Trombocitopenia aloinmune

feto/neonatal (TAFN)

Refractariedad plaquetaria

Solange Diez
Gabriela Marcarian
 PLAQUETAS

Circulan en el sistema cardiovascular y frente a una lesión de

la pared vascular, alteración del flujo o estímulos químicos se
dispara la triada funcional:

Adhesión
Activación-secreción
Agregación
Estructura de la membrana plaquetaria

Moléculas de Adhesión

Moléculas inmunes

Glicoproteínas (GP)

Antígenos plaquetarios no específicos

Antígenos plaquetarios específicos.
 ANTIGENOS PLAQUETARIOS

Antígenos plaquetarios no específicos: son aquellos que

se expresan en las plaquetas y en otras líneas celulares:

Antígenos ABO
- se encuentran formando parte de la porción glucídica de las glicoproteínas
plaquetarias (GP) intrínsecas (Ib, IIa, IIb, IV, V, moléculas de adhesión endotelial PECAM-1
y CD109)
- son adsorbidos pasivamente de la fracción glicolípidica del plasma.
- importancia transfusional (episodios febriles e incrementos plaquetarios
postransfusionales inferiores hasta en un 20% con plaquetas ABH incompatibles).
Antígenos Lewis, Ii y P
- son adsorbidos íntegramente del plasma.
- están presentes solo en pequeñas cantidades.
- nula significación clínica transfusional.
 ANTIGENOS PLAQUETARIOS

Antígenos HLA de clase I: codificados por genes localizados en el complejo mayor de

histocompatibilidad (MHC), brazo corto cromosoma 6.
- se coexpresan los Ag HLA-A, HLA-B y HLA-C. (los Ag HLA- A y HLA-B diez veces
mayor que los Ag HLA-C).
- gran significación clínica transfusional ( refractariedad plaquetaria, las reacciones
febriles postransfusionales, patogenia de la lesión pulmonar aguda TRALI y enfermedad del
injerto contra huésped postransfusional).
 ANTIGENOS PLAQUETARIOS

Antígenos plaquetarios específicos: su expresión queda

restringida a las plaquetas.

 En1990 se propuso agruparlos bajo una nomenclatura común “antígenos

plaquetarios humanos” o HPA ( Human Platelet Antigens).
• Los HPA están determinados por variaciones en genes que codifican las
glicoproteínas (GP) expresadas en la superficie celular.
• Los HPA se definen por su correspondiente Ac identificado en diferentes
procesos clínicos.
 ANTIGENOS PLAQUETARIOS

Los HPA se designan:

• cronológicamente HPA-1, HPA-2, HPA-3 según fecha de descubrimiento.
• alfabéticamente en orden (“a” alta frecuencia y “b” baja frecuencia).según
su frecuencia en la población estudiada,
•Se agrupan en un total de seis sistemas bialélicos perfectamente definidos y
una serie de hasta quince sistemas incompletos..
•Estos sistemas tienen una distribución diferente según población y el grupo
étnico examinado.
 Sistemas HPA ( Human Platelet Antigens)

Sistema Antígeno Glicoproteína CD Nombre original

HPA-1a
HPA- Zwa,PIA1
HPA--1
HPA HPa--1b
HPa GPIIIa CD61 Zwb,PIA2

HPA--2
HPA HPA-2a
HPA- GPIIba CD42b Kob
HPa--2b
HPa Kob,Siba

HPA--3
HPA HPA-3a
HPA- GPIIb CD41 Baka,Leka
HPa--3b
HPa Bakb

HPA--4
HPA HPA-4a
HPA- GPIIIa CD61 Yukb,Pena
HPa--4b
HPa Yuka,Penb

HP5 HPA-5a
HPA- GPIa CD49b Brb,Zavb
HPa--5b
HPa Bra,Zava,Hca

HPA--6bw
HPA GPIIIa CD61 Caa,Tua
HPA--7bw
HPA GPIIIa CD61 Moa
HPA--8bw
HPA GPIIIa CD61 Sra
HPA--9bw
HPA GPIIIa CD61 Maxa
Sistemas HPA ( Human Platelet Antigens)

