UNIVERSIDAD ALAS PERUANAS

FILIAL AREQUIPA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Y CIENCIAS DE LA

SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

GUÍA DE PRÁCTICAS DE FARMACOCINÉTICA

MG. YANET BERTHA ROJAS AZCUE

AREQUIPA – 2018
 PRÁCTICA N° 01

BIOSEGURIDAD EN EL LABORATORIO FARMACÉUTICO

I OBJETIVO

 Aplicar conceptos de bioseguridad en el desarrollo de las prácticas de

laboratorio.
 Reconocer la importancia del trabajo en equipo

II FUNDAMENTO

La bioseguridad incluye normas universales preventivas, destinadas a

mantener, controlar y reducir factores de riesgos laborales procedentes de
agentes biológicos, físicos o químicos, entre otros, las cuales están
encaminada a lograr actitudes y conductas que prevengan impactos nocivos
y que aseguren que el desarrollo o producto final de dichos procedimientos
no atenten contra la salud y seguridad del personal docente, no docente,
estudiantes, usuarios externos y el ambiente.

PRINCIPIOS DE LA BIOSEGURIDAD

La Bioseguridad tiene tres pilares que sustentan y dan origen a las normas
generadas. Estos son: Universalidad, Barreras de protección y Medidas de
eliminación.

Universalidad: Todo el personal debe seguir las precauciones estándares

rutinariamente para prevenir accidentes que puedan ocurrir dentro del
laboratorio, sin importar el grado de complejidad del mismo.
Uso de barreras: Comprende el concepto de evitar la exposición directa al
material manipulado, mediante la utilización de materiales adecuados que se
interpongan al contacto de los mismos.
Medios de eliminación de material contaminado: Comprende el conjunto
de dispositivos y procedimientos adecuados a través de los cuales los
materiales utilizados en el desarrollo de prácticas académicas, investigación
y proyección social son depositados y eliminados sin riesgo.

NORMAS DE SEGURIDAD EN EL LABORATORIO

• Llegar puntualmente al laboratorio

• Ingresar al laboratorio debidamente uniformado y con los equipos de

protección personal.

• Entrar al laboratorio en forma ordenada, dejar las carteras, mochilas, libros

y otros objetos personales en el lugar que se les indique.

• El mandil blanco debe estar puesto durante las prácticas y debe estar
cerrado.

• Antes de comenzar las prácticas limpiar y desinfectar las superficies de

trabajo, al finalizar hacer lo mismo.

• Lavarse las manos con agua y jabón antes de realizar las actividades
programadas, antes de salir del laboratorio y cada vez que se requiera al
manejar materiales que se sabe o se sospecha que son contaminantes.

• Evitar llevar al laboratorio accesorios que podrían ser fuente de

contaminación (por ejemplo maquillaje, joyas).

• El cabello debe estar recogido con los dos gorros.

• Está terminantemente prohibido comer, beber, fumar, almacenar comida,

objetos personales o utensilios, aplicarse cosméticos ni ponerse o quitarse
lentes de contacto en ningún área del laboratorio.

• Es necesario conocer el manejo de todos los equipos y reactivos a emplear

antes de iniciar las actividades indicadas en la práctica, en caso contrario
preguntar al docente.
• Los mesones deben estar limpios, ordenados y solo debe estar el cuaderno
de apuntes y los materiales necesarios para la práctica.

• Al terminar las práctica devolver los materiales, reactivos, instrumentos,

debidamente limpios a la persona responsable.

• Tener la precaución de no usar ningún reactivo que no esté debidamente

identificado, verificar las etiquetas de los mismos y estar seguro de cómo
emplearlo.

• Reportar inmediatamente cualquier accidente al profesor (derrame de

material contaminado, heridas, quemaduras, etc.), ninguno puede ser
catalogado como menor.

CUESTIONARIO

1.- Indique qué tipos de extintores existen, mencione los pasos para el
manejo de éstos.

2.- Haga un listado de ácidos y bases fuertes y débiles, con sus respectivas
fórmulas químicas.

3.- Dibuje y mencione los símbolos de peligrosidad de los productos

químicos.
 PRÁCTICA N° 02

MANEJO DE UNIDADES EN FARMACOCINÉTICA

I OBJETIVO

 Comprender la importancia del manejo de unidades en

farmacocinética.
 Aplicar las unidades en farmacocinética en la resolución de
problemas.

II FUNDAMENTO

FARMACOCINÉTICA: Es la rama de la farmacología que se ocupa

especialmente de aquellos procesos a los cuales un fármaco será
sometido en su paso por el organismo. Estudia pormenorizadamente
lo que sucede desde que el fármaco es administrado por primera vez
hasta su total eliminación del cuerpo. Pera ello utiliza los siguientes
conceptos.

 Concentración Plasmática máxima (Cmax): Es la máxima

concentración o pico que una determinada droga alcanza después de
ser administrada en un individuo.
 Tiempo Máximo (Tmax): Es el tiempo en el que se alcanza la Cmax.
 Área Bajo la Curva (AUC): Cantidad total absorbida de una droga.
 CME: Concentración Mínima Eficaz o terapéutica.
 CMT: Concentración Mínima Tóxica.
 PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS, DEFINICIÓN ABREVIATURA Y
UNIDADES DE MEDIDA

Parámetro Definición Abreviatura Unidad de

medida

Biodisponibilidad Porción de la dosis administrada F µg o ng. h /

que alcanza el compartimiento mL
central

Semivida de Tiempo en que se absorbe un 50% T1/2ab Minutos,

absorción de la dosis administrada horas o días

Área bajo la curva Suma de trapezoides y triángulos, AUC µg o ng. h /

concentración cuyos lados son tiempos o mL
versus tiempo concentraciones, ubicados por
debajo de la curva concentración
vs tiempo
Concentración La máxima concentración obtenida Cmax En general
máxima en plasma, en el humor o tejido en que se µg/mL o
suero, humor o midan las concentraciones de ng/mL
tejido droga

Tiempo máximo Tiempo al que se alcanza la Tmax Minutos,

máxima concentración en el humor horas o días
o tejido en que se midan las
concentraciones

Semivida de Tiempo en que se elimina un 50% T1/2ß Minutos,

eliminación de la concentración existente en horas o días
plasma o el humor o tejido en que
se determinen las concentraciones

Clearance Volumen de humor corporal (por Cl mL/min, L/h,

ejemplo plasma) que es depurado mL/h
de la droga estudiada por unidad
de tiempo

Constante de orden Constante de eliminación no Ko mg/h

cero dependiente de la cantidad de
fármaco

Constante de orden Constante de eliminación Ke 1/t o H-1

uno dependiente de la cantidad de
fármaco

Concentración Cantidad de fármaco por unidad de C µg o

plasmática volumen ng.h/mL

Volumen de Volumen fisiológico en el que está Vd L

distribución disuelto el fármaco
ECUACIONES FARMACOCINÉTICAS:

Vd = Dosis / Co

Ke = 0.693 / T ½

T1/2 = 0.693 / Ke

Cl = Vd x Ke

BIODISPONIBILIDAD: Velocidad y magnitud con la que un principio activo

es absorbido y está disponible en el lugar de acción para producir su efecto
farmacológico.

EQUIVALENTES FARMACÉUTICOS: So dos productos que contienen el

(los) mismos principio (s) activo(s) en igual concentración, en similar forma
farmacéutica para la misma vía de administración y cumplen con los
requisitos establecidos en la farmacopea (identidad, potencia, pureza,
uniformidad de contenido, velocidad de disolución, etc). La equivalencia
farmacéutica cuali / cuantitativa no garantiza la misma eficacia y seguridad
terapéutica por tanto NO implica bioequivalencia.

BIOEQUIVALENCIA: Es un término usado en farmacocinética para describir

la equivalencia terapéutica que se espera de dos formulaciones
farmacéuticas.

EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS: Son equivalentes farmacéuticos que no

tienen diferencia significativa entre sus biodisponibilidades, es decir son
bioequivalentes. La bioequivalecia sugiere equivalencia terapéutica y por
tanto, intercambiabilidad con el original sin riesgo para el paciente.
PROBLEMAS
1.- Calcular el tiempo de vida media por el método gráfico, en base a los
siguientes datos de concentración plasmática vs tiempo.
Tiempo Nivel plasmático
(h) (µg/mL)
0 200
2 100
4 50
6 25
8 12.5
10 6.25
3.- Se administra a un paciente 200 mg de un fármaco, la concentración plasmática
en el tiempo se muestra en el siguiente cuadro:
Tiempo Nivel plasmático
(h) (mg/mL)
0.5 40
1 20
2 10
3 5
4 2.5
Realizar la representación gráfica con los datos y determinar el tiempo de vida
media y la constante de eliminación.
3.- Cuando se administran 500 mg de un fármaco por vía IV a un paciente, la
concentración plasmática resultante es 15 mg/mL. Calcular el volumen de
distribución.
 PRÁCTICA N° 03

CINÉTICA DE PRIMER Y SEGUNDO ORDEN

I OBJETIVO

 Analizar y comprender los pasos para la elaboración de esquemas de

primer y segundo orden.

II FUNDAMENTO

La ecuación de Noyes-Whitney fue formulada en 1897 por Arthur Amos

Noyes y Willis Rodney Whitney. Dicha ecuación describe la velocidad del
proceso de disolución de una sustancia (normalmente aplicado a fármacos)
en medio líquido.

Para que un fármaco pueda ser absorbido es necesario que se encuentre en

solución, por lo que la forma farmacéutica ejerce influencia en la liberación
del fármaco y por ende en los niveles plasmáticos obtenidos.

DISOLUCIÓN

Proceso por el cual una sustancia sólida entra al disolvente para

obtener una solución.
Proceso por el cual una sustancia sólida se disuelve solubilización vs
disolución
- Solubilización, proceso por el cual una sustancia pura se disuelve
- Disolución, proceso por el cual una sustancia impura se disuelve
DESCRIPCIÓN ESQUEMÁTICA DE LA DISOLUCIÓN DEL FÁRMACO

DISOLUCIÓN. ECUACIÓN DE NOYES WHITNEY

dC/dt = -KS (Cs - C)

Donde:
dC/dt = Velocidad del proceso de disolución
K = Constante de velocidad que depende de las condiciones experimentales.
S = Superficie del sólido
Cs = Concentración de saturación del fármaco en el medio de disolución.
C = Concentración del fármaco en el medio de disolución a tiempo t
La velocidad del proceso de disolución se puede simplificar, bajo
determinadas condiciones, en:
dC
------------ = - K1 . S
dt

La cinética de primer orden implica que la superficie (S) del fármaco expuesta
al medio de disolución en función de la cantidad de fármaco remanente, sin
disolver.

S = k . (Q ∞ - Q)
La ecuación de Noyes - Whitney que explica el proceso de disolución de los
fármacos, cuando la cinética e de orden uno, queda simplificada a la
ecuación:

dQ
------------ = - Kd . (Q ∞ - Q)
dt

La integral de la expresión diferencial es una ecuación exponencial:

(Q ∞ - Q) = Q ∞ . e – Kd ( t – to )

Donde:
Q ∞ = Es la cantidad de fármaco disuelta a tiempo finito, que coincide con la
dosis si la disolución es total.
Q = Es la cantidad de fármaco disuelta a cada tiempo.
(Q ∞ - Q) = Es la cantidad de fármaco remanente en el lugar de disolución.
K d = Es la constante de disolución
Esta ecuación se puede expresar en su transformada logarítmica:

ln (Q ∞ - Q) = ln Q ∞ – Kd ( t – to )

O bien se puede manejar más fácilmente como logaritmos decimales:

ln (Q ∞ - Q) = ln Q ∞ – Kd ( t – to )/ 2.3

De acuerdo a estas ecuaciones se puede determinar la constante de

disolución que rige el proceso.

