Rev Hematol Mex 20162

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Sindrome de fisher-Evans o de Evans

Article · January 2016

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1 author:

Maria Valeria Jimenez-Baez


Mexican Institute of Social Security
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Revista de
HEMATOLOGÍA Rev Hematol Mex 2016;17:abril-junio

EDITOR PRESIDENTE
Dr. J. Ramón RIVAS-LLAMAS
Guillermo J. RUIZ-ARGÜELLES. Puebla, México
VICEPRESIDENTE
COMITÉ EDITORIAL
Dra. Adolfina BERGES-GARCÍA

Álvaro AGUAYO. Ciudad de México, México SECRETARIA


Javier BOLAÑOS-MEADE. Baltimore, EUA Dra. Nidia P. ZAPATA-CANTO
Jorge CORTÉS. Houston, EUA TESORERO
Aurora DE-LA-PEÑA. Ciudad de México, México
Dr. Ignacio AGUIRRE-AGUIRRE
Sergio GIRALT. Nueva York, EUA
VOCAL DE ACTIVIDADES ACADÉMICAS
David GÓMEZ-ALMAGUER. Monterrey, México
Renán A. GÓNGORA-BIACHI. Mérida, México Dr. Guillermo J. RUIZ-DELGADO
Bertha IBARRA. Guadalajara, México VOCAL DE MEMBRESÍA
José Carlos JAIME-PÉREZ. Monterrey, México Dr. Jorge DUQUE-RODRÍGUEZ
Francesco Lo COCO. Roma, Italia
COORDINADORA ACADÉMICA
Xavier LÓPEZ-KARPOVITCH. Ciudad de México, México
Alejandro MADRIGAL. Londres, Inglaterra Q.F.B. Josefa PIEDRAS-ROSS
Carlos MARTÍNEZ-MURILLO. Ciudad de México, México COORDINADORA ADMINISTRATIVA
Héctor MAYANI. Ciudad de México, México Mayra OVIEDO-PELL
Rubén A. MESA. Scottsdale, EUA Revista de Hematología, año 17, número 2, abril-junio 2016, es una pu-
José María MORALEDA. Murcia, España blicación trimestral editada por la Agrupación Mexicana para el Estudio
de la Hematología, A.C. San Francisco 1626, Desp. 406, Colonia Del Va-
Rubén NIESVIZKY. Nueva York, EUA lle, Delegación Benito Juárez, CP 03100, México, DF. Tel.: 52 (55) 5524-
Guillermo J. RUIZ-DELGADO. Puebla, México 1112, 52 (55) 5534-1856, www.amehac.org.
Editor responsable: Guillermo J Ruiz-Argüelles. Reserva de Derechos al
Arlette RUIZ-de-SAEZ, Caracas, Venezuela Uso Exclusivo otorgado por el Instituto Nacional del Derecho de Autor:
Jesús F. SAN-MIGUEL. Salamanca, España 04-2013-012813573700-102. ISSN: 2448-4709, otorgado por el Institu-
to Nacional del Derecho de Autor. Certificado de Licitud de Título en
Luz del Carmen TARIN-ARZAGA. Monterrey, México trámite. Certificado de Licitud de Contenido en trámite, otorgados por
Enrique TORRE-LÓPEZ. San Luis Potosí, México la Comisión Calificadora de Publicaciones y Revistas Ilustradas de la Se-
cretaría de Gobernación. Autorización como Publicación Periódica por
José Francisco TOMAS. Madrid, España Sepomex en trámite.
Jorge VELA-OJEDA. Ciudad de México, México Impresa en Roma Color SA de CV. Pascual Orozco 70, colonia San Mi-
guel Iztacalco, CP 08650, México, DF. Este número se terminó de impri-
Luis A. VILLELA. Monterrey, México mir el 20 de junio de 2016, con un tiraje de 500 ejemplares.
Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la
postura del editor de la publicación.
Queda estrictamente prohibida la reproducción total o parcial de los
contenidos e imágenes de la publicación sin previa autorización de la
Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.
Editada y distribuida por Edición y Farmacia SA de CV. José Martí 55,
Colonia Escandón, Delegación Miguel Hidalgo, CP 11800, México, DF.
Tel.: 5678-2811, www.nietoeditores.com.mx.

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Volumen 17, Núm. 2, abril-junio, 2016

CONTENIDO CONTENTS

EDITORIALES EDITORIALS

73 Afinidad de los médicos con la música. El paradigma 73 Physicians and music. The paradigm of the friendship
de la amistad entre Billroth y Brahms between Billroth and Brahms
Enrique Torre-López Enrique Torre-López
77 La relación de los médicos con la industria farmacéutica. 77 The relation between drug companies and the physi-
¿Es posible una relación sana y transparente? cians. Is it possible to have it healthy and clear?
José María Moraleda-Jiménez José María Moraleda-Jiménez

ARTÍCULOS ORIGINALES ORIGINAL ARTICLES

81 Anemia aplástica: estudio demográfico, clínico y tera- 81 Acquired aplastic anemia: a demographic, clinical, and
péutico de una institución en la Ciudad de México therapeutic survey of a single institution in Mexico City
Ruth Gutiérrez-Serdán, Xavier López-Karpovitch Ruth Gutiérrez-Serdán, Xavier López-Karpovitch
90 Resultados de tres esquemas de tratamiento en pacien- 90 Results of three schemes of treatment in patients with
tes con mieloma múltiple mayores de 65 años multiple myeloma older than 65 years
Martha Alvarado-Ibarra, Rodolfo Briones-Cerecero, Ma- Martha Alvarado-Ibarra, Rodolfo Briones-Cerecero,
nuel Antonio López-Hernández, José Luis Álvarez-Vera, Manuel Antonio López-Hernández, José Luis Álvarez-
Santa Marcela Ortiz-Zepeda, Ena Marcela Ramos-León Vera, Santa Marcela Ortiz-Zepeda, Ena Marcela Ramos-
99 Efecto de la medición de cadenas ligeras libres en León
suero en el diagnóstico de gammapatías monoclonales; 99 Impact of serum free light chain measurements in
experiencia en Perú diagnosis of monoclonal gammopathies, experience
Rommy Pizarro, C Samanez, M Cartolin, Florencia in Peru
Delgado Rommy Pizarro, C Samanez, M Cartolin, Florencia
107 Prevalencia y factores predisponentes de anemia en el Delgado
embarazo en una clínica de primer nivel 107 Prevalence and etiology of anemia in pregnant women
Martha Rosas-Montalvo, María Catalina Ortiz-Zaragoza, given care in a first level clinic
Rocío Dávila-Mendoza, Alberto González-Pedraza- Martha Rosas-Montalvo, María Catalina Ortiz-Zaragoza,
Avilés Rocío Dávila-Mendoza, Alberto González-Pedraza-
114 Prevalencia del antígeno Kell (K+) en muestras obteni- Avilés
das en un banco de sangre 114 Prevalence of Kell (K+) antigen in samples of a blood
Euler Chargoy-Vivaldo, María Isabel Azcona-Cruz, bank
Ribani Ramírez-Ayala Euler Chargoy-Vivaldo, María Isabel Azcona-Cruz,
Ribani Ramírez-Ayala
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLES
123 Infección por Helicobacter pylori en pacientes con
trombocitopenia inmunitaria primaria: ¿detección y 123 Helicobacter pylori infection in patients with autoim-
tratamiento de erradicación rutinarios? mune primary thrombocytopenia: should detection
Jaqueline Nava-Gómez, Karla Yesenia Ortega-Barnet, and erradication be rutinary?
María Valeria Jiménez-Báez Jaqueline Nava-Gómez, Karla Yesenia Ortega-Barnet,
129 Enfoques terapéuticos de policitemia vera y mielofi- María Valeria Jiménez-Báez
brosis 129 Treatment approaches to polycythemia vera and
Jeanne Palmer, Ruben Mesa myelofibrosis
Jeanne Palmer, Ruben Mesa
ARTÍCULO DE OPINIÓN
OPINION ARTICLE
139 El origen genético del síndrome de plaquetas pegajosas
Lucia Stanciakova, Maria Skerenova, Pavol Holly, Miros- 139 Genetic origin of the sticky platelet syndrome
lava Dobrotova, Jela Ivankova, Jan Stasko, Peter Kubisz Lucia Stanciakova, Maria Skerenova, Pavol Holly, Miros-
lava Dobrotova, Jela Ivankova, Jan Stasko, Peter Kubisz
CASO CLÍNICO
CLINICAL CASE
144 Síndrome de Fisher-Evans o de Evans
María de los Ángeles Cimá-Castañeda, Patricia Madai 144 Fisher-Evans or Evans syndrome
Ayala-López, María Isabel Lara-Palacios, Sylvia Maureen María de los Ángeles Cimá-Castañeda, Patricia Madai
Abblitt-Luengas, María Valeria Jiménez-Báez Ayala-López, María Isabel Lara-Palacios, Sylvia Maureen
Abblitt-Luengas, María Valeria Jiménez-Báez
150 FE DE ERRATAS
150 ERRATUM
VOCES DE MÉDICOS Y PACIENTES
VOICES OF PHYSICIANS AND PATIENTS
154 De los médicos y los pacientes
Guillermo J Ruiz-Delgado 154 On doctors and patients
Guillermo J Ruiz-Delgado

www.nietoeditores.com.mx
Editorial
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):73-76.

Afinidad de los médicos con la


música. El paradigma de la amistad
entre Billroth y Brahms
Physicians and music. The paradigm
of the friendship between Billroth and
Brahms.
Enrique Torre-López

Mi alumno de Hematología de pregrado, Guillermo J Ruiz Ar-


güelles, me solicitó un artículo –a manera de editorial– acerca
de algún tema musical. Esto en razón de que buena parte de mi
vida está dedicada al cultivo de este arte primigenio, así como a
su difusión, y hasta como aprendiz de escritor acerca del entorno
de la música y sus grandes compositores.

Es bien sabida la afinidad que tienen los doctores y las doctoras


por el arte de los sonidos, por su afición y hasta por su pasión o
dedicación a éste. También es conocida la existencia de famo-
sos músicos que a la vez estudiaron parcialmente la carrera de
Medicina o que la llevaron a la práctica. Es el caso, por dar unos
ejemplos, de Héctor Berlioz, Fritz Kreisler y Alexander Borodin;
este último, cirujano y también químico.
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de San
De estas afinidades destaca claramente la que cultivaron el Luis Potosí, México.
afamado médico cirujano Theodor Billroth y el célebre músico
Recibido: enero 2016
Johannes Brahms. Billroth resulta ser una figura más o menos
familiar para los estudiantes y los graduados a lo largo de su Aceptado: marzo 2016
carrera de Medicina. Para los cirujanos representa, desde luego,
un modelo entrañable por sus valiosísimas aportaciones que re- Correspondencia
Dr. Enrique Torre López
volucionaron la cirugía. Por eso considero que este tema puede isavalle_99@hotmail.com
resultar de gran interés para los lectores de revistas médicas.
Este artículo debe citarse como
Torre-López E. Afinidad de los médicos con la música.
En 1981 se celebró el centenario de la primera gastrectomía por El paradigma de la amistad entre Billroth y Brahms.
cáncer, realizada por Theodor Billroth. Con ese motivo, el Hospital Rev Hematol Mex. 2016 abril;17(2):73-76.

www.nietoeditores.com.mx 73
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Figura 1. Johannes Brahms (1833-1897). Figura 2. Theodor Billroth (1829-1894).

Central y la Facultad de Medicina de la Universi- Mencionaremos de manera breve algunos de los


dad Autónoma de San Luis Potosí publicaron un merecimientos mayores de Billroth y Brahms y
número especial en el que se revisaron diversos comentaremos luego su fecunda amistad.
aspectos acerca de la vida de este cirujano y su
relación musical con Johannes Brahms. El epónimo más conocido de este ilustre médico
es, sin duda –y sigue presente en la actualidad–
Ahora bien, ¿por qué el juicio de paradigmático por la resección gástrica, el llamado Billroth I y
para la amistad de estos personajes? Veamos. Billroth II; según la anastomosis del estómago re-
Billroth y Brahms son ilustres representantes sidual se realiza con el duodeno o con el yeyuno,
de las más notables figuras en los campos de la respectivamente. Sin embargo, sus aportaciones
Medicina y de la música europea en la segunda en otros campos de las ciencias médicas fueron
mitad del siglo XIX. Ambos, de nacionalidad asombrosamente variadas.
alemana, fueron poseedores de una altísima
categoría profesional y de una muy depurada En Otorrinolaringología, Billroth realizó la
sensibilidad artística. Ningún otro tipo de afini- primera laringectomía por cáncer; en Urología
dad entre las ciencias médicas y el arte musical practicó la primera prostatectomía perineal; en
ofrece tal grado de simbiosis y de enriquecimien- Histología descubrió, en el bazo, los “cordo-
to mutuos como el que se estableció entre estos nes de Billroth”, epónimo que aún se usa; en
seres excepcionales. Anatomía Patológica publicó su famoso libro

74
Editorial

Patología General Quirúrgica en 50 lecciones; la participación de éste, de varios amigos –entre


en enseñanza médica implantó lo que ahora ellos su discípulo Mickulicz– y el propio autor,
conocemos como “residencias hospitalarias”. al piano.

Respecto a su vida artística, Billroth verdadera- Brahms, como muestra de reconocimiento a su


mente fue un músico, porque tocaba el violín, amigo doctor, lo distinguió dedicándole algunas
la viola y el piano, dirigió grupos orquestales, de sus composiciones. Se trata de dos de los
ejerció la crítica musical y hasta llegó a com- tres cuartetos para cuerdas, los números 1 y 2
poner obras de música de cámara. del Opus 51, que en el ambiente médico con
aficiones musicales son referidos como Billroth
Johannes Brahms, preclaro y digno heredero I y Billroth II.
del genio beethoveniano, constituye la máxima
figura del llamado periodo romántico tardío El tercer cuarteto, Opus 67, Brahms se lo dedicó
(1850-1900). Abrevó también en la música de a otro médico, el profesor Theodor Engelman,
los grandes maestros de la época barroca (Bach, de Utrecht. De manera personal recomiendo,
Haendel) y la clásica (Haydn, especialmente). como muestra maestra del quehacer camerístico
Cultivó, a nivel de excelencia, todos los géneros del compositor, el último movimiento “allegro
musicales, excepto la ópera, y es reconocido non assai” del segundo cuarteto, en La menor,
como uno de los grandes maestros de la música Opus 51.
de todos los tiempos.
El afamado médico cirujano falleció por una
Ambos personajes se conocieron en Suiza, en prolongada neumonía y por insuficiencia car-
1865, y mantuvieron una fiel amistad en Viena, diaca. Johannes Brahms murió tres años más
centro capital de la gran música, hasta 1894, tarde que su amigo, después de una intensa y
cuando falleció el famoso cirujano. A lo largo larga ictericia debida a un cáncer de hígado.
de ese tiempo intercambiaron 332 cartas –¡por Ambos están sepultados en el Cementerio Cen-
el entonces rápido y eficaz correo postal!–, mis- tral de Viena, muy cerca de las tumbas de sus
mas que han sido reunidas en un libro por Hans venerados maestros, Beethoven y Schubert, y del
Barkan, oftalmólogo californiano. monumento a Mozart.

Esta amistad, tan larga y fecunda, estaba fincada Si los médicos debemos estar agradecidos por las
en el mutuo enriquecimiento intelectual y artís- contribuciones y enseñanzas de Billroth, también
tico. Por una parte, la personalidad influyente el mundo musical, en particular los que aman
de Billroth y su alta calidad de diletante hacían la música del autor de “Festival Académico”,
que Brahms se sintiera estimulado para compo- estamos en deuda con él. En efecto, la poderosa
ner nuevas obras; por otra, para el abrumado personalidad de Theodor Billroth, así como su
cirujano la música de su amigo constituía un devoción por la música de su admirado amigo,
gran placer. fueron determinantes para que un buen número
de obras de Johannes Brahms hayan llegado
Esa relación y comunicación fueron más in- hasta nosotros.
tensas, porque Brahms le enviaba a su amigo
composiciones para conocer su juicio crítico. Como coda, diría yo que esta maravillosa afi-
Buena parte de las obras brahmsianas se ensa- nidad entre dos de las más notables figuras de
yaron primeramente en la casa del cirujano, con la Medicina y la música constituye en verdad

75
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

un ejemplo paradigmático entre las ciencias y 3. Strohl EL. The unique friendship of Theodor Billroth and
Johannes Brahms. Surg Gynecol Obstet 1970;135:757-761.
las artes.
4. Rutledge RH. Theodor Billroth: a century later. Surgery
1995;118:36-43.
BIBLIOGRAFÍA 5. Favara DM. Theodor Billroth: a surgeon for the 21st Cen-
tury. Am Surg 2014;80:1192-1195.
1. Revista Médica del Hospital Central Dr. Ignacio Morones
Prieto de San Luis Potosí. Enero-diciembre 1980;IV.
2. Barkan Hans. Johannes Brahms and Theodor Billroth,
letters from a musical friendship. University of Oklahoma
Press 1957;264.

76
Editorial
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):77-80.

La relación de los médicos con la


industria farmacéutica. ¿Es posible
una relación sana y transparente?
The relation between drug companies
and the physicians. Is it possible to have
it healthy and clear?
José María Moraleda-Jiménez

La relación de los médicos con la industria farmacéutica está en


continuo debate y es motivo de preocupación permanente para
ambas partes, así como para los responsables de los sistemas
de salud y educación de los países. Prueba de ello es que una
búsqueda en el buscador Google Scholar del término “doctors
and industry relationship“ dio como resultado 425,000 citas.

Como todas las relaciones humanas, las de los médicos con la


industria farmacéutica son complejas y abarcan tres dimensio-
nes: la prescripción de medicamentos, la educación médica
y la investigación. Resulta un ejercicio interesante analizar
los patrones distorsionantes que las enturbian y tenerlos bien
Jefe del servicio de Hematología y Hemoterapia,
identificados, para repararlos y tomar medidas preventivas que Unidad de Trasplante y Terapia Celular, Hospital Clí-
impidan mantener los errores del pasado. Por eso conviene co- nico Universitario Virgen de la Arrixaca. Catedrático
de Medicina, Instituto Murciano de Investigación
menzar con una declaración de principios: esta relación debe Biosanitaria (IMIB), Universidad de Murcia, España.
tener como objetivo mejorar la salud de los pacientes y debe
estar basada en principios éticos y de transparencia, además de Recibido: noviembre 2015
colaborar en el mantenimiento de la calidad asistencial de los Aceptado: enero 2016
sistemas sanitarios.
Correspondencia
Dr. José María Moraleda Jiménez
En las últimas décadas, las relaciones de los médicos con la jmoraled@um.es
industria han estado oscurecidas por la sospecha de que, en
no pocos casos, prima una relación puramente mercantil: la Este artículo debe citarse como
Moraleda-Jiménez JM. La relación de los médicos
industria promocionaba sus productos con el principal interés de
con la industria farmacéutica. ¿Es posible una rela-
obtener beneficios comerciales y para ello influía a los médicos ción sana y transparente? Rev Hematol Mex. 2016
prescriptores con diferentes dádivas, que incluían alimentos, abril;17(2):77-80.

www.nietoeditores.com.mx 77
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

viajes, etc. En el estudio clásico de Campbell Es cierto que la industria farmacéutica tiene
y colaboradores, se establece que 83% de los como misión generar medicamentos innovado-
médicos recibían alimentos en los puestos de res que aumenten la supervivencia y la calidad
trabajo, 78%, muestras de medicamentos, 35%, de vida, por medio de la investigación; aunque
pagos para asistir a congresos o actividades de también es verdad (y lícito) que económicamente
educación continua y 28% por consultorías, deben ser rentables para los inversionistas finan-
conferencias o por reclutar pacientes para los cieros. Esta dicotomía entre su razón de ser social
ensayos.1 Aunque la mayoría de los médicos y sus exigencias económicas supone un dilema
negaba que estas donaciones tuvieran efecto ético para la industria farmacéutica y la presión
en su labor profesional, otros investigadores han de la rentabilidad puede desequilibrar la obje-
demostrado que sí existe influencia a la hora de tividad y la ética. El enfoque hacia la máxima
prescribir medicamentos.2 Si eso no fuera así, rentabilidad puede implicar la orientación de la
tendría poco sentido que la industria invirtiera investigación únicamente hacia enfermedades
miles de millones de dólares cada año en man- de alta prevalencia, olvidando las que son poco
tener este tipo de donaciones.3 Otro instrumento frecuentes, o a la falta de transparencia en la
de esta influencia son las campañas de mercado- información de los eventos adversos graves o de
tecnia con información promocional sesgada o estudios negativos. Por tanto, una de las claves
parcial, con frecuencia vehiculadas por “líderes de la resolución del dilema puede estar en el
de opinión”, profesionales con alta capacidad adecuado equilibrio de la rentabilidad.
de disuasión, pagados y formados por la misma
industria, para facilitar la introducción y pres- En cuanto a los médicos, los principios éticos de
cripción de determinados productos sanitarios.4 la actuación médica se guían por el “primun non
Todo ello ha determinado que en algunos países nocere”, el estricto equilibrio riesgo-beneficio
la relación de los médicos con la industria sea de cada acto, la toma de decisiones basada en
percibida por la sociedad civil como “corrupta”, evidencias científicas, el respeto a la autonomía
lo que pone en peligro la esencial relación de del paciente y el trato equitativo y uso racional
confianza entre médicos y pacientes, basada en de los recursos de salud.5 La herramienta clave
la ética profesional y en la garantía de la salud para la actuación bajo estos principios es la
de éstos y de su seguridad. educación médica continua, imparcial, veraz y
de calidad. Es obvio que la formación continua
Los datos existentes indican, y esto debe re- de los médicos es una responsabilidad indivi-
conocerse, que han existido comportamientos dual, pero también es colectiva y compete a las
inadecuados en la relación de los médicos con autoridades sanitarias ser garante de la misma y
la industria farmacéutica; aunque también hay de su evaluación. Esta tarea no es fácil debido
que admitir que hay conductas irreprochables. al constante incremento del conocimiento y la
Como toda actividad humana, el sector sani- enorme cantidad de fuentes de información exis-
tario está sometido a tensiones que generan tentes; además, es costosa y las administraciones
dilemas de índole ético y es nuestra misión públicas no aportan fondos suficientes ni se
analizar los riesgos y minimizarlos para ga- responsabilizan de la misma. Por ello, esta labor
rantizar una relación con la industria sana y crítica aún no está bien estructurada y es variable
transparente, fundamentada en el bienestar de en cada país, aunque ya se toman medidas y van
los pacientes. El dilema ético no implica elegir en aumento en los países de Europa en los que
entre lo correcto y lo incorrecto, sino escoger es obligatorio revalidar la licencia para ejercer
entre dos cosas correctas.5 la Medicina. En la actualidad, en la educación

78
Editorial

médica continua intervienen las asociaciones de dustria Farmacéutica en cuanto a la relación con
médicos, las sociedades científicas y la industria profesionales sanitarios, con organizaciones de
farmacéutica. Es justo reconocer que en muchos pacientes y de transparencia. El cumplimiento de
casos la industria farmacéutica ha sido, y aún es, los principios que recoge el código asegura que
la que ha sostenido la educación médica conti- la información que se hace llegar a los médicos
nua al financiar los congresos y actividades de las tiene que ser completa y veraz, en beneficio
sociedades científicas, así como la asistencia de de los intereses de la Administración Pública y
los médicos a las mismas, con lo que se llena el de la propia industria farmacéutica, en aras de
vacío dejado por las administraciones públicas. proteger y mejorar la salud pública; asimismo,
La repercusión de la industria en este aspecto es se recogen normas limitantes con respecto a
muy relevante, por cuanto que es la propia indus- los regalos y prebendas, la asistencia a eventos
tria la que genera gran parte del conocimiento, científicos y la hospitalidad en los mismos, la
porque los estudios aleatorizados, doble ciego, actividad de los visitadores médicos y la entrega
multicéntricos, y con bajos errores alfa y beta, de muestras gratuitas. Según este código, todas
que dan evidencia IA, son tan costosos que la las actividades o los materiales vinculados con la
mayor parte de ellos sólo puede ser sufragada por promoción de los medicamentos deberán contri-
la industria. Por ello es relevante la instauración buir, por su contenido, a potenciar la confianza
de mecanismos de control independientes para en la industria farmacéutica y estarán vigiladas
asegurar la información imparcial y veraz, aleja- por una comisión deontológica.
da de sesgos positivos y evitar las redundancias.6
En cuanto a los médicos, también deben tomar
En consecuencia, parece lógico enfocar la solución medidas para maximizar los beneficios para los
de los problemas y su prevención hacia un refor- pacientes y reducir al mínimo los riesgos asocia-
zamiento global de la ética, del rigor científico y dos con su propia conducta en las relaciones con
de la transparencia en las conductas de cada uno la industria. Pueden empezar por reconocer que
de los componentes de esta relación, mediante la estas relaciones pueden influir en su comporta-
autorregulación y el establecimiento de normas miento ante la prescripción de medicamentos y
garantizadas por la administración sanitaria. tener en cuenta que los costos de las cenas no
justificadas, viajes y otros incentivos de la indus-
En España, la patronal Farmaindustria, que tria, en parte, pasan a sus pacientes, en forma de
integra la mayor parte de los laboratorios far- precios altos de los medicamentos. En este sen-
macéuticos del país, inició su autorregulación tido, la mayor parte de las sociedades científicas
en 2004 al promulgar el “Código Español de españolas han avalado el citado código7 y han
buenas prácticas para la promoción de los puesto en marcha campañas para promover y
medicamentos”: normas de conducta consen- controlar el apego del médico a comportamientos
suadas para respetar los más estrictos principios basados en la ética y en la transparencia en sus
éticos de profesionalidad y responsabilidad. relaciones con la industria. Además, las socieda-
Este código recientemente ha sido puesto al des científicas cada vez más adquieren un papel
día7 al incorporar los principios previstos en la sobresaliente como estructuras educativas inde-
Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo, pendientes, con reconocidos expertos clínicos y
la Ley 29/2006 de garantías y uso racional de académicos que trasmiten información imparcial
los medicamentos y productos sanitarios, la Ley basada en la evidencia científica y que pueden
3/1991 de competencia desleal y los códigos de recibir patrocinios desinteresados de la propia
la Federación Europea e Internacional de la In- industria para realizar esta misión.

79
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

En resumen, los vínculos entre la industria y los 2. Brennan TA, Rothman DJ, Blank L, et al. Health in-
dustry practices that create conflicts of interest: a
médicos son esenciales para la innovación en sa- policy proposal for academic medical centers. JAMA
lud y para la educación continua, pero deben ser 2006;295:429-433.
examinados de manera crítica y permanente por 3. Campbell EG. Doctors and drug companies: scrutinizing in-
ambos estamentos y por organismos regulatorios fluential relationships. N Engl J Med 2007;357:1796-1797.
independientes, en los que estén representados los 4. Ruiz Argüelles GJ. A new breed in the teaching of medi-
cine: paid lecturers, trainers or speakers? Acta Haematol
pacientes, para garantizar el carácter ético y trans- 2016;135:191-192.
parente de sus relaciones. Existe un futuro lleno de 5. Gomez Córdoba AI, Latorre Santos C, Nel Carreño J.
esperanza para una relación sana y fructífera entre Dilemas éticos en las relaciones entre la industria farma-
estos personajes, alejada de los dilemas éticos del céutica y los profesionales de la salud. Persona y bioética
2007;11:23-38.
pasado y enfocada hacia el objetivo común de
6. Ramchandren R, Schiffer CA, et al. ReCAP: pattern of dupli-
promover y mejorar la salud de los pacientes.
cate presentations at national hemato-oncology meetings:
influence of the pharmaceutical industry. J Oncol Pract
REFERENCIAS 2016;12:252-253.
7. Código de Buenas Prácticas de la Industria Farmacéutica
1. Campbell EG, Gruen RL, Mountford J, Miller LG, et al. A 2014. Disponible en: http://www.farmaindustria.es/idc/
national survey of physician-industry relationships. N Engl groups/public/documents/publicaciones/FARMA_123819.
J Med 2007;356:1742-1750. pdf

80
Original article
Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):81-89.

Acquired aplastic anemia: a


demographic, clinical, and
therapeutic survey of a single
institution in Mexico City.
Gutiérrez-Serdán R1, López-Karpovitch X2

Abstract
BACKGROUND: Acquired aplastic anemia (AA) pathophysiology in-
volves immune mechanisms. Risk classifications to stratify AA severity
are employed to define treatment.
OBJECTIVE: To analyze therapeutic response and survival in patients
with AA.
PATIENTS AND METHOD: A retrospective study was done in which
diagnosis and therapy response were establish following 2009 AA
British guidelines. Data collected from patients admitted between
January 1998 and December 2007 were analyzed.
RESULTS: In the study period 51 patients were identified. At diagno-
sis 2 of 19 cases had paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones.
Median age in the remainder patients (22 females and 27 males)
was 35 years (range 17 to 78 years). Eleven, 28 and 10 patients had
non-severe, severe, and very severe AA, respectively. Seven patients
with severe AA received bone marrow transplantation (BMT). All of
them remain in complete response (CR) with a median follow-up of
1,675 days. Median survival in non-BMT patients (n=42) with non-
severe, severe, and very severe AA was 1,253, 895, and 447 days,
respectively (p<0.001). Forty patients received immunosuppressive 1
Hematology Department, Centro Oncológico Estatal,
therapy and androgens. Overall response (CR+PR; partial response) ISSEMyM.
with immunosuppressive therapy and androgens was 51% and 38.5%, 2
Hematology and Oncology Department, Instituto
respectively. Overall response was significantly higher in BMT patients Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
than in those treated with immunosuppressive therapy and androgens Zubirán, Mexico City.
(p=0.002). No statistically significant difference in overall response
Received: November 2015
was recorded between patients who received immunosuppression
and androgens. Median survival in non-BMT patients with CR (1,577 Accepted: February 2016
days), PR (1,213 days) and no response (408 days) was statistically
Correspondence
significant different (p<0.02).
Dr. Xavier López-Karpovitch
CONCLUSIONS: Long standing classifications are still useful to stratify xlopezk@gmail.com
survival and therapy response in AA. BMT remains the best therapeutic
option, and seemingly immunosuppression and androgens render This article must be quoted
similar response rates in AA. Gutiérrez-Serdán R, López-Karpovitch X. Acquired
aplastic anemia: a demographic, clinical, and thera-
KEYWORDS: aplastic anemia; demography; epidemiology; survival; peutic survey of a single institution in Mexico City.
bone marrow transplantation; immunosuppression; androgens Rev Hematol Mex. 2016 abril;17(2):81-89.

www.nietoeditores.com.mx 81
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):81-89.