Sistema Antígeno Glicoproteína CD Nombre original

HPA--10bw
HPA GPIIIa CD61 Laa
HPa--11bw
HPa GPIIIa CD61 Groa
HPA--12bw
HPA GPIbb CD42c Iya
HPA--13bw
HPA GPIa CD49b Sita
HPa--14bw
HPa GPIIIa CD61 Oea
HPA-15a
HPA- Govb
HPA--15
HPA HPA--15b
HPA CD109 CD109 Gova

HPA--16bw
HPA GPIIIa CD61 Duva
HPA--17bw
HPA GPIa CD49b Vaa
HPA--18bw
HPA GPIa CD49b Caba
HPA--19bw
HPA GPIIIa CD61 Sta
HPA--20bw
HPA GPIIb CD41 Kno
HPA--21bw
HPA GPIIIa CD61 Nos
 Localización glicoproteica de los HPA

Los HPA se encuentran en alguno de los complejos glicoproteicos IIb/
IIb/IIIa
IIIa,, Ib
Ib/IX,
/IX, Ia
Ia//IIa o
en la proteína CD109.
Complejo Heterodimérico IIb
IIb//IIIa (CD 41/CD 61)

Pertenece a la familia de moléculas conocidas como integrinas (integrina B3,aIIIb)

Función de receptor de fibrinógeno, fibronectina, vitronectina, y factor de von Willebrand.
Implicado en la hemostasia primaria, participando en la adhesión y agregación de las plaquetas.
Se expresan 50000 a 80000 copias/plaquetas del complejo heterodimérico.
 Localización glicoproteica de los HPA

Complejo Heterodimérico Ib/IX/V (CD 42)

Función de receptor del factor Von Willebrand.

Pertenecen a la familia de moléculas conocidas como proteínas ricas en leucina.
Se expresan unas 25000 copias de las GPs Ib-IX y unas 12000 de GP V.
 Localización glicoproteica de los HPA

Complejo Heterodimérico Ia
Ia//IIa (CD49/CD29)

Función de receptor del colágeno.

Pertenecen a la familia de moléculas conocidas como integrinas (α2b1 o VLA-2).
Existen 800-2800 copias de este complejo por plaqueta.
 Localización glicoproteica de los HPA

CD109

El sistema HPA-15 (Gov) se encuentra en dicha GP.

Es una GP de 175 kDa que se una a la membrana plaquetaria a través

de moléculas fosfatidilinositol y de la que se expresan unas 1000-2000
copias por plaqueta.

Está proteína también se expresa en monocitos, granulocitos, células T

estimuladas y células progenitoras mieloides CD 34+.

La función está ligada a la interacción célula-célula.

Los anticuerpos frente a este sistema exige técnicas altamente sensibles.

 Frecuencia de los antígenos plaquetarios en
diversas poblaciones y grupos étnicos ( en %)

Españ
Espa ña Holanda Finlandia USA Japó
Japón Corea
HPA Muñ
Muñiz
iz--Diaz Simsek Kekomaki Kim Tanaka Seo
1998 1993 1995 1995 1996 1998

HPA -1a 96.02 97.9 99 98 100 99.5

*
33.83 28.8 26.5 20 0.30 2
HPA -1b
HPA -2a 99.79 100 99 97 99.2 99
HPA -2b 18.4 13.5 16.5 15 19.7 14
HPA -3a 86.71 81 83.5 88 85.1 82.5
HPA -3b 55.59 69.8 66.5 54 66.2 71.5
HPA -4a 100 100 100 100 100
HPA -4b 0 0 0 2 2
HPA -5a 99.34 100 99.50 98 99 100
HPA -5b 24.51 0 10 21 7 4.5

• * HLA-DRB3*0101: gen asociado a HPA 1a negativos que sintetizan acs. Anti-HPA 1a ( 50% de caucásicos y
3.8% en asiáticos).
• HPA- 15 a ( Gov): descriptos casos de sensibilización en caucásicos .
Importancia Clínica de los Ag y Ac anti - HPA

