ANEMIA DE ORIGEN CENTRAL

Resumen

La anemia hypoproliferative resulta de la incapacidad de la médula ósea para producir un

número adecuado de glóbulos rojos. La lista de condiciones que causan anemia
hypoproliferative es larga, a partir de las etiologías comunes como deficiencia de hierro a
más diagnósticos de síndromes de insuficiencia de médula ósea constitucional. No hay
ningún algoritmo diagnóstico perfecto y datos clínicos pueden no siempre distinguir
claramente "normal" de "anormales", sin embargo, es importante para la práctica de los
clínicos reconozcan cada condición para que el tratamiento puede iniciarse
inmediatamente. Esta revisión describe enfoques diagnóstico anemia hypoproliferative
especialmente en síndromes de insuficiencia de médula ósea.

Introducción

Anemia de origen central o anemia hypoproliferative, ampliamente se refiere a la anemia

que resulta de la producción insuficiente de glóbulos rojos por la médula ósea. Anemia
hypoproliferative se caracteriza por un inadecuado baja de reticulocitos y se distingue de
la anemia secundaria a la pérdida de sangre o destrucción periférica de eritrocitos, que
son acompañados por reticulocitos elevados recuentos de una médula ósea respuesta
regenerativa. Tabla 1 muestra una clasificación de la anemia hypoproliferative. La
etiología más común en todo el mundo es la deficiencia de hierro, seguida de la anemia de
enfermedad crónica y la inflamación y la anemia de la enfermedad renal (la anemia de
trastornos crónicos se discute por Weiss en este tema).

Razonamiento clínico hacia un diagnóstico a menudo emplea por lo menos dos métodos:
patrón de reconocimiento o clínica gestalt y algoritmos que utilizan árboles de decisión
para diferenciar causas o asociaciones. Clínica gestalt puede describirse como el
reconocimiento de patrones de presentación de un paciente como un todo, y los médicos
lo usan para llegar rápidamente a una decisión clínica provisional. Por ejemplo, una
hemoglobina baja en una mujer joven no conoce problemas médicos excepto menorragia
y embarazo reciente "parece que la deficiencia de hierro", basado en una coherente
concepción de un paciente de la deficiencia de hierro típica. Mejora el reconocimiento de
patrones con experiencia clínica (2). Sin embargo, clínica gestalt está sujeta a sesgos y
errores, como en "pathdetermination", en la cual se ignoran características inconsistentes
o incompatibles al peligro del paciente. Paralelo al proceso del reconocimiento de patrón
es una revisión de una nonheuristic gama de didácticas, de las listas de los diagnósticos
diferenciales a los árboles de decisión y algoritmos formales, algunos ahora asistido por
computadora. Los diagnósticos diferenciales pueden ser dinámicamente modificados y
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acortados de manera eficiente incorporando sistemáticamente los datos clínicos
preliminares, así como clínica Gestalt.

Esta revisión pretende aportar información útil para la práctica de los médicos para refinar
tanto patrón reconocimiento y diferencial diagnóstico de anemia hypoproliferative,
particularmente de los síndromes de insuficiencia de médula ósea. Comenzamos con una
breve reseña de las consideraciones de diagnóstico general seguido por secciones
dedicadas a los síndromes de la falta de representante de la médula. Pathophysiologies
detalladas y tratamientos para síndromes de insuficiencia médula ósea específicos han
sido revisados recientemente y no se discuten en detalle aquí. Síndrome de
myelodysplastic (MDS), otra categoría importante de insuficiencia de la médula ósea, es
discutido por Santini en este tema.

ENFOQUE diagnóstico de ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA

historia y examinación física, una historia cuidadosa es fundamental para desarrollar una
visión tanto las causas de la anemia y el papel potencial de enfermedades concurrentes.
Antecedentes sugestivos de la pérdida de sangre deben sacados por preguntas específicas
pertinentes. Historia social debe revisarse, especialmente para la exposición a sustancias
tóxicas (exposición laboral, tabaquismo, alcohol, etc.) y el riesgo de la infección crónica
como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis y la tuberculosis.
Una historia dietética puede sugerir las deficiencias nutricionales son la causa dominante
de anemia hypoproliferative. Antecedentes familiares es importante, no sólo en pacientes
pediátricos, pero también en adultos, como algunas anemias hereditarias pueden
presentar tarde en la vida sin aparentes anomalías físicas, y un pedigree afectado puede
ser la única pista a un origen constitucional de las anormalidades de la sangre. Los
resultados físicos de la anemia son generalmente no específicas, tales como palidez y
soplos sistólicos. Sin embargo, un examen físico sistemático puede proporcionar pistas
valiosas a las etiologías subyacentes: anormalidades neurológicas en la deficiencia de
vitamina B12, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía en la enfermedad
lymphoproliferative, clavos en forma de cuchara (coiloniquia) y estomatitis angular en la
deficiencia de hierro y las anomalías físicas específicas asociadas con síndromes de
insuficiencia de médula ósea constitucional.

Laboratorio evaluación Considerable información está contenida en las pruebas de

laboratorio iniciales que llevaron a la detección de la anemia: hemograma completo (CBC)
con glóbulos blancos (WBC) diferencial, significa el volumen corpuscular medio (MCV) y el
conteo de reticulocitos. Pruebas de laboratorio más básicos se realizan según corresponda
dependiendo del contexto clínico: panel metabólico completo, lactato deshidrogenasa
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(LDH), haptoglobina, estudio de hierro, sangre oculta, vitamina B12, folato y tiroides
pruebas de función. Si hemoglobinopatías hereditarias se sospechan basada en origen
étnico y los antecedentes familiares, se deben realizar electroforesis de hemoglobina. La
presencia de las anomalías en otras líneas celulares hematopoyéticas alteran el
diagnóstico diferencial de la anemia hipoproliferativa, y la identificación del tamaño de los
glóbulos rojos también es útil (ver anemia microcítica, anemia macrocítica verde, en este
tema). Puede coexistir más de una etiología, dando lugar a una imagen mixta, por lo que
debe evitarse la dependencia excesiva en categorizaciones preliminares basadas en el
MCV y en otros resultados de prueba iniciales. El examen del frotis de sangre periférica
confirma los hallazgos de conteos automáticos (CBC) y puede revelar esquistocitos, células
en forma de lágrima, células diana, glóbulos rojos nucleados, así como cambios
morfológicos en glóbulos blancos y plaquetas.

