humano. Se administra de forma intravitrea.

 Foscarnet: actua sobre los herpesvirus y la transcriptasa reversa del HIV. Es inhibidor frente
a la mayoria de las cepas de CMV resistentes a ganciclovir y de VHS y VVZ resistentes a
aciclovir.

 Idoxuridina. Inhibe la sintesis de ADN viral. Actua en especial sobre los herpesvirus y
poxvirus.

 Ribavirina: se utiliza en el tratamiento de la infección por HCV y por el VSR.

 Trifluridina.

 Vidarabina.

FARMACOS INMUNOMODULADORES

 Imiquimod: modificador de la respuesta inmunitaria topica.

 Interferón alfa: producen proteinas efectoras en las celulas expuestas, lo que contribuye a
un estado de resistencia viral.

ANTIVIRALES ESPECIFICOS CONTRA EL HIV (ANTIRETROVIRALES)

ANTIVIRALES QUE INTERFIEREN CON EL INGRESO DEL HIV A LA CELULA

 Enfuvirtide: actua sobre la gp41 del HIV y previene la fusion del virus con la celula blanco.

 Maraviroc: Inhibe al correceptor CCR5 presente en la superficie de los linfocitos (el cual
junto al receptor CD4 permite la entrada del HIV a la celula).
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL HIV

 Nucleosidos:

o Abacavir (ABC).

o Didanosina (DDI).

o Emtricitabina (FTC).

o Estavudina (D4T).

o Lamivudina (3TC).

o Zidobudina (AZT).

 Nucleotidos:

o Tenofovir (TDF).

 No nucleosidos:

o Delavirdina.

o Efavirenz.

o Nevirapina.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) DEL HIV

 Atazanavir.

 Darunavir.

 Amprenavir.

 Fosamprenavir.

 Indinavir.

 Lopinavir.

 Saquinavir.

 Tipranavir.

 Nelfinavir.
Todos los IP (salvo el nelfinavir) se administran junto al ritonavir.

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA DEL HIV

 Raltegravir.
ACICLOVIR Y DERIVADOS Aciclovir (Zovirax)

Es el agente más activo contra el virus del herpes simplex y varicela Zóster.

El aciclovir y derivados son análogos de guanosina, el aciclovir (acicloguanosina) y el ganciclovir

se usan en terapéutica, el desciclovir está en etapas de ensayos clínicos.

Mecanismo de acción: El aciclovir (ACV) es una prodroga que debe fosforilarse a trifosfato de
aciclovir en el organismo. Primero utiliza la enzima timidina-kinasa viral, que lo fosforila a
monofosfato de ACV, luego las enzimas del huésped lo fosforilan a trifosfato de ACV y esta es la
droga activa que se incorpora al DNA viral e inhibe la DNA polimerasa viral, deteniendo la
replicación. El ACV posee 2000 veces más afinidad por la DNA polimerasa viral que la celular. Es
por ello su selectividad contra células infectadas por virus herpético. En infecciones por virus de
Ebstein Barr (EBV) el ACV se fosforila más lentamente ya que este virus no posee la
timidinaquinasa específica, pero la droga puede inhibir en forma directa la DNA polimerasa del
EBV.

El ACV es un análogo de guano sina (nucleósido de purina). Normalmente los fosfatos se unen a los
nucléosidos para formar nucleótidos, estos análogos interrumpen la réplica del ácido nucleico con
la fosforilación, la unión con la enzima como la DNA polimerasa y otros mecanismos.

El ganciclovir tiene mecanismo de acción semejante al aciclovir y existe resistencia cruzada entre
estas drogas.

Espectro antiviral: El aciclo vir (ACV) es activo contra el virus del herpes simplex tipo I y II, el
virus de varicela-Zóster y el de Epstein Barr, pero NO posee actividad contra citomegalovirus.

Resistencia viral: Se han comunicado algunos casos de resistencia del herpes virus al ACV sobre
todo cuando se utiliza en tratamientos prolongados y en pacientes inmunocomprometidos.

Farmacocinética : Se administra por vía oral, tópica o intravenosa. El 50% de la concentración

plasmática llega al LCR y el 15 -20% a secreción salival y vaginal.

Gran parte de la droga se elimina sin metabolizar por secreción tubular y solo el 9% se elimina
como 9-carboximetoximetilguanina o como otros metabolitos.

En ancianos y en insuficientes renales se deben reducir las dosis. El ACV se elimina por
hemodiálisis. Puede interaccionar a nivel renal con otras drogas como por ejemplo el metotrexato
disminuyendo su excreción y de este modo aumentan los niveles plasmáticos de esta droga con
incremento de sus efectos adversos.

El desciclovir posee mejor biosiponibilidad por vía oral que el aciclovir, una vez incorporado en el
organismo la xantino oxidasa lo convierte en aciclovir.
Efectos colaterales:

Cuando se administra por vía oral los efe c tos adversos más frecuentes son náuseas, diarrea,
vómitos y/o cefalea.

Cuando se administra localmente en lesiones genitales puede causar ardor, además no debe
utilizarse el polietilenglicol como vehículo debido a que puede producir eritema y dificultar la
penetración a través de la piel o mucosa

Por vía intravenosa puede provocar irritación en el punto de la venoclisis y flebitis, disfunción renal
reversible y en raros casos encefalopatía.

Otros efectos adversos menos comunes son: erupciones, diaforesis, hematuria, hipertensión
arterial. En 1% de los pacientes se observó letargia, alucinaciones, delirio, convulsiones o coma
que generalmente aparecen con dosis muy altas por vía i.v. y en administración con junta con
interferón o metotrexato.

El ACV por vía i.v. directa puede producir disfunción renal con cristaluria. Este efecto puede
evitarse con un goteo i.v. lento e hidra- tación ade cuada. Este efecto adverso renal puede
potenciarse con el de otras dr ogas como por ejemplo los aminoglucósidos. El ACV puede
también causar disfunción hepática y de médula ósea sobre todo en pacientes con trastornos
inmunitarios.

El ACV ha sido utilizado durante el embarazo, aparentemente no posee acciones teratogénicas ni

embriotóxicas.

Indicaciones terapéuticas: El ACV se puede utilizar en forma local o tópica, oral o también goteo
i.v. lento, en lesiones producidas por distintos tipos de herpes virus. Actual- mente está indicada
la vía oral en lugar de la vía tópica en infecciones herpéticas genitales primarias o recurrentes y en
la queratitis herpética, debido a que disminuye el dolor, se acorta la duración de la diseminación,
el lapso hasta el encostramiento y la curación.

-En herpes genital grave, en las encefalitis por herpes simplex, en infecciones neonatales por
herpes simplex, puede administrarse por goteo i.v., debido a que disminuye la duración de las
lesiones y las complicaciones.
-El ACV puede contrarrestar algunos síntomas del herpes zoster, sobre todo el dolor y también
evita la diseminación de este virus.

-En infecciones por virus de Ebstein Barr (mononucleosis infecciosa grave) solo inhibe la
diseminación bucofaríngea del virus, pero no mejora la faringitis ni disminuye la fiebre, sobre todo
si la infección es crónica y grave.

-El ACV potencia los efectos antiretrovirales de la AZT, por lo cual comenzó a utilizarse en forma
conjunta para el tratamiento del SIDA.

El ACV también está indicado en el síndrome de Sézary y en la micosis fungoide. Son linfomas
cutáneos de linfocitos T que pueden ser causados por virus.

Profilaxis: El ACV puede utilizarse profilácticamente en pacientes inmunodeprimidos o en aquellos

que serán sometidos a trasplantes de órganos (médula ósea por ejemplo) o junto con la
quimioterapia para cáncer hematopoy ético.

GANCICLOVIR

Es un análogo de purina semejante al aciclovir.

Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis del DNA viral, es fosforilado por la kinasa viral y celular a
monofosfato de ganciclovir y luego a difosfato y trifosfato por enzimas celulares. El trifosfato de
ganciclovir es la droga activa y es capaz de inhibir la DNA polimerasa viral, inhibe
competitivamente la incorporación de trifosfato de deoxiguanos ina al DNA y de este modo
inhibe en forma selectiva la DNA poli- merasa viral. Algunas cepas de herpes virus son resistentes
al ganciclovir y al ACV porque tienen deficiencia de la timidinakinasa. La mutación de la DNA
polimerasa también puede causar resistencia sobre todo en inmuno comprometidos.

Espectro antiviral: Actúa contra todos los virus herpéticos, tipo I y II, EBV, varicela- Zoster,
incluso citomegalovirus , el cual es poco sensible al ACV. Tiene poca actividad contra virus DNA
de la vaccinia y adenovirus y es inactivo contra virus RNA.

Farmacocinética : Se absorbe en forma irregular por vía oral, por lo tanto no se administra por esta
vía. Se utiliza por infusión i.v. Su vida media es de 3-4 hs, se distribuye bien en SNC y otros tejidos.
Gran parte de la droga se elimina sin cambios por orina: su vida media se prolonga por más de 30
hs. en insuficiencia renal severa.
Efectos colaterales: En el hombre, el efecto colateral más común es la depresión de la médula
ósea, neutropenia en sangre periférica con menos de 1000 células/ mm 3 en aproximadamente el
40% de los pacientes y trombocitopenia de 50.000 plaquetas por mm3, en aproximadamente el
20% de los pacientes

La neutropenia generalmente ocurre a la segunda semana de tratamiento y es reversible. También

puede inhibir la espermatogénesis. Puede también producir nefropatía obstructiva y atrofia y
necrosis de la mucosa gastrointestinal. Sobre SNC: cefalea, cambios de comportamiento,
convulsiones y coma (15% de los pacientes). Otros efectos: rash, anemia, náuseas, vómitos,
flebitis en el sitio de la aplicación. Es mutagénico y teratogénico en animales de
experimentación, por lo que debe considerarse una droga de alto riesgo fetal.

Usos terapéuticos: probablemente su lugar en la terapéutica sea para infecciones graves por
citomegalovirus, sobre todo en trasplantes de órganos, la inmunosupresión requerida en
trasplantes cardíacos muchas veces lleva en corto plazo a infecciones por cytomegalovirus, siendo
útil el ganciclovir antes que las manifestaciones de esta infección aparezcan. Se ha utilizado en
infusiones i.v. en pacientes con SIDA y retinitis, esofagitis, colitis o neumonía por citomegalovirus y
produjo mejoría y estabilización clínica en 85% de los casos. En neumonías por citomegalovirus,
en trasplantados, se utiliza junto con inmunoglobulinas contra citomegalovirus donde se
observando un efecto sinérgico.

La administración profiláctica de ganciclovir contra cytomegalovirus des pués de trasplantes

cardíacos es de muy util , lo mismo que en pacientes seropositivos para cytomegalovirus en los
cuales reduce la incidencia de complicaciones por esta infección.

El ganciclovir no debe administrarse conjuntamente con AZT en pacientes con SIDA

RIBAVIRIN

Es un agente antiviral de amplio espectro. Químicamente es un análogo de guanosina o de su

precursor la inosina y también del mismo modo que el aciclovir (ACV) es una prodroga que
requiere ser fosforilada para activarse.

