IE-B.3.2.3-LF-01 - BPM - Laboratorios - Nacionales DIC 18 PDF

INSTRUCTIVO EXTERNO
Requisitos y procedimiento para la

Obtención, Renovación, Ampliación,
Inclusión de formas farmacéuticas o
Modificación del Certificado de Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM) para
Laboratorios Farmacéuticos Nacionales
Versión [1.0]
Coordinación Técnica de Certificaciones, Autorizaciones y Buenas

Prácticas Sanitarias
Dirección Técnica de Medicamentos, Productos Naturales,
Dispositivos Médicos y Reactivos Bioquímicos
Dici embre , 2018

INSTRUCTIVO EXTERNO
CÓDIGO IE-B.3.2.3-LF-01
obtención, renovación, ampliación,
inclusión de formas farmacéuticas o VERSIÓN 1.0
modificación del Certificado de Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM) para Página 2 de 16
Laboratorios Farmacéuticos nacionales
INSTRUCTIVO EXTERNO:
REQUISITOS Y PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN, RENOVACIÓN,
AMPLIACIÓN, INCLUSIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS O MODIFICACIÓN DEL
CERTIFICADO DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (BPM) PARA
LABORATORIOS FARMACÉUTICOS NACIONALES
RUBRO NOMBRE / CARGO FIRMA FECHA

Mgs. Xavier Quintero Maldonado
DIRECTOR TÉCNICO DE ELABORACIÓN,
APROBADO POR: EVALUACIÓN Y MEJORA CONTINUA DE
NORMATIVA, PROTOCOLOS Y
PROCEDIMIENTOS
Ing. Dayana Donoso Paz
REVISADO POR: DIRECTORA TÉCNICA DE BUENAS
PRÁCTICAS Y PERMISOS
Q.F. Katherine Chávez Alvear
ANALISTA DE ELABORACIÓN,
EVALUACIÓN Y MEJORA CONTINUA DE
NORMATIVA, PROTOCOLOS Y
PROCEDIMIENTOS
ELABORADO POR: Mgs. Jackeline Ortega Vivanco
ANALISTA DE ESTABLECIMIENTOS
SUJETOS A BUENAS PRÁCTICAS
Q.F. Denisse Coello Urigüen
ANALISTA TECNICO Y QUIMICO DE
MEDICAMENTOS 1
INSTRUCTIVO EXTERNO
CONTROL DE CAMBIOS
Versión Descripción Fecha de Actualización

1 Emisión de Original Diciembre 2018
INSTRUCTIVO EXTERNO
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 5
2. CONSIDERACIONES GENERALES................................................................................................. 5
3. DEFINICIONES ............................................................................................................................. 6
4. INSTRUCCIONES.......................................................................................................................... 7
5. ANEXOS..................................................................................................................................... 16
INSTRUCTIVO EXTERNO
1. OBJETIVO
Indicar al usuario externo de forma detallada, clara y precisa los requisitos necesarios y
procedimiento para la obtención, renovación, ampliación, inclusión de formas farmacéuticas o
modificación del Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) para los laboratorios
farmacéuticos nacionales que fabriquen, maquilen, acondicionen, almacenen, distribuyan y
transporten medicamentos en general, medicamentos que contengan sustancias catalogadas
sujetas a fiscalización, productos biológicos, radiofármacos, ingredientes farmacéuticos activos y
productos en investigación.
2. CONSIDERACIONES GENERALES
2.1. Todos los laboratorios farmacéuticos nacionales, previo al inicio de las actividades de
fabricación, maquila, almacenamiento, distribución o transporte de medicamentos en
general, medicamentos que contengan sustancias catalogadas sujetas a fiscalización,
productos biológicos, radiofármacos, ingredientes farmacéuticos activos y productos en
investigación, deben obtener el Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura, así como el
permiso de funcionamiento, otorgados por la ARCSA.
2.2. Los laboratorios farmacéuticos nacionales que se instalen por primera vez, deben obtener la
certificación de Buenas Prácticas de Manufactura, previo a la obtención del permiso de
funcionamiento; para lo cual deben recopilar, con un tiempo mínimo de seis meses, los
registros y demás documentación que evidencien la implementación de las normas de
calidad durante el proceso de fabricación de los lotes pilotos. Durante el tiempo previo a la
obtención de la Certificación de Buenas Prácticas de Manufactura, el laboratorio
farmacéutico no podrá comercializar los productos fabricados en la empresa.
2.3. Si durante la auditoría de certificación de BPM las áreas de producción a certificar no están
en funcionamiento, al menos con la fabricación de lotes piloto, se cancelará la auditoría.
2.4. El presente instructivo se encuentra realizado en base a:
a. La Resolución ARCSA-DE-008-2018-JCGO, mediante el cual se expide la Normativa Técnica
Sanitaria Sustitutiva de Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios farmacéuticos
(Registro Oficial 257, 07-jun.-2018);
b. Los siguientes anexos de la Organización Mundial de la Salud, para las Buenas Prácticas de
Manufactura, fueron utilizados para la elaboración de las guías de verificación anexas al
presente instructivo:
 Para productos en investigación:

Anexo 7 del Informe No. 34 de la Serie de Informes Técnicos No. 863
Anexos 4 y 9 del Informe No. 37 de la Serie de Informes Técnicos No. 908
 Para medicamentos en general:

Anexos 3, 4, 7 y 9 del Informe No. 37 de la Serie de Informes Técnicos No. 908
Anexo 5 y 6 del Informe No. 45 de la Serie de Informes Técnicos No. 961
INSTRUCTIVO EXTERNO
 Para Ingredientes Farmacéuticos Activos:

 Para productos biológicos:

Anexo 2 del Informe 46 de la Serie de Informes Técnicos No. 970
Anexo 3 del Informe No. 50 de la Serie de Informes Técnicos No. 996 y demás Informes
Técnicos de la OMS complementarios.
 Para productos naturales procesados de uso medicinal:

Guía de Buenas Prácticas de Manufactura para medicamentos herbales
Conforme lo establecido en la Disposición Transitoria Cuarta de la Resolución ARCSA-DE-008-

2018-JCGO, los laboratorios farmacéuticos nacionales cuyo certificado de BPM finalice su
vigencia previo a los tres (3) años estipulados en la disposición transitoria segunda de la
Resolución en mención, es decir antes del 07 de junio de 2021, podrán renovar su Certificado
BPM cumpliendo con el informe 32 de la OMS y la Guía de verificación de la Red PARF
relacionada a dicho informe; vencido este plazo deben cumplir con los informes respectivos
adoptados en la Resolución ARCSA-DE-008-2018-JCGO. Por lo tanto el Instructivo Externo:
Requisitos para la obtención, renovación, ampliación o inclusión del Certificado de Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM) para laboratorios farmacéuticos IE-D.2.1-BPM-03 estará
vigente hasta el vencimiento del plazo anteriormente mencionado.
3. DEFINICIONES
Ampliación.- Aumento o extensión de un área específica del laboratorio farmacéutico.
Archivo maestro.- Información detallada sobre una instalación, proceso o producto específico.
Auditoría.- Proceso sistemático, independiente y documentado para obtener evidencias y

evaluarlas de manera objetiva con el fin de verificar el grado de cumplimiento del Sistema de
Gestión de Calidad de Buenas Prácticas de Manufactura.
Buenas Prácticas de Manufactura (BPM).- Las Buenas Prácticas de Manufactura es aquella parte
del aseguramiento de la calidad que garantiza que los productos son consistentemente
producidos y controlados según los estándares de calidad apropiados para su uso previsto y como
lo requiere la autorización de comercialización. Las BPM apuntan principalmente a disminuir los
riesgos inherentes a cualquier producción farmacéutica.
Comité auditor.- Es el conjunto de personas capacitadas designadas para llevar a cabo una
auditoría de Buenas Prácticas de Manufactura.
INSTRUCTIVO EXTERNO
Director técnico.- Es el profesional que asegura que cada lote de producto terminado haya sido
manufacturado, controlado y aprobado para su liberación en conformidad con las leyes y
reglamentaciones vigentes en el país.
Fabricación bajo modalidad de campaña.- Es la fabricación de una secuencia ininterrumpida de

lotes del mismo producto, durante un periodo de tiempo específico, siempre que se tomen
precauciones especiales y se efectúen las validaciones necesarias, entre una y otra fabricación de
al menos tres lotes consecutivos.
Modificación.- Variación o cambio en el proceso, equipos y/o sistemas críticos de apoyo o

condiciones bajo las cuales se obtuvo el Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura; que no
implique la ampliación de áreas específicas.
Plan maestro de validación.- Es un documento que atañe al establecimiento en su totalidad y en

el que se describe que equipos, sistemas, métodos y procedimientos que habrán de validarse y
cuando lo serán.
Regulado.- Persona natural o jurídica a la cual aplica la Normativa Técnica Sanitaria Sustitutiva de
Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios farmacéuticos y tiene la responsabilidad de
cumplir con lo establecido por la Autoridad Reguladora.
Renovación.- Es el procedimiento mediante el cual, se actualiza el Certificado de Buenas Prácticas

de Manufactura, siempre y cuando se cumplan las condiciones establecidas en la presente
normativa.
4. INSTRUCCIONES
4.1. OBTENCIÓN, RENOVACIÓN Y AMPLIACIÓN DE ÁREAS EN LA CERTIFICACIÓN DE BUENAS
PRÁCTICAS DE MANUFACTURA
4.1.1. Requisitos
Para solicitar la obtención, renovación o ampliación de áreas en la certificación de Buenas

Prácticas de Manufactura para los laboratorios farmacéuticos instalados en la República del
Ecuador que fabriquen, maquilen, acondicionen, almacenen, distribuyan y transporten los
productos objetos de este instructivo, como producto terminado, semielaborado o
acondicionado, en empaque primario o secundario; se deberá ingresar los siguientes documentos
a través del sistema automatizado de Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios
farmacéuticos:
a. Guía de verificación de Buenas Prácticas de Manufactura, debidamente llenada, declarando

de manera expresa su veracidad con la firma del director técnico del laboratorio
farmacéutico (Ver Anexos 4, 5, 6, 7, 8 y/o 9 dependiendo el tipo de producto a fabricar);
b. Croquis, mapa o ubicación georeferenciada del laboratorio farmacéutico;
c. Lista de medicamentos o productos que fabrica el laboratorio farmacéutico, incluyendo los
fabricados o maquilados a terceros, con la firma del director técnico del laboratorio
INSTRUCTIVO EXTERNO
farmacéutico. Esta lista deberá ser completada únicamente con aquellos medicamentos o
productos que no fueron seleccionados en el sistema automatizado y aquellos productos
nuevos que el laboratorio vaya a fabricar (Ver Anexo 1. Formato del listado de productos
que fabrica el laboratorio farmacéutico);
d. Organigrama general del laboratorio farmacéutico, debidamente firmado por las personas
responsables;
e. Contrato con el director técnico, debidamente registrado en el Ministerio de Trabajo, o
quien ejerza sus competencias;
f. Archivo Maestro del Laboratorio Farmacéutico, con la firma del director técnico del
laboratorio farmacéutico. (Ver Anexo 3. Formato de Archivo Maestro);
g. Plan maestro de validación, con la firma del director técnico del laboratorio farmacéutico,
que deberá contener los registros recopilados de al menos seis meses. El plan maestro de
validación debe reflejar los elementos claves del programa de validación. Éste debe ser
conciso y claro, además contener al menos lo siguiente:
 Una política de validación (que incluya el compromiso de mantener el estado de
validación continua)
 Estructura organizacional de las actividades de validación
 Resumen de las instalaciones, sistemas, equipos y procesos validados y a ser validados
 Formato de documentación (ej. Formato de protocolo e informe)
 Planificación y calendarización, indicando el tiempo en el cual se va a realizar la re-
validación
 Control de cambios
 Referencias a documentos existentes
h. Lista de vehículos propios o tercerizados destinados para el transporte de los productos o
medicamentos del laboratorio, con la firma del director técnico del laboratorio
farmacéutico. (Ver Anexo 2. Formato del listado de vehículos propios o tercerizados
destinados para el transporte de los productos); y,
i. En el caso de subcontratación o tercerización del transporte, almacenamiento y/o
distribución, adjuntar el contrato con la empresa que cuente con el Certificado de Buenas
Prácticas de Almacenamiento, Distribución y Transporte vigente o con el Certificado de
Buenas Prácticas de Manufactura vigente. Si la dirección del establecimiento prestador del
servicio no se encuentre estipulada en el contrato, se debe adjuntar una carta en la cual el
representante legal del laboratorio farmacéutico declare la razón social, RUC, número de
establecimiento y dirección del establecimiento que brindará el servicio de
almacenamiento, distribución y/o transporte.
NOTA 1: En el caso de una ampliación de áreas o renovación de la certificación de BPM se debe

presentar los documentos anteriormente descritos debidamente actualizados.
NOTA 2: En el caso de una re-inspección, si el laboratorio mantiene las mismas condiciones

declaradas en la solicitud inicial, deberá llenar el formulario de solicitud a través del sistema
automatizado de BPM para laboratorios farmacéuticos, sin adjuntar ningún otro requisito. Por el
contrario, si el laboratorio ha realizado cambios en la información o en el laboratorio, el regulado
deberá llenar el formulario de solicitud para reinspección con toda la información actualizada.
INSTRUCTIVO EXTERNO
4.1.2 Procedimiento
a. El propietario, representante legal o su delegado debe ingresar al sistema automatizado de

Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios farmacéuticos y completar el formulario
de solicitud para la obtención, renovación o ampliación del certificado de BPM adjuntando
los requisitos antes descritos en el apartado 4.1.1 Requisitos. (Ver Anexo 10. Guía de
Usuario.- Manejo del sistema automatizado de buenas prácticas de manufactura para
laboratorios farmacéuticos nacionales)
b. La ARCSA revisará en un término de diez (10) días que toda la información y documentación
esté correcta y completa;
c. En caso que la información o documentación se encuentre incorrecta o incompleta, la
ARCSA devolverá la solicitud al regulado para que se rectifique todas las observaciones
realizadas en un término de ocho (8) días. El regulado tendrá máximo dos subsanaciones,
cada una con el término de ocho (8) días; si la documentación o información no se presenta
en el tiempo establecido o continúa incorrecta o incompleta se cancelará el proceso,
indicando las causas de la cancelación;
d. Una vez que la información y documentación esté completa y correcta, se generará una
orden de pago por la obtención, renovación o ampliación de la Certificación de Buenas
Prácticas de Manufactura, a través del sistema automatizado de Buenas Prácticas de
Manufactura para laboratorios farmacéuticos. En el término de diez (10) días el regulado
debe realizar el pago correspondiente y enviar el respectivo comprobante de pago a la
Agencia, al correo [email protected], para la respectiva validación
del pago y emisión de la factura, caso contrario se dará por cancelado el proceso;
e. El regulado podrá realizar el pago en Efectivo o por Transferencia bancaria a nombre de
ARCSA, en la Cuenta Corriente Banco del Pacífico Nº 7693184;
f. Una vez validado el pago, la ARCSA comunicará al establecimiento en el término mínimo de
tres (3) días previo a la auditoría, el personal que conformará el comité auditor de Buenas
Prácticas de Manufactura y la fecha en la que se ejecutará dicha auditoría. Cuando se
considere necesario la participación durante la auditoría de personal de la ARCSA en calidad
de observadores o expertos técnicos externos, adicional al comité auditor, la Agencia
comunicará la lista de observadores hasta un día previo a la auditoría;
g. Culminada la auditoría, el comité auditor levantará el acta de inspección de acuerdo a los
hallazgos de la auditoría, así como los plazos para corregir los “no cumplimientos”, en caso
de existir.
El plazo para subsanar o corregir los no cumplimientos dependerá del/de los no
cumplimiento(s) identificado(s), el cual no podrá superar los 6 meses (contados a partir de
la fecha de entrega del informe al regulado) y será acordado con el propietario,
representante legal o su delegado y el director técnico del establecimiento.
Previo al vencimiento del plazo establecido en el acta de inspección para realizar la

reinspección al laboratorio fabricante, por concepto de una certificación, renovación o
ampliación de áreas, el regulado debe ingresar el formulario de solicitud, a través del
sistema automatizado de BPM, para realizar la reinspección sin adjuntar ningún otro
requisito, siempre y cuando el establecimiento mantenga las mismas condiciones
INSTRUCTIVO EXTERNO
declaradas en la solicitud inicial; caso contrario debe ingresar el formulario de solicitud para
reinspección con toda la información actualizada.
El regulado podrá solicitar a la ARCSA a través del sistema automatizado de BPM, por única
vez, una prórroga para la primera o segunda reinspección de un plazo máximo de tres (3)
meses, siempre y cuando esté debidamente justificada; dicha solicitud se debe realizar con
cinco (5) días término previos al vencimiento del plazo establecido en el acta de inspección.
Si el regulado no ingresa el formulario de solicitud para la primera o segunda reinspección o

la solicitud de prórroga, cinco (5) días término previos al vencimiento del plazo establecido
en el acta de inspección, se dará por cancelado el proceso de obtención, renovación o
ampliación de la certificación.
Si la evaluación de la primera reinspección señala que el establecimiento ha cumplido

parcialmente con los requisitos técnicos, la ARCSA podrá otorgar un nuevo y último plazo
para la segunda reinspección no mayor al inicialmente concedido en la primera inspección,
que no debe superar los seis (6) meses. Se realizarán un máximo de dos (2) reinspecciones.
Si el laboratorio farmacéutico no salva la auditoría de certificación por motivo de

obtención, renovación o ampliación de áreas en las dos reinspecciones consecutivas en el
plazo establecido, no se otorgará la certificación BPM o su renovación, o la ampliación de
las áreas solicitada. El regulado debe iniciar nuevamente el proceso de certificación,
incluyendo el pago del importe a la tasa correspondiente.
h. El propietario, representante legal o su delegado, el director técnico y el comité auditor,

deberán firmar el Acta de Inspección, como constancia del conocimiento de las
observaciones y/o no cumplimientos levantados en la inspección.
i. El informe de la auditoría estará disponible en el sistema automatizado de BPM en el
término de quince (15) días, contados a partir de la reunión de cierre de la auditoría.
j. El regulado podrá descargar del sistema automatizado el certificado de BPM, en el término
de cinco (5) días, posteriores a la recepción del informe de auditoría como “favorable”.
NOTA 3: Durante el proceso de auditoría el laboratorio fabricante debe permitir el acceso al

establecimiento y prestar todas las facilidades e insumos necesarios al comité auditor.
NOTA 4: Cuando se cancele el proceso de certificación de Buenas Prácticas de Manufactura el

importe por dicho concepto no será devuelto, de conformidad con la Disposición General Cuarta
de la Resolución ARCSA-DE-008-2018-JCGO.
INSTRUCTIVO EXTERNO
4.2. INCLUSIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS A UN ÁREA DE PRODUCCIÓN CERTIFICADA EN

BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA
4.2.1. Requisitos
Para solicitar la inclusión de formas farmacéuticas en áreas de producción que ya se encuentren

certificadas en Buenas Prácticas de Manufactura para los laboratorios farmacéuticos instalados en
la República del Ecuador que fabriquen, maquilen, acondicionen, almacenen, distribuyan y
transporten los productos objetos de este instructivo, como producto terminado, semielaborado
o acondicionado, en empaque primario o secundario, se deberá ingresar los siguientes
documentos a través del sistema automatizado de Buenas Prácticas de Manufactura para
laboratorios farmacéuticos:
a. Lista actualizada de los medicamentos o productos que se fabrican en el laboratorio

farmacéutico al incluir las nuevas formas farmacéuticas. (Ver Anexo 1. Lista de productos
que fabrica el laboratorio farmacéutico);
b. Diagrama de flujo del proceso de producción de las formas farmacéuticas a incluir;
c. Plan maestro de validación actualizado, con la firma del director técnico del laboratorio
farmacéutico, que deberá contener los registros recopilados de al menos seis meses; y,
d. Estudio de estabilidad (mínimo 6 meses), de al menos tres (3) lotes pilotos de la forma
farmacéutica a incluir.
Todos los requisitos anteriormente descritos deberán estar firmados por el director técnico
del laboratorio fabricante.
4.2.2. Procedimiento
a. El propietario, representante legal o su delegado debe ingresar al sistema automatizado de

Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios farmacéuticos y completar el formulario
de solicitud para la inclusión de formas farmacéuticas en el certificado de BPM, adjuntando
los requisitos antes descritos en el apartado 4.2.1 Requisitos. (Ver Anexo 10. Guía de
Usuario.- Manejo del sistema automatizado de buenas prácticas de manufactura para
laboratorios farmacéuticos nacionales);
indicando las causas de la cancelación; y,
d. Una vez que la ARCSA revise que toda la información y documentación esté completa y
correcta, la ARCSA comunicará al establecimiento en el término mínimo de tres (3) días
previo a la auditoría, el personal que conformará el comité auditor y la fecha en la que se
ejecutará dicha auditoría. Cuando se considere necesario la participación durante la
INSTRUCTIVO EXTERNO
auditoría de personal de la ARCSA en calidad de observadores o expertos técnicos externos,

adicional al comité auditor, la Agencia comunicará la lista de observadores hasta un día
previo a la auditoría;
e. Culminada la auditoría, el comité auditor realizará el informe respectivo, en el cual se
indicará las observaciones encontradas en caso de existir. El informe de la auditoría estará
disponible en el sistema automatizado de BPM en el término de quince (15) días, contados
a partir de la reunión de cierre de la auditoría;
f. De existir observaciones, la Agencia comunicará al solicitante la cancelación del proceso de
inclusión de formas farmacéuticas en áreas previamente certificadas.
g. De no existir observaciones, el certificado de BPM actualizado podrá ser descargado, en el
término de cinco (5) días, a través del sistema automatizado de BPM.
4.3. FABRICACIÓN DE SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS EN LABORATORIOS FARMACÉUTICOS BAJO

MODALIDAD DE CAMPAÑA
Los laboratorios farmacéuticos nacionales de medicamentos en general que adicionalmente

quieran fabricar suplementos alimenticios, deben fabricar estos productos bajo la modalidad de
campaña o de preferencia en áreas autónomas e independientes, cumpliendo con Buenas
Prácticas de Manufactura respectivas para cada tipo de producto, con materia prima utilizada en
la elaboración de medicamentos y que cuenten con sus respectivos registros de validación, tales
como la validación de limpieza con el análisis del peor caso, validación de la metodología analítica
y validación de procesos. El laboratorio farmacéutico deberá notificar a la ARCSA treinta (30) días
previos a la fabricación bajo la modalidad de campaña de los suplementos alimenticios.
Para notificar la fabricación bajo modalidad de campaña de suplementos alimenticios se deben
seguir los siguientes pasos:
a. El regulado deberá ingresar una solicitud para la fabricación bajo modalidad de campaña,
mediante Quipux, hasta que se habilite la opción de “Fabricación bajo modalidad de
campaña” en el sistema automatizado de Buenas Prácticas de Manufactura para
laboratorios farmacéuticos. A la solicitud se adjuntarán los siguientes requisitos:
 Diagrama de flujo del proceso de producción de los suplementos alimenticios a elaborar;

 Lista de suplementos alimenticios que elaborará el laboratorio farmacéutico, incluyendo
los productos fabricados a terceros, debiendo constar el nombre, presentación comercial,
los ingredientes o materias primas grado farmacéuticos utilizados y la concentración de
cada uno de ellos, y número de notificación sanitaria o código de BPM cuando aplique
(Ver Anexo 1. Lista de productos que fabrica el laboratorio farmacéutico);
 Análisis de pureza de los ingredientes a utilizar;
 Cronograma de fabricación de los suplementos alimenticios bajo la modalidad de
campaña.
En caso de existir algún cambio en el cronograma de fabricación bajo la modalidad de
campaña, debe notificarse del mismo a la ARCSA con al menos quince (15) días previos a
la nueva fecha de fabricación de los suplementos alimenticios.
INSTRUCTIVO EXTERNO
NOTA 5: Todos los requisitos anteriormente descritos deben ser firmados por el Director
Técnico del laboratorio fabricante.
b. La Agencia verificará las validaciones y el cumplimiento del cronograma de fabricación de

los suplementos alimenticios bajo la modalidad de campaña a través de inspecciones de
seguimiento.
4.4. FABRICACIÓN DE PRODUCTOS NATURALES PROCESADOS DE USO MEDICINAL EN

LABORATORIOS FARMACÉUTICOS DE MEDICAMENTOS EN GENERAL BAJO MODALIDAD DE
CAMPAÑA.
Los laboratorios farmacéuticos nacionales de medicamentos en general que adicionalmente

quieran fabricar productos naturales procesados de uso medicinal, deben fabricar estos
productos bajo la modalidad de campaña o de preferencia en áreas autónomas e independientes,
cumpliendo con Buenas Prácticas de Manufactura respectivas para cada tipo de producto y con
sus respectivos registros de validación, tales como la validación de limpieza con el análisis del
peor caso, validación de la metodología analítica y validación de procesos. El laboratorio
farmacéutico deberá notificar a la ARCSA treinta (30) días previos a la fabricación bajo la
modalidad de campaña de los productos naturales procesados de uso medicinal.
Para notificar la fabricación bajo modalidad de campaña de productos naturales procesados de

uso medicinal se deben seguir los siguientes pasos:
a. El regulado deberá ingresar una solicitud para la fabricación bajo modalidad de campaña,
mediante Quipux, hasta que se habilite la opción de “Fabricación bajo modalidad de
campaña” en el sistema automatizado de Buenas Prácticas de Manufactura para
laboratorios farmacéuticos (Ver Anexo 10. Guía de Usuario.- Manejo del sistema
automatizado de buenas prácticas de manufactura para laboratorios farmacéuticos
nacionales). A la solicitud se adjuntarán los siguientes requisitos:
 Diagrama de flujo del proceso de producción de los productos naturales procesados de

uso medicinal a elaborar;
 Lista de productos naturales procesados de uso medicinal que elaborará el laboratorio
farmacéutico, incluyendo los productos fabricados a terceros, debiendo constar el
nombre, forma farmacéutica, ingredientes o materias primas utilizadas y la concentración
de cada uno de ellos, presentación comercial y número de registro sanitario cuando
aplique (Ver Anexo 1. Lista de productos que fabrica el laboratorio farmacéutico);
 Guía de verificación complementaria de Buenas Prácticas de Manufactura para
laboratorios farmacéuticos fabricantes de productos naturales procesados de uso
medicinal, debidamente llenada (Ver Anexo 9. Guía de Usuario.- Guía de Verificación de
Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios farmacéuticos de productos naturales
procesados de uso medicinal)
 Cronograma de fabricación de los productos naturales procesados de uso medicinal bajo
la modalidad de campaña.
INSTRUCTIVO EXTERNO
En caso de existir algún cambio en el cronograma de fabricación bajo la modalidad de

campaña, debe notificarse del mismo a la ARCSA con al menos quince (15) días previos a
la nueva fecha de fabricación de los productos naturales procesados de uso medicinal.
NOTA 6: Todos los requisitos anteriormente descritos deben ser firmados por el Director
Técnico del laboratorio fabricante.
b. La Agencia verificará las validaciones y el cumplimiento del cronograma de fabricación de

los productos naturales procesados de uso medicinal bajo la modalidad de campaña a
través de inspecciones de seguimiento.
4.5. MODIFICACIONES EN EL CERTIFICADO DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA DE

LABORATORIOS FARMACÉUTICOS NACIONALES
4.5.1. Requisitos
Dependiendo el tipo de modificación a realizar a la certificación de Buenas Prácticas de

Manufactura se deberán presentar los siguientes requisitos:
a. Cambio de RUC del establecimiento fabricante. Como documentos de sustento se debe

presentar la actualización de persona natural a jurídica o viceversa, adjuntando los dos (2)
RUC, el anterior y el actual, los mismos que serán verificados en línea. Si es por
compra/venta o cesión de derechos, debe presentarse el documento de compra/venta o de
herencia debidamente legalizado y el nuevo RUC completo.
b. Cambio de razón social (denominación) del laboratorio fabricante. Como documentos de
sustento se debe presentar el RUC anterior y el nuevo RUC completos.
c. Cambio de Responsable Técnico. Permiso de funcionamiento actualizado, el cual será
verificado en línea que evidencia el cambio del nuevo responsable técnico.
d. Cambio de Representante Legal. Permiso de funcionamiento actualizado, el cual será
verificado en línea que evidencia el cambio del representante legal.
e. Cambio de dirección y número de establecimiento, únicamente en los casos en los cuales
esta modificación represente un cambio de nomenclatura, pero se siguen manteniendo las
mismas instalaciones. Como documentos de sustento se deben presentar el registro de
patente municipal anterior, el registro de patente municipal actual y el documento de
actualización otorgado por la autoridad competente.
f. Desistimiento o eliminación de áreas de producción, líneas certificadas o vehículos. Como
documento de respaldo se debe presentar una carta firmada por el representante legal en
el cual se indique claramente el desistimiento o eliminación del área de producción, línea
certificada o vehículo.
g. Cambios de equipos. Como documentos de respaldo se debe presentar el cronograma de
calificación de equipos actualizados, cronograma de validación de limpieza, cronograma de
validación de procesos actualizado y la calificación de la instalación.
INSTRUCTIVO EXTERNO
h. Modificación o ampliación de transporte. Debe ingresar la lista actualizada de vehículos

propios o tercerizados destinados para el transporte de los productos o medicamentos del
laboratorio (Ver Anexo 2.), la lista de medicamentos o productos que van a transportar los
nuevos vehículos y la guía de verificación respectiva al tipo de producto a transportar
(únicamente llenada la sección referente al transporte); todos los documentos deben estar
firmados por el director técnico del laboratorio farmacéutico.
i. Cambios de sistemas críticos de apoyo.
j. Cambio del sistema de aire: Como documentos de respaldo se debe presentar la calificación
del sistema de aire (calificación de instalación (IQ), calificación operacional (OQ) y
calificación del desempeño (PQ)
k. Cambio del sistema de agua: Se debe presentar la calificación de diseño (DQ), calificación
de instalación (IQ), calificación operacional (OQ) y validación del sistema de agua Fase I y
fase II conforme las directrices establecidas en los Informes Técnicos de la OMS para cada
tipo de producto.
4.5.2. Procedimiento
Toda modificación en el proceso, equipos y/o sistemas críticos de apoyo, debe ser notificado a la
ARCSA, en los siguientes treinta (30) días término posteriores de su implementación.
Para notificar cualquier modificación en la certificación de buenas prácticas de manufactura se
deben seguir los siguientes pasos:
a. El regulado deberá ingresar los requisitos descritos en el apartado 4.5.1. dependiendo el

tipo de modificación, mediante Quipux, hasta que se habilite la opción de “Modificación”
en el sistema automatizado de Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios
farmacéuticos (Ver Anexo 10. Guía de Usuario.- Manejo del sistema automatizado de
buenas prácticas de manufactura para laboratorios farmacéuticos nacionales);
indicando las causas de la cancelación;
d. Una vez que la ARCSA revise que toda la información y documentación esté completa y
correcta, la ARCSA actualizará la información modificada en el sistema automatizado de
BPM;
e. El certificado de BPM actualizado podrá ser descargado, en el término de cinco (5) días, a
través del sistema automatizado de BPM;
f. La Agencia verificará las modificaciones realizadas a través de inspecciones de seguimiento.
INSTRUCTIVO EXTERNO
NOTA 7: Para realizar la modificación o ampliación del transporte previo a su autorización

la Agencia realizará la respectiva inspección para verificar que los nuevos vehículos
cumplen con las condiciones para realizar el transporte de medicamentos. La ARCSA
comunicará al establecimiento en el término mínimo de tres (3) días previo a la inspección,
el personal que conformará el comité auditor y la fecha en la que se ejecutará dicha
inspección.
5. ANEXOS
ANEXO 1.- Formato del listado de productos que fabrica el laboratorio farmacéutico.
ANEXO 2.- Formato externo.- Formato del listado de vehículos propios o tercerizados destinados
para el transporte de los productos.
ANEXO 3.- Guía de Usuario.- Guía para la elaboración del Archivo Maestro del sitio de fabricación.
ANEXO 4- Guía de Usuario.- Guía de Verificación de Buenas Prácticas de Manufactura para
laboratorios farmacéuticos de medicamentos en general
ANEXO 5.- Guía de Usuario.- Guía de Verificación de Buenas Prácticas de Manufactura para
laboratorios farmacéuticos que fabriquen productos biológicos
ANEXO 6.- Guía de Usuario.- Guía de verificación de buenas prácticas de manufactura para
laboratorios fabricantes de ingredientes farmacéuticos activos y excipientes para la
elaboración de medicamentos de uso y consumo humano
laboratorios farmacéuticos que fabriquen productos en investigación
laboratorios farmacéuticos que fabriquen radiofármacos
laboratorios farmacéuticos de productos naturales procesados de uso medicinal
ANEXO 10.- Guía de Usuario.- Manejo del sistema automatizado de buenas prácticas de
manufactura para laboratorios farmacéuticos nacionales)
ANEXO 1
FORMATO DEL LISTADO DE PRODUCTOS QUE FABRICA EL LABORATORIO

FARMACÉUTICO
CÓDIGO: FE-B.3.2.3-LF-01-01
LISTADO DE MEDICAMENTOS QUE FABRICA EL LABORATORIO
FARMACÉUTICO
VERSIÓN: 1.0
Vigencia del
Forma Nombre comercial Concentración del Presentación
Principio Activo Registro Sanitario Registro OBSERVACIONES
Farmacéutica del Producto Principio Activo comercial Sanitario
1 Medicamentos Betalactámicos - Cefalosporínicos estériles
2 Medicamentos Betalactámicos - Cefalosporínicos No estériles
3 Medicamentos Betalactámicos - Penicilínicos estériles
4 Medicamentos Betalactámicos - Penicilínicos No estériles
5 Medicamentos Betalactámicos - No Penicilínicos estériles
FE-B.3.2.3-LF-01-01/V:1.0/DIC 2018 1|P ági na

ANEXO 1

FARMACÉUTICO
6 Medicamentos Betalactámicos - No Penicilínicos no estériles
7 Medicamentos en General – No Betalactámicos estériles
8 Medicamentos en General - No Betalactámicos no estériles
9 Citostáticos estériles
10 Citostáticos no estériles

ANEXO 1

FARMACÉUTICO
11 Citotóxicos estériles
12 Citotóxicos no estériles
13 Hormonas estériles
14 Hormonas no estériles
15 Inmunosupresores estériles

ANEXO 1

FARMACÉUTICO
16 Inmunosupresores no estériles
17 Otros medicamentos en general de síntesis química
FIRMAS DE RESPONSABLES
F) F)
Firma del Representante Legal Firma del Director Técnico
Nombre del Nombre del

Representante Legal: Director Técnico:
N° de Cédula: N° de Cédula:

ANEXO 1

FARMACÉUTICO
CÓDIGO: XXX
LISTADO DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS QUE FABRICA EL LABORATORIO
FARMACÉUTICO
VERSIÓN: 2.0
Vigencia del
Forma Nombre comercial Concentración del Presentación
Principio Activo Registro Sanitario Registro OBSERVACIONES
Farmacéutica del Producto Principio Activo comercial Sanitario
1 Vacunas
2 Sueros inmunes
3 Alérgenos de origen biológico
4 Hemoderivados procesados y afines

ANEXO 1

FARMACÉUTICO
5 Medicamentos biotecnológicos
6 Medicamentos biosimilares
F) F)


ANEXO 1

FARMACÉUTICO
CÓDIGO: XXX
LISTADO DE PRODUCTOS NATURALES PROCESADOS DE USO MEDICINAL
QUE FABRICA EL LABORATORIO FARMACÉUTICO
VERSIÓN: 2.0
Vigencia
Forma Nombre comercial Lista de materias primas con su Presentación
Registro Sanitario del registro OBSERVACIONES
Farmacéutica del Producto concentración comercial sanitario
1 Productos naturales procesados de uso medicinal (fabricados bajo la modalidad de campaña)
F) F)


ANEXO 1

FARMACÉUTICO
CÓDIGO: XXX
LISTADO DE SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS QUE FABRICA EL
LABORATORIO FARMACÉUTICO
VERSIÓN: 2.0
Vigencia de la
Lista de ingredientes o
Nombre comercial Presentación Notificación Sanitaria o Código notificación
componentes con su OBSERVACIONES
del producto comercial de BPM (cuando aplique) sanitaria o código
concentración
BPM
1 Suplementos alimenticios (fabricados bajo la modalidad de campaña)
F) F)


ANEXO 2
FORMATO DEL LISTADO DE VEHÍCULOS PROPIOS O TERCERIZADOS

DESTINADOS PARA EL TRANSPORTE DE LOS PRODUCTOS
CÓDIGO: FE-B.3.2.3-LF-01-02
LISTADO DE VEHÍCULOS PROPIOS Y/O TERCERIZADOS
VERSIÓN: 1.0
1 VEHÍCULOS PROPIOS
Detalle de las condiciones de almacenamiento
Placa del vehículo Producto a transportar Observaciones
del producto a transportar
2 VEHÍCULOS TERCERIZADOS
Detalle de las condiciones de Nro. de certificado de
Observaciones
Placa del vehículo Producto a transportar almacenamiento del producto a BPA/D/T de la empresa
transportar transportista
F) F)


ANEXO 3: GUÍA DE USUARIO
Guía para la Elaboración del

Archivo Maestro del Sitio de
Fabricación
Versión [1.0]
Diciembre , 2018
ANEXO 3
GUÍA PARA LA ELABORACIÓN DEL ARCHIVO MAESTRO DEL SITIO

DE FABRICACIÓN
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 2
2. INFORMACIÓN REQUERIDA EN EL ARCHIVO MAESTRO ........................................................... 2
GE-B.3.2.3-LF-01-03/V:1.0/DIC 2018 1|P ági na

ANEXO 3

DE FABRICACIÓN
1. OBJETIVO
Indicar al usuario externo de forma detallada, la información que debe contener el archivo
maestro a presentar a la ARCSA para poder obtener o renovar el certificado de Buenas
Prácticas de Manufactura para Laboratorios Farmacéuticos.
2. INFORMACIÓN REQUERIDA EN EL ARCHIVO MAESTRO
ARCHIVO MAESTRO DEL SITIO DE FABRICACIÓN

(SITE MASTER FILE)
1. INFORMACIÓN GENERAL DE LA COMPAÑÍA
1.1. Nombre y Razón Social de la empresa, incluir nombre de la línea comercial en caso de
ser diferente. (Colocar como Anexo 1 Copia del Certificado de Constitución de la
empresa.)
1.2. Nombre del Representante Legal de la Empresa
1.3. Domicilio legal de la empresa y dirección real de la/s planta/s (incluir las direcciones
de todas las plantas que posee la firma incluidos depósitos y laboratorios de control).
1.4. Nombre completo, cargo que ocupa, correo electrónico, número de teléfono y fax del
contacto perteneciente a la empresa disponible las 24 horas, en caso de productos
defectuosos o retiro del mercado.
1.5. Actividades farmacéuticas autorizadas en la/s planta/s.
1.6. Número de permiso de funcionamiento.
1.7. Breve descripción de las actividades de elaboración, importación, exportación,
distribución y otras actividades autorizadas por la Autoridad Sanitaria Competente y
por autoridades extranjeras.
1.8. Indicar, si hubiere, listado de inspecciones de BPM realizadas en la/s planta/s en los
últimos 5 años incluyendo fechas (de inicio y finalización) y nombre/país cuya
Autoridad Competente ha realizado la inspección. (Colocar como Anexo 2 Copia del
certificado de BPM (GMP) vigente.)
1.9. Otras actividades desarrolladas por la empresa.
1.10. Descripción de otras actividades no farmacéuticas desarrolladas en la planta, si las
hubiera.
2. SISTEMA DE GESTIÓN DE CALIDAD DE LA EMPRESA

2.1. Sistema de calidad de la empresa.
2.1.1. Breve descripción del Sistema de Calidad de la empresa con referencia a los
estándares utilizados.
2.1.2. Información de actividades para las cuales la empresa se haya acreditada y/o
certificada; incluir fechas y contenido de las acreditaciones/certificaciones y nombres
de los organismos de acreditación/certificación.
2.1.3. Responsabilidades del área de Garantía/Aseguramiento de la Calidad.
Responsabilidades relacionadas con el mantenimiento del sistema de calidad,
incluyendo a la alta gerencia.

ANEXO 3

DE FABRICACIÓN
2.2. Liberación de productos terminados.

2.2.1. Descripción detallada de los requerimientos de calificación (experiencia educativa y
laboral) del/los Responsable(s) Técnico(s)/Persona(s) Autorizada(s) responsable de la
aprobación y liberación de los productos al mercado.
2.2.2. Descripción General del procedimiento de aprobación y liberación de lotes.
2.2.3. Rol desempeñado por Director Técnico, Jefe de Aseguramiento de calidad, Jefe de
Control de Calidad y Jefe de Producción, en relación con la cuarentena y la liberación
de productos terminados y en la evaluación del cumplimiento del Registro Sanitario.
2.2.4. En caso de que estén involucrados varios Responsables Técnicos/Personas
Autorizadas describir los acuerdos entre ellos.
2.2.5. Declarar si entre las estrategias de control empleadas se incluyen Tecnologías de
Análisis en Proceso (PAT) y/o Liberación en Tiempo Real o Liberación Paramétrica.
(Anexo 3 Listado detallado de productos que requieren liberación especial, liberación
paramétricas con la respectiva descripción de los procedimientos empleados.)
2.3. Gestión de proveedores y terceros contratados (Proveedores de servicios y/o

sistemas, elaboradores de materiales de partida y otros).
2.3.1. Breve descripción de la cadena de suministro y del programa de auditorías externas.
2.3.2. Breve descripción de los sistemas de calidad utilizados para calificar a los contratados,
elaboradores y/o proveedores de ingredientes farmacéuticos activos (IFA) y otros
elaboradores/ proveedores de materiales críticos (ej.: excipientes, materiales
impresos, envases primarios, entre otros).
2.3.3. Descripción de los recaudos para evitar la introducción de la Encefalopatía
Espongiforme Bovina (EEB) en la elaboración de productos.
2.3.4. Descripción de las medidas adoptadas cuando se sospecha o se identifican productos,
graneles, ingredientes farmacéuticos activos o excipientes fraudulentos o falsificados.
2.3.5. Describir las actividades contratadas de asistencia científica, analítica o técnica en
relación a producción y análisis.
2.3.6. Listado de proveedores y terceristas contratados para fabricación (incluye
acondicionamiento) y/o control, especificando para cada caso razón social, dirección,
persona de contacto, número de teléfono, correo electrónico, número de fax y detalle
de las actividades contratadas.
2.3.7. Breve resumen de las responsabilidades compartidas entre el contratante y el
contratado con respecto al cumplimiento del Registro Sanitario (si no se ha incluido
ya en el punto 2.2).
1.
2.4. Gestión de Riesgos para la Calidad (GRC).
2.4.1. Breve descripción de las metodologías de gestión de riesgos para la calidad utilizadas
por la empresa. Descripción de las responsabilidades.
2.4.2. Alcance y objetivo en GRC incluyendo breve descripción de cualquier actividad que se
realice ya sea a nivel local, así como a nivel corporativo, cuando corresponda.
2.5. Revisión de la Calidad de Productos

2.5.1. Breve descripción de las metodologías utilizadas.
3. PERSONAL
3.1. Organigrama. (Colocar como Anexo 4 el organigrama de la empresa incluyendo
Garantía/Aseguramiento de Calidad, producción, control de calidad,
depósitos/distribución, ingeniería/mantenimiento y demás áreas relacionadas. Incluir
ANEXO 3

DE FABRICACIÓN
cargos jerárquicos, el/los Responsable/s Técnico/s, y Persona/s Autorizada/s. En cada

caso indicar el número total de empleados discriminando número de profesionales,
técnicos, operarios calificados y operarios comprometidos en gestión de calidad,
producción, control de calidad, almacenamiento y distribución respectivamente.
Consignar los nombres de Jefes o Gerentes de cada área y supervisores solamente.)
3.2. Describir para el Personal Clave, experiencia y responsabilidades.
3.3. Descripción de horario/turnos de trabajo.
4. INSTALACIONES Y EQUIPAMIENTO
4.1. Instalaciones.
4.1.1. Breve descripción de la/s planta/s; superficie (cubierta y total) del sitio y lista de
edificios. En caso de utilizarse diferentes edificios para la producción destinada a
diferentes mercados, identificarlos e indicarlo. Consignar además antigüedad edilicia,
ubicación y descripción de los alrededores (ej.: zona industrial, residencial, parque
industrial, proximidad de otras industrias, entre otros).
4.1.2. Lay out sencillo de las áreas productivas con indicación de la escala (no se requieren
planos de estructura o de ingeniería).
4.1.3. Adjuntar diagramas de circulación de personal y materiales en la planta. Indicar las
actividades realizadas en cada área (ej.: mezclado, llenado, almacenamiento,
empaque, control de calidad, etc.) y en el caso de áreas clasificadas indicar su
clasificación y los diferenciales de presión respecto de áreas adyacentes.
4.1.4. Adjuntar diagramas de flujo de depósitos y áreas de almacenamiento, destacando las
áreas especiales para el almacenamiento y manipulación de materiales altamente
tóxicos, peligrosos y/o materiales sensibilizantes.
4.1.5. Breve descripción de depósitos, áreas de almacenamiento y/o condiciones de
almacenamiento específicas, si corresponde, mencionar áreas donde se almacenen
sustancias y medicamentos sujetos fiscalización si correspondiera.
4.1.6. Breve descripción de los sistemas de tratamiento de aire (HVAC): indicar
requerimientos del suministro de aire, temperatura, humedad, diferenciales de
presión, tasas de recambio de aire y la política de recirculación del aire (%)
debidamente justificados. Se deberá dar más detalles en el caso de áreas críticas
(áreas controladas con potencial riesgo de contaminación) o para áreas especiales
destinadas por ejemplo a productos tóxicos, potentes, sensibilizantes, etc.
4.1.7. Breve Descripción del/los sistema/s de tratamiento/s y distribución de agua. Describir
la calidad de agua producida. (Colocar como anexo 5 lay out del/los sistema/s de
tratamiento y distribución de agua indicando puntos de muestreo). En el caso de
sistemas con almacenamiento de agua y recirculación debe indicarse la temperatura
de recirculación, mantenimiento y la temperatura en el punto de retorno.
4.1.8. Breve descripción de otros servicios relevantes, como vapor, vapor limpio, aire
comprimido, nitrógeno, etc.
4.2. Equipos. (Colocar como Anexo 6 listado de equipos más relevantes de producción y del
laboratorio de control de calidad indicando los instrumentos / componentes críticos, y
fecha de la última calificación)
4.2.1. Descripción del sistema de mantenimiento preventivo, responsabilidades y registro.
4.2.2. Breve descripción de la política general de la empresa para calificaciones, validaciones
y calibraciones.

ANEXO 3

DE FABRICACIÓN
4.2.3. Limpieza y Sanitización: Breve descripción del/los método/s de limpieza y sanitización

de superficies en contacto con producto (ej.: Limpieza manual, limpieza automática in
situ, etc.).
4.2.4. Política de validación de la limpieza de la compañía y métodos de evaluación para
comprobar la eficacia de la misma.
4.2.5. Agentes de limpieza y calidad del agua empleada en la limpieza.
4.2.6. Sistemas informáticos críticos para las BPM (GMP). Breve descripción de los sistemas
informáticos críticos para las BPM (GMP) (excluyendo los PLCs, Programmable Logic
Controllers), si aplica, y política de validación de los sistemas informáticos, si aplica.
5. DOCUMENTACIÓN
5.1. Descripción del sistema de documentación de la empresa (ej.: electrónico, manual).

5.2. Cuando los documentos y registros se almacenan en archivos fuera la planta,
(incluyendo datos de farmacovigilancia, si es aplicable): Listado de los tipos de
documentos/registros; Nombre y dirección del sitio de almacenamiento y estimado
de recuperación de los documentos archivados fuera de la instalación.
5.3. Breve descripción de los sistemas de preparación, revisión, liberación, distribución,
control y archivo de los documentos. (Colocar como anexo 7 listado de
procedimientos de trabajos generales y específicos.)
6. PRODUCCIÓN
8.1. Tipo de productos elaborados incluyendo:

- listado de formas farmacéuticas tanto para productos de uso en humanos como
veterinarios (en caso de corresponder) que son elaborados en el sitio. (Colocar como
anexo 8 listado de Productos)
- listado de formas farmacéuticas de productos medicinales de investigación
elaborados en el sitio para ensayos clínicos y en caso de ser en áreas diferentes a las
de elaboración con fines comerciales, suministrar información de dichas áreas
productivas y del personal involucrado.
8.2. Listar las sustancias tóxicas, peligrosas, y sujetas a fiscalización manejadas (por
ejemplo, con una alta actividad farmacológica y/o con propiedades sensibilizantes).
8.3. Tipo de productos elaborados en instalaciones dedicadas, áreas segregadas o por
campaña, si corresponde.
8.4. Aplicación de Tecnología Analítica de Proceso (PAT), si correspondiera: mencionar la
aplicación de cualquier tecnología relevante y los sistemas computarizados asociados.
8.5. Validación de procesos.

6.6.1. Breve descripción de cada una de las líneas productivas.
6.6.2. Breve descripción de la política de validación de procesos de elaboración de
productos.
6.6.3. Política de reproceso o retrabajo.
8.6. Gestión de materiales y almacenamiento.

6.6.1. Procedimiento de manejo de materias primas, materiales de envase y empaque,
materiales semielaborados y a granel y productos terminados incluidos el muestreo,
la cuarentena, la liberación y almacenamiento. Descripción del sistema empleado

ANEXO 3

DE FABRICACIÓN
para el almacenamiento y control de existencias de insumos y productos (físico o por

sistema informático).
6.6.2. Procedimientos para el manejo de materiales y productos rechazados.
7. CONTROL DE CALIDAD
Descripción de las actividades de Control de Calidad llevadas a cabo en la/s planta/s respecto
a ensayos físicos, químicos, microbiológicos y biológicos.
8. DISTRIBUCIÓN, RECLAMOS, DEFECTOS DE CALIDAD DE PRODUCTOS Y RETIROS DEL

MERCADO
8.1. Distribución.
8.1.1. Indicar si existe otra/s empresa/s involucrada/s en la distribución de los productos y
de qué tipo de empresa se trata (distribuidoras, droguerías, titulares de licencia de
fabricación de productos); indicar la dirección de las empresas hacia las cuales los
productos son enviados.
8.1.2. Descripción del sistema utilizado para verificar que cada comprador/destinatario
cuenta con el derecho legal de recibir productos medicinales del productor.
8.1.3. Breve descripción de los controles efectuados durante el tránsito, por ejemplo,
monitoreo y control de temperatura.
8.1.4. Describir el sistema de trazabilidad de los registros de distribución completa de un
lote desde la empresa hasta los clientes y la evaluación de la efectividad de dicho
sistema.
8.1.5. Describir las medidas adoptadas para evitar que los productos ingresen en la cadena
de suministro ilegal.
8.2. Reclamos, defectos de calidad y retiro de productos: Breve descripción de los

sistemas para el manejo de quejas/reclamos, defectos de productos y retiro de
productos del mercado.
9. AUTOINSPECCIONES
Breve descripción del sistema de autoinspección, enfocado en los criterios usados para
seleccionar las áreas que se someten a autoinspección, disposiciones prácticas y actividades
de seguimiento.
10. ANEXOS
Anexo 1.- Copia del Certificado de Constitución de la empresa.

Anexo 2.- Copia del certificado de BPM (GMP) vigente.
Anexo 3.- Listado detallado de productos que requieren liberación especial, liberación
paramétricas con la respectiva descripción de los procedimientos empleados.
Anexo 4.- Organigrama de la empresa.
Anexo 5.- Lay out del/los sistema/s de tratamiento y distribución de agua indicando puntos de
muestreo).
Anexo 6.- Listado de equipos más relevantes de producción y del laboratorio de control de
calidad indicando los instrumentos / componentes críticos, y fecha de la última
calificación
Anexo 7.- Listado de procedimientos de trabajos generales y específicos
Anexo 8.- Listado de Productos.
Guía de Verificación de Buenas

Prácticas de Manufactura para
laboratorios farmacéuticos de
medicamentos en general
Versión [1.0]
Diciembre, 2018
ANEXO 4
GUÍA DE VERIFICACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS DE MEDICAMENTOS EN
GENERAL
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 2
2. GUÍA DE VERIFICACIÓN .............................................................................................................. 2

ANEXO 4

GENERAL
1. OBJETIVO
Indicar al usuario externo la Guía de Verificación de Buenas Prácticas de Manufactura que

debe ser llenada como requisito para la obtención del Certificado de Buenas Prácticas de
Manufactura para laboratorios farmacéuticos de medicamentos en general.
2. GUÍA DE VERIFICACIÓN
El usuario deberá completar la siguiente guía de Verificación:

PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS
SECCIÓN I
GARANTÍA DE LA CALIDAD
1
REQUERIMIENTO SI NO NA
¿Está definida la política de calidad del establecimiento en
1.1
relación con la manufactura de medicamentos?
¿El sistema de calidad es apropiado para un establecimiento de
manufactura de medicamentos y asegura que:
¿En el diseño y desarrollo de los medicamentos se toman en
cuenta requisitos de BPM, BPL y BPC?
¿Las operaciones de producción y control están especificadas
definidas y documentadas para el cumplimiento de la BPM?
¿En las descripciones de puesto, están claramente especificadas
las responsabilidades gerenciales?
¿Se toman disposiciones para la fabricación, el suministro y el
1.2 uso de los materiales correctos de partida, de envase y
empaque?
¿Se toman las medidas necesarias para garantizar el suministro
y el uso correcto de los materiales de partida, de envasado y
empaque, en los procesos de fabricación?
¿Se realizan todos los controles necesarios para: materias

primas, productos intermedios y productos a granel y otros
controles en proceso, calibraciones y validaciones?
¿El producto terminado se fabrica y se controla correctamente,

de acuerdo con los procedimientos definidos?

ANEXO 4

GENERAL
¿Los medicamentos no son vendidos o suministrados antes de

que las personas autorizadas hayan certificado que cada lote de
fabricación se ha producido y controlado de conformidad con
los requisitos de la autorización de comercialización y
cualesquiera otros regulaciones pertinentes a la producción, el
control y la liberación de los medicamentos?
¿Existen disposiciones para asegurar que los productos

mantengan la calidad durante el almacenamiento y
distribución, durante toda su vida útil?
¿Se dispone de un procedimiento para auto-inspecciones y / o
auditorías de calidad que evalúe regularmente la eficacia y
aplicabilidad del sistema de garantía de la calidad y se incluyen
proveedores?
¿Las desviaciones son reportadas, investigadas y registradas?
¿Existe un sistema para aprobar los cambios que puedan tener
impacto en la calidad del producto?
¿Se realiza la evaluación periódica de la calidad de los
medicamentos con el fin de verificar la consistencia de los
procesos y asegurar su mejora continua?
¿El fabricante tiene definida la política acerca de su

responsabilidad para que sus productos cumplan con los
requisitos de comercialización, calidad, seguridad y eficacia que
no pongan a los pacientes en situación de riesgo?
¿Esta política hace parte del sistema integral de garantía de

calidad?
1.3
¿Dicha responsabilidad está encabezada por la alta dirección
con la participación de todos los niveles de la compañía,
incluyendo a los proveedores y distribuidores?
¿Cuentan con registros de su divulgación?
¿El sistema de Garantía de Calidad se encuentra documentado?
¿En el diseño del sistema de Garantía de calidad están

1.4
incorporados los conceptos de BPM y BPL?
¿Es monitoreada periódicamente la eficacia del sistema de
1.5
Garantía de Calidad?
¿Todas las partes del sistema de garantía de calidad están
1.6 provistas de personal competente, y disponen de locaciones,
equipos e instalaciones adecuadas y suficientes?
¿Se cuenta con procedimientos y registros para la selección,
1.7 evaluación y seguimiento a proveedores críticos que impacten
en la calidad del producto?
ANEXO 4

GENERAL
BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

2
¿Se dispone de medidas orientadas a la disminución de los
2.1 riesgos para prevenir la contaminación cruzada y confusiones
durante los procesos de fabricación y almacenamiento?
¿Todos los procesos de fabricación están claramente definidos,

revisados y demuestran ser capaces de manufacturar en forma
2.2
consistente los medicamentos con el cumplimiento de sus
especificaciones?
2.3 ¿Se lleva a cabo la calificación y validación?
2.4 ¿La alta dirección proporciona los recursos relacionados con:
2.4.1 ¿Personal apropiadamente calificado y entrenado?
2.4.2 ¿Adecuados espacios e instalaciones?
2.4.3 ¿Adecuados equipos y sistemas de apoyo crítico?

2.4.4 ¿Apropiados materiales envases y etiquetas?
2.4.5 ¿Procedimientos e instrucciones aprobados?
¿Adecuado almacenamiento y transporte de productos y
2.4.6
materias primas?
2.4.7 ¿Personal, laboratorios y equipos para controles en proceso?
¿Las Instrucciones y procedimientos escritos son claros y son
2.5
específicamente aplicables a las instalaciones previstas?
¿Los operadores están capacitados para llevar a cabo los
2.6
procedimientos correctamente?
¿Los registros (de forma manual y/o mediante instrumentos) se

realizan durante la fabricación y demuestran que han sido
tomadas todas las medidas exigidas por los procedimientos e
2.7 instrucciones definidas y que la cantidad y calidad del producto
son los esperados?
¿Cualquier desviación significativa es registrada íntegramente y

es investigada?
¿Son generados y conservados registros de la fabricación y
distribución de cada lote, y estos contienen información que
2.8 permiten trazar la historia completa.
¿Estos registros son conservados en forma clara y accesible?
¿Las condiciones de almacenamiento y distribución de los
2.9
productos permiten mantener su calidad?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se encuentra implementado un sistema para retirar del

2.10
mercado cualquier lote del producto?
¿Las quejas sobre los productos comercializados, son

examinadas, son investigadas las causas de los defectos de
2.11 calidad objeto de las mismas y son tomadas las medidas
pertinentes respecto a los productos defectuosos para prevenir
la recurrencia?
SANEAMIENTO E HIGIENE
3
¿El alcance del saneamiento e higiene cubre: personal
instalaciones, equipos e instrumentos, materiales de
producción y envases, productos de limpieza y desinfección, y
3.1 todo lo que pudiera convertirse en una fuente de
contaminación para el producto?
¿Son eliminadas las fuentes potenciales de contaminación a

través de un programa integrado de saneamiento e higiene?
CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
4
¿La compañía farmacéutica ha identificado qué trabajos de
4.1 calificación y de validación son necesarios para demostrar que
los aspectos críticos de su operación están controlados?
¿Están claramente definidos y documentados en un plan

4.2 maestro de validaciones los elementos clave del programa de
calificación y validación del establecimiento?
¿La Calificación y la validación demuestran y proporcionan
4.3
evidencia documentada?
¿Están documentados los protocolos y reportes para la
4.3.1 calificación de diseño de: las instalaciones locativas, los
sistemas de apoyo crítico, los equipos y los procesos?
¿Se encuentran documentados los protocolos e informes de la

calificación de las instalaciones locativas, los sistemas de apoyo
4.3.2 crítico, los equipos, y de ellos se puede concluir que han sido
construidos e instalados de acuerdo con sus especificaciones de
diseño?
¿Se encuentran documentados los protocolos y reportes de la

calificación de operación de las instalaciones locativas, los
4.3.3
sistemas de apoyo crítico y de ellos se puede concluir que los
equipos operan de acuerdo con sus especificaciones de diseño?

ANEXO 4

GENERAL

calificación de desempeño de los sistemas de apoyo crítico tales
4.3.4 como agua, aire comprimido, sistema de ventilación, vapor y
demás que se requieran? ¿Y de ellos se puede concluir operan
de acuerdo a sus especificaciones?

validación de procesos y de ellos se evidencia que un proceso
específico produce consistentemente un producto que cumple
4.3.5 con sus especificaciones predeterminadas y atributos de
calidad? ¿Dichas validaciones son de orden prospectivo y/o
concurrente incluyendo como mínimo tres lotes consecutivos
que cumplan con las especificaciones?
¿Se encuentra calificado y validado cualquier aspecto de la

operación, incluyendo cambios significativos en las
4.4
instalaciones locativas, áreas, equipos o procesos, que puedan
afectar la calidad del producto, directa o indirectamente?
¿El estado calificado y validado de los ítems identificados como

4.5 objeto de calificación o validación es revisado con frecuencia
anual acorde con un programa aprobado?
¿Está documentado el compromiso de la compañía de

mantener vigente el estado calificado o validado para los ítems
4.6
identificados como objeto de calificación o validación en el
manual de calidad y/o el plan maestro de validación?
¿Está claramente definida la responsabilidad de llevar a cabo la

4.7
validación?
¿Las validaciones son llevadas a cabo de acuerdo con
4.8
protocolos predefinidos y aprobados?
¿Los resultados obtenidos durante la calificación o validación y
4.9 las conclusiones son consignados en un informe y este es
almacenado?
¿Los procesos y procedimientos han sido establecidos sobre la
4.10
base de los resultados de la validación realizada?
¿El plan maestro de validaciones incluye la validación de
4.11 metodologías analíticas, sistemas automatizados y
procedimientos de limpieza entre otros?
¿Las metodologías analíticas (fisicoquímicas y microbiológicas)

4.12 se encuentran validadas y/o verificadas en caso que estas se
encuentren en las farmacopeas oficiales vigentes?
5 QUEJAS Y RECLAMOS

ANEXO 4

GENERAL
REQUERIMIENTO SI NO NC
¿Está documentado e implementado un procedimiento para la
revisión de las quejas y otra información relativa a los productos
5.1
potencialmente defectuosos y son tomadas las acciones
correctivas?
¿Está designada una persona responsable de manejar las
5.2 quejas, y es quien decide las medidas a tomar, junto con
personal de apoyo suficiente para que le asista?.
¿Si esta persona es diferente de la persona autorizada, esta
5.3 última está al tanto de cualquier denuncia, investigación o
retiro de producto del mercado?
¿Existen procedimientos escritos que describen las medidas a

ser tomadas, incluida la necesidad de considerar el retiro de
5.4
producto del mercado, en el caso de una denuncia relativa a un
posible defecto del producto?
¿La investigación de la queja puede contemplar si esta es
5.5
debida o causada por falsificación?
¿Cualquier queja relativa a un defecto del producto es
registrada con todos los detalles originales y completamente
5.6 investigada y la persona responsable del control de calidad es
normalmente involucrada en la revisión de este tipo de
investigaciones?
¿Si se descubre un producto defectuoso o se sospecha de un
5.7 lote, la revisión e investigación es extendida a otros lotes que
pudieran contener producto reprocesado del lote defectuoso?
¿En caso de ser necesario, las medidas de seguimiento incluyen
5.8
el retiro del producto del mercado?
¿Todas las decisiones tomadas y las medidas adoptadas como

5.9 consecuencia de una queja son registradas y referenciadas a los
registros de manufactura de los lotes correspondientes?
¿Los registros de las quejas son revisados periódicamente para

detectar cualquier indicación de problemas específicos o
5.10
recurrentes, que requieran atención y que pudieran justificar la
retirada de los productos del mercado?
¿Las autoridades competentes son informadas de las acciones

consideradas frente a una posible falla de manufactura,
5.11
deterioro del producto, la falsificación o cualquier problema
crítico de calidad con un producto?
PRODUCTOS RETIRADOS DEL MERCADO
6

ANEXO 4

GENERAL
¿Existe un sistema para retirar del mercado los productos que

6.1 se sabe o se sospecha que son defectuosos, con prontitud y
eficacia?
¿La persona autorizada es responsable por la ejecución y
coordinación del retiro del producto?
6.2 ¿Se cuenta con personal suficiente para manejar todos los
aspectos del retiro de producto con el apropiado grado de
urgencia?
¿Existen procedimientos escritos y evidencias de cualquier
actividad de retiro de producto, y la revisión y actualización
6.3 periódica de dichos documentos y evidencias?
¿Las operaciones de retiro son iniciadas de inmediato hasta el
nivel requerido en la cadena de distribución?
¿Los procedimientos escritos de retiro incluyen instrucciones
6.4 para almacenar productos retirados del mercado en un área
separada y segura mientras se decide su destino?
¿Todas las autoridades competentes de todos los países a los
que un determinado producto se ha distribuido, son informadas
6.5
de inmediato de cualquier intención de retirar el producto, ya
que es, o se sospecha que es defectuoso?
¿Los registros de distribución están fácilmente disponibles para

la persona autorizada y contienen información suficiente sobre
los mayoristas y los clientes a quienes fue suministrado el
6.6
producto directamente (incluyendo los productos exportados,
quienes han recibido muestras para ensayos clínicos y muestras
médicas) para permitir una recuperación efectiva?
¿El progreso del proceso de retiro de producto del mercado es

monitoreado y registrado?
6.7 ¿Los registros incluyen la disposición del producto, y se emite
un informe final que incluye la conciliación entre las cantidades
de los productos entregadas y recuperadas?
¿La eficacia de las medidas a tomar para el retiro es probada y
6.8
evaluada periódicamente?
PRODUCCIÓN POR CONTRATO Y ANÁLISIS
7
Generalidades
¿El contrato de producción y análisis está correctamente
definido, acordado y controlado con el fin de evitar
7.1
malentendidos que pudieran resultar en un producto o trabajo
o Análisis de calidad insatisfactoria?

ANEXO 4

GENERAL
¿Todos los arreglos para la fabricación y el análisis por contrato,

incluyendo cualquier propuesta de cambio en las disposiciones
7.2
técnicas o de otro tipo, son concordantes con la autorización de
comercialización del producto en cuestión?
¿El contrato permite que el contratante audite las instalaciones
7.3
del contratista?
¿En el caso de análisis por contrato, la aprobación final para la
7.4 liberación está a cargo de la persona autorizada del contratante
o del contratista?
EL CONTRATANTE
¿El contratante posee evidencias de evaluación de la
competencia del contratista para llevar a cabo el trabajo o
pruebas requeridas, para la aprobación de las actividades del
7.5
contrato; el contratista está obligado a aplicar los principios de
BPM Y BPL descritos en esta guía y dicho cumplimiento es
verificado por el contratante?
¿Existen evidencias en cuanto a que el contratante provee al

contratista toda la información necesaria para llevar a cabo
7.6 correctamente las operaciones contratadas, de acuerdo con la
autorización de comercialización y cualquier otro requisito
legal?
¿Existen soportes en cuanto a que el contratante se asegura

que el contratista esté al tanto de los problemas asociados con
7.7 el producto, trabajo o pruebas que pudieran representar un
peligro para las instalaciones, equipo, personal, otros
materiales u otros productos?
EL CONTRATISTA
¿El contratante evalúa los registros entregados por el
contratista en cuanto a que todos los productos procesados y
7.8 materiales entregados por el contratista cumplen con sus
especificaciones o que el producto ha sido liberado por la
persona autorizada?
¿Durante la evaluación del contratista, el contratante levantó

evidencias en cuanto a instalaciones adecuadas, equipos,
7.9
conocimientos, experiencia y personal competente para llevar a
cabo satisfactoriamente el trabajo solicitado?
¿El contratista verifica que el contratante tenga el permiso de

7.10 funcionamiento correspondiente para manufacturar los
productos de interés?

ANEXO 4

GENERAL
¿El contratista tiene evidencias para sustentar que verifica, que

los trabajos encomendados al contratante son ejecutados por
7.11 este y no por otros terceros, y en cuyo caso participa de la
evaluación y aprobación del subcontratista? (el contrato incluye
esta disposición)
¿Los acuerdos concertados entre el contratista y

subcontratistas, aseguran que la información de la manufactura
7.12
y la información analítica estan disponibles de la misma manera
que entre el contratante original y el primer contratista?
¿Contractualmente está definido que el contratista se

abstendrá de cualquier actividad que pueda afectar
7.13
negativamente la calidad del producto fabricado y /o analizado
para el contratante?
¿Existe contrato escrito entre el contratante y el contratista
7.14 donde se establecen claramente las responsabilidades de cada
parte?
¿El contrato establece el procedimiento de liberación del

producto para la venta o emisión del certificado de análisis? ¿El
contrato establece claramente la forma en la cual la persona
autorizada de liberar cada lote de producto para la venta o la
7.15
emisión del certificado de análisis ejerce su responsabilidad
total y asegura que cada lote fue manufacturado y revisado en
cumplimiento con los requerimientos de autorización al
mercado?
¿El contrato establece claramente la forma en la cual la persona

autorizada de liberar cada lote de producto para la venta o la
7.16 emisión del certificado de análisis, ejerce su responsabilidad
total y asegura que cada lote fue manufacturado y revisado en
cumplimiento con aprobado en el registro sanitario?
¿Los aspectos técnicos del contrato son elaborados por

7.17 personal competente en tecnología farmacéutica, análisis y
Buenas Prácticas de Manufactura?
¿Las modalidades de producción y análisis están en
7.18 concordancia con la autorización de comercialización y de
acuerdo entre ambas partes?
¿El contrato describe el responsable de la compra, el análisis y
la liberación de los materiales y la realización de los controles
7.19
de producción y calidad, incluyendo los controles durante el
proceso?
GE-B.3.2.3-LF-01-04/V:1.0/DIC 2018 10 | P á g i n a
ANEXO 4

GENERAL
¿Describe el responsable de la toma de muestras y los análisis?
En el caso de contratación de análisis, ¿El contrato indica si el

contratista toma muestras en las instalaciones del fabricante?
¿Se encuentran disponibles para el contratante los registros de

7.20
fabricación, análisis, distribución y las muestras de referencia?
¿Los procedimientos de desvíos o no conformidades del

contratante especifican los registros pertinentes a la evaluación
7.21
de la calidad de un producto en el caso de quejas o de un
defecto?
¿El contrato describe el manejo de las materias primas,
7.22 productos intermedios, a granel y productos terminados si son
rechazados?
AUTOINSPECCIÓN Y AUDITORÍA DE CALIDAD
8
¿Se realizan autoinspecciones y/o auditorías internas para
8.1 evaluar el cumplimiento de las BPM en todos los aspectos de la
producción y control de calidad?
¿Existe un procedimiento para realizar las autoinspecciones?
¿Existe programa de autoinspecciones y/o auditorías?
8.2
¿Para la elaboración del programa se consideran resultados de
autoinspecciones anteriores y medidas correctivas adoptadas,
además de quejas, retiros del mercado y desvíos de calidad?
8.3 El programa incluye:

8.3.1 ¿Personal?
8.3.2 ¿Instalaciones, incluyendo las correspondientes al personal?
8.3.3 ¿Mantenimiento de edificios y equipos?
8.3.4 ¿Almacenamiento de materias primas y productos terminados?
8.3.5 ¿Equipos?
8.3.6 ¿Producción y los controles durante el proceso?
8.3.7 ¿Control de calidad?
8.3.8 ¿Documentación?
8.3.9 ¿Saneamiento e higiene?
8.3.10 ¿Programas de validación y revalidación?
8.3.11 ¿Calibración de los instrumentos y sistemas de medición?
8.3.12 ¿Procedimientos de retiro de productos del mercado?
ANEXO 4

GENERAL
8.3.13 ¿Denuncias, quejas y reclamos?

8.3.14 ¿Control de etiquetas?
¿Resultados de las anteriores auto-inspecciones y las medidas
8.3.15
correctivas adoptadas?
¿Existe un equipo encargado de autoinspecciones / auditorías
de la calidad?
8.4
¿El personal que realiza las autoinspecciones y auditorías está
capacitado con las BPM?
¿Se tiene definida la frecuencia(al menos una vez al año) para
8.5 realizar las autoinspecciones dependiendo de las necesidades
de la empresa?
8.5 ¿Se emite un informe al completar la auto-inspección?
8.7 El informe contiene:
8.7.1 ¿Los resultados de la auto-inspección?
8.7.2 ¿La evaluación y conclusiones?
8.7.3 ¿Las acciones correctivas recomendadas?
8.7.4 ¿Se realiza seguimiento de las acciones correctivas?
¿Se informa a la Gerencia de la Compañía tanto el reporte de
8.7.5
autoinspección como las acciones correctivas?
¿Se realizan auditorías fuera del programa en otras
8.7.6 situaciones?, (por ejemplo en caso de que un producto sea
retirado del mercado o rechazado repetidas veces)?
¿Se realizan auditorías de calidad para complementar las
autoinspecciones?
8.8
¿Dicha auditoria puede extenderse a proveedores y
contratistas?
El responsable de control de calidad junto con los otros
departamentos pertinentes son los responsables de la
8.9
aprobación de los proveedores de materias primas y de
embalaje?
¿Los proveedores de insumos son evaluados por Aseguramiento
y/o Control de Calidad antes de ser incluidos en la lista de
proveedores aprobados?
¿En esta evaluación se tienen en cuenta los antecedentes y la
naturaleza de los materiales a ser suministrados por el
8.10 proveedor?
¿Existe un programa de evaluación y auditorías a proveedores?
¿Se mantienen registros de estas evaluaciones y auditorías?

¿Se realiza una evaluación de los resultados?
ANEXO 4

GENERAL
¿Se adoptan medidas Cúando los resultados no son favorables?
¿Existe un registro de proveedores aprobados disponible para

las áreas que así lo requieren?
PERSONAL
9
¿Existe un procedimiento de selección e inducción de personal?

9.1
¿El fabricante cuenta con un organigrama?
¿El establecimiento dispone de suficiente personal calificado
9.2 para la correcta fabricación y control de medicamentos e
ingredientes activos?
¿Cuenta con perfiles de cargo y funciones definidos para el
personal de acuerdo al organigrama vigente? ¿Las funciones y
responsabilidades no son tan numerosas que representen un
9.3 riesgo para la calidad de los productos fabricados?
¿El personal cuenta con la acreditación de estudios según el
perfil de cargo?
¿En los perfiles de cargo, se define la suplencia del cargo?
¿El personal recibe una formación inicial y continua de los
9.4 principios de BPM incluyendo las instrucciones de higiene,
relevante para sus necesidades?
¿Se toman medidas para evitar que personas no autorizadas
9.5 entren en las áreas de producción, almacenamiento y control
de calidad?
¿Dentro del personal principal se incluye responsable de
producción control de calidad y la persona autorizada?
9.6 ¿Existe independencia entre las personas responsables de las
áreas de producción y de control de calidad de acuerdo a las
Buenas Prácticas de Manufactura?
¿El laboratorio cuenta con un Director Técnico, un Jefe de
Calidad y un Jefe de Producción?
¿El personal principal responsable de la supervisión de la
9.7 fabricación y control de calidad de medicamentos reúne las
cualidades de una educación científica y experiencia práctica
adecuada? Son Químicos Farmacéuticos o Bioquímicos
Farmacéuticos y su educación incluye :
9.7.1 (a) Química (analítica y orgánica) o bioquímica;

9.7.2 (b) Ingeniería química
9.7.3 (c) Microbiología
9.7.4 (d) Ciencias Farmacéuticas y Tecnología
ANEXO 4

GENERAL
9.7.5 (e) Farmacología y toxicología

9.7.6 (g) Otras Ciencias Relacionadas
Los jefes de los departamentos de producción y control de la
9.8 calidad generalmente comparten algunas responsabilidades
relacionadas con la calidad. Estas pueden incluir:
(a) autorización de procedimientos escritos u otros
9.8.1
documentos, incluyendo modificaciones;
9.8.2 (b) vigilancia y control del lugar de fabricación;
9.8.3 (c) higiene de la planta;
(d) validación del proceso y calibración de los instrumentos de
9.8.4
análisis;
(e) capacitación, abarcando los principios de la garantía de
9.8.5
calidad y su aplicación;
9.8.6 (f) aprobación y vigilancia de proveedores de materiales;
9.8.7 (g) aprobación y vigilancia de los fabricantes contractuales;
(h) establecimiento y vigilancia de las condiciones de
9.8.8
almacenamiento de materiales y productos;
9.8.9 (i) Realización y evaluación de controles en proceso
9.8.10 (j) retención de registros;
9.8.11 (k) vigilancia del cumplimiento de las exigencias de las BPM;
(l) inspección, investigación, y obtención de muestras, con el fin
9.8.12 de controlar los factores que pudieran influir en la calidad de los
productos.
El jefe del departamento de control de la calidad por lo general
9.9
tiene las siguientes responsabilidades:
(a) aprobar o rechazar las materias primas, de envasado,
9.9.1
intermedios, a granel, y productos acabados;
9.9.2 (b) evaluar los registros de los lotes;
9.9.3 (c) asegurar que se lleven a cabo todas las pruebas necesarias;
(d) aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo,

9.9.4 los métodos de pruebas, y otros procedimientos de control de
la calidad;
9.9.5 (e) aprobar y controlar los análisis llevados a cabo por contrato;
(f) vigilar el mantenimiento del departamento, las instalaciones

9.9.6
y los equipos;
(g) asegurar que se efectúen las validaciones apropiadas,
9.9.7 incluyendo las correspondientes a los procedimientos
analíticos, y de los equipos de control;
ANEXO 4

GENERAL
(h) asegurar que se realice la capacitación inicial y continua del

9.9.8
personal, y que dicha capacitación se adapte a las necesidades;
9.9.9 (i) Manejo y control de las actividades de muestreo

¿La liberación de lote la realiza el personal autorizado de
9.9.10
acuerdo al procedimiento aprobado?
¿La persona autorizada también se involucra en otras
9.10
actividades?, incluyendo:
(a) Implementación (y, Cúando sea necesario, el
9.10.1
establecimiento) del sistema de calidad;
(b) Participación en el desarrollo del manual de calidad de la
9.10.2
compañía;
(c) Supervisión de la auditoría regular interna o auto-
9.10.3
inspecciones;
9.10.4 (d) Vigilancia del Departamento de Control de Calidad
(e) Participación en auditorías externas (auditorías a
9.10.5
proveedores)
9.10.6 (f) Participación en los programas de validación.
¿La persona responsable para la aprobación de liberación de
9.11 lote asegura siempre que los siguientes requerimientos han
sido cumplidos?
(a) Que se hayan cumplido los requerimientos de autorización
9.11.1 de comercialización y autorización de manufactura del lote en
relación.
(b) Que los procesos de manufactura y de análisis han sido
9.11.2
validados.
(c) Que todas las verificaciones necesarias y análisis han sido
9.11.3 hechos y se toman en cuenta las condiciones de producción y
registros de manufactura;
(d) Que cualquiera de los cambios planeados o desviaciones en

la manufactura o control de calidad hayan sido notificadas de
9.11.4 acuerdo con un sistema de reporte bien definido antes de que
el producto haya sido liberado. Tales cambios puede necesitar
notificación y aprobación, por la autoridad regulatoria;
(e) Cualquier muestreo, inspección, pruebas o verificaciones

9.11.5 adicionales que hayan sido realizados o iniciados, según sea
apropiado, cubran los cambios planeados y desviaciones;
(f) Que toda la documentación necesaria de producción y
9.11.6 control de calidad ha sido completada y aprobada por el
supervisor capacitado en disciplinas apropiadas;
ANEXO 4

GENERAL
(g) Que las auditorias, auto inspecciones y revisiones

9.11.7 extraordinarias son realizadas por el personal capacitado y
entrenado.
(h) Que las aprobaciones han sido dadas por el responsable de
9.11.8
control de calidad;
(i) Que todos los factores relevantes han sido considerados,
9.11.9 incluyendo cualquier que no esté específicamente asociado con
el lote directamente bajo inspección.
CAPACITACIÓN
10
¿Existe un procedimiento general de capacitación?
10.1
¿Existe un programa de capacitación para el personal?
¿El personal nuevo recibe una capacitación adecuada a las
responsabilidades que se le asigna?
10.2 ¿Se mantienen programas y registros de dicha capacitación?
¿Se da una capacitación continua y se realiza una valoración de
la efectividad de la capacitación periódicamente?
¿Existe un programa de capacitación continua en BPM
(manufactura, laboratorio, almacenamiento y distribución) para
todo el personal, incluyendo entrenamiento específico en las
funciones que desempeñan?
¿Se ofrecen programas especiales de capacitación para el
personal que trabaja en áreas donde existe peligro de
10.3 contaminación, donde se manipulan materiales altamente
activos, tóxicos y sensibles?
¿Se encuentran calificados quienes realizan la capacitación?
¿Cuentan con los registros de capacitación de personal
(asistencia, evaluaciones y seguimiento de las capacitaciones
realizadas)?
¿Se cumple el programa de capacitación?
¿Se discute el concepto de garantía de calidad durante las
10.4
sesiones de capacitación?
¿Se informa a los visitantes o al personal no capacitado al
10.5 ingreso a las áreas de producción y control de calidad las
exigencias de higiene personal y uso de las ropas adecuadas?
¿En los registros de entrenamiento se evidencia que los
10.6 consultores y el personal contratado es calificado para los
servicios que presta?
HIGIENE PERSONAL
11
ANEXO 4

GENERAL
¿El personal es sometido a exámenes médicos antes y durante

el empleo?
11.1
¿El personal que realiza las inspecciones visuales es sometido a
exámenes oculares periódicos?
¿El personal está capacitado en las prácticas de higiene
personal?
11.2 ¿El personal es instruido para lavarse las manos antes de entrar
a las áreas de producción?
¿Se dispone de carteles alusivos al lavado de manos?
¿No se permite manipular materias primas, de envasado, o
procesado de medicamentos al personal que muestre
11.3
condiciones de salud que influya negativamente en la calidad de
los productos?
¿El personal tiene la obligación de informar a sus superiores

cualquier condición (en relación con las instalaciones, equipos o
11.4
personal) que consideran pueden afectar negativamente a los
productos?
¿Se evita el contacto de las manos del operario con materias

11.5 primas, materiales primarios de envasado y productos
intermedios o a granel?
¿El personal viste uniformes apropiados a las actividades que

realiza, incluyendo protección del cabello? ¿Los uniformes
11.6 sucios, sin son reutilizables, son almacenadas en contenedores
cerrados separados hasta que sean lavados apropiadamente, y
si es necesario, desinfectados, esterilizados y/o inactivados?
¿Se prohíbe el fumar, comer beber o masticar, como también

mantener plantas, alimentos, bebidas o elementos para fumar,
o bien medicamentos personales en las áreas de producción,
11.7
laboratorio y almacenamiento, o en cualquier área donde esas
actividades puedan influir negativamente en la calidad de los
productos?
¿Los procedimientos relacionadas con la higiene personal,

incluyendo el uso de ropas protectoras, se aplican a todas las
personas que ingresan a las áreas de producción, ya se trate de
11.8
empleados temporales o permanentes, o no empleados, como
por ejemplo empleados de contratistas, visitantes,
administradores o inspectores?
INSTALACIONES
12
ANEXO 4

GENERAL
¿Las instalaciones están ubicadas, diseñadas, construidas,

12.1 adaptadas y mantenidas en función de las operaciones que se
llevan a cabo?
¿En la planificación y diseño se tuvo en cuenta reducir al
12.2 mínimo el riesgo de error y permitir una adecuada limpieza y
mantenimiento del orden?
¿Se toman medidas para evitar la contaminación cruzada y
facilitar la limpieza cuando se genera polvo (por ejemplo,
12.3
durante el muestreo, pesaje, mezcla y operaciones de
procesamiento y empaquetado de polvo)?
¿Existen fuentes de contaminación ambiental en el área
circundante al edificio?
¿Se adoptan medidas para evitar que la contaminación afecte
12.4 negativamente las actividades desarrolladas?
¿Los espacios libres y no productivos pertenecientes a la
empresa se encuentran ordenados, limpios y libres de
materiales empleados en la fabricación de productos?
¿Son diseñadas y construidas las instalaciones utilizadas en la
12.5 fabricación de productos terminados para facilitar un
saneamiento adecuado?
¿Las instalaciones se mantienen en buen estado de
conservación?
¿Las operaciones de mantenimiento no presentan un riesgo a la
12.6 calidad del producto?
¿Las instalaciones eléctricas visibles ¿se encuentran en buen
estado?
¿Se dispone de un procedimiento para la limpieza y
12.7 desinfección adecuada de las áreas y se mantienen los registros
de la limpieza?
¿El suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y
ventilación no influyen negativamente en los medicamentos
durante su fabricación y almacenamiento, ni en el
12.8 funcionamiento de los equipos?
¿Se encuentran identificadas las cañerías de agua, gas,
electricidad, vapor, aire comprimido y otros gases que se
utilicen?
¿Las operaciones de manufactura se realizan en áreas
clasificadas y acorde al riesgo de contaminación (por partículas
12.9
viables y no viables) y al grado de limpieza que requiere cada
operación de manufactura?
ANEXO 4

GENERAL
¿Las condiciones en “estado de reposo” son alcanzadas en

ausencia del personal operativo luego de un breve periodo de
12.10
“limpieza” o “tiempo de recuperación” por ejemplo de
alrededor de 15 a 30 minutos?
¿Existe un procedimiento para el control de roedores y plagas?