EJERCICIOS

1.- En el estudio de velocidad de disolución de unos comprimidos de

ibuprofeno de 400 mg, se obtuvieron los siguientes datos, que
corresponden a los valores medios de fármaco disuelto. Calcular la
contante de disolución que rige el proceso, suponiendo que sigue una
cinética de orden uno.
 Tiempo (min) Q (mg)
1 58,80
2 108, 96
5 219,37
10 318,43
15 363,16
20 383,37
25 392,49
30 396,61
35 398,47
40 399,31
45 399,69
50 399,86
55 399,94
60 399,97

Resolución:

En primer lugar debe representarse el perfil de disolución de los

comprimidos, utilizando las cantidades de fármaco disueltas acumuladas
frente a tiempo.
Para calcular la constante de disolución (Kd) trabajamos con los logaritmos
naturales de la cantidad de fármaco remanente en el lugar de disolución:
[ln (Q ∞ - Q)]
Tiempo (min) Q (mg) Q ∞ - Q (mg) ln (Q ∞ - Q)
1 58,80
2 108, 96
5 219,37
10 318,43
15 363,16
20 383,37
25 392,49
30 396,61
35 398,47
40 399,31
45 399,69
50 399,86
55 399,94
60 399,97
La representación gráfica de las cantidades no disueltas de fármaco frente a
tiempo es un perfil descendente.
Si al representar los datos correspondientes a ln (Q ∞ - Q) obtenidos a cada
tiempo es una línea recta, el proceso de disolución sigue una cinética de
orden uno.

Con los datos de logaritmo de cantidad de fármaco remanente en el lugar de

disolución [ln (Q ∞ - Q)] se realiza la regresión lineal frente al tiempo, y se
obtiene una recta cuya pendiente es la constante de disolución K d y cuya
ordenada en el origen es ln Q∞
Para estimar el valor de la constante únicamente se emplean los puntos del
perfil que no adquieren valores asintóticos (hasta t = 35 min).
Hallándose los parámetros de la regresión lineal
Pendiente
Ordenada en el origen
Coeficiente de correlación
r2
En este caso la constante de disolución tiene un valor de: ………………..

La ecuación de primer orden que rige el proceso de disolución sería:

(Q ∞ - Q) = Q ∞ . e –

ln (Q ∞ - Q) = ln Q ∞ –
 PRÁCTICA N° 04

CINÉTICA DEL DICLOFENACO

I OBJETIVO

Explicar el protocolo de la cinética del Diclofenaco.

II FUNDAMENTO

Descripción:
El diclofenaco es un anti-inflamatorio no esteroídico que exhibe propiedades
anti-inflamatorias, analgésicas, antipiréticas en modelos animales.

Mecanismo de acción:
El mecanismo de acción del diclofenaco, como el de otros AINE, no se
conoce por completo, pero parece implicar la inhibición de las vías de las
ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) vías. El mecanismo de acción del
diclofenaco también puede estar relacionado con la inhibición de la
prostaglandina sintetasa.
Farmacocinética:
Después de una dosis oral, el diclofenaco se absorbe en 100% después de
la administración oral en comparación con la administración intravenosa,
medida por la recuperación de la orina. Sin embargo, debido al metabolismo
de primer paso, sólo alrededor del 50% de la dosis absorbida es disponible
sistémicamente. Después de la administración oral repetida, no se produce
acumulación del fármaco en plasma.
La presencia de alimentos retrasa la absorción y disminuye las
concentraciones plásmaticas máximas, pero no afecta la absorción global. El
diclofenaco presenta una fármacocinética lineal, siendo las concentraciones
plasmáticas proporcionales a las dosis.
El volumen aparente de distribución del diclofenaco de 1,3 L/kg.
El diclofenaco se une extensamente (> del 99%) a las proteínas séricas
humanas, principalmente a la albúmina. La unión a proteínas séricas es
constante en el intervalo de concentraciones (0,15 a 105 mg / mL) logrado
con las dosis recomendadas.
El diclofenaco se difunde dentro y fuera del fluido sinovial: la difusión dentro
de la articulación se produce cuando los niveles plasmáticos son más altos
que los del líquido sinovial, después de lo cual el proceso se revierte. Se
desconoce si la difusión en la articulación desempeña un papel en la eficacia
de diclofenaco.
El diclofenaco se elimina a través del metabolismo y la posterior excreción
urinaria y la biliar del glucurónido y los conjugados de sulfato de los
metabolitos.
La vida media terminal de diclofenaco sin cambios es de aproximadamente
2 horas.
Aproximadamente el 65% de la dosis se excreta en la orina y
aproximadamente el 35% en la bilis como conjugados de diclofenaco sin
cambios además de los cinco metabolitos identificados. Dado que la
eliminación renal no es una vía importante de eliminación de diclofenaco sin
cambios, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal
leve a moderada disfunción renal.

Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la inyección intramuscular de 75 mg de diclofenaco la absorción es
inmediata y las concentraciones plasmáticas máximas medias de 2.5
microg/ml (8 micromol/l) se alcanzan al cabo de 20 minutos.
Las concentraciones plasmáticas bajan rápidamente tras haber alcanzado un
pico después de una inyección intramuscular o de la administración de
comprimidos entéricos o supositorios.
El área bajo la curva de concentración plasmática es aproximadamente el
doble de la que se obtiene tras administración de la misma dosis por vía oral
o rectal, debido a que aprox. la mitad de la dosis absorbida es metabolizada
por el efecto de primer paso hepático cuando se administra por una de éstas
dos vías.
El perfil farmacocinético permanece inalterado tras administración repetida.
No se produce acumulación siempre que se respeten los intervalos de
dosificación recomendados.
Distribución El diclofenaco se fija en un 99.7% a proteínas plasmáticas,
principalmente a albúmina (99.4%).
El volumen aparente de distribución calculado es de 0.12-0.17 l/kg.
El diclofenaco pasa al líquido sinovial, obteniéndose las concentraciones
máximas a las 2-4 horas de haberse alcanzado los valores plasmáticos
máximos.
La semivida aparente de eliminación a partir del líquido sinovial es de 3-6
horas.
Dos horas después de alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas,
las concentraciones de sustancia activa son ya más elevadas en el líquido
sinovial que en plasma y se mantienen más altas durante 12 horas.
En una madre lactante, se han detectado bajas concentraciones de
diclofenaco en leche materna (100 ng/mL). La cantidad estimada que el
lactante podría haber ingerido tras mamar sería equivalente a 0,03
mg/Kg/dosis diaria.
Biotransformación
La biotransformación del diclofenaco tiene lugar parte por glucuronidación de
la molécula intacta, pero principalmente por hidroxilación simple y múltiple y
metoxilación, dando lugar a varios metabolitos fenólicos (3´-hidroxi-, 4´-
hidroxi-, 5-hidroxi-, 4´5-dihidroxi- y 3´-hidroxi-4´-metoxidiclofenaco), la
mayoría de los cuales se convierten en gran parte en conjugados
glucurónidos. Dos de estos metabolitos fenólicos son biológicamente activos
pero en mucho menor grado que el diclofenaco.
Eliminación
El aclaramiento plasmático del diclofenaco tras administración sistémica es
de 263 + 56 ml/min. La semivida terminal en plasma es de 1-2 horas. Cuatro
de los metabolitos, incluyendo los dos activos tienen también semividas
plasmáticas cortas de 1-3 horas. Uno de los metabolitos, el 3´-hidroxi-4´-
metoxidiclofenaco tiene una semivida plasmática mucho más larga. Sin
embargo, este metabolito es prácticamente inactivo.
Aproximadamente el 60% de la dosis administrada se excreta con la orina
como conjugado glucurónido de la molécula intacta y como metabolitos, la
mayoría de los cuales son también convertidos a conjugados glucurónidos.
Menos del 1% se excreta como sustancia inalterada.
El resto de la dosis se elimina en forma de metabolitos a través de la bilis con
las heces.
Linealidad La cantidad absorbida es linealmente proporcional a la dosis
administrada.
III EJERCICIOS

1.- ELABORE UN CUADRO COMPARATIVO DE LA FARMACOCINÉTICA

DE LAS DIVERSAS FORMAS FARMACÉUTICAS DEL DICLOFENACO.

2.- SE TIENEN LOS SIGUIENTES VALORES DE PORCENTAJE DE

LIBERACIÓN DE DICLOFENACO VS TIEMPO, HALLE EL TIEMPO DE
VIDA MEDIA, VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN. DETERMINE EL TIPO DE
CINÉTICA DEL DICLOFENACO.

LIBERACIÓN (%) Tiempo (min)

18.1 15
27.5 30
49.5 60
65.1 90
72.8 120
76.0 180
77.0 240
78.0 300
 PRÁCTICA N° 07

DISOLUCIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS

I OBJETIVO

Aplicar y comprender el método de disolución de formas farmacéuticas como

herramienta para el control de medicamentos.

II FUNDAMENTO

DISOLUCIÓN

Es el proceso por medio del cual una sustancia sólida (soluto), se dispersa
en el disolvente para dar una solución (dispersión molecular homogénea)

PRUEBA DE DISOLUCIÓN

Procedimiento por medio del cual se determina la cantidad de activo disuelto

en un tiempo determinado bajo ciertas condiciones.

OBJETIVOS DE LA DISOLUCIÓN

Proporciona información en áreas clave:

- Detectar cambios en la propiedades fisicoquímicas del producto terminado

que puedan afectar la velocidad de disolución del activo y por lo tanto su
desempeño in vivo.

- Diferenciar productos que han sido manufacturados usando diferentes

procesos y/o formulaciones durante la fase de desarrollo.

MÉTODOS GENERALES FARMACOPEICOS PARA EVALUAR LA

DISOLUCIÓN

Aparato 1 – Canastilla
• Desventajas:
▫ Algunas sustancias quedan adheridas a la malla.
▫ Extremadamente sensible a gases disueltos.
▫ Flujo inadecuado cuando las partículas dejan la canastilla y flotan en el
medio.
Aparato 2 - Paleta
• Desventajas:
▫ Importante la geometría de la paleta y del vaso.
▫ Le afecta el más mínimo desajuste en la orientación de la paleta.
Aparato 3 – Aparato de cilindros oscilantes

Aparato 3 – Dispositivo de flujo continuo

CUESTIONARIO

1.- Presente los resultados de los experimentos, dé una interpretación y

conclusión de los resultados.

2.- ¿Cuáles son los factores que influyen en la velocidad de disolución?

3.- ¿Cuáles son los métodos que se utilizan para determinar la disolución de
formas farmacéuticas sólidas?

4.- ¿Por qué es importante conocer los métodos de disolución de formas

farmacéuticas?
 PRÁCTICA N° 08

DESINTEGRACIÓN DE FORMULAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS

I OBJETIVO

 Conocer adecuadamente las técnicas para desintegrar in vitro formas

farmacéuticas sólidas.

FUNDAMENTO TEÓRICO

ENSAYO DE DISGREGACIÓN:

Por medio de este ensayo se determina si la forma farmacéutica se disgrega

dentro de un lapso de tiempo determinado, en las condiciones especificadas.
Este ensayo se aplica a comprimidos y cápsulas con excepción de aquellos
que estén diseñados como formas farmacéuticas de liberación modificada y
comprimidos masticables. En este ensayo la disgregación no implica
disolución completa de la unidad o de su principio activo.