Mecanismo de acción: Aunque el ribavirín se parece más a guanosina estructuralmente, también

se asemeja a la adenosina en ciertas conformaciones. Primero es fosforilado a ribavirina-5
monofosfato por la adenosinakinasa. La ribavirina monofosfato inhibe la adenosina monofosfato
deshidrogenasa, inhibiendo de este modo la síntesis de nucléosidos de guanina. Cuando el
ribavirínmonofosfato se fosforila a ribaviríntrifosfato adquiere la capacidad de inhibir la RNA
polimerasa viral y también las enzimas virales GTP-dependientes que son necesarias para el
acoplamiento del RNA mensajero viral. Parecería que el ribavirín tiene múltiples sitios de acción.
Aún no se halló resistencia al ribavirín.

El ribavirín es un agente virostático. Como vimos el mecanismo de acción es complejo y no se

conoce bien, las evidencias sugieren que interfiere con la síntesis de nucleósidos de guanina y
también con la RNA polimerasa viral. No posee acciones sobre el DNA o RNA de las células del
huésped. Esta droga puede penetrar a los glóbulos rojos donde se concentra 60-70 veces más que
en el plasma. Este lugar se comporta como reservorio de la droga y luego pasa al plasma.

Espectro antiviral: El ribavirín es de amplio espectro antiviral, es virostático. Inhibe virus DNA:
adenovirus, herpes virus, poxvirus y también virus RNA: virus respiratorios como el A y B de la
influenza, sincitial, parainfluenza. También son sensibles los virus del sarampión, hepatitis A y
B, virus arena y Bunya, HIV (SIDA), el Junín (productor de fiebre hemorrágica Argentina), virus
Machupo (de la fiebre hemorrágica Boliviana). No es activo contra picornavirus. Su potencia
varía con los distintos tipos celulares, probablemente por las diferencias en la capacidad de
concentra- ción de la droga. Para actuar contra linfocitos T infectados con HIV -1 se necesitan
muy altas concentraciones.

Farmacocinética : Este agente se absorbe por vía gastrointestinal (45% de biodisponibilidad).

También puede utilizarse por vía intravenosa y por vía inhalatoria, en aerosol con mascarilla de
oxígeno, cada 12-18 hs durante 3-7 días (1,4 mg/kg/hora). En aerosol, pasa poco a la circulación,
sin embargo a nivel respiratorio se consigue una concentración 100 veces mayor que por vía
oral.

El ribavirín, como vimos, se acumula en los eritrocitos y estos actúan como reservorio de la droga,
desde donde puede pasar al plasma. El eritrocito carece de la fosforilasa para activar la droga a
trifosfato de ribavirin.

La vida media plasmática de ribavirin es de 10-12 hs., en el eritrocito la vida media es de 40 días.
Se conoce poco de su metabolismo, se excreta por orina

Efectos colaterales: El ribavirín es poco tóxico en aerosol. Por vía oral o i.v. puede producir
anemia transitoria, probablemente hemolítica, con disminución de hemoglobina, hematocrito,
incremento de reticulocitos y de bilirrubina.

Dosis altas pueden afectar la serie eritroide medular. Ribavirín no se puede administrar en el
embarazo, es un agente potencialmente embriotóxico y carcinógeno. Los tratamientos
prolongados por vía oral se asocian con trastornos gastrointestinales. El ribavirin aerosoli- zado es
bien tolerado, aunque puede producir irritación conjuntival, rash, dificultades respiratorias
transitorias ocasionalmente.

Usos terapéuticos: El ribavirín es un agente virostático de amplio espectro, está indicado en

infecciones virales respiratorias producidas por el virus sincitial respiratorio, virus A y B de la
influenza y parainfluenza, virus de sarampión, hepatitis A y B, adenovirus, herpe s- virus, poxvirus.
También se utiliza este agente en el tratamiento del SIDA, pero no en forma conjunta con AZT,
debido a que se produce antagonismo. Se puede administrar en ciclos alternos, un ciclo de AZT y
luego otro ciclo de ribavirín.

Virus Junín y Machupo: (de la fiebre hemorrágica Argentina y boliviana) en los animales infectados
disminuye la vire mia, incrementa la sobrevida, aunque pueden morir por encefalitis.

En la fiebre de Lassa producida por un virus Arena: el ribavirín oral disminuye la mortalidad.

En recién nacidos y en niños pequeños hospitalizados: se utiliza en aerosol, con mascarilla de

oxígeno, sobre todo en infecciones severas del tracto respiratorio (neumonías, bronquiolitis). La
mayoría de los niños con infección por virus sincitial no tiene infección del tracto respiratorio
inferior. Por lo general presentan infección viral media, autolimitante y no requieren
hospitalización o terapia antiviral.

En algunos estudios se vio que el ribavirín en aerosol, en adultos jóvenes, produce mejoría en
infecciones virales por influenza A y B. En estos casos no es efectiva la vía oral

VIDARABINA O ADENOSINA ARABI- NÓSIDO (ICA-A o ARA -A)

Este agente ha caído un poco en desuso por el advenimiento de drogas más nuevas o eficaces
como por ejemplo el ACV. Sin embargo fue uno de los primeros agentes antiherpéticos útiles en
terapéutica. Es un análogo de adenosina.

Mecanismo de acción: inhibe la DNA poli- merasa, inhibiendo la síntesis del DNA viral. La síntesis
del DNA de mamíferos es también inhibida, pero en mucho menor grado. La vidarabina trifosfato
es incorporada al DNA viral y celular.

Espectro antiviral: La vidaravina es activa contra herpes simplex tipo I y II, vaccinia virus, varicela-
Zoster, variola virus, rabdovirus y algunos virus RNA tumorales. Algunas cepas de herpes virus
resistentes al ACV son sensibles . No es activa contra otros virus DNA como adenovirus o
papovavirus o contra virus RNA.

Farmacocinética : Se administra en forma tópica, oftálmica o por vía general en goteo i.v. lento.
Se metaboliza rápidamente a arabinósido de hipoxantina (ARA -Hx) que es menos activo y se
elimina por riñón, en gran parte como ARA -Hx y en 1-3% como vidarabina.

Efectos colaterales: los más frecuentes son náuseas, vómitos y diarrea y disminución de peso.
Otros menos frecuentes como rash, tromboflebitis, debilidad, hipokalemia y disminución de la
secreción de hormona antidiurética. Sobre SNC puede producir alucinaciones, psicosis, ataxia,
temblor, síndrome doloroso, mareos. Menos frecuente aún son: anemia megaloblástica,
leucopenia, trombocitopenia. Los efectos colaterales aumentan si se administra conjuntamente
con interferón y si existen tras tornos hepáticos o renales previos, en estos casos se debe
disminuir la dosis.
Usos terapéuticos: Es una droga antiherpética de segunda línea, se utiliza cuando se presenta
resistencia al aciclovir. Es útil en encefalitis herpética, aunque el ACV es mejor. En neonatos la
vidarabina reduce la mortalidad en infecciones por virus del herpes simplex complicada por
diseminación visceral o encefalitis, el ACV en este caso no es superior a la vidarabina. También
puede ser un agente útil en infecciones mucocutáneas por herpes simplex en inmunocomprom
etidos, pero es menos efectiva que el ACV. Lo mismo para virus varicela Zoster y herpes genitales.
En estos casos la vidarabina es de segunda línea. En la queratitis herpética la vida rabina tópica es
bien tolerada y es tan efectiva como la idoxuridina.

AMANTADINA (Virosol)

Se llama así debido a que es una molécula inerte, parecida al diamante. La amantadina es un
antiviral de espectro reducido, actúa solo contra virus tipo A (A 1 y A2) de la influenza,
productor de epidemias gripales. Para inhibir virus tipo B de la influenza, rubéola y otros virus
se necesitan altas concentraciones.

Mecanismo de acción: La amantadina inhibe la cubierta viral, después que el virus penetra a la
célula, inhibe también el comienzo de la transcripción , aunque el mecanismo de acción no se
conoce con exactitud.

Farmacocinética : La amantadina se absorbe bien por vía oral. Tiene una vida media de 16 horas.
Debido a que es una molécula inerte no se biotransforma en el organismo. Se elimina por filtración
glomerular y secreción tubular en forma inalterada. La vida media se prolonga en ancianos y en
insuficientes renales.

Efectos colaterales: Puede producir trastornos del SNC como insomnio, excitación, vértigo,
alucinaciones, anorexia, confusión, náuseas. Debido a su capacidad de liberar dopamina, es
utilizado en la farmacoterapéutica de la enfermedad de Parkinson sobre todo con fines
diagnósticos. La amantadina es un agente agonista dopaminérgico.

Usos terapéuticos: esta droga ha caído un poco en desuso como agente antiviral, debido al
advenimiento de drogas más eficaces como la ribavirina. Sin embargo la amantadina ha sido una
droga muy utilizada con fines profilácticos y terapéuticos contra virus de la influenza tipo A, sobre
todo en epidemias, debido a que alivia la fiebre y otros síntomas y evita la diseminación. Aunque
es preferible la vacuna contra el virus de la influenza en estos casos. Debido a que la amantadina
no interfiere con la respuesta inmune de la vacuna, los pacientes pueden ser vacunados al mismo
tiempo de los síntomas de resfriado y reciben este agente (amantadina) durante dos semanas.
RIMANTADINA

Es un análogo de amantadina con el mismo espectro, indicaciones y mecanismo de ac- ción.

Todavía se encuentra en fases de investigación.

Farmacocinética : Se absorbe bien por vía oral, su vida media es de 28 hs, casi el doble de la
amantadina. Tiene amplio volumen de distribución y se consiguen altas concentraciones a nivel
respiratorio, si se compara con amantadina. Se excreta por orina en forma de metabolitos
hidroxilados y solo un 15% se excreta sin cambios.

Efectos colaterales: son semejantes a los de la amantadina, aunque poseen mayor incidencia a
nivel gastrointestinal que en SNC. Otra ventaja es la falta de dependencia de la eliminación renal
de la droga.

IDOXURIDINA y TRIFLURIDINA

Son análogos de timidina. La idoxuridina tiene un átomo de yodo, en lugar del metilo de la
timidina, la trifluridina tiene reemplazados los 3 átomos de hidrógeno del metilo por átomos de
fluor. Se fosforilan dentro de las células, a derivados trifosfatos y se incorporan al DNA viral y de
mamíferos. De este modo el DNA es más susceptible a la degradación y se forman proteínas
virales alteradas.

Espectro: es limitado a los virus DNA, principalmente herpes virus y poxvirus. La resistencia viral se
desarrolla rápidamente.

Farmacocinética : Se utilizan por vía tópica en soluciones oftálmicas, la idoxuridina produce dolor,
prurito, inflamación y fotofobia.

Usos terapéuticos: el uso principal y primario de estos agentes es en la queratitis herpética. Las
infecciones herpéticas epiteliales en las que se observa la figura dendrítica responden bien, no así
en las que está involucrado el estroma. Las infecciones por virus herpético tipo II o varicela Zoster
no responden

Reacciones adversas: Aplicados localmen- te, produc en reacciones adversas locales:

disconfort, edema palpebral, reacciones de hipersensibilidad, irritación, queratitis punct a- ta,
fotofobia, etc.

Idoxuridina (Idulea)

Trifluridina (Trifluorotimidina Poen)

FOSCARNET: o Foscarnet sódico o fosfon o- formato trisódico (Foscavir).