12.11
¿Existe protección contra la entrada de roedores, insectos, aves
u otros animales?
¿Están diseñadas las instalaciones para asegurar el flujo lógico
de materiales y personal que prevenga la contaminación y
12.12
confusión de los productos? ¿Los mismos están controlados por
planos aprobados?
¿Las áreas destinadas al descanso y refrigerio están separadas
12.13 de las áreas de fabricación y control?¿son suficientes para el
números de usuarios?
¿Existen vestuarios para el personal de la planta?
¿Los baños, vestuarios y duchas, están separadas de las áreas
12.14 de producción y almacenamiento?
¿Se encuentran limpios, ordenados y en buen estado de
conservación?
¿Los talleres de mantenimiento están situados en ambientes
separados de las áreas productivas?
12.15 ¿Si se guardan las herramientas y repuestos en el área de
producción, se guardan en cuartos separados o en armarios
destinados exclusivamente?
¿Existe área independiente con entrada y sistema de manejo de
12.16 aire independiente, para la manipulación de animales de
laboratorio?
12.17 ¿Las bodegas son de acceso restringido y controlado?
¿Las áreas de almacenamiento tienen la capacidad suficiente
12.18 para permitir el almacenamiento ordenado de las diversas
categorías de materiales y productos?
12.19 ¿Están las áreas debidamente identificadas?
12.20 ¿Están ordenadas y limpias?
¿Los pisos, paredes y techos están en buen estado de
12.21
conservación e higiene?
¿Las áreas de almacenamiento se encuentran separadas y
segregadas teniendo en cuenta los productos (materias primas
12.22 y de envasado, materiales intermedios, a granel, productos
terminados, cuarentena, liberados, rechazados, devueltos o
retirados del mercado)?
ANEXO 4

GENERAL
¿Las áreas de almacenamiento están limpias, secas,

12.23 suficientemente iluminadas y mantenidas dentro de los límites
aceptables de temperatura?
¿Se controla (Cúando se requiera) y registra las condiciones
12.24
especiales de almacenamiento (temperatura y humedad)?
¿Se encuentra validada la cadena de frio para los productos y
12.25 materias primas termosensibles incluyendo el almacenamiento
y su transporte?
¿Cuenta con dispositivos calibrados para el control y/o registro
12.26
de la temperatura?
¿Los dispositivos para el control y/o registro de temperatura se
12.27 encuentran ubicados de acuerdo a los resultados del mapeo de
temperatura cinética media?
12.28 ¿Existe control y registro de humedad?
¿Cuenta con dispositivos calibrados para el control y/o registro
12.29
de humedad?
¿La registros de temperatura y humedad cumplen con las
12.30
especificaciones de los materiales y productos almacenados?
12.31 ¿Dispone de cámara fría calificada, si es necesario?
12.32 ¿Existen registros de temperatura para la cámara fría?
¿Existe un sistema de alerta que indique los desvíos de la
12.33
temperatura programada en la cámara fría?
¿Existe un procedimiento para manejar las desviaciones de
12.34
temperatura en la cámara fría?
¿En los lugares de recepción y despacho los productos y
12.35
materiales están separados y protegidos de la intemperie?
¿Están diseñadas y equipadas las áreas de recepción de tal
12.36 forma que los contenedores de materiales puedan limpiarse, si
fuere necesario, antes de su almacenamiento?
12.37 ¿Cada envase recibido es rotulado?
12.38 ¿La etiqueta contiene al menos, la siguiente información:
12.38.1 ¿Nombre y/o código del insumo?
12.38.2 ¿Número de lote?
12.38.3 ¿Número de recipiente/número total de recipiente?
12.38.4 ¿Fecha de vencimiento y/o reanálisis?
12.38.5 ¿Número de análisis?
12.38.6 ¿Condiciones especiales de almacenamiento?
ANEXO 4

GENERAL
¿Se encuentran demarcadas las áreas donde se almacenan los

productos en cuarentena y su acceso es restringido al personal
12.38.7
autorizado? ¿En caso de un sistema que reemplace la
cuarentena física debe tener seguridad equivalente?
¿Se almacenan de manera separada los materiales o productos
12.38.8
rechazados, retirados del mercado o devueltos?
¿Existen dentro del almacén sectores con separación física real
12.38.9
y acceso restringido para:
12.38.10 ¿Sustancias psicotrópicas y estupefacientes?
12.38.11 ¿Productos sometidos a control?
¿Se toman precauciones en el almacenamiento de materiales
12.38.12
corrosivos?
¿Existe un área para almacenamiento de productos inflamables
12.38.13
y explosivos?
¿Existe un área o sector seguro y de acceso restringido para
12.39
almacenar etiquetas o rótulos?
¿Si el muestreo de materia prima y material de envase primario
se realiza en el área de almacenamiento, existe un área segura
que impida la contaminación por partículas, microorganismos y
12.40
la contaminación cruzada (áreas clasificadas, controladas
acorde al tipo de producto y con dispositivos que garanticen su
estabilidad)?
¿Si el área de pesaje de materia prima se encuentra en el

12.41 almacenamiento, se dispone de áreas de pesaje independientes
con dispositivos especiales para controlar el polvo?
¿Cuenta con instalaciones independientes y autónomas para la

fabricación de medicamentos, altamente sensibilizantes
12.42
(penicilinas), o preparaciones biológicas (microorganismos
vivos)?
¿La producción de otros productos altamente activos (algunos
12.43 antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas), se lleva a cabo
en instalaciones separadas?
¿La manufactura de pesticidas o herbicidas son realizadas en
12.44 instalaciones independientes y no se comparten con la
manufactura de medicamentos?
¿Cuándo se trabaja por campaña en las mismas instalaciones se
toman las precauciones específicas y las validaciones
12.45
necesarias, incluida la validación de la limpieza, acorde a la
normativa actual vigente?
ANEXO 4

GENERAL
¿La validación de limpieza involucra tres lotes en las mismas

12.46 áreas, con los equipos, instrumentos e instalaciones en donde
se manufacturan los productos?
¿El área utilizada es adecuada para el volumen de las
12.47
operaciones?
¿Las instalaciones permiten que la producción se lleve a cabo
12.48 en áreas conectadas en un orden lógico correspondiente a la
secuencia de las operaciones?
¿El área está limpia, ordenada y libre de materiales ajenos al
12.49
área?
¿Las áreas de trabajo y almacenamiento permiten la ubicación
12.50
lógica de los equipos y materiales?
¿Las superficies interiores (paredes, pisos y techos) son lisas con

terminados suaves (“mediacaña”), sin grietas ni aberturas, no
12.51
desprenden partículas, permiten una fácil y eficaz limpieza, y
desinfección?
¿Las tuberías, accesorios de iluminación, puntos de ventilación

12.52 y otros servicios son diseñados y ubicados de manera que se
evita la creación de huecos difíciles de limpiar?
¿Los drenajes tienen un tamaño adecuado, diseñado y

12.53
equipado para evitar la contracorriente?
¿Si es necesaria la utilización de canales abiertos, éstos son de
12.54
fácil limpieza y desinfección?
¿Las áreas de producción están ventiladas con instalaciones de
control de aire adecuadas a los productos que en ella se
12.55
manipulan, de acuerdo a las operaciones realizadas y al medio
ambiente externo?
¿El sistema HVAC (aire acondicionado de ventilación y

calefacción) regula la temperatura, si incide en la calidad del
12.56 producto?¿las áreas son regularmente monitoreadas durante
periodos de producción y de no actividades productivas para
asegurar el cumplimiento con las especificaciones de diseño?
12.57 ¿Hay registro de humedad, si incide en la calidad del producto?
¿Existe un sistema de extracción de aire que evite descargar

12.58
contaminantes al medio ambiente?
¿Las instalaciones destinadas al envasado y empacado de
12.59 medicamentos están diseñadas y planificadas de tal forma que
evitan confusiones o contaminación cruzada?
ANEXO 4

GENERAL
¿El área de envase y empaque es adecuada para el volumen de

12.60
las operaciones?
¿Se encuentra limpia, ordenada y libre de materiales ajenos al
12.61
área?
¿Las áreas de producción están bien iluminadas, especialmente
12.62 donde se efectúan los controles visuales en línea de
producción?
¿Se encuentran las áreas de los laboratorios de control de
12.63
calidad separadas de las áreas de producción?
¿Las instalaciones son adecuadas al volumen de trabajo,
12.64
evitando la confusión y la contaminación cruzada?
¿Dispone de áreas independientes para realizar ensayos
12.65 biológicos, microbiológicos, radioisótopos y productos
citostáticos, si corresponde?
12.66 ¿Existe área de recepción de muestras?
12.67 ¿Existe área separada de análisis físico-químico?
12.68 ¿Existe área de lavado de materiales?
¿El área de microbiología cuenta con salas separadas para
12.69
esterilidad, recuento y lavado de materiales?
¿Las salas clasificadas de microbiología poseen pisos, cielos y
12.70
muros lavables y sanitizables?
¿El área para la realización de ensayos de recuento microbiano
12.71 cuenta con estación de trabajo de flujo de aire unidireccional
(grado A)?
¿Existen instalaciones de seguridad como ducha, lavaojos,
12.72
extintores y elementos de protección, entre otros?
¿Existen programas de verificación de funcionamiento de los
12.73
equipos de seguridad?
¿El laboratorio de control de calidad está equipado con equipos
12.74 e instrumentos adecuados a los métodos de prueba
ejecutados?
¿Los instrumentos están correctamente rotulados indicando la
12.75
vigencia de la calibración?
¿Posee un sistema de extracción adecuado para la prevención
12.76
de vapores?
12.77 ¿Los implementos de aseo están guardados adecuadamente?
¿Los útiles de aseo de las áreas limpias de microbiología son
12.78
específicos para dicha área?
¿Los sistemas de refrigeración cuentan con registro de
12.79
temperatura?
12.80 ¿Existen drenajes en el departamento?
ANEXO 4

GENERAL
12.81 ¿Si es así, previenen el reflujo?

12.82 ¿Tienen tapa de acero inoxidable?
¿Existen instrucciones de higiene y sanitización para los
12.83
drenajes?
¿Las cañerías de agua, gas, nitrógeno, vapor y vacío, están
12.84
marcadas de acuerdo a la norma?
12.85 ¿El personal se encuentra con vestimenta y calzado adecuado?
12.86 ¿Se cumple la prohibición de fumar, comer y beber, en el área?
¿Se prohíbe mantener plantas, alimentos, bebidas o elementos

12.87
de fumar o medicamentos personales?
¿Utiliza el personal los elementos de seguridad (mascarillas,
12.88
protectores oculares, guantes, etc.)?
¿Existen recipientes adecuados, bien tapados, limpios e
12.89
identificados para la recolección de residuos en el área?
¿El Laboratorio está diseñado y construido con materiales
12.90
adecuados que faciliten la limpieza y desinfección?
¿En el diseño del laboratorio se contempló la prevención de
12.91
humos y ventilación?
¿El Laboratorio tiene suministro de aire separado de las áreas
12.92
de producción?
¿Existen unidades de tratamiento de aire separadas y otras
12.93 disposiciones para los laboratorios biológicos, microbiológicos y
radioisótopos, Cúando corresponda?
¿Existe un área separada para los instrumentos, con el fin de
12.94 protegerlos de las interferencias eléctricas, las vibraciones, el
contacto con la humedad excesiva y otros factores externos?
EQUIPOS
13
¿Los equipos están ubicados, diseñados, construidos, adaptados
y mantenidos de conformidad con las operaciones que se llevan
13.1
a cabo? ¿Dichos equipos son propios de las áreas, para evitar su
traslado entre áreas?
¿La ubicación de los equipos facilita la limpieza y
13.2
mantenimiento?
¿Los equipos están instalados de tal manera que se minimiza el
13.3
riesgo de error o de contaminación?
¿Se etiqueta la tubería fija para indicar su contenido y la
13.4
dirección del flujo?
ANEXO 4

GENERAL
¿Están marcadas las tuberías y otros artefactos de acuerdo al

13.5
servicio?
¿Cuándo se trata de gases y líquidos, se emplean conexiones o
13.6
adaptadores que no son intercambiables entre sí?
¿Se encuentran disponibles y se calibran de forma programada
13.7 balanzas y otros equipos de medición para las operaciones de
producción y de control de calidad?
¿Se tiene establecida una frecuencia para la limpieza a fondo de
13.8
los equipos de producción?
¿Son adecuados los equipos e instrumentos del laboratorio de
13.9 control de calidad para los procedimientos de análisis
previstos?
¿Los equipos de lavado, limpieza y secado no constituyen una
fuente de contaminación? Así como ¿las aguas de enjuague
13.10 usado en los equipos y partes que entran en contacto directo
con el producto tiene un grado farmacéutico como mínimo
igual al tipo de agua usada en la formulación del producto?
¿Las partes de los equipos de producción que entran en

13.11 contacto con el producto no son reactivos, ni aditivos, ni
absorbentes?
¿Los equipos defectuosos son retirados de las áreas de
13.12
producción y control de calidad o identificados como tal?
¿Se minimizan los riesgos de contaminación Cúando se utilizan
13.13
equipos abiertos o se abren los equipos cerrados?
¿Existen procedimientos de limpieza validados para los equipos
13.14
utilizados en la producción de productos diferentes?
¿Existen planos, dibujos, o diagramas actualizados de los
13.15
equipos críticos y de los sistemas de apoyo crítico?
¿se cuentan con protocolos y reportes de calificación de diseño,
13.16 instalación, operación y desempeño de los equipos de control
de calidad?
MATERIALES
14
¿Se garantiza que ningún material usado en operaciones tales
14.1 como limpieza, lubricación de equipos, control de plagas, entra
en contacto directo con el producto?
¿Existe un procedimiento que garantice que los materiales y
productos terminados son puestos en cuarentena
14.2
inmediatamente después de la recepción o procesamiento
hasta que sean liberados para su uso o distribución?
ANEXO 4

GENERAL
¿Los materiales y productos son almacenados en las

14.3
condiciones apropiadas establecidas por el fabricante?
¿Los materiales y productos son almacenados en un orden tal
14.4 que se realiza la segregación de los lotes y la rotación de las
existencias?
14.5 ¿Se cumple la regla adoptada para la rotación de inventarios?
¿El agua utilizada en la fabricación de medicamentos es la
14.6
adecuada para el uso previsto?
¿Se involucra al personal pertinente (que tiene un profundo
14.7 conocimiento en el producto y en los proveedores) en la
compra de materiales de partida?
¿Los materiales de partida se adquieren sólo de fabricantes
14.8
aprobados por el área de Calidad?
¿Los aspectos críticos de la producción y el control de los
materiales partida, incluidos los requisitos de manipulación,
14.9 etiquetado y envasado, quejas, los procedimientos de rechazo,
son acordados entre el fabricante y el proveedor en el
contrato?
¿Los contenedores son revisados para comprobar que el envase
14.10
y el sello no han sido alterados?
¿Existe un procedimiento de recepción de los materiales para
14.11
verificar que el envío corresponde al pedido?
¿Los recipientes son limpiados y etiquetados, con la
14.12
información prescrita, Cúando es necesario?
¿Se mantiene la información original en los contenedores,
14.13
Cúando se adicionan etiquetas?
¿Se registra y se notifica al departamento de control de calidad
14.14 algún daño en los contenedores o cualquier otra situación que
pude afectar la calidad de los materiales?
Cúando la entrega de material se compone de diferentes lotes
14.15 ¿Se considera cada lote como independiente para el muestreo,
las pruebas y liberación?
¿Se encuentran debidamente etiquetados los materiales de
14.16
partida en el área de almacenamiento?
14.17 ¿Las etiquetas tienen como mínimo la siguiente información:
a) ¿El nombre con que se designa el producto, y Cúando fuere
14.17.1
aplicable, el código de referencia?
b) ¿El número del lote asignado por el proveedor y, a la
14.17.2 recepción, el número de control o de lote dado por el
fabricante?
c) ¿El estado de calidad de los contenidos (cuarentena, en
14.17.3
prueba, liberado, rechazado, devuelto, o retirado)?
ANEXO 4

GENERAL
(d) ¿Cúando corresponda, la fecha de caducidad y/o la fecha

14.17.4
después de la cual se hace necesaria un re-análisis?
¿Se realiza prueba de identidad a cada recipiente del material
14.18
de partida (ingredientes activos y excipientes)?
¿Los recipientes de material a granel que ha sido muestreado,
14.19
se encuentra identificado?
¿Se garantiza el uso exclusivo del material de partida autorizado
14.20 por el departamento de control de calidad y que se encuentra
dentro del tiempo de vida útil?
¿Existe procedimiento para asegurar que los materiales de
partida son dispensados (pesados, medidos, colocados en
14.21
envases limpios y etiquetados) solamente por las personas
designadas?
¿El proceso de dispensación de principios activos involucra el
14.22 ajuste de cantidades a fraccionar acorde a la potencia reportada
por Control de Calidad?
¿Se controla y registra independiente el peso y/o volumen de
14.23
cada material dispensado?
¿Se mantienen juntos y visiblemente etiquetados los materiales

14.24
dispensados para cada lote del producto terminado?
MATERIALES DE ENVASE Y EMPAQUE

¿Se compra, maneja y controlan los materiales de envase
14.25 primario y etiquetas como material de partida? ¿se realizan
pruebas físicas y microbiológicas al material de envase?
¿Los materiales de envasado impresos son almacenados en
14.26
condiciones de seguridad?
¿Las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos se almacenan y

14.27
transportan en contenedores cerrados independientes?
¿Se identifica cada entrega o partida de material de embalaje

14.28
impreso o primario?
¿El material de envasado primario o material de envasado
14.29
impreso desactualizado u obsoleto es destruido?
14.30 ¿Se registra el destino que se le asigna?
¿Todos los productos y materiales de empaque a ser usados son
14.31 revisados en su dispensación para identidad, cantidad y
conformidad con las instrucciones de empaque?
PRODUCTOS INTERMEDIOS A GRANEL
¿Los productos intermedios y productos a granel se mantienen
14.32
en las condiciones apropiadas?
ANEXO 4

GENERAL
¿Están definidas las condiciones para el mantenimiento de los

14.33
productos intermedios y productos a granel?
¿Si se reciben productos intermedios y a granel son manejados
14.34
como materiales de partida?
PRODUCTOS TERMINADOS
¿Los productos terminados permanecen en cuarentena hasta la
14.35
liberación definitiva?
¿Una vez liberados los productos terminados son almacenados
14.36 como existencias utilizables en las condiciones establecidas por
el fabricante?
¿Existe un procedimiento para la evaluación y autorización de
14.37 comercialización (liberación de producto) de los productos
terminados?
MATERIALES RECHAZADOS, RECUPERADOS, REPROCESADOS Y REELABORADOS
¿Están identificados y almacenados en áreas separadas y
14.38
restringidas los materiales y productos rechazados?
¿Son devueltos a los proveedores, o reprocesados, o
14.39
eliminados?
¿Las decisiones sobre los materiales y productos rechazados
14.40 son aprobadas por el personal autorizado y debidamente
registradas?
¿Existe un procedimiento para el manejo de materiales
14.41
reprocesados, recuperados y retrabajados?
¿El reproceso es permitido sólo si la calidad del producto final

14.42
no se ve afectada y se cumplen todas las especificaciones?
14.43 ¿Se mantiene registro de la reelaboración o recuperación?

¿Se registra el reprocesado y se asigna un nuevo número al lote
14.44
reprocesado?
¿Existe un procedimiento para introducir total o parcialmente
14.45 lotes que reúnan las condiciones de calidad exigidas en otro
lote del mismo producto en una etapa determinada?
¿Existe un procedimiento que evalúe los riesgos involucrados
14.46
para llevar a cabo la recuperación de un producto?
14.47 ¿Esta recuperación se registra?
¿Se llevan a cabo pruebas adicionales por parte de control de

14.48 calidad para un producto que ha sido reprocesado, reelaborado
o en el cual se ha incorporado un producto recuperado?
PRODUCTOS RETIRADOS
¿Los productos retirados son identificados y almacenados por
14.49
separado en un área segura?
ANEXO 4

GENERAL
PRODUCTOS DEVUELTOS
¿Existe procedimiento para el manejo de los productos
14.50 devueltos donde se especifica las responsabilidades de control
de calidad?
¿Los productos devueltos se destruyen a menos que exista
14.51
certeza de que su calidad es satisfactoria?
¿Se tienen en cuenta la naturaleza del productos, sus
14.52 condiciones de almacenamiento y su histórico en la evaluación
de calidad?
REACTIVOS Y MEDIOS DE CULTIVOS
¿Se registra la recepción y preparación de reactivos y medios de
14.53
cultivo?
¿Existen procedimientos escritos para la preparación de los
14.54
reactivos?
14.55 ¿Éstos se encuentran debidamente etiquetados?
La etiqueta indica: ¿La concentración, el factor de
estandarización, el tiempo de conservación, la fecha en que
14.56
debe efectúarse la re estandarización, y las condiciones de
almacenamiento?
¿La etiqueta está firmada y fechada por la persona que prepara
14.57
el reactivo?
¿Existe procedimiento escrito para verificar si los medios de

14.58 cultivo son apropiados cada vez que se preparan y utilizan? ¿Se
aplican controles positivos y negativos? ¿Existen registros?
ESTANDARES DE REFERENCIAS
¿Se tiene establecido el uso de estándares oficiales de
14.59
referencia, Cúando existen?
¿Los patrones de referencia oficiales se utilizan sólo para el
14.60
propósito descrito en la monografía correspondiente?
¿Los patrones de referencia preparados por el productor son
14.61 probados, liberados y almacenados en la misma forma que los
patrones oficiales?
¿Se mantienen bajo la responsabilidad de una persona
14.62
designada en un área segura?
14.63 ¿Se tienen establecidos patrones secundarios o de trabajo?
¿Se asegura su normalización mediante el empleo de pruebas y
14.64
controles adecuados a intervalos regulares?
¿Están etiquetados los patrones de referencia con al menos la
14.65
siguiente información:
14.65.1 (a) ¿Nombre de la materia?
ANEXO 4

GENERAL
14.65.2 (b) ¿Número de lote y número de control?

14.65.3 (c) ¿Fecha de preparación?
14.65.4 (d) ¿Vida útil?
14.65.5 (e) Potencia?
14.65.6 (f) ¿Las condiciones de almacenamiento?
¿Están los estándares de referencia preparados en el
14.66 laboratorio, estandarizados contra estándares de referencia
oficial Cúando éstos estén disponibles?
¿La estandarización se realiza inicialmente y a intervalos
14.67
regulares posteriormente?
¿Se garantiza la calidad de los patrones de referencia durante
14.68
su almacenamiento y empleo?
MATERIALES DE DESECHO
¿Se tienen establecidas las medidas necesarias para el
14.69 almacenamiento apropiado y seguro de los materiales de
desecho a ser eliminados?
¿Las sustancias tóxicas y los materiales inflamables son
14.70 almacenados en contenedores, separados, y cerrados de
conformidad a la legislación nacional?
14.71 ¿No se permite la acumulación de materiales desechados?
¿Son recolectados en recipientes adecuados para su traslado a

14.72 los puntos de retiro fuera de los edificios y son eliminados en
forma segura y sanitaria a intervalos regulares y frecuentes?
MISCELANEOS
¿Se garantiza que rodenticidas, insecticidas, agentes de
fumigación y materiales sanitizantes no contaminan equipos,
14.73
materiales de partida, materiales de envasado, materiales en
proceso o productos terminados?
DOCUMENTACIÓN
15
¿La documentación del sistema de garantía de calidad relaciona
15.1
todos los aspectos de las BPM?
¿Define las especificaciones de los materiales y métodos de
15.2
fabricación e inspección?
¿Asegura que todo el personal involucrado en la fabricación
15.3
sepa lo que tiene que hacer y cuándo hacerlo?
¿Asegura que todas las personas autorizadas posean toda la
15.4 información necesaria para decidir acerca de la autorización de
la venta de un lote de medicamentos?
ANEXO 4

GENERAL
¿Proporciona a la auditoría los medios necesarios para

15.5 investigar la historia de un lote sospechoso de tener algún
defecto?
¿Asegura la disponibilidad de los datos necesarios para la
15.6
validación, revisión y análisis estadístico?
¿La estructuración y la utilización de los documentos dependen
15.7
del fabricante?
¿Los documentos son estructurados, preparados, revisados y
15.8
distribuidos cuidadosamente?
¿Cumplen con las exigencias pertinentes enunciadas en las
15.9
autorizaciones de fabricación y comercialización?
¿Los documentos son aprobados, firmados y fechados por las
15.10
personas autorizadas?
¿Ningún documento es modificado sin la autorización y
15.11
aprobación?
¿El contenido de los documentos está libre de expresiones
15.12 ambiguas? Se expresa claramente el título, la naturaleza y el
propósito?
15.13 ¿Se redactan en forma ordenada y son fáciles de verificar?
15.14 ¿Las copias de los mismos son claras y legibles?
¿Se garantiza que los documentos de trabajo reproducidos a
15.15 partir de los originales no contienen errores originados en el
proceso de reproducción?
15.16 ¿Los documentos son revisados y se mantienen actualizados?
¿Se tiene establecido un sistema que impida el uso accidental
15.17
de documentos que ya han sido modificados?
¿Los documentos obsoletos son retenidos durante un período
15.18
específico de tiempo?
¿Los formatos y los registros de los datos son claros, legibles e
15.19
indelebles?
¿Los formatos de registros de datos tiene suficiente espacio
15.20
para registrar la entrada de datos?
¿Las modificación que se realizan a los documentos son
15.21
firmadas y fechadas?
¿Las alteraciones o cambio de datos modificados en los
15.22 formatos registros permiten la lectura de la información original
anterior?
15.23 ¿Dónde sea apropiado, el motivo de la alteración es registrada?
¿Los registros de los formatos se completan, diligencian o

15.24
registran Cúando se completan las acciones?
ANEXO 4

GENERAL
¿Todas las actividades importantes en materia de fabricación de

15.25
medicamentos son trazables?
¿Los registros son conservados durante al menos un año
15.26
después de la fecha de vencimiento del producto terminado?
¿Los datos y registros incluyendo datos de almacenamiento son
15.27 llevados de manera electrónica, manual o por medios
confiables fotográfico o de otros medios?
¿Las formulas maestras se encuentran normalizadas y disponen

15.28
de los procedimientos para uso y se encuentran disponibles?
¿La exactitud de los registros de las formulas maestras son

15.29
revisadas?
¿Si la documentación se maneja por medios electrónicos como
métodos de procesamiento de datos, sólo las personas
15.30
autorizadas tienen poder para introducir o modificar datos en el
ordenador?
¿Si la documentación se maneja por medios electrónicos como

métodos de procesamiento de datos, el acceso es restringido
15.31
por contraseñas o cualquier otro medio y la entrada de los
datos críticos se comprueba de forma independiente?
¿Los sistemas informáticos se encuentran validados? ¿Además,

15.32 se tiene un procedimiento que indique las medidas a tomar en
caso de una falla del sistema?
¿Los registros de los lotes almacenados electrónicamente son
protegidos con el manejo de copias de seguridad en cinta
15.33 magnética, microfilm, papel impresos u otros medios? Es
particularmente importante que, durante el periodo de
retención, esten fácilmente disponibles los datos
¿Registros y datos de los lotes almacenados electrónicamente

15.34
están fácilmente disponibles durante el periodo de retención?
ETIQUETAS
¿Las etiquetas aplicadas a los contenedores, los equipos o
15.35 áreas, son claras, sin ambigüedades y en formato acordado de
la compañía?
¿Todos los medicamentos terminados están identificados

15.36
mediante el etiquetado, como lo exige la legislación nacional?
La etiqueta de los medicamentos aprobada tiene como mínimo
15.37
la siguiente información:
15.37.1 (a) el nombre del medicamento;
ANEXO 4

GENERAL
(b) una lista de los ingredientes activos (en su caso, con las DCI),
que muestra la cantidad de cada paquete y una declaración del
15.37.2
contenido neto (por ejemplo, número de unidades de
dosificación, peso, volumen);
15.37.3 (c) el número de lote asignado por el fabricante;
15.37.4 (d) la fecha de caducidad;
(e) condiciones especiales de conservación o precauciones de
15.37.5
manejo que puedan ser necesarios;
(f) instrucciones de uso y advertencias y las precauciones que
15.37.6
sean necesarias;
(g) el nombre y la dirección del fabricante o de la empresa o de
15.37.7 la persona responsable de la comercialización del producto en
el mercado.
¿Los estándares de referencia, la etiqueta y / o el documento de
acompañamiento indican la potencia o concentración, fecha de
15.38 fabricación, fecha de caducidad, fecha en que el cierre se abre
por primera vez, las condiciones de almacenamiento y el
número de control, según corresponda?
ESPECIFICACIONES Y PROCEDIMIENTOS DE ANALISIS
¿Los procedimientos de análisis descritos en los documentos
15.39 son validados en el contexto de las instalaciones y equipos
disponibles antes de su adopción para las pruebas de rutina?
¿Las especificaciones se encuentran debidamente autorizados y
15.40
fechadas?
¿Las pruebas sobre la identidad, contenido, pureza y calidad de

las materias primas, materiales, productos intermedios y a
15.41
granel así como para los envases y de los productos terminados
se encuentran debidamente autorizados y fechadas?
¿Las especificaciones para agua, disolventes y reactivos se

15.42
encuentran, autorizadas, fechadas y disponibles?
¿Cada especificación es aprobada, firmada y fechada, y
15.43 mantenida por el áreas de control de calidad, la unidad de
garantía de calidad o centro de documentación?
¿Se realizan revisiones periódicas de las especificaciones
15.44 cuantas veces sean necesarias para cumplir con las nuevas
ediciones de la farmacopea oficial?
¿Las farmacopeas, las normas de referencia, espectros de
15.45 referencia y otros materiales de referencia están disponibles en
el laboratorio de control de calidad?
ESPECIFICACIONES PARA METERIAS PRIMAS Y MATERIALES DE ENVASE Y EMPAQUE
ANEXO 4

GENERAL
¿Las especificaciones para el inicio de las materias primas,

materiales, productos intermedios y a granel así como para los
15.46
envases y de los productos terminados proporcionan una
descripción de los materiales, incluyendo?:
(a) el nombre designado (en su caso, la Denominación Común
15.47
Internacional) y código interno de referencia;
(b) la referencia, en su caso, a una monografía de la farmacopea
15.48
oficial;
(c) los requisitos cualitativos y cuantitativos con límites de

aceptación. En función de la práctica de otros datos de la
empresa se puede agregar a la especificación, datos tales como:
el proveedor y el productor original de los materiales, un
15.49 ejemplar de los materiales impresos, instrucciones para la toma
de muestras y las pruebas, o una referencia a los
procedimientos, las condiciones y precauciones de
almacenamiento, el periodo máximo de almacenamiento antes
de un nuevo análisis.
¿El material de envasado se ajusta a las especificaciones, y es

15.50 compatible con el material y / o con el producto del
medicamento que contiene?
¿El material de envasado es analizado y cumple con las
15.51 especificaciones y de los defectos, así como de la exactitud de
las marcas de identidad?
¿Los documentos que describen los procedimientos de análisis

15.52 indican la frecuencia requerida para el re análisis de cada
materia prima, tal como se determina por su estabilidad?
ESPECIFICACIONES PARA PRODUCTOS INTERMEDIO Y A GRANEL

¿Las especificaciones para productos intermedios y a granel
15.53
están disponibles?
¿Las especificaciones para productos intermedios y a granel son
15.54 similares a las especificaciones de los materiales de partida o de
los productos terminados, según corresponda?
ESPECIFICACIONES PARA PRODUCTO TERMINADO
¿Las especificaciones para los productos terminado incluyen la
15.55
siguiente información? :
(a) el nombre designado del producto y el código de referencia,
15.55.1
en su caso;
(b) el nombre/s designado del ingrediente activo/s (si procede,
15.55.2
con el de la denominación común internacional.
15.55.3 (c) la fórmula o una referencia a la fórmula;
ANEXO 4

GENERAL
(d) una descripción de la forma farmacéutica y detalles del

15.55.4
contenido del empaque;
(e) las instrucciones para el muestreo y análisis, o una
15.55.5
referencia a los procedimientos;
(g) las condiciones de almacenamiento y precauciones, en su
15.55.6
caso;
15.55.7 (h) la vida útil.
FORMULAS MAESTRAS
¿Existe para cada producto y tamaño de lote a fabricar, una
15.56
fórmula maestra autorizada formalmente?
15.57 ¿La fórmula maestra incluye la siguiente información?:
(a) el nombre del producto, con un código de referencia del
15.57.1
producto en relación con su especificación;
(b) una descripción de la forma de dosificación, la concentración
15.57.2
del producto y el tamaño del lote;
(c) una lista de todas las materias primas a utilizar (en su caso,
con las DCI), con la cantidad de cada uno, el uso designado y
15.57.3 una referencia que es única para ese material (hay que
mencionar cualquier sustancia que puede desaparecer en el
curso del proceso);
(d) una declaración sobre el rendimiento final esperado con los

15.57.4 límites aceptables, y de los rendimientos intermedios
pertinentes, en su caso;
(e) una declaración del lugar de procesamiento y los equipos
15.57.5
principales que se utilizará;
(f) los métodos, o referencia a los métodos, que se utilizarán
para la preparación y operación de los equipos críticos, por
15.57.6
ejemplo, limpieza (sobre todo después de un cambio en el
producto), el montaje, la calibración, la esterilización, el uso;
(g) las instrucciones detalladas paso a paso del procesamiento

(por ejemplo, chequeos de materiales, tratamientos previos,
15.57.7
secuencia de adición de materiales, tiempos de mezclado,
temperaturas);
(h) las instrucciones para cualquier control en proceso con sus
15.57.8
límites;
(i) los requisitos para el almacenamiento de los productos,
15.57.9 incluyendo el envase, el etiquetado, y condiciones especiales de
conservación;
15.57.10 (j) las precauciones especiales que se deben mantener.
ANEXO 4

GENERAL
INSTRUCCIÓN DE ACONDICIONAMIENTO
¿Existen instrucciones de envasado autorizadas oficialmente
15.58
para cada producto, tamaño y tipo del envase?
15.59 ¿Las instrucciones de envasado hacen referencia a?:
15.59.1 (a) el nombre del producto;
(b) una descripción de la forma farmacéutica, la concentración y
15.59.2
donde aplica y el método de aplicación;
(c) el tamaño del envase expresado en términos de la cantidad,

15.59.3
el peso o el volumen del producto en su envase final;
(d) una lista completa de todos los materiales de envase y

empaque necesarios para un tamaño de lote estándar,
15.59.4 incluyendo cantidades, tamaños y tipos, con el código o número
de referencia en relación con las especificaciones de cada
material de envasado;
(e) donde sea apropiado, un ejemplo o reproducción de los

materiales correspondientes impresos de embalaje y las
15.59.5
muestras, donde indique el número de lote y fecha de
caducidad del producto
(f) precauciones especiales que deban seguirse, incluyendo un
examen cuidadoso de la zona de envasado y equipos a fin de
15.59.6
determinar el despeje de línea antes y después de las
operaciones de envase y empaque;
(g) una descripción de la operación de envase y empaque,
15.59.7 incluyendo cualquier operación secundaria significativa, y
equipos que se utilizarán;
(h) detalles de los controles durante el proceso, con
15.59.8
instrucciones para el muestreo y límites de aceptación.
(i) Inactivación de las paredes externas de los recipientes a la
15.59.9 salida del área de envase, en caso productos altamente
sensibilizantes y/o tóxicos.
REGISTROS DEL PROCESAMIENTO (BATCH RECORD)
¿Los registros de fabricación de lote se mantienen para cada
15.60
lote fabricado?
¿Los registros de fabricación por lotes se basan en las partes
15.61 correspondientes de las especificaciones actualmente
aprobadas en el expediente?
¿El método de preparación de los registros de fabricación está
15.62 diseñada para evitar la Transcripción de los documentos
aprobados?
ANEXO 4

GENERAL
¿Cuándo el método de preparación de los registros de

15.63
fabricación es de sistemas informáticos el mismo esta validado?
¿Antes de iniciar cualquier etapa de fabricación, se hace un

chequeo y registro de que el equipo y la estación de trabajo
15.64 están libres de productos anteriores, documentos o materiales
que no sean necesarios para la fabricación prevista, y que el
equipo esté limpio y adecuado para su uso?
¿Durante la fabricación, la información siguiente se registra en

el momento en que se toma cada acción, y una vez finalizado el
15.65
registro es fechada y firmada por la persona responsable de las
operaciones de fabricación?:
15.65.1 (a) el nombre del producto;
15.65.2 (b) el número del lote que se fabrica;
(c) las fechas y horas de inicio, de etapas intermedias
15.65.3
importantes y de finalización de la producción;
(d) el nombre de la persona responsable de cada etapa de la
15.65.4
producción;
(e) las iniciales del operador (s) de las diferentes etapas
significativas de la producción y, en su caso, de la persona (s)
15.65.5
que verifica cada una de estas operaciones (por ejemplo, un
peso);
(f) el número de lote y / o número de control analítico y la

cantidad de cada materia prima realmente pesada (incluyendo
15.65.6
el número de lote y la cantidad de cualquier material
recuperado o reprocesado en el original);
(g) cualquier operación de tratamiento pertinente o evento y el
15.65.7
equipo principal que se utiliza;
(h) los controles durante los procesos realizados, las iniciales de

15.65.8
la persona (s) que lleva a cabo, y los resultados obtenidos;
(i) la cantidad de producto obtenido en las diferentes etapas de

fabricación (rendimiento), junto con las observaciones o
15.65.9
explicaciones de las desviaciones significativas del rendimiento
esperado;
¿Se registra durante la fabricación la información de los

15.65.10 problemas especiales con detalles y con la autorización firmada
para cualquier desviación de la fórmula maestra?
REGISTROS DEL RECORD DE ACONDICIONAMIENTO
ANEXO 4

GENERAL
¿Los registro de los lotes (Batch Record) de acondicionamiento

15.66
se mantienen para cada lote o parte de lote procesado?
¿Los registro de los lotes (Batch Record) de acondicionamiento

15.67 se basan en las partes de las instrucciones de embalaje
aprobados?
¿El método de preparación de los registros para el
15.68
acondicionamiento está diseñada para evitar errores?
¿El método de preparación de los registros para el
15.69 acondicionamiento está diseñada para evitar la Transcripción de
los documentos aprobados?
¿Cuándo el método de preparación de los registros de
15.70 acondicionamiento es de sistemas informáticos, el mismo esta
validado?
¿Antes de iniciar cualquier etapa para el acondicionamiento, se

hace un chequeo y registro de que el equipo y la estación de
15.71 trabajo están libres de productos anteriores, documentos o
materiales que no sean necesarios para la fabricación prevista,
y que el equipo esté limpio y adecuado para su uso?
¿Durante el acondicionamiento, la información siguiente se

registra en el momento en que se toma cada acción, y una vez
15.72
finalizado el registro es fechada y firmada (o contraseña
electrónica) por la persona responsable de las operaciones?
(a) el nombre del producto, el número de lote y la cantidad de

producto a granel a ser acondicionado, así como el número de
15.72.1
lote y la cantidad prevista de producto final que se obtiene, la
cantidad efectivamente obtenido y la reconciliación;
(b) la fecha (s) y hora (s) de las operaciones de

15.72.2
acondicionamiento;
(c) el nombre de la persona responsable de la realización de la
15.72.3
operación de acondicionamiento;
(d) las iniciales de los operadores de los diferentes pasos
15.72.4
significativos;
(e) los controles efectúados para la identidad y conformidad
15.72.5 con las instrucciones de embalaje, incluidos los resultados de
los controles durante el proceso;
ANEXO 4

GENERAL
(f) los detalles de las operaciones de acondicionamiento

efectúadas, incluyendo las referencias de los equipos y las
líneas de acondicionamiento utilizados, y, Cúando sea
15.72.6
necesario, las instrucciones para mantener el producto sin
acondicionar o un registro del producto devuelto que no ha sido
acondicionado para el área de almacenamiento;
(g) Cúando sea posible, las muestras de los materiales de

acondicionamiento impresos utilizados, incluyendo muestras
15.72.7 que llevan la aprobación para la impresión y el control regular
(en su caso) del número de lote, fecha de caducidad, y cualquier
otro dato sobreimpreso;
(h) notas sobre cualquier problema especial, incluyendo

detalles de cualquier desviación de las instrucciones de
15.72.8
acondicionada, con autorización escrita por una persona
apropiada;
(i) la cantidad y el número de referencia o identificación de

todos los materiales de envasado impresos y productos a granel
15.72.9 expedidos, utilizados, destruidos o devueltos al inventario y las
cantidades de productos obtenidos que permita una adecuada
conciliación.
LOS PROCEDIMIENTOS OPERATIVOS ESTANDAR (SOP) Y LOS REGISTROS
¿Disponen de los procedimientos operativos estándar,
15.73
conclusiones y registros para?:
15.73.1 (a) el montaje de equipos y validación;
15.73.2 (b) Los equipos de análisis y calibración
15.73.3 (c) el mantenimiento, la limpieza y la desinfección;
(d) cuestiones de personal, incluyendo la calificación, la
15.73.4
formación, la ropa y la higiene;
15.73.5 (e) monitoreo del medio ambiente;
15.73.6 (f) el control de plagas;
15.73.7 (g) las reclamaciones;
15.73.8 (h) recogidas de producto del mercado
15.73.9 (i) las devoluciones
¿Disponen de los procedimientos operativos estándar y

15.74 registros para la recepción de cada entrega de materia prima,
material y material de acondicionamiento primario e impreso?
¿Los registros de las entregas de materias primas y materiales

15.75
incluyen?:
ANEXO 4

GENERAL
(a) el nombre del material en los registros de entrega y los

15.75.1
contenedores;
(b) el nombre de "fabrica" y / o código del material si es
15.75.2
diferente de (a);
15.75.3 (c) la fecha de recepción;
(d) el nombre del proveedor y, si es posible, el nombre del
15.75.4
fabricante;
15.75.5 (e) el número de lote o referencia del fabricante;
15.75.6 (f) la cantidad total y el número de contenedores recibidos
15.75.7 (g) el número de lote asignado después de la recepción;
(h) cualquier comentario relevante (por ejemplo, estado de los
15.75.8
contenedores).
¿Existen procedimientos operativos estándar para el etiquetado
interno, la cuarentena y el almacenamiento de las materias
15.76
primas, materiales de embalaje y otros materiales, según
corresponda?
¿Disponen de los procedimientos operativos estándar para uso,
15.77 calibración, limpieza, mantenimiento para cada instrumento,
equipo y pieza de equipo?
¿Los procedimientos operativos estándar para uso, calibración,
15.78 limpieza, mantenimiento para cada instrumento, equipo y pieza
de equipo se encuentran próximos al equipo?
¿Existen procedimientos operativos estándar para el muestreo
15.79 en donde se especifique la persona (s) autorizada para tomar
las muestras?
¿Las instrucciones de muestreo incluyen la siguiente
15.80
información?:
15.80.1 (a) el método de muestreo y el plan de muestreo;
15.80.2 (b) el equipo a ser usado;
(c) las precauciones que se deben mantener para evitar la

15.80.3
contaminación del material o cualquier deterioro de su calidad;
15.80.4 (d) la cantidad (s) de la muestra (s) que han de tomarse;

(e) las instrucciones de cualquier subdivisión requerida de la
15.80.5
muestra;
(f) el tipo de recipiente (s) de muestra a ser utilizada, y si son
15.80.6 para el muestreo aséptico o para el muestreo normal, y el
etiquetado;
ANEXO 4

GENERAL
(g) cualquier precaución específica que deban mantener, sobre

15.80.7 todo en lo que respecta a la toma de muestras de material
estéril o nocivo.
¿Existe un procedimiento operativo estándar que describe los
detalles para asignar el número del lote (sistema de numeración
15.81 o codificación), con el objetivo de asegurar que cada lote de
producto intermedio, a granel o producto terminado se
identifica con un número de lote específico?
¿Los procedimientos operativos estándar para asignar el
número de lote que se aplican a la etapa de fabricación y para la
15.82
fase de acondicionamiento correspondiente están relacionados
entre sí?
¿El procedimiento operativo estándar para la asignación del
número de lote asegura que los mismos números de lote no
15.83
serán utilizados en varias ocasiones incluyendo el caso de los
reprocesamientos?
¿La asignación del número de lote se registra inmediatamente,
15.84
por ejemplo, en un libro de registro?
¿El registro de la asignación del número de lote incluye al
15.85 menos, la fecha de la asignación, la identidad del producto y el
tamaño del lote?
¿Existen procedimientos de ensayo de materias primas,
15.86 materiales y productos terminados, escritos para las diferentes
etapas de la producción?
¿La descripción de los métodos de ensayo incluye los quipos a
15.87
utilizar y las pruebas se registran?
¿Los registros del análisis incluyen al menos los siguientes
15.88
datos?:
(a) el nombre del material o producto y, en su caso, la forma
15.88.1
farmacéutica;
(b) el número de lote y, en su caso, el fabricante y / o
15.88.2
distribuidor;
(c) las referencias a las especificaciones pertinentes y los
15.88.3
procedimientos de prueba;
(d) los resultados de las pruebas, incluidas las observaciones y
15.88.4
cálculos, y referencia a las especificaciones (límites);
15.88.5 (e) fecha (s) y el número de referencia (s) de la prueba;

15.88.6 (f) las iniciales de las personas que realizaron la prueba;
(g) la fecha y las iniciales de las personas que verificaron las
15.88.7
pruebas y los cálculos, Cúando proceda;
ANEXO 4

GENERAL
(h) una declaración de la autorización o el rechazo (u otra

15.88.8 decisión de su estado) y la fecha y firma de la persona
responsable.
¿Los procedimientos de liberación y rechazo están disponibles

15.89
para materias primas, los materiales y productos terminados?
¿Para la liberación del producto terminado para la venta está

15.90
definida la persona autorizada?
¿Se mantienen los registros de la distribución de cada lote de
15.91 un producto con el fin, por ejemplo, de facilitar la retirada del
lote, si es necesario?
¿Se mantienen los registros para los equipos principales y
críticos, en su caso, de cualquier validación, calibraciones,
15.92 mantenimiento, limpieza o reparación de sus actividades,
incluyendo las fechas y la identidad de las personas que
llevaron a cabo estas operaciones?
¿Disponen de los registros de uso en orden cronológico de los
15.93 equipos mayores y críticos y de las áreas en las que los
productos han sido procesados?
¿Existen procedimientos escritos de asignación de la

responsabilidad de la limpieza y la desinfección equipos y
15.94 materiales que se utilizarán en las instalaciones y equipos a
limpiar en donde se describen con suficiente detalle los horarios
de limpieza y métodos?
¿Se siguen los procedimientos de limpieza y desinfección de
15.95
equipos y materiales que se utilizan en las instalaciones?
BUENAS PRÁCTICAS EN PRODUCCIÓN
16
¿Se siguen los procedimientos claramente definidos de
conformidad con la fabricación y autorización de
16.1
comercialización, con el objetivo de obtener productos de la
calidad requerida?
¿Toda la manipulación de materiales y productos, como la
recepción y la limpieza, cuarentena, muestreo,
16.2 almacenamiento, etiquetado, transformación, envasado y
distribución se hacen de conformidad con los procedimientos o
instrucciones escritas y, se deja un registró?
¿Las desviaciones de las instrucciones o procedimientos si se

16.3 producen, se realizan de acuerdo con el procedimiento
aprobado?
ANEXO 4

GENERAL
¿La autorización de la desviación en el caso de las desviaciones

son aprobadas por escrito por la persona designada, con la
16.4
participación del departamento de control de calidad, Cúando
sea apropiado?
¿El control de los rendimientos y la conciliación de las
16.5 cantidades son llevadas a cabo para asegurarse de que no hay
discrepancias fuera de los límites aceptables?
¿Las operaciones sobre diferentes productos no se llevan a
cabo simultáneamente o consecutivamente en la misma
16.6
habitación o área a menos que no exista riesgo de confusión o
contaminación cruzada?
¿Durante la fabricación, todos los materiales, contenedores de

granel, los principales elementos del equipo, las áreas y las
16.7 líneas de acondicionamiento que se utilizan son etiquetados o
identificados con la indicación del producto o material que se
procesa, su concentración (donde aplique) y el número de lote?
¿Durante la fabricación se identifica el área con la etapa de

16.8
producción y el producto anterior procesado?
¿El acceso a las instalaciones de producción se encuentra
16.9
limitado a personal autorizado?
¿Se garantiza la no fabricación de productos no
medicamentosos en las zonas, áreas o equipos destinados a la
16.10
producción de medicamentos o acorde a la legislación nacional
vigente?
¿Los controles en proceso se llevan a cabo por lo general en el
16.11
área de producción?
¿En las operaciones de controles en proceso se garantiza que
no exista ningún efecto negativo sobre la calidad del producto o
16.12 de otro producto, por ejemplo, la contaminación cruzada? Y se
toman medidas como por ejemplo, el uso de detectores de
metales para las etapas de compresión?
PREVENCION DE LA CONTAMINANCION CRUZADA Y LA CONTAMINANCION BACTERIANA DURANTE LA
PRODUCCION
¿Cuándo se utilizan materiales y productos secos en la
16.13 producción, se toman las precauciones especiales para evitar la
generación y difusión de polvo?
¿Se lleva un adecuado control para el aire suministro y
16.14 extracción de aire de calidad adecuada como mecanismo de
control de la contaminación cruzada?
¿Se evita la contaminación de las materias primas o de un
16.15
producto por otro material o producto?
ANEXO 4

GENERAL
¿Se evita la contaminación cruzada accidental de la liberación

incontrolada de polvo, gases, partículas, vapores, aerosoles u
16.16 organismos a partir de materiales y productos en proceso, a
partir de residuos en el equipo o instrumentos, la intrusión de
insectos, y de la ropa de los operadores, la piel, etc.?
¿La contaminación cruzada se evita mediante las adopciones de

16.17
algunas de las siguientes técnicas?
(a) llevar a cabo la producción en áreas dedicadas y

16.17.1 autocontenidas (pueden ser requeridos para productos tales
como las penicilinas, , preparaciones bacterianas vivas y otros);
(b) la realización de la producción por campaña (separación en

16.17.2 el tiempo), seguido de la limpieza apropiada de acuerdo con un
procedimiento de limpieza validado;
(c) proporcionar esclusas de aire diseñados apropiadamente,
16.17.3 diferenciales de presión, y los sistemas de suministro y de
extracción de aire
(d) reducir al mínimo el riesgo de contaminación causada por la
16.17.4 recirculación o re-entrada de aire sin tratamiento adecuado o
insuficientemente tratado;
(e) el uso de ropa protectora Cúando los productos o materiales
16.17.5
son manejados;
(f) el uso de procedimientos de limpieza y descontaminación de
16.17.6
eficacia conocida;
16.17.7 (g) el uso de un "sistema cerrado" en la producción
16.17.8 (h) la detección de residuos

(i) el uso de etiquetas que indiquen el estado de limpieza de los
16.17.9
equipos.
¿Se comprueba periódicamente según los procedimientos
16.18 estándar, las medidas para prevenir la contaminación cruzada
y/o su eficacia?
¿Las áreas de producción donde se procesan productos
16.19 susceptibles son sometidas a monitoreo ambiental periódico
que garanticen la calidad del producto?
OPERACIONES DE FABRICACION
¿Antes de cualquier inicio de operación de fabricación, se
toman las medidas para asegurar que el área de trabajo y los
16.20 equipos están limpios y libres de cualquier materia prima,
productos, residuos de productos, etiquetas o documentos que
no sean indispensables para la operación actual?
ANEXO 4

GENERAL
¿Se llevan los controles necesarios durante el proceso y los

16.21
controles ambientales?, se llevan registro?
¿Se encuentran establecidas medidas para indicar los fallos de
16.22
los equipos o de los servicios (por ejemplo, agua, gas)?
¿Los equipos defectuosos son retirados de su uso hasta que la
16.23
deficiencia haya sido remediada?
¿Después de su uso, los equipos de producción son limpiados
de acuerdo a los procedimientos detallados por escrito y son
16.24
almacenados limpios y secos en un área separada o de manera
que evite la contaminación?
¿Se encuentran establecidos los límites de tiempo para el
16.25 almacenamiento de los equipos después de la limpieza y antes
de su uso?
¿Los límites establecidos se fijaron acuerdo a los datos
16.26
obtenidos en los estudios?
¿Los recipientes para el llenado son limpiados antes del
16.27
llenado?
¿Se tiene un procedimiento que evite y minimice cualquier tipo
16.28 de contaminación, como fragmentos de vidrio y partículas
metálicas?
¿Las desviaciones significativas del rendimiento esperado son
16.29
registradas e investigadas?
¿Se realizan chequeos para asegurar que las tuberías y otros
equipos utilizados para el transporte de los productos de una
16.30
zona a otra se conectan de una manera correcta y no son
fuente de contaminación?
¿Son desinfectados y almacenados de acuerdo con
procedimientos escritos que detallen los límites de la acción de
16.31 la contaminación microbiológica y las medidas que deben
adoptarse, para la tubería utilizada en el transporte de agua
destilada o desionizada y, en su caso, otras tuberías de agua?
¿Los equipos e instrumentos de control para mediciones,

16.32 pesados y registros son mantenidos y calibrados a intervalos
predefinidos y se mantiene sus registros?
¿Los instrumentos para llevar a cabo pruebas analíticas son
16.33
verificados diariamente o antes de su uso?
¿Se indica la fecha de la calibración, mantenimiento y la
16.34 próxima calibración de los equipos e instrumentos de control
para mediciones?
Los instrumentos disponen de etiqueta fijada en donde indique
16.35
estas fechas?
ANEXO 4

GENERAL
¿Las operaciones de reparación y mantenimiento no re

16.36
presentan ningún peligro para la calidad de los productos?
OPERACIONES DE ACONDICIONAMIENTO
¿En las operaciones de acondicionamiento se presta atención a
16.37 reducir al mínimo el riesgo de contaminación cruzada,
confusiones o sustituciones?
¿Para al acondicionado de los productos diferentes se garantiza
que no se realiza en estrecha proximidad a menos que exista
16.38
segregación física o un sistema alternativo que ofrezca igual
seguridad?
¿Antes de iniciar las operaciones de acondicionamiento, se

toman las medidas para asegurar que el área de trabajo, líneas
de acondicionamiento, máquinas de impresión y otros equipos
16.39
están limpios y libres de cualquier producto, material o
documentos utilizados anteriormente y que no se requieren
para la operación actual?
¿La limpieza de líneas de acondicionado se realiza de acuerdo

16.40 con un procedimiento y existe la lista de verificación apropiada,
se llevan los registros?
¿Cada estación o línea de acondicionamiento, se encuentra
16.41 señalizada con el nombre y número de lote del producto que se
maneja?
¿Si se retrasa el etiquetado, existen los procedimientos
16.42 adecuados para asegurar que no se pueden producir
confusiones o etiquetado incorrecto?
¿Se registra y verifica el proceso de codificado de los datos de
16.43 impresión (por ejemplo, de los números de código o fechas de
vencimiento)?
¿Si la impresión de codificado de datos es realizada de manera

16.44
manual se revisa a intervalos regulares?, se llevan registros?
¿Se toma especial cuidado Cúando se utilizan etiquetas para los

16.45 cortes y la sobreimpresiones que se llevan a cabo fuera de línea,
y en las operaciones de embalaje manual?
¿Cuándo la verificación en línea de todas las etiquetas se realiza
por medios electrónicos automatizados se realiza
16.46 comprobaciones para asegurar que los lectores de código
electrónico, contadores de etiquetas, o dispositivos similares
están funcionando correctamente?
¿Cuándo las etiquetas se pegan de manera manual los controles

16.47
en proceso se realizan con mayor frecuencia?
ANEXO 4

GENERAL
¿La información Impresa y en relieve sobre los materiales de

16.48 embalaje son distintos y resistente a la decoloración o el
borrado?
¿Los controles en línea se llevan de manera regular sobre el
16.49 producto durante el acondicionamiento e incluyen al menos las
verificaciones sobre?:
16.49.1 (a) el aspecto general de los envases y empaques;
16.49.2 (b) si los envases y empaques están completos;
(c) si se usan los productos y materiales correcto de
16.49.3
acondicionamiento;
16.49.4 (d) si cualquier sobreimpresión es correcta;
16.49.5 (e) el funcionamiento correcto de los controles de la línea.
¿Los productos que han estado involucrados en un evento
16.50 inusual durante el acondicionamiento son reintroducidos en el
proceso sólo después de la inspección especial?
¿La investigación y la aprobación es realizada por personal
16.51
autorizado?
¿Se mantiene un registro detallado de la operación de
16.52 Aprobación para reintroducir en el proceso durante un evento
inusual durante el acondicionamiento?
¿Las discrepancias significativas o inusuales observadas durante
la conciliación de la cantidad de producto a granel y materiales
16.53 de envasado impresos y el número de unidades producidas son
investigadas, de manera satisfactoria contabilizada y registrada
antes de la liberación?
¿Al finalizar una operación de acondicionado, los materiales de
16.54 embalaje, materiales codificados no utilizados son destruidos y
la destrucción es registrada?
¿Se sigue el procedimiento documentado de chequeo antes de
16.55 regresar el material no utilizado y los materiales impreso no
codificados son devueltos a las existencias?
BUENAS PRÁCTICAS EN EL CONTROL DE CALIDAD
17
¿Control de calidad participa en las actividades de muestreo,
17.1 especificaciones, pruebas de control de calidad, y liberación del
producto para la venta?
¿Se garantiza el desarrollo de las pruebas necesarias y
pertinentes para que los materiales no sean liberados para su
17.2
uso, ni los productos despachados a venta o suministro, hasta
que su calidad ha sido analizada satisfactoria?
ANEXO 4

GENERAL
¿El control de calidad participa en todas las decisiones relativas

17.3
a la calidad del producto?
¿La función de control de calidad es independiente de los
demás departamentos y está bajo la autoridad de una persona
17.4
con calificaciones y experiencia apropiadas, que tiene uno o
varios laboratorios de control a su disposición?
¿El establecimiento dispone de personal responsable de las
17.5
funciones de control de calidad?
¿Se encuentran disponibles los recursos adecuados para
17.6 asegurar que todos los aspectos de control de calidad se lleven
a cabo de manera eficaz y fiable?
¿Dentro de Los requisitos básicos para el control de calidad se
17.7
encuentran los siguientes aspectos?:
(a) instalaciones adecuadas, personal capacitado y
procedimientos aprobados y disponibles para el muestreo, la
inspección y análisis de materias primas, materiales de
17.7.1 empaque y envase, y productos intermedios, a granel y
productos terminados, y en su caso para el monitoreo de las
condiciones ambientales para los propósitos de Buenas
Prácticas de Manufactura;
(b) las muestras de materias primas, materiales de envase y

empaque, productos intermedios, productos a granel y
17.7.2
productos terminados son muestreados con métodos y
personal aprobados por el departamento de control de calidad;
17.7.3 (c) se deben realizar la calificación y validación;
(d) los registros deben ser presentados (de forma manual y/o
mediante el registro de instrumentos), que demuestre que los
17.7.4 procedimientos efectivamente se han llevado en el muestreo,
inspección y aprobación, y que las desviaciones han sido
totalmente registrada e investigada;
(e) los productos terminados deben contener las materias

primas que cumplen con la composición cualitativa y
cuantitativa del producto objeto de la autorización de
17.7.5
comercialización; los materias primas deben ser de la pureza
requerida, en su envase adecuado y etiquetados
correctamente;
ANEXO 4

GENERAL
(f) los registros deben ser de los resultados de la inspección y

ensayos de los materiales y los intermedios, a granel y
productos terminados contra las especificaciones; la evaluación
17.7.6
del producto debe incluir una revisión y evaluación de la
documentación pertinente de producción y una evaluación de
las desviaciones de los procedimientos especificados;
(g) ningún lote de producto se debe poner a la venta antes de la

certificación por la persona (s) autorizada, se de indicar que el
17.7.7
mismo está en conformidad con los requisitos del regustro
sanitario
(h) Se conservan muestras suficientes de materiales de partida y

de los productos para permitir el análisis futuro del producto, si
17.7.8
es necesario; el producto retenido se mantiene en su envase
final a menos que el paquete sea excepcionalmente grande.
¿Dentro de las funciones de control de calidad se tienen

17.8 establecidas las siguientes: validar y poner en práctica todos los
procedimientos de control de calidad, para:
Evaluar, mantener y almacenar las sustancias patrones de
17.9
referencia
Garantizar el correcto etiquetado de los materiales de envases y
17.10
productos
Participar en la investigación de las quejas relacionadas con la
17.11
calidad del producto
17.12 Participar en el monitoreo del medio ambiente
Participación en el manejo e investigación de los resultados
17.13
fuera de especificación
17.14 ¿Se llevan los registros de las actividades de control de calidad?
¿La evaluación de los productos terminados abarca todos los

factores pertinentes, entre ellos las condiciones de producción,
los resultados de controles en proceso, la documentación de la
17.15
fabricación (incluido el acondicionamiento), el cumplimiento de
las especificaciones para el producto terminado, y un examen
del paquete final?
¿El personal de control de calidad tiene acceso a las áreas de
17.16 producción para el muestreo y la investigación, según
corresponda?
CONTROL DE LOS MATERIALES DE PARTIDA, PRODUCTOS INTERMEDIOS, A GRANEL Y PRODUCTOS
TERMINADOS
ANEXO 4

GENERAL
¿Para todas las pruebas de control de calidad se siguen las

17.17 instrucciones dadas en el procedimiento escrito
correspondiente para cada material o producto?
¿Los resultados de las pruebas son revisados por el supervisor

17.18
antes de que el material o producto sea liberado o rechazado?
¿Las muestras de retención son representativas de los lotes de

17.19 materiales de los que se muestreen, de conformidad con el
procedimiento escrito aprobado?
¿El muestreo se lleva a cabo con cuidado para evitar la
17.20
contaminación u otros efectos adversos en la calidad?
¿Los envases que han sido incluidos en el muestreo son
17.21
marcados después del muestreo?
¿Se tiene el cuidado durante el muestreo para evitar
17.22 contaminación o la mezcla de, o por, el material que se
muestrea?
¿Todo el equipo de muestreo que entra en contacto con el
17.23
material se encuentra limpio?
¿Se toman las precauciones especiales durante el muestreo
17.24
particularmente con los materiales peligrosos o potentes?
¿El equipo de muestreo es limpiado y si resulta necesario,
17.25 esterilizado antes y después de cada uso y se guarda
separadamente de otros equipos de laboratorio?
¿El contenedor de muestras lleva una etiqueta que indique lo
17.26
siguiente?
17.26.1 (a) el nombre del material de la muestra;
17.26.2 (b) el número de lote;
17.26.3 (c) el número del recipiente del que se haya tomado la muestra;
17.26.4 d) el número de la muestra;
17.26.5 (e) la firma de la persona que ha tomado la muestra;
17.26.6 (f) la fecha del muestreo

17.26.7 (g) condiciones de almacenamiento
¿Los resultados Fuera de las especificaciones obtenidas durante
las pruebas realizadas a los materiales, materias primas o
17.27
productos son investigados de acuerdo con un procedimiento
aprobado?
17.28 ¿Disponen de los registros de estas investigaciones?
REQUISITOS DE LOS ENSAYOS
MATERIAS PRIMAS Y MATERIALES DE ACONDICIONAMIENTO
ANEXO 4

GENERAL
¿Antes de liberar una materia prima o material de envase y

empaque para su uso, el Gerente de Control de Calidad
17.29 garantiza que los materiales han sido probados para determinar
su conformidad con las especificaciones de identidad, potencia,
pureza y otros parámetros de calidad?
¿Se adoptan procedimientos o medidas adecuadas para
17.30 asegurar la identidad del contenido de cada contenedor de
materia prima?
¿Cada lote de los materiales de acondicionamiento impresos es
17.31
examinado después de la recepción?
¿Se acepta los certificados de análisis de los proveedores en
17.32
lugar de realizas las pruebas?
¿La aceptación del certificado del análisis del proveedor es
complementada mediante la validación periódica adecuada de
17.33 los resultados de las pruebas del proveedor acorde a las
secciones 8.8 y 8.9 y por medio de auditorías in situ de las
capacidades del proveedor?
¿Los certificados de los análisis entregados por parte proveedor
17.34
son originales?
17.35 ¿Los certificados contienen al menos la siguiente información?
(a) la identificación (nombre y dirección) del proveedor de

17.35.1
emisión;
(b) la firma del funcionario competente, y la declaración de la
17.35.2
idoneidad del mismo;
17.35.3 (c) el nombre del material ensayado;
17.35.4 (d) el número de lote del material ensayado;
17.35.5 (e) las especificaciones y los métodos utilizados;
17.35.6 (f) los resultados de las pruebas obtenidos;
17.35.7 (g) la fecha de la prueba
CONTROL EN PROCESOS
¿Los Registros de control en proceso son mantenidos y forman
17.36
parte de los registros de los lotes?
¿Para cada lote de producto farmacéutico terminado, existe el
concepto apropiado del laboratorio de control de calidad de la
17.37
conformidad de cumplimiento a su especificación de producto
terminado antes de su liberación?
¿Los Productos que no cumplan con las especificaciones
17.38 establecidas o cualquier otro criterio de calidad pertinentes son
rechazados?
ANEXO 4

GENERAL
REVISION DE REGISTROS DE LOTES O BATCH RECORD

¿Los registros de producción y control de calidad son revisados
17.39 como parte del proceso de aprobación de la liberación de los
lotes?
¿Cualquier divergencia o el “No cumple” de un lote para
17.40 cumplir con sus especificaciones son completamente
investigados?
¿La investigación de la divergencia o el “No cumple” de un lote
para cumplir con sus especificaciones se extiende a otros lotes
del mismo producto y otros productos que se han asociado con
17.41
el fracaso (no cumple) o discrepancia específica? Disponen de
los registros de esta investigación, donde se incluye la
conclusión y las medidas de seguimiento?
¿Las muestras de retención de cada lote de producto terminado
17.42 son mantenidas por lo menos durante un año después de la
fecha de caducidad?
¿Los productos terminados son mantenidos en sus envases
17.43
finales y almacenados en las condiciones recomendadas?
¿Las muestras de los principios activos son conservadas durante

al menos un año después de la fecha de caducidad del producto
17.44
acabado correspondiente? En caso de muestras voluminosas
pueden ser mantenidas en recipientes de menor tamaño?
¿Las demás materias primas (diferentes solventes, gases y agua)

17.45 se conservan durante un mínimo de dos años, si su estabilidad
lo permite?
¿Las muestras de retención de materiales y productos son de la

17.46
cantidad suficiente para permitir al menos dos nuevos análisis?
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
¿Control de Calidad evalúa la calidad y la estabilidad de los
17.47 medicamentos terminados y, Cúando sea necesario, de los
materiales y productos intermedios?
¿Control de Calidad establece las fechas de caducidad y
especificaciones de vida útil sobre la base de pruebas de
17.48
estabilidad relacionados con las condiciones de
almacenamiento?
¿Cuentan con un programa escrito y permanente de la
17.49 determinación de la estabilidad acorde a la normativa actual
vigente, el mismo incluye los siguientes elementos?
(a) una descripción completa del medicamento incluyendo su
17.49.1
envase implicado en el estudio;
ANEXO 4

GENERAL
(b) el conjunto completo de los parámetros y métodos de

prueba, que describe todas las pruebas para la potencia, pureza
17.49.2
y características físicas y pruebas documentadas de que estas
pruebas son indicadores de la estabilidad;
(c) disposiciones para la inclusión de un número suficiente de
17.49.3
lotes;
17.49.4 (d) el cronograma de pruebas para cada medicamento;
17.49.5 (e) la existencia de condiciones especiales de conservación;
17.49.6 (f) el suministro de muestra de retención adecuada;

(g) condiciones en las cuales se realiza el estudio acorde a la
17.49.7
normativa vigente
h) un resumen de todos los datos generados, incluyendo la
17.49.8
evaluación y las conclusiones del estudio
¿La estabilidad es determinada antes de la comercialización y
después de cualquier cambio significativo en los procesos,
17.50 equipos, materias primas, materiales de envase primario y ha
sido informado a las autoridades sanitarias competentes,
Cúando sea necesario?
SECCIÓN II
ANÁLISIS DE RIESGO Y PUNTOS CRITICOS DE CONTROL (HACCP)
18
¿Existe compromiso por parte de la gerencia para la
18.1
implementación del sistema HACCP?
18.2 ¿Se revisa y supervisa la implementación de HACCP?
¿Los formatos del plan HACCP son específicos de un producto,

18.3
proceso u operación?
ENTRENAMIENTO Y EDUCACIÓN
¿Se desarrolla una capacitación específica para respaldar un
18.4
plan HACCP?
¿Se elaboran instrucciones y procedimientos de trabajo que
18.5 definan las tareas del personal operativo que se colocará en
cada punto crítico de control?
¿Se proporciona capacitación específica en las tareas de los
18.6
empleados que monitorean cada PCC?
¿Se proporciona capacitación conjunta del personal industrial y

las autoridades de control para alentar y mantener un diálogo
18.7
continuo y crear un clima de entendimiento en la aplicación
práctica del sistema de HACCP
ANEXO 4

GENERAL
18.8 ¿Los empleados comprenden qué es el sistema HACCP?
¿Se proporciona los materiales y los equipos necesarios para

18.9
controlar los PCC?
EQUIPO HACCP
¿Los miembros del equipo representan todas las disciplinas

relevantes, tales como investigación y desarrollo, producción,
18.10
control de calidad, garantía de calidad, microbiología, ingeniería
y distribución u otras, según corresponda?
¿Los miembros del equipo tienen conocimientos específicos y
18.11
experiencia sobre el producto y el proceso?
18.12 Los miembros del equipo son capaces de:
18.13 a. realizar un análisis de peligros
18.14 b. identificar peligros potenciales
18.15 c. identificar los peligros que deberían controlarse
18.16 d. recomendar controles y límites críticos
18.17 e. diseñar procedimientos para el monitoreo y la verificación

f. recomendar acciones correctivas apropiadas Cúando ocurren
18.18
desviaciones
18.19 g. verificar el plan HACCP
¿El alcance del plan HACCP describe el segmento del proceso
18.20
involucrado e identifica las clases de peligros a abordar?
PRODUCTO Y PROCESO
¿Se elabora(ó) una descripción completa del producto y el
18.21
proceso (incluye información de calidad relevante)?
¿Se describe el método de distribución y transporte?,
18.22
especialmente Cúando los productos son termolábiles
DIAGRAMA DE FLUJO
18.23 ¿El diagrama de flujo es(fue) construido por el equipo HACCP?
¿El diagrama de flujo cubre todas las operaciones y decisiones

18.24
en un proceso?
¿El equipo HACCP confirma la operación de procesamiento
18.25 contra el diagrama de flujo durante todas las etapas y horas de
operación?
¿Las enmiendas al diagrama de flujo se realizan Cúando
18.26
corresponda y se documentan?
ANÁLISIS DE PELIGROS
ANEXO 4

GENERAL
¿El equipo HACCP enumera todos los peligros que se pueden

18.27 esperar razonablemente en cada paso desde la producción,
prueba y distribución hasta el punto de uso?
18.28 El análisis de riesgos incluye:
a. la probabilidad de aparición de peligros y la gravedad de sus
18.28.1
efectos adversos para la salud
b. la evaluación cualitativa y / o cuantitativa de la presencia de
18.28.2
peligros
c. la supervivencia o multiplicación de microorganismos de
18.28.3
interés
d. la producción o persistencia en drogas de toxinas, productos
18.28.4
químicos o agentes físicos
18.28.5 e. las condiciones que conducen a lo anterior
¿El equipo HACCP realiza una evaluación de riesgos, donde
18.29 estimen la gravedad de los peligros potenciales y la
probabilidad de que ocurran?
¿El equipo decide qué riesgos potenciales deben abordarse en
18.30 el plan HACCP, y qué medidas de control existen, si las hay, se
aplican para cada peligro?
PUNTOS CRÍTICOS DE CONTROL (PCC)
18.31 ¿Se proporciona capacitación en el uso de árboles de decisión?
En caso de ser necesario, ¿se han modificado los procesos o

18.32
etapas para incluir medidas de control?
18.33 ¿Se especifican y se verifican los límites críticos?
18.34 ¿Los límites críticos se encuentran basados científicamente?
¿Se registra el monitoreo de un PCC en relación con sus límites
18.35
críticos?
En base al monitoreo de los PCC, ¿se realizan los ajustes
18.36
necesarios para evitar desviaciones?
¿La información obtenida durante el monitoreo de los PCC es
18.37
evaluada?
En referencia a la pregunta anterior, ¿se realizan las acciones
18.38
correctivas pertinentes?
¿La cantidad o frecuencia de monitoreo debe ser suficiente para
18.39
garantizar que el PCCP esté bajo control?
¿El personal que realiza el monitoreo de PCC y las medidas de

18.40
control, son capacitados en los procedimientos de monitoreo?
ANEXO 4

GENERAL
¿Todos los registros y documentos asociados con el monitoreo

de PCC son firmados y fechados por la(s) persona(s) que
18.41
realizan el monitoreo y por un(os) auditor(es) responsable(s) de
la compañía?
ACCIONES CORRECTIVAS
¿Cuentan con acciones correctivas específicas para cada CCP en
18.42 el sistema HACCP a fin de tratar las desviaciones Cúando
ocurran?
18.43 Las acciones correctivas incluyen:
18.44 a. determinación y corrección de la causa del incumplimiento
18.45 b. determinación de la disposición del producto no conforme
18.46 c. registro de las acciones correctivas que se han tomado

¿Las acciones correctivas específicas están incluidas en el plan
18.47
HACCP?
¿Los procedimientos de desviación y disposición del producto
18.48
están documentados en los registros HACCP?
VERIFICACIÓN
¿Se encuentran establecidos los procedimientos para la
18.49
verificación?
¿La frecuencia de la verificación confirma el correcto
18.50
funcionamiento del sistema HACCP?
18.51 La información revisada para verificar el plan HACCP incluye:
18.51.1 a. asesoramiento de expertos y estudios científicos
18.51.2 b. observaciones, mediciones y evaluaciones en la planta
¿Las verificaciones posteriores son realizadas y documentadas

18.52
por un equipo de HACCP o un experto independiente?
¿Se realizan evaluaciones exhaustivas periódicas del sistema

18.53
HACCP por un tercero imparcial e independiente?
¿La verificación exhaustiva se realiza para garantizar que el plan

18.54
HACCP esté dando como resultado el control de los peligros?
¿Las personas que realizan verificaciones tienen experiencia

18.55
técnica apropiada para realizar esta función?
DOCUMENTACIÓN Y MANTENIMIENTO DE REGISTROS
¿Se mantiene la documentación relacionada con el sistema
18.56
HACCP en orden y clasificada?
ANEXO 4

GENERAL
18.57 ¿Los registros son eficientes y precisos?

¿La documentación es apropiada para la naturaleza y el tamaño
18.58
de la operación?
SECCIÓN III
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS ESTÉRILES
19
¿El test de esterilidad al producto terminado es considerado
19.1 como un último ensayo de una serie de controles para asegurar
la esterilidad?
¿La prueba de esterilidad y endotoxinas esta validada por
19.2
producto?
¿Las muestras tomadas para análisis de control de calidad para
19.3 la prueba de esterilidad son representativas de todo el lote y se
toman de acuerdo al riesgo de contaminación?
¿Para los productos llenados asépticamente las muestras son

19.4 tomadas al principio, mitad, final y durante las interrupciones
del proceso del llenado?
¿Para los productos esterilizados terminalmente por calor

19.5 húmedo y seco, las muestras tomadas incluyen el punto más
frio del sistema de esterilización?
¿Para el caso de productos con esterilización terminal, el ciclo

19.6
de esterilización se encuentra validado?
¿Para el caso de productos procesados asépticamente, el

19.7 llenado aséptico validado se encuentra realizado al menos cada
seis meses?
¿Se encuentran disponibles los registros de fabricación, de los

lotes para la ejecución de las validaciones de llenado aséptico
19.8
que incluyan todas las formas farmacéuticas en las
presentaciones a ser manufacturadas?
¿Existen registros de los monitoreos de las condiciones

19.9 ambientales, superficie y personal del área de llenado para cada
lote de fabricación?
¿Se usa una farmacopea oficial para la validación y ejecución de

19.10
la prueba de esterilidad?
¿La liberación del producto se realiza de manera tradicional o se

utiliza liberación paramétrica conforme a los requerimientos de
19.11
las farmacopeas oficiales y lo aceptado en el registro sanitario
otorgado por la autoridad sanitaria?
ANEXO 4

GENERAL
¿Cuándo se utiliza liberación paramétrica cuenta con los

19.12 registros de validación de procesos y de seguimiento del
proceso de manufactura?
¿Se realiza prueba de endotoxinas bacterianas para: agua para
19.13
inyección y producto terminado?
¿El método para el ensayo de endotoxinas bacterianas se

19.14 encuentra validado para cada tipo de producto, y es acorde a
las farmacopeas oficiales?
¿Para soluciones de gran volumen además de los ensayos

descritos en las monografías del producto terminado, se realiza
19.15
el monitoreo de endotoxinas al agua para inyección y productos
intermedios usados en la fabricación de estos productos?
¿En caso de resultados de análisis por fuera de especificaciones,

19.16 se realiza la investigación y se toman las acciones correctivas
necesarias?
¿En caso de utilizar métodos alternativos a los de las
19.17 farmacopeas los mismos se encuentran validados, justificados y
autorizados?
¿En caso de utilizar métodos microbiológicos rápidos para el
reemplazo de los métodos microbiológicos tradicionales, por
ejemplo para el agua, medio ambiente o la carga biológica, los
19.18
mismos se encuentran validados y existe una evaluación
comparativa del método rápido contra el método
farmacopeico?
SANITIZACIÓN
20
¿Existe procedimiento escrito para sanitización de áreas limpias,
20.1
y establece una limpieza profunda?
¿Usan más de un tipo de agente sanitizante para la
20.2
desinfección?
¿Existe programa escrito para la sanitización de las áreas
20.3
limpias, se establece su frecuencia y se llevan registros?
¿Se realiza monitoreo microbiológico frecuente para identificar

20.4 la cepas emergentes de microorganismos resistentes contra los
cuales el procedimiento de limpieza es ineficaz?
20.5 ¿El programa de desinfección incluye un agente esporicida?

