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Antihistamínicos H1
Revisión
En este artículo se revisan los antagonistas del receptor
H1, uno de los grupos farmacológicos más utilizados en
el mundo. Lo componen sustancias diversas, todas ellas
con alguna similitud estructural con la histamina.
La autora describe sus características farmacocinéticas,
aportaciones terapéuticas, efectos adversos
y otros rasgos significativos.

JUANA BENEDÍ
Doctora en Farmacia. Profesora Titular de Farmacología. Facultad de Farmacia. UCM.

L a histamina es una amina prima-

ria derivada del imidazol, que se
encuentra ampliamente distri-
buida en las mucosas del tracto gas-
trointestinal y respiratorio, así como
incrementado ininterrumpidamente
en los últimos años. La introducción
en terapéutica de los agentes llamados
de segunda generación ha supuesto un
avance, al presentar éstos una eficacia
en la piel. La mayor fuente de histami- similar con una menor incidencia de
na en el cuerpo humano son los mas- sedación, respecto a los agentes clási-
tocitos titulares (su nombre actual de- cos.
riva de la palabra griega histos, que sig-
nifica tejido). Ésta se almacena en
forma inactiva dentro de los gránulos Receptores histamínicos
basófilos de los mastocitos tisulares y
leucocitos circulantes. En respuesta a La histamina es un mediador químico
ciertos estímulos, tales como un daño responsable de gran variedad de res- vés de la estimulación sensitiva nervio-
epitelial producido por toxinas, estas puestas fisiológicas y patológicas en sa. También produce vasodilatación,
células liberan histamina, que inme- diferentes tejidos y células, entre los aumento de la permeabilidad capilar,
diatamente produce la dilatación de que se incluyen reacciones alérgicas, hipotensión y formación de edema.
los vasos sanguíneos y provoca edema inflamación, secreción ácida gástrica Los receptores H2 se hallan princi-
por extravasación de líquidos y proteí- y, probablemente, neurotransmisión palmente en la mucosa gástrica, el úte-
nas plasmáticas. Es evidente, por tan- central y periférica. ro y el cerebro. Estimulan la secreción
to, el papel de la histamina en la res- Se han identificado tres tipos de re- de ácido clorhídrico y pepsina. Tam-
puesta inmunitaria y en la inflama- ceptores para la histamina (H1, H2, bién producen relajación.
ción. H3). Los tipos H1 y H2 son los respon- Los receptores H3 se encuentran en
sables, fundamentalmente, de la ma- pequeña proporción en los tejidos pe-
yor parte de las acciones histamínicas riféricos, aunque se ha podido detectar
Investigación y evolución conocidas, mientras que el H3 tiene un su presencia en pulmón, estómago, in-
papel esencialmente modulador de la testino y páncreas. La activación de los
Desde que se descubrieron los prime- liberación de histamina. receptores H3 presinápticos se ha aso-
ros antihistamínicos (pirilamina y di- La estimulación de los receptores ciado con una reducción en la libera-
fenhidramina) en las décadas de 1930 H1 produce contracción en la muscu- ción de neurotransmisores, incluyen-
y 1940, se han desarrollado centenares latura lisa de las vías respiratorias y do la propia histamina, norepinefrina,
de moléculas con propiedades antihis- tracto gastrointestinal, causando ade- serotonina y acetilcolina, desde las ter-
tamínicas y su utilización clínica se ha más, prurito, dolor y estornudos, a tra- minaciones nerviosas.