Mecanismo de acción: inhibe la DNA poli- merasa viral y la transcriptasa reversa, la droga
interacciona en el sitio de enlace del pirofosfato de estas enzimas, en lugares diferentes de acción
del aciclovir sobre la DNA polimerasa viral o de la AZT sobre la transcrip- tasa reversa.

Espectro: El foscarnet es activo contra herpes virus, citomegalovirus, virus de la hepatitis B y HIV.
No se ha detectado resistencia. Las cepas de herpes virus resistentes al ACV o al ganciclovir son
sensibles al foscarnet.

Farmacocinética: se administra por vía i.v. en infusión continua, por su corta vida media. Este
agente penetra bien al SNC y a diferencia de la AZT también penetra a los macrófagos e inhibe la
replicación del HIV en estas células. Gran parte del foscarnet se elimina rápido de los tejidos
blandos y se excreta por orina, otra parte queda retenida en la matriz ósea (pero no en médula
ósea).

Efectos colaterales: El efecto colateral más común del foscarnet, es la producción de trastornos
renales. El riesgo de insuficiencia renal aumenta con la severidad y duración de la infección con
HIV. También puede producir náuseas, vómitos, fatiga y cefaleas. Es común o frecuente la
anemia, pero no granulocitopenia. En casos poco frecuentes se halló irritabilidad, convulsiones e
hipocalcemia.

Usos terapéuticos: Se consideró inicialmente como agente local antiherpético, pero es menos
efectivo que el aciclovir y menos que la idoxuridina en la queratitis herpética. Se ha utilizado en el
tratamiento de retinitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA y las respuestas clínicas fueron
semejantes al ganciclovir. En Europa se emplea como antiHIV en pacientes con SIDA, sin embargo
su nefrotoxicidad pone en duda su uso en esta patología en EEUU.

A diferencia del ganciclovir y AZT no produce granulocitopenia, pero es nefrotóxico. Se diferencia

del AZT porque es activo contra HIV-1 en los macrófagos.

Se absorbe poco por vía gastrointestinal, se utiliza por vía i.v.. El 20% del foscarnet se deposita en
hueso. Se elimina por excreción renal, su vida media es de 3 -6 horas.

Efectos adversos: Nefrotoxicidad, con atrofia tubular, pérdida de agua por orina y aumento de la
ingesta hídrica. Puede producir sensación de malestar, náuseas, vómitos, fatiga, cefaleas,
anemia, temblor, convulsiones, irritabilidad, alucinaciones, flebitis, hipo o hipercalcemia,
hipofosfatemia y aumento de transaminasas.

Debido a los efectos colaterales su uso se limita a infecciones por citomegalovirus y en infecciones
herpéticas resistentes al aciclovir en pacientes con SIDA.
INTERFERONES

Son moléculas polipeptídicas derivadas del huésped con actividad antiviral y otros efe c tos como
antiproliferativo o antitumoral e inmunomodulador. Las células producen interferón en respuesta
a virus, especialmente virus RNA doble hélice y otros inductores como exotoxinas bacterianas y
microorganismos intracelulares. Existen 3 clases de interferones: alfa, beta y gamma . Alfa y beta
se producen por muchas células en respuesta a infecciones virales, mientras que el interferón
gamma es producido por linfocitos T y se libera por estímulos antigénicos específicos. Los
interferones alfa2a y alfa2b recombinantes son producidos por E. coli y solo se diferencian en un
aminoácido entre sí.

En terapéutica se utiliza el interferon alfa recombinante humano (IFN- -rh).

Las acciones del interferón en infecciones virales son complejas, aparecen en el sitio de la
infección en el momento que se detectan picos del virus y antes de la aparición de anti- cuerpos
humorales. La aparición de interferón se relaciona con disminución de la actividad viral, sugiriendo
un importante mecanismo defensivo. La administración de interferón puede prevenir pero no
curar ciertas infecciones virales. En otros casos el interferón se relaciona con progresión de la
enfermedad, se piensa que el interferón endógeno puede ser responsable de los síntomas
comunes a mu- chas infecciones virales como: fiebre, cefalea, malestar y mialgia; se explica en
parte por su acción sobre la síntesis de prostaglandina en hipotálamo. Se puede prevenir o
aliviar con antipiréticos.

Mecanismo de acción: Muchos virus DNA y RNA son sensibles, pero el mecanismo y el grado de
actividad varía con el tipo de virus y de célula. El interferón produce sus efectos antivirales al
unirse a receptores específicos de membrana e inhiben la penetración o fusión viral, la síntesis
o metilación del RNA mensajero, traslación de proteínas virales o ensamblado y liberación. Para
muchos virus el mayor efecto es inhibir la síntesis de pro- teínas virales. Los interferones parecen
inducir la síntesis de una proteinkinasa que fosforila e inactiva una de las proteínas necesaria para
comenzar la síntesis proteica viral. Los interferones no destruyen al virus sino que evitan su
reproducción al interferir en la síntesis de ácidos nucleicos o proteínas virales. No son específicos
de un virus determinado por lo que pueden utilizarse como virostáticos, antes de la
identificación del virus infectante.

Interferon alfa Recombinante Humano (IFN-a -rh).

Los IFN- son una familia de más de 20 especies diferentes, IFN-a 2a y IFN-a 2b, se diferencian en
un aminoácido, existe además un interferón linfoblastoide que no es estrictamente recombinante,
pero como poseen pocas diferencias estos preparados se llaman en conjunto IFN-a -rh.
Mecanismo de acción: El IFN-rh se une a receptores de membrana. La densidad de receptores
es el factor determinante para la respuesta, generalmente la densidad de receptores es baja,
cuando es muy baja la célula es incapáz de responder al IFN-rh, por lo que una nueva dosis no
agregaría beneficio terapéutico. En esto se fundamenta la dosificación no acumulativa de IFN -a
-rh.

Cuando se une el IFN -a -rh al receptor se activa la tirosinkinasa 2 que fosforila 3 proteína que
luego se unen a una cuarta proteína formando un complejo tetramolecular, llamado factor
transcripcional que migra al núcleo donde se une al ADN e induce la síntesis de proteínas
algunas con efecto antiviral

Farmacocinética : Los interferones se administran por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea,

intranasal y tópica. NO se absorben por vía oral. La vida media del interferón alfa por vía i.m. o
s.c. es de 4-8 hs, por vía intranasal 30 minutos y por vía i.v. 2 hs. No penetra bien a LCR. El IFN -a
-rh debe administrarse por vía parenteral, preferentemente IM o SC o en infusión corta. Es
inactivado rápidamente en los fluidos corporales y en los tejidos. Se excreta poca cantidad por
orina y se desconoce su metabolismo. Los interferones ß y gamma deben administrarse por IV.
para que alcancen niveles terapéuticos.

Efectos colaterales: luego de 2-4 hs de la administración de interferón aparecen algunos efectos

colaterales semejantes a la influenza como fiebre, cefalea, malestar general, escalofríos y
linfopenia que son reversibles al suspender el tratamiento. Esto sugiere que los síntomas
semejantes al resfrío que aparecen en infecciones virales comunes son debidos a la liberación de
interferón endógeno. Otros efectos colaterales son alteraciones gastrointestinales, pérdida de
peso, dolor local, fatiga, alopecía, parestesias, con- fusión y depresión de médula ósea. Los efe c-
tos hematológicos son reversibles, además se puede desarrollar tolerancia a los mismos. La vía
intranasal es bien tolerada, pero puede producir faringitis, disfonía, congestión nasal, rinorrea,
costras, erosiones en trata mientos prolongados. No se hallaron efectos tóxicos con interferón
alfa o ß aplicados en ojo o vagina. Sobre SNC se vio que pueden producir somnolencia, confusión y
convulsiones. Otros efectos pueden ser: aumento de transaminasas, toxicidad renal o cardíaca. El
interferón es un inhibidor del citocromo P450 del sistema enzimático microsomal hepático, por lo
que puede interferir con el metabolismo de otras drogas.

Usos terapéuticos: El interferón alfa está aprobado para ser utilizado en leucemias a células
vellosas, sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA o en forma tópica o intranasal en verrugas
genitales (papiloma virus). También en forma intranasal para la profilaxis de resfríos comunes
(rinovirus) y para controlar la diseminación entre miembros de una familia, aunque no es
efectivo en res fríos establecidos

En infecciones por HIV se testearon dosis altas de interferones. También está en estudio el
empleo de interferón en infecciones por citomegalovirus, herpes simples, varicela- Zoster, hepatitis
B. No fueron observados efectos antivirales del interferón contra HIV, citomegalovirus o herpes
simple en pacientes con SIDA. Parecería que los pacientes con SIDA producen inhibidores o
inactivadores de interferón y se necesitan niveles terapéuticos muy altos para obtener algunos
efectos farmacológicos.

Se vio que la administración parenteral evita la diseminación visceral de la varicela en niños

inmunocomprometidos. En pacientes con cáncer y herpes Zoster también previene la diseminación
visceral y disminuye la severidad de la neuralgia postherpética. La combinación de interferón
tópico con aciclovir, es más efectiva para el tratamiento de la queratitis herpética.

En el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, el IFN- -rh es de primera elección, en especial la forma
cutánea. Tratamientos de 10 semanas pueden producir remisiones en 40% de los casos
aproximadamente.

DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DE INMUNODEFI CIENCIA AD- QUIRIDA (SIDA)

El SIDA es una afección nueva que se conoce desde 1981; se considera la epidemia viral más
importante del siglo, es un modelo de enfermedad compleja y polifacética, en el cual se han
imbricado mecanismos inmunológicos, neoplásicos e infecciosos de distinta etiología. La notoria
gravedad de estos procesos, la potencial difusión a modo de epidemia masiva y las dificultades
actuales para su control, son aspectos de preocupación médica y sanitaria.

Esta afección se caracteriza por presentar: adelgazamiento, diarrea persistente, fatiga, ganglios
aumentados de tamaño, un tipo particular de neumonía (por Pneumocystis carinii) y lesiones de
piel producidas por un tumor llamado sarcoma de Kaposi. Otra importante característica que se
presentan estos enfermos es la facilidad para adquirir virosis, micosis, dermatitis seborreica
foliculitis y otros tumores de piel y ganglios, debido a que la infección con HIV-1 causa disfunción
inmunológica crónica y progresiva

El origen de esta enfermedad es confuso, se piensa que pudo originarse en Africa en un pasaje del
animal al hombre.

El SIDA es producido por un virus, el HIV (virus de la inmunodeficiencia humana).

Las estadísticas mas conservadoras predicen que para el año 2000 habrá 15 a 20 millones de
personas seropositivas para el HIV.

El virus es transmitido por contacto sexual, exposición a sangre infectada o productos

sanguíneos y transmisión perinatal de la madre al chico. Aunque la incidencia de SIDA recibió gran
atención pública entre la población homosexual, el 60% de los casos de infección HIV-1 en el
mundo fueron adquiridos heterosexualmente.

El HIV es un retrovirus que inserta su material genético en la genoma de la célula del huésped, es
un virus RNA, posee una enzima, la retrotranscriptasa que le permite el traslado retrógrado del
RNA del virus al DNA celular. Cada vez que la célula se divide produce un par de cromosomas
celulares y simultáneamente un par de código genético del virus, que se transmiten a las
células hijas. Por esto un retrovirus puede quedar dentro de las células infectándolas
indefinidamente.