Anemia aplástica: estudio demográfico,


clínico y terapéutico de una institución
en la Ciudad de México
Gutiérrez-Serdán R1, López-Karpovitch X2

Resumen
ANTECEDENTES: la fisiopatología de la anemia aplástica involucra
mecanismos inmunitarios. Para elegir el tratamiento de la anemia
aplástica se usan las clasificaciones para estratificar la gravedad de
la enfermedad.
OBJETIVO: analizar la respuesta terapéutica y la supervivencia de
enfermos con anemia aplástica.
PACIENTES Y MÉTODO: estudio retrospectivo en el que el diagnós-
tico y respuesta terapéutica se establecieron de acuerdo con las guías
británicas de anemia aplástica de 2009. Se analizó la información
recabada de pacientes ingresados entre enero de 1998 y diciembre
de 2007.
RESULTADOS: en el periodo de estudio se identificaron 51 enfer-
mos. Al diagnóstico 2 de 19 pacientes tuvieron clonas de hemo-
globinuria paroxística nocturna. La mediana de edad en el resto de
los enfermos (22 mujeres y 27 mujeres) fue de 35 años (límites:
17-78 años). Once, 28 y 10 pacientes tuvieron anemia aplástica
moderada, grave y muy grave, respectivamente. Siete enfermos con
anemia aplástica grave recibieron trasplante de médula ósea (TMO)
y todos permanecen en respuesta completa (RC) con mediana de
seguimiento de 1,675 días. La mediana de supervivencia en los 42
pacientes no trasplantados con anemia aplástica moderada, grave y
muy grave fue de 1,253, 895 y 447 dias, respectivamente (p<0.001).
Cuarenta enfermos recibieron inmunosupresión y andrógenos. La
respuesta total (RC + respuesta parcial; RP) con inmunosupresión
y andrógenos fue de 51 y 38.5%, respectivamente, sin diferencia
estadísticamente significativa, La respuesta en los pacientes tras-
plantados fue significativamente mejor que en los tratados con
inmunosupresión o andrógenos (p<0.002). La mediana de supervi-
vencia en los enfermos no trasplantados con respuesta total (1,577
días), respuesta parcial (1,213 días) y sin respuesta (408 días) fue
estadísticamente diferente (p<0.02).
1
Hematology Department, Centro Oncoló-
CONCLUSIONES: las clasificaciones longevas son útiles aun para
gico Estatal, ISSEMyM.
estratificar la supervivencia y respuesta terapéutica en anemia aplás- 2
Hematology and Oncology Department,
tica. El trasplante de médula ósea sigue siendo la mejor opción de Instituto Nacional de Ciencias Médicas y
tratamiento; al parecer la inmunosupresión y los andrógenos ofrecen Nutrición Salvador Zubirán, Mexico City.
tasas de respuesta parecidas en anemia aplástica.
Correspondencia
PALABRAS CLAVE: anemia aplástica, demografía, epidemiología, su-
Dr. Xavier López-Karpovitch
pervivencia, trasplante de médula ósea, inmunosupresión, andrógenos.
xlopezk@gmail.com

82
Gutiérrez-Serdán R, et al. Aplastic anemia in Mexico City

BACKGROUND PATIENTS AND METHODS

Aplastic anemia (AA) is defined as pancytopenia A retrospective analysis was done at Instituto
with a hypocellular bone marrow in the absence Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Sal-
of an abnormal infiltrate and with no increase in vador Zubirán, Mexico City. Our Institute is a
reticulin.1 AA may be inherited or acquired and third-level public hospital which gives attention
in nearly 80% of acquired cases the etiologic to patients older than 16 years of age requiring
factor is not identified.1 Paroxysmal nocturnal assistance in internal medicine and surgical
hemoglobinuria (PNH) must be ruled out since areas. The data collected from the records of
a proportion of patients with AA at diagnosis patients admitted between January 1998 and
or during their follow-up may present glycos- December 2007 with the diagnosis of acquired
ylphosphatidylinositol (GPI)-deficient clones.2 AA included: age, gender, pre-treatment full
blood count values, type of therapy, response to
Epidemiologic data has revealed that the in- therapy, status at latest follow-up, and causes of
cidence of AA in Europe, Israel, United States death. Follow-up was completed on December
of America, and Brazil is approximately 2 new 31, 2008.
cases per 1 million population per year,3-9 whe-
reas in China, Malaysia, Mexico, and Thailand For confirmation of AA diagnosis the following
the incidence is higher ranging from 3.9 to 7.4 conditions were obligatory: peripheral blood
new cases per 1 million population per year.10-13 (at least two of the following three criteria): a)
The incidence of AA varies bimodally with age, hemoglobin ≤10 g/dL, or hematocrit ≤30%;
with one peak between ages 15 to 25 years and b) platelets ≤50x10 9/L; and c) leukocytes
another peak at older than 60 years of age.14 AA ≤3.5x109/L, or granulocytes ≤1.5x109/L. For
occurs with equal frequency in both genders.3 bone marrow there had to be an adequate bone
marrow biopsy specimen showing the following:
In most cases of acquired AA, pathophysiology a) decreased cellularity with the absence or
is characterized by a T-cell mediated organ- depletion of all hematopoietic cells and b) the
specific destruction of the hematopoietic stem absence of fibrosis or neoplastic infiltration.4
cell compartment. Hence, AA can be successfu- AA cases were classified according to interna-
lly treated with immunosuppressive therapy tional criteria as non-severe, severe, and very
or hematopoietic stem cell transplantation.15 severe.16,19
Although a controlled study revealed that andro-
gen administration did not improve the survival Identification of GPI-anchored surface proteins
in AA patients,16 some series have shown that to establish PNH diagnosis was performed by
androgens may ameliorate the cytopenias seen flow cytometry20 in 19 patients at diagnosis and
in children and adults suffering AA.17,18 in 21 cases during follow-up. At diagnosis, se-
rology for A, B, and C hepatitis were done in 37
Herein we report the results of a 10-year retros- patients and cytogenetic analysis was performed
pective analysis in patients with acquired AA in 20 cases.
who were treated with bone marrow transplan-
tation (BMT), immunosuppressive therapy, and Patients received different treatments including:
androgens at the Instituto Nacional de Ciencias BMT from a human leukocyte antigen (HLA)-
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán located matched sibling donor; immunosuppressive
in Mexico City. therapy with cyclosporine A (CSA; 5 mg/kg daily),

83
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

horse anti-thymocyte globulin (ATG; 10 mg/kg positive test were males, their median age was 35
for 5 consecutive days followed by CSA), and years, and all had severe AA. First-line therapy in
cyclophosphamide (45 mg/kg for 4 consecutive one case was BMT, immunosuppressive therapy
days); androgens such as danazol (200 mg to 600 was given in 2 cases, and one patient received
mg daily), oxymetholone (1 mg/kg to 2 mg/kg androgens. Only the patient who received BMT
daily), and mesterolone (25 mg to 75 mg daily). achieved CR. Two out of 3 patients received
Supportive care include red blood cell transfu- second line-therapy, patient No. 2 accepted
sion when Hb level was ≤8 g/dL and platelet only supportive care. Patient No. 3, previously
transfusion when platelet count was ≤10x109/L treated with mesterolone, responded to CSA
or ≤20x109/L in the presence of fever. Irradiated and patient No. 4, previously treated with CSA,
blood components were transfused to patients responded to danazol, both cases achieved PR.
who underwent BMT. Six-month response was At last follow-up all patients were alive, even the
categorized as complete response (CR), partial one in supportive care, with a median survival
response (PR), and non-response (NR) following time of 2805 days (Table 1). Nineteen out of 20
the criteria of an expert committee on AA.21 patients had normal cytogenetics and only case
showed a complex karyotype (≥3 abnormalities).
Statistical analysis This woman had severe AA and did not respond
to either CSA or androgens and died 185 days
Probability estimates were obtained with the after diagnosis due to brain hemorrhage. HBV
Kaplan-Meier method and differences between and HCV antibodies were detected in two and
survival patterns were calculated by log-rank one cases, respectively, and HAV antibodies
statistics. Multivariate proportional-hazards re- were identified in 5 patients.
gression analysis used the Cox method. Fisher’s
exact test was used to establish differences bet- Eleven patients (22%) had non-severe AA, 28
ween independent groups. (57%) severe AA, and 10 cases (20%) were ca-
tegorized as very severe AA. Seven patients (4
RESULTS women) aged 17 to 43 years (median 33 years)
with severe AA received BMT from HLA-matched
From January 1998 to December 2007, 57 721 sibling donors. Only one patient developed
new admissions were registered in our hospital chronic graft versus host disease and no other
and 51 cases were diagnosed as having AA. At case presented BMT-related complications. All
diagnosis, PNH test was performed in 19 patients BMT patients remain alive in CR with a follow-
and two of them showed GPI-deficient circula- up time of 1,127 to 3,380 days (median 1,675
ting cells and were excluded from the analysis days) (data not shown).
(Table 1). The median age in the remainder cases
(22 females and 27 males) was 35 years (range Figure 1 shows the survival of 42 cases, two with
17 to 78 years). Idiopathic and secondary AA PNH clones identified during follow-up after AA
was recorded in 37 (75.5%) and 12 patients, diagnosis. Patients who receive BMT (n=7) were
respectively. Agricultural pesticides (12 cases) not included in survival analysis. Median survival
were the most frequent factor associated with in patients with non-severe, severe, and very
bone marrow failure. From 21 patients in whom severe AA was 1,253 days (range 258 to 2,700
PNH test was performed during follow-up GPI- days), 895 days (12 to 3,872 days), and 447 days
deficient circulating cells were detected in 2 (13 to 2,849 days), respectively. Median survival
cases (Table 1). Three out of 4 patients with PNH in patients with severe and very severe AA was

84
Gutiérrez-Serdán R, et al. Aplastic anemia in Mexico City

Table 1. Demographic and clinical data in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria positive test

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4


PNH diagnosis Admission Admission Follow-up Follow-up
Age (years)/gender 33/male 40/male 36/male 34/female
Aplastic anemia severity Severe Severe Severe Severe
First line therapy BMT CSA Mesterolone CSA
Response 1st line therapy CR NR NR NR
Second line therapy None SC CSA Danazol
Response 2 line therapy nd
NR PR PR
Survival (days) 1,436 2,370 3,872 3,240
Status last follow-up Alive/CR Alive/NR Alive/PR Alive/PR

BMT: bone marrow transplantation; CSA: cyclosporine A; CR: complete response; NR: non-response; SC: supportive care;
PR: partial response.

Table 2. Response to immunosuppressive therapy and andro-


gens in non-bone marrow transplantation patients according
1.0 to aplastic anemia severity

0.8
Overall survival

N CR PR Overall
0.6 response
(%)
0.4 Non-severe (n=11)

0.2 Cyclosporine-A 9 5 2 78
Androgens 6 0 3 50
0.0
0 1000 2000 3000 4000 Severe (n=20)
Days Cyclosporine-A 14 3 5 57
Type of anemia Anti-thymocyte globulin 4 0 1 25
Non severe Severe Very severe
Cyclophosphamide 1 0 0 0
Androgens 16 1 6 44
Very severe (n=9)
Figure 1. Survival in non-bone marrow transplantation
patients according to aplastic anemia severity. Cyclosporine-A 8 1 1 25
Anti-thymocyte globulin 1 0 1 100
Androgens 4 0 0 0
statistically shorter as compared to that recorded
in patients with non-severe AA (p<0.001). Also, CR: complete response; PR: partial response.
median survival in patients with very severe AA
was statistically reduced when compared with patients were treated with CSA. In 5 cases CSA
patients with severe AA (p<0.001). Median was used as first-line therapy obtaining 4 CR and
follow-up in these 42 patients was 874 days. one PR and in 4 patients the drug was used as
second-line treatment finding one CR and one
At diagnosis, 2/49 patients did not receive any PR. In this same group, 6 patients were treated
treatment due to massive brain hemorrhage. with androgens as first-line therapy and 3 cases
As shown in Table 2 in the non-severe group 9 achieved a PR (Table 2). In the severe group

85
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

14 patients were treated with CSA. In 10 cases Analysis of the following variables age, gender,
CSA was used as first-line therapy obtaining Hb level, reticulocyte count, absolute neutro-
2 CR and 3 PR and in 4 patients the drug was phil count (ANC), absolute lymphocyte count
used as second-line treatment finding one CR (ALC), and platelet count (PC) as predictors of
and 2 PR. In this same group, 4 patients were survival and therapy response was done. In
treated with ATG, in 3 as first-line therapy and both, univariate and multivariate analysis, Hb
one as second-line treatment and only one case <10 g/dL, ANC <0.2x109/L, ALC >1x109/L, and
achieved PR. One patient in the severe group PC <20x109/L showed a statistically significant
received cyclophosphamide as second-line deleterious impact on survival (Table 3). Only Hb
therapy without response. In this same group, <10 g/dL and ANC <0.2x109/L in both univariate
16 patients were treated with androgens, in 8 as and multivariate analysis were associated with
first-line therapy, finding one CR and 2 PR and a statistically significant lower response (Table
in 8 cases as second-line treatment finding one 3). All other variables such as age, gender, and
CR and 4 PR (Table 2). In the very severe group reticulocyte count did not significantly impact
8 patients were treated with CSA. In 6 cases CSA survival and treatment response (data no shown).
was used as first-line therapy obtaining one CR
and one PR and in 2 patients the drug was used Overall mortality reached 41%: 12 patients died
as second-line treatment without response. One due to central nervous system hemorrhage, 7
patient in the very severe group received ATG cases died of pneumonia, and one patient de-
as first-line therapy and reached PR and 4 cases veloped acute myeloid leukemia.
were treated with androgens, 3 as first-line the-
rapy and one as second-line treatment without DISCUSSION
response. According to treatment the overall
response (CR+PR) employing BMT, immuno- The incidence of AA varies between geographic
suppressive therapy (CSA, cyclophosphamide, regions.3-11,13 In México one study estimated the
and ATG), and androgens was 100%, 51%, annual incidence of AA in patients >15 years
and 38.5%, respectively. Overall response was old in 3.8 cases per million individuals.12 In
significantly higher in transplanted patients as the current ten-year retrospective study it was
compared to those treated with immunosup- found that from 57,721 new admissions 49 cases
pressive therapy and androgens (p=0.002). (0.08%) corresponded to AA. Also as reported
No statistically differences in overall response by other authors in the present study sex ratio
were recorded between patients who received showed a slight, although not significant, male
immunosuppressive treatment and androgens. predominance. 3,12 AA mainly affects young
Also, overall response in patients treated with adults.3 This is in line with the median age re-
immunosuppressive and androgens was not corded in our patients, 35 years.
statistically different among those suffering non-
severe, severe, and very severe AA. In relation to etiology, herein 75.5% of cases
were idiopathic and in 12 patients bone marrow
As shown in Figure 2, median survival in non- failure was associated to agricultural pesticides
BMT patients with PR (1,213 days) and NR (408 exposure. Similar data have been reported in
days) was significantly lower than in cases with other series.1 HAV, HBV, and HCV antibodies
CR (1,577 days; p<0.02). Also, median survival were detected in some of our patients howe-
in patients with NR was significantly shorter ver none of them had clinical and laboratory
compared to that found in PR cases (p<0.02). evidence of viral hepatitis. This is in contrast

86
Gutiérrez-Serdán R, et al. Aplastic anemia in Mexico City

other authors in larger populations employing


1.0
similar criteria.2,22,23

0.8 The classifications of Camitta and Bacigalupo16,19


Overall survival

0.6 were used to stratify AA severity in our popula-


tion. With these simple classifications we were
0.4
able to depict three survival curves which were
0.2 statistically different between them: longer sur-
vival in non-severe cases compared with severe
0.0
0 1000 2000 3000 4000 and very severe patients, and shorter survival in
Days very severe cases when compared with severe AA
Type of response patients (p<0.05; Figure 1). These long standing
CR NR PR classifications16,19 take into account reticulocyte,
neutrophil and platelet counts along with bone
marrow cellularity. Herein, employing a multi-
Figure 2. Survival in non-bone marrow transplantation variate analysis, it was found that the following
patients according to therapeutic response: independent variables: Hb < 10 g/dL, ANC
CR: complete response; PR: partial response; NR: no <0.2x109/L, ALC >1x109/L, and PC <20x109/L at
response.
diagnosis had statistically deleterious impact in
survival (Table 3). It is not surprising that Hb level
(a surrogate of reticulocyte count), ANC, and
with other reports showing a close association PC impacted survival negatively in our patients
between AA and viral hepatitis.15 The number of since these parameters are included in classical
GPI-deficient clones, employing a cut-off level classifications for AA severity.16,19 Herein ALC
≥1% in granulocytes, were similar at diagnosis >1x109/L also had a deleterious effect in survival.
(10.5%) and during follow-up (9.5%). These This finding supports the notion that lymphocytes
frequencies are lower than those reported by play a central role in the pathophysiology of AA.15

Table 3. Univariate and multivariate analysis of demographic and laboratory data on survival and treatment response

Univariate analysis Multivariate analysis


Survival
Variable HR CI 95% p HR CI 95% p
Hb <10 g/dL 5 2.5-12 0.001 2 1.04-9 0.001
ANC <0.2x109/L 1 3-20 0.001 3 1.09-8 0.004
ALC >1x109/L 0.36 0.12-0.88 0.014 0.5 0.2-1.5 0.001
PC <20x10 /L 9
1 0.15-0.97 0.044 0.5 0.2-1.4 0.042
Treatment response
Variable
Hb <10 g/dL 7 2-13 0.001 0.9 0.2-5 0.003
ANC <0.2x109/L 4 2.1-10 0.004 2 0.7-11 0.004
ALC >1x109/L 0.7 0.35-0.9 0.02 1.02 0.3-6 0.50

HR: hazard ratio; CI: confidence interval; p: p value; Hb:hemoglobin; ANC: absolute neutrophil count; ALC: absolute lym-
phocyte count; PC: platelet count.

87
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Seven of our patients with severe AA, one with i.e., immunosuppressive agents or androgens.
PNH clones, received BMT from HLA-matched Scheinberg et al28 showed in 316 patients with
sibling donors. All remain alive in CR. This result severe AA that those with absolute reticulocyte
is in line with most publications indicating that count (ARC) ≥25x109/L and ALC ≥1x109/L to-
BMT with a HLA-matched sibling donor is the gether had a much greater probability of response
best curative treatment for severe and very severe at 6 months following immunosuppressive the-
AA cases, with 60 % to 80 % long-term survival.19 rapy compared to patients with lower ARC and
ALC. Our data failed to demonstrate this since
Immunosuppressive therapy for severe and very ALC ≥1x109/L reached statistical significance in
severe AA cases lacking compatible donor in- the univariate logistic regression model but not in
cludes ATG and CSA alone or combined.23,24 In the multivariate one. Of interest was the finding
the present study, 4 patients with severe AA and that in our study a baseline ANC <0.2x109/L,
one with very severe AA received ATG followed in both univariate and multivariate regression
by CSA finding only PR in 2 cases (40%; Table models, was highly predictive of response at 6
2). Regardless of AA severity, herein, 31 patients months whereas in the study of Scheinberg et
were treated with CSA: 9 with non-severe, 14 al25 ANC <0.2x109/L did not predict response.
with severe and 8 with very severe AA. Overall Interestingly, in our study Hb <10 g/dL and ANC
response in severe and very severe AA cases was <0.2x109/L were similar in terms of predicting
45.5 % not significantly different to that found in response in patients who received either immu-
patients exposed to ATG (Table 2). These results nosuppressive treatment or androgens.
are in line with previous data showing that ATG
and CSA produce comparable responses.25 We The criteria used to qualify therapeutic response
treated non-severe AA cases with CSA or andro- in our patients were originally design to evaluate
gens and although overall response was higher immunosuppressive therapy in AA21 and these
in CSA-treated patients (78%) than in androgen- showed a strong association with survival (Figure
treated cases (50%) the difference did not reach 2), suggesting that these criteria can be employed
statistical significance. Twenty patients with severe also to qualify response to androgen treatment.
and very severe AA also received androgens and
while overall response was significantly higher It has been shown, herein, that: a) long
in severe cases (75%) than in very severe cases standing classifications are still useful to stra-
(0%) the difference was not statistically different tify survival and therapy response in AA, b)
(Table 2). Several androgens have shown to BMT in well selected cases remains the best
improve cytopenias in AA patients.17,18 More re- therapeutic option, and c) seemingly immu-
cently, danazol has proven to induce hematologic nosuppression and androgens render similar
response in 31.3 % of cases with AA refractory response rates in AA.
to immunosuppressive therapy26 and in 46 % of
patients when used as first-line treatment.27 These
data are similar to the overall response rate of 38.5 REFERENCES
% recorded in our cases who received androgens
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88
Gutiérrez-Serdán R, et al. Aplastic anemia in Mexico City

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89
Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):90-98.

Resultados de tres esquemas de


tratamiento en pacientes con
mieloma múltiple mayores de
65 años
Alvarado-Ibarra M, Briones-Cerecero R, López-Hernández MA, Álvarez-Vera
JL, Ortiz-Zepeda SM, Ramos-León EM

Resumen
ANTECEDENTES: los pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple
mayores de 65 años representan un grupo poco estudiado, en el que
se han reportado medianas de supervivencia de 6 a 22 meses, con
algunos factores de mal pronóstico no bien estudiados, como el estado
físico, las concentraciones de creatinina o distintos tipos de tratamiento
que incluyan nuevas terapias.
OBJETIVO: conocer la supervivencia global y la supervivencia libre
de progresión en pacientes mayores de 65 años de edad, comparando
tres esquemas de tratamiento que incluyeron quimioterapia, talidomida
o bortezomib.
PACIENTES Y MÉTODO: estudio retrospectivo, prolectivo, ob-
servacional, descriptivo, comparativo, unicéntrico, en el que se
incluyeron pacientes del servicio de Hematología del Centro
Médico Nacional 20 de Noviembre de la Ciudad de México con
diagnóstico de mieloma múltiple, mayores de 65 años de edad,
en diferentes estadios de la enfermedad, clasificados por los siste-
mas ISS y Durie-Salmon, en el que se valoraron distintas variables
que incluyeron edad, sexo, escala ECOG, hematocrito, conteo
plaquetario, concentraciones séricas de calcio, creatinina, albú-
mina, tipo de componente monoclonal, concentraciones de DHL,
antecedente de insuficiencia renal y existencia de fracturas. Los
pacientes se dividieron en tres grupos, de acuerdo con el esquema
de quimioterapia recibido.
RESULTADOS: se estudiaron 53 pacientes mayores de 65 años de
edad, con diagnóstico de mieloma múltiple, comprendidos de octu-
bre de 1999 a septiembre de 2014, con media de edad de 74 años
(65-92); 57% eran hombres, divididos de la siguiente manera: grupo Servicio de Hematología, Centro Médico Nacional 20
1, siete pacientes; grupo 2, 35 pacientes y grupo 3, 11 pacientes. de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México.
Los pacientes mostraron respuesta inicial de la siguiente manera:
remisión completa, 32; respuesta parcial, 12; falla al tratamiento, Recibido: octubre 2015
2; no evaluable, 7. Se reportó diferencia estadística en cuanto al Aceptado: enero 2016
estadio por ISS estadio II (p=0.044). La supervivencia libre de pro-
gresión fue de 17 meses en el grupo 1, 80 meses para en grupo 2 y Correspondencia
una media no alcanzada en el grupo 3 (p=0.03). La supervivencia Dra. Martha Alvarado Ibarra
global para el grupo 1 reportó mediana de 34 meses, de 50 meses normoblasto@gmail.com
en el grupo 2 y no alcanzada para el grupo 3 (p=0.76). Se evaluó
la incidencia de neuropatía, eventos trombóticos o infecciones Este artículo debe citarse como
por herpes, sin reportar diferencia significativa en los tres grupos. Alvarado-Ibarra M, Briones-Cerecero R, López-
Hernández MA, Álvarez-Vera JL y col. Resultados de
CONCLUSIÓN: el tratamiento con esquemas con talidomida o borte- tres esquemas diferentes de tratamiento en pacien-
zomib mejora la supervivencia libre de progresión y la supervivencia tes con mieloma múltiple mayores de 65 años. Rev
global en pacientes mayores de 65 años, en comparación con sólo Hematol Mex. 2016 abril;17(2):90-98.

90 www.nietoeditores.com.mx
Álvarez-Vera JL y col. Mieloma múltiple

quimioterapia, sin reportar diferencias significativas en la incidencia


de eventos adversos en los tres grupos.
PALABRAS CLAVE: mieloma múltiple, quimioterapia, talidomida,
bortezomib, supervivencia libre de progresión, supervivencia global.

Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):90-98.

Results of three schemes of treatment


in patients with multiple myeloma older
than 65 years.
Alvarado-Ibarra M, Briones-Cerecero R, López-Hernández MA, Álvarez-Vera
JL, Ortiz-Zepeda SM, Ramos-León EM

Abstract
BACKGROUND: Patients diagnosed with multiple myeloma aged
65 years is a little-studied group, where median survival have been
reported between 6 and 22 months, with some poor prognostic
factors not well studied, such as physical state, serum levels of
creatinine or administration of many types of treatment including
new therapies.
OBJECTIVE: To know the overall survival and progression-free survival
in patients over 65 years, comparing three treatment regimens that
included chemotherapy, thalidomide or bortezomib.
PATIENTS AND METHOD: A retrospective, prolective, observational,
descriptive, comparative, unicenter study was done with patients
diagnosed with multiple myeloma older than 65 years, in different
stages of disease classified by ISS and Durie-Salmon, evaluating dif-
ferent variables included age, gender, ECOG, hematocrit, platelet
count, serum calcium, serum creatinine, albumin, type of mono-
clonal component, DHL levels, history of renal failure, presence of
fractures. Patients were divided into three groups according to the
received chemotherapy.
RESULTS: We studied 53 patients older than 65 years diagnosed
with multiple myeloma, including since October 1999 to Septem-
ber 2014, with median age of 74 years (65-92), with 57% male,
receiving induction schemes: 7 patients on group 1, 35 patients on
group 2 and 11 patients on group 3, presenting an initial response
as follows: complete remission, 32; partial response, 12; failure
2; not evaluable, 7, with statistical difference for staging by ISS
stage II (p=0.044). The median of progression free survival was 17
months in group 1, 80 months on group 2, and not reached in the
group 3 (p=0.03); the median of overall survival for group 1 was
34 months, 50 months for patients in group 2 and not reached for

91
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

patients in group 3 (p=0.76). There were not significant differences


in the incidence of neuropathy, thrombotic events or herpes infec-
tions in the three groups.
CONCLUSION: Treatments with thalidomide and bortezomib
schemes improve both progression-free survival as well as overall Servicio de Hematología, Centro Médico
survival in patients over 65 years compared with chemotherapy Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad
alone, whithout significant differences in the incidence of adverse de México.
events in the three groups.
Correspondence
KEYWORDS: multiple myeloma; chemotherapy; talidomide; bortezo- Dra. Martha Alvarado Ibarra
mib; progression-free survival; overall survival normoblasto@gmail.com

ANTECEDENTES translocaciones y mutaciones de genes que están


implicados en la progresión de la enfermedad
El mieloma múltiple es una enfermedad carac- que incluyen cariotipos complejos, anomalías
terizada por la proliferación clonal de células en el MYC, la activación de NRAS y KRAS,
plasmáticas malignas en el microambiente de mutaciones en FGFR3 y TP53, y la inactivación
la médula ósea, que puede infiltrar sitios ex- de inhibidores de ciclina-quinasa dependientes
tramieloides con la existencia de una proteína CDKN2A y CDKN2C. Otras alteraciones impli-
monoclonal en sangre u orina, con asociación cadas en la patogénesis del mieloma múltiple
de disfunción orgánica. Representa aproxima- son la desregulación epigenética, alteración en
damente 1% de las neoplasias y 13% de las la expresión de microARN y la metilación de
malignidades hematológicas. genes. Las anomalías genéticas alteran la expre-
sión de moléculas de adhesión en las células de
Se cree que el mieloma evoluciona más común- mieloma, así como las respuestas a los estímulos
mente a partir de una gammapatía monoclonal de crecimiento en el microambiente.
de significado indeterminado (por lo general
conocida como GMSI), que progresa a mieloma La mediana de supervivencia en pacientes
asintomático y, finalmente, a mieloma sinto- mayores de 65 años de edad es de 6 meses
mático. Varias anormalidades genéticas que se sin tratamiento, que se incrementa a 56 meses
producen en las células plasmáticas tumorales en los pacientes con tratamientos nuevos, que
juegan un papel importante en la patogénesis del incluyen inhibidores de proteosomas o inmu-
mieloma. Por principio, se encuentran translo- nomoduladores.
caciones cromosómicas tempranas en la región
variable de la inmunoglobulina en el cromosoma El estándar de tratamiento en pacientes de
14 (q32.33), que más comúnmente yuxtapone nuevo diagnóstico de mieloma múltiple impli-
a MAF (t [14; 16] [q32.33; 23]) y MMSET en el ca la prescripción de melfalán y prednisona;
cromosoma 4p16.3 2. Este proceso resulta en en la actualidad, la combinación de nuevos
la desregulación de los dos genes adyacentes, medicamentos como bortezomib, talidomida
MMSET en todos los casos, y FGFR3 en 30% de y lenalidomida con dexametasona han incre-
los casos. Luego, ocurre la aparición tardía de mentado su prescripción; en varios estudios han

92
Álvarez-Vera JL y col. Mieloma múltiple

mostrado mejoría en el pronóstico, prolongando Esquema Borcic: bortezomib, 1.3 mg/m 2 2/


la supervivencia en ancianos y en pacientes no semana, en las semanas 1, 2, 4 y 5. Ciclofosfa-
aptos para someterse a trasplante. Sin embar- mida, 300 mg/m2 1/semana, en las semanas 1
go, la administración de estos medicamentos y 4. Dexametasona, 40 mg/m2 2/semana, en las
está acompañada de diversos efectos adversos semanas 1, 2, 4 y 5.
relacionados con el tratamiento, lo que es par-
ticularmente marcado en pacientes ancianos. El Se revisaron los expedientes clínicos y electró-
objetivo de este estudio es evaluar los resultados nicos de los pacientes, así como las hojas de
terapéuticos con los esquemas utilizados en el concentración del servicio de Hematología, con
tratamiento del mieloma múltiple en enfermos los criterios ya mencionados, para evaluar las
mayores de 65 años de edad. características de base; posteriormente se agru-
pó a los pacientes de acuerdo con el esquema
PACIENTES Y MÉTODO de quimioterapia correspondiente. Se analizó
la respuesta inicial alcanzada por tratamiento
Estudio retrospectivo, prolectivo, observacio- de quimioterapia, factores que pudieron influir
nal, descriptivo, comparativo, unicéntrico, en en esta respuesta inicial, supervivencia global y
el que se estudiaron pacientes del servicio de supervivencia libre de progresión, de acuerdo
Hematología del Centro Médico Nacional 20 con el tratamiento de quimioterapia, así como
de Noviembre de la Ciudad de México con la incidencia de efectos adversos relacionados
diagnóstico de mieloma múltiple mayores de con el tratamiento y las causas de mortalidad.
65 años de edad.
Análisis estadístico
Los pacientes se distribuyeron en tres grupos de
acuerdo con los protocolos vigentes en el servi- Se realizó con el programa estadístico SPSS
cio de Hematología del Centro Médico Nacional la regresión SS v. 21.0 Chicago, Illinois para
20 de Noviembre de la Ciudad de México, de la Windows. La estadística descriptiva se hizo con
siguiente manera: medidas de tendencia central y de dispersión. Se
analizó la supervivencia libre de progresión y la
Grupo 1: melfalán, 0.25 mg/kg/día, VO, en ayuno supervivencia global en pacientes con mieloma
(días 1 a 4), cada cuatro semanas (18 ciclos). múltiple mayores de 65 años de edad mediante la
Prednisona, 60 mg/m2 SC/día (días 1 a 4), cada regresión lineal de Cox y curvas de supervivencia
cuatro semanas (18 ciclos). de Kaplan-Meier. Para el análisis de asociación se
utilizó correlación de Pearson y Spearman, para
Grupo 2: melfalán, 0.25 mg/kg/día, VO, en ayuno la correlación de variables numéricas se utilizó
(días 1 a 4), cada cuatro semanas (18 ciclos). la prueba ANOVA, considerando significación
Prednisona, 60 mg/m2 SC/día (días 1 a 4), cada estadística con p menor de 0.05.
cuatro semanas (18 ciclos). Talidomida, 200 mg/
día (continuo), iniciando con 100 mg/día. RESULTADOS

