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com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología

Síndrome hemolítico urémico atípico

S. Rodríguez de Córdoba, T. Montes
Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC) y Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras. Madrid

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65

doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10907

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO en la Unión Europea. Numerosos estudios llevados a cabo en

los últimos años han establecido que el SHUa posee un claro
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es un trastorno de la componente genético, y que se asocia con frecuencia con mu-
microvasculatura, clínicamente definido por anemia hemolí- taciones y polimorfismos en genes que codifican proteínas del
tica microangiopática (negativa en el test de Coombs) y trom- sistema del complemento.
bocitopenia, que afecta preferentemente a los riñones, y que
se manifiesta con hematuria, oligoanuria y fracaso renal1,2. El
daño endotelial en la microvasculatura glomerular parece ser ACTIVACIÓN Y REGULACIÓN DEL SISTEMA
el primer episodio en la patogenia del SHU. Este daño se pone DEL COMPLEMENTO
de manifiesto por el engrosamiento de la pared vascular, la in-
flamación del endotelio y su desprendimiento de la membrana El sistema del complemento resulta esencial en la defensa fren-
basal glomerular. El daño endotelial dispara una cascada de te a las infecciones por microorganismos, en el procesamiento
acontecimientos que dan como resultado la formación de mi- de complejos inmunes, en la respuesta de anticuerpos y en la
crotrombos de plaquetas y fibrina, que ocluyen las arteriolas y eliminación de restos apoptóticos. Consta de numerosas proteí-
los capilares renales. La generación de esquistocitos (fragmen- nas en el plasma y asociadas con las membranas celulares, que
tos celulares) a causa de la rotura de los eritrocitos que atra- se organizan en tres vías de activación: la vía clásica, la vía de las
viesan esta microvasculatura parcialmente ocluida es caracte- lectinas y la vía alternativa (figura 1). La activación del sistema
rística del SHU3. Tradicionalmente, pueden distinguirse dos del complemento por cualquiera de las tres vías conduce a la
formas de SHU. La forma más frecuente (en el 90% de los ca- formación de complejos multiproteicos inestables con actividad
sos) se denomina SHU clásico o típico y se asocia con diarrea proteasa que se denominan C3-convertasas. Tanto la C3-con-
provocada por infección por Escherichia coli, productor de la vertasa generada por la vía clásica o por la vía de las lectinas (de-
toxina Shiga (STEC), capaz de unirse a receptores Gb3 (globo- nominada C4b2a), como la C3-convertasa generada por la vía
triaosilceramida) de la superficie de las células endoteliales y alternativa (denominada C3bBb), escinden la proteína C3 gene-
provocar la destrucción de éstas de forma directa o a través de rando C3b, una molécula que es capaz de unirse covalentemen-
la activación de mecanismos inflamatorios y procoagulantes4,5. te a las superficies responsables de la activación del complemen-
La mayoría de los pacientes con SHU-típico evolucionan satis- to (patógenos, restos celulares, etc.). El depósito de C3b sobre
factoriamente al cabo de 2-3 semanas, si bien un 10% evolu- estas estructuras facilita su posterior fagocitosis por células poli-
cionan hacia enfermedad renal crónica y un 25% desarrollan morfonucleares y macrófagos, e inicia el ensamblaje del com-
secuelas renales permanentes2. plejo de ataque a la membrana que lleva a la lisis celular. El C3b
que se genera por la acción de las C3-convertasas puede formar
El 10% de casos restantes presentan el SHUa, enfermedad más C3-convertasa, produciéndose así una amplificacion expo-
rara, no asociada con diarrea y de peor pronóstico. La mayoría nencial de la activación inicial6 (figura 1).
de los pacientes presentan recurrencias y más de un 50% desa-
rrollan una insuficiencia renal terminal (IRT). Esta forma atípica El C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a
de SHU tiene una incidencia de aproximadamente 2 casos por tejidos y componentes celulares propios. Para evitar que cuan-
millón de habitantes y año, y una prevalencia de 1/105 niños do se active el complemento éste se consuma totalmente y
para que, además, la activación del complemento no dañe te-
jidos y componentes celulares propios, existe un conjunto nu-
meroso de proteínas que regulan su activación (figura 1). Un
Correspondencia: Santiago Rodríguez de Córdoba
punto crítico en la regulación del complemento es disminuir la
Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC) y Centro de Investigación
Biomédica en Enfermedades Raras. formación de C3b y, por ello, un número importante de proteí-
Ramiro de Maeztu, 9. 28040 Madrid. nas reguladoras del complemento se encarga de disociar las
[email protected] C3-convertasas e inactivar la molécula de C3b mediante pro-