El retrovirus HIV pertenece a la familia de los lentivirus (virus lentos). Existen dos subtipos de HIV,
HIV-1 y HIV-2, son los agentes etiológicos de la inmunodeficiencia humana. El HIV-1 está presente
en todos los continentes, el HIV-2 se halla principalmente en el Este de Africa. Este tipo de virus
puede permanecer silencioso en los cromosomas de las células infectadas por largo tiempo,
explicando el prolongado período de latencia entre el inicio de la infección y la aparición de la
enfermedad.

Por influencia de factores desconocidos, el virus se activa, comienza a reproducirse intensamente y

destruye las células parasitadas, linfocitos T CD4+, comenzando así el déficit inmunitario.

El virus HIV tiene la forma de un saco más o menos esférico, de 150 nm, cuya pared posee dos
proteínas importantes: gp41 y gp120, las cuales pueden producir anticuerpos en personas
infectadas, estas proteínas se ubican entre los lípidos y forman la membrana del virus. En el
interior se encuentra RNA con varias moléculas de la enzima retrotranscriptasa o transcriptasa
inversa y otras proteínas.

La presencia del virus puede detectarse por los anticuerpos que produce. (Seropositividad)

CLASIFICACION DE RETROVIRUS

a-LENTIVIRUS

-Oveja (VISNA): encefalitis severa y neumonía

-Caballo (LIAV): anemia infecciosa

-Hombre (HIV): inmunodeficiencia humana. Subtipos HIV-1 y HIV-2.

b-ONCOVIRUS

-HTLV-I: Leucemia de células T (hombre).

-HTLV-II: Leucemia de celulas vellosas (hombre).

Los genomas de todas los retrovirus humanos son similares, (gag, pol, env), aunque HIV-1 y HIV-2
contienen 6 genes regulatorios adicionales.

El HIV tiene tres genes fundamentales:

1- Gen Gag: codifica las proteínas del nucleoide ( es el gen antiguo del grupo)

2- Gen pol:(polimerasa) este gen determina la síntesis de la retrotranscriptasa. En el extremo

posee una proteasa que divide las proteínas producidas por el gen gag.

3- Gen Env: (envoltura) este gen determina la síntesis de las proteínas de la membrana: gp120 y
gp41.

4- El genoma del HIV como todos los retrovirus presenta en cada uno de sus extremos una
secuencia llamada LONG TERMINAL REPEAT o LTR que refleja la expresión de los genes del virus y
la integración de los genes de la célula del huésped.

5- Presenta además 6 genes suplementarios, ausentes en los retrovirus HTLV del hombre
(oncovirus) son los genes Vif (full infectividad), Vpu, Vpr, Tat y Nef, probablemente alguno de ellos
sea responsable de la profunda patogenicidad del HIV-1.

Esta complejidad genómica podría ser un futuro blanco para la farmacoterapéutica.

6- El virión del HIV es un icosaedro y contiene 72 espigas formadas por las 2 proteínas mayores de
la envoltura: gp120 y gp41, y contiene una bicapa lipídica. El core o nucleoide tiene 4 proteínas en
el nucleocápside: p24, p17, p9 y p7, cada una de las cuales es proteolíticamente clivada por una
proteasa del HIV desde un precursor Gag de 533 kD. El polipéptido p24 fosforilado forma el
principal componente del interior del nucleocápside, la proteína p17 se asocia con la parte interna
de la bicapa lipídica y probablemente estabiliza el interior y exterior de los componentes del virión.
La proteína p7 se enlaza directamen te al RNA genómico a través de un anillo de zinc y luego con la
p9 forma el core del nucleoide. Este core retroviral contiene dos copias del RNA genómico del HIV
que se asocia a varias enzimas virales preformadas incluyendo la retrotranscriptasa, integrasa y
proteasa.

Las proteínas del HIV son de alto poder inmunológico y determinan la síntesis de anti- cuerpos que
aparecen entre las 6 y 8 semanas del contagio. Estos anticuerpos pueden detectarse por varias
técnicas, algunas de las cuales se describen resumidamente a continuación:

1-ELISA: Es una reacción antígeno anticuerpo que se pone en evidencia con anticuerpos
antiglobulina humana marcados con una enzima que determina una reacción de color, a mayor
cantidad de anticuerpos mayor intensidad de color. Como antígeno, se utilizan proteínas obtenidas
por ingeniería genética: las proteínas de la envoltura gp41, parte de la gp120 y la proteína del
core p24. Se considera positivo un suero que reacciona con las proteínas del core y de la
envoltura. Este es un método sencillo, específico y sensible. Si el resultado es positivo debe ser
confirmado por otro método, debido a que pueden presentarse "falsos positivos".

2- WESTERN BLOT o INMUNOBLOTHING: Este método es más costoso y largo, detecta anticuerpos
dirigidos contra antígenos externos y del core del virus, consiste en la separación electroforética
de los antígenos del virus y luego se llenan en una placa de nitrocelulosa que se corta en tiras y se
incuba con los distintos sueros. Los anticuerpos del suero reaccionan con los antígenos y producen
bandas que se ven por radioinmunoensayo o ELISA.

Criterios de positividad: se considera positivo un suero cuando reacciona por lo menos un

anticuerpo, contra antígenos externos (anti-gp120 o anti-gp41) y uno por lo menos contra los
antígenos del core. Como cada paciente sintetiza cantidades variables de anticuerpos de los
diferentes antígenos no se puede asignar "pronóstico"

3-RADIOINMUNOPRECIPITACION: (RIPA). Se utiliza HIV marcado con S35-Cisteína. El virus

radiactivo se incuba con el suero problema, si tiene anticuerpos se formarán complejos antígeno-
anticuerpo. La presencia de anticuerpos contra una proteína de la envoltura es suficiente para
considerar positivo a un suero.

4- PRUEBA DE NEUTRALIZACION: Consiste en otra técnica para detectar si un resultado es positivo,

este test emplea un inmunoensayo para antígenos del HIV con anticuerpos humanos incubando
plasma con un reactivo que contiene anticuerpos, luego se hace el enzimo-inmunoensayo con la
mezcla (suero/ reactivo/ neutralizador) se considera positiva la muestra si es positiva en el test de
ELISA y es neutralizada en esta prueba de neutralización.

Como vimos, el virus del SIDA (HIV) infecta a los linfocitos humanos y otras células que poseen la
molécula CD4, se llaman linfocitos T CD4+. Recordemos que los linfocitos se pueden clasificar en
linfocitos B que son los responsables de las respuestas de inmunidad humoral (anticuerpos) y en
linfocitos T, responsables de las respuestas de inmunidad celular.

Funcionalmente podemos hallar 4 grupos diferentes de linfocitos T:

A-CITOTOXICOS: (killer) acción lítica directa sobre células extrañas o neoplásicas.

B-INDUCTORES: inducen la maduración de otros linfocitos T.

C-AUXILIARES: (helper) condicionan la acción de otros linfocitos T y B.

D-SUPRESORES: frenan y anulan la respuesta de linfocitos T y B.

De acuerdo a las características bioquímicas de la membrana celular podemos diferenciar además

dos clases de linfocitos T:

a- los que poseen la molécula CD4 en su superficie, también conocidos como linfocitos LT4 o CD4+.
Estos son linfocitos T inductores y auxiliares.
b- Los que poseen la molécula CD8, son los llamados linfocitos LT8 o CD8+. Estos son linfocitos
supresores y killer.

El virus del SIDA, HIV, a través de la proteína gp120 de la envoltura, toma como receptor de alta
afinidad la molécula CD4 para infectar a los linfocitos T4. Luego de un tiempo se produciría la lisis
de estos linfocitos. Estas células son sumamente importantes para la memoria inmunológica,
segregan numerosos factores humorales, como la interleukina 2, la cual estimula a linfocitos T
killer, también segrega interferón gamma que actuaría estimulando a los macrófagos. Los linfocitos
T4 también son necesarios para la producción de anticuerpos, por parte de los linfocitos B, ya que
estos últimos necesitan recibir el mensaje de los linfocitos T auxiliares.

En definitiva, los linfocitos T CD4 + y los monocitos, son el mayor "blanco" para la infección por
HIV. Los linfocitos TCD4 + son aproximadamente el 70% de los linfocitos circulantes. Los
pacientes enfermos de SIDA poseen muy pocos LT4 en sangre, ganglios y bazo.

Como vimos el HIV-1 infecta también monocitos, macrófagos, algunos linfocitos B y células de
Langerhans de la piel pero con menos efectos citopáticos. Se piensa que existen receptores
adicionales para el HIV (además del receptor CD4), debido a que el virus ataca otras células de la
línea T, células dendríticas de la piel, de ganglios linfáticos, de bazo, células de la microglia del
SNC, neuronas, células del timo y médula ósea. Además se vio que algunas cepas de HIV infectan
preferentemente monocitos, macrófagos y otras prefieren linfocitos T CD4+. Los monocitos
infectados servirían como reservorio de HIV y luego diseminarían el virus hacia el cerebro y otros
órganos. Como vimos el HIV puede infectar otras células como por ejemplo: células gliales, células
del epitelio intestinal, y progenitores de médula ósea. La infección de estas células podría ser una
de las causas de la demencia progresiva, síndrome diarreico y anormalidades hematológicas que
general- mente pueden ocurrir en pacientes sidosos.

Además del SIDA, otras causas u otras enfermedades podrían también disminuir el número de
linfocitos T4 como ocurre en la rubéola, sarampión, hepatitis B y mononucleosis infecciosa.
También puede ocurrir lo mismo cuando se realizan tratamientos farmacológicos con agentes
antineoplásicos o con inmunosupresores.

Después de la unión del HIV al receptor CD4 por medio de la proteína gp120, el paso siguiente es
la fusión del virus con la célula blanco, este proceso es mediado por la gp41 de la envoltura del HIV.
Los anticuerpos contra gp41 pueden inhibir este proceso. La fusión está además involucrada en
lo que se conoce como formación de sincitios, son células largas, multinucleadas que aparecen
cuando las células con receptor CD4 entran en contacto con las proteínas de la envoltura del HIV.
Este proceso también lleva a la muerte de las células con CD4, sin que aún estén infectadas. Los
anticuerpos contra gp41 (env) o las moléculas CD4 recombinantes podrían inhibir pasos
tempranos de la infección inhibiendo la formación de sincitios.

Después de la fusión el virus pierde la cápsula, entonces el contenido viral entra a la célula, al
mismo tiempo son activadas otras pro- teínas como el complejo de ribonucleoproteínas y la
transcriptasa inversa permitiendo exponer el RNA viral y prepararlo para la replicación.
La DNA polimerasa viral o transcriptasa inversa hace una primera copia del RNA viral en el DNA
celular y luego una segunda copia que lleva la información viral en doble hélice.

Después este DNA viral duplicado es integrado al genoma del huésped por la enzima integrasa
viral. La transcriptasa inversa es en la actualidad el principal blanco para la terapia antiretroviral.