Grupo 3: esquema Bordox: bortezomib, 1.3 mg/ Se estudiaron 53 pacientes mayores de 65 años
m2 2/semana, en las semanas 1, 2, 4 y 5. Doxo- de edad, de octubre de 1999 a septiembre de
rubicina, 30 mg/m2 1/semana, en las semanas 1 2014, con media de edad de 74 años (65-92);
y 4. Dexametasona, 40 mg/m2 2/semana, en las 30 (57%) eran hombres, con estadio inicial en
semanas 1, 2, 4 y 5. la escala Durie-Salmon I: 16 pacientes (30%),

93
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

II: 19 pacientes (36%), III: 18 pacientes (34%) 2, 35 pacientes y en el grupo 3, 11 pacientes,


y según la escala ISS: estadio I: 16 pacientes con respuesta inicial de la siguiente manera:
(30%), II: 22 pacientes (41%) y III: 15 pacientes remisión completa, 32 pacientes; respuesta
(28%). En el momento del diagnóstico se reportó parcial, 12; falla al tratamiento 2 y no evaluable,
insuficiencia renal en 15 pacientes (28%) y es- siete pacientes. Los resultados por grupos según
tado físico al inicio con EGOC 0: 22 pacientes, la respuesta inicial se muestran en el Cuadro 2.
ECOG 1: 11 pacientes, ECOG 2: siete pacientes,
ECOG 3: seis pacientes y ECOG 4: siete pacien- En el análisis univariado y multivariado entre
tes, con media de hematocrito al diagnóstico de respuesta inicial y características de base al
31% (15-48%), creatinina media de 1.7 mg/dL diagnóstico se analizaron las variables de edad,
(0.5-7 mg/dL), albúmina de 3 g/dL (1.4-4.4 g/ sexo, ECOG, ISS, estadio por Durie-Salmon, tipo
dL), beta-2-microglobulina de 4 (0.2-81), DHL de inmunoglobulina, beta-2-microglobulina, cal-
267 (68-1,173); asimismo, la inmunoglobulina cio, hematocrito, conteo plaquetario, albúmina,
más frecuente asociada con mieloma múltiple DHL, reacción en cadena de la polimerasa y por-
fue IgA, en 25 pacientes, seguida de IgG en 14 centaje de células plasmáticas al diagnóstico, sin
pacientes y no secretora en 14 pacientes; se encontrar diferencia estadísticamente significati-
registraron 21 pacientes diabéticos (40%) y 29 va (p=0.89); sólo en cuanto a las concentraciones
pacientes hipertensos (55%). Las características de creatinina al diagnóstico, con incremento en
basales se muestran en el Cuadro 1. el número de casos no evaluables, que mostró
diferencia, con p=0.02, como se muestra en el
No existió diferencia significativa de acuerdo Cuadro 3.
con el estado funcional por ECOG (p=0.37),
estadio por Durie-Salmon (p=0.51), insuficien-
Cuadro 2. Respuesta al tratamiento
cia renal al diagnóstico (p=0.79), existencia de
fracturas (p=0.72), hipertensión arterial sistémica Datos Respuesta Respuesta Falla No
(p=0.61), diabetes mellitus (p=0.045). Se reportó completa parcial eva-
diferencia significativa en el grupo de pacientes luable
con IgA (p=0.03) y en cuanto al estadio II por Grupo 1 2 4 1 0 p=0.031
ISS (p=0.044). Los esquemas de inducción los Grupo 2 21 9 1 4
recibieron: en el grupo 1, siete pacientes; grupo Grupo 3 9 0 0 2

Cuadro 1. Datos basales

Datos Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 p


Hematocrito %, media (intervalo) 33 (15-45) 31 (15-48) 30 (18-45) 0.85
Plaquetas x10 , media (intervalo)
3
238 (70-324) 248(67-480) 265 (138-480) 0.86
Calcio mg/dL, media (intervalo) 10.8l (9-15) 10.7 (7.8-16) 9.1 (7.9-11.8) 0.11
B2-microglobulina, media (intervalo) 4.3 (0.2-12) 2.0 (0.2-14) 3.6 (0.3-9.8) 0.2
Creatinina mg/dL, media (intervalo) 1.08 (0.6-2.5) 1.7 (0.5-7) 2 (0.6-5.7) 0.38
Albúmina g/dL, media (intervalo) 2.6 (1.4-3.7) 3.0 (1.8-4.2) 3.1(2-4.4) 0.4
Deshidrogenasa láctica, media (intervalo) 194 (94-554) 183(68-488) 291 (78-1,173) 0.17
Proteína C reactiva, media (intervalo) 28 (2-162) 19.6 (1-74) 5.9 (1-21) 0.19
Células plasmáticas %, media (intervalo) 28 (5-55) 38 (5-88) 4 (0-80) 0.48

94
Álvarez-Vera JL y col. Mieloma múltiple

Cuadro 3. Concentraciones de creatinina de acuerdo con la


respuesta inicial alcanzada
1.0

Supervivencia acumulada
Respuesta inicial Valores p
0.8
Respuesta completa Media 1.586 mg/dL 0.02
(0.5-7) 0.6

Respuesta parcial Media 1.355 mg/dL 0.4


(0.6-2.5)
0.2
Falla Media 0.950 mg/dL
(0.9-1)
0.0
No evaluable Media 3.860 mg/dL 0 20 40 60 80 100 120 140
(0.9-6.9) Supervivencia libre de progresión

La incidencia de la progresión, de acuerdo con Figura 1. Supervivencia libre de progresión. p=0.03.


el esquema de tratamiento, se comunica en el
Cuadro 4.

La supervivencia libre de progresión fue de 17


meses en el grupo 1, de 80 meses para el grupo 1.0
Supervivencia acumulada

2 y en el grupo 3 se reportó una media no alcan- 0.8


zada (p=0.03), como se muestra en la Figura 1.
0.6

En la supervivencia global para los pacientes 0.4


del grupo 1, la mediana fue de 34 meses, para
0.2
el grupo 2 fue de 50 meses y en el grupo 3
(p=0.76) no se alcanzó por los pacientes, como 0.0
0 20 40 60 80 100 120 140
se comunica en la Figura 2.
Supervivencia global
Ocurrieron 22 defunciones, cuyas causas se
muestran en el Cuadro 5. Se muestra una di-
Figura 2. Supervivencia global. p=0.76.
ferencia estadísticamente significativa en los
eventos secundarios a infección como primera
causa de muerte. En cuanto a efectos adversos, la
incidencia de neuropatía grado I-II se observó en (39%) y 11 pacientes (12%) sin neuropatía. Se
21 pacientes (39%), grado III-IV en 21 pacientes reportó infección herpética en siete pacientes
(13%) y eventos trombóticos en seis pacientes
(11%). Cuadros 6 a 8
Cuadro 4. Incidencia de progresión por esquema de qui-
mioterapia
En el análisis univariado y multivariado entre la
Datos Sin progresión Progresión p existencia de comorbilidades y supervivencia
global se estudió la existencia de fracturas, hiper-
Grupo 1 1 6 0.001 tensión arterial sistémica, diabetes, neuropatía
Grupo 2 25 10 y trombosis, sin observar diferencia estadística
Grupo 3 11 0 (p=0.828).

95
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Cuadro 5. Causas de defunción El tratamiento de pacientes con mieloma múl-


tiple mayores de 65 años de edad aún no tiene
Datos Actividad Infección No evaluable p un patrón de referencia, aunque por mucho
Grupo1 3 3 0 0.047 tiempo la prescripción de melfalán y predniso-
Grupo 2 2 10 0 na ha sido el tratamiento frontal en este grupo
Grupo 3 0 2 2 de pacientes; sin embargo, con la introducción
de nuevos agentes inmunomoduladores e in-
hibidores de proteosoma se ha revolucionado
el tratamiento de los pacientes con mieloma
Cuadro 6. Incidencia de neuropatía por esquema de tra-
tamiento múltiple al incrementar la supervivencia libre
de progresión, así como la supervivencia global.
Datos Sin Grado Grado p No obstante, esto ha incrementado conside-
neuropatía I-II III-IV rablemente el costo y se ha convertido en un
Grupo 1 1 3 3 0.97 problema de salud pública. El tratamiento de
Grupo 2 8 13 14
pacientes ancianos con mieloma múltiple es
un reto, al verse incrementados los efectos
Grupo 3 2 5 4
adversos relacionados con toxicidad, aumento
de la resistencia al tratamiento y por las comor-
Cuadro 7. Incidencia de eventos trombóticos por esquema bilidades asociadas.
de tratamiento
En las características basales de nuestros pacientes
Datos Trombosis Sin trombosis p se observó que el incremento en las concentracio-
Grupo 1 1 6 0.94 nes de creatinina al diagnóstico puede influir en
Grupo 2 4 31 el pronóstico de la respuesta inicial al tratamiento
Grupo 3 1 10 (p=0.02); esto probablemente esté relacionado
con que en este grupo de pacientes con alteración
de la función renal se reportó el mayor número de
Cuadro 8. Incidencia de infección por herpes por esquema muertes tempranas, incluso en los primeros dos
de tratamiento
meses del diagnóstico, en los que no fue posible
evaluar la respuesta inicial. Entre los factores
Datos Sin infección Infección p
implicados en la patogénesis de la insuficiencia
Grupo 1 5 2 0.35 renal se incluyen la capacidad del componente
Grupo 2 32 3 de la cadena ligera de la inmunoglobulina para
Grupo 3 9 2 causar daño tubular proximal, deshidratación,
hipercalcemia, hiperuricemia, infecciones y la
administración de fármacos nefrotóxicos, por lo
DISCUSIÓN que debe ponerse atención especial en caso de
que aparezca insuficiencia renal con tratamiento
El mieloma múltiple es la segunda neoplasia intensivo, con el afán de mejorar la respuesta a
hematológica más frecuente en nuestro centro éste. No está evidenciada la necesidad de modifi-
hospitalario. Representa 13% de las neoplasias caciones de las dosis de talidomida o bortezomib.
hematológicas, 19% de las muertes relacionadas
con malignidades hematológicas y 2% de todas En las clasificaciones actuales y en la decisión
las muertes por cáncer. terapéutica actual en el tratamiento de pacien-

96
Álvarez-Vera JL y col. Mieloma múltiple

tes con mieloma múltiple se toman en cuenta lo reportado, una incidencia mayor de efectos
las alteraciones citogenéticas evidenciadas por adversos y posible mortalidad temprana.
hibridación fluorescente in situ; sin embargo,
por las limitaciones en nuestro medio no fue Se observó progresión menor en el grupo de
posible el análisis de este factor en los pacientes bortezomib, con p=0.01, lo que está de acuerdo
y se decidió no tomarlo en cuenta. También con lo reportado en la bibliografía, con media de
debe considerarse el estadio de la enfermedad, progresión de 60 meses con la administración
porque sólo puede evidenciarse en 30% de los de bortezomib.
casos, debido a que en estadios tempranos de
la enfermedad, el mieloma múltiple tiene una La principal causa de mortalidad en nuestro
fase microambiente dependiente y una fase estudio fue secundaria a la aparición de infec-
tardía microambiente dependiente. Al tener ciones (p=0.047). La enfermedad en sí puede
en cuenta que en nuestro estudio, 71% de los causar daño a la función inmunológica, con el
pacientes se diagnosticó en estadio I o II por consiguiente aumento de riesgo de infecciones.
el sistema ISS, esto pudo influir para no contar El riesgo es mayor en el caso de enfermedad
con estos datos. activa, pero disminuye a medida que el paciente
responde al tratamiento. Éste, y en particular la
En nuestro estudio, en la respuesta al tratamiento administración de dosis altas de dexametasona y
no se observó diferencia estadísticamente sig- medicamentos mielotóxicos que pueden causar
nificativa; sin embargo, sí se observó respuesta neutropenia, aumentan el riesgo de infecciones.
mayor con esquemas con talidomida de 85%
con respecto a lo reportado en la bibliografía, El herpes zoster es una posible complicación re-
de 73% y una respuesta similar en el grupo con lacionada con la administración de bortezomib.
bortezomib, 81 vs 89%; sin embargo, debemos En nuestro estudio se observaron siete casos de
tomar en cuenta nuestro número limitado de infección por herpes; sin embargo, a diferencia de
pacientes en cada grupo. lo reportado en la bibliografía, el grupo con mayor
incidencia fue el tratado con talidomida, aunque
La respuesta completa reportada va de 2 a 16% esto no fue estadísticamente significativo, proba-
en el esquema con talidomida, con una respuesta blemente por el número limitado de pacientes.
global de 30%; la respuesta global reportada con
bortezomib es de 89%, con respuestas completas Los pacientes que reciben dosis altas de dexame-
de 32%. En nuestro estudio se reportó respuesta tasona, de edad avanzada, con comorbilidades
completa mayor para todos los grupos, de 60% para (enfermedad activa, diabetes mellitus, deterioro
el grupo de talidomida y de 100% para el grupo de la función renal o enfermedad pulmonar
con bortezomib; sin embargo, debemos tomar en obstructiva crónica) padecen mayor índice
cuenta que en la bibliografía, la respuesta se evaluó de infecciones, por lo que la rutina oral y la
con inmunofijación negativa, misma que no con- profilaxis antibiótica deben considerarse por lo
templamos en nuestro medio de manera rutinaria. menos en los primeros tres meses de tratamiento.
Trimetoprim-sulfametoxazol debe prescribirse
En nuestro medio aún queda pendiente la eva- por lo menos durante los primeros 2-3 meses
luación de nuevos agentes, como lenalidomida, de quimioterapia o durante la administración de
o la prescripción de esquemas que incluyan más esteroides. Para todos los pacientes que reciben
de tres fármacos, con los que se han observado tratamiento con bortezomib, la profilaxis con
respuestas globales de hasta 96%; sin embargo, aciclovir ha demostrado ser eficaz en disminuir
en este grupo de edad es considerable, según la incidencia de reactivación del herpes zoster.

97
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

La neuropatía periférica es el efecto adverso más 6. Anderson KC. NCCN Guidelines Insights: multiple myeloma,
Version 3.2013. J Nat Compr Canc Netw 2011;9:1146-1183.
reportado en la bibliografía en el tratamiento del
7. Kyle RA. Multiple myeloma. Blood 2008;111:2962-2972.
mieloma múltiple con bortezomib y talidomida y
8. Vela-Ojeda J, García-Ruiz Esparza MA, Padilla-González Y,
en algunos reportes es de incluso 85% en los pa- Gómez Almaguer D, et al. Autologous peripheral blood stem
cientes al final del tratamiento. En la bibliografía, cell transplantation in multiple mieloma using oral versus IV
la incidencia de trombosis es de 3 a 10%, que melphalan. Ann Hematol 2007;86:277-282.
coincide con la incidencia en nuestros resulta- 9. Inaba H, Pui CH. Glucocorticoid use in acute lymphoblastic
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10. Wildes TM. New treatment approaches for older adults with
talidomida. La incidencia de neuropatía grado multiple myeloma. J Geriatr Oncol 2012;3:279-290.
3-4 en nuestro estudio fue similar en los grupos 11. Ruiz-Delgado GJ, Ruiz-Argüelles G. El trasplante autólogo sigue
con talidomida o bortezomib, de acuerdo con siendo importante en el tratamiento del mieloma múltiple. Rev
lo reportado en estudios previos; ésta puede ali- de Hem 2011;12:1-2.
12. Alegre A, et al. Safety and efficacy of lenalidomide in relap-
viarse con múltiples medicamentos y, en el caso sed or refractory multiple myeloma Clin Med Insights Oncol
de ser grado 3-4, al suspender la prescripción de 2012;6:1-10.
bortezomib puede revertirse, no así al suspender 13. Kaushansky K, Lichtman MA. Williams Hematology, Eighth Ed.
la talidomida, por lo que debe pensarse en el The McGraw-Hill Companies 2010.
ajuste temprano de dosis, incluso a 50%. 14. Piperdi B, et al. Bortezomib: understanding the mechanism of
action. Mol Cancer Ther 2011;10:2029-2030.
CONCLUSIONES 15. Ruiz-Delgado GJ, Fernández-Macouset M, Alarcón-Ardaneta
A, Ruiz-Argüelles GJ. The role of post-autograft maintenance
theraphy in multiple myeloma: A propos d´un cas. Rev Hematol
La existencia de comorbilidades o el estado fun- Mex 2012;13:39-41.
cional al diagnóstico no influyeron en la respuesta 16. Zamora-Ortiz G, Velázquez-Sánchez S, Hernández-Reyes J,
al tratamiento. Se observó que el incremento en Vargas-Espinoza J y col. Veinte años de experiencia con tras-
plantes de células hematopoyéticas en la Clínica Ruiz de Puebla,
las concentraciones de creatinina al diagnóstico México. Rev Hematol Mex 2013;14:63-70.
repercute en la respuesta al tratamiento. Existe 17. Alexanian R, Delasalle K, Wang M, Thomas S, Weber D. Curabili-
mayor respuesta completa y global con esque- ty of multiple myeloma. Bone Marrow Res 2012;2012:916479.
mas con talidomida o bortezomib, pero no se 18. Dimopoulos MA, Sonneveld P, Leung N, Merlini G, et al.
reporta diferencia en la incidencia de efectos International Myeloma working Group recommendations
for the diagnosis and management of myeloma related renal
adversos con la administración de talidomida o impairment. J Clin Oncol 2016;34:1544-1557.
bortezomib. Éstas mejoran la supervivencia libre 19. Fonseca R, Monge J, Dimopoulus MA. Staging and prognostica-
de progresión y la supervivencia global. tion of multiple myeloma. Expert Rev Hematol 2014;7:21-31.
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98
Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):99-106.

Efecto de la medición de
cadenas ligeras libres en
suero en el diagnóstico de
gammapatías monoclonales;
experiencia en Perú
Pizarro R1, Samanez C2, Cartolin M3, Delgado F4

Resumen
ANTECEDENTES: las cadenas ligeras libres monoclonales son bio-
marcadores importantes en pacientes con alteraciones proliferativas
de las células plasmáticas. La creciente evidencia científica que avala
la diversidad clonal y evolución en el mieloma múltiple resaltan la
importancia de los algoritmos de laboratorios correctos que pue-
dan cuantificar todas las proteínas monoclonales potencialmente
producidas, sean inmunoglobulinas intactas, cadenas ligeras libres
o ambas, en el momento del diagnóstico, así como durante la vigi-
lancia de los pacientes en tratamiento. En este campo se ha puesto
particular interés en la utilidad del ensayo de cadenas ligeras libres
en suero para reemplazar la electroforesis de proteínas en orina. De-
bido a la sensibilidad limitada y a contratiempos técnicos del análisis
urinario, un algoritmo basado en pruebas séricas (electroforesis y
cadenas ligeras libres) ha sido adoptado por muchos laboratorios
en todo el mundo, convirtiéndose en la primera línea de tamizaje
en los pacientes con sospecha de padecer gammapatía monoclonal.
OBJETIVO: evaluar la repercusión en la sensibilidad diagnóstica de
la incorporación de la prueba de cadenas ligeras libres en suero al
algoritmo original utilizado en nuestra población de pacientes con
trastornos proliferativos de células B en nuestra institutción.
MATERIAL Y MÉTODO: estudio prospectivo en el que se incluyeron 1
Médico patólogo, laboratorio de Inmunología.
102 pacientes con diagnóstico de gammapatía monoclonal, que se 2
Médico oncólogo, Departamento de Medicina.
confirmó mediante biopsia de la médula ósea del Instituto Nacional 3
Médico tecnólogo, laboratorio de Inmunología.
de Enfermedades Neoplásicas de Lima, Perú. Esta cohorte se confor- Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas
mó por 92 pacientes diagnosticados con mieloma múltiple, 54 (59%) (INEN), Lima, Perú.
de ellos tenía producción de IgG, 23 pacientes (25%) producción de 4
PhD, Directora Científica Latinoamérica, The Binding
IgA y dos pacientes (2%) producción de IgD como principal proteína Site, Inc.
monoclonal y 13 pacientes con producción de cadenas ligeras (total
Recibido: noviembre 2015
= 92 pacientes con mieloma múltiple).
Aceptado: febrero 2016
RESULTADOS: de los 92 pacientes diagnosticados con mieloma
múltiple, 12 pacientes (13% del total de pacientes) tenían producción Correspondencia
exclusiva de cadena ligera (mieloma múltiple de cadenas ligeras; Florencia Delgado PhD
seis pacientes κ y seis pacientes λ) y se encontró un paciente con florencia.delgado@bindingsite.com.ar
producción indetectable de proteína monoclonal, por lo que se
clasificó a priori como mieloma múltiple no secretor, 1%, sumado Este artículo debe citarse como
luego al grupo de mieloma múltiple de cadenas ligeras debido a su Pizarro R, Samanez C, Cartolin M, Delgado F. Reper-
producción proteica; 14% del total de pacientes. La electroforesis cusión de la medición de cadenas ligeras libres en
de proteínas en orina y la inmunofijación fueron muy ineficientes, suero en el diagnóstico de gammapatías monoclo-
pues arrojaron tan sólo resultados correctos en 39 (42%) pacientes nales; experiencia en Perú. Rev Hematol Mex. 2016
de los 92 analizados. abril;17(2):99-106.

www.nietoeditores.com.mx 99
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

CONCLUSIONES: la incorporación del inmunoensayo de cadenas


ligeras libres en suero al algoritmo diagnóstico de la institución per-
mitió detectar dos pacientes adicionales, al comparar los resultados
con electroforesis de proteínas en suero.
PALABRAS CLAVE: inmunoensayos de cadenas ligeras libres en suero,
mieloma múltiple, diagnóstico

Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):99-106.

Impact of serum free light chain


measurements in diagnosis of
monoclonal gammopathies, experience
in Peru.
Pizarro R1, Samanez C2, Cartolin M3, Delgado F4

Abstract
BACKGROUND: Monoclonal free light chains (FLCs) are important
disease biomarkers in patients with plasma cell-proliferative disorders.
The increasing scientific evidence that supports clonal diversity and
evolution in multiple myeloma highlights the importance of using ap-
propriate laboratory algorithms that could be able to measure intact
immunoglobulins or monoclonal free light chains, both at diagnosis
and during the follow up of the response to treatment. Particularly
in this area, a focus has been set on the utility of serum FLC (sFLC)
assays to replace urine electrophoresis for monoclonal FLC measure-
ment. Due to the limited sensitivity and practical disadvantages of
urine analysis, the serum-based algorithm of SPE and sFLC has been
adopted by many laboratories around the world as a first line screen
in patients with suspected monoclonal gammopathies. The advantages
are many and the clinical validation has shown to add value to this
scheme that has an increasing acceptance in daily laboratory routine
worldwide. In this study we evaluate a local population of patients
from our institution with plasma cell dyscrasia and we compare dif-
ferent screening algorithms with the aim to simplify and improve the
sensitivity of our initial diagnosis scheme for these pathologies, mainly
for multiple myeloma patients.
OBJECTIVE: To assess the impact of diagnostic sensitivity of the in-
corporation of serum free light chain to the original algorithm used
in our patients with proliferative disorders of cells B in our institution.
MATERIAL AND METHOD: A prospective study was done including
102 patients with diagnosis of monoclonal gammopathy, confirmed
by bone marrow biopsy. This cohort was conformed by 92 patients
from National Institute of Neoplastic Diseases, Lima, Peru, diagnosed
with multiple myeloma, 54 (59%) had IgG production, 23 patients
(25%) IgA production and two patients (2%) IgD production as main
monoclonal protein.

100
Pizarro R y col. Medición de cadenas ligeras libres en suero

RESULTS: Out of 92 patients diagnosed with multiple myeloma, 12


patients (13% of the total) had exclusive production of light chain
(light chains multiple myeloma; six patients κ y six patients λ) and a
patient was found with undetectable production of monoclonal pro-
tein, so, he was classified a priori as non secretor multipel myeloma, 1
Médico patólogo, laboratorio de Inmu-
1%, added then to the group of light chains multiple myeloma due to nología.
his protein production; 14% of the total of patients. Electrophoresis
2
Médico oncólogo, Departamento de
Medicina.
of urine proteins and immunofixation were very unefficient, because 3
Médico tecnólogo, laboratorio de Inmu-
only evidenced correct results in 39 (42%) patients of the 92 analyzed. nología.
CONCLUSION: the incorporation of immunoassay of serum light Instituto Nacional de Enfermedades Neoplá-
sicas (INEN), Lima, Perú.
chains to the diagnostic algorithm of the institution allowed to detect 4
PhD, Directora Científica Latinoamérica,
two aditional patients, comparing the results with electrophoresis of The Binding Site, Inc.
serum proteins.
Correspondence
KEYWORDS: immunoassays of serum light chains; multiple myeloma;
Florencia Delgado PhD
diagnosis
florencia.delgado@bindingsite.com.ar

ANTECEDENTES binación de ambas (por ejemplo, IgGκ con κ


libre).2 En 80% de los casos de mieloma múl-
Los trastornos proliferativos de células plas- tiple, la proteína monoclonal corresponde a
máticas por lo general se clasifican entre las una inmunoglobulina intacta (la mayoría de los
gammapatías monoclonales, debido a la secre- pacientes secretan IgG monoclonal), que se de-
ción de inmunoglobulinas monoclonales. Estas nomina mieloma múltiple de inmunoglobulina
enfermedades incluyen alteraciones malignas, intacta. De 15 a 20% de los casos de mieloma
como mieloma múltiple, plasmocitoma, leu- múltiple, la proteína monoclonal corresponde
cemia de células plasmáticas, enfermedad de sólo a las cadenas ligeras (κ o λ), que genera un
depósito de cadena ligera (LCDD por sus siglas mieloma múltiple de cadenas ligeras, también
en inglés), algunos trastornos premalignos o conocido como mieloma múltiple de Bence
indolentes, como la gammapatía monoclonal Jones; de 1 a 2% de los casos de mieloma, la
de significado incierto (MGUS por sus siglas en proteína monoclonal resulta indetectable por
inglés) y mieloma múltiple asintomático, entre los métodos electroforéticos tradicionales, lo
otros.1 Debido al amplio rango de presentación que históricamente ha llevado a denominarlo
de estas enfermedades y a su biología diversa, mieloma múltiple no secretor.3,4 Por ello, la
en muchos casos la identificación de la proteína identificación y cuantificación de la proteína
monoclonal suele ser la primera clave hacia el monoclonal puede resultar trivial o requerir
diagnóstico. múltiples enfoques, hasta dar correctamente con
la misma. El panel diagnóstico de tamizaje en
En las discrasias de células B, la proteína pacientes con sospecha de mieloma múltiple,
monoclonal secretada puede tratarse de una amiloidosis primaria y gammapatías monoclo-
inmunoglobulina intacta, de una cadena ligera nales relacionadas tradicionalmente ha incluido
libre exclusivamente (κ o λ), sin anticuerpos la electroforesis de proteínas y la inmunofijación
tradicionales (IgG, IgA, IgM, etc.) o de la com- en suero y en orina.1,5

101
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Estas técnicas, por lo general disponibles y 54 (59%) de ellos tenía producción de IgG, 23 pa-
accesibles, resultan de baja sensibilidad para cientes (25%) producción de IgA y dos pacientes
la detección de proteínas monoclonales en (2%) producción de IgD como principal proteína
muestras de muchos pacientes.6-8 Asimismo, la monoclonal (mieloma múltiple de inmunoglo-
inmunofijación no permite cuantificar la can- bulina intacta); 12 pacientes (13% del total de
tidad de proteína detectada, por lo que pierde pacientes) tenían producción exclusiva de cadena
utilidad al momento de realizar el seguimiento de ligera (mieloma múltiple de cadenas ligeras; seis
los pacientes en tratamiento. A estas dificultades pacientes κ y seis pacientes λ) y se encontró un
se suman temas asociados con la interpretación paciente con producción indetectable de proteína
de las electroforesis complejas, que depende de monoclonal, por lo que se clasificó a priori como
la experiencia del personal de laboratorio para mieloma múltiple no secretor, 1%, sumado luego
lograr una interpretación eficiente. En particular, al grupo de mieloma múltiple de cadenas ligeras
la detección de las proteínas de Bence Jones en debido a su producción proteica; 14% del total
la orina ha sido el indicador de la producción de de pacientes (Figura 1).
cadenas ligeras libres monoclonales por más de
150 años, pero la introducción, en los últimos Además, esta cohorte incluyó 12 pacientes
años, del inmunoensayo automatizado para la que tuvieron plasmocitoma y un paciente con
cuantificación de cadenas ligeras libres en sue- enfermedad de depósito de cadena ligera. Se
ro,9 basado en anticuerpos policlonales (Freelite), realizaron las siguientes pruebas para la detec-
ha incrementado la sensibilidad de detección e ción y cuantificación de proteínas monoclonales:
intensificado las estrategias de verificación de los electroforesis de proteínas (Hydragel 7 β1-β2 y
laboratorios para la identificación de gammapa- Hydragel 7HR acid violet, Sebia) en suero y orina
tías monoclonales,1,10-16 cambiando el paradigma e inmunofijación (Hydragel 2 IF y Hydragel 2
vigente. Amplias recomendaciones nacionales, Bence Jones, Sebia) en suero y orina utilizando
regionales e internacionales sugieren un panel
inicial de diagnóstico compuesto por electrofo-
resis de proteínas en suero y cuantificación de
cadenas ligeras libres en suero, lo que simplifica 14%
y racionaliza el uso de recursos en la mayor 2%
parte de los casos sospechados.4,17-21 El objetivo
de este estudio fue evaluar la repercusión en la
sensibilidad diagnóstica de la incorporación de
la prueba de cadenas ligeras libres en suero al
algoritmo original utilizado en nuestra población 25% 59%
de pacientes con trastornos proliferativos de cé-
lulas B en el Instituto Nacional de Enfermedades
Neoplásicas de Lima, Perú.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio prospectivo en el que se incluyeron 102 MM IgG MM IgA MM IgD MM CL κ y λ


pacientes con diagnóstico de gammapatía mo-
noclonal, que se confirmó mediante biopsia de
la médula ósea. Esta cohorte se conformó de 92 Figura 1. Distribución de la población analizada. MM:
pacientes diagnosticados con mieloma múltiple, mieloma múltiple; CL: cadenas ligeras.