Disgregación completa se define como el estado en el que el residuo de la

unidad que quede sobre la malla metálica del aparato, excepto fragmentos
insolubles de la cubierta o de la cápsula, sea una masa blanda sin restos
duros palpables.

Aparato.- Consta de un vaso de precipitados de 1 litro donde se sumerge

una cesta que oscila verticalmente con una frecuencia constante de 29 a 32
ciclos por minuto, recorriendo una distancia de no menos de 5,3 cm y no más
de 5,7 cm. El volumen de líquido en el recipiente debe ser tal que cuando la
cesta se encuentre en el punto más alto del recorrido ascendente, la malla
metálica permanezca al menos 2,5 cm debajo de la superficie del líquido y
descienda a no menos de 2,5 cm del fondo del recipiente cuando se
encuentre en el punto más bajo del recorrido descendente. El tiempo
requerido para llegar al punto más alto debe ser igual al tiempo requerido
para alcanzar el punto más bajo y el cambio de dirección debe ser una
transición suave. La cesta se debe desplazar verticalmente a lo largo de su
eje sin desviarse.

Cesta.- La cesta consta de seis tubos transparentes de extremos abiertos,

de 77,5 ± 2,5 mm de longitud, diámetro internó de aproximadamente 21,5 mm
y pared de aproximadamente 2 mm de espesor.

FIGURA N° 01: APARATO PARA EL ENSAYO DE DISGREGACIÓN

https://www.argentina.gob.ar/anmat

Los tubos se mantienen en posición vertical por medio de dos placas, cada
una de aproximadamente 9 cm de diámetro y 6 mm de espesor con seis
orificios, cada uno de aproximadamente 21,5 mm de diámetro, equidistantes
del centro de la placa y a la misma distancia uno de otro. La malla metálica,
de acero inoxidable (con hilo de 0,602 a 0,655 mm de diámetro) y de trama
cuadrada con15,5 aberturas por cm2
Discos - Cada tubo está provisto de un cilindro, ranurado y perforado, de
9,50 ± 0,15 mm de espesor y 20,70 ± 0,15 mm de diámetro. El disco está
construido de material plástico, transparente y de densidad relativa entre 1,18
y 1,20. Entre ambas caras del cilindro se extienden cinco orificios de 2 mm
de diámetro, uno de ellos pasa a través del eje del cilindro y los otros están
centrados a 6 mm del eje, en líneas imaginarias perpendiculares al eje. En
las paredes del cilindro están tallados cuatro planos trapezoidales idénticos,
casi perpendiculares a las caras del cilindro. La forma trapezoidal es
simétrica, sus lados paralelos coinciden con las caras del cilindro y son
paralelos a una línea imaginaria que une los centros de dos orificios
adyacentes a6 mm del eje del cilindro. El lado paralelo del trapezoide en la
base del cilindro tiene una longitud de 1,6 mm y su centro está ubicado a una
profundidad de 1,8 mm desde la circunferencia del cilindro. El lado paralelo
del trapezoide en la parte superior del cilindró tiene una longitud de 9,2 mm
y su centro está a una profundidad de2,6 mm desde la circunferencia del
cilindro. Todas las superficies del disco son lisas. Los discos deben
emplearse sólo cuando se indique en Procedimiento .En dichos casos luego
de introducir comprimido agregar un disco a cada tubo, poner en
funcionamiento el equipo y continuar con el ensayo según se indica en
Procedimiento, se fija a la cara inferior dela placa inferior. Las partes del
aparato se sostienen firmemente por medio de tres pernos que pasan a
través de las dos placas. El eje de la cesta se suspende de modo apropiado
del dispositivo mecánico que proporcione el movimiento vertical. El diseño de
la cesta puede modificarse siempre que se mantengan las especificaciones
para los tubos de vidrio y el tamaño de la malla metálica

PROCEDIMIENTO

Comprimidos no recubiertos - Colocar un comprimido en cada uno de los

seis tubos de la cesta, agregar los Discos e iniciar el movimiento vertical,
emplear agua a 37,0 ± 2,0 °C como medio de inmersión y un tiempo de 30
minutos, a menos que se especifique de otro modo en la monografía
correspondiente. Transcurrido dicho tiempo, levantar la cesta del líquido y
observar los comprimidos: todos los comprimidos deben haberse disgregado
completamente. Si sólo uno de los comprimidos no se disgregara
completamente, repetir el ensayo con seis comprimidos adicionales: los
comprimidos cumplen con el ensayo si todos los comprimidos adicionales se
disgregan completamente.

Comprimidos con cubiertas simples.- Proceder según se indica para

Comprimidos no recubiertos .Poner en funcionamiento el aparato durante 60
minutos o por el tiempo especificado en la monografía correspondiente.

Comprimidos con cubierta entérica – Colocar un comprimido en cada uno

de los seis tubos de la cesta y agregar los Discos.

Si los comprimidos poseen un recubrimiento externo soluble, sumergirla

cesta en agua a temperatura ambiente durante5 minutos. Luego poner en
funcionamiento el equipo empleando fluido gástrico simulado (SR),mantenido
a 37,0 ± 2,0 °C, como líquido de inmersión. Después de 2 horas, levantar la
cesta del líquido y observar los comprimidos: no deben presentar evidencias
de disgregación, resquebrajamiento o ablandamiento. Si dos o más
comprimidos presentan evidencias de disgregación, resquebrajamiento o
ablandamiento, repetir el ensayo con seis comprimidos adicionales: los
comprimidos cumplen con esta etapa si ninguno delos comprimidos
adicionales se disgregan completamente. A continuación sumergir la cesta
en fluido intestinal simulado (SR), mantenido a37,0 ± 2,0 °C, durante 60
minutos o por el tiempo especificado en la monografía correspondiente.
Levantar la cesta del líquido y observar los comprimidos: todos los
comprimidos deben disgregarse completamente. Si sólo uno de los
comprimidos no se disgrega completamente, repetir el ensayo con seis
comprimidos adicionales: los comprimidos cumplen con en el ensayo si todos
los comprimidos adicionales se disgregan completamente.

Comprimidos sublinguales - Proceder según se indica para Comprimidos

no recubiertos . Observarlos comprimidos a los 2 minutos o al tiempo
especificado en la monografía correspondiente: todos los comprimidos deben
disgregarse. Si sólo uno de los comprimidos no se disgrega completamente,
repetir el ensayo con seis comprimidos adicionales: los comprimidos cumplen
con el ensayo si todos los comprimidos adicionales se disgregan
completamente.

Cápsulas rígidas - Proceder según se indica para Comprimidos no

recubiertos . Colocar una malla metálica desmontable según se describe en
Cesta sobre la superficie de la placa superior de la cesta. Observar las
cápsulas a los 30 minutos o al tiempo especificado en la monografía
correspondiente: todas las cápsulas deben disgregarse excepto los
fragmentos de la cápsula. Si sólo una de las cápsulas no se disgregara
completamente, repetir el ensayo con seis cápsulas adicionales: las cápsulas
cumplen con el ensayo si todas las cápsulas adicionales se disgregan
completamente.

Cápsulas blandas - Proceder según se indica en Cápsulas rígidas

Comprimidos dispersables - Aplicar este ensayo a aquellos comprimidos
no recubiertos destinados a dispersarse en agua antes de su administración.
Proceder según se indica para Comprimidos no recubiertos .Observar los
comprimidos a los3 minutos o al tiempo especificado en la monografía
correspondiente empleando agua, mantenida entre 19 y 21 °C, como líquido
de inmersión: todos los comprimidos deben disgregarse. Si sólo uno de los
comprimidos no se disgregara o disolviera completamente, repetir el ensayo
con seis comprimidos adicionales: los comprimidos cumplen con el ensayo si
todos los comprimidos adicionales se disgregan o se disuelven
completamente. Comprimidos efervescentes - Transferir un comprimido
efervescente a un vaso de precipitados que contiene 200 ml de agua entre
15 y 25 °C, se observará un abundante desprendimiento de burbujas. Cuando
la evolución de gas alrededor del comprimido o sus fragmentos haya cesado,
el comprimido debe haberse disuelto o disgregado completamente. Repetir
el procedimiento con cinco comprimidos adicionales. El producto cumple con
el ensayo si los seis comprimidos ensayados se disuelven o disgregan
completamente dentro de los5 minutos o en el tiempo especificado en la
monografía correspondiente.

EJERCICIOS

1.-Se realiza un ensayo de disolución de tabletas de ácido acetil salicílico

marca Medley, y se obtuvieron los siguientes resultados:
a) Valores de absorbancia a diferentes concentraciones de AAS.
CONCENTRACIÓN ABSORBANCIA
de AAA (µg/mL) A (265 nm)
60 0.115
100 0.189
200 0.393
300 0.539

b) Porcentajes de disolución de las muestras con respecto al tiempo.

TIEMPO MUESTRA 1 MUESTRA 2 MUESTRA 3
( min) (%) (%) (%)
5 56.4 52.2 51.4
10 64.33 52.4 58.8
15 80 69 71
20 77 75 75
30 81 82.5 81
45 93 92 88
60 98 96 100

c) Concentraciones reales con respecto al tiempo

TIEMPO MUESTRA 1 MUESTRA 2 MUESTRA 3
( min) (µg/mL) (µg/mL) (µg/mL)
5 567 521.1 513.1
10 643.3 524 588
15 796.1 693.35 713
20 774 752 763
30 810 825 810
45 985 925 880
60 980 960 1000

HALLAR:

 Hallar la curva de calibración del ácido acetil salicílico.

 Hallar los perfiles de disolución con los porcentajes de disolución.
 Hallar las concentraciones reales con respecto al tiempo
 PRÁCTICA N° 09

DROGAS POR INFUSIÓN PARENTERAL

I OBJETIVO

Aplicar adecuadamente la técnica de administración de soluciones

parenterales.
Conocer técnicas matemáticas utilizadas para la determinación de la
constante de eliminación en un modelo mono compartimental
endovenoso rápido.
Calcular la constante de eliminación en un modelo mono
compartimental endovenoso rápido.

FUNDAMENTO TEÓRICO

La via parenteral constituye una de las formas de administración de

fármacos más utilizadas. Para aplicar un fármaco por vía parenteral será
necesario atravesar la piel, de forma que la medicación pase al torrente
sanguíneo directamente o a través de los diferentes tejidos donde se
administra.

Podemos decir por tanto que se incluye dentro de las vías de administración
llamadas inmediatas o directas, ya que el fármaco no tiene que atravesar
membranas biológicas de tipo epitelial o endotelial para llegar al plasma, sino
que es introducido directamente en el medio interno mediante inyección.

Esto implica el uso de dispositivos y agujas de distintas longitudes y calibres,

en función de la zona de administración y las características del fármaco.

Características y clasificación de la vía parenteral

Esta vía de administración de medicamentos se caracteriza por ofrecer una

absorción muy regular, lo que evita pérdidas pre sistémicas del fármaco.
A su vez, engloba numerosas vías y puede dividirse en función de su forma
de absorción en:
 Vías parenterales indirectas: son aquellas que precisan absorción. En este
caso como la administración no se realiza directamente en la sangre, el
fármaco necesitará un tiempo para alcanzar la circulación sistémica, que
dependerá fundamentalmente de la irrigación de la zona de inyección. En
este grupo se incluyen las vías intradérmica, subcutánea, intramuscular,
intralingual e intraarticular.
 Vías parenterales directas: la administración se realiza en el torrente
sanguíneo, por lo que no precisan absorción. Incluyen las vías intravenosa e
intraarterial.