El recuento de reticulocitos, un marcador de eritropoyesis efectiva, es la prueba de sangre

única más importante para distinguir la anemia hipoproliferativa de otras causas. El rango
de referencia para el recuento absoluto de reticulocitos (ARC) es típicamente de 20-90 K /
uL y puede variar de acuerdo con los métodos de medición. Cuando el recuento de
reticulocitos se informa como porcentaje de reticulocitos, el recuento absoluto de
reticulocitos se puede calcular multiplicando el porcentaje de reticulocitos por el número
de glóbulos rojos. Alternativamente, el ajuste para el grado de anemia se logra como el
porcentaje de reticulocitos corregido (= porcentaje de reticulocitos x hematocrito del
paciente [Hct] / Hct de referencia). La médula ósea estresada libera reticulocitos
prematuramente en la sangre periférica, donde permanecen en circulación, lo que se
conoce como el tiempo de maduración de los reticulocitos. El tiempo de maduración de
los reticulocitos es de aproximadamente 1 día para un Hct del 45%, 1.5 días para el Hct del
35%, 2 días para el Hct del 25% y 2.5 días para el Hct del 15%. El índice de reticulocitos
representa el tiempo de maduración y el grado de anemia, y se calcula como índice de
reticulocitos = porcentaje de reticulocitos corregido / tiempo de maduración de los
reticulocitos en sangre periférica en días. Un índice de reticulocitos mayor a 2-3 no es
consistente con el diagnóstico de anemia hipoproliferativa.

La interpretación de los niveles de vitamina B12 y folato puede ser difícil. Un nivel de
cobalamina en suero en ayunas de alrededor de 200 pg / ml se usa a menudo como un
límite normal inferior. Sin embargo, los pacientes con deficiencia verdadera de vitamina
B12 pueden presentar niveles más altos de cobalamina sérica, y se ha informado una
sensibilidad tan baja como 0,40 cuando se utiliza un nivel sérico de cobalamina <300 pg /
ml como umbral diagnóstico. Los niveles séricos totales de cobalamina también reflejan
pobremente los niveles metabólicamente activos de vitamina B12. Solo la cobalamina
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unida a transcobalamina II es biodisponible, y comprende solo aproximadamente el 20%
de la cobalamina sérica total, y la cobalamina sérica restante está ligada a la haptocorrina
y metabólicamente no disponible. Los cambios en el nivel de estas proteínas de unión a
cobalamina pueden afectar el nivel medido de cobalamina, por ejemplo, el nivel de
haptocorrina puede ser falsamente bajo en pacientes con múltiples mielomas, mientras
que en pacientes con enfermedad mieloproliferativa, los niveles de cobalamina en suero
informados pueden ser falsamente altos. Los niveles séricos de folato solo reflejan la
ingesta de folato en los últimos días, y un valor bajo (menos de aproximadamente 3 ng /
ml) no necesariamente indica una deficiencia más significativa a nivel del tejido. Los
niveles de folato en los glóbulos rojos reflejan mejor las reservas de folato durante los 3
meses anteriores a la prueba. Los niveles de ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína
(Hcy) miden la disponibilidad de vitaminas a nivel tisular y son indicadores más confiables
de deficiencias vitamínicas. En general, MMA está elevado solo en la deficiencia de
cobalamina, mientras que Hcy es menos específico y puede estar elevado tanto en
deficiencias de cobalamina y folato como en deficiencia de vitamina B6, hipotiroidismo,
terapia con metotrexato, terapia con fenitoína y en deficiencia de metilentetrahidrofolato
reductasa y otros factores genéticos defectos. Tanto MMA como Hcy pueden tener una
gran insuficiencia renal.

La elevación en los niveles plasmáticos de MMA y Hcy precede a la disminución de los

niveles plasmáticos de cobalamina y folato, respectivamente. La sensibilidad de una MMA
plasmática elevada es> 90% para detectar la deficiencia de vitamina B12 con
anormalidades hematológicas. Aunque las pruebas de MMA y Hcy son más caras que los
niveles de vitamina plasmáticos estándar, un análisis de costo-beneficio indicó que la
medición de MMA está justificada en pacientes con niveles de cobalamina en suero entre
80-120 pg / ml y 270-300 pg / ml. Si se sospechan anormalidades primarias de la médula
ósea o cuando el diagnóstico permanece incierto después de la evaluación inicial, examen
de médula ósea y más específico las pruebas hematológicas están indicadas para
confirmar la naturaleza hipoproliferativa de la médula ósea y para identificar otras
patologías subyacentes: leucemia, SMD, mieloma, linfoma, mielofibrosis o infiltración por
malignidad o granuloma. Debe obtenerse una biopsia central de tamaño y calidad
adecuados porque la celularidad de la médula ósea y los hallazgos patológicos pueden
variar según el sitio, y la patología subyacente puede estar distorsionada por el artefacto
de aplastamiento o el error de manejo. En los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), se
busca un tamaño mínimo del núcleo de la médula ósea de al menos 1,5 cm cuando se
considera el diagnóstico de falla de la médula ósea. Además, un aspirado de médula ósea
de buena calidad debe contener "espículas" o partículas de médula ósea identificables
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macroscópicamente. Una muestra de aspirado sin espículas puede indicar contaminación
por sangre periférica. En las siguientes secciones específicas de la enfermedad se
analizarán otros estudios hematológicos especializados, como la citometría de flujo, la
citogenética y los estudios moleculares.

