Capitulo 10

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CAPITULO 10
CAT ECOLAMINAS, FARMACOS

SIMPATICOMIME TICOS y ANTAGONIS TAS
DE LOS RECEP T ORES ADRENERGICOS
Brian B. HojJman y Robert J. Lefkowitz
Las caleca/aminas, secretadas por el sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal,
r
.a
participan en la regulación de diversas funciones, en particular para integrar las reaccio
nes a diversos tipos de estrés o tensión, que de otra manera pondrían en peligro los meca
om
nismos homeostáticos. L a noradrenali1')Q es el principal neurotransmisor en el sistema ner
vioso simpático periférico, en tanto que la adrenalina es el producto pr imario de la secreción
hormonal de la médula suprarrenal en el mamífero. Ocurre activación del sistema nervioso
s.c
simpático ante diversos estímulos, entre ellos actividadfísica, tensión psicológica, pérdida
de sangre y otros "estímulos" normales o relacionados con estados de enfermedad. Como
las funciones mediadas o modificadas por el sistema nervioso simpático son diversas, los
ico
fármacos que imitan, alteran o antagonizan su actividad son útiles en el tratamiento de
muchos trastornos clinicos, entre ellos hipertensión, choque cardiovascular, arritmias, asma,
jaquecas y reacciones anafilácticas. En otras partes de esta obra se abunda en algunas de
ed
estas indicaciones (caps. 21, 28, 32, 33, 34 Y 35).
Muchas de las acciones de los agonistas y los antagonistas que activan o inhiben a ,'os
m
receptores adrenérgicos se pueden comprender en términos de los efectos fisiológicos cono

cidos de las catecolaminas. Aunque en ocasiones se emplean catecolaminas endógenas,
es
como adrenalina, con fines terapéuticos, la mayor parte de los agonistas disponibles son
análogos estructur ales de adrenalina o noradrenalina. Estos compuestos sintéticos tienen
nt
diversas ventajas en aplicaciones terapéuticas, como biodisponibilidad en administración

oral, acción prolongada y especificidad por subtipos particulares de receptores adrenérgicos,
pu
lo cual sirve para fomentar sus acciones terapéuticas y disminuir los efectos adversos po
tenciales. En este capítulo se describirán estructura, función celular y efectos fisiológicos
de los agonistas y los antagonistas adrenérgicos.
.a
A pesar del gran número de fármacos modernos que modifican las reacciones simpáticas
y su aplicación en muchos campos de la terapéutica, persiste un interés considerable por
w
desarrollar nuevos compuestos para aplicaciones tanto experimentales como clínicas. La

ww
información sobre las funciones fisiológicas en los diferentes sistemas orgánicos de los di
versos subtipos de las clases mayores de receptores adrenérgicos no se ha mantenido a la
par de los conocimientos de expresión de estos subtipos que se han logrado con las técnicas
biológicas moleculares. Por tanto, la demostración rigurosa de la existencia de tales subti
pos como productos génicos definidos, plantea la posibilidad de que los investigadores quí
micos medicinales desarrollen nuevos fármacos que actúen sobre subtipos particulares de
receptores en órganos determinados, o en regiones del sistema nervioso central (SNC). Esta
especificidad incrementada podría posibilitar nuevas acciones terapéuticas y mejorar los
límites de segur idad.
Las reacciones fisiológicas metabólicas que ocurren después de la estimulación de los
nervios simpáticos en los mamíferos suelen ser mediadas por el neurotransmisor noradre
nalina, aunque pueden contribuir al efecto simpático diversos cotransmisores; por ejemplo,
los pépt idos. Como parte de la reacción al estrés, se estimula también la médula suprarre
nal, lo que culmina en incremento de la concentración de adrenalina en sangre; esta sustan
cia cumple funciones de hormona, y actúa en sitios distantes distribuidos por toda la circu
lación. Los efectos de estas dos catecolaminas son muy semejantes en algunos sitios, pero
difieren en grado importante en otros. Por ejemplo, si bien ambos compuestos estimulan el
211
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212 Sección IJ Fármacos con acciunes ell las l/l/iones sillópticas y nellroefectoras
miocardio, la adrenalina dilata los vasos sanguíneos que llegan al músculo estriado, en
tanto que la noradrenalina produce constricción de los vasOS sanguíneos de piel. mucosas y
riiión.
La dopamina es una tercera catecolamina natural. Aunque se encuentra sobre todo en los
ganglios basales del SNC, se han identificado terminaciones nerviosas dopaminérgicas y
receptores especificas para esta catecolamina en otros sitios del SNC y en la periferia. En el
capítulo 12 y en otras partes de esta obra se analiza en detlllle lafunción de las cate colllmi
nas en el SNG. Como cabría esperar, las aminas simpaticomiméticas, que son las catecola
minas naturales y los fármacos que imitan sus acciones, lo mismo que los antagonistas de
los receptores adrenérgicos �fármacos que bloquean los e fectos de la estimulación simpá
tica�, constituyen dos de los grupos de agentesfarmacológicos estudilldos de manera más
extensa.
r
.a
ción, distribución y mecanismo de acción de los diversos
om
1. CATECOLAMINAS y FARMACOS
SIMPATlCOMIMETlCOS subtipos de receptores adrenérgicos (a,fJ) (fig. 10-1). Esta
información se presenta en el capitulo 6.
s.c
En su mayor parte, los efectos de las catecolaminas y de Historia. Oliver y Scháfer demostraron por primera vez en
los agentes simpaticomiméticos Se pueden clasificar en 1895, el efecto presor de los extractos suprarrenales. Abel de
siete tipos amplios: 1) acción excitadora periférica en al ico signó al principio activo adrenalina, eIl 1899, y lo sintetizaron
gunos tillOS de músclllo liso, como el de vasos s"ngllíneos independientemente Stolz y Dakin lHa(cung, 1931). En el capi
que riegan piel, riñón y nl\icosas, y en las células glandu tulo 6 se describen datos sobre los conocimientos acerca de la
lares, como las de glándulas salivales y sudorlparas; 2) adrenalina y la noradrenalina, como transmisores neurohumora
ed
acción inhibidora periférica sobre algunos otros tipos de les. Barger y Dale (1910) estudiaron la actividad farmacológica
músculo liso, como el de la pared intestinal, el del árbol de una gran serie de aminas sintéticas relacionadas con la adre
bronquial y el de los vasOS sanguíneos que riegan al múscu nalina y que, por su acción, se denominaronsimpaticomiméticas.
sm
Este importante estudio estableció los requisitos estructurales

lo estriado; 3) acción e"citadora cardiaca, que se encarga
básicos para la actividad. Cuando más adelante se observó que
del incremento de la frecuencia cardiaca y la fuerza de
tanto la cocaína como la desnervación crónica de los órganos
te
contracción del corazón; 4) acciones metabólicas, como efectores reducían las reacciones. a la efedrina y a la tirami..na,
aumento en la tasa de glucogenólisís en hígado y músculo, pero intensificaban los efectos de la adrenalina, se puso de ma
un
y liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adipo nifiesto que las diferencias entre las aminas simpaticomiméticas
so; 5) acciones endocrinas, como modulación de las se no eran simplemente cuantitativas. Se sugirió que la adrenalina
creciones de insulina, renina y hormonas hipofisarias; 6)
p
tenía acción directa en la célula efectora, en tanto que efedrina y

acciones sobre el SNC, como estimulación respiratoria y, tiramina mostraban un efecto indirecto al actuar en las termina
.a
en el caso de algunos fármacos, aumento del estado de ciones nerviosas. El descubrimiento de que la reserpina agota la
vigilia y de la actividad psicomotora y redncción del ape noradrenalina de los tejidos (Bertler y col., 1956) fue seguido de
w
tito, y por último, 7) acciones presinápticas que dan por pruebas de que la tiramina y algunas otras aminas simpaticomi
ww
méticas no actúan en los tejidos de animales que se han tratado

resultado inhibición o facilitación de la descarga de neuro
con reserpina; esto indicó también que actúan por liberación de
transmisores como noradrenalina y acetilcolina. Desde el
noradrenalina endógena (Bum y Rand, 1958).
punto de vista fisiológico, la acción inhibidora es más im
portante que la acción excitadora. En los cuadros 6-1 y 6- Propiedades químicas y relaciones entre estructura y activi
3 se resumen muchas de estas acciones y los receptores dad de las amiDas simpaticomimétic8s. La ¡3-feniletilamina
que las median. No todos los fármacos simpaticomiméti (cuadro 10-1) se puede considerar comO el compuesto origina
cos manifiestan en el mismo grado cada uno de los tipos rio de las aminas simpaticomiméticas y consiste en un anillo
de acción mencionados. Sin embargo, muchas de las dife benceno y una cadena lateral de etilarnina. La estructura permite
que se efectúen sustituciones en el anillo aromático, los átomos
rencias en sus efectos son sólo cuantitativas, y serian in
necesariamente repetitivas las descripciones de los efec de carbono (f. y {3, y el grup" ami"" terminal, para producir di
versos compuestos con actividad simpaticomimética. Noradre
tos de cada compuesto. Por tanto, se describen en detalle
nalina, adrenalina, doparnina, isoproterenol y algunos otros com
las propiedades farmacológicas de estos fármacos como 3
puestos tienen grupos hidroxilo sustitutivos en las posiciones
clase, con respecto al agente prototípico adrenalina. y 4 del anillo benceno. Como el ómicron-dihidroxibenceno se
La apreciación de las propiedades farmacológicas de las llama también catecol, las aminas simpati.::.omiméticas con es
sustancias que se describen en este capítulo depende, en tas sustituciones hidroxílicas en el anillo aromático se denomi
grado crítico, de los conocimientos acerca de la clasifica- nan catecolaminas.
Capítulo JO Catecolaminas, fármacos simparicomiméticos }' antagonistas de los receptores adrenergicos 213
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NH,
NH¿
s.c
ico
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te
NH, NH,
p un
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ww
Fig. 10-1. Subtipos de receptores adrenérgicos.
Son tres los subtipos conocidos de cada una de las poblaciones de receptores al, a2 Y p.adrenérgicos. Todos los subtipos de receptores p.
adrenérgicos se relacionan con estimulacíón de la actividad de la adenilil ciclasa; asimismo, todos los subtipos de receptores aradrenérgicos
afectan a los mismos sistemas efectores, es decir, inhibición de la adenilil ciclasa. activación de los canales del K' operados por el receptor e
inhibición de los canales del Cal> sensibles al voltaje. En contraste, hay pruebas de que las diferentes subpoblaciones de receptoresal-adrenérgicos
se acoplan con diferentes sistemas efectores. Las letras'I./J indican sitios para la N-glucosilación. La línea aserrada indica el sitio para la tioacilación.
Son muchos los fármacos simpaticomiméticos de acción di dos átomos de carbono separan al anillo del gmpo amino. Esta
recta que influyen en los receptores a y /3, pero entre los diver regla se aplica, con pocas excepciones, a todos los tipos de ac
sos fármacos las tasas de actividad varían en un espectro conti ción.
nuo desde actividad a predominante (fenilefrina) hasta actividad Sustitución en el grupo omino. Los efectos de la sustitución
f! predominante (isoprotcrcnol). A pesar de la multiplicidad de amino son más notables en las acciones de las catecolaminas
los sitios de acción de las ami nas simpaticomiméticas, es posi sobre los receptores a y /3. El incremento en el ta"maño del susti
ble efectuar diversas generalizaciones (cuadro 10-1). tutivo alquilo incrementa la actividad del receptor /3 (p. ej..
Separación del anillo aromático y e l grupo amino. Con mu isoproterenol). En general. la noradrenalina tiene una actividad
cho, la mayor actividad simpaticomimética se produce cuando /32 bastante débil; ésta se incrementa en gran medida en la adre-
214 Sección 1f Fármacos con acciones en las uniones sínáptícas y neuroefectoras
C uadro 10-1. Estructuras químicas y aplicaciones clínicas principales de los fármacos simpaticomiméticos importantest
4
(}Il
5 6
CH --CH
"
-�
NH
Aplicaciones clínicas principales
I . I I
Receptor a Receptor ¡J
A N P V B C U SNC, O
3 ?
Feniletilamina H H H
Adrenalina 3-0H,4-0H OH H CH) A, P, V B, C
Noradrenalina 3-0H,4-0H OH H H P
Dopamina 3-0H,4-0H H H H P
Dobutamina 3-0H,4-0H H H 1 ' C
Colterol 3-0H,4-0H OH H C(CH,), B
Etilnoradrenalina 3-0H,4-0H OH CH2CH3 H B
r
lsoprotereno1 3-0H,4-0H OH H CH(CH,), B,C
.a
Isoetarina 3-0H,4-0H OH CH2H; CH(CH,), B
Metaproterenol 3-0H,5-0H OH H CH(CH,), B
om
Terbutalina 3-0H,5-0H OH H C(CH,); 8, U
Metaraminol 3-0H OH CH, H P
Fenilefrina 3-0H OH H CH, N, P
Tiramina 4-0H H H H
s.c
Hidroxianfetamina 4-0H H CH, H
Ritodrina 4-0H OH CH, 2 ' U
Prenalterol 4-0H OH¡ H -CH(CH,), C
Metoxamina
Albutero!
2-0CH,,5-0CH,
3-CH,OH,4-0H
OH
OH
CH,
H
H ico
C(CH,),
P
8, U
Anfetamina H CH, H SNC,O
Metanfetamina H CH, CH, SNC,O
ed
Benzfetamina H CH, 3 ' O
Efedrina OH CH, CH, N, P B, C
Feni!propanolamina OH CH, H N O
sm
Mefentermina H 4 ' CH, N, P

Fentermina H 4' H O
Fenfluramina 3-CF3 H CH, C2H5 O
te
Propilhexedrina 5 ' H CH, CH, N
Dietilpropión 6 ' O
un
Fenmetrazina 7 ' O
Fendimetrazina 8' O
p
1 2 3 4
-'[H-ICH,I,-o-0H -o-
CH,
rH1
.a
-�H'
1
-CH,-CH, 0H -C-
Q
w
1
CH, CH,
-
ww
6 7 8
5
O-CH1 O-CH2
/ " / '
-CH CH, -CH CH¡
O
-C-CH-N-C2H3 " / " /
11 1 1 CH-NH CH-N
° CH, C2H� 1 1 1
CH, CH, CH,
Actividad a Actividad /1
A"" Reacciones alérgicas (incluye acción jl) B = Broncodilatadora SNC = Sistema nervioso central
N = Descongestión nasal C = Cardiaca O = Efecto anorético
P = Acción presora (puede incluir acción jJ) U = Uterina
V = Otros tipos de vasoconstricción local (p. ej., en l a
anestesia local)
* Los números que llevan asterisco se refieren a los sustitutivos numerados en las filas de abajo del cuadro; el sustitutivo 3 reemplaza al átomo de N, el 5
reemplaza al anillo fenil, y los sustitutivos 6, 7 Y 8 están insertados directamente en el anillo fenil, y sustituyen a la cadena lateral etilamino.
t Las letras a y {3 en la fórmula prototípica se refieren a las posiciones de los átomos de C en la cadena lateral etilamina.
t El fenalterol tiene un'tadical-OCH2- entre el anillo aromático y el átomo de carbono designado con la letra {3 en la fórmula prototípica.
Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los rec('pt()rc� adrenágícns 215
nalina por la adición de un grupo metilo. Una excepción notable Grupos distintos a los hidroxilos se han incluido como susti
es la fenilefrina, que tiene un sustitutivo N-metílico pero es un tutivos en el anillo aromático. En general, a nivel de los recepto
agonista a-selectivo. Los compuestos fi2-selectivos requieren un res a se reduce la potencia y es mínima la actividad sobre los
gran sustitutivo amino, pero dependen de otras sustituciones para receptores {J; los compuestos pueden bloquear incluso a los re
definir su selectividad por los receptores /32 más que por los PI' ceptores p. Por ejemplo, la metoxamina, que tiene sustitutivos
En general, cuanto más es pequeña la sustitución en el grupo tnetoxílicos en las posiciones 2 y 5, posee actividad estimulante
amino, tanto mayor es la selectividad por la actividad a, aunque a muy selectiva y, grandes dosis, bloquea a los receptores {J. El
la N-metilación incrementa la potencia de las aminas primarias. albuterol, agonista {J2-selectivo, tiene un sustitutivo en la posi
Por tanto, la actividad a es máxima en el caso de la adrenalina, ción 3 y es una excepción importante a la regla general de acti
menor en el caso de la noradrenalina y casi nula en el del vidad baja sobre los receptores {J. La estructura del albuterol es
isoproterenol. la siguiente:
Sustitución del núcleo aromático. Las actividades a yf3 máxi
mas dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las posi
-o-
r
ciones 3 y 4. Cuando faltan uno o ambos grupos, sin ninguna CH,OH
.a
otra sustitución aromática, se reduce la potencia global. La feni
lefrina es, por tanto, menos potente que la adrenalina a nivel de H0 CHOHCH,NHC(CH,),
om
los receptores tanto a como p, y carece casi por completo de
actividad 132' Los estudios del receptor f3-adrenérgico sugieren ALBUTEROL
que los grupos hidroxilo sobre los residuos de serina 204 y 207
s.c
forman, tal vez, enlaces de hidrógeno con los grupos catecol Sustitución sobre el átomo de carbono a. Esta sustitución blo
hidroxilo en las posiciones 3 y 4, re.spectivamente (Strader y quea la oxidación por la monoaminooxidasa (MAO) y prolonga
col., 1989). Se tiene además la 'impresión de que el aspartato en gran medida 10 que dura la acción de las no catecolaminas
113 es un punto de interacción electrostática con el grupo amino
sobre el ligando. Como las serinas se encuentran en la quinta
ico porque su degradación depende, en gran medida, de la acción de
la MAO. Por tanto, la duración del efecto de fánnacos como
región de amplitud de membrana y el aspartato en la tercera (cap. efedrina o anfetamina se mide en horas, más que en minutos.
ed
6), es probable que las catecolaminas Se fijen en paralelo al pla Asimismo, los compuestos con un sustitutivo a metílico persis
no de la membrana, con fonnación de un puente entre las dos ten en la terminación nerviosa, y es más probable que descar
amplitudes de membrana. Sin embargo, los modelos que contie guen noradrenalina desde los sitios de almacenamiento de ésta.
sm
nen receptores de dopamina sugieren posibilidades distintas Fármacos como el metaraminol manifiestan un grado mayor de
(Hutchins, 1994). actividad simpaticomimética indirecta.
Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al re Sustitución en el carbono {J. La inclusión de un grupo hidroxilo
te
ceptor {32 selectividad por los compuestos con grandes sustituti como sustitutivo en el carbono 13, por lo general disminuye las
vos amino. Así, metaproterenol, terbutalina y compuestos simi acciones del agente en el SNC, sobre todo por la menor solubili
un
lares relajan la musculatura bronquial en los pacientes asmáticos, dad en lípidos de los compuestos de esta clase. Sin embargo,
pero generan una estimulación cardiaca menos directa que los esta sustitución incrementa en gran medida la actividad agonista
agentes no selectivos. La reacción a sustancias que no son cate a nivel de los receptores tanto a como {J, Aunque la efedrina es
p
colaminas depende, en parte, de su habilidad para liberar nora menos potente que la tnetanfetamina como estimulante central,
.a
drenalina desde sus sitios de almacenamiento. Estos compues es más poderosa para dilatar los bronquiolos e incrementar la
tos producen, por tanto, efectos mediados principalmente por presión arterial y la frecuencia cardiaca.
w
receptores a y {J 1, puesto que la noradrenalina es un agonista {J2 lsomerismo óptico. La sustitución en los carbonos a o {J pro
débil. Las feniletilaminas que carecen de grupos hidroxilo sobre duce isómeros ópticos. La sustitución levorrotatoria en el car
ww
el anillo y el grupo hidroxilo {J en la cadena lateral, actúan casi bono {J confiere una actividad periférica mayor, de modo que la
exclusivamente por producción de descm-ga de noradrenalina [-adrenalina y la I-noradrenalina naturales tienen una potencia 1 0
desde las terminaciones nerviosas adrenérgicas, veces mayor de l a de su d-isómeros naturales como mínimo. La
Como la sustitución de grupos polares sobre la estructura de sustitución dextrorrotatoria en el carbono a suele dar por resulta
la feniletilamina vuelve menos lipófilos a los compue'Stos resul do un compuesto más potente. La d-anfetamina es más potente
tantes, los compuestos no sustituidos, o sustituidos por alquilo, que la [-anfetamina en su actividad central, pero no en su activi
cruzan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad y tienen dad periférica.
actividad má1\ central. Por consiguiente, efedrina, anfetamÍna y
metanfetamina manifiestan actividad considerable sobre el SNC. Bases fisiológicas de la función del receptor adrenér
Además, como se señaló, la ausencia de grupos hidroxilo pola gico. Un factor importante en la reacción de cualquier
res da por resultado pérdida de la actividad simpaticomimética célula u órgano a las aminas simpaticomiméticas es la den
directa.
sidad y la proporción de receptores adrenérgicos a y {3 que
La acción de las catecolaminas es apenas breve y resultan in
contienen. Por ejemplo, la noradrenalina muestra una ha
eficaces cuando se administran por vía oral porque se inactivan
con rapidez en la mucosa intesanal y en el hígado antes de al
bilidad relativamente pequeña para incrementar el tlltio
canzar la circulación general (cap, 6). Los compuestos sin uno de aire bronquial, puesto que los receptores en el músculo
o dos sustitutivos hidroxilo no son influidos por la catecol-O liso de los bronquios son principalmente del subtipo {3,.
metil transferasa (COMT), y se intensifica su eficacia por vía En contraste, el isoproterenol y la adrenalina son bronco
oral y la duración de su actividad, dilatadores potentes. Los vasos sanguíneos cutáneos ex-
216 SrcCt'/r),¡ II Fúrmacos con acciones en las unIOnes sinápticas l' neuroefec(ort1s
presan receptores a casi de manera exclusiva; por tanto, terminación nerviosa adrenérgica. Ve esta manera, la co
noradrenalina y adrenalina producen constricción de estos caína inhibe las acciones de las aminas simpaticomiméticas
vasos, en tanto que el isoproterenol tiene poco efecto en de acción indirecta, a la vez que potencia los efectos de
ellos. El músculo liso de los vasos sanguíneos que riegan los compuestos de acción directa que este sistema de trans
al músculo estriado tiene receptores tanto f3, como a; la porte elimina en condiciones normales desde el surco
activación de los receptores f3, produce vasodilatación, y sináptico (cap. 6).
la estimulación de los receptores a, constricción de estos Para valorar la proporción de acciones directas e indi
vasos. En ellos, la concentración umbral para la activa rectas de una amina simpaticomimética, el procedimiento
ción de los receptoresf3, por la adrenalina es menor que en experimental más usual consiste en comparar las curvas
los receptores a, pero cuando ambos tipos de receptores de dosis y reacción para el compuestos sobre un tejido blan
se activan a concentraciones altas de adrenalina, predomi co particular, antes y después del tratamiento con reserpi
na la reacción de los receptores a. Las concentraciones na (Trendelenburg, 1972). Los fármacos cuyas acciones
fisiológicas de adrenalina generan vasodilatación de ma quedan esencialmente inalteradas después del tratamien
nera primordial. to, como la reserpina, se clasifican como aminas simpáti
r
.a
La reacción final de un órgano blanco a las aminas cas de acción directa (p. ej., noradrenalina, fenilefrina),
simpaticomiméticas depende no sólo de los efectos direc en tanto que se denominan de acción indirecta aquéllas
om
tos de los compuestos, sino también de los ajustes homeos cuyas acciones quedan abolidas (p. ej., tiramina). Muchos
táticos reflejos del organismo. Uno de los efectos más so fármacos manifiestan algún grado de actividad simpati
bresalientes de muchas aminas simpaticomiméticas es el comimética residual después de la administración de re
s.c
incremento de la presión arterial producido por estimula serpina, pero se requieren dosis más altas de estas aminas
ción de los receptores a vasculares. Esta estimulación des para producir efectos equivalentes. Estas se especifican
encadena reflejos compensatorios mediados por el sistema ico como aminas simpaticomiméticas de acción mixta; es de
barorreceptor aórtico carotideo. En consecuencia, dismi cir, tienen acciones tanto directas como indirectas. La pro
nuye el tono simpático y se incrementa el tono vagal. Cada porción entre efectos directos e indirectos puede variar
una de estas reacciones disminuye la frecuencia cardiaca. considerablemente entre los diferentes tejidos y especies.
ed
Este efecto reflejo tiene-importancia especial en el caso de Como las acciones de la noradrenalina son más nota
los fármacos que tienen poca habilidad para la activación bles en los receptores a y f3, que en los f3" muchas sustan
sm
directa de los receptores f3-adrenérgicos. cias no catecolamÍnicas que descargan noradrenalina

tienen predominantemente efectos mediados por los re
Fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta. ceptores a y efectos cardiacos. Sin embargo, algunas sus
te
Durante muchos años se supuso que las aminas simpatico tancias no catecolamínicas con acciones tanto directas
miméticas generaban sus efectos por acción directa en los como indirectas en los receptores adrenérgicos manifies
un
receptores adrenérgicos. Sin embargo, este criterio se di tan actividadf3, importante, y se aplican en clínica a causa
sipó al descubrirse que las acciones de la tiramina y otras de tales acciones. Por tanto, la efedrina, aunque depen
p
muchas sustancias no catecolamínicas se reducían o abo diente de la liberación de noradrenalina para que ocurran
lían después de desnervación posganglionar crónica o tra algunos de sus efectos, alivia el broncospasmo por su ac
.a
tamiento con cocaína o reserpina. En estas circunstancias, ciÓn en los receptoresf3, del músculo bronquial, efecto que
w
solían intensificarse los efectos de la adrenalina, en espe no se observa con la noradrenalina. Debe recordarse, ade
cial de la noradrenalina, administradas de manera exóge más, que algunas sustancias no catecolamínicas, como la
ww
na. Estas observaciones sirvieron de base al concepto de fenilefrina, actúan de manera primordial y directa en las
que la tiramina y aminas relacionadas actúan de manera células efectoras. Por ello, resulta imposible predecir con
indirecta, después de su captación en la terminación ner precisión las acciones características de las sustancias que
viosa adrenérgica, al desplazar a la noradrenalina desde no son catecolaminas simplemente con base en que pue
sus sitios de almacenamiento en las vesículas sinápticas o den provocar liberación de por lo menos algo de noradre
desde los sitios extravesiculares de fijación. En consecuen nalina.
cia, la noradrenalina podría salir de la terminación nervio
sa adrenérgica e interactuar con receptores para producir Concepto del f'llso transmisor. Como ya se indicó, las ami
nas de acción indirecta se captan en las tenninaciones nerviosas
efectos simpaticomiméticos. El agotamiento de la reserva
adrenérgicas y en las vesículas de almacenamiento, sitios donde
tisular de catecolaminas que ocurre después del tratamiento
restituyen a la noradrenalina en el complejo de almacenamien
con reserpina o la degeneración de las terminaciones ner to. Las feniletilaminas que carecen de grupo p-hidroxilo -se re
viosas adrenérgicas, explicaría la falta de efecto de la tienen mal en estos sitios, pero las teniletilaminasp-hidroxiladas
tiramina en estas circunstancias. En presencia de cocaína, son compuestos que se hidroxilan a continuación en la vesícula
se inhibe el sistema de transporte neuronal de alta afinidad sinaptica por acción de la j3-hidroxilasa de la dopamina, y se
para las catecolaminas y algunos congéneres de éstas, y la retienen en dicha vesícula durante periodos relativamente pro
tiramina y las aminas relacionadas na pueden entrar en la longados. Estas sustancias pueden generar disminución persis-
Capítulo JO Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los rc:ceptures adrenérgicos 217
tente del contenido de noradrenalina en sitios donde es critica tra con rapidez una dosis farmacológica por vía intraveno
la función. Al parecer cuando se estimula el nervio se libera sa, desencadenará un efecto característico en la presión
por exocitosis el contenido de un número relativamente cons arterial, que se incrementa con rapidez hasta un máximo
tante de vesículas sinápticas. Si estas vesículas contienen fe que es proporcional a la dosis. El mecanismo de incre
niletilaminas, que son mucho menos potentes que la noradrena
mento de la presión arterial causado por la adrenalina es
tina, disminuirá la activación de los receptores adrenérgicos
posinápticos.
triple: 1) estimulación miocárdica directa, que incrementa
Esta hipótesis, llamada concepto del falso transmisor, es una la fuerza de la contracción ventricular (acción inotrópica
posible explicación de algunos de los efectos de los inhibidores positiva); 2) aumento de la frecuencia cardiaca (acción
de la MAO. En condiciones nonnales, las feniletilaminas se sin cronotrópica positiva), y 3) vasoconstricción de muchos
tetizan en el tubo digestivo, por acción de la tirosindescarboxilasa lechos vasculares, sobre todo de los vasos precapilares de
bacteriana. La tiramina fonnada de esta manera suele desami resistencia de piel, mucosas y riñón, junto con constric
narse de manera oxidativa en el tubo digestivo y el hígado, y la' ción notable de las venas. La frecuencia del pulso, al prin
r
amina no llega a la circulación general en concentraciones im cipio aumentada, puede disminuir en grado notable a nivel
.a
portantes. Sin embargo, cuando se administra un ínhíbidor de la del incremento de la presión arterial mediante descarga
MAO, la tiramina se puede absorber por vía general y transpor vagal compensatoria. Dosis pequeñas de adrenalina (0.1
om
tarse hacia las terminaciones nerviosas adrenérgicas, sitios en
,uglkg) pueden hacer que disminuya la presión arterial. El
los que se impide de nuevo su catabolismo, a causa de la inhibi
ción de la MAO a este nivel; por tanto, se P-hidroxila en octopa
efecto depresor de las dosis pequeñas y la reacción bifásica
con dosis mayores se deben a mayor sensibilidad de los
s.c
mina y en esa forma se almacena en las vesículas. En conse
cuencia, la noradrenalina se desplaza de manera gradual, y la receptores f3, vasodilatadores a la adrenalina, que de
estimulación de la terminación nerviosa da por resultado des los receptores a constrictores.
carga de una cantidad relativamente pequeña de noradrenalina, ico Los efectos son un tanto distintos cuando el fármaco se
junto con una fracción de la octopamina. Esta última amina tie administra por venoclisis lenta o en inyección subcutánea.
ne una habilidad relativamente pequeña para activar a los recep La absorción de adrenalina después de la inyección es lenta,
tores a o p-adrenérgicos. Por tanto, Ja administración prolonga
ed
a causa de su acción vasoconstrictora local; los efectos de
da de inhibidores de la MAO produce un trastorno funcional dosis de hasta 0.5 a 1.5 mg se pueden duplicar mediante
paralelo de la transmisión simpática. administración por venoclisis a un ritmo de 10 a 30 ,ugl
sm
A pesar de este trastorno funcional, los pacientes que han re

mino Hay incremento moderado de la presión sistólica por
cíbído inhíbídores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas
graves si ingieren queso, cerveza o vino rojo. Estos y los ali
aumento de la fuerza contráctil del corazón y del gasto
cardiaco (fig. 10-2). Disminuye la resistencia periférica
te
mentos relacionados, que se producen por fennentación, contie

nen una gran cantidad de tiramina y, en menor grado, de otras por una acción dominante en los receptores ¡'1, de los vasos
en el músculo estriado, sitio en el que se fomenta el flujo
un
feniletilaminas. Cuando se inhiben las MAO gastrointestinal y

hepática, la gran cantidad de tiramina que se ingiere se absorbe sanguíneo; por consecuencia, suele disminuir la presión
con rapidez y llega a la circulación general a concentración alta. arterial diastólica. Como la presión arterial media no se
p
Ocurre a veces una descarga masiva y precipitada de noradrena incrementa en gran medida, como regla, los reflejos baro
.a
lina, con hipertensión consecutiva, que puede ser de gravedad receptores compensadores no antagonizan en grado apre
suficiente para producir infarto del miocardio o accidente apo ciable las acciones cardiacas directas. Frecuencia cardia
w
plético. ca, gasto cardiaco, volumen por contracción y trabajo del

ventrículo izquierdo por latido se incrementan como re
ww
sultado de estimulación cardiaca directa y aumento del

CATECOLAMINAS ENDOGENAS
retorno venoso hacia el corazón, que se manifiesta en un
incremento de la presión auricular derecha. A tasas leve
Adrenalina
mente mayores de administración intravenosa, pueden no
ocurrir cambios o, si acaso, habrá uno leve en la resisten
La adrenalina, es un estimulante poderoso de los recepto cia periférica y la presión diastólica, según dosis y tasa
res tanto a como ¡'1-adrenérgicos, por 10 cual son comple resultante de reacciones a en relación con las reacciones ¡'1
jos sus efectos en los órganos blanco. Después de la in en los diversos lechos vasculares; pueden entrar en juego
yección de adrenalina, se observa la mayor parte de las también reflejos compensadores. En el cuadro 10-2 y en la
reacciones que se señalan en el cuadro 6-1, aunque la ma figura 10-2 se comparan los detalles de los efectos de la
nifestación de sudación, piloerección y midriasis depende administración de solución intravenosa de adrenalina, no
del estado fisiológico del sujeto. Destacan en particular radrenalina e isoproterenol en el ser humano.
los efectos en corazón y músculo liso vascular y de otras
clases. Efectos vasculares. La acción vascular principal de la
adrenalina se genera en las arteriolas más pequeñas y en
Presión arterial. La adrenalina es uno de los fármacos los esfinteres precapilares, aunque reaccionan también al
vasopresores más potentes que se conocen. Si se adminis- fánnaco las venas y grandes arterias. Reaccionan de ma-
218 Seccir'm lJ Fúrmacos con acciones en las uniones sinópticas y I/cumefectoras
�
Noradrenalina Adrenalina Isoproterenol
, I
FRECUENCIA,00
;.
�
I
DEL PULSO
(min) 50 �
, ...r-1'
160
PRESION
ARTERIAL 120
(mm Hg)
60
! lOIlg/min I ! 10 Ilglm1n I
1\
' , ¡ I
1
I
1 , I
RESISTENCIA
�
�
PERIFERICA
'
1
r
O 15 O 15 O 15
.a
TIEMPO
om
(min)
Fig. 10-1. Efectos de la administración intravenosa de soluciones de noradrenalino. adrenalina o isoproterenol en el ser humano. (Con autori
zación de Allwood el al., 1963.)
s.c
ico
Cuadro 16-2. Comparación de los efectos de la administración de nera diferente diversos lechos vasculares, lo cual da por
ed
solución intravenosa de adrenalina y noradrenalina en el ser
humano·
resultado redistribución importante del flujo sanguíneo.
La adrenalina inyectada disminuye en grado notable el
flujo .angllíneo cutáneo, con constricción de los vasos
sm
Efectos Adrenalina Noradrenalina

precapilares y pequeñas vénulas. La vasoconstricción cu
Cardiacos
+
tánea explica la disminución notable del flujo sanguíneo
Frecuencia cardiaca - t
te
Volumen por contracción ++ ++

en manos y pies. La "poscongestión" de las mucosas des
Gasto cardiaco +++ 0,- pués de la vasoconstricción al aplicar adrenalina local se
un
Arritmias ++++ ++++ debe, probablemente, a los cambios de la reactividad vas