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 S. Rodríguez de Córdoba et al. Síndrome hemolítico urémico atípico

tología. El factor H es un regulador que actúa en el plasma,

Vías clásica y de Vía alternativa controlando la homeostasis del sistema del complemento, y so-
las lectinas
bre las superficies celulares, evitando el daño a los componen-
C3
tes propios. Las mutaciones en factor H asociadas con SHUa
C3-convertasa C3-convertasa se agrupan en la región C-terminal de esta molécula. Su con-
(C4b2a) (C3bBb)
secuencia es que disminuyen la protección de las superficies
celulares al daño accidental producido por la activación del
Disociación complemento, pero no afectan a la regulación del complemen-
C3b
C4BP, to en el plasma19 (figura 2).
DAF, CR1
fH, DAF,
CR1 Disociación
fH, MCP
Proteólisis CR1, fI
La caracterización funcional de las mutaciones asociadas con
SHUa encontradas en otros genes del complemento, como
MCP, factor I, factor B o C3 y el desarrollo de un modelo en
MAC (formación) C5 ratón de SHUa20, han confirmado las hipótesis anticipadas en
C3b / C3bBb
C5-9 (activación) Membrana los estudios con factor H, y han demostrado que el SHUa se
celular
Vía lítica produce por la pérdida de regulación de la activación del com-
plemento sobre las superficies celulares propias. Este concepto
La activación del complemento por cualquiera de las vías de de lesión causada por el sistema del complemento justifica
activación lleva a que se depositen grandes cantidades de C3b
sobre el activador, lo que conduce a su opsonización y a la lisis (como veremos más adelante), la aplicación de estrategias in-
celular. La generación de C3b está regulada a dos niveles: hibidoras del complemento en el tratamiento del SHUa.
disociación de las C3-convertasas e inactivación proteolítica del
C3b y C4b. Varias proteínas reguladoras en el plasma y en la Diversos estudios llevados a cabo en varios laboratorios han es-
membrana celular llevan a cabo esta regulación. Factor H, DAF y
CR1 aceleran la disociación de la C3-convertasa de la vía tablecido que aproximadamente un 40-60% de los pacientes
alternativa (C3bBb). C4BP, DAF y CR1 actúan sobre la C3- con SHUa son portadores de mutaciones puntuales en hetero-
convertasa de la vía clásica (C4b2a) y el factor H, MCP, CR1 y cigosis en genes del complemento y que dichas mutaciones
C4BP actúan como cofactores en la degradación proteolítica de causan la desregulación de la vía alternativa del complemento
C3b y C4b por la serina-proteasa factor I.
(figura 3). Es importante señalar que la desregulación de la vía
alternativa del complemento que caracteriza al SHUa puede
Figura 1. El complemento.
producirse tanto por una disminución en la actividad de las
proteínas reguladoras como por una actividad anormalmente
elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutacio-
teólisis. Este grupo incluye, factor H, proteína cofactora de nes en factor H, MCP y factor I incapacitan a estas proteínas
membrana (MCP, CD46) y factor I. Gracias a esta regulación, para realizar su función reguladora, las mutaciones en factor B
la generación de C3b se mantiene a un nivel muy bajo en con- o en C3 son mutaciones «ganancia de función» que dan como
diciones normales y cuando se activa el complemento, el de- resultado una C3-convertasa más activa. Del mismo modo, es
pósito de C3b y su acumulación posterior se limitan a las su- también importante señalar que las proteínas del complemen-
perficies de los patógenos o a las estructuras responsables de to factor H, factor I, factor B y C3 son proteínas plasmáticas
esa activación. sintetizadas fundamentalmente por el hígado, mientras que
MCP se localiza en las superficies celulares. Estas característi-
cas poseen importantes implicaciones en la aplicación de tra-
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO tamientos con plasma y en el trasplante renal en los pacientes
Y COMPLEMENTO. MECANISMOS PATOGÉNICOS con SHUa (como se verá posteriormente).