102
Pizarro R y col. Medición de cadenas ligeras libres en suero

muestras congeladas de todos los pacientes de detección alcanzado por la electroforesis de


reclutados, además de determinaciones de cade- proteínas en suero y la inmunofijación en suero,
nas ligeras libres en suero (Freelite®, The Binding analizadas por separado.
Site Group Ltd., Birmingham, Reino Unido).
El departamento de medicina proporcionó la Además, la determinación de las concentraciones
clasificación diagnóstica final de esta cohorte y de cadenas ligeras libres en suero y, sobre todo,
todos los datos se generaron y analizaron en el la evaluación de la relación entre las concen-
laboratorio de Patología de la institución. Este traciones de cadena κ y las concentraciones de
estudio contó con el aval ético y científico del cadena λ (relación o cociente κ/λ, descrito como
Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas biomarcador de mieloma y con demostrada ca-
de Perú. pacidad de distinguir afecciones monoclonales
de enfermedades policlonales)4,17 fue útil en la
RESULTADOS detección de 81 de estos 92 pacientes (88%)
cuando se analizaron de manera aislada.
Debido a que el objetivo de este estudio fue
evaluar y discernir un algoritmo de diagnóstico Al analizar de manera conjunta la sensi-
simple y eficiente en pacientes con mieloma bilidad diagnóstica lograda por los tres
múltiple y otras discrasias de células plasmáticas, métodos en suero (electroforesis de proteínas
para de esta manera utilizar la menor cantidad de en suero+inmunofijación en suero+cadenas li-
pruebas diagnósticas posibles, pero que ofrezcan geras libres en suero), como lo recomiendan las
la mayor y mejor calidad informativa clínica, se guías internacionales,4,17 se observó incremento
analizó la sensibilidad diagnóstica (capacidad en la sensibilidad de detección, logrando diag-
de proporcionar un resultado positivo en una nosticar correctamente al 100% de los pacientes
muestra de pacientes que efectivamente reportan analizados (92).
producción de proteínas monoclonales) de cada
una de las pruebas descritas, así como de las El análisis de los pacientes según la producción
distintas combinaciones de pruebas, para encon- proteica que tuvieron mostró que la electrofo-
trar el esquema más eficiente y el algoritmo más resis de proteínas en suero fue muy eficaz en la
simple posible que ofrezcan la mayor detección detección de todos los pacientes con producción
de muestras patológicas. monoclonal de inmunoglobulina intacta (IgG,
IgA e IgD), detectando los 79 pacientes analiza-
De los 92 pacientes diagnosticados con mielo- dos. Para estos mismos casos, la determinación
ma múltiple, la electroforesis de proteínas en de cadenas ligeras libres en suero proporcionó
suero logró detectar 90 (98%) de ellos (Cuadro información de cocientes κ/λ alterados en 68
1). La inclusión de la inmunofijación en suero de los 79 pacientes con mieloma múltiple de
no demostró incremento de la sensibilidad, se inmunoglobulina intacta (86%). Este porcentaje
detectaron los mismos 90 pacientes. Los métodos de detección está dentro de lo esperado, porque
electroforéticos realizados en muestras de orina es conocido que existen pacientes con produc-
no mostraron buena sensibilidad. La electrofo- ción exclusiva de inmunoglobulina intacta, sin
resis de proteínas en orina y la inmunofijación producción de cadena ligera libre asociada.22
fueron muy ineficientes, pues arrojaron resulta- Al analizar los casos de pacientes con mieloma
dos correctos tan sólo en 39 (42%) pacientes de múltiple de cadenas ligeras, cuya producción
los 92 analizados. La combinación de las elec- es exclusiva de cadena ligera monoclonal, la
troforesis urinarias y séricas no mejoró el nivel electroforesis de proteínas en suero detectó 11

103
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Cuadro 1. Sensibilidad diagnóstica de las distintas pruebas de tamizaje y sus combinaciones en la detección de la proteína
monoclonal producida por los pacientes con gammapatía monoclonal

Gammapatía Mieloma Mieloma Mieloma Mieloma Plasmocitoma


monoclonal múltiple múltiple múltiple de múltiple no 10 (%)
n=102 (%) n=92 (%) Ig intacta cadena ligera secretor
n=79 (%) n=12 (%) 1 (%)

Electroforesis de proteínas en
100 (98) 90 (98) 79 (100) 11 (92) 0 10 (100)
suero
Inmunofijación en suero 98 (96) 90 (98) 79 (100) 11 (92) 0 8 (80)
Electroforesis de proteínas en
41 (40) 39 (42) 30 (38) 9 (75) 0 2 (20)
orina
Inmunofijación en orina 40 (39) 38 (41) 29 (37) 9 (75) 0 2 20)
Ensayo de cadenas ligeras libres
87 (85) 81 (88) 68 (86) 12 (100) 1 (100) 6 (60)
en suero
Electroforesis de proteínas en
100 (98) 90 (98) 79 (100) 11 (92) 0 10 (100)
suero+inmunofijación en suero
Electroforesis de proteínas
en suero+inmunofijación en 100 (98) 90 (98) 79 (100) 11 (92) 0 10 (100)
suero+inmunofijación en orina
Electroforesis de proteínas en
suero+ensayo de cadenas lige- 102 (100) 92 (100) 79 (100) 12 (100) 1 (100) 10 (100)
ras libres en suero
Electroforesis de proteínas en
suero+ ensayo de cadenas ligeras
102 (100) 92 (100) 79 (100) 12 (100) 1 (100) 10 (100)
libres en suero+inmunofijación
en suero
Cinco pruebas 102 (100) 92 (100) 79 (100) 12 (100) 1 (100) 10 (100)

de los 12 pacientes estudiados (92%), mientras con mieloma múltiple, podemos afirmar que
que el ensayo de cadenas ligeras libres en sue- en nuestra población analizada, los ensayos en
ro identificó correctamente a los 12 pacientes suero fueron más eficientes en detectar y cuan-
(100% de sensibilidad). Los casos más llamativos tificar las proteínas monoclonales producidas
y de mayor repercusión clínica fueron, sin duda, por los pacientes. Para completar el análisis se
los que implicaron a pacientes con mieloma incluyeron 10 pacientes con plasmocitoma, en
múltiple no secretor; sin embargo, un porcentaje los que la electroforesis de proteínas en suero
de éstos fueron capaces de secretar proteína mo- fue suficientemente eficaz para la detección y
noclonal, cuya producción puede ser detectada cuantificación de su producción proteica.
gracias a la sensibilidad del ensayo de cadenas
ligeras libres.7 En el caso de la cohorte analizada, CONCLUSIONES
el ensayo de cadenas ligeras libres en suero fue la
única determinación con sensibilidad suficiente El uso racional de recursos nos permite optimizar
para detectar la producción de proteína mono- al máximo las posibilidades diagnósticas y buscar
clonal del único paciente con mieloma múltiple siempre la mejor calidad posible de información
no secretor analizado, que mostró sensibilidad clínica que sea útil en el tratamiento del pacien-
de 100%. De manera global para los pacientes te. La correcta identificación y cuantificación

104
Pizarro R y col. Medición de cadenas ligeras libres en suero

de la producción de proteínas monoclonales en La incorporación del ensayo de cadenas ligeras


pacientes con mieloma múltiple es definitiva en libres en suero al algoritmo diagnóstico para detec-
el diagnóstico inicial y en el seguimiento durante tar alteraciones de células plasmáticas ha llevado
el tratamiento. Utilizar las pruebas correctas, en a este cambio de paradigma en el entendimiento
la combinación adecuada, que permita la mayor de estas enfermedades. Además, ha tenido aten-
captación posible de casos, nos asegura contar ción particular acerca de la utilidad del análisis de
con datos útiles a tiempo para tomar decisiones las cadenas ligeras libres en suero en amiloidosis
apropiadas, sin retrasar el inicio del tratamiento, primaria, mieloma múltiple de cadenas ligeras
el cambio o modificación del esquema de éste y mieloma múltiple no secretor y recientemente
o la combinación de tratamientos que puedan para la identificación rápida del riñón del mielo-
mejorar la evolución de la enfermedad. ma como causa de insuficiencia renal aguda sin
causa aparente.23 A medida que se entiende más
Por más de 150 años la existencia de proteína de al mieloma múltiple como enfermedad multiclonal
Bence Jones en la orina ha sido el indicador clave se necesitan ensayos que puedan acompañar estos
de la producción de cadenas ligeras libres mono- cambios y modificaciones, por lo que es lógico
clonales; sin embargo, durante los últimos 15 años que las pruebas basadas en inmunoensayos en
ha habido un cambio de paradigma, gracias a la suero, como el ensayo de cadenas ligeras libres en
disponibilidad del inmunoensayo automatizado, suero, sean cada vez más útiles en este propósito,
que cuantifica de manera independiente las cade- al otorgar más y mejor información.
nas ligeras libres kappa (κ) y lambda (λ) en el suero.
REFERENCIAS
En nuestro estudio, la incorporación del inmu-
1. Katzmann JA, Kyle RA, Benson J, et al. Screening panels
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permite un mejor tratamiento de los pacientes al 3. Drayson M, Begum G, Basu S, et al. Effects of paraprotein
anticipar la aparición de complicaciones secun- heavy and light chain types and free light chain load on
darias al mieloma múltiple, fundamentalmente survival in myeloma: an analysis of patients receiving con-
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afecciones del riñón. No se obtuvo información
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adicional al incorporar las determinaciones en
4. Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group
orina, por lo que nuestros datos avalan lo ya updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma.
publicado en las guías internacionales, en las Lancet Oncol 2014;15:538-548.
que se insiste en la importancia de las determina- 5. Hill PG, Forsyth JM, Rai B, Mayne S. Serum free light
ciones en suero, de mayor sensibilidad y menos chains: an alternative test to urine Bence Jones proteins
when screening for monoclonal gammopathies. Clin Chem
afectadas por el metabolismo renal. Estos datos 2006;52:1743-1748.
sugieren que el algoritmo diagnóstico puede 6. Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP, et al. Highly
simplificarse al seguir las recomendaciones sensitive, automated immunoassay for immunoglo-
del Grupo de Trabajo Internacional del Mielo- bulin free light chains in serum and urine. Clin Chem
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ma,4,17 en las que la sugerencia corresponde a la
7. Drayson M, Tang LX, Drew R, Mead GP, et al. Serum free
utilización de la electroforesis de proteínas en light-chain measurements for identifying and monitoring
suero junto a cadenas ligeras libres y tener a la patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood
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105
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

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106
Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):107-113.

Prevalencia y factores
predisponentes de anemia en
el embarazo en una clínica de
primer nivel
Rosas-Montalvo M1, Ortiz-Zaragoza MC2, Dávila-Mendoza R2, González-
Pedraza-Avilés A3

Resumen
ANTECEDENTES: la anemia en la mujer embarazada es un problema
de salud pública en todo el mundo que se asocia con complicaciones
en la madre, como mayor riesgo de parto pretérmino, y en el recién
nacido, como bajo peso al nacer, menor desarrollo psicomotor y
mortalidad perinatal, entre otras. La causa es multifactorial e incluye
factores nutricionales, pregestacionales, gestacionales y algunos
sociodemográficos.
OBJETIVO: determinar la prevalencia de la anemia e identificar los
factores asociados, para su prevención y tratamiento.
MATERIAL Y MÉTODO: estudio observacional, descriptivo, transversal 1
Química-farmacéutica-bióloga. Centro de Salud T III
y prolectivo, con entrevista directa y toma de producto biológico a Dr. José Castro Villagrana, Servicios de Salud Pública
mujeres embarazadas que acudieron al Centro de Salud T III Dr. José de la Ciudad de México.
Castro Villagrana, de los Servicios de Salud Pública de la Ciudad de 2
Química-bacterióloga y parasitóloga.
México. Se realizó muestreo no probabilístico por conveniencia,
3
Biólogo.
análisis estadístico con pruebas de c2 o exacta de Fisher, con el pro- Subdivisión Medicina Familiar, División de Estudios
de Posgrado, Facultad de Medicina, Universidad
grama SPSS. V. 18.
Nacional Autónoma de México.
RESULTADOS: se incuyeron 194 embarazadas, con edad promedio
Recibido: octubre 2015
de 24.6±6 años; la prevalencia de la anemia fue de 13% (25 casos);
de éstos, 76% tuvo anemia leve, 24% moderada y 0% grave; la ane- Aceptado: febrero 2016
mia microcítica hipocrómica se reportó con frecuencia de 72%; la
Correspondencia
normocítica normocrómica, 28% y la macrocítica normocrómica,
QFB Martha Rosas Montalvo
0%. Sólo se obtuvo asociación estadística entre anemia y el trimestre
martha_rosasm@hotmail.com
de embarazo (p=0.011) y razón de momios=8.44.
CONCLUSIONES: la prevalencia de anemia en mujeres embarazadas Este artículo debe citarse como
es baja; sólo se asoció de manera estadísticamente significativa con Rosas-Montalvo M, Ortiz-Zaragoza MC, Dávila-
el trimestre del embarazo. Mendoza R, González-Pedraza-Avilés A. Prevalencia
y factores predisponentes de anemia en el embarazo
PALABRAS CLAVE: embarazo, anemia, factores predisponentes, en una clínica de primer nivel. Rev Hematol Mex.
prevalencia. 2016 abril;17(2):107-113.

www.nietoeditores.com.mx 107
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):107-113.

Prevalence and etiology of anemia in


pregnant women given care in a first
level clinic.
Rosas-Montalvo M1, Ortiz-Zaragoza MC2, Dávila-Mendoza R2, González-
Pedraza-Avilés A3

Abstract
BACKGROUND: The anemia in pregnant women is a worldwide
public health problem, it is associated to mother complications as
well as increased risk of preterm birth and in the newborn low birth
weight, lower psychomotor development and perinatal mortality,
among others. The cause is multifactorial and includes nutritional,
pre-gestational, gestational and sociodemographic factors.
OBJECTIVES: To determine the prevalence of anemia in pregnancy and
to identify associated factors, for prevention and treatment.
MATERIAL AND METHOD: An observational, descriptive, transver-
sal and prolective study, with direct interview and biological sample
product to pregnant women who attended the Health Center T III Dr.
Jose Castro Villagrana of the Mexico City’s Public Health Services. Non
probabilistic for convenience sampling, statistical analysis c2 test or
Fisher exact test, SPSS program. V. 18 were done.
RESULTS: Was included 194 pregnant women with average age 1
Química-farmacéutica-bióloga. Centro
24.6±6 years; the prevalence of anemia was 13% (25 cases); of these, de Salud T III Dr. José Castro Villagrana,
76% had mild anemia, 24% moderate and 0% severe; hypochromic Servicios de Salud Pública de la Ciudad de
microcytic anemia occurred with a frequency of 72%, the normo- México.
chromic normocytic 28% and normochromic macrocytic (0%). Only 2
Química-bacterióloga y parasitóloga.
statistical association between anemia and trimester (p=0.011) and 3
Biólogo.
OR=8.44 was obtained. Subdivisión Medicina Familiar, División de
Estudios de Posgrado, Facultad de Medicina,
CONCLUSIONS: Prevalence of anemia in pregnant women is low; Universidad Nacional Autónoma de México.
it was statistically significant associated only with the trimester of
pregnancy. Correspondence
QFB Martha Rosas Montalvo
KEYWORDS: pregnant; anemia; predisposing factors; prevalence martha_rosasm@hotmail.com

ANTECEDENTES parto pretérmino, bajo peso del recién nacido,


menor desarrollo psicomotor y neuroconduc-
Durante el embarazo, la anemia es un problema tual, así como mortalidad perinatal. En la mujer
de salud pública, por las complicaciones que gestante es notoria la fatiga, debilidad, malestar,
genera. Al inicio se asocia con riesgo mayor de depresión y mayor frecuencia de infecciones.1,2

108
Rosas-Montalvo M y col. Anemia en el embarazo

En México, de acuerdo con los datos de la Ciudad de México. El tamaño de la muestra se


Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSA- obtuvo de la fórmula para estudios descriptivos
NUT) 2012, la prevalencia nacional de anemia con variables cualitativas y criterio de diferencias
en embarazadas en las zonas urbanas fue de absolutas cuando el tamaño de población se
17% y en la Ciudad de México, de 25%.3 La ane- desconoce. Se incluyeron a las embarazadas que
mia microcítica hipocrómica es la más común acudieron al laboratorio y aceptaron participar
(alrededor de 50%);4 sin embargo, en diversos en el estudio mediante la firma de consentimien-
estudios nacionales se reportan valores de ane- to informado. Se aplicó ficha de identificación
mia microcítica hipocrómica desde 7 hasta 48%, con variables sociodemográficas, así como un
anemia normocítica normocrómica de 18 hasta cuestionario propio con factores pregestaciona-
38% y anemia macrocítica normocrómica desde les y gestacionales predisponentes de anemia en
0 hasta 75%.5,6 el embarazo, de acuerdo con la bibliografía. Se
excluyeron a las gestantes que tuvieron alguna
El origen multifactorial de la anemia es am- enfermedad inflamatoria, insuficiencia renal o
pliamente reconocido; además de los factores deterioro cognitivo. Las muestras se analizaron
nutricionales, se identifican causales sociodemo- en el equipo de hematología Sysmex KX-21
gráficos (edad materna, escolaridad, estado civil, para la cuantificación de hemoglobina e índices
nivel socioeconómico), elementos pregestacio- eritrocitarios.
nales (número de embarazos previos, periodo
intergenésico) y factores gestacionales (número El criterio para determinar anemia, de acuerdo
de controles prenatales, ingesta de suplementos con la Organización Mundial de la Salud, es de
alimenticios).7 hemoglobina menor de 12 mg/dL.9 Con base
en la modificación por la altitud de la Ciudad
En el embarazo, la anemia se considera con de México, se ajustó a: leve, 11-11.9 g/dL; mo-
frecuencia una alteración de origen fisiológico, derada, 8-10.9 g/dL y grave, menor de 8 g/dL.10
pero se olvida que está influida por la coexisten- La clasificación del tipo de anemia, de acuerdo
cia de los factores mencionados. Por lo anterior, con su morfología, fue la siguiente: anemia
se utilizan medidas curativas sólo cuando la microcítica hipocrómica: volumen corpuscular
concentración de hemoglobina cae en el límite medio menor de 80 fL, concentración media de
de anemia, en lugar de prevenir la deficiencia, hemoglobina menor de 27.5 pg, concentración
basándose en los factores mencionados;8 razón media de hemoglobina corpuscular menor de
por lo que es importante determinar la preva- 33.4 g/dL. Anemia normocítica normocrómica:
lencia de anemia y los factores predisponentes, volumen corpuscular medio 80-96.1fL, con-
para prevenirla, asociarla con éstos y tratarla de centración media de hemoglobina 27.5-33.2
manera adecuada. pg, concentración media de hemoglobina cor-
puscular 33.4-35.5 g/dL. Anemia macrocítica
MATERIAL Y MÉTODO normocrómica: volumen corpuscular medio
mayor de 96.1 fL, concentración media de he-
Estudio observacional, descriptivo, transversal moglobina 27.5-33.2 pg, concentración media
y prolectivo con muestreo no probabilístico de hemoglobina corpuscular 33.4-35.5 g/dL.10
por conveniencia, realizado en mujeres emba-
razadas que acudieron a control de embarazo, Para la realización del estudio se solicitó au-
de septiembre a diciembre de 2015, al Centro torización a la dirección de la institución y se
de Salud T III Dr. José Castro Villagrana en la efectuó con estricto apego a la Declaración de

109
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Helsinki de la Asociación Médica Mundial y Cuadro 1. Factores pregestacionales y gestacionales de las


194 pacientes embarazadas
al Reglamento de la Ley General en Salud en
Materia de Investigación para la Salud.
Factores pregestacionales n (%)

Para relacionar la existencia de anemia con los Índice de masa corporal (IMC) pregestacional

diferentes factores de riesgo se utilizó la prueba Bajo peso <18.5 11 (6)

de c2 o bien, prueba exacta de Fisher, nivel de Normal 18.5-24.9 106 (55)

significación de 0.05. Además, se calculó la Sobrepeso 25.0-29.9 53 (27)

razón de momios (OR), con intervalos de con- Obesidad >29.9 24 (12)

fianza de 95%. Todo con el programa estadístico Embarazos previos

SPSS. V. 18. Sin embarazos 92 (47)


Uno a cuatro embarazos 102 (52)
Periodo intergenésico
RESULTADOS
Sin periodo (primer embarazo) 93 (48)
Corto ≤24 meses 30 (15.5)
Se incluyeron 194 embarazadas, con edad pro-
Óptimo >24 meses 71 (37)
medio de 24.6±6.05 años (intervalo: 14-42),
Trimestre de embarazo (semanas)
la media en años de estudio fue de 10.3±2.92
Primer trimestre (hasta 13.6) 45 (23)
(intervalo: 0-19); 74% refirió tener una pareja
Segundo trimestre (14-27.6) 92 (47)
estable, en 47% de las pacientes fue su primer
Tercer trimestre (28-42) 57 (29)
embarazo, 37% tuvo un periodo intergenésico
Factores gestacionales n (%)
óptimo y 55% de las embarazadas estaba en peso
Inicio de control prenatal
normal. En el Cuadro 1 se detallan los factores
A partir del primer trimestre 150 (77)
pregestacionales y gestacionales.
A partir del segundo trimestre 41 (21)
A partir del tercer trimestre 3 (1.5)
Se obtuvo prevalencia de anemia en 25 casos
Ingesta de hierro
(13%); de éstos, se clasificaron como leve 19
Con ingesta de hierro 147 (76)
(76%) y moderada 6 (24%), sin encontrar casos
Sin ingesta de hierro 47 (24)
de anemia grave. Los tipos de anemia identi-
ficada fueron: microcítica hipocrómica (entre
la que se encuentra la anemia ferropénica) malnutridas (16%; razón de momios 1.63), sin
con frecuencia de siete casos, 28% del total pareja (16%; razón de momios 1.37) y sin ingesta
de anemias y 4% del total de la población. de hierro (17%; razón de momios 1.56). Estos
Normocítica normocrómica en 18 casos, 72% resultados se comunican en el Cuadro 2.
del total de anemias y 9% del total de la po-
blación. No hubo casos de anemia macrocítica DISCUSIÓN
normocrómica.
Aunque no se reconoce como proceso patológi-
En el análisis entre las variables de estudio y la co, la anemia en el embarazo pone de manifiesto
existencia de anemia, sólo se obtuvo asociación una anormalidad que puede tener repercusiones
con significación estadística con el trimestre de graves en la madre y el producto. Por lo general,
embarazo (p=0.011), razón de momios de 8.44. la anemia es menospreciada por el personal mé-
intervalo de confianza 95% 1.1-64.3; sin embar- dico y paramédico, aceptándola como alteración
go, se reportó mayor prevalencia de anemia en de origen fisiológico, sin considerar que, aun en
las adolescentes (16%; razón de momios 1.38), ese contexto, representa la disminución de la

110
Rosas-Montalvo M y col. Anemia en el embarazo

Cuadro 2. Factores sociodemográficos, pregestacionales y gestacionales asociados con anemia en embarazadas

Factor de riesgo Frecuencia de p Razón de Índice de confianza


anemia (%) momios 95%
Edad
Adolescentes (≤19 años) 7 (16) 0.671* 1.387 (0.538-3.573)
Adultas (>19 años) 18 (12)
Escolaridad
Hasta 9 años 9 (10) 0.397* 0.625 (0.262-1.494)
10 o más años 16 (15)
Estado civil
Sin pareja 8 (16) 0.651* 1.378 (0.555-3.421)
Con pareja 17 (12)
Nutrición (índice de masa corporal)
Malnutrida (bajo peso, sobrepeso y obesidad) 14 (16) 0.352* 1.633 (0.701-3.808)
Nutrida (peso normal) 11 (10)
Trimestre de embarazo
Segundo y tercer 24 (16) 0.011** 8.448 (1.109-64.304)
Primero 1 (2)
Número de embarazos previos
Con embarazos 11 (11) 0.480* 0.673 (0.289-1.568)
Sin embarazos 14 (15)
Periodo intergenésico
Corto (≤24 meses) 1 (3) 0.273** 0.237 (0.02-1.964)
Óptimo (>24 meses) 9 (13)
Inicio de control prenatal
2o y 3er trimestre 5 (11) 0.930* 0.833 (0.293- 2.365)
1er trimestre 20 (13)
Ingesta de hierro
Sin ingesta 8 (17) 0.470* 1.568 (0.629 -3.910)
Con ingesta 17 (12)

* prueba de c2; ** prueba de Fisher.

oxigenación celular y que está condicionada a Mundial de la Salud, a través de los datos del
la coexistencia de diversos factores. Banco Mundial, refiere prevalencia de 21% de
anemia en embarazadas en nuestro país.11 Lo
En México, en la zona urbana en general se anterior debe interpretarse desde dos vertientes:
reporta prevalencia de anemia en embarazadas primera, una limitación importante de este estu-
de 17%, pero en la Ciudad de México es de dio es su diseño no probabilístico, transversal y
25%.3 En nuestra población de estudio se obtu- circunscrito a una población limitada, y segunda:
vo prevalencia menor (13%); la Organización de acuerdo con diversos reportes, la incidencia y

111
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

prevalencia de anemia han disminuido en todo estadística con las embarazadas que estaban en el
el país,12,13 lo que es atribuible a los programas segundo y tercer trimestre; sin embargo, los mismos
de ayuda a las embarazadas que proporciona el autores no la asocian con este último factor, tam-
Sector Salud. No obstante, los autores concluyen poco con el tiempo de periodo intergenésico, edad
que la anemia en embarazadas aún constituye o número de gestaciones, al igual que se reporta
un problema de salud pública y que de mante- en nuestro trabajo. Escudero y su grupo,7 en 291
nerse las tendencias actuales se requerirán varias historias clínicas de Medellín, Colombia, no obtu-
décadas para erradicarla. vieron asociación con significación estadística con
el índice de masa corporal pregestacional, buen
En diferentes estudios se reporta prevalencia de control prenatal, edad o número de embarazos
anemia microcítica hipocrómica de 7 a 48%, previos cuando la hemoglobina se midió durante
aunque varía mucho, de acuerdo con la zona el tercer trimestre del embarazo. No obstante, sí
de estudio.5,6 En la población estudiada, la obtuvieron asociación con el índice de masa cor-
anemia microcítica hipocrómica estuvo poco poral pregestacional cuando la medición se realizó
representada; 28% del total de anemias y sólo en el primer trimestre. Y aunque nuestro estudio
4% en el total de la población, lo que indica es transversal, al realizar el análisis de asociación
que la administración de suplementos de hierro entre anemia e índice de masa corporal pregesta-
contribuye de manera efectiva a disminuirla. La cional por trimestre, no se obtuvo asociación con
anemia macrocítica normocrómica se reportó significación estadística.
incluso en 75%;6 en nuestro estudio no se en-
contró este tipo de anemia, disminuida en gran CONCLUSIONES
medida debido al programa de prescripción
de ácido fólico a las embarazadas desde el Sólo siete de las 194 embarazadas estudiadas
primer trimestre. La anemia normocítica nor- padecieron algún tipo de anemia asociada con
mocrómica se reportó en diferentes estudios deficiencias de hierro, folatos o vitamina B12,
de 18 a 38%;5,6 en nuestro estudio se obtuvo lo que identifica los logros en los programas
prevalencia de 72% del total de anemias y asistenciales en nuestra población de estudio;
en 9% del total de la población. Este tipo de sin embargo, abre la puerta a la necesidad de
anemia es causada por pérdida repentina de identificar los factores causales de la anemia
sangre, infección de ésta, tumor, enfermedad normocítica normocrómica.
prolongada, anemia aplásica o por deficiencia
de la hormona eritropoyetina causada por in- REFERENCIAS
suficiencia renal. Debido a que fue la anemia
más prevalente, sería interesante identificar sus 1. Cruz Almaguer C, Cruz Sánchez L, López Menes M, González
factores causales. Jesús D. Nutrición y embarazo: algunos aspectos genera-
les para su manejo en la atención primaria de salud. Rev
Haban Cienc Méd 2012;11:168-175. Disponible en: http://
Respecto a los factores estudiados, diversos autores scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1729-
reportan asociación significativa entre éstos y la 519X2012000100020&lng=es
anemia. Barba-Oropeza y colaboradores,14 en su 2. Nils M. Fisiopatología e impacto de la deficiencia de
estudio con 180 pacientes embarazadas, realizado hierro y la anemia en las mujeres gestantes y en los
recién nacidos/infantes. Rev Peru Ginecol Obstet
en Ciudad Obregón, Sonora, México, la asocian 2012;58:292-312.
con grado de escolaridad, control prenatal inade- 3. Gutiérrez JP, Rivera-Dommarco J, Shamah-Levy T,
cuado e índice de masa corporal pregestacional Villalpando-Hernández S y col. Encuesta Nacional de
bajo. En nuestro estudio sólo se obtuvo asociación Salud Pública y Nutrición 2012. Resultados Nacionales.

112
Rosas-Montalvo M y col. Anemia en el embarazo

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113
Artículo original
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):114-122.

Prevalencia del antígeno Kell


(K+) en muestras obtenidas en
un banco de sangre
Chargoy-Vivaldo E1, Azcona-Cruz MI3, Ramírez-Ayala R2

Resumen
ANTECEDENTES: de acuerdo con lo establecido por la Sociedad
Internacional de Transfusión Sanguínea (ISBT), existen alrededor de
287 antígenos que dan origen a diversos grupos. El conocimiento
de la existencia de antígenos en los eritrocitos es de gran ayuda, en
términos de distribución étnica, para el manejo de bases de datos de
donadores en bancos de sangre o para proveer información acerca de
la incompatibilidad sanguínea de pacientes con diversos aloanticuer-
pos. El sistema del grupo sanguíneo Kell es el tercero más polimórfico
conocido hasta el momento y uno de los de mayor relevancia clínica
respecto a la aparición de reacciones inmunológicas. En México
existen estudios limitados acerca de la frecuencia del antígeno Kell.
OBJETIVO: determinar la prevalencia del antígeno Kell en muestras
de sangre obtenidas de donadores voluntarios que asistieron al banco
de sangre del Hospital Regional Presidente Juárez del Instituto de
Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado.
MATERIAL Y MÉTODO: estudio observacional, transversal y des-
criptivo, en el que participaron donadores voluntarios que acudieron
al banco de sangre de nuestra institución y a los que se les realizó
la determinación antigénica de los grupos ABO, Rh y antígeno Kell.
RESULTADOS: se obtuvo frecuencia porcentual RhD positivo de 99%,
grupo sanguíneo O de 77% y con antígeno Kell, 2%.
1
Médico especialista en Hematología pediátrica,
CONCLUSIÓN: la prevalencia del antígeno Kell fue de sólo 2%; Banco de Sangre.
el conocimiento acerca de estas características en la población de 2
Químico farmacobiólogo. Maestría en Ciencias Quí-
donadores de sangre voluntarios permitirá mejores resultados en la micas en el área de Bioquímica y Biología Molecular,
transfusión sanguínea. Coordinación de Enseñanza e Investigación.
Hospital Regional Presidente Juárez, Insituto de
PALABRAS CLAVE: fenotipo Rh, fenotipo Kell, transfusión, donadores. Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores
del Estado, Oaxaca, Oax.
3
Médico. Doctorado en Ciencias, Coordinación de
Enseñanza e Investigación. Facultad de Medicina
y Cirugía. Universidad Autónoma Benito Juárez de
Oaxaca (UABJO).
Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):114-122.
Recibido: noviembre 2015

Prevalence of Kell (K+) antigen in Aceptado: enero 2016


Correspondencia
samples of a blood bank. Dr. Euler Chargoy Vivaldo
eu.chargoy@issste.gob.mx
Chargoy-Vivaldo E1, Azcona-Cruz MI3, Ramírez-Ayala R2
Este artículo debe citarse como
Chargoy-Vivaldo E, Azcona-Cruz MI, Ramírez-Ayala
Abstract
R. Prevalencia del antígeno Kell (K+) en muestras
BACKGROUND: According to the provisions of the International obtenidas en un banco de sangre. Rev Hematol Mex.
Society of Blood Transfusion (ISBT), there are about 287 antigens that 2016 abril;17(2):114-122.