Flujo sanguíneo coronario ++ ++ cular resultantes de hipoxia tisular más que de actividad
Presión arterial
de los receptores {J del fármaco en los vasos de las muco
p
Arterial sistólica +++ +++

+
sas.
.a
Arterial media ++
Arterial diastólica +,0, - ++ En el ser humano, las dosis terapéuticas incrementan el
Pulmonar media ++ ++ flujo sanguíneo del músculo estriado. Esto se debe, en parte,
w
Circulación periférica a una acción vasodilatadora poderosa en los receptores {J2'

ww
Resistencia periférica total ++

que sólo se contrarresta en forma parcial por una acción
F lujo sanguíneo cerebral + 0,-
Flujo sanguíneo muscular +++ 0,-
vasoconstrictora en los receptores a que se encuentran tam
Flujo sanguíneo cutaneo bién en el lecho vascular. Si se administra un bloqueador
Flujo sanguíneo renal a-adrenérgico, será más pronunciada la vasodilatación en
Flujo sanguíneo esplácnico +++ 0, + el músculo, disminuirá la resistencia periférica total, y su
Efectos metabólicos
cederá lo mismo con la presión arterial media (inver
Consumo de oxigeno ++ 0,+
Glucosa sanguínea +++ 0, +
sión de la adrenalina). Después de utilizar un antagonista
Acido láctico sanguíneo +++ 0, + j1-adrenérgico no selectivo, sólo sobreviene vasoconstric
Reacción eosinopénica + ° ción y la administración de adrenalina conlleva un efecto
Sistema netvioso central presor considerable. La adrenalina no desencadena este
+
Respiración +
incremento notable de la presión arterial en presencia de
Sensaciones subjetivas + +
un antagonista {J,-selectivo .
• 0 . 1 a 0.4 ,ug/kg/min.
Abreviaturas: + = aumento; O = sin cambios; - := disminución; t == des
El efecto de la adrenalina en la circulación general se relacio
pués de la atropina, +. na con la presión arterial sistémica. A las dosis terapéuticas or
FUENTE: Tomado de Goldenberg et al., 1950. Cortesía de Archives o/ dinarias, el fármaco-Carece de acción constrictora importante en
Internal Medicine. las arteríolas cerebrales; se incrementa el flujo sanguíneo cere-
Capítulo 10 Catt'co/aminas. fármacos simpar�comiméticos y antagonistas de los receptores adrcnágio)\ 219

•
bral y no cambia la resistencia vascular cerebral. Es una ventaja crementos de la fuerza contráctil, aumento más rápido de
fisiológica que la circulación cerebral no entre en constricción la tensión isométrica, mayor rapidez de relajación, menor
ante el estrés. De hecho, los mecanismos autorreguladores tien tiempo para alcanzar la tensión máxima, mayor excitabili
den a limitar el incremento del flujo sanguíneo cerebral produci dad, frecuencia más alta en el latido espontáneo, e induc
do por el aumento de la presión arterial.
ción de automatismo en las regiones especializadas del
Las dosis de adrenalina que tienen poco efecto en la presión
corazón.
arterial media incrementan de manera sostenida la resistencia
vascular renal, y reducen el flujo sanguíneo renal hasta 40%.
Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al Al acelerar el ritmo cardiaco, la adrenalina acorta de manera
aumento de la resistencia. Como la filtración glomerular sólo se preferencial la sístole, de modo que no suele reducirse la dura
altera en un grado leve y variable, la fracción de filtración se ción de la diástole. De hecho, la activación de los receptores f3
incrementa de manera sostenida. Disminuye la excreción de Na+, incrementa la rapidez de relajación del músculo ventricular. La
K+ Y CI-; puede aumentar, disminuir o quedar sin cambio el vo adrenalina incrementa la frecuencia cardiaca al apresurar la
r
lumen urinario. Las capacidades de resorción..oy excreción tu despolarización lenta de las células nodales SA que ocurre du
.a
bular máximas persisten sin cambios. Aumenta la secreción de rante la diástole, es decir, durante la fase 4 del potencial de a¡;
renina a causa de una acción directa de la adrenalina en los re ción (cap. 35). Por tanto, el potencial transmembrana de las cé
om
ceptores {31 en el aparato yuxtaglomerular. lulas del marcapaso se incrementa con mayor rapidez hasta el
Las presiones pulmonares arterial y venosa se incrementan. nivel umbral al cual se inicia el potencial de acción. Se incre
Aunque se produce vasoconstricción pulmonar directa, es dudo mentan también la amplitud del potencial de acción y la tasa
s.c
so que la redistribución de sangre desde la circulación general máxima de despolarización (fase O). Suele presentarse un cam
hacia la pulmonar, a causa de constricción de la musculatura bio en la localización del marcapaso dentro del nodo SA, a cau
más poderosa de las grandes venas generales, desempeñe una sa de activación de células latentes del marcapaso. En las fibras
función importante en el incremento de la presión pulmonar. Las
concentraciones muy altas de adrenalina pueden generar edema
ico de Purkinje, la adrenalina acelera, además, la despolarización
diastólica, y puede producir activación de células latentes del
pulmonar precipitado por aumento de la presión de filtración marcapaso. Estos cambios no se producen en las fibras de múscu
ed
capilar pulmonar y, posiblemente, por capilares que presentan lo auricular y ventricular, en las que la adrenalina tiene poco
"fugas". efecto en el potencial de membrana estable de fase 4 después de
La adrenalina, lo mismo que la estimulación simpática car la repolarización. Si se administran grandes dosis de adrenalina,
sm
diaca, incrementa el flujo sanguíneo coronario. Este aumento se habrá extrasístoles ventriculares que pueden anunciar arritmias
produce incluso con dosis que no incrementan la presión arterial ventriculares más graves. Esto casi nunca se observa con las
aórtica, y es resultado de dos factores. El primero es el aumento dosis ordinarias en el ser humano, pero la descarga de adrenali
te
de la duración relativa de la diástole a frecuencias cardiacas más na endógena cuando el corazón se ha sensibilizado a esta acción
altas (véase más adelante); esto queda superado en parte por la de la misma por algunos anestésicos, o en los casos de infarto
un
disminución del flujo sanguíneo durante la sístole, a causa de la del miocardio, puede precipitar extrasístoles ventriculares, ta
contracción más forzada del miocardio circundante y del aumento quicardia o incluso fibrilación. No está claro el mecanismo de
de la compresión mecánica de los vasos coronarios. El flujo in inducción de estas arritmias cardiacas. Sin embargo, los agentes
p
crementado durante la diástole aumenta en mayor medida aun si de bloqueo a-adrenérgico protegen al corazón contra las irregu
.a
se eleva la presión aórtica con adrenalina y, en consecuencia, laridades cardiacas inducidas por la adrenalina durante la anes
puede aumentar el flujo coronario total. El segundo factor es un tesia; la protección se debe, en parte, a prevención del aumento
w
efecto dilatador metabólico, resultante del incremento de la fuerza de la presión arterial (que sensibiliza al miocardio a los ritmos
de contraoción y del consumo miocárdico de oxígeno, por los ectópicos inducidos por la adrenalina).
ww
efectos directos de la adrenalina en los miocitos cardiacos. Esta Algunos efectos de la adrenalina en los tejidos cardiacos son,
vasodilatación es mediada en parte por la adenosina que se des en gran medida, secundarios al incremento de la frecuencia car
carga desde los miocitos cardiacos (Berne y col., 1983), y supe diaca, y son pequeños o no sostenidos cuando se conserva cons
ra al efecto vasoconstrictor directo de la adrenalina resultante de tante esta frecuencia. Por ejemplo, será pequeño el efecto de la
la activación de los receptores a en los vasos coronarios. adrenalina en la repolarización del músculo auricular, las fibras
de Purkinje o el músculo ventricular, si se conserva sin cambios
Efectos cardiacos. La adrenalina es un estimulante car la frecuencia cardiaca. Cuando ésta aumenta, la duración del po
diaco poderoso. Tiene acción directa en los receptores f31 tencial de acción se acorta de manera sostenida y disminuye de
predominantes del miocardio y de las células del marca manera correspondiente el periodo refractario.
paso y los tej idos de conducción; se encuentran también La conducción a través del sistema de Purkinje depende del
receptores f3, y a en el corazón, aunque existen diferen nivel del potencial de la membrana en el momento de la excita
ción. La reducción excesiva de este potencial origina trastornos
cias considerables entre las especies. Aumenta la frecuen
de la conducción, que varían desde conducción lenta hasta blo
cia cardiaca, y a menudo se trastorna el ritmo. La sístole
queo completo. La adrenalina suele incrementar el potencial de
cardiaca es más breve y poderosa, se fomenta el gasto car la membrana y mejora la conducción por las fibras de Purkinje,
diaco y aumentan en grado notable el trabajo del corazón que se han despolarizado de manera excesiva.
y su consumo de oxígeno. Disminuye la eficacia cardiaca En condiciones nonnales, este fánnaco acorta el periodo re
(trabajo efectuado en relación con el consumo de oxíge fractario del nodo AV humano, aunque pueden prolongarlo de
no). Las reacciones directas a la adrenalina incluyen in- manera indirecta las dosis que vuelven lento el ritmo cardiaco
220 Srccirjn 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
por medio de descarga vagal refleja. La adrenalina disminuye La adrenalina relaja al músculo detrusor de la vejiga
tambi¿n el grado de Lloqueo AV ocasionado por enfennedad, como resultado de activación de los receptores ¡'l, y con
efectos de fánnacos o estimulación vagal. Tienden a producirse trae a los músculos del trígono y del esfinter a causa de
arritmias supraventriculares a causa de la combinación de adre su actividad agonista a. Esto puede dar por resultado
nalina y estimulación colinérgica. La depresión de la frecuencia
pujo urinario y contribuir a la retención de orina en la ve
sinusal y de la conducción AV por la descarga vagal contribuye,
jiga.
probablemente, a las arritmias ventriculares inducidas por la
adrenalina, puesto que confieren cierta protección los diversos
fármacos que bloquean el efecto vaga!. Los agentes de bloqueo Efectos respiratorios. La adrenalina afecta a la respira
¡3-adrenérgico, como propranolol, antagonizan eficazmente la ción, primordialmente por relajación del músculo bron
acción de la adrenalina para intensificar el automatismo cardia quial. Ejerce una acción broncodilatadora potente, que se
co y su acción en la producción de arritmias. Sin embargo, exis vuelve más evidente cuando el músculo bronquial se con
ten receptores a I en la mayor parte de las regiones cardiacas, y trae a causa de enfermedad, como sucede en el asma bron
su activación prolonga al periodo refractario y refuerza las con quial; asimismo, tiene un efecto terapéutico notorio como
tracciones miocárdicas.
r
antagonista fisiológico de sustancias que originan bronco
.a
Se han observado arritmias cardiacas después de la adminis
constricción.
tración intravenosa inadvertida de dosis subcutáneas convencio
om
nales de adrenalina. Pueden surgir extrasÍstoles ventriculares, se
guidas de taquicardia ventricular multifocal o de fibrilación Los efectos beneficiosos de la adrenalina en el asma se pueden
ventricular. También hay peligro de que ocurra edema pulmonar. originar también por inhibición de la descarga de mediadores
La adrenalina disminuye la amplitud de la onda T del electro inflamatorios desde los mastocitos inducida por antígenos, y en
s.c
cardiograma (ECG) en personas normales. En animales que re menor grado por disminución de las secreciones bronquiales y
ciben dosis relativamente mayores, se observan efectos adicio la congestión dentro de la mucosa. La inhibición de la secreción
nales en la onda T y el segmento S-T. Después de disminuir en del mastocito es mediada por receptores,82-adrenérgicos, en tanto
amplitud, la onda T se puede volver bifásica, y el segmento S-T
ico que los efectos en la mucosa lo son por los receptores a (cap.
28).
desviarse hacia arriba o abajo de la línea isoeléctrica. Estos cam
bios en el segmento S-T son semejantes a los observados en los
ed
pacientes con angina de pecho durante las crisis de dolor espon Efectos en el sistema nervioso central. Dada la incapacidad
táneas o inducidas por la adrenalina. Por ello, estos cambios eléc de este compuesto bastante polar para entrar en el SNC, a dosis
terapéuticas la adrenalina no es un estimulante poderoso del
sm
tricos se han atribuido a isquemia miocárdica. Además, al igual

que las otras catecolaminas, la adrenalina puede causar muerte mismo. Aunque puede producir inquietud, aprensión, cefalalgia
celular miocárdica, en particular después de su administración y temblor en muchas personas, estos efectos podrían ser, en par
te, secundarios a los efectos que tiene en el aparato cardiovascu
te
en solución intravenosa.
lar, los músculos estriados y el metabolismo intennediario; esto
Efectos en músculo liso. Los efectos de la adrenalina es, estos fenómenos pueden resultar de manifestaciones somá
un
en el músculo liso de diferentes órganos y sistemas depen ticas de ansiedad.

den del tipo de receptor adrenérgico en cada tipo de múscu
p
lo (cuadro 6-1). En general, la adrenalina relaja al múscu Efectos metabólicos. La adrenalina tiene diversas in
lo liso gastrointestinal. Este efecto se debe a la activación fluencias importantes en los procesos metabólicos. Incre
.a
de los receptores tanto a como ¡'l-adrenérgicos. Se redu menta las concentraciones de glucosa y lactato en sangre
w
cen tono intestinal y frecuencia y amplitud de las contrac por medio de los mecanismos descritos en el capítulo 6.
ciones espontáneas. El estómago suele relajarse y se con Se inhibe la secreción de insulina por medio de una inte
ww
traen los esfinteres pilórico e ileocecal, pero estos efectos racción con los receptores a" y se intensifica por activa
dependen del tono preexistente del músculo. Si el tono era ción de los receptores ¡'l,; el efecto predominante observa
alto antes de la administración, la adrenalina producirá do con la adrenalina es de inhibición. Se intensifica la
relajación del mismo; si era bajo, lo contraerá. secreción de glucagon por una acción en los receptores ¡'l
Las reacciones del músculo uterino a la adrenalina va de las células a de los islotes pancreáticos, La adrenalina
rían según la especie, la fase del ciclo sexual, el estado de disminuye también la captación de glucosa por los tejidos
gestación y la dosis administrada. Esta hormona contrae a periféricos, en parte al menos por sus efectos en la secre
las tiras de músculo liso del útero humano gestante o no ción de insulina. Es infrecuente que sobrevenga glucosuria.
gestante in vitro, por interacción con los receptores a, Sin En la mayor parte de los tejidos y en casi todas las espe
embargo, difieren los efectos de la adrenalina en el útero cies, el efecto de la adrenalina de estimular la glucogenó-
humano in situ. Durante el último mes del embarazo, y en lisis abarca a los receptores ¡'l (cap. 6). •
el momento del parto, la adrenalina inhibe el tono y las La adrenalina aumenta la concentración de ácidos
contracciones del útero. Se han empleado agonistas ¡'l,-se grasos libres en la sangre al estimular a los receptores ¡'l de
lectivos, como ritodrina o terbutalina, para retrasar el tra los adipocitos. El resultado es activación de la lipasa
bajo de parto prematuro, aunque su eficacia es limitada de los triglicéridos, que acelera el desdoblamiento de és
(cap. 39). tos para formar ácidos grasos libres y glicerol. La acción
Capítulo 10 Calec% minlls, fármacos simpat¡'comiméticos .1' antagonistas de /os l"r.:'ccptores adrenérgicos 221
calorígena de la adrenalina (incremento del metabolismo) pleta de los fenómenos contráctiles a ritmos fisiológicos de esti
se manifiesta en el ser humano por un aumento de 20 a mulación nerviosa, y reducción de la tensión desarrollada, Estos
30% del consumo de oxígeno después de administrar las efectos, junto con la intensificación de la descarga de los husos
dosis ordinarias. Este efecto se debe principalmente a in musculares mediada por los receptores p, se consideran impor
tantes en la producción del temblor que acompaña en ocasiones
cremento del desdoblamiento de los triglicéridos en el te
a la administración de broncodilatadores adrenérgi�s (Bowman,
jido adiposo pardo, que produce un aumento en el sustrato
1981).
oxidable (cap. 6). La adrenalina produce un incremento transitorio en la con
centración de K+ en plasma, sobre todo a causa de descarga del
Efectos diversos. La adrenalina reduce el volumen plasmáti� ion desde el hígado. Esta hiperpotasemia va seguida de una dis
co circulante a causa de pérdida de líquido libre de proteínas minución más prolongada del K+ plasmático. Durante estos cam
hacia el espacio extracelular y, por tanto, incrementa las con bios, entra con rapidez K+ de origen hepático en la sangre, y lo
centraciones eritrociticas y plasmáticas de proteínas. Sin em capta el músculo. A continuación, la acumulación de K+ en éste
r
bargo, las dosis ordinarias de esta hormona no alteran en grado disminuye durante el periodo de hipopotasemia, y se transfiere
.a
importante el volumen plasmático o el volumen de eritrocitos K+ hacia el hígado. Se han empleado antagonistas f:J ' como
2
concentrados en condiciones normales, aunque se informa que albuterol, en el tratamiento de la parálisis periódic& familiar
om
estas dosis ejercen efectos variables en choque, hemorragia, hi hiperpotasémica, que se caracteriza por parálisis fláccida en cri
potensión y anestesia. La adrenalina aumenta la cifra total de sis, hiperpotasemia y despolarización del músculo estriado. Al
leucocitos, pero produce eosinopenia. Se sabe desde hace mu parecer el albuterol puede corregir el trastorno de la capacidad
s.c
cho tiempo que la adrenalina apresura la coagulación de la san del músculo para acumular y retener el K+, posiblemente al esti
gre en animales y seres humanos, efecto que al parecer se debe a mular a la ATPasa de Na' y K' (Bowman, 1 98 1 ).
incremento de la actividad del factor V. Las dosis grandes o repetidas de adrenalina o de otras aminas
Los efectos de la adrenalina en las glándulas secretoras no
son notables; en la mayor parte de las glándulas suele inhibirse
ico simpaticomiméticas administradas a animales de experimenta
ción producen lesión de las paredes arteriales y del miocardio,
la secreción, en parte por reducción del flujo sanguíneo produci de gravedad tal que genera aparición de zonas necróticas en el
ed
da por la vasoconstricción, Estimula la producción de lágrimas corazón, indistinguibles de las del infarto del miocardio. No está
y una secreción mucosa escasa en las glándulas salivales. La claro aún el mecanismo de esta lesión, pero los antagonistas de
sudación y la actividad pilomotora son mínimas después de la los receptores a y p, y los bloqueadores del canal del Ca" pue
sm
aplicación sistémica de adrenalina, pero se producen después de den brindar protección sustancial contra la lesión. Se producen
la inyección intradérmica de soluciones muy diluidas de adrena lesiones semejantes en muchos pacientes con feocromocitoma,
lina o noradrenalina. Los agentes de bloqueo a , inhiben estos o después de la administración prolongada de noradrenalina.
te
efectos.
Se observa con facilidad midriasis durante la estimulación sim Absorción, destino y eliminación. Como se indicó, la
un
pática fisiológica, pero no cuando se instila adrenalina en el saco adrenalina no es eficaz en administración oral, porque se
conjuntival del ojo normal. Sin embargo, la presión intraocular conjuga y oxida con rapidez en la mucosa del tubo diges
suele disminuir desde los niveles normales y en caso de glauco tivo y en hígado. En los tejidos subcutáneos, la absorción
p
ma de ángulo amplio o abierto; no está claro el mecanismo de es lenta a �onsecuencia de la vasoconstricción local; no
.a
este efecto, pero es probable que ocurra tanto una reducción de obstante, es rápida después de la inyección intramuscular.
la producción de humor acuoso a causa de vasoconstricción, Cuando se nebulizan e inhalan soluciones relativamente
w
como un incremento de la salida del mismo (cap. 65).

concentradas ( 1 %), las acciones del fármaco se restringen
Aunque la adrenalina no excita de manera directa al músculo
ww
estriado, facilita la transmisión neuromuscular, sobre todo la que

en gran medida a las vias respiratorias; sin embargo, pue
ocurre después de estimulación rápida prolongada de los ner den ocurrir reacciones generales, como arritmias, en par
vios motores. En evidente contraste con los efectos de la activa ticular si se proporcionan cantidades mayores.
ción de los receptores a a nivel de las terminaciones nerviosas La adrenalina se inactiva con rapidez en el cuerpo. El
presinápticas en el sistema nervioso autónomo, la estimulación higado, rico en las dos enzimas encargadas de destruir a la
de dichos receptores genera un incremento más rápido de la des adrenalina circulante (COMT y MAO), tiene importancia
carga de transmisor desde la neurona motora somática, quizá particular a este respecto (fig. 6-5). Aunque sólo aparecen
por un aumento de la entrada de Ca2+ (Bowman, 1981; Snider y cantidades pequeñas en la orina de las personas normales,
Gerald, 1982). Estas acciones pueden explicar en parte la capa la de los pacientes con feocromocitoma contiene cantida
cidad de la adrenalina (administrada por vía intraarterial) para
des relativamente grandes de adrenalina, noradrenalina y
producir un incremento breve del poder motor de la extremidad
sus metabolitos.
inyectada en pacientes con miastenia grave. En las fibras mus�
culares blancas, la adrenalina tiene también el efecto directo de
Se cuenta con adrenalina en diversas formulaciones que
producir contracción rápida para prolongar el estado activo, con tienen indicaciones clínicas y vías de administración dife
lo cual se incrementa la tensión máxima. De mayor importancia rentes, en presentación inyectable (por lo general, subcu
fisiológica y clínica es la capacidad de esta hormona y de los tánea pero a veces intravenosa), para inhalación o para
agonistas Prselectivos para acortar el estado activo del músculo aplicación local. Es importante hacer referencia a diver
rojo de contracción lenta del mamífero, al parecer por acelera sos aspectos prácticos. En primer lugar, la adrenalina es
ción del secuestro del Ca2+ citosólico; esto genera fusión incom- inestable en solución alcalina y, cuando se expone al aire
222 S'ccciún 11 Fármucos con acciones en fas uniones sinápricus y !/('uroelectoras
o la luz, se vuelve sonrosada por oxidación hasta adreno tivo de los receptores {3-adrenérgicos, puesto que sus ac
cromo y, a continuación, parda por formación de polímeros. ciones sin oposición en los receptores a l-adrenérgicos vas
Se cuenta con adrenalina inyectable en soluciones de culares pueden producir hipertensión grave y hemorragia
1 : I 000 Y 1 : 1 0 000. La dosis subcutánea ordinaria para el cerebral.
adulto varia entre 0.3 y 0.5 mg. La vía intravenosa se em
plea con precaución si resulta indispensable un efecto in Aplicaciones terapéuticas. La adrenalina tiene diversas
mediato y digno de confianza. Si la solución se administra aplicaciones clinicas. En general, éstas se basan en las ac
por vía intravenosa, deberá estar lo bastante diluida e in ciones del fánnaco en vasos sanguíneos, corazón y músculo
yectarse con gran lentitud. La dosis casi nunca llega a ser bronquial. Las aplicaciones más frecuentes consisten en
de 0.25 mg, salvo en caso de paro cardiaco, en el cual se aliviar la insuficiencia respiratoria por broncospasmo, brin
pueden requerir dosis mayores. Las suspensiones de adre dar alivio rápido a las reacciones de hipersensibilidad a
nalina (p. ej. , SUS-PHRINE) se emplean para retardar la ab fármacos y otros alergenos, y prolongar la acción de los
sorción subcutánea, y nunca se inyectarán por vía intrave anestésicos locales. Sus efectos en el corazón pueden ser
nosa. Además, se cuenta con unaformulación a11% (1,'100) de utilidad para restaurar el ritmo cardiaco en los pacien
r
para administración por inhalación; se tendrán todas las tes con paro por diversas causas. Se emplea también como
.a
precauciones para no confundir esta solución de 1,'100 agente hemostático local en superficies sangrantes, como
las de la boca; puede ocurrir absorción general del fárma
om
con la que se proporciona a 1,'1 000, destinada a la admi
nistración parenterol. ya que puede ser letal la inyección
. co con la aplicación odontológica. Más adelante en este
inadvertida de la solución más concentrada. capítulo se señalan las aplicaciones terapéuticas de la adre
s.c
nalina, en relación con otros fánnacos simpaticomiméti
Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La coso
adrenalina puede producir reacciones muy molestas como
miedo, ansiedad, tensión, inquietud, cefalalgia pulsátil,
temblor, debilidad, mareos, palidez, dificultad para respi
ico Noradrenalina
rar y palpitaciones. Estos efectos desaparecen pronto con
ed
el reposo, un ambiente tranquilo, el decúbito y la tranqui La noradrenalina (levarterenol, l-noradrenalina, 1-{3-[3,4-
lización. Los individuos hipertiroideos e hipertensos son dihidroxifenil]-a-aminoetanol) es el mediador químico li
particularmente sensibles a las reacciones adversas y berado por los nervios adrenérgicos posganglionares de
sm
presoras de la adrenalina. En individuos psiconeuróticos, los mamíferos. Difiere de la adrenalina sólo en que carece
los síntomas existentes se agravan, en muchos casos de del sustitutivo metilo en el grupo amino (cuadro 10- 1 ). La
te
manera notable, con la administración de este fánnaco. noradrenalina constituye l O a 20% del contenido de cate
Reacciones de mayor gravedad son hemorragia cere colaminas de la médula suprarrenal humana, y hasta 97%
un
bral y arritmias cardiacas. El empleo de grandes dosis o la en algunos feocromocitomas, pero quizá no exprese la
inyección intravenosa rápida accidental de adrenalina pue enzima feniletanolamina-N-metil transferasa. En el capí
den culminar en hemorragia cerebral, a causa de incre tulo 6, se expone la historia de su descubrimiento y su fun
p
mento agudo de la presión arterial. Han ocurrido hemorra ción como mediador neurohumoral.
.a
gia subaracnoidea y hemiplejía incluso después de una

dosis subcutánea de 0.5 mi de solución al l : l 000. Los Propiedades farmacológicas. Se han comparado con
w
vasodilatadores de acción rápida, como nitritos o nitro amplitud in vivo e in vitro las acciones farmacológicas de
ww
prusiato sódico, pueden contrarrestar los efectos presores noradrenalina y adrenalina (cuadro 10-2). Ambos fárma
notables de las grandes dosis de adrenalina; en estos casos cos son agonistas directos en las células efectoras, y sus
suelen ser también útiles los bloqueadores a-adrenérgicos. acciones difieren sobre todo en su eficacia para estimular
Quizá se presenten arritmias ventriculares después de a los receptores a y {3,. En esencia, son equipotentes para
la administración de adrenalina. Es más probable que so estimular a los receptores {31' La noradrenalina es un
brevenga fibrilación si el fármaco se emplea durante la agonista potente a nivel de los receptores a, y tiene relati
anestesia con fármacos del grupo de los hidrocarburos vamente poca acción en los receptores {32; sin embargo, es
halogenados, o en tos individuos con enfermedad cardia un tanto menos potente que la adrenalina en los receptores
ca orgánica. Los pacientes con asma bronquial de larga a de casi todos los órganos.
evolución y un grado importante de enfisema que han lle Efectos cardiovasculares. En la figura 10-2, se ilustran
gado a la edad en la que predomina la cardiopatía degene los efectos cardiovasculares de la administración de nora
rativa deben recibir adrenalina sólo con precauciones con drenalina por venoclisis a un ritmo de 10 ,ug/min en el ser
siderables. Esta hormona tiende a inducir con facilidad humano. Se incrementan las presiones sistólica y diastóli
dolor anginoso en los sujetos con arteriopatía coronaria. ca y, por lo general, la presión diferencial. El gasto cardia
El empleo de adrenalina suele estar contraindicado en co persiste sin cambios o está disminuido, y se eleva la
los individuos que reciben fármacos de bloqueo no selec- resistencia periférica total. La actividad vagal refleja
('apif¡do l O Catcco/aminas, júrmacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptorcs adrenágicos 223
compensadora disminuye la frecuencia cardiaca, con lo diciones normales, se encuentran cantidades pequeñas en la ori
que supera la acción cardioaceleradora directa, y se incre na. La tasa de excreción puede incrementarse en gran medida en
menta el volumen por contracción. La resistencia vascular los pacientes con feocromocitoma.
periférica aumenta en la mayor parte de los lechos vascu
Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos in
lares, y se reduce el flujo sanguíneo hacia riñón, hígado y, deseables de la noradrenatina son semejantes a los de la adrena
casi siempre, el músculo estriado. La venoconstricción lina, si bien suelen ser menos pronunciados y menos frecuentes.
notable contribuye a un incremento de la resistencia peri Los más comunes son ansiedad, dificultad para respirar, percep
férica total. La tasa de filtración glomerular se conserva, a ción de frecuencia cardiaca baja forzada, y cefalalgia transito
menos que sea muy grande la disminución del flujo san ria. Las sobredosis, o las dosis ordinarias en pacientes hipersen
guíneo renal. La noradrenalina genera constricción de los sibles (p. ej. , hipertiroideos) producen hipertensión grave, con
vasos sanguíneos mesentéricos y reduce el flujo sanguí cefalalgia violenta, fotofobia, dolor retrostemal terebrante, pali
neo esplácnico y hepático. Aumenta en grado importante dez, sudación intensa y vómito. El riesgo de arritmias cardiacas
el flujo coronario, tal vez por dilatación coronaria induci contraindica el empleo del fármaco durante la anestesia con fár
r
macos que sensibilizan al tejido automático del corazón.
.a
da de manera indirecta, como sucede con la adrenalina, y
Debe tenerse cuidado de que no ocurran necrosis y esfacelo
de la presión arterial alta. Sin embargo, los pacientes que
en el sitio de inyección intravenosa, a causa de extravasación
om
tienen angina variante de Prinzmetal pueden ser hipersen
del fármaco. La administración debe efectuarse en la parte alta
sibles a los efectos vasoconstrictores a-adrenérgicos de la de la extremidad, de preferencia a través de una cánula de plás
noradrenalina, la adrenalina y la descarga nerviosa simpá tico larga que se extienda en sentido central. Haya o no extrava
s.c
tica. En estos pacientes, la noradrenalina endógena o exó sación de la noradrenalina, en los sitios de venoclisis se puede
gena podrá reducir el flujo sanguíneo coronario. Quizá haya aliviar el trastorno de la circulación mediante infiltración de la
angina en reposo, aun cuando el lecho vascular se encuen región con fentolamina. antagonista del receptor a. La presión
tre relativamente libre de lesiones ateroscleróticas, y la
ico arterial debe medirse a menudo durante la administración, en
disminución del flujo sanguíneo coronario tal vez sea su particular durante el ajuste del ritmo de ésta. No debe elevarse la
ficiente y prolongada para producir infarto del miocardio presión arterial por arriba de los niveles l1ormotensos. Un peli
ed
(cap. 32). gro constante cuando se emplea noradrenalina es la reducción

del flujo sanguíneo hacia las regiones vitales. El fármaco no debe
A diferencia de la adrenalina, las dosis pequeñas de no
darse a embarazadas, por sus efectos contráctiles en el útero grá
sm
radrenalina no causan vasodilatación ni disminuyen la pre

vido.
sión arterial, puesto que los vasos sanguíneos del músculo
estriado entran en constricción más que en dilatación; por Aplicaciones y utilidad terapéutica. La noradrenalina (bitar
te
tanto, los agentes de bloqueo del receptor a-adrenérgico trato de noradrenalina, LEVOPHED BITARTRATE) tiene un valor te
abolen los efectos presores, pero no producen inversión rapéutico limitado. Más adelante en este mismo capítulo se co
un
importante. El volumen sanguíneo circulante se reduce por mentará su empleo y el de otras ami nas simpaticomiméticas
pérdida de líquido libre de proteínas hacia el espacio ex en el choque. Para tratar la presión arterial baja, la dosis se titula
de conformidad con la reacción presora deseada.
p
tracelular, probablemente por venoconstricción poscapilar.

El cambio ECG ordinario consiste en bradicardia sinusal
.a
por incremento reflejo del tono vagal, con prolongación

D o p a min a
w
del intervalo poR o sin ella. Se han observado también rit

mo nodal, disociación AV, ritmo bigémino, taquicardia
ww
ventricular y fibrilación. La dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina) (cuadro 1O-!)