PROCEDIMIENTO
- Preparar un animal de experimentación (conejo, cuy) al cual se inyectará
vía endovenosa una dosis determinada de fármaco, posteriormente a
intervalos adecuados se extraerá muestras sanguíneas donde se
determinará la concentración sanguínea del fármaco administrado.
- Con estos datos se elaborará una curva de concentración sanguínea
versus tiempo y se procederá a calcular la constante de eliminación.

MANEJO DE DATOS

Los datos obtenidos se tabularán en una tabla, u se completará de la

siguiente forma:
TIEMPO Cp Log Cp

X Y XY X2
 CÁLCULO DE LOS PARÁMETROS

o Constante de eliminación
Se calcula mediante la técnica de regresión lineal el valor de b
(Suma de xy – n * Prom X Prom Y)
b = ----------------------------------------------------
Suma X2 – n ( Prom X ) 2

a= log Co entonces Co = (shift log a)

o K el = -2.303 x b

o T1/2 = 0.693 / Kel

o Cl = Vd x Kel

o Vd = Dosis / Co

Para Dosis:

Por ejemplo: Si la persona pesa 70 kg y la administración fue de 2.5 mg/kg

Entonces Do = 2.5 mg/kg x 70 kg

Do = 175 mg

PROBLEMA

Este problema es en bolus en base a datos de concentración sanguínea. Los

siguientes niveles plasmáticos de la droga fueron obtenidos luego de la
administración en bolus endovenoso de 250 mg del fármaco.

Esta droga exhibe las características de un monocompartimiento y es eliminada

exclusivamente por excreción urinaria en un paciente de 70 kg.

Hallar los parámetros farmacocinéticos:

K el , T1/2 , Cl , Vd
TIEMPO Cp ( µg/mL)
( Min)
0 10.00
0.2 9.96
0.4 9.92
0.6 9.88
0.8 9.84
1.0 9.80
2.0 9.61
3.0 9.42
4.0 9.23
5.0 9.05
6.0 8.87
8.0 8.52
12.0 7.87
18.0 6.98
24.0 6.19
36.0 4.87
48.0 3.83
72.0 2.37
96.0 1.47
120.0 0.91
 PRÁCTICA N° 10

PROBLEMAS EN SOLUCIONES ENDOVENOSAS

I OBJETIVO

 Resolver adecuadamente problemas de soluciones endovenosas.

II FUNDAMENTO TEÓRICO

MODELO COMPARTIMENTAL ABIERTO

El modelo que se aplica en este caso consta de un único compartimento en

el que se distribuye la dosis de fármaco administrada. Como la administración
en IV en bolus (inyección rápida) se asume que la entrada de fármaco es
instantánea, por lo que no se observa un proceso de incorporación del
fármaco al torrente sanguíneo.

El proceso de eliminación del fármaco, representa la suma de los procesos

de excreción de fármaco inalterado y de biotransformación.

III PROCEDIMIENTO

Resolver los siguientes problemas.

1.- La administración intravenosa en bolus de una dosis de 300 mg de fármaco

a un grupo de animales de experimentación ha permitido obtener los
siguientes datos de concentraciones plasmáticas medias:
 TIEMPO (Horas) CONCENTRACIÓN
(µg/mL)
0.5 14.27
1.5 12.91
3 11.11
6 8.23
9 6.10
12 4.52
24 1.36
48 0.12

A partir de estos datos calcular la constante de eliminación, volumen de

distribución, aclaramiento y semivida biológica de éste fármaco.

2.- En el estudio de un nuevo fármaco tras la administración a animales de

experimentación de una solución de 500 mg por vía intravenosa en forma de
bolus, se obtienen los siguientes datos experimentales:

TIEMPO (Horas) CONCENTRACIÓN

(µg/mL)
0.5 17.52
1 13.65
2 8.28
4 3.05
6 1.12
8 0.41
12 0.06

A partir de estos datos calcular la constante de eliminación, volumen de

distribución, aclaramiento y semivida biológica de éste fármaco.

3.- Tras la administración de una dosis de 300 mg de un fármaco a un grupo

de voluntarios sanos se recogieron muestras de plasma y se obtuvieron los
siguientes datos:

Cl = 270 ± 5 mL/min

C 4h = 1.86 ± 0.91 mg/L

C 6h = 0.93 ± 0.21 mg/L

A partir de estos datos, calcular los parámetros del modelo, asumiendo que
sólo existe un compartimiento.
 PRÁCTICA N° 11

CINÉTICA DEL ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

I OBJETIVO
 Aplicar y explicar adecuadamente la cinética del ácido acetil salicílico.
II FUNDAMENTO TEÓRICO
El ácido acetilsalicílico es un reconocido anti-inflamatorio, analgésico y
antipirético. Es comúnmente conocido como aspirina. El ácido acetilsalicílico
es usado para tratar el dolor y reducir la fiebre o la inflamación. Algunas veces
se utiliza para tratar o prevenir ataques cardíacos, derrames cerebrales y
dolor torácico (angina).
Su estructura química es:

Una vez en el organismo, el ácido acetilsalicíco es hidrolizado a salicilato que

también es activo.
Las propiedades analgésicas y anti-inflamatorias del ácido acetil-salicílico
son parecidas a las de otros anti-inflamatorios no esteroídicos. El ácido
acetilsalicílco es utilizado en el tratamiento de numerosas condiciones
inflamatorias y autoinmunes como la artritis juvenil, la artritis reumatoidea, y
la osteoartritis. Por sus propiedades antitrombóticas se utiliza para prevenir
o reducir el riesgo de infarto de miocardio y de ataques transitorios de
isquemia. Durante la mayor parte del siglo XX, la aspirina fué utilizada como
analgésico y anti-inflamatorio, pero a partir de 1980 se puso de manifiesto su
capacidad para inhibir la agregación plaquetaria, siendo utilizada cada vez
más para esta indicación. Más recientemente se ha demostrado que el
tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico (más de 10 años) reduce el
riesgo de cáncer de colon. Se sabe hoy día que la aspirina posee
propiedades antiproliferativas.

