La Timoglobulina
La Timoglobulina
La Timoglobulina
Excipientes
Cada vial contiene 10mg (0,4 mmoles) de cloruro sódico, de los cuales 3,93 mg son de sodio (0,17
mmoles).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
4. DATOS CLÍNICOS
Posología
La posología depende de la indicación, del régimen de administración y de la posible combinación con
otros inmunosupresores. Se podrían usar las siguientes recomendaciones posológicas como referencia.
Inmunosupresión en trasplantes
1 a 1,5 mg/kg/día durante 3 a 9 días desde el trasplante renal, correspondiendo a una dosis total
acumulada de 3 a 13,5 mg/kg.
1,5 mg/kg/día durante 7 a 14 días, correspondiendo a una dosis total acumulada de 10,5 a 21 mg/kg.
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Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
2,5 mg/Kg/día desde el día –4 al –2 o –1 previos al trasplante, correspondiente a una dosis acumulada de
7,5 a 10 mg/Kg.
3,75 mg/Kg/día durante 5 días consecutivos con premedicación con esteroides en dosis bajas. Se debe
administrar ciclosporina en combinación con Timoglobulina, en una dosis de 5 mg/Kg/día, durante 4 a 6
meses, reduciéndola gradualmente en los pacientes que respondan.
Ajustes de la dosis
Se han observado trombocitopenia y/o leucopenia (incluyendo linfopenia y neutropenia) que son
reversibles después de ajustar la dosis. Cuando la trombocitopenia y/o la leucopenia no forman parte de la
enfermedad subyacente o no están asociadas a la enfermedad para la que se administra Timoglobulina, se
sugieren las siguientes reducciones de la dosis:
Se debe considerar la reducción de la dosis si el recuento de plaquetas está entre 50.000 y
75.000 células/mm3 o si el recuento de leucocitos está entre 2.000 y 3.000 células/mm3;
Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Timoglobulina si se produce trombocitopenia
grave y persistente (<50.000 células/mm3) o si aparece leucopenia (<2.000 células/mm3).
Poblaciones especiales
Población pediátrica
Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones 4.8 y 5.1 pero no puede realizarse una
recomendación posológica. La información disponible indica que los pacientes pediátricos no requieren una
posología diferente a la de los pacientes adultos.
Forma de administración
4.3. Contraindicaciones
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4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Enfermedades hepáticas
Timoglobulina se debe administrar con especial precaución en pacientes con enfermedades hepáticas
ya que se pueden agravar trastornos hepáticos pre-existentes. Se recomienda monitorizar
cuidadosamente los niveles de trombocitos y los parámetros de la coagulación.
Se debe disponer, con acceso inmediato, a las medidas de soporte necesarias en caso de que se produzca
una reacción anafiláctica con riesgo para la vida.
Advertencias
Las reacciones graves y agudas asociadas a la infusión son coherentes con el SLC atribuido a la liberación
de citocinas por monocitos y linfocitos activados. En raras ocasiones, estas reacciones notificadas se
asocian a episodios cardiorrespiratorios graves y/o la muerte (ver “Precauciones” y sección 4.8).
Infección
Timoglobulina se usa de forma rutinaria en combinación con otros inmunosupresores. Se han notificado
infecciones (bacterianas, micóticas, víricas y protozoicas), reactivación de infecciones (especialmente el
citomegalovirus [CMV]) y septicemia después de administrar Timoglobulina en combinación con varios
inmunosupresores. En raros casos, estas infecciones han sido mortales.
Precauciones
Generales
La dosificación adecuada de Timoglobulina difiere de la de otros productos con globulinas antitimocíticas
(GAT), ya que la composición y las concentraciones de proteínas varían en función de la fuente de GAT
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que se use. Por lo tanto, los médicos deben tener cuidado para asegurarse de que la dosis prescrita sea
adecuada para el producto con GAT que se administre.
Cumplir estrictamente con la posología recomendada y el tiempo de infusión podría disminuir la incidencia
e intensidad de las reacciones asociadas a la infusión. Además, al disminuir la velocidad de infusión se
podrían reducir muchas de dichas reacciones. La premedicación con antipiréticos, corticoesteroides y/o
antihistamínicos podría reducir tanto la incidencia como la intensidad de estas reacciones adversas.