Otros efectos. No hay en el ser humano otras reacciones es el precursor metabólico inmediato de noradrenalina y
relevantes a la noradrenalina. El fármaco causa hiperglu adrenalina; es un neurotransmisor central de importancia
cemia y otros efectos metabólicos semejantes a los de la particular en la regulación del movimiento (caps. 12, 18 Y
adrenalina, pero se observan sólo cuando se dan grandes 22), Y posee propiedades farmacológicas intrinsecas im
dosis; es decir, la adrenalina no es una "hormona" tan efi portantes. La dopamina es un sustrato tanto de MAO como
caz como la adrenalina. La inyección intradérmica de do de COMT y, por tanto, carece de eficacia cuando se admi
sis adecuadas produce una diaforesis que la atropina no nistra por vía oral. En el capítulo 22, se describe la clasifi
bloquea. Se ha observado il1cremento de la frecuencia de cación de los receptores de la dopamina.
contracción del útero humano grávido, pero suelen ser le
ves los efectos en otros tipos de músculo liso. Propíedades farmacológicas. Efectos cardiovasculares.
Entre los receptores que difieren en su afinidad por la do
Absorción, destino y eliminación. La noradrenalina, al igual pamina hay varios que median los efectos cardiovascula
que la adrenalina, es ineficaz administrada por vía oral, y se ab res de ésta (Goldberg y Rajfer, 1985). En concentraciones
sorbe mal en los sitios de inyección subcutánea. La inactivan bajas, la interacción primaria de la dopamina ocurre con
con rapidez en el cuerpo las mismas enzimas que metilan y los receptores dopaminérgicos D I , en especial en los le
desaminan por oxidación a la adrenalina (véase antes). En con- chos renal, mesentérico y coron ari o . Al activar a la adenil-
2 2 4 Sf'cci/m 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
eielasa y elevar las concentraciones intracelulares de general, a la actividad simpaticomimética excesiva (aun
cAMP, la estimulacion del receptor O 1 produce vasodila que ésta puede ser también una reacción al choque que
tación. La administración intravenosa de soluciones con empeora). A veces se observan náusea, vómito, taquicar
dosis bajas de dopamina ocasiona incremento de la filtra dia, dolor anginoso, arritmias, cefalalgia, hipertensión y
ción glomerular, el flujo sanguíneo renal y la excreción de vasoconstricción durante la administración intravenosa de
Na'. En consecuencia, la dopamina tiene utilidad especial soluciones de dopamina. Como el fármaco tiene una vida
en el tratamiento de estados de gasto cardiaco bajo que media muy breve en el plasma, estos efectos suelen des
conllevan función renal alterada, como los choques car aparecer pronto si se vuelve más lenta o se interrumpe la
diógeno e hipovolémico. administración. Rara vez se requiere el empleo de un agente
A concentraciones un tanto más altas, la dopamina ejer de bloqueo del receptor a-adrenérgico de acción breve,
ce un efecto inotrópico positivo en el miocardio, ya que como fentolamina. La extravasación de grandes cantida
actúa en los receptores ¡i, -adrenérgicos. La dopamina des de dopamina en el sitio de venoclisis puede producir
genera también liberación de noradrenalina de las termi necrosis isquémica y esfacelo. Ha ocurrido gangrena de
naciones nerviosas, lo que contribuye a sus efectos en el los dedos de manos o pies después de la administración
r
.a
corazón. La taquicardia es menos acentuada durante la ad prolongada del fármaco. Si se teme que ocurra este fenó
ministración de solución de dopamina que con la de isopro meno, debe instituirse infiltración local de la región con
om
terenol (véase más adelante). La dopamina suele incre fentolamina.
mentar la presión arterial sistólica y la presión diferencial Ha de evitarse el uso de dopamina, o emplearse a una
y carece de efecto en la presión diastólica o, en todo caso, posología mucho más reducida (la décima parte a menos)
s.c
la incrementa sólo un poco. La resistencia periférica total si el paciente ha recibido un inhibidor de la MAO. Se re
suele persistir sin cambios cuando se administran dosis querirá también ajuste cuidadoso de la dosificación en el
bajas o intermedias de dopamina, al parecer por la habili sujeto que recibe antidepresores tricíclicos, puesto que sus
dad de ésta para reducir la resistencia arterial regional en ico reacciones pueden ser particularmente variables.
mesenterio y riñón, a la vez que origina sólo incrementos
menores en otros lechos vasculares. Aplicaciones terapéuticas. La dopamina (clorhidrato de
ed
A concentraciones altas, la dopamina activa a los re dopamina; INTRoPIN) resulta útil para tratar algunos tipos
ceptores a ,-adrenérgicos vasculares, lo cual da lugar a de choque. Brinda beneficios particulares a los pacientes
sm
vasoconstriceión. Por tanto, cuando se utilice dopamina con oliguria y con resistencia vascular periférica baja o
en estados de choque que ponen en peligro la vida, deben normal. El fármaco es eficaz también para tratar los cho
vigilarse con sumo cuidado la presión arterial y la función ques cardiógeno y séptico, lo mismo que la hipotensión
te
renal (Higgins y Chemow, 1 987). profunda después de eliminación de feocromocitoma. Más

adelante en este mismo capítulo se expone el tratamiento
un
Otros efectos. Aunque existen receptores específicos de la

del choque.
dopamina en el SNC, la dopamina inyectada suele carecer de
Los fármacos relacionados son fenoldopam y dopexa
efectos centrales porque no cruza con facilidad la barrera hema
mina. El primero es un agonista selectivo del receptor D I ,
p
toencefálica (caps. 2, 1 2 Y 18).

que incrementa las reacciones hemodinámicas en caso de
.a
El clorhidrato de dopamina se administra sólo por vía intrave

nosa. Se inicia con un ritmo de goteo de 2 a 5 ,ug/kglmin, que insuficiencia cardiaca y disminuye la presión arterial en
caso de hipertensión grave (Elliott y col., 1990; Nichols y
w
luego se incrementa gradualmente hasta 20 a 50 ,uglkglmin o

más, según lo requiera la situación clínica. Durante la adminis col., 1 990). La dopexamina (DoPAcARD) es un análogo sin
ww
tración, todos los pacientes requerirán valoración intermitente tético relacionado con la dopamina, con actividad intrín
del volumen sanguíneo, y revisión frecuente de la función mio seca a nivel de los receptores de ésta, lo mismo que al de
cárdica, la perfusión de órganos vitales y la producción de orina. los receptores ¡i,-adrenérgicos; puede tener otros efectos,
La mayoría de los pacientes debe recibir cuidados intensivos, como inhibición de la captación de eatecolaminas (Fitton
con vigilancia de las presiones arterial y venosa y del ECG. La y Benfield, 1 990). Tiene, según estudios efectuados a cor
reducción del flujo de orina, taquicardia y el desarrollo de arrit
to plazo, acciones hemodinámicas favorables en pacientes
mias pueden ser indicaciones para retardar o interrumpir la ad
ministración intravenosa. El tiempo de acción de la dopamina es
que presentan insuficiencia cardiaca congestiva grave. Aún
breve; de ahí que se pueda emplear el ritmo de administración falta establecer las funciones clínicas potenciales del
para controlar la intensidad del efecto. fenoldopam y de la dopexamina.
Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones.

Antes de administrar dopamina a pacientes en estado de AGONISTAS ¡J-ADRENERGICOS
choque, debe corregirse la hipovolemia mediante transfu
sión de sangre entera, plasma u otro líquido apropiado. Ha Los agonistas de los receptores ¡i-adrenérgicos se han uti
de vigilarse al paciente como se indicó antes. Los efectos lizado en muchas situaciones clínicas, pero en la actuali
adversos causadt'5s por sobredosificación se atribuyen, en dad tienen usos de primer orden sólo en el tratamiento de
la broncoconstricción en pacientes asmáticos (obstrucción El isoproterenol relaja casi todas las variedades de
reversible de las vías respiratorias) o como estimulantes músculo liso cuando su tono es alto, pero esta acción es
cardiacos. más pronunciada en los músculos lisos bronquial y gastro
La adrenalina se empleó por primera vez como bronco intestinal. Previene la broncoconstricción, o la alivia. Su
dilatador a principios de este siglo, y la efedrina ingresó efecto en caso de asma quizá se deba en parte a una acción
en la medicina occidental en 1 924, aunque se había em adicional que inhibe la descarga de histamina y otros me
pleado en China durante miles de años (Chen y Schmidt, diadores de la inflamación inducida por antígenos; los es
1930). El siguiente adelanto importante fue el desarrollo, timulantes selectivos del receptor f3, comparten esta ac
en el decenio de 1 940, del isoproterenol, agonista selecti ción.
vo de los receptores f3; esto brindó un fármaco contra el El isoproterenol origina menos hiperglucemia que la
asma que carecía de actividad a-adrenérgica. El desarro adrenalina, en parte porque la activación f3-adrenérgica
llo reciente de agonistas f3,-selectivos ha dado por resulta potente de las células insulares pancreáticas estimula la
r
do fármacos con características incluso más valiosas, en secreción de insulina. Isoproterenol y adrenalina son igual
.a
tre ellas biodisponibilidad oral suficiente, falta de actividad mente eficaces para estimular la descarga de ácidos gra
a-adrenérgica y disminución de la posibilidad de efectos sos libres, lo mismo que la producción de energía.
om
cardiovasculares adversos.
Los agonistas f3-adrenérgicos se pueden emplear para Absorción, destino y eliminación. El isoproterenol se
estimular la frecuencia y la fuerza de la contracción car absorbe con facilidad cuando se administra por vía paren
s.c
diaca. El efecto cronotrópico es de utilidad en el tratamiento teral o en forma de aerosol. Se metaboliza ante todo en
urgente de trastornos del ritmo cardiaco, como taquiarrit hígado y otros tejidos por acción de la COMT. Es un sus
mia he/icoidal (torsade de pointes), bradicardia o bloqueo
(cap. 35), en tanto que el efecto inotrópico resulta útil cuan
icotrato relativamente malo para la MAO, y no lo captan las
neuronas simpáticas en el grado que lo hacen con la adre
do es conveniente incrementar la contractilidad miocárdi nalina y la noradrenalina. Por tanto, la duración de la ac
ed
ca. Más adelante en este mismo capítulo se analizan las crón del isoproterenol puede ser más prolongada que la de
diversas aplicaciones terapéuticas de los agonistas f3- la adrenalina pero, aun así, sigue siendo breve.
adrenérgicos.
sm
Toxicidad y efectos adversos. Son frecuentes palpitaciones,

taquicardia, cefalalgia y bochornos. Pueden ocurrir isquemia car�
diaca y arritmias, sobre todo en pacientes con arteriopatía coro�
te
naria de base.
El isoproterenol (isopropilarterenol, isopropilnoradrena

un
Aplicaciones terapéuticas. El isoproterenol (clorhidrato de

lina, isoprenalina, isopropilnoradrenalina, d,l-f3-[3,4-dihi isoproterenol; ISUPREL-IICL) se emplea en casos de urgencia para
droxifenil)-a-isopropilaminoetanol) (cuadro \0- 1 ) es un estimular la frecuencia cardiaca en pacientes con bradicardia o
p
agonista f3-adrenérgico no selectivo potente, con afinidad bloqueo cardiaco, sobre todo si se prevé la instalación de un
.a
muy baja por los receptoresa-adrenérgicos. En consecuen marcapaso, o en casos de taquiarritmia helicoidal. En trastornos
cia, el isoproterenol genera efectos poderosos en todos los como asma y choque, el isoproterenol ha sido sustituido en gran
w
medida por otros fármacos simpaticomiméticos (véase más

receptores {J, y carece casi de acción en los a.
adelante y cap. 28).
ww
Acciones farmacológicas. En la figura \0-2 se ilustran

los efectos cardiovasculares principales del isoproterenol Iinhutamina
(en comparación con adrenalina y noradrenalina). La ad
ministración de soluciones intravenosas de isoproterenol La dobutamina es similar a la dopamina desde el punto de
disminuye la resistencia vascular periférica, primordial vista estructural, pero posee un sustitutivo aromático vo
mente en el músculo estriado, pero también en los lechos luminoso en el grupo amino (cuadro 10- 1 ). Los efectos
vasculares renal y mesentérico. Disminuye la presión üias farmacológicos de la dobutamina se deben a interacciones
tólica. directas con receptores adrenérgicos a y f3; sus acciones
La presión arterial sistólica puede conservarse sin cam no parecen resultar de descarga de noradrenalina desde
bios o incrementarse, aunque de manera característica dis las terminaciones nerviosas simpáticas, ni se ejercen por
minuye la presión arterial media. El gasto cardiaco aumenta medio de receptores dopaminérgicos (Leier, 1 983). Aun
a causa de los efectos inotrópico y cronotrópico positivos que en un principio se consideró que la dobutamina era un
del fármaco en caso de reducción de la resistencia vascu agonista f3,-adrenérgico relativamente selectivo, está cla
lar peri férica. Los efectos cardiacos del isoproterenol pue ro ahora que sus efectos farmacológicos son complejos.
den originar palpitaciones, bradicardia sinusal y arritmias Posee un centro de asimetría; las dos formas enantioméricas
más graves; las grandes dosis causan necrosis miocárdica se encuentran en la mezcla racémica que se utiliza en clí
en animales. nica (Ruffolo y col., 1 9 8 1 ). El isómero (-) de la dobutamina
226 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroejixtoras
es un agonista potente de los receptores a " y genera reac de aumentar el tamaño del infarto del miocardio al incre
ciones presoras notables (Ruffolo y Yaden, 1983). En con mentar la demanda miocárdica de oxígeno. Ha de ponde
traste, la dobutamina (+) es un antagonista potente del re rarse este riesgo contra el estado clínico global del pacien
ceptor a,-adrenérgico, y puede bloquear los efectos de la te. No está clara la eficacia de la dobutamina durante un
dobutamina (-). Las acciones de estos dos isómeros son periodo mayor de unos cuantos días; hay pruebas de que
mediadas por receptores ¡'l-adrenérgicos. El isómero (+) se desarrolla tolerancia (Unverferth y col., 1980). Sin em
,,, casi 1 O veces más potente como agonista de los recep bargo, la administración intermitente a corto plazo, duran
tores ¡'l-adrenérgicos que el isómero (-). Ambos isómeros te un periodo de meses, puede mejorar la tolerancia al ejer
parecen ser agonistas completos. cicio en algunos individuos con insuficiencia cardiaca
congestiva (Leier, 1983), aunque es probable que este tra
léfectos cardiovasculares. Los efectos cardiovascula tamiento no prolongue la supervivencia (Krell y col., 1986).
res de la dobutamina racémica representan una composi
ción de las distintas propiedades farmacológicas de los Aplicaciones terapéuticas. La dobutamina (clorhidrato de
cstereoisómeros (-) y (+). En el corazón, la dobutamina dobutamina; DOBUTREX) está indicada en el tratamiento a corto
r
plazo de la descompensación cardiaca que puede ocurrir des
.a
tiene efectos inotrópicos relativamente más intensos que
los cronotrópicos, a diferencia del isoproterenol. No ha pués de operaciones del corazón o en pacientes con insuficien
cia cardiaca congestiva o infarto agudo del miocardio. Incre
om
podido encontrarse una explicación de esta útil selectivi
menta el gasto cardiaco y el volumen por contracción en estos
dad (Sonnenblick y col., 1979). Quizá se deba en parte al sujetos, por lo general sin aumentar en un grado notable la fre
hecho de que la resistencia periférica se conserva relativa cuencia cardiaca. Los trastornos de la presión arterial o de la
s.c
mente inalterada. O bien, pueden contribuir al efecto ino resistencia periférica suelen ser menores, aunque algunos indi
trópico los receptores a , cardiacos. A dosis inotrópicas viduos presentan incrementos notables de la presión arterial o
equivalentes, la dobutamina intensifica el automatismo del de la frecuencia cardiaca. Aún son inciertas las pruebas clínicas
nodo sinusal en menor grado que el isoproterenol; sin em icode eficacia a largo plazo. Es de interés que la solución de dobu
bargo, el fomento de la conducción auriculoventricular e tamina administrada en combinación con ecocardiografia resul
intraventricular es semejante con ambos fármacos (Sonnen ta útil en la valoración no penetrante de los pacientes que pre
ed
blick y col., 1 979). sentan arteriopatía coronaria (Madu y coL, 1 994). Forzar el
funcionamiento ilel corazón con dobutamina puede revelar
En animales, la administración de dobutamina a un rit
anomalías cardiacas en pacientes bien seleccionados.
sm
mo de 2 . 5 a 1 5 ,uglkg/min incrementa la contractilidad y el

La dobutamina posee una vida media de casi dos minutos; los
gasto cardiacos. No se ve afectada en gran medida la re metabolitos principales son conjugados de este fánnaco y de
sistencia periférica total: La constancia relativa de la resis 3-0-metildobutamina. El efecto comienza pronto, por lo que no
te
tencia periférica manifiesta, al parecer, un contraequilibrio se requiere dosis de carga, y casi siempre se logran concentra
de la vasoconstricción mediada por el receptor a-adrenér ciones de equilibrio dinámico antes de 10 min de iniciar la ad
un
gico y la mediada por el receptor ¡'l, (Ruffolo, 1987). La ministración intravenosa. El ritmo de aplicación requerido para
frecuencia cardiaca se incrementa sólo en grado modera incrementar el gasto cardiaco suele ser de 2.5 a 1 0 .ug/kg/min,
do cuando el ritmo de administración de dobutamina se aunque en ocasiones se requieren ritmos de administración más
p
conserva en menos de 20 ,ug/kg/min. Después de utilizar rápidos. La tasa y la duración de la aplicación por venoclisis de
.a
agentes de bloqueo ¡'l-adrenérgico, la administración de penden de las reacciones clínica y hemodinámica del paciente.
dobutamina en solución intravenosa no incrementa el gas
w
to cardiaco, pero si la resistencia periférica total, lo cual

ww
confirma que la dobutamina tiene efectos directos mode Agonistas adrenérgicos p,-selectivos
rados en los receptores a de los vasos sanguíneos.
Algunos de los efectos adversos principales de los agonis
Efectos adversos. En algunos pacientes, la presión arte tas ¡'l-adrenérgicos en el tratamiento del asma se deben a
rial y la frecuencia cardiaca se incrementan en grado im estimulación de los receptores ¡'l, -adrenérgicos del cora
portante durante la administración de dobutamina. Esto zón. Por tanto, se han ideado fármacos con afinidad prefe
puede requerir que se reduzca el ritmo de suministro. Las rente por los receptores ¡'l, sobre los ¡'l" si bien esta selecti
personas con antecedentes de hipertensión pueden estar vidad no es absoluta y se pierde en concentraciones altas
en el peor peligro de desarrollar una reacción presora ex de estos fármacos.
cesiva. Como la dobutamina facilita la conducción auricu Una segunda estrategia que ha incrementado la utilidad
loventricular, los pacientes con fibrilación auricular se de diversos agonistas ¡'l,-selectivos en el tratamiento del
encuentran en riesgo de un incremento notable de las tasas asma ha sido la modificación estructural que favorece ta
de reacción ventricular; quizá se necesite digoxina u otras sas más bajas de metabolismo y aumento de la biodisponi
medidas para prevenir que ocurra lo anterior. Algunos su bilidad por vía oral (en comparación con las catecolami
jetos desarrollan actividad ventricular ectópica. Como su nas). Las modificaciones han consistidc en colocar grupos
cede con cualquier agente inotrópico, la dobutamina pue- hidroxilo en las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo, o en
Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 227
sustituir con otra mitad el grupo hidroxilo en la posición 3. cia directa en la hiperreactividad de estas vías (cap. 28);
Esto ha dado por resultado fármacos como metaproterenol, por tanto, quizá sea de primordial importancia el uso de
terbutalina y albuterol, que no son sustratos para la COMT. antiinflamatorios, como los estero id es inhalad9 s. En el
Los sustitutivos voluminosos en el grupo amino de las ca capítulo 28, se analiza el uso de los agonistas f3-adrenér
tecalaminas contribuyen a la potencia de los receptores f3- gicos en el tratamiento del asma.
adrenérgicos, con reducción de la actividad de los a
adrenérgicos y disminución del metabolismo por acción Metaproterenol. El metaproterenol (llamado orciprena
de la MAO (Nelson, 1 982). Una en Europa) pertenece, junto con la terbutalina y el
Una estrategia final para fomentar la activación dife fenoterol, a la clase estructural de broncodilatadores del
rencial de los receptores f3, pulmonares es la administra resorcinol que tienen grupos hidroxilo en las posiciones 3
ción de pequeñas dosis del fármaco en forma de aerosol. y 5 del anillo fenilo (más que en las 3 y 4 como los
Este criterio genera, de manera característica, activación catecoles) (cuadro 10-1). Por tanto, el metaproterenol es
r
eficaz de los receptores f3, en los bronquios, pero concen resistente a la metilación por la COMT, y una fracción
.a
traciones generales muy bajas del fármaco (Newhouse y importante (40%) se absorbe en forma activa después de
Oolovich, 1 986). Por tanto, es menor el peligro de activar la administración oral. Se excreta primordialmente como
om
a los receptores f3, cardiacos o de estimular a los recepto conjugados del ácido glucurónico. El metaproterenol se
res f3, del músculo estriado, lo cual puede ocasionar tem considera Prselectivo, aunque tal vez lo sea menos que
blor y, por tanto, limitar el tra!amiento por vía oral. albuterol O terbutalina. Sus efectos se producen en plazo
s.c
La administración de agonistas f3-adrenérgicos en aero de minutos después de la inhalación, y persisten varias
sol (cap. 28) origina de manera típica una reacción tera horas. Luego de la administración oral, su acción se inicia
péutica muy rápida, por lo general en plazo de minutos, ico con mayor lentitud, pero sus efectos duran tres a cuatro
aunque la acción de algunos agonistas, como el salmeterol, horas. El metaproterenol (sulfato de metaproterenol; ALu
se inicia de manera retrasada. Si bien la inyección subcu PENT, METAPREL) se emplea en el tratamiento prolongado
tánea pronto genera también broncodilatación, se puede
ed
de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias
retrasar durante varias horas el efecto máximo del fárma y para corregir el broncospasmo (cap. 28).
co administrado por vía oral. El tratamiento con aerosoles
sm
depende de la descarga del fármaco en el interior de las Terbutalina. La terbutaUna es un broncodilatador f3,-se
vías respiratorias distales, lo cual depende a su vez del lectivo. Contiene un anillo resorcinol y, por tanto, no es
tamaño de las partículas del aerosol y de variables respira buen sustrato para la metilación de la COMT; es eficaz
te
torias como flujo inspiratorio, volumen de ventilación pul por via oral o cutánea, o inhalado. Los efectos se produ
monar, tiempo de contención del aliento y diámetro de cen con rapidez después de inhalación o administración
un
las vías respiratorias (Newhouse y Oolovich, 1986). Sólo parenteral; en el primer caso, su acción puede persistir
casi 10% de toda la dosis inhalada entra en realidad en los durante tres a seis horas. El inicio del efecto quizá se re
p
pulmones; gran parte del resto se deglute y puede absor trase una o dos horas tras la administración oral. La terbu
.a
berse en última instancia. El tratamiento eficaz a base de talina (sulfato de terbutaUna; BRETHrNE) se emplea en el
aerosoles requiere que cada paciente domine la técnica tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de
w
de administración. Muchos sujetos, en particular niños y las vías respiratorias y en el broncospasmo agudo; es más,
ancianos, no aplican técnicas óptimas, a menudo por ins se cuenta con preparados para administración parenteral
ww
trucciones inadecuadas (Kelly, 1 985; Newhouse y 0010- en caso de tratamiento de urgencia del estado asmático
vich, 1 986). (cap. 28).
En el tratamiento del asma se emplean agonistas f3-
adrenérgicos para activar a los receptores pulmonares que Albuterol. El albuterol (salbutamol; VENTOLlN) es un
relajan el músculo liso bronquial y disminuyen la resisten agonista adrenérgico f3,-selectivo, con propiedades farma
cia de las vías respiratorias. Aunque esta acción parece ser cológicas e indicaciones terapéuticas semejantes a las de
un efecto terapéutico de primer orden de estos fármacos la terbutalina. Se da en inhalación o por vía oral para el
en los pacientes asmáticos, las pruebas con que se cuenta alivio sintomático del broncospasmo. Inhalado, produce
sugieren que los agonistas f3-adrenérgicos pueden supri broncodilatación importante en plazo de 1 5 min, y sus efec·
mir también la descarga de leucotrienos e histamina desde tos son demostrables hasta por tres o cuatro horas. Los
los mastocitos del tejido pulmonar (Hughes y col., 1983), efectos cardiovasculares del albuterol son considerable
fomentar la función mucociliar, disminuir la permeabili mente más débiles que los del isoproterenol cuando se dan
dad microvascular y, tal vez, inhibir a la fosfolipasa A2 por inhalación dosis equivalentes a las que producen
(Seale, 1988). Queda aún por establecer la importancia broncodilatación (Ahrens y Smith, 1 984).
relativa de estas acciones en el tratamiento del asma del
ser humano. Sin embargo, cada vez está más claro que las Isoetarina. La isoetarina (BRONKOSOL) fue el primer fármaco
inflamaciones de las vías respiratorias tienen una influen- con selectividad f32 de uso general para tratar la obstrucción de
vías respiratorias. Sin embargo, su grado de selectividad por los fármacos de este grupo. Por vía oral, la ritodrina se absor
receptores .6radrenérgicos tal vez no se aproxime al de algunos be con rapidez pero de manera incompleta (30%), y por la
de los otros fármacos. Aunque resistente al metabolismo produ intravenosa se excreta sin cambios una proporción de casi
cido por la MAO, es una catecolamina y, por tanto, buen sustra 50%. Las propiedades farmacocinéticas de la ritodrina son
to para la COMT (cuadro l O- l ). Por tanto, se emplea sólo en
complejas, y no se han definido en su totalidad (Caritis,
inhalación en el tratamiento de las crisis agudas de broncocons
1 983).
tricción.
Aplicaciones terapéuticas. La ritodrina se administra por vía
Pirbuterol. El pirbuterol es un agonista /32 relativamente selec
intravenosa a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de
tivo. Desde el punto de vista estructural es idéntico al albuterol,
parto prematuro; si da buenos resultados, se instituye a conti
salvo por la sustitución del anillo benceno por uno de piridina
nuación tratamiento por vía oral con este compuesto. En el capí
(Richards y Brogden, 1985).
tulo 39 se ofrece más información sobre el empleo de la ritodrina.
Se cuenta con acetato de pirbuterol (MAXAIR) en el tratamien
Sin embargo, como este compuesto y los fánnacos relacionados
to por inhalación; por lo común se administra cada cuatro a seis
pueden retrasar el parto, quizá los agonistas f3rselectivos no
horas,
r
ofrezcan beneficios de importancia clínica en cuanto a evitar la
.a
mortalidad perinatal, y tal vez incluso incrementen la materna
Bitolterol. El bitolterol (mesilato de hito/tero/; TORNALATE) es
(The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1 992; Higby
un agonista f32 nuevo, en el cual los grupos hidroxilo de la mitad
om
y col., 1993; Johnson, 1993).
catecol se encuentran protegidos por esterificación con 4-metil
benzoato. Las esterasas del pulmón y otros tejidos hidrolizan
este profánnaco hasta su forma activa, colterol o terbutilnora Efectos adversos d e los agonistas fl,-selectivos. Los
s.c
drenahna (cuadro 1 0- 1 ). Los resultados de estudios efectuados principales efectos adversos de los agonistas fl-adrenér
en animales sugieren que estas esterasas se encuentran en con gicos son resultado de activación de los receptores {J-adre
centración más alta en el pulmón que en otros tejidos, como el nérgicos. Los pacientes con cardiopatía de base están en
cardiaco (Nelson, 1 986; Friedel y Brogden, 1988). La duración
del efecto del bitolterol después de inhalarse varía entre tres y
ico
peligro particular de presentar reacciones importantes. Sin
embargo, es posible disminuir la probabilidad de estos efec
seis horas. tos adversos en los pacientes con enfermedad pulmonar si
ed
el fármaco se da por inhalación en vez de por vías oral o

Fenoterol. El [enoterol (BEROTEC) es un agonista ,Brselectivo
de los receptores adrenérgicos. Por inhalación inicia su activi
parentera!.
sm
dad pronto y su efecto se conserva de manera característica du El efecto adverso más frecuente de los agonistas adre
rante dos a tres horas. No se dispone del fenoterol en Estados nérgicos {J,-selectivos es el temblor del músculo estriado
Unidos. (Lulich y ca!., 1 986). Por lo general se desarrolla toleran
te
cia a este efecto; no está claro si la tolerancia manifiesta

FormoteroI. El formoterol (FORADIL) es un agonista f32-selec desensibilización de los receptores {J, del músculo estria
un
tivo de los receptores adrenérgicos de ac¡Uón prolongada. Pro do o adaptación dentro del SNC. Este efecto adverso se
duce broncodilatación importante a los pocos minutos de inha puede volver mínimo si el tratamiento oral se inicia con
lar una dosis terapéutica, una acción que puede persistir hasta
una dosis baja del fármaco, y ésta se incrementa de mane
p
durante 1 2 h (Faulds y col., 1 99 1 ). Su ventaja principal sobre

ra progresiva conforme se desarrolla tolerancia al temblor.
.a
otros muchos agonistas p-selectivos es esta larga duración de su

acción, que puede constituir una ventaja particular en casos como El tratamiento con estos fármacos puede verse limitado
w
asma nocturna. No se dispone del formoterol en Estados Uni por sensaciones de inquietud, aprensión y ansiedad, sobre
dos. todo después de tratamiento oral o parentera!.
ww
La taquicardia es un efecto adverso frecuente de los

Procaterol. El procaterol (MASCACIN, otros productos) es un agonistas fl-adrenérgicos administrados por vía general.
agonista selectivo de los receptores .6:z-adrenérgicos. Su acción Ocurre estimulación de la frecuencia cardiaca primordial
se inicia pronto, y se sostiene durante cerca de cinco horas. No mente a través de los receptores {JI. No está claro en qué
se encuentra en el mercado estadounidense. grado el incremento de la frecuencia cardiaca se debe tam
Salmeterol. Salmeterol (SEREVENT) es un agonista selectivo de
bién a la activación de los receptores cardiacos{J" o a efec
los receptores Pradrenérgicos, con larga duración de acción, de tos reflejos que se originan en vasodilatación periférica
cerca de 12 h. Sin embargo, inicia sus efectos con lentitud rela mediada por el receptor fl,. Sin embargo, durante una cri
tiva tras l� inhalación, de modo que no es adecuado por sí solo sis asmática grave, la frecuencia cardiaca puede en reali
para el pronto alivio de las crisis agudas de broncospasmo dad disminuir durante el tratamiento con un agonista
(L6tvall y Svedmyr, 1 993; Brogden y Faulds, 1 99 1 ). {J-adrenérgico, al parecer por mejoría de la función pul
monar, con reducción consecutiva de la estimulación sim
Ritodrina. La ritodrina es un agonista adrenérgico {J, pática endógena. En cardiópatas, los agonistas {J rara vez
selectivo que se desarrolló de manera específica para em producen arritmias importantes o isque",ia miocárdica; sin
plearse como relajante uterino. No obstante, sus propie embargo, se encuentran en peligro mucho mayor los pa
dades farmacológicas son muy similares a las de otros cientes con arteriopatía coronaria de base o arritmias pre-
existentes. Aumenta también el riesgo de efectos cardio asmáticos que no exceden las dosificaciones recomenda
vasculares adversos en los sujetos que reciben inhibidores das de agonistas ¡'1-adrenérgicos durante periodos prolon
de la MAÜ'<> antidepresores tri cíclicos. gados (Jenne, 1 982; Tattersfield, 1985).
La presión arterial de oxígeno puede disminuir cuando
se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbación agu
da del asma. Esto puede deberse a dilatación vascular pul AGON ISTAS ADRE"I ERGlCOS a , - S E L E CTIVOS
monar inducida por los fármacos, lo cual da por resultado
aumento de la desigualdad entre ventilación y perfusión. Los efectos clínicos principales de diversos fármacos sim
Este efecto suele ser pequeño y transitorio. Se administra paticomiméticos se deben a activación de los receptores
rá oxígeno complementario si es necesario. Se ha infor a-adrenérgicos en el músculo liso vascular. Como resulta
mado edema pulmonar grave en mujeres que reciben do, se incrementa la resistencia vascular periférica y se
ritodrina o terbutalina en caso de trabajo de parto prema conserva o se eleva la presión arterial. Aunque es limitada
r
turo. la utilidad clínica de estos compuestos, pueden tenerla para
.a
Los resultados de diversos estudios epidemiológicos tratar a algunos pacientes con hipotensión o choque. Feni
sugieren una posible relación adversa entre el empleo pro lefrina y metoxamina son vasoconstrictores de acción di
om
longado de los agonistas ¡'1-adrenérgicos y la muerte o el recta y son activadores selectivos de los receptores a "
peligro grave de ésta, a causa de asma (Suissa, y col., 1 994). Mefentermina y metaraminol actúan de maneras tanto di
Aunque es dificil interpretar con precisión estos resulta recta como indirecta, es decir, una parte de sus efectos es
s.c
dos, los estudios mencionados han planteado interrogan mediada por liberación de noradrenalina endógena.
tes sobre la función de los agonistas ¡'1-adrenérgicos para
tratar el asma crónica. Aunque en general no se ha encon
trado tolerancia a estos fármacos, hay pruebas de que el
ico ¡\'l ctoxamina
empleo regular de agonistas ¡'1,-selectivos puede producir
ed
incremento de la hiperreactividad bronquial y deterioro en La metoxamina (clorhidrato de metoxamina; VASOXYL;
el control de la enfermedad (Lipworth y McDevitt, 1 992). cuadro 10-1) es un agonista selectivo del receptor a,-adre
Aún no se sabe en qué medida esta relación adversa puede nérgico relativamente específico; como tal produce un in
sm
resultar incluso más desfavorable en el caso de agonistas cremento de la resistencia vascular periférica relacionado
¡'1 de acción prolongada o dosis excesivas de medicación. con la dosis. El fármaco puede tener actividades intrínse
Sin embargo, cuando se requiera el empleo regular de es cas diferentes a nivel de los receptores a , en distintos teji
te
tos fármacos durante periodos prolongados, debe conside dos (Garcia-Sainz y col., 1 985). La metoxamina no activa
rarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional o a los receptores ¡'1-adrenérgicos, ni produce estimulación
un
alternativo, como corticosteroides por irihalación. del SNC. Sin embargo, a concentraciones altas, tiene cier
Las grandes dosis de agonistas ¡'1-adrenérgicos generan ta habilidad para bloquear a los receptores ¡'1. La reacción
p
necrosis miocárdica en animales de laboratorio. Cuando cardiovascular principal a este fármaco es el incremen
.a
se dan por vía parenteral, estos fármacos pueden incre to de la presión arterial, que se acompaña de bradicardia
mentar también las concentraciones de glucosa, lactato y sinusal a causa de activación de los reflejos vagales; la
w
ácidos grasos libres en plasma, y disminuir la de K+. La atropina bloquea en gran medida la disminución de la fre
reducción de la concentración de este último ion puede cuencia cardiaca. Puede emplearse metoxamina por vía
ww
tener importancia especial en los pacientes cardiópatas, intravenosa en el tratamiento de los estados hipotensivos,
en particular los que toman glucósidos cardiacos y diuréti o para aliviar las crisis de taquicardia auricular paroxísti
cos. En algunos pacientes diabéticos la hiperglucemia ca, en particular las que se relacionan con hipotensión. Los
empeora cuando se utilizan estos fármacos, por lo que quizá reflejos vagales inducidos por el fármaco pueden interrum
se requieran dosis mayores de insulina. Todos estos efec pir la arritmia con buenos resultados; sin embargo, en la
tos adversos son bastante menos probables cuando se apli actualidad se prefieren otras modalidades terapéuticas (cap.
ca el tratamiento por inhalación que cuando éste es pqren 35).
teral u oral.
Se ha estudiado con amplitud la tolerancia a los efectos
de los agonistas¡'1-adrenérgicos, tanto in vitro como in vivo h.'nill'frina
(cap. 6). La administración general prolongada de agonis
tas ¡'1-adrenérgicos genera regulación decreciente de los La fenilefrina es un agonista a,-selectivo; activa a los re
receptores fJ en algunos tejidos, y disminución de las reac ceptores ¡'1-adrenérgicos sólo en concentraciones mucho
ciones farmacológicas. Se ha demostrado que sucede así más altas. Desde el punto de vista químico, difiere de la
en pacientes con asma. Sin embargo, parece probable que adrenalina sólo en carecer de un grupo hidroxilo en la po
la tolerancia a los efectos pulmonares de estos fármacos sición 4 del anillo benceno (cuadro 10- 1 ). Los efectos far
no sea un problema clínico mayor en la mayoría de los macológicos de la fenile/hna son semejantes a los de la
230 Sección !f Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
metoxamina. El fánnaco produce vasoconstricción arte constricción (cap. 6). De hecho, la clonidina se desarrolló
rial notable durante la administración intravenosa. La fe inicialmente como descongestivo nasal vasoconstrictor. Su
nilefrina (clorhidrato defenilefrina; NEOSYNEPHRlNE, otros habilidad para disminuir la presión arterial se debe a acti
productos) se emplea también como descongestivo nasal vación de los receptores a,-adrenérgicos en los centros de
y como midriático en diversas formulaciones nasales of control cardiovascular del SNC; dicha activación suprime
tálmicas (véase Aplicaciones en oftalmología, cap. 65). la emisión de actividad del sistema nervioso simpático
desde el encéfalo.
Mefentermina
Clonidina
La mefentermina (cuadro 10- 1 ) es un fármaco simpaticomiméti
ca que actúa de maneras tanto directa como indirecta; tiene mu Se observó que la clonidina, una imidazolina sintetizada a
chas semejanzas con la efedrina (véase más adelante). Después principios del decenio de 1 960, producía vasoconstricción
de inyección intramuscular su acción se inicia pronto (en plazo mediada por receptores a-adrenérgicos. Durante las prue
r
de 5 a 1 5 min) y sus efectos pueden durar varias horas. Dado bas clínicas del fármaco como descongestivo nasal local,
.a
que este agente descarga noradrenalina, intensifica la contrac se encontró que producía hipotensión, sedación y bradi
ción cardiaca y suele hacer lo mismo con el gasto cardiaco y las
cardia. La fórmula estructural de la clonidina es la siguien
om
H¿yNH-9
presiones sistólica y diastólica. Los cambios de la frecuencia
CI
cardiaca son variables y dependen del grado del tono vagal. Los
te:
efectos adversos se relacionan con estimulación del SNc, incre
s.c
mento excesivo de la presión arterial, y arritmias. Se emplea
mefentermina (sulfato de mefentermina; WYAMINE SULFATE) para
prevenir la hipotensión que suele concurrir con la anestesia ra
quídea. ico NCLONIDCIINA
ed
Metaraminol Efectos farmacológicos. Los principales efectos farma
cológicos de la clonidina consisten en cambios en la pre
El rnetaraminol (bitartrato de metaraminol; ARAMrNE) (cuadro sión arterial y la frecuencia cardiaca, aunque el fármaco
sm
1 0- 1 ) es un fármaco simpaticomimético con e-fectos directos tiene otras diversas acciones importantes. La administra
importantes en los receptores a-adrenérgicos vasculares. El
ción intravenosa de clonidina produce un incremento agu
metaraminol es también un compuesto de acción indirecta que
te
estimula la descarga de noradrenalina. Este fármaco se ha em

do de la presión arterial, al parecer por activación de los
pleado para tratar los estados hipotensivos o para aliviar las cri receptores a, posinápticos del músculo liso vascular (Ko
un
sis de taquicardia auricular paroxística, en particular las relacio binger, 1978). La afinidad de la clonidina por estos recep
nadas con hipotensión (véanse en el cap. 35 los tratamientos tores es alta, aunque el fármaco es un agonista parcial con
preferibles de esta arritmia). eficacia relativamente baja en estos sitios. La reacción hi
p
pertensiva que ocurre después de la administración paren