¿Se encuentran validadas la efectividad y eficacia de los
20.6
sanitizantes aplicados en los diferentes materiales?
ANEXO 4

GENERAL
¿Los procedimientos de limpieza se encuentran validados al

20.7
menos con tres lotes?
¿En la validación del proceso de limpieza fue considerada la
20.8 remoción de los agentes desinfectantes y las concentraciones
residuales de los mismos?
¿Qué tipo de agentes sanitizantes utilizan? NOTA: La luz
20.9 ultravioleta no debe usarse en sustitución de la desinfección
química.
¿Los detergentes y desinfectantes son monitoreados
20.10
microbiológicamente?
¿Las soluciones preparadas de los detergentes y desinfectantes

20.11
se guardan en recipientes previamente limpios?
¿Para las soluciones preparadas de los detergentes y

20.12 desinfectantes, está establecido el periodo de
almacenamiento?
¿Las soluciones preparadas de los detergentes y desinfectantes
20.13 utilizados en áreas grado A y B son esterilizadas antes de su
uso?
¿Para la descontaminación de los lugares de difícil acceso de las
20.14 áreas limpias los agentes sanitizantes son aplicados por
aspersión?
¿Las áreas sanitizadas se encuentran dentro de los límites
microbiológicos recomendados descritos en la tabla 3 Límites
20.15
recomendables para la contaminación microbiológica, del
Anexo 6 del informe 45 de la OMS?
¿En las áreas donde se realiza operaciones en condiciones

20.16
asépticas se realiza monitoreo de acuerdo al grado de limpieza?
¿Cuál es el método de monitoreo microbiológico utilizado

(hisopo, placas de contacto, placas de sedimentación,
20.17
muestreador de aire)? ¿Las especificaciones se encuentran
acorde al método utilizado?
¿El método de muestreo asegura la no contaminación de las
20.18
áreas y del producto?
¿Los resultados del muestreo microbiológico son tenidos en
20.19
cuenta para la liberación del lote fabricado?
¿Las superficies y el personal son monitoreados después de
20.20
operaciones críticas?
ANEXO 4

GENERAL
¿Están definidos los límites de alerta y de acción para la

20.21 contaminación microbiológica en condiciones de operación
para superficies, personal y ambiente?
¿Los límites de alerta y acción son establecidos con base en los

resultados del monitoreo microbiológico y de partículas? ¿Si los
20.22 resultados exceden los límites de alerta definidos en las
tendencias es iniciada una investigación y se toman las acciones
correctivas de acuerdo con el procedimiento establecido?
¿Se usa una Farmacopea oficial o guía ISO como referencia para
la determinación de la contaminación microbilógica o partículas
20.23
para las superficies y áreas? Indicar en observaciones la
farmacopea o guía
MANUFACTURA DE PREPARACIONES ESTÉRILES

21
¿Se encuentran clasificadas las áreas limpias para la
21.1
preparación de productos estériles?
¿La clasificación de las áreas de acuerdo a su estado de limpieza

es realizada acorde con la guía ISO 14644 para la determinación
de la concentración de partículas en el ambiente,
21.2
(determinación de número de locaciones a muestrear, cálculo
del tamaño de la muestra y la evaluación de la clasificación a
partir de los datos obtenidos)?
¿Las operaciones de manufactura se realizan en áreas

clasificadas y acorde al riesgo de contaminación (por partículas
21.3
viables y no viables) y al grado de limpieza que requiere cada
operación de manufactura?
Las áreas clasificadas se ajustan a las especificaciones de límites

21.4 establecidos en la tabla 1 Concentraciones máximas de
partículas en el aire, del anexo 6 del informe 45 de la OMS?
¿El conteo de partículas (viables y no viables) de las áreas

21.5 limpias es llevado a cabo en condiciones de reposo y de
operación?
¿Para la manufactura de productos estériles cuentan con cuatro
21.6
grados de áreas limpias?
ANEXO 4

GENERAL
¿En grado A se realizan las operaciones de alto riesgo como el

llenado aséptico y conexiones asépticas, normalmente tales
operaciones se realizan en estaciones de trabajo de flujo de aire
unidireccional? ¿La velocidad del aire en dichas estaciones es
21.7 homogénea entre 0.36 y 0.54 m/s? ¿La prueba se realiza en una
posición definida entre 15 y 30 cm de la superficie del filtro
terminal o del sistema de distribución de aire y la velocidad en
el punto de trabajo es mayor o igual 0.36 m/s basados en la
guía ISO 14644 vigente?
¿La uniformidad y la eficacia del flujo unidireccional del aire

21.8
esta soportada en pruebas visuales?
¿El área circundante al área de preparación y llenado aséptico
21.9
(grado A) corresponde a grado (B)?
¿Los procesos y etapas menos críticas del proceso de
21.10 manufactura de productos estériles se llevan a cabo en áreas
Grado C y D?
¿El rango de velocidad del flujo unidireccional de aire que fue

21.11
encontrado en los aisladores asépticos, es adecuado?
¿si se dispone de aisladores asépticos se tienen los protocolos y

21.12
reportes de calificación de instalación, operación y desempeño?
¿Los parámetros de trabajo son acorde a la criticidad de las

21.13
operaciones y productos que se manipulan?
¿Los niveles de filtración de las unidades manejadoras que
21.14
asisten a las áreas limpias, son adecuados?
¿Los procesos de llenado aséptico y manejo de condiciones
21.15
asépticas son llevados a cabo en zonas grado A?
21.16 ¿Las zonas grado A son obtenidas por sistemas de flujo laminar?
¿En la clasificación de áreas limpias de los grados B, C y D se

21.17 realizó la determinación del número de cambios de aire por
hora?
¿El límite de cambios por hora corresponde a no menos de 20

cambios por hora para grados B, C y D o el número de cambios
21.18 de hora es el adecuado para el tamaño del área de trabajo,
equipos y personal presentes en ella y está correctamente
justificado?
¿Los filtros de partículas de alta eficiencia son sometidos a

pruebas de fugas durante su instalación de acuerdo con la
21.19
norma ISO 14644 y son verificadas con una periodicidad de 6 a
12 meses como máximo?
ANEXO 4

GENERAL
¿La prueba de fugas se realiza teniendo en cuenta tanto la

21.20
superficie filtrante como el marco de los filtros?
¿El aerosol seleccionado para la prueba de fuga de los filtros

HEPA, no promueve el crecimiento microbiano y está
21.21
compuesto por un número suficiente de partículas con el
tamaño apropiado de acuerdo a la eficiencia del filtro?
¿La reparación u obturación de las perforaciones de los filtros

HEPA es permitido siempre que el tamaño de las reparaciones y
21.22
los procedimientos sigan las recomendaciones de la norma ISO
1822?
¿Las áreas limpias donde se encuentran instalados los equipos

21.23
están clasificados de acuerdo con la norma ISO 14644?
¿Los resultados de los estudios de clasificación son claramente

21.24 diferenciados de los resultados del monitoreo ambiental
rutinario de los procesos en operación?
¿Para la clasificación de las áreas Grado A, el volumen de aire
21.25 tomado corresponde como mínimo a 1 metro cubico y el mismo
es tomado por cada punto de muestreo (locación)?
¿Para la clasificación del área grado A (ISO 4.8) se toma como

21.26 referencia el límite de partículas mayores o iguales a 5
micrómetros?
¿Para la clasificación de áreas Grado B (en reposo) la
21.27 clasificación de partículas en el aire es ISO 5 para ambos
tamaños de partícula considerados?
¿Para áreas Grados C y D en reposo y en operación la
21.28 clasificación de partículas en el aire es ISO 7 y 8
respectivamente?
¿El número mínimo de puntos de muestreo y el tamaño de la
21.29 muestra está basado en el límite de la clase de mayor tamaño
de partícula de acuerdo con la guía ISO 14644?
¿Para los grados inferiores (C) en operación y (D) en reposo el
volumen de la muestra por locación es de al menos dos litros y
21.30
los tiempos de muestreo por locación son de al menos un
minuto?
¿Los contadores de partículas portátiles tienen una tubería de
21.31
tramo corto para el muestreo?
¿Para los sistemas de flujo de aire unidireccional se utilizan las
21.32
muestreadores de cabeza isocinéticas?
ANEXO 4

GENERAL
¿Para la clasificación de áreas en condiciones de operación se

toman como referencia la norma ISO 14644 y se aplican las
21.33
pruebas en ellas recomendadas para demostrar el
cumplimiento continuo de la clasificación de área?
¿El conteo de partículas en las condiciones de reposo se realiza

21.34 después de una limpieza superficial y alrededor de 15 a 20
minutos después de terminado los procesos de operación?
¿El conteo de partículas en las condiciones de operación para

21.35
Grado A se mantiene en el área circundante a la de llenado?
¿El contenido de partículas es monitoreado rutinariamente en
las diferentes áreas limpias y dispositivos independientes de
21.36 tratamiento de aire durante el proceso de operación? y ¿Las
locaciones monitoreadas son elegidas en un estudio formal de
análisis de riesgo?
¿Para zonas grado A el monitoreo de partículas se realiza

durante toda la duración de los procesos críticos de fabricación
incluyendo el montaje de los equipos salvo en aquellos casos
donde el contador pudiera dañarse por contaminantes
provenientes del proceso o presentar riesgo, por ejemplo, el
21.37
caso de procesos de microorganismos vivos o materiales
radiológicos? ¿En tales casos el monitoreo se realiza durante las
operaciones de puesta a punto de equipos antes de la
exposición del contador de partículas al riesgo de
contaminación?
¿Durante la simulación de procesos se realiza monitoreo de

21.38
partículas viables y no viables?
¿En las áreas grado A el monitoreo de partículas es realizado en

una frecuencia y tamaño de muestra tales que todas las
21.39 intervenciones, eventos transitorios y cualquier falla del sistema
pueda ser registrado? ¿Cuentan con alarmas que se activen en
caso de exceder los límites de alerta?
¿Están definidos los criterios para aceptar resultados de tamaño

21.40 de partícula mayores a 5 micras en el punto de llenado Cúando
el proceso está en curso?
¿Se le da igual tratamiento a las áreas grado B en cuanto al

monitoreo de tamaño de partículas? ¿Si la frecuencia es
21.41
disminuida, se determina por la efectividad de segregación
entre áreas adyacentes grado A y B?
ANEXO 4

GENERAL
¿Para las áreas grado B el monitoreo de partículas viables y no

viables es realizado con una frecuencia y un tamaño de
21.42 muestra, de tal manera que se detecten los cambios en el
sistema y el deterioro del mismo y se tomen las medidas
necesarias en caso que se excedan los límites de alerta?
¿El sistema de conteo de partículas está conformado por

21.43
contadores independientes o por sistemas combinados?
¿El tamaño de muestra usado para el propósito de monitoreo
21.44 es funcional y depende de la velocidad del flujo de muestreo
usado por sistema?
¿El monitoreo de contenido de partículas para las áreas grado C
21.45 y grado D en operación es llevado a cabo basado en la
administración del riesgo?
¿Los límites de alerta y acción están definidos con base en la

naturaleza de las operaciones llevadas a cabo? ¿Se sigue
21.46
frecuencia recomendada de limpieza? ¿La temperatura y
humedad no interfiere en los parámetros de limpieza?
¿Son considerados otros monitoreos microbiológicos después
21.47 de la validación de los sistemas o después de la limpieza y
desinfección?
¿Están establecidos los límites de alerta y de acción para el
conteo de partículas viables y no viables durante la operación?
21.48
y ¿Se evalúa la tendencia del monitoreo de de ambientes e
instalaciones?
¿Están establecidos los límites de alerta y de acción para el

conteo de partículas viables y no viables durante la operación?
21.49
y ¿Se evalúa la tendencia del monitoreo de ambientes e
instalaciones?
¿Si los resultados del monitoreo exceden los límites definidos se

21.50 inicia una investigación y se toman las acciones correctivas, lo
anterior acorde al procedimiento establecido?
¿En caso de resultados por fuera de especificaciones, se realiza

21.51 la investigación y se toman las acciones correctivas necesarias
de acuerdo a procedimiento establecido?
¿Las condiciones en “estado de reposo” son alcanzadas en

ausencia del personal operativo luego de un breve periodo de
21.52 “limpieza” o “tiempo de recuperación” por ejemplo de
alrededor de 15 a 30 minutos, dicho “tiempo de recuperación”
se determinada acorde a lo establecido en la guía ISO 14644?
22 PRODUCTOS DE ESTERILIZACIÓN TERMINAL
ANEXO 4

GENERAL
¿Los componentes de la mayoría de estos productos son
22.1
alistados por lo menos en área grado D?
¿Si los componentes (son susceptibles de un alto riesgo de
22.2 contaminación microbiológica) la preparación o alistamiento es
realizada por lo menos en área grado C?
¿El llenado de productos para esterilización terminal se realiza
22.3
al menos en áreas grado (C)?
¿El llenado de productos para esterilización terminal que se

realiza en las condiciones de baja velocidad de operación,
recipientes de boca ancha, productos de administración
22.4
parenteral o si es expuesto por algunos segundos antes del
sellado se realiza en áreas grado (A) y con ambiente circulante
al menos grado C?
¿La preparación y el llenado de ungüentos, cremas,

22.5 suspensiones y emulsiones se realiza en áreas con ambiente al
menos grado (C) antes de la esterilización terminal?
PREPARACIONES ASÉPTICAS
23
¿Los materiales después del lavado son manejados en
23.1
ambientes al menos grado (D)?
¿La manipulación de materiales y componentes estériles de
partida es realizada en grado A y ambiente circulante grado B o
23.2
en su defecto son sometidos a esterilización o filtración
esterilizante?
¿La preparación de las soluciones para ser esterilizadas por
23.3
filtración son realizadas al menos en ambiente grado (C)?
¿Si las soluciones no son sometidas a filtración esterilizante, la
23.4 preparación de los materiales y productos es realizada en
ambiente grado (A) con circundante ambiente grado (B)?
¿La manipulación y llenado de productos preparados

asépticamente, así como la manipulación de equipos estériles
23.5
expuestos es realizada en ambiente grado (A) con ambiente
circundante grado (B)?
¿El transporte de envases parcialmente cerrados (como

aquellos usados en procesó de liofilización) antes del taponado
23.6 completo es realizado en ambiente grado (A) con ambiente
circundante grado B, o en su defecto transferidos en bandejas
selladas en ambiente grado (B)?
ANEXO 4

GENERAL
¿La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones

y emulsiones estériles es realizada en ambiente grado (A) con
23.7
ambiente circundante grado (B), Cúando el producto es
expuesto y subsecuente filtrado?
PROCESAMIENTO
24
¿Se toman las precauciones para minimizar la contaminación
24.1 durante todas las etapas del proceso incluyendo las etapas
previas a la esterilización?
¿La validación de procesamiento aséptico se realiza utilizando
24.2
un medio de nutritivo?
¿El medio nutritivo estéril usado es equivalente a la forma

farmacéutica del producto, cumple además con criterios la
traslucidez, no selectivo, filtrable e idoneidad para la
24.3 esterilización del mismo? ¿Además, se tienen en cuentan el tipo
y clase de gases que entran en contacto con el producto dentro
de los procesos de manufactura y su influencia en los medios
nutritivos?
¿La validación del procesamiento aséptico simula todos los

pasos rutinarios lo más fiel posible a la manufactura del
24.4 producto (para procesos como liofilización, adiciones asépticas
y otras, son simuladas de tal forma que no se afecten las
propiedades del medio nutritivo)?
¿El proceso de la validación incluye tres simulaciones

24.5
consecutivas satisfactorias?
¿El ensayo de la simulación del proceso es repetido a intervalos

definidos y después de cualquier cambio significativo en
equipos y procesos, sistemas de aire filtrado? ¿El proceso de
simulación incorpora actividades e intervenciones que puedan
24.6
ocurrir durante la producción normal también como las que se
puedan presentar en el peor de los casos? ¿ la simulación es
representativa de cada turno y cada cambio de turno de
personal?
¿El número de envases llenados asépticamente durante la

24.7 validación de llenado aséptico es suficiente para asegurar la
validez de la evaluación?
¿El número de unidades envasada en la validación de llenado
24.8 aséptico para lotes comerciales menores a 5000 unidades es al
menos igual al tamaño del lote comercial?
ANEXO 4

GENERAL
¿Los resultados en las pruebas de llenado aséptico se ajustan a

lo establecido en los lineamientos del informe 45 de la OMS en
24.9
relación al número de unidades envasadas así como a los
criterios de aceptación?
¿Para cualquier tamaño, si encuentra contaminaciones

microbiológicas esporádicas en los muestreos ambientales se
realiza una investigación? ¿Cuándo son frecuentes se incluye el
24.10
impacto potencial del aseguramiento de la esterilidad a lotes
manufacturados desde el último llenado aséptico exitosamente
realizado?
¿Se toman especiales cuidados para asegurar que la validación
24.11
no comprometa los procesos?
¿Se monitorea el cumplimiento de las especificaciones
24.12 químicas, microbiológicas y de endotoxinas bacterianas, Cúando
lo requiera, a los diferentes tipos de agua?
¿El agua cumple con las especificaciones apropiadas para su uso
24.13
acorde a las farmacopeas oficiales?
¿Se mantienen los registros de los monitoreos químicos,

microbiológicos, endotoxina bacterianas del agua grado
24.14
farmacéutico de acuerdo a su uso y de cualquier acción tomada
Cúando se encuentran resultados por fuera de especificación?
¿Las actividades en las áreas limpias, en especial durante las

24.15
operaciones asépticas son mantenidas al mínimo?
¿El movimiento del personal en las áreas limpias, en especial
24.16
durante las operaciones asépticas es controlado y metódico?
¿Las condiciones de temperatura y humedad son cómodas para
24.17
personal operativo?
¿Está restringida la presencia de los materiales y recipientes
24.18 que desprenden partículas en áreas limpias y prohibidas en
especial durante el proceso aséptico?
¿Después de la limpieza final de los componentes, los
24.19 contenedores de producto intermedio y equipos son
manipulados de tal manera que no se contaminen?
¿El estado del procesamiento, los componentes, producto
24.20 intermedio, contenedores y equipos están adecuadamente
identificados?
ANEXO 4

GENERAL
¿Esta validado el tiempo de almacenamiento de los

componentes, contenedores de productos intermedios y
24.21 equipos después de ser esterilizados antes del uso? ¿Así como
validado el tiempo entre las etapas de lavado y secado; secado
y esterilización?
¿El tiempo entre el inicio de la preparación de la solución y su
24.22
esterilización es tan corto como sea posible?
¿Están definidos los tiempos máximos permitidos entre el inicio

de la preparación de la solución y su esterilización para cada
24.23
producto? ¿Para definir dicho tiempo se tuvo en cuenta la
composición del producto y el método de almacenamiento?
¿Los gases o productos utilizados como purga o cubrimiento

24.24 (espacio de cabeza) son pasados a través de filtros
esterilizantes? ¿Se demuestra su esterilidad y se monitorea?
¿La biocarga del producto es monitoreado antes de su
24.25
esterilización?
¿Está definido el límite de la biocarga del producto antes de su
24.26
esterilización?
¿Todas las soluciones parenterales y en particular las de gran
24.27 volumen son pasadas por filtros esterilizantes y de ser posible
inmediatamente antes del proceso de llenado?
¿Las salidas de presión de los contenedores de soluciones
24.28
acuosas están protegidas?
¿Todos los componentes, recipientes de producto a granel, y

cualquier otro artículo necesario en las áreas limpias donde se
24.29
efectúen procesos asépticos son esterilizados y pasados a través
de esterilizadores de dos puertas empotrados en la pared?
¿Para algunas circunstancias son usados otros procedimientos

para el ingreso de los materiales estériles a las áreas limpias
24.30
para impedir la contaminación de estas y de los materiales
(triple envoltorio)?
¿Se valida la eficacia de los sistemas nuevos de procesado y esa

24.31 validación se repite a intervalos regulares o Cúando se ha
realizado un cambio importante en los procesos o equipos?
ESTERILIZACIÓN
25
¿Se realiza esterilización terminal en el producto terminado a
25.1 menos que las características del producto determinen otro
método de esterilización? ¿Es correctamente justificado?
ANEXO 4

GENERAL
¿Existen especificaciones microbiológicas para los materiales de

25.2
partida y éstas son las mínimas posibles?
¿Se monitorea la biocarga para los materiales de partida antes
25.3
de la esterilización Cúando se requiere?
¿Se cuenta con los soportes para definir las especificaciones

25.4
microbiólogas de los materiales de partida?
25.5 ¿Todos los procesos de esterilización se encuentran validados?
¿El método de esterilización es acorde a las farmacopeas

oficiales o desarrollo propio? Nota: Se debe tener en cuenta
25.6
que el método de irradiación UV NO es aceptable como un
método de esterilización.
¿El método de esterilización adoptado es adecuado para el
25.7
producto?
¿El método de esterilización adoptado es eficaz para alcanzar
25.8 las condiciones de esterilización en todas las partes de cada tipo
de carga a ser procesada?
¿La eficacia del método de esterilización incluye la medición de
25.9 indicadores físicos e indicadores biológicos Cúando sea
adecuado?
¿La validación del proceso de esterilización es verificada a

intervalos establecidos, al menos una vez al año y Cúando se
25.10
han introducido cambios importantes en los equipos?
¿Disponen de los registros respectivos?
¿Están definidos los ciclos de esterilización para cada uno de los

25.11
materiales y se evalúa su eficacia?
¿Están definidos y validados los diferentes patrones de carga
25.12
para esterilización?
¿Los indicadores biológicos son utilizados como un método
25.13
adicional de monitoreo de las condiciones de esterilización?
¿Los indicadores biológicos son almacenados acorde a las
25.14
recomendaciones del fabricante?
¿La calidad de los indicadores biológicos es verificada mediante
25.15
el uso de controles positivos?
¿Si se utilizan indicadores biológicos se toman precauciones
25.16
para evitar que sean causa de contaminación microbiológica?
¿Esta implementado un método para diferenciar los productos

25.17
que han sido esterilizados de los que no han sido?
ANEXO 4

GENERAL
¿Esta implementado un método para identificar cada canasta,

bandeja u otro tipo de transportador con el nombre del
25.18
material, número de lote y la indicación si ha sido o no
esterilizado?
¿Utilizan otros tipos de indicadores (cinta de autoclave) para

demostrar que un lote o sub lote ha sido esterilizado, sin
25.19
embargo estos no son tenidos en cuenta como prueba de
esterilidad real?
25.20 ¿Los registros de cada ciclo de esterilización están disponibles?
¿Los registros de cada ciclo de esterilización se tienen en cuenta

25.21 para la liberación del lote? ¿Está documentado el
procedimiento de liberación de los lotes?
25.22 ¿Se establece cada patrón de carga y se valida?

ESTERILIZACIÓN TÉRMICA
26
¿Disponen de registros para cada ciclo de esterilización
26.1
térmica?
¿Los instrumentos de medición utilizados para el registro de

cada ciclo de esterilización (Temperatura y tiempo u otros),
26.2
tienen la precisión y exactitud adecuadas y cubren los rangos de
trabajo rutinarios?
¿Se ha determinado el punto más frio de la cámara del equipo
26.3
de esterilización?
¿Durante el ciclo de esterilización es colocado el sensor en el
punto más frio de la cámara cargada? ¿Dicha medición es
26.4
verificada contra la temperatura indicada por una segunda
sonda en el mismo punto?
¿La carta del registro de tiempo y temperatura del ciclo de

26.5
esterilización impresa del equipo forma parte del Batch record?
¿Se usan testigos de esterilización químicos o biológicos? Mas

26.6
no son tomados como reemplazo de controles físicos
¿Se tiene definido para cada tipo de carga el tiempo que tarda
26.7 toda la carga en alcanzar la temperatura requerida para
empezar el ciclo de esterilización?
¿Si durante la etapa de enfriamiento del ciclo de esterilización

se utiliza algún tipo de fluido o gases, se toman las precauciones
26.8
para evitar que la carga se contamine por éstos? ¿El fluido es
esterilizado previamente para su uso?
ANEXO 4

GENERAL
ESTERILIZACIÓN POR CALOR HUMEDO

27
¿Existen materiales y productos esterilizados por esta técnica?

27.1
(se puede indicar cuales en el casillero de observaciones)
¿Se monitorean las condiciones de la temperatura y el tiempo

27.2
en los ciclos de esterilización?
¿El instrumento de registro de la temperatura es independiente
27.3
del utilizado como control del equipo?
27.4 ¿Se utilizan sistemas de control y monitoreo automatizados?
27.5 ¿Estos sistemas se encuentran validados?
¿Se utiliza un indicador de temperatura independiente del
27.6
equipo esterilizador?
¿Existe sistema de alertas sobre las fallas ocurridas durante el
27.7
ciclo y estas son registradas por el operario?
¿Se comparan las cartas o registros de los instrumentos o
27.8
diferentes sensores durante el proceso de esterilización?
¿Se registra la temperatura del punto cercano al drenaje
27.9 durante todo el proceso de esterilización Cúando existe drenaje
en el fondo de la cámara?
¿Si el ciclo de esterilización tiene una fase de vacío se realiza
27.10
periódicamente la prueba de fuga en la cámara?
¿Los materiales a esterilizar con excepción de los productos

envasados en recipiente herméticamente sellados son
27.11 envueltos en materiales que permitan la eliminación del aire y
la penetración de vapor pero que impidan la recontaminación
de estos después de la esterilización?
¿Disponen de registros para demostrar que todas las partes de

la carga que se encuentran en contacto con el agua o vapor
27.12
saturado alcanzan las condiciones de temperatura y tiempo
durante todo el ciclo de esterilización?
¿Se realizan pruebas periódicamente con el fin de verificar la

calidad del vapor empleado en los ciclos de esterilización, y
27.13 asegurar que este no contiene aditivos en un nivel que pueda
causar contaminación a los productos o los equipos sometidos a
esterilización?
ESTERILIZACIÓN POR CALOR SECO
28
ANEXO 4

GENERAL

28.1
¿Este método de esterilización es utilizado principalmente para

28.2
líquidos no acuosos y polvos secos?
¿Se monitorean las condiciones de la temperatura y el tiempo
28.3
en los ciclos de esterilización?
¿La cámara del esterilizador por calor seco mantiene la presión
28.4 positiva durante los ciclos y la circulación del aire dentro de la
cámara?
¿El aire que ingresa a la cámara es filtrado a través de filtros

28.5 que retienen microorganismos (filtros HEPA)? ¿Cumplen con los
requerimientos de calificación para aire grado A?
¿Si el ciclo de esterilización es con el propósito de remover
28.6 pirógenos, dentro de las pruebas de validación se dispone del
test de endotoxinas bacterianas?
ESTERILIZACIÓN POR RADIACIÓN
29
29.1
29.2 ¿Esta técnica es segura para los materiales que se esterilizan?

¿Disponen de los registros donde se asegure que el método no
29.3
causa efectos perjudiciales sobre el material esterilizado?
29.4 ¿Disponen de los registros de validación por este método?
Si la esterilización por radiación es contratada por un proveedor

29.5 tercero, ¿Se dispone de los registros de verificación de éste
capítulo?¿El proceso de esterilización se encuentra validado?
¿Están especificadas las responsabilidades del operador de la

29.6
planta de radiación en cuanto a la dosis correcta?
¿Se miden durante el ciclo de esterilización las dosis de
29.7
radiación aplicadas?
¿Los dosímetros utilizados son independientes al dosímetro de
29.8
control propio del equipo?
¿El dosímetro indica una medida cuantitativa de la dosis
29.9
recibida por el producto?
¿Los dosímetros colocados en la carga aseguran el cubrimiento
29.10
completo de la carga?
ANEXO 4

GENERAL
¿Los dosímetros de plástico son utilizados dentro de su vigencia

29.11
de su calibración?
¿La absorbancia de los dosímetros es leída poco tiempo

29.12
después de su exposición a la radiación?
¿Los registros de esterilización por radiación hacen parte del

29.13
Batch Record del producto?
¿En la validación del proceso de esterilización se tuvo en cuenta

29.14
la variación de la densidad de los paquetes y materiales?
¿Cuentan con procedimientos para prevenir la confusión entre

29.15
materiales irradiados y no irradiados?
¿Cada paquete cuenta con un indicador sensible a la radiación
que indique si ha sido o no tratado con radiación? Los mismos
29.16
no deben ser usados como indicadores del proceso de
esterilización.
¿Se tiene establecido el tiempo al que deben ser sometidas las

29.17 diferentes cargas a la radiación, asegurando una esterilización
efectiva?
ESTERILIZACIÓN POR GASES
30

30.1
30.2 ¿Esta técnica es segura para los materiales que se esterilizan?

¿Disponen de los registros donde se asegure que el método no
30.3 causa efectos perjudiciales sobre el material y los productos
esterilizados?
¿En la validación del ciclo de esterilización se tiene en cuenta
que el gas no produce efectos nocivos para los materiales y está
30.4
definido el tiempo designado para la desgasificación de los
materiales esterilizados?
¿Dentro de la validación disponen de los registros para

30.5 demostrar que el tiempo de aireación es suficiente para reducir
el gas residual a los límites aceptables?
¿Dentro de las especificaciones de los materiales esterilizados

30.6 por este método se encuentra incluidos los límites de gas
residual?
ANEXO 4

GENERAL
¿Para la validación se consideraron factores que pueden afectar

30.7 el proceso, como la naturaleza de los mismos, cantidad y
materiales de los paquetes?
¿Está establecido el tiempo de equilibrio del proceso entre los

30.8 materiales, humedad y la temperatura antes de la exposición al
gas?
¿Cada ciclo de esterilización es monitoreado mediante el uso de
30.9 indicadores biológicos, adecuadamente distribuidos y en
número suficiente para cubrir toda la carga?
¿Se toman precauciones para evitar la presencia de
30.10 microorganismos que se depositan en los materiales tales como
formas cristalinas o proteínas deshidratadas?
¿Se anexan los registros de uso de indicadores en el Batch
30.11
Record?
¿Los indicadores biológicos son usados y almacenados acorde a
30.12
lo establecido por su fabricante?
¿El desempeño de los indicadores biológicos es verificado con
30.13
controles positivos?
¿Cada ciclo de esterilización dispone de registros de presión,

30.14 temperatura, humedad y concentración de gas? ¿Los anteriores
registros hacen parte del Bach Record?
¿Dentro del proceso de validación del ciclo de esterilización por

este método se controla las condiciones de almacenamiento de
30.15 la carga esterilizada, la ventilación para eliminación de los gases
residuales y los productos de reacción con el fin de alcanzar los
limites especificados?
PROCESAMIENTO ASÉPTICO Y ESTERILIZACIÓN POR FILTRACIÓN
31
¿El procesamiento aséptico asegura las condiciones de
31.1
esterilidad de los diferentes componentes esterilizados?
¿Las condiciones de operación previene la contaminación
31.2
microbiológica?
¿Las condiciones ambientales, el personal, superficies críticas,
procedimientos de transferencia de producto, materiales de
31.3
envase, implementos empleados, garantizan que se mantiene la
esterilidad durante el proceso aséptico?
ANEXO 4

GENERAL
¿Qué tamaño nominal de poro tiene los filtros para asegurar la

filtración esterilizante y como está conformado el sistema de
31.4
filtración? ¿Como mínimo el tamaño de poro nominal del filtro
final es de 0.22 micras o menor?
¿Los filtros y el sistema de filtración aseguran la retención de
31.5 bacterias, hongos, y Cúando aplique, como eliminan los virus y
micoplasmas?
31.6 ¿La filtración final está cerca al proceso de llenado?
¿Debido a la naturaleza del proceso considera una segunda

31.7 filtración antes del llenado y ¿El segundo filtro se encuentra
cerca al punto de llenado?
¿El material de los filtros asegura que los mismos no sean

31.8
fuentes de contaminación debido al desprendimiento de fibras?
31.9 ¿Está prohibido el uso de filtros que contengan asbesto?
¿En la validación del proceso de llenado aséptico se definió el

tiempo de duración del proceso de filtración de un volumen
31.10 determinado de solución y la diferencia de presión que debe ser
mantenida durante la filtración y dichos valores son
comparados en los procesos rutinarios?
¿Los registros de las pruebas de integridad de los filtros y del

tiempo de filtración, así como el diferencial de presión del
31.11
proceso de llenado hacen parte de los registros de fabricación
del lote del producto?
31.12 ¿Se realiza la prueba de integridad de los filtros antes de uso?

¿Se realiza la prueba de integridad de los filtros después de
31.13
uso?
¿Está validada y documentada la frecuencia y criterios de
31.14
cambio de filtros de esterilización?
31.15 ¿Los filtros se emplean por una sola vez?
¿Si se usan más de una vez, está validada y documentada la
31.16
frecuencia y criterios de cambio de filtros de esterilización?
¿El material de construcción de los filtros al igual que los

materiales de construcción de los sistemas de transferencia del
31.17
producto asegura que no afectan el producto por adición o
sustracción de sustancias?
PERSONAL
32
ANEXO 4

GENERAL
¿Está definido el número máximo de personas que pueden

32.1 estar presentes en las áreas limpias durante los procesos
asépticos?
¿La inspección y controles son realizados desde fuera de las
32.2
áreas donde se llevan a cabo los procesos asépticos?
¿Existe programa de capacitación inicial y periódica para todo el

personal incluyendo el que realiza las limpiezas, mantenimiento
32.3 u otros, donde se incluya temas de la correcta manufactura de
productos estériles, higiene, conocimientos básicos de
microbiología entre otros?
¿El personal visitante es instruido y supervisado en el caso de
32.4
ingresar a las áreas limpias?
¿Está establecido un procedimiento de restricción para ingreso
a las áreas de productos estériles del personal que trabaja en la
manipulación de materiales de tejidos animales y cultivos de
32.5
microorganismos? O ¿Está establecido un procedimiento para
la limpieza y descontaminación que debe ser seguido por dicho
personal para permitir su ingreso?
¿Están establecidas las normas de higiene y el personal esta

32.6
instruido en las mismas?
¿Se tienen estándares altos de higiene personal y limpieza, y el

personal que participa en la fabricación de preparaciones
32.7
estériles esta instruido en reportar cualquier situación que
pueda causar proliferación de agentes contaminantes?
¿Existe una persona responsable que tenga la competencia en

32.8 la toma de acciones para prevenir los peligros de contaminación
microbiológica a causa del personal involucrado en el proceso?
¿Se realizan exámenes médicos periódicos para evaluar la

32.9 condición de salud a todo el personal involucrado en la
fabricación de productos estériles?
¿En el cambio y lavado se sigue un procedimiento escrito
diseñado para reducir al mínimo la contaminación del área de
32.10
almacenamiento de la ropa limpia o la disminución de
contaminantes a otras zonas limpias?
¿El tipo de ropa y la calidad de esta, es apropiada según el área

32.11
de trabajo y el proceso a realizar?
¿El uso es adecuado de tal manera que proteja al producto
32.12
contra la contaminación?
ANEXO 4

GENERAL
¿Se encuentra restringido el ingreso de ropa de calle a los

32.13
vestuarios destinados a ropa usada en áreas grado (B) y (C)?
¿A los trabajadores de las áreas grado (A) y (B), son dotados de
32.14 ropa limpia (Esterilizada o desinfectada adecuadamente) para
cada sesión de trabajo?
¿Las máscaras y los guantes se cambian por lo menos cada
32.15
sesión de trabajo?
¿Está definida la frecuencia de la sanitización de los guantes
32.16
durante las operaciones?
¿El personal que trabaja en las áreas grado (A) y (B) usa gafas al
32.17
menos sanitizadas o en su defecto previamente esterilizadas?
¿Está restringido el ingreso de relojes, pulseras, joyas,

32.18
cosméticos a las áreas limpias?
¿La conformación del uniforme es acorde con grado de limpieza
32.19 del área respectiva para impedir la contaminación del
producto?
¿El uniforme para ser usado en áreas grado (D) incluye
32.20 protectores para cabello, barba, o bigote, protectores de ropa,
zapatos o cubre zapatos?
¿Se toman las medidas apropiadas para evitar cualquier
32.21
contaminación del exterior hacia el área limpia?
¿El uniforme para ser usado en áreas grado (C) incluye
protectores para cabello, barba, o bigote, uniforme de una sola
32.22
pieza, el cual debe cubrir hasta la muñeca y la parte alta del
cuello, zapatos o cubre zapatos apropiados?
¿El material del uniforme para áreas grado (C) evita el
32.23
desprendimiento de fibras o partículas?
¿El uniforme para ser usado en áreas grado (A) o (B) cumple las
siguientes características? protectores para cabeza que cubra
totalmente la barba o bigote, los bordes de este cobertor son
introducidos dentro del cuello del traje o uniforme estéril de
una sola pieza, el cual debe cubrir hasta la muñeca y la parte
32.24 alta del cuello, una máscara para proteger al producto por
desprendimiento de gotas de sudor o partículas del rostro,
guantes estériles de material apropiado libres de polvos,
calzado estéril o desinfectado, las botas mangas de los
pantalones se introducen dentro del calzado, y las mangas de la
camisa son introducidas dentro de los guantes?
ANEXO 4

GENERAL
¿El material del uniforme para áreas grado (A) y (B) evita el
32.25 desprendimiento de fibras o partículas y retiene partículas
emitidas por el cuerpo del personal?
¿La limpieza, el lavado y preparación antes de esterilización de

32.26 las ropas a ser usadas en áreas limpias, garantiza que no se les
adicione partículas contaminantes durante este proceso?
¿La lavandería para este tipo de ropas se encuentra en
32.27
instalaciones separadas?
¿Los uniformes que se deterioran por el proceso de lavado y
32.28
esterilización son retirados de su uso?
¿Las operaciones de lavado y esterilización son realizadas de
32.29
acuerdo a procedimientos estándares de operación?
INSTALACIONES PARA PRODUCTOS ESTÉRILES
33
¿Las áreas grado (A) y (B) están diseñadas para que todas las
33.1
operaciones sean observadas desde afuera?
¿En las áreas limpias las superficies expuestas son lisas,

33.2 impermeables y sin grietas y resistentes a las sustancias de
limpieza y desinfección durante la aplicación repetida?
¿Las instalaciones tienen un número mínimo de estantes
33.3 anaqueles, equipos y repisas para evitar la acumulación de
polvo?
33.4 ¿Están libres de lugares donde no se puede acceder la limpieza?
¿Las puertas abatibles abren hacia el lado de mayor presión y

33.5
cuentan con mecanismos de cierres mecánicos o automáticos?
¿El diseño de las puertas evita espacios que no puedan

33.6
limpiarse?
¿En caso de existir cielos rasos los mismos son sellados
33.7
herméticamente?
¿Las instalaciones de tuberías y ductos están instaladas de tal
33.8
manera que no generen espacios de difícil limpieza?
¿Los accesorios y tuberías sanitarias se usan y se evitan las
33.9
conexiones de tuberías tipo rosca?
¿Están excluidos los sumideros y drenajes en las áreas (A) y (B)
33.10
donde se desarrollan operaciones asépticas?
ANEXO 4

GENERAL
¿En caso de haberse instalado están diseñadas, ubicadas y son

mantenidas para minimizar el riesgo de contaminación
33.11
microbiológica y cuentan con trampas de cierre para evitar el
reflujo?
¿Los canales ubicados en el piso son de tipo abierto de fácil

33.12
limpieza y están conectados con drenajes fuera del área?
¿Los vestidores destinados al cambio de ropa están diseñados

33.13 como esclusa de aire y se usan para separar diferentes etapas
del cambio?
¿Los vestidores están dotados con sistema de ventilación de
33.14
aire filtrado?
¿No hay un cambio de más de un grado entre las cámaras de
33.15
aire?
¿Los Vestuarios son diseñados de un tamaño suficiente para
33.16
permitir la facilidad de cambio de ropa?
¿Los Vestuarios están equipados con espejos para que el
33.17 personal pueda confirmar el ajuste correcto de la ropa antes de
abandonar el vestuario?
¿Los productos fabricados requieren el uso de vestidores con

33.18
entrada y salida independiente para las áreas limpias?
¿Está restringida la presencia de lavamanos en áreas donde se

desarrollan procesos asépticos y estos se ubican en los
33.19
vestidores solamente, en donde se hace la primera etapa de
cambio de ropa?
¿Está establecido mecanismo (interbloqueo) para evitar la
33.20
apertura de puertas de las esclusas simultáneamente?
¿Está dotado de un sistema de alarmas visuales y/o sonoras
33.21
para prevenir la apertura de más de una puerta a la vez?
¿Las áreas de trabajo mantienen una presión positiva con
33.22 relación a las áreas de trabajo de menor clasificación mediante
el suministro de aire?
¿Las áreas adyacentes de diferente clasificación tienen un
33.23 diferencial de presión entre 10 y 15 pascales
aproximadamente?
¿Para el caso de productos patógenos altamente tóxicos,
radiactivos, materiales víricos o bacterianos vivos, existe un
33.24
diseño especial de diferencial de presiones y de sistemas de
suministro de aires?
ANEXO 4

GENERAL
¿Para algunas operaciones es necesaria la descontaminación de

33.25 las instalaciones y el tratamiento del aire extraído de las áreas
limpias?
¿Los patrones de corriente de aire no presentan riesgos de
33.26 contaminación para los productos por partículas provenientes
de personal y equipos?
¿Se encuentra instalado un sistema de alarma que indique que
33.27
hay fallas en el sistema de suministro de aire?
¿Entre las áreas donde el diferencial de presión es importante

33.28 están instalados medidores de diferenciales de presión y las
lecturas son registradas regularmente?
¿Está restringido el acceso a las zonas grado (A) de llenado por

33.29
medio de barreras físicas?
EQUIPOS
34
¿Está restringido el paso de las bandas transportadoras desde
áreas limpias grado (B) o (A) hacia un área de proceso de menor
34.1
grado de limpieza de aire o en su defecto dicha banda es
sometida a esterilización continua?
¿Los equipos utilizados en el procesamiento de productos
34.2
estériles son efectivamente esterilizados?
¿Los equipos de las áreas limpias cuentan con servicios que
34.3 permiten realizar la operación, el mantenimiento y la
reparación desde fuera del área?
¿Los equipos retirados y desmontados para operaciones de
34.4 mantenimiento son efectivamente esterilizados antes de su
reensamblaje?
¿Cuándo se realiza el mantenimiento de equipos en áreas
34.5 limpias los instrumentos y las herramientas a ser usados son
sometidos a limpieza y desinfección apropiada?
¿El área es limpiada y desinfectada después de adelantar
34.6
trabajos de mantenimiento y antes de reiniciar procesos?
¿Todos los equipos, incluyendo los esterilizadores, sistemas de
filtración de aire, filtros de gases y de venteo, sistemas de
34.7 tratamiento, generación, almacenamiento y distribución de
agua están sujetos a mantenimiento planificado, validación y
seguimiento documentado?
¿Disponen de la tecnología Soplado/Llenado/sellado
34.8
(Blow/Fill/Seal, por su denominación en inglés)?
ANEXO 4

GENERAL
¿El equipo cuenta con una ducha grado A (microambiente)

34.9 donde se realiza el proceso de soplado, llenado y sellado? ¿está
calificada y monitoreada?
¿El equipo es instalado al menos en un ambiente grado (C)
34.10 Cúando el proceso es aséptico o al menos en grado (D) Cúando
el producto lleva esterilización terminal?
¿El equipo dispone de los protocolos de calificación de
34.11
instalación, operación y desempeño?
¿El equipo dispone de la validación de limpieza in situ (CIP, por

34.12 sus siglas en ingles) y de esterilización in situ (SIP, por sus siglas
en inglés) (Cúando apliquen)?
¿El ambiente donde se instaló el equipo cumple con los límites

34.13 de partículas viables y no viables en reposo y de partículas
viables en operación?
¿El diseño del sistema de obtención de agua para inyección, en

su proceso final es la destilación o cualquier otro proceso igual
34.14
o superior que se encuentre validado y que tenga la capacidad
efectiva para reducir endotoxinas bacterianas?
¿El agua para inyección es producida, almacenada y distribuida

de manera que se previene el crecimiento de microorganismos
34.15
como por ejemplo circulación constante a temperatura superior
a 70°C o a no más de 4°C?
ACABADO DE PRODUCTOS ESTÉRILES
35
35.1 ¿El método de cierre de los envases se encuentra validado?
¿Existe un procedimiento para el muestro y chequeo de la
35.2
integridad del cierre de los envases?
¿Los envases cerrados herméticamente al vacío son
35.3 muestreados y analizados para determinar si el vacío se
mantiene después de un tiempo predeterminado?
¿Los productos parenterales son inspeccionados
35.4
individualmente?
¿Si la inspección es visual son adecuadas y controladas las
35.5
condiciones de iluminación y fondo?
¿Los inspectores son sometidos a inspecciones regulares de
35.6
medición de su capacidad visual?
¿Si los inspectores deben usar lentes, los usan durante las
35.7
actividades de inspección visual de producto?
ANEXO 4

GENERAL
¿Está establecido la duración y frecuencia de periodos de

35.8 descanso para los inspectores de las actividades de inspección
visual de producto? ¿se registran?
¿Si la inspección del producto es realizada con un método

35.9 diferente del manual el proceso se encuentra validado y se
realizan verificaciones periódicas del desempeño del equipo?
¿Están disponibles los registros de la validación de proceso y los
35.10 registros de las verificaciones periódicas del desempeño del
equipo?
¿Los envases que son cerrados por fusión, ampollas de vidrio o

35.11
ampoulepack, son sometidas 100% a la prueba de integridad?
¿Se verifica la integridad de los contenedores acorde con los

35.12
procedimientos establecidos?
¿El grafado es realizado inmediatamente después de la
35.13
inserción del tapón (bajo condiciones grado A)?
¿El equipo empleado para el grafado de viales se encuentra
35.14 ubicado en una estación separada dotada con una adecuada
extracción de aire?
¿Se rechazan los viales sin tapón o Cúando él mismo ha sido
35.15
desplazado?
¿Se previene la contaminación microbiológica durante el
35.16
proceso de colocación del tapón?
¿Si los procesos de taponado y grafado se realizan como
procesos no secuenciales, los viales siempre se mantienen bajo
35.17
condiciones grado A hasta que la operación de grafado haya
sido correctamente finalizada?
TECNOLOGÍA DE AISLAMIENTO (SEPARACIÓN)
36
¿Cuentan con tecnología de aislamiento y dispositivos de
36.1 transferencia a fin de disminuir el riesgo contaminación
Biológica?
36.2 ¿Se encuentra el aire circundante al aislador calificado?
¿Conocen el material del aislador? ¿El mecanismo de
transferencia es de una o doble puerta y/o completamente
36.3
sellado con un sistema incorporado con mecanismo de
esterilización?
¿El aislador y los dispositivos de transferencia cuentan con flujo

36.4
unidireccional que evite un alto riesgo de contaminación?
ANEXO 4

GENERAL
¿Se encuentra calificado y controlado el área circundante al

aislador?
36.5
¿al menos grado D en caso de aisladores que no permitan
ingreso de aire diferente a grado A?
¿Se encuentran contemplados todos los factores críticos

(calidad del aire dentro y fuera del aislador, sanitización,
36.6
proceso de transferencia, esterilización in situ Cúando aplique e
integridad del aislador) en la validación del aislador?
¿Se lleva a cabo un monitoreo periódico en el cual se realice

36.7 prueba de fugas al aislador y al sistema de guante o mangas del
aislador?
SECCIÓN IV
BPM AGUA PARA USO FARMACEUTICO
37
¿Dispone de un sistema de tratamiento de agua para uso
37.1
farmacéutico?
¿Los sistemas de producción, almacenamiento y distribución de
agua farmacéutica se diseñan, instalan, se comisionan (ponerse
37.2
en marcha), califican y se mantienen para garantizar la
producción confiable de agua de una calidad adecuada?
¿Se valida el proceso de producción de agua para garantizar que
37.3 el agua generada, almacenada y distribuida no exceda la
capacidad diseñada y cumpla con sus especificaciones?
¿La capacidad del sistema se diseña para satisfacer la demanda
37.4
promedio y el flujo máximo de la operación actual?
¿Si es necesario, dependiendo de las demandas futuras
37.5 planificadas, el sistema está diseñado para permitir aumentos
en la capacidad o para permitir modificaciones?
¿Todos los sistemas, independientemente de su tamaño y
capacidad, tienen recirculación y rotaciones adecuadas para
37.6
garantizar que el sistema está bien controlado químicamente y
¿El uso de los sistemas después de la validación inicial

(calificación de instalación (sus siglas en inglés IQ), calificación
operacional (sus siglas en inglés OQ) y calificación de
rendimiento (sus siglas en inglés PQ)) y después de cualquier
37.7
trabajo de mantenimiento o modificación planificado y no
planificado es aprobado por el departamento de garantía de
calidad (sus siglas en inglés QA) utilizando documentación de
control?
ANEXO 4

GENERAL
¿Las fuentes de agua y el agua tratada son monitorearse

37.8 regularmente para detectar contaminación química,
microbiológica y, según corresponda, de endotoxina?
¿Se mantienen los registros de los resultados de monitoreo,
37.9
análisis de tendencias y cualquier acción tomada?
¿Cúando la sanitización química de los sistemas de agua es
parte del programa de control de biocontaminación, se sigue un
37.10 procedimiento validado para garantizar que el proceso de
sanitización ha sido efectivo y que el agente sanitizante se ha
eliminado efectivamente?
AGUA POTABLE
¿El agua potable se suministra bajo presión positiva continua en
37.11 un sistema de plomería libre de defectos que puedan conducir a
la contaminación de cualquier producto?
¿El agua potable es modificada, excepto por el tratamiento
limitado que se le da al agua que proviene de un fuente o
37.12 reservorio natural (desalinización, ablandamiento, eliminación
de iones específicos, reducción de partículas y tratamiento
antimicrobiano)?
¿El agua potable utilizada se deriva de un suministro público de

agua, es suministrada desde una fuente externa (por ejemplo
37.13
un municipio) o la calidad apropiada de agua se logra en el
establecimiento a través de un procesamiento apropiado?
¿Se realizan pruebas desde la fuente de agua que garanticen

37.14
que el agua potable tiene la calidad para ser consumida?
¿El laboratorio fabricante se asegura que la fuente de agua que
suministra el sistema de tratamiento de agua purificada (sus
37.15
siglas en inglés PW) cumpla con los requisitos de agua potable
adecuados?
¿Cúando el laboratorio fabricante utiliza el sistema de

tratamiento de agua primero para lograr la calidad del agua
37.16
potable y, posteriormente, agua purificada, se identifica y
verifica el punto en el que se logra la calidad del agua potable?
¿El agua potable utilizada cumple con la normativa legal

37.17
vigente?
ANEXO 4

GENERAL
¿Si el agua potable se usa directamente en ciertas etapas de la

producción o es el agua de alimentación para la producción de
mejores calidades de agua para uso farmacéutico (sus siglas en
37.18
inglés WPU), el laboratorio fabricante realiza periódicamente
pruebas para confirmar que la calidad cumple con los
estándares requeridos para agua potable?
AGUA PURIFICADA (BPW)
¿El agua purificada a granel se prepara a partir de una fuente de

37.19
agua potable como agua de alimentación de calidad mínima?
¿Cumple con las especificaciones de la farmacopea pertinentes

37.20 para la pureza química y microbiológica, con la acción adecuada
y los límites de alerta?
¿Está protegida de la recontaminación y la proliferación
37.21
microbiana?
¿Los niveles de alerta para el sistema de agua se determinan a
37.22
partir del conocimiento del sistema?
AGUA ALTAMENTE PURIFICADA (BHPW)
¿Se prepara agua a granel altamente purificada a partir del agua
37.23
potable como agua de alimentación de calidad mínima?
¿El agua a granel altamente purificada cumple con el mismo
estándar de calidad que el agua para inyectables (sus siglas en
37.24
inglés WFI), incluido el límite para endotoxinas (el proceso de
tratamiento de agua puede ser diferente)?
¿BHPW se protege contra la recontaminación y la proliferación
37.25
microbiana?
37.26 ¿BHPW y WFI tienen requisitos microbiológicos idénticos?
AGUA PARA INYECTABLES (BWFI)
¿El agua a granel para inyectables es preparada con agua
37.27 potable (generalmente con tratamiento adicional) o con agua
purificada como agua de alimentación de calidad mínima?
¿Cuál es el paso de purificación final utilizado para la obtención
37.28
de BWFI?
¿BWFI cumple con las especificaciones de la farmacopea
37.29 pertinente para la pureza química y microbiológica (incluida la
endotoxina) con la acción adecuada y los límites de alerta?
¿BWFI se protege de la recontaminación y la proliferación
37.30
microbiana?
OTROS GRADOS DE AGUA
ANEXO 4

GENERAL
¿Cúando un proceso específico requiere un grado de agua

37.31 especial no farmacopeico, su especificación es documentada
dentro del sistema de calidad de la compañía?
¿El tipo de agua utilizado cumple con los requisitos de la
37.32 farmacopea relacionados con el grado de WPU requerido para
el tipo de forma de dosificación o etapa de proceso?
SISTEMAS DE PURIFICACIÓN DE AGUA
38
¿El método de purificación de agua elegido o la secuencia de
38.1 pasos de purificación es apropiado para la aplicación o uso que
tendrá el agua?
¿Para seleccionar el método de tratamiento de agua se toma en
38.2
consideración los siguientes aspectos?:
38.2.1 La especificación final de la calidad del agua
38.2.2 La cantidad de agua requerida por el usuario
La calidad del agua de alimentación disponible y la variación en
38.2.3
el tiempo (cambios estacionales)
La disponibilidad de instalaciones de soporte adecuadas para la
conexión del sistema (agua cruda, electricidad, vapor de
38.2.4
calefacción, agua fría, aire comprimido, sistema de
alcantarillado, aire de escape)
38.2.5 La estrategia de saneamiento
La disponibilidad de equipos de tratamiento de agua en el
38.2.6
mercado
La confiabilidad y robustez del equipo de tratamiento de agua
38.2.7
en operación
38.2.8 El rendimiento o la eficiencia del sistema de purificación
La capacidad de apoyar y mantener adecuadamente el equipo
38.2.9
de purificación de agua
La continuidad del uso operacional considerando horas / días,
38.2.10
días / años y tiempo de inactividad planeado
Los costos totales del ciclo de vida (capital y operacional,
38.2.11
incluido el mantenimiento)
¿Las especificaciones para los equipos de purificación de agua,

38.3
almacenamiento y distribución toman en cuenta lo siguiente?:
38.3.1 La ubicación de la habitación de la planta

38.3.2 Extremos de temperatura que el sistema encontrará
El riesgo de contaminación por lixiviados de materiales de
38.3.3
contacto
38.3.4 El impacto adverso de los materiales de contacto de adsorción
ANEXO 4

GENERAL
38.3.5 Diseño higiénico o sanitario, Cúando se requiera

38.3.6 Resistencia a la corrosión
38.3.7 Libertad de fuga
Una configuración de sistema para evitar la proliferación de
38.3.8
organismos microbiológicos
Tolerancia a agentes de limpieza y sanitización (térmicos y / o
38.3.9
químicos)
38.3.10 La estrategia de saneamiento
38.3.11 La capacidad del sistema y los requisitos de salida
La provisión de todos los instrumentos necesarios, puntos de

38.3.12 prueba y muestreo para permitir el monitoreo de todos los
parámetros críticos de calidad relevantes del sistema completo
¿Para el diseño, la configuración y la disposición de los equipos

38.4 de purificación de agua, almacenamiento y distribución se
toman en cuenta las siguientes consideraciones físicas?:
38.4.1 Capacidad de recolectar muestras
38.4.2 El espacio disponible para la instalación
38.4.3 Cargas estructurales en edificios

38.4.4 La provisión de un acceso adecuado para el mantenimiento
La capacidad de manejar de forma segura los productos
38.4.5
químicos de regeneración y sanitización
PRODUCCIÓN DE AGUA POTABLE
¿La calidad del agua potable es monitoreada rutinariamente
38.5 para tener en cuenta los cambios ambientales, estacionales o
de suministro?
¿Se consideran pruebas adicionales si hay algún cambio en la
38.6 fuente de agua cruda, las técnicas de tratamiento o la
configuración del sistema?
¿Si la calidad del agua potable cambia significativamente, pero
aún está dentro de las especificaciones, el uso directo de esta
38.7 agua como WPU, o como agua de alimentación para etapas de
tratamiento posteriores, es revisada y se documenta el
resultado de la revisión?
¿Cúando el agua potable se derive de un sistema "interno" para

38.8 el tratamiento del agua cruda, se documentan los pasos de
tratamiento del agua utilizados y la configuración del sistema?
ANEXO 4

GENERAL
¿Los cambios en el sistema o en su funcionamiento no se

realizan hasta que se haya completado una revisión y el
38.9
departamento de control de calidad haya aprobado el cambio
de acuerdo con los procedimientos de control de cambios?
¿Cúando el usuario almacena y distribuye agua potable, los
38.10 sistemas de almacenamiento no permiten la degradación de la
calidad del agua antes de su uso?
¿Después de cualquier almacenamiento de este tipo, las
38.11 pruebas se llevan a cabo rutinariamente de acuerdo con un
método definido?
¿Donde se almacena el agua, el diseño y la operación del
38.12 sistema garantizan una rotación o recirculación del agua
almacenada suficiente para evitar el estancamiento?
¿La evaluación del proveedor y las actividades de certificación
autorizadas, incluida la confirmación de la aceptabilidad del
38.13
vehículo de entrega, se auditan de manera similar que para
cualquier otro material de partida?
¿El equipo y los sistemas utilizados para producir agua potable
38.14
permiten el drenaje y la sanitización?
¿Las tuberías de distribución pueden drenarse, purgarse y
38.15
sanitizarse?
¿Se toma especial cuidado para controlar la contaminación
38.16 microbiológica de los filtros de arena, lechos de carbón y
ablandadores de agua?
¿Se aplican las técnicas de limpieza de fondo, la sanitización
38.17 química y/o térmica y la regeneración frecuente para controlar
la contaminación?
PRODUCCIÓN DE AGUA PURIFICADA (PW)
¿Para la preparación de agua purificada se utiliza procesos de
38.18 intercambio iónico, ósmosis inversa (sus siglas en inglés RO),
ultrafiltración y/o electrodeionización y destilación?
¿Se considera lo siguiente al configurar un sistema de
38.19 purificación de agua o al definir las especificaciones de los
requisitos del usuario (sus siglas en inglés URS)?:
La calidad del agua de alimentación y su variación a lo largo de
38.19.1
las estaciones
38.19.3 La especificación de calidad del agua requerida
38.19.4 La secuencia de etapas de purificación requeridas
38.19.5 El consumo de energía
ANEXO 4

GENERAL
La extensión del pretratamiento requerido para proteger los

38.19.6
pasos finales de purificación
Optimización del rendimiento, incluido el rendimiento y la
38.19.7
eficiencia de los pasos del proceso de tratamiento unitario
Puntos de muestreo adecuadamente ubicados, diseñados de tal

38.19.8
manera que se evite la posible contaminación
Los pasos del proceso unitario se proporcionan con la
instrumentación adecuada para medir parámetros tales como
38.19.9
flujo, presión, temperatura, conductividad, pH y carbono
orgánico total
¿El método para sanitizar cada etapa de purificación está
38.20 definido e incluye la verificación de la eliminación de los
agentes utilizados?
38.21 ¿Existe evidencia documentada de su eficacia?
38.22 ¿Son considerados los siguientes puntos?
Mantener un flujo mínimo a través del sistema de generación
38.22.1
de agua en todo momento
Control de la temperatura en el sistema mediante
intercambiador de calor o enfriadores del cuarto de la planta
38.22.2
para reducir el riesgo de crecimiento microbiano (valor de
orientación <25 ° C)
38.22.3 Provisión de desinfección ultravioleta
Selección de componentes de tratamiento de agua que pueden
38.22.4
ser periódicamente sanitizados térmicamente
Aplicación de sanitización química (incluidos agentes como

38.22.5
ozono, peróxido de hidrógeno y/o ácido peracético)
38.22.6 Sanitización térmica a > 65 ° C
PRODUCCIÓN DE AGUA ALTAMENTE PURIFICADA (HPW)

¿El agua altamente purificada se produce por ósmosis inversa
38.23 de doble paso acoplada con ultrafiltración o por cualquier otra
técnica de purificación o secuencia de técnicas apropiada?
38.24 purificación de agua o al definir las especificaciones de
La calidad del agua de alimentación y su variación a lo largo de
38.24.1
las estaciones
ANEXO 4

GENERAL
38.24.4 La secuencia de etapas de purificación requeridas

38.24.5 El consumo de energía
La extensión del pretratamiento requerido para proteger los
38.24.6
Optimización del rendimiento, incluido el rendimiento y la
38.24.7
Puntos de muestreo adecuadamente ubicados, diseñados de tal
38.24.8
manera que se evite la posible contaminación
Los pasos del proceso unitario se proporcionan con la
38.24.9
orgánico total
agentes utilizados?
¿Existe evidencia documentada de la eficacia del método de
38.26
sanitización?
38.27.1
38.27.2
38.27.4
38.27.5
PRODUCCIÓN DE AGUA PARA INYECTABLES (BWFI)
¿La purificación del agua se realiza mediante destilación o

38.28 mediante la operación a alta temperatura del equipo de
proceso?
¿Se considera lo siguiente al diseñar un sistema de purificación
38.29 de agua y definir las especificaciones de los requisitos del
usuario?
38.29.1 La calidad del agua de alimentación
ANEXO 4

GENERAL

38.29.3 La cantidad de agua
El tamaño óptimo del generador o generadores con control de

38.29.4
variables para evitar el ciclo de inicio/stop demasiado frecuente
38.29.5 Funciones de purga y descarga

Enfriamiento con ventilación para evitar el ingreso de
38.29.6
contaminación
agentes utilizados?
38.31
sanitización?
38.32.1
38.32.2
38.32.4
38.32.5
SISTEMAS DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN DE AGUA
39
¿El sistema de almacenamiento y distribución es considerado
como una parte clave de todo el sistema y está diseñado para
39.1
integrarse completamente con los componentes del sistema de
purificación de agua?
¿Una vez que el agua se ha purificado utilizando un método

39.2 apropiado, es depositada en un recipiente de almacenamiento
para su posterior distribución a los puntos de uso?
¿El sistema de almacenamiento y distribución está configurado

39.3 para evitar la proliferación microbiana y la recontaminación del
agua (PW, BHPW, BWFI) después de su tratamiento?
ANEXO 4

GENERAL
¿Está sujeto a una combinación de monitoreo en línea y fuera

39.4 de línea para garantizar que se mantenga la especificación de
agua adecuada?
MATERIALES QUE ENTRAN EN CONTACTO CON SISTEMAS DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO
¿Los materiales que entran en contacto con la WPU, incluidas
las tuberías, válvulas y accesorios, sellos, diafragmas e
39.5
instrumentos, son seleccionados para cumplir los siguientes
objetivos?:
Compatibilidad. La compatibilidad e idoneidad de los materiales

abarca todo el rango de su temperatura de trabajo y posibles
39.5.1
sustancias químicas que entrarán en contacto con el sistema en
reposo, en funcionamiento y durante la sanitización
Prevención de lixiviación. Todos los materiales que entran en

39.5.2 contacto con la WPU no pasan por lixiviación en el rango de
temperaturas de trabajo y sanitización del sistema.
Resistencia a la corrosión. PW, BHPW y BWFI son altamente
39.5.3
corrosivos
¿Para evitar la falla del sistema y la contaminación del agua, los
materiales seleccionados son apropiados, el método de unión
39.6
es controlado cuidadosamente y todos los accesorios y
componentes son compatibles con las tuberías utilizadas?
¿Cúando se usa acero inoxidable para los sistema WPU, el acero
39.7
inoxidable es al menos de grado 316?
¿El sistema es pasivado después de la instalación inicial o
39.8
después de una modificación significativa?
¿Cúando se lleva a cabo la pasivación acelerada, el sistema se
limpia minuciosamente primero y el proceso de pasivación se
39.9
realiza de acuerdo con un procedimiento documentado
claramente definido?
39.10 ¿Son considerados los siguientes puntos?:
Acabado interno liso. Una vez que el agua ha sido purificada, es
susceptible a la contaminación microbiológica y el sistema está
sujeto a la formación de biofilms Cúando se emplea el
39.10.1
almacenamiento en frío y la distribución. ¿El acabado del
material interno tiene una rugosidad superficial aritmética
promedio de no más de 0,8 micras (Ra)?
ANEXO 4

GENERAL
Ensamblaje/juntas/uniones. ¿Los materiales seleccionados del

sistema se unen fácilmente mediante soldadura de forma
controlada? ¿El control del proceso incluye, como mínimo, la
calificación del operador, documentación de la configuración
39.10.2
del soldador, piezas de prueba de la sesión de trabajo
(cupones), registros de todas las soldaduras e inspección visual
de una proporción definida de soldaduras, por ejemplo: 100%
soldaduras manuales, 10% soldaduras automáticas?
Diseño de bridas, uniones y válvulas. ¿Cúando se utilicen bridas,

uniones o válvulas, las mismas son de diseño higiénico o
sanitario? ¿Se realizan controles apropiados para garantizar que
39.10.3
se usan los sellos y diafragmas correctos y que están ajustados y
ajustados correctamente? ¿Las conexiones roscadas son
evitadas?
Documentación. ¿Todos los componentes del sistema están

39.10.4 completamente documentados y respaldados por copias
originales o certificadas de los certificados de materiales?
Materiales. ¿La elección del material tiene en cuenta el método
39.10.5
de sanitización previsto?
¿Alguno de los materiales que entran en contacto con WPU
39.11
contiene sustancias químicas que serán extraídas por el agua?
¿Los plásticos no son tóxicos y son compatibles con todos los
39.12
productos químicos utilizados?
¿Son fabricados con materiales que al menos cumplen con los
39.13
estándares mínimos de calidad alimentaria?
¿Sus características químicas y biológicas cumplen con las
39.14
especificaciones o recomendaciones de la farmacopea?
¿Se toman precauciones para definir los límites operacionales
39.15 para las áreas donde se reduce la circulación del agua y no se
puede lograr un flujo turbulento?
39.16 ¿Está definido el caudal mínimo y los volúmenes de cambio?
SISTEMAS DE SANITIZACIÓN Y CONTROL DE BIOCARGA
¿ Los equipos de tratamiento de agua, almacenamiento y

distribución utilizados para BPW, BHPW y BWFI están provistos
de características para controlar la proliferación de organismos
39.17
microbiológicos durante el uso normal, así como técnicas para
sanitizar el sistema después de la intervención para
mantenimiento o modificación?
ANEXO 4

GENERAL
¿Las técnicas empleadas son considerarse durante el diseño del

39.18 sistema y se toman en cuenta la interdependencia entre los
materiales y las técnicas de sanitización?
¿Cúando se requieren temperaturas más bajas (<65 °C) debido
a los procesos de tratamiento del agua empleados o los
39.19 requisitos de temperatura para el agua en uso, se toman
precauciones especiales para prevenir la entrada y proliferación
de contaminantes microbiológicos?
REQUISITOS DEL RECIPIENTE O TANQUE DE ALMACENAMIENTO
¿La capacidad del recipiente de almacenamiento es

39.20
determinado sobre la base de los siguientes requisitos?:
Es necesario proporcionar una capacidad intermedia de
almacenamiento entre la tasa de generación estacionaria del
39.20.1
equipo de tratamiento de agua y la demanda simultánea
potencialmente variable de los puntos de uso
El equipo de tratamiento de agua opera de manera continua
durante períodos significativos para evitar las ineficiencias y el
39.20.2
estrés del equipo que se producen Cúando el equipo enciende y
apaga con demasiada frecuencia
La capacidad es suficiente para proporcionar capacidad de

reserva a corto plazo en caso de falla del equipo de tratamiento
de agua o incapacidad para producir agua debido a un ciclo de
saneamiento o regeneración. Al determinar el tamaño de dicha
39.20.3
capacidad de reserva, es considerado proporcionar suficiente
agua para completar un lote de proceso, sesión de trabajo,
rotación de tanques por recirculación para minimizar el
estancamiento u otro período lógico de demanda.
¿Es tomado en cuenta para el control eficiente de la

39.21
contaminación, lo que se detalla a continuación?:
El uso de dispositivos de pulverización o distribuidores es
considerado en los sistemas de almacenamiento para
39.21.1
humedecer las superficies durante el funcionamiento normal, la
sanitización química y/o térmico
Las boquillas dentro de los recipientes de almacenamiento son

39.21.2 configurados para evitar zonas muertas donde pueda
albergarse contaminación microbiológica
ANEXO 4

GENERAL
Los filtros de ventilación se instalan en los recipientes de

almacenamiento para permitir la fluctuación del nivel interno
de líquido. Los filtros retienen a las bacterias, son hidrofóbicos e
idealmente están configurados para permitir la prueba de
39.21.3
integridad in situ. El uso de filtros de ventilación climatizados
son considerados para el almacenamiento a altas temperaturas
o sistemas que utilizan sanitización térmica periódica para
evitar la condensación dentro de la matriz del filtro
Cúando se proporcionen válvulas liberadoras de presión y

discos de ruptura en los recipientes de almacenamiento para
protegerlos de una presurización insuficiente o excesiva, estos
39.21.4
dispositivos son de diseño sanitario. Los discos de ruptura están
provistos de indicadores de ruptura externos para garantizar
que se detecte la pérdida de la integridad del sistema
REQUISITOS DE LA TUBERÍA PARA DISTRIBUCIÓN DE AGUA
¿La distribución de BPW, BHPW y BWFI se logra utilizando un

39.22
circuito de tubería de circulación continua?
¿Se controla la proliferación de contaminantes dentro del
39.23
tanque de almacenamiento y el circuito de distribución?
¿Se proporciona una buena justificación para usar un sistema
39.24
de una sola vía sin recirculación?
¿Cúando se emplean intercambiadores de calor para calentar o
enfriar la WPU dentro de un sistema, se toman precauciones
39.25
para evitar que el calentamiento o enfriamiento contamine el
agua?
¿Se consideran los tipos más seguros de intercambiadores de

39.26 calor, como los doble placa, tubería doble placa o carcasa y
tubo?
¿Cúando se usen intercambiadores de calor, se disponen en

39.27 circuitos o subcircuitos del sistema que circulan continuamente
para evitar el agua estática inaceptable en los sistemas?
¿Cúando la temperatura se reduce con fines de procesamiento,

39.28
la reducción ocurre durante el tiempo mínimo necesario?
¿Los ciclos de enfriamiento y su duración son probados

39.29
satisfactoriamente durante la calificación del sistema?
¿Las bombas de circulación tienen un diseño sanitario con sellos
39.30
apropiados que eviten la contaminación del sistema?
ANEXO 4

GENERAL
¿Cuándo se proporcionen bombas de reserva, se configuran o

39.31 administran para evitar zonas muertas atrapadas dentro del
sistema?
¿Se toma en cuenta la prevención de la contaminación en los
39.32
sistemas donde se utilizan sistemas de bomba paralelos?
¿Los sistemas de purificación de agua se sanitizan utilizando
39.33 procedimientos de sanitización química o térmica según
corresponda (producción y distribución)?
¿El procedimiento y las condiciones utilizadas (como los
39.34
tiempos y las temperaturas) son los adecuados?
¿Se usan las siguientes ténicas de control, solas o en
39.35
combinación?:
Mantenimiento de un flujo turbulento de circulación continua
39.5.1 dentro de los sistemas de distribución de agua reduce la
propensión a la formación de biofilms
Diseño del sistema garantiza la longitud de tubería más corta
39.5.2
posible
Para los sistemas a temperatura ambiente, las tuberías se aíslan
39.5.3
de las tuberías calientes adyacentes
En la instalación de las tuberías se minimiza la existencia de

terminaciones o tramos muertos (en inglés deadlegs) mediante
un diseño apropiado, y como guía no se excede el triple del
39.5.4
diámetro de rama medido desde la pared de la tubería de
diamétro interno (ID) hasta la línea central de la válvula de
punto de uso donde existe un potencial de estancamiento
Los indicadores de presión se separan del sistema mediante

39.5.5
membranas
39.5.6 Se usan válvulas de diafragma de modelo sanitario
Las tuberías para los sistemas sanitizados con vapor están
39.5.7
inclinadas y permiten el drenaje
39.5.8 Se usan válvulas de diafragma de modelo sanitario
El crecimiento microbiano se inhibe por los métodos como:

Fuentes de radiación ultravioleta dentro de las tuberías,
Mantenimiento del sistema a altas temperaturas (más de 65 °
C), sanitización del sistema periódicamente usando agua
39.5.9
caliente (temperatura de guía> 70 ° C), sanitización el sistema
periódicamente usando agua caliente sobrecalentada o vapor
limpio, sanitización química de rutina utilizando ozono u otros
agentes químicos adecuados
ANEXO 4

GENERAL
CONSIDERACIONES OPERACIONALES
40 "START UP-INICIO" Y "COMMISSIONING-PUESTA EN MARCHA" DE LOS SISTEMAS DE AGUA
¿Para la validad de los sistemas de agua se realiza un
40.1 comisionamiento (puesto en marcha) y una calificación
planificada, bien definida, exitosa y bien documentada?
¿El comisionamiento (puesto en marcha) incluye el ajuste de
trabajo, la configuración del sistema, los controles, el ajuste del
40.2
circuito y el registro de todos los parámetros de rendimiento
del sistema?
¿Si se pretende usar o referirse a datos del comisionamiento

dentro del trabajo de validación, entonces la calidad del trabajo
40.3
del comisionamiento y los datos y la documentación asociados
son proporcionales a los requisitos del plan de validación?
CALIFICACIÓN
40.4 ¿Los sistemas WPU, BPW, BHPW y BWFI son calificados?
¿La calificación sigue con la calificación de diseño (sus siglas en
inglés DQ), calificación de instalación (IQ), calificación
40.5
operacional (OQ) y calificación de desempeño (PQ) de una
validación convencional?
¿Se utiliza una calificación de desempeño (PQ) para que los
40.6 sistemas de WPU demuestren su rendimiento consistente y
confiable?
¿Se utiliza un enfoque trifásico para satisfacer el objetivo de
40.7 probar la confiabilidad y robustez del sistema en servicio
durante un período prolongado?
¿Las pruebas en la fuente de agua se incluyen dentro del
40.8 programa de validación y se continúan como parte del
monitoreo de rutina?
Fase 1
¿Durante este período (2 semanas - muestreo diario del agua
de alimentación), el sistema opera continuamente sin falla o
desviación del rendimiento?
40.9 ¿Las siguientes actividades se incluyen en el enfoque de
prueba?:
Realizar pruebas químicas y microbiológicas de acuerdo con un
plan definido
Muestrear o monitorear continuamente el agua de
alimentación entrante diariamente para verificar su calidad
ANEXO 4

GENERAL
Muestrear o monitorear continuamente después de cada paso

en el proceso de purificación
Muestrear o monitorear continuamente en cada punto de uso y
en otros puntos de muestra definidos
Desarrollar rangos de operación apropiados
Desarrollar y finalizar los procedimientos de operación,
limpieza, sanitización y mantenimiento
Demostrar la producción y entrega del agua procesada en la
cantidad y calidad requerida
Usar y perfeccionar los procedimientos operativos estándar (sus
siglas en inglés SOPs) de operación, mantenimiento,
sanitización y resolución de problemas
Verificar los niveles de alerta provisionales
Desarrollar y perfeccionar el procedimiento para las fallas de
prueba
Fase 2
¿Se emplea otro período de prueba de dos semanas más para
realizar un monitoreo intensivo adicional mientras se
implementan todos los SOPs perfeccionados después de la
40.10 finalización satisfactoria de la fase 1?
¿El esquema de muestreo debe ser generalmente el mismo que
en la fase 1?
¿El enfoque del estudio comprende?:
Demostrar que la operación es consistente dentro de los rangos
40.10.1
establecidos
Demostrar que la producción y la entrega de agua es
40.10.2 consistente con la cantidad y calidad requeridas Cúando el
sistema se opera de acuerdo con los SOPs
Fase 3
¿Se ejecuta durante un año después de la finalización
40.11
satisfactoria de la fase 2?
¿Los objetivos de este tipo de estudio incluye?:
Demostrar un rendimiento confiable durante un período
40.11.1
prolongado
40.11.2 Garantizar que se evalúen las variaciones estacionales
¿La ubicación de muestro, las frecuencias de muestreo y las
pruebas se realizan conforme al patrón de rutina normal según
40.11.3
los procedimientos establecidos probados durante las fases 1 y
2?
MONITOREO CONTINUO DEL SISTEMA
ANEXO 4

GENERAL
¿Después de completar la fase 3 del programa de calificación

40.12
para el sistema WPU, se realiza una revisión del sistema?
¿Después de esta revisión, se establece un plan de monitoreo
40.13
de rutina basado en los resultados de la fase 3?
¿El monitoreo incluye una combinación de instrumentos en
línea (con sistemas de alarma apropiadamente calificados) para
el monitoreo de parámetros tales como flujo, presión,
40.14
temperatura, conductividad y carbono orgánico total, y ensayos
realizados en muestras fuera de la línea para atributos físicos,
químicos y microbiológicos?
¿Las muestras fuera de línea son tomadas de puntos de uso o
40.15 puntos de muestreo específicos donde los puntos de uso no
pueden ser muestreados?
¿Todas las muestras de agua se toman usando la misma
40.16 metodología que se detalla en los procedimientos de
producción?
¿Existe un procedimiento adecuado de enjuague y drenaje en
40.17
su lugar?
¿Las pruebas se llevan a cabo para garantizar que se cumplan
40.18 las especificaciones de la farmacopea aprobada y con las
especificaciones de la compañía?
¿Los datos de monitoreo están sujetos a análisis de tendencias

40.19
(la tendencia normalmente debe estar entre ±2 sigma)?
¿Se establecen niveles adecuados de alerta y acción basados en

40.20
datos históricos reportados?
¿ Cualquier tendencia que exceda con frecuencia los límites de
40.21 alerta desencadena una investigación exhaustiva de la causa
raíz, seguida de las acciones correctivas apropiadas?
MANTENIMIENTO DE SISTEMAS DE AGUA
¿Los sistemas WPU se mantienen de acuerdo con un programa
40.22
de mantenimiento controlado y documentado?
¿El programa de mantenimiento utilizado toma en
40.23
consideración lo siguiente?:
40.23.1 Frecuencia definida para los elementos del sistema
40.23.2 El programa de calibración
40.23.3 SOPs para tareas específicas
40.23.4 Control de repuestos aprobados
40.23.5 Establecer un plan de mantenimiento e instrucciones claras
Revisión y aprobación de los sistemas para uso al finalizar el
40.23.6
trabajo
ANEXO 4

GENERAL
Registro y revisión de problemas y fallas durante el

40.23.7
mantenimiento
REVISIONES DEL SISTEMA
¿Los sistemas WPU (BPW, BHPW y BWFI) se revisan a intervalos
40.24
regulares apropiados?
¿El equipo de revisión comprende representantes de ingeniería,
40.25 control de calidad, microbiología, operaciones y
mantenimiento?
40.26 ¿La revisión considera los siguientes puntos?:
40.26.1 Cambios realizados desde la última revisión
40.26.2 Desempeño del sistema
40.26.3 Confiabilidad
40.26.4 Tendencias de calidad
40.26.5 Eventos de falla
40.26.6 Investigaciones
40.26.7 Resultados fuera de especificaciones del monitoreo
40.26.8 Cambios a la instalación
40.26.9 Documentación de instalación actualizada
40.26.10 Libros de registro
40.26.11 El estado del listado actual de procedimientos (SOPs)
¿Para sistemas nuevos o sistemas que muestran inestabilidad o
40.27
falta de fiabilidad, también se revisa lo siguiente?:
40.27.1 Necesidad de investigación
Acciones correctivas y acciones preventivas (sus siglas en inglés
40.27.2
CAPA)
Calificación (DQ, prueba de aceptación de fábrica (sus siglas en
inglés FAT), IQ, prueba de aceptación del sitio (SAT), OQ, PQ) o
40.27.3
documentos de verificación equivalentes, y fases de supervisión
del sistema
INSPECCIONES DE SISTEMAS DE AGUA
41
¿Se realizan auditorías de rutina y autoinspección de los
41.1
sistemas de agua establecidos?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se realiza un recorrido por la planta de generación de agua y

las tuberías visibles (incluidos los puntos de uso) para garantizar
que el sistema esté diseñado, instalado y mantenido
41.2
adecuadamente (por ejemplo: Que no haya fugas y que el
sistema coincida con el diagrama de tubería e instrumentación
o el trazado (P&ID)?
¿Para realizar una inspección o auditoría del sistema WPU se
41.3 toma en consideración los siguientes puntos y secuencia
lógica?:
Un diagrama actualizado del sistema de agua que muestra
todos los equipos en el sistema desde la entrada hasta los
41.3.1
puntos de uso junto con los puntos de muestreo y sus
designaciones
Diagramas de tuberías aprobados (por ejemplo, ortográficos y/o
41.3.2
isométricos)
Un plan de muestreo y monitoreo con un diagrama de todos los
41.3.3
puntos de muestreo
El establecimiento de alertas en el monitoreo y niveles de
41.3.4
acción
41.3.5 Resultados del monitoreo de y evaluación de tendencias
41.3.6 Inspección de la última revisión anual del sistema
Revisión de cualquier cambio realizado en el sistema desde la
41.3.7 última auditoría y una verificación de que el control de cambios
ha sido implementado
41.3.8 Revisión de las desviaciones registradas y su investigación
41.3.9 Inspección general del sistema por estado y condición
41.3.10 Revisión de registros de mantenimiento, falla y reparación

Control de la calibración y estandarización de instrumentos
41.3.11
críticos
SECCIÓN V
BPM PARA PRODUCTOS FARMACÉUTICOS QUE CONTIENEN SUSTANCIAS PELIGROSAS
42
¿Las instalaciones están diseñadas y operan de acuerdo a los
42.1
principios de BPM?
¿La fabricación de productos que contienen sustancias
42.2 peligrosas se realizan en instalaciones independientes,
dedicadas y autónomas?

ANEXO 4

GENERAL
¿La separación de las instalaciones adyacentes y el uso

42.3 compartido de servicios comunes se determinó mediante una
evaluación de riesgos?
EVALUACIÓN DEL RIESGO
¿Las evaluaciones de riesgos se llevan a cabo para determinar
42.4 los riesgos potenciales para los operadores y el medio
ambiente?
¿La evaluación de riesgos determina qué fases de la producción
42.5 del producto y los ciclos de control, cumplen con los requisitos
de estas pautas?
¿Las evaluaciones de riesgos aplicables al medio ambiente
42.6 incluyen la contaminación del aire y la contaminación por
efluentes líquidos?
¿Los datos toxicológicos disponibles, como los niveles

42.7 permisibles de exposición ocupacional (OEL) para el producto,
se toman en cuenta al realizar la evaluación de riesgos?
¿Se protege a los productos contra la contaminación y la

42.8
EQUIPO DE PROTECCIÓN PERSONAL Y SISTEMAS DE AIRE RESPIRABLE
42.9 ¿El equipo de protección personal se encuentra disponible?
¿El personal se encuentra debidamente capacitado y evaluado
42.10
en el uso de los sistemas de aire respirable?
¿El traje protector incluye una máscara protectora para el
42.11
sistema de aire respirable?
¿Se realiza una última filtración con un filtro HEPA clasificado
42.12
como filtro H13 según EN 1822 (norma europea)?
¿Existe un sistema de respaldo para el suministro de aire, en
42.13
caso de que el sistema principal falle?
¿El cambio del suministro normal al suministro de respaldo es
42.14
automático?
¿El sistema de suministro de aire cuenta con un sistema de
42.15
monitoreo?
¿El sistema de suministro de aire cuenta con un sistema de
42.16
señales y alarmas? Tales como:
42.16.1 a. falla del suministro principal de aire
42.16.2 b. temperatura fuera de especificación (OOS)
42.16.3 c. humedad OOS
42.16.4 d. dióxido de carbono (CO2) OOS
42.16.5 e. monóxido de carbono (CO) OOS
ANEXO 4

GENERAL
42.16.6 f. dióxido de azufre (SO2) OOS

En caso de suministrar el aire a través de un sistema central, ¿la
42.16.7
tubería es de acero inoxidable?
PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE
¿La atmósfera externa y el público en las cercanías de la
42.17 instalación están protegidos de posibles daños por sustancias
peligrosas?
En caso de realizar descarga de efluente, ¿el efluente líquido es
42.18
tratado antes de ser descargado a un drenaje municipal?
DISEÑO DE LA INSTALACIÓN
¿El diseño y construcción de las instalaciones, evitan la entrada
42.19
o salida de contaminantes?
42.20 ¿Los vestuarios tienen lockers y asientos?
¿Las instalaciones en el lado de salida cuentan con duchas para
42.21
los operadores?
¿Las instalaciones están dispuestas y diseñadas para facilitar las
42.22
cascadas de presión y la contención requeridas?
¿Las instalaciones y el equipo, están diseñados e instaladas
42.23 adecuadamente para facilitar la limpieza y la
descontaminación?
¿Los planos de las instalaciones describen el flujo de personas y
42.24
productos?
¿Los planos describen los sistemas de ventilación, indicando
42.25
entradas y salidas?
¿La instalación no posee fugas de aire a través de techos,
42.26
grietas o áreas de servicio?
SISTEMAS DE TRATAMIENTO DE AIRE
¿El sistema está diseñado e instalado para mantener y
42.27 garantizar la protección del producto, el personal y el
medioambiente?
¿Los principios de dirección del flujo de aire, estándares de
filtración de aire, temperatura, humedad y parámetros
42.28
relacionados cumplen con los requisitos mínimos establecidos
por la OMS?
Las instalaciones y locales que manejan de sustancias peligrosas
42.29
cumple con:
42.29.1 a. No existe ventilación directa del aire hacia el exterior
b. El aire acondicionado o la ventilación genera una presión
42.29.2
negativa con respecto al exterior
42.29.3 c. Sistemas apropiados de alarma de presión de aire

ANEXO 4

GENERAL
d. El arranque y la parada del ventilador de aire de suministro y

escape se sincronizan de manera que las instalaciones
42.29.4
permanezcan a una presión negativa durante el arranque y el
apagado
e. La cascada de presión de aire dentro de la instalación cumple

con los requisitos de la cascada de presión farmacéutica normal
42.29.5
con respecto a la protección del producto, la contención del
polvo y la protección del personal
f. Se indica visualmente del estado de las presiones de cada una
42.29.6
de las habitaciones.
g. El aire es expulsado al exterior a través de filtros HEPA y no
42.29.7
recircula, excepto en la misma área
h. El aire de escape o el aire de retorno se filtra a través de una
42.29.8
caja de filtro de cambio seguro o de bolsa de salida
i. Los vestuarios se suministran con aire filtrado con el mismo
42.29.9
estándar que para el área de trabajo a la que sirven
j. Los airlocks, escotillas de paso, etc., suministran y extraen aire
42.29.10 para proporcionar la cascada de presión de aire necesaria y la
contención
k. Los operadores que abandonan el área de contención deben
42.29.11
pasar por un sistema de descontaminación
¿Los filtros HEPA en el sistema de suministro de aire están
montados en forma terminal para brindar protección contra la
42.30
contaminación cruzada de retorno en caso de una falla en el
flujo de aire de suministro?
¿Cuentan con un medio de contención y protección del
42.31
operador?
¿Existe una descripción del sistema que incluya dibujos

esquemáticos que detallen los filtros y sus especificaciones, la
42.32
cantidad de cambios de aire por hora, los gradientes de presión,
las clases de sala blanca y las especificaciones relacionadas?
¿Existe una indicación de los gradientes de presión que se

42.33 controlan mediante indicadores de presión digitales o
analógicos?
42.34 ¿Cuenta con un suministro de energía de emergencia?
UNIDADES DE TRATAMIENTO DE AIRE
¿Las unidades de tratamiento de aire (UTA) que suministran
aire a la instalación cumplen con los requisitos de la AHU, tal
42.35
como se detalla en Aseguramiento de la calidad de los
productos farmacéuticos?

ANEXO 4

GENERAL
¿La decisión de usar aire de retorno o aire recirculado se tomó

42.36
en base a una evaluación de riesgos?
¿Se usan principios de gestión de riesgos para abordar el
42.37 potencial de contaminación cruzada Cúando se utilizan ruedas
de energía?
¿Si el aire de retorno recircula, ¿se pasa por un sistema de
42.38
filtración antes de volver a introducirse en el suministro AHU?
¿El aire de retorno pasa a través de dos juegos de filtros HEPA
42.39
en serie?
¿El arranque y la detención de los ventiladores de aire de

suministro y de escape, y los ventiladores del sistema asociados,
42.40 están sincronizados de manera que las instalaciones conserven
su presión de diseño y las relaciones de flujo durante el
arranque y el apagado?
¿El procesamiento se detiene Cúando los ventiladores no se
42.41
encuentran en funcionamiento?
CAJAS DE FILTRO DE CAMBIO SEGURO
¿Las cajas de filtro de cambio seguro o de bolsa en bolsa están
diseñadas adecuadamente para proporcionar protección al
42.42
operador y evitar que el polvo de los filtros entre en la
atmósfera Cúando se cambian los filtros?
¿Los filtros finales en la unidad de cambio seguro son filtros

42.43
HEPA con al menos una clasificación H13?
¿Los filtros de pre-filtración son removibles mediante el método
42.44
de bolsa en bolsa?
¿Todos los bancos de filtros están provistos de medidores de
42.45 indicación diferencial de presión para indicar la carga de polvo
del filtro y la vida útil restante de los filtros?
¿Las conexiones de los tubos en la carcasa del filtro están
42.46 provistas de llaves de paso, para una extracción o calibración
segura de los medidores?
¿El monitoreo de los filtros se realiza en intervalos regulares
42.47
para evitar la carga excesiva del filtro?
¿Se proporciona un sistema de amortiguación de derivación
42.48 para que el aire pueda circular a través de los filtros HEPA,
mientras que los puertos de escaneo están abiertos?
¿Se usa un sistema de ventilador de refuerzo independiente,
42.49
con amortiguadores de cierre apropiados?

ANEXO 4

GENERAL
¿Todos los sistemas de escape de la instalación, incluidos los

sistemas de extracción de polvo, el sistema de vacío de escape,
42.50 el secador del lecho fluidizado y el escape de la bandeja de
recubrimiento, pasan a través de cajas de filtros de cambio
seguros antes de ser expulsados a la atmósfera?
¿Todos los puntos de escape fuera del edificio están ubicados lo

42.51
más lejos posible de los puntos de entrada de aire?
¿Todos los puntos de salida están a un nivel alto para minimizar
42.52
la posibilidad de reentrada de aire de escape?
42.53 ¿Cuenta con un colector de polvo o una cámara de bolsas?
¿Cuenta con aspiradoras portátiles y colectores de polvo
42.54
portátiles equipados con filtros H13 HEPA?
¿El personal cuenta con un equipo de protección personal
42.55
adecuado?
¿Se cuenta con registros de la eliminación segura de todos los
42.56
filtros y el polvo contaminados?
SISTEMAS DE DESCONTAMIMACIÓN PERSONAL
¿Cuenta con ducha de aire / ducha de niebla / ducha de agua o
algún dispositivo apropiado, se debe evitar que los
42.57
contaminantes salgan de la instalación en las prendas del
personal?
¿La filtración del aire suministrado y del aire de retorno o
42.58 escape cumple con los mismos estándares de filtración que se
utilizan en las instalaciones de fabricación?
¿El personal se cambia a prendas limpias después de haberse
42.59
duchado?
TRATAMIENTO DEL EFLUENTE
¿El efluente de los desechos líquidos y sólidos se maneja de tal
42.60 manera que no presente un riesgo de contaminación para el
producto, el personal o el medio ambiente?
42.61 ¿Todos los efluentes son desechados de manera segura?
¿Los medios de eliminación de los efluentes, son
42.62
documentados?
En caso de usar contratistas externos para la eliminación del
42.63 efluente, ¿cuentan con la certificación que les autorice a
manipular y tratar los productos peligrosos?
MANTENIMIENTO
¿ Se realiza mantenimiento regular, para asegurar que todos los
42.64 parámetros permanezcan dentro de las tolerancias
especificadas?
ANEXO 4

GENERAL
¿La calificación y validación del sistema se lleva a cabo como se

42.65
describe en otras directrices de la OMS?
SECCIÓN VI
CALEFACCIÓN, VENTILACIÓN Y SISTEMAS DE AIRE ACONDICIONADO PARA FORMAS
43 FARMACÉUTICAS NO ESTÉRILES
¿La prevención de la contaminación y la contaminación cruzada

43.1
es una consideración esencial del diseño del sistema HVAC?
¿La temperatura, la humedad relativa y la ventilación son

43.2
apropiadas?
PROTECCIÓN-PRODUCTOS Y PERSONAL
¿En las áreas para la fabricación, los materiales de partida y
43.3 productos farmacéuticos, utensilios, materiales de embalaje
primario y equipos están expuestos al medio ambiente?
¿Las áreas antes mencionadas se definen como "áreas limpias",

43.4
"zonas limpias", "áreas controladas" o "salas limpias"?
¿El tiempo de limpieza fue determinado a través de una

43.5
validación?
¿Los materiales y productos están protegidos de la
43.6 contaminación y la contaminación cruzada durante todas las
etapas de fabricación?
¿Se controlan los contaminantes transportados por el aire
43.7
mediante ventilación y filtraciones efectivas?
¿Los contaminantes externos se eliminan mediante filtración
43.8
del suministro de aire?
43.9 ¿Los contaminantes internos son controlados en la habitación?
¿Son considerados parámetros críticos, las partículas

43.10
suspendidas en el aire y el grado de filtración?
¿El nivel de protección y limpieza del aire para las diferentes
áreas está determinado de acuerdo con el producto que se
43.11
fabrica, el proceso que se utiliza y la susceptibilidad del
producto a la degradación?
PROTECCIÓN-FILTRACIÓN DE AIRE
¿Se efectúa una pre-filtración del aire suministrado a las
diferentes áreas?
43.12 ¿Los materiales para los componentes de un sistema HVAC son
seleccionados con cuidado para que no se conviertan en una
fuente de contaminación?