En el tratamiento farmacológico contra el SIDA se utilizan fármacos llamados análogos de

dideoxinucléosidos como la azidotimidina (AZT) o la dideoxiinosina (DDI), es tos fármacos poseen
importante actividad contra HIV en células CD4+. Estos análogos difieren de los dideoxinucléosidos
normales, los cuales son los encargados de construir los bloque normales de DNA, debido a que el
grupo OH del anillo azúcar es reemplazado por H u otro grupo impidiendo la formación de
enlaces fosfodiéster.

La DNA polimerasa viral o transcriptasa inversa es mucho más sensible que la DNA polimerasa alfa
celular, por eso decimos agentes HIV selectivos. Sin embargo la DNA polimerasa gamma o beta
mitocondrial podría ser inhibida incluso con bajas concentraciones de análogos de dideoxinucléos
idos, esto podría traducirse en toxicidad clínica como anemia, agranulocitosis, leucopenia, etc.
Este sería un efecto semejante al que ocurre con el antibiótico cloramfenicol.

MORFOGENESIS DEL VIRUS HIV-1: Los productos de los genes pol y gag del HIV -1 forman el core
del virus maduro, mientras que los productos del gen env forma las proteínas de la cápsula
externa; estas proteínas son sintetizadas como un precursor gp160 , luego por una proteasa es
clivada a gp120 y gp41 . La proteína gp160 se utiliza en experimentación para realizar la vacuna
antisida.

En forma similar, las proteínas gag son derivadas de una proteína precursora de 53KD que es
clivada por una proteasa específica formando las proteínas gag: p24, p17, p9 y p7.

Las enzimas del virus son: transcriptasa reversa o inversa, integrasa, ribonucle asa y
aspartylproteasa .

Efectos citopáticos: El HIV -1 produce efectos citopáticos sobre los linfocitos TCD4+, esto es
muy importante para el estado de profunda inmunodeficiencia, sin embargo el mecanismo o
los mecanismos precisos de esta citopaticidad viral son controvertidos, reflejando una base
multifactorial.

Un mecanismo claro de la destrucción o muerte inducida por el HIV-1, involucra la fusión celular y
la formación de sincitios mediados por gp41 (env) después que gp120 interactúa con CD4. Esta
fusión solo requiere la presencia de proteínas de la env del HIV sobre las células infectadas y puede
así tomar células CD4+ no infectadas que inadvertidamente están en contacto con células
igualmente infectadas y expresando las proteínas de la envoltura del HIV, subsecuentes fusiones de
estas células lleva a la formación de sincitios de células multinucleadas que finalmente mueren.
CICLO DE VIDA DEL HIV:

-UNION e internalización -> transcripción reversa -> integración, transcripción viral -> empalme y
transcripción del RNA viral -> morfogénesis y encapsulamiento viral.

TRATAMIENTO DEL SIDA: como vimos el SIDA es producido por un retrovirus que invade y produce
inmunosupresión profunda por destrucción de linfocitos CD4+ (LT4).

El enfoque terapéutico consiste en la utilización de :

1. Agentes antirretrovirales

2. Agentes inmunomoduladores

-Interferon alfa

-Interleukina 2

3. Inmunoterapia de las neoplasias y enfermedades oportunistas.

FARMACOTERAPIA ANTIVIRAL:

Se utilizan análogos de dideoxinucléosidos como:

a.AZT o azidotimidina o Zidovudina (Tóxica a nivel de médula ósea)

b.ddC o dideoxicitidina o zalcitabina (produce neuritis, dolor)

c.ddA o dideoxiadenosina (tóxica a nivel renal)

d.ddI o dideoxiinosina o didanosina (Videx).

AZT o Azidotimidina o zidovudina: es un análogo de timidina que inhibe la replicación del HIV
(virus de la inmunodeficiencia hum ana).

Este agente fue descubierto en 1964, por Howitzy col. como antineoplásico. En 1974 Ostertag y
col. la utilizaron en infecciones murinas por retrovirus.

En 1985, Mitsuya y col. describieron la capacidad in vitro de inhibir el virus de la inmunodeficiencia

tipo 1 (HIV-1), agente causal del SIDA. Hasta la fecha es la droga más importante disponible para
aliviar esta enfermedad.

El HIV posee una DNA polimerasa llamada transcriptasa reversa o inversa, la cual puede ser
inhibida por la AZT.
Química:

La AZT es un análogo de timidina(3'-azido-3'-desoxitimidina), en el cual se ha reemplazado el

3'hidroxilo de la porción desoxirribosa por un grupo azido.

Mecanismo de acción:

La AZT es una droga que debe ser fosforilada por la timidinakinasa celular a trifosfato de AZT, el
cual es la forma activa.

Cuando se incorpora AZT a una cadena de DNA impide la formación de uniones fosfato diéster,
interrumpiéndose la síntesis de DNA. La transcriptasa inversa viral es más susceptible de ser
inhibida que la DNA polimerasa de mamíferos.

La fosforilación de AZT es el paso limitante de su activación. Este paso puede ser inhibido por la
timidina o por la ribavirina, pudiendo inhibir así el efecto antiviral de AZT.

Espectro antimicrobiano: La zidovudina es activa contra el HIV-1 y otros retrovirus humanos.

Tiene escasa actividad contra HIV -1 en macrófagos, los que pueden actuar como reservorio del
virus. La AZT también puede inhibir E.Barr virus en concentraciones altas.

Farmacocinética: La AZT se administra por vía oral, su absorción es buena, 50-75% de

biodisponibilidad oral. Las concentraciones en semen son de 5-20 veces la plasmática. Se une poco
a proteínas plasmáticas. La vida media es corta, aproximadamente 1 hora. Su biodisponibilidad es
del 63%. El clearance es de 1.3 l/kg/h. Si se administra por vía i.v., el 19% de una dosis se recupera
sin cambios en orina.

Metabolismo y excreción: Se conjuga con ácido glucurónico. El 60% se recupera en orina

como metabolitos glucuronoconjugados y el resto se elimina en forma inalterada.

Interacciones:

- El paracetamol y la aspirina prolongan la vida media de la AZT por interferir con la

glucuronoconjugación, pudiendo llegar a niveles tóxicos sobre todo a nivel hematológico.

-El probenecid inhibe la glucuroniltransferasa y compite por la glucuronoconjugación y se prolonga

la vida media de la AZT. Se puede administrar probenecid con AZT para prolongar la vida media de
ésta y de este modo disminuir la frecuencia entre las dosis, en lugar de administrarla cada 4
horas se puede dar cada 6-8 hs., Aunque se debe tener en cuenta que se halló una alta incidencia
de reacciones alérgicas al probenecid.

Dosis: La dosis es de 100 mg/cada 4 horas, 5 veces al día (se descansa a la noche).

Eficacia de AZT: Se hicieron numerosos estudios de eficacia de AZT versus placebo, en pacientes
infectados con HIV con 100 o menos linfocitos TCD4+/ml y se demostró la eficacia de la AZT en 24
semanas con aumento de linfocitos TCD4+. También se observó una disminución de las
infecciones oportunistas por Pneumocistys carinii, mycobacteria avium, citomegalovirus,
toxoplasmosis, no solo disminuyó el número de infecciones sino también la agresividad de las
mismas. También se observó que en corto plazo se mejora la calidad de vida y se reducen las
concentraciones sanguíneas de proteínas virales (antígeno p24). Los pacientes aumentan de peso
y se restablecen algunas respuestas inmunológicas. La demencia y la neuropatía periférica
responden con rapidez, y hasta un 50% de los pacientes tienen mejoría neurológica durante
meses. También mejoran la trombocitopenia, la psoriasis y la neumonía linfocítica intersticial
asociada al SIDA. Después de un año de tratamiento con AZT se estima que la mortalidad es del
10% en cambio en los no tratados la misma es de alrededor del 50%. La sobrevida mejora si se
comienza el tratamiento inmediatamente después del diagnóstico de neumonía por
Pneumocistys carinii.

No se observó disminución significativa del sarcoma de Kaposi en los pacientes tratados con AZT.

Efectos adversos de AZT:

Los principales efectos adversos de la AZT son granulocitopenia y anemia que se producen
aproximadamente en un 45% de los pacientes, la enfermedad muy avanzada y la deficiencia de
vitamina B12 son factores de riesgo.

-Anemia: Puede presentarse 2-4 semanas después de iniciado el tratamiento. La anemia se asocia
con hipoplasiaeritroide o aplasia y cambios megaloblásticos en la médula ósea. Disminución de la
hemoglobina y macrocitosis. Las células progenitoras de la serie eritroide y mieloides son
inhibidas por bajas concentraciones de AZT. El efecto antiviral de AZT se antagoniza con timidina,
en cambio el efecto sobre células de médula ósea se antagoniza parcialmente con uridina. Esta
diferencia se debe a que el paso limitante para la activación de AZT es la primera fosforilación, que
puede ser inhibida por timidina. Concentraciones más altas de AZT pueden inhibir la blastogénesis
en cultivos de células mononucleares de sangre periférica.

-Leucopenia: es de mayor incidencia en pacientes con número bajo de linfocitos TCD4+. También
puede ocurrir neutropenia.

Uno de cada nueve pacientes pueden presentar pancitopenia., por insuficiencia irreversible de la
médula ósea. Es rara la trombocitopenia.

Otros efectos adversos incluyen cefalea intensa, náuseas, insomnio, mialgias, neurotoxicidad
grave. Pueden aparecer convulsiones, encefalopatía , trastornos intelectuales, confusión. El di
agnóstico diferencial entre los trastornos psiquiátricos inducidos por AZT y la demencia por HIV -1
se realiza por mejoría de los síntomas al suspender la droga.

Las mialgias son frecuentes en los pacientes que reciben AZT, se ha descripto un cuadro semejante
a polimiositis, con debilidad mus- cular proximal, mialgias y poca tolerancia al ejercicio.
Con menor frecuencia puede aparecer rabdomiolisis aguda con altos niveles de creatinina kinasa
sérica.

No demostró ser teratogénica en animales de experimentación, aunque faltan evidencias que

indiquen seguridad fetal para su utilización durante el embarazo.

El tratamiento con azidotimidina es eficaz para disminuir la progresión del SIDA hacia un estado
sintomático, también disminuye la incidencia de infecciones oportunistas.

Actualmente se considera como terapéutica la administración de AZT al paciente con serología

positiva y con menos de 500 linfocitos TCD4+ por ml de sangre periférica.

Se administran dosis bajas de AZT: 100 mg cada 4 horas 5 veces al día ( se descansa a la noche),
anteriormente se utilizaban dosis de 250 mg cada 4 horas, pero se vio que es mayor la incidencia
de efectos colaterales. Algunos centros prefieren realizar una tera péutica de ataque de 200
mg/4hs incluso de noche, luego de un mes disminuyen a la mitad. Si al comienzo del tratamiento el
paciente no permite la vía oral pueden administrarse 1-2 mg/kg por infusión i.v. en 60 minutos
cada 4 hs, hasta que se pueda utilizar la vía oral.

El tratamiento crónico con AZT produce resistencia viral que se traduce con un incremento del
antígeno plasmático p24, lo cual significa una reactivación del virus, generalmente debido a una
mutación de la transcriptasa inversa.

Cuando se utiliza AZT, se mide el antígeno plasmático p24, si disminuye, quiere decir que hay
una inhibición de la retrotranscriptasa.