MECANISMO DE ACCIÓN

El ácido acetilsalicílico interfiere con la síntesis de las prostaglandinas

inhibiendo de forma irreversible la ciclooxigenasa, una de los dos enzimas
que actúan sobre el ácido araquidónico. La ciclooxigenasa existe en forma
de dos isoenzimas: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-
2). Estas isoenzimas están codificadas por genes diferentes, presentes en
lugares diferentes (la COX-1 está presente sobre todo en el retículo
endoplásmico, mientras que la COX-2 se encuentra en la membrana nuclear)
y tienen funciones diferentes. La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos
y es responsable de la síntesis de prostaglandinas en respuesta a estímulos
hormonales, para mantener la función renal normal, así como la integridad
de la mucosa gástrica y para la hemostasis. La COX-2 se expresa sólo en el
cerebro, los riñones, los órganos reproductores y algunos tumores. Sin
embargo, la COX-2 es inducible en muchas células como respuesta a
algunos mediadores de la inflamación como son la interleukina-1, el TNF, los
mitógenos, lipopolisácaridos y radicales libres.
Se ha observado un aumento de la expresión de la COX-2 en adenomas
colorectables así como en otros cánceres.
La aspirina acetila la serina en ambas COX y como casi todos los tejidos
producen eicosanoides, los efectos del fármaco son muy diversos:
Efectos antitrombóticos: La COX-1 de las plaquetas genera el tromboxano
A2, un potente vasoconstrictor y agonista de las plaquetas. Los efectos de la
aspirina sobre la agregación plaquetaria tienen lugar con dosis mucho
menores que las requeridas para un efecto analgésico o anti-inflamatorio. La
COX-1 de las plaquetas es más sensible que la COX-1 del endotelio, lo que
explica la necesidad de dosis muy bajas de aspirina para conseguir un efecto
antitrombótico, lo que es deseable en pacientes con enfermedad coronaria.
La inhibición de la COX-1 plaquetaria ocasiona una disminución de la
agregación plaquetaria con un aumento del tiempo de sangrado. Estos
efectos sobre la hemostasia desaparecen a las 36 horas de la administración
de la última dosis. Aunque el ácido acetilsalicílco no actúa sobre la
agregación plaquetaria inducida por la trombina (que se produce cuando se
activan las plaquetas como consecuencia de la ruptura de una placa de
ateroma al inicio de un episodio de angina inestable), se recomienda su
administración en pacientes con historia de enfermedad coronaria y de
angina estable. Se cree que los efectos beneficiosos de la aspirina en la
profilaxis del infarto de miocardio se deben a su capacidad para reducir los
niveles de proteína C reactiva.
Con dosis muy altas, la aspirina también ejerce un efecto inhibitorio sobre la
hemostasis dependiente de la vitamina K, con lo que se altera la sintesis de
protrombina resultando una hipoprotrombinemia.
Efectos anti-inflamatorios: Se cree que la actividad anti-inflamatoria del
ácido acetil-salicílico se debe a la inhibición periférica de la acción de la COX-
1 y de la COX-2, aunque la aspirina puede también inhibir la síntesis de otros
mediadores de la inflamación. Sin embargo, se cree que la respuesta
inflamatoria más importante está mediatizada por la COX-2 ya que esta
enzima es inducible por las citocinas. La inhibición de la COX-2 por la aspirina
reduce la síntesis de las prostaglandinas E y F, prostaglandinas que
responsables de la vasodilatación y la permeabilidad capilar lo que, a su vez,
aumenta la movilidad de fluídos y leucocitos que ocasionan nsables de la
inflamación, enrojecimiento y dolor. El ácido acetil-salicílico no solo
disminuye la permeabilidad capilar sino que también reduce la liberación de
enzimas destructoras de los lisosomas.
Efectos analgésicos: los efectos analgésicos de la aspirina son, al parecer,
efectos indirectos sobre el sistema nervioso central. Al disminuir la síntesis
de prostaglandinas, la aspirina reduce la percepción del dolor.
Efectos antipiréticos: son el resultado de la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas en el hipotálamo, lo que a su vez induce una vasodilatación
periferíca y sudoración.
Efectos antiproliferativos: Aún cuando el ácido acetilsalicílco acetila la
COX-2, esta enzima acetilada retiene algo de su capacidad para metabolizar
el ácido araquidónico para producir al ácido graso 15R-
hydroxieicosatetraenoic (15R-HETE). Se sabe que los hidroxiácidos tienen
efetos antiproliferativos. No se sabe con exactitud si los efectos de la aspirina
reduciendo los niveles de prostaglandinas contribuyen a su actividad
antitumoral.
Efectos renales: Los salicilatos actúan sobre los túbulos renales afectando
la resorción del ácido úrico. En dosis bajas, de 1-2 g/día, los salicilatos
inhiben la secrectión activa de ácido úrico en la orina a través de los túbulos
proximales. En dosis más altas ((> 5 g/dias), los salicilatos inhiben la
reabsorción tubular de ácido úrico, lo que ocasiona un efecto uricosúrico. A
dosis intermedias, las aspirina no modifica la eliminación del ácido úrico
Otros efectos: En el tratamiento de la conjuntivitis primaveral, la aspirina
previene la formación de prostaglandina D2, un mediador secundario de los
mastocitos y de las condiciones alérgicas.
FARMACOCINÉTICA:
El ácido acetilsalicílico se administra usualmente por vía oral, aunque puede
ser administrado por vía rectal en forma de supositorios. Se absorbe
rápidamente por el tracto digestivo si bien las concentraciones intragástricas
y el pH del jugo gástrico afectan su absorción. La aspirina es hidrolizada
parcialmente a ácido salicílico durante el primer paso a través del hígado y
se distribuye ampliamente por todos los tejidos del organismo.
La aspirina se une poco a las proteínas del plasma, pero debe ser
administrada con precaución a pacientes tratados con fármacos que se fijan
fuertemente a las proteínas del plasma, como es el caso de los
anticoagulantes y antidiabéticos orales.
Después de la administración oral y dependiendo de las dosis administradas
se observan salicilatos en plasma a los 5-30 minutos y las concentraciones
máximas se obtienen a los 0.25 - 2 horas. Las concentraciones plasmáticas
deben de ser de por lo menos 100 µg/ml para obtener un efecto analgésico
y se observan efectos tóxicos con concentraciones superiores a 400 µg/ml.
La aspirina se metaboliza en un 99% a salicilato y otros metabolitos. La semi-
vida de eliminación del plasma es de 15 a 20 minutos. Los salicilatos, pero
no la aspirina, experimentan una cinética de Michaelis-Menten (saturable).
En dosis bajas, la elimimación es de primer orden y la semi-vida permanece
constante con un valor de 2-3 horas; sin embargo, con dosis más altas, las
enzimas responsables del metabolismo se saturan y la semi - vida de
eliminación puede aumentar a 15-30 horas. Por esta razón, se requieren
 entre 5 y 7 días para alcanzarse unas condiciones de equilibrio ("Steady
state")
Los salicilatos y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal,
siendo excretada por la orina la mayor parte de la dosis. Aproximadamente
el 75% de la dosis se encuentra en forma de ácido salicilúrico, mientras que
el 15% está en forma de conjugados, sobre todo mono- y diglucurónidos. El
10% restante está constituido por salicilato libre. La alcalinización de la orina
aumenta la eliminación de salicilato, pero no la de otros metabolitos.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento del dolor moderado,(incluído el dolor menstrual) fiebre,
resfriados, etc.
Administración oral
 Adultos: 1 comprimido de 0,5 g cada 4 ó 6 horas. Los comprimidos se toman
desleídos en agua, preferentemente después de las comidas bebiendo a
continuación algún líquido. La administración de este preparado está
supeditada a la aparición de los síntomas dolorosos o febriles. A medida que
estos desaparezcan deben suspenderse esta medicación.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La aspirina ha sido asociada al síndrome de Reye en niños con varicela o
gripe. Aunque no se ha demostrado una relación causal, en muchos países,
las autoridades advierten del posible riesgo de la administración de aspirina
en niños con varicela u otras infecciones víricas.
El ácido acetil-salicílico induce ulceraciones gástricas o intestinales que
pueden ir acompañadas de anemia. Este efecto es debido a la inhibición por
el fármaco de las prostaglandinas PGI2 y PGE2, que son citoprotectoras.
Además la aspirina inhibe la agregación plaquetaria debido a supresión de la
síntesis del tromboxano A2. Por lo tanto, la aspirina se debe evitar en
pacientes con úlcera péptica.
El uso de aspirina debe ser evitado si el paciente consume más de tres
bebidas alcohólicas al día, por el riesgo de irritación gástrica. No se debe
administrar ninguna dosis una semana antes de cualquier intervención
quirúrgica. Como la aspirina inhibe la agregación plaquetaria debe ser
administrada con precaución a pacientes con problemas de coagulación
(trombocitopenia, hemofilia u otra coagulopatía). Debe evitarse en pacientes
con anemia aplástica, pancitopenia o cualquier otro tipo de disfunción
medular.
La aspirina debe ser usada con precaución en pacientes inmunosuprimidos
ya que puede enmascarar los síntomas de una infección.
Se ha dicho que los salicilatos pueden causar o agravar la hemólisis en
pacientes con deficiencia en G6PD, y algunos autores indican que se debe
usar con precaución en estos pacientes. Parece ser que la aspirina puede
ocasionar hemólisis a concentraciones terapeúticas si hay presentes otros
factores de riesgo.
La función hepática debe ser monitorizada cuando se administran grandes
dosis de aspirina o en pacientes con historia de afecciones hepáticas. La
función renal o la deficiencia en vitamina K también se deberán controlar si
se van a administrar grandes dosis de salicilatos. La aspirina debe ser
utilizada con precaución en pacientes con insuficiencia renal o con lupus
eritematoso sistémico ya que existe el riesgo de una reducción de la filtración
glomerular en estos pacientes.
La aspirina y otros fármacos anti-inflamatorios deben evitarse en pacientes
con hipersensibilidad a los salicilatos o con reacciones alérgicas (por ejemplo
urticaria) sobre todo en el caso de asma, ya que la aspirina puede inducir una
severa broncoconstricción.
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo
El ácido acetilsalicílico debe ser utilizado con precaución durante la
gestación. No debe administrarse durante los tres últimos meses de
embarazo. Tratamientos prolongados y con dosis altas pueden retrasar el
parto. Atraviesa la barrera placentaria, y se excreta con la leche materna. Se
aconseja un destete precoz en la utilización regular de dosis elevadas en
periodo de lactancia.
INTERACCIONES
Acetazolamida: los salicilatos desplazan la acetazolamida de sus puntos de
unión a las proteínas plasmáticas y también disminuyen la excreción renal de
esta. Por lo tanto, los salicilatos pueden desencadenar efectos tóxicos de la
acetazolamida sobre el sistema nervioso central. Por su parte, la
acetazolamina puede aumentar la eliminación urinaria de los salicilatos
aumentanto el pH urinario.
Anticoagulantes: el riesgo de hemorragias aumenta si se administra ácido
acetilsalicílico a pacientes bajo tratamiento anticoagulante. La aspirina
desplaza a la warfarina unida a las proteínas plasmáticas y aumenta el riesgo
de hemorragias durante los tratamientos con warfarina o heparina debido a
sus efectos sobre la agregación plaquetaria. Las hemorragias
gastrointestinales empeoran cuando se administra aspirina a pacientes
anticoagulados. Además, en dosis altas, la aspirina tiene un efecto
hipoprotrombinémico. Sin embargo, la aspirina y la warfarina pueden usarse
si la aspirina se administra antes de que se inicie el tratamiento con el
anticoagulante. De hecho, la administración de aspirina y de warfarina ha
mostrado reducir la mortalidad en pacientes con prótesis valvulares. Aunque
la aspirina puede potenciar los efectos anticoagulantes de la heparina, ambos
fármacos son frecuentemente utilizados en el tratamiento del infarto agudo
de miocardio.
Antineoplásicos: dado que el ácido acetil-salicílico puede producir
hemorragias gástricas al inhibir la agregación plaquetaria y aumentar el
tiempo de hemorragia, aumenta el riesgo en pacientes tratados con fármacos
que ocasionan trombocitopenia como es el caso de los quimioterápicos, la
globulina antitimocito y el estroncio.
Alcohol: la ingestión concomitante de etanol y aspirina aumenta el riesgo de
provocar irritación de la mucosa gástrica y hemorragias gastrointestinales. La
ingestión rutinaria de alcohol y ácido acetilsalicíco puede causar hemorragias
gástricas significativas que pueden pasar o no desapercibidas. La ingestión
crónica de alcohol va asociada a trombocitopenia lo que aumenta el riesgo
de las hemorragias producidas por la aspirina.
Antidiabéticos: los salicilatos, al inhibir la sintesis de la prostaglandina E2
aumentan de forma indirecta la secreción de insulina. De esta manera, los
salicitados reducen los niveles de glucosa en sangre. Este mecanismo
explica porque los salicitados aumentan los efectos hipoglucemiantes de las
sulfonilureas, aunque esta potenciación puede ser también debida a un
desplazamiento de las sulfonilureas de las proteínas del plasma a las que se
encuentran unidas. En grandes dosis, los salicilatos desacoplan la
fosforilización oxidativa, ocasionando una depleción del glucógeno hepático
y muscular y, por tanto, hiperglucemia y glucosuria. Por lo tanto, después de
una dosis muy alta, la aspirina puede causar bien hipoglucemia, bien
hiperglucemia.
Inhibidores de la ECA: los fármacos que inhiben la síntesis de las
prostaglandinas interaccionan con los inhibidores de la ECA. Se ha
observado que la indometacina bloquea el efecto hipotensor del captopril en
voluntarios normales y en pacientes hipertensos. Debido a los efectos
indirectos de la aspirina sobre el sistema renina-angiotensina, los efectos
hiponatrémicos, antihipertensivos y vasodilatadores de los inhibidores de la
ECA pueden ser afectados cuando se utiliza la aspirina en pacientes con
insuficiencia del ventrículo izquierdo o enfermedad coronaria tratados con un
inhibidor de la ECA.
Antiácidos: Los salicilatos experimentan en los riñones filtración, excreción
y reabsorción. Se sabe que cuando el pH urinario aumenta, la excreción renal
de los salicilatos aumenta notablemente. Este efecto es de importancia
clínica no sólo en caso del bicarbonato sódico, sino también cuando se
administran otros antiácidos como el hidróxido alumínico-magnésico. La
administración de antiácidos reduce de forma sustancial las concentraciones
plasmáticas de salicilatos, en particular cuando se administran dosis
elevadas de aspirina. Aunque los antiácidos no afectan la absorción
gastroinestinal de la aspirina ni su biodisponibilidad, pueden acelerar su
absorción.
Por el contrario, los acidificantes de la orina como el cloruro de amonio
pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de salicilatos al aumentar
su reabsorción tubular. Este efecto no parece tener gran importancia clínica
por ser usualmente la orina de carácter ácido.
Uricosúricos: los salicilatos pueden afectar la secreción tubular cuando se
administran en dosis elevadas. Este efecto hiperuricémico de los salicitados
y el antagonismo con los efectos uricosúricos del probenecid y de la
sulfinpirazona se producen solo cuando las concentraciones plasmáticas de
salicilatos son bastante elevados.
Diuréticos: se comprobado que la aspirina inhibe la secreción tubular de
canrenona, el metabolito activo de la espironolactona. Sin embargo, este
efecto parece no comprometer los efectos clínicos de la espironolactona.
Corticoides: aunque existen controversias sobre el potencial ulcerogénico
de los corticosteroides, (prednisona y otros) hay consenso de que la
administración concomitante de aspirina y corticoides puede aumentar la
toxicidad gástrica de la primera y, por tanto el riesgo de hemorragias
gástricas.
Otros fármacos AINES: la combinación de ácido acetilsalicílico con otros
anti-inflamatorios no esteroídicos (por ejemplo la indometacina o el
piroxicam) ocasiona efectos aditivos sobre la toxicidad gastrointestinal. La
administración de aspirina con celecoxib puede, igualmente aumentar el
riesgo de complicaciones gástrica en comparación con el celecoxib sólo. Sin
embargo, como el celecoxib no tiene efectos sobre la agregación plaquetaria,
no puede sustituir a esta como profiláctico del infarto de miocardio u otros
episodios isquémicos.
Metotrexato: la excreción renal del metotrexato es la principal vía de
eliminación de este fármaco. La administración de aspirina afecta los
procesos de filtración, secreción y reabsorción tubular del metotrexato
retardando se eliminación. Por este motivo, la aspirina no se debe administrar
a pacientes tratados con grandes dosis de metotrexato.
Niacina: la vitamin B3, ocasiona un flush cutáneo cuando se administra a
dosis mayores que la dosis requerida diaria. Esta vasodilación cutánea es
debida a un efecto de la prostaciclina, una prostaglandina cuya síntesis es
bloqueada por la aspirina.
Anticonvulsivantes: la aspirina en grandes dosis puede desplazar a la
fenitoína de las proteínas plasmáticas a las que se une este fármaco
aumentando sus concentraciones plasmáticas. Sin embargo, el efecto no
tiene significancia clínica puesto que la aspirina también favorece el
aclaramiento plasmático de la fenitoína libre. De igual forma, los salicilatos
desplazan al ácido valproico de las proteínas del plasma al mismo tiempo
que inhiben el metabolismo hepático del valproato. En consecuencia, los
niveles plasmáticos de este fármaco aumentan habiéndose observado
efectos tóxicos del ácido valproico poco después de la administración de una
dosis de aspirina.
Alendronato: el uso concomitante de aspirina y alendronato (un fármaco
utilizado para combatir la osteoporosis) puede aumentar el riesgo de
hemorragías gástricas
Otros fármacos: los efectos hipotensores de los beta-bloqueantes pueden
ser atenuados por la aspirina debido a la inhibición de las prostaglandinas
renales, lo que reduce el flujo sanguíneo renal, y a la retención de sales y
fluídos. Lo mismo puede ocurrir con los diuréticos cuya efectividad puede ser
reducida por la inhibición de las prostaglandinas renales.
Vacunas: no se reportado efectos adversos de los salicilatos después de la
vacuna de la varicela. No obstante, el fabricante de la vacuna a base de virus
vivos recomienda evitar el uso de la aspirina durante 6 semanas después del
vacunado. Se ha asociado el síndrome de Reye, afectando exclusivamente
a niños de menos de 15 años con el uso de la aspirina durante la infección
por la varicella. Sin embargo, es muy probable que el virus atenuado de la
vacuna presente menos riesgo para el desarrollo de este síndrome.
Ginkgo biloba: el Ginkgo biloba, una planta con efectos significaticos sobre
las plaquetas, debe ser utilizado con precaución en pacientes bajo
tratamiento anticoagulante, antitrombótico o trombolítico. En efecto, uno de
los componentes del Ginkgo, el ginkgolido B es un antagonista selectivo del
factor de activación plaquetaria (PAF). Se ha observado hipema en pacientes
tratados con aspirina y Ginkgo biloba, hemorragia que desapareció cuando
se discontinuó el Ginkgo biloba. También hay informes de hematomas
subdurales en pacientes tratados con las dos medicaciones.
Otras plantas: pueden ocurrir efectos aditivos sobre las plaquetas si se
administra aspirina en combinación con el jengibre (que inhibe la tromboxano
sintetasa) o el allium sativum (ajo) que también tiene efectos inhibidores
sobre las plaquetas. Sin embargo, en ocasiones, pueden asociarse ambos
tipos de medicación si lo que se busca es un efecto aditivo. El Aesculus
hippocastanum (Castaño de las Indias) puede aumentar el riesgo de
hemorragias si se administra conjuntamente a pacientes anticoagulados
(heparina, enoxaparina, warfarina) o tratados con antitrombóticos (aspirina,
clopidrogel, etc), debido a los efectos de una saponina que contiene, la
aesculina. El Tanaceto (Tanacetum parthenium) también puede incrementar
los efectos antiplaquetaria de la aspirina.
EFECTOS SECUNDARIOS
Gastrointestinales: se observan molestias gástricas en el 2-10% de los
sujetos sanos que utilizan dosis normales de aspirina para combatir la fierbre
o algún episodio algésico ocasional, en el 10-30% de los pacientes cuyas
dosis son superiores a 3.5 g y en 30-90% de los pacientes con historia de
úlcera péptica, gastritis o duodenitis. Muchas de estas molestias pueden ser
evitadas si la aspirina se ingiere con alimento o con un gran vaso de agua ya
que para ocasionar los efectos gástrico, la aspirina debe estar no ionizada.
El aumento del pH gástrico aumenta la fracción ionizada de la aspirina por lo
que algunos agentes como la cimetidina y los antiácidos reducen la incidencia
de efectos secundarios.
Sistema nervioso central: la presencia de tinnitus, pérdida de oído y
vértigos indican que se han alcanzado unos niveles de salicilatos iguales o
superiores a los tóxicos. El tinnitus se observa cuando las concentraciones
exceden de 300 µg/ml, y es reversible.
Hipersensibilidad: los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina
desarrollan una reaccion alérgica en las 3 horas siguientes a la
administración. Esto ocurre en el 03% de los casos. Los pacientes con
urticaria crónica, asma o rinitis muestran una mayor incidencia. Los síntomas
incluyen urticaria, angioedema, broncoespasmo, rinitis y shock. En los
pacientes asmáticos, la hipersensibilidad se asocia a un broncoepasmo
frecuentemente asociado a pólipos nasales.
Hepatotoxicidad: se descrito una hepatotoxidad que se presenta como una
hepatitis, reversible cuando se discontinua el tratamiento con la aspirina. Las
lesiones hepáticas consisten en una moderada necrosis celular con
degeneración eosinofílica de los hepatocitos e inflamación portal. No se
conoce el mecanismo de este efecto sobre el hígado.
Función renal: el ácido acetilsalicílico disminuye el flujo renal y la filtración
glomerular en pacientes con insuficiencia renal. El tratamiento crónico con
aspirina ha sido asociado a un nefropatía analgésica con necrosis papilar y
nefritis intersticial. Esto puede ser debido a una isquemia medular producida
por la inhibición de las prostaglandinas renales o bien a un efecto directo
citotóxico. En casos de intoxicación por sobredosis se ha observado una
reducción del aclaramiento de creatinina y necrosis aguda tubular. Sin
embargo, a las dosis normales, la aspirina rara vez priduce efectos renales
importantes.
Piel: pueden ocurrir reacciones dermatológicas después del ácido acetil-
salicílico pero estas son muy poco frecuentes. Entre estas hay que destacar
urticaria, rash maculopapular y eritema nodoso. Rara vez se ha asociado la
aspirina a un síndrome de Stevens-Johnson o a una necrolisis epidérmica.
Hematológicos: Se comunicado en algún caso hematotoxicidad. La
trombocitopenia secundaria a la aspirina ha sido descrita en el 27% de 95
casos de desórdenes hematológicos inducidos por la aspirina. La incidencia
de anemia aplastica y agranulocitos fué del 13.6% y 10%, respectivamente.
INTOXICACION Y SU TRATAMIENTO
La sintomatología de sobredosificación incluye cefalea, mareos, zumbidos de
oídos, visión borrosa, somnolencia, sudoración, náuseas, vómitos y
ocasionalmente diarrea. El tratamiento es sintomático, incluyendo emesis,
lavado gástrico, administración de carbón activado. En casos graves,
administración de cantidades adecuadas de líquidos intravenosos.
Hemodiálisis en adultos y niños mayores y diálisis peritoneal en lactantes.