Lesión causada por el complemento

Concurrencia de varias mutaciones o teoría
Se sospechaba desde hacía tiempo que el sistema del comple- de los multiple hits
mento estaba implicado en la patogenia del SHUa, ya que se
habían identificado algunos pacientes con déficit de factor H7, La penetrancia de la enfermedad en los portadores de muta-
pero no ha sido hasta hace poco tiempo que se ha demostra- ciones en alguno de los genes del complemento es aproxima-
do la existencia de una estrecha asociación entre el SHUa y las damente del 50%. De hecho, es habitual que en familias en
mutaciones en las proteínas del complemento factor H, MCP, las que se han identificado mutaciones en los genes del com-
factor I, factor B y C38-18. plemento, sólo algunos de los portadores de mutaciones en
estos genes desarrollen la enfermedad. Además, la presenta-
Las mutaciones en factor H asociadas con SHUa son prototípi- ción clínica de la enfermedad entre familiares puede variar de
cas del defecto en el complemento que caracteriza a esta pa- manera significativa. Existen casos familiares de SHUa en los

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Ácido siálico

C3b Hep
C3b Hep C3b
RGD
APC3-convertasa

Actividad cofactora de factor I Unión a superficies

Actividad aceleradora de la disociación Regulación sobre superficies

Factor I
Factor H
Factor I
Células
Factor H

Protección Lisis
Plasma
Membranas

a) El factor H es una glicoproteína de 155 kDa compuesta de 20 SCRs. La figura pretende ofrecer una idea de una molécula elongada con
una cierta flexibilidad e ilustrar que el factor H presenta diferentes sitios de interacción con C3b y polianiones (ácido siálico, heparán sulfa-
tos, glicosaminoglicanos, etc.) que son importantes para su actividad reguladora del complemento.
b) El factor H actúa tanto en fase fluida como en la superficie celular. Los sitios de interacción para C3b en la región N-terminal son necesa-
rios para la actividad disociadora de la C3-convertasa de la vía alternativa C3bBb y la actividad de cofactor del factor I en la inactivación
proteolítica de C3b. La región C-terminal de la molécula, con sitios de interacción para C3b y polianiones, es fundamental para la capaci-
dad del factor H de regular el complemento sobre superficies celulares y para discriminar entre células propias y patógenos, habitualmen-
te desprovistos de polianiones en su superficie. La presencia de polianiones en las células propias aporta un segundo sitio de unión a la
molécula de factor H, lo que aumenta su avidez por estas superficies y elimina de manera eficaz el depósito accidental de C3b. Las muta-
ciones en factor H asociadas con el síndrome hemolítico urémico atípico alteran esta región C-terminal de la molécula, impidiendo al fac-
tor H regular el complemento adecuadamente sobre las superficies.