114 www.nietoeditores.com.mx
Chargoy-Vivaldo E y col. Prevalencia del antígeno Kell

give rise to various groups. The knowledge of the presence of antigens


in erythrocytes is helpful in terms of ethnic breakdown, for handling
databases donors in blood banks, or to provide information on blood
incompatibility of patients with various alloantibodies. The Kell blood
group system is the most polymorphic third known so far, and one of
the most clinically relevant with respect to the development of im-
mune reactions. In Mexico there are limited data on the frequency of
Kell antigen studies.
1
Médico especialista en Hematología pe-
OBJECTIVE: To determine the prevalence of Kell antigen in blood diátrica, Banco de Sangre.
samples obtained from volunteer donors attending the blood bank of 2
Químico farmacobiólogo. Maestría en
the Regional Hospital Presidente Juárez, Oaxaca, Mexico. Ciencias Químicas en el área de Bioquímica
y Biología Molecular, Coordinación de En-
MATERIAL AND METHOD: An observational, cross-sectional and señanza e Investigación.Hospital Regional
descriptive study in which participated volunteer donors who attended Presidente Juárez, Insituto de Seguridad y
the blood bank. Antigenic determination was made of ABO, Rh groups Servicios Sociales de los Trabajadores del
and Kell antigen. Estado, Oaxaca, Oax.
3
Médico. Doctorado en Ciencias, Coordina-
RESULTS: RhD positive rate was 99%, blood type O was 77% and ción de Enseñanza e Investigación. Facultad
2% with Kell antigen. de Medicina y Cirugía. Universidad Autóno-
ma Benito Juárez de Oaxaca (UABJO).
CONCLUSION: Prevalence of Kell antigen was only of 2%. The
knowledge about these characteristics of the population of volunteer
Correspondence
donors will allow better results in blood transfusion.
Dr. Euler Chargoy Vivaldo
KEYWORDS: Rh phenotype; Kell phenotype; transfusion eu.chargoy@issste.gob.mx

ANTECEDENTES Landsteiner, se han reportado diversos sistemas


sanguíneos. Las proteínas responsables de esta
La detección de anticuerpos irregulares antes variabilidad en los sistemas forman parte de la
de la transfusión de sangre es necesaria debido membrana plasmática del eritrocito y funcionan
a que pueden descubrirse anticuerpos irregu- como transportadores, proteínas canal, molé-
lares de importancia clínica, especialmente en culas de adhesión, además de tener funciones
pacientes con tumores, pacientes con historial enzimáticas o estructurales, por mencionar
de transfusiones de sangre frecuentes o con algunos. Estos antígenos de superficie varían en
embarazo. La detección de anticuerpos es útil su composición bioquímica.3
porque se garantiza la seguridad de las transfu-
siones de sangre.1 El sistema Kell se compone de 35 antígenos;
de ellos, seis conjuntos de antígenos poseen
Los grupos de antígenos ABO y Rhesus (Rh) relaciones antitéticas. Entre los más importantes
son caracteres hereditarios útiles en estudios de están el antígeno Kell (K+ o K1) y Cellano (k o
genética de las poblaciones, en la resolución de K2), aunque otros anticuerpos del sistema Kell
problemas médico-legales y, lo más importante, también son importantes en términos clínicos.4,5
para la seguridad inmunológica de sangre du- Se localizan en la superficie de los glóbulos rojos
rante la transfusión.2 Desde el descubrimiento humanos y están completamente desarrollados
de los grupos sanguíneos ABO, descritos por al nacimiento.6 Los antígenos de este sistema

115
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

son altamente inmunogénicos. Anti-K (KEL1) sistema Kell en donantes de sangre voluntarios;
puede causar graves reacciones transfusionales en este análisis se concluyó que la frecuencia
hemolíticas y la enfermedad hemolítica del es similar a la descrita en otras poblaciones.9
feto y del recién nacido. La expresión de una En México, respecto al estado de Oaxaca existe
glicoproteína (CD238) codificada por KEL es información muy limitada; recientemente se
una metaloendopeptidasa que procesa la en- reportaron datos de los sistemas ABO y Rh en
dotelina-3; se extiende por la membrana de los la región del Istmo.10 El objetivo de nuestro es-
glóbulos rojos y tiene un dominio grande que tudio fue determinar la prevalencia del antígeno
está unido a través de un enlace disulfuro a la Kell (K+) en muestras de sangre obtenidas de
proteína Xk del sistema Kx. La ausencia de la donadores voluntarios que asistieron al banco
proteína Xk resultante de mutaciones o deleción de sangre del Hospital Regional Presidente
de XK, un gen ligado al cromosoma X, provoca Juárez del Instituto de Seguridad y Servicios
la expresión debilitada del antígeno K + y el Sociales de los Trabajadores del Estado en Oa-
síndrome de McLeod: una forma de neuroacan- xaca, México.
tocitosis. Los aloanticuerpos Kell en el embarazo
son conocidos por suprimir la eritropoyesis, que MATERIAL Y MÉTODO
puede resultar en una enfermedad grave, a pesar
de las concentraciones bajas de bilirrubina en Estudio observacional, transversal y descriptivo,
el líquido amniótico y los títulos de anticuerpos realizado en el banco de sangre del Hospital
bajos. Se cree que la anemia de inicio tardío Regional Presidente Juárez de Oaxaca, del 1 de
con reticulocitopenia es atribuible a la supresión diciembre de 2013 al 1 de diciembre de 2015.
continua de la eritropoyesis de aloanticuerpos Se consideraron 497 donadores de sangre volun-
residual en el lactante. Estos sistemas de grupos tarios que acudieron al banco de sangre y que
sanguíneos comparten una relación integral en aceptaron participar en este estudio. Los criterios
la medicina de transfusión, neurología y biología de inclusión para los participantes selecciona-
musculoesquelética.4 dos fueron: donadores de sangre voluntarios
que acudieron al banco de sangre de nuestra
A manera de disminuir la aloinmunización institución, mayores de 18 años y menores de
contra los antígenos eritrocitarios, en algunos 50 años de edad, cuya valoración médica per-
países se ha ampliado la gama de antígenos mitió su donación segura y que cumplieran con
a compatibilizar entre donante y receptor y lo estipulado en la NOM-253-SSA1-2012 para
se consideran todos los antígenos mayores la disposición de sangre humana y sus compo-
del sistema sanguíneo Rh y al antígeno K +.7 nentes con fines terapéuticos. Se excluyeron las
En la actualidad, la transfusión sanguínea es, mujeres que estuvieran gestando o en periodo
en sí misma, un procedimiento relativamente de menstruación. Los criterios de eliminación
seguro; no obstante, no está exenta de com- fueron: existencia de autoanticuerpos (control
plicaciones, una de éstas es la formación de negativo con resultado positivo), que la prueba
anticuerpos irregulares, fenómeno conocido usada no diera un resultado absoluto (positivo o
como aloinmunización.8 En México existen negativo), haber consumido bebidas alcohólicas
estudios muy limitados acerca de la frecuen- o medicamentos 48 horas antes del estudio, no
cia de los antígenos K+. Los estudios actuales considerar segura la sangre según los requeri-
enfocados a población latina se han reportado mientos establecidos por el banco de sangre de
principalmente en Chile, donde se determinó la nuestra institución, que el donador haya recibi-
frecuencia de los cinco antígenos mayores del do transfusiones en menos de un año, que no

116
Chargoy-Vivaldo E y col. Prevalencia del antígeno Kell

firmara la carta de consentimiento informado o del sexo femenino; todos eran originarios de
que no cumpliera con lo dispuesto en la NOM- las ocho regiones de Oaxaca, así como de otros
253-SSA1-2012 para la disposición de sangre estados. Las características de la tipificación
humana y sus componentes con fines terapéu- sanguínea, frecuencia de varios antígenos y
ticos. Los datos de los donadores se recabaron genotipos en los donadores voluntarios se co-
durante una entrevista, en una hoja de datos, así munican en el Cuadro 1. El factor Rh positivo
como la información sociodemográfica (lugar de se reportó en la mayoría de los donadores de
origen) de los mismos. sangre voluntarios. El fenotipo más común,
cuando el antígeno D estaba presente, fue
Tipificación sanguínea CcEe y su genotipo más probable fue CDe/
CDe. Cuando el antígeno D estaba ausente, el
A los donadores de sangre seleccionados se les fenotipo más común fue ccee, con el genotipo
practicaron los procedimientos de rutina propios cde/cde como más probable. El antígeno K+ se
de una donación de sangre total;11 luego, ya que reportó positivo en 2% de la población.
la sangre obtenida se consideró segura, se utili-
zaron alícuotas para la determinación antigénica De la clasificación de acuerdo con el factor
de los grupos ABO, Rh y K+; se utilizaron los Rh y grupo ABO de los donadores de sangre
sistemas de columnas de determinación anti- voluntarios se observó que existe mayor pre-
génica (aglutinación en columna) en cassettes dominio de RhD positivo del grupo O (77%).
ORTHO BioVue® System, de acuerdo con los Cuadro 2
procedimientos según las especificaciones del
fabricante.12 También se analizó la frecuencia del factor Rh
y el grupo ABO de los donantes de sangre de
Se utilizó la prueba de aglutinación en gel y la acuerdo con su lugar de origen. Se consideraron
determinación de los antígenos del sistema Rh y de manera específica las ocho regiones en las
K, que es un método de serología transfusional, que se divide el estado de Oaxaca para definir
donde la reacción entre anticuerpos y antígenos el lugar de origen de los donadores de sangre
ocurre en el gel Sephadex, contenido en los mi- voluntarios; sin embargo, también se reportaron
crotubos de una tarjeta plástica; la centrifugación los donadores que refirieron ser originarios de
se realizó en una centrífuga no convencional y el otros estados del país. Destacó que sólo en la
gel usado pudo ser neutro, contener reactivo de región de la Sierra Sur (0.2%) y Valles Centrales
antiglobulina humana, de antiglobulina indirecta (0.6%) de Oaxaca, así como en donantes ori-
o reactivos hemoclasificadores. Los resultados se ginarios de Chiapas (0.2%), estuvo presente el
organizaron en la base de datos del banco de factor de Rh negativo. Acerca del grupo ABO,
sangre del hospital; se extrajeron las variables, el tipo de sangre O positivo estuvo presente
como género, lugar de origen, grupo sanguíneo en la mayoría de los sujetos de los lugares de
ABO, inmunofenotipo, factor Rh y antígeno K+. origen reportados; la mayor diversidad de tipos
Para el análisis estadístico se utilizó el programa de sangre se reportó en la región de los Valles
SPSS Statistics 22.0. Centrales (Cuadro 3).

RESULTADOS Se verificó el inmunofenotipo de los donadores


de sangre de acuerdo con el lugar de origen,
La población del estudio se conformó por 497 dividido por las regiones de Oaxaca (Figura 1).
donadores voluntarios, de los que 20% eran Se observó que a lo largo de las ocho regiones

117
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Cuadro 1. Características de la tipificación sanguínea de Cuadro 2. Clasificación de acuerdo con el factor Rh y


la población grupo ABO

Grupo Sistema Rh (D) Total n (%)


Característica Frecuencia (n=497) (%)
ABO
Factor Rh (D)
Negativo n (%) Positivo n (%)
Negativo 7 1
0 3 (0.6) 381 (77) 384 (77)
Positivo 490 99
A 1 (0.2) 5 (1) 6 (1)
0 384 77
A1 1 (0.2) 60 (12) 61 (12)
Grupo ABO
A1B 3 (0.6) 3 (0.6)
A 6 1
A2 1(.2) 11 (2) 12 (2.4)
A1 61 12
A2B 1 (0.2) 1 (0.2)
A1B 3 0.6
B 1 (0.2) 29 (6) 30 (6)
A2 12 2
Total 7 (1) 490 (98.5) 497 (100)
A2B 1 0.2
B 30 6 del inmunofenotipo CcEe en regiones como
Inmunofenotipo la Cañada (67%), Costa (50%), Istmo (28.5%),
ccee 7 1 Sierra Norte (44%) y Valles Centrales (34%). En
ccEe 45 9 regiones como la Mixteca, la frecuencia de ccEE
ccEE 52 10.5 y CCee fue importante (24% en cada uno); en
CcEE 13 3 la región del río Papaloapan, el fenotipo más
Ccee 70 14 frecuente fue CCee (43%), al igual que en la
CcEe 165 33
Sierra Sur (39%). Destacó que sólo en la región
de Valles Centrales se reportó el inmunofenoti-
CCee 119 24
po CCEE (0.3%). En donadores de otros estados
CCEe 25 5
se observaron ocho inmunofenotipos distintos;
CCEE 1 0.2
los más frecuentes fueron CCee (24%), CcEe
Genotipos (22%) y Ccee (19%).
rr (dce/dce) 7 1
R2r (cDE/cde) 45 9 En este apartado de resultados, destacaron los
R2R2 (cDE/cDE) 52 10.5 datos obtenidos acerca de la prevalencia del
R2Rz (cDE/CDE) 13 3 antígeno K+. El 2% de los donadores tuvieron
R1r (CDe/cde) 70 14 el antígeno K+ (tres mujeres y cinco hombres).
R1R2 (CDe/cDE) 165 33 En cuanto al lugar de origen, los donadores de
R1R1 (CDe/CDe) 119 24 Oaxaca eran originarios de las regiones Istmo,
R1Rz (CDe/CDE) 25 5
Mixteca, Sierra Sur y Valles Centrales; sólo 0.2%
de los voluntarios con antígeno K+ eran origina-
RzRz (CDE/CDE) 1 0.2
rios de otros estados de la República Mexicana
Antígeno Kell
(Cuadro 4).
Negativo 489 98
Positivo 8 2
Del total de las mujeres donadoras de sangre
participantes en este estudio, 28 habían tenido
del estado existe distribución de nueve feno- partos; el resto eran nulíparas; 3.5% de estas
tipos diferentes. Fue importante la frecuencia mujeres tuvieron antígeno K+ (Cuadro 5).

118
Chargoy-Vivaldo E y col. Prevalencia del antígeno Kell

Cuadro 3. Clasificación de acuerdo con el factor Rh y grupo ABO por lugar de origen

Región de Factor Grupo ABO Total


origen Rh (D) n=497 (%)
0, n A, n A1, n A1B, n A2, n A2B, n B, n
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Cañada + 3 (0.78 3 (0.78)
Costa + 34 (6.8) 1 (0.2 8 (1.6) 1 (0.2) 44 (0.8)
Istmo + 15 (3) 7 (1.4) 1 (0.2) 5 (1) 28 (5.6)
Mixteca + 19(3.8) 1 (0.2) 1 (0.2) 21 (4.2)
Papaloapan + 5 (1) 2 (0.4) 7 (1.4)
Sierra Norte + 11 (0.2) 1 (0.2) 12 (2.4)
Sierra Sur - 1 (0.2) 1 (0.2)
+ 23 (4.6) 1 (0.2) 3 (0.6) 27 (5.4)
Valles - 3 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.2) 5 (1)
Centrales
+ 229 (46) 4 (0.8) 33 (6.6) 2 (0.4) 4 (0.8) 19 (3.8) 291 (58.5)
Otros estados
Chiapas - 1 (0.2) 1 (0.2)
+ 5 (1) 2 (0.4) 7 (1.4)
Chihuahua + 1 (0.2) 1 (0.2)
Ciudad de + 20 (4) 4 (0.8) 2 (0.4) 1(0.2) 27 (5.4)
México
Durango + 1 (0.2) 1 (0.2)
Estados + 2 (0.4) 2 (0.4)
Unidos
Estado de + 3 (0.6) 3 (0.6)
México
Hidalgo + 1 (0.2) 1 (0.2)
Puebla + 3 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.2) 7 (1.4)
Querétaro + 1 (0.2) 1 (0.2)
Quintana + 1 (0.2) 1 (0.2)
Roo
Sonora + 1 (0.2) 1 (0.2)
Veracruz + 4 (0.8) 4 (0.8)
Zacatecas + 1 (0.2) 1 (0.2)
Total - 3 (0.6) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 7 (1.4)
+ 381 (76.6) 5 (1) 60 (12) 3 (0.6) 11 (2.2) 1(0.2) 29 (5.8) 490 (98.5)
Total 384 (77.2) 6 (1.2) 61 (12.2) 3 (0.6) 12 (2.41) 1(0.2) 30 (6) 497 (100)

DISCUSIÓN ma sanguíneo Rh y del antígeno K+, así como


la distribución de frecuencias de los distintos
Este estudio permitió conocer la distribución de genotipos en donadores de sangre voluntarios
frecuencias de los antígenos mayores del siste- del banco de sangre del Hospital Regional Pre-

119
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Cuadro 4. Distribución de acuerdo con la existencia del


antígeno K+ por lugar de origen
70
60
Región de origen Antígeno Kell
50
40 Negativo, Positivo, Total,
Porcentaje

n (%) n (%) n (%)


30
20 Cañada 3 (1) 3 (1)

10 Costa 44 (9) 44 (9)

0 Istmo 27 (5) 1 (0.2) 28 (6)


a a o a n te r s s
ad ost stm xtec apa or a Su alle es tado
ñ Mixteca 20 (4) 1 (0.2) 21 (4)
C I i N r V ral es
Ca M a l o
rra e r t
p Si n s Papaloapan 7 (1) 7 (1)
Pa Sie ce tro
O
ccee ccEe ccEE Ccee CcEe Sierra Norte 12 (2) 12 (2)
CCEE CCee CCEe CCEE Sierra Sur 27 (5) 1 (0.2) 28 (6)
Valles Centrales 292 (60) 4 (1) 296 (59.5)
Figura 1. Inmunofenotipo regional de los donadores. Otros estados
Chiapas 8 (2) 8 (2)
Chihuahua 1 (0.2) 1 (0.2)

sidente Juárez del ISSSTE. Estos análisis no son Ciudad de México 26 (5) 1 (0.2) 27 (5)
muy frecuentes en Oaxaca, por lo que realizar Durango 1 (0.2) 1 (0.2)
esta caracterización fenotípica permitió compa- Estados Unidos 2 (0.4) 2 (0.4)
rar esta población con otras. Estado de México 3 (1) 3 (1)
Hidalgo 1 (0.2) 1 (0.2)
En esta muestra de donadores voluntarios, Puebla 7 (2) 7 (1)
el tipo RhD positivo tuvo mayor distribución Querétaro 1 (0.2) 1 (0.2)
(99%) con respecto al tipo Rh negativo (1%), Quintana Roo 1 (0.2) 1 (0.2)
como se ha reportado en otros estudios, en
Sonora 1 (0.2) 1 (0.2)
los que se describen estas características de
Veracruz 4 (1) 4 (0.4)
los glóbulos rojos en pobladores de América
Zacatecas 1 (0.2) 1 (0.2)
Latina, 13 y de manera más específica en la
región del Istmo de Tehuantepec, en Oaxa- Total 489 (98) 8 (2) 497 (100)

ca.10 El grupo O predominó en los donadores


voluntarios; este dato coincide con lo descrito
para América Latina y Oaxaca.10,14 Esta carac- Un dato importante fue la determinación del
terística es importante debido a que algunos genotipo Rh más frecuente en la población de
grupos sanguíneos se asocian con determina- donantes de sangre. En regiones como la Caña-
das enfermedades o condiciones patológicas. da, Costa, Istmo, Sierra Norte y Valles Centrales
El grupo O es común en los pacientes con correspondió al genotipo CDe/cDE; sin embargo,
úlcera duodenal o gástrica, artritis reumatoi- en regiones como Papaloapan, Mixteca y Sierra
de y enfermedad de von Willebrand.15 Este Sur, coincide con el estudio realizado en Chile,
patrón es típico de las poblaciones indígenas en el que el genotipo más frecuente fue CDe/
originales, que reportan frecuencia muy ele- CDe. En este mismo análisis publicado en Chile
vada del grupo O respecto a otros subgrupos se menciona que otros genotipos frecuentes,
encontrados para el grupo ABO.16 además de CDe/Cde, son CDe/cde, seguido de

120
Rosas-Montalvo M y col. Anemia en el embarazo

Cuadro 5. Distribución de acuerdo con la existencia del anti-D; además, el anticuerpo también afecta
antígeno K+ y número de partos en donantes voluntarias
a los precursores hematopoyéticos tempranos,
con lo que el feto resulta con anemia y no tiene
Antígeno Kell Total, n (%)
la capacidad de compensar el aumento de la
Negativo, Positivo,
N (%) N (%)
producción medular de eritrocitos; además, las
Primigestas 13 (46) 13 (46)
plaquetas también se destruyen debido al antíge-
no K+ en su superficie; por tanto, el producto de
Multigestas
la gestación, además de anemia, puede padecer
2 7 (25) 1 (3.5) 8 (28.5)
trombocitopenia, que es una de las causas más
3 5 (18) 5 (18)
comunes de muerte por hemorragia intracere-
4 1 (3.5) 1 (3.5) bral intrauterina.7 De las donantes voluntarias
5 1 (3.5) 1 (3.5) participantes, 28% refirió haber tenido un parto;
Total 27 (96) 1 (3.5) 28 (100) de éstas, 3.5% tuvo el antígeno K+; se encontró
mayor frecuencia en mujeres multigestas con
CDe/cDE, que tuvo el tercer lugar de prevalen- antígeno K+ que en lo reportado en otras pobla-
cia.9 Este último fue el genotipo más importante ciones.18
en la población de donadores voluntarios del
banco de sangre de nuestra institución. Efectuar la fenotipificación de varios antígenos
para todos los pacientes y unidades de sangre
La frecuencia del antígeno K+ en los donadores donadas como estrategia para reducir la aloin-
voluntarios fue de 2%. Se reportó en regiones munización sin duda agrega costos a los sistemas
de Oaxaca, como Istmo (una donadora), Mix- de salud. No obstante, los beneficios que otorga
teca (una donadora), Sierra Sur (un donador) el aumento del número de antígenos fenotipa-
y Valles Centrales (cuatro donadores); además dos en unidades de sangre son mayores que el
de reportarse en una donadora originaria de la costo a asumir, considerando que permite una
Ciudad de México. En contraste, recientemente transfusión más segura, disminuye la mortalidad
se publicó un estudio similar que incluyó 200 y la morbilidad por reacciones postranfusionales,
donantes voluntarios de sangre del Centro Pro- aumenta el éxito terapéutico de la transfusión
ductivo Regional de Sangre del Maule (CPRSM), sanguínea, disminuyen los costos día/cama
realizado en Chile, en el que se reporta que 4% por hospitalización y por requerimiento de
de los donadores voluntarios tuvieron el antígeno medicamentos y permite racionalizar los hemo-
K+.9 Asimismo, el antígeno K+ se encontró por de- componentes.19
bajo de lo reportado en la región de Maldivas.17
CONCLUSIÓN
En los resultados obtenidos se aprecia que 37.5%
de los donadores que tuvieron el antígeno K+ De los donadores voluntarios del banco de
eran mujeres, por lo que es relevante tomar en sangre del Hospital Regional Presidente Juárez
consideración el efecto de la aloinmunización del ISSSTE, 98.5% se identificaron como RhD
en el embarazo. La aloinmunización por anti- positivos; además, el fenotipo más común cuan-
Kell puede ocasionar una enfermedad perinatal do el antígeno D estaba presente fue CcEe y su
sumamente grave; primero, porque la expresión genotipo más probable fue CDe/CDe. Cuando
del antígeno K+ ocurre de manera temprana el antígeno D estaba ausente, el fenotipo más
en el desarrollo fetal, por lo que el feto puede común fue ccee, con el genotipo cde/cde como
tener anemia mucho antes que en los casos por más probable. Los donadores voluntarios del

121
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

banco de sangre de nuestra institución repor- 8. Garduño JS, García-Escamilla RM. Aloinmunización pre- y
postransfusión en pacientes cardiópatas sometidos a
taron prevalencia del antígeno K+ de 2%. En cirugía de corazón. Revista Latinoamericana de Patología
cuanto a la distribución por región, los donado- Clínica y Medicina de Laboratorio 2014;61:229-234.
res que tuvieron antígeno K+ fueron originarios 9. Vásquez-Rojas M, Castillo-Espinosa D, Pavez-Espinoza Y,
de las regiones del Istmo, Mixteca, Sierra Sur y Maldonado-Rojas M, Mena-Leiva A. Frecuencia de antí-
genos del sistema sanguíneo Rh y del sistema Kell en do-
Valles Centrales. Los resultados de este estudio nantes de sangre. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter
enriquecen la información acerca de la distribu- 2015;31:160-171.
ción y frecuencia de los grupos de antígenos y 10. Sánchez-Boiso A, Peñaloza-Espinosa RI, Castro-Sierra E,
Rh en donadores originarios principalmente del Cerda-Flores RM, et al. Genetic structure of three Native
Mexican communities based on mtDNA haplogroups,
estado de Oaxaca, lo que permite dilucidar la
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Infección por Helicobacter


pylori en pacientes con
trombocitopenia inmunitaria
primaria: ¿detección y
tratamiento de erradicación
rutinarios?
Nava-Gómez J1, Ortega-Barnet KY1, Jiménez-Báez MV2

Resumen
La erradicación de la infección por Helicobacter pylori se ha asociado
con la respuesta plaquetaria en pacientes con púrpura trombocitopé-
nica idiopática. Diversas teorías proponen explicar la respuesta pla-
quetaria del tratamiento anti-Helicobacter pylori, mismas que incluyen
mimetismo molecular, agregación plaquetaria y la introducción de un
fenotipo Th1 que favorece la persistencia de la púrpura trombocito-
pénica idiopática. De acuerdo con una investigación exploratoria en
diferentes bases de datos acerca de la respuesta plaquetaria al realizar
la erradicación de H. pylori, se obtuvieron resultados favorables o
nulos, lo que sugiere que esto se debe a factores diferentes, como
una cepa específica de la bacteria, edad de los pacientes y estado
inmunológico de éstos. El propósito de este estudio es establecer la
utilidad del tratamiento de H. pylori en personas con púrpura trom-
bocitopénica idiopática.
PALABRAS CLAVE: Helicobacter pylori, púrpura trombocitopénica
idiopática, erradicación.

1
Ciclos Clínicos.
Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):123-128. 2
Coordinación de Investigación en Salud.
Instituto Mexicano del Seguro Social, Delegación
Quintana Roo. División de Ciencias de la Salud, Uni-
Helicobacter pylori infection in versidad de Quintana Roo, México.

patients with autoimmune primary Recibido: octubre 2015

thrombocytopenia: should detection and Aceptado: enero 2016


Correspondencia
erradication be rutinary? Dra. María Valeria Jiménez Báez
valeria.jimenezb@gmail.com
Nava-Gómez J1, Ortega-Barnet KY1, Jiménez-Báez MV2
Este artículo debe citarse como
Abstract Nava-Gómez J, Ortega-Barnet KY, Jiménez-Báez MV.
Infección por Helicobacter pylori en pacientes con
Eradication of Helicobacter pylori infection has been variably as- trombocitopenia inmunitaria primaria: ¿detección y
sociated with a platelet response in patients with immune thrombo- tratamiento de erradicación rutinarios? Rev Hematol
cytopenic purpura. Several theories have been proposed to explain Mex. 2016 abril;17(2):123-128.

www.nietoeditores.com.mx 123
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

the platelet response to anti-Helicobacter pylori therapy, including


molecular mimicry, platelet aggregation and the induction of a Th1
phenotype that favors the onset and/or persistence of immune throm-
bocytopenic purpura. There are many studies from different countries
about the prevalence and effectiveness of the platelet response when
the eradication of H. pylori was complete. At some countries, like 1
Ciclos Clínicos.
Japan, Italy and Colombia, there has been good responses. This could 2
Coordinación de Investigación en Salud.
be because of a positive specific strain of H. pylori, it could also be Instituto Mexicano del Seguro Social, Dele-
because of the patients’ age and their immune system. In conclusion, gación Quintana Roo. División de Ciencias
due to the low costs of the methods of H. pylori detection and treat- de la Salud, Universidad de Quintana Roo,
ment, its diagnosis in patients with immune thrombocytopenic purpura México.
should be routinely.
Correspondence
KEYWORDS: Helicobacter pylori; idiopathic thrombocytopenic pur- Dra. María Valeria Jiménez Báez
pura; Helicobacter pylori eradication valeria.jimenezb@gmail.com

ANTECEDENTES Epidemiología de la infección por Helicobacter


pylori en púrpura trombocitopénica idiopática
La púrpura trombocitopénica idiopática es un
trastorno autoinmunitario adquirido, caracte- La prevalencia de la infección por H. pylori en
rizado por la destrucción inmunológica de las pacientes con púrpura trombocitopénica idio-
plaquetas en respuesta a un estímulo descono- pática varía de acuerdo con la edad y el área
cido; se define como el recuento plaquetario en geográfica, entre otros factores; se han descrito
sangre periférica menor a 100x109/L en ausencia cifras muy variadas en diversos estudios, en los
de cualquier iniciador o causa subyacente a la que se observa de 41 a 75% en pacientes adul-
trombocitopenia. De acuerdo con su duración tos3,4 y de 26 a 90.5% en pacientes pediátricos.5,6
se clasifica en recién diagnosticada (tres meses En México el Centro de Hematología y Medicina
desde el diagnóstico), persistente (3 a 12 meses) Interna de Puebla publicó datos de 237 pacientes
y crónica (más de 12 meses).1 a los que se les determinó conteo de plaquetas:
42% tuvo infección por Helicobacter pylori
Helicobacter pylori es una bacteria espiral (n=99), 14% con púrpura trombocitopénica
microaerofílica gramnegativa que coloniza el idiopática; 60% de los pacientes con púrpura
estómago humano de más de 50% de la pobla- trombocitopénica idiopática tenían infección
ción mundial. Está relacionada con el origen por H. pylori.7
de la gastritis histológica, las úlceras pépticas,
el linfoma gástrico primario de células B y el Fisiopatología
adenocarcinoma del estómago.2 Existe creciente
evidencia de que la erradicación de esta bacte- La infección por H. pylori está determinada por
ria aumenta de manera efectiva el recuento de algunas características básicas de la bacteria,
plaquetas en una proporción considerable de pa- como ureasa, flagelo y adhesinas, además por
cientes infectados con púrpura trombocitopénica factores de virulencia, como CagA y VacA, que
idiopática, aunque se desconoce el mecanismo juegan papales específicos en la colonización
exacto de su relación. primaria e infección. Otro gran número de fac-

124
Nava-Gómez J y col. Helicobacter pylori y trombocitopenia inmunitaria primaria

tores de virulencia se han identificado por tener púrpura trombocitopénica idiopática con y sin
el potencial de modular la respuesta inmunitaria infección por H. pylori.4 En la púrpura tromboci-
del huésped. Las células T por lo general res- topénica idiopática, las plaquetas son destruidas
ponden poco durante la infección por H. pylori por autoanticuerpos plaquetarios que se unen
y la respuesta existente es polarizada hacia una a múltiples objetivos en la superficie de las
respuesta de Th. Se cree que este tipo de respuesta plaquetas. Las glucoproteínas IIb/IIIa y Ib en la
puede inducirse por la proteína activadora de membrana plaquetaria son de los objetivos más
neutrófilos (HP-NAP) y la pared lipopolisacárida comunes.11 Cheng y colaboradores apoyan la
de la célula. La HP-NAP es una proteína de 150 hipótesis del mimetismo molecular al demostrar
kDa, con estructura similar a la bacterioferritina, que los anticuerpos anti-GPIIb/IIIa producidos
que atrae y activa los neutrófilos, promueve su por células B están elevados en pacientes con
adhesión endotelial y la producción de radicales púrpura trombocitopénica idiopática e infección
de oxígeno y quimiocinas. HP-NAP puede cam- por H. pylori CagA positivo y concluyen que el
biar respuestas de antígeno-específicas de células antígeno CagA comparte epítopos antigénicos
T, de una Th2 predominante a un fenotipo Th1 similares con GPIIb/IIIa.9 Es decir, el antígeno
polarizado, caracterizado por altas concentra- CagA de H. pylori puede inducir la produc-
ciones de interferón gamma y factor de necrosis ción de anticuerpos anti-GPIIb/IIIa mediante
tumoral alfa-productor. La pared lipopolisacárida un mecanismo de mimetismo molecular al ser
de la célula muestra algunos antígenos del grupo reconocidos por la PAIgG.
de sangre, como Leb, Lex, Ley y H-tipo 1; estos
antígenos son conocidos por estar implicados en El posible papel de las cepas positivas de CagA
el proceso adhesivo del germen.8 en el origen de la púrpura trombocitopénica
idiopática se reconoció en dos estudios mole-
Mecanismos potenciales de trombocitopenia culares.12 El primero mostró disminución en las
inducida por Helicobacter pylori inmunoglobulinas G asociadas con plaquetas
en pacientes con púrpura trombocitopénica
Se ha postulado la idea de que la infección idiopática después de la erradicación de la in-
por H. pylori ejerce un efecto causal en la fección por H. pylori, así como la existencia de
autoinmunidad responsable de la púrpura trom- mimetismo molecular entre esos anticuerpos y
bocitopénica idiopática a través del mimetismo la proteína CagA. El segundo estudio demostró
molecular. El antígeno citotoxina asociada con que los anticuerpos CagA realizan reacciones
el gen A (CagA) es una de las proteínas de H. cruzadas con péptidos específicamente expre-
pylori con mayor virulencia. Las cepas de esta sados por plaquetas de pacientes con púrpura
bacteria pueden dividirse en CagA positivas y trombocitopénica idiopática. Apoya la asocia-
CagA negativas.9 ción entre CagA y esta enfermedad, propone
una posible explicación para el hecho de que
Los resultados variados del tratamiento de erra- la púrpura trombocitopénica idiopática puede
dicación de H. pylori que se han obtenido en aparecer en un solo subtipo de pacientes in-
varios países podrían explicarse por la distinta fectados con cepas positivas de CagA. Otros
prevalencia de H. pylori CagA positivo, debido supuestos objetivos son los antígenos de Lewis
a que éste es más prevalente en Japón, por (Le), que son expresados por H. pylori en una
ejemplo, que en Norteamérica.10 Asimismo, las cepa específica. Los antígenos Le se adhieren
inmunoglobulinas G asociadas con plaquetas a las plaquetas y pueden servir como objetivos
(PAIgG) se han encontrado en pacientes con para anticuerpos anti-Le.12