ACTIVIDAD 1: En base a la información mostrada, realizar un resumen sobre

los parámetros farmacocinéticos del ácido acetilsalicílico.
ACTIVIDAD 2: Comparar estos valores con un equivalente terapéutico.
 PRÁCTICA N° 12

IDENTIFICACIÓN DEL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

I OBJETIVO

 Comparar los criterios de identificación del ácido acetil salicílico.

II FUNDAMENTO TEÓRICO

SEGÚN LA ANMAT (ADMINISTRADORA NACIONAL DE

MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA DE ARGENTINA -
FARMACOPEA ARGENTINA)

Sinonimia - Ácido Acetil Salicílico.

Definición - Aspirina es Ácido 2- (acetiloxi) benzoico. Debe contener no
menos de 99,5 por ciento y no más de 100,5 por ciento de C9H8O4, calculado
sobre la sustancia seca y debe cumplir con las siguientes especificaciones.
Caracteres generales - Cristales blancos, comúnmente tabulares o agujas,
o polvo cristalino blanco. Inodoro o de olor suave. Estable al aire seco, en
aire húmedo se hidroliza gradualmente en ácido salicílico y acético.
Fácilmente soluble en alcohol; soluble en cloroformo y éter; moderadamente
soluble en éter absoluto; poco soluble en agua.
Sustancia de referencia - Aspirina SR-FA.
CONSERVACIÓN
En envases de cierre perfecto.
ENSAYOS
Identificación
A - Absorción infrarroja. En fase sólida.
B - Calentar una porción de Aspirina con agua durante varios minutos, enfriar
y agregar 1 ó 2 gotas de cloruro férrico (SR): se debe producir color rojo-
violáceo.
Pérdida por secado
Secar sobre gel de sílice durante 5 horas: no debe perder más de 0,5 % de
su peso.
Ensayo de sustancias fácilmente carbonizables
Disolver 500 mg de Aspirina en 5 ml de ácido sulfúrico (SR): el color de la
solución no debe ser más intenso que el de la Solución de comparación Q.
Determinación del residuo de ignición
No más de 0,05 %.
Sustancias insolubles en carbonato de sodio
Una solución de 500 mg de Aspirina en 10 ml de carbonato de sodio (SR)
caliente debe ser transparente
Límite de cloruro y sulfato
Cloruro - Calentar a ebullición 1,5 g de Aspirina con 75 ml de agua durante
5 minutos. Enfriar, agregar agua suficiente para restaurar el volumen original
y filtrar. Una porción de 25 ml del filtrado no debe contener más cloruro que
el que corresponde a 0,10 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014 %).
Límite de metales pesados
Disolver 2 g de Aspirina en 25 ml de acetona y agregar 1 ml de agua.
Agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina básica (SR) y 2 ml de Solución
reguladora de acetato pH 3,5 y dejar en reposo durante 5 minutos: el color
producido no debe ser más oscuro que el de un control preparado con 25 ml
de acetona y 2 ml de Solución estándar de plomo (10 ppm) tratado de la
misma manera (0,001 %).
Límite de Sulfato
Disolver 6,0 g de Aspirina en 37 ml de acetona y agregar 3 ml de agua.
Titular potenciométricamente con perclorato de plomo 0,02 M, preparado
mediante la disolución de 9,20 g de perclorato de plomo en agua hasta
obtener 1 litro, empleando un medidor de pH capaz de tener una
reproducibilidad mínima de  0,1 mV (ver 250. Determinación del pH).
Emplear un sistema de electrodos formado por un electrodo específico para
plomo y un electrodo de referencia de plata-cloruro de plata con manga de
vidrio que contenga una cantidad suficiente de una solución de perclorato de
tetraetilamonio en ácido acético glacial (1 en 44) (ver 780. Volumetría). No
deben consumirse más de 1,25 ml de perclorato de plomo 0,02 M (0,04 %)
[NOTA: luego de usar, enjuagar con agua el electrodo específico para plomo,
vaciar el electrodo de referencia, enjuagar con agua, luego con metanol y
dejar secar.]
Límite de ácido salicílico libre
Preparar 25 ml de una solución al 10 % de Aspirina en alcohol. Tomar dos
tubos de Nessler, y a cada uno agregar 48 ml de agua y 1 ml de una solución
diluida de sulfato férrico amónico recientemente preparada mediante el
agregado de 1 ml de ácido clorhídrico 1 N a 2 ml de sulfato férrico
amónico (SR) y diluida con agua a 100 ml. Transferir a un tubo 1 ml de una
solución estándar de Ácido Salicílico en agua de aproximadamente 0,10 mg
de Ácido Salicílico por ml. Transferir al segundo tubo 1 ml de la solución de
Aspirina al 10 %. Mezclar el contenido de cada tubo: luego de 30 segundos
el color en el segundo tubo no debe ser más intenso que el que presenta el
primer tubo que contiene Ácido Salicílico (0,1 %).
VALORACIÓN
Pesar exactamente alrededor de 1,5 g de Aspirina, transferir a un
erlenmeyer, agregar 50,0 ml de hidróxido de sodio 0,5 N (SV) y calentar a
ebullición suavemente la mezcla durante 10 minutos. Agregar
fenolftaleína (SR) y titular el hidróxido de sodio en exceso con ácido sulfúrico
0,5 N (SV). Realizar una determinación con un blanco y hacer las
correcciones necesarias (ver Titulaciones residuales en 780. Volumetría).
Cada ml de hidróxido de sodio 0,5 N equivale a 45,04 mg de C9H8O4.
SEGÚN LA FEUM (FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS
MEXICANOS)
Ácido 2-(acetoxi) benzoico.
Contiene no menos de 99.5 % y no más de 100.5 % de ácido acetilsalicílico,
calculado con referencia a la sustancia seca.
SUSTANCIAS DE REFERENCIA.
Ácido acetilsalicílico y ácido salicílico. Manejar de acuerdo con las
instrucciones de uso.
DESCRIPCIÓN. Polvo blanco, cristalino. Es estable en aire seco; en aire
húmedo se hidroliza gradualmente a ácidos salicílico y acético.
SOLUBILIDAD. Fácilmente soluble en alcohol; soluble en cloroformo y éter
dietílico; poco soluble en agua.
ENSAYO DE IDENTIDAD. El espectro IR de una dispersión de la muestra en
bromuro de potasio, corresponde con el obtenido con una preparación similar
de la SRef de ácido acetilsalicílico.
ASPECTO DE LA SOLUCIÓN. Preparar una solución de 1 g de la muestra,
en 9 mL de alcohol. La solución es clara.
COLOR DE LA SOLUCIÓN.
Método II.
Preparar una solución de 1 g de muestra en 9 mL de alcohol. El color de la
solución de la muestra no excede al de la solución de comparación B9.
CLORUROS. No más de 0.014 %. Colocar a ebullición 1.5 g de la muestra
con 75 mL de agua durante 5 min, enfriar, agregar agua para restablecer el
volumen original y filtrar. 25 mL del filtrado no contienen más cloruros que los
correspondientes a 0.1 mL de SV de ácido clorhídrico 0.02 N.
SULFATOS. No más de 0.04 %. 25 mL del filtrado preparado para la prueba
de Cloruros, no contienen más sulfatos que los correspondientes a 0.2 mL de
SV de ácido sulfúrico 0.02 N.
ÁCIDO SALICÍLICO. No más de 0.1 %.
Sulfato férrico amónico. Agregar 1 mL de solución de ácido clorhídrico 1.0 N
a 2 mL de SR de sulfato férrico amónico y diluir a 10 mL.
Preparación de la muestra. Disolver 2.5 g de la muestra en suficiente alcohol
para obtener 25 mL. Preparación de referencia. Preparar una solución de la
SRef de ácido salicílico que contenga 0.1 mg/mL.
Procedimiento. En dos tubos de comparación, depositar por separado 48 mL
de agua y 1 mL de SR de sulfato férrico amónico de preparación reciente.
Agregar a uno de los tubos 1 mL de la preparación de la referencia y al otro
tubo agregar 1 mL de la preparación de la muestra, agitar el contenido de
 ambos tubos. Después de 30 s, el color que contiene la preparación de la
muestra no excede a la del tubo que contiene la preparación de referencia.
PÉRDIDA POR SECADO. No más de 0.5 %. Secar sobre gel de sílice,
durante 5 h.
RESIDUO DE LA IGNICIÓN. No más de 0.1 %.
SUSTANCIAS FÁCILMENTE CARBONIZABLES.
Disolver 500 mg de la muestra en 5 mL de solución de ácido sulfúrico. La
solución no es más oscura que la solución de comparación Q
METALES PESADOS. Método I. No más de 10 ppm. Disolver 2.0 g de la
muestra en 25 mL de acetona, agregar 1.0 mL agua y 1.2 mL de SR
tioacetamida glicerina base y 2 mL de SA de acetato pH 3.5, dejar reposar 5
min. Cualquier color que se produzca, no es más intenso que el producido
con un control preparado con 25 mL de acetona, 2.0 mL de solución estándar
de plomo.
VALORACIÓN. Colocar 1.5 g de la muestra en un matraz Erlenmeyer,
agregar 50 mL de SV de hidróxido de sodio 0.5 N, colocar a ebullición la
mezcla durante 10 min; agregar SI de fenolftaleína y titular el exceso de
hidróxido de sodio con SV de ácido sulfúrico 0.5 N. Hacer una determinación
en blanco y efectuar las correcciones necesarias. Cada mililitro de SV de
hidróxido de sodio 0.5 N equivale a 45.04 mg de ácido acetilsalicílico.
CONSERVACIÓN. En envases bien cerrados, que eviten el paso de la luz.