.a
teral de clonidina, no suele observarse cuando se utiliza la

Mitodrina vía oral. Sin embargo, después de su administración intra
w
venosa la vasoconstricción transitoria que produce va se

La mitodrina (midodrina), antagonistaa]-adrenérgico eficaz por
ww
guida de una reacción hipotensiva más prolongada, que

vía oral, se ha utilizado en Europa durante muchos años. Tiene resulta de disminución de la emisión de impulsos centra
una categoría de "fármaco huérfano" (cuya fabricación no ofre
les desde el sistema nervioso simpático. No se ha podido
ce interés comercial para las compañías farmacéuticas), y se dis
dilucidar el mecanismo preciso por medio del cual la
pone del mismo sólo para uso compasivo en el tratamiento de la
insuficiencia autonómica. Su actividad se debe a su conversión
clonidina disminuye la presión arterial. El efecto parece
en un metabolito activo, el 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-aminoetanol. deberse a activación de los receptores a, en la parte baja
del tallo encefálico. Esta acción central se ha demostrado
tras la administración de cantidades pequeñas del fármaco
AGONISTAS ADRENERGICOS
en solución en las arterias vertebrales, o después de inyec
a,-SELECTIVOS
ción directa en la cisterna magna.
Por otra parte, los datos obtenidos cuando se empleó [JH]c1o

Los agonistas adrenérgicos selectivos del receptor a, se nidina como ligando sugieren que los sitios de fijación no
emplean primordialmente para tratar la hipertensión adrenérgicos preferenciales de la imidazolina que existen en ce
general. Su eficacia como antihipertensores es un tanto sor rebro y tejidos periféricos pueden mediar los efectos hipotensi
prendente, puesto que muchos vasos sanguíneos contie vos de la c1onidina; estos sitios, sin embargo, no fijan a las cate
nen receptores a2 posinápticos que promueven la vaso- colaminas y, por tanto, median los efectos hipotensivos de la
Capítulo 10 Catecolaminas, fárrnacos simpaticomiméticos y antagonistas de los re('('ptores adrenérgicos 231
noradrenalina mediados de manera central. Hay pruebas cre sis, Y su incidencia puede ser menor cuando se utiliza la
cientes de que estos sitios preferentes para la imidazolina vía transdérmica, puesto que se puede lograr eficacia
pueden constituir una nueva familia de receptores en los cuales antihipertensiva a la vez que se evitan las concentraciones
se fijan la clonidina y otras imidazolinas (Hamilton, 1 992; máximas relativamente altas que se producen después de
Tibirica y coL, 1991); estos posibles sitios receptores pueden la administración oral del fármaco; sin embargo, esta po
representar objetivos importantes en el desarrollo de nuevos fár
sibilidad requiere valoración ulterior (Langley y Hecl,
macos.
1 988).
La clonidina disminuye las descargas de las fibras pregan
glionares simpáticas del nervio esplácnico, lo mismo que de las Entre 1 5 y 20% de los pacientes desarrollan dermatitis
fibras posganglionares de los nervios cardiacos (Langer y co1., de contacto cuando emplean c10nidina mediante el siste
1980). Estos efectos quedan bloqueados por antagonistas a, ma transdérmico. Ocurren reacciones de abstinencia des
selectivos, como la yohimbina. La clonidina estimula también pués de la interrupción repentina del tratamiento a largo
la emisión de impulsos parasimpáticos. lo cual puede contri plazo con c10nidina en algunos pacientes hipertensos
r
buir a la disminución de la frecuencia cardiaca y, en consecuen (parker y Atkinson, 1 982; cap. 33).
.a
cia, al incremento del tono vagal, lo mismo que a los impulsos
simpáticos disminuidos. Además, algunos de los efectos anti Aplicaciones terapéuticas. La aplicación terapéutica princi
om
hipertensivos de la cJonidina pueden ser mediados por acti pal de la clonidina (clorhidrato de clonidina; CATAPRES) es el
vación de los receptores al presinápticos, que suprimen la des tratamiento de la hipertensión (cap. 33). La clonidina tiene tam
carga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas peri bién eficacia manifiesta para tratar otros diversos trastornos. La
s.c
féricas. La clonidina disminuye la concentración plasmática estimulación de los receptores az-adrenérgicos en el tubo diges
de noradrenalina y reduce su excreción por la orina. Puede dis tivo puede incrementar la absorción de cloruro de sodio y líqui
minuir también las concentraciones plasmáticas de renina y dos e inhibir la secreción de bicarbonato (Chang y col., 1 986).
aldosterona en algunos pacientes hipertensos (Lowenthal y coL,
1988).
ico Esto puede explicar el porqué se ha observado que la clonidina
mejora la diarrea en algunos pacientes diabéticos con neuropa
tía autonómica (Fedorak y col., 1985). La clonidina es también
Absorción, destino y eliminación. La clonidina se ab útil al tratar y preparar a las personas farmacodependientes para
ed
sorbe bien por vía oral, con biodisponibilidad de casi 100%. la abstinencia de narcóticos (Gold y col., 1978), alcohol (Bond,
La concentración plasmática máxima y el efecto hipoten 1986) y tabaco (Glassman y col., 1988) (cap. 24). La clonidina
sm
puede ayudar a mejorar parte de la actividad nerviosa simpática

sivo máximo se observan una a tres horas después de ad
adversa que conlleva la abstinencia de estas sustancias, Jo mis
ministrar una dosis oral. La vida media del fármaco varía mo que a disminuir el deseo vehemente por obtenerlas. Aún fal
entre seis y 24 h, con un promedio de unas 1 2 h (Lowenthal
te
ta establecer los beneficios a largo plazo de la c10nidina en estos

y col., 1 988). Casi 50% de la dosis administrada se puede casos y en los trastornos neuropsiquiátricos (Bond, J 986). Las
recuperar sin cambios en la orina, y la vida media del fár pruebas preliminares sugieren que la clonidina puede ser de uti
un
maco puede incrementarse en caso de insuficiencia renal. lidad en algunos pacientes que se someten a anestesia, por
Hay una buena relación entre las concentraciones plasmá que puede disminuir la necesidad del anestésico e incrementar
p
ticas de la clonidina y sus efectos farmacológicos. El par la estabilidad hemodinámica (Flacke y col., 1987; Hayashi y
Maze y col., 1993, cap. 14). Otros beneficios potenciales de la
.a
che de liberación transdérmica permite la administración

sostenida de clonidina como sustitutivo del tratamiento por clonidina y fármacos relacionados, como la dexmedetomidina,
w
vía oral. El fármaco se libera a una velocidad más o menos en la anestesia son sedación y ansiólisis preoperatorias, deseca
ción de las secreciones, y analgesia. La administración trans
constante durante una semana; se requieren tres a cuatro
ww
dérmica de clonidina (CATAPRES-TTS) puede ser útil para reducir

días para alcanzar concentraciones de equilibrio dinámico la incidencia de los bochornos de la menopausia (Nagamani y
en plasma. Cuando se retira el parche, las concentraciones col., 1987).
plasmáticas se conservan estables durante cerca de ocho Se ha recurrido a la administración aguda de clonidina en �I
horas, y a continuación disminuyen de manera gradual diagnóstico diferencial en pacientes con hipertensión y en quie
durante un periodo de días; esta disminución conlleva un nes se sospecha feocromocitoma (cap. 33). En sujetos con
incremento de la presión arterial (Langley y Hee!, 1 �88; hipertensión primaria se suprimen en grado importante las con
Lowenthal y col., 1 988). centraciones plasmáticas de noradrenalina después de adminis
trar una sola dosis de clonidina; esta reacción no se observa en
Efectos adversos. Los principales efectos adversos de muchos sujetos con feocromocitoma (Bravo y col., 1981). Se ha
la clonidina son boca seca y sedación. Estas reacciones aprovechado la capacidad de la clonidina para activar a los re
ceptores a2 posinápticos en el músculo liso vascular en un
ocurren en 50% de los pacientes por lo menos, y tal vez
número limitado de pacientes con insuficiencia autonómica tan
requieran que se interrumpa la administración del fánna grave que carecen de las reacciones simpáticas reflejas que se
co. Sin embargo, pueden disminuir de intensidad después desencadenarían al ponerse de pie; por tanto, es notable la hipo
de varias semanas de tratamiento. Es también posible la tensión postural. Como el efecto central de la clonidina en la
disfunción sexual. Se observa bradicardia notable en al presión arterial carece de importancia en estos sujetos, el fárma
gunos pacientes. Estos y algunos de los otros efectos ad co puede incrementar esta presión y reducir los síntomas de hi
versos de la clonidina se relacionan a menudo con la do- potensión postural (Robertson y col., 1983a).
t\ praclonidina horas y se metaboliza en grado extenso en hígado. Pueden re

querirse ajustes de la dosis en pacientes con cirrosis hepática.
La apraclonidina (IOPlDfNE) es un agonista a .-adrenérgico relati Los efectos adversos del guanabenz (p. ej. , boca seca y seda
vamente selectivo que se utiliza en aplicación local para redu ción) son semejantes a los que se observan con la clonidina.
cir la presión intraocular. Aunque no está claro su mecanismo,
puede relacionarse con formación reducida de humor acuoso
(cap. 65). Vletildopa
La metildopa (a-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un agente

Guanfacina antihipertensivo de acción central. Se metaboliza en a-metilno
radrenalina en el encéfalo, y se cree que este compuesto activa a
L3 guanfacina es un derivado de la fenilacetilguanidina. Su fór los receptores aradrenérgicos centrales y disminuye la presión
mula estructural es la siguiente: arterial en forma similar a como lo hace la clonidina. En el capí
tulo 33 se analiza en detalle la metildopa.
Q-
r
el
.a
NH
�
eH2CONH NH2
AGONIS1AS ADRENERGICOS DIVERSOS
om
el
Anfetamina
s.c
GUANFACINA La anfetamina,,B-fenilisopropilamina racémica (cuadro 1 D-
1 ) tiene acciones estimulantes poderosas en el SNC, ade
La guanfacina (clorhidrato de guanfacina; TENEX) es un más de las acciones a y ,B periféricas comunes a los fárma
agonista a2-adrenérgico más selectivo por los receptores a2 que
la clonidina. Al igual que ésta, disminuye la presión arterial al
ico
cos simpaticomiméticos de acción indirecta. A diferencia
de la adrenalina, resulta eficaz después de administración
activar a los receptores del tallo encefálico, con supresión resul
tante de la actividad de éste (Sorkin y Heel, 1 986). El fánnaco
oral y sus efectos duran varias horas.
ed
se absorbe bien por vía oral y tiene un gran volumen de distribu

ción (4 a 6 Llkg). Cerca de 50% de la guanfacina aparece sin Reacciones cardiovasculares. Administrada por vía
sm
cambios en la orina; el resto se metaboliza. La vida media varía oral, la anfetamina eleva las presiones arteriales tanto sis
entre 1 2 y 24 h. La guanfacina y clonidina parecen tener eficacia tólica como diastólica. En muchos casos, disminuye la fre
semejante en el tratamiento de la hipertensión. El patrón de efec cuencia cardiaca de manera refleja; con grandes dosis hay
te
tos adversos es también similar en el caso de ambos fármacos, peligro de arritmias cardiacas. No se fomenta el gasto car
aunque se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden sel diaco con las dosis terapéuticas, ni cambia mucho el flujo
más leves y ocurrir con menos frecuencia si se administra
un
sanguíneo cerebral. El isómero 1 es levemente más poten

guanfacina (Sorkin y Heel, 1986). Puede ocurrir síndrome de
te que el isómero d en sus acciones cardiovasculares.
abstinencia después de la interrupción repentina de su adminis
p
tración, pero parece ser menos frecuente y más leve que el sín Otros tipos de músculo liso. En general, el músculo liso re
.a
drome de abstinencia de clonidina. Al parecer, parte de esta di acciona a la anfetamina como lo hace a las otras aminas simpa
ferencia se relaciona con la vida media más larga de la guanfacina.
ticomiméticas. El efecto contráctil del esfinter de la vejiga uri
w
naria es particulannente notable, y por este motivo la anfetamina

se ha empleado para tratar la enuresis y la incontinencia. En oca
ww
Guanah('n.l.
siones, produce dolor y micción dificil. Son impredecibles los
efectos gastrointestinales de la anfetamina. Si es pronunciada la
El guanabenz y la guanfacina están sumamente relacionados actividad intestinal, la anfetamina puede originar relajación y
desde los puntos de vista químico y farmacológico. La fórmula retraso del desplazamiento del contenido del intestino; si éste se
estructural del guanabenz es la siguiente: encuentra ya relajado, suele ocurrir el efecto contrario. La reac
Q-
ción del útero humano a este fánnaco varía, pero suele producir
el
NH
se un incremento del tono del mismo.
�
eH�NNH NH2
Sistema nervioso central. La anfetamina es una de las
el
aminas simpaticomiméticas más potentes para estimular
GUANABENZ
al SNC. Estimula el centro respiratorio bulbar, disminuye
el grado de depresión central causado por diversos fárma
El guanabenz (acetato deguanabenz; WYTENSIN) es un agonis cos y produce otros signos de estimulación del SNC. Se
ta a2 de acción central que disminuye la presión arterial por un cree que estos efectos se deben a estimulación cortical y,
mecanismo semejante al de clonidina y al de guanfacina (Holmers posiblemente, del sistema activador reticular. En contras
y col., 1 983). El guanabenz tiene una vida media de cuatro a seis te, este fármaco puede "embotar" la descarga convulsiva
máxima del electrochoque y prolongar el periodo subse duda. La pérdida de peso en seres humanos obesos trata
cuente de depresión. Para desencadenar los efectos excita dos con anfetamina se debe casi por completo a reducción
dores del SNC, el isómero d (dextroanfetamina) tiene tres de la ingestión de alimentos, y sólo en pequeña medida al
a cuatro veces la potencia del isómero l. incremento del metabolismo. El sitio de acción es, con toda
Los efectos psicológicos dependen de la dosis, y del probabilidad, el centro hipotalámico lateral del hambre; la
estado mental y la personalidad del individuo. Los resulta inyección de anfetamina en esta región suprime la inges
dos principales de una dosis oral de 1 0 a 30 mg consisten tión de alimentos, pero no lo hace la inyección en el centro
en estado total de vigilia, gran estado de alerta y disminu ventromedial de la saciedad. Los mecanismos neuroquí
ción de la sensación de fatiga, elevación del ánimo con micos de acción son inciertos, pero pueden consistir en
aumento de la iniciativa, la confianza en uno mismo y la aumento de la descarga de noradrenalina, dopamina o
capacidad para concentrarse, a menudo elación y euforia, ambas (Samanin y Garattini, 1993). En seres humanos
e incremento de las actividades motoras y del lenguaje. pronto se desarrolla tolerancia a la supresión del apetito.
r
Mejora la ejecución de las tareas mentales simples pero, De ahí que no suela observarse reducción sostenida de peso
.a
aunque se puede lograr un trabajo más amplio, puede in en los individuos obesos que no se someten a restricción
crementarse el número de errores. El rendimiento fisico dietética (Silverstone, 1 992; Bray, 1993).
om
en deportistas, por ejemplo, mejora, y en muchos casos se
abusa de este fármaco con la finalidad mencionada. Estos Mecanismos de acción en el sistema nervioso centraL Todos
efectos no son invariables y pueden revertirse a causa de o casi todos los efectos de la anfetamina en el SNC parecen pro
s.c
la sobredosificación o el empleo repetido. El uso prolon ducirse por descarga de aminas biógenas desde sus sitios de al
macenamiento en las terminaciones nerviosas. Al parecer, la
gado de grandes dosis va seguido casi siempre de depre
descarga de noradrenalina desde las neuronas noradrenérgicas
sión y fatiga. Muchos individuos que reciben anfetamina ico
centrales media el efecto de estimulación del estado de alerta de
presentan cefalalgia, palpitaciones, mareos, trastornos va la anfetamina, lo mismo que su efecto anorexígeno, y por lo
somotores, agitación, confusión, disforia, aprensión, deli menos un componente de su acción estimulante del funciona
rio o fatiga (cap. 24).
ed
miento locomotor. En animales de experimentación, estos efec
tos se pueden prevenir mediante tratamiento con a-metiltiro
Fatiga y sueño. La prevención y supresión de la fatiga por la sina, inhibidor de la tirosin hidroxilasa y, por tanto, de la síntesis
sm
anfetamina se han estudiado con amplitud en el laboratorio, en de catecolaminas. Es probable que algunos aspectos de la acti
estudios de campo de personal militar y deportistas. En general, vidad locomotora y de la conducta estereotípica inducidos por
la duración del rendimiento suficiente se prolonga antes que la anfetamina sean consecuencia de la descarga de dopamina
te
aparezca fatiga, y los efectos de ésta se eliminan al menos en desde las termin�ciones nerviosas dopaminérgicas, en particu
parte. La mejoría más notable parece ocurrir cuando se ha redu lar el neoestriado. Se requieren dosis más altas para producir
un
cido el rendimiento a causa de fatiga y falta de sueño. Esta me estos efectos de la conducta, y esto se correlaciona con las con
joría puede deberse en parte a alteraciones de las actitudes des centraciones más altas de la anfetamina que se requieren para
favorables hacia la tarea por realizar. Sin embargo, la anfetamina descargar dopamina desde rebanadas de cerebro o sinaptosomas
p
reduce la frecuencia de los lapsos de atención que trastornan el in vitro. Con dosis aún más altas de anfetamina sobrevienen tras
.a
rendimiento después de privación prolongada del sueño y, por tornos de la percepción y conducta psicótica evidente. Estos efec
tanto, mejora la ejecución de tareas que requieren atención sos tos pueden deberse a descarga de 5-hidroxitriptamina (5-HT) a
w
tenida. Se puede posponer la necesidad de donnir, pero no evitar partir de las neuronas triptaminérgicas y de dopamina en el sis
el sueño por tiempo indefinido. Cuando se interrumpe la admi tema mesolímbico. Además, la anfetamina puede ejercer efec
ww
nistración del fármaco después de empleo prolongado, el patrón tos directos en los receptores centrales de la 5-HT (cap. 1 1).
del sueño puede tardar hasta dos meses en normalizarse.
Analgesia. La anfetamina y algunas otras aminas simpaticomi Toxicidad y efectos adversos. Los efectos tóxicos agu
méticas tienen un efecto analgésico pequeño, pero no 10 bastan dos de la anfetamina suelen ser extensiones de sus accio
te pronunciado para que tengan utilidad terapéutica. Sin embar
nes terapéuticas y, como regla, son resultado de sobredosi
go, la anfetamina puede intensificar la analgesia causada por
fármacos del tipo de la morfina (cap. 23).
ficación. Los efectos centrales consisten a menudo en
Respiración. La anfetamina estimula al centro respiratorio, ya inquietud, mareos, temblor, reflejos hiperactivos, locuaci
que incrementa el ritmo y la profundidad de las respiraciones. dad, estado de tensión, irritabilidad, debilidad, insomnio,
En seres humanos normales, las dosis ordinarias del fármaco no fiebre y, en ocasiones, euforia. Sobrevienen también con
incrementan de manera apreciable la frecuencia respiratoria ni fusión, agresividad, cambios en la libido, ansiedad, deli
el volumen respiratorio por minuto. De todas maneras, cuando rio, alucinaciones paranoides, estados de pánico y tenden
los fármacos de acción central han deprimido la respiración, la cias suicidas u homicidas, sobre todo en pacientes con
anfetamina puede estimularla. trastornos mentales. Sin embargo, estos efectos psicóticos
se pueden desencadenar en cualquier individuo si éste in
Depresión del apetito. Se han empleado anfetamina y giere cantidades suficientes de anfetamina durante un pe
fármacos similares en el tratamiento de la obesidad, aun riodo prolongado. La estimulación central suele ir seguida
que la conveniencia de esta aplicación se ha puesto en gran de fatiga y depresión. Los efectos cardiovasculares son
234 Sección 1/ Fúrmacos con acciones en las l/niones sinópticas y lIf'urne[ectorils
frecuentes, y consisten en cefalalgia, escalofríos, palidez en los individuos dependientes del fármaco, y se ha infor
o rubefacción cutánea, palpitaciones, arritmias cardiacas, mado la ingestión diaria de 1 .7 g sin efectos adversos ma
dolor anginoso, hipertensión o hipotensión y colapso cir nifiestos. No es invariable el desarrollo de tolerancia, y
culatorio. Sobreviene sudación excesiva. Los síntomas re los casos de narcolepsia se han tratado durante años sin
lacionados con el tubo digestivo son boca seca, sabor me que se requiera un incremento de la dosis eficaz al princi
tálico, anorexia, náusea, vómito, diarrea y retortijones. la pio.
intoxicación letal suele terminar en convulsiones y coma,
y los datos patológicos principales son las hemorragias Aplicaciones terapéuticas. Anfetamina y dextroanfeta
cerebrales. mina se emplean principalmente por sus efectos en el SNC.
La dosis tóxica de anfetamina varía ampliamente. En Es preferible la dextroanfetamina (sulfato de dextroanfe
ocasiones sobrevienen manifestaciones de toxicidad a tamina; DEXEDRINE) , que tiene mayor acción en el SNC y
manera de fenómeno idiosincrásico después de ingerir 2 menor efecto periférico, a la anfetamina; se administra para
mg nada más, pero son infrecuentes con dosis menores de tratar obesidad, narcolepsia y trastornos de hiperactividad
1 5 mg. Han ocurrido reacciones graves con 30 mg, aun con déficit de la tensión; estas aplicaciones se analizan
r
más adelante en este mismo capítulo.
.a
que las dosis de 400 a 500 mg no son invariablemente
mortales. Se pueden tolerar dosis mayores después del
om
consumo crónico del fármaco.
El tratamiento de la intoxicación aguda por anfetaminas Metanfetamina
puede incluir acidificación de la orina mediante adminis
s.c
tración de cloruro de amonio; éste fomenta la tasa de eli La metanfetamina (clorhidrato de metanfetamina; DESOXYN) está
minación. Quizá se requieran sedantes contra los síntomas relacionada de manera estrecha, desde el punto de vista quími
del SNC. La hipertensión grave suele requerir administra co, con la anfetamina y la efedrina (cuadro 10-1). Las dosis peque
ción de nitroprusiato sódico o de un antagonista a-adre
nérglco.
ico ñas tienen efectos estimulantes centrales destacados, sin accio
nes periféricas de importancia; dosis un poco mayores producen
incremento sostenido de las presiones arteriales sistólica y dias
La intoxicación crónica con esta sustancia produce sín
ed
tólica, sobre todo por estimulación cardiaca. Se incrementa el
tomas semejantes a los de la sobredosificación aguda, pero gasto cardiaco, aunque puede disminuir de manera refleja la fre
son más frecuentes los trastornos mentales. La pérdida de cuencia cardiaca. La constricción venosa causa incremento de
sm
peso puede ser notable. El efecto adverso grave más fre la presión venosa periférica. Estos factores tienden a aumentar
cuente consiste en reacción psicótica con alucinaciones el retomo venoso y, por tanto, el gasto cardiaco. Se eleva la pre
vívidas y delirios paranoides, que se confunde en muchos sión arterial pulmonar, al parecer por incremento del gasto car
te
casos con esquizofrenia. La recuperación suele ser rápida diaco. También aumenta el flujo sanguíneo renal. La metanfeta
después de suprimir la administración de esta sustancia, mina es un fánnaco de la clase 1 1 sujeto a regulaciones federales
un
pero en ocasiones el trastorno se vuelve crónico. En estas (apéndice 1). Se emplea sobre todo por sus efectos centrales, que
personas, la anfetamina quizá actúe como factor precipi son más pronunciados que los de la anfetamina y conllevan ac
tante que apresura el inicio de esquizofrenia incipiente. ciones periféricas menos intensas. Estas aplicaciones se descri
p
ben a continuación, en la sección de este capítulo dedicada a las

Debe desalentarse el abuso de anfetamina como medio
.a
aplicaciones terapéuticas.
para superar la somnolencia y para obtener energía y vi
veza mental crecientes. El fármaco se empleará sólo bajo
w
.
vigilancia médica. Las anfetaminas son fármacos del gru- Metilfenidato
ww
po II sometidos a regulaciones federales (apéndice ¡). Las

contraindicaciones y las precauciones adicionales para el El metilfenidato, derivado de la piperidina, guarda rela
empleo de la anfetamina son, en general, semejantes a las
ción estructural con la anfetamina y tiene la fórmula que
descritas en el caso de la adrenalina. Su uso es desacon
sigue:
sejable en pacientes con anorexia, insomnio, astenia, per
O-cD
sonalidad psicopática o antecedentes de tendencia homi
cida o suicida.
� \:OCH,
Dependencia y tolerancia, En muchos casos sobrevie H
ne dependencia psicológica cuando se consume de mane O11
ra crónica anfetamina o dextroanfetamina. según se des METILFENI DATO
cribe en el capítulo 24. Casi invariablemente se desarrolla

tolerancia al efecto ¡«¡orexígeno de las anfetaminas, y en El metilfenidato (clorhidrato de metiltenidato; RITALlN)
muchos casos se observa también la necesidad de incre es un estimulante leve del SNC, con efectos más notables
mentar las dosis para conservar la mejoría del talante en en las actividades mentales que en las motoras. Sin embar
los pacientes psiquiátricos. La tolerancia es sobresaliente go, las grandes dosis producen signos de estimulación ge-
Capitulo 10 Catecolaminas. fármacos simpaticomiméticns y antagonistas de los receptores adrenérgicos 235
neralizada del SNC que pueden culminar en convulsiones. nistración oral, los efectos pueden persistir durante varias horas.
Sus propiedades farmacológicas son, en esencia, las mis Se elimina inalterado en la orina principalmente, con una vida
mas que las de las anfetaminas. El metilfenidato comparte media de tres a seis horas . .
también el potencial de abuso de las anfetaminas. Es efi
Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La efedrina solía em
caz para tratar la narcolepsia y el trastorno de hiperactivi plearse para tratar las crisis de Stokes-Adams con bloqueo car
dad con déficit de atención, como se describe a continua diaco completo, y como estimulante del SNC en narcolepsia y
ción. estados depresivos. Ha sido sustituida por modos distintos del
tratamiento en cada uno de estos trastornos. Además, se ha re
El metilfenidato se absorbe con facilidad después de adminis ducido mucho su utilización broncodilatadora en pacientes
tración oral, y alcanza concentraciones máximas en el plasma asmáticos gracias al desarrollo de los agonistas f3rselectivos.
cn cerca de dos horas. Su vida media en plasma es de una a tres La efedrina se ha utilizado para promover la continencia urina
horas, pero las concentraciones cerebrales exceden a las del plas ria, aunque no está clara su eficacia. De hecho el fánnaco puede
ma. El metabolito urinario principal es un producto desesteri
r
generar retención urinaria, sobre todo en varones que tienen hi
ficado, el ácido ritalínico, que constituye 80% de la dosis.
.a
pertrofia prostática. La efedrina se ha utilizado también para tra
tar la hipotensión que puede ocurrir durante la anestesia raquí
om
dea.
Pemolina Entre los efectos adversos de la efedrina, se encuentra el ries
go de hipertensión y de arritmias cardiacas, sobre todo después
s.c
La pemolina (CYLERT) es estructuralmente distinta del metil de administración parenteral. Un efecto adverso frecuente en el
fenidato, pero desencadena cambios semejantes en la función SNC es el insomnio. Puede ocurrir taquifilaxia con la adminis
del SNC, con efectos mínimos en el aparato cardiovascular. Se tración repetitiva.
utiliza para tratar trastomos de hiperactividad con déficit de aten
ción, y se puede administrar una vez al día por su vida media
ico
prolongada. La mejoría clínica puede requerir tratamiento du Otros agentes simpaticomiméticos
rante tres a cuatro semanas.
ed
Diversos agentes simpaticomiméticos se emplean primordial

mente como vasoconstrictores de aplicación local en las muco
sm
Efedrina sas nasales y del ojo. En el cuadro 10-1 y en la figura 10-3 se

muestran las estructuras de propilhexedrina (BENZEDREX), clor
La efedrina (sulfato de efedrina) es un agonista tanto a como {3- hidrato de nafazotina (PR1VINE, NAPllCON, otros producto:;), clor
te
adrenérgico; además, intensifica la descarga de noradrenalina hidrato de tetrahidrozolina) (TYZlNE, VIS IN E, otros productos),
desde las neuronas simpáticas. Contiene dos átomos de carbono clorhidrato de oximetazolina (AFR1N, OCUCLEAR, otros produc
un
asimétricos (cuadro 10-1); sólo se emplean en clínica l-efedrina tos) y clorhidrato de xilometazolina (OTRIVIN). El clorhidrato
y efedrina racérnica. de etilnoradrenalina (BRONKEPHR1NE) (cuadro 10- 1 ) es un agonista
{3-adrenérgico que se emplea como broncodilatador. El fármaco
p
Acciones farmacológicas. La efedrina no contiene la mitad tiene también actividad agonista a-adrenérgica; este efecto pue
.a
catecol y es eficaz por vía oral. Este fármaco estimula la fre de producir vasoconstricción local y, por tanto, reducir la con
cuencia y el gasto cardiacos y aumenta de manera variable la gestión bronquial.
w
resistencia vascular periférica; por tanto, suele elevar la presión La fenilefrina (véaseantes), seudoefedrina (SUDAFED, otros pro
arterial. La estimulación de los receptores a-adrenérgicos de las ductos) (estereoisómero de la efedrina) y lafenilpropanolamina
ww
células de músculo liso en la base de la vejiga puede aumentar (PROPAGEST, otros productos) son los fármacos simpaticomimé
la resistencia a la salida de orina. La activación de los receptores ticos de mayor uso por vía oral para el alivio de la congestión
f3-adrenérgicos en los pulmones fomenta la broncodilatación. La nasal. El clorhidrato de seudoefedrina se encuentra en diversas
efedrina es un estimulante potente del SNC. Después de admi- fonnas posológicas sólidas y líquidas. El clorhidrato de fenilpro-
H,
N-
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HH,C" -{OtH,
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NAFAZOLlNA TETRAHIDROZOLlNA XILOMETAZOLlNA
Fil(. 10-3. Estructuras qulmicas de los derivados de la imidazolina.