ANEXO 4

GENERAL
¿Los flujos de aire están planificados en conjunto con las

ubicaciones del operador?
¿Los componentes de distribución de aire de HVAC están

diseñados, instalados y ubicados para evitar que los
contaminantes generados dentro de la habitación se dispersen?
FLUJO DE AIRE UNIDIRECCIONAL

¿La velocidad del flujo unidireccional no interrumpe la
43.13
sensibilidad de las balanzas en las áreas de pesaje?
¿La posición en la que se encuentra el operador en relación con
la fuente de liberación de polvo y flujo de aire garantiza que el
43.14
operador no se encuentre en el camino de un flujo de aire que
podría conducir a la contaminación del producto?
¿Se mantiene de acuerdo a un SOP el sistema diseñado para
43.15
operadores y procesos?
¿No existe obstrucciones en el camino de una corriente de aire
43.16 de flujo unidireccional que pueda causar que el operador se
exponga al polvo?
¿Cuenta con un flujo de aire unidireccional, vertical u
43.17
horizontal?
¿Cuenta con un patrón de flujo de aire apropiado para
43.18
proporcionar la mejor protección?
INFILTRACIÓN
¿Las instalaciones de fabricación mantienen una presión
positiva en relación con el exterior, para limitar la entrada de
contaminantes?
43.19
¿Las zonas de presión negativa están encapsuladas por las áreas
circundantes con suministros de aire limpio, de modo que solo
el aire limpio pueda infiltrarse en la zona controlada?
CONTAMINACIÓN CRUZADA
En caso de fabricar diferentes productos al mismo tiempo, en
diferentes áreas o cubículos, ¿se toman las medidas para
43.20
garantizar que el polvo no se pueda mover de un cubículo a
otro?
¿El corredor se mantiene a una presión más alta que los
43.21
cubículos?
¿Los cubículos se mantienen a una presión más alta que la
43.22
presión atmosférica?
¿La presión y la dirección del flujo de aire son apropiados para
43.23
el producto y el método de procesamiento utilizado?

ANEXO 4

GENERAL
¿La presión para cada instalación es evaluada individualmente

43.24 de acuerdo con el producto manejado y el nivel de protección
requerido?
CONCEPTO DIFERENCIAL DE PRESIÓN
¿El diferencial de alta presión entre las zonas limpias y menos
43.25 limpias se genera por fugas a través de los huecos de las
puertas cerradas al cubículo?
¿La diferencia de presión garantiza la contención y la
43.26
prevención de la inversión de flujo?
¿El diferencial de presión entre habitaciones adyacentes es
43.27
considerado un parámetro crítico?
¿Los dispositivos de control y monitoreo de la presión utilizados
43.28
son calibrados y calificados?
¿Se registra el cumplimiento de las especificaciones
43.29
regularmente?
¿Los dispositivos de control de presión están vinculados a un
43.30 sistema de alarma establecido de acuerdo con los niveles
determinados por un análisis de riesgo?
¿Los sistemas de extracción de polvo central están
43.31 interconectados con los sistemas de manejo de aire apropiados,
para garantizar que funcionen simultáneamente?
¿Se debe evitar el diferencial de presión de la sala entre
43.32 cubículos adyacentes, que están unidos por conductos comunes
de extracción de polvo?
¿El aire no fluye a través de los conductos de extracción de
43.33 polvo o retorna a los conductos de aire de la habitación con la
presión más alta a la sala con la presión más baja?
¿Los sistemas están diseñados para evitar que el polvo
43.34 retroceda en la dirección opuesta en caso de falla del
componente o falla del flujo de aire?
43.35 ¿La indicación de presión de la habitación es análoga?
43.36 ¿La indicación de presión de la habitación es digital?
¿La indicación de presión de la habitación se representa como
43.37
diferenciales de presión?
¿La indicación de presión de la habitación se representa como
43.38
presiones absolutas?
CONCEPTO DE BARRERA FÍSICA
Cúando corresponda, ¿se utiliza una barrera impermeable para
43.39
evitar la contaminación cruzada entre dos zonas?
TEMPERATURA Y HUMEDAD RELATIVA
43.40 ¿Las temperaturas de la habitación son controladas?

ANEXO 4

GENERAL
43.41 ¿Las temperaturas de la habitación son registradas?

43.42 ¿La humedad relativa de la habitación es controlada?
43.43 ¿La humedad relativa de la habitación es registrada?
¿Las temperaturas máximas y mínimas de la habitación son
43.44
apropiadas?
43.45 ¿La humedad relativa de la habitación es apropiada?
En caso que los cubículos o suites en los que se procesan
43.46 productos requieren una humedad relativa baja, ¿cuentan con
paredes y techos bien sellados?
¿Se toman precauciones para evitar la migración de humedad
43.47
que aumenta la carga en el sistema HVAC?
43.48 ¿Se realiza deshumidificación del ambiente?
En caso de realizar deshumidificación del ambiente, ¿se usa

43.49
medios de enfriamiento apropiados para la deshumidificación?
¿Se evitan los humidificadores?, ya que pueden convertirse en

43.50
una fuente de contaminación
43.51 ¿Los sistemas de humidificación se encuentran bien drenados?
¿No se acumula el condensado en los sistemas de tratamiento

43.52
de aire?
43.53 ¿No se utilizan otros aparatos de humidificación?
¿Los filtros de aire no se encuentran instalados inmediatamente
43.54
abajo de los humidificadores?
¿Las superficies frías se encuentran aisladas, con el fin de evitar
43.55 la condensación dentro del área limpia o en los componentes
de manejo de aire?
CONTROL DE POLVO
En caso que aplique, ¿la contaminación de polvo o vapor se
43.56
eliminan en la fuente?
¿Los conductos de extracción de polvo cuentan con la velocidad
43.57 de transferencia suficiente para garantizar que el polvo se
arrastre y no se deposite en los conductos?
¿Se realizan controles periódicos para asegurar que no haya
43.58 acumulaciones de polvo en los conductos?
¿Se determina la velocidad de transferencia requerida?
¿La dirección del flujo de aire garantiza que el operador no
contamine el producto, y que el producto no ponga en riesgo al
43.59 operador?
¿Se usa un flujo de aire direccional general para ayudar a
eliminar el polvo y los vapores del local?

ANEXO 4

GENERAL
Cúando se trata de productos particularmente dañinos, ¿se

43.60 manipula los productos con guantes o se usa tecnología aislante
de barrera?
PROTECCIÓN DEL AMBIENTE-POLVO EN EL AIRE DE SALIDA
¿Los puntos de descarga de aire en los equipos e instalaciones
43.61 farmacéuticas están provistos de una filtración adecuada para
evitar la contaminación del aire ambiente?
¿No existe interrupción del flujo de aire durante una
43.62
producción?
¿Se determina la calidad del aire de escape para ver si la
43.63
eficiencia de filtración es la adecuada?
PROTECCIÓN DEL AMBIENTE-ELIMINACIÓN DE VAPORES
43.64 ¿El vapor se extrae en el punto de generación?
¿Los sistemas para control de humos, polvo y efluente están
diseñados, instalados y operados de tal manera que no se
43.65
conviertan en posibles fuentes de contaminación o
¿Los humos se eliminan por medio de depuradores húmedos o
43.66
depuradores químicos secos?
¿Se conoce el tipo y la cantidad de los vapores a eliminar, que
43.67 permite que se determinen los medios de filtro apropiados, así
como el volumen de los medios?
DISEÑO DE SISTEMAS Y COMPONENTES
Dependiendo de las características del producto y de la carga de
43.68 polvo, ¿se cuenta con filtros en las salidas de aire de retorno o
en los conductos de aire de retorno?
DISEÑO DE SISTEMAS Y COMPONENTES HVAC - SISTEMA DE RECIRCULACIÓN
No existe riesgo de contaminación o contaminación cruzada
43.69
debido a la recirculación de aire?
¿Los filtros HEPA cuentan con una clasificación EN 1822 de
H13?
43.70 ¿Los filtros HEPA se encuentran ubicados en la unidad de
tratamiento de aire?
¿Los filtros HEPA se encuentran colocados en forma terminal?
¿El aire que contiene polvo de procesos altamente tóxicos y/o
43.71 solventes o vapores inflamables no recircula en el sistema
HVAC?
DISEÑO DE SISTEMAS Y COMPONENTES HVAC - SISTEMA COMPLETOS DE AIRE FRESCO
43.72 ¿Se evita la recirculación de aire con contaminantes?

ANEXO 4

GENERAL
En caso utilizar ruedas de recuperación de energía, ¿éstas

43.73 fueron sometidas a una evaluación para determinar si existe
algún riesgo de contaminación cruzada?
¿Se evitan las fugas de aire entre el aire de suministro y el aire
43.74
de escape Cúando pasa a través de la rueda?
DISEÑO DE SISTEMAS Y COMPONENTES HVAC - COMPONENTES ADICIONALES DEL SISTEMA
Se consideran los posibles componentes adicionales que
43.75 pueden requerirse para la manipulación del aire según las
condiciones climáticas y las ubicaciones, tales como:
a. escarcha se enrolla en entradas de aire fresco en climas muy
43.75.1
fríos para precalentar el aire
43.75.2 b. recalentadores para control de humedad
43.75.3 c. dispositivos de control automático de volumen de aire
43.75.4 d. atenuadores de sonido
e. eliminadores de nieve, para evitar que la nieve entre en las
43.75.5
entradas de aire y bloquee el flujo de aire
f. eliminadores de polvo en las entradas de aire en lugares
43.75.6
áridos y polvorientos
g. eliminadores de humedad en áreas húmedas con alta
43.75.7
precipitación
h. bobinas de pre-refrigeración de aire fresco para climas muy
43.75.8
cálidos o húmedos
PUESTA EN MARCHA, CALIFICACIÓN Y MANTENIMIENTO - PUESTA EN MARCHA
¿La puesta en marcha incluye la configuración, el equilibrio, el
43.76
ajuste y la prueba de todo el sistema HVAC?
¿Los registros de instalación del sistema proporcionan evidencia

43.77
documentada de todas las capacidades medidas del sistema?
¿Los criterios de aceptación están establecidos para todos los

parámetros del sistema?
43.78 ¿Los datos medidos están dentro del criterio de aceptación?
¿Las tolerancias aceptables para todos los parámetros del

sistema están especificadas antes de comenzar la instalación
física?
¿El personal está capacitado después de la instalación del
43.79
sistema?
¿La capacitación del personal incluye la operación y el
43.80
mantenimiento del sistema?
PUESTA EN MARCHA, CALIFICACIÓN Y MANTENIMIENTO - CALIFICACIÓN

ANEXO 4

GENERAL
¿La calificación del sistema HVAC se describe en un plan

maestro de validación (VMP)?
43.81 ¿La calificación del sistema HVAC define la naturaleza y el
alcance de las pruebas y los procedimientos y protocolos de
prueba que se deben seguir?
¿Las etapas de la calificación del sistema HVAC incluyen DQ, IQ,
43.82
OQ y PQ?
¿Los parámetros críticos y no críticos se determinan por medio
43.83
de un análisis de riesgos?
¿Se considera un parámetro crítico, a cualquier parámetro que
43.84 pueda afectar la calidad del producto farmacéutico, o un
componente de impacto directo?
¿Todos los parámetros críticos se incluyen en el proceso de
43.85
calificación?
43.86 ¿Los sistemas y componentes no críticos están sujetos a GEP?
¿Las condiciones de diseño, rangos de operación normales,
43.87 rango de operación y límites de alerta y acción se encuentran
definidas?
Los parámetros típicos del sistema HVAC que deben ser
43.88
calificados, incluyen:
43.88.1 a. temperatura
43.88.2 b. humedad relativa
43.88.3 c. suministrar cantidades de aire para todos los difusores
43.88.4 d. cantidades de aire de retorno o de escape
43.88.5 e. tarifas de cambio de aire de la habitación
43.88.6 f. presiones de sala (diferenciales de presión)
43.88.7 g. patrones de flujo de aire de la habitación
43.88.8 h. velocidades de flujo unidireccionales
43.88.9 i. velocidades del sistema de contención
43.88.10 j. pruebas de penetración de filtros HEPA
43.88.11 k. recuentos de partículas
43.88.12 l. tarifas de limpieza de habitaciones
m. conteos microbiológicos de aire y superficie, Cúando
43.88.13
corresponda
43.88.14 n. operación de desempolvado
43.88.15 o. sistemas de advertencia / alarma, Cúando corresponda
¿Se registran los resultados fuera del límite y se investiga su
impacto?
43.89
¿El intervalo de tiempo máximo entre pruebas es definido por
el fabricante?

ANEXO 4

GENERAL
¿Las pruebas e intervalos requeridos entre las pruebas están

determinadas a través de la evaluación de riesgos?
¿Los documentos incluidos en los manuales de calificación
cuentan con esquemas de flujo de aire del sistema, dibujos en
43.90 cascada de presión de sala, dibujos de conceptos de zona,
dibujos de asignación de sistemas de manejo de aire, dibujos de
mapeo de conteo de partículas, etc?
PUESTA EN MARCHA, CALIFICACIÓN Y MANTENIMIENTO - MANTENIMIENTO

¿Cuentan con un programa de mantenimiento preventivo
43.91
planificado, procedimientos y registros para el sistema HVAC?
¿Los manuales de operación y mantenimiento se encuentran
43.92
actualizados?
¿El personal de mantenimiento recibe la capacitación
43.93
adecuada?
¿Los filtros HEPA son cambiados por un especialista o una
43.94
persona entrenada?
Una vez cambiados los filtros HEPA, ¿se realizan pruebas de
43.95
fugas de filtros instalados?
¿Cualquier actividad de mantenimiento se evalúa críticamente

43.96 para determinar cualquier impacto en la calidad del producto,
incluida la posible contaminación?
¿Las actividades de mantenimiento son programadas fuera de

43.97
las horas de producción?
LOCALES
43.98 Se consideran los siguientes elementos:
a. se proporcionan cámaras de aire adecuadas, éstos tienen

43.98.1
sistemas de suministro y extracción de aire, según corresponda
b. áreas diseñadas de modo que se puedan lograr las cascadas

43.98.2
de presión requeridas
c. se deben preparan y mantienen diagramas detallados que
43.98.3 representen cascadas de presión, direcciones del flujo de aire y
rutas de flujo para el personal y los materiales
d. el personal y los materiales no pasan de una zona de limpieza
43.98.4 superior a una zona de limpieza inferior y volver a una zona de
limpieza superior
e. la etapa final del vestuario es del mismo grado de
43.98.5
clasificación GMP que el área a la que conduce
SECCIÓN VII

ANEXO 4

GENERAL
VALIDACIÓN
44
44.1 ¿Existen ensayos de validaciones (prospectiva y concurrente)?
44.2 ¿Existen registros históricos de los análisis realizados?

ALCANCE DE VALIDACIÓN
44.3 ¿Cuenta con un programa de validaciones?
44.4 ¿Se realiza la revisión anual del programa de validaciones?
¿Cuenta con personal calificado y con experiencia que lleven a
44.5
cabo las respectivas validaciones?
¿Existe una planificación o programa específico para las
44.6
actividades de validación?
¿Existen protocolos y procedimientos documentados para
44.7
realizar las validaciones?
¿Cuenta con un informe escrito del resultado de la(s)
44.8
validación(es)?
44.9 ¿Se realiza la validación durante un periodo de tiempo?
Si existen validaciones apropiadas para los aspectos críticos de
44.10
las operaciones.
CALIFICACIÓN
44.11 ¿Existe calificación de instalación (IQ)?
44.12 ¿Existe calificación de operación (OQ)?
44.13 ¿Existe calificación de desempeño (PQ)?
¿Se mantiene el equipo, servicio o sistema regularmente
44.14
mantenido, monitoreado y calibrado?
¿Los principales equipos, servicios o sistemas críticos poseen IQ,
44.15
OQ y PQ?
CALIBRACIÓN Y VERIFICACIÓN
¿Se ejecuta la calibración de equipos, instrumentos y otros
44.16 dispositivos utilizados en producción y control de calidad, en
intervalos regulares?
¿El personal que realiza las calibraciones se encuentra
44.17
debidamente calificado y capacitado?
¿Dispone de un programa de calibración con información de
estándares, límites de calibración, personas responsables,
44.18
frecuencia de calibración, registros y acciones pertinentes
Cúando se identifiquen problemas?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se encuentra los equipos, instrumentos u otros dispositivos

utilizados en la producción y control de calidad debidamente
44.19
etiquetados, codificados o identificados indicando el estado de
la calibración y la fecha de la próxima calibración?
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
44.20 El Plan Maestro de Validación contiene:
Política de Validación que incluya el compromiso de mantener
44.20.1
el estado de validación continua.
44.20.2 Estructura Organizacional de las actividades de validación
Resumen de las instalaciones, sistemas, equipos y procesos
44.20.3
validados y a ser validados.
44.20.4 Formatos de la documentación
44.20.5 Planificación y calendarización
44.20.6 Control de cambios
44.20.7 Referencias a documentos existentes
PROTOCOLOS DE CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
¿Existen protocolos de calificación y validación que describan
44.21
los estudios de calificación y validación a ser ejecutados?
Los protocolos incluyen la siguiente información relevante de
44.22
respaldo:
44.22.1 Objetivos del estudio
44.22.2 Sitio donde se lleva a cabo el estudio
44.22.3 Personal Responsable
44.22.4 Descripción del POSs a seguir
Equipos a ser usados; estándares y criterios para los productos y
44.22.5
procesos relevantes
44.22.6 Tipo de validación
44.22.7 Descripción de los procesos y/o parámetros
44.22.8 Requisitos de muestreo, pruebas y monitoreo

Criterios de aceptación predeterminados para sacar
44.22.9
conclusiones.
¿Existe descripción de la forma en que son analizados los
44.23
resultados?
¿Existe evidencia de que el protocolo o cambios en el protocolo
44.24
han sido aprobados antes de su uso?
INFORMES DE CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
Existen informes escritos de las calificaciones y validaciones
44.25
desarrolladas.

ANEXO 4

GENERAL
Los informes incluyen los protocolos de calificación y validación

44.26
incluyendo:
44.26.1 Título
44.26.2 Objetivos del estudio
44.26.3 Referencia al protocolo
44.26.4 Detalles del material
44.26.5 Equipos
44.26.6 Procedimientos y métodos de prueba
¿Los resultados son evaluados, analizados y comparados contra
44.27
los criterios de aceptación predeterminados?
44.28 ¿Los resultados cumplen los criterios de aceptación?
¿Se realizan investigaciones de las desviaciones y los resultados

44.29
fuera de límites?
44.30 ¿Existe justificación de desviaciones que hayan sido aceptadas?
¿Existe aprobación por parte de los departamentos

44.31
responsables de calificaciones y validaciones del informe final?
¿La conclusión del informe manifiesta que el resultado de la

44.32
calificación y/o validación fue o no considerado exitoso.?
¿Se encuentra aprobado el informe final por el departamento
44.33
de garantía de calidad?
¿Se encuentran documentadas las desviaciones del proceso de

44.34
validación detectadas, con las respectivas acciones correctivas?
ETAPAS DE CALIFICACIÓN
¿Se realizan todos los procedimientos de operación,
44.35
mantenimiento y calibración?
¿Dispone de registro de las capacitaciones realizadas a los
44.36
operarios?
CALIFICACIÓN DE DISEÑO
¿Se presenta evidencia documentada de que se cumplieron las
44.37
especificaciones de diseño en la calificación de diseño?
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN
¿Se presenta evidencia documentada de que la instalación fue
44.38
completa y satisfactoria?
Durante la calificación de instalación se verifican las
44.39 especificaciones de adquisición, dibujos, manuales, listado de
repuestos y detalles del proveedor?
44.40 ¿Se calibran los aparatos de control y medición?
ANEXO 4

GENERAL
CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN
¿Existe evidencia documentada de que los servicios, sistemas o
44.41 equipos y todos sus componentes operan de acuerdo a las
especificaciones de operación?
¿Cuenta con pruebas diseñadas para demostrar el
funcionamiento satisfactorio sobre el rango normal de
44.42
operación, al igual que en los límites de sus condiciones de
operación (incluyendo condiciones de peor caso)?
¿Los controles de operación, alarmas, interruptores, visores y
44.43
otros componentes de operación son probados?
CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO
¿Existe evidencia documentada que los servicios, sistemas o
equipos y todos sus componentes pueden desempeñarse
44.44
consistentemente de acuerdo a las especificaciones bajo las
condiciones de uso de rutina?
¿Existen recopilación durante un periodo de tiempo de los
44.45
resultados de las pruebas realizadas?
RECALIFICACIÓN
44.46 ¿Existe un programa de recalificación definido?
¿Se realizan recalificaciones periódicas y recalificaciones

44.47 después de cambios (como cambios en servicios, sistemas o
equipos; trabajos de mantenimiento y de movimientos)?
REVALIDACIÓN
¿Los procesos y procedimientos deben ser revalidados para
44.48 asegurar que se mantienen capaces de lograr los resultados
previstos?
¿Se realizan revalidaciones periódicas y revalidaciones después

44.49 de cambios (como cambios en servicios, sistemas o equipos;
trabajos de mantenimiento y de movimientos)?
44.50 ¿Existe un programa de revalidación definido?
44.51 ¿Existen registros históricos de revalidación?
REVALIDACIÓN PERIODICA
¿Se realizar una revalidación periódica para evaluar cambios en
44.52 el proceso que puedan ocurrir gradualmente durante un
periodo de tiempo o debido a desgaste de equipos?
44.53 En una revalidación periódica se considera lo siguiente:
44.53.1 Fórmula maestra y especificaciones
44.53.2 POSs

ANEXO 4

GENERAL
44.53.3 Registros (Calibración, mantenimiento, limpieza, entre otros)

44.53.4 Metodologías analíticas
REVALIDACIÓN PERIODICA
Se encuentra en el plan de validación los cambios que requieren
44.54
tener revalidación?
CONTROL DE CAMBIOS
¿Los cambios son controlados conforme a un Procedimiento
44.55
Operativo Estándar (POS)?
¿El procedimiento (POS) describe las acciones a tomar,
44.56 incluyendo la necesidad de calificar o validar y la extensión de la
calificación o validación a llevarse a cabo?
¿Existen registros documentados de las solicitudes de cambios,

44.57
formalmente aprobadas previo a su implementación?
PERSONAL
¿El personal que se encuentra en áreas relevantes, se encuentra
44.58
debidamente calificado?
VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE CALEFACCIÓN, VENTILACIÓN Y AIRE ACONDICIONADO
45 (HVAC)
¿Existen para todos los sistemas de calefacción, ventilación y
aire acondicionado (HVAC) determinados los componentes de
45.1
instalación, subsistemas o parámetros, parámetros críticos y no
críticos?
45.2 Son calificados los siguientes parámetros de un sistema HVAC:
45.2.1 Temperatura y humedad ambiental;
45.2.2 Cantidades de suministro y retorno de aire;

Presión ambiental, velocidad de recambio de aire, patrón de
45.2.3
flujo, recuento de partículas y tasa de recuperación;
Velocidades de flujo unidireccional y pruebas de integridad de
45.2.4
filtro HEPA.
PUESTA EN FUNCIONAMIENTO
46

ANEXO 4

GENERAL
¿La puesta en funcionamiento comprende el montaje, balance,

ajuste y prueba del sistema completo de HVAC, asegurando que
46.1 el sistema cumple todos los requisitos, como se establecen en
las especificaciones de requerimientos del usuario, y las
capacidades especificadas en su diseño y desarrollo?
¿Los registros de instalación aportan evidencia documentada de

46.2
todas las capacidades medidas en el sistema?
¿Los datos incluyen ítems tales como el diseño y diagramas de

medición de flujos de aire, flujos de agua, presiones del sistema
46.3
y amperajes eléctricos, y los mismos se encuentran en los
manuales de operación y mantenimiento (manuales O&M)?
¿Se encuentran especificados los límites de tolerancia para

46.4
todos los parámetros del sistema, previo a su instalación física?
¿Se mantienen los manuales O & M, diagramas esquemáticos,

46.5 protocolos e informes, y son mantenidos como documentos de
referencia para cualquier cambio y actualización al sistema?
CALIFICACIÓN
47
¿Se encuentran calificados los sistemas HVAC utilizando un
47.1
enfoque basado en riesgo?
¿Se encuentra descrita la calificación de los sistemas HVAC en el
47.2
plan maestro de validación?
¿El plan maestro de validación define la naturaleza y extensión
47.3 de las pruebas y los procedimientos y protocolos de las pruebas
a seguir?
¿Las etapas de calificación de los sistemas HVAC incluyen
calificación de diseño (DQ), calificación de instalación (IQ),
47.4
calificación de operación (OQ) y calificación de desempeño
(PQ)?
¿Se realiza análisis de riesgo para determinar los parámetros
críticos y no críticos de todos los componentes de instalación de
47.5
HVAC, subsistemas y controles, deben ser determinados
mediante un análisis de riesgo?
¿Se realizan los cambios al sistema HVAC, sus componentes y

47.6 controles que puedan afectar los parámetros críticos, de
acuerdo a un procedimiento de control de cambios?
¿Se definen los límites y criterios de aceptación, durante la
47.7
etapa de diseño?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se definen las condiciones de diseño, rangos normales de

47.8
operación, rangos de operación y límites de alerta y de acción?
¿Se encuentran todos los parámetros dentro del rango de las

condiciones de diseño durante la calificación de operación del
47.9 sistema? (Éstas pueden salirse del rango de las condiciones de
diseño durante procedimientos normales de operación, pero
deben mantenerse dentro del rango de operación)
¿Se mantiene registro de fabricación de lote en el cual se

47.10 incluyan los resultados fuera de límites (ej. desviaciones de
límite de acción)?
Los parámetros del sistema HVAC que deben ser calificados en
47.11
el establecimiento farmacéutico, incluyen:
47.11.1 temperatura
47.11.2 humedad relativa
47.11.3 volumen de suministro de aire para todos los difusores
47.11.4 volumen de retorno o de extracción de aire
47.11.5 tasas de recambio de aire
47.11.6 presiones ambientales (diferenciales de presión)
47.11.7 patrones de flujo de aire en las salas
47.11.8 velocidades de flujo unidireccional
47.11.9 velocidades de sistemas de contención
47.11.10 pruebas de integridad de filtro HEPA
47.11.11 recuento de partículas en las salas
47.11.12 tasas de recuperación (room clean-up rates)
Recuento microbiológico de aire y superficies, Cúando
47.11.13
corresponda
47.11.14 operación de eliminación de polvo
47.11.15 sistemas de alerta / alarma, si corresponde
¿Se encuentra establecido un intervalo de tiempo máximo
47.12 entre pruebas, considerando el tipo de instalación sometido a
prueba y el nivel de protección del producto?
¿Se lleva a cabo una recalificación periódica de los parámetros a
47.13
intervalos regulares, ej. anualmente.?
¿La recalificación también se lleva a cabo Cúando ocurre

47.14
cualquier cambio que pueda afectar el desempeño del sistema?

ANEXO 4

GENERAL
VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

48
Se encuentran los sistemas de tratamiento de agua sometidos a
48.1
mantenimiento, validación y monitoreo planificado?
LA VALIDACION DE LOS SISTEMAS DE AGUA CONSTA DE AL MENOS DE LAS SIGUIENTES TRES FASES:
48.2 Fase 1: fase de investigación;
48.3 Fase 2: control a corto plazo;
48.4 Fase 3: control a largo plazo.
¿Se incluye en el "Manual de calidad del agua" (OMS, TRS 929 -
48.5 Informe 39 anexo3) la validación ejecutada y los requisitos de
revalidación?
PUESTA EN FUNCIONAMIENTO DEL SISTEMAS DE AGUA
49
¿El trabajo para poner en funcionamiento el sistema de agua
incluye la puesta en marcha, ajustes del sistema, controles,
49.1
ajustes del loop y registro de todos los parámetros de
desempeño del sistema?
¿Si se utiliza como referencia la información de la puesta en

funcionamiento, dentro del trabajo de validación, la calidad del
49.2
trabajo y la información y documentación asociada se
encuentran acorde a los requisitos del plan de validación?
CALIFICACIÓN
50
¿Los sistemas de agua para uso farmacéutico (WPU), agua
purificada (PW), agua altamente purificada (HPW) y agua para
inyectables (WFI), se encuentran calificados siguiendo el
50.1
esquema de validación de evaluación de diseño o calificación de
diseño (DQ), calificación de instalación (IQ), calificación de
operación (OQ) y calificación de desempeño (PQ)?
¿Se ejecutan las 3 fases de la calificación para comprobar la
50.2
confiabilidad y robustez del sistema en servicio?
¿Se contempla un período de prueba de 2-4 semanas
50.3
monitoreando intensamente el sistema?
¿El sistema operó las semanas de monitoreo, continuamente
50.4
sin fallas ni desviaciones de funcionamiento?
Se Incluyen los siguientes procedimientos en el enfoque de las
pruebas:
50.5
-Realizar pruebas químicas y microbiológicas, según un plan
definido;

ANEXO 4

GENERAL
-Muestrear el agua de alimentación entrante para verificar su

calidad;
-Muestrear diariamente, después de cada paso en el proceso de
purificación;
-Muestrear diariamente, en cada punto de uso y en otros
puntos de muestreo definidos;
-Desarrollar márgenes de operación apropiados;
-Desarrollar y finalizar procedimientos de operación, limpieza,
sanitización y de mantenimiento;
- Demostrar que la producción y el suministro de agua generada
corresponde a la calidad y cantidad requerida;
- Usar y ajustar los procedimientos operativos estándar (POSs)
para operación, mantenimiento, sanitización y de resolución de
problemas;
- Verificar los niveles provisorios de alerta y acción;
- Desarrollar y ajustar los procedimientos de pruebas de fallo.
¿Se contempla un período adicional de prueba de 2-4 semanas,
después del cumplimiento satisfactorio de la fase 1, llevando a
50.6
cabo monitoreos adicionales, más intensos, mientras se
implementan todos los POSs ya ajustados?
50.7 El enfoque en la fase 2 demuestra también lo siguiente:

Que el funcionamiento es consistente dentro de los rangos
50.7.1
establecidos
Consistencia en la producción y en la cantidad y calidad
50.7.2 requerida del agua generada, Cúando el sistema opera de
acuerdo a los POSs.
50.7.3 ¿Se realiza después del cumplimiento satisfactorio de la fase 2?
50.8 ¿La fase 3 cumple con los siguientes objetivos y características?
50.8.1 Demostrar ampliamente un desempeño confiable

50.8.2 Asegurar la evaluación de las variables estacionales
Reducir los puntos de muestreo, frecuencias de muestreo y
pruebas, a un patrón normal de rutina, basado en los
50.8.3
procedimientos establecidos y comprobados durante las fases 1
y 2.
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
51
¿Los procedimientos de limpieza son validados?
51.1 ¿Existen POSs, detallando el proceso de limpieza para equipos y
utensilios.?

ANEXO 4

GENERAL
Los criterios de limpieza y el procedimiento para validación de

51.2
limpieza contempla:
51.2.1 Superficies que tienen contacto con el producto;
Limpieza posterior a un cambio de producto (Cúando una
51.2.2 formulación farmacéutica se esté cambiando por otra
formulación, completamente diferente);
Entre lotes, en campañas (Cúando se esté fabricando una
51.2.3
fórmula durante un periodo de tiempo, y en diferentes días);
Agrupación (bracketing) de productos para la validación de
limpieza (esto a menudo surge Cúando los productos contienen
51.2.4
sustancias con propiedades similares (tales como solubilidad) o
la misma sustancia en diferentes potencias.
Evaluación y revalidación periódica del número de lotes

51.2.5
fabricados entre las validaciones de limpieza.
¿Se realizan al menos tres aplicaciones consecutivas del

51.3 procedimiento de limpieza, y se demuestra que es exitosas,
para comprobar que el método está validado?
PROTOCOLOS E INFORMES DE VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

52
PROTOCOLOS DE VALIDACION DE LIMPIEZA
¿La validación de limpieza es descrita en protocolos de

52.1 validación, los cuales deben ser formalmente aprobados, ej. por
la unidad de control de calidad o de aseguramiento de calidad?
En la preparación del protocolo de validación de limpieza, se

52.2
considera lo siguiente:
52.2.1 Desembalaje del sistema
52.2.2 Pre-limpieza
Agentes de limpieza, concentración, volumen de solución,
52.2.3
calidad del agua
52.2.4 Tiempo y temperatura
52.2.5 Velocidad de flujo, presión y enjuague
52.2.6 Complejidad y diseño de equipo
52.2.7 Capacitación de operarios
52.2.8 Tamaño del sistema
52.3 El protocolo de validación de limpieza incluye:
52.3.1 Los objetivos del proceso de validación

ANEXO 4

GENERAL
Las personas responsables de realizar y aprobar el estudio de

52.3.2
validación
La descripción de los equipos a usar, incluyendo un listado de
52.3.3
equipos, marca, modelo, número de serie u otro código único
El intervalo entre el término de producción y el comienzo del
52.3.4 procedimiento de limpieza (el intervalo puede ser parte del
estudio desafío de la validación propiamente tal)
El período máximo que un equipo puede dejarse sucio antes de

52.3.5 ser limpiado, así como el establecimiento del tiempo que debe
transcurrir después de la limpieza y antes de ser usado
52.3.6 Los niveles de microorganismos (bioburden)
Los procedimientos de limpieza (documentados en un POS
existente, incluyendo definición de cualquier proceso
52.3.7 automatizado) a ser usados para
cada producto, cada sistema de fabricación o cada parte de un
equipo
Todos los equipos utilizados para el monitoreo de rutina, ej.
52.3.8 conductivímetros, pHmetros y analizadores de carbón orgánico
total
El número de ciclos de limpieza a ser ejecutados
52.3.9
consecutivamente
Los procedimientos de muestreo a ser usados (muestro L1873
52.3.10 muestreo por enjuague, monitoreo en proceso y ubicación de
los puntos de muestreo) y la justificación para su uso;
Los datos de los estudios de recuperación (debe establecerse la
52.3.11
eficiencia de la recuperación de la técnica de muestreo)
La metodología analítica (especificidad y sensibilidad)
52.3.12
incluyendo los límites de detección y de cuantificación
Los criterios de aceptación (justificando la determinación de
52.3.13 límites específicos) incluyendo un margen de error y eficiencia
de muestreo
52.3.14 Requisitos de revalidación
La elección de agentes de limpieza debe ser documentada y
52.4 aprobada por la unidad de calidad y debe estar científicamente
justificada en base a:
52.4.1 La solubilidad de los materiales a ser removidos
El diseño y la construcción de los equipos y materiales de las
52.4.2
superficies a ser limpiados
52.4.3 La seguridad del agente de limpieza
52.4.4 La facilidad de remoción y detección

ANEXO 4

GENERAL
52.4.5 Los atributos del producto

La temperatura y volumen mínimo del agente de limpieza y
52.4.6
solución de enjuague; recomendaciones del fabricante
Los procedimientos de limpieza para productos y procesos que
52.5 son muy similares cuentan como mínimo un estudio de
validación de “peor caso”?
Para el enfoque antes descrito, ¿Existe un programa de
validación justificada, denominada “bracketing”, que aborde
52.6
aspectos críticos relacionados con el producto, equipo o
proceso seleccionado?
¿Se toma en consideración el tipo de productos y de equipos,
52.7
Cúando se lleva a cabo el "bracketing"
¿Se realiza “bracketing” por producto, Cúando los productos
52.8 involucrados sean similares en su naturaleza o propiedades y
que serán procesados usando el mismo equipo?
¿Se emplean procedimientos de limpieza idénticos para estos
52.9
productos?
52.10 ¿El producto más representativo, es el más difícil de limpiar?
¿Se realiza “bracketing” por equipo Cúando el equipo es similar,

52.11 o es el mismo equipo en tamaño diferente (ej. estanques de
300 litros, 500 litros y 1000 litros).?
INFORMES DE VALIDACION DE LIMPIEZA
Se mantienen los registros de limpieza relevantes (firmados por

52.12 el operario, verificado por producción y revisado por garantía
de calidad) y la fuente de los datos (resultados originales).
¿Los resultados de la validación de limpieza se presentan en los

52.13 informes de validación de limpieza, indicando el resultado y la
conclusión?
PERSONAL
53
El personal u operarios que ejecutan rutinariamente la limpieza,

53.1
¿Se encuentran capacitados y supervisados eficazmente?
EQUIPOS
54
¿Se encuentran validados los procedimientos para la limpieza
54.1 de las superficies de los equipos que tienen contacto con el
producto?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se consideran para la limpieza las partes de los equipos que no

tienen contacto, en las cuales pueda migrar producto o
cualquier material del proceso?
¿Se encuentran identificadas las zonas críticas

(independientemente del método de limpieza), particularmente
en grandes sistemas que emplean sistemas de limpieza en sitio
(Clean in place) semiautomáticos o completamente
automáticos?
¿ Se utilizan equipos específicos para productos difíciles de

limpiar, equipos difíciles de limpiar, o para productos con un
54.2 elevado nivel de riesgo de seguridad, en que no es posible
cumplir los límites de aceptación requeridos utilizando un
procedimiento de limpieza validado?
¿Existe un proceso para la limpieza de una parte de un equipo o
54.3
sistema?
¿Se toma en cuenta el diseño del equipo Cúando se redacta el
54.4 protocolo de validación de limpieza, ej. mezcladores-V, bombas
de transferencia o líneas de llenado?
DETERGENTES
55
¿El laboratorio conoce la composición del/los detergente(s)
55.1
utilizado(s) y demuestra su remoción durante el enjuague?
¿Se encuentran definidos los límites de aceptación para los

55.2
residuos de detergente después de la limpieza?
Cúando se validan los procedimientos de limpieza, ¿también se

55.3
considera la posibilidad de descomposición de los detergentes?
¿Los detergentes son liberados por control de calidad de

55.4
acuerdo a especificaciones preestablecidas?
MICROBIOLOGÍA
56
¿Se consideran medidas para prevenir el crecimiento
56.1 microbiano y remover la contaminación, donde ésta haya
ocurrido?
¿Existe evidencia documentada que indique que la limpieza y el
56.2 almacenamiento de rutina de los equipos no permite
proliferación microbiana?

ANEXO 4

GENERAL
¿El periodo y condiciones de almacenamiento de equipos no

limpios antes de su limpieza, y el tiempo entre limpieza y re-uso
56.3
de equipos, forma parte de los procedimientos de validación de
limpieza?
56.4 ¿ Son almacenados secos, los equipos después de su limpieza?
¿No permanece agua residual en los equipos después de su

56.5
limpieza?
MUESTREO
57
¿Los equipos son limpiados tan pronto como es posible,
57.1
después de su uso?
¿Existen prácticas de remuestreo y reanálisis? no debe utilizarse
57.2
antes o durante la limpieza
MUESTREO DIRECTO DE LA SUPERFICIE (MÉTODO DIRECTO)
Nota: Este método de muestreo es el más comúnmente usado e implica la utilización de un material inerte
(por ejemplo, algodón hidrófilo) en el extremo de un asa (se refiere a un "hisopo") que se frota
metódicamente en la superficie. Es importante el tipo de material de muestreo utilizado y su posible
impacto en los resultados de los análisis, ya que el material de muestreo utilizado puede interferir con el
análisis. (Por ejemplo, se ha encontrado que el adhesivo utilizado en los hisopos interfiere con el análisis
de las muestras.)
Se encuentran considerados los siguientes factores en el
muestreo directo:
- el proveedor del hisopo,
- el área hisopada,
57.3
- número de hisopos utilizados,
- si éstos son hisopos húmedos o secos,
- manipulación de los hisopos y;
- las técnicas de hisopado.
¿Se considera las ubicaciones "peor caso" además de la

composición de los equipos (por ejemplo vidrio o acero)?
57.4
¿El protocolo identifica la ubicación de los puntos de muestreo?
¿Se tienen identificadas las zonas críticas, es decir, las más

difíciles de limpiar, especialmente en los grandes sistemas que
57.5
emplean sistemas de limpieza en sitio (Clean in place)
semiautomáticos o completamente automáticos?
¿El medio de muestreo y el solvente utilizado son adecuados
57.6
para su propósito?
MUESTREO POR ENJUAGUE (MÉTODO INDIRECTO)

ANEXO 4

GENERAL
Nota: Este método permite la toma de muestras de una gran superficie, de zonas que son inaccesibles o
que no pueden ser desmontadas rutinariamente y proporciona una visión general. Las muestras de
enjuague pueden entregar evidencia suficiente de una limpieza adecuada Cúando la accesibilidad a las
piezasde los equipos impide el muestreo directo de la superficie, y puede ser útil para verificar los residuos
de los agentes de limpieza, por ejemplo, detergentes.
¿Las muestras de enjuague son utilizadas en combinación con

57.7 otros métodos de muestreo tales como el muestreo directo de
superficie?
¿Existe evidencia, que las muestras son recuperadas con

exactitud. Por ejemplo, una recuperación de más del 80% es
57.8
considerada buena, mayor al 50% es razonable y menor al 50%
no es aceptable?
MÉTODO DE LOTE PLACEBO
Nota: Este método se basa en la fabricación de un lote placebo, el cual es luego analizado para detectar la
presencia del producto anterior. Éste es un método costoso y laborioso. Es difícil garantizar que los
contaminantes se desprendan de manera uniforme desde la superficie del equipo. Además, si las
partículas del contaminante o residuo son suficientemente grandes, pueden no dispersarse
uniformemente en el lote placebo.
¿Se utiliza el método de lote placebo en conjunto con el
57.9
método de enjuague y/o el método de superficie?
¿Las muestras son tomadas a lo largo del proceso de
fabricación? (En estas muestras deben rastrearse trazas de
57.10 productos anteriores (tomar en cuenta que la sensibilidad del
ensayo puede ser reducida en gran medida por dilución de los
contaminantes)).
MÉTODOLOGÍA ANALÍTICA
58
¿ Son validadas las metodologías analíticas antes de realizar la
58.1
validación de la limpieza?
¿Las metodologías seleccionadas detectan residuos o
58.2 contaminantes específicos de la (s) sustancia (s) que se están
analizando (sensibilidad)?
La validación de las metodologías incluyen, según corresponda:

- precisión, linealidad y selectividad (este último si se buscan
determinados
analitos);
58.3
- límite de detección (LD);
- límite de cuantificación (LC);
- recuperación, adicionando (spiking) el analito; y
- reproducibilidad.

ANEXO 4

GENERAL
El límite de detección para cada método analítico, ¿Es lo

58.4 suficientemente sensible para detectar el nivel aceptable
establecido de residuos o contaminantes?
¿Se utilizan metodologías apropiadas que sean sensibles y

específicas Cúando corresponda, las cuales pueden incluir
métodos cromatográficos (por ejemplo, cromatografía líquida
de alta presión (HPLC), cromatografía gaseosa (GC), y
58.5 cromatografía en capa fina de alta presión (HPTLC))? (Otros
métodos pueden incluir (por si solos o en conjunto) medición
del carbono orgánico total (TOC), pH, o conductividad;
espectroscopia ultravioleta (UV), y ensayo por inmunoabsorción
ligado a enzimas (ELISA).)
DETERMINACIÓN DE LÍMITES DE ACEPTACIÓN

59
¿La justificación de los límites de residuos establecidos es
59.1 lógica, y basada en el conocimiento de los materiales
involucrados?
59.2 ¿Cada situación debe es evaluada individualmente?
¿Además de los análisis químicos, de ser necesario, se realiza un
59.3
barrido mediante cromatografía en capa fina?
¿No existen residuos de los productos anteriores, de la reacción

59.4 entre productos y productos de degradación, o del propio
proceso de limpieza (por ejemplo, detergentes o disolventes)?
59.5 ¿El enfoque de la determinación de límites es:?

59.5.1 ser específico por producto
59.5.2 agrupar productos en familias y elegir el producto peor caso
agrupar productos de acuerdo al riesgo, por ejemplo,
59.5.3 productos muy solubles, productos con potencia similar, muy
tóxicos, o productos difíciles de detectar
utilizar diferentes factores de seguridad para diferentes formas
59.5.4 de dosificación basado en respuesta fisiológica (este método es
esencial para materiales de alta potencia)
¿Los límites son expresados como una concentración en el
59.6 producto siguiente (ppm), límite por superficie de área
(mcg/cm2) o en el agua de enjuague como ppm?
¿La sensibilidad de las metodologías analíticas es definida para

59.7
permitir que se establezcan límites razonables?

ANEXO 4

GENERAL
¿El fundamento para seleccionar los límites de presencia de

59.8
residuos de productos cumple con los criterios definidos?
Visualmente limpio. (No debe haber residuos visibles en el

equipo después de la limpieza.) Se debe determinar la
concentración a la cual la mayoría de los ingredientes activos
59.8.1
son visibles, a través de estudios de adición (spiking). Este
criterio no es adecuado para los productos de baja dosis y alta
potencia
No más de 10 ppm de un producto aparecerá en otro producto

59.8.2
(base para los metales pesados en las materias primas)
No más de 0,1% de la dosis terapéutica normal de un producto

59.8.3
aparecerá en la máxima dosis diaria de un producto posterior
59.9 ¿Se utiliza la más estricta de las tres opciones?

¿Son los ingredientes alergénicos (por ejemplo, penicilinas y
cefalosporinas) y materiales de alta potencia (por ejemplo
59.10 esteroides anovulatorios, esteroides potentes y citotóxicos) son
indetectables utilizando las mejores metodologías analíticas
disponibles?
VALIDACIÓN DE METODOLOGÍAS ANALITICAS

60
¿Se demuestra a través de la validación que el procedimiento
60.1
analítico es adecuado para su finalidad?
¿Las Metodologías analíticas, se encuentran validadas,
60.2
incluyendo aquellas que se utilicen para estabilidad?
¿El departamento de Investigación y Desarrollo valida las
60.3 metodologías analíticas antes de ser transferidas a la unidad de
Control de Calidad, Cúando sea apropiado?
¿El responsable del laboratorio de control de calidad asegura
60.4
que las metodologías analíticas estén validadas?
¿Los dispositivos analíticos empleados para estos análisis se
60.5 encuentran calificados y los instrumentos de medición
empleados en la calificación se encuentran calibrados?
¿Los procedimientos nuevos de análisis se encuentran
60.6
validados?
60.7 ¿Se cuenta con especificaciones para materiales y productos?
¿Los análisis realizados están descritos en la documentación de
60.8
las metodologías analíticas estandarizadas?

ANEXO 4

GENERAL
¿En los estudios de validación, se utilizan estándares de

60.9
referencia, bien caracterizados, con su pureza documentada?
¿Los procedimientos analíticos más comunes incluyen análisis
de identidad, valoración de materias primas y productos
60.10
farmacéuticos, análisis de cuantificación de contenido de
impurezas y de límites de impurezas?
¿Otros procedimientos analíticos incluyen ensayos de
60.11
disolución y determinación del tamaño de partículas?
¿Los resultados de las metodologías analíticas son fiables,
60.12
exactos y reproducibles?
¿Se realiza verificación o revalidación Cúando sea relevante?

(Ejemplo, Cúando hay cambios en el proceso de síntesis de las
materias primas; cambios en la composición del producto
60.13 terminado; modificación del procedimiento analítico; Cúando
las metodologías analíticas son transferidas de un laboratorio a
otro; o Cúando cambian partes importantes de equipos e
instrumentos)
¿Existe evidencia que acredite la calificación de las

60.14
competencias de los analistas en los análisis que realizan?
METODOLOGÍAS FARMACOPEICAS
61
Cúando se utilizan metodologías farmacopeicas, ¿se dispone de

61.1 evidencia que demuestre que tales metodologías son
adecuadas para el uso rutinario en el laboratorio (verificación)?
¿Las metodologías farmacopeicas utilizadas para la

determinación de contenido o de impurezas en productos
61.2
farmacéuticos, han demostrado ser específicas en relación a la
sustancia a analizar (sin interferencias de placebo)?
¿El laboratorio confirma la metodología farmacopeica, por

ejemplo, para un producto farmacéutico terminado en
particular analizado por primera vez, no surgen interferencias
61.3
de los excipientes presentes, o que para un API, las impurezas
provenientes de una nueva ruta de síntesis están
adecuadamente diferenciadas?
Si existen metodologías farmacopeicas adaptadas para otro uso,

61.4 ¿éstas se encuentran validadas para tal uso, demostrando que
se ajusta a su propósito?
62 METODOLOGÍAS NO FARMACOPEICAS

ANEXO 4

GENERAL
¿Las metodologías no-farmacopeicas se encuentran validadas
62.1
apropiadamente?
VALIDACIÓN DE METODOLOGÍAS
63
¿La validación se realiza en conformidad con el protocolo de
validación?
63.1 ¿El protocolo incluye procedimientos y criterios de aceptación

para todas las característica?
¿Los resultados se encuentran documentados en el informe de
validación?
Si se realizan metodologías no-farmacopeicas, ¿Se justifica el
uso de metodologías no-farmacopeicas, existiendo
metodologías farmacopeicas?
63.2
¿La justificación debe incluye información tal como
comparaciones con las metodologías farmacopeicas u otras
metodologías?
¿Se describen en detalle y proporcionan suficiente información
las metodologías de ensayo estandarizadas?
63.3 ¿La descripción incluye las condiciones cromatográficas (en caso

de los análisis por cromatografía), los reactivos necesarios, los
estándares de referencia, las fórmulas para cálculos de
resultados y pruebas de idoneidad del sistema?
CARACTERÍSTICAS DE PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS
64
¿Durante la validación de metodologías analíticas se incluyen
las siguientes?
- Especificidad
- Linealidad
- Rango
64.1
- Exactitud
- Precisión
- Límite de detección
- Límite de cuantificación
- Robustez
¿La exactitud es establecida a lo largo del rango especificado en
64.2
el procedimiento analítico?
¿La precisión es medida por el grado de dispersión de los

resultados individuales con respecto a la media (buena
64.3
agrupación), y se encuentra expresada como la desviación
estándar relativa (DSR)?

ANEXO 4

GENERAL
¿La repetitividad es evaluada usando un mínimo de nueve

determinaciones que abarquen el rango especificado en el
64.4 procedimiento? (por ejemplo tres concentraciones con tres
repeticiones cada uno, o con un mínimo de seis
determinaciones al 100% de la concentración del análisis)
¿La robustez es considerada durante la fase de desarrollo, y

64.5 demuestra la fiabilidad de un análisis Cúando se realizan
variaciones deliberadas en los parámetros del método?
¿Se utilizan mínimo 5 concentraciones para demostrar
64.6
linealidad?
¿Si existe relación lineal la misma es evaluada por métodos
64.7
estadísticos apropiados?
¿Se lleva a cabo una investigación de especificidad durante la

64.8 validación de los análisis de identificación, de determinación de
impurezas y de valoración?
64.9 Se consideran los siguientes procedimientos analíticos:
64.9.1 Exactitud
64.9.2 Presición: repetitividad, precisión intermedia
64.9.3 Especificidad
64.9.4 Límite de detección
64.9.5 Límite de cuantificación
64.9.6 Linealidad
64.9.7 Rango
VALIDACIÓN DE SISTEMAS COMPUTARIZADOS
65
¿Los sistemas computarizados son validados en el nivel
65.1
apropiado para su uso y aplicación?
¿El sistema computarizado incluye las siguientes etapas:
planificación, especificación, programación, verificación,
65.2
commissioning, documentación de operación, monitoreo y
modificación?
El propósito de la validación de un sistema computarizado es
garantizar un grado aceptable de evidencia (documentada,
65.3 datos originales), confianza (cumplimiento riguroso, fiable y
exhaustivo de las especificaciones predeterminadas), uso
previsto, precisión, consistencia y fiabilidad.
¿Se encuentran validadas las especificaciones del sistema como
65.4
las especificaciones funcionales?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se realiza la evaluación periódica (o continua) después de la

65.5
validación inicial?
¿Existen procedimientos escritos para monitorear el
desempeño, control de cambios, seguridad del programa y de
65.6 los datos, calibración y mantenimiento, capacitación de
personal, recuperación en situaciones de emergencia y
reevaluación periódica?
Los aspectos de las operaciones computarizadas consideran

65.7
durante la validación lo siguiente:
65.7.1 Redes
65.7.2 Manual de copias de seguridad (manual back-ups)
65.7.3 Controles entrada/salida
65.7.4 Documentación del proceso
65.7.5 Monitoreo
65.7.6 Alamas
65.7.7 Recuperación en situaciones de cortes energéticos
ESPECIFICACIÓN DEL SISTEMA
66
¿Existe un documento de control o especificación del sistema?
¿El documento de control indica los objetivos del sistema

informático propuesto, los datos que deben registrarse y
66.1 almacenarse, el flujo de ellos y cómo interactúan con otros
sistemas y procedimientos, la información a ser producida, los
límites de cualquier variable y el programa operativo y el
programa de prueba (incluye ejemplos de cada documento
producido por el programa)?
¿Los elementos del sistema considerados en la validación

66.2 incluyen: Hardware (equipos), software (procedimientos) y
personas (usuarios)?
ESPECIFICACIÓN DEL FUNCIONAMIENTO
67
Una especificación del funcionamiento o del desempeño debe
proporcionar instrucciones para verificar, operar y mantener el
67.1
sistema, así como también los nombres de la(s) persona(s)
responsable(s) de su desarrollo y funcionamiento.
¿Se consideran los siguientes aspectos generales ubicación,

67.2 fuente de poder, temperatura, y perturbaciones magnéticas
Cúando se utilizan sistemas computarizados?

ANEXO 4

GENERAL
¿Los sistemas computacionales son verificados y revalidados?
¿Los sistemas computacionales tienen control de cambios,

conforme el procedimiento definido; que incluya disposiciones
67.3
para el chequeo, la aprobación y la implementación del
cambio?
¿Los datos son revisados periodicamente para confirmar que

éstos han sido transferidos con exactitud y confiabilidad?
SEGURIDAD
68
¿Los datos son ingresados o corregidos únicamente por
68.1
personas autorizadas para hacerlo?
¿Los sistemas de seguridad se encuentran correctamente
68.2 instalados para impedir el ingreso o la manipulación de datos
no autorizados?
¿Todas las actividades de ingreso de datos, cambio o
correcciones de las entradas incorrectas y la creación de copias
68.3 de seguridad son llevadas a cabo en conformidad a los
Procedimientos Operativos Estándar (POS) escritos y
aprobados?
68.4 ¿Los procedimientos de seguridad se encuentran por escrito?
¿La seguridad también se extiende a los dispositivos usados
68.5 para almacenar programas, tales como cintas, discos y tarjetas
magnéticas?
68.6 ¿El acceso a estos dispositivos es controlado?
¿La trazabilidad aplicada es capaz de identificar las personas

68.7 que ingresaron datos o hicieron cambios, liberaron materiales,
o realizaron otros pasos críticos en la fabricación o en control?
¿El ingreso de datos críticos a un computador por una persona

autorizada (por ejemplo, el ingreso de una fórmula maestra de
68.8
producción) es verificada de forma independiente y liberada
para uso por una segunda persona autorizada?
¿Se validan los POSs para determinados sistemas o procesos,
68.9 ejemplo, deben definirse y probarse los procedimientos a seguir
en caso de que el sistema falle o se averíe?
Ajustes alternativos deben ser realizados por el equipo de
validación, y se debe disponer de un procedimiento de
68.10
recuperación en situaciones de desastre para los sistemas que
necesitan funcionar en caso de averías

ANEXO 4

GENERAL
COPIAS DE SEGURIDAD (BACK-UPS)

69
¿Se crean copias de seguridad de todos los archivos y datos
69.1 regularmente, las se mantienen y almacenan en un lugar
seguro, para prevenir daños intencionales o accidentales?
VALIDACIÓN
70
La planificación es una etapa del proceso de validación, la cual
70.1 debe considerar la política de validación, el programa del
proyecto y los POSs.
Se deben definir los sistemas anexos a los sistemas

computarizados y a los proveedores, y tanto éstos como el
70.2 producto deben ser evaluados. El sistema debe ser diseñado y
construido, teniendo en consideración los tipos, pruebas y
garantía de calidad del software.
Después de la instalación del sistema, éste debe ser calificado.

La extensión de la calificación debe depender de la complejidad
del sistema. El sistema
70.3 debe ser evaluado y realizar la calificación de desempeño,
control de cambios, mantenimiento y calibración, la seguridad,
planificación de contingencia, POSs, capacitación, monitoreo
del desempeño, y reevaluación periódica.
VALIDACIÓN DE HARDWARE Y SOFTWARE

71
HARDWARE
Se encuentran validados los siguientes aspectos del sistema
71.1
computarizado:
Tipos
Dispositivo de entrada
Dispositivo de salida
Convertidor de señales
71.1.1 Unidad de procesamiento central (CPU)
Sistema de distribución
Dispositivos periféricos
Aspectos claves
Ubicación: entorno distancia dispositivo de entrada
Señales de conversión
71.1.2
Operación de Entrada / Salida (I/O)

ANEXO 4

GENERAL
Comando de sobreescritura (Command Overrides)

Mantenimiento
Validación
Función
Límites
71.1.3 Peor caso
Reproducibilidad/consistencia
Documentación
Revalidación
¿Se realizan pruebas y desafíos apropiados, como parte del
71.2
proceso de validación al hardware?
¿La atención del hardware se centra en su ubicación,
mantenimiento y calibración, así como su
validación/calificación? (Pueden influir en el sistema la estática,
71.3
el polvo, las fluctuaciones de voltaje de la fuente de poder y las
interferencias electromagnéticas. La extensión de la validación
dependerá de la complejidad del sistema).
71.4 La validación/calificación del hardware demuestra:

Que la capacidad del hardware esté acorde con su función
71.4.1
asignada (por ejemplo, idioma extranjero)
Que opera dentro de los límites operacionales (por ejemplo,
71.4.2
memoria, puertos de conexión, puertos de entrada)
Que se desempeña aceptablemente bajo las condiciones del

71.4.3
peor caso, (por ejemplo, largas horas, temperaturas extremas)
Reproducibilidad / consistencia (por ejemplo, desempeñando al

71.4.4
menos 3 ejecuciones bajo diferentes condiciones)
¿La validación se realiza en conformidad a protocolos escritos

71.4.5 de calificación, y los resultados se registran en los informes de
calificación?
¿Se realiza una revalidación Cúando se realizan cambios

71.4.6
significativos?
Gran parte de la validación de hardware puede ser realizada por
el proveedor del computador. Sin embargo, la responsabilidad
71.4.7
final por la idoneidad del equipo usado continúa siendo de la
compañía

ANEXO 4

GENERAL
¿La compañía mantiene los datos de validación de Hardware y

sus protocolos? (Cúando la información de la validación es
generada por una empresa externa, por ejemplo, el proveedor
del computador, la compañía no requiere mantener todos los
registros de los numerosos resultados de las pruebas; sin
71.4.8
embargo, tales registros deben ser lo suficientemente
completos (incluyendo los resultados generales y protocolos)
para permitir a la compañía evaluar la conformidad de la
validación. Será inadecuado, por ejemplo, una mera
certificación de idoneidad del proveedor).
SOFTWARE
Se encuentran validados los siguientes aspectos del sistema
71.9
computarizado:
Nivel
Lenguaje del equipo
71.9.1 Lenguaje del ensamblaje
Lenguaje del nivel avanzado
Lenguaje de aplicación
Identificación del software
Lenguaje
Nombre
Función
Entrada
71.9.2 Salida
Punto de control fijo (Fixed Set Point)
Punto de control variable (Variable set point)
Ediciones (edits)
Manipulación de entrada
Programa de sobreescritura (Program Overrides)
Aspectos claves
71.9.3 Desarrollo de software
Seguridad del software
Validación
71.9.4 Función
Peor caso

ANEXO 4

GENERAL
Repeticiones
Documentación
Revalidación
¿Se encuentra incluido el software en un menú? (Software es el

71.10 término empleado para describir el conjunto completo de
programas utilizados por un computador)
Los registros se consideran un Software ¿Se encuentran
focalizados en la exactitud, seguridad, acceso, conservación de
71.11
registros, revisión, doble chequeo, documentación y exactitud
de la reproducción?
IDENTIFICACIÓN
¿La compañía identifica los siguientes puntos claves de los

programas computacionales: lenguaje, nombre, función
(objetivo del programa), entrada (determinar entradas), salida
(determinar salidas), punto de control fijo (variables del proceso
que no pueden ser cambiadas por el operador), punto de
71.12 control variable (ingresados por el operador), ediciones
(rechazar entrada/salida que no se ajuste a los límites y
minimizar errores, por ejemplo, ingreso de números de cuatro o
cinco caracteres), manipulación de entrada (y ecuaciones) y
programa de sobre escritura (por ejemplo, detener un
mezclador antes de tiempo)?
Se debe identificar el personal que tiene la capacidad y/o está

71.13
autorizado a escribir, alterar o acceder a los programas.
¿La validación del software garantiza que los programas

computacionales (especialmente aquellos que controlan la
71.14
fabricación y los procesos) se desempeñarán consistentemente
como se espera, dentro de los límites pre-establecidos?
Durante la planificación de la validación, se consideran los

71.15
siguientes puntos:
Función: ¿el programa coincide con la función operativa
asignada (por ejemplo, genera la documentación del lote, los
71.15.1
diferentes lotes de materiales utilizados en un lote
determinado)
Peor caso: realizar la validación bajo diferentes condiciones (por
71.15.2
ejemplo, velocidad, volumen de datos, frecuencia)
Repeticiones: suficiente número de veces (repetir ingresos de
71.15.3
datos)
71.15.4 Documentación: protocolos e informes

ANEXO 4

GENERAL
Revalidación: necesaria Cúando se realizan cambios

71.15.5
significativos
CALIFICACIÓN DE SISTEMAS Y EQUIPOS
72
¿Los sistemas y equipos se encuentran apropiadamente
72.1 diseñados, ubicados, instalados, operados y mantenidos para
ajustarse a su propósito previsto?
¿Se encuentran calificados los sistemas críticos, es decir,
aquellos cuyo desempeño consistente puede tener un impacto
en la calidad de los productos? (Estos pueden incluir, según
72.2
corresponda, sistemas de purificación de agua, sistemas de
manejo de aire, sistemas de aire comprimido y sistemas de
vapor)
¿Los equipos críticos se encuentran calificados? (El continuo
desempeño adecuado de los equipos es importante para
72.3
asegurar consistencia lote a lote. Por lo tanto, los equipos
críticos deben ser calificados)
¿ Cuenta el laboratorio con una política de calificación para
72.4
sistemas y equipos?
¿La política y el programa de calificación incorpora los equipos
72.5 (incluyendo instrumentos) utilizados en la producción y en el
control de calidad?
¿Los sistemas y equipos nuevos son sometidos a todas las

etapas de calificación, incluyendo calificación de diseño (DQ),
72.6
calificación de instalación (IQ), calificación de operación (OQ) y
calificación de desempeño (PQ), según corresponda?
En algunos casos, pueden no ser requeridas todas las etapas de

calificación. Ver además las directrices en calificación de
72.7
sistemas de purificación de agua en Anexo 2 y de calefacción,
ventilación y aire acondicionado (HVAC) en Anexo 1.
72.8 ¿Se encuentran los sistemas calificados antes que los equipos?
¿Los equipos se encuentran calificados previo al uso rutinario

72.9 para proveer evidencia documentada de que el equipo se ajusta
al propósito previsto?
¿Los sistemas y equipos son sometidos a recalificaciones
72.10 periódicas, así como también a recalificaciones después de
cambios?
¿Se encuentran ciertas etapas de la calificación de los equipos
72.11
realizadas por el proveedor o por terceros?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se encuentra disponible la documentación relevante asociada

con la calificación, incluyendo procedimientos de operación
72.12
estándar (POSs), especificaciones y criterios de aceptación,
certificados y manuales?
¿La calificación se realiza de acuerdo a protocolos de
72.13
calificación predeterminados y aprobados?
¿Los resultados de la calificación son registrados y plasmados
72.14
en informes de calificación?
¿La extensión de la calificación se encuentra basada en la
72.15 criticidad de un sistema o equipo (ej. mezcladores, autoclaves o
sistemas computacionales)?
CALIFICACIÓN DE DISEÑO
73
¿Son considerados los requerimientos del usuario al decidir el
73.1
diseño específico de un sistema o equipo?
¿Se selecciona un proveedor adecuado para el sistema o equipo
73.2
correspondiente (proveedor aprobado)?
CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN
74
¿Se encuentran instalados correctamente los sistemas y
74.1 equipos, de acuerdo a un plan de instalación y a un protocolo
de calificación de instalación?
¿Se establecen los requisitos para la calibración, mantenimiento
74.2
y limpieza, durante la instalación?
¿Se incluye en la calificación de instalación, la identificación y
74.3 verificación de todos los elementos del sistema, piezas,
servicios, controles, medidores y otros componentes?
¿Son calibrados contra estándares nacionales o internacionales
74.4 adecuados, que sean trazables, los dispositivos de medición, de
control e indicadores?
¿Existen registros documentados para la instalación (informe de
74.5 calificación de instalación) para indicar la conformidad de la
instalación?
¿Incluyen los registros documentados los detalles del proveedor
y fabricante, nombre del sistema o equipo, modelo y número
74.6
de serie, fecha de la instalación, repuestos, procedimientos
relevantes y certificados?
Nota: Ejemplo de formato de protocolo e informe de IQ se puede observar en el anexo 6 de la GUÍA DE

INSPECCIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (GMP) PARA LA INDUSTRIA DE PRODUCTOS
FARMACEUTICO.(Este formato es usado para propósitos de capacitación y refleja algunos de los posibles
contenidos para un protocolo de Calificación de Instalación.)
75 CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN
ANEXO 4

GENERAL
¿Se verifica la operación de los sistemas y equipos de acuerdo
75.1
con un protocolo de calificación de operación?
¿Se encuentran identificados los parámetros críticos de
75.2
operación?
¿Los estudios de variables críticas incluyen condiciones que
75.3 abarquen circunstancias y límites superiores e inferiores
(también conocido como “condiciones del peor caso”)?
¿Se incluye en la calificación de operación la verificación de
75.4 operación de todos los elementos, piezas, servicios, controles,
medidores y otros componentes del sistema?
¿Existen registros documentados para la verificación de
75.5 operación (informe de calificación de operación) que indique la
conformidad de la operación?
¿Se encuentran los Procedimientos de Operación Estándar
75.6
(POSs) para la operación finalizados y aprobados?
¿Se proporciona capacitación a los operarios de los sistemas y
75.7
equipos, manteniendo los registros de éstas?
Los sistemas y equipos deben ser liberados para el uso rutinario

sólo una vez finalizada la calificación de operación, siempre que
75.8
todos los resultados de las calibraciones, limpieza, mantención,
capacitación, y ensayos relacionados, se encuentren conformes.
Nota: Ejemplo de formato de protocolo de Calificación de Operación (OQ) se puede observar en el

anexo 6 de laGUÍA DE INSPECCIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (GMP) PARA LA
INDUSTRIA DE PRODUCTOS FARMACEUTICO.(El siguiente formato es usado para propósitos de
capacitación y refleja algunos de los posibles contenidos para un protocolo de Calificación de Operación.)
RECALIFICACIÓN
76
¿Se realiza la recalificación de sistemas y equipos de acuerdo a
un programa definido? (La frecuencia de recalificación puede
76.1 ser determinada basándose en factores tales como los análisis
de los resultados relativos a calibración, verificación y
mantención.)
76.2 ¿Se realiza recalificación periódica?
¿Se realiza recalificación después de cambios?
¿Se justifica en base a una evaluación de riesgo del cambio, la
76.3 extensión de la recalificación después de cambios?
¿Se considera la recalificación después de cambios, como parte
del procedimiento de control de cambios?
CALIFICACIÓN DE SISTEMAS Y EQUIPOS "EN USO"
77

ANEXO 4

GENERAL
¿Cuenta con datos que respalden y verifiquen la adecuada

operación y desempeño de los sistemas y equipos que han
77.1
estado “en uso” durante un periodo de tiempo y los cuales no
han sido objeto de calificación de instalación y/o de operación?
¿Los datos incluyen los parámetros de operación y límites para

variables críticas, calibración, mantención y mantención
77.2
preventiva, procedimientos operativos estándar (POSs) y
registros?
VALIDACIÓN DE PROCESOS NO ESTERILES
78
¿La validación de procesos entrega evidencia documentada de
78.1 que un proceso es capaz de entregar de manera confiable y
reiterada un producto de la calidad requerida?
¿Se encuentra documentada la política y el enfoque de
78.2 validación de procesos? ¿Se incluye las etapas y parámetros
críticos?
¿La validación de procesos comienza una vez que la calificación

de los sistemas y equipos de apoyo esté finalizada? (En ciertos
78.3
casos, la validación de procesos puede ser realizada de manera
concurrente con la calificación de desempeño)
¿Toda actividad de desarrollo en sus últimas etapas finaliza con

una fase de validación, para la cual deben haberse identificado
los procesos y etapas críticas? (Esto incluye en particular, la
78.4
fabricación de productos de investigación y el escalamiento de
procesos desde la planta piloto a la unidad de producción a
escala industrial)
¿Se encuentra la validación de procesos finalizada previo a la

fabricación del producto terminado que se pretende
78.5 comercializar (validación prospectiva)? (La validación de
procesos durante la producción rutinaria también puede ser
aceptable (validación concurrente).)
VALIDACIÓN PROSPECTIVA
79
¿Se identifican durante en desarrollo del producto, los factores
79.1 o parámetros críticos que pueden afectar la calidad del
producto terminado?
¿Se encuentra el proceso de producción desglosado en etapas
79.2 individuales, y cada etapa se encuentra evaluada? (ej: en base a
la experiencia o consideraciones teóricas).

ANEXO 4

GENERAL
Cúando se identifican posibles situaciones críticas, ¿se evalúa el

riesgo, se investigan las posibles causas y se determina su
79.3
probabilidad y magnitud, se elabora el plan de ensayo, y se
establecen las prioridades?
¿Se realiza una evaluación general de los ensayos luego de ser
79.4
ejecutados y evaluados?
¿Los procesos insatisfactorios se encuentran modificados y

perfeccionados hasta que un estudio de validación compruebe
79.5 que éstos son satisfactorios? (Esta forma de validación es
esencial para limitar el riesgo de ocurrencia de errores en la
producción a escala industrial)
De ser posible ¿La criticidad de estos factores se determina a

79.6
través del desafío del “peor caso”?
La validación prospectiva es realizada de acuerdo a un
79.7
protocolo de validación. El protocolo incluye:
79.7.1 Descripción del proceso
79.7.2 Descripción del estudio
Detalles de los equipos y/o instalaciones a ser utilizadas
79.7.3 (incluyendo equipos de medición o de registro) junto con su
status de calibración
79.7.4 Las variables a ser monitoreadas
Las muestras a ser tomadas: dónde, cuándo, cómo, cuántas y
79.7.5
cuánto (tamaño de muestra)
Las características/atributos del comportamiento del producto

79.7.6
a ser monitoreadas, junto con los métodos de análisis
79.7.7 Los límites de aceptación

79.7.8 Cronogramas de trabajo
79.7.9 Responsabilidades del personal
Detalle de los métodos de registro y evaluación de resultados,
79.7.10
incluyendo análisis estadísticos
¿Se encuentran completamente validados todos los equipos, el
área de producción y metodologías analíticas a ser utilizados?
79.8
(por ejemplo, durante la calificación de instalación y calificación
de operación).
¿Se encuentra apropiadamente capacitado el personal que

79.9
participa en el trabajo de validación?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se elabora la documentación de fabricación a ser utilizada,

después que han sido identificados los parámetros críticos del
79.10 proceso, y han sido determinados y especificados los ajustes de
equipos, especificaciones de componentes y condiciones
ambientales?
¿Se elabora un número de lotes a fabricar, en la ejecución de la

validación, es suficiente para permitir un grado de variación
79.11
normal y establecer tendencias y proveer de suficientes datos
para la evaluación?
Se puede considerar que una validación de proceso es

adecuada, si los datos de al menos 3 lotes consecutivos están
79.12
dentro de los parámetros finalmente acordados y generan un
producto de la calidad deseada.
¿Lo lotes de la validación son del mismo tamaño? ¿Son del

mismo tamaño a utilizar en escala industrial? (Si esto no es
posible, se debe considerar un tamaño de lote reducido en el
79.13
diseño del protocolo, y Cúando comience la producción a escala
industrial, se debe demostrar la validez de cualquier hipótesis
previamente formulada)
¿Se ejecutan controles exhaustivos al producto en varias etapas

79.14 durante el proceso de fabricación de los lotes, incluyendo al
producto final y a su envase y empaque?
¿Los resultados se encuentran documentados en el informe de

79.15
validación?
79.16 Como mínimo, el informe incluye:
Descripción del proceso: documentos de fabricación y envase
79.16.1
empaque, incluyendo detalles de las etapas críticas
Resumen detallado de los resultados obtenidos de los

controles en proceso y control final, incluyendo los datos de
79.16.2
ensayos fallidos. Cúando los datos primarios no son incluidos, se
debe hacer referencia a las fuentes utilizadas y su ubicación
Cualquier acción realizada en adición a lo especificado en el

79.16.3 protocolo, o cualquier desviación del protocolo, debe ser
formalmente registrada junto con una explicación
Revisión y comparación de los resultados contra aquellos
79.16.4
esperados
Aceptación o rechazo formal del trabajo por el equipo o

79.16.5 personas designadas responsables de la validación, después de
completar cualquier acción correctiva o repetición de trabajo

ANEXO 4

GENERAL
En base a los resultados obtenidos, ¿se establece una

conclusión y recomendación respecto del grado necesario de
79.17
monitoreo y de controles de proceso para la fabricación
rutinaria?
¿La conclusión y la recomendación se encuentran incorporadas
en los documentos de fabricación y envase empaque, y/o
79.18
procedimientos operativos estándar (POSs), para el uso
rutinario?
79.19 ¿Se especifican límites y frecuencias de análisis y controles?
¿Se especifican las acciones a tomar en caso de que los límites
79.20
sean excedidos?
Los lotes fabricados como parte de la ejecución de la validación,

destinados a ser comercializados o distribuidos, ¿Han sido
79.21 fabricados bajo condiciones que cumplan cabalmente los
requisitos de buenas prácticas de manufactura y con la
autorización de comercialización (registro sanitario)?
VALIDACIÓN CONCURRENTE
80
En ciertos casos, puede ser apropiado validar un proceso
durante la fabricación rutinaria, como por ejemplo, Cúando el
80.1 producto corresponde a una concentración diferente al
producto previamente validado, una diferente forma de
comprimido o Cúando el proceso es bien comprendido.
La decisión de llevar a cabo una validación concurrente ¿Es

80.2
realizada por personal debidamente autorizado?
¿Las instalaciones y los equipos a ser utilizados durante la
80.3
validación concurrente han sido previamente calificados?
¿La validación concurrente se realiza de acuerdo a un protocolo
80.4
de validación?
¿Se encuentran documentados los resultados en un informe de
80.5
validación?
Durante la vida del producto, ¿se efectúa la validación
80.6 concurrente combinada con un análisis de tendencia que
incluya la estabilidad?
VALIDACIÓN RETROSPECTIVA
81

ANEXO 4

GENERAL
La validación retrospectiva se basa en una revisión exhaustiva

de los datos históricos que proveen la evidencia documental
necesaria de que el proceso está realizando lo esperado. Este
81.1
tipo de validación también requiere de la elaboración de un
protocolo, el informe de los resultados de la revisión de los
datos, una conclusión y una recomendación.
¿Se utiliza la validación retrospectiva en casos excepcionales?

(Sólo es aceptable para procesos bien establecidos y será
81.2
inadecuada Cúando hayan ocurrido cambios en la composición
del producto, procedimientos de operación o equipos)
¿Se revisan los datos suficientes que proporcionen una

81.3
conclusión estadísticamente significativa?
Si los resultados de la validación retrospectiva son considerados

81.4 satisfactorios, ¿Estos sirven sólo como un indicador que el
proceso no necesita ser validado en el futuro inmediato?
Para la validación retrospectiva, ¿Son revisados al menos, 15 a

81.5 25 lotes, preferentemente procesados durante un periodo no
superior a 12 meses?
¿Se analiza información sobre problemas relacionadas con el

producto? (La confiabilidad del proceso es demostrada si,
81.6 durante un periodo de tiempo considerable no se tienen
rechazos, quejas, devoluciones, reacciones adversas
inexplicables, etc)
REVALIDACIÓN
82
Nota: ver texto principal de “validación”. La necesidad de revalidación periódica de procesos no

estériles es considerada de baja prioridad respecto de los procesos estériles.
La revalidación es necesaria para asegurar que los cambios en el
proceso y/o en el área en que se lleva a cabo el proceso, sean
82.1
intencionales o no, no afecten adversamente las características
del proceso y la calidad del producto
En el caso de los procesos estandarizados, que usan equipos

convencionales, una revisión de los datos, similar a la que se
82.2 requeriría para una validación retrospectiva, puede aportar una
garantía apropiada de que el proceso continúa bajo control.
¿Son considerados los siguientes puntos?

ANEXO 4

GENERAL
La ocurrencia de cualquier cambio en la fórmula patrón,

82.2.1 métodos, fabricante de materias primas, equipos y/o
instrumentos
Calibraciones y mantenciones preventivas realizadas a los
82.2.2
equipos
82.2.3 Procedimiento operativo estándar (POSs)
82.2.4 Programa de limpieza y sanitización
CONTROL DE CAMBIOS
83
¿Los productos fabricados con procesos que han sufrido
cambios, han sido liberados para su comercialización con pleno
83.1
conocimiento y consideración del cambio y de su impacto en el
proceso de validación?
¿El protocolo de validación de proceso se encuentra conforme
83.2 lo descrito en las directrices de la OMS en las Guías
complementarias de Validación?
SECCIÓN VIII
BUENAS PRÁCTICAS DE ALMACENAMIENTO
84
¿Se cuenta con un número adecuado de personal calificado
84.1
para lograr los objetivos de garantía de calidad farmacéutica?
¿El personal recibe la capacitación adecuada en relación con las
84.2 buenas prácticas de almacenamiento, las regulaciones, los
procedimientos y la seguridad.
¿El personal recibe capacitación y se mantienen altos los niveles
84.3
de higiene personal y sanitización?
¿El personal utiliza las protecciones adecuadas para las
84.4 actividades que realiza en el área de almacenamiento?
INSTALACIONES Y EQUIPAMIENTO
85
¿Se toman la precauciones necesarias para evitar que personas

85.1
no autorizadas ingresen a las áreas de almacenamiento?

¿Las áreas de almacenamiento estan diseñadas para garantizar
85.3
el correcto almacenamiento de los productos?

ANEXO 4

GENERAL
¿El almacenamiento de los productos permite realizar una

adecuada limpieza e inspección?
¿Se lleva un registro controlado de aquellos productos que
requieran condiciones especiales de almacenamiento?
¿Las áreas de almacenamiento se encuentran limpias y libres de
materiales ajenos al área?
¿El establecimiento cuenta con programa de saneamiento que
indique la frecuencia de la limpieza y los métodos que se
utilizarán para limpiar las instalaciones y las áreas de
almacenamiento?
85.4
¿Se dispone de un programa para el control de plagas?
¿Los agentes utilizados en el control de plagas son seguros y no

alteran la calidad de los productos?
desinfección adecuada de las áreas y se mantienen los registros
de la limpieza?
¿Se encuentran debidamente identificadas las áreas donde se
almacenan los productos en cuarentena y su acceso es
85.6 restringido al personal autorizado?
¿En caso de contar con un sistema que reemplace la cuarentena

física este garantiza la seguridad equivalente?
¿Si el muestreo de materia prima se realiza en el área de

almacenamiento, existe un área segura que impida la
85.7 contaminación o la contaminación cruzada (áreas clasificadas,
controladas acorde al tipo de producto y con dispositivos que
garanticen su estabilidad)?
85.8
¿Cuenta con un área de almacenamiento demarcada y de
85.9
acceso restringido para:?
85.10 ¿Sustancias altamente activas y radiactivas?
85.11 ¿Sustancias psicotrópicas y estupefacientes?
85.12 ¿Productos sometidos a control?
85.13 ¿Productos inflamables y explosivos?

ANEXO 4

GENERAL
¿Se toman las debidas precauciones durante el

almacenamiento de los materiales y productos farmacéuticos
85.14
con el objetivo de evitar la contaminación, confusión y
¿El almacenamiento efectúado garantiza que se mantenga la
calidad de los productos farmacéuticos?
85.15
¿Se aplica el sistema FEFO para una adecuada rotación de los
productos en stock?
¿Cuenta con un sistema de cuarentena que permite identificar y

85.16 controlar los materiales rechazados y productos farmacéuticos
hasta su disposición final?
¿El almacenamiento de los narcóticos se lo realiza de acuerdo a
85.17 las convenciones internacionales y las leyes o regulaciones
nacionales de narcóticos?
¿Las áreas de almacenamiento cuentan con una iluminación
85.18
adecuada que permita operar de forma segura?
¿El etiquetado de materiales y productos farmacéuticos se
85.19 efectúa de acuerdo a las condiciones de almacenamiento
basado en las pruebas de estabilidad?
Seguimiento de las condiciones de almacenamiento

¿Se encuentran disponibles los registros de monitoreo de
temperatura?
85.20
¿Los registros de temperatura muestran uniformidad en toda el
área de almacenamiento?
¿Se realiza una revisión y calibración de los equipos utilizados
85.21 para el monitoreo y se conservan los registros?
¿Cada que tiempo se realiza esta revisión?
¿Se conservan los registros de monitoreo durante al menos la
85.22 vida útil del material o producto almacenado?
¿Cuánto tiempo?
REQUISITOS DE ALMACENAMIENTO
86
¿Se cuenta instrucciones y registros de todas las actividades
86.1
realizadas en las áreas de almacenamiento?
¿Los documentos describen claramente los procedimientos de
86.2 almacenamiento, ruta de los materiales y productos
farmacéuticos en caso de retirada del producto?

ANEXO 4

GENERAL
¿Existe información escrita o electrónica para cada material o

86.3 producto almacenado que indique condiciones,
recomendaciones y precauciones?
¿Se conservan los registros de cada entrega realizada?
¿Los mismos contiene la descripción de los productos, calidad

cantidad, proveedor, número del lote del proveedor, fecha de
86.4 recepción, número de lote asignado y fecha de vencimiento?
¿Los registros se conservan durante el período de vida útil de

materiales y productos entrantes? ¿Y Cúando corresponda 1
año adicional?
Etiquetado y envases
¿Los contenedores donde se almacenan materiales y productos

86.5 farmacéuticos no alteran su calidad y ofrecen una protección
adecuada contra la contaminación bacteriana?
¿La etiqueta de los contenedores contiene al menos la siguiente

86.6
información:?
86.7 Nombre del material
86.8 Número de lote
86.9 Fecha de caducidad o la fecha de la nueva prueba
86.10 Condiciones de almacenamiento especificadas
86.11 Referencia a la farmacopea, Cúando corresponda
Recepción de materiales y productos farmacéuticos
¿Se realiza una revisión de cada entrega con la orden de compra
y la respectiva verificación de la información que contiene la
etiqueta del contenedor?
86.13
¿Se inspeccionan cuidadosamente los contenedores con el
objetivo de detectar posibles contaminaciones, manipulaciones
y daños?
¿Se cuenta con personal capacitado y calificado para realizar
86.14
muestreo a los contenedores en caso de ser necesario?
Los materiales y productos farmacéuticos permanecen en
86.15
cuarentena hasta su liberación o rechazo autorizado?
¿Se cuenta con medidas necesaria para asegurar que los
86.16 materiales y productos farmacéuticos rechazados no sean
utilizados?
Rotación y control de stock
¿La conciliación de los materiales y productos en stock se
86.17
efectúa comparando los stocks reales con los registrados?

ANEXO 4

GENERAL
¿En caso de existir discrepancias significativas estas se

investigan como una verificación contra confusiones
inadvertidas y / o problemas incorrectos?
¿Los materiales y productos farmacéuticos de los contenedores
86.18 usados parcialmente se usan antes que los contenedores sin
abrir?
¿Los contenedores dañados pasan previamente por el
86.19 responsable de control de calidad antes de su aprobación o
rechazo?
Control de materiales obsoletos
¿Se realiza una revisión continua de las existencias para
86.20
detectar materiales y productos obsoletos?
PRODUCTOS DEVUELTOS
87
¿Las operaciones de retiro y productos devueltos se realizan de
87.1 acuerdo a los procedimientos aprobados?
¿Se conservan los registros
¿Los productos devueltos son almacenados en cuarentena y se
87.2 devuelven como existencias después de su aprobación por el
responsable de control de calidad?
¿Los productos farmacéuticos devueltos de los pacientes a la
87.3
farmacia se destruyen?
DESPACHO Y TRANSPORTE
88
¿El transporte de los materiales y productos farmacéuticos se
realiza sin afectar la integridad de los mismos?
88.1
¿Durante el transporte se mantienen las condiciones de
almacenamiento?
¿Se toman las precauciones necesarias para que los productos
88.2 sometidos a cadena de frío no entren en estado de
congelación?
¿Se utilizan dispositivos para monitorear la temperatura
88.3 durante el transporte?
¿Existen registros?
¿El envío y transporte de materiales y productos farmacéuticos
88.4 se realiza después de recibir una orden de entrega? ¿Se
encuentran documentadas?
¿Los procedimientos de envío de materiales y productos
88.5
farmacéuticos se ejecutan tomando en cuenta su naturaleza?