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Antihistamínicos H1 sus propiedades farmacológicas con
importancia clínica, como es la pre-
Los antagonistas del receptor H1 son sencia o ausencia de efectos sedan- DETALLES DE INTERÉS
uno de los grupos farmacológicos tes, anticolinérgicos o antiserotoni-
más utilizados en el mundo. Se trata nérgicos, su capacidad para atravesar • La acción terapéutica de
de un amplio grupo compuesto por la barrera hematoencefálica o para los antihistamínicos es mera-
sustancias que presentan algún pare- inhibir la degranulación mastocita- mente paliativa. No influyen
cido estructural con la histamina. La ria, efectos adicionales no relaciona- en la reacción antígeno-anti-
clasificación tradicional según la es- dos con el bloqueo de los receptores cuerpo, sino que se limitan a
tructura química en alquilaminas, H1. Esto ha permitido diferenciar en- bloquear la respuesta fisioló-
etanolaminas, etilendiaminas, feno- tre los llamados «antihistamínicos gica a la histamina liberada.
tiazinas y piperazinas no resulta útil clásicos» y los «antihistamínicos no
para la práctica clínica. Como los sedantes o de segunda generación», • En la rinitis alérgica los an-
efectos ligados al receptor H1 son denominaciones que hacen clara re- tihistamínicos H1 se utilizan
como agentes únicos en los
cualitativamente similares, actual- ferencia a sus propiedades farmaco-
casos leves o intermitentes y
mente se prefiere clasificarlos por lógicas (tabla I).
combinados con corticoides
tópicos en los casos graves.

• En ocasiones, a criterio del

Tabla I. pediatra, los antihistamínicos
Principales antihistamínicos H1 (AH1) H1 se utilizan por su efecto
sedante sobre el sistema ner-
Grupo químico AH1 clásicos AH1 segunda generación vioso central (por ejemplo, en
Etanolaminas Difenhidramina niños pequeños a la hora de
Dimenhidrinato acostarse).
Carbinoxamina
Clemastina • Algunos antagonistas H1
de primera generación tienen
Etilendiaminas Pirilamina
actividad significativa en la
Tripelenamina
prevención del vértigo, aun-
Oxatomida
que son menos efectivos
Antazolina
cuando el episodio está ya
Alquilaminas Bromfeniramina presente.
Clorfeniramina
Dexclorfeniramina
Dimetindeno, doxilamina
Triprolidina
Piperazinas Clorciclizina, hidroxizina, Cetirizina
meclozina, flunarizina
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Fenotiazinas Dimetotiazina, prometazina, Mequitazina
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Piperidinas Ciproheptadina, ketotifeno Azatidina, ebastina, fexofenadina,
2 Fichas descargables:
loratidina, terfenadina
• Causas de las alergias nasales
Varios Cinarizina, fenindamina, Azelastina, levocarbastina, • Control de los alergenos en el
pizotifeno mizolastina hogar

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FARMACIA COMUNITARIA. Antihistamínicos H1

Antihistamínicos H1 chos de ellos (fenotiazinas, difenhi- das de la interacción de la histamina

clásicos y de segunda dramina, dimenhidrinato) se deben con uno de sus subtipos de receptores,
generación en gran parte a sus propiedades se- el receptor H1, y por ello evitan efectos
dantes y anticolinérgicas. como la vasodilatación, los estornudos
Los antihistamínicos H1 de primera Los antihistamínicos H1 de segunda y el prurito sin afectar a los efectos me-
generación o clásicos contienen ani- generación son más selectivos por los diados por receptores H2 o H3.
llos aromáticos y sustituyentes aquil, receptores H1 periféricos y no atravie- La eficacia de los antihistamínicos
que los hacen compuestos lipofílicos, san la barrera hematoencefálica, por- en la inflamación de tipo alérgico se
por lo que pueden atravesar fácilmen- que se han añadido o suprimido radi- piensa que se debe exclusivamente a
te la barrera hematoencefálica y pre- cales en la estructura molecular que la supresión de los efectos de la hista-
sentan un efecto sedante. Además, hacen a estos compuestos menos lipo- mina liberada, sin actuar per se sobre
existe una cierta relación entre el fílicos. Esto se traduce en que tienen la reacción inflamatoria. Sin embargo,
efecto depresor del sistema nervioso un perfil de efectos adversos diferente se ha sugerido que los antihistamíni-
central y el componente de bloqueo y en que producen menos sedación y cos de segunda generación podrían
colinérgico que la mayoría de estos menos efectos anticolinérgicos. ejercer también efectos relacionados
fármacos presenta. Las acciones an- Los antihistaminicos H1 inhiben de con la inhibición de la actividad an-
tieméticas y anticinetósicas de mu- forma competitiva las acciones deriva- tiinflamatoria.

