Universidad Nacional Mayor de San Marcos

“Universidad del Perú, DECANA DE

AMÉRICA”
Facultad de Medicina San Fernando
EAP Medicina Humana

Farmacología básica aplicada a la Medicina

SEMINARIO 4
“Fármacos de la inflamación: AINES, analgésicos no opiáceos,
corticoides”

Tema: Analgésicos opiáceos

Docente encargado del curso : Dr. Vides Ricra Hinostroza

Docente encargado del seminario :

Grupo C3
Estudiante: Nancy Mac Lean Balboa

Semestre Académico
2018 – 1
 Analgésicos opioides

El opio es un extracto que se obtiene de la adormidera (amapola), el cual contiene

morfina y otros alcaloides. A lo largo de la historia ha pasado de tener un uso tradicional
a estar relacionado con problemas de toxicomanía. (1)
En cuanto a la terminología, hay que tomar en cuenta que, aunque a veces se usen de
manera indistinta, los términos opiáceo y opioide, tienen significados diferentes. Se le
llama opioide a cualquier sustancia endógena o exógena que presenta afinidad por los
receptores opioides, mientras que se llama opiáceo a cualquier derivado del opio. (2)
La morfina es considerada el estándar comparativo cuando hablamos de fármacos
analgésicos, colectivamente como analgésicos opioides. Este grupo incluye no solo a
derivados naturales y semisintéticos del opio, sino también productos sintéticos,
fármacos similares a opioides cuyas acciones son bloqueadas por naloxona, además
de péptidos endógenos que interactúan con receptores de opioides. (3)

1. Péptidos opioides endógenos

En los años cincuenta se deslizó por primera vez la posibilidad de que la acción
analgésica de los opiáceos estuviera relacionada con interacción con receptores.
Posteriores descubrimientos demostraron que efectivamente así era. Entonces, cabía
preguntarse: ¿por qué razón habría en el cerebro humano receptores específicos para
una sustancia extraída de la adormidera? Se propuso que había sustancias propias del
organismo que actuaban en esos receptores, las cuales veremos que terminaron por
denominarse opioides endógenos. Es así que en 1975 se da luz sobre este tema con
el descubrimiento de las primeros ligandos endógenos: las encefalinas. (4)

Se conoce tres familias de opioides endógenos: las ya mencionadas encefalinas, las

endorfinas y las dinorfinas. Estos ligandos, a su vez tienen precursores:
preproopiomelanocortina (POMC), preproencefalina y preprodinorfina. Los péptidos
opioides comparten la secuencia aminoterminal común de Tyr-Gly-Gly-Phe- (Met o
Leu), que se ha denominado motivo de opioides. (5)
 Estos péptidos interactúan con los diferentes receptores opioides, los cuales serán
descritos en detalle más adelante, cuando se hable de farmacodinámica.

2. Farmacocinética

A continuación, analizaremos los parámetros farmacocinéticas en la administración

de analgésicos opioides:

a. Absorción:
La mayor parte de los analgésicos opioides se absorbe bien cuando se administran por
vías subcutánea, intramuscular y oral. Sin embargo, el efecto de primer paso genera
variabilidad entre los fármacos. En el caso de la morfina, se requiere una dosis mayor
en vía oral con respecto a la parenteral para contrarrestar este efecto. Otros como la
codeína y la oxicodona, son eficaces por vía oral porque tienen un metabolismo de
primer paso disminuido. Otras alternativas la constituyen la inhalación, el uso de parches
(transdérmica) o la administración de trociscos (mucosa oral). (3)
b. Distribución:
La afinidad de los opioides con las proteínas plasmáticas es variable. Sin embargo,
salen rápidamente del compartimiento sanguíneo y se localizan en concentraciones
máximas en tejidos de alta perfusión, como cerebro, pulmones, hígado, riñones y bazo.
Los músculos constituyen el principal reservorio, no tanto por la concentración sino por
su mayor volumen. El tejido graso, pese a no tener tanto riego sanguíneo también puede
constituir un reservorio sobre todo de aquellos fármacos lipofilicos como el fentanilo. (3)
c. Metabolismo:
Los opioides se convierten en gran parte en metabolitos polares (sobre todo
glucurónidos) que después se excretan con facilidad por los riñones. En el caso de la
morfina tiene metabolitos como: 3-glucurónido de morfina (M3G) que tiene propiedades
neuroexcitadoras y el 6-glucurónido de morfina (M6G) que tiene acción analgésica. De
manera similar la hidromorfona presenta un metabolito: morfona-3-glucurónido, que
también es excitatorio.
Los opioides de tipo fenilpiperidina (meperidina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo)
cuentan con metabolismo oxidativo hepático. La codeína, la oxicodona y la hidrocodona
presentan metabolismo en el hígado por la isoenzima P450 CYP2D6.
El riesgo con estos metabolitos se da cuando hay administración de dosis altas sobre
todo en pacientes con alteración renal, ya que la acumulación de estos puede generar
diferentes efectos, por ejemplo, generar convulsiones, en el caso de los metabolitos
excitatorios. (3)
d. Excreción
Los metabolitos antes mencionados, se excretan principalmente en la orina, donde
también se pueden encontrar pequeñas cantidades de fármacos sin cambios. Además,
se encuentran glucurónidos conjugados en la bilis, pero la circulación enterohepática
representa sólo una pequeña porción del proceso de excreción. (3)

3. Farmacodinámica

a. Receptores opioides
Como ya se había mencionado anteriormente
quedó demostrado que, para ejercer su acción
farmacológica, los opioides interactúan con
diferentes receptores. Estos se ubican en el
SNC, pero también en algunos tejidos
periféricos. Son proteínas transmembrana que,
cuando se unen con un opioide, transmite
señales dentro de la célula e inicia una cascada
de señalización que genera una respuesta
celular. (1)
Inicialmente se describieron tres receptores: mu
(μ, OP3, MOR), delta (δ, OP1, DOR) y kappa (κ,
OP2, KOR) Posteriormente con nuevos estudios
moleculares y, la clonación de los receptores
opioides δ, µ y κ se dio el descubrimiento y la
caracterización de un nuevo receptor: el ORL-1.
Todos son miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G, sin
embargo, el receptor ORL-1 presenta diferencias con respecto a los otros tres ya que
no se une con alta afinidad a ninguno de los opioides clásicos ni a sus agonistas o
antagonistas y cuenta con un ligando específico: nociceptina/orfanina. (6)

b. Acciones celulares
Gracias a la interacción con las proteínas G, afectan las compuertas de conductos
iónicos, regulan la disposición del Ca2+ intracelular y modifican la fosforilación de
proteínas. Se modula la entrada de potasio y de calcio a la célula lo que determina dos
acciones:
 1) Bloqueo de la transmisión sináptica: inhibiendo la liberación presináptica de
neurotransmisores excitatorios como la sustancia P.
2) Estabilización de las membranas: ocasionando hiperpolarización neuronal, lo
que conlleva desensibilización de la membrana postsináptica. (1)

4. Efectos en el SNC

a. Analgesia: El dolor intenso constante suele aliviarse con analgésicos opioides

de actividad intrínseca elevada. (3) La morfina es eficaz en la mayoría de los
tipos de dolor agudo y crónico, además es antinociceptiva, así que reduce el
componente afectivo del dolor. (4)

b. Sedación: Hasta antes del descubrimiento de los llamados tranquilizantes

mayores primero y de las benzodiazepinas después, los opiáceos eran las
únicas drogas capaces de reducir estados de angustia e hiperactividad
asociadas a enfermedad orgánica, tales como el infarto del miocardio, edema
pulmonar, hemoptisis, etc. También se emplean como medicación antes de la
anestesia. (1)