125
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Erradicación de H. pylori base plaquetaria determinada, por lo que tratar


de establecer una definición única de respuesta
En la mayor parte de los estudios revisados, la completa a la erradicación no sería algo objetivo;
erradicación de esta bacteria se realizó mediante sin embargo, de los artículos revisados, la mayor
el tratamiento conjunto de antibióticos (amoxi- parte obtuvo resultados favorables al percibir un
cilina 100 mg, dos veces al día), claritromicina aumento significativo del recuento plaquetario.
(250 mg, 3 veces al día) y un inhibidor de la En pacientes pediátricos, Brito y su grupo repor-
bomba de protones (pantoprazol 40 mg, dos taron 60% de pacientes que tuvieron incremento
veces al día) durante siete días. El mecanismo plaquetario mayor de 150x109 después de la
de acción de la amoxicilina ocurre a través de la erradicación de la bacteria, comparado con
inhibición de la última etapa de la síntesis de la 18% del grupo control.6 En adultos, Hwang y
pared celular bacteriana, uniéndose a proteínas colaboradores reportaron cifras de incremento
específicas llamadas PBPs (Penicillin-Binding plaquetario de 9% en pacientes no infectados y
Proteins), localizadas en la pared celular. Al de 51% en los del grupo con H. pylori positivo.3
impedir que la pared celular se construya de
manera correcta, la amoxicilina ocasiona, en úl- En un metanálisis realizado por Stasi y su grupo15
timo término, la lisis de la bacteria y su muerte.13 se demostró que la respuesta al tratamiento es
más exitosa en poblaciones con prevalencias
La claritromicina ejerce su acción antibacteria- altas de H. pylori o en pacientes con tromboci-
na al interferir en la síntesis de proteínas en las topenia leve. En este metanálisis, de los estudios
bacterias sensibles, ligándose a la subunidad 50s realizados en Japón, 58% de los pacientes tuvo
ribosomal. El pantoprazol, por último, es protec- respuesta en su conteo de plaquetas, compara-
tor de la mucosa gástrica, suprime la secreción dos con 38% de los pacientes de otros países.
gástrica de ácido al inhibir la bomba (H+,K+)- Asimismo, de los pacientes con recuentos de
ATPasa dependiente y forma enlaces covalentes menos de 30x109, 35% tuvo respuesta en sus
en dos sitios diferentes de la membrana de las recuentos; en tanto que el alivio se produjo en
células secretoras.14 En el estudio italiano de Emi- 50% de los pacientes cuando el valor fue supe-
lia y su grupo, la erradicación se comprobó con rior a este nivel.16
la prueba del aliento con urea cuatro semanas
después del tratamiento. El conteo de plaquetas La mayor parte de los estudios publicados acer-
se revisó cada dos semanas. Se analizaron 30 ca de púrpura trombocitopénica idiopática e
pacientes con púrpura trombocitopénica idiopá- infección por H. pylori muestran limitaciones de
tica; de éstos, 13 se detectaron con Helicobacter acuerdo con el área poblacional donde se reali-
pylori. De estos últimos, la infección se erradicó zan, así como muestras poblacionales pequeñas
en 12 (92%) y cuatro tuvieron una respuesta o limitaciones metodológicas.
plaquetaria completa (90x10^9/L-120x10^9).8
En un estudio mexicano, Estrada-Gómez y co- Se ha propuesto que el efecto del tratamiento
laboradores reportaron 21% de incremento en de erradicación se debe más a éste que a la
el conteo de plaquetas posterior al tratamiento eliminación de H. pylori, pues se sabe que los
de erradicación cuádruple.7 antibióticos macrólidos –prescritos en todo el
mundo en los tratamientos de erradicación– po-
Eficacia de la erradicación seen propiedades antinflamatorias que pueden
inhibir a las citocinas proinflamatorias.17 No
Cada estudio tiene criterios de inclusión que obstante, al prescribir tratamiento a pacientes
abarcan desde intervalos de edad hasta una línea con H. pylori negativo con el mismo régimen

126
Nava-Gómez J y col. Helicobacter pylori y trombocitopenia inmunitaria primaria

de antibióticos se comprobó que los fármacos purpura. Br J Haematol 2004;124:91-96. Consultado el 12


de abril de 2016. Disponible en<. http://www.ncbi.nlm.
por sí mismos no ejercen efectos farmacológicos nih.gov/pubmed/14675413
directos que conduzcan a mejorar el recuento 5. Abdollahi A, Shoar S, Ghasemi S, Zohreh OY. Is Helicobacter
plaquetario, lo que confirmó que la eficacia del pylori infection a risk factor for idiopathic thrombocytope-
tratamiento está en la erradicación de la bacteria nic purpura in children? Ann Afr Med 2015;14:177-181.
Consultado el 12 de abril de 2016. Disponible en: http://
y, por tanto, está limitada a los pacientes con www.annalsafrmed.org/article.asp?issn=1596-3519;yea
púrpura trombocitopénica idiopática y H. pylori r=2015;volume=14;issue=4;spage=177;epage=181;aula
positivos.4 st=Abdollahi
6. Brito HS, Braga JA, Loggetto SR, Machado RS, et al. Heli-
cobacter pylori infection and immune thrombocytopenic
CONCLUSIONES purpura in children and adolescents: a randomized con-
trolled trial. Platelets 2015;26:336-341. Consultado el 12
Debido al reconocimiento de la relación entre de abril de 2016. Disponible en http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/24832381
H. pylori y púrpura trombocitopénica idiopáti-
ca, varios autores3,5,15 recomiendan examinar a 7. Estrada-Gómez RA, Parra-Ortega I, Martínez-Barreda C,
Ruiz-Argüelles GJ. Helicobacter pylori infection and throm-
todos los pacientes con esta enfermedad, adul- bocytopenia: a single-institution experience in México. Rev
tos o pediátricos; incluso, algunos sustentan la Invest Clín 2007;59:112-115.
detección y la erradicación de la infección por 8. Emilia G, et al. Helicobacter pylori infection and chronic
esta bacteria de manera rutinaria, sobre todo en immune thrombocytopenic purpura: long term results
of bacterium eradication and association with bacterium
casos de poblaciones con prevalencia alta de virulence profiles. Blood 2007;110:3833-3841. Consul-
infección por H. pylori o en los casos resistentes tado el 12 de abril de 2016. Disponible en http://www.
a la administración de esteroides o que tengan bloodjournal.org/content/bloodjournal/110/12/3833.full.
pdf?sso-checked=true
recaídas y requieran tratamiento secundario;
9. Cheng YS, Kuang LP, Zhuang CL, Jiang JD, Shi M. Effects of
porque además de demostrar una respuesta
cytotoxin-associated gene A (CagA) positive Helicobacter
favorable, el costo y los efectos secundarios del pylori infection on anti-platelet glycoprotein antibody
tratamiento de erradicación son bajos y el tiempo producing B cells in patients with primary idiopathic throm-
de éste es corto. bocytopenic purpura (ITP). Pak J Med Sci 2015;31:121-126.
Consultado 12 abril del 2016. Disponible en http://www.
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nóstico y tratamiento. 8ª ed. Madrid: Elsevier 2008;1049- 12. Kim, et al. Efficacy of Helicobacter pylori eradication
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127
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

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tent/2008/1/206.long www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10604943

128
Review article
Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):129-138.

Treatment approaches to
polycythemia vera and
myelofibrosis.
Palmer J, Mesa R

Abstract
Myeloproliferative neoplasms consist of a diverse group of disorders.
Over the last 10 years, with better understanding of pathophysiology
of these disorders, there are many more treatment options available
to patients with these diseases. Further, improved understanding of
the underlying genetic landscape has led to improved prognostication
which helps identify appropriate therapeutic options. For polycythe-
mia vera, initial therapy generally includes aspirin and phlebotomy.
However, in patients who do not achieve an appropriate response to
phlebotomy, hydroxyurea or ruxolitinib can be considered. In patients
who have myelofibrosis, therapy is determined by symptom burden. In
patients who have significant constitutional symptoms, a JAK inhibitor,
such as ruxolitinib is an appropriate choice. There are many novel
therapies under investigation for patients with myelofibrosis, including
anti-fibrotic agents, novel JAK inhibitors, telomerase inhibitors and
allogeneic stem cell transplant.
KEYWORDS: polycythemia vera; myelofibrosis; treatment

Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):129-138.

Enfoques terapéuticos de policitemia


vera y mielofibrosis
Palmer J, Mesa R

Resumen
Las neoplasias mieloproliferativas consisten en un diverso grupo de
enfermedades. En los últimos 10 años, con mejor comprensión de estas
enfermedades, hay mas opciones de tratamiento disponibles para los
pacientes que las padecen. Además, el mejor entendimiento del pano-
rama genético detrás de estas enfermedades ha contribuido a mejorar
el pronóstico, lo que ayuda a identificar las opciones terapéuticas Mayo Clinic, Phoenix AZ, USA.
adecuadas. El tratamiento inicial de la policitemia vera generalmente
incluye aspirina y flebotomía. Sin embargo, en pacientes que no tienen Received: November 2015
respuesta adecuada a la flebotomía, puede considerarse la adminis- Accepted: February 2016
tración de hidroxiurea o ruxolitinib. En pacientes con mielofibrosis,
Correspondence
el tratamiento está determinado de acuerdo con la magnitud de los
Jeanne Palmer MD
síntomas. En pacientes con síntomas constitucionales significativos, un
palmer.jeanne@mayo.edu
inhibidor de JAK, como ruxolitinib, es la opción adecuada. Hay muchos
tratamientos nuevos en investigación para pacientes con mielofibrosis,
This article must be quoted:
que incluyen agentes antifibróticos, nuevos inhibidores de JAK, inhibi-
Palmer J, Mesa R. Treatment approaches to poly-
dores de telomerasa y trasplantes alogénicos de células progenitoras.
cythemia vera and myelofibrosis. Rev Hematol Mex.
PALABRAS CLAVE: policitemia vera, myelofibrosis, tratamiento. 2016 abril;17(2):129-138.

www.nietoeditores.com.mx 129
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

BACKGROUND us and regulate gene expression.5 Overtime, the


continuous activation of these pathways result in
Myeloproliferative neoplasms are a diverse group oncogenesis, and the phenotype of the disease.
of myeloid disorders characterized by a either
a high production of blood cells, or excessive Since then, the field has grown rapidly and many
fibrosis leading to multiple complications. In more mutations have been identified. Shortly
polycythemia vera (PV), excessive production after the JAK2V617F mutation, myeloprolifera-
of red blood cells is noted. These patients often tive leukemia virus oncogene (MPLW515L) was
experience bone pain, itching, and complica- described6,7 followed by JAK exon 12.8,9 It was
tions related to increased blood volume such as several years after that calretuculin (CALR) mu-
headache, shortness of breath, and leg cramping. tation was described.10 The majority of patients
Disease manifestations of patients with myelo- with PV carry the JAK2V617F mutation. Presence
fibrosis (MF) include significant scar tissue and of a driving mutation is present in 90% of patients
fibrosis in the bone marrow, enlarged spleen and/ with PMF.11 (11) As well as providing information
or liver from extramedullary hematopoiesis, and about the biology of the disease, the presence
may include significant constitutional symptoms of any one of these mutations, or absence of
such as bone pain, night sweats, pruritis, and mutations also provides prognostic information.11
cachexia. MF can present de novo, and it is con-
sidered idiopathic myelofibrosis, or secondary to A current interest in the field is to understand
PV or essential thrombocytosis. other underlying mutations that may predict
response to different agents,12 progression to
These disorders provide substantial challenges to leukemia and survival (Table 1).13 These genetic
hematologists as the patients may often have a mutations are detected through next generation
significant symptom burden. Historically, there sequencing, which allows for examination of
were limited options with regards to treatment, multiple different genetic mutations. Mutations
but in the last ten years, there has been progres- in genes such as ASXL1, EZH2, SRSF2 or IDH1/2
sion in the understanding of the diseases, and have been found important predictors of out-
more potential treatment strategies available for come in several studies (Table 1).
symptom relief.
Treatment options for polycythemia vera
Genetics and molecular studies
When choosing therapy for patients with PV, it is
The identification of Janus-activated kinase 2 (JAK important to consider the fact that some of these
2) mutations in myeloproliferative neoplasms patients will experience a survival similar to that
provided insight into the biology of the disease. of the general population.14 Treatment strategies
JAK2 V617F1-4 were initially identified in PV, es- should be aimed at lowering the risk for throm-
sential thrombocythemia (ET) and MF patients. botic events and mitigation of symptoms.15,16
Not only did this provide a diagnostic test, but Initial therapy should be aimed at reduction of
also shed light on the biology of the disease. the hematocrit to less than 45%17 and initiation
This mutation constitutively activates the JAK2 of aspirin 81 mg daily in patients with no other
tyrosine kinase, which results in downstream contraindication.16,18 However, many patients
signaling through STAT, Ras–MAPK, and phos- are unable to achieve satisfactory disease control
phatidylinositol-3’-kinase (PI3K)–AKT pathways. with this regimen, characterized by persistent
These signaling pathways converge at the nucle- leukocytosis, thrombocytosis, splenomegaly,

130
Palmer J, et al. Treatment of polycythemia vera and myelofibrosis

Table 1. Genetic mutations in myeloproliferative neoplasms

Author Mutation Results Misc


Non driver mutations
Tefferi et al. 201460 CAL-R Survival: Predictive value inde-
ASXL-1 CAL-R+/ASXL1-: Median survival 20 y CAL-R-/ pendent of DIPSS score
ASXL1+ or CAL-R+/ASXL1-: 9 y CALR-/ASXL1+: 4 y
Guglielmelli et al 201427 ASXL1 In MVA: presence of 2 or more mutations increased
EZH2 risk of transformation to acute leukemia and death
SRSF2
IDH1/2
Vannucchi et al 201313 ASXL1 Two cohorts: ASXL1 predictive value
EZH2 Mayo cohort: independent of DIPSS
SRSF2 ASXL1, SRSF2 or IDH1 detrimental for survival
IDH1/2 European cohort:
ASXL1, SRSF2 and EZH2 detrimental for survival
Driver mutations
Tefferi et al26 JAK2 CALR mutation: median survival 15.9y
MPL MPL mutation: median survival 9.9y
CALR JAK-2 mutation: median survival 5.9 y
Triple negative: median survival 2.3y
Rumi et al.25  JAK2 CALR mutation: median survival 17y
MPL MPL mutation: median survival 9.1y
CALR JAK-2 mutation: median survival 9.2 y
Triple negative: median survival 3.2y

or need for frequent phlebotomy. In such situa- as well as molecular responses in patients with
tions, alternative therapies such as hydroxyurea, PV. PEG-IFN_ achieved a hematologic response
pegylated interferon alpha-2a, and ruxolitinib rate of 76%-100% of patients treated,12,20,21 of
can be considered (Figure 1).15,16 the patients with a median follow up of 31- 42
mo.12,20,21 The overall response rate was 60%12-
Hydroxyurea 72%21 with 18%12-24%21 achieving a complete
molecular response. The most common toxicities
Hydroxyurea (HU) is a widely excepted treat- included neutropenia, infection, elevated LFTs,
ment for symptomatic PV. Response to therapy diarrhea, depression, and musculoskeletal com-
is seen in a high proportion of patients. In a large plaints. There were very few grade 3 or greater
study in Spain, a 90% overall response rate was toxicities reported, and up to 92% of the patients
noted in patients treated with HU, 24% complete were able to tolerate the medication for at least
response, and 66% partial response.19 (19) The 12 months.21
side effects are minimal and generally controlled
by dose adjustment, and the data supporting the Ruxolitinib
leukemogenic potential of HU are limited.
Ruxolitinib (RUX) is an attractive therapeutic
Interferon-alpha 2a option for myeloproliferative neoplasms. Initially
this medication was tested extensively in patients
The use of pegylated interferon alpha 2a (PEG- with MF, however, there is now data for its use
IFNa) has shown both hematologic responses in PV. The RESPONSE trial enrolled patients who

131
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

many other symptomatic therapies that improve


·ASA symptoms and may prolong survival.
·Maintenance of hct <45% (through
Standard phlebotomy or medications)
Prognosis

·Hydroxyurea
Prognosis of MF varies greatly. There have been sev-
1st line
eral predictors of survival. Dynamic International
·Pegylated IFN-alpha 2a Prognostic Scoring System (DIPSS) determines the
·Ruxolitinib
2nd line ·Clinical trial prognosis based on the presence of absence of
five risk factors, including: age greater than 65 (1
point), hemoglobin of less than 10g/dL (2 points),
constitutional symptoms (1 point), white blood
Figure 1. Treatment options for PV. cell count of greater than 25 (1 point) and a blast
percentage of greater than 1% (1 point). A score
of 0 denotes low risk, 1-2 intermediate 1 risk, 3-4
were not adequately controlled or not tolerant intermediate 2 risk, and 5-6 high risk. Survivals of
of HU to receive RUX versus best available low, intermediate-1, intermediate-2 and high risk
care, which could include phlebotomy, lower MF are 15.4, 6.5, 2.9, and 1.3 years respectively.23
doses of HU, interferon or PEG-IFNa, pipobro- Other indicators of higher risk disease include
man, anagrelide or immunomodulatory agents platelets of less than 100, transfusion dependence,
such as lenolidomide or thalidomide.22 The and poor risk cytogenetics characterized by a com-
primary endpoints included hematocrit control, plex karyotype or any sole or two abnormalities
and reduction of spleen size by at least 35%, including +8, -7/7q-, -5/5q-, inv(3), i(17q), 12p-,
secondary endpoints included quality of life 11q23 rearrangement.24
measures. Crossover was allowed at 32 weeks
if both primary endpoints were not met. More The driver mutation present may also define
patients in the RUX arm vs BAT arm achieved prognosis. Two studies have evaluated the im-
the composite primary endpoint (21% vs 0.9%, plication of the specific driver mutation present
p<0.001), higher proportion of patients in RUX on survival.25,26 CAL-R mutation as a favorable
arm had hematocrit control (60% vs 20%), and prognostic indicator, with median survival in the
a 35% reduction in spleen size (38% vs 0.9%).22 range of 15-17 years. JAK-2 and MPL mutations
More patients in the RUX arm (49% vs 5%) had confer a median survival of 5-9 years.25,26 Patients
greater than 50% reduction in their symptoms who do not harbor any of the driver mutations
burden as measured by MPN-SAF total symptom appear to have the worse prognosis, with a me-
score.22 dian survival of 2-3 years.25,26

Myelofibrosis Prognosis can be further defined by evaluat-


ing genetic mutations using next generation
MF is classified as either primary myelofibrosis sequencing. That allows analysis of many genes
(PMF), post-PV (PPV-MF) or post-ET myelofibrosis on one platform. Using this, several other genes
(PET-MF). The median survival at diagnosis of MF have been identified as carrying a poor prognosis
is 10 years, but varies greatly depending on the in patients with MF.27 In one study, using both a
disease characteristics. The only curative therapy test cohort and validation cohort, identified the
is allogeneic stem cell transplant, but there are following genes as carrying a higher risk: ASXL1,

132
Palmer J, et al. Treatment of polycythemia vera and myelofibrosis

EZH2, SRSF2 or IDH1/2. Survival was clearly is important to note that patients were eligible
better in those patients having none of these for crossover. Further, as the drug was approved
mutations, and became progressively worse shortly after publication of the studies, many
with either one, or two or greater mutations.27 patients who were not on the study drug were
These mutations also may help predict outcomes able to obtain it. However, there was an analysis
following transplant, in that worse outcomes fol- done on patients who had received the RUX in
lowing transplant are seen in patients carrying early phase I/II studies, compared to a matched
more poor prognostic genetic mutations.28 historical cohort, which demonstrated a survival
advantage in those patients who experienced
Ruxolitinib reduction in spleen size of >50%.31,32 With longer
follow up, this beneficial effect of RUX appears
Ruxolitinib (RUX) is a potent JAK1/2 inhibitor to be durable, with 51% maintaining their spleen
that was approved in 2012 for use in MF after response at 3 years, and 48% at 5 years.33 Despite
it was shown to rapidly reduce spleen size and the crossover design, intention to treat analysis
provide a marked improvement in quality of demonstrated that median survival in the BAT
life in two phase III clinical trials: COntrolled arm was 4.1 years, and the median survival of
MyeloFibrosis Study with ORal JAK Inhibitor the RUX arm has not yet been reached with a
Therapy (COMFORT)-I (www.clinicaltrials.gov median follow up of 4.3 years.33 The median
NCT00952289) and COMFORT-II (www.clini- response or RUX is 3.2 years.33
caltrials.gov NCT00934544).
Pacritinib
The COMFORT-I study, which was done in
America, Canada and Australia, compared The use of RUX in MF is limited by cytopenias.
RUX therapy with placebo.29 This study enrolled It currently is only approved for patients whose
309 patients with INT-2 or high risk DIPSS, platelets are greater than 50. Pacritinib is a novel
the median spleen volume was 2500 cm3. At JAK2/FLT-3 inihibitor that appears to be better
24 weeks, 41.9% of patients in the RUX arm tolerated in patients with cytopenias. The PER-
had a spleen reduction of >35% as compared SIST-1 study enrolled patients with intermediate
to the placebo arm (0.7%). They also had an or high risk disease and a palpable spleen ≥5
improvement in the MF-SAF. This response was cm.34 Patients are randomized in a 2:1 ratio to
not dependent on presence of JAK2 mutation. either pacritinib 400 mg daily vs BAT. Endpoints
The most common adverse events included are similar to those in the COMFORT studies,
anemia and thrombocytopenia. The COMFORT- symptom management and reduction in spleen
II study, which was done in Europe, compared size at 24 weeks. In the intention to treat analysis,
RUX with best available therapy (BAT).30 In this response was observed in 19.1% in the pacritinib
study, 219 patients were enrolled, 146 received arm versus 4.7% in the BAT arm (p=0.0003).34
RUX and 73 received BAT. At 24 weeks, 32% of Currently, PERSIST 2 is underway which evalu-
patients in the RUX arm had a spleen reduction ates the use of pacritinib in patients whose
of >35% as compared to none in the BAT arm. platelets are consistently less than 100,000.
Additionally, improved quality of life was noted
in the RUX arm. As in the COMFORT-I study, the Other JAK inhibitors
most common adverse events were anemia and
thrombocytopenia. Neither of these studies dem- The only JAK inhibitor currently FDA approved
onstrated an overall survival benefit, however, it is RUX. Pacritinib is very close to approval, and

133
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

in phase III studies, but not yet approved. Mom- genetic damage.42 Telomerase, a holoenzyme
elotinib is another JAK inhibitor that is in phase made up of human telomerase reverse transcrip-
III trials. Momelotinib has the advantage of being tase (hTERT), a RNA template, and specialized
less suppressive on erythropoiesis, so being bet- proteins helps maintain telomere length in rap-
ter tolerated in patients with anemia. In a phase idly dividing cells.42 Telomerase appears to be
I/II study, patients experienced improvement in more active in cancer cells compared to somatic
their anemia (53%), reduction in spleen size tissue. Imetelstat is a 13-mer lipid-conjugated
(39%) and reduction in constitutional symptoms oligonucleotide that targets the RNA template
(>50%).35 However, a significant treatment in- of telomerase, effectively inhibiting telomerase
duced peripheral neuropathy has been described activity and cell proliferation.42
in patients receiving this medication.36 Other JAK
inhibitors that are currently in phase II studies Tefferi et al published the results of 33 inter-
include NS-018 and INCB039110. mediate 2 and high risk patients treated with
imetelstat. In this cohort, 7 (21%) of patients
Ruxolitinib combinations achieved a complete response, which occurred
at a median of 3.5 months and lasted for a
RUX has also been tested in combination with median of 18 months.42 Of the 7 with a CR,
other agents designed to mitigate the toxicities transfusion independence was achieved in 3 of
and improve efficacy. Such combinations include them. Four of the patients with a CR also had
danazol,37 pomolidomide,38 LDE-225 (hedgehog clearance of their clonal population, and rever-
inhibitor),39 IFN-alpha.40 All of these combina- sal of the fibrosis. Reduction of spleen size by
tions have shown promise, but require more at least 35% occurred in 35% of patients. The
data prior to incorporating them into routine response occurred primarily in patients who had
clinical practice. JAK2 V617 mutation present, and did not harbor
ASXL1 mutation.42 This drug is also undergoing
PEG-Interferon-α-2a further study in a larger group of patients.

IFN-α-2a has been used in hematologic malig- Anti-fibrotic agents are also being considered.
nancies for many years.41 Its use has been limited One such agent is PRM-151.43 This is a human-
by the need for daily administration and the side ized serum amyloid protein that modulates
effect profile. However, when the pegylated for- monocytes to take on a more anti-fibrotic pheno-
mulation became available, and injection was type rather than a pro-fibrotic phenotype. Over
reduced to weekly, it became a more attractive this time, reduction of fibrosis leads to improved
option. There is an ongoing trial evaluating its spleen size and blood counts. Another approach
use in early MF (NCT02370329). is tumor growth factor-beta inhibition. TGF-beta
is a cytokine that promotes fibrosis.44 This has
Novel therapeutic approaches been shown to be safe and tolerable in patients
with MF44 and is being tested in a larger popula-
One unique approach to MF is telomerase tion (NCT NCT01291784).
inhibition. Imetelstat is a telomerase inhibitor
which has shown activity in multiple malignan- Bone marrow transplant
cies.42 Telomers are protein bound repetitive
DNA sequences that reside at the end of linear Bone marrow transplant is the only curative
chromosomes and protect coding DNA from option for patients with MF. Table 1 reviews

134
Palmer J, et al. Treatment of polycythemia vera and myelofibrosis

Table 2. Transplant outcomes for myelofibrosis

Study N Myeloablative/RIC TRM Relapse OS


conditioning
Kerbauy et al47 103 MA-94 35% 8% 61% at five years
FHCRC RIC-9
Ballen et al57 280 MA-229 18% MRD- 1 yr 32% MRD-5 yr 37% MRD- 5yr
35% MUD- 1 yr 23% MUD-5 yr 30% MUD- 5yr
Patriarca et al.46 100 Both 35%- 1 yr 41%-2 yr 28%- 5 yr
Kroger et al. 58
100 RIC 16%- 1 yr 29%- 5 yr 67%- 5 yr
Robin et al. 56
147 MA-46 39%- 4 yr 29%- 4 yr 39%- 4 yr
RIC-101
Stewart et al.45 51 MA-27 41%- MA 3 yr 15%- MA 44%- MA 3yr
RIC-24 32%- RIC 3 yr 46%- RIC 31%- RIC 3yr
Abelsson et al.55 92 MA-42 17.5% - MA 100d nr 49%- MA 5 yr
RIC-50 5.8%- RIC 100d 59%- RIC 5yr
Rondelli et al.52 66 RIC-Flu/Mel 30%- 2 yr 69% RR* 75%- MRD 2 yr
32%- MUD 2 yr
Gupta et al.53 233 RIC 24%- 5 yr 48%- 5 yr 56%- MRD
48%- MUD
34%- MMUD

MA: myeloablative; RIC: reduced intensity conditioning; MRD: matched related donor, MUD: matched unrelated donor;
MMUD: mismatched unrelated donor; RR: response rate.
*Relapse not reported, only response rate.

transplant studies done over the last 10 years. When to transplant?


Historically, due to the treatment related toxici-
ties, transplants were reserved for patients who Given the significant morbidity and mortality as-
were younger.45-48 In earlier studies, there was sociated with transplant, it is generally reserved for
a high treatment related mortality, but they did patients with a DIPSS score of Int-2 or high risk.51
provide proof of concept that transplant was Earlier transplant can be considered in patients
a curable treatment for patients with MF. In who have other molecular markers of high risk
more contemporary times, with reduced inten- disease, including mutations of ASXL1, EZH2,
sity conditioning, patients are able to undergo SRSF2 and IDH.13 As these markers can predict
allogeneic stem cell transplant well into their a shortened survival, independent of DIPSS, they
70s.49,50 Transplant in MF has many challenges. may provide valuable prognostic information to
First, patients will often have a large spleen, help in decisions regarding transplant.
and significant marrow fibrosis, both of which
can impact engraftment. Additionally, patients Complications of transplant
will frequently have significant cardiac and
liver dysfunction as a result of their MF. Finally, Patients with MF who undergo transplant have
over half the patients who are diagnosed with several unique risks following transplant. In ad-
MF are greater than 65 years of age, and may dition to the standard risks including graft versus
have significant comorbidities that preclude host disease, and infection, their organ dysfunc-
transplantation. tion secondary to myeloproliferative neoplasm

135
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

can be significant. For example, the scar tissue


present in the bone marrow can lead to a failure Diagnosis of MF
to engraft in up to 10% of patients. Additionally, Calculate DIPSS/DIPSS plus
Genetic assessment: driver
due to the hepatic extramedullary hematopoiesis,
mutations and non driver mutations
there is a higher risk of sinusoidal obstructive
syndrome. As such, the risk of treatment related Low risk Int1 risk Int 2 risk disease
mortality ranges from 16-40%.46,46,52-58 disease dsease and high risk

Observation Symptomatic: Transplant if


Survival consider JAK appropriate
inhibitor
Symptomatic: JAK
Survival following transplant can range from If high risk inhibitor
30-75% at 1-5 years.45,46,52,53,56-59 With allo out- mutation:
comes may improve with SRSF2, EZH2, IDH1 consider Clinical trial:
moving towards Novel JAK inhibitors
mutations, however, those with ASXL1, U2AF1, transplant (pacritinib, momelitinib,
IDH2, DNMT3A may not experience a benefit.28 NS-018)
PRM-151
Although it may take up to a year, reversal of
Telomerase inhibitor-
fibrosis can be observed in patients undergoing imtelestat
transplant, suggesting a cure. Combination therapy

CONCLUSIONS
Figure 2. Treatment options for MF.