Figura 2. Activación y regulación por factor H de la vía alternativa del complemento en el plasma y en superficies celulares.

que algunos pacientes presentan manifestaciones más leves can que la coincidencia de diferentes factores genéticos de
que se resuelven casi sin secuelas, mientras que en otros la en- riesgo para presentar SHUa es un factor determinante para el
fermedad se manifiesta a edades muy tempranas y evoluciona desarrollo de la patología. En apoyo de esta hipótesis de mul-
muy rápidamente hacia IRT. También existe una gran hetero- tiple hits22, se ha observado que los individuos afectados de
geneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores SHUa en familias que presentan más de un factor de riesgo son
de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben existir fac- los que acumulan el mayor número de factores de riesgo.
tores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el
desarrollo y la evolución de la enfermedad.
Formas autoinmunes de síndrome hemolítico
La búsqueda sistemática de mutaciones en pacientes con SHUa urémico atípico
en genes del complemento y la realización de estudios de aso-
ciación de casos y controles mediante el uso de polimorfismos Entre los pacientes con SHUa hay un grupo (un 5-10% del to-
genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distri- tal en función de las cohortes), sin mutaciones en el factor H o
buidos a lo largo del genoma humano han identificado que al- en otros genes del complemento, que presenta autoanticuer-
gunas variantes genéticas de los genes CFH y MCP, frecuentes pos antifactor H con consecuencias similares a las de las muta-
en la población normal, modulan la penetrancia y la gravedad ciones en el factor H 23,24. Los autoanticuerpos antifactor H aso-
de la enfermedad en portadores de mutaciones en genes de ciados con SHUa van dirigidos contra la región C-terminal de
complemento17,21,22. Estas observaciones, junto con el hecho de la molécula del factor H y bloquean específicamente la capaci-
que un porcentaje significativo de pacientes de SHUa (7-10%) dad del factor H de regular la activación del complemento so-
tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indi- bre las superficies celulares. Aunque el significado de estos an-

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- Mutaciones
CFH, MCP, CFI, CFB, C3, THBD CFH

CFI
- Anticuerpo
Antifactor H ? MCP

THBD
- Polimorfismos frecuentes CFB
C3
(Aumentan riesgo o confieren protección) Anti-fH
CFH, MCP, CFB, C3, CFHR1
Activadores Reguladores
Ganancia de función Pérdida de función
- Factores desencadenantes
CFB Regulación complemento CFH
Infección, fármacos inmunosupresores,
C3 MCP
tratamientos anticancerosos, anticonceptivos CFI
orales, embarazo, etc. THBD

Varios factores de riesgo (genéticos y ambientales) contribuyen a la patogénesis del síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa).
Mutaciones en las proteínas de la vía alternativa del complemento, factor H, factor I, MCP, C3 o factor B, y en la proteína de la coagulación
trombomodulina explican la enfermedad en aproximadamente el 50% de los pacientes con SHUa. La caracterización funcional de estas
mutaciones ha establecido que el SHUa se produce como consecuencia de una desregulación del complemento que afecta a la protección
de las superficies celulares. Es importante destacar que esta desregulación del complemento puede ser consecuencia de un defecto en las
proteínas reguladoras («pérdida de función») o una actividad anormalmente aumentada de los componentes de la convertasa del C3 de la
vía alternativa («ganancia de función»). En un 5-10% de los casos de SHUa se han identificado autoanticuerpos antifactor H con
consecuencias similares a las de las mutaciones de «pérdida de función» en el factor H. Existen polimorfismos comunes en las proteínas del
complemento que también contribuyen a delinear la predisposición genética al SHUa, ya sea aumentando el riesgo o confiriendo
protección. Por último, existen factores desencadenantes que activan el complemento y modulan la predisposición genética al SHUa. En
individuos portadores de un fuerte componente genético de predisposición, la contribución de factores desencadenantes es seguramente
menor. Por otro lado, factores desencadenantes fuertes pueden compensar una baja predisposición genética.