c. Euforia: La euforia producida por la morfina depende en buena medida de las

circunstancias. En pacientes que presentan ansiedad es pronunciada, mientras
que, en pacientes habituados al dolor crónico, induce euforia escasa o nula. (4)
 d. Depresión respiratoria: La depresión respiratoria está mediada por los
receptores μ. El efecto depresor se asocia a disminución de la sensibilidad de
los centros respiratorios a la Pco2 arterial y a inhibición de la generación de ritmo
respiratorio. No va acompañada de depresión de los centros medulares que
controlan la función cardiovascular (4)

e. Náusea y vómito: Los analgésicos opioides pueden activar la zona de

desencadenamiento de quimiorreceptores del tallo cerebral y producir náusea y
vómito. (3)

f. Miosis: Se observa constricción de las pupilas con casi todos los agonistas de
opioides. Es útil para el diagnóstico de sobredosis de opioides. Incluso en adictos
con tolerancia intensa se observa miosis. (3)

g. Depresión del reflejo de la tos: Se puede obtener supresión de la tos a dosis

menores que las necesarias para la analgesia (codeína y la folcodina)
 El dextrometorfano, el dextroisómero del analgésico opioide levorfanol

5. Efectos sobre el tubo digestivo

Los opioides aumentan el tono y reducen la motilidad intestinal en diversas partes del
sistema digestivo, lo que da lugar a estreñimiento, que puede ser intenso y muy
problemático para el paciente. El consiguiente retraso del vaciamiento gástrico hace
que la absorción de otros fármacos se vea considerablemente retardada. La presión en
las vías biliares aumenta como consecuencia de la contracción de la vesícula biliar y la
constricción del esfínter biliar. (4)
Por otro lado, La diarrea de casi cualquier causa se puede controlar con analgésicos
opioides, pero si está vinculada a una infección no se debe soslayar el tratamiento
antibiótico apropiado. Se utilizan el difenoxilato o loperamida (3)

6. Otras acciones
La morfina produce liberación de histamina por parte de los mastocitos, en una acción
no relacionada con los receptores opioides. En ocasiones, la liberación de histamina da
lugar a efectos locales como urticaria y picor en el punto de inyección, o a efectos
sistémicos como broncoconstricción o hipotensión. (4)
Debido a que los opioides pueden dilatar venas y arterias periféricas, pueden producir
hipotensión ortostática, por lo que se debe instruir a los pacientes que sufren de mareo,
a sentarse o recostarse cuando éste se presenta. Por las razones anteriores cuando se
aplica un opioide por vía sistémica, debe hacerse lentamente. (1)

7. Toxicidad y efectos indeseados

Los efectos tóxicos directos de los analgésicos opioides que son extensión de sus
acciones farmacológicas agudas incluyen depresión respiratoria, náusea, vómito y
estreñimiento. (3) Esto debido a los efectos de los opiáceos tanto en el SNC como en el
tubo digestivo que ya revisamos anteriormente.
Algo que resulta importante mencionar es el caso de la tolerancia y dependencia.
La tolerancia a los diversos efectos de los opioides (es decir, el incremento de la dosis
necesaria para producir un determinado efecto farmacológico) se desarrolla en pocos
días durante la administración prolongada. (4) En los pacientes con dolor por cáncer,
los requerimientos de opioides permanecen estables por tiempos prolongados; es
necesario aumentarlos solamente cuando la enfermedad progresa. La tolerancia
usualmente no limita la efectividad del tratamiento con opioides. (1)
En el caso de la dependencia física, es una acompañante invariable de la tolerancia a
la administración repetida de un opioide de tipo μ. El no continuar administrando el
fármaco produce un síndrome de abstinencia. (3) Los signos de dependencia física son
mucho menos evidentes cuando el opioide se retira de forma gradual. (4)
Cuando se presenta dependencia psicológica es cuando hablamos de adicción, dado
que el paciente requiere el opioide no para mitigar el dolor, sino por los efectos de
euforia, la indiferencia ante los estímulos y la sedación. El trastorno se ha vinculado con
la desregulación de regiones cerebrales que median la recompensa y el estrés. (3)