Características farmacocinéticas
Casi todos los antihistamínicos H1 de primera generación se Aunque existen diferencias entre los antihistamínicos de se-
absorben bien por vía oral, alcanzan concentraciones plasmá- gunda generación relacionadas con su vida media, distribu-
ticas máximas a las 2 o 3 horas y los efectos suelen durar de 4 ción y metabolismo, en general, atraviesan en pequeña pro-
a 6 horas; sin embargo, algunos de los fármacos tienen una porción la barrera hematoencefálica, se metabolizan en
acción más duradera. Son metabolizados principalmente por compuestos activos y su acción dura de 12 a 14 horas, por
el sistema microsomal del hígado; algunos se transforman en lo que se administran en una sola toma diaria (tabla II). Así,
compuestos activos y se distribuyen por todo el organismo, in- se consigue eliminar la acción sedante y anticolinérgica del
cluido el sistema nervioso central. La acción terapéutica es ca- grupo anterior.
si la misma, y si existe alguna ligera diferencia puede ser sol- Todos ellos se eliminan por la orina y son inductores de las
ventada ajustando la dosis. Donde sí radica la diferencia es en enzimas microsomales hepáticas; pueden inducir su propio
el tipo e intensidad de los efectos secundarios característicos metabolismo y el de los fármacos que se administran con-
del grupo. juntamente con ellos.

Tabla II.
Características farmacocinéticas de los antihistamínicos H1
tmax (h) Duración t1/2 (h) Vd Unión a Metabolito
acción (h) (l/kg) proteínas (%) activo
Difenhidramina 2-4 3-6 3-5 3-7 85-98
Dimenhidrinato 2 4-6 5-10
Clorfeniramina 2-3 4-6 13-20 3-10 69-72
Tripolidina 1-3 4-6 3-6 9 90 Activastina
Prometazina 2-3 4-6 7-10 13
Cetirizina 1 12-24 7-10 0,5 88
Ebastina 2-3 12-24 13-15 Carebastina
Loratidina 1-2 24 8-15 120 97 Desloratadina
Terfenadina 1-2 12-24 16-20 3 98 Fexofenadina
Fexofenadina 2-3 12 15-18 6 60-70

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FARMACIA COMUNITARIA. Antihistamínicos H1

Antihistamínicos H1 clásicos

Etanolaminas. Tienden a producir intensa sedación y po- produciendo vasodilatación. Está indicada en la profilaxis de
seen bastante actividad anticolinérgica; presentan, en cam- la migraña, en pacientes con ataques severos y frecuentes
bio, baja incidencia de problemas gastrointestinales. Como que no responden adecuadamente a otros tratamientos, y/o
promedio, la mitad de los pacientes que reciben las dosis ha- en los cuales éstos causen efectos secundarios incapacitan-
bituales de estos fármacos presenta somnolencia. Dentro de tes. También se utiliza en el tratamiento sintomático del vér-
este grupo, la difenhidramina actualmente sólo está dispo- tigo vestibular debido a alteraciones funcionales diagnosti-
nible en España en algunas asociaciones anticatarrales y co- cadas del sistema vestibular.
mo hipnótico. Su derivado, dimenhidrinato, se emplea como
anticinetósico. Además de en comprimidos administrados Fenotiazinas. Casi todos los compuestos correspondientes
media hora antes del viaje, también se encuentra comercia- a este grupo son antagonistas de receptores H1 y también
lizado en forma de chicles, que deben masticarse durante 5- poseen notable actividad anticolinérgica. La prometazina,
10 minutos, sin tragarse. Para la prevención de la cinetosis, que genera evidentes efectos sedantes, y sus congéneres se
este fármaco debe tomarse de 1-3 horas antes de viajar. En utilizan más bien por sus acciones antieméticas. La mequita-
algunos preparados, el dimenhidrinato va asociado a cafeí- zina es un derivado fenotiazínico de larga acción, que tiene
na, con el fin de contrarrestar la somnolencia que produce. mayor afinidad por los receptores H1 periféricos que por los
Existen estudios publicados que demuestran la eficacia del centrales. Carece de acción sedante a dosis bajas pero pue-
dimehidrinato en el tratamiento del vértigo y en la profilaxis de tenerla a dosis más altas; sus efectos adversos son super-
de la emesis en el postoperatorio. ponibles a los de las fenotiazinas clásicas.