236 S'-c ( ioll jI f ,1, I!:,; , , , UI/ li" lull�'.\ ('1/ hil illlIOlln .\/mip(¡('(jo\' y /J('uroe/i:('{orus
pano lamina comparte las propiedades farmacológicas de la crementar la contractilidad miocárdica y modificar la resisten
efedrina y su potencia es casi igual, salvo que produce menos cia vascular periférica. En términos generales, los agonistas /3-
estimulación del SNC. El fármaco se surte en comprimidos y adrenérgicos incrementan la frecuencia cardiaca y la fuerza de
cápsulas. Además, diversas mezclas patentadas que se ofrecen la contracción, los a-adrenérgicos incrementan la resistencia
para el tratamiento oral de la congestión nasal y sinusal contie vascular periférica, y la dopamina promueve la dilatación de los
nen una de estas aminas simpaticomiméticas, por lo general en lechos vasculares renal y esplácnico, además de activar a los
combinación con un antihistamínico H). Además, la fenilpropa receptores fJ y a-adrenérgicos (Breslow y Ligier, 199 1 ).
nolamina suprime el apetito por mecanismos posiblemente dife El choque cardiógeno por infarto del miocardio tiene mal pro
rentes de los de las anfetaminas (Wellman, 1992). nóstico� el tratamiento persigue mejorar el flujo sanguíneo peri
férico. En caso de gasto cardiaco trastornado de manera grave,
la presión arterial decreciente produce emisión intensa de im
APLICACIONES TERAPEUTlCAS DE pulsos simpáticos y vasoconstricción. Esto puede disminuir aún
FAR!\1ACOS SIMPATICOMIMETICOS más el gasto cardiaco al bombear sangre el corazón dañado con
tra una resistencia periférica más alta. La intervención médica
se planifica para volver óptima la presión de llenado del corazón
El buen resultado de los esfuerzos por desarrollar agentes
r
(precarga), la contractilidad miocárdica y la resistencia periféri
.a
terapéuticos que puedan influir de manera selectiva en los
ca (poscarga). La precarga se puede aumentar mediante admi
receptores adrenérgicos, y la variedad de funciones vita nistración de líquidos intravenosos, o reducirse con fármacos
om
les reguladas por el sistema nervioso simpático han posi como diuréticos y nitratos. Se han empleado diversas aminas
bilitado la aparición de una clase de fármacos con gran simpaticomiméticas para incrementar la fuerza de la contrac
número de aplicaciones terapéuticas importantes. ción cardiaca. Algunos de estos fármacos tienen desventajas� el
s.c
isoproterenol es un agente cronotrópico poderoso, y puede au
Choque. El choque es un síndrome cHnico que se caracteriza mentar en gran medida la demanda miocárdica de oxígeno; la
por perfusión insuficiente de los tejidos� suele aunarse a hipo noradrenalina intensifica la vasoconstricción periférica; por úl
tensión y, por último, a insuficiencia de los sistemas orgánicos
(Higgins y Chemow, 1987). El choque es un trastorno de la des
ico timo, la adrenalina incrementa la frecuencia cardiaca y puede
predisponer al corazón a arritmias peligrosas (Balakumaran y
carga de oxígeno y nutrientes hacia los órganos del cuerpo que Hugenholtz, 1986). La dopamina es un agente inotrópico eficaz
ed
implica un riesgo inmediato para la vida. Entre las causas de que produce menor incremento de la frecuencia cardiaca que el
choque están hipovolemia (por deshidratación o pérdida de san isoproterenol. Fomenta también la dilatación arterial renal; esto
gre), insuficiencia cardiaca (infarto del miocardio extenso, arrit puede ser de utilidad para preservar la función renal. Cuando se
sm
mias graves o defectos mecánicos del corazón; p. e). , defecto administra a dosis altas (mayores de 1 0 a 20 ,ug/kg/min), la do
del tabique interventricular), obstrucción a la salida de sangre pamina activa a los receptores a-adrenérgicos y produce vaso
del corazón (por embolia pulmonar, taponamiento pericárdico o constricción periférica y renal. La dobutamina tiene acciones far
te
disección aórtica), y disfunción circulatoria periférica (sepsis o macológicas complejas mediadas por sus estereoisómeros; los
anafilaxia) (Balakumaran y Hugenholtz, 1986). El tratamiento efectos clínicos del fármaco consisten en incrementar la con
un
del choque consiste en esfuerzos específicos para eliminar la tractilidad miocárdica con poco aumento de la frecuencia car
patogenia de base, lo mismo que medidas in especificas cuya fi diaca o de la resistencia periférica.
nalidad es suprimir las anormalidades hemodinámicas. Indepen En algunos pacientes en estado de choque, la hipotensión es
p
dientemente de las causas, la disminución concomitante de la tan grave que se requieren fármacos vasoconstrictores para con
.a
presión arterial tiene como resultado general activación notable servar la presión arterial suficiente para la perfusión del SNC
del sistema nervioso simpátíco. Esto, a su vez, produce vaso (Kulka y Tryba, 1993). Con esta finalidad se han empleado ago
w
constricción periférica y aumento de la tasa y fuerza de la con nistas a-adrenérgicos como noradrenalina, fenilefrina, metara
tracción cardiaca. Durante las etapas iniciales del choque, estos minol, mefentermina y metoxamina. Este criterio puede ser una
ww
mecanismos pueden conservar la presión arterial y el flujo san ventaja en los pacientes hipotensos por alteración del sistema
guíneo cerebral, aunque este último puede disminuir hacia riño nervioso simpático (p. ej. , después de anestesia o lesión raquí
nes, piel y otros órganos, lo que dará como resultado trastorno de deas). Sin embargo, en los pacientes con otras formas de cho
la producción de orina y acidosis metabólica (Ruffollo, 1992). que, como el choque cardiógeno, la vasoconstricción refleja suele
El tratamiento inicial del choque consiste en medidas básicas ser intensa, y los agonistas a-adrenérgicos pueden trastornar en
de sostén vital. Es esencial conservar el volumen sanguíneo, lo mayor grado aún el flujo sanguíneo hacia órganos como riñones
cual a menudo requiere vigilancia de los aspectos hemodinámi e intestino, lo mismo que incrementar de manera adversa el tra
coso Debe iniciarse de inmediato el tratamiento específico (p. bajo del corazón. De hecho, fármacos vasodilatadores como el
e). , antibióticos para los pacientes en choque séptico). Si estas nitroprusiato tienden en mayor grado a mejorar el flujo sanguí
medidas no dan por resultado una reacción terapéutica adecua neo y a disminuir el trabajo cardiaco en estos pacientes al redu
da, quizá sea necesario recurrir a fármacos vasoactivos en un cir la poscarga, si se puede conservar una presión arterial mínima
esfuerzo por mejorar las anomalías de la presión arterial y del mente adecuada.
flujo sanguíneo. Este tratamiento se basa, por lo general de ma En caso de choque séptico, las anomalías hemodinámicas son
nera empírica, en la reacción a las mediciones hemodinámicas. complejas, y no han podido dilucidarse del todo. La mayor parte
Muchos de. estos criterios farmacológ\tos, que a\ parecer %on de \0% pacientes en choque séptico tienen al principio una resis
razonables desde el punto de vista clínicO, tienen eficacia incier tencia vascular periférica baja o apenas normal, al parecer por
ta. Se pueden emplear agonistas adrenérgicos con objeto de in- los efectos excesivos del óxido nítrico producido de manera en-
( ,I/','fU.'!) i ( 1 ( -urcCI/laminas, lárm(lco,\ 'imprlricomimhir'(l\' _\' :/lIrll':!lllJ il!'I' '¡, 2:' 7
dógena (Moneada y col., 1991), lo mismo que gasto cardiaco gía recomendada en pacientes pediátricos varía según el peso
nOlmal o incrementado. Si el síndrome progresa, sobrevendrán corporal y la vía de administración (Emergency Cardiac Care
depresión del miocardio, aumento de la resistencia periférica y Committee and Subcommittees, American Heart Association,
trastornos de la oxigenación tisular (Higgins y Chernow, 1987). 1992). Una vez restaurado el ritmo cardiaco puede ser necesario
El tratamiento primario del choque séptico consiste en adminis tratar las arritmias, la hipotensión o el choque.
trar antibióticos; no se ha demostrado que sean beneficiosos los En pacientes con taquicardia supraventricular paroxística, en
glucocorticoides en este caso. Los datos sobre el valor compara particular la que conlleva hipotensión leve, la administración
tivo de los diversos agentes adrenérgicos en el tratamiento del intravenosa cuidadosa de un agonista a-adrenérgico, como feni
choque séptico son limitados (Chernow y Roth, 1986). La tera lefrina o metoxamina, para elevar la presión arterial a cerca de
péutica con fánnacos como dopamina o dobutamina se basa en 160 mm Hg, puede suprimir la arritmia al incrementar el tono
la vigilancia hemodinámica, con individualización de las medi vagaL Sin embargo, este método de tratamiento ha sido sustitui
das terapéuticas según el estado clínico global del paciente. do en gran medida por fánnacos como los bloqueadores del ca
nal del Ca2+ con efectos clínicos importantes en el nodo AV, ago
r
Hipotensión. Los fármacos que tienen actividada-adrenérgica nistasj3-adrenérgicos y adenosina, y cardioversión eléctrica (cap.
35). Se pueden utilizar agonistas ¡1-adrenérgicos (p. ej. , isopro
.a
predominante sirven para aumentar la presión arterial en pacientes
que tienen disminución de la resistencia periférica en situacio terenol), como coadyuvantes de atropina en pacientes con bra
om
nes como anestesia raquídea o intoxicación con medicaciones dicardia notable que presentan trastorno hemodinámico; si se
antihipertensivas. Sin embargo, por sí misma la hipotensión no requiere tratamiento a largo plazo, la medida terapéutica preferi
es una indicación para el tratamiento con estos compuestos, a da suele ser la colocación de marcapaso cardiaco.
s.c
menos que haya perfusión inadecuada de órganos como cere
bro, corazón o riñón. Más aún, la restitución de líquidos o san Insuficiencia cardiaca congestiva. La estimulación simpáti
gre puede ser más apropiada que la fannacoterapia para muchos ca de los receptores ¡1-adrenérgicos del corazón es un mecanis
pacientes hipotensos. En los sujetos con anestesia raquídea que
interrumpe la activación simpática del corazón, las inyecciones
icomo compensatorio de gran importancia para conservar la fun
ción cardiaca en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva
de efedrina incrementan la frecuencia cardiaca lo mismo que la (Francis y Cohn, 1986). Las pruebas con que se cuenta indican
resistencia vascular periférica; puede ocurrir taquifilaxia con las que las reacciones mediadas por receptores ¡1-adrenérgicos se
ed
inyecciones repetitivas, lo cual requerirá el empleo de un fánna embotan en el corazón humano en insuficiencia (Bristow y col.,
ca de acción directa. El tratamiento oral con efedrina o clonidina 1985). El tratamiento a largo plazo con agonistas ¡3-adrenérgicos
sm
puede tener eficacia en pacientes seleccionados que presentan como agentes inotrópicos ha tenido una eficacia limitada en la
hipotensión postural crónica por disfunción del sistema nervio insuficiencia cardiaca congestiva, posiblemente porque la reac
so autónomo (véase antes). ción a estos fármacos se puede alterar a causa del trastorno y por
te
el desarrollo progresivo de desensibilizacÍón durante el trata

Hipertensión. Son eficaces para tratar la hipertensión los ago miento sostenido (cap. 6). Se requiere estudiar más a fondo la
un
nistas a2-adrenérgicos de acción central como clonidina. En el posibilidad de que la administración intravenosa intennitente de
capítulo 33 se analiza el tratamiento fannacológico de la hiper agonistas ¡1 mejore la función cardiaca. De manera paradójica,
tensión. hace poco tiempo se puso interés en la función de los agonistas
p
¡1-adrenérgicos, y en fánnacos corno la clonidina, que suprimen

.a
Arritmias cardiacas. El tratamiento farmacológico puede la emisión de impulsos simpáticos en el tratamiento de algunos
facilitar la reanimación cardiopulmonar en pacientes con paro pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. El fundamento
w
cardiaco a causa de fibrilación ventricular, disociación electro consiste en disminuir la desensibilización ¡1-adrenérgica, y re
mecánica o asistolia. La adrenalina es un agente terapéutico im ducir la posibilidad de que la estimulación simpática prolonga
ww
portante en los pacientes con paro cardiaco� adrenaHna y otros da del corazón potencie la disfunción cardiaca. Se requieren prue
agonistas a-adrenérgicos incrementan la presión diastólica y bas clínicas más extensas para valorar los riesgos y beneficios
mejoran el flujo sanguíneo coronario (Raehl, 1 987). Los ago de este criterio (véase más adelante, para mayores detalles).
nistas a-adrenérgicos ayudan también a preservar el flujo san
guineo cerebral durante la reanimación. Los vasos sanguíneos Efectos vasculares locales de los agonistas a-adrenérgicos.
cerebrales son relativamente insensibles a los efectos vasocons La adrenalina se utiliza en muchos procedimientos quirúrgicos
trictores de las catecolaminas, y se incrementa a este nivel la de nariz, garganta y laringe, para enjutar la mucosa y mejorar la
presión de perfusión. Por tanto, durante el masaje cardiaco ex visibilidad al limitar la hemorragia. La inyección simultánea de
terno, la adrenalina facilita la distribución del gasto cardiaco li adrenalina con anestésicos locales retrasa la absorción del anes
mitado hacia las circulaciones cerebral y coronaria. Aunque se tésico e incrementa la duración de la anestesia (cap. 15). La in
ha considerado que los efectos ¡1-adrenérgicos de la adrenalina yección de agonistas a-adrenérgicos en el pene puede ser útil
en el corazón vuelven más sensible a la fibrilación ventricular a para corregir el priapismo, que podría complicar el empleo de
la conversiqn mediante contrachoque eléctrico, las pruebas en antagonistas a-adrenérgicos en el tratamiento de la impotencia.
modelos animales no han confinnado esta hipótesis (RaehI, Tanto fenilefrina corno oximetazolina son vasoconstrictores efi
1 987). No se ha identificado la dosis óptima de adrenalina para caces cuando se aplican de manera local durante operaciones de
los pacientes en paro cardiaco; sin embargo, la American Heart los senos paranasales (Riegle y col., 1992).
Association recomienda administrar 1.0 mg de clorhidrato de
adrenalina en inyección intravenosa cada tres a cinco minutos Descongestión nasal. Los agonistas a-adrenérgicos se utili
en el adulto, independientemente de su peso corporaL La posolo- zan ampliamente como descongestivos nasales en pacientes con
238 Sección JI Fúrmacos con acciones en las uniones sinápticas )' neuroefecIoras
rinitis alérgica o vasomotora, lo mismo que en casos de rinitis Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65, se analizan
aguda en suj etos con infección de vías respiratorias superiores las aplicaciones en oftalmología diagnósticas y terapéuticas de
(Empey y Medder, 1 98 1 ). Estos fármacos parecen disminuir la las diversas aminas simpaticomiméticas.
resistencia al tlujo del aire al reducir e l volumen de la mucosa
nasal; esto puede deberse a activación de los receptores a Narcolepsia. La narcolepsia se caracteriza por hipersomnio,
adrenérgicos en los vasos de capacitancia venosa de los tej idos incluso crisis de sueño que suelen ocurrir de manera repentina
nasales que tienen características eréctiles (Cole y col., 1983). en condiciones que normalmente no favorecen el sueño. Algu
Los receptores que median este efecto parecen ser a l -adre nos pacientes reaccionan al tratamiento con antidepresores
nérgicos. Resulta interesante que los receptores a2 pueden tricíclicos o inhibidores de la MAO; o bien, pueden ser útiles los
mediar la contracción de las arteriolas que riegan la mucosa na estimulantes del SNC como anfetamina, dextroanfetamina o
sal (Andersson y Bende, 1 984). La constricción intensa de estos metanfetamina (Mitler y col., 1993). El tratamiento con anfeta
vasos puede generar lesión estructural de la mucosa (DeBernar mina se complica a causa del riesgo de abuso y la probabilidad
dis y col., 1987). Una limitación importante del tratamiento con de que se desarrolle tolerancia. Puede haber también depresión,
descongestionantes nasales es la pérdida de eficacia de éstos irritabilidad y paranoia. Las anfetaminas pueden trastornar el
y la hiperemia de " rebote" con empeoramiento de los sínto sueño nocturno, lo que incrementa la dificultad para evitar las
r
mas, fenómenos frecuentes con el empleo crónico o cuando se crisis diurnas de sueño en estos sujetos.
.a
interrumpe la administración del fármaco. Aunque los meca
nismos no están claros, entre las posibilidades están desensibili Reducción del peso. La obesidad es consecuencia de un equi
om
zación de los receptores y lesión de la mucosa. Los agonistas librio calórico positivo. De manera óptima, se logra pérdida de
que son selectivos para los receptores al pueden inducir con peso mediante un incremento gradual del gasto de energía a par
menos probabilidad lesión de la mucosa (DeBemardis y col., tir del ej ercicio en combinación con dieta para disminuir la in
s.c
1987). gestión calórica. Sin embargo, este criterio lógico tiene una tasa
Para la descongestión se administran agonistas a-adrenérgi relativamente baj a de buenos resultados. Por tanto, se han desa
cos por vías oral o local. La efedrina oral produce, en muchos rrollado otras formas de tratamiento, entre ellas intervenciones
casos, efectos adversos en el SNC. La seudoefedrina es un
estereoisómero de la efedrina que, aunque menos potente que
ico quirúrgicas o medicaciones, en un esfuerzo por incrementar la
probabilidad de lograr y conservar la pérdida de peso. Se obser
ésta, genera también taquicardia, aumento de la presión arterial vó que la anfetamina producía pérdida de peso en los primeros
ed
y estimulación del SNC (Empey y Medder, 1 98 1 ). La fenil estudi�s de pacientes con narcolepsia, y se utilizó a continua
propano lamina es semejante a la seudoefedrina. Los desconges ción para tratar la obesidad (Silverstone, 1986). El fármaco pro
tivos simpaticomiméticos deben emplearse con gran precaución mueve la pérdida de peso por supresión del apetito, más que por
sm
en pacientes con hipertensión y en varones que tienen tumefac incremento del gasto de energía. Entre otros fármacos ano
ción de la próstata, y están contraindicados en quienes están to rexÍgenos están metanfetamina, dextroanfetamina, fentermina,
mando un inhibidor de la MAO. Se cuenta con diversos com benzfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropión, ma
te
puestos (véase antes) para aplicación local en pacientes con zindol, cnfluramina y fenilpropanolamina. En estudios doble cie
rinitis. Los descongcstivos locales tienen utilidad particular en go controlados a corto plazo (hasta de 20 semanas), se demostró
un
caso de rinitis aguda, por su sitio de acción más selectivo, pero que los fármacos del tipo de la anfetamina eran más eficaces
los pacientes tienden a excederse en su empleo y, en consecuen que el placebo para promover la pérdida de peso; la tasa de pér
cia, a presentar congestión de rebote. Los descongestivos orales dida del mismo se incrementa de manera característica en cerca
p
tienen mucho menor proclividad a generar congestión de rebote, de 1 kg por semana con estos fármacos. Hay poca diferencia
.a
pero entrañan un riesgo mayor de inducir efectos generales ad entre los compuestos en cuanto a eficacia. Sin embargo, no se
versos. ha demostrado pérdida de peso a largo plazo, a menos que estos
w
fármacos se ingieran de manera sostenida (Bray, 1993). Ade

Asma. En el capítulo 28 se comenta el uso de adrenérgicos más, no se han resuelto aún otros aspectos importantes, entre
ww
para el tratamiento del asma. ellos la selección de pacientes que podrían beneficiarse con es
tos fármacos, la decisión de si los compuestos deben adminis
Reacciones alérgicas. La adrenalina es el fármaco preferido trarse de manera sostenida o intermitente, y cuál es la duración
para eliminar las manifestaciones de las reacciones agudas y del tratamiento (Silverstone, 1986). Los efectos adversos de éste
graves de hipersensibilidad (p. ej. , por alimentos, picaduras de incluyen el peligro de abuso del fármaco y el hábito que causa,
abej a o por fármacos). La inyección subcutánea de adrenalina empeoramiento grave de la hipertensión (aunq:.le en algunos pa
alivia pronto el prurito, las ronchas y la tumefacción de labios, cientes la presión arterial puede bajar en realidad, al parecer por
párpados y lengua. Esta medida terapéutica puede salvar la vida la pérdida de peso), trastornos del sueño, palpitaciones, boca
cuando el edema de la glotis pone en peligro la permeabilidad seca y depresión (en particular con fenfluramina). Estos fárma
de las vías respiratorias, o cuando hay hipotensión o choque en cos pueden ser eficaces como auxiliares del tratamiento de los
pacientes con anafilaxia. Además de sus efectos cardiovascula suj etos obesos. Sin embargo, las pruebas disponibles no se in
res, la adrenalina parece activar a los receptores j3-adrenérgicos clinan a favor del empleo aislado de estos fármacos en ausencia
que suprimen la descarga de mediadores como histamina o le u de un programa más amplio que otorgue la importancia debida
cotrienos desde los mastocitos. Aunque en muchos casos se ad al ejercicio y a la modificación de la dieta.
ministran glucocorticoides y antihistamínicos a pacientes con
reacciones graves de hipersensibilidad, la adrenalina sigue sien Trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Este
do la piedra angular del tratamiento. síndrome, que suele ponerse por primera vez de manifiesto du-
( 'apitll!o ! () Cateco/aminas, fárnwcos simpaticomiméticos y antagol1istas de {ol' receptores adrL'lIágicos 239
rante la infancia, se caracteriza por actividad motora excesiva, El resto de este capítulo se concentra en los fánnacos
dificultad para conservar la atención, e impulsividad. Los niños que se han denominado antagonistas de los receptores
con este trastorno tienen a menudo problemas de desempeño adrenérgicos, mismos que inhiben la interacción de nO[3-
escolar, alteraciones en las relaciones interpersonales, y excita drenalina, adrenalina y otras aminas simpaticomiméticas
bilidad. Una característica importante es el fracaso académico. con los receptores adrenérgicos. Casi todos estos compues
En un número considerable de los niños con este síndrome, di tos son antagonistas competitivos en sus interacciones con
chas características persisten hasta la edad adulta aunque en for
los receptores a o ¡J-adrenérgicos; una excepción es la
ma modificada (American Psychiatric Association, 1 987). En
fenoxibenzamina, antagonista irreversible que se fija de
algunos pacientes resulta útil la terapia conductuaL
Las catecolaminas pueden ayudar en el control de la atención manera covalente con los receptores a·adrenérgicos. Exis
a nivel de la corteza cerebraL Para tratar este trastorno se han ten diferencias estructurales importantes entre los diver
utilizado diversos fármacos estimulantes, que están indicados sos tipos de receptores adrenérgicos (cap. 6). Como se han
particularmente en los casos de moderados a graves. Se ha de desarrollado compuestos que tienen diferentes afinidades
por los diversos receptores, es posible interferir de mane
r
mostrado que la dextroanfetamina es más eficaz que el placebo
.a
en ellos (Klein y col., 1980); el metilfenidato es también eficaz ra selectiva en las reacciones resultantes de la estimula
en estos niños, aunque es limitada la información sobre la efica ción del sistema nervioso simpático. Por ejemplo, los an
om
cia de ambos fánnacos a largo plazo. El tratamiento puede ini tagonistas selectivos de los receptores ¡J1-adreD�
ciarse con una dosis de 5 mg de metilfenidato por la mañana y a
inhiben lá-may�;'-pá;'¡i de las acciones de la--1drenaIina.l:
la hora del almuerzo; esta dosis se incrementa de manera gra
la noradrenalinª- �!l eLcorazón, a la vez Q.ue tienen menos
dual durante un periodo de semanas, según la reacción, a juzgar -
s.c
por las observaciones de los padres, los profesores y el médico. efecío ;;-n iós ;eceptores ¡¡2-adr.enérgicQ� Jjel�sculoliso
La dosis diaria total no debe pasar en general de 60 mg; como su 1í§i'l!!ia l, y ninguno en las respuestas mediadaspoflüs
acción dura poco tiempo, la mayoría de los niños requiere dos a ico receptores a I o a2-adrenérgicos. Resulta esencial conocer
tres dosis de metilfenidato al día. El mOmento de administrar las en detalle al �istema nervioso autónomo, lo mismo que a
dosis se ajusta de manera individual según la rapidez de inicio los sitios de acción de los fánnacos que aclúan en los re
del efecto y lo que dure éste. Algunos niños pueden no reaccio ceptores adrenérgicos, para comprender las propiedades
ed
nar, en cuyo caso se interrumpirá la administración después de fannacológicas y las aplicaciones terapéuticas de los im
un mes de ajustes de la dosis. El metilfenidato y la dextroan portantes fánnacos de esta clase. En el capítulo 6 se pro
sm
fetamina tienen, probablemente, eficacia similar en caso de dé porciona infonnación adicional. Por su peculiar actividad
ficit de atención, y son los fánnacos preferidos para este trastor
en el SNC, en el capítulo 1 8 se consideran los fármacos
no (Elia, J 993). La pemolina parece ser menos eficaz, aunque se
que bloquean a los receptores dopaminérgicos.
te
puede emplear una vez al día en algunos niños (Klein y coL,

1 980). Efectos adversos potenciales de estas medicaciones en
niños son insomnio, dolor abdominal, anorexia y pérdida de peso
un
que se puede acompañar de supresión del crecimiento. Los sín ANTAGONI STAS DE LOS RECE PTORES
tomas menores pueden ser transitorios, o reaccionar al ajuste de a-ADRE"IERGICOS
p
la posología o a la administración del fánnaco con las comidas.

Otros compuestos que se han utilizado son antidepresores tricí Los receptores a-adrenérgicos median muchos de los efec
.a
elicos, agentes antipsicóticos y elonidina (Fox y Rieder, 1993). tos importantes de las catecolaminas endógenas. Las r�
Hay pruebas de que las medicaciones estimulantes tienen efica
w
ciones de importancia clínica particular incluyen contrac

cia en los adultos con trastornos similares (Chiarello y Cale,
Cíóri dérm�.sCulo liso 'arleiilíLiYeD,Qso, mediada jlOI'-k>s
ww
1 987).
IiCSll1�l4-.L'!.s .I�eptórés, .Ll2-ªºÚ�icos participan
en_ la supresión de la em is ión de impulsos simpáticos, el
incr"rne.n!(u1el!ono vagal, la facilitación de la agregación
plaquetaria, la inhibición de la descarga de noradrenalina
11. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES y acetilcolina desde las tenninaciones nerv iosas y la re ,
ADRENERGICOS gulación de los efectos metabólicos. Estos efectos inclu

yen supresión de la secreción de insulina e inhibición'de la
Son muchos los tipos de fánnacos que interfieren en la lipólisis. Los receptores a, median también la contracción
función del sistema nervioso simpático y, por tanto, con de algunas arterias y venas.
efectos profundos en la fisiologia de los órganos inervados Los anta&-onistas. .a-adrenérgicos tienen un espectro
por esta rama del sistema nervioso. Varios de estos fánna amplio-de esp;';ificidades farmacológicas y son heterogé
cos son importantes en medicina c línica, sobre todo para neos desde el punto de vista quimico. Algunos de estos
tratar las enfermedades cardiovasculares. En el capítulo fánnacos poseen afinidades notablemente diferentes por
:13, se comentan los que disminuyen la cantidad de nora los receptores al y a,. Por ejemplo, la prazosina es mucho
drcnalina liberada por estimulación nerviosa simpática, lo más potente para bloquear a los receptores al que a los a2
mismo que los que inhiben esta actividad al suprimir la (y se denomina a l -selectivo). en tanto que la yohimbina es
generación de tales impulsos en el encéfalo. selectiva (l2; la fentolamina tiene afinidades similares por
2.tO .,'('n'úill f/ rúrl//{I ( o , ( '0/1 {I( !"if)l/('\' ('1/ las IIl/ir!!k'\' sinópticas " nCllroe{c('(ora,)'
ambos subtipos de receptores. Además, algunos de estos lina se pueden transformar en efectos vasodepresores ("in
fármacos (p. ej., fenoxibenzamina) pueden tener otras ac versión" de la adrenalina) a causa de estimulación resi
ciones que no están relacionadas con el bloqueo de los dual de los receptores f32 en los vasos, con vasodilatación
receptores adrenérgicos. resultante.
Antagonistas a,-adrenérgicos. Los receptores a2-adre
Propiedades químicas. En la figura 1 0-4 se ilustran las fór nérgicos tienen una función importante en la regulación
mulas estructurales de diversos antagonistas a-adrenérgicos. de la actividad del sistema nervioso simpático a niveles
Aunque distintos desde el punto de vista estructural, estos fár
tanto periférico como central. Como se mencionó, la acti
macos se pueden clasificar en cuatro grupos: agentes de alqui
lación de la j1-haloetilamina, análogos de la imidazolina, quina
vación de los receptores a, presinápticos inbibe la descar
zolinas del piperazinilo y derivados del indol. ga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas sim
páticas periféricas. La activación de los receptores a2 en
la región pontobulbar del SNC inbibe la actividad del sis
Propiedades fa rmacológkas tema nervioso simpático, y origina disminución de la pre
sión arterial; estos receptores constituyen un sitio de ac
r
.a
Aparato cardiovascular. Los efectos más importantes ción de fármacos como la clonidina. El bloqueo de los
de los antagonistas a-adrenérgicos que se observan en clí receptores a2-adrenérgicos con antagonistas selectivos
om
nica se ejercen en el aparato cardiovascular. Participan ac como yohimbina puede, en consecuencia, incrementar los
ciones tanto en el SNC como a nivel de la periferia, cuyos impulsos simpáticos y potenciar la descarga de noradre
resultados dependen del estado cardiovascular del pacien nalina desde las terminaciones nerviosas, lo cual da lugar
s.c
te y del momento en que se administre el fármaco, lo mis a activación de los receptores a, y f31 en el corazón y los
mo que de la selectividad relativa del compuesto por los vasos periféricos, con incremento consecuente de la pre
receptores a 1 o a2_ sión arterial (Goldberg y Robertson, 1 983). Los antago
Antagonistas aradrenérgicos. El bloqueo de los recep
ico nistas que bloquean también a los receptores a I originan
tores a l-adrenérgicos inbibe la vasoconstricción inducida efectos semejantes en los impulsos simpáticos y la descar
por las catecolaminas endógenas; puede ocurrir vasodila ga de noradrenalina, pero se previene el incremento neto
ed
tación tanto en los vaSOs de resistencia arteriolar como en de la presión arterial por inhibición de la vasoconstricción.
las venas. El resultado es una disminución de la presión Aunque ciertos lechos vasculares contienen receptores
sm
arterial a causa de disminución de la resistencia periféri a,-adrenérgicos que promueven la contracción del músculo
ca. La magnitud de estos efectos depende de la actividad liso, se piensa que las catecolaminas circulantes estimulan
en el sistema nervioso simpático en el momento en que se de manera preferente a estos receptores, en tanto que la
te
administra el antagonista y, por tanto, es menor en el suje noradrenalina descargada por las fibras nerviosas simpáti
to en decúbito que en la posición erecta, y es notable en cas activa a los receptores a l (Davey, 1 987; van Zwieten,
un
particular si hay hipovolemia. Con la mayor parte de los 1988). En otros lechos vasculares, los receptores a2 pro
antagonistas a-adrenérgicos, la disminución de la presión mueven la vasodilatación al estimular la descarga de fac
p
arterial recibe oposición de los reflejos barorreceptores que tor relajador derivado del endotelio (Moncada y col., 1991).
producen incremento de la frecuencia y el gasto cardia Es incierta la función fisiológica de los receptores (z,
.a
cos, lo mismo que retención de líquidos. Estos reflejos se adrenérgicos vasculares en la regulación del flujo sanguí
w
intensifican si el antagonista bloquea también a los recep neo dentro de los diversos lechos vasculares (Cubeddu,
tores a, en las terminaciones nerviosas simpáticas perifé 1988). Los efectos de los antagonistas a,-adrenérgicos en
ww
ricas, lo que incrementa la descarga de noradrenalina y la el aparato cardiovascular se encuentran dominados por
estimulación de los receptores {JI posinápticos en el cora acciones en el SNC y en las terminaciones nerviosas sim
zón y las células yuxtaglomerulares (Langer, 1 9 8 1 ; Starke páticas.
y col., 1 989; cap. 6). Aunque la estimulación de los recep
t<¡res a I-adrenérgicos en el corazón puede producir aumen Otras acciones de los antagonistasa-adrenérgicos. Los
to de la fuerza de contracción, es incierta la importancia antagonistas a-adrenérgicos pueden bloquear a los recep
del bloqueo a este nivel en el ser humano. tores a que median la contracción del músculo liso no vas
El bloqueo de los receptores a I-adrenérgicos inhibe tam cular. Por ejemplo, la contracción del trígono y el esfinter
bién la vasoconstricción y el aumento de la presión arte en la base de la vejiga urinaria y en la próstata puede que
rial que genera la administración de una amina simpatico dar inhibida, lo que dará por resultado disminución de la
mimética. El patrón de los efectos dependerá del agonista resistencia a la salida de orina. Aunque los receptores a
adrenérgico que se administre: se pueden suprimir por com pueden promover la contracción del músculo liso bron
pleto las reacciones presoras a la fenilefrina; las corres quial, la importancia de este efecto es mínima. Las cateco
pondientes a la noradrenalina s610 se bloquean de manera laminas incrementan la descarga de glucosa desde el híga
incompleta por estimulación residual de los receptores f3, do; en el ser humano. los receptoresf3-adrenérgicos median
cardiacos; por último, las reacciones presoras a la adrena- de manera predominante este efecto, aunque pueden con-
Capitulo in Cateen/ominas. fármacos silllpaticnmimhicos y antagOltis((/s d(' jo.\' u'c!'/'lol'!'S l/I/l'cnÚ/"gicos 241
Agente de aqui/ición
FENOXIBENZAMINA
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Imidazolinas
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DOXAZOSINA TRIMAZOSINA
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INDORAMINA
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YOHIMBINA
Fig. 10-4. Fórmulas estructurales de los antagonistas a-adrenérgicos.