ANEMIA HIPOPROLIFERATIVA COMO COMPONENTE DE LOS SÍNDROMES DE FALLO DE

LA MÉDULA ÓSEA

La posibilidad de síndromes de falla de la médula ósea aumenta una vez que otras
etiologías de la anemia hipoproliferativa ha sido excluida (Tabla 1, Figura 2). La citopenia
se puede limitar a un solo linaje o puede ser cualquier combinación de bicytopenia o
pancitopenia. La falla de la médula ósea puede ser constitucional o adquirida.

Anemia aislada: PRCA

La aplasia pura de glóbulos rojos (APCR) se caracteriza por anemia hipoproliferativa en

ausencia de anomalías en otros linajes hematopoyéticos. Los pacientes se presentan con
anemia sintomática. Independientemente de la clasificación, los pacientes con APCR
comparten los mismos signos característicos de sangre periférica y médula ósea de
anemia normocítica o macrocítica, reticulocitopenia profunda y células precursoras
eritroides de la médula severamente disminuidos. La edad en la presentación, los
antecedentes familiares y las anomalías físicas ayudan a distinguir la constitucional de
otras formas. La AINE congénita o la anemia de Diamond-Blackfan (DBA) se diagnostica al
nacer o dentro del primer año de vida en más del 90% de los casos, aunque hay informes
raros de presentación en la edad adulta. La PRCA en adultos se adquiere principalmente
en el contexto de infecciones subyacentes, enfermedades autoinmunes o tumores
malignos. Las formas autolimitadas de PRCA incluyen crisis aplásticas transitorias que
afectan a los pacientes con anemia hemolítica subyacente después de la infección aguda
por parvovirus y eritroblastopenia transitoria de la infancia que ocurre en niños por lo
demás normales desencadenados por infecciones virales aún no identificadas.

Anemia de Diamond-Blackfan (DBA).

La anemia congénita PRCA o Diamond-Blackfan (DBA) es causada por la haploinsuficiencia

de un gen de proteína ribosomal. Aproximadamente el 60% de los casos de DBA tienen
mutaciones identificables en los genes ribosomales, entre los cuales el RPS19 es más
comúnmente mutado, lo que representa aproximadamente una cuarta parte de los casos
de DBA. DBA se hereda con un patrón autosómico dominante, pero la penetrancia y el
fenotipo son variables. La gravedad del DBA varía desde las complicaciones en el útero
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hasta los primeros síntomas de anemia más adelante en la vida. Treinta a 40% de los
pacientes con DBA tienen anomalías físicas congénitas; las anormalidades craneofaciales
son más comunes y se observan en aproximadamente la mitad de los pacientes, seguidas
de las anomalías esqueléticas (comúnmente malformación de los pulgares y las
extremidades superiores), genitourinarias y cardíacas. La adenosina desaminasa de
eritrocitos (eADA) y la expresión de hemoglobina F son clásicamente aumentadas. La
secuenciación genética de las mutaciones conocidas del gen ribosomal está disponible
comercialmente, y un resultado positivo respalda el diagnóstico de DBA. El cribado de la
anemia de Fanconi con análisis de ruptura cromosómica y la exclusión de otros síndromes
de insuficiencia de médula ósea constitucional se deben considerar.
Los corticoesteroides, típicamente prednisona a la dosis inicial de 2 mg / kg / día, son los
base del tratamiento para DBA, con una tasa de respuesta inicial de aproximadamente
80%. Una vez que se logra una respuesta adecuada, los esteroides disminuyen
lentamente. Sin embargo, la recaída es frecuente y no hay datos suficientes para respaldar
cualquier programa específico de reducción de esteroides. Dado que se espera una
respuesta dentro de las primeras semanas, los corticoides deben suspenderse para los
que no responden después de un máximo de cuatro semanas de administración.
El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es la única
opción de tratamiento curativo para DBA, con una supervivencia global a 5 años de
aproximadamente 70% para el trasplante de donantes hermanos emparejados. El
resultado del HSCT de donante alternativo ha mejorado sustancialmente en la última
década. Independientemente del tratamiento previo, una quinta parte de los pacientes en
el registro de DBA lograron la remisión, definida como un nivel adecuado de hemoglobina
mantenido durante 6 meses o más sin ningún tratamiento. La supervivencia actuarial
general es aproximadamente del 75% a los 40 años de edad.

Crisis aplástica transitoria y eritroblastopenia transitoria de la infancia.

La presentación con empeoramiento agudo de la anemia en niños con anemia hemolítica
subyacente debe despertar la preocupación por la crisis aplástica transitoria (infección
aguda por parvovirus B19), mientras que la aparición repentina de anemia severa en niños
previamente sanos apunta hacia una eritroblastopenia transitoria de la infancia (sin
etiología infecciosa conocida). La anemia en los niños puede tener diferentes
manifestaciones en comparación con los adultos, como la falta de crecimiento, falta de
apetito o apatía. La crisis aplástica transitoria se resuelve espontáneamente dentro de 1 a
2 semanas de infección, con la aparición de anticuerpos neutralizantes contra el
parvovirus B19. Por el contrario, puede llevar de semanas a meses antes de la resolución
de la eritroblastopenia transitoria de la infancia. Además de la reticulocitosis, los números
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de hemoglobina, glóbulos blancos y plaquetas pueden aumentar temporalmente a valores
más altos que los normales durante el proceso de recuperación de la médula ósea.
La PRCA adquirida por PRCA adquirida se desarrolla predominantemente en adultos, y es
causada por la inhibición mediada por anticuerpos y / o células de la eritropoyesis. La
evaluación de las posibles causas y las condiciones concurrentes asociadas es importante.

