Herpes Virus

CARACTERISTICAS GENERALES Y REPLICACION VIRAL

Damián Ochoa | Articulo de revisión

 DESCRIPCIÓN
Los herpes virus forman uno de los grupos más grandes e importantes de
agentes infecciosos de los cuales, más de 100 son conocidos, la mayoría de
los herpes virus infectan mamíferos o aves, pero los herpes virus de reptiles,
anfibios, y peces también son conocidos. En humanos causan una amplia
diversidad de síndromes, desde lesiones mucocutáneas triviales hasta
infecciones que amenazan la vida; también se han visto involucrados en
ciertos canceres.

COMPONENTES GENERALES DE LOS VIRUS

Cápside, capsómeros, envoltura (Cubierta), protómeros, nucleocápside,

virión, glicoproteínas que se proyectan fuera de la envoltura y reciben el
nombre de peplómeros (En el caso de los herpes virus 5). (Figura 1)

Figura 1- Esquema que ilustra los componentes de la partícula viral

completa (Virión). A – Virus envuelto con simetría icosaédrica. B- Virus
con simetría helicoidal

Conocer estos conceptos nos facilita la comprensión de los virus como un

organismo, la cual se hace necesario mencionar que la envoltura o cubierta,
cuando se hace un estudio de un virus no es constante, sino que se
encuentra en virus los cuales han infectado ya una célula, y que al momento
de la lisis celular o gemación (la cual es un tipo de replicación celular) se lleva
gran parte de la membrana nuclear compuesta de lípidos haciéndola propia,
como pasa con los herpes virus (Figura 2) y se explicará más adelante en
replicación viral.

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 Figura 2 – Virus con envoltura y sin envoltura.

Los herpes virus están envueltos, de 100 a 300 nm (nanómetros) en tamaño,

con una nucleocápside icosaédrica. La gran mayoría de virus se clasifican en
dos grupos:

1) Virus con nucleocápside de simetría helicoidal, los cuales las

moléculas proteicas de la nucleocápside están ordenadas como
escalones de una escalera de caracol y el ácido nucleico constituye el
núcleo central de la partícula. (Figura 3)

Figura 3 – Nucleocápside de simetría helicoidal del virus del

mosaico del tabaco.

2) Virus con nucleocápside de simetría icosaédrica o cúbica, basta con

decir que varios solidos con lados regulares, como el cubo y el
icosaedro, comparten características de simetría rotacional, esto indica
que es posible girar estos cuerpos sobre diversos ejes y su apariencia
se mantendrá igual, con pocas excepciones, los virus no helicoidales

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 serán icosaédricos, es decir, tendrán 20 caras triangulares iguales; En
este grupo están los herpes virus. (Figura 4)

Figura 4 – Nucleocápside icosaédrica del herpes virus simplex

ELEMENTOS DE LOS HERPES VIRUS

Generalmente los herpes virus están compuestos por lo siguiente: (Figura 5)

1. Un Core central que engloba el ADN linear de doble cadena

2. Una cápside icosaédrica que posee 12 capsómeros pentaméricos y 150
hexaméricos.
3. Una zona amorfa de proteínas organizada alrededor de la cápside
icosaédrica, denominada tegumento o proteínas estabilizadoras de
membrana.
4. Una envoltura lipídica en la cual se encuentran glicoproteínas virales (5),
las cuales se proyectan hacía la superficie.

Su cubierta rica en lípidos hace que el virión sea muy sensible a los solventes
de las grasas como el éter, las estructuras más conservadas son impermeables
a la tinción negativa y hay variaciones entre los diferentes miembros de la
familia.

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 PROPIEDADES GENERALES DE LOS HERPES VIRUS

Hay una serie de propiedades que son comunes a los herpes virus, las cuales
se encuentran en todos los miembros de la familia y se han resumido en 9 para
mejor entendimiento.