ANEXO 4

GENERAL
¿El contenedor brinda una protección adecuada contra las

88.6 influencias externas y se encuentra etiquetado de forma clara e
indeleble?
¿Los registros utilizados para el envío contienen al menos la
88.7
88.8 ¿Fecha de envío?
88.9 ¿Nombre y dirección del cliente?
¿Descripción del producto como: nombre, forma de dosificación
88.10 y concentración (si corresponde), número de lote y
cuantificación?
88.11 ¿Condiciones de transporte y almacenamiento?
88.12 ¿Los registros están disponibles y son de fácil acceso?
RETIRO DEL PRODUCTO
89
¿Existe un procedimiento para realizar el retiro del mercado de
89.1 los productos farmacéuticos y materiales conocidos o
sospechosos de ser defectuosos de forma rápida y efectiva?

Guía de verificación de Buenas

productos biológicos
Versión [1.0]
Diciembre, 2018
ANEXO 5
GUÍA DE VERIFICACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE
MANUFACTURA PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS DE
PRODUCTOS BIOLÓGICOS
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 2
2. GLOSARIO ................................................................................................................................... 2
3. PRINCIPIOS Y CONSIDERACIONES GENERALES.......................................................................... 7
4. GUÍA DE VERIFICACIÓN ............................................................................................................ 11

ANEXO 5
1. OBJETIVO
Indicar al usuario externo los principios generales y la Guía de Verificación de Buenas Prácticas
de Manufactura que debe ser llenada como requisito para la obtención del Certificado de
Buenas Prácticas de Manufactura de productos biológicos.
2. GLOSARIO
Para la aplicación de la presente guía se establecen las siguientes definiciones y acrónimos

tomados del Anexo 3 del Informe Nro. 50 de la Serie de Informes Técnicos No. 822 y del Anexo
2 del Informe No. 46 de la Serie de Informes Técnicos No. 970 de la Organización Mundial de la
Salud:
AEFI.- Eventos adversos posteriores a la inmunización
ARN.- Autoridad Reguladora Nacional
ATMPs.- Medicamentos de terapia avanzada
BHPW.- Agua a granel altamente purificada
BPW.- Agua purificada a granel
BWFI.- Agua a granel para inyectables
CAPA.- Acciones correctivas y acciones preventivas
COAs.- Certificados de análisis
DQ.- Calificación del diseño
DUNS.- Numeración universal de datos
FAT.- Prueba de aceptación de fábrica
HACCP.- Análisis de peligros y puntos críticos de control
HPW.- Agua altamente purificada
IQ.- Calificación de instalación
MCB.- Banco Celular Maestro
MSL.- Lote Semilla Maestro
MVS.- Semilla de virus maestra
OQ.- Calificación operacional

ANEXO 5
PDL.- Duplicación de Población Específica
PQ.- Calificación del desempeño
PQS.- Sistema de calidad farmacéutica
PW.- Agua purificada
QA.- Garantía de calidad
QRM.- Gestión de riesgos para la calidad
RO.- Ósmosis inversa
SAT.- Prueba de aceptación del sitio
SOPs.- Procedimientos Operativos Estándar
SPS.- Libre de Patógenos Específicos
TSE.- Encefalopatía Espongiforme Transmisible
URS.- Requisitos del usuario
WCB.- Banco Celular de trabajo.
WFI.- Agua para inyectables
WPU.- Agua para uso farmacéutico
WSL.- Lote semilla de trabajo
WVS.- Semilla de virus de trabajo
Aditivo.- Toda sustancia que se incluya en la formulación de los medicamentos y que actúe
como vehículo, conservador o modificador de alguna de sus características para favorecer su
eficacia, seguridad, estabilidad, apariencia o aceptabilidad.
Agentes adventicios.-Microorganismos contaminantes del cultivo celular o de los materiales

de partida, incluyendo bacterias, hongos, mycoplasma-espiroplasma, mycobacterias, rickettsia,
protozooarios, parásitos, agentes de la Encefalopatía Espongiforme Transmisible (sus sigles en
inglés TSE) y virus que han sido introducidos de manera no intencional dentro del proceso de
fabricación de un producto biológico. La fuente de estos contaminantes puede ser el legado de
la línea celular, o las materias primas utilizadas en el medio de cultivo para propagar las células
(en los bancos, en la producción o en su legado), el medio ambiente, el personal, los equipos o
en otro lugar.

ANEXO 5
Alérgeno.- Una molécula capaz de inducir una respuesta de inmunoglobulina E (IgE) y/o una
reacción alérgica de Tipo I.
Anticuerpos monoclonales (mAbs).- Población homogénea de anticuerpos obtenida de un

único clon de linfocitos o mediante tecnología recombinante y que se une a un único epítopo.
Anticuerpos.- Proteínas producidas naturalmente por los linfocitos B que se unen a antígenos
específicos. Usando la tecnología de ADNr, los anticuerpos también se producen en otras
líneas celulares (continuas). Los anticuerpos se pueden dividir en dos tipos principales:
anticuerpos monoclonales y policlonales, basados en diferencias claves en sus métodos de
fabricación. También llamados inmunoglobulinas.
Anticuerpos policlonales.- Anticuerpos derivados de una gama de clones de linfocitos y

producidos en humanos y animales en respuesta a los epítopos en la mayoría de las moléculas
"no propias".
Antígenos.- Sustancias (por ejemplo, toxinas, proteínas extrañas, bacterias, células de tejidos y
venenos) capaces de inducir respuestas inmunitarias específicas.
Área definida o delimitada.- Un área que puede estar en el mismo edificio que otra área, pero
que está separada por una barrera física y que tiene, por ejemplo, entradas separadas,
instalaciones para el personal y sistemas de manejo de aire. También se conoce como
"instalación independiente”.
Axénico.- Un solo organismo en cultivo que no está contaminado con ningún otro organismo.
Banco Celular de trabajo (sus siglas en inglés WCB).- Una cantidad bien caracterizada de
células de origen animal o de otro tipo, derivadas de un MCB a un nivel específico de PDL o
nivel de pasaje, dispensadas en contenedores múltiples y almacenadas en condiciones
definidas. El WCB se prepara a partir de un único conjunto de células homogéneamente
mezcladas (a menudo, este es el MCB). Uno o más de los contenedores WCB se utilizan para
cada cultivo de producción.
Banco Celular Maestro (sus siglas en inglés MCB).- Cantidad de células bien caracterizadas de
origen animal o de otro tipo, derivadas de una semilla de células a un nivel de Duplicación de
Población Específica (sus siglas en inglés PDL) o nivel de pasaje, dispensadas en contenedores
múltiples y almacenadas en condiciones definidas. El MCB es preparado a partir de un solo
grupo de células homogéneamente mezcladas. En algunos casos, tales como las células
modificadas genéticamente, el MCB puede prepararse a partir de un clon celular seleccionado
establecido en condiciones definidas. Sin embargo, el BCM puede no ser clonal. El MCB se usa
para formar un Banco Celular de Trabajo (sus siglas en inglés WCB).
Banco de células.- Una colección de contenedores apropiados cuyos contenidos son de

composición uniforme y se almacenan en condiciones definidas. Cada contenedor representa
una alícuota de un solo conjunto (pool) de celdas.

ANEXO 5
Carga biológica.- El nivel y tipo (objetable o no) de microorganismos presentes en las materias
primas, medios, sustancias biológicas, intermedios o productos terminados. Considerado como
contaminación cuando el nivel y/o tipo exceden las especificaciones.
Células alimentadoras.- Células utilizadas en co-cultivo para mantener células madre

pluripotentes. Para el cultivo de células madre embrionarias humanas, las capas de
alimentación típicas incluyen fibroblastos embrionarios de ratón o fibroblastos embrionarios
humanos que se han tratado para evitar que se dividan.
Contaminación cruzada.- Contaminación de un material de partida, producto intermedio o

producto terminado con otro material de partida o producto durante la producción. En
instalaciones multi-producto, la contaminación cruzada puede ocurrir durante todo el proceso
de fabricación, desde la generación del Banco Celular Maestro (sus siglas en inglés MCB) y el
Banco Celular de Trabajo (sus siglas en inglés WCB) hasta el producto terminado.
Contención primaria.- Un sistema de contención que evita el escape de un agente biológico al

entorno de trabajo inmediato. Implica el uso de contenedores cerrados o contenedores de
seguridad biológica junto con procedimientos operativos seguros.
Contención.- El concepto de utilizar un proceso, equipo, personal, utilidades, sistema y/o

instalación para contener productos, polvo o contaminantes en una zona, evitando que entren
en otra zona y/o escapen.
Cosecha.- El procedimiento mediante el cual se recuperan las células, los cuerpos de inclusión
o los sobrenadantes brutos que contienen el ingrediente activo no purificado.
Cultivo celular.- El proceso mediante el cual las células que ya no están organizadas en tejidos
se cultivan in vitro bajo condiciones definidas y controladas. Los cultivos celulares se operan y
procesan en condiciones axénicas para garantizar un cultivo puro que no presente
contaminación microbiana.
Cultivo continuo.- Un proceso mediante el cual el crecimiento de las células se mantiene

reemplazando periódicamente una porción de las células y el medio para que no haya fase de
latencia o saturación.
Delimitación.- Instalación, personal, equipo o pieza de equipo utilizado solo en la fabricación

de un producto particular o grupo de productos específicos de riesgo similar.
Estrategia de control.- Un conjunto planificado de controles derivado del producto actual y del
proceso que asegura el rendimiento del proceso y la calidad del producto. Los controles
pueden incluir parámetros y atributos relacionados con la sustancia activa y los materiales y
componentes del producto terminado; instalaciones y condiciones de operación del equipo;
controles en proceso; especificaciones del producto terminado; y los métodos asociados y la
frecuencia de monitoreo y control.
Fabricación bajo la modalidad de campaña.- La fabricación de una secuencia ininterrumpida

de lotes del mismo producto o producto intermedio en un período de tiempo determinado,
seguido de un estricto cumplimiento de las medidas de control aceptadas antes de cambiar a

ANEXO 5
otro producto o serotipo diferente. Los diferentes productos no se ejecutan al mismo tiempo,
pero pueden ejecutarse en el mismo equipo.
Fermentación.- Mantenimiento o propagación de células microbianas in vitro (fermentador).

La fermentación es operada y progresada bajo condiciones axénicas para asegurar un cultivo
puro que no contenga microorganismos contaminantes.
Gestión de riesgos para la calidad (sus siglas en inglés QRM).- Un proceso sistemático para la
evaluación, el control, la comunicación y la revisión de los riesgos para la calidad de los
productos farmacéuticos a lo largo de todo el ciclo de vida del producto.
Grupo de riesgo de bioseguridad.- Denota las condiciones de contención requeridas para el

manejo seguro de organismos asociados con diferentes peligros, desde el Grupo de riesgo 1
(riesgo más bajo, bajo o no riesgo individual y comunitario, y es poco probable que cause
enfermedad) hasta el Grupo de riesgo 4 (riesgo más alto, alto riesgo individual y comunitario,
por lo general causa una enfermedad grave, y es probable que se propague sin profilaxis o
tratamiento disponible).
Hibridoma.- Una línea celular inmortalizada que secreta anticuerpos deseados (monoclonales)
y que típicamente se obtiene fusionando linfocitos B con células tumorales.
Inactivación.- Eliminación o reducción a un límite aceptable de infectividad de

microorganismos o desintoxicación de toxinas por modificación química o física.
Libre de Patógenos Específicos (sus siglas en inglés SPF).- Denota animales o materiales
animales (como pollos, embriones, huevos o cultivos celulares) derivados de grupos de
animales (por ejemplo, rebaños o manadas) libres de patógenos específicos y utilizados para la
producción o el control de calidad de productos biológicos. Dichos rebaños o manadas se
definen como animales que comparten un ambiente común y tienen sus propios cuidadores
que no tienen contacto con grupos que no son SPF.
Lote de semillas.- Una cantidad de células vivas o virus que se han derivado de un solo cultivo
(aunque no necesariamente clonal), tiene una composición uniforme y se fracciona en
contenedores de almacenamiento apropiados de los cuales se derivarán todos los productos
futuros, ya sea directamente o por medio de un sistema de lotes de semillas. En este
documento se utilizan los siguientes términos: Lote Semilla Maestro (sus siglas en inglés MSL):
un lote o banco de células o virus de los que se derivará toda la futura producción de vacunas.
El MSL representa una colección bien caracterizada de células o virus o bacterias de
composición uniforme. También se conoce como "semilla de virus maestra" (sus siglas en
inglés MVS) para semillas de virus, "banco de semillas maestro", "antígeno de semilla maestro"
o "banco transgénico maestro"; y lote semilla de trabajo (sus siglas en inglés WSL): un lote de
células o semillas víricas o bacterianas derivadas por propagación del MSL en condiciones
definidas y utilizado para iniciar la producción de vacunas lote por lote. También se conoce
como "semilla de virus de trabajo" (sus siglas en inglés WVS) para semillas de virus, "banco de
semillas de trabajo", "antígeno de semilla de trabajo" o "banco de transgénicos de trabajo".
Materiales biológicos de partida.- Materiales de partida derivados de una fuente biológica

que marcan el comienzo del proceso de fabricación de un medicamento, tal como se describe

ANEXO 5
en el registro sanitario, y del cual el ingrediente activo se deriva directamente (por ejemplo,
derivados del plasma, líquido ascítico y pulmón bovino) o indirectamente (por ejemplo,
sustratos celulares, células productoras del huésped/vector, huevos y cepas virales).
Materiales de partida.- Cualquier sustancia de una calidad definida utilizada en la producción

de un producto farmacéutico, pero excluyendo los materiales de embalaje. En el contexto de
la fabricación de productos biológicos, los ejemplos de materiales de partida pueden incluir
crioprotectores, células alimentadoras, reactivos, medios de crecimiento, buffers, suero,
enzimas, citoquinas, factores de crecimiento y aminoácidos.
Muestra de referencia.- Una muestra de un lote de material de partida, material de envasado,

producto intermedio o terminado que se almacena con el fin de analizarla en caso de
necesitarlo durante la vida útil del lote en cuestión.
Muestra de retención.- Una muestra de una unidad completamente empaquetada de un lote

de producto terminado. Se almacena con fines de identificación (por ejemplo, de presentación,
envasado, etiquetado, prospecto, número de lote y fecha de caducidad) en caso de necesitarlo
durante la vida útil del lote en cuestión.
Producto terminado.- Una forma de dosificación terminada que se ha sometido a todas las
etapas de fabricación, incluido el envasado en su envase final y etiquetado. También se conoce
como "forma de dosificación terminada", "producto farmacéutico" o "producto final".
Riesgo biológico.- Cualquier material biológico considerado peligroso para las personas y/o el
medio ambiente
Sistema de calidad farmacéutica (sus siglas en inglés PQS).- Sistema de gestión utilizado por
una empresa farmacéutica para dirigir y controlar sus actividades con respecto a la calidad.
Stock de células.- Células primarias que se han expandido a un número dado de células para
ser fraccionadas y utilizadas como material de partida para la producción de un número
limitado de lotes de un medicamento basado en células.
Transgénico.- Denota un organismo que contiene un gen extraño en su componente genético

normal para la expresión de materiales farmacéuticos biológicos.
Vacuna.- Una preparación que contiene antígenos capaces de inducir una respuesta inmune
activa para la prevención, mejora o tratamiento de enfermedades infecciosas.
3. PRINCIPIOS Y CONSIDERACIONES GENERALES
La fabricación de productos biológicos debe realizarse de conformidad con los principios básicos
de las Buenas Prácticas de Manufactura. Por lo tanto, los puntos cubiertos en el presente
documento deben considerarse complementarios de las recomendaciones generales establecidas
en las prácticas correctas de manufactura de la OMS para productos farmacéuticos: principios
principales (Anexos 4, 7 y 9 del Informe No. 37 de la Serie de Informes Técnicos No. 908) y
directrices y recomendaciones específicas asociadas (Anexo 1 y 2 del Informe 44 de la Serie de
Informes Técnicos Nro. 957, anexo 6 del Informe Nro. 45 de la Serie de Informes Técnicos 961 y

ANEXO 5
anexo 2 del Informe Nro. 47 de la Serie de Informes Técnicos 981), así como otros documentos de
la OMS relacionados específicamente con la producción y el control de productos biológicos
establecidos por el Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos.
La fabricación, el control y manejo de sustancias activas biológicas y productos biológicos

terminados requieren ciertas consideraciones y precauciones específicas en virtud de su
naturaleza y procesos. Al contrario que los medicamentos convencionales, que se fabrican
utilizando técnicas químicas y físicas capaces de un elevado grado de consistencia, la fabricación
de sustancias activas biológicas y productos terminados implica procesos y materiales biológicos,
tales como el cultivo de células o la extracción de organismos vivos. Estos procesos biológicos
pueden presentar una variabilidad inherente, por lo que el rango y naturaleza de los
subproductos que se obtienen pueden ser variables. Como consecuencia, los principios de la
gestión de riesgos para la calidad (sus siglas en inglés QRM) son especialmente importantes para
esta clase de materiales y deben aplicarse para desarrollar la estrategia de control a lo largo de
todas las etapas de fabricación con el fin de minimizar la variabilidad y reducir la posibilidad de
contaminación y contaminación cruzada.
Como los materiales y las condiciones de procesado utilizadas en los procesos de cultivo están
diseñados para favorecer el crecimiento de células y microorganismos específicos, esto
proporciona a los contaminantes microbianos externos la oportunidad de crecer. Además,
algunos productos biológicos tienen una capacidad limitada para soportar un amplio rango de
técnicas de purificación, especialmente aquellas destinadas a inactivar o eliminar contaminantes
virales adventicios. El diseño de los procesos, equipos, instalaciones, servicios, las condiciones de
preparación y adición de buffers y reactivos, la toma de muestras y la formación de los operarios
son puntos claves a tener en cuenta para minimizar el riesgo de contaminaciones.
Las especificaciones relacionadas con productos (como las contenidas en las monografías delas
Farmacopeas, registro sanitario y Autorizaciones de Ensayos Clínicos) indicarán cuándo y en qué
fase las sustancias y materiales pueden contener un nivel definido de carga microbiana o deben
ser estériles. De igual manera, la fabricación tiene que ser coherente con otras especificaciones
establecidas en el registro sanitario o la autorización de ensayos clínicos (por ejemplo, número de
generaciones (duplicaciones, pases) entre el lote de semilla o el banco de células).
Algunos materiales biológicos (tales como como bacterias y virus vivos atenuados) no pueden ser
esterilizados por calor, gas o radiación. Además, algunos productos, como ciertas vacunas vivas y
vacunas con adyuvantes (por ejemplo, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) o el cólera), no pueden
esterilizarse mediante procesos de filtración. Para estos productos axénicos, el procesamiento
debe llevarse a cabo de manera aséptica para minimizar la introducción de contaminantes desde
el punto donde no se puede eliminar una posible contaminación del proceso de fabricación. Se
deberían consultar los documentos pertinentes de la OMS sobre la validación de etapas
específicas de fabricación, como la eliminación o inactivación del virus. Los controles ambientales
sólidos y los monitoreos, donde sea posible, los sistemas de limpieza y esterilización in situ, junto
con el uso de sistemas cerrados, pueden reducir significativamente el riesgo de contaminación
accidental y contaminación cruzada.
El control implica habitualmente técnicas analíticas biológicas, que normalmente presentan una
mayor variabilidad que las determinaciones físico-químicas. La combinación de la variabilidad en
los materiales de partida y el potencial de cambios sutiles durante el proceso de fabricación de los

ANEXO 5
productos biológicos también requieren un énfasis en la consistencia de la producción. Esto es

una preocupación particular debido a la necesidad de vincular la consistencia con los ensayos
clínicos originales que documentan la seguridad y eficacia del producto. Por lo tanto, un proceso
de fabricación robusto es crucial y los controles en proceso adquieren una importancia particular
en la fabricación de sustancias activas biológicas y medicamentos.
Debido a los riesgos inherentes a la producción y manipulación de microorganismos patógenos y

transmisibles durante la producción y prueba de materiales biológicos, las BPM deben priorizar la
seguridad del receptor al que se le administra el producto biológico, la seguridad del personal
durante la fabricación y la protección del medio ambiente.
3.1 SISTEMA DE CALIDAD FARMACÉUTICA Y GESTIÓN DE RIESGOS DE CALIDAD
Los productos biológicos, como cualquier producto farmacéutico, deben fabricarse de acuerdo
con los requisitos de un sistema de calidad farmacéutica (sus siglas en inglés PQS) basado en un
enfoque del ciclo de vida del producto, es decir desde la fabricación de los medicamentos en
investigación, la transferencia de tecnología y la fabricación comercial hasta la interrupción de
comercialización del producto. Este enfoque facilita la innovación y la mejora continua, y también
fortalece el vínculo entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricación. Todas las
partes del PQS deben contar con los recursos y el mantenimiento adecuados, incluido el
suministro de personal competente suficiente, instalaciones y equipos adecuados.
El PQS apropiado para la fabricación de productos farmacéuticos debe asegurar que:

a. La realización del producto se logra diseñando, calificando, planificando, implementando,
manteniendo y mejorando continuamente un sistema que permite la entrega consistente de
productos con atributos de calidad apropiados;
b. El conocimiento de productos y procesos se gestiona a lo largo de todas las etapas del ciclo
de vida;
c. Los productos farmacéuticos se diseñan y desarrollan de forma que tengan en cuenta los
requisitos de las BPM y otros códigos asociados, como los de las buenas prácticas de
laboratorio (BPL) y las buenas prácticas clínicas (BPC);
d. Las operaciones de producción y control se especifican claramente por escrito y se adoptan
los requisitos de BPM;
e. Las responsabilidades gerenciales están claramente especificadas en las descripciones de los
puestos;
f. Se hacen arreglos para la fabricación, el suministro y el uso de los materiales de partida y
embalaje correctos, la selección y el seguimiento de los proveedores y para verificar que cada
entrega sea el material correcto de la cadena de suministro aprobada;
g. Se llevan a cabo todos los controles necesarios sobre materiales de partida, productos
intermedios y productos a granel y otros controles, calibraciones y validaciones en proceso;
h. El producto terminado se procesa y verifica correctamente, de acuerdo con los
procedimientos definidos;
i. Los productos farmacéuticos no se venden ni se suministran antes de que las personas
autorizadas certifiquen que cada lote de producción ha sido producido y controlado de
acuerdo con los requisitos de la autorización de comercialización y cualquier otra regulación
relevante para la producción, control y liberación de productos farmacéuticos;
j. Existen procesos para asegurar la gestión de actividades subcontratadas;

ANEXO 5
k. Existen acuerdos satisfactorios para garantizar, en la medida de lo posible, que los productos
farmacéuticos se almacenen, distribuyan y posteriormente se manipulen de modo que la
calidad se mantenga durante toda su vida útil;
l. Existe un procedimiento de autoinspección y/o auditoría de calidad que evalúa regularmente
la efectividad y aplicabilidad del PQS;
m. Los productos y procesos se controlan y los resultados se tienen en cuenta en la liberación
del lote, en la investigación de las desviaciones y con vistas a tomar medidas preventivas para
evitar posibles desviaciones en el futuro;
n. Existen disposiciones para la evaluación prospectiva y la aprobación de los cambios
planificados y su aprobación antes de la implementación, teniendo en cuenta la notificación y
notificación reglamentaria cuando sea necesario. Después de la implementación de cualquier
cambio, se realiza una evaluación para confirmar que se lograron los objetivos de calidad y
que no hubo un impacto adverso no deseado en la calidad del producto;
o. Se realizan revisiones regulares de la calidad de los productos farmacéuticos con el objetivo
de verificar la consistencia del proceso e identificar dónde hay una necesidad de mejora;
p. Se establece y mantiene un estado de control mediante el desarrollo y el uso de sistemas
efectivos de monitoreo y control para el rendimiento del proceso y la calidad del producto;
q. La mejora continua se facilita mediante la implementación de mejoras de calidad apropiadas
para el nivel actual de proceso y conocimiento del producto;
r. Hay un sistema para la gestión de riesgos de calidad;
s. Se informan y registran desviaciones, defectos sospechosos del producto y otros problemas.
Se aplica un nivel apropiado de análisis de causa raíz durante tales investigaciones. Se deben
identificar las causas principales más probables y se deben identificar y tomar medidas
correctivas y / o acciones preventivas (CAPA) apropiadas. La efectividad de los CAPA debe ser
monitoreada.
Los principios de la gestión de riesgos de calidad (sus siglas en inglés QRM) deben usarse para
desarrollar la estrategia de control en todas las etapas de manufactura y control, incluyendo el
abastecimiento y almacenamiento de materiales, flujo de materiales y personal, fabricación y
empaquetado, control de calidad, garantía de calidad, actividades de almacenamiento y
distribución.
QRM es un proceso sistemático para la evaluación, el control, la comunicación y la revisión de los

riesgos para la calidad del medicamento. Se puede aplicar de forma proactiva y retrospectiva.
QRM debe garantizar que:
a. La evaluación del riesgo para la calidad se basa en el conocimiento científico, la experiencia
con el proceso y, en última instancia, los vínculos con la protección del paciente;
b. El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del proceso de QRM es acorde con el nivel
de riesgo.
Debido a la variabilidad inherente de los procesos biológicos y los materiales de partida, el análisis
de tendencias en curso y la revisión periódica son elementos particularmente importantes de
PQS. Por lo tanto, se debe prestar especial atención a los controles de materiales de partida, el
control de cambios, el análisis de tendencias y la gestión de las desviaciones para garantizar la
consistencia de la producción. Los sistemas de monitoreo deben diseñarse de manera que
proporcionen una detección temprana de cualquier factor no deseado o imprevisto que pueda
afectar la calidad, la seguridad y la eficacia del producto. La efectividad de la estrategia de control
en el monitoreo, la reducción y la gestión de tales riesgos debe revisarse periódicamente y los
ANEXO 5
sistemas deben actualizarse según sea necesario teniendo en cuenta el progreso científico y
técnico.
AGENCIA NACIONAL DE REGULACIÓN, CONTROL Y

CÓDIGO: GE-B.3.2.3-LF-01-05
VIGILANCIA SANITARIA
GUÍA DE VERIFICACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE F.REVISIÓN: 12/2018

MANUFACTURA PARA LABORATORIOS
FARMACÉUTICOS DE PRODUCTOS BIOLÓGICOS VERSIÓN
1.0
NRO.:
SECCIÓN I
SISTEMA DE CALIDAD FARMACÉUTICA Y GESTIÓN DE RIESGOS DE CALIDAD
1
¿Los productos biológicos, como cualquier producto
farmacéutico, se fabrican de acuerdo con los requisitos de un
1.1
sistema de calidad farmacéutica (PQS) basado en un enfoque
del ciclo de vida?
¿Los principios de la gestión de riesgos de calidad se usan para
desarrollar la estrategia de control en todas las etapas de
manufactura y control, incluyendo el abastecimiento y
1.2 almacenamiento de materiales, flujo de materiales y personal,
fabricación y empaquetado, control de calidad, garantía de
calidad, actividades de almacenamiento y distribución?
¿Se presta especial atención a los controles de materiales de
partida, el control de cambios, el análisis de tendencias y la
1.3
gestión de las desviaciones para garantizar la consistencia de la
producción?
¿Los sistemas de monitoreo se diseñan de manera que
proporcionen una detección temprana de cualquier factor no
1.4
deseado o imprevisto que pueda afectar la calidad, la seguridad
y la eficacia del producto?
¿La efectividad de la estrategia de control en el monitoreo, la
reducción y la gestión de tales riesgos se revisa periódicamente
1.5
y los sistemas son actualizados según sea necesario teniendo
en cuenta el progreso científico y técnico?
PERSONAL
2
¿El personal responsable de la producción y el control tiene
una formación adecuada en disciplina científicas relevantes,
tales como microbiología, biología, , biometría, química,
2.1 medicina, farmacia, farmacología, virología, inmunología,
biotecnología y medicina veterinaria; junto con suficiente
experiencia práctica para que puedan desempeñarse sus
funciones?
ANEXO 5
¿El personal relacionado con la producción, mantenimiento,

análisis y cuidado de animales (e inspecciones) es vacunado
con vacunas específicas adecuadas y son sometidos a controles
médicos regulares?
¿Se conserva registros del personal que es impedido de
trabajar en el área de producción por cambios en su estado de
2.2 salud, que pudiera afectar de forma negativa la calidad del
producto?
¿Se realizan exámenes médicos periódicos para evaluar la
condición de salud del personal, cuyo alcance y frecuencia se
establece según el nivel de riesgo para el producto y para el
personal?
¿Las capacitaciones en procedimientos de limpieza y
desinfección, higiene y microbiología enfatizan el riesgo de
2.3 contaminación microbiana y adventicia, la naturaleza de los
microorganismos objetivos y los medios de crecimiento
utilizados habitualmente?
¿Para minimizar la oportunidad de contaminación cruzada, se
realizan restricciones al movimiento de todo el personal
(incluido el personal de control de calidad, mantenimiento y
limpieza) sobre la base de los principios de la Gestión de
riesgos de calidad?
¿Cuentan con medidas de control de contaminación (por
ejemplo, medidas de descontaminación claramente definidas
2.4
como un cambio completo de ropa y zapatos apropiados, y
ducharse si corresponde) para aquel personal que requiere
pasar desde áreas con exposición a microorganismos vivos,
microorganismos genéticamente modificados, tejidos animales,
toxinas, venenos o animales, a las áreas donde se manejan
otros productos (inactivados o estériles) o diferentes
organismos?
¿Se restringe que el personal que trabaja en una instalación
2.5 para animales ingrese a las áreas de producción donde existen
riesgos potenciales de contaminación cruzada?
¿El personal asignado a la producción de productos con el
bacilo Calmette-Guérin (BCG) trabaja con otros agentes
infecciosos, con cepas virulentas de Mycobacterium
tuberculosis o con algún riesgo conocido de infección
2.6 tuberculosa?
¿El personal asignado a la producción de productos con el
bacilo Calmette-Guérin (BCG) es monitoreado cuidadosamente,
con controles de salud regulares que controlan la infección de
tuberculosis?
¿El personal que trabaja en la fabricación de productos con
2.7 BCG y en los alojamientos de animales pasa por un control de
salud previo a ser asignado a otras unidades de fabricación?
ANEXO 5
MATERIALES DE PARTIDA
3
¿La fuente, el origen y la idoneidad de las sustancias activas, de
los materiales de partida (por ejemplo, crioprotectores y
células alimentadoras), de los buffers y medios (por ejemplo,
reactivos, medios de crecimiento, suero, enzimas, citoquinas,
3.1 factores de crecimiento y aminoácidos) y otros componentes
del producto terminado están claramente definidos y
controlados, conforme a los principios establecidos en la guía
de la OMS sobre las BPM para productos farmacéuticos? Ver
apartado 14 del Informe Nro. 37 de la OMS
¿Los fabricantes conservan información que describa la fuente
y la calidad de los materiales biológicos utilizados durante al
3.2 menos 1 año después de la fecha de caducidad de los
productos terminados?
¿Todos los proveedores de materiales de partida (es decir, los
fabricantes) están calificados sobre la base de criterios
documentados y un enfoque basado en el riesgo?
¿Se llevan a cabo evaluaciones periódicas del estado de los
proveedores de materiales de partida?
¿Se verifica la identificación y el monitoreo de cualquier
variabilidad que pueda afectar los procesos biológicos?
3.3
Cuando los materiales de partida provienen de intermediarios
que realizan operaciones de reempaquetado bajo los
lineamientos de BPM (para productos farmacéuticos o para
ingredientes farmacéuticos activos, según corresponda), ¿los
intermediarios son calificados?
¿Se realiza una auditoría como parte de la calificación a los
intermediarios de materiales de partida?
¿Se realiza una prueba de identidad, o su equivalente, en cada
lote de materiales de partida recibidos antes de su liberación?
¿El número de contenedores muestreados se justifica sobre la
base de los principios de Gestión de Riesgos de Calidad (sus
siglas en inglés QRM)? Ver Anexo 2 del Informe 47 y Guía ICH
Q10
¿La identificación de todos los materiales de partida cumple
con los requisitos apropiados para la etapa de fabricación?
3.4 ¿El nivel de pruebas está acorde con el nivel de calificación del
proveedor y de la naturaleza de los materiales utilizados?
En el caso del material de partida utilizado para fabricar
sustancias activas ¿el número de muestras se basa en criterios
estadísticamente reconocidos y principios de Gestión de
Riesgos de Calidad? Ver el apartado de Gestión de Riesgos de
Calidad (sus siglas en inglés QRM) del Anexo 2 del Informe Nro.
48 de la OMS
ANEXO 5
En el caso de materiales de partida y productos intermedios

utilizados en la formulación del producto terminado ¿cada
contenedor es muestreado para pruebas de identidad de
acuerdo con los principios generales de las BPM para productos
farmacéuticos o se han validado pruebas reducidas?
¿El proceso de muestreo afecta la calidad del producto?
¿Los materiales de partida recibidos están en las condiciones
3.5
adecuadas para evitar la contaminación y la contaminación
cruzada?
¿Se justifica cuando no se realiza el muestreo en el momento
3.6 de la recepción de los materiales de partida, sino en el
momento de uso?
¿Está documentado y justificado el uso de materiales de
partida que todavía no cuenten con los resultados de las
3.7 pruebas necesarias para aprobarlos, y cuyos riesgos son
evaluados bajo los principios de Gestión de Riesgos de Calidad
(sus siglas en inglés QRM)?
¿Se evalúa el riesgo de contaminación de los materiales de
partida durante su paso a lo largo de la cadena de suministro,
3.8 con especial énfasis en los agentes adventicios como los que
causan Encefalopatía Espongiforme Transmisible (sus siglas en
inglés TSE)?
¿Cuando es necesario, se realiza la esterilización de los
3.9
materiales de partida, ya sea por calor, irradiación o filtración?
¿Los controles necesarios para garantizar la calidad de los
materiales de partida estériles y del proceso de fabricación
aséptica se basan en los principios y la orientación contenidos
3.10
en las Buenas Prácticas de Manufactura actuales de la OMS
para productos farmacéuticos estériles? Ver Anexo 6 del
Informe Nro. 45 de la OMS
¿El transporte de materiales críticos, materiales de referencia,
sustancias activas, tejidos y células humanos al sitio de
fabricación se controla como parte de un acuerdo escrito de
calidad entre las partes responsables, si son entidades
comerciales diferentes?
¿Los sitios de fabricación tienen evidencia documentada de
3.11 cumplimiento de las condiciones de almacenamiento y
transporte especificadas, incluidos los requisitos de la cadena
de frío, si es necesario?
¿La trazabilidad requerida, comenzando desde los
establecimientos de tejidos hasta el(los) destinatario(s), e
incluyendo la rastreabilidad de los materiales en contacto con
las células o tejidos, es asegurada, mantenida y documentada?
LOTES DE SEMILLAS Y BANCOS CELULARES
4
ANEXO 5
¿Se siguen las recomendaciones establecidas en las buenas

prácticas de manufactura de la OMS para ingredientes
farmacéuticos activos, específicamente la sección 18 del Anexo
4.1 2 del Informe 44 de la OMS sobre orientación específica para
ingredientes farmacéuticos activos fabricados por cultivo
celular/fermentación?
¿Cuando se utilizan células humanas o animales como células
alimentadoras en el proceso de manufactura, existen controles
4.2 apropiados sobre su origen, prueba, transporte y
almacenamiento?
¿La producción de productos biológicos obtenidos por cultivo
microbiano, cultivo celular o propagación en embriones y
animales se base en un sistema de lotes de semillas maestros y
4.3 de trabajo y/o bancos celulares? que es el comienzo del
proceso de fabricación de ciertos productos biológicos (por
ejemplo, vacunas)
¿El número de generaciones (expresadas como pasajes o
duplicaciones) entre el lote de semillas o el banco celular y el
4.4 producto final, definido como máximo, es consistente con el
expediente de registro sanitario y el mismo no se excede?
¿Los cambios en el stock de células está detallado en un
4.5
protocolo de validación y el mismo fue notificado a la ARN?
¿El establecimiento y la manipulación de los Bancos Celulares
Maestros (sus siglas en inglés MCBs) y los Bancos Celulares de
Trabajo (sus siglas en inglés WCBs) se realizan en condiciones
que sean apropiadas, utilizando un entorno adecuadamente
controlado para proteger el lote de semillas, el banco celular y
4.6 el personal que los maneja?
¿Durante el establecimiento del lote de semillas y el banco
celular, ningún otro material vivo o infeccioso (como virus,
líneas celulares o cepas microbianas) se manipula
simultáneamente en la misma área o por las mismas personas?
¿Se realizan los procedimientos de cuarentena y liberación para

los grupos maestros y de trabajo de los bancos celulares/lotes
de semilla, incluida la caracterización adecuada y las pruebas
de contaminantes?
¿Se realiza una prueba de caracterización completa del Banco
Celular Maestro (MCB), incluida la identificación genética?
4.7 ¿Un nuevo MCB (de un clon inicial previo, MCB o WCB) es
sometido a las mismas pruebas establecidas que el MCB
original, a menos que se justifique lo contrario?
¿La viabilidad, la pureza y otros atributos que indican la
estabilidad de los lotes de semillas y de los bancos celulares se
controlan regularmente de acuerdo con criterios justificados?
¿La evidencia de la estabilidad y recuperación de los lotes y
ANEXO 5
bancos de semillas está documentada y los registros se

mantienen de una manera que permita la evaluación de la
tendencia?
¿Cada contenedor de almacenamiento está adecuadamente
sellado, claramente etiquetado y es conservado a una
temperatura adecuada?
¿Se mantiene un inventario de acciones ejecutadas?
¿La temperatura de almacenamiento se registra de forma
4.8 continua y, cuando corresponde, se controla el nivel de
nitrógeno líquido?
¿Se registra cualquier desviación de los límites establecidos y
cualquier medida correctiva y preventiva tomada?
¿Las desviaciones de temperatura se detectan tan pronto como
sea posible (por ejemplo, mediante el uso de un sistema de
alarma para los niveles de temperatura y nitrógeno)?
¿Los lotes de semillas y los bancos celulares se almacenan y se
utilizan de tal manera que se minimizan los riesgos de
contaminación o alteración (por ejemplo, almacenados en
congeladores calificados a temperaturas ultrabajas o
contenedores de almacenamiento de nitrógeno líquido)?
4.9
¿Las medidas de control para el almacenamiento de diferentes
semillas y/o células en la misma área o equipo evitan la
mezcla?
¿Se tiene en cuenta la naturaleza infecciosa de los materiales
para evitar la contaminación cruzada?
¿Los lotes maestros de semillas (sus siglas en inglés MSLs), los
Bancos Maestros Celulares (sus siglas en inglés MCBs), y
preferiblemente también los Lotes Maestros de Semillas (sus
siglas en inglés WSLs) y los Bancos Celulares de Trabajo (sus
4.10 siglas en inglés WCBs), se almacenan en dos o más sitios
separados controlados a fin de minimizar el riesgo de pérdida
total debido a un desastre natural, mal funcionamiento del
equipo o error humano?
¿Cuentan con un plan de contingencia?
¿Están definidas las condiciones de almacenamiento y manejo
para los bancos celulares y bancos de semillas?
¿El acceso es controlado y restringido únicamente al personal
autorizado, y se mantiene el registro del acceso apropiado?
4.11 ¿Se almacenan los registros de ubicación, identidad e
inventario de los contenedores individuales?
¿Una vez que se eliminan los contenedores del sistema de
gestión del lote de semillas/banco celular, son devueltos al
stock?
5 INSTALACIONES Y EQUIPAMIENTO
ANEXO 5
¿La empresa fabrica las preparaciones que contienen
microorganismos vivos o virus vivos y realiza el llenado de los
5.1 envases bajo la modalidad de campaña, sistemas cerrados y/o
sistemas desechables, siguiendo los principios de QRM?
¿Se tiene un QRM documentado para cada producto adicional
en una instalación multiproducto de fabricación biológica, que
puede incluir una evaluación toxicológica y de potencia basada
5.2 en riesgos de contaminación cruzada?
¿Si la empresa está fabricando un producto bajo la modalidad
de campaña, la misma fue notificada a la Agencia?
¿Para la fabricación de un producto biológico bajo la modalidad
5.3 de campaña, se implementan medidas adecuadas de
descontaminación y limpieza en base al QRM?
¿Durante la limpieza y la sanitización se considera que los
procesos a menudo incluyen el manejo de medios de
crecimiento y otros agentes que promueven el crecimiento?
¿Se llevan a cabo estudios de validación para garantizar la
efectividad de la limpieza, sanitización y desinfección, incluida
la eliminación de residuos de los agentes usados?
¿Se toman precauciones ambientales y de seguridad del
personal durante los procesos de limpieza y sanitización?
¿El uso de agentes de limpieza y sanitización representa un
5.4 riesgo importante para el rendimiento del equipo?
¿Cuando se utilizan sistemas abiertos durante el
procesamiento (por ejemplo, durante la adición de
suplementos de crecimiento, medios, buffers y gases, y durante
el muestreo y manipulaciones asépticas durante el manejo de
células vivas, como en productos de terapia celular), se
establecen medidas de control para prevenir la contaminación,
la mezcla y la contaminación cruzada?
¿Cuando se utilizan sistemas estériles de un sólo uso, como
bolsas y conectores, los mismos están calificados con respecto
a su idoneidad, integridad, lixiviables y extraíbles?
¿Si los materiales de partida aprobados para el proceso de
producción (como medios de cultivo, soluciones y buffers) se
almacenan en pequeñas cantidades en el área de producción
5.5 por un periodo de tiempo específico, los mismos se mantienen
en condiciones de almacenamiento y controles apropiados?
¿Los materiales de partida mencionados en el apartado
anterior son devueltos al stock general?
ANEXO 5
¿Los materiales utilizados para formular buffers, medios de

crecimiento, entre otros; se pesan y se convierten en una
solución en un área contenida utilizando protección local
(como una cabina clasificada de pesaje) y fuera de las áreas de
procesamiento aséptico para minimizar la contaminación por
partículas de esta última?
¿En las instalaciones de fabricación, la constante entrada y
salida de personal se evita mediante el uso de vestuarios
5.6 separados o mediante controles de procedimientos en los que
se manejan los grupos de riesgo de bioseguridad 3 o 4?
CONTENCIÓN
6
¿Se evita la diseminación aérea de microorganismos vivos y
6.1 virus utilizados para el proceso de producción, incluidos los del
personal?
¿Se toman las precauciones adecuadas para evitar la
contaminación del sistema de drenaje con efluentes
peligrosos?
¿Los sistemas de drenaje se diseñan de tal forma que los
efluentes puedan neutralizarse o descontaminarse eficazmente
para minimizar el riesgo de contaminación cruzada?
6.2 ¿Se consideran sistemas de descontaminación específicos y

validados para los efluentes cuando se utilizan materiales
infecciosos y/o potencialmente infecciosos para la producción?
¿Se cumplen las regulaciones locales para minimizar el riesgo

de contaminación del ambiente externo de acuerdo con el
riesgo asociado con la naturaleza biopeligrosa de los materiales
de desecho?
¿Se usan áreas de producción delimitadas o específicas para el
manejo de células vivas capaces de persistir en el entorno de
fabricación, para organismos patógenos del Grupo 3 o 4 de
Riesgo de Bioseguridad y/o para organismos formadores de
esporas hasta que se complete y verifique el proceso de
inactivación?
6.3 ¿Para Bacillus anthracis, Clostridium tetani y Clostridium
botulinum, se utilizan instalaciones estrictamente especificadas
o delimitadas para cada producto individual?
¿Se busca información actualizada sobre estos y otros agentes
de alto riesgo o "especiales" a partir de los principales recursos
de información?
ANEXO 5
¿Cuando la fabricación bajo la modalidad de campaña de

organismos formadores de esporas se produce en una
instalación o serie de instalaciones, solo se procesa un
producto al mismo tiempo?
¿La producción del producto relacionado con BCG se realiza en
un área específica y mediante equipos y servicios
6.4 especializados (como sistemas de calefacción, ventilación y aire
acondicionado) para minimizar el riesgo de contaminación
cruzada?
¿Los requisitos específicos de contención se aplican a la vacuna
antipoliomielítica de conformidad con el plan de acción
mundial de la OMS para minimizar el riesgo asociado a la
instalación de poliovirus y las Directrices de la OMS para la
producción segura y control de calidad de vacuna
6.5 antipoliomielítica inactivada fabricada a partir de poliovirus
salvajes?
¿Las medidas y los procedimientos necesarios para la
contención (es decir, para proteger el medio ambiente y
garantizar la seguridad del operador) entran en conflicto con
los que garantizan la calidad del producto?
¿Los sistemas de tratamiento del aire se diseñan, construyen y
mantienen para minimizar el riesgo de contaminación cruzada
entre las diferentes áreas de fabricación según sea necesario?
¿La necesidad de unidades específicas de tratamiento de aire o
sistemas de paso único se basan en los principios de QRM,
teniendo en cuenta la clasificación de riesgo biológico y los
requisitos de contención del organismo pertinente, y los
riesgos de los procesos y equipos?
6.6 ¿En el caso de los organismos del Grupo 3 de Riesgos de

Bioseguridad, el aire se recircula a alguna otra área en la
instalación?
¿El aire sale a través de filtros de aire de partículas de alta
eficiencia (HEPA) que se revisan periódicamente para
determinar el rendimiento?
¿Cuando se manipulan organismos del Grupo de Riesgo de
Bioseguridad 4, se utiliza un sistema de ventilación específico
sin recirculación y un filtrado HEPA del aire de salida?
¿El equipo de contención primario está diseñado e inicialmente

calificado para la integridad con el fin de garantizar que se evite
el escape de agentes biológicos y/o material en el área de
6.7 trabajo inmediata y en el entorno exterior?
¿Se realizan pruebas periódicas para garantizar que el equipo

esté en condiciones adecuadas para su funcionamiento?
ANEXO 5
¿Las actividades asociadas con la manipulación de agentes

biológicos vivos (como la centrifugación y la mezcla de
productos que pueden conducir a la formación de aerosoles)
están contenidas de tal forma que se evite la contaminación de
otros productos o la salida de agentes vivos al trabajo y/o
ambiente exterior?
¿La viabilidad de tales organismos y su clasificación de riesgo
biológico se toman en consideración como parte de la gestión
de dichos riesgos?
6.8 ¿Los derrames accidentales, especialmente de organismos
vivos, se tratan de manera rápida y segura?
¿Están disponibles medidas validadas de descontaminación
para cada organismo o grupo de organismos relacionados?
¿Cuando se trata de cepas diferentes de una sola especie de
bacteria o virus muy similares, el proceso de descontaminación
es validado con una cepa representativa, a menos que las cepas
varíen significativamente en su resistencia al(a los) agente(s)
descontaminante(s) utilizado(s)?
¿Las áreas donde se manejan los grupos de riesgo de

bioseguridad del Grupo 3 o 4 siempre tienen una presión de
aire negativa en relación con el medio ambiente?
6.9 ¿Las puertas con bloqueo de aire están interbloqueadas para
evitar que se abran simultáneamente?
¿Las alarmas de presión diferencial están presentes donde se
requiera, y son validadas y monitoreadas?
¿Los filtros de ventilación son hidrofóbicos y están sujetos a
6.10 pruebas de integridad a intervalos determinados por un
enfoque de QRM?
¿Cuando sea necesario filtrar el aire de salida, se garantiza el
cambio seguro de los filtros o se emplean carcasas filtro bolsa?
¿Una vez retirados, los filtros se descontaminan y se destruyen
adecuadamente?
6.11 ¿Además del uso de filtros HEPA, se utilizan otras tecnologías
de inactivación, como la inactivación de calor y la extracción de
vapor para el aire de salida, para garantizar la inactivación
efectiva de organismos patógenos del Grupo de Riesgos de
Bioseguridad 3 y/o 4?
CUARTOS LIMPIOS
7
ANEXO 5
¿Como parte de la estrategia de control, el grado de control

ambiental de la contaminación particulada y microbiana de las
instalaciones de producción se adapta al producto intermedio o
7.1 terminado, y también a la etapa de producción, teniendo en
cuenta el nivel potencial de contaminación de los materiales de
partida y los riesgos para el producto terminado?
¿El programa de monitoreo ambiental se completa con
métodos para detectar la presencia de los microorganismos
específicos utilizados para la producción (por ejemplo, levadura
recombinante y bacterias productoras de toxinas o
polisacáridos)?
7.2 ¿El programa de monitoreo ambiental incluye la detección de
los organismos producidos y los agentes adventicios de los
organismos de producción, especialmente cuando la
fabricación bajo la modalidad de campaña se aplica sobre la
base de los principios del QRM?
PRODUCCIÓN
8
Dado que las condiciones de cultivo, medios y reactivos están
diseñados para promover el crecimiento de células u
organismos microbianos, típicamente en estado axénico, ¿se
8.1 verifica que la estrategia de control garantice que se tomen
medidas efectivas para prevenir o minimizar la ocurrencia de
biocarga, endotoxinas, virus de origen animal y humano, y
metabolitos asociados?
¿El proceso de QRM es la base para implementar las medidas
técnicas y organizativas necesarias para controlar los riesgos de
contaminación y contaminación cruzada?
Entre las medidas técnicas y organizativas para controlar los
riesgos de contaminación y contaminación cruzada, ¿cuál de las
siguientes se realiza?:
a. Llevar a cabo el procesamiento y el llenado en áreas
segregadas
b. La transferencia de material se realiza por medio de una
8.2
esclusa de aire y un tipo apropiado de caja de paso con
procedimientos de transferencia validados, cambio de ropa y
lavado, y descontaminación efectiva del equipo
c. Recirculación de aire solo tratado (filtrado HEPA)
d. Adquirir conocimiento de las características claves (por
ejemplo, patogenicidad, detectabilidad, persistencia y
susceptibilidad a la inactivación) de todas las células,
organismos y cualquier agente adventicio dentro de la misma
instalación
ANEXO 5
e. Se considere la aceptabilidad del trabajo simultáneo en casos

en que la producción se caracteriza por lotes pequeños y
múltiples de diferentes materiales de partida (por ejemplo,
productos basados en células) teniendo en cuenta factores
como el estado de salud de los donantes y el riesgo de pérdida
total de un producto desde o para pacientes específicos
durante el desarrollo de la estrategia de control de
contaminación cruzada
f. Prevenir el riesgo de organismos vivos y esporas que entren
en áreas o equipos no relacionados abordando todas las rutas
posibles de contaminación cruzada (por ejemplo, a través del
sistema HVAC) mediante el uso de componentes de un solo uso
y sistemas cerrados
g. Realizar monitoreo ambiental específico del microorganismo
que se fabrica en áreas adyacentes mientras se presta atención
a los riesgos de contaminación cruzada derivados del uso de
ciertos equipos de monitoreo (como el utilizado para el
monitoreo de partículas en el aire) en áreas que manejan
organismos vivos y/o formadores de esporas
h. Utilizar producción bajo la modalidad de campaña (ver la

sección 9 a continuación)
¿Cuando corresponde, el área de preparación del inóculo se
diseña de modo que controla eficazmente el riesgo de
8.3 contaminación y está equipada con una campana o cubierta de
seguridad biológica para la contención primaria?
¿Si es posible, los medios de crecimiento se esterilizan in situ
mediante calor o filtros retentivos microbianos en línea (filtros
de esterilización en línea)?
8.4 ¿Los filtros retentivos microbianos en línea (filtros de
esterilización en línea) se utilizan para la adición rutinaria de
gases, medios, ácidos, álcalis, entre otros, a fermentadores o
biorreactores?
¿Los datos del monitoreo continuo de ciertos procesos de
producción (como la fermentación) forman parte del registro
del lote?
8.5 ¿Cuando se utiliza un cultivo continuo, se tiene en cuenta
consideraciones especiales tales como la temperatura, el pH, la
pO2, el CO2 y la tasa de alimentación o fuente de carbono con
respecto al crecimiento de las células?
¿En los casos en que se realiza un proceso de inactivación o
eliminación viral, se toman medidas (por ejemplo, en relación
8.6 con el diseño de la instalación, flujo unidireccional y equipo)
para evitar el riesgo de recontaminación de los productos
tratados por productos no tratados?
ANEXO 5
¿Los principios de QRM se aplican para idear o diseñar la

estrategia de control con respecto al equipo que se utiliza con
fines de purificación y los componentes asociados cuando se
utilizan en la fabricación bajo modalidad de campaña y en
instalaciones multiproducto?
¿Si se realiza la reutilización de componentes en diferentes
etapas de procesamiento de un producto, la misma es
validada?
8.7
¿Se definen y validan los criterios de aceptación, las
condiciones de operación, los métodos de regeneración, los
métodos de vida útil y de desinfección o esterilización, el
proceso de limpieza y el tiempo de mantenimiento entre el uso
de los componentes reutilizados?
¿Se realiza la reutilización de componentes para diferentes
productos?
¿Cuando se dispone de información adversa de donantes
(humanos o animales) después de la adquisición y/o
8.8 procesamiento, y esta información se relaciona con la calidad
del producto, entonces se toman las medidas apropiadas,
incluida la retirada del producto, si corresponde?
¿Si se utiliza antibióticos durante las etapas iniciales de la
producción para ayudar a prevenir la contaminación
microbiana o para reducir la carga biológica, el uso de
antibióticos está justificado y se elimina del proceso de
8.9 fabricación en la etapa especificada en el registro sanitario?
¿Los niveles residuales aceptables están definidos y validados?
¿La penicilina y otros antibióticos betalactámicos se utilizan en
alguna etapa del proceso?
¿Está implementado un procedimiento para abordar la falla de
los equipos y/o accesorios (como la falla del filtro de
ventilación) que incluye una revisión del impacto del producto?
8.10
¿Si se descubren fallas luego del lanzamiento del lote, se
notifica a la ARN del país y se considerar la necesidad de retirar
el lote?
FABRICACIÓN DE OTROS PRODUCTOS BIOLÓGICOS BAJO LA MODALIDAD DE CAMPAÑA

9
¿La decisión de utilizar una instalación o línea de llenado para
la fabricación bajo la modalidad de campaña se justifica de
manera documentada y se basa en un enfoque de riesgo
9.1
sistemático para cada producto (o cepa) teniendo en cuenta los
requisitos de contención y el riesgo de contaminación cruzada
del próximo producto?
ANEXO 5
¿Se validan los procedimientos de cambio de campaña,

incluidas las técnicas sensibles utilizadas para la determinación
de residuos?
¿Se definen criterios de aceptación de limpieza adecuados
sobre la base de la toxicología de los residuos de productos de
la última campaña, según corresponda?
¿El equipo asignado a la producción continua o a la producción
de campaña de lotes sucesivos del mismo producto intermedio
pasa por un proceso de limpieza a intervalos validados
apropiados para evitar la acumulación y el arrastre de
contaminantes (como degradantes del producto o niveles
objetables de microorganismos)?
¿Para las operaciones finales (formulación y llenado) la
utilización de instalaciones específicas o el uso de campañas en
la misma instalación se basa en un análisis de las características
específicas del producto biológico que se fabrica, en las
9.2 características de los productos biológicos a fabricar bajo
campaña, las tecnologías de llenado utilizadas (como los
sistemas cerrados de un solo uso) y las regulaciones locales de
la ARN?
¿El cambio de campaña implica la
descontaminación/esterilización intensiva (si es necesario) y la
limpieza del equipo y el área de fabricación?
¿La descontaminación/esterilización (si es necesario) y la
limpieza incluyen todos los equipos y accesorios utilizados
durante la producción, así como la instalación misma?
¿Se llevan a cabo las siguientes consideraciones?:
9.3 a. Los desechos se eliminan del área de fabricación o se envían
al sistema de bioresiduos de manera segura
b. Los materiales son transferidos por un procedimiento
validado
c. La unidad de calidad confirma la limpieza del área mediante
inspección y revisa los datos de cambio de campaña (incluidos
los resultados de monitoreo) antes de liberar el área para el
siguiente producto
¿El disolvente correspondiente para el producto se llena en la
misma instalación en línea con la estrategia de fabricación bajo
9.4 la modalidad de campaña definida para el producto
terminado?
¿Cuando se considera la fabricación bajo la modalidad de
campaña, la disposición de la instalación y el diseño del
establecimiento y el equipo permiten una limpieza y
9.5 descontaminación/esterilización efectivas (si es necesario) en
base a los principios de QRM y los procedimientos validados
posteriores a la campaña de producción?
ANEXO 5
¿Se considera en la etapa de diseño de la instalación la

necesidad de fumigación?
ETIQUETADO
10
¿La información provista en la etiqueta interior (también
10.1 llamada etiqueta del envase) y en la etiqueta exterior (en el
empaque) es clara y legible?
¿La información clave mínima está impresa en la etiqueta
interior, y se proporciona información adicional en la etiqueta
10.2 externa (por ejemplo, cartón) y/o folleto del producto,
conforme lo establecido en la normativa nacional vigente?
¿La idoneidad de las etiquetas para temperaturas de
almacenamiento bajas y ultrabajas es verificada, si
corresponde?
¿La etiqueta permanece correctamente adherida al contenedor
10.3 en diferentes condiciones de almacenamiento durante la vida
útil del producto?
¿La etiqueta y su adhesivo tiene un efecto adverso en la calidad
del producto causado por lixiviación, migración y/u otros
medios?
VALIDACIÓN
11
¿Los procesos biológicos, el manejo de materiales vivos y el uso
de la fabricación bajo la modalidad de campaña, si
11.1
corresponde, cuentan con su respectiva validación de proceso y
limpieza?
¿Se utiliza un enfoque QRM para determinar el objetivo y el
11.2 alcance de la validación?
¿Todos los procesos biológicos críticos (incluyendo inoculación,
multiplicación, fermentación, interrupción celular, inactivación,
purificación, eliminación de virus, eliminación de aditivos
tóxicos y dañinos, filtración, formulación y llenado aséptico)
están sujetos, según corresponda, a la validación del proceso?
11.3
¿Los parámetros de control de fabricación a validar incluyen
secuencias de adición específicas, velocidades de mezcla,
controles de tiempo y temperatura, límites de exposición a la
luz y contención?
¿Después de que se hayan finalizado los estudios de validación
del proceso inicial y haya comenzado la producción de rutina,
11.4 los procesos críticos están sujetos a monitoreo y evaluación de
tendencias con el objetivo de asegurar la consistencia y
detectar cualquier variabilidad inesperada?
ANEXO 5
¿La estrategia de monitoreo está definida, tomando en

consideración factores tales como la variabilidad inherente, la
complejidad de los atributos de calidad y la heterogeneidad de
los productos biológicos?
¿Está implementado un sistema o sistemas para detectar las
desviaciones no planeadas del proceso tal como se diseñaron
para garantizar que el proceso permanezca en un estado de
control?
¿Se valida la limpieza para confirmar la eficacia de los
procedimientos de limpieza diseñados para eliminar sustancias
biológicas, medios de crecimiento, reactivos de proceso,
11.5 agentes de limpieza, agentes de inactivación, entre otros?
¿Se presta especial atención a la validación de la limpieza
cuando se realiza la fabricación bajo la modalidad de campaña?
¿Los procesos críticos para la inactivación o eliminación de
microorganismos potencialmente dañinos del Grupo 2 o
11.6 superior de Riesgo de Bioseguridad, incluidos los
genéticamente modificados, están sujetos a validación?
¿La revalidación del proceso es realizada a intervalos regulares
11.7
predeterminados de acuerdo con consideraciones de riesgo?
¿La integridad y los tiempos de espera especificados de los
contenedores utilizados para almacenar productos intermedios
11.8
son validados, a menos que dichos productos intermedios se
preparen y se usen de inmediato?
CONTROL DE CALIDAD
12
¿Como parte de los procedimientos de muestreo y prueba de
control de calidad para materiales biológicos y productos, se
presta especial atención a la naturaleza de los materiales que
12.1 se muestrean (por ejemplo, la necesidad de evitar la
contaminación, garantizar la biocontención y/o los requisitos
de la cadena de frío) a fin de garantizar que las pruebas
realizadas sean representativas?
¿Las muestras de referencia de los materiales de partida de los
biológicos se conservan en las condiciones de almacenamiento
recomendadas durante al menos 1 año después de la fecha de
caducidad del producto final correspondiente?
¿Las muestras de referencia de otros materiales de partida
12.2
(que no sean solventes, gases y agua), así como productos
intermedios para los cuales no se pueden analizar los
parámetros críticos en el producto final, se conservan durante
al menos 2 años después de la liberación del producto si su
estabilidad lo permite durante su periodo de almacenamiento?
ANEXO 5
¿Las muestras de retención de un producto terminado se

almacenan en su empaque final en las condiciones de
almacenamiento recomendadas durante al menos 1 año
después de la fecha de caducidad?
¿Para productos basados en células, se realizan pruebas
microbiológicas (por ejemplo, pruebas de esterilidad o
controles de pureza) en cultivos de células o bancos de células
libres de antibióticos y otras sustancias inhibidoras para
12.3 proporcionar evidencia de la ausencia de contaminación
bacteriana y fúngica, y poder detectar organismos exigentes
cuando sea apropiado?
¿Cuando se usan antibióticos, se eliminan por filtración en el
momento de la prueba?
¿La trazabilidad, el uso adecuado y el almacenamiento de las
normas de referencia se garantizan, definen y registran?
12.4
¿La estabilidad de los estándares de referencia es monitoreada
y la tendencia de su desempeño es evaluada?
¿Todos los estudios de estabilidad, incluida la estabilidad en
tiempo real/condiciones reales, la estabilidad acelerada y las
pruebas de estrés, se llevan a cabo de acuerdo con las guías
pertinentes de la OMS y otras directrices u otros documentos
reconocidos? Ver Anexo 3 del Informe Técnico 57 de la OMS
12.5 del Comité de Expertos en Estandarización biológica
¿El análisis de tendencias de los resultados de los estudios de

estabilidad aseguran la detección temprana de cualquier desvío
en el proceso o ensayo, y esta información es parte del PQR de
los productos biológicos?
¿Para los productos en los que el control de la estabilidad en
curso normalmente requeriría pruebas con animales, y no se
12.6 dispone de técnicas alternativas o validadas apropiadas, la
frecuencia de las pruebas tiene un enfoque basado en el
riesgo?
¿Todos los métodos analíticos utilizados en el control de
calidad y en el proceso de control de productos biológicos
están bien caracterizados, validados y documentados a un nivel
12.7 satisfactorio para obtener resultados confiables?
¿Los parámetros fundamentales de esta validación incluyen
linealidad, exactitud, precisión, selectividad / especificidad,
sensibilidad y reproducibilidad?
¿Para los métodos de prueba descritos en las monografías
farmacopeicas relevantes, se realiza la calificación del equipo
de prueba de laboratorio y el personal?
12.8
¿Se demuestra precisión de repetición y precisión de
comparación en el caso de pruebas en animales?
ANEXO 5
¿La repetibilidad y la reproducibilidad se demuestran revisando

los datos de prueba retrospectivos?
¿Además de los parámetros comunes típicamente usados para
validar ensayos (como exactitud y precisión), se consideran
mediciones adicionales (por ejemplo, del rendimiento de las
referencias, reactivos críticos y/o líneas celulares) durante la
validación de bioensayos basados en la naturaleza biológica del
ensayo y reactivos utilizados?
DOCUMENTACIÓN (REGISTROS DE PROCESAMIENTO POR LOTES)
12
¿Los registros de procesamiento de los lotes de producción
regular proporcionan un reporte completo de las actividades
de fabricación de cada lote de producto biológico que
demuestra que ha sido producido, probado y dispensado en
contenedores de acuerdo con los procedimientos aprobados?
¿En el caso de las vacunas, el fabricante prepara un registro del
procesamiento por lote y un protocolo de resumen para cada
13.1 lote para la liberación del lote por la ARN?
¿La información incluida en el protocolo resumido de
producción y control sigue las directrices establecidas por la
OMS para la liberación de lotes de vacunas (Anexo 2 del
Informe 61 de la OMS del Comité de Expertos en
Estandarización Biológica) o el Instructivo Externo: Liberación
de lotes de medicamentos biológicos, emitido por la ARCSA?
¿Los registros de lotes de fabricación se conservan durante al
menos 1 año después de la fecha de vencimiento del lote del
13.2 producto biológico y pueden obtenerse fácilmente para su
inspección por la ARN?
¿El establecimiento cuenta con documentación adicional de los
materiales de partida, tal como: la fuente, el origen, la cadena
13.3 de suministro, el método de fabricación y los controles
aplicados para garantizar un nivel adecuado de control, incluida
la calidad microbiológica si corresponde?
¿El establecimiento cuenta con una definición específica de qué
materiales constituyen un lote, particularmente células
somáticas en el contexto de los medicamentos de terapias
13.4 avanzadas (sus siglas en inglés ATMPs)?
¿Para situaciones autólogas y mezcladas o armonizadas por
donantes, el producto manufacturado es tratado como un lote?
USO DE ANIMALES
14
¿Se toman las precauciones necesarias cuando las instalaciones
14.1 para animales están presentes en un sitio de fabricación?
ANEXO 5
¿La presencia de animales vivos en el área de producción es

evitada, a menos que se justifique lo contrario?
14.2 ¿Si se requiere la extracción de tejidos u órganos de animales,

se toma especial cuidado para evitar la contaminación del área
de producción (por ejemplo, se realizan procedimientos de
desinfección apropiados)?
¿Las áreas utilizadas para realizar pruebas con animales o
microorganismos están bien separadas de las instalaciones
utilizadas para la fabricación de productos y tienen
completamente separados los sistemas de ventilación y el
14.3 personal?
¿Se toma en consideración la separación de las diferentes
especies de animales antes y durante las pruebas, así como el
proceso de aclimatación animal necesario, como parte de los
requisitos de la prueba?
¿Además de vigilar el cumplimiento de las reglamentaciones de
TSE, otros agentes adventicios que son motivo de preocupación
(incluidos los causantes de enfermedades zoonóticas y
enfermedades en animales de origen) también se controlan y
registran de acuerdo con el asesoramiento especializado sobre
el establecimiento de dichos programas?
14.4 ¿Los casos de mala salud que ocurran en los animales
fuente/donantes son investigados con respecto a su idoneidad
y la idoneidad de los animales en contacto para su uso
continuo (por ejemplo, en la fabricación, como fuentes de
materiales de partida, y para el control de calidad y prueba de
seguridad)?
¿Las decisiones son documentadas?
¿Se establece un procedimiento de retrospección en relación
con el proceso de toma de decisiones utilizado para evaluar la
continua idoneidad de la sustancia activa biológica o producto
terminado en el que se han utilizado o incorporado materias
14.5 primas de origen animal?
¿El período de retiro de los agentes terapéuticos utilizados para
tratar animales de origen/donantes es documentado y se toma
en cuenta al considerar la eliminación de esos animales del
programa por períodos definidos?
¿Se tiene especial cuidado para prevenir y monitorear las
14.6
infecciones en animales fuente/donantes?
ANEXO 5
¿Las medidas adoptadas cubren aspectos tales como fuentes,

instalaciones, cría, procedimientos de bioseguridad, regímenes
de prueba, control de camas y materiales de alimentación,
suministro de aire fresco al 100%, diseño apropiado del sistema
HVAC, suministro de agua y condiciones adecuadas de
temperatura y humedad para la especie que está siendo
utilizada?
¿Se cumplen los requisitos de la monografía de la farmacopea
para los animales Libre de Patógenos Específicos (SPF)?
¿El monitoreo de la vivienda y la salud es definida también para
otras categorías de animales (por ejemplo, manadas o rebaños
sanos)?
¿Para los productos fabricados a partir de animales
transgénicos, se mantiene la rastreabilidad en la creación de
14.7 tales animales a partir de los animales de origen?
¿Se toman en cuenta los requisitos nacionales para los cuartos
de animales, su cuidado y cuarentena?
¿Para diferentes especies y líneas de animales, los criterios
14.8
claves se definen, monitorean y registran?
¿Los animales, los agentes biológicos y las pruebas llevadas a
14.9 cabo se identifican adecuadamente para evitar cualquier riesgo
de mezcla y para controlar todos los peligros identificados?
¿El diseño de la instalación garantiza un flujo unidireccional y

segregado de animales sanos, animales inoculados y áreas de
descontaminación de desechos?
14.10
¿El personal y los visitantes siguen un flujo definido para evitar
la contaminación cruzada?
SECCIÓN II
QUEJAS Y RECLAMOS
15
¿Está documentado e implementado un procedimiento para la
revisión de las quejas y otra información relativa a los
15.1
productos potencialmente defectuosos y son tomadas las
acciones correctivas?
¿Está designada una persona responsable de manejar las
15.2 quejas, y es quien decide las medidas a tomar, junto con
personal de apoyo suficiente para que le asista?
¿Si esta persona es diferente de la persona autorizada, esta
15.3 última está al tanto de cualquier denuncia, investigación o
retiro de producto del mercado?
ANEXO 5
¿Existen procedimientos escritos que describen las medidas a

ser tomadas, incluida la necesidad de considerar el retiro de
15.4
producto del mercado, en el caso de una denuncia relativa a un
posible defecto del producto?
¿La investigación de la queja puede contemplar si esta es

15.5
debida o causada por falsificación?
¿Cualquier queja relativa a un defecto del producto es
registrada con todos los detalles originales y completamente
15.6 investigada y la persona responsable del control de calidad es
normalmente involucrada en la revisión de este tipo de
investigaciones?
¿Si se descubre un producto defectuoso o se sospecha de un
15.7 lote, la revisión e investigación es extendida a otros lotes que
pudieran contener producto reprocesado del lote defectuoso?
¿En caso de ser necesario, las medidas de seguimiento incluyen
15.8
el retiro del producto del mercado?
¿Todas las decisiones tomadas y las medidas adoptadas como

15.9 consecuencia de una queja son registradas y referenciadas a los
registros de manufactura de los lotes correspondientes?
¿Los registros de las quejas son revisados periódicamente para

detectar cualquier indicación de problemas específicos o
15.10
recurrentes, que requieran atención y que pudieran justificar la
retirada de los productos del mercado?
¿Las autoridades competentes son informadas de las acciones
consideradas frente a una posible falla de manufactura,
15.11
deterioro del producto, la falsificación o cualquier problema
crítico de calidad con un producto?
PRODUCTOS RETIRADOS DEL MERCADO
16
¿Existe un sistema para retirar del mercado los productos que
16.1 se sabe o se sospecha que son defectuosos, con prontitud y
eficacia?
¿La persona autorizada es responsable por la ejecución y
coordinación del retiro del producto?
16.2 ¿Se cuenta con personal suficiente para manejar todos los
aspectos del retiro de producto con el apropiado grado de
urgencia?
¿Existen procedimientos escritos y evidencias de cualquier
actividad de retiro de producto, y la revisión y actualización
16.3 periódica de dichos documentos y evidencias?
¿Las operaciones de retiro son iniciadas de inmediato hasta el
nivel requerido en la cadena de distribución?
ANEXO 5
¿Los procedimientos escritos de retiro incluyen instrucciones

16.4 para almacenar productos retirados del mercado en un área
separada y segura mientras se decide su destino?
¿Todas las autoridades competentes de todos los países a los
que un determinado producto se ha distribuido, son
16.5
informadas de inmediato de cualquier intención de retirar el
producto, ya que es, o se sospecha que es defectuoso?
¿Los registros de distribución están fácilmente disponibles para
la persona autorizada y contienen información suficiente sobre
los mayoristas y los clientes a quienes fue suministrado el
16.6
producto directamente (incluyendo los productos exportados,
quienes han recibido muestras para ensayos clínicos y muestras
médicas) para permitir una recuperación efectiva?
¿El progreso del proceso de retiro de producto del mercado es
monitoreado y registrado?
16.7 ¿Los registros incluyen la disposición del producto, y se emite
un informe final que incluye la conciliación entre las cantidades
de los productos entregadas y recuperadas?
¿La eficacia de las medidas a tomar para el retiro es probada y
16.8
evaluada periódicamente?
MATERIALES
17
¿Se garantiza que ningún material usado en operaciones tales
17.1 como limpieza, lubricación de equipos, control de plagas, entra
en contacto directo con el producto?
¿Existe un procedimiento que garantice que los materiales y
productos terminados son puestos en cuarentena
17.2
inmediatamente después de la recepción o procesamiento
hasta que sean liberados para su uso o distribución?
¿Los materiales y productos son almacenados en las
17.3
condiciones apropiadas establecidas por el fabricante?
¿Los materiales y productos son almacenados en un orden tal
17.4 que se realiza la segregación de los lotes y la rotación de las
existencias?
17.5 ¿Se cumple la regla adoptada para la rotación de inventarios?
¿El agua utilizada en la fabricación de medicamentos es la
17.6
adecuada para el uso previsto?
¿Se involucra al personal pertinente (que tiene un profundo

17.7 conocimiento en el producto y en los proveedores) en la
compra de materiales de partida?
¿Los materiales de partida se adquieren sólo de fabricantes

17.8
aprobados por el área de Calidad?
ANEXO 5
¿Los aspectos críticos de la producción y el control de los

materiales de partida, incluidos los requisitos de manipulación,
17.9 etiquetado y envasado, quejas, los procedimientos de rechazo,
son acordados entre el fabricante y el proveedor en el
contrato?
¿Los contenedores son revisados para comprobar que el
17.10
envase y el sello no han sido alterados?
¿Existe un procedimiento de recepción de los materiales para

17.11
verificar que el envío corresponde al pedido?
¿Los recipientes son limpiados y etiquetados, con la
17.12
información prescrita, cuando es necesario?
¿Se mantiene la información adicional en los contenedores,

17.13
cuando se adicionan etiquetas?
¿Se registra y se notifica al departamento de control de calidad

17.14 algún daño en los contenedores o cualquier otra situación que
pude afectar la calidad de los materiales?
Cuando la entrega de material se compone de diferentes lotes
17.15 ¿Se considera cada lote como independiente para el muestreo,
las pruebas y liberación?
¿Se encuentran debidamente etiquetados los materiales de
17.16
partida en el área de almacenamiento?
¿Las etiquetas tienen como mínimo la siguiente información:
a. ¿El nombre con que se designa el producto, y cuando fuere

aplicable, el código de referencia?
b. ¿El número del lote asignado por el proveedor y, a la
17.17 recepción, el número de control o de lote dado por el
fabricante?
c. ¿El estado de calidad de los contenidos (cuarentena, en
prueba, liberado, rechazado, devuelto, o retirado)?
d. ¿Cuando corresponda, la fecha de caducidad y/o la fecha
después de la cual se hace necesaria un re-análisis?
¿Se realiza prueba de identidad a cada recipiente de material
17.18
de partida (ingredientes activos y excipientes)?
¿Los recipientes de material a granel que ha sido muestreado,
17.19
se encuentra identificado?
¿Se garantiza el uso exclusivo del material de partida
17.20 autorizado por el departamento de control de calidad y que se
encuentra dentro del tiempo de vida útil?
¿Existe procedimiento para asegurar que los materiales de
partida son dispensados (pesados, medidos, colocados en
17.21
envases limpios y etiquetados) solamente por las personas
designadas?
ANEXO 5
¿El proceso de dispensación de principios activos involucra el

17.22 ajuste de cantidades a fraccionar acorde a la potencia
reportada por Control de Calidad?
¿Se controla y registra independiente el peso y/o volumen de
17.23
cada material dispensado?
¿Se mantienen juntos y visiblemente etiquetados los
17.24 materiales dispensados para cada lote del producto
terminado?
MATERIALES DE ENVASE Y EMPAQUE
¿Se compra, maneja y controlan los materiales de envase
17.25 primario y etiquetas como material de partida? ¿Se realizan
pruebas físicas y microbiológicas al material de envase?
¿Los materiales de envasado impresos son almacenados en
17.26
condiciones de seguridad?
¿Las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos se almacenan
17.27
y transportan en contenedores cerrados independientes?
¿Se identifica cada entrega o partida de material de embalaje
17.28
impreso o primario?
¿El material de envasado primario o material de envasado
17.29
impreso desactualizado u obsoleto es destruido?
17.30 ¿Se registra el destino que se le asigna?
¿Todos los productos y materiales de empaque a ser usados
17.31 son revisados en su dispensación para identidad, cantidad y
conformidad con las instrucciones de empaque?
PRODUCTOS INTERMEDIOS A GRANEL
¿Los productos intermedios y productos a granel se mantienen
17.32
en las condiciones apropiadas?
¿Están definidas las condiciones para el mantenimiento de los

17.33
productos intermedios y productos a granel?
¿Los productos intermedios y a granel son manejados como
17.34
materiales de partida?
¿Los productos terminados permanecen en cuarentena hasta la
17.35
liberación definitiva?
¿Una vez liberados los productos terminados son almacenados
17.36 como existencias utilizables en las condiciones establecidas por
el fabricante?
¿Existe un procedimiento para la evaluación y autorización de
17.37 comercialización (liberación de producto) de los productos
terminados?
MATERIALES RECHAZADOS, RECUPERADOS, REPROCESADOS Y REELABORADOS
ANEXO 5
¿Están identificados y almacenados en áreas separadas y

17.38
restringidas los materiales y productos rechazados?
¿Son devueltos a los proveedores, o reprocesados, o
17.39
eliminados?
¿Las decisiones sobre los materiales y productos rechazados
17.40 son aprobadas por el personal autorizado y debidamente
registradas?
¿Existe un procedimiento para el manejo de materiales
17.41
reprocesados, recuperados y retrabajados?
¿El reproceso es permitido sólo si la calidad del producto final
17.42
no se ve afectada y se cumplen todas las especificaciones?
17.43 ¿Se mantiene registro de la reelaboración o recuperación?
¿Se registra el reprocesado y se asigna un nuevo número al lote
17.44
reprocesado?
¿Existe un procedimiento para introducir total o parcialmente
17.45 lotes que reúnan las condiciones de calidad exigidas en otro
lote del mismo producto en una etapa determinada?
¿Existe un procedimiento que evalúe los riesgos involucrados
17.46
para llevar a cabo la recuperación de un producto?
17.47 ¿Esta recuperación se registra?
¿Se llevan a cabo pruebas adicionales por parte de control de

17.48 calidad para un producto que ha sido reprocesado, reelaborado
o en el cual se ha incorporado un producto recuperado?
PRODUCTOS RETIRADOS
¿Los productos retirados son identificados y almacenados por
17.49
separado en un área segura?
PRODUCTOS DEVUELTOS
¿Existe procedimiento para el manejo de los productos
17.50 devueltos donde se especifica las responsabilidades de control
de calidad?
¿Los productos devueltos se destruyen a menos que exista
17.51
certeza de que su calidad es satisfactoria?
¿Se tienen en cuenta la naturaleza del productos, sus
17.52 condiciones de almacenamiento y su histórico en la evaluación
de calidad?
REACTIVOS Y MEDIOS DE CULTIVOS
¿Se registra la recepción y preparación de reactivos y medios
17.53
de cultivo?
¿Existen procedimientos escritos para la preparación de los
17.54
reactivos?
17.55 ¿Éstos se encuentran debidamente etiquetados?
ANEXO 5
La etiqueta indica: ¿La concentración, el factor de

estandarización, el tiempo de conservación, la fecha en que
17.56
debe efectuarse la re estandarización, y las condiciones de
almacenamiento?
¿La etiqueta está firmada y fechada por la persona que prepara
17.57
el reactivo?
¿Existe procedimiento escrito para verificar si los medios de
17.58 cultivo son apropiados cada vez que se preparan y utilizan? ¿Se
aplican controles positivos y negativos? ¿Existen registros?
ESTANDARES DE REFERENCIAS
¿Se tiene establecido el uso de estándares oficiales de
17.59
referencia, cuando existen?
¿Los patrones de referencia oficiales se utilizan sólo para el
17.60
propósito descrito en la monografía correspondiente?
¿Los patrones de referencia preparados por el productor son
17.61 probados, liberados y almacenados en la misma forma que los
patrones oficiales?
¿Se mantienen bajo la responsabilidad de una persona
17.62
designada en un área segura?
17.63 ¿Se tienen establecidos patrones secundarios o de trabajo?
¿Se asegura su normalización mediante el empleo de pruebas y
17.64
controles adecuados a intervalos regulares?
¿Están etiquetados los patrones de referencia con al menos la
a. ¿Nombre de la materia?
b. ¿Número de lote y número de control?
17.65
c. ¿Fecha de preparación?
d. ¿Vida útil?
e. Potencia?
f. ¿Las condiciones de almacenamiento?
¿Están los estándares de referencia preparados en el
17.66 laboratorio, estandarizados contra estándares de referencia
oficial cuando éstos estén disponibles?
¿La estandarización se realiza inicialmente y a intervalos
17.67
regulares posteriormente?
¿Se garantiza la calidad de los patrones de referencia durante
17.68
su almacenamiento y empleo?
MATERIALES DE DESECHO
¿Se tienen establecidas las medidas necesarias para el
17.69 almacenamiento apropiado y seguro de los materiales de
desecho a ser eliminados?
ANEXO 5
¿Las sustancias tóxicas y los materiales inflamables son

17.70 almacenados en contenedores, separados, y cerrados de
conformidad a la legislación nacional?
17.71 ¿No se permite la acumulación de materiales desechados?
¿Son recolectados en recipientes adecuados para su traslado a

17.72 los puntos de retiro fuera de los edificios y son eliminados en
forma segura y sanitaria a intervalos regulares y frecuentes?
MISCELANEOS
¿Se garantiza que rodenticidas, insecticidas, agentes de
fumigación y materiales sanitizantes no contaminan equipos,
17.73
materiales de partida, materiales de envasado, materiales en
proceso o productos terminados?
18 PERSONAL
¿Se cuenta con un número adecuado de personal calificado
18.1
para lograr los objetivos de garantía de calidad farmacéutica?
¿El personal recibe la capacitación adecuada en relación con las

18.2 buenas prácticas de almacenamiento, las regulaciones, los
procedimientos y la seguridad?
¿El personal recibe capacitación y se mantienen altos los

18.3
niveles de higiene personal y sanitización?
¿El personal utiliza las protecciones adecuadas para las
18.4 actividades que realiza en el área de almacenamiento?
19
¿Se toman la precauciones necesarias para evitar que personas
19.1
no autorizadas ingresen a las áreas de almacenamiento?
¿Las áreas de almacenamiento están diseñadas para garantizar
el correcto almacenamiento de los productos?
¿El almacenamiento de los productos permite realizar una
19.3
adecuada limpieza e inspección?
¿Se lleva un registro controlado de aquellos productos que
requieran condiciones especiales de almacenamiento?
¿Las áreas de almacenamiento se encuentran limpias y libres
19.4
de materiales ajenos al área?
ANEXO 5
¿El establecimiento cuenta con programa de saneamiento que

indique la frecuencia de la limpieza y los métodos que se
utilizarán para limpiar las instalaciones y las áreas de
almacenamiento?
¿Se dispone de un programa para el control de plagas?
¿Los agentes utilizados en el control de plagas son seguros y no

alteran la calidad de los productos?
desinfección adecuada de las áreas y se mantienen los registros
de la limpieza?
¿Se encuentran debidamente identificadas las áreas donde se
almacenan los productos en cuarentena y su acceso es
19.6 restringido al personal autorizado?
¿En caso de contar con un sistema que reemplace la
cuarentena física este garantiza la seguridad equivalente?
¿Si el muestreo de materia prima se realiza en el área de
almacenamiento, existe un área segura que impida la
19.7 contaminación o la contaminación cruzada (áreas clasificadas,
controladas acorde al tipo de producto y con dispositivos que
garanticen su estabilidad)?
19.8
¿Cuenta con un área de almacenamiento demarcada y de
acceso restringido para:?
a. ¿Sustancias altamente activas y radiactivas?
19.9
b. ¿Sustancias psicotrópicas y estupefacientes?
c. ¿Productos sometidos a control?
d. ¿Productos inflamables y explosivos?
almacenamiento de los materiales y productos farmacéuticos
19.10
con el objetivo de evitar la contaminación, confusión y
¿El almacenamiento efectuado garantiza que se mantenga la
calidad de los productos farmacéuticos?
19.11
¿Se aplica el sistema FEFO para una adecuada rotación de los
productos en stock?
¿Cuenta con un sistema de cuarentena que permite identificar
19.12 y controlar los materiales rechazados y productos
farmacéuticos hasta su disposición final?
ANEXO 5
¿El almacenamiento de las sustancias catalogadas sujetas a

fiscalización se lo realiza de acuerdo a las convenciones
19.13
internacionales y las leyes o regulaciones nacionales de
sustancias catalogadas sujetas a fiscalización?
¿Las áreas de almacenamiento cuentan con una iluminación
19.14
adecuada que permita operar de forma segura?
¿El etiquetado de materiales y productos farmacéuticos se
19.15 efectúa de acuerdo a las condiciones de almacenamiento
basado en las pruebas de estabilidad?
¿Se encuentran disponibles los registros de monitoreo de
temperatura?
19.16
¿Los registros de temperatura muestran uniformidad en toda el
área de almacenamiento?
¿Se realiza una revisión y calibración de los equipos utilizados
19.17 para el monitoreo y se conservan los registros?
¿Se conservan los registros de monitoreo durante al menos la
19.18 vida útil del material o producto almacenado?
¿Cuánto tiempo?
20
¿Se cuenta instrucciones y registros de todas las actividades
20.1
realizadas en las áreas de almacenamiento?
¿Los documentos describen claramente los procedimientos de
20.2 almacenamiento, ruta de los materiales y productos
farmacéuticos en caso de retirada del producto?
¿Existe información escrita o electrónica para cada material o
20.3 producto almacenado que indique condiciones,
recomendaciones y precauciones?
¿Se conservan los registros de cada entrega realizada?
¿Los mismos contiene la descripción de los productos, calidad
cantidad, proveedor, número del lote del proveedor, fecha de
20.4 recepción, número de lote asignado y fecha de vencimiento?
¿Los registros se conservan durante el período de vida útil de
materiales y productos entrantes? ¿Y cuando corresponda 1
año adicional?
¿Los contenedores donde se almacenan materiales y productos
20.5 farmacéuticos no alteran su calidad y ofrecen una protección
adecuada contra la contaminación bacteriana?
¿La etiqueta de los contenedores contiene al menos la
20.6
siguiente información:?
ANEXO 5
a. Nombre del material

b. Número de lote
c. Fecha de caducidad o la fecha de la nueva prueba
d. Condiciones de almacenamiento especificadas
d. Referencia a la farmacopea, cuando corresponda
¿Se realiza una revisión de cada entrega con la orden de
compra y la respectiva verificación de la información que
contiene la etiqueta del contenedor?
20.7
¿Se inspeccionan cuidadosamente los contenedores con el
objetivo de detectar posibles contaminaciones, manipulaciones
y daños?
¿Se cuenta con personal capacitado y calificado para realizar
20.8
muestreo a los contenedores en caso de ser necesario?
Los materiales y productos farmacéuticos permanecen en
20.9
cuarentena hasta su liberación o rechazo autorizado?
¿Se cuenta con medidas necesaria para asegurar que los
20.10 materiales y productos farmacéuticos rechazados no sean
utilizados?
¿La conciliación de los materiales y productos en stock se
efectúa comparando los stocks reales con los registrados?
20.11 ¿En caso de existir discrepancias significativas estas se
investigan como una verificación contra confusiones
inadvertidas y / o problemas incorrectos?
¿Los materiales y productos farmacéuticos de los contenedores
20.12 usados parcialmente se usan antes que los contenedores sin
abrir?
¿Los contenedores dañados pasan previamente por el
20.13 responsable de control de calidad antes de su aprobación o
rechazo?
¿Se realiza una revisión continua de las existencias para
20.14
detectar materiales y productos obsoletos?
PRODUCTOS DEVUELTOS
21
¿Las operaciones de retiro y productos devueltos se realizan de
21.1 acuerdo a los procedimientos aprobados?
¿Se conservan los registros?
¿Los productos devueltos son almacenados en cuarentena y se
21.2 devuelven como existencias después de su aprobación por el
responsable de control de calidad?
ANEXO 5
¿Los productos farmacéuticos devueltos de los pacientes a la