La APCR adquirida se asocia fisiopatológica y clínicamente con enfermedades

autoinmunes y tumores malignos (como la leucemia linfocítica crónica [LLC], la leucemia
linfocítica granular granular [leucemia LGL] y el timoma). Otras causas de PCRA adquirida
son la infección persistente por parvovirus B19 en el contexto de inmunodeficiencia
subyacente (como síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA], receptores
inmunosupresores), anticuerpos antieritropoyetina secundarios a la administración de
eritropoyetina humana recombinante, embarazo y trasplante de células madre
hematopoyéticas ABO no coincidentes . Existen numerosos medicamentos y otras
afecciones asociadas con la APCR, pero la relación de causalidad está menos establecida.
La PRCA adquirida secundaria a la infección persistente por parvovirus B19 se trata
eficazmente con infusión de inmunoglobulina. Para la PRCA adquirida mediada por
mecanismos inmunitarios, se emplean diversas terapias inmunosupresoras.
Históricamente, los corticosteroides fueron el primer tratamiento de elección, con tasas
de respuesta de aproximadamente 40%. Sin embargo, las recaídas ocurrieron con
frecuencia durante el estrechamiento de los esteroides, y las complicaciones del
tratamiento con esteroides a largo plazo se volvieron problemáticas. Más recientemente,
se ha recomendado la ciclosporina (CsA) como la primera opción de tratamiento, y la tasa
de respuesta a la monoterapia con CsA es de aproximadamente 70-80%. Las recaídas
también son frecuentes después de la interrupción de CsA, y el período libre de recaída
informado después de la interrupción es de 10 meses (rango de 1,5 a 40 meses). Los
medicamentos citotóxicos generalmente se reservan para la enfermedad refractaria a CsA
o para pacientes con contraindicaciones para CsA.
La ciclofosfamida puede ofrecer una mejor respuesta que la CsA para la APCR asociada a la
leucemia LGL.
Varios informes han demostrado que algunos pacientes con APCR refractaria con o sin
enfermedad linfoproliferativa subyacente puede tratarse con éxito con alemtuzumab, un
anticuerpo monoclonal anti-CD52.
Otras opciones de tratamiento incluyen globulina antitimocítica (ATG) y rituximab. Para la
APCR relacionada con el timoma, la tasa de respuesta hematológica después de la
timectomía es, en el mejor de los casos, del 25-30%. La APCR asociada al timoma
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responde a monoterapia con CsA o regímenes que contienen CsA. El TCMH de hermanos
emparejados se ha realizado con éxito para casos refractarios.

La anemia como componente de la bitopenia o pancitopenia Anemia aplásica adquirida: la

definición de anemia aplásica (AA) es un recuento sanguíneo reducido y una médula ósea
hipocelular reemplazada por grasa. La radiación, la exposición a sustancias químicas
(benceno), las drogas, las infecciones y el embarazo se han relacionado históricamente
con el desarrollo de la anemia aplásica. Sin embargo, a menudo es difícil distinguir la
asociación de la causalidad, y la mayoría de los casos de AA adquiridos siguen siendo
idiopáticos. Los mecanismos inmunológicos parecen ser responsables de la deficiencia
severa de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC), que se infiere del éxito
de la terapia inmunosupresora (IST) en la mayoría de los pacientes. Los estudios de
laboratorio de investigación también respaldan los procesos inmunes subyacentes,
incluida la demostración de expansión de células T citotóxicas que expresan citoquinas
tipo 1 y subsiguiente supresión de médula, deficiencia reguladora de células T, mutaciones
adquiridas en STAT3 y células T citotóxicas clonales en un subconjunto de AA, y modelos
animales.
Los síntomas debidos a anemia y trombocitopenia (típicamente hemorragia mucocutánea,
petequias y menorragia) son las razones más comunes para que los pacientes busquen
atención médica, mientras que la infección es una presentación inicial poco común incluso
en el contexto de anemia aplásica severa (AAS). SAA se ha definido como una médula
hipocelular para la edad y al menos dos de los siguientes criterios: recuento absoluto de
neutrófilos <500 / uL, recuento absoluto de reticulocitos <60,000 / uL (o recuento de
reticulocitos corregidos (CRC) <1%) y recuento de plaquetas <20,000 / uL (3, 79). Más del
40% de los pacientes con AA no grave no se presenta ningún síntoma, pero la
pancitopenia empeora con el tiempo en el rango grave en aproximadamente la mitad de
estos casos. La médula ósea es hipocelular sin displasia manifiesta un aumento de blastos
u otra evidencia de MDS y leucemia. La presentación clínica inicial y la morfología de la
médula ósea de los MDS hipocelulares pueden ser similares a las de la anemia aplásica, y
la distinción entre estas dos entidades puede ser difícil. Se pueden observar cambios
moderados en los niveles de leucocitos y diseritropoyéticos en los glóbulos rojos en AA,
pero los hallazgos displásicos en los megacariocitos (especialmente los megacariocitos
pequeños y mononucleares) favorecen el diagnóstico de SMD. La cuantificación de las
células CD34 también puede ayudar a distinguir las dos condiciones: bajos porcentajes de
células CD34 (<0.5%) están asociadas con AA y una mayor CD34 (> = 1%) puede ser
indicativa de MDS hipocelular. Los resultados anormales de la citogenética no excluyen
automáticamente a AA a menos que las anomalías sean definitorias de MDS. Para algunos
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especialistas, las anomalías trisomía 8, trisomía 6 y trisomía 15 se aceptan en los casos de
AA en el momento de la presentación, pero la relevancia clínica de estas anomalías sigue
siendo controversia. Por protocolo en NIH, excluimos pacientes con anomalías
citogenéticas de ensayos clínicos de AA. Los pacientes con AA pueden obtener nuevas
anormalidades citogenéticas con el tiempo, y anomalías específicas de alto riesgo
(especialmente la pérdida del cromosoma 7) se asocian con la progresión a MDS o
leucemia.
La superposición de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) con AA es común e
identifica en aproximadamente el 50% de los casos (el síndrome de AA / HPN). Se debe
realizar una citometría de flujo de la superficie de las células sanguíneas periféricas para la
expansión de las proteínas ancladas con glicofosfoinositol (GPI) para identificar y
cuantificar un clon de HPN. Si la presencia del clon PNH es un indicador pronóstico de una
mejor respuesta a IST no está resuelto. Nuestro análisis retrospectivo de más de 200 casos
de AA sugirió que las medidas específicas para abordar la HPN clínica rara vez se requerían
(<5% de la cohorte). Los pacientes sin un clon de HPN en la presentación generalmente no
desarrollan un clon después de IST, y los clones pueden desaparecer con el tiempo en
algunos casos. Los signos y síntomas clínicos de HPN, como hemólisis o trombosis, rara vez
se observaron entre los pacientes con síndrome de AA / HPN que se sometieron a IST a
menos que persistiera un clon grande (> 50%). Independientemente del tamaño de la
clonación HPN en la presentación, el tratamiento inicial debe ser la inmunosupresión o el
trasplante para tratar la insuficiencia medular subyacente