1) Comparten enzimas específicas y otros factores involucrados en la

síntesis y metabolismo de ácidos nucleicos (ADN polimerasa, helicasa,
primasa, proteínas de unión al ADN, timidina cinasa, timidina sintetasa,
dUTPasa, ribonucleótido reductasa)
2) Comparten enzimas de maduración de proteínas sintetizadas
(Proteasas, proteinquinasas)
3) Todos producen su ADN y se ensamblan en el núcleo ajeno
4) Algunos pierden su envoltura inicial durante su paso por el citoplasma.
5) La producción de los viriones casi que invariablemente lleva a la
destrucción de la célula huésped (ciclo lítico).
6) Cuando infectan el genoma viral esta con uniones no covalentes con el
genoma de la célula infectada.
7) Hay presencia de múltiples copias extracromosómicas de ADN circular
en varios tipos celulares.
8) Transcripción limitada de los genomas virales.
9) Probablemente la característica más importante de los herpes virus es
su capacidad de permanecer en un estado de latencia en los individuos
infectados, dándose el adagio de “Una vez infectado siempre infectado”.

CLASIFICACIÓN DE LOS HERPES VIRUS

No todos los herpes virus infectan igual, y al mismo huésped, para esto se hace
necesario clasificarlos por nombres, epónimos, números, especie que infectan,
célula huésped y las consecuencias que causan, a esto se le denomina
taxonomía de los herpes virus basados en criterios biológicos (Tabla 1).

1) Alfa Herpes Virus, a esta subfamilia pertenecen los herpes virus

simplex tipo 1 (HSV-1) y 2 (HSV-2), y el virus de la varicela zoster
(VZV o HHV-3).
2) Beta Herpes Virus, a esta subfamilia pertenece el virus citomegálico o
Citomegalovirus (HCMV), el virus herpes 6 o roseolovirus (HHV-6) y el
herpes virus 7 (HHV-7).
3) Gamma Herpes Virus, a esta subfamilia pertenece el virus de Epstein
Barr o Linfocriptovirus o herpes virus 4 (HHV-4 o EBV) y virus herpes 8
o Rhadinovirus (HHV-8).

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 Tabla 2
Virus name
Subfamily/genus/members Usual host (s) Transmission Disease
abbreviation
Alphaherpesvirinae

Simplexvirus
Herpes simplex 1 HHV-1 or HSV-1 Humans Contact Cold sores on face and lips
Herpes simplex 2 HHV-2 or HSV-2 Humans Contact Genital ulcers
Herpes CeHV-1 or HBV Monkeys Saliva Cold-sore-like lesions in macaques, fatal
infection in man
Ateline herpesvirus 1 AtHV-1 Spider monkeys
Simian agent CeHV-2 or SA8 Vervet monkeys
Bovine herpesvirus 2 BoHV-2 Cattle
Varicellovirus
Varicella-zoster HHV-3 or VZV Humans Aerosols Chicken pox, shingles
Pseudorabies SuHV-1 or PRV Swine
Equid herpesvirus 1 and 4 EHV-1,-4 Horses Aerosols, contact Respiratory disease, abortigenic disease
Bovine herpesvirus 1 BoHV-1 Cattle
"Marek´s disease-like viruses"
Marek´s disease virus GAHV-2,-3 Chickens Aerosols, contact T-cell lymphoma
Herpes virus of turkeys MRHV-1 Turkeys
"ILTV-like viruses"
ILTV GaHV-1 or ILTV Chickens
Numeroes alphaherpeviruses unassigned to genera.

Betaherpesvirinae

Cytomegalovirus
Cytomegalovirus HHV-5 or CMV Humans Saliva, urogenital excretions Disseminated disease in neonates or
inmunocompromised hosts leading to CNS
involvement, hearing loss, and fatal
pneumonitis
Muromegalovirus
Mouse cytomegalovirus MuHV-1 (MCMV-1) Mice Saliva
Roseolovirus
Human herpesvirus 6 HHV-6 Humans Contact, saliva Exanthum subitum or sixth disease, may be
associated with chronic fatigue syndrome
and/or multiple sclerosis
Human herpesvirus 7 HHV-7 Humans Saliva, urogenital excretions Unknown
Gammaherpesvirinae
Lymphocryptovirus
Epstein-Barr HHV-4 or EBV Humans Saliva, contact Infectious mononucleosis, Hodgkin's
lymphoma, Burkitt's lymphoma
Rhadinovirus
Ateline herpesvirus 2 AtHV-1 Spider monkeys
Human herpesvirus 8 HHV-8 Humans Kaposi's sarcoma
Numerous gammaherpesviruses unassigned to genera, suchas herpesvirus saimiri (SaHV-2) and equid herpesviruses 2 and 5 (EHV-2 and EHV-5)