ACTIVIDAD 1: Hacer un cuadro comparativo con los parámetros de

identificación del ácido acetil salicílico.

ACTIVIDAD 2: Investigar sobre los ensayos en contenido y uniformidad de

contenido del AAS.

BIBLIOGRAFÍA

 http://www.farmacopea.org.mx/Repositorio/Documentos/27.pdf
 http://www.anmat.gov.ar/fna/aspirina_comprimidos.pdf
 PRÁCTICA N° 13

SEMINARIO DIDÁCTICO: BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

I OBJETIVO

 Conocer los principios de la biodisponibilidad de un fármaco.

 Conocer los principios de bioequivalencia de fármacos.

II FUNDAMENTO TEÓRICO

BIODISPONIBILIDAD (BD)

Se denomina biodisponibilidad al grado y la velocidad con que una forma

activa (el fármaco o uno de sus metabolitos) accede a la circulación, y
alcanza de esta manera su lugar de acción.

La biodisponibilidad de un fármaco depende en gran medida de las

propiedades de la forma farmacéutica, que a su vez dependen en parte de
su diseño y fabricación. Las diferencias de biodisponibilidad entre diferentes
formulaciones de un mismo fármaco pueden tener importancia clínica; por
ello, es esencial saber si distintas formulaciones de un fármaco son o no
equivalentes.

Causas de baja biodisponibilidad

Los fármacos administrados por vía oral deben atravesar la pared intestinal
y después la circulación portal hasta el hígado; en estos dos sitios, se
produce el metabolismo del primer paso (metabolismo que ocurre antes de
que un fármaco alcance la circulación sistémica). Por ello, muchos fármacos
pueden ser metabolizados antes de que se alcance una concentración
plasmática adecuada. La baja biodisponibilidad es más frecuente con las
formas de dosificación oral de los fármacos poco hidrosolubles y que se
absorben con lentitud.
Otra causa importante de baja biodisponibilidad es no contar con el tiempo
suficiente en el tracto digestivo como para que se produzca la absorción. Si
el fármaco no se disuelve con facilidad o es incapaz de atravesar la
membrana epitelial (p. ej., si está altamente ionizado y es polar), el tiempo de
permanencia en los lugares de absorción puede ser insuficiente. En estos
casos, además de baja, la biodisponibilidad suele ser muy variable.

La biodisponibilidad de un fármaco también puede verse afectada por la

edad, el sexo, la actividad física, el fenotipo genético, el estrés, las
enfermedades (p. ej., aclorhidria, síndromes de malabsorción) y los
antecedentes quirúrgicos digestivos (p. ej., cirugía bariátrica).

Las reacciones químicas que reducen la absorción también pueden disminuir

la biodisponibilidad. Entre ellas se encuentran la formación de complejos (p.
ej., entre tetraciclinas e iones metálicos polivalentes), la hidrólisis por el ácido
gástrico o las enzimas digestivas (p. ej., la hidrólisis de penicilina o palmitato
de cloramfenicol), la conjugación en la pared intestinal (p. ej., la
sulfoconjugación de isoproterenol), la adsorción a otros fármacos (p. ej.,
digoxina a colestiramina) y el metabolismo por parte de la microflora de la luz
intestinal.

Cálculo de la biodisponibilidad:

La biodisponibilidad suele calcularse mediante la determinación del área bajo

la curva concentración plasmática-tiempo (ABC—ver Representación de la
relación entre la concentración plasmática y el tiempo tras la administración
por vía oral de una dosis única de un fármaco hipotético y la administración
intravenosa).

El parámetro más confiable de la biodisponibilidad de un fármaco es el ABC.

El ABC es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco no
modificado que alcanza la circulación sistémica. Los productos farmacéuticos
pueden ser considerados bioequivalentes en cuanto a la magnitud y a la
 velocidad de absorción si sus curvas de concentración plasmática son
prácticamente superponibles.

La concentración plasmática del fármaco es mayor cuanto mayor sea la absorción;

la concentración plasmática máxima (pico) se alcanza cuando se igualan la
velocidad de eliminación y la de absorción. El cálculo de la biodisponibilidad
mediante la determinación de la concentración plasmática máxima puede inducir a
errores, ya que la eliminación del fármaco comienza desde el momento en que éste
penetra en el torrente sanguíneo. El tiempo pico (cuando ocurre la concentración
plasmática máxima del fármaco) es el parámetro utilizado con más frecuencia para
calcular la velocidad de absorción; cuanto más lenta sea ésta, más tarde se alcanza
el pico.

La biodisponibilidad de los fármacos que se excretan principalmente por vía urinaria

sin haber sufrido modificaciones puede estimarse midiendo la cantidad total de
fármaco excretado después de la administración de una única dosis. En condiciones
ideales, para recuperar en la orina todo el fármaco que ha sido absorbido, se recoge
orina durante un tiempo 7-10 veces mayor que la semivida de eliminación del
fármaco. Cuando se han administrado dosis múltiples, la biodisponibilidad puede
calcularse midiendo la cantidad de fármaco intacto recuperado de la orina durante
un período de 24 horas.

BIOEQUIVALENCIA

La bioequivalencia es un atributo de un medicamento respecto de un referente, en

donde ambos poseen diferentes orígenes de fabricación, contienen igual principio
activo y cantidad y son similares en cantidad y velocidad de fármaco absorbido, al
ser administrados por la vía oral, dentro de límites razonables, establecidos por
procedimientos estadísticos.

El propósito de la bioequivalencia es demostrar que dos medicamentos que

contengan el mismo fármaco en la misma dosis, son equivalentes en términos de
calidad, eficacia y seguridad en el paciente receptor.

ACTIVIDAD 1: Hacer una tabla que muestren valores de biodisponibilidad de 5

antibióticos y de 5 AINES.

ACTIVIDAD 2: Elaborar un cuadro con bioequivalentes de 5 AINES y 05

antibióticos.

BIBLIOGRAFÍA
  https://www.msdmanuals.com/es-pe/professional/farmacolog%C3%ADa-
cl%C3%ADnica/farmacocin%C3%A9tica/biodisponibilidad-de-los-
f%C3%A1rmacos.
 http://www.ispch.cl/bioequivalencia
 https://www.eupati.eu/es/desarrollo-farmaceutico/biodisponibilidad-y-
bioequivalencia/
PRÁCTICA N° 14

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN SITUACIONES FISIOLÓGICAS

ESPECIALES

I OBJETIVO

 Explicar los parámetros farmacocinéticos en situaciones fisiológicas

especiales.