Etilendiaminas. Suelen provocar algo menos de sedación, Piperidinas. En este grupo de antihistamínicos H1 de pri-
en especial la oxatomida; sin embargo, manifiestan una ma- mera generación, la ciproheptadina tiene la peculiaridad de
yor incidencia de molestias gástricas. La oxatomida, aunque que posee actividad antihistamínica y antiserotonínica. Debi-
se comercializa como inhibidor de la degranulación de mas- do a esta última acción, produce un incremento del apetito.
tocitos, tiene efectos antiserotonínicos y anticolinérgicos. Este efecto indeseable ha provocado que se utilice a menu-
do en reconstituyentes y preparados para el tratamiento de
Alquilaminas. Menos sedantes, como la clorfeniramina y hiporexias (disminución del apetito).
la tripolidina, son los compuestos idóneos para utilizar en El ketotifeno es un derivado piperazínico antiasmático no
horas de vigilia; sin embargo, una proporción notable de pa- broncodilatador, que inhibe la liberación de la histamina y de
cientes presenta somnolencia. Los efectos adversos, que in- otras sustancias endógenas, mediadores inflamatorios. Por
cluyen la estimulación central, son más ordinarios en este otra parte, también demuestra un bloqueo potente y soste-
grupo que en los demás. La clorfeniramina y su isómero, la nido de los receptores H1, actividad que puede ser clara-
dextroclorfeniramina, se emplean en multitud de compues- mente diferenciada de sus propiedades antianafilácticas y,
tos anticatarrales de libre dispensación, generalmente en por consiguiente, también se puede administrar en lugar de
asociación con vasoconstrictores, expectorantes y analgési- los antagonistas clásicos de los receptores H1 de la histami-
cos. En España existen comercializadas varias formas de es- na. El ketotifeno no alivia los ataques agudos de asma. Está
tos últimos compuestos de administración oral (tabletas, re- indicado en la profilaxis a largo plazo del asma bronquial en
petabs o comprimidos de acción retardada y jarabe). La dex- todas sus formas clínicas y de la bronquitis alérgica, además
clorfeniramina es el único antihistamínico disponible para de como profilaxis y tratamiento de alergias multisistema, ri-
uso parenteral. nitis alérgica y reacciones cutáneas alérgicas. Comparte tam-
bién con otros antihistamínicos las acciones sedante y esti-
Piperazinas. En este grupo de antihistamínicos H1 de pri- mulante del apetito.
mera generación, el miembro más antiguo, la clorciclizina, La azatidina es un derivado relacionado estructuralmente
tiene una acción más duradera que el grupo anterior y origi- con ciproheptadina. A bajas concentraciones, es capaz de
na una incidencia comparativamente menor de somnolen- bloquear la unión de la histamina a su receptor, lo que da lu-
cia. La hidroxicina es un compuesto de larga acción con una gar a una disminución de la permeabilidad vascular, reduc-
vida media de eliminación de 14-20 horas; se concentra en ción del prurito y relajación del músculo liso bronquial e in-
la piel rápidamente, por lo que se utiliza a menudo en el tra- testinal. Además, tiene otras acciones que pueden contribuir
tamiento de alergias cutáneas. Su notable actividad depre- a sus efectos antialérgicos. Impide la liberación de mediado-
sora del sistema nervioso central puede contribuir a su ex- res de los mastocitos, al interferir con el metabolismo del cal-
traordinaria acción antipruriginosa. La flunarizina, estructu- cio.
ralmente distinta de la hidroxicina, se ha empleado sobre En general, las piperidinas poseen una duración de acción al-
todo por su actividad anticinetósica en el tratamiento de los go más prolongada que los grupos anteriores. La dosifica-
vómitos y mareos. Es un fármaco que actúa bloqueando los ción necesaria para poder obtener un resultado satisfactorio
canales de calcio que se encuentran en los vasos sanguíne- es menor que en otros grupos, por lo que también disminu-
os. Impide la contracción de la musculatura de los vasos, yen los efectos secundarios.