Tabla 1 – Organización de los herpes virus respecto a características

biológicas

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 CARACTERISTICAS ESPECÍFICAS DE LOS HERPES VIRUS

Los podemos estudiar dependiente a la familia y a los géneros pertenecientes,

mencionados anteriormente (Tabla 2):

1) En el caso de los alfa herpes virus, tienen un extenso rango de

huéspedes en el laboratorio o animales experimentales, proliferan
rápidamente en células de cultivo, tienen un ciclo reproductivo corto,
eficientemente destruyen las células infectadas (ciclo lítico).
En sus huéspedes naturales, las infecciones latentes son usualmente
establecidas en neuronas sensoriales, específicamente en los ganglios
nerviosos sensitivos como los del nervio trigémino en su rama sensitiva,
y su fase lítica de la infección a menudo ocurre in células epidérmicas.
Tiene dos géneros, Herpes virus simplex y Varicela virus.

2) En el caso de la beta herpes virus, tienen un rango de huéspedes

restringido, un ciclo infeccioso largo en cultivo, proliferan lentamente
entre las células en forma lenta, en las células infectadas usualmente
producen como efecto citopático células gigantes (citomegalia).
En sus huéspedes naturales, los virus se mantienen en forma latente en
células del sistema linforreticular, y posiblemente en glándulas
secretoras como: riñón, pulmón, etc.
Tiene dos géneros pertenecientes, Citomegalovirus y Roseolovirus.

3) En el caso de los gamma herpes virus, tienen limitado, casi

exclusivamente, su huésped experimental al huésped que infectan en la
naturaleza o al menos que sea de la misma familia que este.
In vitro se replican en células de línea linfoblastoide, y algunas puedes
infectar líticamente epitelios y fibroblastos. Son específicos para
linfocitos T y B en los cuales su infección es frecuentemente latente.
Tiene dos géneros Linfocriptovirus (HHV-4 o Epstein Barr) y
Rhadinovirus (HHV-8).

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 Característica Alfa herpes virus Beta herpes virus Gamma Herpes
virus

Rango de huésped Variable, a Restringido Limitado a la

menudo amplio familia del
huésped natural

Ciclo reproductivo Corto Largo Relativamente

Largo

Infección en Prolifera Infecta

cultivos celulares rápidamente, Progresa lentamente primariamente a
infecta muchos células linfoides
tipos de células
Citotoxicidad Mucha Células aumentadas Algunas
destrucción de tamaño infecciones
celular (citomegalia) líticas de
epitelios y
células
fibroblásticas
Latencia Primariamente en Permanece en Específico para
ganglios muchas células cualquiera
sensoriales incluyendo glándulas linfocito T o B
secretoras, células del
sistema
linforreticular, y
otros.
Genero/ Simplexvirus Citomegalovirus Linfocriptovirus
representativo en -HSV1 -HHV5 -HHV4 (EBV)
humanos
-HSV2
Roseolovirus Rhadinovirus
Varicellovirus -HHV8
-HHV6
-HHV3 -HHV7

Tabla 2 – Características específicas de los herpes virus

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 CONFIGURACIÓN DEL MATERIAL GENETICO

Los herpes virus pueden también ser agrupados de acuerdo a la estructura de

su genoma. En algunos virus, incluyendo los herpes simples, (los cuales son
el objetivo de esta revisión bibliográfica), las repeticiones invertidas en el ADN
conducen a inversiones de partes de las secuencias de ADN entre sí durante
el proceso de replicación. Estas orientaciones diferentes se llaman isómeros.
En otros, la secuencia linear del ADN es arreglada (solo si existe un isómero).

Los herpes virus han sido agrupados en 6 clases en base a la organización de

su genoma, en particular la localización de dominios reiterados. (Véase Figura
7.A).