242 Sección JI Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
tribuir también los receptores a (Rosen y col., 1983). Los La fenoxibenzamina inhibe la captación de catecolaminas,
receptores a,-adrenérgicos facilitan la agregación plaque tanto en las terminaciones nerviosas adrenérgicas como en los
taria. No está claro el efecto del bloqueo de estos recepto tejidos extraneuronales. Además del bloqueo de los receptores
res in vivo. La activación de los receptores a, en los islo a-adrenérgicos, las p-haloalquilaminas sustitutivas inhiben con
carácter irreversible las reacciones a la 5-hidroxitriptamina (5-
tes pancreáticos suprime en gran medida la secreción de
HT), la histamina y la acetilcolina. Sin embargo, se requieren
insulina; el bloqueo de estos receptores puede facilitar la
dosis un poco más altas de fenoxibenzarnina para ejercer estos
descarga de insulina (Kashiwagi y col., 1986). efectos que para producir el bloqueo de los receptores a-adre
nérgicos. Nickerson y Hollenberg ( 1 967) y Furchgott ( 1 972)
revisaron la fannacología general de las haloalquilaminas; ade
Fenoxibenzamina y haloalquilaminas
más, se puede encontrar una descripción más detallada en edi
relacionadas
ciones previas de esta obra.
No se han dilucidado aún del todo las propiedades farmacoci
La fenoxibenzamina es una haloalquilamina que bloquea néticas de la fenoxibenzamina. Su vida media es, probablemen
a los receptores al Y a2-adrenérgicos con carácter irrever te, menor de 24 h. Sin embargo, como el fármaco inactiva con
r
sible. Aunque puede tener leve selectividad por los recep carácter irreversible a los receptores a-adrenérgicos, la duración
.a
tores a" no está claro que este hecho tenga importancia en de su efecto dependerá no sólo de la presencia del fármaco sino
el ser humano. de la tasa de síntesis de receptores a-adrenérgicos. Quizá se re
om
quieran muchos días antes que se normalice el número de recep
Propiedades química'S. Los fármacos de bloqueo adrenérgico tores a-adrenérgicos funcionales en la superficie de las células
del grupo de la haloalquilamina están estrechamente relaciona blanco (Hamilton y coL, 1982). Es posible que las reacciones
s.c
dos, desde el punto de vista químico, con las mostazas nitro máximas "embotadas" a las catecolarninas no sean tan persis
genadas; como sucede con las últimas, la amina terciaria entra tentes, puesto que existe el llamado ahorro de receptores a I en
en ciclo con la pérdida de cloro, para formar un ion etileniminio el músculo liso vascular (Hamilton y col., 1983).
o aziridinio reactivo (cap. 5 1 ). La configuración molecular di
rectamente generadora del bloqueo es, tal vez, un ion carbonio
ico Aplicaciones terapéuticas. Una aplicación de primera impor
muy reactivo formado al segmentarse el anillo de tres miem tancia de la fenoxibenzamina (clorhidrato defenoxibenzamina;
bros. Se piensa que la mitad arilalquilamina de la molécula es la DIBENZYLlNE) es el tratamiento de los feocromocitomas; tumores
ed
causa de la especificidad relativa de la acción de estos compues de la médula suprarrenal y de las neuronas simpáticas que se
tos, puesto que el intermediario reactivo responde probablemente cretan enonnes cantidades de catecolaminas hacia la circulación.
sm
a los grupos sulfhidrilo, amino y carboxilo de muchas proteínas. El resultado frecuente es hipertensión, que puede ocurrir en cri
Por estas reacciones químicas, la fenoxibenzamina se conjuga sis y ser grave. La mayor parte de los feocromocitomas se tratan
de manera covalente con los receptores a-adrenérgicos. Por tan por medios quirúrgicos; sin embargo, en muchos casos, se ad
te
to, el bloqueo del receptor es irreversible y es probable que la ministra fenoxibenzamina para tratar al paciente en preparación
restauración de la capacidad de reacción celular a los agonistas para el procedimiento quirúrgico. El fármaco controla las crisis
un
u-adrenérgicos requiera la síntesis de nuevos receptores. de hipertensión grave, y vuelve mínimos otros efectos adversos
de las catecolaminas, como contracción del volumen plasmáti
Propiedades farmacológicas. Los efectos principales de co y lesión del miocardio. Un criterio conservador consiste en
p
la fenoxibenzamina son resultado del bloqueo de los re iniciar el tratamiento con fenoxibenzamina ( 1 0 rng dos veces al
.a
ceptores a-adrenérgicos en el músculo liso. La fenoxi día) una a tres semanas antes de la operación. La dosis se incre
menta cada tercer día hasta que se logra el efecto deseado en la
benzamina produce disminución progresiva de la resisten
w
presión arterial. El tratamiento puede verse limitado por hipo

cia pcri férica y aumento del gasto cardiaco, que se debe
tensión postural; otro efecto adverso frecuente es la congestión
ww
en parte a la estimulación nerviosa simpática refleja. Se nasaL La dosis diaria total de fenoxibenzamina en pacientes con
puede intensi ticar la taquicardia al aumentar la descarga feocromocitorna es de 40 a 120 mg, repartidos en dos a tres to
de noradrcnalina (a causa de bloqueo a,) e inactivación mas durante el día. Algunos médicos no emplean de manera pre
disminuida de la ami na por inhibición de los mecanismos operatoria el bloqueo profundo o duradero de los receptores a
de captación neuronales y extraneuronales (véase más ade (Boutros y col., 1 990). Puede requerirse tratamiento prolongado
lante; cap. 6). Se alteran las reacciones presoras a las cate con fenoxibenzamina en los sujetos que tienen feocromocitoma
calaminas cx6genas. De hecho, las reacciones hipotensivas inoperable o maligno; en algunos pacientes, en particular los
a la adrenalina se deben a vasodilatación mediada por los que presentan enfermedad maligna, un coadyuvante útil puede
receptores ¡J-adrenérgicos que no tiene oposición. Aunque ser la administración de rnetirosina (Brogden y col., 1 98 1 ; Perry
y col., 1990); se trata de un 'inhibidor competitivo de la tirosín
la fenoxibenzamina tiene un efecto relativamente peque
hidroxilasa, enzima limitante del ritmo en la síntesis de cateco
ño en la presión arterial en posición supina en sujetos
laminas (cap. 6). Se emplean también antagonistasp-adrenérgicos
normotcnsos, ocurre una disminución notable de ésta al para tratar al feocromocitoma, pero sólo después de la adminis
ponerse éstos de pie, a causa del antagonismo de la vaso tración de un bloqueador a (véase más adelante).
constricción compensadora. Además, se trastorna la capa La fenoxibenzamina es eficaz en el tratamiento de la obstmc
cidad para reaccionar a la hipovolemia y a la vasodilata ción prostática benigna. Aunque la reseccIón quirúrgica sigue
ción inducida por anestésicos. siendo el tratamiento definitivo, la fenoxibenzamina puede ser
Capitulo 1 0 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas d e los receptores adrenérgicos 243
útil en algunos pacientes que no son elegibles para intervención de los efectos inhibidores de las catecolaminas en el ffit1sculo
quirúrgica, puesto que el bloqueo de los receptores a1-adrenér liso intestinal. Se ha empleado la fentolamina de manera local
gicos en la próstata y la base de la v.ejiga puede disminuir tanto para prevenir necrosis dérmica después de la extravasación in
los síntomas obstructivos como la necesidad de orinar por la advertida de un agonista a-adrenérgico. El fármaco puede ser
noche (Caine y col., 1 98 1 ). La dosificación ordinaria es de 10 a tamb:én útil para tratar las crisis hipertensivas ocasionadas por
20 mg!día, mucho menor que la requerida para tratar el feocro la abstinencia repentina de la clonidina, o que pueden sobreve
mocitoma. Sin embargo, son antagonistas a-adrenérgicos más nir por la ingestión de alimentos que contienen tiramina durante
seguros y preferibles para este trastorno la prazosina y fánnacos el empleo de inhibidores no selectivos de la monoarninooxidasa
relacionados (véase más adelante). Se ha empleado fenoxiben- (cap. 1 8). Aunque la activación excesiva de los receptores a
1.amina para eliminar las manifestaciones de la hiperreflexia au adrenérgicos es importante en el desarrollo de hipertensión gra
tonómica en pacientes con transección de la médula espinal ve en estos casos, hay poca información sobre la seguridad y
(Braddon y Rocco, 1991). eficacia de la fentolamina en comparación con estas cualidades
de otros agentes antihípertensívos para tratar a estos pacientes.
Toxicidad y efectos adversos. El efecto adverso princi Se ha propuesto la inyección intracavernosa directa de fento
r
pal de la fenoxibenzamina es la hipotensión postural, en lamina (en combinación con papaverina) en el tratamiento de la
.a
muchos casos aunada a taquicardia refleja y otras arrit disfunción sexual masculina (Sidi, 1988; Zentgrafy col., 1988),
si bien se desconoce la eficacia de este tratamiento a largo pla
om
mias. La hipotensión puede ser especialmente grave en pa
zo. La inyección intracavernosa de fentolamina puede gene
cientes hipovolémicos o quienes presentan situaciones que
rar hipotensión ortostática y priapismo; es posible lograr rever
fomentan la vasodilatación (administración de fármacos sión farmacológica de las erecciones inducidas por el fármaco
s.c
vasodilatadores, ejercicio, ingestión de alcohol o de gran mediante un agonista a�adrenérgico como fenilefrina. Las in
des cantidades de alimentos). Puede ocurrir inhibición re yecciones intrapenianas repetitivas pueden producir reacciones
versible de la eyaculación y aspermia después del orgas fibróticas (Sidi, 1988). Es de interés que existan pruebas preli
mo, a causa de trastorno de la contracción del músculo
liso del conducto deferente y los conductos eyaculatorios.
ico minares que sugieren que la fentolamina administrada por vías
vestibular (bucal) u oral puede tener el1cacia en algunos varones
La fenoxibenzamina tiene actividad mutágena según la con disfunción sexual (Zorgniotti, 1 994).
ed
prueba de Ames, y la administración repetida de este fár La tolazolina (clorhidrato de tolazolina; PRISCOLlNE) se ha em
maco en animales de experimentación produce sarcomas pleado para tratar la hipertensión pulmonar persistente del neo
nato y como auxiliar para la observación de los vasos periféri
sm
peritoneales y tumores pulmonares (IARC, 1 980). No se

cos distales durante arteriografia (Gouyon y Francoise, 1 992;
ha dilucidado la importancia clínica de estas observacio
Wilms y col., 1993).
nes.
te
Toxicidad y efectos adversos. La hipotensión es el efecto ad

verso principal de la fentolamina. Además, la estimulación car
un
Fentolamina y tolazolina diaca retleja puede producir taquicardia alarmante. arritmias

caféNacas y féliYmeRB� CfN{}Ma)� i��m¡is8&; SrA1FS 5n9� .iNr�r!8
La fentolamina, una imidazolina, es un antagonista a-adrenérgi del miocardio. La estimulación del tubo digestivo puede origi
p
co competitivo con afinidades semejantes por los receptores a l nar dolor abdominal, náusea y exacerbación de la úlcera pépti
.a
y (1 2 . Sus efectos e n e l sistema cardiovascular son muy semejan ca. La fentolamina debe emplearse con precaución particular en
tes a los que ejerce la fenoxibenzamina. La fentolamina puede sujetos con arteriopatía coronaria o con antecedentes de úlcera
w
bloquear también los receptores de la 5·HT, y produce descarga péptica.

de histamina desde los mastocitos. Además, se ha observado que
ww
bloquea a los canales del K' (McPherson, 1993). La tolazolina

es un compuesto relacionado, pero menos potente. TolazoJina y Prazosina y fármacos relacionados
fentolamina estimulan al músculo liso del tubo digestivo, efecto
antagonizado por la atropina, y también intensifican la secre La prazosina, prototipo de una familia de fármacos que
ción de ácido gástrico. La tolazolina estimula, además, la se contienen un núcleo de piperazinilquinazolina. es un anta
creción de las glándulas salivales, lagrimales y sudoríparas. gonista a,-adrenérgico muy potente y selectivo. Su afini
No se conocen las propiedades farmacocinéticas de la fetJ.to dad por los receptores a , es casi 1 000 v ece s mayor que
lamina, aunque el fánnaco se metaboliza en grado extenso. La por los receptores a2' Tiene interés que este fánnaco es,
tolazolina se absorbe bien después de administración oral y se
además, un inhibidor relativamente potente de las fosfo
excreta por la orina.
diesterasas cíclicas de los nucleótidos, y que se sin.\etizó
Aplicaciones terapéuticas. La fentolamina (mesi/ato defento
originalmente con esta finalidad (Hes s, 1 975). Se han ca
lamina; REG1T1NE) se usa por plazos cortos para el control de la racterizado de manera extensa las propiedades fannacoló
hipertensión en pacientes de feocromocitoma. La administración gicas de prazosina, y el fánnaco se emplea frecuentemen
rápida de solución intravenosa puede producir hipotensión gra te para tratar la hipertensión (cap. 33).
ve, por lo que este fármaco debe aplicarse con precaución. Pue
de ser también útil para aliviar la seudoobstrucción del intestino Propiedades farmacológicas. Prazosina. Los efectos
en pacientes con feocromocitoma; este trastorno quizá resulte principales de la prazosina son resultado de su bloqueo de
244 Seccirín 11 Fárm(/cos �'(}II [Icciones ('/1 las l/Il iones sináp!icas y IICUI'O(/t!C!Ol!iS
los recep�ores a, adrenérgicos en arteriolas y venas. Esto col., 1 988); esto puede facilitar el cálculo de la dosifica
produce· disminución de la resistencia vascular periférica ción. La vida media de la terazosina se aproxima a 12 h, y
y del retorno venoso hacia el corazón. La administración su acción puede extenderse más allá de 1 8 h. Por tanto, en
de prazosina no suele incrementar la frecuencia cardiaca, muchos casos, el medicamento se puede tomar una vez al
reacción que suelen provocar otros fármacos vasodilata día para controlar la hipertensión. Por la orina se excreta
dores. Como la prazosina tiene poco o ningún efecto de sin cambios sólo cerca de 1 0% del fármaco.
bloqueo en el receptor a, a las concentraciones que se lo Doxazosina. La doxazosina es otro análogo estructural
gran en clínica, es probable que no promueva la descarga de la prazosina. También es un agonista altamente selecti
de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas sim vo de los receptores a,-adrenérgicos, pero difiere en su
páticas en el corazón; además, disminuye la precarga car perfil farmacológico (Babamoto y Hirokawa, 1 992). La
diaca y, por tanto, tiende poco a incrementar al gasto y la vida media de la doxazosina es de 1 0 a 20 horas, y su ac
frecuencia cardiacas, a diferencia de vasodilatadores como ción puede extenderse hasta por 36 h (Cubeddu, 1988). La
la hidralazina, que tienen efectos dilatadores mínimos en biodisponibilidad y la extensión del metabolismo de doxa
las venas. Aunque la combinación de precarga reducida y zosina y prazosina son semejantes. La mayor parte de los
r
bloqueo selectivo de los receptores a, podría bastar para metabolitos de la doxazosina se eliminan por el excremento.
.a
explicar la ausencia relativa de taquicardia refleja, la pra Los efectos hemodinámicos de la doxazosina parecen ser
zosina actúa también en el SNC para suprimir la emisión semejantes a los de la prazosina. No se dispone de la
om
de impulsos simpáticos (Cubeddu, 1 988). La prazosina doxazosina para aplicación clínica general en Estados
parece deprimir la función barorrefleja en pacientes hiper Unidos.
tensos (Sasso y O'Connor, 1 982).
s.c
La prazosina (clorhidrato de prazosina; MINIPRESS) se Trimazosina. La biodisponibilidad, la vida media en plasma
absorbe bien después de administración oral, y su biodis (tres horas) y el metabolismo extenso de la lrimazosina, son se
ponibilidad es de 50 a 70%. Por lo general se alcanzan ico mejantes a los de la prazosina. La I -hidroxitrimazosina, rneta
concentraciones máximas de prazosina en el plasma de bolito principal en el ser humano, puede tener eficacia antihi
una a tres horas después de administrar una dosis oral. El pertensiva, y el inicio retrasado del efecto hipotensivo máximo
de la trimazosina puede reflejar la tasa de aparición de este
ed
fármaco se fija con firmeza a las proteínas plasmáticas
metabolito. Aunque las dosis terapéuticas de trimazosina son 1 0
(primordialmente glucoproteína a,), y sólo 5% del mismo a 5 0 veces más altas que las de prazosina, el fármaco es muy
se encuentra libre en la circulación. Las enfermedades que
sm
selectivo de los receptores a r-adrenérgicos. Sin embargo, las do

modifican las concentraciones de esta proteína (p. ej. , pro sis altas de este compuesto pueden producir vasodilatación de
cesos inflamatorios) pueden cambiar la fracción libre una manera directa. No se dispone del mismo para su aplicación
te
(Rubin y Blaschke, 1 980). La prazosina se metaboliza de clínica general en Estados Unidos.

manera extensa en hígado, y por riñón se excreta poca can
un
tidad del fármaco sin cambios. Su vida media plasmática Efectos adversos. Un posible efecto adverso grave de
es de dos a tres horas, y la duración de su acción, de cuatro la prazosina y sus congéneres es el llamado fenómeno de
a seis. primera dosis; en ocasiones se observan hipotensión pos
p
La dosis inicial debe ser de 1 mg, por lo general a la tural notable y síncope 30 a 90 min luego de tomar la dosis
.a
hora de acostarse, de modo que el paciente se conserve en inicial. En ocasiones, han ocurrido crisis de síncope con el
decúbito durante varias horas por lo menos para reducir el incremento rápido de la posología, o cuando se añade un
w
riesgo de reacciones de síncope que podrían ocurrir des segundo fármaco antihipertenso al régimen del paciente
ww
pués de la primera dosis. El tratamiento se inicia con 1 mg que está tomando una gran dosis de prazosina. No están
dos o tres veces al día, y la dosis se titula de manera cre claros los mecanismos causales de estas reacciones hipo
ciente según la presión arterial. Por lo general, se observa tensivas intensificadas o del desarrollo de tolerancia a di
un efecto máximo con una dosis diaria total de 20 mg. Se chos efectos. Puede contribuir una acción en el SNC que
encuentra en desarrollo una formulación de prazosina de reduce la emisión de impulsos simpáticos (véase antes).
acción prolongada; falta saber aún si se conservará o me El riesgo del fenómeno de primera dosis se vuelve míni
jorará su eficacia, con disminución potencial de efectos mo al limitar la dosis inicial a 1 mg a la hora de acostarse,
adversos como la hipotensión postural. con incremento gradual de la dosificación y adición cui
Terazosina. La terazosina (clorhidrato de terazosina; dadosa de otros fármacos antihipertensores. Como la hi
HVTRIN) es un análogo estructural próximo de la prazosina potensión postural puede ser un problema durante el trata
(Kyncl, 1993; Wilde y col., 1993a). Es menos potente que miento prolongado con prazosina o sus congéneres, resulta
éste, pero conserva una alta especificidad por los recepto esencial verificar la presión arterial tanto en posición er
res a , . La distinción principal entre ambos fármacos se guida como en decúbito. No es frecuente que la aparición
encuentra en sus propiedades farmacocinéticas. La terazo de efectos adversos inespecíficos, como cefalalgia, ma
sina es más soluble en agua que la prazosina, y su biodis reos, somnolencia o náusea, límite el tratamiento con
ponibilidad es alta (> 90%) (Cubeddu, 1 988; Frishman y prazosina. Aunque no bien comprobados, los efectos ad-
Capítulo 10 Cafccoiaminas, j!¡rmacov silllluticomiméticos y alltago¡¡i,I[(¡,\ di' !O', ¡-('( (p!o,-n w/n'II,:Tglcos 245
versos de los análogos estructurales de este fármaco pare mejoran pronto el flujo urinario, en tanto que las acciones de la
cen ser semejantes a los del compuesto original (Cubeddu, finasterida se retrasan de manera característica durante meses,
1 988). La fenoxibenzarnina fue el primer antagonista adrenérgico de
uso común en la hiperplasia prostática benigna; sin embargo, la
falta relativa de información extensa sobre la seguridad de este
Aplicaciones terapéuticas. Se han utilizado prazosina (MINI fármaco lo vuelve menos deseable que a los antagonistas rever
PRESS) y sus congéneres con buenos resultados para tratar la hi sibles de aparición más reciente. Se han utilizado ampliamente
pertensión general primaria (cap. 33). La distinción más impor y se han estudiado a fondo en pacientes con hiperplasia prostáti
tante entre estos fármacos se relaciona con lo que dura su acción ca benigna los fármacos prazosina, terazosina y alfuzosina (Jonler
y, por tanto, con el intervalo entre dosis requerido. Hace poco se y col., 1 994; Lepor, 1 993; Wilde y col., 1 993a y b; Buzelin y
ha centrado interés considerable en el empleo de los antagonis col., 1993), Doxazosina y tamsulosina son otros fármacos de
tas al-adrenérgicos para tratar la hipertensión, en vista de la ten este grupo que tienen también eficacia (Jonler y col., 1 994). La
dencia de estos compuestos a mejorar en vez de empeorar los prazosina es el primero y hasta ahora el único antagonista a
r
espectros de lípidos y el metabolismo de glucosa e insulina en adrenérgico aprobado para esta indicación en Estados Unidos.
.a
pacientes con hipertensión que están en peligro de enfermedad Aún quedan por establecer las eficacias comparativas de cada
aterosclerótica (Grimm, 1991). Además� las catecolaminas son uno de estos fármacos, sobre todo en comparación con efectos
om
estimulantes poderosos de la hipertrofia del músculo liso vascu adversos relativos como hipotensión postural. Los modelos ani
lar que actúa por vía de los receptores a, (Majesky y col., 1 990; males tienen algun�, utilidad para comparar las potencias de los
Okazaki y col., 1 994). No se sabe en qué grado estos efectos de antagonistas adrenérgicos, pero quizá no manifiesten de manera
s.c
los antagonistas al tienen importancia clínica para disminuir el precisa a la próstata humana o permitan pronosticar la eficacia
riesgo de aterosclerosis. clínica (Breslin y col., 1 993). No está clara aún la naturaleza del
Insuficiencia cardiaca congestiva. Se han empleado antago subtipo o los subtipos de Jos receptores al que contribuyen a la
nistas a-adrenérgicos para tratar la insuficiencia cardiaca con
gestiva, como se ha hecho con otros fármacos vasodilatadores.
ico contracción de la próstata humana. Sin embargo, se cuenta cada
vez con más pruebas de que el subtipo predominante de receptor
Los efectos de la prazosina a corto plazo en pacientes con insu al expresado en la próstata es el receptora lA (?rice y col., 1993;
ed
ficiencia cardiaca congestiva se deben a dilatación tanto de arte Faure y coL, 1 994; Forray y col., 1 994). De hecho, estudios de
rias como de venas, lo que origina reducción de la precarga y de la fijación de receptores y de c.ontracción del músculo liso en la
la poscarga (Colucci, 1982). Esto incrementa el gasto cardiaco y próstata humana sugieren también la importancia del receptor
sm
reduce la congestión pulmonar. Aunque en algunos estudios se a'A clonado (Forray y col., 1 994). Los adelantos en este campo
ha puesto de manifiesto persistencia de estos efectos terapéuti brindarán las bases para la selección de antagonistas a-adre
cos durante la administración sostenida de prazosina a pacientes nérgicos con especificidad por el subtipo sobresaliente de re
te
con insuficiencia cardjaca congestiva, muchos parecen volverse ceptor al en la próstata humana.
tolerantes al fármaco durante el tratamiento prolongado (Colucci, Otros trastornos. Aunque las pruebas anecdóticas han sugeri
un
1982; Frishman y Charlap, 1988). No está claro si esta toleran do que la prazosina podría ser útil en el tratamiento de los pa
cia resulta de mecanismos reguladores que promueven la reten cientes con angina variante (angina de Prinzmetal) a causa de
ción de sal y agua, o de acción farmacológica (Vincent y col., vasospasmo coronario, no ha podido demostrarse un beneficio
p
1 992). En contraposición a los resultados obtenidos con inhibi claro en pruebas pequeñas controladas (Robertson y col., 1 983b;
.a
dores de la enzima convertidora de angiotensina, o de una com Winniford y col., 1983). En algunos estudios se indica que la
binación de hidralazina y un nitrato orgánico, no se ha observa prazosina pueda disminuir la incidencia de vasospasmo de los
w
do que la prazosina prolongue la vida de los pacientes que dedos en los pacientes con enfermedad de Raynaud; sin embar
presentan insuficiencia cardiaca congestiva (Cohn y col., ] 986).
ww
go, no se ha identificado su eficacia relativa en comparación

Hipelplasia prostática benigna. Los receptores a¡-adrenér con otros vasodilatadores (p. ej., bloqueadores de los canales
gicos del músculo trígono de la vejiga y la uretra contribuyen a del Ca'·) (Surwit y col., 1 984; Wollersheim y col., 1986). La
la resistencia al flujo de orina hacia el exterior. La prazosina prazosina puede ofrecer algunos beneficios a los pacientes que
reduce esta resistencia en algunos pacientes con vaciamiento tienen otros trastornos vasospásticos (Spitell y Spitell, 1 992).
vesical alterado a causa de obstrucción prostática o descentrali Este fármaco disminuye las arritmias ventriculares inducidas por
zación para simpática por lesión raquídea (Kirby y col., 1987; la ligadura de la arteria coronaria o la reperfusión en los anima
AnJersson, 1988). El tratamiento quirúrgico acertado de los sÍn les de laboratorio (Sheridan y col., 1 980); no se ha dilucidado su
tomas de obstrucción urinaria en varones con hiperplasia pros potencial terapéutico en el ser hwnano (Davey, 1 986). La prazo
tática benigna ha sido !a resección transuretral de la glándula; sina podría ser útil también en el tratamiento de sujetos con in
sin embargo, puede haber complicaciones graves, y quizá la me suficiencia valvular mitral o aórtica, al parec§r porque reduce la
joría no sea permanente. El tratamiento médico ha consistido en poscarga; se requieren más datos (Jebavy y col., 1983; Stanaszek,
administrar antagonistas a-adrenérgicos durante muchos años. 1983).
En fecha reciente se aprobó para esta indicaCIón la finasterida,
fánnaco que inhibe la conversión de testosterona en dihidrotes
tosterona y que puede reducir el volumen de la próstata en algu Alcaloides del cornezuelo del centeno
nos pacientes. Los antagonistas adrenérgicos al-selectivos tie
nen eficacia en la hiperplasia prostática benigna, por su efecto lkZ d.o..Jlel centena f'le¡:o'A. ics prj�ros
Los alcaloides dca..&2Ilu
de relajación del músculo liso en el cuello de la vejiga, la cápsu �stos de blogueQ�r.gjco que _se descuqJ.i.er,oD, y su
la prostática y la uretra prostática. Los fármacos de esta clase fannacología general se describió en los estudios clásicos de
246 Sección ¡j Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y /Jeuroefecloras
Dale ( 1 906). Estos alcaloides manifiestan una variedad comple cesos patológicos vasculares preexistentes o de infección. En
ja de propiedades farmacológicas. En grados variables act_�an los casos graves es esencial la vasodilatación inmediata. No se
como agonista.�_<? _.ª-ntagonistas._par.ciales a nivel de ]Q�_r��.epÚi: han efectuado estudios comparativos sobre el tratamiento de este
res
-- ,-q:;tdrenérgic9
____ '-s" triptaminérgicos y dopaminérgicos. trastorno esporádico, pero parece que tiene máxima eficacia un
- - "- -_o _
fármaco de acción directa como el nitroprusiato (Carliner y col.,

Propie dades químicas. En el capítulo 2 1 se presentan los de 1 974). En el capítulo 2 1 se describen con mayor detalle los efec
talles de las propiedades químicas de los alcaloides del corne tos tóxicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno.
zuelo del centeno. En general, los compuestos del tipo de la
ergonovina, que carecen de una cadena lateral peptídica, care Aplicaciones terapéuticas y preparados. Las principales apli
cen de actividad de bloqueo adrenérgico. De los preparados na caciones de los alcaloides del cornezuelo del centeno son: estí
turales del cornezuelo del centeno, l�'ergotoxina" tiene la po mulo de la contracción primaria del útero después del parto, y
teJlCX�_d�-adrenérgico �. Es una mezcla de tres alivio del dolor de la jaqueca o migraña (Mitchell y Elbourne,
alcaloides, ergocomina, ergocristina y ergocriptina. La dihidro 1993; Saxena y DeDeyn, 1 992). Sin embargo, es probable que
genación del núcleo del ácido lisérgico incrementa la actividad las alternativas de aparición más reciente, como sumatriptán,
r
de bloqueo a-adrenérgico y disminuye, aunque no elimina, la agonista del receptor 5-HT h tengan mejor eficacia y seguridad
.a
capacidad para estimular el músculo liso por una acción en los en la migraña (Dechant y Clissol, 1992; cap. 2 1 ). Se han utiliza
receptores triptaminérgicos. do alcaloides del cornezuelo del centeno en clínica, en muchas
om
situaciones: para estimular, con fines de diagnóstico, la contrac
Propiedades farmacológicas. Tanto los alcaloides naturales ción de las arterias coronarias, como intensificadores putativos
como el péptido dihidrogenado producen bloqueo a-adrenérgi de la función cognoscitiva (Wadworth y Chrisp, 1 992) y para
s.c
co. f.s.te.�&,_relati"amepte persistente e_n rel_ª�ión con un antago tratar la hipotensión ortostática (Stumpfy Mitrzyk, 1 994). En el
�comj?�o, pero su acción es mucho más breve quela capítulo 2 1 se describen éstas y otras aplicaciones. En el capítu
prodUCida por la fenoxibenzamina. Estos fármacos son también lo 55 se analiza el efecto de la bromocriptina en la secreción de
antagonistas eficaces de la 5-HT. Aunque los alcaloides del cor
nezuelo del centeno hidrogenados se encuentran entre las....c.om
ico prolactina.
puestos de blo ueo a-adrenér ico más otentes que se conocen,

�a d.e efectes ad:"eIS� im�e su a tntstracJOn a do
ed
Antagonistas a-adrenérgicos adicionales
si..&J:¡Ue podri-anptodach más Ejl.le __Q.loqueo mínimo en el ser hu-
---
mano. --'--- � -� -
Indoramina. La indoram ina es un antagonista al-selectivo com

sm
LOs efectos más importantes de los alcaloides del cornezuelo petitivo que se ha empleado para tratar la hipertensión. Su admi
del centeno se deben a sus_ acciones...e!!E SNC �stiml!l"ag{m nistración pone también de manifiesto un antagonismo compe
directa del músculo liso. Esta última ocurre en muchos órganos titivo de los receptores de histamina Hl y de 5-HT (Cubeddu,
te
dl1erenre�'-Tcap:¿lJ:'eTncluso se ha observado que la dihidroergo 1988). Como antagonista al�selectivo, la indoramina disminuye
toxina (mesilato de ergoloid) produce contracciones espásticas la presión arterial, con taquicardia mínima. El fármaco reduce
un
del intestino. también la incidencia de crisis del fenómeno de Raynaud (Holmes

Los alcaloides peptídicos del cornezuelo del centeno p� y Sorkin, 1986).
cQnyertir a la reacción presora a la adrenalina en una a�ción La biodisponibilidad de la indoramina es, por lo general, me
p
depresor!,: S�, todos lás alcaloides-natuiales'�iJe esta nor de 30% (con variabilidad considerable), y presenta metabo
.a
clase generan un incremepto importante de la presión arterial� lismo extenso de primer paso (Holmes y Sorkin, 1986; Pierce,
resultante de vaso constricción periff:nca�'iriás'lifonunciada en 1 990). Se excreta poca cantidad del fánnaco sin cambios en la
w
�s poscap.ilIUes que en los preq\llil.arts . Aunque la hi orina, y pueden ser biológicamente activos algunos de sus meta�
drogenación reduce esta acción;-r.roihidroergotamina es aún un bolitos. La semieliminación es de casi de cinco horas. Parte de
ww
vasoconstrictor eficaz; además, es demostrable una acción cons los efectos adversos de la indoramina son sedación, boca seca e
trictora residual de la dihidroergotoxina. Ergotamina, ergonovi insuficiencia de la eyaculación. Aunque la indoramina es un
na y otros alcaloides del cornezuelo del centeno pueden produ� antihipertensor eficaz, muestra una farmacocinética compleja y
cir vasoconstricción coronaria, en muchos casos con cambios carece de un sitio bien definido en la terapéutica actual. No se
isquémicos y dolor anginoso concomitantes en pacientes con encuentra aún en el mercado estadounidense.
arteriopatía coronaria. Los alcaloides del cornezuelo del cente�
no suelen inducir bradicardIa, aun cuá.Qiio-no esté - mcremenfilda Labetalol. EI /abetalol, antagonista potente del receptor¡1-adre
la .I-?x��.i.ir al. Esto ..se _debe""-SOb;� t;d'�B-;�;;� la nérgico, bloquea de manera competitiva también a los recepto�
acti'lidad,ya..gaJ, pero pueden participar también reducción cen res al (véase más adelante).
tral del tono simpá�ico y depresión miocárdica directa.
Ketanserina. Aunque desarrollada como antagonista de los
Toxicidad y efectos adversos. La dosis de dihidroergotoxina receptores de 5-HT, la ketanserina bloquea también a los recep
en el ser humano se encuentra limitada por la ocurrencia de náu tores al-adrenérgicos. Este fánnaco se describe con mayor am
sea y vómito. La administración prolongada o excesiva de cual plitud en los capítulos I I y 33.
quiera de los alcaloides naturales peptídicos del cornezuelo del
centeno puede producir insuficiencia vascular, incluso isquemia Urapidil. El urapidi/ (urapidilo) es un antagonista adrenérgico
del miocardio y gangrena de las extremidades (Galer y col., al-selectivo novedoso que tiene estructura química diferente a
1 9( 1 ). Esto tiende a ocurrir particulannente en presencia de pro� las de la prazosina y compuestos relacionados. El bloqueo de
Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 247
los receptores a ¡ periféricos es la causa primordial de la hipo zina(cloropromazina), haloperidol y otros fánnacos neurolépticos
tensión que produce este compuesto, aunque tiene también ac de los tipos de la fenotiazina y de la butirofeoona producen blo
ciones en el SNC (Cubeddu, 1988, van Zwieten, 1988). El fár queo a importante tanto en animales de laboratorio como en se
maco se metaboliza con amplitud y tiene una vida media de tres res humanos. La clorpromazina puede prolongar también y, en
horas. Aún no ha establecido con finneza la función del urapidil condiciones apropiadas, intensificar la reacción presora a la 00-
en el tratamiento de la hipertensión. No está aprobado para apli radrenalina, al parecer como resultado de la habilidad de este
cación clínica en Estados Unidos. compuesto para bloquear la recaptación neuronal del neuro
transmisor. El haloperidol inhibe, además, la vasodilatación re
Alfuzosina. La alfuzosina es un derivado de la quinazolina re nal inducida por dopamina, que no se ve afectada por los fánna
lativamente nuevo que actúa como antagonista adrenérgico a¡ cos comunes de bloqueo a o j3-adrenérgico.
selectivo competitivo (Manoury y col., 1986; Wilde y col.,
1993b). Hay pruebas sugerentes de que este compuesto podría
manifestar alguna selectividad por los receptoresa]-adrenérgicos ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
r
uretrales más que vasculares (Lefevre-Borg y col., 1993). La eli p-ADRENERGICOS
.a
minación del fánnaco se efectúa principalmente mediante meta
bolismo; el compuesto originario tiene una vida media de casi Los antagonistas de los receptores¡3-adrenérgicos (bloquea
om
cinco horas, que no se incrementa en presencia de cimetidina en dores ti) han recibido una enorme atención clínica por su
voluntarios nonuales (Desager y co1., 1 993). Los estudios efec eficacia para tratar la hipertensión, la cardiopatía isquémi
tuados con un número limitado de sujetos sugieren que la alfuzo
ca y algunas arritmias. La hipótesis de Ahlquist de que los
s.c
sina puede tener una eficacia semejante a la de la prazosina para
tratar la hiperplasia prostática benigna, con probabilidad un poco
efectos de las catecolaminas eran mediados por activación
menor de inducir hipotensión (Scott y col., 1989; Buzelin y col., de receptores a y p-adrenérgicos distintos brindó el ímpe
1993). La alfuzosina posee eficacia para disminuir la presión
arterial en pacientes hipertensos (Sega y col.. 1991). Aún no se
ico tu inicial para la síntesis y valoración farmacológica de
los compuestos de bloqueo ¡3-adrenérgico (cap. 6). El pri
aprueba su aplicación clínica en Estados Unidos. mer agente selectivo de esta clase fue el dicloroisoprote
ed
renal (Powell y Slater, 1 958). Sin embargo, este compues
Bunazosina. La bunazosina es un antagonista al-selectivo de to es un agonista parcial, una propiedad que se consideró
la clase de compuestos de la quinazolina. Se ha demostrado que impedía su aplicación clínica segura. James B1ack y cola
sm
disminuye la presión arterial en sujetos hipertensos (Harder y boradores emprendieron a finales del decenio de 1 950 un
Thunnann, 1 994). No existe en el mercado estadounidense.
programa para desarrollar otros fármacos de esta clase.
Aunque la utilidad de su primer antagonista, el pronetalol,
te
Tamsulosina. La tamsulosina (amsulosina, YM617) es un an

tagonista del receptor a ]-adrenérgico con eficacia en la hiper se vio limitada por la producción de tumores tímicos en el
ratón, pronto apareció el propranolol (Black y Stephenson,
un
plasia prostática benigna (Kawabe y col., 1 990). No está apro

bada su aplicación clínica en Estados Unidos. 1962; Black y Prichard, 1973). El propranolol es un anta
gonista ¡3-adrenérgico competitivo desprovisto de activi
p
Yohimbina. La yohimbina (YOCON) es un antagonista compe dad agonista, y se conserva como el prototipo contra el
.a
titivo selectivo de los receptores a2-adrenérgicos. El compuesto cual se comparan los otros antagonistas ¡3-adrenérgicos.
es un alcaloide de la indolalquilamina, y se encuentra en la cor Los esfuerzos subsecuentes para generar antagonistas adi
w
teza del árbol PausinystaUa yohimbe y en la raíz de Rauwolfia; cionales culminaron en la creación de compuestos que se
su estructura es similar a la de la reserpina. La yohimbina entra
distinguen por las siguientes propiedades: afinidad relati
ww
con facilidad en el SNC, donde incrementa la presión arterial y

va por los receptores ¡3¡ y ¡3" actividad simpaticomimética
la frecuencia cardiaca; fomenta también la actividad motora y
produce temblores. Estas acciones son lo contrario de las de la
intrínseca, bloqueo de los receptores a-adrenérgicos, di
clonidina, que es un agonista a2 (Goldberg y Robertson, 1983; ferencias en la solubilidad en lípidos, capacidad para in
Grossman y col., 1993). La yohimbina es también un antagonis ducir vasodilatación y propiedades farmacocinéticas ge
ta de la 5-HT. Antes se utilizó ampliamente para tratar la disfun nerales. Algunas de estas características distintivas tienen
ción sexual masculina. Aunque nunca se demostró con claridad importancia clínica, y ayudan a guiar la elección apropia
su eficacia, se ha renovado el interés por su empleo en el trata da del antagonista ¡3-adrenérgico para un paciente deter
miento de este trastorno. El fánnaco fomenta la actividad sexual minado.
en la rata macho (Clark y col., 1984), y podría beneficiar a algu El propranolol tiene igual afinidad por los receptores ¡3¡
nos pacientes con disfunción eréctil psicógena (Reid y col., 1987). y ¡3,; por tanto, es un antagonista ¡3-adrenérgico no selecti
En varios estudios pequeños se sugiere que la yohimbina puede vo. Los compuestos como metoprolol y atenolol tienen cier
ser útil también para tratar la neuropatía diabética y la hipoten
ta afinidad mayor por los receptores ¡3¡ que por los ¡3,; és
sión postural.
tos son ejemplos de antagonistas p¡-selectivos, aunque la
Neurolépticos. Los compuestos naturales sintéticos de otras selectividad no es absoluta. El propranolol es un antago
diversas clases químicas, desarrollados primordialmente porque nista puro, y carece de capacidad para activar a los recep
son antagonistas de los receptores D2 de la dopamina, manifies tores p-adrenérgicos. Diversos bloqueadores ¡3 (p. ej. ,
tan también actividad de bloqueo a-adrenérgico. La clorproma- pindolol y acebutolol) activan a los receptore's ¡3, en parte
248 'So'ciún JI Fármacos con acciones en /as uniones sillápticas y /Jcuroe!ec!orm;
en ausencia de catecolaminas; sin embargo, las activida adrenérgicos no bloquean a los receptores a-adrenérgicos,
des intrínsecas de estos fánnacos son menores que las de labelalol y carvedilol son ejemplos de fánnacos que blo
un agonista completo como el isoproterenol. Se dice que quean a los receptores tanto a , como ,B. El celiprolol es un
estos agonistas parciales tienen actividad simpaticomi ejemplo de fánnacos que, siendo antagonistas ,B,-selecti
mética intrínseca. Una actividad simpaticomimética impor vos y agonistas,B,-selectivos, promueven la vasodilatación.
tante sería contraproducente con respecto a la reacción de
seada de un antagonista,B-adrenérgico; sin embargo, la acti Propiedades químicas. En la figura 10-5, se ilustran las fór
vidad residual leve podría, por ejemplo, prevenir la bradi mulas estmcturales de algunos antagonistas f3-adrenérgicos de
cardia profunda o el inotropismo negativo en un corazón aplicación general. Las semejanzas estructurales entre los ago
en reposo. Aunque la mayor parte de los antagonistas ,B- nistas y los antagonístas que actúan en los receptores j3 son más
Antagonistas no selectivos AntagonistasfJ,�selectivos
OO
OH
I CH /J OH CH,
r
.a
OCH,-� -CH,NHC� CH,OCH,CH,� OCH,-t-CH,NHC�
CH, \'dr � "CH,
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METOPROLOL
PROPRANOLOL
s.c
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ico CCH, OCH,-C-CH,NHCH
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H1 "CH' OH
PINDOLOL ACEBUTOLOL
G
�H
o-CH,CH' HNHCH' H�
T
CH, T
OH
LABETALOL
Fig. 10-5. Fórmulas estructurales de los antagonistas {J-adrenérgicos.