PV and MF are challenging diseases to treat, but Acknowledgment


there are many advances in the treatment of these
diseases and more on the horizon. We thank to QFB Fernanda Vallejo Villalobos for
writing the abstract of this article.
Front line therapy for PV includes aspirin and
phlebotomy (Figure 1). In patients who continue REFERENCES
to have difficulties or do not tolerate these treat-
ments, HU is the first line therapy. If adequate 1. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, et al. Activating
control is still not obtained, PET-IFN2a or RUX mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera,
essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with
can be considered. myelofibrosis. Cancer Cell 2005;7:387-397.
2. James C, Ugo V, Le Couedic JP, Staerk J, et al. A unique
In MF (Figure 2), the treatment largely depends clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling
on the symptoms and potential side effects causes polycythaemia vera. Nature 2005;434:1144-1148.
of treatment. In patients with constitutional 3. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo S-S, et al. A gain-of-
function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders.
symptoms, and painful splenomegaly, RUX is an N Engl J Med 2005;352:1779-1790.
excellent choice for patients whose platelets are 4. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, East C, et al. Acquired
>50. In cases where platelets are not adequate or mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myelopro-
persistent anemia is present, other JAK inhibitors liferative disorders. Lancet 2005;365:1054-1061.
can be considered, though at the present time, 5. Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK/STAT signaling in
hematological malignancies. Oncogene 2013;32:2601-
only in a clinical trial. Novel approaches are 2613.
being considered such as telomerase inhibitors, 6. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, et al. MPLW515L
anti-fibrotic agents such as PRM-151 and anti- is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with
TGF beta antibodies. myeloid metaplasia. PLoS Medicine 2006;3:270.

136
Palmer J, et al. Treatment of polycythemia vera and myelofibrosis

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138
Opinion article
Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):139-143.

Genetic origin of the sticky


platelet syndrome.
Stanciakova L1, Skerenova M2, Holly P1, Dobrotova M1, Ivankova J1, Stasko
J1, Kubisz P1

Abstract
The sticky platelet syndrome (SPS) is a prothrombotic platelet disorder,
associated with increased platelet aggregability with both adenosine
diphosphate (ADP) and epinephrine (EPI). Type I of the disorder is
the most common phenotype in Mexican mestizos and SPS is even
reported to be the second most common hereditary thrombophilic state
in this particular population. It accounts for 48% of all thrombophilic
disorders diagnosed in patients with unprovoked thromboembolic
events. SPS is detected in patients with arterial and venous thrombotic
episodes, and these can even be present concomitantly in one person
or his/her relatives. The syndrome contributes more often to arterial
than to venous thrombosis (21% of unexplained arterial thrombotic
events vs 13% of otherwise unexplained venous thromboembolic
episodes). SPS is also the most frequent thrombophilia contribut-
ing to arterial thrombotic events and possibly the leading cause of
thrombosis in the atypical parts of the circulation. Several families
with SPS have been described; the affected members of one family
may not express the same SPS type and there are even the cases of
the negativity of their family history. Various mutations of one or more
genes contribute to similar SPS phenotype. Additionally, platelets of the
patients with atherosclerosis, autoimmune and renal diseases showed
hyperaggregability after the addition of EPI or other agonists, pointing
to the possible acquired forms of SPS. Moreover, the diagnosis of SPS
is based on clinical manifestation and laboratory parameters, not on
the results of genetic analysis. Therefore, currently we cannot state
that SPS is inherited exactly in autosomal dominant trait, as it was
originally proposed.
KEYWORDS: platelet aggregation; membrane glycoprotein; sticky
platelet syndrome; single nucleotide polymorphism; mutation
1
National Center of Hemostasis and Thrombosis,
Department of Hematology and Transfusiology.
Comenius University in Bratislava, Jessenius Faculty
of Medicine in Martin, Martin University Hospital,
Martin, Slovak Republic.
2
Department of Clinical Biochemistry. Comenius
University in Bratislava, Jessenius Faculty of Medi-
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):139-143. cine in Martin, Martin University Hospital, Martin,
Slovak Republic.
El origen genético del síndrome de Received: October 2015

plaquetas pegajosas Accepted: January 2016


Correspondence
Stanciakova L1, Skerenova M2, Holly P1, Dobrotova M1, Ivankova J1, Stasko Lucia Stanciakova, MD
J1, Kubisz P1 stanciakova@jfmed.uniba.sk

Resumen This article must be quoted


Stanciakova L, Skerenova M, Holly P, Dobrotova M,
El síndrome de plaquetas pegajosas es una enfermedad protrombótica pla- et al. Genetic origin of the sticky platelet syndrome.
quetaria, asociada con agregabilidad plaquetaria aumentada, en respuesta Rev Hematol Mex. 2016 abril;17(2):139-143.

www.nietoeditores.com.mx 139
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

a adenosín difosfato (ADP) y epinefrina. El tipo I de la enfermedad es el


fenotipo mas común en mestizos mexicanos y el síndrome de plaquetas
pegajosas incluso se reporta como la segunda causa más común de trom-
bofilia hereditaria en esta población en particular. Constituye 48% de todas
las enfermedades trombofílicas diagnosticadas en pacientes con eventos
tromboembólicos sin causa aparente. El síndrome de plaquetas pegajosas
se detecta en pacientes con episodios trombóticos venosos y arteriales y
éstos incluso pueden manifestarse de manera concomitante en una persona
o sus familiares. El síndrome contribuye más a una trombosis arterial que a
una trombosis venosa (21% de los eventos de trombosis arterial sin causa
aparente versus 13% de episodios tromboembólicos venosos sin causa
aparente). El síndrome de plaquetas pegajosas es también la causa más
frecuente de trombofilia que contribuye a eventos trombóticos arteriales y
la primera causa de trombosis en sitios inusuales. Se han descrito muchas
familias que padecen el síndrome de plaquetas pegajosas, los miembros
afectados de una familia podrían no expresar el mismo tipo de la enferme-
dad e incluso se han descrito casos de negatividad de la enfermedad en la
historia familiar. Varias mutaciones de uno o mas genes contribuyen a un
fenotipo similar del síndrome de plaquetas pegajosas. Además, los pacien-
1
National Center of Hemostasis and
Thrombosis, Department of Hematology
tes con aterosclerosis, enfermedades autoinmunitarias y renales muestran and Transfusiology. Comenius University in
hiperagregabilidad plaquetaria después de la administración de epinefrina Bratislava, Jessenius Faculty of Medicine in
u otros agonistas, lo que apunta a la posibilidad de una forma adquirida Martin, Martin University Hospital, Martin,
del síndrome de plaquetas pegajosas. El diagnóstico de este síndrome se Slovak Republic.
basa en las manifestaciones clínicas y parámetros de laboratorio y no en los 2
Department of Clinical Biochemistry.
resultados de estudios genéticos. Por ello actualmente no puede afirmarse Comenius University in Bratislava, Jesse-
que el síndrome de plaquetas pegajosas es una enfermedad hereditaria nius Faculty of Medicine in Martin, Martin
autosómica dominante, como se había propuesto en un principio. University Hospital, Martin, Slovak Republic.

PALABRAS CLAVE: agregación plaquetaria, glucoproteína de mem- Correspondencia


brana; síndrome de plaquetas pegajosas, polimorfismos de nucleótido Lucia Stanciakova, MD
único, mutación. stanciakova@jfmed.uniba.sk

BACKGROUND and these can even be present concomitantly in


one person or his/her relatives.7 The syndrome
The sticky platelet syndrome (SPS) is a prothrom- contributes more often to arterial than to venous
botic platelet disorder, associated with increased thrombosis (21% of unexplained arterial throm-
platelet aggregability with both adenosine di- botic events vs 13.2% of otherwise unexplained
phosphate (ADP) and epinephrine (EPI) (type I), venous thromboembolic episodes).8 SPS is also
only EPI (type II), or only ADP (type III).1 Type the most frequent thrombophilia contributing to
I of the disorder is the most common phenotype arterial thrombotic events and possibly the lead-
in Mexican mestizos and SPS is even reported to ing cause of thrombosis in the atypical parts of
be the second most common hereditary throm- the circulation.3,7
bophilic state in this particular population. It
accounts for 48% of all thrombophilic disorders We read with a great interest the articles of the
diagnosed in patients with unprovoked throm- authors Ruiz-Argüelles et al. and were pleased
boembolic events.2-6 SPS is detected in patients to see the increasing amount of data regarding
with arterial and venous thrombotic episodes, the characteristics of SPS. The results of the com-

140
Stanciakova L, et al. Sticky platelet syndrome

prehensive prospective study of these experts receptor for collagen. Interaction of plate-
confirm the coexistence of two or more throm- lets with collagen mediated by this receptor
bophilic states in one patient without any mutual leads to the platelet activation, subsequent
association. Therefore, it is proposed that primary adhesion and platelet aggregation on a col-
thrombophilia is potentially a multifactorial disor- lagen surface. 3,16 The increased frequency
der.5,9 Mutations of membrane glycoproteins have of major haplotype TTGTGA and two minor
been discussed as the cause of the syndrome.1,3,7 haplotypes CGATAA and TTGTGG of GP6
gene in 77 individuals with SPS manifested by
Platelet aggregation is initiated by the binding ischemic stroke was detected. The allele G of
of fibrinogen or von Willebrand factor to the SNP rs12610286 and major haplotype TTGTGA
activated platelet glycoprotein IIb/IIIa (GP IIb/ were significantly increased in patients with SPS
IIIa).10 Pl(A2) variant of PL(A1/A2) polymor- type I and stroke.17
phism causes a decreased threshold for platelet
activation.7,10 Therefore, platelets heterozygous The significantly increased occurrence of SNPs
for Pl(A) allele showed increased sensitivity to 1613662 and 1654419 in SPS patients with his-
acetylsalicylic acid and GP IIb/IIIa antagonist tory of VTE was noticed. In comparison with the
abciximab, indicating to the thrombogenic control group, polymorphisms rs1671153 and
potential of the mutation and higher risk for rs1654419 were significantly more common in
cardiovascular diseases.10,11 However, later it was SPS type II.18
confirmed that GP IIIa PL(A1/A2) polymorphism
is not associated with the development of throm- SNPs 1671153, 1613662 and 1654419 were
botic complications in patients with SPS.12,13 more frequent in patients with SPS and preg-
nancy loss. Significantly increased presence of
Growth arrest-specific gene 6 (Gas6) encodes CTGAG in haplotype 5 and CGATAG in haplo-
Gas6 protein, stored in α-granules. It represents type 6 in women in this patient population was
a member of the family of vitamin K-dependent confirmed.19 Last but not least, an increased
proteins, structurally highly homologous with frequency of SNPs rs1671152, rs1654433 and
protein S. Gas6 is involved in the platelet rs1671215 in women with platelet hyperag-
activation by modulating the function of alpha2- gregability and experience of miscarriage
adrenergic and ADP receptors, and activating of was recently revealed. Significantly higher
endothelial and vascular smooth muscle cells.3 prevalence of haplotypes ACGG and CCGT was
The A allele of the GAS6 c.834 + 7AA polymor- simultaneously detected.20
phism, more highlighted in the concomitant
presence of CACA haplotype is less frequent in Platelet endothelial aggregation receptor-1
individuals with stroke, proposing a protective (PEAR1) is a transmembrane protein of the
function of this particular haplotype for stroke.14 epidermal growth factor–like domain protein
Anyway, single nucleotide polymorphism (SNP) group, considered to be a receptor for contact
rs9550270 of GAS6 gene is more frequent in SPS between the platelets.21 The study of 23 patients
patients with previous pregnancy loss. Higher with SPS and spontaneous abortion confirmed
risk for abortion was proved in carriers of the increased prevalence between SNPs rs12566888
rs7400002 polymorphism of GAS6 gene.15 and rs12041331 of PEAR1 gene and platelet ag-
gregability. On the contrary, the T allele of PEAR1
Glycoprotein VI (GPVI) is a platelet mem- c. -9-4663G > T polymorphism seems to have a
brane glycoprotein acting as a physiological protective role for fetal loss.15

141
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

In relation to platelet aggregation, further loci also thank to QFB Fernanda Vallejo Villalobos for
have been studied (glycoprotein Ia/IIa and Ib/V/ writing the abstract of this article.
IX, alpha2-adrenergic receptors for EPI, P2Y
and P2Y12 receptors for ADP, jumonji domain REFERENCES
containing 1C, phosphatidylinositol-4,5-bispho-
1. Mammen EF. Sticky platelet syndrome. Semin Thromb
sphate 3-kinase catalytic subunit gamma, sonic Hemost 1999;25:361-365.
hedgehog or murine retrovirus integration site 2. Kubisz P, Ruiz-Argüelles GJ, Stasko J, Holly P, Ruiz-Delgado
1 homolog), but the exact underlying cause of GJ. Sticky platelet syndrome: history and future perspec-
the syndrome has not been established yet.2,3,7 tives. Semin Thromb Hemost.  2014;40:526-34. DOI:
10.1055/s-0034-1381235.
3. Kubisz P, Stanciakova L, Stasko J, et al. Sticky platelet syn-
The affected members of one family may not drome: an important cause of life-threatening thrombotic
express the same SPS type and there are even complications. Expert Rev Hematol.  2016;9:21-35. DOI:
the cases of the negativity of their family history. 10.1586/17474086.2016.1121095.
As shown by all the results of genetic studies 4. Ruiz-Argüelles GJ, López-Martínez B, Cruz-Cruz D, Esparza-
Silva L, Reyes-Aulis MB. Primary thrombophilia in Mexico
described above, various mutations of one or III: a prospective study of the sticky platelet syndrome. Clin
more genes contribute to similar SPS pheno- Appl Thromb Hemost 2002;8:273-277.
type. Additionally, platelets of the patients with 5. Ruiz-Argüelles GJ, López-Martínez B, Valdés-Tapia P,
atherosclerosis, autoimmune and renal diseases Gómez-Rangel JD, et al. Primary thrombophilia in Mexico.
V. A comprehensive prospective study indicates that most
showed hyperaggregability after the addition of cases are multifactorial. Am J Hematol 2005;78:21-26.
EPI or other agonists, pointing to the possible 6. Ruiz-Argüelles GJ, Ruiz-Delgado GJ. Trombofilia. In: Ruiz-
acquired forms of SPS.2,3 Moreover, the diag- Argüelles GJ, Ruiz-Delgado GJ, editores. Fundamentos de
nosis of SPS is based on clinical manifestation Hematología. 5a ed. Ciudad de México: Editorial Médicsa
Panamericana, 2014;287-296.
and laboratory parameters, not on the results of
7. Kubisz P, Stasko J, Holly P. Sticky platelet syndrome. Semin
genetic analysis.2 Therefore, currently we cannot
Thromb Hemost. 2013;39:674-683. DOI: 10.1055/s-0033-
state that SPS is inherited exactly in autosomal 1353394.
dominant trait, as it was originally proposed.1,2 8. Bick RL. Sticky platelet syndrome: a  common cause of
unexplained arterial and venous thrombosis. Clin Appl
Thromb/Hemost 1998;4:77-81.
These facts only underline the need to study not
9. Ruiz-Argüelles GJ,  González-Carrillo ML,  Estrada-Gómez
only the genetic background, but also the epi- R,  Valdés-Tapia P,  et al. Primary  thrombophilia  in Méxi-
demiology, clinical symptoms and the treatment co.  VI:  lack  of  statistical  association  among the  inherit-
response more comprehensively to better predict ed thrombophilic conditions. Gac Méd Méx 2007;143:317-
322.
and prevent the development of thrombotic epi-
10. Michelson AD, Furman MI, Goldschmidt-Clermont P, et al.
sodes, and manage the existing complications of
Platelet GP IIIa Pl(A) polymorphisms display different sen-
the disorder. Finally, SPS should be taken into sitivities to agonists. Circulation 2000;101:1013101-8.
account when differentially diagnosing the pa- 11. Feng D, Lindpaintner K, Larson MG, et al. Increased plate-
tient with unknown cause of thrombotic event.3 let aggregability associated with platelet GPIIIa PlA2 poly-
morphism: The Framingham Offspring Study. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1999;19:1142-1147.
Acknowledgements
12. Kubisz P, Ivankov J, Holly P, Stasko JN, Musiał J. The glyco-
protein IIIa PL(A1/A2) polymorphism--a defect responsible
This work has a general support of a depart- for the sticky platelet syndrome? Clin Appl Thromb Hemost
2006;12:117-119.
mental chairs. We would like to thank the
13. Ruiz-Argüelles GJ,  Garcés-Eisele J,  Camacho-Alarcón
support of projects of Scientific Grant Agency C, et al. Primary thrombophilia in Mexico IX: the
Vega 1/0168/16 and Agency for the Support of glycoprotein IIIa PLA1/A2  polymorphism is not associ-
Research and Development APVV 0222-11. We ated with the sticky platelet syndrome phenotype.

142
Stanciakova L, et al. Sticky platelet syndrome

Clin Appl Thromb Hemost  2013;19:689-692. DOI: drome  and deep venous thrombosis and/or pulmonary
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143
Caso clínico
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):144-149.

Síndrome de Fisher-Evans o de
Evans
Cimá-Castañeda MA1, Ayala-López PM1, Lara-Palacios MI1, Abblitt-Luengas
SM3, Jiménez-Báez MV2

Resumen
El síndrome de Fisher-Evans es la manifestación de una anemia
hemolítica inmunitaria que puede ser simultánea o subsecuente a
trombocitopenia inmunitaria; en ocasiones puede acompañarse de
neutropenia inmunitaria. Se estima que de 0.8 a 4% de los pacientes
con trombocitopenia inmunitaria o anemia hemolítica inmunitaria
padecen este síndrome. Las enfermedades autoinmunitarias tienen
asociación entre el síndrome y las infecciones virales. Comunicamos
el caso de un paciente de 58 años de edad con sospecha diagnóstica
de aplasia medular, de tres semanas de evolución con un cuadro viral.
El perfil del virus Epstein-Barr concluyó mononucleosis aguda. La
hemólisis por volumen globular medio positivo con bilirrubina indi-
recta de 2.1 g/dL, reacciones febriles con panaglutinación secundario
a púrpura trombocitopénica inmunitaria, prueba de Coombs directa
positiva y HDL elevado. Se estableció el diagnóstico de síndrome
de Fisher-Evans. Al aspirado medular se observaron megacariocitos
presentes y discretamente disminuidos, inmadurez morfológica, po-
lisegmentación de neutrófilos y gigantismo celular. En la actualidad
no existen reportes de la prevalencia de este síndrome en México.
PALABRAS CLAVE: anemia hemolítica inmunitaria, trombocitopenia
inmunitaria, síndrome de Fisher- Evans, virus Epstein-Barr.

Rev Hematol Mex. 2016 Apr;17(2):144-149. 1


Ciclos Clínicos.
2
Coordinación de Investigación en Salud.
Fisher-Evans or Evans syndrome. Instituto Mexicano del Seguro Social, Delegación
Quintana Roo, División de Ciencias de la Salud, Uni-
versidad de Quintana Roo, México.
Cimá-Castañeda MA1, Ayala-López PM1, Lara-Palacios MI1, Abblitt-Luengas 3
Hematóloga, Hospital Galenia, Cancún, Quintana
SM3, Jiménez-Báez MV2 Roo, México.

Recibido: noviembre 2015


Abstract
Aceptado: febrero 2016
Fisher-Evans syndrome is the manifestation of an immune hemolytic
anemia that may be simultaneous or subsequent to an immune throm- Correspondencia
bocytopenia sometimes attached with immune neutropenia. It has been Dra. María de los Ángeles Cimá Castañeda
estimated that between 0.8 to 4% of patients with immune throm- angiecima14@icloud.com
bocytopenia or immune hemolytic anemia presents this syndrome.
Autoimmune diseases have been associated with virus infections. Este artículo debe citarse como
We report the case of a 58-year-old male with a suspected aplastic Cimá-Castañeda MA, Ayala-López PM, Lara-Palacios
anemia diagnosed with an evolution of three weeks with a viral clini- MI, Abblitt-Luengas SM, Jiménez-Báez MV. Síndrome
cal manifestations. Epstein-Barr virus profile concluded with an acute de Fisher-Evans o de Evans. Rev Hematol Mex. 2016
mononucleosis. VGM hemolysis positive with indirect bilirubin of 2.1 abril;17(2):144-149.

144 www.nietoeditores.com.mx
Cimá-Castañeda MA y col. Síndrome de Evans

g/dL, febrile reactions with secondary pan-agglutination to immune


thrombocytopenic purple, direct Coombs positive, high HDL. Evans
syndrome diagnosis was stablished. Bone marrow aspiration; discreetly
decrease megakaryocytes present, morphologically show immature,
polysegmentation of neutrophils and cell gigantism. Currently there
are no reports of the prevalence of this syndrome in Mexico.
KEYWORDS: immune hemolytic anemia; immune thrombocytopenia;
Fisher-Evans syndrome; Epstein-Barr virus

ANTECEDENTES Se sabe que es un trastorno de mecanismo


inmunológico, de fisiopatología desconocida.4
El síndrome de Fisher-Evans o de Evans es la En los informes científicos actuales se ha encon-
manifestación de una anemia hemolítica inmu- trado que es común que este síndrome reporte
nitaria que puede ser simultánea o subsecuente disminución en el porcentaje de células T4 (t-co-
a trombocitopenia inmunitaria y en ocasiones laboradoras), aumento del porcentaje de células
puede acompañarse de neutropenia inmunita- T8 (t-supresoras) y aumento en la producción
ria.1 Este síndrome se decribió por primera vez de IL-10 e INF-gamma, lo que podría sugerir
en 1951 por Robert Evans y colaboradores; tiene reacción de autorreactividad con la siguiente
como característica un curso con exacerbaciones producción de anticuerpos por las células B.2
y remisiones frecuentes y de evolución crónica.2 Todavía no hay certeza de estos mecanismos
Los primeros casos descritos del síndrome fueron en otras afecciones autoinmunitarias, pero se
en niños; de un total de 164 casos de trombo- ha encontrado que existe asociación entre el
citopenia inmunitaria y 15 casos de anemia síndrome y las infecciones virales.3
hemolítica inmunitaria, se reportaron siete casos
de síndrome de Fisher-Evans.3 Debido a que su CASO CLÍNICO
diagnóstico no es común, en la actualidad no
hay cifras exactas acerca de su prevalencia en Paciente masculino de 58 años de edad, ori-
todo el mundo; se estima que de 0.8 a 4% de ginario de Belice, con antecedentes de madre
los pacientes con trombocitopenia inmunitaria finada por probable demencia, secundaria a
o anemia hemolítica inmunitaria padecen este déficit de vitamina B12, ex tabáquico, ex alco-
síndrome.4 De acuerdo con su origen, puede hólico desde hace siete años, con diagnóstico
ser un evento idiopático o secundario; aproxi- de diabetes mellitus hace tres años, tratado
madamente 50% es del primer tipo y del grupo con hipoglucemiantes orales y ocasional-
secundario, 41% se asocia con enfermedades mente con insulina. Fue enviado al servicio
autoinmunitarias (de manera más frecuente con de Hematología el 18 de febrero de 2016 con
lupus eritematoso sistémico), 17% se asocia con sospecha diagnóstica de aplasia medular por
inmunodeficiencias (habitualmente por inmu- pancitopenia. Tuvo evolución de tres semanas,
nodeficiencia común variable) y con linfomas; con cuadro febril, mal estado general, cefalea,
el linfoma no Hodgkin es el más frecuente en mialgias y artralgias; sin diarrea, vómitos o
pacientes mayores de 50 años de edad.2,4 dolor abdominal.

145
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

La biometría hemática reportó: hemoglobina esteroides). Se diagnosticó probable síndrome


(Hgb) de 10 g/dL, leucocitos de 2,000 a 3,000/ de Fisher-Evans, por lo que se suspendió la
mm3, plaquetopenia menor a 30,000/mm3; se administración de esteroides.
le trató con esteroides. A la exploración física se
encontró asintomático, consciente, tranquilo, con Los resultados del 20 de febrero reportaron:
actitud libre escogida, sin facies características, las Hgb de 12.1 g/dL, volumen globular medio sin
mucosas y la piel con palidez ligera, signos vitales modificaciones, leucocitos de 6,000/mm3 con
estables, frecuencia cardiaca de 86 latidos por diferencial normal, plaquetas de 38,000/mm3,
minuto, frecuencia respiratoria de 14 respiraciones prueba de Coombs directa positiva, HDL eleva-
por minuto, temperatura de 36.4°C; la orofaringe do, bilirrubina indirecta de 2 g/dL, transaminasas
sin alteraciones, el cuello sin adenopatías, sistema elevadas, glucosa de 118 mg/dL. Se estableció
cardiopulmonar sin alteraciones, abdomen blando, el diagnóstico de síndrome de Fisher-Evans y se
globoso a expensas de panículo adiposo, sin viscero- inició la administración de prednisona vía oral,
megalias y las extremidades con equimosis discretas. a dosis de 1 mg/kg/día, durante 4 a 8 semanas,
con esquema decreciente a partir de la cuarta
El reporte de los resultados de laboratorio del día semana a 5 mg cada tres días, hasta suspender
18 de febrero del mismo año fueron: citometría el fármaco. Al segundo día del tratamiento se
hemática, hemoglobina de 12.7 g/dL, volumen glo- incrementaron las plaquetas a 48,000/mm3 pero
bular medio de 100.3 ft, leucocitos de 6,300/mm3 descendieron de nuevo a 38,000/mm3, por lo
con neutrofilia de 87% (a expensas del tratamiento que se agregaron agonistas de trombopoyetina
con esteroides). Tiempos de coagulación normales, (Nplate), a dosis de 250 mg, vía subcutánea, cada
anticuerpos vs dengue negativo, anti-chikungunya semana durante cuatro semanas.
negativo y electrolitos normales. Se consideró que
el paciente tuvo leucopenia en algún momento por El 23 de febrero de 2016 se reportaron an-
la existencia de un cuadro viral; en estos estudios ticuerpos bloqueadores de factor intrínseco
se demostró la recuperación de la leucopenia, en suero negativo, autoanticuerpo de células
excepto plaquetas; el diagnóstico presuntivo fue parietales en suero negativo (menor de 1:40),
trombocitopenia inmunitaria secundaria al proceso por lo que se descartó anemia perniciosa. Al
infeccioso y se descartó aplasia medular. paciente se le prescribió vitamina B12 1,445
pg/mL (previa administración de vitamina
El 19 de febrero de este año tuvo incremento B 12), ácido fólico 11.7 ng/mL, anticuerpo
de Hgb 12.9 g/dL, glucosa 131 mg/dL, vo- citomegalovirus IgG e IgM en suero no reac-
lumen globular medio sin modificaciones, tivo. Perfil del virus Epstein-Barr con método
plaquetas 47,000/mm 3 , leucocitos 5,100/ inmunoenzimático: anticuerpo antígeno tem-
mm 3 con diferencial adecuado y velocidad prano no reactivo, anticuerpo IgG reactivo,
de sedimentación globular elevada; probable anticuerpo IgM cápside reactivo, anticuerpo
hemólisis por volumen globular medio positivo IgG antígeno nuclear reactivo, por lo que se
con bilirrubina indirecta de 2.1 g/dL, gamma concluyó el diagnóstico de mononucleosis
glutamiltransferasa transaminasa glutámico infecciosa aguda.
oxalacética, trasaminasa glutámico pirúvica
elevadas por probable proceso viral, reaccio- El aspirado medular del 22 de febrero reportó:
nes febriles con panaglutinación secundaria a médula ósea normocelular, megacariocitos dis-
púrpura trombocitopénica inmunitaria, prueba cretamente disminuidos + y morfológicamente
de Coombs negativa (debido al tratamiento con con inmadurez; serie roja: glóbulos rojos in-

146
Cimá-Castañeda MA y col. Síndrome de Evans

maduros (Figura 1). Serie blanca granulocitaria


predominante, con maduración megaloblástica,
bandas gigantes, polisegmentación de neutrófi-
los, gigantismo celular (Figura 2). Serie blanca
linfohistiocitaria: linfocitos cuantitativamente
normales, algunos cualitativamente con vacuo-
las en el citoplasma, cromatina abierta, algunos
núcleos desnudos con “desgarro” del citoplasma;
el resto de la serie linfohistiocitaria se encontró
normal.

Figura 2. Aspirado medular que muestra polisegmen-


tación de neutrófilos y gigantismo celular.

DISCUSIÓN

La existencia simultánea o subsecuente de


anemia hemolítica autoinmunitaria, tromboci-
topenia inmunitaria y prueba de antiglobulina
directa positiva, en ausencia de una causa cono-
cida, resulta en el desarrollo de una alteración
autoinmunitaria poco frecuente conocida como
síndrome de Evans.5 En la infancia tiene un cur-
so benigno, en comparación con los adultos, en
los que cursa con exacerbaciones, remisiones
de carácter crónico y de difícil control.6 En la
actualidad no existen cifras exactas acerca de
su prevalencia, pero se han registrado reportes
de casos en los que se describen las manifes-
taciones clínicas.2 Aunque no está especificada
la asociación del síndrome con infecciones
virales, puede relacionarse con una infección
Figura 1. Glóbulos rojos policromatofílicos. viral previa.3,7

147
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

La mononucleosis infecciosa está asociada con 250 mg subcutáneos, con lo que se obtuvo
el virus de Epstein-Barr7,8 y consiste en fiebre, lin- alivio sintomático.
fadenopatía cervical y faringitis acompañada de
linfocitos atípicos en la sangre periférica; a pesar El síndrome de Evans tiene un pronóstico favora-
de que las complicaciones se manifiestan con poca ble con el tratamiento adecuado; sin embargo, se
frecuencia (1% de los pacientes),7 de 25 a 50% asocia con otras afecciones autoinmunitarias de
son hematológicas, como: anemia hemolítica, carácter linfoproliferativo implicadas en los cua-
trombocitopenia, anemia aplásica, trombocitope- dros graves.1-4,10 Está demostrado que los pacientes
nia trombótica y síndrome urémico hemolítico.8 mayores de 60 años de edad tienen mayor riesgo
de complicaciones cardiovasculares relacionadas
Las manifestaciones clínicas incluyen datos de con anemia hemolítica inmunitaria e infecciones
anemia hemolítica inmunitaria y trombocito- después de la esplenectomía.9
penia inmunitaria: palidez, letargo, ictericia,
insuficiencia cardiaca (en casos severos), pete- Nuestro paciente ingresó al servicio de
quias, hematomas y sangrados mucocutáneos, Hematología con sospecha diagnóstica de
entre otros.2,3 También pueden reportarse linfade- aplasia medular; se le realizaron estudios
nopatías, hepatomegalia y esplenomegalia.2 En para descartar anemia perniciosa, debido
el laboratorio puede encontrarse policromasia, a sus antecedentes familiares, pero los re-
esferocitos, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia sultados fueron negativos. Se diagnosticó
no conjugada y descenso de las haptoglobulinas mononucleosis infecciosa secundaria a virus
y prueba de antiglobulina directa positiva.3,9 En el de Epstein-Barr. Este virus pertenece a la
aspirado de la médula ósea puede haber mega- familia de herpes virus; la célula blanco del
cariocitos o eritroblastos aumentados.9 En el caso virus es el linfocito B, que se une al receptor
de nuestro caso, las enfermedades aparecieron viral (CD21), donde el virus inmortaliza a los
de manera simultánea con evolución subaguda y linfocitos B infectados para posteriormente
manifestaciones clínicas leves: palidez, equimo- reproducirse y secretar inmunoglobulinas
sis discreta y malestar general, en concordancia contra los glóbulos rojos y las plaquetas, lo
con los datos de laboratorio. que resulta en el síndrome de Fisher-Evans
secundario al virus de Epstein-Barr.11
El tratamiento de primera línea es con cortico-
esteroides; prednisona a dosis de 1-2 mg/kg/ REFERENCIAS
día o metilprednisolona, a dosis de 30 mg/kg/
día, durante tres días, y luego 20 mg/kg/día, 1. Cines DB, Liebman H, Stasi R. Pathobiology of secondary
durante cuatro días, siguiendo con dosis de 10, inmune thombocytopenia. Semin Hematol 2009;46:2-14.
5, 2 y 1 mg/kg/día, una semana cada uno.2,3,9 2. Jaime-Pérez JC, Guerra-Leal LN, López-Razo ON, Méndez-
Ramírez N, Gómez-Almaguer D. Experiencie with Evans
Como segunda línea existe una lista variable de syndrome in academic referral center. Rev Bras Hematol
medicamentos: ciclosporina, ciclofosfamida, Hemoter 2015;37:230-235.
danazol, rituximab, entre otros inmunosupre- 3. Norton A, Roberts I. Management of Evans Syndrome. Br
sores, así como quimioterápicos, anticuerpos J Haematol 2005;132:125-137.
de terapia, fármacos de administración infre- 4. Aizpurua MF, Casali C, Cicco J, Mahuad C y col. Síndrome de
Evans: desafío diagnóstico y terapéutico en una paciente
cuente, esplenectomía y plasmaféresis.2,3,9 En
crítica. Hematología 2015;19:60-65.
nuestro caso, el paciente se trató con predni-
5. Otaibi ZD, Rao R, Sadashiv SK. A case of Evans Syndrome:
sona 70 mg/día, vía oral, danazol (Ladogal) a clinical condition with under-recognized thrombotic risk.
200 mg cada 8 horas, romiplostim (Nplate) Br J Hematol 2015;4:205-209.