El tratamiento definitivo debe iniciarse rápidamente en caso de anemia aplásica grave

(SAA) para evitar el riesgo de complicaciones infecciosas graves y de otro tipo. Los
pacientes con AA no grave se pueden controlar, especialmente cuando no requieren
transfusión, porque se desconoce si el tratamiento definitivo tiene un beneficio a largo
plazo para la pancitopenia más leve. El tratamiento definitivo para SAA es HSCT o IST. El
TCMH es una opción curativa, y se prefiere el TCMH para pacientes más jóvenes (por
ejemplo, <40 años) con un donante hermano compatible con el antígeno leucocitario
humano (HLA). Los riesgos de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), la
morbilidad relacionada y la mortalidad aumentan con la edad. El trasplante de donante
emparentado por adelantado en niños tiene un resultado excelente, y la supervivencia
general a 3 años y la supervivencia libre de eventos a 3 años son ambos alrededor del
90%. En SAA, la médula ósea es la fuente de células madre preferida porque el trasplante
de células madre de sangre periférica (PBSCT) se asocia con un mayor riesgo de GVHD
crónica y mortalidad. El resultado del trasplante de donantes no emparentados (MUD) ha
estado mejorando, y el trasplante de MUD se recomienda para pacientes más jóvenes que
no tienen un hermano compatible y no ha superado la IST, pero generalmente no como
terapia de primera línea. IST es la terapia inicial para la mayoría de los pacientes cuando el
HSCT no es una opción viable debido a la falta de donantes adecuados, edad o
comorbilidades. La combinación de la globulina antitimocítica (ATG) y ciclosporina (CsA)
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es estándar, con una tasa de respuesta del 60-70% y en general la supervivencia a largo
plazo comparable a HSCT. ARC basal y el recuento de linfocito absoluto (ALC) tiene
implicaciones y posibles pronósticos: pacientes con un ARC inicial más alto (≥ 25K / uL)
y ALC (≥ 1000 / uL) tienen una mejor respuesta a IST y una mejor supervivencia en
comparación con menor grupo ARC / ALC basal (tasa de respuesta a IST a los 6 meses, 83%
vs. 41% [p <0.001], y una supervivencia del año, 92% contra 53% [p <0.001]).

Recientemente, un medicamento mimético de trombopoyetina oral, el trombopag, fue

aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA)
para el tratamiento de SAA. En SAA refractario, la monoterapia con el trombopag
proporcionó respuestas hematológicas en al menos un linaje en casi la mitad de los
pacientes del estudio a las 12 semanas, con muchos logrando varios linajes hematológicos
y mejoras de acuerdo a la independencia de transfusión. Un seguimiento a largo plazo de
la corte de estudio reveló que las mejoras se mantuvieron incluso después de la
interrupción del trombopag. Actualmente, los ensayos clínicos en curso en el NIH están
probando la eficacia y la seguridad del trombopag en combinación con IST estándar como
terapia inicial. El trombopag es generalmente bien tolerado con efectos secundarios
mínimos, pero efectos a largo plazo del tratamiento, incluyendo evolución clonal, aún no
se han determinado. Los estudios no controlados han demostrado que los andrógenos
proporcionan recuperaciones hematológicas sostenidas y beneficio de supervivencia en
algunos pacientes.

Síndromes estereotípicos constitutivos de insuficiencia medular ósea que se presentan

en los Adultos

Los hallazgos de médula ósea de síndromes constitucionales son idénticos a los adquiridos
con AA. Aproximadamente el 30% de las fallas en la médula ósea pediátrica están
compuestas de (o heredados) síndromes. Algunos síndromes de insuficiencia medulares
de la médula ósea pueden estar presente en la edad adulta, incluso sin historia familiar
sugestiva. Cuando la médula ósea se sospechan síndromes de fracaso, es importante
excluir las condiciones constitucionales en la configuración apropiada porque tiene
importantes implicaciones terapéuticas.