Las rápidas velocidades de infusión se han asociado a comunicaciones de reacciones adversas coherentes
con SLC. En raras ocasiones, el SLC puede ser mortal.
Efectos hematológicos
Se han observado trombocitopenia y/o leucopenia (incluyendo linfopenia y neutropenia) que son
reversibles después de ajustar la dosis. Cuando la trombocitopenia y/o la leucopenia no forman parte de la
enfermedad subyacente o no están asociadas a la enfermedad para la que se administra Timoglobulina, se
sugieren reducciones de la dosis (ver sección 4.2).
Hay que controlar los recuentos de leucocitos y plaquetas durante el tratamiento con Timoglobulina y
después del mismo. Los pacientes con anemia aplásica con neutropenia grave requieren una monitorización
muy cuidadosa, profilaxis adecuada y tratamiento de la fiebre o infecciones, así como un adecuado
tratamiento de soporte con trasfusiones de concentrados de plaquetas.
Infección
Se han notificado infecciones, reactivación de infecciones y septicemia después de administrar
Timoglobulina en combinación con varios inmunosupresores. Se recomienda controlar cuidadosamente al
paciente y emplear una profilaxis antiinfecciosa adecuada.
Neoplasia maligna
El uso de inmunosupresores, incluido Timoglobulina, podría aumentar la incidencia de neoplasias
malignas, como el linfoma o trastornos linfoproliferativos (que pueden ser originados por virus). Algunas
veces estos casos se han asociado a mortalidad (ver sección 4.8).
Es muy recomendable que cada vez que se administre Timoglobulina a un paciente, se registren el nombre
y el número de lote del medicamento para mantener el vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.
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Como con cualquier infusión, se pueden producir reacciones en el lugar de la infusión, entre otras, dolor,
hinchazón y eritema.
La vía de administración recomendada para Timoglobulina es la infusión intravenosa utilizando una vena
con mucho flujo; sin embargo, se podría administrar a través de una vena periférica. Cuando
Timoglobulina se administra a través de una vena periférica, el uso concomitante de heparina e
hidrocortisona en una solución para infusión de 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9%) inyectable podría
reducir las posibilidades de tromboflebitis superficial y trombosis venosa profunda. Se ha observado que se
produce precipitación con la combinación de Timoglobulina, heparina e hidrocortisona en una solución
para infusión con glucosa, y no se recomienda (ver sección 6.2).
Vacunaciones
No se ha estudiado la seguridad de la vacunación con vacunas atenuadas elaboradas con microorganismos
vivos después del tratamiento con Timoglobulina. Por lo tanto, no se recomienda vacunar con vacunas
atenuadas elaboradas con microorganismos vivos a pacientes que hayan recibido Timoglobulina
recientemente (ver sección 4.5).
Sodio
Timoglobulina contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera
esencialmente ‘exento de sodio’.
- Si se administran vacunas inactivadas (p. ej.: contra la rabia o la viruela), es posible que no se observe
ninguna respuesta inmunológica debido a la inmunosupresión. Por lo tanto, se debe determinar el nivel de
anticuerpos 4-5 semanas después de la vacunación.
Embarazo
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Los estudios en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo (ver sección 5.3).
Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Timoglobulina no debería utilizarse durante el
embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Lactancia
Debido a las posibles reacciones adversas que se pueden producir durante el periodo de infusión de
Timoglobulina, especialmente el SLC, se recomienda que los pacientes no conduzcan ni utilicen máquinas
durante el tratamiento con Timoglobulina.
A continuación se detallan las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos y en la experiencia
poscomercialización.
La frecuencia de reacciones adversas se define utilizando la siguiente clasificación: Muy frecuentes (≥
1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a <
1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos
disponibles).
Las reacciones adversas del estudio Multicéntrico Francés de vigilancia poscomercialización se incluyen
también en la siguiente tabla.
Desde junio de 1997 hasta marzo de 1998, 18 centros de trasplante franceses participaron en el estudio
multicéntrico francés de vigilancia poscomercialización (00PTF0).
Un total de 240 pacientes participaron en este estudio de cohortes prospectivo y de un solo brazo. Todos
los pacientes recibieron Timoglobulina como profilaxis del rechazo agudo del trasplante renal.