Profilaxis del SIDA en pacientes infectados: No existen evidencias que AZT sea efectiva en prevenir
la infección en personas que accidentalmente entraron en contacto(por ejemplo enfermeros o
médicos que se pincha- ron con una aguja utilizada por un paciente con SIDA). Tampoco hay
evidencias concluyentes o son contradictorias, que AZT prevenga o postergue el desarrollo hacia el
estado sintomático de pacientes HIV positivos.

Existen algunas evidencias experimentales de que AZT protege al feto si se trata a la madre
infectada.

Otros inhibidores de transcriptasa inve rsa:

DIDANOSINA o ddI o dideoxiinosina (Videx): Es la 2’3’dideoxi-inosina, se diferencia de AZT

porque carece del grupo 3’ ácido. Además tiene una molécula de hipoxantina en lugar de la
timina.
La ddI se transforma en ddA (dideoxiadenosina) y luego se fosforila a trifosfato de ddA, el cual
inhibe a la trancriptasa reversa. Este agente se administra por vía oral, se debe administrar con
antiácidos para evitar su inactivación gástrica. El efecto colateral más frecuente es la neuropatía
aunque en un 10% de los pacientes puede aparecer pancreatitis aguda que en algunos casos
puede ser fatal. En algunos casos se ha presentado insuficiencia hepática y en infantes,
despigmentación retiniana. En algunos pacientes puede producir cefalea, insomnio o incremento
de los niveles séricos de ácido úrico. La pancreatitis puede ser una complicación fatal por lo que
deben tenerse en cuenta las drogas que pueden potenciar este efecto como pentamidina,
sulfonamidas o el alcohol.

La isoniacida puede potenciar el riesgo de neuropatías.

Puede administrarse conjuntamente con AZT en pacientes con enfermedad avanz ada o con
escasa respuesta a AZT. Puede administrarse didanosina sola cuando el paciente no tolera AZT,
o puede utilizarse en ciclos de ddI, luego AZT. Aún se necesitan ensayos m ás controlados para
darle su lugar en la terapéutica del SIDA.

Dosis: Didanosina (Videx) 150 - 300 mg/12 hs. (Comprimidos de 50, 100 y 250 mg)

ddC (dideoxicitidina) o zalcitabina :

La zalcitabina es la 2’3’dideoxicitidina, su mecanismo de acción, sus efectos adversos y sus

indicaciones son semejantes a didanosina.

Este agente disminuye la antigenemia de la p24 circulante y aumenta la cantidad de células CD4+
en forma similar a AZT. Se administra por vía oral, no hay evidencias de metabolismo.

Toxicidad: En la primer semana de tratamiento aparece moderada dermatitis, estomatitis aftosa y

difuso rash eritematoso, pero lo más importante en la segunda o tercer semana es la severa
neuropatía periférica, que obliga a suspender el tratamiento por el dolor. Es rara la toxicidad
hematológica. Este agente es de indicación en pacientes que no toleran la AZT. Se evalúan en la
actualidad regímenes combinados de AZT y ddC, con el objeto de incrementar la eficacia, disminuir
la toxicidad y evitar el desarrollo de resistencia.

Algunos regímenes terapéuticos utilizan en forma alternada AZT durante un mes y luego ddC el
otro mes, con esto se trata de conseguir una mejor eficacia terapéutica y menor incidencia de
efectos colaterales: hematológicos por la AZT o nefrotóxicos por ddC.

ddA. (dideoxiadenosina): Este agente es convertido rápidamente en el organismo a ddI por la

enzima adenosina deaminasa. Puede producir toxicidad renal. Se conoce poco de este agente.
OTROS AGENTES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL SIDA:

Se estudian cada uno de los pasos del retrovirus (adhesión, penetración celular, denudamiento,
incorporación del ADN viral al ADN del huésped, síntesis de ARN viral, proteinas virales, etc) con
el fin de hallar nuevos fármacos activos y más selectivos contra el HIV -1.

Numerosos agentes se evalúan continuamente, tanto antiretrovirales como para el tratamiento

del complejo relacionado al SIDA, como por ejemplo:

PRODUCTO RECOMBINANTE DEL RECEP- TOR CD4: Este agente se creó con el objeto de inhibir la
unión del HIV al receptor CD4 de los linfocitos T4 (helpers o inductores). Este agente, el CD4
recombinante soluble, se enlaza a la gp120 del HIV, evitando que el virus se una al linfocito TCD4+.
El CD4 recombinante, posee una corta vida media, para prolongar su vida media plasmática se lo
enlaza a una proteína híbrida o a una inmunoglobulina (IgG o IgM) con actividad antiHIV contra
células T o macrófagos infectados, ayudando a destruir células infectadas.

Tanto CD4r (recombinante) como CD4r + Inmunoglobulina, son moléculas suicidas. También se han
unido CD4r con toxinas celulares como ricina o endotoxina de pseudomonas, estas proteínas
híbridas se enlazan a las células que tienen HIV expresado y debido a la endotoxina la célula
muere. Estos productos recombinantes deben administrarse junto con la terapia
antirretroviral, por ejemplo con AZT.

ACICLOVIR: Es un agente antiherpético que puede administrarse con AZT produciendo sinergismo.
Se vio que el virus del herpes puede activar el HIV por eso es importante esta combinación.

RIBAVIRINA: Como vimos, es un agente antiviral de amplio espectro, el HIV es sensible a este
agente.

Si el paciente tiene serología positiva y es asintomático, se administra ribavirina, 400 mg por vía
oral, 2 veces al día. Este agente se concentra en los góbulos rojos, es importante este reservorio ya
que la droga puede pasar de allí al plasma. La vida media de ribavirina es de 30 horas después de
una dosis oral o iv, luego de una dosis inicial. Después de 4 semanas, la vida media es de 150 horas
debido a la liberación de los glóbulos rojos.

La ribavirina puede producir anemia hemolítica, disminuye los niveles de hemoglobina,

hematócrito, incrementa los reticulocitos, la bilirrubina y también puede deprimir la médula ósea.
El tratamiento con ribavirina no es de primera línea hasta la fecha. In vitro se observó efecto
antagónico de la ribavirina con la AZT.

SURAMINA : Es un antiparasitario utilizado contra la tripanosomiasis africana.

Mecanismo de acción: Inhibe la retrotranscriptasa viral.

Farmacocinética : Este agente tiene una vida media larga, de 40 días, no se absorbe por vía
oral, la vía i.m. es dolorosa. Se administra por vía i.v., no cruza la barrera hematoencefálica y se
excreta por orina.

Efectos colaterales: Puede producir anafilaxia, fiebre, proteinuria, incremento de creatininemia,

neutropenia, parestesia, insuficiencia suprarrenal, este último efecto estimuló el interés para
utilizar este agente en el carcinoma adrenocortical metastásico y en la hiperfunción suprarrenal.

Usos terapéuticos: Por la elevada frecuencia y gravedad de los efectos colaterales, probablemente
no se realicen más experiencias con suramina. Además en pacientes con SIDA suprimen la
viremia pero no revierte el defecto inmunitario ni disminuyen la morbilidad.

INTERFERON ALFA: El IFN alfa modula varias respuestas inmunes: aumenta la actividad de
linfocitos killer, macrófagos y disminuye las respuestas secretorias. Algunos estudios indican que
el IFN_ en pacientes pre- SIDA disminuye la activación del virus HIV, la antigenemia p24 y las
infecciones oportunísticas.

ERITROPOYETINA RECOMBINANTE (Epo-r) A los pacientes con SIDA con menos de 500 mU de Epo,
se les aplica Epo recombinante de rutina. La eritropoyetina alfa recombinante se presenta como
epoetina alfa (Epogen), se expende en solución salina con albúmina humana, en frascos ampolla
de 2.000, 4.000 o 10.000 U de Epo, para administración s.c. o i.v.. La respuesta a este agente
requiere reservas adecuadas de hierro, en casos de deficiencia del mismo se debe administrar
hierro en forma oral o parenteral.

Efectos adversos: Puede producir hipertensión o crisis convulsivas.

COMBINACIONES: se estudian combinaciones de 2 o más agentes que inhiban la misma fase u

otras del ciclo del HIV, bus cando un efecto sinérgico o aditivo. Se ha observado sinergia antiHIV
entre AZT o Foscarnet + Interferón alfa; AZT + Aciclovir; Foscarnet + Ribavirin.

Se encontró antagonismo entre AZT y Ribavirina, debido a que la ribavirina inhibe la fosforilación
de la AZT.

INMUNOTERAPIA DE LA INMUNODEFI- CIENCIA HUMANA. AGENTES INMUNOM O- DULADORES

Se estudian algunos agentes inmunomoduladores, como complemento de los fármacos antivirales,

debido que al tratar la infección por HIV se necesitan revertir los efectos inmunitarios de este virus.

Clasificación de agentes inmunomoduladores

-Interleukina 2

-Dietilditiocarbamato

-Isoprinosina
-Factores humorales tímicos: Timopent ina

-Im Reg-1

La terapia inmunorestaurativa es una estrategia para disminuir la progresión de la enfermedad y

prevenir las infecciones oportunistas, aunque la vacunación sería un mejor propósito, tanto
profiláctico como terapéutico.

Con respecto a la terapia antiviral, vimos que la AZT es ampliamente utilizada y además con
dosis más bajas y menos tóxicas, se la puede utilizar en pacientes HIV positivos no sintomáticos.
También se vio que infecciones con otros virus como E.Barr, citomegalovirus, herpes virus, HTLV-1,
aceleran el desarrollo del SIDA, es por ello que el tratamiento con AZT se ha combinado con otros
agentes anti- virales como por ejemplo el aciclovir. A pesar de todo, se detecta un ni cremento
de virus resistentes a AZT, parecería que la forma más acertada de erradicar el virus sería a
través de la respuesta inmune.

INMUNOGLOBULINAS La terapia con inmunoglobulinas por vía i.v. es útil y poco tóxica para
erradicar infecciones bacterianas del SIDA pediátrico.

En un estudio multicéntrico de adultos con SIDA, se combinó AZT más Ig i.v. (Inmunoterapia), los
resultados preliminares inducen una mejoría del SIDA y complejo relacionado al SIDA.

INTERLEUKINA 2: Los estudios preliminares con IL2 en el SIDA fueron negativos, a pesar que la
infusión de IL2 por vía i.v. de dosis altas puede producir linfocitosis sin aumento de la viremia. Con
respecto a la toxicidad, se observa el síndrome "Flu-like", retención de líquidos y aumento de
infecciones bacterianas. Se están ensayando combinaciones de AZT + IL2, debido a que la IL2
aumenta la cantidad de células T CD4+, pero se necesitan más estudios.

Im Reg-1: Es un extracto de linfocitos dialisados de dadores normales. El Im Reg -1 modula la

producción de linfokinas. En est u- dios preliminares se vio que pacientes con complejo
relacionado al SIDA y tratados con Im Reg-1 subcutaneamente tenían una tendencia a disminuir el
progreso de la enfermedad. No se observó toxicidad. Se planea un ensayo multicéntrico
confirmatorio.