21.3
farmacia se destruyen?
22
¿El transporte de los materiales y productos farmacéuticos se
22.1
¿Durante el transporte se mantienen las condiciones de
almacenamiento?
¿Se toman las precauciones necesarias para que los productos
22.2 sometidos a cadena de frío no entren en estado de
congelación?
¿Se utilizan dispositivos para monitorear la temperatura
22.3 durante el transporte?
¿El envío y transporte de materiales y productos farmacéuticos
22.4 se realiza después de recibir una orden de entrega? ¿Se
encuentran documentadas?
¿Los procedimientos de envío de materiales y productos
22.5
farmacéuticos se ejecutan tomando en cuenta su naturaleza?
¿El contenedor brinda una protección adecuada contra las
22.6 influencias externas y se encuentra etiquetado de forma clara e
indeleble?
¿Los registros utilizados para el envío contienen al menos la
a. ¿Fecha de envío?
b. ¿Nombre y dirección del cliente?
22.7
c. ¿Descripción del producto como: nombre, forma de
dosificación y concentración (si corresponde), número de lote y
cuantificación?
d. ¿Condiciones de transporte y almacenamiento?
22.8 ¿Los registros están disponibles y son de fácil acceso?
SECCIÓN III
PRINCIPIOS GENERALES DE LOS SISTEMAS DE AGUA FARMACÉUTICAS
23
¿Los sistemas de producción, almacenamiento y distribución de
agua farmacéutica se diseñan, instalan, se comisionan (ponerse
en marcha), califican y se mantienen para garantizar la
23.1 producción confiable de agua de una calidad adecuada?
¿Se valida el proceso de producción de agua para garantizar
que el agua generada, almacenada y distribuida no exceda la
capacidad diseñada y cumpla con sus especificaciones?
ANEXO 5
¿La capacidad del sistema se diseña para satisfacer la demanda

promedio y el flujo máximo de la operación actual?
¿Si es necesario, dependiendo de las demandas futuras
planificadas, el sistema está diseñado para permitir aumentos
23.2 en la capacidad o para permitir modificaciones?
¿Todos los sistemas, independientemente de su tamaño y
capacidad, tienen recirculación y rotaciones adecuadas para
garantizar que el sistema está bien controlado químicamente y
¿El uso de los sistemas después de la validación inicial
(calificación de instalación (sus siglas en inglés IQ), calificación
operacional (sus siglas en inglés OQ) y calificación del
desempeño (sus siglas en inglés PQ)) y después de cualquier
23.3
trabajo de mantenimiento o modificación planificado y no
planificado es aprobado por el departamento de garantía de
calidad (sus siglas en inglés QA) utilizando documentación de
control?
¿Las fuentes de agua y el agua tratada son monitorearse
regularmente para detectar contaminación química,
microbiológica y, según corresponda, de endotoxina?
23.4 ¿El rendimiento de los sistemas de purificación,
almacenamiento y distribución de agua son monitoreados?
¿Se mantienen los registros de los resultados de monitoreo,
análisis de tendencias y cualquier acción tomada?
¿Cuando la sanitización química de los sistemas de agua es
parte del programa de control de biocontaminación, se sigue
23.5 un procedimiento validado para garantizar que el proceso de
sanitización ha sido efectivo y que el agente sanitizante se ha
eliminado efectivamente?
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL AGUA
24
24.1 Generalidades
24.1.1 Agua potable
¿El agua potable se suministra bajo presión positiva continua
24.1.1.1 en un sistema de plomería libre de defectos que puedan
conducir a la contaminación de cualquier producto?
¿El agua potable es modificada, excepto por el tratamiento
limitado que se le da al agua que proviene de un fuente o
24.1.1.2 reservorio natural (desalinización, ablandamiento, eliminación
de iones específicos, reducción de partículas y tratamiento
antimicrobiano)?
¿El agua potable utilizada se deriva de un suministro público de
agua, es suministrada desde una fuente externa (por ejemplo
24.1.1.3
un municipio) o la calidad apropiada de agua se logra en el
establecimiento a través de un procesamiento apropiado?
ANEXO 5
¿Se realizan pruebas desde la fuente de agua que garanticen

24.1.1.4 que el agua potable tiene la calidad para ser consumida?
¿El laboratorio fabricante se asegura que la fuente de agua que
suministra el sistema de tratamiento de agua purificada (sus
siglas en inglés PW) cumpla con los requisitos de agua potable
adecuados?
24.1.1.5
¿Cuando el laboratorio fabricante utiliza el sistema de
tratamiento de agua primero para lograr la calidad del agua
potable y, posteriormente, agua purificada, se identifica y
verifica el punto en el que se logra la calidad del agua potable?
¿El agua potable utilizada cumple con la normativa legal
24.1.1.6 vigente?
¿Si el agua potable se usa directamente en ciertas etapas de la
producción o es el agua de alimentación para la producción de
mejores calidades de agua para uso farmacéutico (sus siglas en
24.1.1.7
inglés WPU), el laboratorio fabricante realiza periódicamente
pruebas para confirmar que la calidad cumple con los
estándares requeridos para agua potable?
24.1.2 Agua purificada a granel (sus siglas en inglés BPW)
¿El agua purificada a granel se prepara a partir de una fuente
de agua potable como agua de alimentación de calidad
mínima?
¿Cumple con las especificaciones de la farmacopea pertinentes
para la pureza química y microbiológica, con la acción
24.1.2.1 adecuada y los límites de alerta?
¿Está protegida de la recontaminación y la proliferación
microbiana?
¿Los niveles de alerta para el sistema de agua se determinan a
partir del conocimiento del sistema?
24.1.3 Agua a granel altamente purificada (sus siglas en inglés BHPW)
¿Se prepara agua a granel altamente purificada a partir del
agua potable como agua de alimentación de calidad mínima?
24.1.3.1 ¿El agua a granel altamente purificada cumple con el mismo

estándar de calidad que el agua para inyectables (sus siglas en
inglés WFI), incluido el límite para endotoxinas (el proceso de
tratamiento de agua puede ser diferente)?
¿BHPW se protege contra la recontaminación y la proliferación
24.1.3.2 microbiana?
24.1.3.3 ¿BHPW y WFI tienen requisitos microbiológicos idénticos?
24.1.4 Agua a granel para inyectables (sus siglas en inglés BWFI)

¿El agua a granel para inyectables es preparada con agua
24.1.4.1 potable (generalmente con tratamiento adicional) o con agua
purificada como agua de alimentación de calidad mínima?
ANEXO 5
¿Cuál es el paso de purificación final utilizado para la obtención

24.1.4.2 de BWFI?
¿BWFI cumple con las especificaciones de la farmacopea
24.1.4.3 pertinente para la pureza química y microbiológica (incluida la
endotoxina) con la acción adecuada y los límites de alerta?
¿BWFI se protege de la recontaminación y la proliferación
24.1.4.4
microbiana?
24.1.5 Otros grados de agua
¿Cuando un proceso específico requiere un grado de agua
especial no farmacopeico, su especificación es documentada
dentro del sistema de calidad de la compañía?
24.1.5.1
¿El tipo de agua utilizado cumple con los requisitos de la
farmacopea relacionados con el grado de WPU requerido para
el tipo de forma de dosificación o etapa de proceso?
APLICACIÓN DE TIPOS ESPECÍFICOS DE AGUA PARA PROCESOS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN

25
¿El laboratorio fabricante utiliza el tipo de agua con la calidad
mínima de WPU indicado por la autoridad encargada de la
concesión de licencias de productos, para ser utilizada durante
25.1 la fabricación de las diferentes formas de dosificación o para las
diferentes etapas de lavado, preparación, síntesis, fabricación o
formulación?
¿El grado de agua utilizada toma en cuenta la naturaleza y el
25.2 uso previsto del producto intermedio o terminado y la etapa en
el proceso de fabricación en el que se utiliza el agua?
¿Cuando se necesita agua de alta calidad (es decir muy baja en

25.3 microorganismos y endotoxinas) el laboratorio fabricante
utiliza BHPW o BWFI?
¿BWFI es utilizada en la fabricación de productos inyectables
para disolver o diluir sustancias o preparados durante la
fabricación de parenterales, y para la fabricación de agua
estéril para la preparación de inyecciones?
25.4 ¿BWFI es utilizada para el enjuague final después de la limpieza
del equipo y los componentes que entran en contacto con
productos inyectables, así como para el enjuague final en un
proceso de lavado en el que no se aplica ningún proceso
posterior de depirinización térmica o química?
¿Cuando el vapor entra en contacto con un producto

inyectable en su contenedor final o con un equipo para
25.5 preparar productos inyectables, cumple con las
especificaciones para BWFI cuando se condensa?
26 SISTEMAS DE PURIFICACIÓN DE AGUA
ANEXO 5
26.1 Consideraciones generales
¿El método de purificación de agua elegido o la secuencia de
pasos de purificación es apropiado para la aplicación o uso que
tendrá el agua?
¿Para seleccionar el método de tratamiento de agua se toma
en consideración los siguientes aspectos?:
a. La especificación final de la calidad del agua
b. La cantidad de agua requerida por el usuario
c. La calidad del agua de alimentación disponible y la variación
en el tiempo (cambios estacionales)
d. La disponibilidad de instalaciones de soporte adecuadas para
la conexión del sistema (agua cruda, electricidad, vapor de
calefacción, agua fría, aire comprimido, sistema de
26.1.1 alcantarillado, aire de escape)
e. La estrategia de saneamiento
f. La disponibilidad de equipos de tratamiento de agua en el
mercado
g. La confiabilidad y robustez del equipo de tratamiento de
agua en operación
h. El rendimiento o la eficiencia del sistema de purificación
i. La capacidad de apoyar y mantener adecuadamente el
equipo de purificación de agua
j. La continuidad del uso operacional considerando horas / días,
días / años y tiempo de inactividad planeado
k. Los costos totales del ciclo de vida (capital y operacional,
incluido el mantenimiento)
¿Las especificaciones para los equipos de purificación de agua,
almacenamiento y distribución toman en cuenta lo siguiente?:
a. La ubicación de la habitación de la planta
b. Extremos de temperatura que el sistema encontrará
c. El riesgo de contaminación por lixiviados de materiales de
contacto
d. El impacto adverso de los materiales de contacto de
26.1.2
adsorción
e. Diseño higiénico o sanitario, cuando se requiera
f. Resistencia a la corrosión
g. Libertad de fuga
h. Una configuración de sistema para evitar la proliferación de
organismos microbiológicos
ANEXO 5
i. Tolerancia a agentes de limpieza y sanitización (térmicos y / o

químicos)
j. La estrategia de saneamiento
k. La capacidad del sistema y los requisitos de salida
l. La provisión de todos los instrumentos necesarios, puntos de
prueba y muestreo para permitir el monitoreo de todos los
parámetros críticos de calidad relevantes del sistema completo
¿Para el diseño, la configuración y la disposición de los equipos

de purificación de agua, almacenamiento y distribución se
toman en cuenta las siguientes consideraciones físicas?:
a. Capacidad de recolectar muestras

26.1.3 b. El espacio disponible para la instalación
c. Cargas estructurales en edificios
d. La provisión de un acceso adecuado para el mantenimiento
e. La capacidad de manejar de forma segura los productos

químicos de regeneración y sanitización
26.2 Producción de agua potable
¿La calidad del agua potable es monitoreada rutinariamente
26.2.1 para tener en cuenta los cambios ambientales, estacionales o
de suministro?
¿Se consideran pruebas adicionales si hay algún cambio en la
26.2.2 fuente de agua cruda, las técnicas de tratamiento o la
configuración del sistema?
¿Si la calidad del agua potable cambia significativamente, pero
aún está dentro de las especificaciones, el uso directo de esta
26.2.3 agua como WPU, o como agua de alimentación para etapas de
tratamiento posteriores, es revisada y se documenta el
resultado de la revisión?
¿Cuando el agua potable se derive de un sistema "interno" para
el tratamiento del agua cruda, se documentan los pasos de
tratamiento del agua utilizados y la configuración del sistema?
26.2.4 ¿Los cambios en el sistema o en su funcionamiento no se
realizan hasta que se haya completado una revisión y el
departamento de control de calidad haya aprobado el cambio
de acuerdo con los procedimientos de control de cambios?
¿Cuando el usuario almacena y distribuye agua potable, los
sistemas de almacenamiento no permiten la degradación de la
calidad del agua antes de su uso?
26.2.5 ¿Después de cualquier almacenamiento de este tipo, las
pruebas se llevan a cabo rutinariamente de acuerdo con un
método definido?
ANEXO 5
¿Donde se almacena el agua, el diseño y la operación del

sistema garantizan una rotación o recirculación del agua
almacenada suficiente para evitar el estancamiento?
¿La evaluación del proveedor y las actividades de certificación
autorizadas, incluida la confirmación de la aceptabilidad del
26.2.6 vehículo de entrega, se auditan de manera similar que para
cualquier otro material de partida?
¿El equipo y los sistemas utilizados para producir agua potable
permiten el drenaje y la sanitización?
¿Los tanques de almacenamiento están cerrados con
26.2.7 conductos de ventilación adecuadamente protegidos, y
permitir la inspección visual, el drenaje y la sanitización?
¿Las tuberías de distribución pueden drenarse, purgarse y
sanitizarse?
¿Se toma especial cuidado para controlar la contaminación
microbiológica de los filtros de arena, lechos de carbón y
ablandadores de agua?
26.2.8
¿Se aplican las técnicas de limpieza de fondo, la sanitización
química y/o térmica y la regeneración frecuente para controlar
la contaminación?
26.3 Producción de agua purificada (sus siglas en ingles PW)
¿Para la preparación de agua purificada se utiliza procesos de
26.3.1 intercambio iónico, ósmosis inversa (sus siglas en inglés RO),
ultrafiltración y/o electrodeionización y destilación?
purificación de agua o al definir las especificaciones de los
a. La calidad del agua de alimentación y su variación a lo largo
de las estaciones
c. La especificación de calidad del agua requerida
26.3.2 d. La secuencia de etapas de purificación requeridas
e. El consumo de energía
f. La extensión del pretratamiento requerido para proteger los
g. Optimización del rendimiento, incluido el rendimiento y la
h. Puntos de muestreo adecuadamente ubicados, diseñados de
tal manera que se evite la posible contaminación
ANEXO 5
i. Los pasos del proceso unitario se proporcionan con la

orgánico total

definido e incluye la verificación de la eliminación de los
26.3.3 agentes utilizados?
¿Existe evidencia documentada de su eficacia?
a. Mantener un flujo mínimo a través del sistema de
generación de agua en todo momento
b. Control de la temperatura en el sistema mediante
26.3.4
c. Provisión de desinfección ultravioleta
d. Selección de componentes de tratamiento de agua que
pueden ser periódicamente sanitizados térmicamente
e. Aplicación de sanitización química (incluidos agentes como
f. Sanitización térmica a > 65 ° C

26.4 Producción de agua altamente purificada (sus siglas en inglés HPW)
¿El agua altamente purificada se produce por ósmosis inversa
26.4.1 de doble paso acoplada con ultrafiltración o por cualquier otra
técnica de purificación o secuencia de técnicas apropiada?
purificación de agua o al definir las especificaciones de
a. La calidad del agua de alimentación y su variación a lo largo
de las estaciones
26.4.2
d. La secuencia de etapas de purificación requeridas
f. La extensión del pretratamiento requerido para proteger los
g. Optimización del rendimiento, incluido el rendimiento y la
ANEXO 5
h. Puntos de muestreo adecuadamente ubicados, diseñados de

tal manera que se evite la posible contaminación
i. Los pasos del proceso unitario se proporcionan con la

orgánico total
agentes utilizados?
sanitización?
26.5 Producción de agua para inyectables (sus siglas en inglés BWFI)

¿La purificación del agua se realiza mediante destilación o
26.5.1 mediante la operación a alta temperatura del equipo de
proceso?
¿Se considera lo siguiente al diseñar un sistema de purificación
de agua y definir las especificaciones de los requisitos del
usuario?
a. La calidad del agua de alimentación
b. La especificación de calidad del agua requerida
c. La cantidad de agua
26.5.2
d. El tamaño óptimo del generador o generadores con control
de variables para evitar el ciclo de inicio/stop demasiado
frecuente
e. Funciones de purga y descarga
f. Enfriamiento con ventilación para evitar el ingreso de
contaminación
ANEXO 5

agentes utilizados?
sanitización?
26.5.3 intercambiador de calor o enfriadores del cuarto de la planta
SISTEMA DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN DE AGUA
27
27.1 Generalidades
¿El sistema de almacenamiento y distribución es considerado
como una parte clave de todo el sistema y está diseñado para
27.1.1 integrarse completamente con los componentes del sistema de
purificación de agua?
¿Una vez que el agua se ha purificado utilizando un método
27.1.2 apropiado, es depositada en un recipiente de almacenamiento
para su posterior distribución a los puntos de uso?
¿El sistema de almacenamiento y distribución está configurado
para evitar la proliferación microbiana y la recontaminación del
agua (PW, BHPW, BWFI) después de su tratamiento?
27.1.3 ¿Está sujeto a una combinación de monitoreo en línea y fuera
de línea para garantizar que se mantenga la especificación de
agua adecuada?
27.2 Materiales que entran en contacto con sistemas de agua para uso farmacéutico
¿Los materiales que entran en contacto con la WPU, incluidas
las tuberías, válvulas y accesorios, sellos, diafragmas e
27.2.1
instrumentos, son seleccionados para cumplir los siguientes
objetivos?:
ANEXO 5
a. Compatibilidad. La compatibilidad e idoneidad de los

materiales abarca todo el rango de su temperatura de trabajo y
posibles sustancias químicas que entrarán en contacto con el
sistema en reposo, en funcionamiento y durante la
sanitización.
b. Prevención de lixiviación. Todos los materiales que entran en
contacto con la WPU no pasan por lixiviación en el rango de
temperaturas de trabajo y sanitización del sistema.
c. Resistencia a la corrosión. PW, BHPW y BWFI son altamente

corrosivos
¿Para evitar la falla del sistema y la contaminación del agua, los
materiales seleccionados son apropiados, el método de unión
es controlado cuidadosamente y todos los accesorios y
componentes son compatibles con las tuberías utilizadas?
¿Cuando se usa acero inoxidable para los sistemas WPU, el
acero inoxidable es al menos de grado 316?
¿El sistema es pasivado después de la instalación inicial o
después de una modificación significativa?
¿Cuando se lleva a cabo la pasivación acelerada, el sistema se
limpia minuciosamente primero y el proceso de pasivación se
realiza de acuerdo con un procedimiento documentado
claramente definido?
¿Son considerados los siguientes puntos?:
a. Acabado interno liso. Una vez que el agua ha sido purificada,
es susceptible a la contaminación microbiológica y el sistema
está sujeto a la formación de biofilms cuando se emplea el
almacenamiento en frío y la distribución. ¿El acabado del
material interno tiene una rugosidad superficial aritmética
promedio de no más de 0,8 micras (Ra)?
b. Ensamblaje/juntas/uniones. ¿Los materiales seleccionados

del sistema se unen fácilmente mediante soldadura de forma
controlada? ¿El control del proceso incluye, como mínimo, la
calificación del operador, documentación de la configuración
del soldador, piezas de prueba de la sesión de trabajo
(cupones), registros de todas las soldaduras e inspección visual
de una proporción definida de soldaduras, por ejemplo: 100%
ANEXO 5
c. Diseño de bridas, uniones y válvulas. ¿Cuando se utilicen

bridas, uniones o válvulas, las mismas son de diseño higiénico o
sanitario? ¿Se realizan controles apropiados para garantizar
que se usan los sellos y diafragmas correctos y que están
ajustados y ajustados correctamente? ¿Las conexiones
roscadas son evitadas?
d. Documentación. ¿Todos los componentes del sistema están
completamente documentados y respaldados por copias
originales o certificadas de los certificados de materiales?
e. Materiales. ¿La elección del material tiene en cuenta el

método de sanitización previsto?
¿Alguno de los materiales que entran en contacto con WPU
contiene sustancias químicas que serán extraídas por el agua?
¿Los plásticos no son tóxicos y son compatibles con todos los
productos químicos utilizados?
¿Son fabricados con materiales que al menos cumplen con los
estándares mínimos de calidad alimentaria?
¿Sus características químicas y biológicas cumplen con las
especificaciones o recomendaciones de la farmacopea?
¿Se toman precauciones para definir los límites operacionales

para las áreas donde se reduce la circulación del agua y no se
puede lograr un flujo turbulento?
¿Está definido el caudal mínimo y los volúmenes de cambio?
27.3 Sistema de sanitización y control de biocarga

¿Los equipos de tratamiento de agua, almacenamiento y
distribución utilizados para BPW, BHPW y BWFI están provistos
de características para controlar la proliferación de organismos
microbiológicos durante el uso normal, así como técnicas para
sanitizar el sistema después de la intervención para
27.3.1
mantenimiento o modificación?
¿Las técnicas empleadas son considerarse durante el diseño del
sistema y se toman en cuenta la interdependencia entre los
materiales y las técnicas de sanitización?
¿Cuando se requieren temperaturas más bajas (<65 °C) debido

a los procesos de tratamiento del agua empleados o los
27.3.2 requisitos de temperatura para el agua en uso, se toman
precauciones especiales para prevenir la entrada y
proliferación de contaminantes microbiológicos?
27.4 Requisitos del recipiente o tanque de almacenamiento
27.4.1 Generalidades
ANEXO 5
El diseño y el tamaño del recipiente toma en cuenta la

capacidad y las consideraciones para el control de la
27.4.1.1
contaminación, conforme se detalla en las secciones
continuas?
27.4.2 Capacidad
determinado sobre la base de los siguientes requisitos?:
a. Es necesario proporcionar una capacidad intermedia de
almacenamiento entre la tasa de generación estacionaria del
equipo de tratamiento de agua y la demanda simultánea
potencialmente variable de los puntos de uso
b. El equipo de tratamiento de agua opera de manera continua
durante períodos significativos para evitar las ineficiencias y el
estrés del equipo que se producen cuando el equipo enciende y
27.4.2.1 apaga con demasiada frecuencia
c. La capacidad es suficiente para proporcionar capacidad de
reserva a corto plazo en caso de falla del equipo de tratamiento
de agua o incapacidad para producir agua debido a un ciclo de
saneamiento o regeneración. Al determinar el tamaño de dicha
capacidad de reserva, es considerado proporcionar suficiente
agua para completar un lote de proceso, sesión de trabajo,
rotación de tanques por recirculación para minimizar el
estancamiento u otro período lógico de demanda.
27.4.3 Consideraciones para el control de la contaminación

a. El uso de dispositivos de pulverización o distribuidores es
considerado en los sistemas de almacenamiento para
humedecer las superficies durante el funcionamiento normal,
la sanitización química y/o térmico
b. Las boquillas dentro de los recipientes de almacenamiento
son configurados para evitar zonas muertas donde pueda
27.4.3.1 albergarse contaminación microbiológica
c. Los filtros de ventilación se instalan en los recipientes de
almacenamiento para permitir la fluctuación del nivel interno
de líquido. Los filtros retienen a las bacterias, son hidrofóbicos
e idealmente están configurados para permitir la prueba de
integridad in situ. El uso de filtros de ventilación climatizados
son considerados para el almacenamiento a altas temperaturas
o sistemas que utilizan sanitización térmica periódica para
evitar la condensación dentro de la matriz del filtro.
ANEXO 5
d. Cuando se proporcionen válvulas liberadoras de presión y

discos de ruptura en los recipientes de almacenamiento para
protegerlos de una presurización insuficiente o excesiva, estos
dispositivos son de diseño sanitario. Los discos de ruptura
están provistos de indicadores de ruptura externos para
garantizar que se detecte la pérdida de la integridad del
sistema
27.5 Requisitos de la tubería para distribución de agua
¿La distribución de BPW, BHPW y BWFI se logra utilizando un
27.5.1.1 circuito de tubería de circulación continua?
¿Se controla la proliferación de contaminantes dentro del
27.5.1.2
tanque de almacenamiento y el circuito de distribución?
¿Se proporciona una buena justificación para usar un sistema
27.5.1.3 de una sola vía sin recirculación?
¿La filtración no usa en el circuito de distribución o en la salida
27.5.1.4 de los puntos de uso para controlar la biocontaminación?
27.5.2 Control de temperatura e intercambiadores de calor
¿Cuando se emplean intercambiadores de calor para calentar o
enfriar la WPU dentro de un sistema, se toman precauciones
para evitar que el calentamiento o enfriamiento contamine el
agua?
27.5.2.1
¿Se consideran los tipos más seguros de intercambiadores de
calor, como los doble placa, tubería doble placa o carcasa y
tubo?
¿Cuando se usen intercambiadores de calor, se disponen en
27.5.2.2 circuitos o subcircuitos del sistema que circulan continuamente
para evitar el agua estática inaceptable en los sistemas?
¿Cuando la temperatura se reduce con fines de procesamiento,
la reducción ocurre durante el tiempo mínimo necesario?
27.5.2.3
¿Los ciclos de enfriamiento y su duración son probados
satisfactoriamente durante la calificación del sistema?
27.5.3 Bombas de circulación
¿Las bombas de circulación tienen un diseño sanitario con
sellos apropiados que eviten la contaminación del sistema?
¿Cuando se proporcionen bombas de reserva, se configuran o
27.5.3.1 administran para evitar zonas muertas atrapadas dentro del
sistema?
¿Se toma en cuenta la prevención de la contaminación en los
sistemas donde se utilizan sistemas de bomba paralelos?
27.5.4 Técnicas de control de biocontaminación
ANEXO 5
¿Los sistemas de purificación de agua se sanitizan utilizando

procedimientos de sanitización química o térmica según
27.5.4.1 corresponda (producción y distribución)?
¿El procedimiento y las condiciones utilizadas (como los
tiempos y las temperaturas) son los adecuados?
¿Las siguientes técnicas de control se usan solos o en

combinación?:
a. El mantenimiento de un flujo turbulento de circulación
continua dentro de los sistemas de distribución de agua reduce
la propensión a la formación de biofilms
b. El diseño del sistema garantiza la longitud de tubería más
corta posible
c. Para los sistemas a temperatura ambiente, las tuberías se
aíslan de las tuberías calientes adyacentes
d. En la instalación de las tuberías se minimiza la existencia de
terminaciones o tramos muertos (en inglés deadlegs) mediante
un diseño apropiado, y como guía no se excede el triple del
diámetro de rama medido desde la pared de la tubería de
diámetro interno (ID) hasta la línea central de la válvula de
punto de uso donde existe un potencial de estancamiento
e. Los indicadores de presión se separan del sistema mediante

27.5.4.2 membranas
f. Se usan válvulas de diafragma de modelo sanitario
g. Las tuberías para los sistemas sanitizados con vapor están
inclinadas y permiten el drenaje
h. El crecimiento de microorganismos puede ser inhibido por:
o Fuentes de radiación ultravioleta dentro de las tuberías

o Mantenimiento del sistema a altas temperaturas (más de 65 °
C)
o Sanitizar el sistema periódicamente usando agua caliente
(temperatura de guía> 70 ° C)
o Sanitizar el sistema periódicamente usando agua caliente
sobrecalentada o vapor limpio
o Sanitización química de rutina utilizando ozono u otros
agentes químicos adecuados.
28
28.1 "Start-up” (inicio) y “commissioning” (puesta en marcha) de los sistemas de agua
ANEXO 5
¿Para la validad de los sistemas de agua se realiza un

28.1.1 comisionamiento (puesto en marcha) y una calificación
planificada, bien definida, exitosa y bien documentada?
¿El comisionamiento (puesto en marcha) incluye el ajuste de
trabajo, la configuración del sistema, los controles, el ajuste del
circuito y el registro de todos los parámetros de rendimiento
del sistema?
28.1.2
¿Si se pretende usar o referirse a datos del comisionamiento
dentro del trabajo de validación, entonces la calidad del trabajo
del comisionamiento y los datos y la documentación asociados
son proporcionales a los requisitos del plan de validación?
28.2 Calificación
28.2.1 ¿Los sistemas WPU, BPW, BHPW y BWFI son calificados?
¿La calificación sigue con la calificación de diseño (sus siglas en
inglés DQ), calificación de instalación (IQ), calificación
28.2.2 operacional (OQ) y calificación de desempeño (PQ) de una
validación convencional?
¿Se utiliza una calificación de desempeño (PQ) para que los
sistemas de WPU demuestren su rendimiento consistente y
confiable?
¿Se utiliza un enfoque trifásico para satisfacer el objetivo de
probar la confiabilidad y robustez del sistema en servicio
durante un período prolongado?
¿Las pruebas en la fuente de agua se incluyen dentro del
programa de validación y se continúan como parte del
monitoreo de rutina?
Fase 1.
¿Durante este período (2 semanas - muestreo diario del agua
de alimentación), el sistema opera continuamente sin falla o
desviación del rendimiento?
28.2.3
¿Las siguientes actividades se incluyen en el enfoque de
prueba?:
a. Realizar pruebas químicas y microbiológicas de acuerdo con
un plan definido
b. Muestrear o monitorear continuamente el agua de
alimentación entrante diariamente para verificar su calidad
c. Muestrear o monitorear continuamente después de cada
paso en el proceso de purificación
d. Muestrear o monitorear continuamente en cada punto de
uso y en otros puntos de muestra definidos
e. Desarrollar rangos de operación apropiados
f. Desarrollar y finalizar los procedimientos de operación,
limpieza, sanitización y mantenimiento
ANEXO 5
g. Demostrar la producción y entrega del agua procesada en la

cantidad y calidad requerida
h. Usar y perfeccionar los procedimientos operativos estándar
(sus siglas en inglés SOPs) de operación, mantenimiento,
sanitización y resolución de problemas
i. Verificar los niveles de alerta provisionales
j. Desarrollar y perfeccionar el procedimiento para las fallas de
prueba
Fase 2.
¿Se emplea otro período de prueba de dos semanas más para
realizar un monitoreo intensivo adicional mientras se
implementan todos los SOPs perfeccionados después de la
finalización satisfactoria de la fase 1?
¿El esquema de muestreo debe ser generalmente el mismo que
en la fase 1?
a. Demostrar que la operación es consistente dentro de los
rangos establecidos
b. Demostrar que la producción y la entrega de agua es
consistente con la cantidad y calidad requeridas cuando el
sistema se opera de acuerdo con los SOPs
Fase 3.
¿Se ejecuta durante un año después de la finalización
a. Demostrar un rendimiento confiable durante un período
prolongado
b. Garantizar que se evalúen las variaciones estacionales
¿La ubicación de muestro, las frecuencias de muestreo y las
pruebas se realizan conforme al patrón de rutina normal según
los procedimientos establecidos probados durante las fases 1 y
2?
28.3 Monitoreo continuo del sistema
¿Después de completar la fase 3 del programa de calificación
para el sistema WPU, se realiza una revisión del sistema?
28.3.1
¿Después de esta revisión, se establece un plan de monitoreo
de rutina basado en los resultados de la fase 3?
ANEXO 5
¿El monitoreo incluye una combinación de instrumentos en

línea (con sistemas de alarma apropiadamente calificados) para
el monitoreo de parámetros tales como flujo, presión,
temperatura, conductividad y carbono orgánico total, y
ensayos realizados en muestras fuera de la línea para atributos
físicos, químicos y microbiológicos?
¿Las muestras fuera de línea son tomadas de puntos de uso o
puntos de muestreo específicos donde los puntos de uso no
pueden ser muestreados?
¿Todas las muestras de agua se toman usando la misma
metodología que se detalla en los procedimientos de
producción?
¿Existe un procedimiento adecuado de enjuague y drenaje en
su lugar?
¿Las pruebas se llevan a cabo para garantizar que se cumplan
las especificaciones de la farmacopea oficial y con las
especificaciones de la compañía?
28.3.2 ¿Los datos de monitoreo están sujetos a análisis de tendencias
(la tendencia normalmente debe estar entre ±2 sigma)?
¿Se establecen niveles adecuados de alerta y acción basados en
datos históricos reportados?
¿Cualquier tendencia que exceda con frecuencia los límites de
28.3.3 alerta desencadena una investigación exhaustiva de la causa
raíz, seguida de las acciones correctivas apropiadas?
28.4 Mantenimiento de sistemas de agua
¿Los sistemas WPU se mantienen de acuerdo con un programa
28.4.1
de mantenimiento controlado y documentado?
a. Frecuencia definida para los elementos del sistema
b. El programa de calibración
c. SOPs para tareas específicas
d. Control de repuestos aprobados
28.4.2
e. Establecer un plan de mantenimiento e instrucciones claras
f. Revisión y aprobación de los sistemas para uso al finalizar el

trabajo
g. Registro y revisión de problemas y fallas durante el
mantenimiento
28.5 Revisiones del sistema
¿Los sistemas WPU (BPW, BHPW y BWFI) se revisan a intervalos
28.5.1 regulares apropiados?
ANEXO 5
¿El equipo de revisión comprende representantes de

ingeniería, control de calidad, microbiología, operaciones y
mantenimiento?
¿La revisión considera los siguientes puntos?:
a. Cambios realizados desde la última revisión
b. Desempeño del sistema
c. Confiabilidad
d. Tendencias de calidad
e. Eventos de falla
f. Investigaciones
g. Resultados fuera de especificaciones del monitoreo
h. Cambios a la instalación
i. Documentación de instalación actualizada
j. Libros de registro
k. El estado del listado actual de procedimientos (SOPs)
¿Para sistemas nuevos o sistemas que muestran inestabilidad o
falta de fiabilidad, también se revisa lo siguiente?:
a. Necesidad de investigación
b. Acciones correctivas y acciones preventivas (sus siglas en
28.5.2 inglés CAPA)
c. Calificación (DQ, prueba de aceptación de fábrica (sus siglas
en inglés FAT), IQ, prueba de aceptación del sitio (SAT), OQ, PQ)
o documentos de verificación equivalentes, y fases de
supervisión del sistema
29
¿Se realizan auditorías de rutina y autoinspección de los
29.1 sistemas de agua establecidos?
¿Se realiza un recorrido por la planta de generación de agua y
las tuberías visibles (incluidos los puntos de uso) para
garantizar que el sistema esté diseñado, instalado y mantenido
29.2 adecuadamente (por ejemplo: Que no haya fugas y que el
sistema coincida con el diagrama de tubería e instrumentación
o el trazado (P&ID)?
¿Para realizar una inspección o auditoría del sistema WPU se
toma en consideración los siguientes puntos y secuencia
lógica?:
a. Un diagrama actualizado del sistema de agua que muestra
29.3 todos los equipos en el sistema desde la entrada hasta los
puntos de uso junto con los puntos de muestreo y sus
designaciones
b. Diagramas de tuberías aprobados (por ejemplo, ortográficos
y/o isométricos)
ANEXO 5
c. Un plan de muestreo y monitoreo con un diagrama de todos

los puntos de muestreo
d. Programa de capacitación para la recolección y prueba de
muestreo
e. El establecimiento de alertas en el monitoreo y niveles de
acción
f. Resultados del monitoreo de y evaluación de tendencias
g. Inspección de la última revisión anual del sistema
h. Revisión de cualquier cambio realizado en el sistema desde
la última auditoría y una verificación de que el control de
cambios ha sido implementado
i. Revisión de las desviaciones registradas y su investigación
j. Inspección general del sistema por estado y condición
k. Revisión de registros de mantenimiento, falla y reparación
l. Control de la calibración y estandarización de instrumentos

críticos

laboratorios fabricantes de
Ingredientes Farmacéuticos
Activos y excipientes para la
elaboración de medicamentos de
uso y consumo humano
Versión [1.0]
Diciem bre, 2018

ANEXO 6

PARA LABORATORIOS FABRICANTES DE INGREDIENTES
FARMACÉUTICOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES PARA LA ELABORACIÓN DE
MEDICAMENTOS DE USO Y CONSUMO HUMANO
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 2
2. GLOSARIO ................................................................................................................................... 2

ANEXO 6

1. OBJETIVO

Manufactura para Ingredientes Farmacéuticos Activos (sus siglas en inglés API).
2. GLOSARIO

tomados del Anexo 2 del Informe Nro. 44 de la Serie de Informes Técnicos No. 957 y del Anexo
2 del Informe No. 46 de la Serie de Informes Técnicos No. 970 de la Organización Mundial de la
Salud:
API.- Ingrediente farmacéutico activo
BHPW.- Agua a granel altamente purificada
BPW.- Agua purificada a granel
BWFI.- Agua a granel para inyectables
CAPA.- Acciones correctivas y acciones preventivas
DQ.- Calificación del diseño
FAT.- Prueba de aceptación de fábrica
FPP.- Producto farmacéutico terminado
HACCP.- Análisis de peligros y puntos críticos de control
HPW.- Agua altamente purificada
IQ.- Calificación de instalación
OQ.- Calificación operacional
PQ.- Calificación del desempeño
PW.- Agua purificada
QA.- Aseguramiento de calidad
QC.- Control de calidad
RO.- Ósmosis inversa
SAT.- Prueba de aceptación del sitio

ANEXO 6

SOPs.- Procedimientos Operativos Estándar
API Material de inicio o material de partida.- Una materia prima, intermedia o API que se usa
en la producción de una API y que se incorpora como un fragmento estructural significativo en
la estructura de la API. Un API material de partida puede ser un artículo comercial, un material
comprado a uno o más proveedores bajo contrato o acuerdo comercial o producido
internamente. Los API materiales de partida normalmente tienen definido las propiedades
químicas y la estructura.
Aseguramiento de calidad (sus siglas en inglés QA).- La suma total de los arreglos organizados
realizados con el objetivo de garantizar que todos los API sean de la calidad requerida para su
uso previsto y que se mantengan los sistemas de calidad.
Ayudas de proceso.-Materiales, excluidos los disolventes, utilizados como ayuda en la

fabricación de una materia intermedia o API que no participan ellos mismos en una reacción
química o biológica (por ejemplo, un filtro ayuda o carbón activado).
Batch (o lote).- Una cantidad específica de material producido en un proceso o serie de

procesos que se espera sea homogéneo dentro de los límites especificados. En el caso de
producción continua, un lote puede corresponder a una fracción definida de la producción. El
tamaño del lote puede definirse ya sea por una cantidad fija o por la cantidad producida en un
intervalo de tiempo fijo.
Calibración.-La demostración de que un instrumento o dispositivo en particular produce

resultados dentro de los límites especificados en comparación con los producidos por un
estándar de referencia en un rango apropiado de mediciones.
Calificación.-La acción de probar y documentar que el equipo o los sistemas auxiliares están
instalados correctamente, funcionan correctamente y realmente conducen a los resultados
esperados. La calificación es parte de la validación, pero los pasos individuales de calificación
no constituyen validación del proceso.
Carga biológica.- El nivel y el tipo (por ejemplo objetable o no) de microorganismos que
pueden estar presentes en las materias primas, los API materiales de partida, los materiales
intermedios o las API. La carga biológica no debe considerarse contaminación a menos que se
hayan excedido los niveles o se hayan detectado organismos objetables definidos.
Contaminación.-La introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o

microbiológica o de materias extrañas en una materia prima, materia intermedia o API,
durante la producción, el muestreo, el envasado o el reempaquetado, el almacenamiento o el
transporte.
Contaminación cruzada.- Contaminación de un material o producto con otro material o

producto.
Control de calidad (sus siglas en inglés QC).- Verificación o prueba de que se cumplan las
especificaciones.
ANEXO 6

Control de procesos.-Ver control en proceso.
Control en proceso (o control de proceso).-Verificaciones realizadas durante la producción

para monitorear y, si corresponde, ajustar el proceso y/o asegurar que la materia intermedia o
el API se ajusten a sus especificaciones.
Criterios de aceptación.- Límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la

aceptación de los resultados de las pruebas.
Crítico.- Describe un paso del proceso, una condición del proceso, un requisito de prueba u
otro parámetro o elemento relevante que debe controlarse dentro de los criterios
predeterminados para garantizar que el API cumple con su especificación.
Cuarentena.- El estado de los materiales aislados físicamente o por otros medios efectivos a la
espera de una decisión sobre su posterior aprobación o rechazo.
Desviación.- Salida o desvío de una instrucción aprobada o estándar establecido.
Especificación.- Una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de

aceptación apropiados que son límites numéricos, rangos u otros criterios para la prueba
descrita. Establece el conjunto de criterios a los que debe ajustarse un material para que se
considere aceptable para su uso previsto. "Conformidad con la especificación" significa que el
material, cuando se prueba de acuerdo con los procedimientos analíticos enumerados,
cumplirá los criterios de aceptación enumerados.
Estándar de referencia, primario.-Una sustancia que se ha demostrado mediante un amplio

conjunto de pruebas analíticas que es un material auténtico que debe ser de alta pureza. Este
estándar puede ser:
- obtenido de una fuente reconocida oficialmente;
- preparado por síntesis independiente;
- obtenido a partir de material de producción existente de alta pureza; o
- preparado por purificación adicional del material de producción existente.
Estándar de referencia, secundario.- Sustancia de calidad y pureza establecidas, como se

muestra en comparación con un estándar de referencia primario, utilizada como estándar de
referencia para el análisis de laboratorio de rutina.
Fabricante por contrato.- Un fabricante que realiza algún aspecto de fabricación en nombre
del fabricante original.
Fecha de caducidad (o fecha de vencimiento).- La fecha colocada en el contenedor o las

etiquetas de un API que indica el tiempo durante el cual se espera que el API permanezca
dentro de las especificaciones de vida útil establecidas, si se almacena bajo condiciones
definidas y después de la cual no se debe usar.
Fecha de reprueba.- La fecha en que se debe reexaminar un material para garantizar que sigue
siendo adecuado para su uso.
ANEXO 6

Impureza.- Cualquier componente presente en el material intermedio o API que no sea la

entidad deseada.
Ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) (o sustancia farmacéutica).-
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación de un
producto farmacéutico terminado (sus siglas en inglés FPP) y que, cuando se usa en la
producción de un producto farmacéutico, se convierte en un ingrediente activo del producto
farmacéutico. Tales sustancias tienen por objeto suministrar actividad farmacológica u otro
efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una
enfermedad o afectar la estructura y función del cuerpo.
Licor madre.- El líquido residual que queda después de los procesos de cristalización o
aislamiento. Un licor madre puede contener materiales que no han reaccionado, materiales
intermedios, niveles de API y/o impurezas. Puede ser utilizado para un procesamiento
posterior.
Materia prima.- Un término general usado para designar materiales de partida, reactivos y
solventes destinados para su uso en la producción de materiales intermedios o APIs.
Material.-Un término general utilizado para designar materias primas (materiales de partida,
reactivos, solventes), auxiliares de proceso, materiales intermedios, API y materiales de
embalaje y etiquetado.
Material de empaque.- Cualquier material destinado a proteger un material intermedio o API

durante el almacenamiento y el transporte.
Material Intermedio.- Un material producido durante los pasos del procesamiento de un API
que se somete a un cambio o purificación molecular antes de que se convierta en un API. Los
materiales intermedios pueden o no estar aislados. (Nota: esta guía solo se refiere a los
productos intermedios producidos después del punto que la empresa ha definido como el
punto en el que comienza la producción del API).
Número de batch (o número de lote).-Una combinación única de números, letras y/o símbolos
que identifican un batch (o lote) y del cual se puede determinar el historial de producción y
distribución.
Perfil de impureza.- Una descripción de las impurezas identificadas y no identificadas

presentes en un API.
Procedimiento.- Una descripción documentada de las operaciones a realizar, las precauciones

a tomar y las medidas a aplicar, relacionadas directa o indirectamente con la fabricación de un
material intermedio o API.
Producción.- Todas las operaciones involucradas en la preparación de un API desde la

recepción de los materiales hasta el procesamiento y empaque de un API.
Producto farmacéutico terminado (sus siglas en ingles FPP).-

ANEXO 6

 ICH.- Forma de dosificación en el envase inmediato final destinado a la comercialización

(referencia ICH Q1A).
 OMS.- Un producto que se ha sometido a todas las etapas de producción, incluido el
envasado en su envase final y el etiquetado. Un FPP puede contener una o más API.
Protocolo de validación.- Un plan escrito que establezca cómo se realizará la validación y

definir los criterios de aceptación. Por ejemplo, el protocolo para un proceso de fabricación
identifica el equipo de procesamiento, los parámetros críticos del proceso y los rangos de
operación, las características del producto, el muestreo, los datos de prueba que se
recopilarán, el número de ejecuciones de validación y los resultados de pruebas aceptables.
Rendimiento, esperado.- La cantidad de material o el porcentaje de rendimiento teórico

anticipado en cualquier fase de producción adecuada en base a datos previos de laboratorio,
de escala piloto o de fabricación.
Rendimiento, teórico.- La cantidad que se produciría en cualquier fase de producción

apropiada, en función de la cantidad de material que se utilizará, en ausencia de cualquier
pérdida o error en la producción real.
Reprocesamiento.- Introducir un material intermedio o API, incluido uno que no cumpla con
los estándares o especificaciones, volver al proceso y repetir un paso de cristalización u otros
pasos de manipulación físicos o químicos apropiados (por ejemplo, destilación, filtración,
cromatografía o molienda) que forman parte del proceso de fabricación establecido. La
continuación de un paso del proceso después de que una prueba de control en proceso haya
mostrado que el paso está incompleto se considera parte del proceso normal y no se debe
reprocesar.
Retrabajo.- Someter un material intermedio o API que no se ajusta a estándares o

especificaciones a una o más etapas de procesamiento que son diferentes del proceso de
fabricación establecido para obtener un material intermedio de calidad aceptable o API (por
ejemplo, recristalización con un disolvente diferente).
Sistema computarizado.- Un proceso u operación integrado con un sistema informático.
Sistema informático.- Un grupo de componentes de hardware y software asociado, diseñados

y ensamblados para realizar una función específica o un grupo de funciones.
Solvente.- Un líquido inorgánico u orgánico utilizado como vehículo para la preparación de

soluciones o suspensiones en la fabricación de un material intermediario o API.
Sustancia farmacéutica.- Ver ingrediente farmacéutico activo.
Unidad(es) de calidad.- Una unidad organizacional independiente de la producción que

cumple con las responsabilidades de aseguramiento de calidad (QA) y control de calidad (QC).
Esto puede ser en forma de unidades separadas de QA y QC o un solo individuo o grupo, según
el tamaño y la estructura de la organización.

ANEXO 6

Validación. - Un programa documentado que proporciona un alto grado de seguridad de que

un proceso, método o sistema específico producirá consistentemente un resultado que
satisfaga los criterios de aceptación predeterminados.


MANUFACTURA PARA LABORATORIOS FABRICANTES
DE INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS Y
EXCIPIENTES PARA LA ELABORACIÓN DE VERSIÓN NRO.: 1.0
SECCIÓN I
ORGANIZACIÓN Y PERSONAL
1
1.1 GESTIÓN DE CALIDAD
1.1.1 PRINCIPIOS
¿La calidad es responsabilidad de todas las personas
1.1.1.1
involucradas en la fabricación?
¿Se establece, documenta e implementa un sistema
efectivo para la gestión de la calidad que involucre
1.1.1.2
la participación activa de la gerencia y el personal
de fabricación apropiado?
¿El sistema de gestión de la calidad abarca la
estructura organizativa, los procedimientos, los
procesos y los recursos, así como las actividades
necesarias para garantizar la confianza de que la API
1.1.1.3 cumplirá con las especificaciones previstas de
calidad y pureza?
¿Todas las actividades relacionadas con la calidad
están definidas y documentadas?
¿El área de calidad es independiente de la
producción y cumple con las responsabilidades de
1.1.1.4
aseguramiento de la calidad (QA) y control de
calidad (QC)?
¿Las personas autorizadas a liberar productos
1.1.1.5 intermedios e ingredientes activos farmacéuticos
son específicas?
¿Todas las actividades relacionadas con la calidad se
1.1.1.6
registran en el momento en que son realizadas?
¿Las desviaciones críticas son investigadas y
1.1.1.7
documentadas?
¿No se libera ni utiliza ningún material sin la
1.1.1.8
autorización de la unidad(es) de calidad?

ANEXO 6

¿Existen procedimientos para notificar a la

administración responsable de manera oportuna,
1.1.1.9
los desvíos que ocurren en el sistema de calidad que
afecten al producto y las acciones realizadas?
1.1.2 RESPONSABILIDADES DEL ÁREA DE CALIDAD
¿El área de calidad participa en todos los asuntos
1.1.2.1
relacionados con la calidad?
¿El área de calidad revisa y aprueba todos los
1.1.2.2 documentos que forman parte de la documentación
de calidad?
¿No se delegan las principales responsabilidades de
1.1.2.3
la(s) unidad(es) independiente(s) de calidad?
1.1.3 RESPONSABILIDAD POR LAS ACTIVIDADES DE PRODUCCIÓN
¿Se encuentran descritas las responsabilidades de
1.1.3.1
las actividades de producción?
Las responsabilidades de las actividades de
producción se limitan a:
a. Preparar, revisar, aprobar y distribuir las
instrucciones para la producción de productos
intermedios o API de acuerdo con procedimientos
escritos.
b. Producir API y, cuando corresponda, productos
intermedios de acuerdo con instrucciones
previamente aprobadas.
c. Revisar todos los registros de lotes de producción
y asegurarse de que se completen y firmen.
d. Asegurar de que todas las desviaciones de
producción sean informadas y evaluadas, y que se
investiguen las desviaciones críticas y se registren
1.1.3.2 las conclusiones.
e. Asegurar de que las instalaciones de producción
estén limpias y, cuando corresponda, desinfectadas.
f. Asegurar de que se realicen las calibraciones
necesarias y que se conserven los registros.
g. Asegurar de que las instalaciones y el equipo se
mantienen y se mantienen registros
h. Asegurarse de que los protocolos e informes de
validación sean revisados y aprobados.
i. Evaluar los cambios propuestos en el producto,
proceso o equipo.
j. Asegurar de que las instalaciones y equipos
nuevos modificados, cuando corresponda estén
calificados.
1.1.4 AUDITORÍAS INTERNAS

ANEXO 6

¿Para verificar el cumplimiento de los principios de

BPM para los Ingredientes Activos Farmacéuticos,
1.1.4.1
las auditorías internas regulares se realizan de
acuerdo a un programa?
¿Los hallazgos de auditoría y las acciones
1.1.4.2 correctivas son documentas y comunicadas al
responsable de la empresa?
1.1.5 REVISIÓN DE CALIDAD DEL PRODUCTO
¿Se realizan revisiones regulares de calidad de las
1.1.5.1 API con el objetivo de verificar la consistencia del
proceso, anualmente?
Las revisiones incluyen:
a. Control crítico en el proceso y resultados críticos
de la prueba API
b. Todos los lotes que no cumplieron con las
especificaciones
c. todas las desviaciones críticas o no
conformidades e investigaciones relacionadas
1.1.5.2
d. Cualquier cambio realizado a los procesos o
métodos analíticos
e. Resultados del programa de monitoreo de
estabilidad
f. Devoluciones, reclamos y retiros relacionados con
la calidad
g. Adecuación de las acciones correctivas
¿Los resultados de esta revisión son evaluados y se
realiza una evaluación de si se deben llevar a cabo
acciones correctivas o cualquier revalidación?
1.1.5.3
¿Las razones de tales acciones correctivas son
documentadas y se completan de manera oportuna
y efectiva?
PERSONAL
2
2.1 CALIFICACIONES DEL PERSONAL
¿El personal cuenta con educación, capacitación y/o
2.1.1 experiencias apropiadas para realizar y supervisar la
fabricación de productos intermedios y API?
¿Se encuentran descritas las responsabilidades de
2.1.2 todo el personal dedicado a la fabricación de
productos intermedios y API?
¿La capacitaciones son realizadas regularmente por
personas calificadas cubren, como mínimo, las
2.1.3 operaciones particulares que el empleado realiza, y
BPM en lo que se refiere a las funciones del
empleado?

ANEXO 6

¿Cuenta con registros de capacitación?

¿Se evalúa periódicamente las capacitaciones?
2.2 HIGIENE DEL PERSONAL
¿El personal practica buenos hábitos de
2.2.1
saneamiento y salud?
¿El personal usa ropa limpia y adecuada para la
actividad de fabricación con la que están
involucrados?
2.2.2 ¿Se usan prendas protectoras adicionales, como
revestimientos de cabeza, cara, manos y brazos,
cuando sea necesario, para proteger los productos
intermedios y API de la contaminación?
¿El personal evita el contacto directo con los
2.2.3
productos intermedios o API?
¿Se cuenta con un área designada para fumar,
2.2.4 comer, beber, masticar y almacenar alimentos,
separadas de las áreas de fabricación?
¿El personal con una enfermedad infecciosa o que
tenga lesiones abiertas en la superficie expuesta del
2.2.5
cuerpo no participa en actividades que puedan
comprometer la calidad de las API?
2.3 CONSULTORES
¿Los consultores que asesoran sobre la fabricación y
el control de productos intermedios o API tienen
2.3.1
suficiente educación, capacitación y experiencia
para realizar dicha asesoraría?
¿Se mantienen registros que indiquen el nombre, la
2.3.2 dirección, las calificaciones y el tipo de servicio
proporcionado por los consultores?
EDIFICIOS E INSTALACIONES
3
3.1 DISEÑO Y CONSTRUCCIÓN
¿Los edificios e instalaciones utilizados en la
fabricación de los productos intermedios y API
están ubicados, diseñados y construidos para
facilitar la limpieza, el mantenimiento y las
operaciones según corresponda al tipo y etapa de
fabricación?
3.1.1 ¿Las instalaciones están diseñadas para minimizar la
posible contaminación?
¿Cuando se hayan establecido especificaciones
microbiológicas para el intermediario o API, las
instalaciones también deben diseñarse para limitar
la exposición a contaminantes microbiológicos
objetables, según corresponda?
ANEXO 6

¿Los edificios e instalaciones tienen espacio

adecuado para la colocación ordenada de equipos y
3.1.2
materiales para evitar confusiones y
contaminación?
¿El equipo (por ejemplo, sistemas cerrados o
3.1.3 contenidos) ubicado al aire libre proporciona una
protección adecuada del material?
¿El flujo de materiales y personal a través del
3.1.4 edificio o las instalaciones están diseñadas para
evitar confusiones o contaminación?
¿Cuenta con áreas definidas u otros sistemas de
control para las siguientes actividades?
a. Recibo, identificación, muestreo y cuarentena de
materiales entrantes, pendiente de liberación o
rechazo;
b. Cuarentena antes de la liberación o rechazo de
productos intermedios y API.
3.1.5 c. Muestreo de productos intermedios y API.
d. Mantener los materiales rechazados antes de una
disposición adicional.
e. Almacenamiento de materiales liberados.
f. Operaciones de producción.
g. Operaciones de envasado y etiqueta.
h. Operaciones de laboratorio.
¿Las instalaciones del laboratorio están diseñadas
con baños y vestuarios de fácil acceso y adecuadas
3.1.6 para el personal?
¿Las instalaciones de lavado y aseo están separadas
de las áreas de fabricación?
¿Las áreas y operaciones de laboratorio están
3.1.7
separadas de las áreas de producción?
3.2 UTILIDADES (SERVICIOS)
¿Todos los servicios que puedan afectar la calidad
3.2.1 del producto son calificados y monitoreados
apropiadamente?
¿Cuenta con sistemas adecuados de ventilación,
3.2.2
filtración de aire y escape?
¿Se toman medidas apropiadas para controlar los
3.2.3 riesgos de contaminación y contaminación cruzada
para el aire que recircula a las áreas de producción?
¿Las tuberías instaladas de forma
3.2.4 permanentemente se encuentran identificadas
apropiadamente, permitiendo una fácil detección?
ANEXO 6

¿Los desagües cuentan un tamaño adecuado y

3.2.5 están provistos de un corte de aire o un dispositivo
adecuado para evitar el sifonaje posterior?
3.3 AGUA
¿El agua utilizada en la fabricación de las API es
3.3.1 adecuada para su uso previsto? (Agua para uso
farmacéutico)
¿El agua de proceso cumple con las Directrices de la
3.3.2 OMS para la calidad del agua para consumo
(potable)?
¿Cuenta con especificaciones de calidad química y
3.3.3
microbiológica que garanticen la calidad del agua?
¿El agua utilizada en los procesos cuenta con
3.3.4
validación y monitoreo con los límites apropiados?
¿Se monitorea y controla el conteo de microbios
3.3.5
totales en el agua utilizada por el fabricante?
3.4 CONTENCIÓN
¿Se tienen establecidas e implementadas medidas
3.4.1
apropiadas para evitar la contaminación cruzada?
¿Las instalaciones y equipos son exclusivos para la
3.4.2
fabricación de Ingredientes activos farmacéuticos?
3.5 ILUMINACIÓN
¿La iluminación es adecuada para todas las áreas de
3.5.1
operativas?
3.6 AGUAS RESIDUALES Y BASURAS
¿Las aguas residuales, los desperdicios y otros
desechos se eliminan de manera segura, oportuna e
3.6.1 higiénica?
¿Los contenedores y tuberías para material de
desecho se encuentran identificados?
3.7 SANEAMIENTO Y MANTENIMIENTO
¿Las áreas utilizadas en la fabricación de productos
3.7.1 intermedios y API se mantienen y reparan
adecuadamente, y se encuentran limpias?
¿Se cuenta con procedimientos escritos que asignen
la responsabilidad del saneamiento y que describan
3.7.2 los horarios, métodos, equipos y materiales de
limpieza que se utilizarán en la limpieza de edificios
e instalaciones?
¿Se cuenta con procedimientos escritos para el uso
3.7.3 de rodenticidas, insecticidas, fungicidas, agentes
fumigantes y agentes de limpieza y desinfección?
EQUIPOS DE PROCESOS
4
4.1 DISEÑO Y CONSTRUCCIÓN
ANEXO 6

¿El equipo utilizado en la fabricación de productos

intermedios y API cuenta con un diseño apropiado,
4.1.1 tamaño adecuado, y está ubicado adecuadamente
para su uso previsto, limpieza, desinfección y
mantenimiento?
¿El equipo está construido de tal modo que las
superficies que entran en contacto con las materias
4.1.2
primas, productos intermedios o API no alteran la
calidad de los productos intermedios y las API?
¿El equipo de producción se utiliza dentro de su
4.1.3
rango de operación calificado?
¿El equipo principal y las líneas de procesamiento
4.1.4 utilizadas durante la producción de un producto
intermedio o API se encuentran identificadas?
¿Las sustancias intermedias o API entran en
4.1.5 contacto con cualquier sustancia asociada con la
operación, alterando su calidad?
¿Se toman las precauciones apropiadas para
4.1.6 minimizar el riesgo de contaminación de los
equipos?
¿Las instalaciones cuentan con señaléticas
4.1.7 actualizadas para los equipos e instalaciones/áreas
críticas?
4.2 MANTENIMIENTO DE LIMPIEZA DE EQUIPOS
¿Se cuenta con programas y procedimientos para el
4.2.1
mantenimiento preventivo de los equipos?
¿Se cuenta con procedimientos escritos para la
limpieza del equipo y su posterior liberación para su
4.2.2
uso en la fabricación de productos intermedios y
API?
¿Los equipos y utensilios se limpian, almacenan y,
4.2.3 en caso de ser necesario, se desinfectan o
esterilizan para evitar la contaminación?
En caso de realizar producción continua o
producción de campaña de lotes sucesivos, ¿el
4.2.4
equipo se limpia a intervalos apropiados para evitar
la acumulación y arrastre de contaminantes?
¿Se limpian los equipos entre producción de lotes
4.2.5
para evitar la contaminación cruzada?
¿Se encuentran definidos y justificados los criterios
de aceptación para los residuos y la elección de los
4.2.6
procedimientos de limpieza y sus agentes de
limpieza?
¿Los equipos se encuentran identificados en cuanto
4.2.7
a su contenido y su estado de limpieza?
4.3 CALIBRACIÓN
ANEXO 6

¿Los equipos de control, pesaje, medición,

monitoreo y prueba que son críticos para asegurar
4.3.1 la calidad de los intermedios o API se calibran de
acuerdo con los procedimientos escritos y
cronogramas establecidos?
¿Las calibraciones de los equipos se realizan
4.3.2 utilizando patrones trazables a estándares
certificados?
4.3.3 ¿Se mantienen registros de las calibraciones?
¿El estado de calibración del equipo crítico es
4.3.4
conocido y verificable?
¿Los instrumentos utilizados cumplen con los
4.3.5
criterios de calibración?
¿Se investigan las desviaciones de los estándares de
calibración aprobados en los instrumentos críticos
para determinar si podrían haber tenido un impacto
4.3.6
en la calidad de los intermediarios o API (s)
fabricados con este equipo desde la última
calibración exitosa?
4.4 SISTEMAS COMPUTARIZADOS
¿Los sistemas computarizados relacionados con
4.4.1
BPM son validados?
¿La calificación apropiada de la instalación y la
calificación operacional demuestran la idoneidad
4.4.2
del hardware y el software de la computadora para
realizar las tareas asignadas?
¿Los sistemas informatizados tienen controles
suficientes para evitar el acceso no autorizado o los
cambios en los datos?
4.4.3
¿Cuenta con un registro de cualquier cambio en los
datos, la entrada anterior, la persona que hizo el
cambio y cuándo se realizó el cambio?
¿Los procedimientos escritos están disponibles para
4.4.4 la operación y el mantenimiento de los sistemas
computarizados?
¿Los datos críticos ingresados manualmente, son
4.4.5
verificados?
¿Los incidentes relacionados con sistemas
computarizados que afectan la calidad de los
4.4.6 productos intermedios o API o la confiabilidad de
los registros o resultados de pruebas se registran e
investigan?
¿Los cambios en el sistema computarizado se
realizan de acuerdo con un procedimiento de
4.4.7
cambio y son formalmente autorizados,
documentados y probados?
ANEXO 6

¿Se cuenta con registros de todos los cambios,

incluidas las modificaciones y mejoras realizadas en
el hardware, software y cualquier otro componente
crítico del sistema?
¿Los registros demuestran que el sistema se
mantiene en un estado validado?
Se cuentan con un sistema de respaldo para las
fallas o fallas del sistema que resultaran en la
4.4.8 pérdida permanente de registros?
¿Este medio garantiza la protección de datos para
todos los sistemas computarizados?
¿Se cuenta con otro sistema para el registro de los
4.4.9
datos?
DOCUMENTACIÓN Y REGISTROS
5
5.1 Sistema de documentación y especificaciones
¿Los documentos relacionados con la fabricación de
productos intermedios o API se encuentran,
5.1.1
revisados, aprobados y distribuidos de acuerdo con
procedimientos escritos?
¿Se controlan y conservan los historiales de los
5.1.2 documentos emitidos, revisados, sustituidos y
retirados?
¿Cuenta con procedimientos adecuados para la
conservación de los documentos?
5.1.3
¿Se encuentra definido el periodo de retención de
los documentos?
¿Los registros de producción, control y distribución
se conservan durante al menos un año después de
la fecha de vencimiento del lote?
5.1.4
¿Se conservan los registros de las API con fechas de
reevaluación durante al menos tres años después
de que el lote se haya distribuido por completo?
¿Las inscripciones en los registros son realizados de
manera indeleble en espacios provistos para tales
entradas, directamente después de realizar las
actividades, y se identifica a la persona que realiza
5.1.5
la entrada?
¿Las correcciones a las entradas están fechadas y
firmadas asegurando que la entrada original
permanezca legible?
¿Se encuentran fácilmente disponibles en el
5.1.6 establecimiento los registros de retención, los
originales o copias?
ANEXO 6

¿Las especificaciones, instrucciones, procedimientos

y registros se conservan como originales o como
copias verdaderas, como fotocopias, microfilm,
microfichas u otras reproducciones precisas de los
registros originales?
5.1.7
¿Se dispone de un equipo de recuperación
adecuado y un medio para producir una copia
impresa cuando se utilizan técnicas de reducción,
tales como microfilmización o registros
electrónicos?
¿Se establecen y documentan las especificaciones
para las materias primas, intermedios API y
5.1.8 etiquetado y materiales de embalaje?
¿Se establece y documenta para los controles en
proceso los criterios de aceptación?
¿Las firmas electrónicas utilizadas en los
5.1.9
documentos son autenticadas y seguras?
5.2 Registro de limpieza y uso de equipos
¿Los registros del uso del equipo principal de
limpieza, desinfección y / o esterilización y
mantenimiento muestran la fecha, la hora (si
5.2.1
corresponde), el producto y el número de lote de
cada lote procesado en el equipo, y la persona que
realizó la limpieza y el mantenimiento?
¿El equipo dedicado a la fabricación de un producto
intermedio o API, los lotes del intermedio o API
siguen en una secuencia trazable?
5.2.2
¿Los registros de limpieza y mantenimiento forman
parte del registro de lotes o se mantienen por
separado?
5.3 Registros de materias primas, intermedios, API de etiquetado y materiales de embalaje.
¿Se mantienen registros de materias primas,
productos intermedios, etiquetado API y materiales
de empaque? Incluyendo lo siguiente:
a. Nombre del fabricante, la identidad y la cantidad
de cada envío de cada lote de materias primas,
productos intermedios o etiquetado y materiales de
5.3.1 embalaje para las API; el nombre del proveedor; el
número (s) de control del proveedor, si se conoce, u
otro número de identificación; el número asignado
al recibo; y la fecha de recepción;
b. Resultados de cualquier prueba o examen
realizado y las conclusiones.
c. Registros que rastrean el uso de materiales.
ANEXO 6

d. Documentación del examen y revisión del

etiquetado API y del material de embalaje para
cumplir con las especificaciones establecidas.
e. Decisión final con respecto a las materias primas
rechazadas, los intermedios o el etiquetado API y
los materiales de embalaje.
¿Se conservan las etiquetas maestras (aprobadas) y
5.3.2
se comparan con las etiquetas emitidas?
5.4 Instrucciones de producción maestra (registros maestros de producción y control)
¿Para garantizar la uniformidad de un lote a otro,
las instrucciones maestras de producción para cada
producto intermedio y API son preparadas,
5.4.1
fechadas y firmadas por una persona y revisadas,
fechadas y firmadas por una persona en la unidad
de calidad?
Las instrucciones de producción maestra incluyen:
a. El nombre del intermedio API y código de
referencia de documento de identificación.
b. Una lista completa de materias primas e
intermedios designados por nombres o códigos
específicos para identificar cualquier característica.
c. Una declaración precisa de la cantidad o
proporción de cada materia prima o producto
intermedio que se utilizará, incluida la unidad de
5.4.2 medida.
d. Ubicación de producción y los principales equipos
de producción.
e. Existe instrucciones detalladas de producción,
tales como: secuencias a seguir, rangos de
parámetros de procesos, instrucciones de muestreo
y controles, límite de tiempos, rango de
rendimiento, anotaciones y precauciones
especiales, instrucciones para el almacenamiento
de los productos intermedios o API.
5.5 Registro de producción por lotes (producción por lotes y registros de control)
¿Los registros de producción de lotes son
preparados para cada producto intermedio y API y
se incluye información completa relacionada con la
5.5.1
producción y el control de cada lote?
¿El registro de producción del lote se verifica antes
de la emisión?
¿Los registros cuentan con una numeración única
5.5.2 de lote o identificación, fechados y firmados cuando
se emiten?
ANEXO 6

La documentación de la finalización de cada paso

importante en los registros de producción de lotes
incluyen:
a. Fechas y, cuando corresponda, horarios.
b. Identidad del equipo principal utilizado.
c. Identificación específica de cada lote, incluidos
pesos, medidas y números de lote de materias
primas, productos intermedios o cualquier material
reprocesado utilizado durante la fabricación.
d. Resultados reales registrados para parámetros
críticos del proceso.
e. Cualquier muestreo realizado.
f. Firmas de las personas que realizan y supervisan o
5.5.3 verifican directamente cada paso crítico en la
operación.
g. Resultados de pruebas en laboratorio y en
proceso.
h. Rendimiento real en las fases o tiempos
apropiados.
i. Descripción del embalaje y la etiqueta para
productos intermedios o API.
j. Etiqueta representativa de API o intermedio si se
comercializa
k. Cualquier desviación observada, su evaluación,
investigación realizada (si corresponde) o referencia
a esa investigación si se almacena por separado.
l. Resultados de las pruebas de lanzamiento.
¿Se establecen y se siguen procedimientos escritos
para investigar las desviaciones críticas o la falla de
un lote intermedio o API para cumplir con las
5.5.4 especificaciones?
¿La investigación se extiende a otros lotes que
pueden haber estado asociados con la falla o
desviación específica?
5.6 Registros de control de laboratorio
¿Los registros de control de laboratorio incluyen
datos completos derivados de todas las pruebas
realizadas para garantizar el cumplimiento de las
especificaciones y estándares establecidos?,
incluidos los exámenes y ensayos, como se indica a
5.6.1 continuación:
a. Descripción de las muestras recibidas para la
prueba, incluido el nombre del material o su fuente,
número de lote u otro código distintivo, la fecha en
que se tomó la muestra y, en su caso, la cantidad y
la fecha en que la muestra fue recibida para la
ANEXO 6

prueba.
b. Declaración o referencia de cada método de

prueba utilizado.
c. Declaración del peso o medida de la muestra
utilizada para cada prueba como descrito por el
método.
d. Datos o referencias cruzadas a la preparación y
prueba de referencia estándares, reactivos y
soluciones estándar.
e. Registro completo de todos los datos brutos
generados durante cada prueba, además gráficos,
cuadros y espectros de instrumentación de
laboratorio, adecuadamente identificado para
mostrar el material específico y el lote probado.
f. Registro de todos los cálculos realizados en
relación con la prueba, incluyendo, por ejemplo,
unidades de medida, factores de conversión y
factores de equivalencia.
g. Existe una declaración de los resultados de la
prueba y como se comparan con los criterios de
aceptación.
h. Declaración de los resultados de la prueba y
cómo se comparan con los establecidos criterios de
aceptación.
i. Firma de la persona que realizó cada prueba y la
fecha en que se realizaron las pruebas.
j. Fecha y la firma de una segunda persona que
demuestre que los registros originales se han
revisado para verificar su exactitud, integridad y
cumplimiento con los estándares establecidos.
Los registros completos también se mantienen para:
a. Cualquier modificación de un método analítico
establecido.
b. Calibración periódica de instrumentos de
5.6.2 laboratorio, aparatos, medidores y dispositivos de
registro.
c. Pruebas de estabilidad realizadas en API.
d. Investigaciones fuera de especificación (OOS).
5.7 Revisión de registros de producción por lotes
ANEXO 6

¿Se establecen y siguen procedimientos escritos

para la revisión y aprobación de la producción de
lotes y los registros de control de laboratorio,
5.7.1 incluido el envasado y etiquetado, para determinar
el cumplimiento del intermediario o API con las
especificaciones establecidas antes de liberar o
distribuir un lote?
¿La unidad de calidad revisa y aprueba los registros
de control de producción y de laboratorio de los
pasos críticos del proceso antes de lanzar o
distribuir un lote de API?
5.7.2 ¿Los registros de producción y de control de
laboratorio de pasos de proceso no críticos son
revisados por personal de producción calificado u
otras unidades siguiendo los procedimientos
aprobados por la (s) unidad (es) de calidad?
¿Todos los informes de desviación, investigación y
5.7.3 OOS son revisados como parte de la revisión del
registro del lote antes de liberar el lote?
¿La unidad de calidad delega en la unidad de
producción la responsabilidad y autorización para la
5.7.4 liberación de productos intermedios, excepto
aquellos enviados fuera del control de la empresa
fabricante?
ADMINISTRACIÓN DE MATERALES
6
6.1 CONTROLES GENERALES
¿Cuenta con procedimientos escritos que describan
la recepción, identificación, cuarentena,
6.1.1
almacenamiento, manipulación, muestreo, prueba y
aprobación o rechazo de materiales?
¿Los fabricantes de productos intermedios y / o API
6.1.2 tienen un sistema para evaluar a los proveedores de
materiales críticos?
¿Los materiales son comprados contra una
6.1.3 especificación acordada, de un proveedor o
proveedores aprobados por la unidad de calidad?
¿Cuando el proveedor de un material crítico no es el
fabricante de ese material, el fabricante intermedio
6.1.4
y/o API conoce el nombre y la dirección de ese
fabricante?
¿La modificación de sus materias primas críticas se
6.1.5 realiza de acuerdo a la sección 12 de "control de
cambios"?
6.2 RECIBO Y CUARENTENA
ANEXO 6

¿Los materiales recibidos y antes de su aceptación

son examinados visualmente para su correcto
etiquetado, daños a envases, sellos rotos y
evidencia de manipulación o contaminación?
6.2.1
¿Los materiales se mantienen en cuarentena hasta
que hayan sido muestreados, examinados o
probados según corresponda, y luego liberados para
su uso?
¿Los materiales entrantes son identificados
correctamente (correctos, probados, si
corresponde, liberados) antes de que se mezclen
6.2.2 con las existencias existentes?
¿Los procedimientos están disponibles para evitar la
descarga errónea de materiales entrantes en el
stock existente?
¿Las entregas a granel que se realizan en buques,
tanques no específicos garantizan que no haya
contaminación cruzada del buque cisterna, con el
6.2.3 buque tanque para las entregas a granel? Estos
medios de seguridad incluyen: certificados de
limpieza, pruebas de trazas de limpieza, auditoria
del proveedor.
¿Los contenedores de almacenamiento grandes, y
6.2.4 sus colectores, líneas de llenado y descarga se
encuentran identificadas?
¿Los contenedores (lotes) de materiales son
identificados con un código distintivo (lote o
número de recibo) y se usan para registrar la
6.2.5
disposición de cada lote?
¿Existe un sistema para identificar el estado de cada
lote?
6.3 MUESTREO Y PRUEBA DE MATERIALES DE PRODUCCIÓN ENTRANTES
¿Se realiza al menos una prueba para verificar la
identidad de cada lote de material, con la excepción
de los materiales auxiliares de procesamiento,
materias primas peligrosas o altamente tóxicas y
6.3.1 otros materiales especiales?
¿Se utiliza un certificado de análisis de un
proveedor en lugar de realizar otras pruebas
cuando el fabricante tiene un sistema para evaluar a
los proveedores?
¿La aprobación del proveedor incluye una
evaluación que proporcione evidencia adecuada de
6.3.2 que el fabricante puede proporcionar material de
manera consistente y que cumpla con las
especificaciones?
ANEXO 6

¿Se realizan análisis completos en al menos tres

lotes antes de reducir las pruebas internas?
¿Se realiza un análisis completo a intervalos
apropiados y se compara con los certificados de
análisis?
¿La confiabilidad de los certificados de análisis se
verifica a intervalos regulares?
¿El examen visual de los contenedores, las etiquetas
y el registro del número de lotes ayudan a
establecer la identidad de los materiales auxiliares
6.3.3 de procesamiento, materias primas peligrosas o
altamente tóxicas y otros materiales especiales?
¿La falta de pruebas in situ para estos materiales se
justificarse y documenta?
¿Las muestras son representativas del lote de
material del que se toman?
¿Los métodos de muestreo especifican el número
de contenedores que se muestrean, qué parte del
contenedor se va a muestrear y la cantidad de
material que se tomará de cada contenedor?
6.3.4
¿La decisión sobre el número de contenedores a
muestrear y el tamaño de la muestra se basa en un
plan de muestreo y se tiene en cuenta la criticidad
del material, la variabilidad del material, el historial
de calidad anterior del proveedor y la cantidad
necesaria para el análisis?
¿El muestreo se realiza en lugares definidos y por
procedimientos diseñados para evitar la
6.3.5
contaminación del material muestreado y la
contaminación de otros materiales?
¿Los recipientes de los que se extraen las muestras
6.3.6 son abiertos y cerrados con precaución y se marca o
rotula para indicar que se ha tomado una muestra?
6.4 ALMACENAMIENTO
¿Los materiales son manipulados y almacenados de
6.4.1 manera que se evite su degradación, contaminación
y contaminación cruzada?
¿Los materiales almacenados en tambores, bolsas o
cajas de fibra son almacenados fuera del piso y,
6.4.2
cuando corresponda, están en espaciados
adecuados para permitir su limpieza e inspección?
¿Los materiales son almacenados bajo condiciones
y durante un período que no afecte negativamente
6.4.3
a su calidad y normalmente son controlados para
que se utilice primero el material más antiguo?
ANEXO 6

¿Los materiales almacenados en contenedores en el

exterior cuentan con etiquetas de identificación
6.4.4
legibles y los contenedores se limpian
adecuadamente antes de abrirlos y usarlos?
¿Los materiales rechazados son identificados y
controlados bajo un sistema de cuarentena
6.4.5
diseñado para prevenir su uso no autorizado en la
fabricación?
6.5 REEVALUACIÓN
¿Los materiales son reevaluados según corresponda
6.5.1
para determinar su idoneidad para el uso?
CONTROLES DE PRODUCCION Y EN PROCESO
7
7.1 OPERACIÓNES DE PRODUCCIÓN
¿Las materias primas para la fabricación de
sustancias intermedias y API son medidas y pesadas
en condiciones apropiadas que no afecten su
7.1.1
idoneidad para el uso?
¿Los dispositivos de pesaje y medición son
adecuados para el uso previsto?
El material que se subdivide para su uso posterior
en operaciones de producción, el contenedor que
recibe el material es adecuado y está identificado
de modo que la siguiente información esté
disponible:
7.1.2 a. Nombre del material y/o código del artículo;
b. Número de recepción o control;
c. Peso o medida del material en el nuevo
contenedor;
d. Reevaluación o fecha de reevaluación si
corresponde
¿Las operaciones críticas de pesaje, medición o
subdivisión son presenciadas o sometidas a un
control equivalente?
7.1.3
¿Antes de su uso, el personal de producción verifica
que los materiales son los especificados en el
registro de lotes para el intermedio o API previsto?
¿Otras actividades críticas son presenciadas o
7.1.4
sometidas a un control equivalente?
¿Los rendimientos reales son comparados con los
rendimientos esperados en los pasos designados en
el proceso de producción?
7.1.5
¿Los rendimientos esperados con rangos
apropiados son establecidos en base a datos de
laboratorio, escala piloto o fabricación anteriores?
ANEXO 6

¿Las desviaciones en el rendimiento asociadas con

los pasos críticos del proceso son investidas para
determinar su impacto o impacto potencial en la
calidad resultante de los lotes afectados?
¿Cualquier desviación es documentada, explicada e
7.1.6
investigada?
¿El estado de procesamiento de las unidades
principales de equipo se indica en las unidades
7.1.7 individuales del equipo o mediante la
documentación apropiada, los sistemas de control
de computadora o medios alternativos?
¿Los materiales que se van a reprocesar o
7.1.8 reprocesar son controlados adecuadamente para
evitar el uso no autorizado?
7.2 Límites de tiempo
¿Los límites de tiempo están especificados en la
instrucción maestra de producción y estos límites
7.2.1 de tiempo garantizan la calidad de intermedios y
API?
¿Las desviaciones se documenta y evalúan?
¿Los productos intermedios retenidos para
procesamiento adicional son almacenados bajo
7.2.2
condiciones apropiadas para garantizar su
idoneidad para el uso?
7.3 MUESTREO Y CONTROLES EN PROCESO
¿Se establecen procedimientos escritos para
monitorear el progreso y controlar el desempeño
de los pasos de procesamiento que causan
variabilidad en las características de calidad de los
7.3.1 intermedios y API?
¿Los controles en proceso y sus criterios de
aceptación se definen basándose en la información
obtenida durante la etapa de desarrollo o los datos
históricos?
¿Cuentan con la aceptación, el tipo y alcance de las
pruebas son dependientes de la naturaleza del
intermediario o API que se está fabricando, la
7.3.2
reacción o paso de proceso que se lleva a cabo y el
grado en que el proceso introduce variabilidad en la
calidad del producto?
¿Los controles críticos en el proceso, incluidos los
7.3.3 puntos de control y los métodos, se declaran por
escrito y se aprueban por la unidad de calidad?
ANEXO 6

¿Los controles en proceso son realizados por

personal calificado del departamento de producción
y el proceso se ajusta sin la aprobación de la (s)
7.3.4 unidad (es) de calidad y se realizan dentro de los
límites preestablecidos aprobados?
¿Todas las pruebas y resultados son documentadas
completamente como parte del registro de lotes?
¿Los procedimientos escritos describen los métodos
de muestreo para materiales en proceso,
7.3.5 intermedios y API?
¿Los planes y procedimientos de muestreo se basan
en prácticas de muestreo científicamente sólidas?
¿El muestreo en proceso se debe realizar utilizando
procedimientos diseñados para prevenir la
contaminación del material muestreado y otros
7.3.6 intermedios o API?
¿Se establecen procedimientos para garantizar la
integridad de las muestras después de la
recolección?
Realizan investigación de OOS aunque no sean
7.3.7
necesarias para las pruebas en proceso
7.4 MEZCLA DE LOS LOTES DE INTERMEDIOS API
¿Los lotes de OOS se mezclan con otros lotes para el
propósito de cumplir con las especificaciones?
¿Cada lote incorporado en la mezcla es fabricado
7.4.1 utilizando un proceso establecido y han sido
probados individualmente y se ha encontrado que
cumplen con las especificaciones apropiadas antes
de mezclar?
Las operaciones de mezcla aceptables incluyen pero
no se limitan a:
a. La combinación de lotes pequeños para aumentar
7.4.2 el tamaño del lote.
b. Cuentan con un proceso de relaves de lotes del
mismo producto intermedio o API para formar un
solo lote.
¿Los procesos de mezclas son controlados y
documentados adecuadamente y el lote mezclado
7.4.3
es probado para verificar el cumplimiento de lo
establecido?
¿El registro de lotes del proceso de mezcla permite
7.4.4 el rastreo de los lotes individuales que conforman la
mezcla?
¿Para los atributos físicos de la API críticos las
7.4.5 operaciones de mezcla son validadas para mostrar
la homogeneidad del lote combinado?
ANEXO 6

¿La validación incluye pruebas de atributos críticos

que pueden verse afectadas por el proceso de
mezcla?
¿Si la mezcla afecta adversamente la estabilidad, se
7.4.6 realizan pruebas de estabilidad de los lotes
mezclados finales?
¿La fecha de caducidad o repetición del lote
7.4.7 mezclado se basa en la fecha de fabricación de los
relaves más antiguos o lote en la mezcla?
7.5 CONTROL DE CONTAMINACIÓN
¿Los materiales residuales son trasladados a lotes
sucesivos del mismo intermedio o API bajo un
control adecuado? La transferencia no debe dar
7.5.1 como resultado el arrastre de degradantes o
contaminación microbiana que pueda alterar
negativamente el perfil de impureza establecido de
la API.
¿Las operaciones de producción se llevan a cabo de
manera tal que previenen la contaminación de
7.5.2
compuestos intermedios o API por otros
materiales?
¿Se toman precauciones para evitar la
7.5.3 contaminación cuando las API se manejan después
de la purificación?
EMPAQUETADO Y ETIQUETADO DE IDENTIFICACIÓN DE API E INTERMEDIOS.
8
¿Cuenta con procedimientos escritos que describan
el recibo, identificación, cuarentena, muestreo,
8.1
Examen y/o prueba, liberación, manejo de
materiales de embalaje y etiquetado?
¿Los materiales de embalaje y etiquetado se ajustan
a lo establecido en las especificaciones y aquellos
8.2
que no cumplen las especificaciones son
rechazados?
¿Se mantienen registros de cada envío de etiquetas
8.3 y materiales de embalaje que muestren recibo,
examen o prueba y si son aceptados o rechazados?
8.2 Materiales de embalaje
¿Los contenedores proporcionan una protección
adecuada contra el deterioro o contaminación del
8.2.1
intermediario o API que puede ocurrir durante
transporte y almacenamiento recomendado?
¿Los contenedores están limpios y desinfectados
8.2.2 para garantizar que son adecuados para su uso
previsto?
ANEXO 6