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síndrome de liberación de citoquinas (SLC)*,
reacción anafiláctica
Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: infección (que incluye
reactivación de la infección)
Frecuentes: sepsis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Frecuentes: mialgia
conjuntivo
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas Frecuentes: cáncer, linfomas (que pueden ser
(incl quistes y pólipos) mediados por virus), neoplasmas malignos
(tumores sólidos)
Poco frecuentes: trastornos linfoproliferativos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: disnea
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Frecuentes: prurito, rash
Trastorno vascular Frecuente: hipotensión
*= ver a continuación
Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han comunicado reacciones tales como fiebre,
erupción, urticaria, artralgia y/o mialgia, que indican una posible enfermedad del suero. La enfermedad del
suero suele producirse de 5 a 15 días después de comenzar el tratamiento con Timoglobulina.
Normalmente, los síntomas son autolimitados o se resuelven rápidamente con el tratamiento con
corticoesteroides.
Trastornos hepatobiliares
También se han notificado elevaciones transitorias y reversibles de transaminasas sin signos o
síntomas clínicos durante la administración de Timoglobulina.
Se han notificados casos de insuficiencia hepática secundaria a hepatitis alérgica y reactivación de la
hepatitis en pacientes con enfermedad hematológica y/o trasplante de células madre como factores de
confusión.
También se han notificado reacciones adversas locales como dolor en el lugar de la infusión y
tromboflebitis periférica.
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Se han notificado infecciones, reactivación de infecciones, neutropenia febril y septicemia después de
administrar Timoglobulina en combinación con varios inmunosupresores. En raras ocasiones estas
infecciones han sido mortales (ver sección 4.4). En raros casos, se ha informado de neoplasias malignas,
incluyendo no sólo trastornos linfoproliferativos (LPT) y otros linfomas (los cuales pueden ser
ocasionados por virus), sino también tumores sólidos. Algunas veces estos casos van asociados a
mortalidad (ver sección 4.4). Estas reacciones adversas siempre estuvieron asociadas a una combinación de
varios inmunosupresores.
Para la seguridad con respecto a los agentes transmisibles, ver sección 4.4.
Población pediátrica
Los datos disponibles en la actualidad son escasos. La información disponible indica que el perfil de
seguridad de Timoglobulina en pacientes pediátricos no es fundamentalmente diferente al observado en
adultos.
4.9. Sobredosis
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
La inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos es un inmunosupresor selectivo (que actúa sobre los
linfocitos T).
La depleción de linfocitos probablemente constituye el mecanismo principal de inmunosupresión inducida
por la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos.
Las células T se eliminan de la circulación mediante la lisis dependiente del complemento y también
mediante un mecanismo de opsonización dependiente de Fc mediado por el sistema de monocitos y
fagocitos.
Aparte de la reducción del número de células T, se dan otros efectos sobre la función de los linfocitos, que
están asociados a la actividad inmunosupresora.
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In vitro, en una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml, Timoglobulina activa las células T y
estimula su proliferación (ambos subgrupos CD4+ y CD8+) a través de la síntesis de la IL-2 y el IFN- y la
expresión de CD25. En esta actividad mitogénica interviene principalmente la vía CD2. En mayores
concentraciones, la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos inhibe las respuestas proliferativas
de los linfocitos a otros mitógenos con un bloqueo postranscripcional de la síntesis del INF- y CD25, pero
sin que se reduzca la secreción de IL-2.
El bajo riesgo de linfoma de las células B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina podría
explicarse por los siguientes mecanismos:
Con la monitorización de los subgrupos de linfocitos (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 y CD25) se ha
confirmado la amplia gama de especificidades de Timoglobulina sobre las células T. Durante las 2
primeras semanas de tratamiento, el recuento absoluto de todos los subgrupos excepto los linfocitos B y los
monocitos muestra una marcada depleción (más del 85 % de CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 y
CD57). Al principio del tratamiento, los monocitos sufren una depleción menos marcada.
Los linfocitos B casi no se ven afectados. La mayoría de los subgrupos recupera más del 50% de su valor
inicial antes de que termine el segundo mes. La depleción de las células CD4 dura mucho tiempo y persiste
a los 6 meses, dando lugar a la inversión de la proporción CD4/CD8.