DIETILDITIOCARBAMATO (DTC): Es una droga timomimética que se administra por vía oral. Es más
activa y menos tóxica que su antecesor: el Levamisole. Estudios en 143 pacientes presidosos
indican que DTC disminuye los síntomas y la conversión a SIDA e incrementa el número de
linfocitos CD4+. En pacientes con SIDA y complejo relacionado al SIDA se observó que
disminuye la linfadenopatía y las infecciones oportunistas, se observaron muy pocos efectos
adversos.
ISOPRINOSINA: Es otra droga timomimética que induce la diferenciación de células T, incrementa
el número de células T CD4+ y la activación de células T natural Killer, además disminuye
significativamente los síntomas. Se han completado varios estudios multicéntricos y en ellos se
vio que la isoprinosina beneficia a los pacientes, previniendo las infecciones cuando la cantidad de
linfocitos T CD4+ es mayor a 400 por mm3.

TIMOPENTINA : Es un pentapéptido semejante a timopoyetina, es una sustancia timomimética útil

en pacientes con más de 400 linfocitos T CD4+ por mm3. Se planea combinarla con AZT, ya que
ninguno de los pacientes seropositivos tratados progresaron hacia un estado sintomático, además
se observaron muy pocos efectos adversos.

La inmunoterapia del SIDA podría llamarse más correctamente "Inmuno-profilaxis

postinfección".

El timo es destruido en el SIDA, en este caso las células T no pueden generarse nuevamente. No se
sabe con certeza en que estadío del SIDA el timo pierde la capacidad de repoblar, es por ello que
las sustancias timodependientes, las cuales aumentan la repoblación del timo deben administrarse
antes de la destrucción del timo.

INHIBIDORES ALTAMENTE SELECTIVOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL HIV-1:

Se han desarrollado moléculas altamente selectivas en un doble sentido:

Son activas contra la enzima del HIV -1, pero no contra las de otros retrovirus. Tienen alta toxicidad
in vitro, especialmente los derivados de TIBO (TetrahidroImidazoBenzodiacepintiOna) con una
potencia tóxica para el HIV de 10.000 a 100000 veces mayor que para las células del huésped.

INHIBIDORES DE LA ADHESIÓN VIRAL:

La inhibición de la adhesión viral impide que el virus ingrese a la célula y se replique. El ácido
aurintiocarboxílico, impide el reconocimiento del receptor CD4 por la proteína gp120 del HIV y por
los anticuerpos OKT4. Los políomeros sulfatados impiden la unión de la gp120 al CD4. Algunos de
los polisacáridos sulfatados (heparina por ejemplo) en dosis bajas, que no son anticoagulantes,
impiden la adhesión del HIV al linfocito T. Si se administra CD4 recombinante, este reaccionará con
la gp120 e impedirá así que el virus se adhiera a los linfocitos, impidiendo que el virus ingrese a
la célula, aunque en la clínica los resultados no son muy alentadores, probablemente porque el
virus puede ingresar a la célula por otros mecanismos aún desconocidos.

TRATAMIENTO DE NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII

La neumonía por neumocystis carinii es la complicación más fatal en pacientes

inmunocomprometidos. Esta afección tiene una alta prevalencia en pacientes con SIDA. Los
agentes que demostraron eficacia antipneumocystis carinii son: Dapsona, trimetoprimadapsona,
pirimetaminasulfadoxina, clindamicinaprimaquina. Estas drogas no es tan efectivas como la
asociación sulfametoxazoltrimetoprima o como la pentamidina, o tienen mayores reacciones
adversas.

PENTAMIDINA : La pentamidina en aerosol, se aplica de rutina a pacientes con serología HIV

positiva y con menos de 200 células CD4+. Este agente se aplica una vez por mes, en
aerosol, para evitar las infecciones por pneumocitys carinii. Esta medida es profiláctica, para evitar
la neumonía grave por este protozoario. Se debe tener en cuenta que con este tratamiento puede
haber un incremento de la incidencia de meningitis estreptocócica.

Recientemente (Noviembre de 1991) fue aprobado por la FDA un agente anti-P.carinii llamado
566C80, esta nueva droga permite al médico prescribirla a pacientes con neumonía por P.carinii e
intolerantes o que no responden a sulfametoxazoltrimetoprima o pentamidina.

VACUNA ANTI SIDA:

gp160 recombinante : Se halla en fase I de evaluación clínica la vacuna contra el SIDA en pacientes
seropositivos con infección temprana de SIDA (N.E.J. of M., June 13, Vol:324, N°24, 1991). Ninguno
de los individuos que se eligieron recibieron terapia antiviral o inmunomoduladora durante el
ensayo.

Se estudió la proteína de la envoltura gp160 recombinante en 30 voluntarios con infección a HIV.

La vacuna se administró en 6 inyecciones a los 0, 30, 60, 120, 150 y 180 días o en 3 inyecciones:
0, 30 y 120. Se observó que el 80% de los sujetos con 6 inyecciones responden bien (con más de
600 células CD4+ por mm3) si se comparan con solo el 40% de los sujetos con 3 inyecciones.

Después de 10 meses de seguimiento, no disminuyó la cantidad de células CD4+, en un 70% de los

sujetos hubo una respuesta humoral y celular específica con anti cuerpos contra gp160, pero en el
resto hubo una disminución o no respondieron a la vacuna.

Con esta vacuna se intenta aumentar la in- munidad HIV-específica en personas infe c ta- das, por
activar la inmunización con gp160 recombinante en voluntarios con infección HIV temprana,
también se trata de determinar la factibilidad de utilizar este método para modi- ficar la respuesta
inmune en sujetos con infección crónica.

El test de la vacuna consiste en una subunidad glicoproteica gp160 recombinante derivada del HIV-
1. Se administra por vía i.m., la respuesta desarrollada después de la vacunación con gp160
consiste en una estabilización de linfocitos T CD4+ y un aumento de la respuesta proliferativa de
estas células contra gp160.

Efectos adversos: No fue observada toxicidad sistémica, ni del sistema inmune, si se observó
reacción local como induración y nódulo subcutáneo transitorio.
En base a estos resultados se necesitan más investigaciones para que la vacuna postinfección sería
una alternativa para el tratamiento del SIDA. También la vacuna serviría para su utilización en
forma profiláctica

Clasificacion de Agentes Antivirales

Aciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, idoxuridina, trifluridina, vidarabina y

foscarnet.

AGENTES ANTI-HIV

I- Análogos de dideoxinucleósidos (Inhiben transcriptasa inversa viral)

a. AZT o Azidotimidina o zidovudina

b. ddA o dideoxiadenosina

c. ddC o dideoxicitidina o zalcitabina

d. ddI o dideoxiinosina o didanosina

II- Ribavirina (interfiere con retrotranscriptasa viral)

INHIB. NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA

Nevirapine(viramune) , foscarnet, delavirdine

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

Saquinavir(fortovase) , indinavir (critivan)

VIRUS ADN

Familia Género Ejemplo Comentario

Herpes simplex
Encefalitis, estomatitis aguda, llaga
Herpesviridae Alphaherpes-virinae virus type 1 (aka
labial del resfríado.
HHV-1)

Herpes simplex
virus tipo 2 (aka Herpes genital, encefalitis
HHV-2)

Varicella zoster
Varicela, Herpes Zóster
virus (aka HHV-3)

Gammaherpes- Epstein Barr Mononucleosis hepatitis, tumores (BL,

virinae virus (aka HHV-4) NPC)

Sarcoma de Kaposi,
asociado al Probablemente: tumores, inc.
herpesvirus, Sarcoma de Kaposi (KS) y algunos
KSHV (aka Human linfomas de células B
herpesvirus 8)

Cytomegalovirus
Mononucleosis, hepatitis,
Betaherpes-virinae Humano (aka HHV-
pneumonitis, congénitas
5)

Human herpesvirus
Roseola (aka E. subitum), pneumonitis
6

Human herpesvirus
Algunos casos de reseola?
7

Adenovirus 49 serotipos (especies); infecciones

Adenoviridae Mastadeno-virus
Humano respiratorias.

Papillomavirus
Papovaviridae Papilloma-virus 70 especies; verrugas y tumores
Humano

usualmente poco graves; JC causa

Polyoma-virus JC, BK viruses
PML en SIDA

Virus de la Hepatitis (crónica), cirrosis, tumores

Hepadnaviridae Hepadna-virus
Hepatitis B hepáticos.
 VIRUS ARN

Familia Género Ejemplo Comentario

3 tipos; meningitis aséptica,

Picornaviridae Entero-virus Polioviruses
poliomielitis paralítica

Echoviruses 32 tipos; Aseptic meningitis, rashes

29 types; meningitis aséptica,

Coxsachieviruses
miopericarditis

Virus de la Hepatitis aguda (propagación fecal-

Hepato-virus
Hepatitis A oral)

Rhino-virus Human rhinoviruses115 tipos; Resfríado común

Caliciviridae Calici-virus Norwalk virus Enfermedad gastrointestinal.

Virus de la Hepatitis aguda (propagación fecal-

Hepe-virus
Hepatitis E oral)

Parainfluenza 4 tipos; Resfríado común,

Paramyxoviridae Paramyxo-virus
viruses bronquiolitis, neumonía

Paperas: parotitis, meningitis aséptica

Rubula-virus Virus de las Paperas
(raro: orquitis, encefalitis)

Sarampión: fiebre, exantema (raro:

Morbilli-virus Virus del sarampión
encefalitis, SSPE)

Virus Sincitial Resfríado común(adultos),

Pneumo-virus
respiratorio bronquiolitis, neumonia (niños)

Flu: fiebre, mialgias, malestar general,

Orthomyxoviridae Influenza-virus A Influenza virus A
tos, neumonia

Flu: fiebre, mialgias, malestar general,

Influenza-virus B Influenza virus B
tos, neumonia

Rabia: incubación larga y después

Rhabdoviridae Lyssa-virus Virus de la Rabies
enfermedad del SNC y muerte.
 Virus de
Filoviridae Filo-virus Fiebre hemorrágica, muerte
Ebola and Marburg

No muy claro; relacionado con

Bornaviridae Borna-virus Borna disease virus enfermedades tipo:ezquizofrenia en
algunos animales.

Human T- Leucemia de células T del adulto.

Retroviridae Onco-virinae lymphotropic virus (ATL), paraparesia espástica tropical
type-1 (TSP)

Human foamy
Spuma-virinae No se conoce patología
viruses

Virus type1 y 2 de
la
Lenti-virinae SIDA, enfermedad del SNC
inmunodeficiencia
humana

Exantema; malformaciones
Togaviridae Rubi-virus Virus de la Rubeóla
congénitas.

Virus de la
Alpha-virus Encefalitis equina Transmitida por mosquitos, encefalitis
(WEE, EEE, VEE)

Virus de la Fiebre Mosquito-born; fever, hepatitis (yellow

Flaviviridae Flavi-virus
Amarilla fever!)

Transmitida por mosquitos;

Virus del Dengue
hemorrhagic fever

Virus de la
Transmitida por mosquitos;
Encefalitis de San
encephalitis
Luis

Virus de la Hepatitis (con frecuencia: crónica),

Hepaci-virus
Hepatitis C cáncer hepático

Rotaviruses
Reoviridae Rota-virus 6 tipos; Diarrea
Humano

Colti-virus Virus de la Fiebre Transmitido por garrapatas; fiebre

 de Garrapatas de
Colorado

Reoviruses
Ortho-reovirus Enfermedad leve
Humanos

Propagado por roedores; enfermedad

Síndrome Pulmonar
Bunyaviridae Hanta-virus pulmonar (puede ser letal, Ej brote de
por Hantavirus
las "4 esquinas")

Propagado por roedores; fiebre

Hantaan virus
hemorrágica con síndrome renal.