¿Los contenedores no son reactivos, aditivos o

absorbentes y aseguran que no alteren la calidad
del intermedio o API más allá los límites
especificados?
¿Los contenedores que se reutilizan, se limpian de
8.2.3 acuerdo con los procedimientos documentados y
todas las etiquetas anteriores se eliminan o borran?
8.3 EMISION Y CONTRO DE ETIQUETAS
¿El acceso a las áreas de almacenamiento de
8.3.1
etiquetas está limitado al personal autorizado?
¿Los procedimientos son utilizados para conciliar las
cantidades de etiquetas emitidas, utilizadas y
8.3.2 devueltas para evaluar las discrepancias
encontradas entre el número de recipientes
etiquetados y el número de etiquetas emitidas?
¿Las etiquetas sobrantes que llevan números de
lote u otros lotes relacionados son destruidas?
8.3.3 ¿Las etiquetas devueltas son conservadas y
almacenadas de una manera que evite confusiones
y proporcione una identificación adecuada?
8.3.4 ¿Las etiquetas obsoletas y antiguas son destruidas?
¿Los dispositivos de impresión utilizados para
imprimir etiquetas para operaciones de embalaje
8.3.5 son controlados para asegurar que toda impresión
se ajuste a la impresión especificada en el registro
de producción por lotes?
¿Las etiquetas impresas emitidas para un lote son
examinadas cuidadosamente para determinar su
8.3.6 identidad y conformidad con las especificaciones en
el registro maestro de producción y los resultados
de este examen son documentados?
¿Se incluye una etiqueta impresa representativa
8.3.7
utilizada en el registro de producción por lotes?
8.4 Operaciones de embalaje y etiquetado
¿Cuenta con procedimientos documentados
8.4.1 diseñados para garantizar que se usan materiales y
etiquetas de embalaje correctos?
¿Las operaciones de etiquetado están diseñadas
para evitar confusiones y están debidamente
8.4.2
separadas física o espacialmente de las operaciones
que involucran otros intermedios o API?
¿Las etiquetas utilizadas en los contenedores de
productos intermedios o API indican el nombre o el
8.4.3
código de identificación, el número de lote del
producto y las condiciones de almacenamiento?
ANEXO 6

¿Los datos del producto intermediario o API

destinados a ser transferidos fuera del control del
sistema de gestión de materiales del fabricante, el
nombre y dirección del fabricante, cantidad de
contenidos y transporte especial las condiciones y
los requisitos legales especiales se encuentran
8.4.4 incluidos en la etiqueta?
¿Los productos intermedios o API con una fecha de
caducidad, son indicados en la etiqueta y certificado
de análisis?
¿Los productos intermedios o API con una nueva
fecha de prueba, son indicados en la etiqueta y/o
certificado de análisis?
¿Las instalaciones de embalaje son inspeccionadas
inmediatamente antes de su uso para asegurarse
8.4.5 de que se hayan eliminado todos los materiales que
no sean necesarios para la próxima operación de
embalaje?
¿Los intermedios o API empaquetados y
etiquetados son examinados asegurando que los
contenedores y paquetes de cada lote tengan la
8.4.6 etiqueta correcta?
¿Este examen son parte de la operación de
empaque y los resultados son registrados en la
producción o el control del lote archivos?
¿Los contenedores intermedio o API que se
transportan fuera del control del fabricante son
sellados de tal manera que, si el sello es incumplido
8.4.7
o faltante, el destinatario será alertado de la
posibilidad de que contenido puede haber sido
alterado?
ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN
9
9.1 PROCEDIMIENTOS DE ALMACENAMIENTO
¿Las instalaciones están disponibles para el
almacenamiento de todos los materiales en las
9.1.1 condiciones adecuadas y se mantienen registros de
estas condiciones si son críticas para el
mantenimiento de las características del material?
¿Cuenta con un sistema alternativo para evitar el
uso no intencionado o no autorizado de materiales
en cuarentena, rechazados, devueltos o retirados
9.1.2
del mercado o dispone de áreas de almacenamiento
temporal separadas hasta que se haya tomado la
decisión sobre su uso futuro?
9.2 PROCEDIMEINTOS DE DISTRIBUCIÓN
ANEXO 6

¿Las API y los productos intermedios se divulgan

9.2.1 para su distribución a terceros después de que
hayan sido liberados por la unidad de calidad?
¿Las API y productos intermedios son transportados
9.2.2 de una manera que no afecte negativamente a su
calidad?
¿En la etiqueta se indican condiciones especiales de
9.2.3 transporte o almacenamiento para una API o
intermedio?
¿El fabricante se asegura que el contratista para el
transporte del API o producto intermedio conozca y
9.2.4
siga las condiciones apropiadas de transporte y
almacenamiento?
¿Cuenta con un sistema para la distribución de cada
9.2.5 lote de intermedios y/o API para determinar
fácilmente su recuperación?
CONTROLES DE LABORATORIO
10
10.1 CONTROLES GENERALES
¿La unidad de calidad dispone de instalaciones de
10.1.1
laboratorio adecuadas?
¿Cuentan con procedimientos documentados que
describan el muestreo, prueba, aprobación o
rechazo de materiales, registro, almacenamiento de
10.1.2
datos de laboratorios? ¿Los registros de laboratorio
se mantienen de acuerdo con la sección 5.6 de
"Registros de control de laboratorios"?
¿Las especificaciones, planes de muestreo y
procedimientos de prueba son científicamente
sólidos y apropiados para garantizar las materias
primas, intermedias o API, etiquetas y materiales de
empaque que cumpla con los estándares de calidad
10.1.3 y/o pureza establecidos?
¿Las especificaciones, los planes de muestreo y los
procedimientos de prueba, incluidos los cambios en
ellos, son elaborados por la unidad organizativa
apropiada y revisados y aprobados por la (s) unidad
(es) de calidad?
¿Se establece especificaciones apropiadas para las
10.1.4 API de acuerdo con los estándares aceptados y
coherentes con el proceso de fabricación?
¿Los controles de laboratorio son monitoreados y
10.1.5
documentados?
¿Los resultados obtenidos de OOS son investigados
10.1.6
y documentados de acuerdo con el procedimiento?
ANEXO 6

¿Este procedimiento cuenta con el análisis de los

datos, la evaluación de si existe un problema
importante, la asignación de tareas para acciones
correctivas y conclusiones?
¿Los reactivos y soluciones estándares son
10.1.7 preparados y etiquetados siguiendo procedimientos
escritos?
¿Cuando un estándar primario de referencia no está
disponible de una fuente oficial reconocida, es
utilizado un estándar primario interno?
10.1.8 ¿Se realizan pruebas apropiadas para establecer
completamente la identidad y pureza del estándar
primario de referencia?
¿Se mantienen registros de las pruebas realizadas?
¿Para los casos que no disponga de un estándar de
referencia primario de una fuente reconocida
oficialmente, tiene establecido un "estándar
primario interno"?
10.1.9
¿Se realizan pruebas apropiadas para establecer
completamente la identidad y la pureza del patrón
primario de referencia y se debe cuenta con la
documentación apropiada de esta prueba?
¿Las normas de referencia secundarias son
preparadas, identificadas, probadas, aprobadas y
almacenadas de manera apropiada?
¿La idoneidad de cada lote de estándar de
referencia secundario se determina antes del
10.1.11
primer uso comparando con un estándar de
referencia primario?
¿Cada lote de estándar de referencia secundario es
periódicamente revisado de acuerdo con un
protocolo escrito?
10.2 PRUEBA INTERMEDIOS Y API
¿Para cada lote de intermedios y API, se realizan
10.2.1 pruebas de laboratorio apropiadas para determinar
la conformidad con las especificaciones?
¿Se establece un perfil de impurezas que describa
las impurezas identificadas y no identificadas
presentes en un lote típico producido por un
proceso de producción controlado específico para
10.2.2 cada API?
¿El perfil de impurezas incluye la identidad o alguna
designación analítica cualitativa, el rango de cada
impureza observada y la clasificación de cada
impureza identificada?
ANEXO 6

¿El perfil de impurezas es comparado a intervalos

apropiados con el perfil de impurezas en
presentación reglamentaria o comparándolos con
10.2.3 los datos históricos para detectar los cambios en la
API resultantes de modificaciones en las materias
primas, los parámetros de operación de los equipos
o el proceso de producción?
¿Se realizan pruebas microbiológicas apropiadas en
10.2.4 cada lote de intermedio y API donde se especifique
la calidad microbiana?
10.3 VALIDACIÓN DE PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS (VER SECCIÓN 11 - VALIDACIÓN)
10.3.1 CERTIFICADOS DE ANÁLISIS
¿Se emiten certificados de análisis para cada lote
10.3.1.1
intermedio o API previa solicitud?
¿La información sobre el nombre del intermediario
o API, su grado, el número de lote y la fecha de
lanzamiento se encuentra en el certificado de
análisis?
¿La fecha de caducidad de los productos
10.3.1.2
intermedios o API se encuentran en la etiqueta y en
el certificado de análisis?
¿Los productos intermedios o API con una nueva
fecha de prueba, se indican en la etiqueta y en el
certificado de análisis?
¿El certificado enumera cada prueba realizada de
acuerdo con los requisitos del compendio o cliente,
10.3.1.3
incluido los límites de aceptación y los resultados
numéricos obtenidos?
¿Los certificados son fechados y firmados por
personal autorizado de la unidad de calidad y
muestran el nombre, la dirección y el número de
teléfono del fabricante original?
10.3.1.4
¿El certificado de análisis muestra el nombre, la
dirección y el número de teléfono del
reempaquetador o reprocesador y una referencia al
nombre del fabricante original?
¿Los certificados nuevos en nombre o en nombre de
reempaquetadores o reprocesadores, agentes o
corredores, muestran el nombre, la dirección y el
número de teléfono del laboratorio que realizó el
10.3.1.5
análisis?
¿Contienen una referencia al nombre y la dirección
del fabricante original y al certificado del lote
original?
10.3.2 CONTROL DE ESTABILIDAD DE LAS API
ANEXO 6

¿Se diseña un programa de pruebas continuo y

documentado para monitorear las características de
10.3.2.1 estabilidad de las API y los resultados son usados
para confirmar las condiciones de almacenamiento
de nuevas pruebas o caducidad?
¿Los procedimientos de prueba utilizados en las
10.3.2.2 pruebas de estabilidad se validan e indican la
estabilidad?
¿Las muestras de estabilidad son almacenadas en
10.3.2.3 contenedores que simulen el contenedor del
mercado?
¿Los primeros tres lotes de producción comercial
son colocados en el programa de monitoreo de
10.3.2.4
estabilidad para confirmar la fecha de la nueva
prueba o a la fecha de caducidad?
¿Se agrega un programa de monitoreo de
estabilidad al menos un lote de API fabricado por
10.3.2.5 año (a menos que no se produzca ese año) y se
prueba al menos una vez al año para confirmar su
estabilidad?
¿Se realizan pruebas con mayor frecuencia las API
10.3.2.6
con vida útil corta?
¿Las condiciones de almacenamiento de la
10.3.2.7 estabilidad son coherentes con las directrices de
estabilidad de la OMS?
10.3.3 VENCIMIENTO Y REEVALUACIÓN DE LAS CITAS
¿Se encuentra disponible la información de
estabilidad de soporte cuando se pretende
10.3.3.1 transferir un intermediario fuera del control del
sistema de gestión de materiales del fabricante y se
asigna una fecha de caducidad o repruebas?
¿La fecha de caducidad o repetición de API se basa
10.3.3.2 en una evaluación de datos derivados de estudios
de estabilidad?
Las fechas preliminares de caducidad o repetición
de API que se basan en lotes a escala piloto:
a. Emplean un método de fabricación y un
10.3.3.3 procedimiento que simula el proceso final para ser
utilizado en una escala de fabricación comercial.
b. La calidad de la API representa el material que se
realiza a escala comercial.
¿Se toma una muestra representativa con el fin de
10.3.3.4
realizar una nueva prueba?
10.3.4 MUESTRAS DE RESERVA/RETENCIÓN
ANEXO 6

¿Las muestras de reserva de cada lote de API se

conservan durante un año después de la fecha de
vencimiento asignada por el fabricante al lote, o
durante tres años después de la distribución del
10.3.4.1 lote?
¿Las API con fechas de reevaluación, las muestras
de reserva similares son conservadas durante tres
años después de que el lote haya sido distribuido
por completo por el fabricante?
¿Las muestras de reserva son almacenadas en el
mismo sistema de empaquetado en el que se
almacena el API o en uno que sea equivalente o más
protector que el sistema de empaquetado
10.3.4.2 comercializado?
¿Se cuenta con cantidades suficientes para realizar
al menos dos análisis compendiales completos o,
cuando no haya una monografía de la farmacopea,
dos análisis completos de especificación?
VALIDACIÓN
11
11.1 POLÍTICA DE VALIDACIÓN
¿Se cuenta con registro documentado de política
general, intenciones y enfoque de validación de la
empresa, incluida la validación de procesos de
producción, procesamientos de limpieza, métodos
11.1.1
analíticos, procedimientos de pruebas de control en
proceso, sistemas computarizados y personal
responsable de diseño, revisión, aprobación, y
documentación en cada fase de validación?
¿Los parámetros y atributos críticos son
identificados normalmente durante la etapa de
desarrollo o a partir de los datos históricos, y los
intervalos necesarios para la operación reproducible
están definidos? Estos incluyen:
a. La API en términos de sus atributos críticos del
11.1.2 producto.
b. Identificación de los parámetros del proceso que
podrían afectar los atributos críticos de calidad de la
API.
c. Determinación del rango para cada parámetro de
procesos críticos que se espera usar durante la
fabricación de rutina y el control del proceso.
¿La validación se extiende a aquellas operaciones
11.1.3 determinadas críticas para la calidad y pureza de la
API?
11.2 DOCUMENTACION DE VALIDACIÓN
ANEXO 6

¿Se establece un protocolo de validación escrito

que especifique como se realiza la validación de un
11.2.1 proceso en particular? ¿El protocolo es revisado y
aprobado por la unidad de calidad y otras unidades
designadas?
¿El protocolo de validación especifica los pasos
críticos del proceso y los criterios de aceptación, así
11.2.2
como el tipo de validación a realizar y el número de
ejecuciones del proceso?
¿Se prepara un informe de validación que haga una
referencia cruzada del protocolo de validación,
resumiendo los resultados obtenidos, comentando
11.2.3
las desviaciones observadas y extrayendo las
conclusiones e incluyendo la recomendación de
cambios?
¿Cualquier variación del protocolo de validación es
11.2.4
documentada con la justificación apropiada?
11.3 CALIFICACIÓN
¿Al comenzar las actividades de validación del
proceso, se completa la calificación adecuada del
equipo crítico y los sistemas auxiliares? La
calificación se lleva a cabo mediante la realización
de las siguientes actividades, individualmente o
combinadas:
a. Calificación de diseño (DQ): ¿Cuenta con
evidencia documentada de que el diseño propuesto
de las instalaciones, equipos o sistemas sean
adecuados para el propósito previsto?
b. Calificación de la instalación (IQ): ¿Cuenta con
evidencia documentada que los equipos o sistemas,
tal como están instalados o modificados, cumplen
11.3.1
con el diseño aprobado, las recomendaciones del
fabricante y / o los requisitos del usuario?
c. Calificación operacional (OQ): ¿Cuenta con
evidencia documentada de que el equipo o los
sistemas, tal como están instalados o modificados,
funcionan según lo previsto en todos los rangos de
operación previstos?
d. Calificación del desempeño (PQ): ¿Cuenta con
evidencia documentada que el equipo y los
sistemas auxiliares, conectados entre sí, pueden
funcionar de manera efectiva y reproducible en
función del método de proceso aprobado y las
especificaciones?
11.4 ENFOQUES PARA PROCESAR LA VALIDACIÓN
ANEXO 6

¿La validación prospectiva se realiza para todos los

procesos de API y se completa antes de la
11.4.1
distribución comercial del FPP fabricado a partir de
esa API?
La validación simultánea puede realizarse cuando
los datos de las ejecuciones de producción
replicadas no están disponibles porque solo se ha
producido un número limitado de lotes de API, los
lotes de API se producen con poca frecuencia o los
11.4.2 lotes de API se producen mediante un proceso
validado que se modificó. Antes de completar la
validación concurrente, los lotes pueden ser
liberados y utilizados en FPP para su distribución
comercial en base a un monitoreo y prueba
exhaustivos de los lotes API.
¿Se realizan excepciones para la validación
retrospectiva de procesos bien establecidos que se
han utilizados sin cambios significativos en la
calidad API para cambios en las materias primas,
equipos, sistemas, instalaciones o el proceso de
producción? Este enfoque de validación es utilizado
donde:
a. Se identifican los atributos críticos de calidad y
11.4.3 los parámetros del proceso.
b. Se establecen los criterios y controles de
aceptación apropiados en el proceso.
c. No ha habido fallas significativas en el proceso o
en el producto atribuibles a causas distintas de
error del operador o fallas en el equipo que no
estén relacionadas con la idoneidad del equipo.
d. Se han establecido perfiles de impureza para la
API existente.
¿Los lotes seleccionados para la validación
retrospectiva son representativos en todos los lotes
realizados durante el periodo de revisión, incluido
11.4.4
los lotes que no cumplan con las especificaciones, y
son suficientes en número para demostrar la
consistencia del proceso?
11.5 PROGRAMA DE VALIDACIÓN DE PROCESOS
¿El número de procesos que se ejecutan para la
validación dependen de la complejidad del proceso
11.5.1
o de la magnitud del cambio del proceso que se
esté considerando?
¿Los parámetros críticos se controlan y monitorean
11.5.2
durante los estudios de validación del proceso?
ANEXO 6

¿La validación del proceso confirma que el perfil de

impureza para cada API se encuentra dentro de los
límites especificados?
¿El perfil de impurezas es comparable o mejor que
11.5.3
los datos históricos y el perfil determinado durante
el desarrollo del proceso o para los lotes utilizados
para estudios clínicos y toxicológicos
fundamentales?
11.6 REVISIÓN PERIÓDICA DE SISTEMAS VALIDADOS
¿Los sistemas y procesos son evaluados
11.6.1 periódicamente para verificar que sigan
funcionando de manera válida?
11.7 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
¿Los procedimientos de limpieza están validados?
¿La validación de limpieza está dirigida a aquellas
11.7.1 situaciones o pasos del proceso donde la
contaminación o el arrastre de los materiales
representan el mayor riesgo para la calidad API?
La validación de los procedimientos de limpieza
reflejan los patrones reales de uso del equipo.
Si varias API o productos intermedios se fabrican en
el mismo equipo y el equipo se limpia con el mismo
proceso, se puede seleccionar un intermediario
11.7.2
representativo o API para la validación de la
limpieza. ¿Esta selección se basa en la solubilidad y
la dificultad de la limpieza y el cálculo de los límites
de residuos en función de la potencia, la toxicidad y
la estabilidad?
¿El protocolo de validación de limpieza describe, el
equipo a limpiar, procedimientos, los materiales, los
11.7.3 niveles aceptables, los parámetros y métodos a ser
controlados y analíticos, el tipo de muestras que se
obtendrán y cómo se recolectarán y etiquetarán?
¿El muestreo incluye el hisopado, el enjuague o
métodos alternativos (por ejemplo, extracción
directa), según corresponda, para detectar residuos
solubles e insolubles?
11.7.4
¿Los métodos de muestreo utilizados son capaces
de medir cuantitativamente los niveles de residuos
que permanecen en las superficies del equipo
después de la limpieza?
¿Se usan métodos analíticos validados con
sensibilidad para detectar residuos o contaminante?
¿El límite de detección para cada método analítico
11.7.5
es lo suficientemente sensible como para detectar
el nivel aceptable establecido del residuo o
contaminante?
ANEXO 6

¿El nivel de recuperación alcanzable del método se

establece?
¿Los límites de residuos son prácticos, alcanzables y
verificables y están basados en el residuo más
nocivo?
¿Los estudios de limpieza o desinfección de equipos
contemplan la contaminación microbiológica y de
endotoxinas para aquellos procesos en los que es
11.7.6 necesario reducir el conteo microbiológico total o
las endotoxinas en la API u otros procesos donde
dicha contaminación pueda ser motivo de
preocupación?
¿Los procedimientos de limpieza son monitoreados
a intervalos apropiados después de la validación
para garantizar que estos procedimientos sean
11.7.7 efectivos cuando se usan durante la producción de
rutina?
¿La limpieza del equipo se controla mediante
pruebas analíticas y exámenes visuales?
11.8 VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS
¿Los métodos analíticos no incluidos en la
farmacopea relevante u otra referencia estándar
reconocida son validados?
11.8.1
¿La idoneidad de todos los métodos de prueba
utilizados se verifica en las condiciones reales de
uso y se documentan?
¿Los métodos son validados para incluir la
consideración de las características incluyendo las
directrices de la ICH sobre la validación de métodos
11.8.2 analíticos?
¿El grado de validación analítica realizado refleja el
propósito del análisis y la etapa del proceso de
producción de API?
¿Se considera la calificación apropiada del equipo
11.8.3 analítico antes de comenzar la validación de los
métodos analíticos?
¿Se mantienen registros completos de cualquier
modificación de un método analítico validado e
incluyen el motivo de la modificación, los datos
11.8.4
apropiados para verificar que la modificación
produzca resultados que sean tan precisos y
confiables como el método establecido?
CONTROL DE CAMBIO
12
12.1 ¿Se establece un sistema formal de control de

cambios para evaluar todos los cambios que pueden
ANEXO 6

afectar la producción y el control del intermediario

o API?
¿Los procedimientos escritos cubren la

identificación, documentación, revisión, apropiada y
aprobación de cambios en materias primas,
12.2 especificación, métodos analíticos, instalaciones,
sistemas de soporte, equipos, pasos de
procesamiento, materiales de etiquetado y
embalaje y software?
¿Las unidades organizativas redactan, revisan y
aprueban las propuestas de cambios relevantes de
12.3
las BPF, y las unidades de calidad las revisan y
aprueban?
¿Se evalúa el impacto potencial del cambio
propuesto en la calidad del intermedio o API?
¿Se utiliza el criterio científico para determinar qué
12.4
pruebas adicionales y estudios de validación son
apropiados para justificar un cambio en un proceso
validado?
¿Para los cambios aprobados, se toman medidas
12.5 para garantizar que todos los documentos
afectados por los cambios sean revisados?
¿Una vez implementado un cambio, se evalúan los
12.6 primeros lotes producidos o aprobados en virtud
del cambio?
¿Se evalúa la posibilidad de que los cambios críticos
12.7 afecten las fechas establecidas de reevaluación o
caducidad?
¿Los fabricantes de la forma de dosificación actual
son informados de los cambios de la producción
12.8
establecida y los procedimientos de control del
proceso que pueden afectar la calidad de la API?
RECHAZO Y REUTILIZACIÓN DE MATERIALES
13
13.1 RECHAZO
¿Los intermedios y los API que no cumplen con las
especificaciones establecidas son identificadas
13.1.1 como tales y se ponen en cuarentena?
¿La disposición final de los materiales rechazados se
registra?
13.2 REPROCESAMIENTO
¿El reprocesamiento que se utiliza para la mayoría
13.2.1 de los lotes, forma parte del proceso de fabricación
estándar?
ANEXO 6

¿La continuación de un proceso después de una

prueba control en proceso muestra que el paso está
13.2.2
incompleto es considerado parte del proceso
normal?
¿El reprocesamiento va precedido de una
evaluación cuidadosa para garantizar que la calidad
del intermediario o API no se vea afectada
13.2.3
adversamente debido a la posible formación de
subproductos y materiales que han reaccionado de
forma exagerada?
13.3 REPROCESO
¿Antes de tomar la decisión de volver a trabajar lo
lotes que no se ajustan a las normas o
13.3.1
especificaciones establecidas, se realiza una
investigación del motivo de la no conformidad?
¿Los lotes que han sido revisado se someten a una
evaluación, prueba, prueba de estabilidad y cuentan
13.3.2 con la documentación para demostrar que el
producto reprocesado es de calidad equivalente a la
producida por el proceso original?
¿Los procedimientos prevén la comparación del
13.3.3 perfil de impurezas de cada lote reprocesado con
lotes fabricados por el proceso establecido?
13.4 RECUPERACIÓN DE MATERIALES Y SOLVENTES
¿La recuperación de los reactivos, intermedio o el
API se considera aceptable, siempre que existan
13.4.1 procedimientos aprobados para la recuperación y
que los materiales recuperados cumplan con las
especificaciones adecuadas para su uso previsto?
¿Los solventes que se pueden recuperar y reutilizar
en los mismos procesos o en diferentes procesos,
cuentan con procedimientos de recuperación
13.4.2 controlados y supervisados que garanticen que los
solventes cumplan con los estándares adecuados
antes de reutilizarlos o combinarlos con otros
materiales aprobados?
¿Los solventes, reactivos frescos y recuperados se
pueden combinar si las prueba adecuadas han
13.4.3
demostrado su idoneidad para todos los procesos
de fabricación?
¿El uso de solventes recuperados, licores madre y
13.4.4 otros materiales recuperados se encuentran
documentados?
13.5 DEVOLUCIONES
¿Los intermedios o API devueltos son identificados
13.5.1
como tales y puestos en cuarentena?
ANEXO 6

¿Si las condiciones bajo las cuales los intermedios o

API devueltos han sido almacenados o enviados
antes o durante su devolución, o la condición de sus
13.5.2
contenedores pone en duda su calidad, los
intermediarios o API devueltos son reprocesados,
reelaborados o destruidos, según corresponda?
¿Se mantienen registros de productos intermedios
o API devueltos?, donde se incluyen los documentos
como: nombre y dirección del consignatario,
13.5.3
intermedio o API, número de lote y cantidad
devuelta, razón para regresar y uso o eliminación
del intermediario o API devuelto.
QUEJAS Y RETIROS
14
¿Toda queja relacionada con la calidad, que se
reciben verbalmente o por escrito son registrados e
14.1
investigados de acuerdo con a un procedimiento
escrito?
Los registros de quejas incluyen:
a. Nombre y dirección del demandante.
b. Nombre (y, cuando corresponda, título) y número
de teléfono de la persona que presenta la queja.
c. Naturaleza de la queja (incluido el nombre y el
número de lote de la API).
d. Fecha en que se recibió la queja.
14.2
e. Acción tomada inicialmente (incluidas las fechas y
la identidad de la persona que realiza la acción).
f. Cualquier acción de seguimiento tomada.
g. Respuesta proporcionada al autor de la queja
(incluida la fecha en que se envió la respuesta).
h. Decisión final sobre lotes o lotes intermedios o
API.
¿Se conservan los registros de las denuncias para
evaluar las tendencias, las frecuencias relacionadas
14.3 con los productos y la gravedad con miras a tomar
medidas correctivas adicionales, y si corresponde,
inmediatas?
¿Existe un procedimiento escrito que defina las
14.4 circunstancias bajo las cuales se considera la
retirada del intermedio o API?
¿El procedimiento de retiro de mercado designa
quién debe participar en la evaluación de la
14.5 información, cómo debe iniciarse un retiro, a
quiénes debe informarse sobre el retiro y cómo se
debe tratar el material retirado del mercado?
ANEXO 6

¿En caso de situación grave o potencialmente

mortal, las autoridades locales, nacionales y/o
14.6
internacionales son informadas y solicitan su
asesoramiento?
FABRICANTES POR CONTRATO (INCLUIDO LABORATORIOS)
15
¿Los fabricantes contratados (incluidos los
15.1 laboratorios) cumplen con las BPM definidas en esta
guía?
¿Los fabricantes contratados (incluido los
laboratorios) son evaluados por el proveedor del
15.2 contrato para garantizar el cumplimiento de las
GMP de las operaciones específicas que tiene lugar
en los sitios contratados?
¿Cuentan con un contrato escrito y aprobado o un
acuerdo formal entre el otorgante del contrato y el
15.3 contratado que defina detalladamente las
responsabilidades de la GMP, incluida las medidas
de calidad, de cada parte?
¿El contrato permite a la contratista estudiar las
15.4 instalaciones del aceptador del contrato para
cumplir con las BPM?
¿En los casos de subcontratación, el aceptador del
contrato transmite a un tercero el trabajo que se le
15.5 confío en virtud del contrato sin la evaluación y
aprobación previa al mismo por parte del
contratante?
¿Los registros de fabricación y laboratorio se
15.6 mantienen en el sitio donde se desarrolla la
actividad y están fácilmente disponibles?
¿Los cambios en el proceso, equipo, métodos de
15.7 prueba, las especificaciones u otros requisitos
contractuales, están aprobados por el contratista?
AGENTES, INTERMEDIARIOS, COMERCIANTES, DISTRIBUIDORES, REEMPAQUETADORAS Y
16 REVENDEDORES
16.1 APLICABILIDAD
¿Los agentes, intermediarios, comerciantes,
distribuidores, reempaquetadores y
16.1.1
reetiquetadores cumplen con las BPM tal como se
define en esta guía?
16.2 RASTREABILIDAD DE API DISTRIBUIDAS E INTERMEDIOS.
distribuidores, reempaquetadores o
16.2.1
reetiquetadores, mantienen una trazabilidad
completa de las API y productos intermedios que
ANEXO 6

distribuyen?
Los documentos que deben conservarse y estar

disponibles incluyen:
a. Identidad del fabricante original.
b. Dirección del fabricante original.
c. Órdenes de compra.
d. Conocimiento de embarque.
e. Recibo de documentos.
f. Nombre o designación de API o intermedio.
g. Número de lote del fabricante.
h. Registros de transporte y distribución.
i. Certificados de análisis auténticos, incluidos los
del fabricante original.
j. Nueva prueba o fecha de caducidad.
16.3 GESTIÓN DE CALIDAD
16.3.1 reetiquetadores establecen, documentos e
implementa un sistema eficaz de gestión de la
calidad?
16.4 REEMPAQUETADO, REETIQUETADO Y TENDENCIA DE API E INTERMEDIOS
¿El reempaquetado, reetiquetado y mantenimiento
de API e intermedios se realiza bajo los controles
16.4.1 BPM apropiados según lo estipulado en esta guía,
para evitar confusiones y pérdida de API, identidad
o pureza intermedias?
¿El reembalaje se realiza en condiciones
16.4.2 ambientales adecuadas para evitar la
contaminación y la contaminación cruzada?
16.5 ESTABILIDAD
¿Se realizan estudios de estabilidad para justificar
las fechas de caducidad o reexaminación asignadas
16.5.1 si las API o intermedio se reenvasan en un tipo
diferente de contenedor utilizado por el fabricante
de la API o intermediario?
16.6 TRANSFERENCIA DE INFORMACIÓN
¿Los agentes, intermediarios, distribuidores,
reempaquetadores o reetiquetadores transfieren
16.6.1 toda la información regulatoria o de calidad recibida
del fabricante de una API o intermedia al cliente, y
del cliente al fabricante de la API o intermediario?
ANEXO 6

¿El agente, intermediario, comerciante, distribuidor,

reenvasador o reetiquetario que suministra la API o
16.6.2 producto intermedio al cliente proporciona el
nombre del fabricante original de la API o
intermedio y el número de lote suministrado?
¿Se proporciona la identidad del fabricante de la API
original o intermedia a las autoridades reguladoras
a petición? ¿El fabricante original responde a la
16.6.3 autoridad reguladora directamente o a través de
sus agentes autorizados, dependiendo de la relación
legal entre los agentes autorizados y el fabricante
original de la API o intermediario?
¿Se cumple la orientación para los certificados de
16.6.4 análisis incluidos en la sección 10.3.1 "Certificados
de análisis"?
16.7 MANEJO DE QUEJAS Y RETIRADOS
reetiquetadores mantienen los registros de los
16.7.1 reclamos y retiros según se especifica en la sección
14 de "Quejas y retiros" para todas las
reclamaciones y retiradas de productos que lleguen
a su conocimiento?
16.7.2 reetiquetadores revisan el reclamo ante el
fabricante de la API o intermediario original para
determinar si hay alguna acción adicional?
¿Las quejas referentes al fabricante orinal de la API
o intermedio, el registro mantenido por los agentes,
correctores, comerciantes, distribuidores,
16.7.3
reenvasadores o reacondicionadores incluyen
cualquier respuesta recibida del fabricante original
de la API o intermedio?
16.8 MANEJO DE DEVOLUCIONES
¿Los agentes intermediarios, comerciantes,
distribuidores, reempacadores o reetiquetadores
16.8.1
cuentan con la documentación de las API y los
productos intermedios devueltos?
ORIENTACIÓN ESPECÍFICA PARA APIs FABRICADAS POR CULTIVO CELULAR/FERMENTACIÓN.
17
17.1 GENERAL
¿Se establecen controles apropiados en todas las
17.1.1 etapas de fabricación para asegurar la calidad
intermedia y / o API?
ANEXO 6

¿Se utilizan equipos apropiados y controles

17.1.2 ambientales para minimizar el riesgo de
contaminación?
¿Los criterios de aceptación para la calidad del
medio ambiente y la frecuencia del monitoreo
17.1.3
dependen del paso en la producción y las
condiciones de producción?
Se tienen en cuenta los siguientes controles de
procesos:
a. Mantenimiento del banco de células de trabajo.
b. Inoculación y expansión apropiadas de la cultura.
c. Control de los parámetros críticos de operación
durante la fermentación / cultivo celular.
d. Monitoreo del proceso de crecimiento celular,
viabilidad (para la mayoría de los procesos de
cultivo celular) y productividad.
17.1.4 e. Procedimientos de recolección y purificación que
eliminan las células, los desechos celulares y los
componentes de los medios al tiempo que protegen
al intermediario o API de la contaminación
(particularmente de naturaleza microbiológica) y de
la pérdida de calidad.
f. Control de la carga biológica y, cuando sea
necesario, niveles de endotoxinas en las etapas de
producción apropiadas.
g. Preocupaciones de seguridad viral como se
describe en la directriz ICH Q5A.
¿Se demuestra la eliminación de los componentes
de los medios, las proteínas de las células
17.1.5 hospedadoras, otras impurezas relacionadas con el
proceso, las impurezas relacionadas con los
productos y los contaminantes?
17.2 MANTENIMIENTO DEL BANCO DE CELDAS Y MANTENIMIENTO DE REGISTROS.
¿El acceso a los bancos de células se limita solo al
17.2.1
personal autorizado?
¿Los bancos de células están diseñas para mantener
17.2.2 las condiciones de almacenamiento, la viabilidad y
prevenir la contaminación?
¿Se mantiene registros del uso de los viales de los
17.2.3 bancos de células y las condiciones de
almacenamiento?
¿Los bancos de células son monitoreados
17.2.4 periódicamente para determinar su idoneidad para
el uso?
17.3 CULTIVO CELULAR/FERMENTACIÓN
ANEXO 6

¿Cuando se necesite la adición aséptica de sustratos

celulares, medios, tampones y gases, se utilizan
sistemas cerrados o contenidos?
¿Cuenta con controles y procedimientos para
17.3.1
minimizar el riesgo de contaminación en los casos
que la inoculación del vaso inicial o las
transferencias o adiciones posteriores sean
realizados en recipientes abiertos?
¿Cuando la calidad de la API puede verse afectada
por la contaminación microbiana, las
17.3.2 manipulaciones que utilizan recipientes abiertos son
realizadas en un gabinete de bioseguridad o en un
entorno similarmente controlado?
¿El personal se viste adecuadamente y toma las
17.3.3
precauciones especiales para manejar los cultivos?
¿Se monitorean los parámetros críticos de
operación (por ejemplo, temperatura, pH, tasas de
agitación, adición de gases, presión) para garantizar
17.3.4 la coherencia con el proceso establecido?
¿El crecimiento celular, la viabilidad (para la
mayoría de los procesos de cultivo celular) y la
productividad son controlados?
El equipo de cultivo celular se limpia y esteriliza
después de su uso?
17.3.5
¿El equipo de fermentación es limpiado o
esterilizado?
¿Los medios de cultivo son esterilizados ante su uso
17.3.6
para proteger la calidad de la API?
¿Existen procedimientos apropiados para detectar
la contaminación y determinar el curso de acción a
tomar, incluyendo procedimientos para determinar
17.3.7 el impacto de la contaminación en el producto y
aquellos para descontaminar el equipo y devolverlo
a una condición para ser utilizados en lotes
posteriores?
¿Se mantienen registros de los eventos de
17.3.8
contaminación?
¿El equipo compartido (multiproducto) garantiza las
pruebas adicionales después de la limpieza entre
17.3.9
campañas de productos, según corresponda, para
minimizar el riesgo de contaminación cruzada?
17.4 COSECHA, AISLAMIENTO Y PURIFICACIÓN
¿Los pasos de recolección, ya sea para extraer
células o componentes celulares o para recoger
17.4.1 componentes celulares después de la interrupción,
se realizan en equipos y áreas diseñados para
minimizar el riesgo de contaminación?
ANEXO 6

¿Los procedimientos de recolección y purificación

que eliminan e inactivan el organismo productor,
los desechos celulares y los componentes de los
17.4.2
medios son adecuados para garantizar que el
intermedio o API se recupere con calidad
constante?
¿Se limpia adecuadamente el equipo y se desinfecta
17.4.3
después del uso?
¿Para los sistemas abiertos, la purificación se realiza
17.4.4 en condiciones ambientales adecuadas para la
preservación de la calidad del producto?
¿Se realizan controles adicionales, tales como el uso
de resinas cromatográficas especializadas o pruebas
17.4.5
adicionales en los equipos utilizados para múltiples
productos?
17.5 PASOS DE ELIMINACIÓN/INACTIVACIÓN
¿Los pasos de eliminación vírica e inactivación viral
17.5.1
se realizan dentro de sus parámetros validados?
¿Se toman precauciones adecuadas para prevenir la
posible contaminación viral desde las etapas de
eliminación / inactivación previrales a postvirales?
17.5.2
¿Este proceso se realiza en áreas que separadas de
otras actividades de procesamiento que cuentan
con unidades de tratamiento de aire separadas?
¿El mismo equipo es usado normalmente para
diferentes pasos de purificación?
17.5.3 ¿En caso de utilizar el mismo equipo, este es
limpiado y desinfectado adecuadamente antes de
volver a usarlo?
API PARA USO EN ENSAYOS CLÍNICOS
18
18.1 GENERAL
¿Los controles utilizados en la fabricación de API
para su uso en ensayos clínicos son coherentes con
la etapa de desarrollo del producto farmacéutico
que incorpora la API?
¿El proceso y los procedimientos de prueba son
18.1.1
flexibles y permiten que se realicen cambios a
medida que aumenta el conocimiento del proceso y
las pruebas clínicas de un producto farmacéutico
avanzan desde las etapas preclínicas hasta las
etapas clínicas?
18.2 CALIDAD
¿Se aplican conceptos de BPM adecuados en la
18.2.1 producción de API para su uso en ensayos clínicos
con un mecanismo adecuado para la aprobación de
ANEXO 6

cada lote?
¿Se establecen unidades de calidad independientes

18.2.2 de la producción para la aprobación o el rechazo de
cada lote de API para su uso en ensayos clínicos?
¿Se realizan otras funciones de prueba en otras
18.2.3
unidades organizativas?
¿Las medidas de calidad incluyen un sistema para
18.2.4 probar materias primas, materiales de embalaje,
productos intermedios y API?
¿Los problemas de proceso y calidad son
18.2.5
evaluados?
¿El etiquetado de las API destinadas para el uso de
18.2.6 ensayos clínicos se controlan adecuadamente y se
identifican el material para la investigación?
18.3 EQUIPO E INSTALACIONES
¿Durante todas las fases de desarrollo clínico,
incluido el uso de instalaciones o laboratorios a
pequeña escala para fabricar lotes de API para su
18.3.1
uso en ensayos clínicos, existen procedimientos
para garantizar que el equipo esté calibrado, limpio
y adecuado para el uso previsto?
¿Los procedimientos para el uso de las instalaciones
garantizan que los materiales se manipulen de
18.3.2
manera que se minimice el riesgo de contaminación
y contaminación cruzada?
18.4 CONTROL DE MATERIAS PRIMAS
¿Las materias primas utilizadas en la producción de
API para uso en ensayos clínicos se evalúan
18.4.1
mediante pruebas o se recibe con el análisis de un
proveedor y se somete a pruebas de identidad?
¿La idoneidad de una materia prima se determina
antes del uso en función de la aceptabilidad en
18.4.2
reacciones a pequeña escala (es decir, pruebas de
uso) y no solo en pruebas analíticas?
18.5 PRODUCCIÓN
¿La producción de API para uso en ensayos clínicos
es documentada en cuadernos de laboratorio,
registros de lotes u otros medios apropiados?
18.5.1
¿Estos documentos incluyen información sobre el
uso de materiales de producción, equipos,
procesamiento y observaciones científicas?
18.6 VALIDACIÓN
¿La combinación de controles, calibración y, cuando
18.6.1 corresponda, la calificación del equipo asegura la
calidad del API durante esta fase de desarrollo?
ANEXO 6

¿La validación del proceso de lotes que se producen

para uso comercial se realiza de acuerdo con la
18.6.2 sección 11 de Validación, incluso cuando dichos
lotes se producen a escala piloto o en pequeña
escala?
18.7 CAMBIOS
¿Los cambios en la producción, especificaciones o
18.7.1 procedimientos de prueba son registrados
adecuadamente?
18.8 CONTROLES DE LABORATORIO
¿Los métodos analíticos realizados para evaluar un
18.8.1 lote de API para ensayos clínicos son
científicamente sólidos?
¿Cuenta con un sistema para retener las muestras
de reserva de todos los lotes? Este sistema asegura
que se retenga una cantidad suficiente de cada
18.8.2
muestra de reserva durante un período de tiempo
apropiado después de la aprobación, terminación o
descontinuación de una aplicación.
¿La fecha de caducidad y repruebas, tal como se
define en la sección 10.3.3 de "Vencimiento y
18.8.3
reevaluación de las citas", se aplica a las API
existentes utilizadas en ensayos clínicos?
18.9 DOCUMENTACIÓN
¿Cuenta con un sistema para garantizar que la
información obtenida durante el desarrollo y la
18.9.1
fabricación de las API para uso en ensayos clínicos
esté documentada y disponible?
¿El desarrollo e implementación de los métodos
analíticos utilizados para respaldar la liberación de
18.9.2
un lote de API para uso en ensayos clínicos se
documenta?
¿Se usa un sistema para retener los registros y
documentos de producción y control? Este sistema
garantiza que los registros y documentos se
18.9.3
conservan durante un período de tiempo apropiado
después de la aprobación, terminación o
interrupción de una aplicación.
SECCIÓN II
19
¿El transporte de los API o productos intermedios se
19.1
¿Durante el transporte se mantienen las
condiciones de almacenamiento?
ANEXO 6

¿Se toman las precauciones necesarias para que los

19.2 API o productos intermedios sometidos a cadena de
frío no entren en estado de congelación?
¿Se utilizan dispositivos para monitorear la
19.3 temperatura durante el transporte?
¿El envío y transporte de API o productos
19.4 intermedios se realiza después de recibir una orden
de entrega? ¿Se encuentran documentadas?
¿Los procedimientos de envío de los API o
19.5 productos intermedios se ejecutan tomando en
cuenta su naturaleza?
¿El contenedor brinda una protección adecuada
19.6 contra las influencias externas y se encuentra
etiquetado de forma clara e indeleble?
¿Los registros utilizados para el envío contienen al
menos la siguiente información:?
a. Fecha de envío
b. Nombre y dirección del cliente
19.7
c. Descripción del producto como: nombre, forma
de dosificación y concentración (si corresponde),
número de lote y cuantificación
d. Condiciones de transporte y almacenamiento
¿Los registros están disponibles y son de fácil
19.8
acceso?
SECCIÓN III
PRINCIPIOS GENERALES DE LOS SISTEMAS DE AGUA FARMACÉUTICAS
20
¿Los sistemas de producción, almacenamiento y
distribución de agua farmacéutica se diseñan,
instalan, se comisionan (ponerse en marcha),
califican y se mantienen para garantizar la
producción confiable de agua de una calidad
20.1
adecuada?
¿Se valida el proceso de producción de agua para
garantizar que el agua generada, almacenada y
distribuida no exceda la capacidad diseñada y
cumpla con sus especificaciones?
¿La capacidad del sistema se diseña para satisfacer
la demanda promedio y el flujo máximo de la
operación actual?
20.2 ¿Si es necesario, dependiendo de las demandas
futuras planificadas, el sistema está diseñado para
permitir aumentos en la capacidad o para permitir
modificaciones?
ANEXO 6

¿Todos los sistemas, independientemente de su

tamaño y capacidad, tienen recirculación y
rotaciones adecuadas para garantizar que el sistema
está bien controlado químicamente y
¿El uso de los sistemas después de la validación
inicial (calificación de instalación (sus siglas en
inglés IQ), calificación operacional (sus siglas en
inglés OQ) y calificación del desempeño (sus siglas
20.3 en inglés PQ)) y después de cualquier trabajo de
mantenimiento o modificación planificado y no
planificado es aprobado por el departamento de
garantía de calidad (sus siglas en inglés QA)
utilizando documentación de control?
¿Las fuentes de agua y el agua tratada son
monitorearse regularmente para detectar
contaminación química, microbiológica y, según
corresponda, de endotoxina?
¿El rendimiento de los sistemas de purificación,
20.4
almacenamiento y distribución de agua son
monitoreados?
¿Se mantienen los registros de los resultados de
monitoreo, análisis de tendencias y cualquier acción
tomada?
¿Cuando la sanitización química de los sistemas de
agua es parte del programa de control de
biocontaminación, se sigue un procedimiento
20.5
validado para garantizar que el proceso de
sanitización ha sido efectivo y que el agente
sanitizante se ha eliminado efectivamente?
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL AGUA
21
21.1 Generalidades
21.1.1 Agua potable
¿El agua potable se suministra bajo presión positiva
continua en un sistema de plomería libre de
21.1.1.1
defectos que puedan conducir a la contaminación
de cualquier producto?
¿El agua potable es modificada, excepto por el
tratamiento limitado que se le da al agua que
proviene de un fuente o reservorio natural
21.1.1.2
(desalinización, ablandamiento, eliminación de
iones específicos, reducción de partículas y
tratamiento antimicrobiano)?
ANEXO 6

¿El agua potable utilizada se deriva de un suministro

público de agua, es suministrada desde una fuente
21.1.1.3 externa (por ejemplo un municipio) o la calidad
apropiada de agua se logra en el establecimiento a
través de un procesamiento apropiado?
¿Se realizan pruebas desde la fuente de agua que
21.1.1.4 garanticen que el agua potable tiene la calidad para
ser consumida?
¿El laboratorio fabricante se asegura que la fuente
de agua que suministra el sistema de tratamiento
de agua purificada (sus siglas en inglés PW) cumpla
con los requisitos de agua potable adecuados?
21.1.1.5 ¿Cuando el laboratorio fabricante utiliza el sistema
de tratamiento de agua primero para lograr la
calidad del agua potable y, posteriormente, agua
purificada, se identifica y verifica el punto en el que
se logra la calidad del agua potable?
¿El agua potable utilizada cumple con la normativa
21.1.1.6
legal vigente?
¿Si el agua potable se usa directamente en ciertas
etapas de la producción o es el agua de
alimentación para la producción de mejores
calidades de agua para uso farmacéutico (sus siglas
21.1.1.7
en inglés WPU), el laboratorio fabricante realiza
periódicamente pruebas para confirmar que la
calidad cumple con los estándares requeridos para
agua potable?
21.1.2 Agua purificada a granel (sus siglas en inglés BPW)
¿El agua purificada a granel se prepara a partir de
una fuente de agua potable como agua de
alimentación de calidad mínima?
¿Cumple con las especificaciones de la farmacopea
pertinentes para la pureza química y microbiológica,
21.1.2.1
con la acción adecuada y los límites de alerta?
¿Está protegida de la recontaminación y la
¿Los niveles de alerta para el sistema de agua se
determinan a partir del conocimiento del sistema?
21.1.3 Agua a granel altamente purificada (sus siglas en inglés BHPW)
¿Se prepara agua a granel altamente purificada a
partir del agua potable como agua de alimentación
de calidad mínima?
¿El agua a granel altamente purificada cumple con
21.1.3.1
el mismo estándar de calidad que el agua para
inyectables (sus siglas en inglés WFI), incluido el
límite para endotoxinas (el proceso de tratamiento
de agua puede ser diferente)?
ANEXO 6

¿BHPW se protege contra la recontaminación y la

21.1.3.2
¿BHPW y WFI tienen requisitos microbiológicos
21.1.3.3
idénticos?
21.1.4 Agua a granel para inyectables (sus siglas en inglés BWFI)
¿El agua a granel para inyectables es preparada con
agua potable (generalmente con tratamiento
21.1.4.1
adicional) o con agua purificada como agua de
alimentación de calidad mínima?
¿Cuál es el paso de purificación final utilizado para
21.1.4.2
la obtención de BWFI?
¿BWFI cumple con las especificaciones de la
farmacopea pertinente para la pureza química y
21.1.4.3
microbiológica (incluida la endotoxina) con la acción
adecuada y los límites de alerta?
¿BWFI se protege de la recontaminación y la
21.1.4.4
21.1.5 Otros grados de agua
¿Cuando un proceso específico requiere un grado
de agua especial no farmacopeico, su especificación
es documentada dentro del sistema de calidad de la
compañía?
21.1.5.1
¿El tipo de agua utilizado cumple con los requisitos
de la farmacopea relacionados con el grado de WPU
requerido para el tipo de forma de dosificación o
etapa de proceso?
APLICACIÓN DE TIPOS ESPECÍFICOS DE AGUA PARA PROCESOS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN
22
¿El laboratorio fabricante utiliza el tipo de agua con
la calidad mínima de WPU indicado por la autoridad
encargada de la concesión de licencias de
22.1 productos, para ser utilizada durante la fabricación
de las diferentes formas de dosificación o para las
diferentes etapas de lavado, preparación, síntesis,
fabricación o formulación?
¿El grado de agua utilizada toma en cuenta la
naturaleza y el uso previsto del producto
22.2
intermedio o terminado y la etapa en el proceso de
fabricación en el que se utiliza el agua?
¿Cuando se necesita agua de alta calidad (es decir
22.3 muy baja en microorganismos y endotoxinas) el
laboratorio fabricante utiliza BHPW o BWFI?
¿BWFI es utilizada en la fabricación de productos
inyectables para disolver o diluir sustancias o
22.4 preparados durante la fabricación de parenterales,
y para la fabricación de agua estéril para la
preparación de inyecciones?
ANEXO 6

¿BWFI es utilizada para el enjuague final después de

la limpieza del equipo y los componentes que
entran en contacto con productos inyectables, así
como para el enjuague final en un proceso de
lavado en el que no se aplica ningún proceso
posterior de depirinización térmica o química?
¿Cuando el vapor entra en contacto con un
producto inyectable en su contenedor final o con un
22.5 equipo para preparar productos inyectables,
cumple con las especificaciones para BWFI cuando
se condensa?
SISTEMAS DE PURIFICACIÓN DE AGUA
23
23.1 Consideraciones generales
¿El método de purificación de agua elegido o la
secuencia de pasos de purificación es apropiado
para la aplicación o uso que tendrá el agua?
¿Para seleccionar el método de tratamiento de agua
se toma en consideración los siguientes aspectos?:
a. La especificación final de la calidad del agua
c. La calidad del agua de alimentación disponible y
la variación en el tiempo (cambios estacionales)
d. La disponibilidad de instalaciones de soporte
adecuadas para la conexión del sistema (agua
cruda, electricidad, vapor de calefacción, agua fría,
aire comprimido, sistema de alcantarillado, aire de
escape)
23.1.1
e. La estrategia de saneamiento
f. La disponibilidad de equipos de tratamiento de
agua en el mercado
g. La confiabilidad y robustez del equipo de
tratamiento de agua en operación
h. El rendimiento o la eficiencia del sistema de
purificación
i. La capacidad de apoyar y mantener
adecuadamente el equipo de purificación de agua
j. La continuidad del uso operacional considerando
horas / días, días / años y tiempo de inactividad
planeado
k. Los costos totales del ciclo de vida (capital y
operacional, incluido el mantenimiento)
¿Las especificaciones para los equipos de
purificación de agua, almacenamiento y distribución
23.1.2
toman en cuenta lo siguiente?:
a. La ubicación de la habitación de la planta
ANEXO 6

b. Extremos de temperatura que el sistema

encontrará
c. El riesgo de contaminación por lixiviados de
materiales de contacto
d. El impacto adverso de los materiales de contacto
de adsorción
e. Diseño higiénico o sanitario, cuando se requiera
f. Resistencia a la corrosión
g. Libertad de fuga
h. Una configuración de sistema para evitar la
proliferación de organismos microbiológicos
i. Tolerancia a agentes de limpieza y sanitización
(térmicos y / o químicos)
j. La estrategia de saneamiento
k. La capacidad del sistema y los requisitos de salida
l. La provisión de todos los instrumentos necesarios,
puntos de prueba y muestreo para permitir el
monitoreo de todos los parámetros críticos de
calidad relevantes del sistema completo
¿Para el diseño, la configuración y la disposición de
los equipos de purificación de agua,
almacenamiento y distribución se toman en cuenta
las siguientes consideraciones físicas?:
a. Capacidad de recolectar muestras
23.1.3 b. El espacio disponible para la instalación
c. Cargas estructurales en edificios
d. La provisión de un acceso adecuado para el
mantenimiento
e. La capacidad de manejar de forma segura los
productos químicos de regeneración y sanitización
23.2 Producción de agua potable
¿La calidad del agua potable es monitoreada
23.2.1 rutinariamente para tener en cuenta los cambios
ambientales, estacionales o de suministro?
¿Se consideran pruebas adicionales si hay algún
23.2.2 cambio en la fuente de agua cruda, las técnicas de
tratamiento o la configuración del sistema?
¿Si la calidad del agua potable cambia
significativamente, pero aún está dentro de las
especificaciones, el uso directo de esta agua como
23.2.3
WPU, o como agua de alimentación para etapas de
tratamiento posteriores, es revisada y se
documenta el resultado de la revisión?
ANEXO 6

¿Cuando el agua potable se derive de un sistema

"interno" para el tratamiento del agua cruda, se
documentan los pasos de tratamiento del agua
utilizados y la configuración del sistema?
23.2.4 ¿Los cambios en el sistema o en su funcionamiento
no se realizan hasta que se haya completado una
revisión y el departamento de control de calidad
haya aprobado el cambio de acuerdo con los
procedimientos de control de cambios?
¿Cuando el usuario almacena y distribuye agua
potable, los sistemas de almacenamiento no
permiten la degradación de la calidad del agua
antes de su uso?
¿Después de cualquier almacenamiento de este
23.2.5 tipo, las pruebas se llevan a cabo rutinariamente de
acuerdo con un método definido?
¿Donde se almacena el agua, el diseño y la
operación del sistema garantizan una rotación o
recirculación del agua almacenada suficiente para
evitar el estancamiento?
¿La evaluación del proveedor y las actividades de
certificación autorizadas, incluida la confirmación
23.2.6 de la aceptabilidad del vehículo de entrega, se
auditan de manera similar que para cualquier otro
material de partida?
¿El equipo y los sistemas utilizados para producir
agua potable permiten el drenaje y la sanitización?
¿Los tanques de almacenamiento están cerrados
con conductos de ventilación adecuadamente
23.2.7
protegidos, y permitir la inspección visual, el
drenaje y la sanitización?
¿Las tuberías de distribución pueden drenarse,
purgarse y sanitizarse?
¿Se toma especial cuidado para controlar la
contaminación microbiológica de los filtros de
arena, lechos de carbón y ablandadores de agua?
23.2.8
¿Se aplican las técnicas de limpieza de fondo, la
sanitización química y/o térmica y la regeneración
frecuente para controlar la contaminación?
23.3 Producción de agua purificada (sus siglas en ingles PW)
¿Para la preparación de agua purificada se utiliza
procesos de intercambio iónico, ósmosis inversa
23.3.1
(sus siglas en inglés RO), ultrafiltración y/o
electrodeionización y destilación?
¿Se considera lo siguiente al configurar un sistema
23.3.2 de purificación de agua o al definir las
especificaciones de los requisitos del usuario (sus
ANEXO 6

siglas en inglés URS)?:
a. La calidad del agua de alimentación y su variación

a lo largo de las estaciones
f. La extensión del pretratamiento requerido para
proteger los pasos finales de purificación
g. Optimización del rendimiento, incluido el
rendimiento y la eficiencia de los pasos del proceso
de tratamiento unitario
h. Puntos de muestreo adecuadamente ubicados,
diseñados de tal manera que se evite la posible
contaminación
i. Los pasos del proceso unitario se proporcionan
con la instrumentación adecuada para medir
parámetros tales como flujo, presión, temperatura,
conductividad, pH y carbono orgánico total
¿El método para sanitizar cada etapa de purificación
está definido e incluye la verificación de la
23.3.3
eliminación de los agentes utilizados?
¿Existe evidencia documentada de su eficacia?
intercambiador de calor o enfriadores del cuarto de
la planta para reducir el riesgo de crecimiento
microbiano (valor de orientación <25 ° C)
23.3.4 c. Provisión de desinfección ultravioleta
d. Selección de componentes de tratamiento de
agua que pueden ser periódicamente sanitizados
térmicamente
e. Aplicación de sanitización química (incluidos
agentes como ozono, peróxido de hidrógeno y/o
ácido peracético)
23.4 Producción de agua altamente purificada (sus siglas en inglés HPW)
¿El agua altamente purificada se produce por
ósmosis inversa de doble paso acoplada con
23.4.1
ultrafiltración o por cualquier otra técnica de
purificación o secuencia de técnicas apropiada?
ANEXO 6

¿Se considera lo siguiente al configurar un sistema

de purificación de agua o al definir las
especificaciones de requisitos del usuario (sus siglas
en inglés URS)?:
a. La calidad del agua de alimentación y su variación
a lo largo de las estaciones
f. La extensión del pretratamiento requerido para
proteger los pasos finales de purificación
g. Optimización del rendimiento, incluido el
rendimiento y la eficiencia de los pasos del proceso
de tratamiento unitario
h. Puntos de muestreo adecuadamente ubicados,
diseñados de tal manera que se evite la posible
contaminación
i. Los pasos del proceso unitario se proporcionan
con la instrumentación adecuada para medir
23.4.2
conductividad, pH y carbono orgánico total
¿Existe evidencia documentada de la eficacia del
método de sanitización?
térmicamente
ácido peracético)
23.5 Producción de agua para inyectables (sus siglas en inglés BWFI)
¿La purificación del agua se realiza mediante
23.5.1 destilación o mediante la operación a alta
temperatura del equipo de proceso?
ANEXO 6

¿Se considera lo siguiente al diseñar un sistema de

purificación de agua y definir las especificaciones de
los requisitos del usuario?
a. La calidad del agua de alimentación
b. La especificación de calidad del agua requerida
c. La cantidad de agua
23.5.2
d. El tamaño óptimo del generador o generadores
con control de variables para evitar el ciclo de
inicio/stop demasiado frecuente
e. Funciones de purga y descarga
f. Enfriamiento con ventilación para evitar el ingreso
de contaminación
¿Existe evidencia documentada de la eficacia del
método de sanitización?
23.5.3
térmicamente
ácido peracético)
SISTEMA DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN DE AGUA
24
24.1 Generalidades
¿El sistema de almacenamiento y distribución es
considerado como una parte clave de todo el
24.1.1 sistema y está diseñado para integrarse
completamente con los componentes del sistema
de purificación de agua?
¿Una vez que el agua se ha purificado utilizando un
método apropiado, es depositada en un recipiente
24.1.2
de almacenamiento para su posterior distribución a
los puntos de uso?
ANEXO 6

¿El sistema de almacenamiento y distribución está

configurado para evitar la proliferación microbiana
y la recontaminación del agua (PW, BHPW, BWFI)
24.1.3 después de su tratamiento?
¿Está sujeto a una combinación de monitoreo en
línea y fuera de línea para garantizar que se
mantenga la especificación de agua adecuada?
24.2 Materiales que entran en contacto con sistemas de agua para uso farmacéutico
¿Los materiales que entran en contacto con la WPU,
incluidas las tuberías, válvulas y accesorios, sellos,
diafragmas e instrumentos, son seleccionados para
cumplir los siguientes objetivos?:
a. Compatibilidad. La compatibilidad e idoneidad de
los materiales abarca todo el rango de su
temperatura de trabajo y posibles sustancias
químicas que entrarán en contacto con el sistema
en reposo, en funcionamiento y durante la
sanitización.
b. Prevención de lixiviación. Todos los materiales
que entran en contacto con la WPU no pasan por
lixiviación en el rango de temperaturas de trabajo y
sanitización del sistema.
c. Resistencia a la corrosión. PW, BHPW y BWFI son
altamente corrosivos
¿Para evitar la falla del sistema y la contaminación
del agua, los materiales seleccionados son
apropiados, el método de unión es controlado
24.2.1 cuidadosamente y todos los accesorios y
componentes son compatibles con las tuberías
utilizadas?
¿Cuando se usa acero inoxidable para los sistemas
WPU, el acero inoxidable es al menos de grado 316?
¿El sistema es pasivado después de la instalación
inicial o después de una modificación significativa?
¿Cuando se lleva a cabo la pasivación acelerada, el
sistema se limpia minuciosamente primero y el
proceso de pasivación se realiza de acuerdo con un
procedimiento documentado claramente definido?
¿Son considerados los siguientes puntos?:
a. Acabado interno liso. Una vez que el agua ha sido
purificada, es susceptible a la contaminación
microbiológica y el sistema está sujeto a la
formación de biofilms cuando se emplea el
almacenamiento en frío y la distribución. ¿El
acabado del material interno tiene una rugosidad
superficial aritmética promedio de no más de 0,8
micras (Ra)?
ANEXO 6

b. Ensamblaje/juntas/uniones. ¿Los materiales

seleccionados del sistema se unen fácilmente
mediante soldadura de forma controlada? ¿El
control del proceso incluye, como mínimo, la
calificación del operador, documentación de la
configuración del soldador, piezas de prueba de la
sesión de trabajo (cupones), registros de todas las
soldaduras e inspección visual de una proporción
definida de soldaduras, por ejemplo: 100%
c. Diseño de bridas, uniones y válvulas. ¿Cuando se
utilicen bridas, uniones o válvulas, las mismas son
de diseño higiénico o sanitario? ¿Se realizan
controles apropiados para garantizar que se usan
los sellos y diafragmas correctos y que están
ajustados y ajustados correctamente? ¿Las
conexiones roscadas son evitadas?
d. Documentación. ¿Todos los componentes del
sistema están completamente documentados y
respaldados por copias originales o certificadas de
los certificados de materiales?
e. Materiales. ¿La elección del material tiene en
cuenta el método de sanitización previsto?
¿Alguno de los materiales que entran en contacto
con WPU contiene sustancias químicas que serán
extraídas por el agua?
¿Los plásticos no son tóxicos y son compatibles con
todos los productos químicos utilizados?
¿Son fabricados con materiales que al menos
cumplen con los estándares mínimos de calidad
alimentaria?
¿Sus características químicas y biológicas cumplen
con las especificaciones o recomendaciones de la
farmacopea?
¿Se toman precauciones para definir los límites
operacionales para las áreas donde se reduce la
circulación del agua y no se puede lograr un flujo
turbulento?
¿Está definido el caudal mínimo y los volúmenes de
cambio?
24.3 Sistema de sanitización y control de biocarga
ANEXO 6

¿Los equipos de tratamiento de agua,

almacenamiento y distribución utilizados para BPW,
BHPW y BWFI están provistos de características
para controlar la proliferación de organismos
microbiológicos durante el uso normal, así como
24.3.1 técnicas para sanitizar el sistema después de la
intervención para mantenimiento o modificación?
¿Las técnicas empleadas son considerarse durante
el diseño del sistema y se toman en cuenta la
interdependencia entre los materiales y las técnicas
de sanitización?
¿Cuando se requieren temperaturas más bajas (<65
°C) debido a los procesos de tratamiento del agua
empleados o los requisitos de temperatura para el
24.3.2
agua en uso, se toman precauciones especiales para
prevenir la entrada y proliferación de
contaminantes microbiológicos?
24.4 Requisitos del recipiente o tanque de almacenamiento
¿El diseño y el tamaño del recipiente toma en
24.4.1.1 cuenta lo siguiente?: Ver 6.4.2 Capacidad y 6.4.3
Consideraciones para el control de la contaminación
24.4.2 Capacidad
determinado sobre la base de los siguientes
requisitos?:
a. Es necesario proporcionar una capacidad
intermedia de almacenamiento entre la tasa de
generación estacionaria del equipo de tratamiento
de agua y la demanda simultánea potencialmente
variable de los puntos de uso
b. El equipo de tratamiento de agua opera de
manera continua durante períodos significativos
para evitar las ineficiencias y el estrés del equipo
que se producen cuando el equipo enciende y
24.4.2.1
apaga con demasiada frecuencia
c. La capacidad es suficiente para proporcionar
capacidad de reserva a corto plazo en caso de falla
del equipo de tratamiento de agua o incapacidad
para producir agua debido a un ciclo de
saneamiento o regeneración. Al determinar el
tamaño de dicha capacidad de reserva, es
considerado proporcionar suficiente agua para
completar un lote de proceso, sesión de trabajo,
rotación de tanques por recirculación para
minimizar el estancamiento u otro período lógico de
demanda.
ANEXO 6

24.4.3 Consideraciones para el control de la contaminación

a. El uso de dispositivos de pulverización o
distribuidores es considerado en los sistemas de
almacenamiento para humedecer las superficies
durante el funcionamiento normal, la sanitización
química y/o térmico
b. Las boquillas dentro de los recipientes de
almacenamiento son configurados para evitar zonas
muertas donde pueda albergarse contaminación
microbiológica
c. Los filtros de ventilación se instalan en los
recipientes de almacenamiento para permitir la
fluctuación del nivel interno de líquido. Los filtros
24.4.3.1 retienen a las bacterias, son hidrofóbicos e
idealmente están configurados para permitir la
prueba de integridad in situ. El uso de filtros de
ventilación climatizados son considerados para el
almacenamiento a altas temperaturas o sistemas
que utilizan sanitización térmica periódica para
evitar la condensación dentro de la matriz del filtro.
d. Cuando se proporcionen válvulas liberadoras de
presión y discos de ruptura en los recipientes de
almacenamiento para protegerlos de una
presurización insuficiente o excesiva, estos
dispositivos son de diseño sanitario. Los discos de
ruptura están provistos de indicadores de ruptura
externos para garantizar que se detecte la pérdida
de la integridad del sistema
24.5 Requisitos de la tubería para distribución de agua
¿La distribución de BPW, BHPW y BWFI se logra
24.5.1.1 utilizando un circuito de tubería de circulación
continua?
¿Se controla la proliferación de contaminantes
24.5.1.2 dentro del tanque de almacenamiento y el circuito
de distribución?
¿Se proporciona una buena justificación para usar
24.5.1.3
un sistema de una sola vía sin recirculación?
¿La filtración no usa en el circuito de distribución o
24.5.1.4 en la salida de los puntos de uso para controlar la
biocontaminación?
24.5.2 Control de temperatura e intercambiadores de calor
ANEXO 6

¿Cuando se emplean intercambiadores de calor

para calentar o enfriar la WPU dentro de un
sistema, se toman precauciones para evitar que el
24.5.2.1 calentamiento o enfriamiento contamine el agua?
¿Se consideran los tipos más seguros de
intercambiadores de calor, como los doble placa,
tubería doble placa o carcasa y tubo?
¿Cuando se usen intercambiadores de calor, se
disponen en circuitos o subcircuitos del sistema que
24.5.2.2
circulan continuamente para evitar el agua estática
inaceptable en los sistemas?
¿Cuando la temperatura se reduce con fines de
procesamiento, la reducción ocurre durante el
tiempo mínimo necesario?
24.5.2.3
¿Los ciclos de enfriamiento y su duración son
probados satisfactoriamente durante la calificación
del sistema?
24.5.3 Bombas de circulación
¿Las bombas de circulación tienen un diseño
sanitario con sellos apropiados que eviten la
contaminación del sistema?
¿Cuando se proporcionen bombas de reserva, se
24.5.3.1 configuran o administran para evitar zonas muertas
atrapadas dentro del sistema?
¿Se toma en cuenta la prevención de la
contaminación en los sistemas donde se utilizan
sistemas de bomba paralelos?
24.5.4 Técnicas de control de biocontaminación
¿Los sistemas de purificación de agua se sanitizan
utilizando procedimientos de sanitización química o
térmica según corresponda (producción y
24.5.4.1 distribución)?
¿El procedimiento y las condiciones utilizadas
(como los tiempos y las temperaturas) son los
adecuados?
¿Las siguientes técnicas de control se usan solos o
en combinación?:
a. El mantenimiento de un flujo turbulento de
circulación continua dentro de los sistemas de
distribución de agua reduce la propensión a la
24.5.4.2 formación de biofilms
b. El diseño del sistema garantiza la longitud de
tubería más corta posible
c. Para los sistemas a temperatura ambiente, las
tuberías se aislan de las tuberías calientes
adyacentes
ANEXO 6

d. En la instalación de las tuberías se minimiza la

existencia de terminaciones o tramos muertos (en
inglés deadlegs) mediante un diseño apropiado, y
como guía no se excede el triple del diámetro de
rama medido desde la pared de la tubería de
diámetro interno (ID) hasta la línea central de la
válvula de punto de uso donde existe un potencial
de estancamiento
e. Los indicadores de presión se separan del sistema
mediante membranas
f. Se usan válvulas de diafragma de modelo
sanitario
g. Las tuberías para los sistemas sanitizados con
vapor están inclinadas y permiten el drenaje
h. El crecimiento de microorganismos puede ser
inhibido por:
o Fuentes de radiación ultravioleta dentro de las
tuberías
o Mantenimiento del sistema a altas temperaturas
(más de 65 ° C)
o Sanitizar el sistema periódicamente usando agua
caliente (temperatura de guía> 70 ° C)
o Sanitizar el sistema periódicamente usando agua
caliente sobrecalentada o vapor limpio
o Sanitización química de rutina utilizando ozono u
otros agentes químicos adecuados.
25
25.1 "Start-up” (inicio) y “commissioning” (puesta en marcha) de los sistemas de agua
¿Para la validad de los sistemas de agua se realiza
un comisionamiento (puesto en marcha) y una
25.1.1
calificación planificada, bien definida, exitosa y bien
documentada?
¿El comisionamiento (puesto en marcha) incluye el
ajuste de trabajo, la configuración del sistema, los
controles, el ajuste del circuito y el registro de todos
los parámetros de rendimiento del sistema?
¿Si se pretende usar o referirse a datos del
25.1.2
comisionamiento dentro del trabajo de validación,
entonces la calidad del trabajo del comisionamiento
y los datos y la documentación asociados son
proporcionales a los requisitos del plan de
validación?
25.2 Calificación
¿Los sistemas WPU, BPW, BHPW y BWFI son
25.2.1
calificados?
ANEXO 6

¿La calificación sigue con la calificación de diseño

(sus siglas en inglés DQ), calificación de instalación
25.2.2 (IQ), calificación operacional (OQ) y calificación de
desempeño (PQ) de una validación convencional?
¿Se utiliza una calificación de desempeño (PQ) para
que los sistemas de WPU demuestren su
rendimiento consistente y confiable?
¿Se utiliza un enfoque trifásico para satisfacer el
objetivo de probar la confiabilidad y robustez del
sistema en servicio durante un período prolongado?
¿Las pruebas en la fuente de agua se incluyen
dentro del programa de validación y se continúan
como parte del monitoreo de rutina?
Fase 1.
¿Durante este período (2 semanas - muestreo diario
del agua de alimentación), el sistema opera
continuamente sin falla o desviación del
rendimiento?
¿Las siguientes actividades se incluyen en el
enfoque de prueba?:
a. Realizar pruebas químicas y microbiológicas de
acuerdo con un plan definido
b. Muestrear o monitorear continuamente el agua
de alimentación entrante diariamente para verificar
su calidad
25.2.3 c. Muestrear o monitorear continuamente después
de cada paso en el proceso de purificación
d. Muestrear o monitorear continuamente en cada
punto de uso y en otros puntos de muestra
definidos
e. Desarrollar rangos de operación apropiados
f. Desarrollar y finalizar los procedimientos de
operación, limpieza, sanitización y mantenimiento
g. Demostrar la producción y entrega del agua
procesada en la cantidad y calidad requerida
h. Usar y perfeccionar los procedimientos
operativos estándar (sus siglas en inglés SOPs) de
operación, mantenimiento, sanitización y resolución
de problemas
i. Verificar los niveles de alerta provisionales
j. Desarrollar y perfeccionar el procedimiento para
las fallas de prueba
Fase 2.
¿Se emplea otro período de prueba de dos semanas
más para realizar un monitoreo intensivo adicional
mientras se implementan todos los SOPs
perfeccionados después de la finalización
ANEXO 6

¿El esquema de muestreo debe ser generalmente el

mismo que en la fase 1?
a. Demostrar que la operación es consistente
dentro de los rangos establecidos
b. Demostrar que la producción y la entrega de agua
es consistente con la cantidad y calidad requeridas
cuando el sistema se opera de acuerdo con los SOPs
Fase 3.
¿Se ejecuta durante un año después de la
finalización satisfactoria de la fase 2?
a. Demostrar un rendimiento confiable durante un
período prolongado
b. Garantizar que se evalúen las variaciones
estacionales
¿La ubicación de muestro, las frecuencias de
muestreo y las pruebas se realizan conforme al
patrón de rutina normal según los procedimientos
establecidos probados durante las fases 1 y 2?
25.3 Monitoreo continuo del sistema
¿Después de completar la fase 3 del programa de
calificación para el sistema WPU, se realiza una
revisión del sistema?
¿Después de esta revisión, se establece un plan de
monitoreo de rutina basado en los resultados de la
fase 3?
¿El monitoreo incluye una combinación de
instrumentos en línea (con sistemas de alarma
apropiadamente calificados) para el monitoreo de
conductividad y carbono orgánico total, y ensayos
25.3.1
realizados en muestras fuera de la línea para
atributos físicos, químicos y microbiológicos?
¿Las muestras fuera de línea son tomadas de
puntos de uso o puntos de muestreo específicos
donde los puntos de uso no pueden ser
muestreados?
¿Todas las muestras de agua se toman usando la
misma metodología que se detalla en los
procedimientos de producción?
¿Existe un procedimiento adecuado de enjuague y
drenaje en su lugar?
ANEXO 6

¿Las pruebas se llevan a cabo para garantizar que se

cumplan las especificaciones de la farmacopea
oficial y con las especificaciones de la compañía?
¿Los datos de monitoreo están sujetos a análisis de
25.3.2
tendencias (la tendencia normalmente debe estar
entre ±2 sigma)?
¿Se establecen niveles adecuados de alerta y acción
basados en datos históricos reportados?
¿Cualquier tendencia que exceda con frecuencia los
límites de alerta desencadena una investigación
25.3.3
exhaustiva de la causa raíz, seguida de las acciones
correctivas apropiadas?
25.4 Mantenimiento de sistemas de agua
¿Los sistemas WPU se mantienen de acuerdo con
25.4.1 un programa de mantenimiento controlado y
documentado?
a. Frecuencia definida para los elementos del
sistema
b. El programa de calibración
c. SOPs para tareas específicas
25.4.2 d. Control de repuestos aprobados
e. Establecer un plan de mantenimiento e
instrucciones claras
f. Revisión y aprobación de los sistemas para uso al
finalizar el trabajo
g. Registro y revisión de problemas y fallas durante
el mantenimiento
25.5 Revisiones del sistema
¿Los sistemas WPU (BPW, BHPW y BWFI) se revisan
a intervalos regulares apropiados?
¿El equipo de revisión comprende representantes
de ingeniería, control de calidad, microbiología,
operaciones y mantenimiento?
¿La revisión considera los siguientes puntos?:
a. Cambios realizados desde la última revisión
b. Desempeño del sistema
25.5.1
c. Confiabilidad
d. Tendencias de calidad
e. Eventos de falla
f. Investigaciones
g. Resultados fuera de especificaciones del
monitoreo
h. Cambios a la instalación
i. Documentación de instalación actualizada
ANEXO 6

j. Libros de registro
k. El estado del listado actual de procedimientos
(SOPs)
¿Para sistemas nuevos o sistemas que muestran
inestabilidad o falta de fiabilidad, también se revisa
lo siguiente?:
a. Necesidad de investigación
b. Acciones correctivas y acciones preventivas (sus
25.5.2 siglas en inglés CAPA)
c. Calificación (DQ, prueba de aceptación de fábrica
(sus siglas en inglés FAT), IQ, prueba de aceptación
del sitio (SAT), OQ, PQ) o documentos de
verificación equivalentes, y fases de supervisión del
sistema
26
¿Se realizan auditorías de rutina y autoinspección
26.1
de los sistemas de agua establecidos?
¿Se realiza un recorrido por la planta de generación
de agua y las tuberías visibles (incluidos los puntos
de uso) para garantizar que el sistema esté
26.2 diseñado, instalado y mantenido adecuadamente
(por ejemplo: Que no haya fugas y que el sistema
coincida con el diagrama de tubería e
instrumentación o el trazado (P&ID)?
¿Para realizar una inspección o auditoría del sistema
WPU se toma en consideración los siguientes
puntos y secuencia lógica?:
a. Un diagrama actualizado del sistema de agua que
muestra todos los equipos en el sistema desde la
entrada hasta los puntos de uso junto con los
puntos de muestreo y sus designaciones
b. Diagramas de tuberías aprobados (por ejemplo,
ortográficos y/o isométricos)
c. Un plan de muestreo y monitoreo con un
26.3 diagrama de todos los puntos de muestreo
d. Programa de capacitación para la recolección y
prueba de muestreo
e. El establecimiento de alertas en el monitoreo y
niveles de acción
f. Resultados del monitoreo de y evaluación de
tendencias
g. Inspección de la última revisión anual del sistema
h. Revisión de cualquier cambio realizado en el
sistema desde la última auditoría y una verificación
de que el control de cambios ha sido implementado
ANEXO 6

i. Revisión de las desviaciones registradas y su

investigación
j. Inspección general del sistema por estado y
condición
k. Revisión de registros de mantenimiento, falla y
reparación
l. Control de la calibración y estandarización de
instrumentos críticos

laboratorios farmacéuticos que
fabriquen productos en
investigación
Versión [1.0]
Diciem bre, 2018

ANEXO 7
MANUFACTURA PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS QUE
FABRIQUEN PRODUCTOS EN INVESTIGACIÓN
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 2
2. GLOSARIO ................................................................................................................................... 2
3. CONSIDERACIONES GENERALES................................................................................................. 3

ANEXO 7
1. OBJETIVO
Indicar al usuario externo los principios generales y la Guía de Verificación de Buenas Prácticas
de Manufactura que debe ser llenada como requisito para la obtención del Certificado de
Buenas Prácticas de Manufactura para productos en investigación.
2. GLOSARIO

tomados del Anexo 7 del Informe Nro. 34 de la Serie de Informes Técnicos No. 863 de la
Organización Mundial de la Salud:
Archivo(s) de especificación del producto.- Archivo(s) de referencia que contiene toda la

información necesaria para redactar las instrucciones escritas detalladas sobre el proceso,
embalaje, etiquetado, pruebas de control de calidad, liberación de lotes, condiciones de
almacenamiento y envío.
Ensayo clínico.- Cualquier estudio sistemático sobre productos farmacéuticos en seres

humanos, ya sea en pacientes u otros voluntarios, con el fin de descubrir o verificar los efectos
de, y/o identificar cualquier reacción adversa de los productos en investigación, y/o estudiar la
absorción, distribución, metabolismo y excreción de los productos con el objetivo de
determinar su eficacia y seguridad.
Los ensayos clínicos generalmente se dividen en Fases de la I a la IV. No es posible establecer

distinciones claras entre estas fases, y existen diferentes opiniones sobre los detalles y la
metodología. Sin embargo, a continuación se describe brevemente cada fase, basándose en su
finalidad con relación al desarrollo clínico de los productos farmacéuticos:
a. Fase I. Estos son los primeros ensayos de un nuevo ingrediente activo o nuevas
formulaciones en humanos, a menudo llevadas a cabo en voluntarios sanos. Su objetivo
es realizar una evaluación preliminar de la seguridad y un perfil
farmacocinético/farmacodinámico inicial del ingrediente activo.
b. Fase II. El objetivo de estos estudios terapéuticos piloto es determinar la actividad y
evaluar la seguridad a corto plazo del ingrediente activo en pacientes que padecen una
enfermedad o afección para la cual está destinado. Los ensayos se realizan en un número
limitado de sujetos y a menudo, en una etapa posterior, de un diseño comparativo (por
ejemplo, controlado con placebo). Esta fase también se refiere a la determinación de
rangos de dosis/regímenes apropiados y (si es posible) la aclaración de la relación
respuesta-dosis con el fin de proporcionar un sustento óptimo para el diseño de extensos
ensayos terapéuticos.
c. Fase III. Esta fase involucra ensayos en grupos de pacientes grandes (y posiblemente
variados) con el propósito de determinar la seguridad a corto y largo plazo del equilibrio
de la eficacia de la(s) formulación(es) del ingrediente activo y la evaluación de su valor
terapéutico global y relativo. Se debe investigar el patrón y el perfil de cualquier reacción
adversa frecuente, y se deben explorar las características especiales del producto (por
ejemplo, interacciones farmacológicas clínicamente relevantes, factores que conducen a
diferencias en el efecto, como la edad). Los ensayos deben ser preferiblemente aleatorios,
doble ciego, pero otros diseños pueden ser aceptables, por ejemplo: estudios de
ANEXO 7
seguridad a largo plazo. En general, las condiciones bajo las cuales se realizan los ensayos
deben ser lo más cerca posible de las condiciones normales de uso.
d. Fase IV. En esta fase, los estudios se realizan después de que el producto farmacéutico se
haya comercializado. Se basan en las características del producto en el que se otorgó el
registro sanitario y normalmente toman la forma de vigilancia posterior a la
comercialización y evaluación del valor terapéutico o estrategias de tratamiento. Aunque
los métodos pueden diferir, las mismas normas científicas y éticas deberían aplicarse a los
estudios de la Fase IV que se aplican en los estudios previos a la comercialización.
Envío/despacho.- El ensamblaje, el embalaje para el envío y el despacho de los medicamentos

ordenados para ensayos clínicos.
Investigador. - Persona que tiene a su cargo el ensayo y la protección de los derechos, la salud
y el bienestar de los sujetos que participan en el mismo.
Monitor.- Una persona responsable y designada por el patrocinador para supervisar e

informar el progreso del ensayo y para verificar los datos.
Orden.- Una instrucción para procesar, empaquetar y/o enviar un cierto número de unidades
de un producto en investigación.
Patrocinador.- Una persona, empresa, institución u organización que asume la responsabilidad

del inicio, gestión y/o financiamiento de un ensayo clínico.
Producto en investigación.- Cualquier producto farmacéutico (producto nuevo o producto de

referencia) o placebo que se esté probando o que se usa como referencia en un ensayo clínico.
Producto farmacéutico.- Cualquier sustancia o combinación de sustancias que tiene un efecto

terapéutico, profiláctico o de diagnóstico, o que pretende modificar fisiológicamente las
funciones, y se presenta en una forma de dosificación adecuada para la administración a los
seres humanos.
3. CONSIDERACIONES GENERALES
La presente guía complementa tanto la guía de la OMS sobre las Buenas Prácticas de
Manufactura como las directrices sobre Buenas Prácticas Clínicas (BPC) en relación con los
ensayos de los productos farmacéuticos. La aplicación de los principios de BPM a la
preparación de productos en investigación es necesaria por varias razones:
a. Lograr que haya uniformidad entre lotes del producto de investigación para, de este modo,
garantizar la fiabilidad de los ensayos clínicos.
b. Lograr la uniformidad entre el producto de investigación y el producto comercial futuro y,
por lo tanto, que los resultados del ensayo clínico sean pertinentes en cuanto a la eficacia e
inocuidad del producto comercializado.
c. Proteger a los sujetos que participan en ensayos clínicos frente a productos de mala calidad
que sean el resultado de errores de fabricación (omisión de pasos críticos tales como
esterilización, contaminación y contaminación cruzada, mezclas de productos, etiquetado
incorrecto, etc.), o de materiales de partida y componentes de calidad inadecuada.
d. Para documentar todos los cambios en el proceso de fabricación.

ANEXO 7


MANUFACTURA PARA LABORATORIOS
FARMACÉUTICOS QUE FABRICAN PRODUCTOS EN
INVESTIGACIÓN VERSIÓN NRO.: 1.0
SECCIÓN I
GARANTÍA DE CALIDAD
1
¿Está definida la política de calidad del
1.1 establecimiento en relación con la manufactura de
productos en investigación?
¿El sistema de calidad es apropiado para un
establecimiento de manufactura de productos en
investigación y asegura que?:
a. ¿En el diseño y desarrollo de los productos en
investigación son tenidos en cuenta requisitos de
BPM, BPL y BPC?
b. ¿Las operaciones de producción y control
están debidamente especificadas, definidas y
documentadas para el cumplimiento de la BPM?
c. ¿En las descripciones de puesto, están
claramente especificadas las responsabilidades
gerenciales?
d. ¿Existen disposiciones para la fabricación, el
1.2 suministro y el uso de los materiales de partida,
de envase y empaque correctos?
e. ¿Se realizan todos los controles necesarios
para: materias primas, productos intermedios y
productos a granel y otros controles en proceso,
calibraciones y validaciones?
f. ¿El producto terminado se fabrica y se controla
correctamente, de acuerdo con los
procedimientos definidos?
g. ¿Previo a la liberación del producto en
investigación se certifica que el lote de
fabricación se ha producido y controlado de
conformidad con los requisitos aprobados en el
ensayo clínico?