Los dominios repetidos en los virus de clase E de esta figura da lugar a 4

isómeros; esos en clase D dan lugar a dos isómeros. Las organizaciones del
genoma son importantes para la expresión y replicación del genoma, pero la
agrupación de acuerdo a la organización del genoma no coincide con la
taxonomía de los herpes virus basados en criterios biológicos (Tabla 1). En
consecuencia, el desarrollo de la constelación de secuencias repetidas debe
ser más actualizada, consistente con los múltiples reordenamientos en el
genoma de los herpes virus documentados en Figura 7.B. En esta figura en la
que se muestra los genomas de 3 de los herpes virus humanos, cada uno de
los cuales pertenecen a diferentes subfamilias son comparados. Todos
comparten un número considerable de genes, pero extensos reordenamientos
genómicos han ocurrido durante la evolución de estos virus.

Los ocho herpes virus de humanos conocidos pueden ser referidos como
humanos herpes virus (HHV) 1 hasta el 8, pero los nombres antiguos para
HHV-1 al 8 aún son en común usados, y está bien referirse a ellos así. A pesar
de que ellos generalmente causan inaparentes o inofensivas consecuencias,
sí no trata con cuidado pueden llegar a generar enfermedades graves,
particularmente en personas inmunocomprometidos. En adición a los herpes
virus humanos, al menos un herpes virus de monos, Cercopithecine herpes
virus-1 o B virus, causa una seria, usualmente fatal enfermedad al hombre que
se ocupa de cuidador de animales.

Estos 9 virus y sus consecuencias, serán descritos en la sección de

enfermedades.

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 FIGURA 7 – CONFIGURACIÓN GENÓMICA DE LOS HERPES VIRUS

7-A) Organización de los herpes virus por su organización genómica. En la secuencia de ADN podemos observar que las líneas
estrechas son las regiones únicas del genoma y los rectángulos son dominios repetidos, simultáneamente encontramos
segmentos únicos largos UL, segmentos únicos cortos US, regiones repetitivas internas IR y regiones repetitivas terminales TRU;
segmentos repetitivos variados a lo largo de las cadenas de ADN R1, R2, R3, R4 o segmentos repetitivos reiterados como en el
grupo B. En la clase E, tanto las largas y cortas repeticiones únicas son flanqueadas por las repeticiones terminales invertidas
(mostradas como ab y b´a´).

Nótese que esta agrupación no corresponde exactamente con la taxonomía de estos virus como se muestra en la tabla 1, la cual
es basada en un número de características biológicas.
7-B) Una más detallada vista del citomegalovirus humano, herpes simple tipo 1, y el virus de Epstein Barr mostrando bloques de
secuencia conservada, los cuales son distingos por su color y modelo. Los bloques mostrados debajo de la línea media en el
Herpes virus simple y el virus de Epstein Barr son aquellos los cuales la orientación es reservada del que viene en el del
Citomegalovirus.

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 CICLO REPLICATIVO DEL HERPES VIRUS I Y II

El mejor herpes virus estudiado es el herpes virus simple tipo 1, el cual ha sido
usado como un modelo para la familia completa, y una más detallada
descripción de su replicación será presentada en la sección que discute acerca
de este virus.

Aquí algunas generalidades del ciclo replicativo del herpes virus son descritas.

El ADN de los herpes virus es linear en el virus, pero se circulariza al momento

de la infección. Como se describió antes, un genoma circular obvia la
necesidad de un mecanismo especial para reparar las finalidades del ADN
durante la replicación. La replicación del ADN ocurre en el núcleo, y todos los
herpes virus codifican un largo número de enzimas que están involucradas en
el metabolismo del ácido nucleico.

Entre estas proteínas está una ADN polimerasa y una proteína que se une al
origen viral de la replicación para iniciar la replicación del ADN.

Los herpes virus codifican más de 70 proteínas. Los promotores usados para
transcribir RNAms caen en diferentes clases tanto que hay un programa natural
para la expresión de genes durante el ciclo lítico. Las proteínas codificadas por
los primeros genes en ser expresados, los genes de expresión inmediata
temprana, tienen funciones reguladoras. La expresión de estos genes permite
la expresión de los genes tempranos, la mayoría de los cuales están
involucrados en la replicación del ADN. La expresión de los genes tempranos
desenlaza en la replicación del ADN y la expresión de los genes tardíos, los
cuales su mayoría codifican proteínas estructurales requeridas para el
ensamblaje de los viriones.

Los RNAms son transcritos por la RNA polimerasa II del huésped y los
promotores tienen en general 40 – 120 nucleótidos en longitud.