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 FARMACIA COMUNITARIA. Antihistamínicos H1

Antihistamínicos H1 de segunda generación

Según su estructura química, podemos diferenciar dos gru- fenadina 120 mg y asociaciones con pseudoefedrina), es im-
pos: piperazinas y piperidinas. portante hacer hincapié en sus contraindicaciones y precau-
Dentro de las piperazinas de segunda generación, cetirizina ciones. Los efectos adversos aparecen cuando existen alte-
es un fármaco de esta clase. Es el metabolito ácido de hi- raciones preexistentes de la conducción cardíaca, cuando
droxina. Igual que este fármaco, se concentra en la piel rá- existen alteraciones electrolíticas (hipokalemia) y/o cuando
pidamente y se considera el antihistamínico más eficaz en la las concentraciones plasmáticas de este fármaco son eleva-
supresión de la respuesta cutánea a histamina. Además de das. Las concentraciones plasmáticas elevadas pueden ser
su acción bloqueadora H1, inhibe la liberación de histamina consecuencia del uso conjunto de fármacos que inhiben su
durante la respuesta de hipersensibilidad. Posee mínimos metabolismo hepático (isoenzima CYP 3A4 del citocromo P-
efectos anticolinérgicos. Apenas penetra en el encéfalo, pe- 450) y/o del uso de dosis elevadas (por encima de las dosis
ro origina una incidencia un poco mayor de somnolencia máximas recomendadas). Durante el tratamiento con terfe-
que los demás antagonistas de receptores H1 de segunda nadina no debe tomarse jugo de pomelo, ya que éste podría
generación. Tiene un comienzo de acción de una hora y un inhibir el metabolismo de este fármaco.
efecto máximo de 4 a 8 horas. La cetirizina no sufre meta-
bolización hepática apreciable, por lo que carece de las inter- Ebastina es una molécula prácticamente igual a la terfe-
acciones medicamentosas de otros compuestos. Se le han nadina. También es un profármaco que sufre metabolismo
atribuido efectos antiinflamatorios y antiasmáticos, porque de primer paso hepático a través del sistema citocromo P y
puede retrasar o prevenir el asma en lactantes con dermati- que actúa a través de su metabolito carboxilado carebasti-
tis atópica que están sensibilizados al polen o a los ácaros del na con una vida media de aproximadamente 10 horas. Au-
polvo. que comparte muchas de las propiedades de la terfenadina
Pertenecientes al grupo de las piperidinas existen varios an- es un bloqueante más débil del canal rectificador de K en
tihistamínicos de segunda generación: el miocardio, por lo que no presenta cardiotoxicidad. Tiene
un comienzo de acción un poco más lento, aproximada-
Loratadina. Tiene una estructura semejante a la de la aza- mente 3 horas, por lo que no está indicado en casos agu-
tidina, pero con una menor capacidad de distribución en el dos. No tiene propiedades anticolinérgicas ni altera el ren-
sistema nervioso central. Es un profármaco que se metaboli- dimiento psicomotor a dosis terapéuticas, pero puede pro-
za mediante el citocromo P dando lugar a un metabolito ac- ducir aumento de peso. Es útil en el tratamiento de alergias
tivo descarboetoxiloratadina. Es un antialérgico casi despro- estacionales.
visto de efectos anticolinérgicos y sedantes.
Fexofenadina es un metabolito ácido de la terfenadina
Desloratadina es el metabolito activo de loratadina. Es el que actúa selectivamente sobre los receptores H1 sin afec-
nuevo medicamento comercializado en España para el trata- tarse los receptores anticolinérgicos ni alfa1-adrenérgicos.
miento de los síntomas asociados a la rinitis alérgica. Lorata- Ofrece una alternativa a la terfenadina. Su mayor polari-
dina y desloratadina tienen un comienzo de acción rápido dad le hace presentar dos características diferenciales im-
(aproximadamente una hora), por esta razón resultan muy portantes: tiene una menor difusión a través de la barrera
útiles en casos agudos. Su acción se prolonga en el tiempo hematoencefálica, no produce sedación y no interacciona
durante 12-24 horas. con los canales de potasio, lo que conlleva menores efec-
tos arritmogénicos (no prolonga el intervalo QT), caracte-
Terfenadina es el más representativo de los antihistamíni- rísticos de otros antihistamínicos. Se absorbe rápidamente
cos no sedantes, ya que no atraviesa la barrera hematoen- por vía oral y alcanza la concentración máxima a las 1-3
cefálica por su estructura fenilbutanol y, por tanto, su efec- horas de su administración. Apenas se metaboliza (aproxi-
to sedante es casi nulo. Al tener una acción rápida, se uti- madamente el 5% de la dosis y no por el sistema citocro-
liza en casos agudos. Tiene una vida media de 16 a 24 mo P450) y se elimina prácticamente inalterada por la bilis
horas y es un profármaco que actúa a través de su meta- y en menor medida en orina, con una vida media de elimi-
bolito fexofenadina tras un metabolismo de primer paso nación de 11-15 horas. Se ha demostrado su eficacia en la
hepático. El uso de la terfenadina se ha asociado, aunque rinitis alérgica estacional y en la urticaria. Es un fármaco
con baja frecuencia, a la aparición de alteraciones de la bien tolerado, con reacciones adversas poco frecuentes,
conducción cardíaca, que van desde cambios en la repola- entre las que se citan: cefalea, somnolencia, náuseas, ma-
rización, evidenciables en el electrocardiograma (ECG) por reo y fatiga. Por el momento no ha aparecido la cardioto-
prolongación del intervalo QT, hasta una arritmia ventricu- xicidad característica de este tipo de fármacos, y no se han
lar denominada torsades de pointes, e incluso fibrilación presentado casos de prolongación del intervalo QT en el
ventricular. electrocardiograma. Debido a que no se metaboliza por el
Dado que en nuestro país se encuentra autorizada la comer- sistema citocromo P450 no presenta interacciones impor-
cialización de terfenadina (incluyendo presentaciones de ter- tantes con otros fármacos.