Anemia de Fanconi: Anemia de Fanconi (AF), la médula ósea constitucional más común del
síndrome de fracaso, se hereda de manera autosómica recesiva o ligada a X. Existen al
menos 16 genes FA conocidos, que codifican proteínas esenciales para la reparación del
ADN y estabilidad genómica. FA se asocia con una predisposición tanto para
hematológicos como malignidades sólidas. La falla de la médula ósea es la primera
presentación hematopoyética más común de FA. Clásicamente, FA se asocia con
anomalías físicas congénitas, como hiperpigmentación de la piel, baja estatura, anomalías
de las extremidades superiores, cambios esqueléticos, hipogonadismo, malformación
renal y rasgos faciales característicos. Sin embargo, las manifestaciones de FA son
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heterogéneas, y hasta un tercio de los pacientes carecen de estas características y factores
físicos. La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 6.5 años, pero varía
ampliamente de 0 a 49 años. La incidencia acumulada de falla de la médula ósea,
neoplasmas hematológicos y no hematológicos se informa que los neoplasmas a los 40
años de edad son del 90%, 33% y 28% respectivamente. Por lo tanto, es razonable
detectar FA en pacientes que presentan síndromes de insuficiencia de la médula ósea
hasta por lo menos 40 años de edad, incluso en ausencia de una historia familiar sugestiva
o anomalías físicas.
El aumento de la rotura cromosómica de las células sanguíneas periféricas después de la
exposición a los agentes reticulantes de ADN, diepoxibutano (DEB) o mitomicina C (MMC),
es diagnóstico de AF. Ocasionalmente, cuando los resultados en células sanguíneas
periféricas son normales y existe una alta sospecha clínica de FA, se realiza un análisis de
rotura cromosómica de fibroblastos de piel cultivados. La distinción entre los AA
adquiridos y los FA tiene implicaciones clínicas importantes: el TCMH es el único
tratamiento curativo y el TIE es inútil para la FA. Debido a la sensibilidad a los daños en el
ADN inherentes a FA, los regímenes de HSCT requieren modificación y vigilancia vigilante
para tumores malignos es importante. Además, es necesaria una evaluación genética de
los miembros de la familia antes de considerarlos como posibles donantes de células
madre y para el asesoramiento genético.

Enfermedades de los telómeros: Disqueratosis congénita en niños y telomiopatías en

adultos:

La disqueratosis congénita es otro ejemplo clásico de insuficiencia de la médula ósea

constitucional que generalmente se manifiesta temprano en la vida. La disqueratosis
congénita comparte algunas características clínicas con FA, incluido el desarrollo
temprano de la falla de la médula ósea, las anomalías físicas asociadas y la predisposición
a los cánceres. La tríada mucocutánea clásica es la hiperpigmentación cutánea desigual,
las uñas distróficas y la leucoplaquia oral. Los cambios en la piel y las uñas generalmente
se presentan durante la primera década de la vida. Aunque las manifestaciones
mucocutáneas son altamente prevalentes, la tríada mucocutánea completa se observa en
menos de la mitad de los pacientes. La insuficiencia de la médula ósea se desarrolla en la
tercera década de la vida (mediana de edad de inicio 8 años), y es la principal causa de
mortalidad. La disqueratosis congénita ligada a X clásica está causada por mutaciones en
el gen DKC1. DKC1 codifica una proteína llamada disquerina, que es una parte del
complejo de reparación de telómeros (o telomerasa), y la pérdida de su función
desestabiliza el complejo, lo que lleva a la incapacidad de las células para mantener los
telómeros. El complejo de reparación de los telómeros funciona para mantener los
telómeros en las células con alta capacidad de replicación, como las células madre
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hematopoyéticas, evitando la erosión cromosómica, la senescencia celular y la
inestabilidad genómica. Las mutaciones de los genes que codifican componentes de la
telomerasa dan como resultado un desgaste acelerado de los telómeros y una longitud de
los telómeros muy corta. Los estudios genéticos en pedigríes con patrones autosómicos
dominantes y recesivos han revelado mutaciones genéticas en varios componentes del
complejo de reparación de telómeros o shelterina (el complejo de protección de
telómeros), incluyendo TERC (una plantilla de ARN para la telomerasa, TERT (un reverso
transcriptasa) y, con mucha menos frecuencia, NOP10, NHP2 y TINF2.

La distinción entre formas constitucionales y adquiridas de anemia aplástica se ve

difuminada por los avances recientes en la comprensión de la biología de los telómeros y
su papel en las funciones de las células madre hematopoyéticas. Algunos casos de anemia
aplásica adquirida en adultos sin anomalías físicas asociadas o una historia familiar
sugestiva tienen mutaciones TERC y TERT. Además de la falla de la médula ósea, las
telomeropatías causan fibrosis pulmonar y enfermedades hepáticas como la cirrosis
criptogénica y la hipertensión portal. El encanecimiento prematuro del cabello es una
característica de las telomeropatías y una pista útil en la clínica. Las mutaciones TERC y
TERT tienen penetrancia muy variable, y se consideran factores de riesgo genéticos que
modifican la susceptibilidad del huésped a los insultos ambientales en lugar de la genética
determinantes de la insuficiencia orgánica. Por ejemplo, fumar parece acelerar la
progresión de la fibrosis pulmonar en pacientes que se sabe que tienen mutaciones TERT.