Desempeñan un papel crucial en:

 Trombocitopenia aloinmune fetal/neonatal (TAFN)

 Púrpura postransfusional
postransfusional.. (PPT)
 Refractariedad inmune a las transfusiones de plaquetas
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE

FETO/NEONATAL (TAFN)
 TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)

Se produce como consecuencia de la destrucción de las

plaquetas fetales/neonatales inducida por un aloanticuerpo
plaquetario presente en el suero materno y dirigido contra un
antígeno plaquetario específico fetal heredado del padre.

 Incidencia : 1 caso cada 1.000 a 2000 R.N.

 Prevalencia: 1 en 2500 neonatos con trombocitopenia neonatal grave (<20.000 plaquetas).
 TAFN es la causa más común de trombocitopenia neonatal grave (< 20.000 plaquetas).
 En un 30% - 50% de los casos se produce en la primera gestación.
 90% de recurrencia en las siguientes gestaciones.
 10-30% presentan hemorragia intracraneal (HIC) resultando 10% en óbito y 20% en
secuelas neurológicas graves irreversibles.
 50% de los HIC se producen durante la vida intrauterina generalmente entre las semanas
30 y 35 de gestación.
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)

Inmunogenicidad de los aloantígenos plaquetarios

Los Ac frente a:
 Los Ag-HPA-1a representan el 80% de los casos de TAFN en Caucásicos.
 Los Ag-HPA-5b (10% de los casos) cursa con trombocitopenia más moderada, y con
escasa repercusión clínica.
 Los Ag-HPA-3a (<1% de los casos) presentan características clínicas y una gravedad
similar a los anti-HPA-1a.
 Los Ag-HPA-4b más frecuente en Asia.
 Los Ag del sistema Gov (HPA-15) se han encontrado en mujeres con TAFN.
 Ac dirigidos contra Ag. de baja frecuencia: revalorizar el estudio del suero materno
frente a las plaquetas del padre, para excluir especificidad privada.
 TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)

Cuadro Clínico

Neonato nacido de madre sana NO trombocitopénica.

El neonato sano presenta a las pocas horas de vida una púrpura cutánea en forma de
petequias y/o equimosis que puede acompañar hematuria, hemorragia digestiva o
incluso hemorragia intracraneal.
.El recuento de plaquetas es variable, en las formas más graves (< 20x109/l) con
tendencia a disminuir en las primeras 24-72 hs de vida.
 TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)

Se debe excluir otras causa de trombocitopenia

- Infecciones virales o bacterianas.
- Coagulopatía por consumo.
- Autoinmunidad materna (púrpura trombocitopénica
autoinmune, lupus).
- El cuadro clínico es “más severo en los embarazos
subsiguientes, con trombocitopenias más marcadas y
más temprano en el embarazo, con mayor riesgo de HIC”.
- El antecedente de un hermano con HIC es predictivo de
gravedad e inicio temprano de la enfermedad en los
siguientes embarazos.
TROMBOCITOPENIA ALOINMUNE FETO/NEONATAL (TAFN)

DIAGNOSTICO SEROLOGICO
Demostrar la presencia de un AloAc plaquetario específico en
el suero materno.
Evidenciar la incompatibilidad materno-fetal.
Incluir el genotipo plaquetario de los padres y en lo posible
del recién nacido.
Estudio del suero materno frente a plaquetas del padre para
excluir una especificidad privada, especialmente cuando no se
han descartado los AloAc más comunes.
 Tratamiento neonatal de TAFN

Ante la sospecha clínica firme de TAFN (trombocitopenia grave <20x109/l), diátesis

hemorrágica grave:
• Transfusión de plaquetas de donante único con fenotipo HPA compatible con la
madre.
• Se recomienda donante ABO y Rh(D) compatible y en lo posible HPA-1a y HPA-5b.
•Trasfusión de plaquetas maternas lavadas y resuspendidas en Sol Fisiológicas frente a
la falta de disponibilidad de plaquetas compatibles.