Capítulo ¡O Catecolamirws,jarmacos simpaticomiméticos y antagonistas de !o,\ rec('ptores adrenérgico.l' 249
estrechas que las que se observan entre los agonistas y los anta Los antagonistas fi-adrenérgicos tienen efectos impor
gonistas de los receptores a, La ubicación de un grupo isopropilo tantes en el ritmo y el automatismo cardiacos. Aunque so
o de otro sustitutivo voluminoso en el nitrógeno amino favorece lía pensarse que estos efeclos se debían exclusivamente
la interacción con los receptores p-adrenérgicos, Hay una tole al bloqueo de los receptores fi" en la regulación de la
rancia bastante amplia por la naturaleza de la mitad aromática
frecuencia cardiaca en el ser humano pueden participar
en los antagonistas no selectivos de los receptores P; sin embar
también receptores fi,-adrenérgicos (Brodde, 1 988). Los
go, la tolerancia estructural por los antagonistas P I-selectivos es
mucho más limitada, El receptor p-adrenérgico, como se ilustra
antagonistas f3-adrenérgicos reducen el ritmo sinusal, dis
en la figura 1 0- 1 Y se describe en el capítulo 6, es un miembro de minuyen el ritmo espontáneo de despolarización de los
la familia de receptores acoplados con proteínas G con siete marcapasos ectópicos, vuelven lenta la conducción en las
dominios de amplitud de membrana. Los antagonistas competi aurículas y el nodo auriculoventricular (AV) e incremen
tivos se fijan al receptor dentro del plano de la membrana; una tan el periodo refractario funcional del nodo AV.
propuesta razonable consiste en que tanto agonistas como anta
gonistas se fijan dentro de la bicapa y forman un puente con dos Aunque las concentraciones altas de muchos bloqueadores P
r
o más de las regiones de amplitud de la membrana (cap. 6). ejercen efectos del tipo de los de la quinidina ("actividad estabi
.a
lizante de l a membrana"), es dudoso que éstos sean importantes
con las dosis ordinarias de estos compuestos. Sin embargo, po
om
drían tener importancia cuando ocurre sobredosificación. Cabe
Propiedades farmacológicas
señalar que se cuenta con algunas pruebas sugerentes de que el
d-propranolol puede suprimir las arritmias ventriculares de ma
s.c
Como en el caso de los agentes de bloqueo a-adrenérgico, nera independiente del bloqueo de los receptores P (Murray y
las propiedades farmacológicas de los antagonistas fi col., 1990).
adrenérgicos se pueden explicar en gran medida a partir Los efectos cardiovasculares de los agonistas ,B-adrenérgicos
de los conocimientos de las reacciones desencadenadas por
ico
son más evidentes durante el ejercicio dinámico. En presencia
los receptores en los diversos tejidos, y la actividad de los de bloqueo de los receptores p, se atenúan los incrementos de la
nervios simpáticos que los inervan (cuadro 6-1). Por ejem frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocárdica inducidos
ed
plo, el bloqueo de los receptores fi tiene poco efecto en el por el ejercicio. Sin embargo, el aumento del gasto cardiaco así
corazón normal del individuo en reposo, pero ejerce efec inducido se ve menos afectado� gracias a un aumento del volu
men por contracción (Shephard, 1982; Tesch, 1 985; van Baak,
sm
tos profundos cuando domina el control simpático del co

1988). Los efectos de los antagonistas p-adrenérgicos durante el
razón, como sucede durante el ejercicio o el estrés.
ejercicio son análogos en cielio grado a los cambios que se pro
ducen con el envejecimiento normal. En ancianos sanos, los in
te
Aparato cardiovascuiar. Los principales efectos tera crementos de la frecuencia cardiaca inducidos por las catecoia
péuticos de los antagonistas fi-adrenérgicos se ejercen en minas son menores que en personas jóvenes. Sin embargo, el
un
el aparato cardiovascular. Es importante distinguir entre aumento del gasto cardiaco en los ancianos puede preservarse
estos efectos en los sujetos normales y los que ocurren en mediante un aumento del volumen por contracción durante el
los individuos con enfermedad cardiovascular, co",.o hi
p
ejercicio. Los bloqueadores J3 tienden a disminuir la capacidad

pertensión o isquemia miocárdica. de trabajú, como se ha visto por sus efectos en el esfuerzo fisico
.a
Como las catecolaminas tienen acciones cronotrópicas intenso y constante a corto plazo o más prolongado (Kaiser y
e inotrópicas positivas, los antagonistas fi-adrenérgicos col., 1986). Los agente:;; /J¡-selectivos pueden alterar en menor
w
grado el rendimiento durante el ejercicio que los antagonistas

disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad mio
ww
no selectivos (Tesch, 1985). El bloqueo de los receptoresf3, tiende

cárdica. Este efecto es moderado en un grado correspon
a embotar el incremento del flujo sanguíneo hacia el músculo
diente cuando es baja la estimulación tónica de los recep estriado activo durante ejercício submáximo (van Baak, 1988).
tores fi. Sin embargo, cuando se activa el sistema nervioso El bloqueo de los receptores P puede atenuar, además, la activa
simpático, como sucede durante ejercicio y estrés, los an ción del metabolismo de la glucosa y la Iipólisis que inducen las
tagonistas fi-adrenérgicos atenúan el incremento esperado catecolaminas.
de la frecuencia cardiaca. La administración de antago El flujo sanguíneo arterial coronario se incrementa durante el
nistas fi-adrenérgicos a corto plazo disminuye el gasto car ejercicio o el estrés para satisfacer las demandas mrLabólicas
diaco; la resistencia periférica aumenta a consecuencia del del corazón. Al aumentar frecuencia cardiaca, contra...;tilidad y
bloqueo de los receptores fi, vasculares y de los efectos presión sistólica, las catecolaminas incrementan la demanda
simpáticos comper.sadores que activan a los receptores a rniocárdica de oxígeno. Sin embargo, en los pacientes con
arteriopatía coronaria, el estrechamiento fijo de estos vasos ate
adrenérgicos vasculares. Sin embargo, con el empleo a lar
núa el incremento esperado del flujo, lo cual origina isquemia
go plazo de los antagonistas fi-adrenérgicos, la resistencia miocárdica. Los antagonistas ,B-adrenérgicos disminuyen los
periférica total retoma a los valores iniciales (Mimran y efectos de las catecolaminas en los aspectos determinantes del
Ducailar, 1988). Los fármacos que tienen actividad simpa consumo miocárdico de oxígeno. Sin embargo, estos compues
ticomimética intrínseca o actividad de bloqueo pueden dis tos pueden mostrar tendencia a incrementar la necesidad de oxí
minuir la resistencia vascular periférica a corto plazo geno por aumento de la presión diastólica krminal y el periodo
(Frishman y Weksler, 1 984; Prichard, 1992). de expulsión sistólico. Por lo general, el efecto neto c0nsiste en
250 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroeJectoras
mejoría de la relación entre la provisión y la demanda cardiacas ceptores no adrenérgicos, 10 cual contribuiría a la dismi
de oxígeno; suele mejorar la tolerancia al ejercicio en los pa nución de la resistencia periférica (Shanks, 1 99 1 ; Milne y
cientes anginosos, cuya capacidad para éste se ve limitada por Buckley, 1991). No está clara en el ser humano la impor
la aparición de dolor precordial (cap. 32). tancia clínica de algunas de estas diferencias relativamen
te sutiles en las propiedades farmacológicas (Fitzgerald,
Actividad como fármacos antihipertensores. Los an 1997).
tagonistas¡3-adrenérgicos no producen reducción de la pre El propranolol y otros antagonistas ¡3-adrenérgicos no
sión arterial en pacientes con presión arterial normal. Sin selectivos inhiben la vasodilatación causada por el isopro
embargo, estos fármacos disminuyen la presión arterial en terenol, y aumentan la reacción presora a la adrenalina.
sujetos hipertensos. A pesar de su empleo generalizado, Esto tiene importancia particular en los pacientes con feo
no se han dilucidado los mecanismos antes de este efecto cromocitoma, en quienes deben emplearse antagonistas
clínico importante. La descarga de renina desde el aparato ¡3-adrenérgicos sólo después de haberse establecido el blo
yuxtaglomerular recibe el estímulo del sistema nervioso queo a-adrenérgico adecuado. Esto evita la vasoconstric
simpático, y los antagonistas¡3-adrenérgicos bloquean este ción descompensada mediada por los receptores a que
r
.a
efecto (cap. 3 1 ). Sin embargo, no es tan clara la relación causa la adrenalina secretada por el tumor.
entre este fenómeno y la disminución de la presión arte
om
rial. Algunos investigadores han observado que el efecto Aparato respiratorio. Los antagonistas ¡3-adrenérgicos
antihipertensivo del propranolol es más notable en los pa no selectivos como el propranolol bloquean a los recepto
cientes con concentraciones altas de renina en plasma, que res ¡3,-adrenérgicos del músculo liso bronquial. Esto pue
s.c
en aquéllos con concentraciones bajas o normales. Sin de tener poco efecto en la función pulmonar en los indivi
embargo, los antagonistas de los receptores ¡3 son eficaces duos normales. Sin embargo, en los pacientes asmáticos o
incluso en individuos con renina plasmática baja, y el ico con enfermedad pulmonar obstructiva crónica este bloqueo
pindolol es un agente antihipertensor eficaz que tiene poco puede producir broncoconstricción que pone en peligro la
o ningún efecto en la actividad plasmática de renina (Fris vida. Aunque los agonistas o los antagonistas ¡3 ,-selecti
hman, 1983). vos con actividad simpaticomimética intrínseca tienden a
ed
Los receptores ¡3-adrenérgicos presinápticos potencian incrementar en menor grado que el propranolol la resis
la descarga de noradrenalina desde las neuronas simpáti tencia de las vías respiratorias en los pacientes asmáticos,
sm
cas, pero no está clara la importancia de la descarga dis estos fármacos deben emplearse sólo con gran precaución,
minuida de noradrenalina para los efectos antihipertensi si acaso se utilizan, en los pacientes con enfermedades
vos de los antagonistas ¡3-adrenérgicos. Aunque no cabría broncospásticas. Parecen promisorios algunos fármacos de
te
esperar que los bloqueadores ¡3 redujeran la contractilidad aparición más reciente, como el celiprolol, con selectivi
del músculo liso vascular, la administración duradera de dad por el receptor ¡3, y agonismo parcial en el ¡32, aunque
un
estos compuestos a pacientes hipertensos acaba por pro es limitada la experiencia clínica con ellos (Pujet y col.,
ducir disminución de la resistencia vascular periférica (Man 1992).
in't Veld y col., 1988). No se ha identificado el mecanismo
p
de tan importante efecto, pero esta reducción retrasada de Efectos metabólicos. Los antagonistas ¡3-adrenérgicos
.a
la resistencia vascular periférica ante un decremento per modifican el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Las
sistente del gasto cardiaco parece explicar gran parte de
w
catecolaminas promueven la glucogenólisis y movilizan a

los efectos antihipertensivos de estos fármacos. Aunque la glucosa por reacción a la hipoglucemia. Los bloqueado
ww
se ha supuesto que las acciones de los bloqueadores¡3 pue res ¡3 no selectivos pueden afectar de manera adversa la
den contribuir también a sus efectos antihipertensivos, hay recuperación de la hipoglucemia en los diabéticos depen
relativamente pocas pruebas a favor de esta teoría. dientes de insulina. Deben emplearse antagonistas ¡3-
Algunos antagonistas de los receptores p-adrenérgicos adrenérgicos con gran precaución en los pacientes con dia
generan efectos adicionales que pueden contribuir a su betes lábil. Es preferible un compuesto¡3,-selectivo, puesto
capacidad para disminuir la presión arterial. Se han suge que estos fármacos tienden menos a retrasar la recupera
rido tres propiedades de algunos antagonistas de los re ción de la hipoglucemia. Todos los bloqueadores ¡3 enmas
ceptores ¡3 como contribuyentes a la vasodilatación peri caran la taquicardia que se observa de manera característi
férica: bloqueo de los receptoresa-adrenérgicos, agonismo ca en caso de hipoglucemia, lo cual niega al sujeto un signo
de los receptores ¡3-adrenérgicos, y uno o varios mecanis importante de advertencia. Aunque la secreción de insuli
mos independientes de los receptores adrenérgicos (Pri na es potenciada por los agonistas¡3-adrenérgicos, sólo rara
chard, 1992). Por ejemplo, los fármacos como labetalol y vez el bloqueo ¡3 trastorna la descarga de insulina.
carbedilol, que bloqueen de manera directa a los recepto
res a1-adrenérgicos, disminuyen la resistencia periférica. Los receptores ¡l-adrenérgicos median la activación de la li
El saliprolol parece ser un agonista parcial del receptor ¡3" pasa sensible a las honnonas en las células grasas, lo cual da por
y tener propiedades vasodilatadoras mediadas por los re- resultado descarga de ácidos grasos libres en la circulación. En
el capítulo 6 se analiza la función potencial de los receptores j33 minas (cap. 25). Los antagonistas j3-adrenérgicos pueden tener
para mediar esta reacción en el ser humano. Este incremento del efectos en la función plaquetaria (Frishman y Weksler, 1 984).
flujo de ácidos grasos es una fuente energética importante para
el músculo en ejercicio. Los antagonistas j3-adrenérgicos pue
den atenuar la descarga de ácidos grasos libres desde el tejido ANTAGONISTAS ,8-ADRENERGICOS QUE
adiposo. Aun así, en algunos pacientes, los bloqueadores j3 no NO SON SELECTIVOS DE SUBTIPO
selectivos aumentan de manera moderada las concentraciones
plasmáticas de triglicéridos y disminuyen las de las lipoproteí
Propranolol
nas de alta densidad. No suelen cambiar las concentraciones de
Iipoproteínas de densidad baja (Miller, 1987). Aunque no se ha
aclarado la importancia de estos cambios, preocupa que puedan En vista de la amplia experiencia con el propranolol, se ha
producirse efectos adversos, sobre todo en sujetos hipertensos convertido en un fármaco útil como prototipo (cuadro 10-
(Reaven y Hoffman, 1987; Rabkin, 1 993). Los antagonistas .81- 3). El propranolol interactúa con igual afinidad con los
r
selectivos y los que tienen actividad simpaticomimética intrín receptores f31 y f3" carece de actividad simpaticomimética
.a
seca pueden tener un menor efecto en el metabolismo de los intrínseca y no bloquea a los receptores a-adrenérgicos.
lípidos que los antagonistas no selectivos. No está claro el me
om
canismo de tales efectos. Absorción, destino y eliminación_ El propranolol (clor
Los agonistas jJ-adrenérgicos dismin uyen la conce ntración
hidrato de propranolol; ¡PRAN) es muy lipófilo y
¡NDERAL,
plasmática de K+ al promover la captación del ion, de manera
se absorbe casi por completo por la vía oral. Sin embargo,
s.c
predominante hacia el interior del músculo estriado. En reposo,
la administración intravenosa de solución de adrenalina dismi
gran parte del fármaco se metaboliza en el higado durante
nuye la concentración plasmática de K+ (Brown y col., 1983). El su primer paso por la circulación porta; en promedio, sólo
incremento notable en la concentración de adrenalina que se pro ico llega a ia circulación genera l una proporción de 25%
duce en caso de estrés (como infarto del miocardio) puede gene aproximadamente. Además, existe gran variación entre los
rar hipopotasemia, que predispondría a las arritmias cardiacas individuos en la depuración pregeneral del propranolol por
ed
(Struthers y Reid, 1 984). Un antagonista experimental, lel el hígado; esto contribuye a la enorme variabilidad de las
1 1 855 1 , que tiene gran afinidad por los receptores .8, y .8, concentraciones plasmáticas (aproximadamente 20 veces)
adrenérgicos, bloquea el efecto hipopotasémico de la adrenalina después de la administración oral del fármaco, y contribu
sm
(Brown y col., 1 983; Emorine y col., 1989). El ejercicio incre ye a la gran variedad de dosis en términos de eficacia clí
menta la salida de K+ desde el músculo estriado. Las catecola nica. El grado de extracción hepática del propranolol dis
minas tienden a amortiguar el incremento del K+ al aumentar su
minuye al incrementar la dosis. Se puede aumentar la
te
entrada en el músculo. Los agentes de bloqueo j3 anulan este

efecto amortiguador (Brown, 1985).
biodisponibilidad del propranolol mediante ingestión con
comitante de alimentos y durante la administración pro
un
Otros efectos. Los antagonistas j3-adrenérgicos suprimen el longada del fármaco.

temblor inducido por las catecolaminas. Bloquean también la El propranolol tiene un gran volumen de distribución (4
p
inhibición de la desgra!1ulación del mastocito por las catecola- Llkg) y entra con facilidad en el SNC. Casi 90% del fár-
w .a
Cuadro 10-3. Características farmacológicas de los antagonistas JJ-adrenérgicos

ww
Actividad Actividad
simpaticomimética estabilizadora de la Solubilidad en Bjodisponibilidad Vida media en
Compuesto intrínseca membrana lípidos. log Kp* oral, % plasma. horast
l. Antagonistas ¡J (/JI + ¡J,J adrenérgicos Ito selectivos

Propranolol O ++ 3.65 -25 J -5
Nadolol O O 0.7 -35 10-20
Timolol O O 2.1 - 50 J -5
Pindolol ++ " 1 . 75 -75 3-4
+
Labetalolt -) -20 4-6
1I. Antagonistas ¡Jradrenérgicos
Metoprolol O ± 2.15 -40 3-4
Atenolol O O 0.23 -50 5-8
Esmolal O O 0.13
Acr-butoJol + + 1 .9 --40 2-4
* Kp es el coeficiente de partición de octanol y agua; propranolol y atcnolol se cncuenlran en los extremos lipofilico e hidrofilieo, respectivamente.
t La duración del efecto, en general, es más prolongada de lo que se deduciría de la 1 1 ,- plasmática.
t El labetalol es también un antagonista a l -adrenérgieo potente. En el lextn se describen las actividades dc los distintos isómeros del labctalol.
•
F¡IIoN !"lo: Drayer ( 1 9R7), McDevill ( 1 987) Y otras referencias citadas en el texto.
252 Se('c¡ú/l /1 FÚrmth'OS con acciones en las uniones sinJpticas y nCllroefectoras
maco en la circulación se encuentra fijo a proteínas plas namiento cardiaco. Si no se obtiene la reacción esperada, podrá
máticas. Se metaboliza de manera extensa, y la mayor parte darse una segunda dosis después de varios minutos. Si la bradi
de los metabolitos aparecen en la orina. Un producto del cardia es excesiva, se administra atropina para incrementar la
metabolismo hepático es el 4-hidroxipropranolol, que tie frecuencia cardiaca. Se inicia el cambio al tratamiento por vía
oral a la brevedad posible
ne alguna actividad antagonista fl-adrenérgica.
El análisis de la distribución del propranolol, su depura
ción por el hígado y su actividad se ven complicadas por Nadolol
la estereoespecificidad de estos procesos (Walle y col.,
1 988). Los enantiómeros (-) del propranolol y otros blo El nadolol (CORGARD) es un antagonista de acción prolon
queadores fl son las formas activas del fármaco. Este gada con igual afinidad por los receptores f31 y f3,-adrenér
enantiómero del propranolol parece depurarse con mayor gicos. Está desprovisto de actividad tanto estabilizante de
lentitud desde el cuerpo que el enantiómero inactivo. La la membrana como simpaticomimética intrínseca. Una
depuración del propranolol puede variar con el flujo san característica distintiva del nadolol es su vida media rela
r
guíneo hepático y en caso de enfermedad del hígado, y tivamente larga.
.a
también cambiar durante la administración de otros fár
macos que afectan ai metabolismo hepático. Se ha encon Absorción, destino y eliminarión. El nadolol es muy soluble
om
trado muy poca aplicación a la vigilancia de las concen en agua y se absorbe de manera incompleta en el intestino; su
traciones plasmáticas de propranolol, puesto que los puntos biodisponibilidad es de casi 35% (Frishman, 1 98 1 ). La variabi
clínicos terminales (reducción de la presión arterial y la lidad entre individuos es menor que en el caso del propranoloL
s.c
frecuencia cardiaca) se detectan con gran facilidad. Son La solubilidad baja del nadoloi en el tejido graso puede dar por
resultado menores concentraciones (�el fánnaco en el encéfalo,
complejas las relaciones entre las concentraciones plas
en comparación con lo que ocurre con los antagonistasp-adrenér
máticas de propranolol y sus efectos farmacodinámicos; ico gicas más liposalubles. Aunque muchas veces se ha �ugerido
por ejemplo, a pesar de su corta vida media en plasma (cer que la incidencia de efectos adversos en el SNC es menor con
ca de cuatro horas), su efecto antihipertensivo es de dura los antagonistas ¡1-adrenérgicos hidrófilos, son limitados los da
ción suficiente para permitir su administración dos veces
ed
tos de pruebas con grupo testigo a favor de esta afirmación. El
al día. Parte del enantiómero (-) del propranolol y otros nadolol no se metaboliza de manera extensa y se excreta en gran
bloqueadores fl se capta en las terminaciones nerviosas medida intacto por la orina. La vida media del fármaco en el
sm
simpáticas y .e descarga cuando se prnduce estimulación plasma es de casi 20 h; en consecuencia, por lo general se admi
nerviosa simpática (Walle y col., 1988). nistra una sola vez al día. Se puede acumular en los pacientes
Se ha creado una formulación de propranolol de libera con insuficiencia renal, por lo que la dosificación se reducirá en
te
ción sostenida (INDERAL-LA) para conservar las concentra estos individuos.

ciones terapéuticas del propranolol en el plasma durante
un
un periodo de 24 h (Nace y Wood, 1 987). La supresión de Ti molol

la taquicardia inducida por el ejercicio se conserva duran
p
te todo el intervalo entre dosis, y puede mejorarse la obe El timolol es un antagonista f3-adrenérgico no selectivo de
.a
diencia del paciente a la prescripción. subtipo. Carece de actividad simpaticomimética intrínse

Aplicaciones terapéuticas. En el tratamiento de la hipertenM
ca y de actividad estabilizante de la membrana.
w
sión y la angina, la dosis oral inicial de propranolol suele ser de

Absorción, destino y eliminación. El timolol (maleato de
ww
40 a 80 mg/día. La dosis podrá titularse a continuación en senti

timolol; BLOCADREN) se absorbe bien por el tubo digestivo y se
do creciente, hasta que se obtenga la reacción óptima. Para el
somete a metabolismo moderado de primer paso. Se metaboliza
tratamiento de la angina, la dosis se puede incrementar a inter
ampliamente en hígado y sólo aparece en la orina una cantidad
valos de menos de una semana, según la reacción clínica obser
pequeña del fánnaco intacto. La vida media plasmática es de
vada. En caso de hipertensión, quÍzá no aparezca durante varias
casi cuatro horas. Tiene interés que la formulación ocular de
semanas la reacción completa de la hipertensión. De manera ca
timolol, que se emplea para el tratamiento del glaucoma, se pue
racterística, las dosis son menores de 320 mgldía. Si el propra
de absorher de manera extensa por vía general (cap. 65); puede
nolol se torna dos veces al día contra la hipertensión, debe me
producir efectos adversos en pacientes sensibles, como los
dirse la presión arterial justamente antes de administrar la dosis
asmáticos o quienes portan insuficiencia cardiaca congestiva.
para garantizar que la duración del efecto sea lo bastante prolon
gada. Se puede valorar \a suficiencia del bloqueo ¡B-adrenérgico
si se mide la supresión de la taquicardia inducida por el ejerci
Pindolol
cio. El propranolol se puede administrar por vía intravenosa en
el tratamiento de arritmias que ponen en peligro la vida, o de
pacientes sometidos a un procedimiento anestésico. En estas cir El pind% l (VISKEN) es un antagoni.ta fl-adrenérgico no
cunstancias, la dosis ordinaria es de 1 a 3 mg, que se aplica con selectivo de subtipo, con actividad simpaticomimética in
lentitud (menos de 1 rng/min), con vigilancia cuidadosa y fre trínseca. Tiene una actividad baja de estabilización de la
cuente de la presión arterial, el electrocardiograma y el funcio- membrana y es moderadamente soluble en lípidos.
Capillllo 10 Catecoiaminas. jarmacos simpaticomiméticos y an tagonistas de los receptores adrc!1c!rgicos 253
Aunque se cuenta sólo con datos limitados, los bloqueadores ceptores /32; esto puede contribuir a la vasodilatación (Baum y
f3 con actividad agonista parcial leve pueden generar reduccio col., 1 98 1 ). El labetalol puede tener también cierta habilidad
nes más pequeñas de la frecuencia cardiaca y la presión arterial vasodilatadora directa (Dage y Hsieh, 1980).
en reposo. De ahí que se prefieran estos fármacos como agentes Las acciones del labetalol en los receptores tanto a I como f3-
antihipertensores en individuos con disminución de la reserva adrenérgicos contribuyen a la disminución de la presión arterial
cardiaca o proclividad a la bradicardia. De todas maneras, no se que se observa en los pacientes hipertensos. El bloqueo del re
ha demostrado de manera firme la importancia clínica del ago ceptor al produce relajación del músculo liso arterial y vasodi
nismo parcial en pruebas con grupo testigo, pero puede tenerla latación, en particular en la posición erecta. El bloqueo f31 con
en ciertos pacientes (Fitzgerald, 1993). Los compuestos del tipo tribuye a la disminución de la presión arterial, en parte al bloquear
del pindolol bloquean los incrementos de la frecuencia cardiaca la estimulación simpática refleja del corazón. Además, puede
y el gasto cardiaco inducidos por el ejercicio. contribuir a la vasodilatación la actividad simpaticomimética
intrínseca del labetalol a nivel de los receptores {3z.
Absorción, destino y eliminación. El pindolol se absorbe casi El labetalol se encuentra en presentación oral para el trata
por completo por la vía oral, y tiene una biodisponibilidad mo miento de la hipertensión crónica, y en una intravenosa para uti
r
.a
deradamente alta. Estas propiedades tienden a volver mínima la lizarse en urgencias antihipertensivas (cap. 33). Se ha relaciona
variación entre individuos en las concentraciones plasmáticas do con lesión hepática en un número limitado de pacientes (Clark
om
del fármaco que se logran después de su administración oral. y col., 1990).
Casi 50% del pindolol se metaboliza por último en hígado. Los
metabolitos principales son derivados hidroxilados que a conti Absorción, destino y eliminación. Aunque el labetalol se ab
nuación se conjugan con glucuronato o sulfato antes de su ex sorbe por completo en el intestino, muestra depuración extensa
s.c
creción renal. El resto del fármaco se elimina sin cambios por la de primer paso; su biodisponibilidad es de sólo 20 a 40%, y muy
orina. La vida media plasmática del pindolol es de casi cuatro variable (McNeil y Louis, 1984). La ingestión de alimentos pue
horas; su depuración se reduce en pacientes con insuficiencia ico de incrementar su biodisponibilidad. El fármaco se metaboliza
renal. con rapidez y de manera extensa en hígado, por biotransforma
ción oxidativa y glucuronidación; se encuentra muy poco fár
maco sin cambios en orina. La tasa de metabolismo del labetalol
ed
Labdalol es sensible a los cambios del flujo sanguíneo hepático. La vida

media del fármaco es de casi ocho horas. La vida media del isó
sm
El labetalol (clorhidrato de labetalol; NORMODVNE, TRANSDATE) mero R,R del labetalol (di/evalol) es de casi 1 5 h. El labetalol
es representativo de una clase relativamente nueva de fánnacos brinda un ejemplo interesante y desafiante de modelación far
que actúan como antagonistas competitivos a nivel de los recep macocinética y farmacodinámica aplicada a un fármaco que es
te
tores tanto a 1 como f3-adrenérgicos. El labetalol tiene dos cen una mezcla racémica de isómeros con cinética y acciones far
tros ópticos, y la formulación empleada en clínica contiene can macológicas diferentes (Donnely y Macphee, 1 99 1 ).
tidades iguales de los cuatro diastereómeros (Gold y col., 1 982).
un
Las propiedades fannacológicas de este compuesto son comple

jas porque cada isómero tiene actividades relativamente dife \ :\' fAGO:'liISTAS A D R E N ERG ICOS
p
rentes. Las propiedades de la mezcla incluyen bloqueo selectivo p ,-SI<:LECTlVOS

de los receptores al-adrenérgicos (en comparación con el subti
.a
po a2 ), bloqueo de los receptoresf31 Y f32' actividad agonista par

cial a nivel de los receptores /32, e inhibición de la captación Metoprolol
w
neuronal de noradrenalina (efecto del tipo del de la cocaína) (cap.