La mayoría de promotores residen fuera de los marcos de lectura abiertos, pero

algunos son encontrados en ellos. La organización del genoma es compleja.
Algunos genes se encuentran entre otros genes, y unos pocos genes son anti
sentidos por otros genes.

El uso de la RNA polimerasa del huésped para transcribir RNAms limita el

rango de huésped de un herpes virus, ya que células que no expresen los
factores requeridos para el reconocimiento de promotores virales no son
susceptibles para un ciclo replicativo completo. Los RNAms son poliadenilados
siguiendo el código AATAAA concluyendo la señal poly(A) y son exportados al
citoplasma para su traducción. La mayoría de los RNAms no son empalmados
(Splicing), pero algunas transcripciones son empalmadas o empalmados
múltiples y pueden existir transcripciones parcialmente superpuestas que
forman conjuntos anidados, usando una señal poliadenilada común. Muchas
de las proteínas sintetizadas son dispensables en cultivos celulares y
funcionan para extender el rango de huésped y tropismo celular del virus o
para engañar las defensas antivirales del huésped.

HERPES SIMPLEX VIRUSES (HHV-1 and 2)

El herpes virus causa ampollas febriles o llagas frías alrededor de los labios o
el área genital. Las enfermedades atribuidas por los virus han sido conocidas
por miles de años. Las características de las ampollas fueron descritas por los
antiguos griegos y han sido plasmadas en libros a través de los años.

Los nombres de los virus vienen de la palabra griega Herpes, que significa de
arrastrarse o gatear, refiriéndose a las lesiones causadas por el virus.

El herpes virus simplex existe como 2 serotipos, el herpes virus simplex 1 y 2,

también conocido como HHV-1 y HHHV-2. Estos alfa herpes virus comparten
cerca del 50% de identidad de secuencia y produce enfermedades similares,
pero usualmente infecta diferentes partes del cuerpo. El herpes virus tipo 1
infecta el área facial, mientras que el herpes virus tipo 2 infecta el área genital.
En humanos, los virus líticamente infectan células epidérmicas y mucosas.
Ellos latentemente infectan neuronas. En el laboratorio ellos líticamente
infectan células de muchos diferentes orígenes e infectan muchos animales
experimentales. Por la relativa facilidad de la manipulación experimental, el
Herpes virus simple ha sido intensamente estudiado como un modelo para el
grupo de entero de los Herpes virus. El largo tamaño del genoma, 150 kilo
bases, y el largo número de genes codificantes ha hecho un detallado
entendimiento de la muy complicada organización del genoma. Sin embargo,
debido a los esfuerzos de un número largo de trabajadores, mapas tales como
el mostrado en la figura 8 puede ser ahora construido. Este mapa ilustra los
diferentes genes de los herpes virus simplex, sus funciones y la clasificación
entre tres grupos temporales descritos abajo.

La complejidad del genoma y la existencia de muchos genes son evidentes en

este diagrama.

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 FASE LITICA DE LA INFECCIÓN

Una representación esquemática del ciclo lítico de la infección del herpes virus
es mostrado en la figura 8. La infección es normalmente iniciada por la fusión
de la membrana viral con la membrana plasmática de la célula y es mediada
por glicoproteínas virales específicas de la membrana del virión. La
nucleocápside es entonces transportada a poros nucleares donde el ADN viral
es liberado y entra al núcleo. Allí el ADN viral es transcrito por la ARN
polimerasa tipo II para producir ARN mensajero. De los aproximadamente 80
ARN mensajeros producidos, solo 4 aparentan ser empalmados. La
transcripción es regulada y puede ser dividida en tres fases: α, β & γ.