ANEXO 7
h. ¿Existen disposiciones satisfactorias para

garantizar, en la medida de lo posible, que los
productos son almacenados por el fabricante,
distribuidos y manipulados de tal manera que su
calidad se mantenga a lo largo de su vida útil?
i. ¿Se dispone de un procedimiento interno para
auto-inspecciones y / o auditorías de calidad que
evalúe regularmente la eficacia y aplicabilidad del
sistema de garantía de la calidad y se incluyen
proveedores?
j. ¿Las desviaciones son reportadas, investigadas
y registradas?
k. ¿Existe un sistema para aprobar los cambios
que puedan tener impacto en la calidad del
producto?
l. ¿Se realiza la evaluación periódica de la calidad
de los productos en investigación con el fin de
verificar la consistencia de los procesos y
asegurar su mejora continua?
¿El fabricante tiene definida la política de calidad
acerca de su responsabilidad para que sus productos
cumplan con los requisitos de comercialización,
calidad, seguridad y eficacia que no pongan a los
pacientes en situación de riesgo?
¿Está política de calidad hace parte del sistema
integral de garantía de calidad?
1.3
¿Dicha responsabilidad está encabezada por la alta
dirección con la participación de todos los niveles de
la compañía, incluyendo a los proveedores y
distribuidores autorizados?
¿Cuentan con registros de su divulgación?
¿El sistema de Garantía de Calidad se encuentra
documentado?
¿En el diseño del sistema de Garantía de calidad
1.4
están incorporados los conceptos de BPM y BPL?
¿Es monitoreada periódicamente la eficacia del
1.5
sistema de Garantía de Calidad?
¿Todas las partes del sistema de garantía de calidad
están provistas de personal competente, y disponen
1.6
de locaciones, equipos e instalaciones adecuadas y
suficientes?
¿Se cuenta con procedimientos y registros para la
1.7 selección, evaluación y seguimiento a proveedores
críticos que impacten en la calidad del producto?
2 VALIDACIÓN
ANEXO 7
¿Todos los procesos para la fabricación de productos
2.1
en investigación se encuentran validados?
¿Cuenta con un sistema de control de calidad
2.2 altamente efectivo para la fabricación de productos
de mayor complejidad?
¿El mismo sistema de control de calidad altamente
2.3 efectivo se emplea para la elaboración de productos
estériles?
¿Se encuentran validados los procesos para el
2.4
llenado y sellado de productos estériles?
¿Los procesos para llevar a cabo el monitoreo
2.5
ambiental se encuentran validados?
QUEJAS
3
¿Se cuenta con procedimientos para la revisión de
3.1 quejas, con la finalidad de determinar su causa y
tomar las acciones correctivas necesarias?
Las conclusiones de cualquier investigación llevada a
cabo como respuesta a una queja son analizadas en
conjunto entre:
3.2
a. ¿El fabricante y el patrocinador?
b. ¿El fabricante y el responsable del ensayo
clínico?
RETIRO
4
¿Los procedimientos para el retiro de un producto
4.1 son conocidos por el patrocinador, investigador,
supervisor y el personal a cargo de los retiros?
PERSONAL
5
¿Se encuentra designado el personal que es
5.1 responsable de la producción y aquel que es
responsable del control de calidad?
¿Todas las operaciones de producción son realizadas
5.2 bajo la supervisión y control de la persona
claramente identificada como responsable?
¿El personal involucrado en el desarrollo, producción
y control de calidad recibe capacitación o
5.3 instrucciones sobre los principios de Buenas
Prácticas de Manufactura?
ANEXO 7
LOCALES Y EQUIPAMIENTO
6
¿Durante la fabricación de productos en
6.1 investigación se manipulan diferentes productos en
la misma instalación y al mismo tiempo?
¿Se toman medidas necesarias para eliminar todos
los riesgos de contaminación, incluida la
6.2 contaminación cruzada en la fabricación de
productos en investigación?
¿Se presta atención al control de la cadena de
6.3
fabricación para evitar confusiones?
¿Se cuenta con procedimientos de limpieza
6.4
validados para evitar contaminación cruzada?
¿Cuando se trabaja por campaña en las mismas
instalaciones se toman las precauciones específicas y
6.5
las validaciones necesarias, incluida la validación de
la limpieza?
¿Para llevar a cabo la limpieza se toma en cuenta la
6.6
solubilidad del producto y excipientes utilizados?
MATERIALES
7
¿Se encuentran definidas las especificaciones de las
propiedades físicas, químicas, microbiológicas
7.1 (cuando corresponda) de los materiales de partida?
¿Las especificaciones se encuentran documentadas?
¿Se toman en consideración los estándares
7.2
compéndiales o farmacopeas?
¿Las especificaciones de los ingredientes activos son
7.3
los más completos posibles?
¿Las especificaciones de los ingredientes activos y no
7.4
activos son reevaluados periódicamente?
¿La información sobre la calidad de los ingredientes
7.5 activos y no activos, así como de los materiales de
empaque, están disponibles?
Estándares de referencia químicos y biológicos para fines analíticos.
¿Se usan estándares de referencia de fuentes
7.6
acreditadas (OMS o nacionales)?
¿Si los estándares de referencia no son de fuentes
acreditadas, estas son preparadas, probadas y
7.7
liberadas como material de referencia por el
productor del producto farmacéutico?
Principios aplicables a productos de referencia para ensayos clínicos

ANEXO 7
¿Se toma medidas para garantizar la integridad y la

calidad de los productos de referencia cuando se
7.8
realizan estudios de comparación entre el producto
en investigación con el producto comercializado?
¿Se han realizado cambios significativos en el
7.9
producto?
¿Los datos están disponibles y demuestran que los
7.10 cambios no influyen en las características originales
en cuanto a la calidad del producto?
DOCUMENTACIÓN
8
¿Cada versión de las especificaciones, formulas
maestras contiene los últimos datos e incluye una
8.1
referencia a la versión anterior para garantizar la
trazabilidad?
¿Los cambios realizados son declarados y
8.2
registrados?
¿Los registros de procesamiento y empaque de lotes
se conservan durante al menos 2 años después de la
8.3 finalización o la interrupción del ensayo clínico, o
después de la aprobación del producto en
investigación?
Orden
¿La orden para solicitar el procesamiento y/o
embalaje del producto en investigación se realiza por
8.4 escrito? ¿Es emitida por el patrocinador al
fabricante?
Archivo(s) especificaciones del producto

¿El archivo de especificaciones del producto
contiene la información necesaria para redactar
instrucciones escritas sobre el procesamiento, el
8.5
empaque, las pruebas de control de calidad, la
liberación de lotes, las condiciones de
almacenamiento y / o el envío?
¿Existen archivos que muestren la designación de la
8.6 persona autorizada responsable de la liberación de
lotes?
¿Los archivos se actualizan continuamente y al
8.7 mismo tiempo, garantizan una trazabilidad adecuada
a las versiones anteriores?
Especificaciones
¿Al preparar las especificaciones, se toma en cuenta
8.8 las características que influyen en la eficacia y
seguridad de los productos farmacéuticos?

ANEXO 7
¿Los cambios son realizados de acuerdo con un

8.9 procedimiento escrito autorizado por una persona
responsable y claramente registrado?
¿Las especificaciones se basan en todos los datos
8.10 científicos disponibles, la tecnología más reciente,
requisitos regulatorios y farmacopea?
Fórmulas maestras e instrucciones de procesamiento
¿Para la modificación de estos documentos se tiene
en cuenta cualquier posible repercusión en la
8.11 estabilidad y sobre todo en la bioequivalencia entre
lotes de productos terminados?
¿Las modificaciones se realizan de acuerdo a un
8.12 procedimiento escrito, autorizado por una persona
responsable?
¿Existen procedimientos escritos con sus respectivos
8.13 registros para cada para cada operación de
fabricación?
Instrucciones de envasado
¿Cuenta con instrucciones de envasado y las mismas
8.14
especifican el número de unidades a envasar?
¿Para efectuar controles de calidad se tiene en
cuenta el número de unidades necesarias y el
8.15 número de muestras de cada lote utilizado en el
ensayo clínico?
¿Se realiza una conciliación al final del proceso de
8.16
envasado y etiquetado?
Instrucciones de etiquetado
¿La información de las etiquetas incluye por lo
menos?:
a. ¿Nombre del patrocinador?
b. ¿Un número de referencia o nombre del
ensayo clínico?
c. ¿Un número de referencia o nombre del
producto en investigación?
8.17
d. ¿Fecha de vencimiento (mes / año) o la fecha
en la que deberá hacerse una nueva prueba?
e. ¿Código del protocolo?
f. ¿Número de lote?
g. ¿Forma farmacéutica?
h. ¿Número de unidades?
i. ¿Vía de administración?

ANEXO 7
j. ¿Condiciones de almacenamiento,
conservación y utilización del producto en
investigación?
k. ¿Una frase: "producto para uso exclusivo en
investigación" (para laboratorios nacionales) o
"sólo para uso en investigación clínica" (para
laboratorios extranjeros)?
l. ¿Una frase: "Prohibida su venta"?
¿Se conserva una copia de cada etiqueta en el
8.18
registro de embalaje del lote?
Registro de procesamiento y empaquetado de lotes
¿Los registros para el procesamiento y empaquetado

de lotes se elaboran con suficientes detalle para
8.19
poder seguir con exactitud la secuencia de las
operaciones?
¿Se incluye cualquier observación pertinente que

aumente el conocimiento con respecto al producto,
8.20
permita mejoras en las operaciones de fabricación y
justifique los procedimientos utilizados?
Sistemas de codificación (o aleatorizaciones)

¿Se cuenta con procedimientos para la generación,
distribución, manejo y retención de cualquier código
8.21
de aleatorización utilizado al envasar productos de
investigación?
¿Cuenta con un sistema de codificación para permitir
8.22 la identificación adecuada de los productos
"enmascarados"?
¿El código junto con la lista de aleatorización,
permite la identificación adecuada del producto, su
8.23
trazabilidad antes de la operación de
enmascaramiento?
¿El sistema de codificación permite la determinación

sin demora en una situación de emergencia de la
8.24
identidad del producto de tratamiento real recibido
por los sujetos en investigación?
PRODUCCIÓN
9
¿Los productos destinados a usarse en ensayos
9.1 clínicos se fabrican en una instalación autorizada?
9.2 ¿La instalación en la cual fabrica estos productos es?:
ANEXO 7
a. ¿Una planta piloto, diseñada y utilizada

principalmente para el desarrollo de procesos?
b. ¿Una instalación a pequeña escala (a veces
llamada "farmacia") separada tanto de la planta
piloto como de la producción ordinaria de la
empresa?
c. ¿Una línea de producción a gran escala
ensamblada para fabricar materiales en lotes
más grandes, por ejemplo: ensayos de fase III y
primeros lotes comerciales?
d. ¿La línea de producción normal utilizada para
lotes comerciales autorizados y, a veces, para la
producción de productos farmacéuticos en
investigación?
¿Las instalaciones a pequeña y gran escala están
9.3
sujetas a BPM para productos farmacéuticos?
¿Cuenta con un contrato para la preparación de
9.4 productos en investigación? ¿El mismo indica el uso
de los productos farmacéuticos en ensayos clínicos?
Operaciones de manufactura
¿La garantía de calidad de los productos en
9.5 investigación estériles es igual a la de los productos
autorizados?
¿Los procedimientos de limpieza son validados y
diseñados teniendo en cuenta el incompleto
9.6
conocimiento que se tiene de la toxicidad del
producto en investigación?
Embalaje y Etiquetado
¿Se intensifican los procedimientos de supervisión,
como la comprobación del número de etiquetas
9.7 utilizadas, control de la cadena de envasado y los
controles independientes realizados por el personal
de control de calidad?
¿El embalaje garantiza que el producto en
investigación se mantenga en buenas condiciones
9.8 durante el transporte y el almacenamiento en
puntos intermedios antes de llegar a su destino
final?
¿Cualquier apertura o manipulación del envase
9.9 exterior durante el transporte es fácilmente
detectable?
Operaciones de enmascaramiento
ANEXO 7
¿Durante la preparación de los productos

enmascarados el control en proceso incluye una
9.10 verificación de la similitud en la apariencia y
cualquier otra característica requerida de los
diferentes productos que se van a preparar?
CONTROL DE CALIDAD
10
¿Los controles del producto al granel abarca factores
como?:
a. ¿Condiciones de producción?
b. ¿Resultados de pruebas en procesos?
10.1
c. ¿Revisión de la documentación de
fabricación?
d. ¿Cumplimiento del archivo de
especificaciones del producto y la orden?
¿Los controles del producto terminado abarca
factores como:?
a. ¿Condiciones de empaque?
10.2 b. ¿Resultados de pruebas en procesos?
c. ¿Revisión de la documentación del empaque?
d. ¿Cumplimiento del archivo de
especificaciones del producto y la orden?
¿El control de calidad de los productos en
10.3 investigación también incluye características físicas
como: olor y sabor?
¿Se conservan las muestras de cada lote de
10.4 productos al menos 2 años luego de finalizado el
ensayo clínico?
¿Cuenta con datos de estabilidad que justifiquen el
10.5 periodo de conservación cuando la muestra no se
almacena en el envase usado para el estudio?
ENVÍO, DEVOLUCIONES Y DESTRUCCIÓN
11
¿El envío, devolución y destrucción de los productos
11.1 no utilizados se realizan de acuerdo con los
procedimientos descritos en el protocolo?
¿Cuenta con instrucciones a seguir para la
devolución al fabricante o destrucción de los
11.2
productos enviados fuera de fábrica y estos no se
hayan utilizado?
Envío
ANEXO 7
¿El envío de los productos se realiza de acuerdo a las

11.3 instrucciones dictadas por el patrocinador?
¿Cuándo se realiza un envío a un investigador se

sigue el siguiente procedimiento de liberación?:
a. ¿La liberación del producto después del
11.4 control de calidad ("aprobación técnica")?
b. ¿Autorización para usar el producto,
otorgada por el patrocinador ("aprobación
reglamentaria")?
11.5 ¿Se conservan ambas autorizaciones de liberación?
¿El patrocinador asegura que el destinatario correcto
11.6 reciba y confirme el envío como se indica en el
protocolo?
¿Se cuenta con un inventario que detalle los envíos
11.7 realizados por el fabricante y los mismos identifican
al destinatario?
Devoluciones
¿La devolución de los productos en investigación se
realiza bajo las condiciones acordadas definidas por
11.8 el patrocinador? ¿Las mismas se encuentran
especificadas en procedimientos escritos y
aprobados por miembros del personal autorizado?
¿Los productos en investigación devueltos están
11.9 claramente identificados y almacenados en un área
específica?
¿Se realiza inventario de los productos en
11.10
investigación devueltos y se conservan los registros?
Destrucción
¿Se cuenta con la autorización del patrocinador para
11.11 llevar a cabo la destrucción de los productos en
investigación no utilizados?
¿Las operaciones de destrucción se llevan a cabo de
11.12
acuerdo con los requisitos de seguridad ambiental?
¿Cuenta con registros de las destrucciones
11.13
realizadas?
11.14 ¿Los registros son conservados por el patrocinador?
¿El fabricante emite un certificado o comprobante
11.15 de destrucción al patrocinador cuando se realiza la
destrucción de estos productos?
¿En el certificado de destrucción se pueden
11.16
identificar claramente los lotes involucrados?
ANEXO 7
SECCIÓN II
PERSONAL
12
¿Se cuenta con un número adecuado de personal
12.1 calificado para lograr los objetivos de garantía de
calidad farmacéutica?
¿El personal recibe la capacitación adecuada en
relación con las buenas prácticas de
12.2
almacenamiento, las regulaciones, los
procedimientos y la seguridad?
¿El personal recibe capacitación y se mantienen altos
12.3
los niveles de higiene personal y sanitización?
¿El personal utiliza las protecciones adecuadas para
las actividades que realiza en el área de
12.4
almacenamiento?
13
¿Se toman la precauciones necesarias para evitar
13.1 que personas no autorizadas ingresen a las áreas de
almacenamiento?
¿Las áreas de almacenamiento tienen la capacidad
suficiente para permitir el almacenamiento
13.2
ordenado de las diversas categorías de materiales y
productos?
¿Las áreas de almacenamiento están diseñadas para
garantizar el correcto almacenamiento de los
productos?
¿El almacenamiento de los productos permite
13.3
realizar una adecuada limpieza e inspección?
¿Se lleva un registro controlado de aquellos
productos que requieran condiciones especiales de
almacenamiento?
¿Las áreas de almacenamiento se encuentran limpias
y libres de materiales ajenos al área?
¿El establecimiento cuenta con programa de
saneamiento que indique la frecuencia de la limpieza
13.4
y los métodos que se utilizarán para limpiar las
instalaciones y las áreas de almacenamiento?
¿Se dispone de un programa para el control de
plagas?
ANEXO 7
¿Los agentes utilizados en el control de plagas son

seguros y no alteran la calidad de los productos?
desinfección adecuada de las áreas y se mantienen
los registros de la limpieza?
¿Están diseñadas y equipadas las áreas de recepción
de tal forma que los contenedores de materiales
13.5
puedan limpiarse, si fuere necesario, antes de su
almacenamiento?
¿Se encuentran debidamente identificadas las áreas
donde se almacenan los productos en cuarentena y
su acceso es restringido al personal autorizado?
13.6
¿En caso de contar con un sistema que reemplace la
cuarentena física este garantiza la seguridad
equivalente?
¿Si el muestreo de materia prima se realiza en el
área de almacenamiento, existe un área segura que
impida la contaminación o la contaminación cruzada
13.7
(áreas clasificadas, controladas acorde al tipo de
producto y con dispositivos que garanticen su
estabilidad)?
¿Se almacenan de manera separada los materiales o
13.8 productos rechazados, retirados del mercado o
devueltos?
¿Cuenta con un área de almacenamiento demarcada
y de acceso restringido para:?
a. ¿Sustancias altamente activas y radiactivas?
13.9
b. ¿Sustancias psicotrópicas y estupefacientes?
c. ¿Productos sometidos a control?
d. ¿Productos inflamables y explosivos?
almacenamiento de los materiales y productos
13.10
farmacéuticos con el objetivo de evitar la
contaminación, confusión y contaminación cruzada?
¿El almacenamiento efectuado garantiza que se
mantenga la calidad de los productos farmacéuticos?
13.11
¿Se aplica el sistema FEFO para una adecuada
rotación de los productos en stock?
¿Cuenta con un sistema de cuarentena que permite
13.12 identificar y controlar los materiales rechazados y
productos farmacéuticos hasta su disposición final?
ANEXO 7
¿El almacenamiento de las sustancias catalogadas

sujetas a fiscalización se lo realiza de acuerdo a las
13.13 convenciones internacionales y las leyes o
regulaciones nacionales de sustancias catalogadas
sujetas a fiscalización?
¿Las áreas de almacenamiento cuentan con una
13.14 iluminación adecuada que permita operar de forma
segura?
¿El etiquetado de materiales y productos
farmacéuticos se efectúa de acuerdo a las
13.15
condiciones de almacenamiento basado en las
pruebas de estabilidad?
¿Se encuentran disponibles los registros de
monitoreo de temperatura?
13.16
¿Los registros de temperatura muestran uniformidad
en toda el área de almacenamiento?
¿Se realiza una revisión y calibración de los equipos
utilizados para el monitoreo y se conservan los
13.17
registros?
¿Se conservan los registros de monitoreo durante al
menos la vida útil del material o producto
13.18 almacenado?
¿Cuánto tiempo?
14
¿Se cuenta instrucciones y registros de todas las
14.1 actividades realizadas en las áreas de
almacenamiento?
¿Los documentos describen claramente los
procedimientos de almacenamiento, ruta de los
14.2
materiales y productos farmacéuticos en caso de
retirada del producto?
¿Existe información escrita o electrónica para cada
14.3 material o producto almacenado que indique
condiciones, recomendaciones y precauciones?
¿Se conservan los registros de cada entrega
realizada?
¿Los mismos contiene la descripción de los
14.4
productos, calidad cantidad, proveedor, número del
lote del proveedor, fecha de recepción, número de
lote asignado y fecha de vencimiento?
ANEXO 7
¿Los registros se conservan durante el período de

vida útil de materiales y productos entrantes? ¿Y
cuando corresponda 1 año adicional?
¿Los contenedores donde se almacenan materiales y
productos farmacéuticos no alteran su calidad y
14.5
ofrecen una protección adecuada contra la
contaminación bacteriana?
¿La etiqueta de los contenedores contiene al menos
la siguiente información:?
a. Nombre del material
b. Número de lote
14.6 c. Fecha de caducidad o la fecha de la nueva
prueba
d. Condiciones de almacenamiento
especificadas
e. Referencia a la farmacopea, cuando
corresponda
¿Se realiza una revisión de cada entrega con la orden
de compra y la respectiva verificación de la
información que contiene la etiqueta del
14.7 contenedor?
¿Se inspeccionan cuidadosamente los contenedores
con el objetivo de detectar posibles
contaminaciones, manipulaciones y daños?
¿Se cuenta con personal capacitado y calificado para
14.8 realizar muestreo a los contenedores en caso de ser
necesario?
Los materiales y productos farmacéuticos
14.9 permanecen en cuarentena hasta su liberación o
rechazo autorizado?
¿Se cuenta con medidas necesaria para asegurar que
14.10 los materiales y productos farmacéuticos rechazados
no sean utilizados?
¿La conciliación de los materiales y productos en
stock se efectúa comparando los stocks reales con
los registrados?
14.11 ¿En caso de existir discrepancias significativas estas
se investigan como una verificación contra
confusiones inadvertidas y / o problemas
incorrectos?
ANEXO 7
¿Los materiales y productos farmacéuticos de los

14.12 contenedores usados parcialmente se usan antes
que los contenedores sin abrir?
¿Los contenedores dañados pasan previamente por
14.13 el responsable de control de calidad antes de su
aprobación o rechazo?
¿Se realiza una revisión continua de las existencias
14.14
para detectar materiales y productos obsoletos?
PRODUCTOS DEVUELTOS
15
¿Las operaciones de retiro y productos devueltos se
realizan de acuerdo a los procedimientos
15.1
aprobados?
¿Se conservan los registros?
¿Los productos devueltos son almacenados en
cuarentena y se devuelven como existencias después
15.2
de su aprobación por el responsable de control de
calidad?
¿Los productos farmacéuticos devueltos de los
15.3
pacientes a la farmacia se destruyen?
16
¿El transporte de los materiales y productos
farmacéuticos se realiza sin afectar la integridad de
16.1 los mismos?
¿Durante el transporte se mantienen las condiciones
de almacenamiento?
¿Se toman las precauciones necesarias para que los
16.2 productos sometidos a cadena de frío no entren en
estado de congelación?
¿Se utilizan dispositivos para monitorear la
16.3 temperatura durante el transporte?
¿El envío y transporte de materiales y productos
16.4 farmacéuticos se realiza después de recibir una
orden de entrega? ¿Se encuentran documentadas?
¿Los procedimientos de envío de materiales y
16.5 productos farmacéuticos se ejecutan tomando en
cuenta su naturaleza?
¿El contenedor brinda una protección adecuada
16.6 contra las influencias externas y se encuentra
etiquetado de forma clara e indeleble?
ANEXO 7
¿Los registros utilizados para el envío contienen al

menos la siguiente información:
a. ¿Fecha de envío?
b. ¿Nombre y dirección del cliente?
16.7 c. ¿Descripción del producto como: nombre,
forma de dosificación y concentración (si
corresponde), número de lote y cuantificación?
d. ¿Condiciones de transporte y
almacenamiento?
¿Los registros están disponibles y son de fácil
16.8
acceso?

laboratorios farmacéuticos que
fabriquen radiofármacos
Versión [1.0]
Diciem bre, 2018

ANEXO 8

PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS QUE FABRIQUEN
RADIOFÁRMACOS
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 2

ANEXO 8

RADIOFÁRMACOS
1. OBJETIVO

Manufactura para laboratorios farmacéuticos que fabriquen radiofármacos.

PARA PRODUCTOS RADIOFÁRMACOS
PERSONAL
1
¿Se cuenta con el personal acorde al desarrollo de sus actividades,

1.1
al tamaño y complejidad de las operaciones que realiza?
¿Se cuenta con el organigrama del establecimiento en donde se

1.2
refleja su estructura con sus niveles jerárquicos?
¿El establecimiento cuenta con un químico farmacéutico o

1.3 bioquimico farmeceutico responsable y en lo posible con formación
en radiofarmacos y seguridad radiológica?
¿El químico farmacéutico o bioquímico farmaceútico responsable es

1.4 el mismo profesional encargado del análisis de control de calidad de
radiofármacos?
¿Se encuentra documentado el manual de funciones y

1.5
responsabilidades para las diferentes actividades del personal?
¿El personal conoce de manera clara la organización y las líneas de

1.6
autoridad?
1.7 ¿Se realiza inducción al personal nuevo?
1.8 ¿Se tiene registros de la inducción?
¿Se cuenta con programas de capacitación para el personal en

temas específicos como higiene y seguridad, protección radiológica,
1.9 buenas prácticas de elaboración de radiofármacos y otros temas
necesarios para realizar de manera competente las actividades
asignadas?
1.10 ¿Existen registro de las capacitaciones impartidas?
1.11 ¿Se cuenta con un cronograma de chequeos medicos del personal?
¿Existe un procedimiento para prevenir que personal enfermo

1.12
ingrese en un área en la que pueda ser afectado él o los productos?

ANEXO 8

RADIOFÁRMACOS
¿Cuentan con procedimientos para el manejo de eventualidades

1.13
(emergencias radiológicas, manejo de derrames, entre otros)?
¿Existe señaletica de prohibido fumar, comer, beber en las áreas

1.14
de producción, almacenamiento y laboratorio?
¿Se restringe el acceso a las áreas de producción para personal

1.15
diferente al autorizado?
¿Se cuenta con registros de lectura de la exposición a radiación del

1.16
personal durante el ingreso y salida de las áreas de producción?
¿Cuenta el personal con la dotación o uniforme adecuado para

1.17
trabajar en cada area?
¿La dotación o uniforme se encuentra limpio y en buenas
1.18
condiciones?
¿Existen procedimientos escritos para el lavado y esterilización de la

1.19 vestimenta empleada en areas de elaboración, análisis de control de
calidad y demás áreas de radiofarmacia, cuando aplique?
¿El número de uniformes es suficiente para garantizar que se

1.20 mantengan limpios o se pueden cambiar en el caso de
contaminacipon radioactiva?
¿Se controla el contacto del personal con las materias primas y/o
1.21
radiofármacos elaborados?
1.22 ¿Se provee al personal del equipo de protección radiológica?
¿Existen procedimientos escritos sobre el manejo de los equipos de

1.23
protección radiológica?
¿Existe señalética, gráficas o instrucciones escritas para la correcta

1.24 colocación de vestimenta o equipos de protección radiológica al
ingreso a las áreas?
¿Existen procedimientos escritos para el lavado y esterilización de la

1.25 vestimenta empleada en areas de elaboración, análisis de control de
calidad y demás áreas de bradiofarmacia, cuando aplique?
1.26 ¿La vestimenta usada no desprende partículas?

¿El personal utiliza blindajes como parte de la vestimenta de trabajo,
1.27
donde sea necesario?
¿Se toman medidas de limpieza y sanitización para los blindajes, de

1.28
manera que no generaen contaminación hacia las preparaciones?
2
¿La ubicación, diseño y construcción de las áreas son apropiadas

2.1
para llevar a cabo las operaciones que se realizan?
¿Existen programas y procedimientos de mantenimiento y

2.2
reparaciones de las instalaciones?

ANEXO 8

RADIOFÁRMACOS
¿Las áreas se encuentran claramente identificadas acorde a las

2.3
actividades que se realizan en cada una de ellas ?
¿Las superficies de las paredes, pisos y techos son lisas, no

2.4
porosas, duras sin uniones ni grietas?
¿Las uniones entre paredes y de estas con el piso, permiten
2.5
efectuar una adecuada limpieza?
¿Los mesones son de materiales no porosos, lisos, duros, sin

2.6
uniones o grietas y resistentes a limpieza y desifección?
¿Se cuenta con procedimientos y programa de limpieza,

2.7
desinfección y control de plagas?
¿Se cuenta con registros de limpieza, desinfección y control de

2.8
plagas ?
¿Los implementos de limpieza usados en la elaboración y/o
2.9 fabricación no desprenden partículas y se encuentran en buen
estado?
¿La iluminación, temperatura, humedad relativa y ventilación son

2.10 adecuadas a las diferentes áreas de acuerdo a la actividad que se
realiza en cada una de ellas?
2.11 ¿Se registran las condiciones?
¿La estructura y diseño de las instalaciones permite realizar las

actividades de protección radiológica, limpieza, sanitización,
2.12
prevención de contaminación cruzada, confusión de los productos y
eliminación de desechos?
¿Cuentan con medidas para la descontaminación en caso de

2.13
emergencias radiológicas?
¿Los drenajes están convenientemente protegidos para evitar la

2.14
contaminación de las áreas y productos?
¿La ubicación y mantenimiento de los equipos es acorde a las

2.15
operaciones que se realizan?
¿Cuentan con procedimientos para el mantenimiento, manejo,

2.16
calibración, limpieza y desinfección de equipos?
2.17 ¿Disponen de registros de uso para cada equipo o instrumento?
¿Todos los equipos e instrumentos cuentan con certificado de

2.18
calibración vigente?
¿Se revisan periódicamente los filtros para determinar su

2.19
rendimiento?
¿Se cuenta con las fichas técnicas de los diferentes agentes de

2.20
limpieza y desinfección?
¿Las soluciones de limpieza y desinfección son filtradas y

2.21
preparadas con agua estéril?
¿Se realiza monitoreo microbiológico de ambientes, superficies de

2.22 áreas y equipos, así como para el personal y producto terminado,
con una periodicidad definida?

ANEXO 8

RADIOFÁRMACOS
¿Se almacenan los residuos y desechos en sitios apropiados y

2.23
seguros?
¿Se realiza su disposición final en forma segura y sanitaria,

2.24
cumpliendo lo establecido en la normativa vigente?
¿Existe un mecanismo de alerta para la detección de la

2.25
contaminación radioactiva de las áreas?
¿Cuentan con medidas para la descontaminación en caso de

2.26
emergencias radiológicas?
¿Cuentan con servicios sanitarios y no presentan comunicación

2.27 directa con las areas de elaboración, análisis de control de calidad o
almacenamiento de radiofármacos?
¿Los servicios sanitarios se encuentran separados para hombres y

2.28
mujeres?
¿Los servicios sanitarios cuentan con los implementos de limpieza
2.29
necesarios?
¿Los servicios saitarios se encuentran , limpios, ordenados y
2.30
ventilados?
PRODUCCIÓN
3
¿Cuentan con áreas específicas para la elaboración de
3.1
radiofármacos?
¿Existen órdenes de producción e instructivos de manufactura para
3.2
la fabricación de estos productos?
¿Se realiza despeje o liberación del área antes de iniciar el proceso

3.3
de fabricación ?
3.4 ¿Se registran y verifican?
¿Cuenta con equipos, instrumentos y materiales necesarios para la

3.5
producción y análisis de control de calidad?
¿La áreas de fabricación se encuentran limpias, ordenadas e

3.6
iluminadas?
¿La temperatura y humedad relativa de las áreas están acordes con

3.7
los procesos y materiales que en ellas se realizan ?
3.8 ¿Se llevan registros?

¿Las áreas de producción de radiofármacos cuentan con sistemas
3.9
de ventilación calificados?
¿La fabricación de productos radioactivos estériles se realiza

3.10
cumpliendo con los requisitos de calidad de aire?
¿Cuenta con un listado de los equipos que utiliza para la fabricación

3.11
de radiofármacos?
¿Se realizan cambios de aire por hora en las areas de

3.12
procesamiento aséptico?
ETIQUETADO
4

ANEXO 8

RADIOFÁRMACOS
¿Cuenta con procedimientos para realizar un correcto etiquetado de

4.1
los productos?
¿Los productos almacenados se encuentran claramente

4.2
identificados con sus respectivas etiquetas?
¿La etiqueta de los contenedores contiene la información necesaria

4.3
para realizar la trazabilidad del producto?
4.4 ¿Las etiquetas utilizadas son las aprobadas por la ARCSA?
4.5 ¿La información de las etiquetas cumplen con la normativa vigente?
REGISTROS DE PRODUCCIÓN Y DISTRIBUCIÓN

5
¿Cuenta con registros de todas las operaciones realizadas en la

5.1
elaboración de los radiofármacos?
¿Los registros del proceso de producción proporcionan información

5.2
completa de cada lote producido?
5.3 ¿Se conservan los registros de producción y distribución?

5.4 ¿Durante qué tiempo ? (indicar en observaciones)
¿Cuentan con registros para la recepción, almacenamiento, uso y

5.5
eliminación de materiales radioactivos?
¿Cuentan con procedimientos para retirar de la red de distribución

5.6 un radiofármaco cuando esté tenga un defecto o se sospeche de
ello?
¿El transporte y/o distribución de radiofarmacos se realiza en

5.7
recipientes adecuados de acuerdo a la actividad del producto?
GARANTÍA DE CALIDAD
6
¿El área de control de calidad es independiente de las áreas de
6.1
producción?
¿Poseen los equipos e instrumentos necesarios para realizar los
6.2
controles establecidos?
¿Cuenta con procedimientos para realizar las pruebas de control de

6.3
calidad de radiofármacos?
¿Se realiza monitoreo ambiental a las áreas de producción de

6.4
radiofármacos?
¿Se cuenta con un programa de monitoreo ambiental a las areas de

6.5
producción de radiofármacos?
¿Se cuenta con registros del monitoreo ambiental de las áreas de
6.6
producción de radiofármacos?
6.7 ¿Se encuentran validados estos procesos?
¿Cuenta con procedimientos para realizar análisis de las muestras

6.8
de retención?

ANEXO 8

RADIOFÁRMACOS
¿Cuenta con un sitio definido para el almacenamiento de las

6.9
muestras de retención?
6.10 ¿Durante qué tiempo se conservan las muestras de retención?
¿El transporte de productos radiactivos cumple con la normativa

6.11 específica de acuerdo a la normativa vigente establecida por el
comite de bioseguridad y biocustodio a nivel nacional?
6.12 ¿La responsabilidad del envio es del expedidor, no del transportista?
¿Los vehiculos y el personal que transporta los diferentes tipos de

6.13 productos (radiofármacos, monodosis, FDG) es regulado por la
empresa según los tipos de bultos?


productos naturales procesados
de uso medicinal
Versión [1.0]
Diciem bre, 2018

ANEXO 9

PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS DE PRODUCTOS NATURALES
PROCESADOS DE USO MEDICINAL
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 2

ANEXO 9

1. OBJETIVO

debe ser llenada como requisito complementario para la obtención del Certificado de Buenas
Prácticas de Manufactura para laboratorios farmacéuticos, que adicional de medicamentos,
fabrican productos naturales procesados de uso medicinal.
GUÍA DE VERIFICACIÓN COMPLEMENTARIA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS FABRICANTES DE PRODUCTOS NATURALES
GARANTÍA DE LA CALIDAD
1
Tiene la empresa una política de calidad definida, actualizada y
1.1
documentada que incluya sus objetivos?
Se identifican las materias primas con nombre, lote, fecha, de tal

1.2
forma que se evite la confusión, contaminación y caducidad?
¿Se usan técnicas analíticas modernas (especialmente

cromatografía de capa fina de alto rendimiento (HPTLC),
cromatografía de gases (GC), cromatografía líquida de alta
1.3
resolución (HPLC), electroforesis capilar (CE), espectrometría de
masas (MS) y absorción atómica ( AA)) para caracterizar las hierbas
medicinales?
Se tienen especificaciones de materias primas y materiales de
1.4
empaque?
¿Se realiza el control de calidad de materias primas, en la recepción
1.5
el almacenamiento y el procesamiento?
¿Se aplica un sistema de garantía de calidad adecuado en la
1.6
fabricación de productos naturales?
BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA DE MEDICINAS HERBALES
2
¿Se designa las Buenas Prácticas de Manufactura desde el primer
2.1
paso crítico de producción?
¿Se toman en cuenta directrices para el cultivo y recolección de
2.2 plantas medicinales, materiales de partida para medicinas
herbales?
SANITIZACIÓN E HIGIENE
3

ANEXO 9

¿Se realiza procesos de sanitización e higiene durante la

3.1
fabricación?
¿Se controla el suministro de agua para la fabricación de productos,
3.2
y se trata adecuadamente?
¿Los desechos de la unidad de fabricación se eliminan regularmente

3.3
para mantener un nivel de higiene en el área de fabricación?
¿Se dispone de contenedores de basura, claramente marcados y

3.4
limpios?
¿Se vacía los contenedores de basura cada vez que es necesario o al
3.5
menos diariamente?
4
¿Existe reproducibilidad del proceso de producción para garantizar
4.1
la calidad, eficacia y seguridad entre los lotes?
¿Se establece un sistema formal de control de cambios para evaluar
4.2 efectos potenciales de cualquier cambio en la calidad del producto,
particularmente el contenido de los ingredientes activos?
¿Se justifica los estudios de validación y pruebas adicionales para
4.3
cambios en un proceso validado?
QUEJAS
5
¿La persona responsable de manejar las quejas y decidir las

5.1 medidas que se tomarán para enfrentarlas, tiene la capacitación y/o
experiencia adecuada en control de calidad de hierbas medicinales?
¿Las quejas son registradas y se investigan exhaustivamente (por

5.2 ejemplo, en comparación con las muestras de referencia
conservadas del mismo lote)?
5.3 ¿Existen procedimientos escritos para describir la acción a tomar?
¿Los reclamos o informes de cualquier reacción o evento adverso se

5.4 registran por separado de acuerdo con los requisitos nacionales e
internacionales?
¿Se realiza una investigación para determinar si la reacción o
evento adverso se debe a un problema de calidad y si tales
5.5
reacciones o eventos adversos ya han sido reportados en la
literatura o si se trata de una observación nueva?

ANEXO 9

¿se revisan regularmente los registros de quejas, para detectar

5.6 cualquier problema específico o recurrente que requiera atención
especial y posible retiro de productos comercializados?
¿Se comunica a la Autoridad Reguladora sobre cualquier reclamo

que conduzca a un retiro o restricción en el suministro de
5.7 productos?
¿Se cuenta con registros de esta actividad?
RETIRO DE PRODUCTOS
6
¿Existen Procedimientos Operativos Estándar (SOP) para el
6.1
almacenamiento de los productos retirados del mercado?
¿Esta área se encuentra segregada y segura que cumpla con la
6.2 sección de áreas de almacenamiento, mientras se decide su
destino?
PRODUCCIÓN POR CONTRATO Y ANÁLISIS
7
¿El socio contractual tiene locales y equipos adecuados para la
7.1
producción de medicamentos herbales según BPM?
¿Se aplica métodos validados para la limpieza de equipos e

7.2
instalaciones antes de usarlos para producir diferentes productos?
¿Las áreas de producción están separadas de aquellas donde se

7.3
corta o pulveriza la materia prima vegetal?
¿Los aspectos técnicos del contrato son elaborados por personas

competentes con los conocimientos adecuados sobre las
7.4
características específicas de medicamentos herbales, incluida la
producción y las pruebas de control de calidad?
AUTOINSPECCIÓN
8
¿Al menos un miembro del equipo de autoinspección posee
8.1
conocimientos sobre medicamentos herbales?
PERSONAL
9
¿La liberación de productos naturales procesados de uso medicinal
es autorizada por una persona capacitada en las propiedades
9.1
específicas del procesamiento y control de calidad de los
productos?

ANEXO 9

¿El personal que se ocupa de la producción y el control de calidad

de los productos naturales procesados de uso medicinal tiene
9.2
capacitación adecuada en los temas específicos relevantes a
productos naturales procesados de uso medicinal?
ENTRENAMIENTO
10
¿El personal tiene capacitación adecuada en los campos
apropiados, tales como tecnología farmacéutica, botánica
10.1 taxonómica, fitoquímica, farmacognosia, higiene, microbiología y
temas relacionados (como el uso tradicional de productos naturales
procesados de uso medicinal)?
10.2 ¿El personal de planta recibe capacitaciones periódicas en BPM?
10.3 ¿Se mantienen registros de las capacitaciones?

¿Se realizan evaluaciones periódicas de la efectividad de los
10.4
programas de capacitación?
HIGIENE PERSONAL
11
¿Se exige que el personal encargado de la manipulación de los
productos tenga un alto grado de higiene personal y que haya
11.1
recibido formación adecuada para mantener normas de higiene
adecuadas?
¿Se restringe el trabajo al personal que tiene enfermedades
11.2
infecciosas o enfermedades de la piel?
¿Se restringe el acceso a personal no autorizado a las áreas de
11.3 proceso que no cumpla con el procedimiento SSOP respectivo para
ingreso a la planta?
11.4 ¿Se encuentran disponibles los requisitos básicos de higiene?
¿El personal se protege contra el contacto con sustancias irritantes
11.5 tóxicas y materiales vegetales potencialmente alergénicos mediante
ropa protectora adecuada?
¿El personal usa guantes, gorras, máscaras, trajes de trabajo y
11.6 zapatos adecuados durante todo el proceso, desde el
procesamiento de la planta hasta la fabricación del producto?
EQUIPAMIENTO
12
¿Las instalaciones están diseñadas, ubicadas, construidas,
12.1 adaptadas para las operaciones que se llevan a cabo, conforme las
BPM de productos farmacéuticos?

ANEXO 9

¿Se protege de plagas y de contaminación microbiológica al

12.2
material a base de hierbas, preparaciones y productos terminados?
Áreas de almacenamiento
12.3 ¿Las áreas de almacenamiento están bien organizadas y ordenadas?
¿Las áreas de almacenamiento están limpias y en buen

12.4
mantenimiento?
¿Los derrames accidentales se limpian de inmediato utilizando
12.5 métodos que minimicen el riesgo de contaminación cruzada de
otros materiales, y se informa?
¿La configuración de las áreas de almacenamiento depende del tipo
12.6
de materiales almacenados?
12.7 ¿Las áreas se encuentran rotuladas?
¿Los materiales se almacenan de manera que se evite cualquier
12.8
riesgo de contaminación cruzada?
¿Se identifica un área para la cuarentena de todos los materiales
12.9
herbales recibidos?
¿Las áreas de almacenamiento deben disponerse para permitir la

12.10 segregación efectiva y ordenada de las diversas categorías de
materiales almacenados y para permitir la rotación de existencias?
¿Los materiales herbales diferentes se almacenan en áreas

12.11
separadas?
¿Se mantiene al mínimo la duración de almacenamiento de
12.12
cualquier material herbáceo en forma desempacada?
¿Los materiales herbáceos frescos recibidos se procesan tan rápido

12.13
como sea posible (a menos que se especifique lo contrario)?
¿Cuándo corresponde, los materiales herbáceos recibidos, se

12.14 almacenan entre 2 a 8 °C, y los materiales congelados se
almacenan por debajo de -18°C?
¿Los materiales a granel están almacenados en cámaras o
12.15 recipientes aireados utilizando aireación o ventilación natural o
mecánica?
¿Estas áreas están equipadas de tal manera que protejan contra la

12.16
entrada de insectos o animales, especialmente roedores?
¿Se toman medidas efectivas para limitar la propagación de

12.17 animales y microorganismos introducidos con el material vegetal y
prevenir contaminación cruzada?

ANEXO 9

¿Los materiales a base de hierbas (plantas medicinales), incluso los

12.18 almacenados en tambores, bolsas o cajas de fibra, se almacenan en
pallets que faciliten la limpieza y desinfección del piso?
¿El almacenamiento de plantas, extractos, tinturas y otras

12.19 preparaciones que requieren de condiciones especiales de
humedad, temperatura o protección de la luz, es el adecuado?
¿Se toman las medidas apropiadas para garantizar que estas

12.20 condiciones especiales se proporcionen, mantengan, monitoreen y
registren?
¿Los materiales a base de plantas, se mantienen en un área seca
12.21 protegida de la humedad, y siguiendo el proceso FIFO (primero en
entrar, primero en salir)?
Áreas de producción
¿Las áreas de producción cumplen con los requisitos generales de
12.22
las BPM de productos farmacéuticos?
¿La producción por campaña se realiza conforme la normativa
12.23 vigente, es recomendable que se realice en áreas autónomas e
independientes?
¿Se cuenta con un mecanismo de escape adecuado, cuando se
12.24 calienta o hierve los materiales para evitar la acumulación de
humos y vapores?
¿Se toman medidas adecuadas durante el muestreo, el pesaje, la

mezcla y el procesamiento de productos naturales mediante el uso
12.25
de sistemas de extracción de polvo y manejo de aire para lograr la
presión diferencial deseada y el flujo de aire neto?
EQUIPAMIENTO
13
¿La limpieza de equipos es efectiva? Verificar los criterios de
13.1
validación de limpieza de la guía principal
13.2 ¿Se realiza limpieza al vacío o en húmedo?
¿Si se realiza limpieza en húmedo, el equipo se seca

13.3
inmediatamente para evitar el crecimiento de microorganismos?
¿Si se realiza limpieza con aire comprimido y cepillos se realiza

13.4
conforme evite la contaminación del producto?
¿Cuándo esté justificado el uso de material de madera se evita que
13.5 dicho material entre en contacto con productos químicos o material
contaminado?

ANEXO 9

¿Los materiales de madera se encuentran limpios y libres de

13.6
contaminación?
13.7 ¿Los equipos se encuentran calibrados?
MATERIALES
14
¿Los materiales herbales que se reciben se ponen en cuarentena y

14.1
almacenan en condiciones adecuadas para evitar la degradabilidad?
¿Se controla que los residuos de sustancias permitidas para la

14.2 fumigación se encuentre en los límites permitidos conforme la
normativa nacional?
Muestras y estándares de referencia
¿El o los estándares de referencia son de la calidad apropiada para
14.3
su propósito?
¿Los estándares de referencia son almacenados en condiciones
14.4
apropiadas para evitar la degradación?
¿En la etiqueta de los estándares de referencia se declara la fecha
14.5
de caducidad y/o revalidación?
DOCUMENTACIÓN
15
¿Se sigue los principios generales establecidos en la BPM de
15.1
Presupuesto
¿Se posee especificaciones sobre la recolección o producción
15.2 agrícola de las materias primas herbales, que sean relevantes para
la calidad del producto?
¿Las especificaciones de los materiales herbales incluye como
15.3
mínimo la siguiente información?
¿La familia y el nombre botánico de la planta utilizada según el
15.3.1 sistema binomial (género, especie, variedad)? Se puede añadir el
nombre común en el Ecuador y el uso terapéutico
¿Detalles de fuente de la planta, país y/o región, provincia (si

15.3.2
corresponde)?
15.3.3 ¿Si fue cultiva o recolectada del medio silvestre?
15.3.4 ¿Método de cultivo, cuando corresponda?
¿Fechas y condiciones de cosecha (por ejemplo si hubo clima
15.3.5
extremo), procedimientos recolección, área de recolección?
¿Cantidad y fecha de aplicación de plaguicidas, según las Directrices
15.3.6 de la OMS sobre Buenas Prácticas Agrícolas y de Recolección y las
normativas nacionales aplicables?

ANEXO 9

¿Si se usa toda la planta o sólo una parte (indicar que parte es
15.3.7
utilizada)?
¿En el caso de material seco, se debe especificar el método de
15.3.8
secado?
¿Descripción del material vegetal basado en examen visual
15.3.9
macroscópico y/o microscópico?
¿Pruebas de identidad adecuadas que incluyen pruebas de

identificación (tales como TLC u otra huella dactilar cromatográfica)
15.3.10
para ingredientes activos conocidos o marcadores? (Una muestra
debe estar disponible para fines de identificación)
¿Detalles del ensayo de constituyentes activos o marcadores,

15.3.11
cuando corresponda?
¿Pruebas límite tales como residuos secos de líquidos, valor de

cenizas (cenizas totales y cenizas insolubles en ácido clorhídrico),
15.3.12 extractos solubles en agua, contenido de humedad/agua y pérdida
en el secado (teniendo en cuenta la presencia de aceites
esenciales)?
¿Métodos adecuados para la determinación de la posible

contaminación por plaguicidas y los límites aceptables para dicha
15.3.13 contaminación en materiales herbales o preparados herbales
utilizados en la fabricación de productos naturales procesados de
uso medicinal?
¿Pruebas de metales tóxicos y contaminantes similares, materiales

15.3.14
extraños y adulterantes?
¿Pruebas de contaminación fúngica y/o microbiológica, residuos de

15.3.15 fumigantes (si corresponde), micotoxinas, infestaciones de plagas,
radioactividad y sus límites aceptables?
¿Otras pruebas apropiadas (por ejemplo tamaño de partícula,

índice de hinchamiento y residuo de disolventes en preparaciones a
15.3.16
base de hierbas y huellas biológicas tales como marcadores
fluorescentes inducidos)?
¿Las especificaciones para los materiales de partida (y también para

15.4 los materiales de embalaje primario o impreso) incluyen, si
corresponde, una referencia a una monografía de la farmacopea?
¿Cuándo el material herbario no cumple con las especificaciones de

15.5 calidad, se incluye las reglas para su rechazo y para el
almacenamiento y eliminación del material rechazado?

ANEXO 9

¿Las materias primas derivadas o que comprenden organismos

genéticamente modificados cumplen con las reglamentaciones
15.6
nacionales o internacionales vigentes, y la etiqueta incluye esta
información?
¿Se proporciona información cuali y cuantitativa sobre los
ingredientes o componentes activos con actividad terapéutica
15.7
conocida en materiales herbales y preparados herbales (revisar la
sección de etiquetado)?
¿Existen procedimientos actualizados de limpieza y sanitizacion de
15.8
áreas y equipos?
15.9 ¿Existen procedimientos actualizados de control de calidad?
15.10 ¿Existen procedimientos actualizados de higiene personal?
¿Existen procedimientos actualizados de operación y
15.11
mantenimiento de equipos?
15.12 ¿Existen procedimientos de trazabilidad y retiro del mercado?
¿Existen procedimientos de dosimetria (fórmula) para cada

15.13
medicamento que se elabora?
Productos terminados
¿Se cuenta con especificaciones de contaminación microbiológica y
15.14
pruebas para otros tóxicos?
¿Se cuenta con especificaciones de uniformidad del peso (por

ejemplo tabletas, polvos de dosis única, supositorios, cápsulas y té
de hierbas en sobres), el tiempo de desintegración (para tabletas,
15.15 cápsulas, supositorios y píldoras), la dureza y friabilidad (por
ejemplo, tabletas sin recubrimiento), la viscosidad (para fluidos
internos y externos), consistencia (preparaciones semisólidas) y
disolución (tabletas o cápsulas), según corresponda?
¿Se cuenta con especificaciones de que el producto cumpla con el

15.16
aspecto físico como el color, olor, forma, tamaño y textura?
¿Se cuenta con especificaciones de pruebas de pérdida por secado

15.17
o contenido de agua?
¿Se cuenta con especificaciones de identidad, determinación

15.18 cualitativa de sustancias relevantes de las plantas (por ejemplo
cronogramas de huellas dactilares)?
¿Se cuenta con especificaciones de la cuantificación de los

15.19 ingredientes activos relevantes, si han sido identificados y los
métodos analíticos que están disponibles?
¿Se cuenta con especificaciones de pruebas de límite para solventes
15.20
residuales?
ANEXO 9

¿Se realiza pruebas de control y de las especificaciones para el

15.21 producto que permitan la determinación cuali y cuantitativa de los
componentes activos?
¿Se indican los componentes que se conoce la actividad terapéutica

15.22 o los marcadores (en el caso que no se conozcan las sustancias) en
los documentos correspondientes?
¿Se definen, en ambos casos, las especificaciones del ensayo de la

determinación cuantitativa? (Cuando la actividad terapéutica de los
15.23 constituyentes no puede determinarse cuantitativamente, las
especificaciones deben basarse en la determinación de los
marcadores)
¿Se establecen criterios de aceptación paras especificaciones de

15.24
liberación frente a la vida útil del producto?
Preparados a base de hierbas
¿Las instrucciones de procesamiento describen las operaciones que
15.25 se realizan con el material vegetal, como secado, trituración,
molienda y tamizado?
¿Se incluye también los tiempos, temperaturas requeridas en el

15.26 proceso de secado y los métodos que se utilizarán para controlar el
tamaño de partícula o fragmento?
¿Se dan instrucciones sobre la eliminación de materias extrañas y
15.27
otros materiales no deseados?
¿Las condiciones de secado son adecuadas para el tipo de material

vegetal? Estos dependen tanto del carácter de los ingredientes
15.28
activos (por ejemplo, aceites esenciales) como del tipo de parte de
la planta recogida (por ejemplo, raíz, hoja o flor).
15.29 ¿Se evita el secado en el suelo?
¿Si el material debe procesarse fresco, se establecen los motivos y

15.30
criterios que determinan el uso del material fresco?
¿Para la producción de extractos procesados, se especifican las

instrucciones de cualquier vehículo o solvente que se pueda usar,
15.31
las duraciones y temperaturas necesarias para la extracción, etapa
de concentración, y método que pueda requerirse?
¿Se establecen las condiciones ambientales permisibles

15.32
(temperatura, humedad y nivel de limpieza)?
¿Se encuentran documentados los tratamientos como la
15.33 fumigación, métodos para determinar el alcance de contaminación
y posibles residuos?
ANEXO 9

¿Se detalla el proceso de fumigación, los límites permisibles para los

15.34
residuos, especificaciones del equipo o aparato utilizado?
¿Se documenta los pasos en los procesos de mezcla y ajuste para
15.35 alcanzar los contenidos definidos de los componentes
farmacológicamente activos?
¿Se elaboran reglas aplicables a la eliminación del material herbario

15.36
usado después del procesamiento?
BUENAS PRÁCTICAS DE PRODUCCIÓN

16
¿Se definen claramente los pasos de producción, para asegurar la
16.1
calidad, seguridad y eficacia del producto?
Selección del primer paso de producción
¿Se designa claramente las pautas del primer paso crítico de

producción para las plantas medicinales, que se cultivan o
16.2 recolectan de la naturaleza, y que pueden utilizarse en forma cruda
o someterse a técnicas simples de procesamiento (como cortar o
triturar)?
¿Para procesos tales como extracción, fermentación y purificación
16.3
se considera lo siguiente?
¿La recolección/cultivo y/o cosecha sigue las directrices de la OMS
16.3.1 sobre Buenas Prácticas de Agricultura y Recolección (GACP) o
normativa nacional?
¿Las GACP cubren el proceso pos-cosecha, incluido el corte
16.3.2
primario?
16.3.3 ¿La BPM cubre la trituración adicional en el proceso de fabricación?
¿Las pautas de BPM comienzan desde el procesamiento físico

16.3.4 después del corte primario y la trituración, e incluye el
empaquetado?
¿Cuándo se usan extractos de hierbas, se aplican los principios de
16.3.5 las directrices de BPM a cualquier paso de producción posterior al
procesamiento pos-cosecha?
¿En el caso de los productos terminados fabricados por
16.3.6 fermentación, se presta atención a la introducción de células o
bancos de células en el proceso de fermentación?
Consideraciones Generales
¿El material a base de hierbas es desempacado rápidamente, con la
16.4
finalidad de no poner en riesgo la calidad del producto?
ANEXO 9

¿El material se encuentra expuesto directamente al sol (se exceptúa

los casos en que sea requisito la exposición al sol del material ej:
16.5
secado al sol), se protege de la lluvia y contaminación
microbiológica?
¿Se cumple con requisitos para mantener las áreas limpias,

16.6
evitando la contaminación microbiana?
¿Existen requisitos específicos y detallados para evitar la
contaminación microbiana de equipos, aire, superficies y personal,
16.7
y también para baños, servicios públicos, sistemas auxiliares y de
apoyo (ej: agua y aire comprimido)?
¿Se eligen métodos de limpieza apropiados para las características
16.8
de los materiales?
¿Se controla la contaminación de materiales vegetales de diferentes

16.9 especies y variedades durante todo el proceso de producción, a
menos que se garantice que estos materiales son equivalentes?
¿Se controla que los límites de tiempo que estos no excedan para
16.10
garantizar la calidad de productos intermedios y terminados?
Mezclas y mezcla de lotes

¿Se documenta los métodos de estandarización de hierbas
medicinales con constituyentes de actividad terapéutica conocida
16.11
(es decir ajustadas a un contenido definido de dichos
componentes)?
¿Existen registros que mantengan y garanticen la trazabilidad en los

16.12 casos que se mezclen diferentes lotes de un material de hierbas
específico?
¿Cuándo exista proceso de mezclado de lotes, se controla y
documenta adecuadamente el lote mezclado para verificar su
16.13
conformidad con las especificaciones establecidas, cuando
corresponda?
¿La mezcla de lotes se realiza sólo cuando se garantiza que la
16.14
mezcla es homogénea, se documenta este hecho?
¿Cada lote incorporado a la mezcla ha sido fabricado utilizando el

16.15 proceso establecido, ha sido probado individualmente y cumple con
las especificaciones apropiadas antes de la mezcla?
¿Cuándo el aspecto físico del material es crítico, las operaciones de

16.16
mezcla se validan para mostrar uniformidad del lote combinado?
ANEXO 9

¿La validación incluye pruebas de aspecto físico (ej: distribución del

16.17
tamaño de partícula, densidad aparente, densidad tap)?
¿Se establece la fecha de caducidad de la mezcla según la fecha de

16.18
fabricación del lote más antiguo?
BUENAS PRÁCTICAS DE CONTROL DE CALIDAD
17
¿El personal de la unidad de control de calidad tiene experiencia en
hierbas medicinales, productos naturales, etc; que le permitan
17.1 identificar y reconocer la adulteración, presencia de hongos o
infestaciones y la falta de uniformidad en un envío de materiales a
base de hierbas?
¿Se realiza el control de calidad del material de hierbas, las
17.2 preparaciones de hierbas y productos terminados? (No implica el
control de calidad de cada componente individual)
Muestreo
¿El muestreo es realizado por personal con la experiencia
17.3
necesaria?
¿Se consideran los lineamientos de muestreo de las BPM de
17.4
Prueba
¿Los componentes activos de identifican y se pueden cuantificar
17.5
como tales?
¿Se utilizan métodos de identificación adecuados? Ver el apartado
17.6 17.3.3 de la guía complementaria para productos herbales de la
OMS.
¿Los métodos para identificación son específicos y son capaces de
17.7 discriminar entre el material herbal requerido y los posibles
sustitutos o adulterantes que puedan ocurrir?
¿Los métodos utilizados son capaces de identificar los ingredientes

activos? (Cuando los componentes que contribuyen a la actividad
(es decir, los constituyentes con actividad terapéutica conocida) es
17.8
conocido y puede cuantificarse como un total (por ejemplo, aceites
esenciales) o calcularse usando una sustancia representativa que
pertenece al grupo (por ejemplo, flavonoides)
17.9 ¿Se indican en la etiqueta los ingredientes principales?
¿El procedimiento analítico para la identificación del marcador

17.10
químico se basa en los componentes característicos, si los hay?
ANEXO 9

¿Están disponibles las muestras de referencia de materiales a base

17.11 hierbas para su uso en pruebas comparativas (ej: exámen visual,
microscópico y cromatografía)?
17.12 ¿Se selecciona pruebas de calidad característicos del analíto dado?
Estudios de estabilidad
¿El tiempo de vida útil de las preparaciones herbales y productos

17.13
terminados se basan en los datos de las pruebas de estabilidad?
¿Los métodos de huellas dactilares para estudios de estabilidad son

17.14
lo más similares a los utilizados para el control de calidad?
17.15 ¿Se monitorea la estabilidad de los conservantes y estabilizantes?
¿Las muestras utilizadas para los estudios de estabilidad se

17.16
almacenan en los contenedores destinados a la comercialización?
¿Se incluye en el programa de control de estabilidad los primeros

tres lotes de producción? (cuando los datos de estudios previos,
17.17 incluidos los lotes piloto, muestran que se espera que el producto
permanezca estable durante al menos dos años, se pueden usar
menos de tres lotes)
¿Se documenta el protocolo para los estudios de estabilidad? (Esto

17.18 implica incluir un lote por año en un programa de control de
estabilidad)
Material de embalaje y etiquetado
¿Todos los materiales de empaque, como botellas y otros
17.19
materiales, son almacenados adecuadamente?
¿Se controla los problemas y uso de estos materiales de embalaje

17.20
para garantizar que no se usen etiquetas y cartones incorrectos?
¿Las etiquetas e insertos de los productos cumplen con lo

17.21 establecido en la normativa vigente, incluyendo fecha de
caducidad?
¿Las características cualitativas y cuantitativas de los ingredientes

17.22 activos se expresan conforme el apartado 17.5.5 de la Guía
complementaria de medicamentos herbales de la OMS?
¿Se realiza la identificación de la composición de solventes o mezcla

17.23
de solventes y el estado físico del extracto?
MANEJO DEL SISTEMA

AUTOMATIZADO DE BUENAS
PARA LABORATORIOS
FARMACÉUTICOS NACIONALES
Versión [1.0]
Diciembre, 2018
ANEXO 10
MANEJO DEL SISTEMA AUTOMATIZADO DE BUENAS PRÁCTICAS
DE MANUFACTURA PARA LABORATORIOS FARMACÉUTICOS
NACIONALES
CONTENIDO
1. OBJETIVO .................................................................................................................................... 2
2. INSTRUCCIONES.......................................................................................................................... 2

ANEXO 10
NACIONALES
1. OBJETIVO
Indicar al usuario externo de forma detallada, clara y precisa el procedimiento para el manejo
correcto del sistema automatizado de Buenas Prácticas de Manufactura para laboratorios
farmacéuticos nacionales.
2. INSTRUCCIONES
2.1. OBTENCIÓN, RENOVACIÓN Y AMPLIACIÓN DE ÁREAS EN LA CERTIFICACIÓN DE BUENAS
2.1.1. Procedimiento para la obtención del certificado de Buenas Prácticas de Manufactura
a. El propietario, representante legal o su delegado debe ingresar a la página web de la ARCSA

y seleccionar la opción “Sistema BPM” o ingresar al siguiente link
http://aplicaciones.controlsanitario.gob.ec/bp-frontend/autenticacion/login
b. Ingresar su Usuario y Contraseña. En el caso de no tener una cuenta de usuario, dar clic en
la opción que indica “Si usted no tiene una cuenta de usuario haga clic aquí”. Posterior de
ingresar el usuario y contraseña dar clic en “Entrar”.
c. Seleccionar la opción “BP Establecimientos – Laboratorios Farmacéuticos Nacionales”.

ANEXO 10
NACIONALES
d. Seleccionar como tipo de solicitud “Obtención” y dar clic en “Iniciar”.
e. Se abrirá una ventana emergente la cual contendrá la “Declaración juramentada de la

veracidad de la información proporcionada a la ARCSA y Responsabilidad de uso de
medios electrónicos”. De estar de acuerdo con los términos y condiciones descritos,
seleccionar “Acepto los términos y condiciones”, y posteriormente dar clic en “Aceptar”.

ANEXO 10
NACIONALES
f. Ingresar el número de RUC, número del establecimiento y dar clic en “Validar”, para que el
sistema valide la información y cargue automáticamente los datos relacionados con el
número de RUC y con el número del establecimiento ingresados.
g. El regulado deberá completar los datos faltantes, tomando en cuenta las siguientes
consideraciones:
 El número de planta, el cual está relacionado con el permiso de funcionamiento del
establecimiento;
 Correo electrónico de contacto, puede ser el correo electrónico de la empresa, del
representante legal o director técnico, tomando en cuenta que dicho correo recibirá
todas las notificaciones que el sistema de BPM realice, motivo por el cual debe ser
revisado periódicamente;
 Referencia de la ubicación del establecimiento;
 Provincia, cantón y parroquia donde está ubicado el establecimiento;
 Teléfono celular del representante legal;

ANEXO 10
NACIONALES
 Cédula del director técnico. Posterior de ingresar el número de cédula debe dar clic en
el ícono de la lupa, para que el sistema valide el número de cédula y se llene
automáticamente el nombre del director técnico.
NOTA 1: Todos los directores técnicos de los laboratorios farmacéuticos necesitan
registrarse previamente en la Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia
Sanitaria, acercándose a las Coordinaciones Zonales de la ARCSA.
 Teléfono celular y correo electrónico del director técnico;
 Cédula del representante técnico, el cual debe estar registrado en la ARCSA. Posterior
de ingresar el número de cédula debe dar clic en el ícono de la lupa, para que el
sistema valide el número de cédula y se llene automáticamente el nombre del
representante técnico.
NOTA 2: Si el representante técnico no está registrado en la Agencia, debe acercarse a
las Coordinaciones Zonales de la ARCSA para su registro.
 Categoría de la empresa (Industria, Mediana industria, pequeña industria y
microempresa), la cual es otorgada por el Ministerio de Industrias y Productividad
(MIPRO);
 Si el establecimiento exporta medicamentos, deberá seleccionar el ícono de
“Exportador”.
NOTA 3: Todos los campos que tengan asterisco (*) son de carácter obligatorio.

ANEXO 10
NACIONALES
h. Una vez completo los datos faltantes, dar clic en “Guardar y continuar”. Se abrirá una
ventana emergente que indicará si el proceso se ha realizado exitosamente. Dar clic en
“Cerrar”.

ANEXO 10
NACIONALES
i. El sistema de BPM habilitará en el menú las opciones de “Documentos anexos” y “Áreas de

producción y formas farmacéuticas”. En la sección de “Documentos anexos” el regulado
deberá ingresar todos los requisitos necesarios para solicitar el certificado de BPM,
conforme lo descrito en el Instructivo Externo: Requisitos y procedimiento para la
obtención, renovación, ampliación, inclusión de formas farmacéuticas o modificación del
Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) para laboratorios farmacéuticos
nacionales. Para ingresar cada uno de los documentos anexos el regulado deberá dar clic en
el ícono “+”, seleccionar el buscador para ingresar el documento requerido y dar clic en
Guardar.
NOTA 4: Los documentos a anexar deberán estar en formato PDF y tener un máximo de
2MB por archivo, caso contrario deberá reducir la resolución del archivo.

ANEXO 10
NACIONALES
j. En la sección de “Áreas de producción y formas farmacéuticas”, el regulado deberá

agregar las áreas de producción con las que cuente el establecimiento, ingresando los
siguientes datos:
 Centro de producción, corresponde al número de la infraestructura que se dedica a esa
actividad dentro del establecimiento;
 Área de producción, se desplegará una lista de opciones, se deberá seleccionar el área
de producción a agregar;
 Tipo de forma farmacéutica, se desplegará una lista de opciones, se deberá seleccionar
el tipo de forma farmacéutica que corresponda al área de producción;
 Forma farmacéutica, se desplegará una lista de opciones, se deberá seleccionar la
forma farmacéutica que corresponda al tipo de forma farmacéutica a agregar.
k. Una vez ingresada la información del área de producción, dar clic sobre “Agregar áreas de
producción”. De requerir agregar más áreas de producción realizar el paso descrito en el
literal anterior
l. Para agregar productos que ya cuenten con número de registro sanitario nacional dentro
de un área de producción previamente ingresada en el sistema, el regulado deberá
seleccionar el ícono “+” en el campo de productos.

ANEXO 10
NACIONALES
Aparecerá una ventana emergente, dar clic sobre la lupa para desplegar la lista de
medicamentos con registro sanitario que están relacionados con el número de RUC del
establecimiento y dar clic en “Seleccionar” para elegir el número de registro que requiera
vincular con esa área de producción. Adicionalmente el regulado deberá indicar en la
casilla respectiva si es un suplemento alimenticio y deberá seleccionar el tipo de
fabricante (principal o alterno). Finalizado el ingreso de la información del producto dar
clic en “Guardar”.
NOTA 5: En el caso que el laboratorio fabrique más de un producto, que cuente con
registro sanitario nacional, en el área de producción ingresada deberá adicionar producto
por producto al área de producción, repitiendo el paso descrito en el presente literal.

ANEXO 10
NACIONALES
m. Aparecerá un mensaje que indica que el producto se ha agregado exitosamente. Dar clic en
“Cerrar”.
n. Culminado el ingreso de la información, en las secciones de “Datos Básicos”, “Documentos

anexos” y “Áreas de producción y formas farmacéuticas”, dar clic en “Guardar y enviar
solicitud”.
o. Aparecerá un mensaje preguntando si está seguro de realizar la operación solicitada, de ser
ese el caso seleccionar “Confirmar”.
ANEXO 10
NACIONALES
p. En el menú, en la sección de “Solicitudes en curso” podrá observar todas las solicitudes

ingresadas, el estado de cada solicitud y las acciones realizadas.
Inicialmente cuando la solicitud sea ingresada al sistema de BPM el estado que tendrá
será de “Registrado”.
ARCSA
q. La ARCSA revisará en un término de diez (10) días que toda la información y documentación
esté correcta y completa. En caso que la información o documentación se encuentre
incorrecta o incompleta, la ARCSA devolverá la solicitud al regulado para que se rectifique
todas las observaciones realizadas en un término de ocho (8) días.
En esta etapa del proceso de requerirse alguna subsanación el estado de la solicitud
indicará “Subsanación requerida”.
ARCSA
ANEXO 10
NACIONALES
r. Para visualizar las observaciones generadas a la solicitud el regulado deberá dar clic en el
ícono .
s. Para subsanar el regulado debe seleccionar el ícono de editar y realizar los cambios
requeridos en la solicitud, adjuntando de ser necesario cualquier documentación faltante.
t. Una vez corregida la solicitud y adjuntando la documentación faltante seleccionar “Guardar
y enviar solicitud” y “Confirmar” que requiere realizar dicha operación. En esta etapa el
estado de la solicitud indicará “Subsanación enviada”.
El regulado tendrá máximo dos subsanaciones, cada una con el término de ocho (8) días; si
la documentación o información no se presenta en el tiempo establecido o continúa
incorrecta o incompleta se cancelará el proceso, indicando las causas de la cancelación.
ARCSA
u. Una vez que la información y documentación esté completa y correcta, se generará una
orden de pago por la obtención de la Certificación de Buenas Prácticas de Manufactura,
en la sección de “Solicitudes en curso” se podrá visualizar que la solicitud indica en el
estado “Pago autorizado”, y en el campo Documento(s) se refleja “Orden de pago”. El
regulado debe descargar la orden de pago y en el término máximo de diez (10) días debe
realizar el pago correspondiente, en efectivo o por transferencia bancaria a nombre de
ARCSA, en la Cuenta Corriente Banco del Pacífico Nº 7693184. El comprobante de pago
junto con los datos para la factura deberán enviarse al correo de
[email protected] para su respectiva validación por la Agencia;
ANEXO 10
NACIONALES
en el caso que no se realice el pago o no se emita el comprobante de pago al correo

mencionado para su validación, en el tiempo establecido, se dará por cancelado el
proceso.
ARCSA
v. Una vez validado el pago, en el estado de la solicitud se reflejará la frase “En proceso” y en
el campo de Documento(s) se reflejará la orden de pago y su respectiva factura.
ARCSA
w. Una vez coordinada la inspección con la Coordinación Zonal respectiva, el regulado

recibirá en su correo electrónico (el cual fue indicado en la solicitud como correo de
contacto) la notificación que la auditoría ha sido agendada y que debe ingresar al sistema
automatizado de BPM para conocer la fecha de inspección y el comité auditor. Esta
notificación será realizada en el término mínimo de tres (3) días previos a la auditoría.
Cuando se considere necesario la participación durante la auditoría de personal de la
ARCSA en calidad de observadores, adicional al comité auditor, la Agencia comunicará la
lista de observadores hasta un día previo a la auditoría.
El estado de la solicitud reflejará “Asignada a la zona”. Para visualizar el comité auditor y
la fecha de la auditoría el regulado debe dar clic en el ícono .
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA
x. Realizada y culminada la auditoría en la fecha establecida, el comité auditor levantará el

acta de inspección de acuerdo a los hallazgos de la auditoría, así como los plazos para
corregir los “no cumplimientos”, en caso de existir. En el sistema automatizado de BPM se
visualizará el estado de “Ingresado reinspección (1)”.
ARCSA


reinspección al laboratorio fabricante, el regulado debe solicitar la reinspección sin adjuntar
ningún otro requisito, siempre y cuando el establecimiento mantenga las mismas
condiciones declaradas en la solicitud inicial; caso contrario debe ingresar el formulario de
solicitud para reinspección con toda la información actualizada. Para solicitar la
reinspección el regulado debe seleccionar el ícono de editar , realizar los cambios

pertinentes en la solicitud y dar clic en “Guardar y enviar”.
ANEXO 10
NACIONALES

en el acta de inspección, se dará por cancelado el proceso de obtención de la certificación.

Si el laboratorio farmacéutico no salva la auditoría de certificación por motivo de obtención

en las dos reinspecciones consecutivas en el plazo establecido, no se otorgará la
certificación BPM. El regulado debe iniciar nuevamente el proceso de certificación,
incluyendo el pago del importe a la tasa correspondiente.
y. El regulado podrá visualizar el informe de la auditoría en el término de quince (15) días,

contados a partir de la reunión de cierre de la auditoría, en el sistema automatizado de
BPM.
z. En el menú en la sección de “Mis certificados” el regulado podrá visualizar y descargar el
certificado de BPM.
ARCSA
2.1.2. Procedimiento para la ampliación del certificado de Buenas Prácticas de Manufactura

ANEXO 10
NACIONALES
b. Ingresar su Usuario y Contraseña.
d. Seleccionar como tipo de solicitud “Ampliación”.
ANEXO 10
NACIONALES

f. Ingresar el código de BPM y dar clic en “Buscar”, para que el sistema valide la información y
cargue automáticamente los datos relacionados con el código de BPM ingresados.
ANEXO 10
NACIONALES
g. El regulado deberá verificar que la información contenida en el formulario esté correcta.

Dar clic en “Continuar”. Dar clic en “Cerrar”.
ARCSA AGENCIA DE REGULACIÓN
[email protected]
AV. FRANCISCO DE ORELLANA
09233890XX ARCSA 0993401XXX
09233890XX Arcsa 0993402XXX
h. Se abrirá una ventana emergente que indicará si el proceso se ha realizado exitosamente.
ANEXO 10
NACIONALES

deberá ingresar todos los requisitos necesarios para solicitar la ampliación del certificado
de BPM, conforme lo descrito en el Instructivo Externo: Requisitos y procedimiento para la
Guardar.
ANEXO 10
NACIONALES
j. En la sección de “Áreas de producción y formas farmacéuticas”, el regulado deberá indicar

las áreas de producción que desea ampliar o incluir en su certificado de BPM, para lo cual
se deberá ingresar los siguientes datos:
literal anterior.
ANEXO 10
NACIONALES
casilla respectiva si es un suplemento alimenticio y seleccionar el tipo de fabricante
(principal o alterno). Finalizado el ingreso de la información del producto dar clic en
“Guardar”.
ANEXO 10
NACIONALES
“Cerrar”.

solicitud”.

ARCSA
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA
ícono .
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA
proceso.
ARCSA
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA

ARCSA

ANEXO 10
NACIONALES

ARCSA




en el acta de inspección, se dará por cancelado el proceso de ampliación del certificado de
BPM.


ampliación de áreas en las dos reinspecciones consecutivas en el plazo establecido, no se
ANEXO 10
NACIONALES
otorgará el nuevo certificado de BPM. El regulado debe iniciar nuevamente el proceso de

ampliación, incluyendo el pago del importe a la tasa correspondiente.

BPM.
certificado de BPM.
ARCSA
2.1.3. Procedimiento para la renovación del certificado de Buenas Prácticas de Manufactura

ANEXO 10
NACIONALES
d. Seleccionar como tipo de solicitud “Renovación”.
ANEXO 10
NACIONALES

ANEXO 10
NACIONALES
g. El regulado deberá verificar que la información contenida en el formulario esté correcta. A

su vez podrá actualizar los datos básicos referentes al teléfono celular del representante
legal, datos del director técnico y datos del representante técnico; y dar clic en “Continuar”.
NOTA 8: Cualquier otra modificación que requiera realizarse a los demás datos básicos,
tales como nombre del representante legal, razón social del establecimiento, entre otros;
deberán realizarse mediante una solicitud de modificación, previo a solicitar la renovación
del certificado de BPM.
[email protected]
09233890XX ARCSA 0993401XXX
09233890XX Arcsa 0993402XXX

Dar clic en “Cerrar”.
ANEXO 10
NACIONALES

deberá ingresar todos los requisitos necesarios para solicitar la renovación del certificado
de BPM, conforme lo descrito en el Instructivo Externo: Requisitos y procedimiento para la
Guardar.
ANEXO 10
NACIONALES
j. En la sección de “Áreas de producción y formas farmacéuticas”, el regulado deberá

verificar que las áreas de producción indicadas son las que va a renovar en su certificado de
BPM, en el caso de querer agregar una área de producción adicional a las que ya tiene
certificadas deberá ingresar los siguientes datos:
literal anterior.
ANEXO 10
NACIONALES
“Guardar”.
ANEXO 10
NACIONALES
“Cerrar”.

solicitud”.

ARCSA
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA
ícono .
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA
proceso.
ARCSA
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA

ARCSA

ANEXO 10
NACIONALES

ARCSA




en el acta de inspección, se dará por cancelado el proceso de renovación del certificado de
BPM.


renovación en las dos reinspecciones consecutivas en el plazo establecido, no se renovará
ANEXO 10
NACIONALES
certificado de BPM. El regulado deberá iniciar nuevamente el proceso de renovación, si su

certificado de BPM sigue vigente, incluyendo el pago del importe a la tasa correspondiente.
NOTA 11: Cuando un laboratorio farmacéutico tuviera el certificado BPM caducado, se

suspenderá o cancelará de igual forma el permiso de funcionamiento y los registros
sanitarios de todos los productos o medicamentos que se encuentren en el alcance de la
certificación, según corresponda. El regulado deberá iniciar el proceso de obtención del
certificado de BPM.

BPM.
certificado de BPM.
ARCSA
2.2. INCLUSIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS A UNA LÍNEA DE PRODUCCIÓN CERTIFICADA EN

EL CERTIFICADO DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA
4.1.2 Procedimiento para la obtención del certificado de Buenas Prácticas de Manufactura

ANEXO 10
NACIONALES
d. Seleccionar como tipo de solicitud “Inclusión de forma farmacéutica”.
ANEXO 10
NACIONALES

ANEXO 10
NACIONALES
g. El regulado deberá verificar que la información contenida en el formulario esté correcta.

Dar clic en “Continuar”. Dar clic en “Cerrar”.
[email protected]
09233890XX ARCSA 0993401XXX
09233890XX Arcsa 0993402XXX
ANEXO 10
NACIONALES

deberá ingresar todos los requisitos necesarios para solicitar la inclusión de formas
farmacéuticas, conforme lo descrito en el Instructivo Externo: Requisitos y procedimiento
para la obtención, renovación, ampliación, inclusión de formas farmacéuticas o
modificación del Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) para laboratorios
farmacéuticos nacionales. Para ingresar cada uno de los documentos anexos el regulado
deberá dar clic en el ícono “+”, seleccionar el buscador para ingresar el documento
requerido y dar clic en Guardar.
ANEXO 10
NACIONALES
j. En la sección de “Áreas de producción y formas farmacéuticas”, el regulado deberá indicar

la forma farmacéutica que desea incluir en un área de producción certificada en buenas
prácticas de manufactura, para lo cual se deberá ingresar los siguientes datos:
 Centro de producción, indicar el número del centro de producción en la cual se
encuentra el área de producción certificada;
de producción certificada en BPM;
el tipo de forma farmacéutica que se desea incluir al área de producción certificada;
forma farmacéutica que corresponda al tipo de forma farmacéutica a incluir.
producción”. De requerir incluir más formas farmacéuticas a un área de producción
certificada realizar el paso descrito en el literal anterior.
ANEXO 10
NACIONALES
“Guardar”.
ANEXO 10
NACIONALES
“Cerrar”.

solicitud”.

ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA
ARCSA
ícono .
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA
u. Una vez que la información y documentación esté completa y correcta, la Coordinación

Zonal respectiva planificará la inspección y el regulado recibirá en su correo electrónico
(el cual fue indicado en la solicitud como correo de contacto) la notificación que la
auditoría ha sido agendada y que debe ingresar al sistema automatizado de BPM para
conocer la fecha de inspección y el comité auditor. Esta notificación será realizada en el
término mínimo de tres (3) días previos a la auditoría. Cuando se considere necesario la
participación durante la auditoría de personal de la ARCSA en calidad de observadores,
adicional al comité auditor, la Agencia comunicará la lista de observadores hasta un día
previo a la auditoría.
ANEXO 10
NACIONALES
ARCSA
v. Realizada y culminada la auditoría en la fecha establecida, el comité auditor levantará el

acta de inspección de acuerdo a los hallazgos de la auditoría y realizará el informe
respectivo.
w. El informe de la auditoría estará disponible en el sistema automatizado de BPM en el
término de quince (15) días, contados a partir de la reunión de cierre de la auditoría.
x. De existir observaciones a la auditoría, la Agencia comunicará al regulado la cancelación del
proceso de inclusión de formas farmacéuticas en áreas previamente certificadas.
y. De no existir observaciones, el certificado de BPM actualizado podrá ser descargado en el
término de cinco (5) días, a través del sistema automatizado de BPM, en la sección de “Mis
certificados”.
ARCSA

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INSTRUCTIVO EXTERNO

Requisitos y procedimiento para la

Coordinación Técnica de Certificaciones, Autorizaciones y Buenas

Dici embre , 2018

RUBRO NOMBRE / CARGO FIRMA FECHA

Versión Descripción Fecha de Actualización

 Para productos en investigación:

 Para medicamentos en general:

 Para Ingredientes Farmacéuticos Activos:

 Para productos biológicos:

 Para productos naturales procesados de uso medicinal:

Conforme lo establecido en la Disposición Transitoria Cuarta de la Resolución ARCSA-DE-008-

Ampliación.- Aumento o extensión de un área específica del laboratorio farmacéutico.

Auditoría.- Proceso sistemático, independiente y documentado para obtener evidencias y

Fabricación bajo modalidad de campaña.- Es la fabricación de una secuencia ininterrumpida de

Modificación.- Variación o cambio en el proceso, equipos y/o sistemas críticos de apoyo o

Plan maestro de validación.- Es un documento que atañe al establecimiento en su totalidad y en

Renovación.- Es el procedimiento mediante el cual, se actualiza el Certificado de Buenas Prácticas

Para solicitar la obtención, renovación o ampliación de áreas en la certificación de Buenas

a. Guía de verificación de Buenas Prácticas de Manufactura, debidamente llenada, declarando

NOTA 1: En el caso de una ampliación de áreas o renovación de la certificación de BPM se debe

NOTA 2: En el caso de una re-inspección, si el laboratorio mantiene las mismas condiciones

a. El propietario, representante legal o su delegado debe ingresar al sistema automatizado de

Previo al vencimiento del plazo establecido en el acta de inspección para realizar la

Si el regulado no ingresa el formulario de solicitud para la primera o segunda reinspección o

Si la evaluación de la primera reinspección señala que el establecimiento ha cumplido

Si el laboratorio farmacéutico no salva la auditoría de certificación por motivo de

h. El propietario, representante legal o su delegado, el director técnico y el comité auditor,

NOTA 3: Durante el proceso de auditoría el laboratorio fabricante debe permitir el acceso al

NOTA 4: Cuando se cancele el proceso de certificación de Buenas Prácticas de Manufactura el

4.2. INCLUSIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS A UN ÁREA DE PRODUCCIÓN CERTIFICADA EN

Para solicitar la inclusión de formas farmacéuticas en áreas de producción que ya se encuentren

a. Lista actualizada de los medicamentos o productos que se fabrican en el laboratorio

a. El propietario, representante legal o su delegado debe ingresar al sistema automatizado de

auditoría de personal de la ARCSA en calidad de observadores o expertos técnicos externos,

4.3. FABRICACIÓN DE SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS EN LABORATORIOS FARMACÉUTICOS BAJO

Los laboratorios farmacéuticos nacionales de medicamentos en general que adicionalmente

 Diagrama de flujo del proceso de producción de los suplementos alimenticios a elaborar;

b. La Agencia verificará las validaciones y el cumplimiento del cronograma de fabricación de

4.4. FABRICACIÓN DE PRODUCTOS NATURALES PROCESADOS DE USO MEDICINAL EN

Los laboratorios farmacéuticos nacionales de medicamentos en general que adicionalmente

Para notificar la fabricación bajo modalidad de campaña de productos naturales procesados de

 Diagrama de flujo del proceso de producción de los productos naturales procesados de

En caso de existir algún cambio en el cronograma de fabricación bajo la modalidad de

b. La Agencia verificará las validaciones y el cumplimiento del cronograma de fabricación de

4.5. MODIFICACIONES EN EL CERTIFICADO DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA DE

Dependiendo el tipo de modificación a realizar a la certificación de Buenas Prácticas de

a. Cambio de RUC del establecimiento fabricante. Como documentos de sustento se debe

h. Modificación o ampliación de transporte. Debe ingresar la lista actualizada de vehículos

a. El regulado deberá ingresar los requisitos descritos en el apartado 4.5.1. dependiendo el

NOTA 7: Para realizar la modificación o ampliación del transporte previo a su autorización

FORMATO DEL LISTADO DE PRODUCTOS QUE FABRICA EL LABORATORIO

2 Medicamentos Betalactámicos - Cefalosporínicos No estériles

3 Medicamentos Betalactámicos - Penicilínicos estériles

4 Medicamentos Betalactámicos - Penicilínicos No estériles

5 Medicamentos Betalactámicos - No Penicilínicos estériles

FE-B.3.2.3-LF-01-01/V:1.0/DIC 2018 1|P ági na

FORMATO DEL LISTADO DE PRODUCTOS QUE FABRICA EL LABORATORIO

6 Medicamentos Betalactámicos - No Penicilínicos no estériles