El metoprolol es un antagonista adrenérgico p ,-selectivo
ww
6). La potencia de la mezcla de bloqueo f3-adrenérgico es cinco

a 1 0 veces la del bloqueo a-adrenérgico (Blakeley y Summers, carente de actividad simpaticomimética intrínseca.
1977; Drew y col., 1 978; Gold y col., 1 982).
Los efectos farmacológicos del labetalol resultaron más evi Absorción, destino y eliminación. El metoprolol (tartrato de
dentes desde que se separaron y sometieron a prueba manera metoprolol; LOPREssoR) se absorbe casi por completo por la vía
individual los cuatro isómeros. El isómero R,R es casi cuatro oral, pero su biodisponibilidad es relativamente baja (casi de
veces más potente como antagonistaf3-adrenérgico que el labeta- 40%) a causa del metabolismo de primer paso. Las concentra
101 racémico y constituye gran parte del bloqueo f3 producido ciones plasmáticas del fármaco varían con amplitud (hasta 1 7
por la mezcla de isómeros. Corno antagonista a l , este isómero veces), quizá por diferencias de origen genético en la tasa de
tiene una potencia menor de 20% en comparación con la mezcla metabolismo (Benfield y col., 1 986). El metoprolol se metaboli
racémica (Sybertz y col., 1 9 8 1 ; Gold y col., 1982). El isómero za en grado extenso por acción del sistema de la monooxigenasa
R,S está casi totalmente desprovisto de efectos tanto como f3- hepática, y sólo se recupera sin cambios de la orina 10% del
adrenérgicos. El isómero S, R carece casi por completo de activi fármaco administrado. La vida media del metoprolol es de tres a
dad de bloq�eo f3-adrenérgico, pero aun así es cinco veces más cuatro horas.
potente como bloqueador a I que el labetalol racémico. El isó
mero S.S está desprovisto de actividad de bloqueo f3, y tiene una Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial ordinaria para el
potencia semejante a la del labetalol racémico como antagonista tratamiento de la hipertensión es de 1 00 mg/día. El fármaco es
de los receptores a l (Gold y col., 1 982). El isómero R,R tiene eficaz, en ocasiones, cuando se administra una vez al día, aun
alguna actividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los re- que a menudo se emplea repartido en dos dosis. La posología se
254 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
puede incrementar a intervalos semanales hasta que se logra una Esmolol

reducción óptima de la presión arterial. Si se toma sólo una vez
al día, es importante confirmar que se controle la presión arterial Es un antagonista ¡J, -selectivo de acción muy breve. Tiene
durante todo el periodo de 24 h. En general se utiliza repartido poca o tal vez ninguna actividad simpaticomimética in
en dos dosis para el tratamiento de la angina estable. Presenta
trínseca y carece de acciones de estabilización de mem
ciones poso lógicas ordinarias de metoprolol encuentran indica
ciones amplias para tratar hipertensión y cardiopatía isquémica.
brana. El esmolol, administrado por vía intravenosa, re
Hace poco se idearon nuevos sistemas de dosificación que brin sulta útil cuando se desea producir un bloqueo¡J de duración
dan tasas relativamente constantes de descarga del fármaco du breve o tratar a pacientes graves en quienes los efectos
rante periodos de 24 h (Plosker y Clissold, 1992). Se cuenta con adversos como bradicardia, insuficiencia cardiaca o hipo
pruebas de que, para el tratamiento de la hipertensión y la angi tensión pueden requerir la interrupción rápida de su admi
na, estas formulaciones tienen una eficacia semejante a las de nistración.
las formas posológicas ordinarias. Es posible, aunque no se ha
demostrado, que la conservación de concentraciones plasmáti Absorción, destino y eliminación. El esmolol (clorhidrato de
cas con eficacia clínica dentro de márgenes estrechos pueda vol esmolol; BREVIBLOC) tiene una vida media de casi ocho minutos,
r
ver máxima a ésta, a la vez que reduce los efectos adversos del y un volumen manifiesto de distribución de casi 2 Llkg (apéndi
.a
fánnaco. Se cuenta con 1ma presentación intravenosa de tartrato ce 1I). El fármaco contiene un enlace estérico, y se hidro liza con
de metoprolol para la terapéutica inicial de los pacientes con rapidez por acción de las esterasas de los eritrocitos. La vida
om
infarto agudo del miocardio. En quienes no toleran la dosis in media del metabolito del ácido carboxílico del esmolol es mu
travenosa completa, la medicación se inicia por vía oral tan pronto cho más larga (cuatro horas), y se acumula durante su adminis
como lo permita la situación clínica. En las personas que mani tración prolongada en solución intravenosa (Benfield y Sorkin,
s.c
fiestan intolerancia grave, será necesario interrumpir el tratamien 1 987). Sin embargo, este metabolito tiene muy poca potencia
to. El metoprolol está contraindicado para el tratamiento del in como antagonistap-adrenérgico (1/500 de la potencia del esmo-
farto agudo del miocardio en sujetos con frecuencia cardiaca 101; Reynolds y col., 1986); se excreta por orina.
menor de 45 latidos por minuto, bloqueo cardiaco mayor que el
de primer grado (intervalo P-R de 0.24 s o más), presión sistóli
ico El bloqueo p-adrenérgico producido por el esmolol se inicia
con gran rapidez; ocurren efectos hemodinámicos máximos en
ca menor de 100 mm Hg o insuficiencia cardiaca de moderada a plazo de seis a 1 0 min después de la administración de una dosis
de saturación, y el bloqueo p se atenúa en grado importante en
ed
grave (cap. 34).
plazo de 20 min después de interrumpir la administración intra
venosa. El esmolol puede tener efectos hipotensivos sobresa
sm
lientes en sujetos normales, aunque no está claro el mecanismo

Atenolol
(Reilly y col., 1985).
Como el esmolol se emplea en situaciones urgentes en las que
El atenolol (TENoRMIN) es un antagonista ¡J,-selectivo ca
te
se justifica el inicio inmediato del bloqueo de los receptores p

rente de actividad simpaticomimética intrínseca (Wadworth adrenérgicos, de manera característica se administra una dosis
y col., 1 99 1 ). El atenolol es muy hidrófilo, y parece pene de saturación, seguida de administración continua dc solución
un
trar en el encéfalo sólo en un grado limitado. Su vida me intravenosa. Si no se observa un efecto terapéutico adecuado en
dia es un poco más larga que la del metoprolol. plazo de cinco minutos, se repite la dosis de saturación, seguida
p
de administración de sostén a un ritmo más rápido. Este proce

.a
Absorción, destino y eliminación. El atenolol se absorbe de so, que incluye tasas progresivamente mayores de administra
manera incompleta (casi 50%), pero la mayor parte de la frac ción, puede requerir repetición hasta que se llegue al punto final
w
ción absorbida llega a la circulación general. Las concentracio deseado (es decir, disminución de la frecuencia cardiaca o de la
nes plasmáticas de atenoIol muestran una variación relativamente presión arterial).
ww
pequeña, en comparación con la mayor parte de los otros anta

gonistas fi-adrenérgicos, y las concentraciones máximas en los
diferentes pacientes varían sólo dentro de un orden del cuádru Acebutolol
ple (Cruickshank, 1980). El fármaco se excreta principalmente
sin cambios por la orina y su semieliminación es de cinco a ocho El acebutolol es un antagonista adrenérgico ¡J,-selectivo,
horas. Se acumula en pacientes con insuficiencia renal, por lo con alguna actividad simpaticomimética intrínseca.
que la posología debe ajustarse en aquéllos con una deruración
de creatinina menor de 35 ml/min. Absorción, destino y eliminación. El acebutolol (clorhidrato
de acebutolol; SECTRAL) se absorbe bien, pero se metaboliza de
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial de atenolol en el manera extensa hasta convertirse en un metabolito activo, diacc
tratamiento de la hipertensión suele ser de 50 mg/día, adminis tolol, que explica la mayor parte de la actividad de este com
trados en una sola toma. Si no se observa una reacción terapéu puesto (Singh y col., 1 985). De manera característica, la vida
tica adecuada en plazo de algunas semanas, la dosis diaria se media del acebutolol es de casi tres horas, pero la del diacetolol
puede incrementar a 100 mg; es poco probable que dosis más es de ocho a 1 2 h; se excreta por la orina.
altas produzcan un efecto antihipertensivo mayor. Se ha demos
trado la eficacia del atenolol, en combinación con un diurético, Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial de acebutolol en
en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada. la hipertensión suele ser de 400 mg/día; se puede dar en una sola
Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpoticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 255
dosis, pero quizá se requiera repartirlo en dos dosis para el con ce un apoyo crucial para la función cardiaca en muchos
trol adecuado de la presión arterial. Suelen lograrse reacciones individuos que tienen trastornos de la función miocárdica.
óptimas con dosis de 400 a 800 mg/día (límites de 200 a 1 200 El bloqueo ¡'i-adrenérgico puede generar o exacerbar la in
mg). El fánnaco debe administrarse dos veces al día para el tra suficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardia
tamiento de las arritmias ventriculares. ca compensada, infarto agudo del miocardio o cardiome
galia. No se sabe si los antagonistas ¡'i-adrenérgicos que
poseen actividad simpaticomimética intrínseca o propie
OTROS ANTAGONISTAS p-ADRENERGICOS
dades vasodilatadoras periféricas son más seguros en es
Hay una plétora de otros antagonistas p-adrenérgicos que se han tos casos. Sin embargo, se ha puesto interés en el empleo
sintetizado y valorado también en grados diversos. Bopind% / de los antagonistas¡'i-adrenérgicos para tratar la insuficien
(SANDONORM, otros productos; no disponibles en Estados Uni cia cardiaca en sujetos determinados (véase más adelan
dos), carte% / (CARTROL), oxprenolol (TRASICOR, otros produc te).
r
tos) y penbut% / (LEVATOL) en bloqueadores p no selectivos de La bradicardia es una reacción nonnal al bloqueo¡'i-adre
.a
subtipo con actividad simpaticomimética intrínseca. El carvedilo/ nérgico; sin embargo, en pacientes con defectos parciales
es un antagonista de los receptores jJ-adrenérgicos que también o completos de la conducción auriculoventricular, los an
om
induce vasodilatación periférica, mediada al menos en parte por tagonistas ¡'i-adrenérgicos pueden producir bradiarritmias
bloqueo de los receptores a ¡-adrenérgicos (McTavish y co l . , que ponen en peligro la vida. Se requiere precaución par
1993). Asimismo, el medroxa/ol y el bucind% / son bloqueado
ticular en sujetos que están tomando otros fármacos, como
res jJ-adrenérgicos no selectivos con actividad de bloqueo de los
s.c
verapamil o diversos antiarrítmicos que pueden trastornar
receptores a¡ (Rosendorff, 1993). Levobun% / (BETAGAN LlQUI
FILM) y metipran% l son agonistas f3 no selectivos de subtipo
la función sinonodal o la conducción auriculoventricular.
que se emplean como agentes locales para tratar el glaucoma ico Algunos pacientes se quejan de extremidades frías mien
(Brooks y Gillies, 1992). Bisopr% l (ZEB) y nebiv% l son anta tras toman antagonistas ¡'i-adrcnérgicos. Pueden empeorar
gonistasjJ ¡-selectivos sin actividad agonista parcial (Jamin y col., los síntomas de enfermedad vascular periférica, aunque es
1 994; van de Water y col., 1988). El betaxolo/ (BETOPTlC), anta infrecuente que suceda así (Lepantalo, 1985), o puede de
ed
gonista,B ¡-selectivo, se encuentra en un preparado oftálmico con sarrollarse el fenómeno de Raynaud. No se ha dilucidado
tra el glaucoma y en una fonnulación oral para tratar la hiperten si los antagonistas adrenérgicos¡'i ,-selectivos, fánnacos con
sm
sión general. El betaxolol tiende menos a inducir broncospasmo actividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los re
que los preparados oftálmicos de los bloqueadores jJ no selecti ceptores ¡'i" o los fánnacos que poseen actividad de blo
vos timolol y levobunolol. Asimismo, se ha sugerido que la ad
queo a ¡, tienden menos a exacerbar la claudicación inter
te
ministración ocular de carteolol quizá genere menos probabili

mitente.
dad que el timolol de producir efectos generales, posiblemente
por su actividad simpaticomimética intrínseca; no obstante, se
La interrupción repentina dc la administración de anta
un
requiere vigilancia constante (Chrisp y Sorkin, 1992). El celi gonistas ¡'i-adrenérgicos después de tratamiento prolonga
prolol (SELECOR) es un antagonista de los receptores adrenérgicos do puede agravar la angina e incrementar el riesgo de
p
PI -selectivos con agonismo Prselectivo, Jo mismo que propie muerte repentina. No está claro el mecanismo subyacente,
dades vasodilatadoras débiles adicionales por un mecanismo no pero está bien establecido que se produce incremento de
.a
dilucidado (Milne y Buckely, 1 9 9 1 ) . El sota/o/ (BETAPACE) es un la sensibilidad a los agonistas ¡'i-adrenérgicos en los pa
antagonista f3 no selectivo carente de acciones estabilizantes de
w
cientes que se han sometido a tratamiento prolongado con

la membrana. Sin embargo, posee acciones antiarrítmicas inde algunos antagonistas ¡'i-adrenérgicos después de interrum
ww
pendientes de su capacidad para bloquear a los receptores jJ pir de manera repentina la administración del bloqueador.
adrenérgicos (Ritton y Sorkin, 1993; cap. 35). La propafenona
Por ejemplo en quienes reciben los antagonistas, se embo
(RVTHMOL) es un bloqueador del canal del Na+, que también es
antagonista de los receptores jJ-adrenérgicos (Bryson y coL,
tan las reacciones cronotrópicas al isoproterenol; sin em
1993). bargo, la interrupción repentina de este compuesto da como
resultado una sensibilidad al isoproterenol mayor que lo
normal. Este aumento de la sensibilidad resulta evidente
EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES varios días después de interrumpir la administración de
propranolol, y puede persistir durante una semana por lo
Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas menos (Nattel y col., 1 979). Este incremento de la sensibi
¡'i-adrenérgicos son consecuencias fannacológicas del blo lidad se puede atenuar mediante disminución progresiva
queo de los receptores ¡'i; son infrecuentes las reacciones de la dosis del bloqueador /> durante varias semanas, antes
adversas graves no relacionadas con el bloqueo de los re de interrumpirlo por completo (Rangno y co l . , 19H2). Se
ceptores ¡'i. ha observado también hipersensibilidad al isoproterenol
después de la interrupción repentina de l l1lctoproJol, pero
Aparato cardiovascular. Los antagonistas ¡'i-adrenér no del pindolol (Rangno y Langlois, 1 982). La con ceo tra
gicos inducen insuficiencia cardiaca congestiva en pacien ción de receptores ¡3-adrcnérgicos en los l i n focitos ci rcu
tes sensibles, puesto que el sistema nervioso simpático ofre- lantes se encuentra incrementada en los ,;ujctos que han
256 S¡'lú!m JI FtÍmUlCO'\" l'O/l acciones en fas ul1iones sinápticas y neuroejectoras
recibido propranolol por largo tiempo; el pindolol tiene el munes de sobredosificación son hipotensión, bradicardia, tiem
efecto opuesto (Hedberg y col., 1 986). No se conocen es pos largos de conducción AV y complejos QRS ensanchados.
trategias óptimas para interrumpir la administración de Pueden ocurrir convulsiones, depresión o ambas cosas. Es infre
bloqueadores {J, pero es prudente disminuir la dosis cuente la hipoglucemia, y poco habitual el broncos pasmo, en
ausencia de enfermedad pulmonar. La bradicardia importante
de manera gradual y restringir el ejercicio durante este pe
debe tratarse al principio con atropina, pero en muchos casos se
ri odo .
requiere un marcapaso cardiaco. Pueden necesitarse grandes
dosis de isoproterenol o de un agonista a-adrenérgico para tratar
Función pulmonar. Un efecto adverso muy importante la hipotensión. El glucagon tiene efectos cronotrópicos e inotró
de los antagonistas{J-adrenérgicos es el causado por el blo picos positivos en corazón, que son independientes de las inte
queo de los receptores {J, en el músculo liso bronquial. racciones con los receptores ¡J-adrenérgicos, y el fármaco ha te
Estos receptores tienen importancia particular para pro nido utilidad en algunos pacientes.
mover la broncodilatación en pacientes con enfermedad
broncospástica, y los bloqueadores {J pueden causar un Interacciones farmacológicas. Se han observado interaccio
nes tanto farmacocinéticas como fannacodinámicas entre los
incremento de la resistencia de las vías respiratorias que
r
compuestos de bloqueo j1-adrenérgico y otros fármacos. Sales
.a
pone en peligro la vida de estos pacientes. Los fármacos de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir la ab
con selectividad por los receptores {J" y los que tienen ac sorción de los bloqueadores j1. Fármacos como fenitoína, rifam
om
tividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los recep pina y fenoharbital, lo mismo que el tabaquismo, inducen enzi
tores {J" quizá tiendan menos a inducir broncospasmo. Sin mas de biotransformación hepáticas y pueden disminuir las
embargo, es moderada la selectividad de los bloqueadores concentraciones plasmáticas de los antagonistas ¡J-adrenérgicos
s.c
{J actuales por los receptores {J,-adrenérgicos; por tanto, que se metabolizan de manera amplia (p. ej., propranolol). La
estos fármacos deben evitarse en todo lo posible en los cimetidina e hidralazina pueden incrementar la biodisponibili
pacientes con asma. dad de los compuestos como el propranolol y el metoprolol, al
ico alterar el flujo sanguíneo hepático. Los antagonistas ¡J�adrenér
gícos pueden trastornar también la depuración de lidocaína.
Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los
Otras interacciones farmacológicas tienen explicaciones far
antagonistas {J-adrenérgicos relacionados con el SNC con
ed
macodinámicas. Por ejemplo, antagonistas,8�adrenérgicos y b10-
sisten en fatiga, trastornos del sueño (incluso insomnio y queadores de los canales del Ca2+ tienen efectos aditivos en el
pesadillas) y depresión (Thiessen y col., 1 990). Se ha puesto sistema de conducción cardiaca. Con frecuencia se intenta lo
sm
interés en las relaciones entre la incidencia de estos efec grar efectos aditivos entre los bloqueadores ¡'l y otros fármacos
tos y las características lipófilas de los diversos bloquea antihipertensores para modificar la presión arterial. Sin embar
dores {J. Sin embargo, no ha podido establecerse una co go, la indometacina y otros fármacos antiinflamatorios no este
te
rrelación clara (Drayer, 1 987; Gengo y col., 1 987). roides pueden oponerse a los efectos antihipertensivos de los
antagonistas ¡J-adrenérgicos (cap. 27).
un
Metabolismo. Como se señaló antes, el bloqueo {J-adre

nérgico puede impedir el reconocimiento de la hipoglu
APLICACIONES TERAPEUTlCAS
p
cemia por parte del paciente, así como retrasar la recupe

.a
ración de la hipoglucemia inducida por insulina. Los

E n fermedades cardiovasculares
antagonistas{J-adrenérgicos deben emplearse con gran pre
w
caución en los diabéticos proclives a reacciones hipoglu

cémicas; en ellos suelen ser preferibles los agentes {JI-se Los antagonistas {J-adrenérgicos se utilizan ampliamente
ww
lectivos. Los antagonistas {J-adrenérgicos incrementan la para tratar la hipertensión (cap. 33) y la angina (cap. 32).
concentración de los triglicéridos plasmáticos. En muchos sujetos se emplean también para tratar las arrit
mias supraventriculares y ventriculares (cap. 35).
Efectos diversos. Con escasa frecuencia ocurren síntomas ines Se ha dedicado gran atención al empleo de los anta
pecíficos, como estreñimiento, diarrea o indigestión. No se ha gonistas {J-adrenérgicos para tratar el infarto agudo del
definido con claridad la incidencia de disfunción sexual en va miocardio y prevenir las recurrencias en pacientes que so
rones hipertensos que se están tratando con antagonistas {J breviven a un primer ataque. En diversas pruebas se ha
adrenérgicos; aunque está aumentando la experiencia en el em demostrado que la administración intravenosa de antago
pleo de los antagonistas{3-adrenérgicos durante el embarazo, aún nistas {J-adrenérgicos, como metoprolol o atenolol, duran
es limitada la información sobre la seguridad de estos fármacos te las fases incipientes del infarto agudo del miocardio pue
durante la gestación (Widerhorn y col., 1987). de disminuir la mortalidad en casi 10%. No se ha dilucidado
el mecanismo preciso, pero los efectos favorables de los
Sobredosificación. Las manifestaciones de intoxicación por
antagonistas ¡'l-adrenérgicos dependen de las propiedades del antagonistas ,B-adrenérgicos pueden originarse de la dis
fármaco ingerido, en particular su selectividad f3¡, su actividad minución de la demanda miocárdica de oxígeno, redistri
simpaticomimética intrínseca y sus propiedades estabilizadoras bución del flujo sanguíneo miocárdico, reducción de la
de la membrana (Frishman y col., 1984). Manifestaciones co- concentración de ácidos grasos libres en el plasma, y de
los efectos antiarrítmicos. En estudios sobre la prevención Los bloqueadores ,8 pueden atenuar también la cardiomiopatía
secundaria se ha demostrado que propranolol, metoprolol, inducida por catecolaminas en esta enfermedad (Rosenbaum y
atenolol y timolol disminuyen la tasa de mortalidad cuan col., 1987). En el capítulo 34, se analiza en detalle ,1 tratamien
do el fármaco se inicia dentro de las primeras semanas del to de la insuficiencia cardiaca.
infarto del miocardio (Frishman y Lazar, 1 990).
Otras aplicaciones
Los antagonistas ¡1-adrenérgicos, en particular el propranolol, se
emplean para tratar la cardiomiopatía obstructiva hipertrófica. Muchos de los signos y síntomas de hipertiroidismo son remi
El propranolol es útil para aliviar la angina, las palpitaciones y niscentes de las manifestaciones del aumento de la actividad del
el síncope en pacientes con este trastorno. Su eficacia se rela sistema nervioso simpático. De hecho, el exceso de hormona
ciona, probablemente, con alivio parcial del gradiente parcial a tiroidea incrementa la expresión de los receptores,8-adrenérgicos
lo largo de la vía de salida. Aunque los antagonistasp-adrenérgi en algunos tipos de células. Los antagonistas ,8-adrenérgi
r
cos pueden precipitar insuficiencia cardiaca congestiva en pa cos controlan muchos de los signos y síntomas cardiovasculares
.a
cientes sensibles, estos fánnacos suelen ser útiles para tratar al del hipertiroidismo y son auxiliares útiles en el tratamiento defi
gunos casos de cardiomiopatía dilatada. Un raciocinio para su nitivo (Geffner y Hershman, 1 992). Además, el propranolol in
om
empleo consiste en que el bloqueo limitado de los receptores P I hibe la conversión periférica de tiroxina en triyodotironina, efecto
podría reducir los efectos indeseables en la función miocárdica que puede ser independiente del bloqueof3. Sin embargo, se acon
producidos por el incremento de la estimulación simpática que seja precaución cuando se traten pacientes con agrandamiento
s.c
se genera en caso de insuficiencia cardiaca congestiva (Bristow, del corazón, puesto que la administración de bloqueadores ,8-
1993). Los resultados de este método esperan la conclusión de adrenérgicos puede precipitar en ellos insuficiencia cardiaca con
pruebas clínicas apropiadas (véase Perspectivas, más adelante). gestiva (véase una descripción más amplia del tratamiento del
Las pruebas preliminares de diversos estudios relativamente
pequeños sugieren posibles efectos beneficiosos del tratamiento
ico hipertiroidismo en el cap 56).
Propranolol, timolol y metoprolol son eficaces en la pr?fil�xia
prolongado con bloqueadores {3 en los pacientes con cardiomio de lajaqueca o migraña (Tfelt-Hansen, 1 986); no se ha dIlUCIda
patía dilatada. Los resultados de un gran estudio con asignación
ed
do el mecanismo de tal efecto, y estos fánnacos carecen de uti
aleatoria a tratamiento y placebo (casi 400 casos) de pacientes lidad para tratar las crisis agudas de migraña (cap. 21).
que presentaban insuficiencia cardiaca moderadamente grave por El propranolol y otros bloqueadores P son eficaces para con
sm
cardiomiopatía dilatada idiopática han mostrado que el tratamien trolar las crisis agudas de pánico en individuos que deben actuar
to con dosis bajas del antagonista p-adrenérgico metoprolol ate en público o enfrentar otras situaciones que producen ansiedad
nuaba la tasa de deterioro clínico y reducía los síntomas y la (Lader, 1988). Por tanto, la administración profiláctica del fár
lesión cardiaca (Waagstein y col.. 1 993). Se requieren otros es
te
maco tranquiliza a los oradores y puede mejorar la calidad de

tudios extensos en condiciones controladas antes de aplicar es ejecución de los músicos (Brantigan y col., 1982). Se reducen
tos resultados a las diversas causas de la insuficiencia cardiaca
un
taquicardia, temblores musculares y otros signos de aumento de

congestiva, y a otros antagonistas p-adrenérgicos, entre ellos los la actividad simpática. El propranolol puede ser también útil para
que cuentan Cú actividad simpaticomimética intrínseca y pro
••
tratar el temblor esencial.
p
piedades vasodilatadoras. Los antagonistas,8-adrenérgicos se uti Los antagonistas ,8-adrenérgicos disminuyen la presión intra
lizan para tratar las arritmias en pacientes que portan prolapso
.a
ocular al reducir, probablemente, la tasa de producción de hu

de la mitral. Estos fánnacos pueden tener también eficacia en mor acuoso por el cuerpo ciliar. En el capítulo 65 se analiza el
w
algunos casos de hipotensión postural, aunque no se ha diluci empleo de los bloqueadores P en aplicación local para tratar el
dado el mecanismo. glaucoma. Aunque esta forma de administración suele tolerarse
ww
Los bloqueadores f3 se emplean con frecuencia en el trata bien, estos compuestos se absorben hacia la circulación general,
miento médico del aneurisma aórtico disecante agudo; su utili lo cual puede producir efectos cardiovasculares y pulmonares
dad se debe a la reducción de la fuerza de la contracción mio adversos en pacientes sensibles. Por consiguiente, será necesa
cárdica y a la tasa de desarrollo de esta fuerza. El nitroprusia rio emplear estos fármacos con gran precaución en los pacient�s
to es una alternativa, pero cuando se administra en ausencia de con glaucoma en riesgo de efectos sistémicos adversos· de los
bloqueo p-adrenérgico produce taquicardia indeseable. Los pa antagonistas en los receptores p.
cientes con síndrome de Marfan pueden desarrollar de manera Los bloqueadores P pueden tener alguna utilidad para tratar a
progresiva dilatación de la aorta, que suele dar por resultadO di pacientes que se someten a abstinencia de alcohol y a quienes
sección y regurgitación aórticas, causas principales de acorta presenten acatisia. Aunque se ha sugerido que estos fármacos
miento de la esperanza de vida en estos pacientes. Hay pruebas previenen la hemorragia por varices en personas con hiperten
que sugieren que el tratamiento crónico con propranolol puede sión porta, se requiere infonnación adicional.
ser eficaz para retardar el avance de la dilatación aórtica y de sus
complicaciones en pacientes con síndrome de Marfan (Shores y
col., 1 994). Se emplean antagonistas ,8-adrenérgicos para com
Selección del antagonista p-adrenérgico apropiado
batir las arritmias en enfennos con feocromocitoma (cap. 35).
Sin embargo, es muy importante iniciar el tratamiento con un
bloqueador de los receptores a antes de administrar un antago Los diversos antagonistas ¡S-adrenérgicos que se emplean
nista. Por lo demás, la hipertensión se puede intensificar a causa en el tratamiento de la hipertensión y la angina parecen
de la pérdida de la vasodilatación mediada por los receptoresp2 . tener eficacias semejantes. La selección del fármaco más
258 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
apropiado para un paciente determinado debe basarse en ha aclarado en qué grado estos fármacos podrían compa
las diferencias farmacocinéticas y farmacológicas entre los rarse desde el punto de vista clínico en términos de efec
compuestos disponibles, así como su costo y su relación tos adversos y eficacia. Además, no puede suponerse por
con los problemas médicos concomitantes. En el caso de fuerza que estas acciones múltiples de un solo fármaco
algunas enfermedades (p. ej. , infarto del miocardio, jaque fomenten su eficacia clínica, puesto que puede haber va
ca) no debe suponerse que todos los miembros de esta cla riabilidad interpersonal considerable en las acciones de los
se de fármacos sean indistintos o "intercambiables"; debe compuestos de esta clase. Aunque aún hay posibilidades
seleccionarse el más apropiado entre los que tengan efica para la creación de antagonistas tl-adrenérgicos con pro
cia comprobada para la enfermedad. Se prefieren los anta piedades novedosas, existe una necesidad considerable de
gonistastl,-selectivos para sujetos con broncospasmo, dia efectuar investigación clínica rigurosa para aclarar las ven
betes, enfermedad vascular periférica o fenómeno de tajas (si las hay) de algunos otros fármacos de aparición
Raynaud. Aunque no se ha establecido con claridad algu reciente en diversas situaciones clínicas, como arteriopatía
na ventaja clínica de los antagonistas tl-adrenérgicos con coronaria, hipertensión e insuficiencia cardiaca congesti
actividad simpaticomimética intrínseca, estos fármacos po va. Por ejemplo, hace poco se descubrió que el carvedilol,
r
.a
drían ser preferibles en pacientes con bradicardia. Lo se antagonista de los receptores tl y vasodilatador con activi
rían también los antagonistas tl,-selectivos o fármacos con dad antioxidante, disminuye la mortalidad en pacientes que
om
actividad simpaticomimética intrínseca, en sujetos que reciben tratamiento ordinario de la insuficiencia cardiaca
portan hiperlipidemia. Además, los antagonistas tl-adre congestiva en más de 60%, con una vigilancia promedio
nérgicos que dilatan los vasos periférícos, por medio de de seis meses. Esta acción terapéutica pronunciada ilustra
s.c
bloqueo a ,-adrenérgico, agonismo parcial de los recepto la importancia de no presuponer que fármacos de la mis
res tl2 o algún otro mecanismo, podrían ofrecer ventajas ma clase tendrán efectos clínicos idénticos.
potenciales en sujetos hipertensos o con insuficiencia car Están ganando aceptación los antagonistas a ,-adre
diaca congestiva. ico nérgicos en el tratamiento de la hiperplasia prostática be
nigna; es necesario examinar con mucho cuidado la efica
cia y los efectos adversos de cada uno de los diversos
ed
PERSPECTIVAS fármacos disponibles. Las pruebas sobre. las combinacio
nes de antagonistas a,-adrenérgicos y la finasterida en es
sm
La industría farmacéutica ha descubierto y desarrollado a tos pacientes ofrecerán también información importante
un ritmo constante gran variedad de fármacos que activan sobre el tratamiento médico de la hiperplasia benigna de
o inhiben a los receptores adrenérgicos. Sigue siendo un la próstata. La realidad de las ventajas teóricas de los an
te
gran desafio evaluar la importancia clínica potencial de tagonistas a ,-adrenérgicos en la hipertensión, en términos
las diferencias farmacológicas entre los muy diversos me de efectos favorables en los lípidos plasmáticos y la tole
un
dicamentos con que se cuenta. Además, descubrimientos rancia de la glucosa, requiere pruebas con puntos termina
recientes relacionados con la heterogeneidad de los subti les clínicamente importantes, como infarto del miocardio
pos de receptores a nivel molecular ofrecen m\Jj;has opor o accidente vascular cerebral. La percepción reciente de
p
tunidades para el desarrollo explícito de compuestos nove los diversos subtipos de receptores a, ofrece la oportuni
.a
dosos con especificidad por un subtipo particular. dad de desarrollar compuestos novedosos con especifici
Se ha puesto gran interés en la posibilidad de que los dad potencial por los receptores a-adrenérgicos expresa
w
agonistas de los receptores tl, adrenérgicos de descubrí dos en el músculo liso vascular o prostático, por ejemplo.
ww
miento más reciente sean útiles para movilizar la grasa en Los agonistas a-adrenérgicos como la clonidina se han
seres humanos obesos. Sin embargo, no se han demostra empleado principalmente para tratar la hipertensión. Sin
do aún las implicaciones farmacológicas y clínicas de este embargo, el reconocimiento creciente de subtipos de re
criterio. Hay, de todas maneras, pruebas crecientes que ceptores a" lo mismo que de receptores de la imidazolina,
sugieren que la variación genética potencial que abarca al ha abierto la promesa del desarrollo de antagonistas a, ca
gen de los receptores tl, podría contribuir a la obesidad o a da vez más específicos, como dexmedetomidina, que po
la diabetes del tipo II (Amer, 1 995). drían incrementar los límites de seguridad y eficacia pa
Existe una plétora de antagonistas tl-adrenérgicos, con ra las indicaciones en anestesia y control del dolor (cap.
amplitud de selectividad por los receptorestl" lipofilicidad, 14). Además, los agonistas a, parecen promisorios en el
duración de la acción, agonismo parcial a nivel de los re tratamiento experimental de la isquemia cerebral y mio
ceptores tl, o tl2' y habilidad para bloquear a los receptores cárdica. A la fecha, no se ha aclarado la utilidad clínica
a ,-adrenérgicos, lo mismo que con actividad vasodilatadora potencial de compuestos como la rilmenidina, que tienen
independiente de los receptores adrenérgicos. Aún no se selectividad por los receptores de la imidazolina.
Capítulo 10 Catecolaminas. fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de {o1- receptores adrcnérgicos 259
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CAT ECOLAMINAS, FARMACOS

Brian B. HojJman y Robert J. Lefkowitz

Las caleca/aminas, secretadas por el sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal,

receptores adrenérgicos se pueden comprender en términos de los efectos fisiológicos cono­

diversas ventajas en aplicaciones terapéuticas, como biodisponibilidad en administración

desarrollar nuevos compuestos para aplicaciones tanto experimentales como clínicas. La

Este importante estudio estableció los requisitos estructurales

tenía acción directa en la célula efectora, en tanto que efedrina y

méticas no actúan en los tejidos de animales que se han tratado

Fig. 10-1. Subtipos de receptores adrenérgicos.

214 Sección 1f Fármacos con acciones en las uniones sínáptícas y neuroefectoras

Mefentermina H 4 ' CH, N, P

Propilhexedrina 5 ' H CH, CH, N

Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los rec('pt()rc� adrenágícns 215

directa de los receptores f3-adrenérgicos. cias no catecolamÍnicas que descargan noradrenalina

Capítulo JO Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los rc:ceptures adrenérgicos 217

A pesar de este trastorno funcional, los pacientes que han re­

mentos relacionados, que se producen por fennentación, contie­

feniletilaminas. Cuando se inhiben las MAO gastrointestinal y

plético. ca, gasto cardiaco, volumen por contracción y trabajo del

sultado de estimulación cardiaca directa y aumento del

218 Seccir'm lJ Fúrmacos con acciones en las uniones sinópticas y I/cumefectoras

Efectos Adrenalina Noradrenalina

Volumen por contracción ++ ++

Arritmias ++++ ++++ debe, probablemente, a los cambios de la reactividad vas­

Arterial sistólica +++ +++

Circulación periférica a una acción vasodilatadora poderosa en los receptores {J2'

Resistencia periférica total ++

Capítulo 10 Catt'co/aminas. fármacos simpar�comiméticos y antagonistas de los receptores adrcnágio)\ 219

220 Srccirjn 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

tricos se han atribuido a isquemia miocárdica. Además, al igual

en el músculo liso de diferentes órganos y sistemas depen­ ticas de ansiedad.

como un incremento de la salida del mismo (cap. 65).

estriado, facilita la transmisión neuromuscular, sobre todo la que

222 S'ccciún 11 Fármucos con acciones en fas uniones sinápricus y !/('uroelectoras

gia subaracnoidea y hemiplejía incluso después de una

('apif¡do l O Catcco/aminas, júrmacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptorcs adrenágicos 223

(cap. 32). gro constante cuando se emplea noradrenalina es la reducción

radrenalina no causan vasodilatación ni disminuyen la pre­

tracelular, probablemente por venoconstricción poscapilar.

por incremento reflejo del tono vagal, con prolongación

del intervalo poR o sin ella. Se han observado también rit­

ventricular y fibrilación. La dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina) (cuadro 1O-!)

2 2 4 Sf'cci/m 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

renal (Higgins y Chemow, 1 987). profunda después de eliminación de feocromocitoma. Más

Otros efectos. Aunque existen receptores específicos de la

toencefálica (caps. 2, 1 2 Y 18).

El clorhidrato de dopamina se administra sólo por vía intrave­

luego se incrementa gradualmente hasta 20 a 50 ,uglkglmin o

Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones.

Toxicidad y efectos adversos. Son frecuentes palpitaciones,

El isoproterenol (isopropilarterenol, isopropilnoradrena­

Aplicaciones terapéuticas. El isoproterenol (clorhidrato de

medida por otros fármacos simpaticomiméticos (véase más

Acciones farmacológicas. En la figura \0-2 se ilustran

226 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroejixtoras

mo de 2 . 5 a 1 5 ,uglkg/min incrementa la contractilidad y el

to cardiaco, pero si la resistencia periférica total, lo cual

Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 227

receptores adrenérgicos se pueden comprender en términos de los efectos fisiológicos cono

A pesar de este trastorno funcional, los pacientes que han re

mentos relacionados, que se producen por fennentación, contie

Arritmias ++++ ++++ debe, probablemente, a los cambios de la reactividad vas

en el músculo liso de diferentes órganos y sistemas depen ticas de ansiedad.

radrenalina no causan vasodilatación ni disminuyen la pre

del intervalo poR o sin ella. Se han observado también rit

El clorhidrato de dopamina se administra sólo por vía intrave

El isoproterenol (isopropilarterenol, isopropilnoradrena

estimula la descarga de noradrenalina. Este fármaco se ha em

pertensiva que ocurre después de la administración paren

venosa la vasoconstricción transitoria que produce va se

Por otra parte, los datos obtenidos cuando se empleó [JH]c1o

t\ praclonidina horas y se metaboliza en grado extenso en hígado. Pueden re

se absorbe bien por vía oral y tiene un gran volumen de distribu

sanguíneo cerebral. El isómero 1 es levemente más poten

Diversos agentes simpaticomiméticos se emplean primordial

el desarrollo progresivo de desensibilizacÍón durante el trata

fármacos se ingieran de manera sostenida (Bray, 1993). Ade

ciones de importancia clínica particular incluyen contrac

ADRENERGICOS gulación de los efectos metabólicos. Estos efectos inclu

presión arterial. El tratamiento puede verse limitado por hipo

Toxicidad y efectos adversos. La hipotensión es el efecto ad

selectivo de los receptores a r-adrenérgicos. Sin embargo, las do

Indoramina. La indoram ina es un antagonista al-selectivo com

Tamsulosina. La tamsulosina (amsulosina, YM617) es un an

plasia prostática benigna (Kawabe y col., 1 990). No está apro

tos profundos cuando domina el control simpático del co