Figura 3. Factores de riesgo en el síndrome hemolítico urémico atípico.

ticuerpos en la patogenia del SHUa no está completamente es- nes de complemento no analizados todavía puedan ampliar la
tablecido, su asociación con el inicio o con las recurrencias de la lista de genes asociados con el SHUa en los próximos años.
enfermedad indica una relación causal con ésta. El título de an-
ticuerpos puede disminuir de forma espontánea con el tiem- Recientemente, se ha descrito que mutaciones en la proteína
po, por lo que es importante realizar la búsqueda de estos an- anticoagulante trombomodulina están asociadas con el SHUa25.
ticuerpos al inicio del SHUa. De hecho, los autoanticuerpos Análisis funcionales sugieren que estas mutaciones predispo-
antifactor H tal vez sean la explicación a posteriori de algunos nen a SHUa porque alteran la regulación del complemento en
casos de SHUa para los que no se ha encontrado un defecto superficies celulares. Si bien estos resultados concuerdan con
genético en los genes del complemento. La existencia de au- la desregulación del complemento característica de SHUa, son
toanticuerpos contra otras proteínas del complemento en pa- necesarios más estudios adicionales que confirmen esta aso-
cientes con SHUa es una posibilidad actualmente en estudio. ciación en otras cohortes.

Búsqueda de nuevos genes asociados Factores desencadenantes

con el síndrome hemolítico urémico atípico
El SHUa es una patología compleja, poligénica y multifacto-
A pesar de los espectaculares avances de estos últimos años, rial, en la que participan tanto factores genéticos como am-
existe todavía un 30-40% de pacientes con SHUa en los que bientales. La pérdida de actividad de factor H o factor I en
se desconoce el gen o genes responsables de una posible sus- el plasma, de MCP en las superficies celulares, la generación
ceptibilidad genética y en los que no se detecta la presencia de autoanticuerpos antifactor H o la presencia de mutacio-
de anticuerpos antifactor H. En términos generales, estos pa- nes «activadoras» en factor B o C3, predisponen al SHUa
cientes no son diferentes de los que presentan mutaciones en porque impiden una regulación adecuada del complemento
los genes de complemento, por lo que es posible que otros ge- sobre las superficies celulares. En este contexto, una situa-