Población pediátrica
Se han publicado múltiples informes sobre el uso de Timoglobulina en niños. Estos informes reflejan la
amplia experiencia clínica con este producto en pacientes pediátricos y sugieren que los perfiles de
seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no son fundamentalmente diferentes a los observados en
adultos.
Sin embargo, no hay un consenso claro sobre la posología en pediatría. Al igual que en adultos, la
posología en los pacientes pediátricos depende de la indicación, el régimen de administración y la
combinación con otros agentes inmunosupresores. Esto debe ser considerado por los médicos antes de
decidir la dosis adecuada en pacientes pediátricos.
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Después de la primera infusión de 1,25 mg/kg de Timoglobulina (en receptores de trasplantes de riñón), se
obtienen unos niveles séricos de IgG de conejo de entre 10 y 40 µg/ml. Los niveles séricos disminuyen a
ritmo constante hasta la siguiente infusión, con una semivida de eliminación calculada de 2-3 días.
Los niveles mínimos de IgG de conejo aumentan progresivamente hasta alcanzar de 20 a 170 µg/ml al final
de un ciclo de tratamiento de 11 días. Posteriormente se observa una reducción gradual después de
interrumpir el tratamiento con la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos. Sin embargo, la IgG
de conejo sigue siendo detectable en un 80% de los pacientes a los 2 meses.
Se observa una inmunización (aparición de anticuerpos anti IgG) significativa contra la IgG de conejo en
un 40% de los pacientes aproximadamente. En la mayoría de los casos, la inmunización se desarrolla
durante los primeros 15 días desde el inicio del tratamiento. Los pacientes que presentan inmunización
muestran una reducción más rápida de los niveles mínimos de IgG de conejo.
Sin embargo, esta inmunización no excluye sistemáticamente un segundo periodo de tratamiento con
Timoglobulina como demuestra, por ejemplo, el hecho de que cuando se utiliza en el tratamiento del
rechazo del injerto renal agudo en pacientes que anteriormente habían recibido globulinas antitimocíticas
de conejo como profilaxis, se observa una inversión completa (total desaparición de IgG) en
aproximadamente el 70% de los pacientes, comparado con el 80% de los pacientes que muestran inversión
completa tras recibir Timoglobulina por primera vez.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los
estudios convencionales de toxicidad a dosis individuales y repetidas.
No se han realizado estudios de mutagénesis, reproducción o genotoxicidad con Timoglobulina.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
- Glicina
- Cloruro sódico
- Manitol
6.2. Incompatibilidades
No administrar junto con heparina e hidrocortisona en una solución para infusión con glucosa. Según un
único estudio de compatibilidad, se ha observado que se produce precipitación con esta combinación de
Timoglobulina. En ausencia de otros estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con
otros, especialmente soluciones de lípidos, en la misma infusión.
3 años.
Se recomienda usarlo inmediatamente después de la dilución para evitar la contaminación microbiana.
Si no se utiliza de inmediato, el usuario es responsable de los tiempos y las condiciones de conservación
durante el uso antes de la administración y normalmente no se debería exceder de 24 horas a 2-8ºC, a
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menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y
validadas.
Reconstituya el polvo con 5 ml de agua estéril para inyección para obtener una solución que contenga 5 mg
de proteína por ml. La solución es transparente o ligeramente opalescente. El producto reconstituido se
debe inspeccionar visualmente por si presenta partículas o un cambio de color. Si quedan algunas
partículas, siga girando el vial con cuidado hasta que no queden partículas visibles. Si sigue habiendo
partículas, deseche el vial. Se recomienda usar inmediatamente el producto reconstituido. Cada vial es para
un solo uso exclusivamente. Dependiendo de la dosis diaria, podría ser necesario reconstituir varios viales
de polvo de Timoglobulina. Determine el número de viales a utilizar y redondéelo hasta el vial más
cercano. Para evitar la administración accidental de partículas derivadas de la reconstitución, se recomienda
administrar Timoglobulina mediante un filtro en línea de 0,22 μm. La dosis diaria se diluye en una solución
para infusión (solución de 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9%) para inyección o un 5% de glucosa) para
obtener un volumen de infusión total de entre 50 y 500 ml (normalmente 50 ml/vial).
El producto se debe administrar el mismo día.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
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7 de Junio de 1999
Febrero 2016
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