II FUNDAMENTO TEÓRICO

La Farmacocinética Clínica constituye una ciencia de carácter multidisciplinar

y de un gran interés sanitario, cuyo principal objetivo en la práctica asistencial
es la individualización posológica u optimización de los tratamientos
farmacológicos, a fin de alcanzar la máxima eficacia terapéutica con la
mínima incidencia de efectos adversos. Los fármacos habitualmente se
utilizan partiendo de criterios preestablecidos y ayudándose de la estrategia
de “acierto-error”. Este empirismo basado en la respuesta clínica o
bioquímica en relación con la presencia del fármaco (como puede ser la
mejoría de una infección o el control de la glucemia con insulina en un
paciente diabético), no es posible en todos los casos, siendo necesarios
métodos alternativos aplicados a la situación individual de cada paciente.
FACTORES FISIOPATOLÓGICOS Y CLÍNICOS QUE MODIFICAN LA
FARMACOCINÉTICA

Diversos factores fisiopatológicos y clínicos pueden modificar las

características cinéticas de la mayor parte de los fármacos, exigiendo en
muchas ocasiones modificaciones posológicas adecuadas. Si en la práctica
terapéutica obviamos el principio de individualización posológica en función
de estas características, provocaremos intoxicaciones o fracasos
terapéuticos innecesarios, por otra parte evitables.
A) Factores fisiológicos

 Edad
 Pediatría La población pediátrica, especialmente los niños recién nacidos y
los niños prematuros, constituyen una población compleja en la que se
producen cambios fisiológicos rápidos como consecuencia del desarrollo,
que implican importantes alteraciones en la farmacocinética y en la posología
Considerando la heterogeneidad de la población pediátrica, ésta se subdivide
habitualmente en los siguientes subgrupos: prematuros (edad gestacional <
36 semanas), recién nacidos a término (edad gestacional > 36 semanas),
neonatos (edad postnatal, 0-1 mes), lactantes (1-2 meses), niños (1-12
años), adolescentes (12-18 años). Durante el periodo neonatal se producen
cambios fisiológicos que pueden afectar a la absorción de los fármacos, tanto
en magnitud como en velocidad. En este periodo se produce un incremento
del pH gástrico, lo que favorece la absorción de las bases débiles. El
vaciamiento gástrico se encuentra aumentado en los niños recién nacidos y
en los neonatos. Los niños tienen, así mismo, reducida la secreción biliar lo
que dificulta la absorción de sustancias liposolubles como la vitamina E. La
absorción percutánea suele estar incrementada por una mayor
permeabilidad, unida a un menor espesor de la piel.
Geriatría La población geriátrica se caracteriza por un deterioro fisiológico
progresivo que justifica diversas modificaciones farmacocinéticas y
farmacodinámicas, que adquieren un especial interés considerando la
frecuencia de utilización de fármacos en estos pacientes. Variables como la
capacidad vital, capacidad respiratoria, flujo renal o filtración glomerular,
experimentan un progresivo descenso desde los 30-40 años de edad, y se
hace particularmente significativo a partir de los 60-65 años, edad
considerada como punto de corte para la población geriátrica. Estos
individuos suelen presentar reducción del flujo sanguíneo y de la motilidad
gastrointestinal, disminución en la actividad de los sistemas portadores,
reducción de la superficie absorbente y retraso en el vaciamiento gástrico.
Todos estos factores pueden contribuir a una disminución en la absorción
gastrointestinal y en la biodisponibilidad de numerosos fármacos, aunque no
suele tener una gran trascendencia clínica. Por otra parte, los ancianos
presentan cambios fisiológicos que pueden afectar a los procesos de
distribución tisular de los fármacos. Como consecuencia de la edad se
produce una disminución de la masa muscular y ósea, del agua intracelular
y de la permeabilidad de las membranas, y un incremento en el porcentaje
de tejido adiposo. Paralelamente, presentan una reducción del gasto
cardiaco con hipoperfusión sanguínea de los tejidos. Estos cambios inducen
alteraciones en el volumen aparente de distribución, que depende del grado
de liposolubilidad del fármaco.
 Peso
 Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo de enfermedades
cardiovasculares, alteraciones renales, diabetes, depresiones, etc. Por otra
parte estos pacientes experimentan importantes alteraciones fisiológicas que
producen alteraciones farmacocinéticas, especialmente a nivel de
distribución, que obligan a realizar reajustes posológicos para muchos
fármacos. La obesidad supone un incremento en el porcentaje de tejido
adiposo y una reducción en el porcentaje de tejido magro y de agua.
Paralelamente estos individuos presentan un aumento en el tamaño de los
órganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total de sangre, en la filtración
glomerular y en la actividad enzimática de los hepatocitos. La distribución de
los fármacos en pacientes obesos está fuertemente condicionada por su
mayor o menor liposolubilidad. Estas diferencias en la capacidad de
distribución de fármacos cuestiona la utilización del peso total en la
predicción del volumen aparente de distribución. En fármacos con elevado
volumen aparente de distribución, como la digoxina, apenas se incrementa
el volumen de distribución total en obesos y la predicción del volumen se
realiza en base al peso corporal ideal. Fármacos polares como antibióticos
aminoglucósidos, cuya distribución esta limitada al fluido extracelular,
experimentan un moderado incremento en su volumen aparente de
distribución, que no es proporcional al aumento en el peso total, como
consecuencia del aumento en el fluido extracelular de la grasa que también
se produce en los obesos. En estos fármacos se recurre a la utilización de
un peso alternativo en la predicción del volumen aparente de distribución
denominado "Peso de dosificación".
El Peso de dosificación se calcula en base a la siguiente expresión:
PD = PCI + (FA/100) * (PCT – PCI)
Siendo PCT el peso corporal total de individuo. El factor adiposo es
específico para cada fármaco y suele utilizarse un valor estandar, siendo, por
ejemplo, del 40% para aminoglucósidos y del 50% para teofilina.
 Embarazo
Durante el embarazo se producen cambios fisiológicos que modifican la
farmacocinética. Estos cambios pueden condicionar la dosificación, no sólo
en la madre sino también a nivel fetal. La información farmacocinética
disponible durante el embarazo es limitada, debido a la dificultad de realizar
estudios en esta población. Por otra parte, la farmacocinética puede variar
significativamente entre el primer y el noveno mes de gestación. Durante el
embarazo se produce un incremento en el peso y en el porcentaje de tejido
adiposo. También se produce un incremento del volumen plasmático y del
agua corporal total. Paralelamente, se produce una reducción en el contenido
de albúmina y un incremento en los ácidos grasos libres. Todas estas
modificaciones conducen a un incremento en el volumen aparente de
 distribución, tanto de fármacos hidrosolubles como liposolubles. Por otra
parte, se produce un incremento en el gasto cardiaco, el flujo sanguíneo renal
y la filtración glomerular que conduce a un aumento en el aclaramiento renal.
B) FACTORES GENÉTICOS

El polimorfismo en en las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos,

regulado genéticamente, constituye uno de los factores que contribuyen a la
variabilidad interindividual en la farmacocinética. Se han descrito enzimas
polimórficas para diferentes reacciones metabólicas del tipo de la
hidroxilación, N-acetilación, etc. Los fenómenos de polimorfismo genético
condicionan la existencia de individuos "metabolizadores rápidos" y
"metabolizadores lentos", cuya proporción varía para los distintos grupos
étnicos. Estas diferencias implican en la práctica diferencias en la capacidad
de biotransformación de los individuos, que pueden tener importantes
consecuencias terapéuticas cuando la enzima polimórfica afecta a las
principales rutas de biotransformación de los fármacos. El polimorfismo
genético tiene importantes implicaciones posológicas, ya que la dosificación
de los fármacos que presentan esta problemática debe de ajustarse
dependiendo del tipo de metabolizador(27,28). Fármacos como imipramina,
nortriptilina, codeína, warfarina, fenitoína o isoniazida, entre otros, presentan
polimorfismo genético en su metabolismo, con posibles implicaciones
terapéuticas.
C) FACTORES PATOLÓGICOS

Insuficiencia hepática La insuficiencia hepática se produce por causas

diversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo, produciéndose daño
celular, respuesta inflamatoria y desorganización de la estructura hepática,
que pueden afectar a las numerosas funciones del hígado y muy
especialmente a su capacidad de biotransformación. La pérdida de la
funcionalidad del hígado se puede evaluar a través del uso de marcadores
hepáticos.

Insuficiencia cardiaca La insuficiencia cardiaca constituye un síndrome

caracterizado por síntomas de gasto cardiaco reducido y elevada congestión
del corazón, como consecuencia, la circulación no es suficiente para liberar
oxígeno y nutrientes a una velocidad compatible con los requerimientos de
los tejidos.

Insuficiencia renal El riñón constituye un órgano fundamental, entre cuyas

funciones está la de regular los fluidos corporales y el balance electrolítico,
así como la eliminación de sustancias endógenas y exógenas como los
fármacos. La pérdida de la funcionalidad renal, o insuficiencia renal, se debe
 a causas diversas, entre las que se pueden citar patologías como la
hipertensión, pielonefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotóxicas como
algunos fármacos, hipovolemia o ciertas reacciones de hipersensibilidad con
base inmunológica.
ACTIVIDAD 1: Describa y compare dos procesos de administración de
fármaco en un individuo con fisiología normal y uno en situación fisiológica
especial.
BIBLIOGRAFÍA

 https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo1/cap212.pdf
 http://www.fcv.unl.edu.ar/archivos/posgrado/especializaciones/espsaludani
mal/informacion/material/FarmacologiaGeneral/LibrodefarmacologiaPKyana
lisisPK.doc
 PRÁCTICA N° 15

CÁLCULO DE DOSIS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y RENAL

I OBJETIVO
 Aplicar adecuadamente las fórmulas para calcular la dosis en casos de
insuficiencia renal.
 Aplicar adecuadamente las fórmulas para calcular la dosis en casos de
insuficiencia hepática.
II FUNDAMENTO TEÓRICO
AJUSTE DE DOSIS EN LA INSUFICIENCIA RENAL
La mayoría de los fármacos y sus metabolitos se excretan por el riñón y la
insuficiencia renal puede dar lugar a una disminución de su aclaramiento.
Sobre todo en pacientes de edad avanzada, que pueden tener un bajo
aclaramiento con cifras de creatinina normales, es importante ajustar la dosis
de una gran cantidad de fármacos.
Los ajustes de dosis se dan en base a las siguientes fórmulas:
AJUSTE DE DOSIS EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA
El fracaso hepático crónico es probablemente uno de los síndromes clínicos
más complejos observados en patología humana. Además de los problemas
asociados al deterioro de la función hepática, estos pacientes desarrollan
complicaciones relacionadas con la hipertensión portal y con la situación
estratégica que el hígado ocupa entre el intestino y la circulación sistémica 1.
Debido a que el metabolismo hepático es complejo, actualmente no existe
ningún marcador endógeno que nos informe sobre la depuración hepática de
los fármacos. En consecuencia, no se dispone de algoritmos de referencia ni
estudios prospectivos sobre la seguridad de los medicamentos en los
enfermos con IHC que faciliten la dosificación de medicamentos en los
pacientes con este perfil.
Al ver que la FDA y la EMA ha recomendado mayormente la clasificación
del Child-Pugh en los últimos años en la evaluación de la farmacocinética y
ajuste de dosis en pacientes con IH, se ha considerado aplicarla a los
pacientes del hospital con unos niveles de bilirrubina superiores a 34 µmol/L.
Su finalidad es evitar la acumulación de fármacos que se eliminan via
hepática y podrían dar lugar a reacciones adversas. Se trata de una
clasificación semi-cuantitativa tradicional utilizada para dar recomendaciones
sobre la dosificación de medicamentos. La puntuación indica el grado de
daño hepático crónico.

TABLA 3: CLASIFICACIÓN DE CHILD PLUG

 El grado A se refiere a la enfermedad compensada, el grado B corresponde
a un compromiso funcional significativo, y el grado C es enfermedad.

ACTIVIDAD 1: Usando las fórmulas para dosificación en pacientes con

Insuficiencia renal calcular la dosis de un fármaco.
ACTIVIDAD 2: Realizar un ejercicio donde use la tabla de valoración de Child
Plug.
BIBLIOGRAFIA
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 http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-
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