8. Clasificación
Si tomamos en cuenta la relación de los opioides con los receptores, podemos
clasificarlos en: agonistas completos, agonistas parciales y antagonistas. Así, por
ejemplo, la morfina actúa como agonista completo del receptor opioide μ, mientras
que la codeína actúa como agonista parcial del mismo receptor. Por el contrario, la
naloxona, actúa como antagonista también de receptores μ. Hay algunos como la
nalbufina que actúan agonista en un receptor (k) y como antagonista, en otro (μ) (3)

Otra forma de clasificar es en base a su potencia, esto en el ámbito clínico. Se

distinguen dos tipos: opioides débiles o menores y opioides fuertes o mayores. Esta
clasificación ha tomado más importancia debido a la recomendación de la OMS de
emplear un enfoque escalonado del manejo del dolor (los débiles constituyen el segundo
escalón y los fuertes, el tercero) (1)
9. Contraindicaciones y precauciones

- Uso de agonistas puros con agonistas parciales débiles: Al administrar un

agonista parcial débil, como la pentazocina, a un paciente que también recibe un
agonista completo (p. ej., morfina), hay riesgo de disminución de la analgesia o
incluso inducción de un estado de abstinencia.

- Uso en pacientes con lesiones de la cabeza: La retención de dióxido de carbono

causada por la depresión respiratoria produce vasodilatación cerebral. En
pacientes con presión intracraneal alta esto puede originar alteraciones letales
de la función cerebral.

- Uso durante el embarazo: En pacientes gestantes con uso crónico de opioides

el feto puede presentar dependencia física dentro del útero y manifestar
síntomas de abstinencia en el puerperio temprano.

- Uso en pacientes con alteración de la función pulmonar: Las propiedades

depresoras de los analgésicos opioides pueden llevar a insuficiencia respiratoria
aguda.

- Uso en pacientes con alteración de la función hepática o renal: Puesto que la

morfina y sus congéneres se degradan principalmente en el hígado, puede
cuestionarse su uso en pacientes con coma prehepático. La semivida es
prolongada en pacientes con alteración de la función renal y pueden acumularse
tanto la morfina como su metabolito glucurónido activo.

- Uso en pacientes con enfermedad endocrina: Los enfermos con insuficiencia

suprarrenal (enfermedad de Addison) y aquellos con hipotiroidismo (mixedema)
pueden tener respuestas prolongadas o exageradas a los opioides. (3)
10. Fármacos específicos
Se procederá a revisar los analgésicos opioides más importantes y de uso más amplio,
junto con las características peculiares de los fármacos específicos. (3)

- Levorfanol es un analgésico opioide sintético con estrecha similitud a la morfina en su acción.

- Difenoxilato y loperamida  Tratar la diarrea. *Loperamida: posible tratamiento del dolor neuropático.
11. Referencias bibliográficas

(1) Ricra V. Guía de seminario: Fármacos en la inflamación: Aines, analgésicos

opiáceos, corticosteroides. UNMSM.2018
(2) Álvarez Y, Farré M. Farmacología de los opioides. Adicciones [Internet].
2005;17(2):21-40. Recuperado de:
http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=289122022016
(3) KATZUNG BG. Farmacología básica y clínica. 11ª edición. México. McGraw-
Hill 2010
(4) RANG HP, DALE MM. Farmacología. 6ª edición. 2008. Elsevier
(5) Goodman &. Gilman. Las bases farmacológicas de la Terapéutica”. 12a.Edición,
McGraw Hill, 2012.
(6) Mucio S, Miller C, Sánchez E, León M. El receptor ORL-1 y su péptido endógeno,
la nociceptina/orfanina FQ. Nuevos miembros de la familia de los opioides. Salud
Mental [Internet]. 2001;24(6):43-54. Recuperado de:
http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=58262406