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ción que dispare la activación del complemento en la micro- Trasplante renal en pacientes con síndrome
vasculatura no se podrá controlar de modo apropiado sobre hemolítico urémico atípico
las células del endotelio vascular, y ocasionará su destruc-
ción y la formación de microtrombos de plaquetas y fibrina Antes o después, los enfermos con SHUa se enfrentan a la ne-
que ocluirán las arteriolas y los capilares renales. Es previsi- cesidad del trasplante renal. En este sentido, es importante
ble que en un futuro próximo se vayan definiendo mejor los considerar también que la experiencia acumulada en estos úl-
factores desencadenantes del SHUa en individuos suscepti- timos años muestra, de una manera inequívoca, que el resul-
bles. Hoy día, se acepta que entre los pródromos del SHUa tado del trasplante se ve muy influido por el gen del comple-
se encuentran los siguientes: las infecciones (frecuentemen- mento que está mutado en los pacientes con SHUa30.
te del aparato respiratorio), los fármacos inmunosupresores,
los tratamientos anticancerosos, los anticonceptivos orales y Los pacientes sometidos a trasplante presentan con frecuencia
el embarazo, entre otros. una recurrencia de la enfermedad en el riñón trasplantado31. En
el caso de mutaciones en el factor H o en el factor I, proteínas
plasmáticas sintetizadas principalmente en el hígado, la recu-
CORRELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO. rrencia es de aproximadamente el 80%. Sin embargo, en los
RELEVANCIA DE LAS MUTACIONES EN LA pacientes con mutaciones en el regulador de membrana MCP,
EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES el éxito del trasplante es muy elevado, debido a que el MCP ex-
CON SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO presado en las células del riñón trasplantado corrige el defecto
genético del paciente. En estos casos, la recidiva de la enferme-
Los datos generados en distintas cohortes de pacientes en di- dad en el órgano trasplantado es sólo del 20%.
ferentes países coinciden en señalar que la presentación clíni-
ca de la enfermedad está relacionada con el hecho de tener o Aunque existen pocos pacientes trasplantados con mutaciones
no mutaciones en genes del complemento y, sobre todo, con en el factor B o en C3, los datos de los que se dispone sugie-
el gen particular que está mutado. Así, por ejemplo, mutacio- ren que, en el caso de mutaciones en el factor B, las recurren-
nes en factor H se asocian, por lo general, con una presenta- cias son más elevadas y los pacientes tienen un peor pronósti-
ción más agresiva y con secuelas más importantes, mientras co que en los casos de mutaciones en C318. Del mismo modo,
que los pacientes con mutaciones en MCP son los que tienden son muy pocos los casos de pacientes trasplantados con mu-
a evolucionar mejor3. Este hecho resalta la importancia de un taciones en más de un gen. En estos pacientes la experiencia
diagnóstico genético rápido y completo; se deben analizar to- del trasplante ha sido buena cuando una de las mutaciones
dos los genes asociados con el SHUa para identificar las posi- ocurre en MCP32.
bles mutaciones en cada uno de estos genes. Un diagnóstico
molecular apropiado requiere la interpretación cuidadosa de En los trasplantes realizados en pacientes con autoanticuerpos
los resultados genéticos en el contexto de la presentación clí- antifactor H, realizar una plasmaféresis antes del trasplante
nica de los pacientes. que disminuya el título de autoanticuerpos parece ser una bue-
na opción para evitar las recurrencias. Si, además, esta prácti-
ca se combina con estrategias para disminuir la producción de
Tratamientos con plasma anticuerpos (p. ej., la administración de rituximab), se aumen-
tan las probabilidades de éxito y se evitan recurrencias33,34.
La infusión de plasma o la plasmaféresis son las estrategias
terapéuticas empleadas habitualmente tras la aparición de Con el objetivo de evitar los problemas de recidivas asociados
un primer episodio de SHUa y han permitido disminuir la con el trasplante renal en pacientes portadores de mutaciones
mortalidad de un 50 a un 25% 26,27. El Grupo Europeo de en el factor H, se han realizado trasplantes simultáneos de ri-
trabajo en SHU (European Working Group on HUS) ha pu- ñón e hígado (fuente mayoritaria del factor H circulante), con
blicado recientemente las pautas que se aconseja seguir en resultados mucho más favorables si el doble trasplante se com-
el tratamiento del SHUa 28. La infusión de plasma permite bina con una plasmaféresis preoperatoria, junto con infusiones
reemplazar los reguladores del complemento con mutacio- de plasma durante y después de la intervención, para permitir
nes «pérdida de función» por proteínas funcionales, mien- al hígado trasplantado que produzca suficiente factor H que
tras que la plasmaféresis sería oportuna para la eliminación evite la activación del complemento en los órganos trasplanta-
de las proteínas con mutaciones «ganancia de función», o dos30,35. Muy recientemente se ha planteado que la aplicación
de los autoanticuerpos antifactor H. En el caso de mutacio- profiláctica de eculizumab (véase más adelante) es una alter-
nes en un regulador de membrana celular como MCP, la in- nativa al trasplante combinado hígado-riñón en pacientes con
fusión de plasma o la plasmaféresis no deberían tener efec- mutaciones en el factor H36.
to alguno. De hecho, es una observación generalizada que
la evolución de estos pacientes no mejora por el tratamien- Es importantísimo señalar que el trasplante de un órgano de
to con plasma29. donante vivo emparentado con el paciente está contraindica-