Vol. 19, Núm. 3, Marzo 2005 Farmacia Profesional 59

FARMACIA COMUNITARIA. Antihistamínicos H1

Otro grupo de fármacos antihistamínicos

de segunda generación con estructuras diversas incluye:

Mizolastina. Es un antagonista análogo a la azelastina, selectivo para

los receptores de histamina H1, que muestra muy baja afinidad por otros
receptores. También puede tener un efecto inhibidor sobre la migración
de las células que intervienen en los procesos inflamatorios, la liberación
de histamina por los mastocitos y el broncoespasmo asociado a la res-
puesta anafiláctica. El efecto antihistamínico en humanos se desarrolla
de forma rápida; alcanza el efecto máximo al cabo de 4 horas y éste se
mantiene durante al menos 24 horas tras su administración. En compa-
ración con otros agentes antihistamínicos, se ha mostrado significativa-
mente más eficaz que loratadina y con una eficacia similar a cetirizina y
terfenadina. La administración de mizolastina mejora rápidamente los
síntomas de rinitis alérgica y urticaria, disminuyendo los síntomas de ri-
noconjuntivitis alérgica estacional en más del 50% de los pacientes tra-
tados. También produce una reducción significativa de la obstrucción
nasal en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica perenne y disminuye
significativamente la frecuencia y gravedad de los síntomas de urticaria.
A diferencia de los principios activos comentados que se administran por vía
oral, la azelastina y la levocabastina se administran por aplicación local en la
mucosa nasal. La azelastina, con una estructura no relacionada con ningún
otro antihistamínico, y su metabolito, la desmetilazelastina, son antagonistas
de los receptores H1 de histamina y también tienen otras acciones que pueden
contribuir a sus efectos antialérgicos. Impiden la liberación de mediadores de
los mastocitos, al interferir con el metabolismo del calcio. Pueden también in-
hibir la fase tardía de la reacción alérgica actuando sobre leucotrienos o pros-
taglandinas o inhibiendo el factor de activación plaquetaria (PAF). También se
ha observado una reducción de la quimiotaxis y de la activación de los eosinó-
filos. El fármaco está desprovisto de actividad anticolinérgica. La azelastina tie-
ne un comienzo de acción de aproximadamente 3 horas. La vida media de eli-
minación plasmática tras la dosis única es de aproximadamente 20 horas para
la azelastina y de unas 45 horas para la desmetilazelastina (metabolito tera-
péuticamente activo). Las reacciones adversas más frecuentes por vía inhala-
toria son sabor amargo y sensación de quemazón nasal; mientras que por vía
oral pueden provocar somnolencia. ■

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