El contenido promedio de telómeros cromosómicos en leucocitos de sangre periférica se

puede medir con ensayos comerciales, como FISH de flujo estandarizado (hibridación in
situ fluorescente con sondas marcadas de repeticiones teloméricas medidas por
citometría de flujo) y amplificación cuantitativa de reacción en cadena de polimerasa
(qPCR) para ADN de telómero ( Figura 4). Los resultados deben ajustarse por edad, porque
la longitud de los telómeros normalmente disminuye a lo largo de la vida en individuos
sanos. La longitud de los telómeros de los linfocitos totales por debajo del primer percentil
para la edad apoya fuertemente el diagnóstico de la enfermedad de los telómeros con alta
sensibilidad y especificidad, mientras que el contenido de los telómeros en los leucocitos
totales es menos específico. Sin embargo, la longitud de los telómeros por encima del
primer percentil no excluye el diagnóstico, ya que algunos pacientes con mutaciones
confirmadas en los genes de la telomerasa pueden tener una longitud normal del
telómero. Los pacientes con otros síndromes de falla de médula ósea heredados (por
ejemplo, FA, DBA y síndrome de Shwachman-Diamond) así como pacientes con AA
adquirido sin mutaciones identificables también pueden tener telómeros cortos.
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El único tratamiento potencialmente curable es el TCMH, pero algunos pacientes
responden a terapias inmunosupresoras como en el AA adquirido. Al igual que en AF, se
debe confirmar que los miembros de la familia carecen de mutaciones antes de que
puedan servir como donantes. El trasplante con régimen de acondicionamiento de
intensidad reducida se ha realizado con éxito para pacientes con disqueratosis congénita.
Los andrógenos aumentan la expresión del gen TERT y la actividad enzimática de la
telomerasa y mejoran los hallazgos hematológicos en aproximadamente la mitad de los
pacientes deficiencia de GATA2: la haploinsuficiencia del factor de transcripción
hematopoyético GATA2 da como resultado una gama de síndromes hematológicos. La
deficiencia de GATA2 puede ser esporádica o hereditaria en un patrón autosómico
dominante. La mayoría de las mutaciones ocurren en el segundo dominio del dedo de zinc
o en un elemento intensificador intrónico conservado de GATA2, pero los pacientes
también pueden tener expresión unialélica de GATA2 sin una mutación identificable. La
deficiencia de GATA2 causa MDS / AML familiar, monocitopenia e infección
micobacteriana (síndrome monoMAC), células dendríticas, mieloide y linfopenia de células
NK (DCML), síndrome de Emberger (linfedema y MDS), Síndromes idiopáticos de
insuficiencia de médula ósea y anemia aplástica. Las características clínicas no
hematológicas incluyen susceptibilidad a micobacterias no tuberculosas (NTM) y virus del
papiloma humano (HPV), verrugas, paniculitis, eritema nodoso, linfedema, complicaciones
pulmonares (incluyendo proteinosis alveolar, que es extremadamente rara en poblaciones
generales) y pérdida auditiva neurosensorial. La frecuencia de las mutaciones GATA2 en
los síndromes de insuficiencia de la médula ósea no está bien establecida. En una cohorte
de NIH con un diagnóstico confirmado de anemia aplásica adquirida, se identificaron
mutaciones GATA2 en aproximadamente el 5% de los pacientes. La historia natural de la
falla de la médula ósea asociada con mutaciones GATA2 puede ser atípica: las Figuras 5A-
G muestran los hallazgos de sangre periférica y médula ósea de un paciente que
inicialmente presentó pancitopenia y hallazgos de médula consistentes con AA, que
evolucionó rápidamente a AML con cambios mielodisplásicos dentro de dos años.

Al igual que en otros síndromes constitucionales de la insuficiencia de la médula ósea, la

identificación de las mutaciones GATA2 tiene implicaciones clínicas, especialmente para la
detección de donantes familiares por la misma defectos genéticos y para reconocer un
mayor riesgo de disfunción multiorgánica asociada con las mutaciones. La citometría de
flujo de sangre periférica y médula ósea puede distinguir la deficiencia de GATA2 de la AA
idiopática: la deficiencia de GATA2 se asocia con un número desproporcionadamente
reducido de monocitos, células B y células NK de sangre periférica. La médula ósea de
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pacientes con deficiencia de GATA2 también se caracteriza por monocitos marcadamente
reducidos, células B y células NK, así como por la ausencia de hematogones.

ANEMIA MIELOPTÍSICA

La anemia mieloptísica es un término amplio y antiguo que se utiliza para describir la

anemia hipoproliferativa resultante de la fibrosis de la médula ósea y la infiltración de
tejidos anormales. La anemia mielofitica puede ser una manifestación de mielofibrosis
primaria o fibrosis secundaria a otras afecciones (tabla 1). La mielofibrosis primaria (PMF)
es una enfermedad mieloproliferativa clonal, caracterizada por fibrosis de la médula ósea,
hepatoesplenomegalia, hematopoyesis extramedular, eritropoyesis ineficaz y expresiones
anormales de citocinas. El PMF se clasifica como una de las neoplasias mieloproliferativas
(MPN), junto con la policitemia vera (PV) y la trombocitemia esencial (ET). Los pacientes
comúnmente presentan síntomas constitucionales como fiebre, sudores nocturnos, fatiga,
pérdida de peso, prurito, dolor en los huesos y síntomas relacionados con la
hematopoyesis extramedular (malestar o dolor por esplenomegalia, saciedad precoz). En
raras ocasiones, el sangrado o la trombosis pueden ser el síntoma principal. Alrededor de
un cuarto de los pacientes son asintomáticos. Las mutaciones de Janus kinasa (JAK) 2 (más
comúnmente V617F) se observan en aproximadamente el 60% de los pacientes con FMP o
MF posterior a la ET, y son más prevalentes entre los pacientes con FR post PV (95%).

Los procesos secundarios deben ser excluidos antes de hacer el diagnóstico de

mielofibrosis primaria. Otros trastornos hematológicos que pueden acompañarse de
fibrosis de la médula ósea incluyen mieloma múltiple, linfomas, leucemia de células
pilosas, AML, mastocitosis y muchos otros. La mielofibrosis reactiva puede ocurrir debido
a cánceres metastásicos infiltrantes (especialmente mama, pulmón y próstata), infección
micobacteriana diseminada o infección con otros organismos. La mielofibrosis se ha
asociado con enfermedades autoinmunes, enfermedades granulomatosas como
sarcoidosis y afecciones relacionadas con el metabolismo óseo, como osteodistrofia renal,
hipo e hiperparatiroidismo, deficiencia de vitamina D y enfermedad de Paget.