En neonatos con recuentos superiores a 20-30x109/l y ausencia de diátesis hemorrágica:

•Administrar Igs EV a altas dosis (1gr/kg/día durante dos días) es posible aumentar las
plaquetas a niveles superiores a 50x109/l.
 Tratamiento antenatal de TAFN

Objetivo Prevenir HIC

Durante años se utilizan dos estrategias

Transfusiones intraútero de plaquetas HPA

compatibles a intervalos regulares
Es una técnica invasiva (cordocentesis), el riesgo de interrupción del embarazo es del
1%-3%.
Es una estrategia con una valoración objetiva e inmediata de la eficacia del tratamiento.
Se realiza en centros hospitalarios Europeos.
Administrar de Igs ev y/o corticoides a la madre
Es una opción no invasiva, muy cara y no totalmente exenta de riesgo.
Falta grupo control, no asegura que la eficacia del tratamiento sea debido a su acción
terapéutica.
Se realiza en centro hospitalarios de Estados Unidos.
 Protocolo de estudio y tratamiento de TAFN
Debido al riesgo/beneficio de las opciones:

Existe un consenso entorno a la opción más conservadora

•Gestantes con riesgo estándar de presentar una nueva TFNA
(trombocitopenia > 20000 plaq y no hubo HIC)
Administar de Igs ev y/o esteroides a la madre.
•Gestantes con riesgo elevado (trombocitopenia < 20000 plaq y/o HIC)
Tratamiento materno y la posibilidad de la transfusión de plaquetas
intraútero hasta 4-6 semanas después de comenzado el tratamiento
materno.
•Tener presente la posibilidad de adelantar el parto por cesárea a partir de
las 34-36 semanas, según la evolución del feto y respuesta al tratamiento
antenatal.
 Tratamiento antenatal de TAFN

Cribado sistemático de las gestantes HPA-

HPA-1a negativo

Es necesario implementar un programa de cribado antenatal semejante al que se

realiza para la prevención de la EHFRN.
EHFRN.

En el Reino Unido el 2,5% de las gestantes son HPA-HPA-1a negativo, un 10

10%% se
inmunizarán y la tercera parte producirán un episodio de TFNA.
TFNA.

No se disponen de parámetros que permitan predecir qué fetos pueden resultar

gravemente afectados y seleccionar a las madres susceptibles de tratamiento.
tratamiento.

La afectación fetal se mide mediante la titulación y/o cuantificación del anticuerpo

materno.. La correlación entre el título y el grado de afectación fetal todavía es
materno
motivo de controversia.
controversia.

Es importante disponer de una opción terapéutica equiparable a la

gammaglobulina anti-
anti-D que pudiera administrarse a las mujeres HPA-
HPA-1a
negativas para impedir su aloinmunización.
aloinmunización.
 Tratamiento antenatal de TAFN

Existen dos líneas de investigación

-Anticuerpos monoclonales anti-HPA-1a para ejercer una función similar a la
gammaglobulina anti-D.
-Infusión de péptidos no estimulantes capaces de bloquear los receptores de los
linfocitos T para el antígeno HPA-1ª o bloquear los Anti anti-HPA-1ª a través de
epítopes solubles o anticuerpos anti-idiotipos.

Recombinant HPA-1a antibody therapy for treatment of fetomaternal

alloimmune thrombocytopenia: proof of principle in human volunteers
Cedric Ghevaert, 1,2 Nina Herbert,1 Louise Hawkins,1 Nicola Grehan,1 Philip Cookson,3 Steve F. Garner,1,2 Abigail Crisp-
Hihn,2 Paul Lloyd-Evans,4 Amanda Evans,2 Kottekkattu Balan,5 Willem H. Ouwehand,1,2 Kathryn L. Armour,6 Mike R. Clark,6 and
Lorna M. Williamson1

Blood. Jul 18, 2013; 122(3): 313–320.