148
Cimá-Castañeda MA y col. Síndrome de Evans

6. Rosas M, Hernández M, Sardiñas J. Síndrome de Evans, 9. Michel M, Chanet V, Dechartres A, Morin A, et al. The spec-
Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos primario, lupus trum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease
eritematoso sistémico: la duda diagnóstica. Med Int Mex based on the analysis of 68 cases. Blood 2009;114:3167-3172.
2001;17:279-281. 10. Garrido C. Avances en el conocimiento y manejo del
7. Balfour H, Dunmire S, Hogquist K. Infectious mononucleo- síndrome linfoproliferativo autoinmune. An Pediat
sis. Curr Top Microbiol Inmunol 2015;390:211-240. 2014;80:122e1–122e7.
8. Luzuriaga K, Sullivan JL. Infectious mononucleosis. N Engl 11. Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl Med
J Med 2010;362:1993-2000. 2000;343:481-492.

149
Fe de erratas
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):150-153.

Corrección de los autores de 37


trabajos libres presentados en
el LVII Congreso Nacional de la
AMEHAC

617 tratamiento de leucemia linfoblástica 635 Rivaroxaban en el tratamiento de enferme-


aguda en menores de 18 años con protocolo dad tromboembólica venosa en pacientes con
LAFAMI-LLA-2002: resultados a largo plazo. neoplasias hematológicas o cáncer. Campos-
Campos-Cabrera G, Campos-Cabrera V, Campos- Cabrera G, Campos-Cabrera V, Campos Cabrera
Cabrera S, Campos-Villagómez JL. Laboratorios S, Campos-Villagómez JL. Laboratorios Fátima
Fátima de Michoacán, Hematología y Banco de Michoacán, Hematología y Banco de Sangre.
de Sangre.
638 Validación de pruebas cualitativas para
618 Datos epidemiológicos de pacientes con la detección de los marcadores genéticos
leucemia linfocítica crónica de células B en Mi- JAK2V617F y BCR-ABL1. Perez-Contreras VA,
choacán. Campos-Cabrera V, Campos-Cabrera Cortés-Penagos C, Cano-Huizar AA, Alonso-
G, Campos-Cabrera S, Campos-Villagómez JL, Muñoz C. Laboratorios Mendel.
Rivera-Trujillo A, Hernandez-Rodríguez S, Pita-
Ramírez L, Pedraza-Colin ML, Cuin-Macedo S, 652 A propósito de un caso de un plasmoci-
Mora-Torres M, Gómez-Guijosa MA. Labora- toma cutáneo secundario a mieloma múltiple.
torios Fátima de Michoacán, Patología Clínica. Castellanos-Aguirre CA, Sandival-Hermosillo F,
Velasco-Rojas MA, Urbina-Aragón KA, Vega-
632 Eltrombopag en pacientes con tromboci- Ruiz A. Centro Médico Nacional de Occidente,
topenia inmune primaria crónica como terapia IMSS, Guadalajara, Jalisco.
puente a segunda línea. Campos-Cabrera G.
Campos-Cabrera V, Campos Cabrera S, Cam- 656 Resultados del primer estudio multicén-
pos-Villagómez JL. Laboratorios Fátima de trico en el ISSSTE de enfermos con mieloma
Michoacán, Hematología y Banco de Sangre. múltiple de novo atendidos con tres esquemas
diferentes de tratamiento. Alvarado-Ibarra M1,
633 Eltrombopag en trombocitopenia por Pérez-Zúñiga J2, Hernández-Ruiz E3, Paredes-
virus de la hepatitis C. Campos-Cabrera Lozano E4, Ron-Guerrero C5, Álvarez-Vera J1,
G, Campos-Cabrera V, Campos Cabrera S, Ortiz-Zepeda M1, Ramírez-Romero F3, Ramos-
Campos-Villagómez JL. Laboratorios Fátima de León E1, Resendiz-Olea R2. 1 Centro Médico
Michoacán, Hematología y Banco de Sangre. Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, México DF; 2

www.nietoeditores.com.mx
150
Fe de erratas

Hospital Regional Ignacio Zaragoza, México DF; González-Pedroza ML, Tavera-Rodríguez MG,
3
Hospital Regional Presidente Juárez, Oaxaca Goldbard-Rochman D, Monsivais-Orozco A.
Oax; 4 Hospital Regional 1 de Octubre, México Instituto Nacional de Pediatría, México DF.
DF; 5 Hospital General, Tepic Nayarit.
740 Asociación de mieloma múltiple con mielo-
659 Aplasia pura de serie roja reporte de casos. fibrosis. Cano-León AML, Rodríguez-González
Hernández-Ruiz E, Perez-Zúñiga JM, Aquino- MG Hernández-Caballero A, Vela-Ojeda J,
Salgado JL, Reséndiz-Olea R, Martínez-Ibarra J, Rodríguez-González MG. Centro Médico Na-
Martínez-Rios A. Hospital Regional de Alta Espe- cional La Raza, IMSS, México DF.
cialidad de Oaxaca. Hospital Regional General
Ignacio Zaragoza, ISSSTE CDMX. 745 Neutropenia febril de alto riesgo: resulta-
dos con distintos esquemas de antibióticos en
681 Prevención de la enfermedad injerto con- mayores de 15 años. López-Hernandez MA,
tra huésped ocular mediante administración Alvarado-Ibarra M, Báez-Islas PE. Centro Médico
de ciclosporina tópica en pacientes receptores Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, México DF.
de trasplante alogéncio no mieloablativo de
células hematopoyéticas. Cantú-Rodríguez OG, 746 Eficacia y seguridad de dos esquemas
Vázquez-Mellado de Larracoechea A, González- de quimioterapia de rescate en pacientes
Treviño JL, Herrera-Rojas MA, Pérez-Garza DM, con recaída de leucemia aguda linfoblástica.
Martínez-Garza DM, Gutiérrez-Aguirre CH, Alvarado-Ibarra M. Tapia-Enríquez A, Álvarez-
Pérez-Jaime JC, Mancías-Guerra MC, González- Vera J, Ortiz-Zepeda S, Jiménez-Alvarado R,
Llano O, Gómez-Almaguer D. Universidad Ramos-León E. Centro Médico Nacional 20 de
Autónoma de NL. Noviembre, ISSSTE, México DF.

695 Anemia hemolítica autoinmune por anti- 747 Características clínicas de pacientes con
cuerpos calientes: estudio retrospectivo sobre enfermedad de von Willebrand atendidos
características clínicas, biológicas y respuesta en el Hospital Infantil de México Federico
a tratamiento. Experiencia de 23 años en el Gómez de 2010 a 2014. Pulido-Sánchez SG,
INCMNSZ. Hernández-Company A, Anguiano Castillo-Martínez ID, Velázquez-Marmolejo L,
V, Tuna-Aguilar E. Instituto Nacional de Ciencias Moreno-González AM Hospital Infantil de Mé-
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México DF xico Federico Gómez, México DF.

736 Neoplasia blástica de células dendríticas 749 Características epidemiológicas de pa-


plasmocitoide en el Instituto Nacional de Can- cientes con linfoma de la zona marginal en un
cerología. Reporte de caso. Perez-Gómez KD, centro de referencia mexicano. Cárdenas-Araujo
Barrera-Carmona CC, Rivas-Vera MS, Labardini- D, Téllez-Hinojosa CA, Gómez-Almaguer D.
Méndez JJ. Instituto Nacional de Cancerología, Universidad Autónoma de NL.
México DF.
752 Pregabalina versus gabapentina para el
739 Respuesta al tratamiento en dos pacientes tratamiento de neuropatía periférica secunda-
con leucemia eosinofilica crónica en el Ser- ria a quimioterapia en pacientes con mieloma
vicio de Hematología Pediátrica del Instituto múltiple. Alvarado-Ibarra M, García-Camacho
Nacional de Pediatría. Estefania-Villagómez AS, Báez-Islas PE. Centro Médico Nacional 20
V, Paredes-Aguilera RA, López-Santiago N, de Noviembre, ISSSTE, México DF.

151
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

772 Linfoma no Hodgkin de células T angioinmu- 820 Determinación de los polimorfismos


noblástico. Pérez-Gómez KD, Barrera-Carmona C3435T y C421A de los genes ABCB1 y ABGC2
CC, Aguilar-Rodríguez M, Tena-Iturralde MF, en pacientes con LAM. García-Laguna AI,
Rivas-Vera S, Labardini-Méndez JJ. Instituto Na- Olarte-Carrillo I, Cerón-Maldonado R, De la
cional de Cancerología, México DF. Cruz-Rosas A, Mendoza-Salas I, Ramos-Peña-
fiel CO, Miranda-Peralta E, Collazo-Jaloma J,
777 Respuesta al tratamiento con quimioterapia Mendoza-García E, Nacho K, Martínez-Tovar A.
intensiva e inhibidor de la tirosina cinasa en Hospital General de México, México DF.
pacientes con leucemia linfoblástica aguda con
cromosoma Filadelfia positivo. Gallardo-Már- 821 Evaluación del uso de hemoderivados en
quez SI, Paredes-Aguilera RA, López-Santiago niños en un hospital de tercer nivel. Cazares-
N, González-Pedroza ML, Tavera-Rodríguez Perales ED, Gonzáles-Llano O, Chávez-Vidales
MG, Goldbarg-Rochman D, Monsivais-Orozco D, Ramos-Criz C, Rocha-González V, Jaime-
A. Instituto Nacional de Pediatría, México DF. Pérez JC, De la O-Cavazos M, Pérez-Chávez
F, Martínez Manautou LE, Avilés-Rodríguez
791 Linfoma de Hodgkin con involucro óseo al LE, Guzmán-Gallardo F, Gómez-Almaguer D,
diagnóstico. Reporte de caso y revisión de la Villarreal-Martínez L Universidad Autónoma
literatura. Pérez-Gómez KD, Barrera-Carmona de NL.
CC, Rivas-Vera MS, Labardini-Méndez JJ. Institu-
to Nacional de Cancerología, México DF. 822 Efecto del clorhidrato de metformina en la
expresión de los genes de resistencia a drogas
803 Prevalencia de anemia ferropénica en lactan- (ABCB1 y ABCG2) en líneas celulares. Martínez-
tes de 6 a 18 meses de edad en control del niño Tovar A, Olarte-Carrillo I, Cerón-Maldonado R,
sano. Rodriguez-Reyes DL, Martínez-Manautou LE, Mendoza-Salas I, García-Laguna AI, Miranda-
González-Llano O, Ramos-Cruz C, Jaime-Pérez JC, Peralta E, Collazo-Jaloma J, Nacho K, De la
Treviño-Garza C, Gómez-Almaguer D, Villarreal- Cruz-Rosas A, Mendoza-García E, Ramos P.
Martínez L. Universidad Autónoma de NL. Hospital General de México, México DF.

805 Determinación de los niveles de expre- 823 Utilidad de la escala CRASH en pacientes
sión de los genes de resistencia a multidrogas con leucemia aguda mieloide mayores de 65
(ABC-B1 y ABC-G2) en pacientes con leuce- años en el Instituto Nacional de Cancerología.
mias agudas y crónicas. Cerón-Maldonado R, Torres-Flores JC, Zapata-Canto NP. Instituto Na-
Martínez-Tovar A, Ramos-Peñafiel CO, Miranda- cional de Cancerología, México DF.
Peralta E, Mendoza-Salas I, García-Laguna AI,
De la Cruz-Rosas A, Collazo-Jaloma J, Mendoza- 825 Impacto del factor socioeconómico en
García E, Nacho K, Olarte-Carrillo I. Hospital el desarrollo de fiebre y neutropenia en el
General de México, México DF. paciente pediátrico con leucemia aguda. Cantú-
Alcocer G, González-Llano O, Treviño-Garza
807 Efectos adversos gastrointestinales por C, Damián-Hernández JG, Boland-Rodríguez
micofenolato post-trasplante de médula ósea. E, Martínez-Manautou LE, Villarreal-Martínez L.
Coronel-Ayala O, López-Hernández G, Núñez- Universidad Autónoma de NL.
del-Prado J, López-Santiago NC, Posada-Soto LG,
Morales-Coronado V. Hospital Ángeles Pedregal, 832 Traslocaciones complejas con t3922 po-
Ciudad de México. drían asociarse a toxicidad y pobre respuesta

152
Fe de erratas

a imatinib en pacientes con leucemia mieloide lajara, Jal; 4 CUCEI; Universidad de Guadalajara,
crónica. Reporte de casos. Tuna-Aguilar E, Guadalajara, Jal; 5 CUCS, Universidad de Gua-
Galván-López I, Couary-Aguilera P, Guadarrama dalajara, Guadalajara Jal.
E, Rivera R, Mutchinick-Baringoltz O. Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Sal- 851 Eficacia del factor estimulante de colonias
vador Zubirán, México DF. de granulocitos como expansor medular en
pacientes no hematológicos. Mancías-Guerra
839 Comparación de la viabilidad, presencia MC, González-Llano O, Rodríguez-Miranda SC,
de efectos adversos y reconstitución de la Brochier MMA, Martínez-Garza DM, Garza-
hematopoyesis en trasplante de células proge- Bedolla A, Valdés-Galván MJ, Cantú-Rodríguez
nitoras hematopoyéticas de sangre periférica, O, Gutiérrez-Aguirre CH, Cepeda-Cepeda MG,
utilizando dimetilsulfoxido al 10% vs 5%. Gómez-Almaguer D. Hospital Universitario Dr.
Acosta-Maldonado BL, Rivera-Fong L, Alfaro MA, José E. González, Universidad Autónoma de
Hernández-Alcántara A, Rivas-Vera S, Valero- Nuevo León, Monterrey NL.
Saldaña LM, Sánchez-Guerrero SA. Instituto
Nacional de Cancerología, México DF. 891 Correlación entre la prueba de nucleic
acid test (NAT) con la prueba serológica por
841 Caso clínico linfoma de Hodgkin con diag- inmunoflorescencia para los virus VIH, VHB
nóstico diferencial de histiocitosis de células de y VHC en donadores de la Ciudad de México.
Langerhans. Cano-León AML, Ramos-Salazar P, Ramírez-Carreón JS. Escuela Nacional de Cien-
Rodríguez-González MG, Hernández-Caballero cias Biológicas-IPN, México DF.
A, Vela-Ojeda J. Centro Médico Nacional La
Raza, IMSS, México DF. 894 Medroxiprogesterona más bezafibrato en
el tratamiento de pacientes con leucemia aguda
846 Tromboprofilaxis y ensayo de generación de mieloide del viejo no aptos para quimioterapia
trombina en pacientes con trombofilia primaria intensiva. Montaño-Figueroa E. Hospital General
y trombosis recurrente. Luna-Záizar H1, Jaloma- de México, México DF.
Cruz AR2, González-Moncada AI3, Padilla-López
EL 4, Padilla-Romo MGZ 5, Gómez-Espinoza 907 Linfoma folicular con recaída extranodal a piel
B4, Macías-López G4. 1 CUCEI/Universidad de cabelluda. Cano-León AML Rodríguez-González
Guadalajara, Guadalajara Jal; 2 CIBO-IMSS, MA, Hernández-Caballero A Vela-Ojeda J. Centro
Guadalajara Jal; 3 UMAE, CMNO, IMSS, Guada- Médico Nacional La Raza, IMSS, México DF.

153
Voces de médicos y pacientes
Rev Hematol Mex. 2016 abr;17(2):154-156.

De los médicos y los pacientes


On doctors and patients.
Guillermo J Ruiz-Delgado

En 1949, Asher publicó un artículo titulado Los 7 pecados de la


medicina, en el que ofreció lo siguiente. Escribo y agrego algunas
otras prácticas de los médicos, de los pacientes y de su entorno.

Oscuridad, refiriéndose al uso de un lenguaje complejo en las


publicaciones médicas.

Crueldad, considerada en dos subgrupos: la mental, del médi-


co, al ignorar los sentimientos, la angustia y la preocupación
del enfermo; y la física, al realizar maniobras con brusquedad,
rudeza o ambas. La comunicación adecuada del médico con el
paciente, familiares, o ambos; práctica muchas veces abandona-
da por algunos y que es fundamental para una óptima relación
médico-paciente.

Mala educación; es decir, la falta de “buenas maneras” para


dirigirse a los pacientes, para escucharlos con atención y empa-
tía, para darles la confianza y el apoyo moral que su condición
anormal requiere. Además, la escasa educación de determinados
pacientes para dirigirse al médico y su grupo; costumbre cada
vez más recurrente. La combatividad de los enfermos hacia los
médicos, por malas experiencias con otros médicos, es común
Centro de Hematología y Medicina Interna, Puebla,
y provocan la medicina defensiva. México.

Recibido: enero 2016


La pérdida de las buenas maneras y del respeto entre médicos Aceptado: marzo 2016
y el personal de salud, la soberbia, la envidia y el egocentrismo
Correspondencia
extremo son nauseabundos. Dr. Guillermo J Ruiz Delgado
gruiz2@clinicaruiz.com
Superespecialización, con la consiguiente pérdida de la percep-
Este artículo debe citarse como
ción del enfermo como ser humano completo, que se transforma Ruiz-Delgado GJ. De los médicos y los pacientes. Rev
en un caso de enfermedad hepática o renal. Hematol Mex. 2016 abril;17(2):154-156.

154 www.nietoeditores.com.mx
Ruiz-Delgado GJ. De los médicos y los pacientes

El uso incorrecto de la tecnología, que con algu- rios médicos irrisorios, no proporcionales a la
nas aplicaciones desea reemplazar la consulta profesión, impuestos por las mismas empresas,
médica. La adecuada observación, palpación, en donde éstas alientan a los médicos a recetar
auscultación y examen son fundamentales para medicamentos infundados, exclusivos de las
un diagnóstico certero, que requiere de manera mismas.
obligatoria la presencia física del médico y del
enfermo. Desorientación, en donde el médico se afana por
aprender hasta los más mínimos detalles de un
Amor a lo raro, que se expresa sobre todo en tema en específico, pero no es capaz de percibir
instituciones de tercer nivel y de investigación, una esplenomegalia grado I.
donde frente a un caso de fiebre de diagnóstico
difícil, se piensa primero en un glucagonoma Discriminación, cuando el médico brinda un
que en tuberculosis o paludismo. trato más amable y preferencial al paciente en su
consulta particular que al enfermo que atiende
Estupidez común, que es exactamente lo opuesto en un servicio asistencial. Por el contrario, la
al sentido común. Muy en boga en la actualidad discriminación del paciente hacia el médico y
por la desorbitada mala información obtenida el personal de salud por su edad, raza o sexo,
por los enfermos mediante Internet, en donde el cada vez es más frecuente; injustificadamente
sentido común no siempre prevalece. tolerada, que hay que eliminar y reportar.

Pereza, que puede ser física o mental y que se Barbarismo en el lenguaje, lo que refleja la
manifiesta por la omisión de ciertos exámenes. ignorancia de la riqueza del idioma castellano.

El doctor Luis Sánchez Medal, en 1960, agregó Asimismo, la influencia de la industria far-
cuatro conceptos: macéutica para prescribir medicamentos
innecesarios, poco efectivos y de alto costo, a
Afán de lucro, que se explica por sí mismo. cambio de patrocinios o dádivas alimenticias,
Colegas sin ética que cobran honorarios es otra trasgresión en la que algunos médicos
exagerados por procedimientos o atenciones no éticos incurren de manera repetida. Los
menores, sin ninguna instancia que los regule médicos pagados por la industria para dictar
y sancione. Abuso del médico hacia el pa- conferencias seudoacadémicas, en las que el
ciente ignorante de conocimientos médicos. material docente les es otorgado por la misma
Cirugías inútiles, estudios y procedimientos compañía. Es muy lamentable que la manipu-
innecesarios, hospitalizaciones prolongadas lación de la bibliografía médica por parte de la
e injustificadas, diagnósticos inventados, industria farmacéutica sea una actividad real,
etcétera. Los cobros desmedidos de grupos frecuente y poco conocida.
hospitalarios privados con ideologías mercan-
tilistas son insostenibles y lastimosas para la Las aseguradoras de servicios médicos que
gran mayoría de los enfermos. imponen tabuladores injustos a sus médicos
de convenio y con frecuencia incumplen los
Los consultorios en farmacias, cuyo objetivo pagos en tiempo y forma, cuando, en la cara
es loable, pero en realidad los médicos que los opuesta, las pólizas son ventajosas para esos
atienden no siempre están titulados, honora- consorcios.

155
Revista de Hematología 2016 abril;17(2)

Como es bien conocido, algunos grupos médicos BIBLIOGRAFÍA


y ciertos servicios de salud, privados y públicos, 1. Pérez-Tamayo R. Etica médica laica. México: Fondo de
son grandes infractores de la ética médica. Por Cultura Económica, El Colegio Nacional, 2002.
ello, invitémoslos a que recuperen y pregonen 2. Ruiz-Argüelles GJ. Reflexiones sobre las relaciones entre
los valores y principios morales de la ética mé- médicos e industria farmacéutica. Rev Invest Clín Méx
1997;49:79-80.
dica, en beneficio de la buena medicina y de
3. Ruiz-Argüelles GJ. Sobre las lentejas, los profesionales de
la humanidad. No permitamos que las malas
la salud y la industria farmacéutica. En: Narrativa Médica
prácticas desprestigien y agravien la más bella en los 150 años de la Academia Nacional de Medicina
y noble de todas las profesiones. 2014;1:225-228.

156
Normas para autores

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron
Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl J Med y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los
1997;336:309-15) y se ajustan a las siguientes normas: medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres ge-
néricos, dosis y vías de administración.
1. El texto debe enviarse por correo electrónico a la atención del Editor:
gruiz1@clinicaruiz.com. c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repi-
Las secciones se ordenan de la siguiente manera: autores, adscrip- ta en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o
2.
ciones, dirección para envío de correspondencia al editor resuma las observaciones importantes.
d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estu-
3. La extensión máxima de los originales será de 15 hojas, de los casos
dio. No repita pormenores de los datos u otra información ya pre-
clínicos 8 hojas y cuatro figuras o cuadros. Las revisiones no excede-
sentados en las secciones previas. Explique el significado de los
rán 15 hojas.
resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para
Si todos los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una
la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones
misma institución el nombre de ésta se pondrá una sola vez y al final.
con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones
La identificación de los autores deberá hacerse con números en
superíndice. generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Pro-
ponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello.
4. Todo el material gráfico (cuadros, figuras y fotografías) deberá ser de e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguien-
calidad (nitidez y enfoque) para que su reproducción sea excelente. Se do el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en
recomienda incluir todo tipo de ilustración enseguida de las referencias
el texto colocando los números en superíndice y sin paréntesis).
bibliográficas.
Cuando la redacción del texto requiera puntuación, la referencia
5. Las gráficas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profe -
será anotada después de los signos pertinentes. Para referir el
sionalmente o elaborarse con un programa de cómputo y adjuntarlas
nombre de la revista utilizará las abreviaturas que aparecen enlis-
al mismo archivo del texto.
tadas en el número de enero de cada año del Index Medicus. No
6. Los cuadros (y no tablas) deberán numerarse con caracteres arábigos.
debe utilizarse el término “comunicación personal”. Sí se permite,
Cada uno deberá tener un título breve; al pie del mismo se incluirán
en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un texto ya
las notas explicativas que aclaren las abreviaturas poco conocidas. No
aceptado por alguna revista, pero cuando la información provenga
se usarán líneas horizontales o verticales internas. Todos los cuadros
de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, ci-
deberán citarse en el texto.
tarse como “observaciones no publicadas”. Se mencionarán todos
7. Tipo de artículos: la revista publica artículos originales en el área de
los autores cuando éstos sean seis o menos, cuando sean más
investigación clínica o de laboratorio, editoriales, artículos de revisión,
se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o
biotecnología, comunicación de casos y cartas al editor. Se reciben
et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un
artículos en los idiomas español e inglés.
suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial.
8. Resumen no mayor de 250 palabras, y deberá estar estructurado en
La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de re-
antecedentes, material y método, resulta dos y conclusiones. Con esta
vista:
estructura se deberán enunciar claramente los propósitos, procedimien-
Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de
tos básicos, metodología, principales hallazgos (datos concretos y su
relevancia estadística), así como las conclusiones más relevantes. Al la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex
final del resumen proporcionarán de 3 a 10 palabras o frases clave. 1992;57:226-229.
Enseguida se incluirá un resumen (abstract) en inglés. Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma:
Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervan-
9. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés.
tes, 1991;120-129.
10. Texto. Deberá contener antecedentes, material y métodos, resultados
Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del
y discusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación.
capítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro,
Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revi -
año y páginas.
sión y editoriales no utilizarán este formato.
11. Transmisión de los derechos de autor. Se incluirá con el manuscrito
a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Re-
una carta firmada por todos los autores, conteniendo el siguiente pá-
suma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione
rrafo: “El/los abajo firmante/s transfiere/n todos los derechos de autor
las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión
a la revista, que será propietaria de todo el material remitido para pu-
extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que
blicación”. Esta cesión tendrá validez sólo en el caso de que el trabajo
está dando a conocer.
sea publicado por la revista. No se podrá reproducir ningún material
b) Material y método. Describa claramente la forma de selección publicado en la revista sin autorización.
de los sujetos observados o que participaron en los experimen-
tos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos).
Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabri- Revista de Hematología se reserva el derecho de realizar cambios o
cante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes introducir modificaciones en el estudio en aras de una mejor comprensión
para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido. Los artículos
Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son y toda correspondencia relacionada con esta publicación pueden dirigirse
bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente al e-mail: gruiz1@clinicaruiz.com
Author requirements
Manuscripts should be made following recommendations of the Interna- b) Materials and methods. Describe clearly in the selection the way
tional Committee of Medical Journal Editors (N Engl J Med 1997;336:309- you selected the observed subjects or those who participated in the
15) and adjusted to the following guidelines: experiments (patients or laboratory animals, including controls).
Identify methods, devices (name and address of the manufacturer
1. The document printed in letter size (21 × 27 cm) sheets must be de- in parentheses) and detailed procedures for others to reproduce
livered, using double-spacing, along with its with corresponding com- the results. Briefly explain formerly published methods which are
puter disk data and indicating the article’s title on the label, leading not widely known, describe new or substantially modified methods,
author’s name and computer program with version. (e.g., Estrogen and manifesting the reasons why you used them and assessing their
climaterium. Guillermo Martínez. Word 6.0). limitations. Identify every single medication and chemical product
Sections are ordered in the following form: page title, structured ab- used, with generic name, dose and route of administration.
stract, summary, introduction, materials and methods, results, discus- c) Results. Present them following in a logical sequence. Do not re-
sion, references, tables and captions. peat data from tables or figures within the text; just emphasize or
3. The maximum extension of originals will be 15 pages, for clinical cases summarize the pertinent observations.
8 pages, and four for figures or tables. Reviews will not exceed 15 d) Discussion. Emphasize new and important aspects of the study. Do
pages. not repeat details in the data or other information previously mentioned
The first page will contain the full title of the article, not exceeding 85 in other sections. Explain the meaning of the results and their
characters, the names of the authors, services or departments and limitations, including their consequences for future research. Establish
institution(s) they belong to and the leading author’s address. If all the the connection of the conclusions with the study objectives and refrain
authors belong to different services of the same institution, their name from making general statements and making conclusions without
will be mentioned only once at the end. Authors identification should be support. Suggest a new hypothesis when it is justified.
done superscript Arabic numbers. e) References. Number the references consecutively following the
4. For identification, each page of the article should have, on the upper appearance order in the text (identify the references within the
left corner, the initial of the name and last name of the leading author, text with superscript numbers without parentheses). When the text
and on the upper right corner, the consecutive page number. needs punctuation, the reference will be annotated after the perti-
5. All graphic material should be sent in slides, black-and-white, sharp nent signs. To refer the name of a journal use abbreviations listed
and clearly defined. In the slide frame write in ink the code word to every year in the January number of the Index Medicus. The term
identify the article, the figure number, last name of the leading author “personal communication” should not be used. On the other hand,
and with an arrow the top part of the figure will be marked. If the slide it is allowed to use the expression “in press” when it refers to an
includes material formerly published, it should come with the written already accepted text by some journal, but when the information
authorization of the copyright holder. comes from texts sent to a journal which has not accepted it yet, it
6. Graphs, drawings and other illustrations should be professionally should be referred to as “non-published observations”. All authors
drawn or made by computer and attached in the same disk the text should be mentioned when there are six or less, when there are
writing is, on the label written the program used. more, add the words and cols. (in the case of national authors) or
7. Tables (and non-charts) should be numbered with Arabic numbers. et al. (if foreigners). If the cited article is located in a supplement,
Each should have a brief title; the footnotes will include explanatory add suppl X between the volume and the initial page.
notes to clarify abbreviations poorly known. Do not use horizontal or In the case of a journal, bibliographic citations will be ordered in this
vertical inner lines. All tables should be quoted in the text. way:
8. Type of articles: the journal publishes original articles in the area of Torres BG, García RE, Robles DG et al. Late complications of diabetes
clinical or laboratory research, editorials, review articles, biotechnolo- mellitus of pancreatic origin. Rev Gastroenterol Mex 1992; 57:226-229.
gy, case communications and letters to the editor. Articles are received In the case of books or monographs, reference will be:
in Spanish and English languages. Hernández RF. Anatomy manual. 2nd edition. Mexico: Méndez Cer-
9. Summary. The second page will include a summary, no longer than vantes, 1991; 120-129.
250 words and will be structured in background, materials and meth- In the case of a book chapter, indicate the author(s) in the chapter, the
ods, results and conclusions. Following this structure, purposes, basic name of the chapter, city of the publishing house, the book’s editor,
proceedings, methodology, main outcomes (hard data and statistical year and pages.
significance), and most relevant conclusions. At the end of the sum- 12. Transfer-of-copyright. Along with the manuscript, deliver a letter sig-
mary there will be 3 to 10 keywords or sentences. Following this, an ned by all the authors, with the following paragraph: “The undersigned
abstract written in English will be provided. author(s) transfer all copyrights to the journal, which will be the holder
10. Abstract. This is the right translation of the summary to English. of all submitted material for publication”. This transfer will be valid only
11. Text. Text should contain introduction, materials and methods, results in the case that the journal publishes the paper. No material can be
and discussion, if this is an experimental or observational article. Other reproduced without the journal’s authorization.
articles, like case communications, review articles and editorials will 13. We recommend to include citations from Mexican or Latin American
not use this format. authors in the bibliographic references.
a) Introduction. Briefly express the purpose of the article. Summarize
the logic grounds of the study or observation. Quote only strictly Hematologia reserves the right to make changes or include modifications
pertinent references, without making a extensive review of the to- in the study in order of better understanding of such, without modifying its
pic. Do not include data or conclusions of the job you are making content. Articles and all mailing relating with this publication should be ad-
known. dressed to the following e-mail: articulos@nietoeditores.com.mx
gruiz1@clinicaruiz.com

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