Phlebo-virus
1. Adenovirus

 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamiento sintomático

 Patología Asociada:

o En niños y jóvenes: fiebre faringoconjuntival, rinitis, faringitis, neumonía, cistitis,

laringotraqueobronquitis, hemorragica y meningoencefalitis

o En adultos: queratoconjuntivitis epidémica

o En inmunodeprimidos: encefalitis, neumonitis, cistitis hemorrágica, enteritis,

hepatitis, fulminante e infección diseminada.

 Caracteristicas:

o ADN bicatenario de simetría icosaédrica, ausencia de envoltura. Diagnóstico

mediante cultivo celular y serología.
 2. Citomegalovirus
 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamiento sintomático

o Pacientes inmunodeprimido: Ganciclovir 5mg/kg/12h/IV/15-21días, o Foscarnet,

60mg/kg/8h o 120mg/kg/12h.

 Patología Asociada:

o Infección congénita o perinatal

o Síndrome mononucleósico

o Infección sistémica con o sin afectación pulmonar en inmunodeprimidos.

 Caracteristicas:

o ADN bicatenario, de simetría icosaédrica y presencia de envoltura.

o Periodo de incubación entre 2-12 semanas

o Diagnostico mediante cultivo celular, serología, detección de antígenos virales y

ADN.
 3. Coxackie tipo A
 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamiento sintomático

o En estudios en fase III se hab obtenido buenos resultados con el Pleconaril

200mg/12h/VO

 Patología Asociada:

o Meningitis y encefalitis

o Exantema herpetiforme (enfermedad de la boca-mano-pie)

o Infección de la vía respiratoria alta, herpangina.

o Pleurodinia, miopericarditis, conjuntivitis aguda hemorragica

o Enfermedad diseminada en recién nacidos

 Caracteristicas:

o ARN monocatenario de polaridad positiva, simetría icosaédrica, ausencia de

envoltura.

o Periodo de incubación entre 3-5 días.

o Diagnóstico mediante cultivo celular.

o En lactantes y niños pequeños requiere precauciones de aislamiento tipo contacto.

 4. Echo, virus
 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamiento sintomático

o En fase II-III el uso de Pleconaril puede ser eficaz en el tratamiento de los

enterovirus

 Patología Asociada:

o Meningitis, encefalitis

o Enantemas y exantemas

o Infección de las vías respiratorias altas, herpangina, pleurodinia, miopericarditis

o Infección diseminada en recién nacidos

 Caracteristicas:

o ARN monocatenario de polaridad positiva, simetría icosaedrica, ausencia de

envoltura

o Periodo de incubación entre 3-5 días

o Diagnóstico mediante cultivo celular

o En lactantes y niños pequeños requiere de precauciones de aislamiento tipo

contacto.
 5. Epstein-Barr
 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamientos sintomático evitar el uso de Ampicilina.

o En pacientes inmunodeprimidos con leucoplaquia oral o neumonía intersticial:

Aciclovir o Ganciclovir, pero no modifican el curso de la enfermedad aguda
(mononucleosis).

o Metronidazol: en formas graves con amigdalitis, fiebre y halitosis importante.

o Corticosteroides en caso de obstrucción de la vía aérea.

 Patología Asociada:

o Mononucleosis infecciosa

o Leucoplasia oral vellosa

o Neumonía intersticial linfoide

o Nefritis intersticial crónica

o Linfoma de Burkit

o Síndrome linfoproliferativo de células B

 Caracteristicas:

o ADN bicatenario, simetría icosaédrica, con presencia de envoltura

o Periodo de incubación de4-6 semanas.

o Diagnóstico mediante serología, prueba de Paul-Bunnell, o test rápido

o Presencia de linfocitos reactivos (10-30%) en sangre periférica.

 6. Herpes Humano tipo 1 y 2
 Tratamiento Antibiótico:

o Herpes muco-cutáneo:

 Primer episodio: Aciclovir 200mg/VO/ 5 dosis al día/10días

 Recurrencias: Penciclovir tópico en crema al 1%/2horas/4días.

o Herpes genital:

 Primer episodio: Famciclovir 250mg/VO/8h, Valaciclovir 1gr/VO/12h,

Aciclovir 400mg/8h/VO, 7-10 días.

 Recurrencias: Famciclovir 150mg/VO/12h, Valaciclovir 500mg/12h/VO,

Aciclovir 400mg/8h/5dias.

o Queratoconjuntivitis: Aciclovir tópico

o Esofagitis y neumonía: Aciclovir 15mg/kg/día/IV.

o Encefalitis o infección neonatal: Aciclovir 10mg/kg/8h/IV/14-21 días

 Patología Asociada:

o Infección neonatal (cutánea, diseminada o meningoencefalitis).

o Infección mucocutánea recurrente en el área facial (tipo 1), o genital (tipo 2).

o Encefalitis, meningitis benigna recurrente, queratitis.

o Infección diseminada con afectación visceral en pacientes inmunodeprimidos.

 Caracteristicas:

o ADN bicatenario, presencia de envoltura

o Diagnóstico por cultivo celular, serología, detección de antígenos o de ADN

mediante PCR.
 7. Papilomavirus humano
 Tratamiento Antibiótico:

o Crioterapia con nitrógeno líquido

o Aplicación tópica de podofilino al 10% o de tricloroacético al 80-90% o

electrocauterio.

o Alternativamente: interferón intralesional o cirugía láser

 Patología Asociada:

o Papilomas y verrugas mucocutáneas

o Infección pulmonar en neonatos por transmisión materna

o Encefalitis, meningitis benigna recurrente, queratitis.

 Caracteristicas:

o Segmento circular de ADN bicatenario, simetría icosaédrica, ausencia de envoltura

o Periodo de incubación entre 1-20 meses

o Diagnóstico por detección del ADN.

o La tasa de respuestas al tratamiento no supera el 70% y al menos el 20% de los

que responden presentan recurrencias.

o Puede desempeñar cierto papel en la patogenia del cáncer anal, sobre todo los
tipos 16-18, y en los papilomas y neoplasias nasales el tipo 57.
 8. Parainflueza
 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamiento sintomático: incluyendo intubación o traqueotomía en laringitis.

o Bronquiolitis: Ribavirina en aerosol.

 Patología Asociada:

o Infección de vías espiratorias en niños (laringitis, bronquiolitis, neuronitas)

 Caracteristicas:

o ARN monocatenario de polaridad negativa, simetría helicoidal, presencia de

envoltura

o Periodo de incubación entre 1-10 días.

o Diagnóstico mediante cultivo celular y serología.

o Requiere precauciones de aislamiento tipo contacto

 9. Virus de la Parotiditis
 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamiento sintomático

 Patología Asociada:

o Parotiditis

o Meningoencefalitis

o Orquitis u Ooforitis en pacientes postpuberales

 Caracteristicas:

o ARN monocatenario de polaridad negativa, simetría helicolidal y presencia de

envoltura.

o Periodo de incubación entre 12-25 días.

o Diagnóstico mediante cultivo celular, serología, y detección de antigeno

o Requiere precauciones de aislamiento tipo gotas durante los 9 días siguientes al

inicio de los síntomas

o Profilaxis: vacuna de virus atenuados, contraindicada en personas con

hipersensibilidad a proteínas del huevo
 10. Respiratorio Sincitial
 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamiento sintomático

o Neumonía y bronquiolitis: Ribavirina (concentración de 20mg/mm3) en aerosol

durante 12-18 horas/día o concentración de 60mg/mm3 durante 2h, 3 veces al
día, 3-5 días.

 Patología Asociada:

o Infección respiratoria alta inespecífica y leve

o Neumonía en prematuros y en pacientes inmunodeprimidos, EPOC, cardiopatía

congénita.

o Bronquiolitis

o Traqueobronquitis

 Caracteristicas:

o ARN monocatenario de polaridad negativa, simetría helicoidal y presencia de

envoltura

o Periodo de incubación de 1-10 días.

o Requiere precauciones de aislamiento tipo contacto en lactantes, niños pequeños

y adultos inmunodeprimidos.
 11. Rinovirus
 Tratamiento Antibiótico:

o Tratamiento sintomático

o El gluconato de cinc reduce la intensidad de los síntomas y la duración de la

enfermedad

o En estudio en fase III: Pleconaril 400mg/día/5días, alivia los síntomas y acorta la

duración de la enfermedad

 Patología Asociada:

o Resfriado común

 Caracteristicas:

o ARN monocatenario de polaridad positiva, simetría icosaédrica, ausencia de

envoltura

o Periodo de incubación entre 12-5 días.

o Diagnóstico mediante cultivo

o Precauciones de aislamiento tipo contacto en lactantes y primera infancia

 12. Varicela-Zoster
 Varicela en paciente inmunocompetente (inicio del tratamiento en las primeras 24h de
aparición del exantema):

o Neonato: Aciclovir 15-30mg/kg/día dividido en tres dosis/IV/10días.

o <10 años: tratamiento sintomático, evitando el A.A.S (Sd Reye)

o Adulto: Valaciclovir 1g/8h o Famciclovir 500mg/8h/5-10días

o Neumonía u otras enfermedades graves: Aciclovir IV/7-10 días.

 Varicela en paciente inmunodeprimido:

o dependiendo de la inmunidad y de la gravedad del proceso infeccioso se utiliza:

Valaciclovir o Famaciclovir VO/7 días, o Aciclovir IV/7-10 días.

 Zoster en paciente inmunocompetente ( inicio del tratamiento en las primeras 72h de la

aparición del exantema:

o <50 años y poca sintomatología: tratamiento sintomático

o >50 años, zoster oftálmico o gran sintomatología: Famciclovir o

Valaciclovir/VO/7días

 Zoster en pacientes inmunodeprimidos

o Valaciclovir o Famciclovir/VO/7-10 días o Aciclovir/IV/7-10 días.

 Patología Asociada:

o Varicela con o sin afectación visceral (hepatitis, neumonía).

o Herpes Zoster

o Síndrome de Ramsay Hunt

o Neuralgia postherpética en el 50% de los pacientes >50 años

o Complicaciones neurológicas

 Caracteristicas:

o ADN bicatenario, envuelto y de simetría icosaédrica

o Periodo de incubación de 2-3 semanas.

 o Aislamiento en la varicela tipo aire

 Profilaxis::

o Vacuna con virus vivos atenuados: primera dosis entre los 1-12 años, segunda
dosis en 4-8 semanas. Indicada a toda persona sin antecedentes de haber
padecido la varicela (excepto: embarazadas, pacientes en tratamiento con QT, RT, o
corticoterapia, pacientes con inmunosupresión celular)

o Inmunoglobulina G IM:en recién nacidos que las madres iniciaron la varicela entre
5 días antes y 2 días después del parto, en paciente inmunodeprimidos, o
embarazadas no vacunados y expuestos al virus
 Bibliografia
Murray

Goldman

Malgor

htp://www10.uniovi.es/SOS-PDA/on-line/

htp://www.biologia.edu.ar/viruslocal/estructurayclasificacion.htm