La transcripción de los α genes, también llamados genes inmediatos-

tempranos, ocurre inmediatamente en la entrada del ADN en el núcleo. La
transcripción de estos genes es transactivada por la αTIF, una proteína viral
codificadora que está presente en el tegumento del virión. La αTIF interactúa
con un factor de transcripción celular llamado Oct-1, el cual reconoce
secuencias octomericas, y, para simplificarlo, un complejo de Oct-1, αTIF y
otro factor celular llamado C1 se une a la especifica secuencia TAATGARAT
en el genoma del Herpes virus (R= A o G). Esta unión resulta en la transcripción
de los α genes (Etapa 4). Los 5 genes α son transcritos (Etapa 5), llamados
ICP0 (ICP= Proteínas intracelulares, para distinguirlos de las proteínas de los
viriones), ICP4, ICP22, ICP27 y ICP47. Estas proteínas tienen roles
regulatorios en la replicación viral y son requeridos para activar los genes β.
La ICP4 transcribe genes del herpes virus simplex y funciona junto a ICP0.
ICP27 activa la expresión de genes β y bloquea el empalme de pre-ARNms,
de este modo interfiriendo con la síntesis de proteínas del huésped.
Se transporta entre el núcleo y el citoplasma en tiempos tardíos. La ICP22 no
es requerida en células de cultivo y su función es desconocida. La ICP47
bloquea la presentación de antígenos a las células T citotóxicas (CTLs).

La mayoría de los β genes codifican proteínas requeridas para la replicación

del ADN, la cual incluye una ADN polimerasa, una primasa/helicasa, una
ADNasa, proteínas de unión tanto de doble cadena y cadena única, timidina
cinasa, ribonucleótido reductasa, dUTPasa, uracil ADN glycosilasa, y una
proteinquinasa. La síntesis de las proteínas codificadas por estos genes (Etapa
7) permite comenzar la replicación del ADN (etapa 8).

Hay 3 origines de replicación, los cuales son 800-1000 nucleótidos en longitud

y tienen unos 100 a 200 nt extremos nucleicos, pero solo 1 aparenta ser
requerido. La replicación toma lugar por un mecanismo de enrollamiento (Al
menos la fase tardía de la infección) por lo que no se requiere la iniciación
continúa de la replicación del ADN. Una unidad de longitud de ADN es cortada
desde el enrollamiento por nucleasas virales que reconocen señales
específicas en la terminación del ADN lineal. Durante la replicación, cerca del
50% de todo el ADN celular se vuelve viral.
La replicación del ADN es requerida para la transcripción de los genes γ, los
cuales la mayoría codifican las proteínas que forman viriones progenitores, las
cuales hay más de 30 (Etapa 9 y 10).

La nucleocápside y el tegumento son ensamblados en el núcleo y salen a

través de la membrana nuclear (Etapa 11,12 y 13).
Las escisiones en las proteínas de la cápside ocurren durante el ensamblaje,
asociadas con la captación de ADN, y pueden cumplir una función de
maduración.

Más de la mitad de los aproximadamente 80 genes en los Herpes virus simplex

no son requeridos para la replicación del virus en células de cultivo. Sin
embargo, todos, o casi todos, aparentan ser requeridas para la infección de
humanos y el mantenimiento del virus en el ambiente.

La síntesis macromolecular de la célula huésped se apaga después de la

infección lítica. Un componente de los viriones llamado “Vhs (por virión de
apagamiento del huésped)” inhibe la síntesis proteica del huésped mediante la
degradación de ARNm celular, por lo que esa inhibición comienza muy
temprano. Después la síntesis de nuevas proteínas virales lleva a una más
profunda inhibición de la expresión del huésped. La infección lítica es también
acompañada por cambios morfológicos en el núcleo, la cual incluye la
fragmentación del nucléolo y degradación de los cromosomas del huésped
(etapa 7). La profunda inhibición de la síntesis macromolecular del huésped
invariablemente resulta en la muerte de la célula huésped.

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 FASE LATENTE DE LA INFECCIÓN

Después de la infección del epitelio tisular,

TEORÍA DE LA REACTIVACIÓN POSTERIOR A LA INFECCIÓN

La pérdida de la homeostasis que existe entre el huésped y el agente

infeccioso, se tiene como teoría de la reactivación, hecho que permite que las
células con infección latente entren en una fase productiva de infección con la
liberación de viriones. En los últimos años, la comprensión de los mecanismos
que median la latencia ha sido posible gracias a un mejor conocimiento de la
fisiología de las células especializadas encargadas de albergar el virus y el
gran desarrollo de la genética molecular.

SERIAS ENFERMEDADES CAUSADAS POR HSV

INTERFERENCIA CON LAS DEFENSAS ANTIVIRALES DEL HUESPED

CONCLUSION

BIBLIOGRAFIA

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