El frotis de sangre periférica muestra glóbulos rojos en forma de lágrima con

características leucocitoblastásicas, caracterizados por la aparición de células mieloides
inmaduras y eritrocitos nucleados. La aspiración de médula ósea es a menudo difícil y un
"golpe seco" en más de la mitad de los casos. El tratamiento y el pronóstico dependen de
la etiología de la mielofibrosis. Las causas tratables deben ser reconocidas, ya que abordar
el trastorno primario, como infección o enfermedad autoinmune, puede mejorar la
fibrosis de la médula. La elección del tratamiento para la mielofibrosis primaria se
determina de una manera adaptativa al riesgo. La mayoría de los expertos acuerdan un
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enfoque de "esperar y ver" o un enfoque guiado por síntomas para la enfermedad de bajo
riesgo

TRANSFUSIÓN Y ATENCIÓN DE APOYO

En todos los síndromes de insuficiencia de la médula ósea, la transfusión adecuada de

productos sanguíneos es importante para corregir los síntomas asociados y prevenir la
disfunción orgánica. En general, se proporcionan transfusiones de glóbulos rojos para
mantener una concentración de hemoglobina superior a 7 g / dl (superior a 9 g / dl en
pacientes con cardiopatía isquémica). La transfusión de plaquetas para mantener un
conteo de 10 K / uL es una rutina para evitar la hemorragia severa espontánea en
pacientes estables. Todos los productos de glóbulos rojos y plaquetas deben reducirse
leucorreducientemente para minimizar el riesgo de aloinmunización de HLA y la
refractariedad transfusional resultante, lo cual es problemático para el apoyo
transfusional a largo plazo. La aloinmunización con HLA puede limitar la disponibilidad de
donantes adecuados y tener un impacto negativo en los resultados del trasplante. La
leucoreducción de los productos sanguíneos también disminuye el riesgo de reacción
transfusional febril y transmisión de citomegalovirus (CMV) relacionada con la transfusión.
Pacientes con inmunocompromiso profundo, especialmente los receptores de TCMH,
están en riesgo de la complicación letal de la EICH asociada a transfusión. El riesgo de
GVHD asociada a la transfusión se puede eliminar mediante la irradiación de productos
sanguíneos, aunque no se prueba la necesidad de irradiar productos sanguíneos en el SAA
no complicado. El uso de GCSF o eritropoyetina generalmente es ineficaz en la anemia
aplásica severa. En pacientes con neutropenia grave (ANC <500 / uL), es importante
evaluar y tratar con prontitud la posible infección con antibióticos empíricos de amplio
espectro. Los pacientes que han recibido una cantidad importante de transfusiones de
glóbulos rojos desarrollan una disfunción orgánica secundaria a la sobrecarga de hierro
asociada a la transfusión. Los regímenes efectivos de quelación de hierro están
disponibles tanto por vía parenteral (deferoxamina) como por vía oral (deferasirox). El
consenso de expertos ha propuesto iniciar la terapia de quelación cuando la
concentración de hierro hepático alcanza 6 7 mg / g, peso seco, o cuando el paciente ha
recibido aproximadamente 100-300 ml / kg de transfusiones. Como marcador sustituto, se
usa un nivel de ferritina sérica de 1000-1500 ug / l como corte para comenzar la quelación
con hierro, aunque los niveles séricos de ferritina pueden reflejar de manera no confiable
la carga total de hierro. Otros parámetros de las reservas de hierro, como las imágenes de
resonancia magnética T2 y T2 *, también pueden aplicarse clínicamente

CONCLUSIÓN
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Los síndromes de insuficiencia de médula ósea comprenden una minoría de anemia
hipoproliferativa en la práctica clínica, no solo para los internistas generales sino también
para el hematólogo en ejercicio. Sin embargo, es importante que los médicos reconozcan
los síndromes de insuficiencia de la médula ósea y remitan a los pacientes a un
especialista, porque el tratamiento oportuno y óptimo puede afectar el pronóstico. Como
se presentó brevemente en esta revisión, los avances recientes en la comprensión de la
fisiopatología nos han proporcionado información sobre los mecanismos de la
enfermedad mediados por el sistema inmune, el mantenimiento de la hematopoyesis y la
predisposición al cáncer. La investigación clínica y de laboratorio adicional debería mejorar
la práctica clínica y brindar oportunidades para abordar cuestiones científicas
fundamentales
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Figura 1.
Enfoque de diagnóstico de la anemia hipoproliferativa. ARC: recuento absoluto de reticulocitos. RHODE
ISLAND: índice de reticulocitos. AA: anemia aplástica. CKD: enfermedad renal crónica. MDS:
mielodisplásico síndrome. MMA: ácido metilmalónico. LDH: lactato deshidrogenasa
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Clasificación de anemia hipoproliferativa

Deficiencia nutricional
 Hierro
 Vitamina B12
 ácido fólico
Anemia de enfermedad crónica e inflamación
Anemia de enfermedad renal
Exposición a toxinas y drogas
 Alcohol
 Drogas
Anormalidades endocrinas
 Hipotiroidismo
 Hipertiroidismo
 Panhipopituitarismo
 Hiperparatiroidismo primario o secundario
 Deficiencia androgénica (hombres)
Linfohistiocitosis hemofagocítica
Secundario a neoplasias hematológicas
 Leucemia
 Linfoma
 Mieloma múltiple
 Síndrome mielodisplásico
 Neoplasias mieloproliferativas
Síndromes de insuficiencia de médula ósea
Anemia mielocítica
 Cáncer metastacico
 Neoplasias malignas hematológicas
 Infecciones
 Enfermedades autoinmunes
 Enfermedades granulomatosas
 Osteodistrofia renal
 Hipo e hiperparatiroidismo