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do por el alto grado de recurrencia de la enfermedad en el in- nocturna (PNH), una patología relacionada con la pérdida de
jerto y el elevado riesgo para el donante37. Si este tipo de tras- reguladores del complemento y lisis de los eritrocitos produci-
plante es la única posibilidad, se recomienda un análisis gené- da por la desregulación del complemento en su superficie.
tico completo en el donante para evaluar la presencia de
mutaciones o polimorfismos que confieran riesgo de desarro- Informes recientes han señalado que el tratamiento con eculizu-
llar SHUa, sabiendo que un resultado negativo en estos análi- mab mejora la función renal durante la recurrencia del SHUa en
sis no excluye por completo el riesgo para el donante. los pacientes, antes38 y después del trasplante renal39. Incluso se
ha indicado su utilidad como tratamiento profiláctico y para evi-
tar la recurrencia en pacientes portadores de mutaciones en el
INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO factor H que van a recibir un trasplante36. En la actualidad están
en marcha ensayos clínicos multicéntricos para valorar la eficacia
La caracterización de los mecanismos patogénicos del SHUa in- del tratamiento con eculizumab en pacientes que han respondi-
dica que la aplicación de terapias basadas en la utilización de do bien (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00838513), o que
inhibidores del complemento podría ser eficaz para prevenir o son refractarios (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00844844)
reducir el daño causado por la activación del complemento. En a las terapias con plasma. Los resultados de estos ensayos, inicia-
este sentido es, además, alentador observar que detrás de la dos en 2009, se harán públicos a finales de 2010.
aparente complejidad que plantea la existencia de tantos y tan
diferentes factores de riesgo asociados con SHUa, la «autole-
sión» causada por el complemento se considere «el mecanis- CONCLUSIONES
mo patogénico» que subyace a esta enfermedad, incluso en
pacientes en quienes no se ha identificado un defecto genéti- Hemos resumido en este trabajo los importantes avances que
co en el complemento. Según esto, y al margen de que pa- se han producido en los últimos años en el estudio de los me-
cientes concretos puedan beneficiarse de tratamientos especí- canismos patogénicos del SHUa a través de la caracterización
ficos, el bloqueo del complemento puede representar una funcional variantes genéticas del factor H y otras proteínas
terapia universal para todos los pacientes con SHUa. del complemento asociadas con esta patología. Hoy día se
considera al SHUa un paradigma de patología causada por la
En la actualidad, existen varios inhibidores del complemento desregulación del complemento sobre las superficies celula-
con potencial aplicación en el SHUa. Uno de ellos es el concen- res. Estos avances, junto con la generación de modelos ani-
trado de factor H purificado del plasma, designado por la Agen- males apropiados, están guiando el desarrollo de terapias
cia Médica Europea en 2007 como «medicamento huérfano» para la prevención y tratamiento del SHUa basado en la utili-
(http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/comp/opi- zación de inhibidores del complemento. Del mismo modo, la
nion/52123506en.pdf) y actualmente en desarrollo preclínico. experiencia acumulada en estos últimos años indica que un
Otro que ha despertado grandes expectativas, y que ya se ha conocimiento individualizado y preciso de los factores gené-
utilizado bajo las condiciones de uso compasivo para tratar a ticos de riesgo a SHUa facilita el tratamiento de los pacien-
algunos pacientes con SHUa, es el eculizumab, un anticuerpo tes, ya que anticipa en muchos casos su respuesta al plasma
monoclonal que se une a la proteína del complemento C5, evi- y al trasplante renal. Este conocimiento de los factores gené-
tando su activación y que el complemento proceda por la vía ticos de predisposición de los pacientes también será útil en
lítica dañando las superficies celulares. Eculizumab está apro- el diseño de ensayos clínicos apropiados que determinen la
bado para el tratamiento de la hemoglobulinuria paroxística eficacia de futuras terapias.

CONCEPTOS CLAVE
1. El síndrome hemolítico urémico atípico es 3. Un estudio genético completo facilita el
consecuencia de la lesión producida por el tratamiento de los pacientes, y anticipa en
complemento en el endotelio de la microvas- muchos casos su respuesta a las terapias con
culatura renal. plasma y al trasplante renal.

2. Más del 50% de los pacientes con síndrome 4. La aplicación de tratamiento basados en la
hemolítico urémico atípico presentan una o inhibición del complemento puede ser una
más mutaciones en genes del complemento solución universal para los pacientes con
o anticuerpos antifactor H. síndrome hemolítico urémico atípico.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, of-function mutations in complement factor B are associated with
hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic atypical hemolytic uremic syndrome. Proc Natl Acad Sci USA
purpura. Kidney Int 2001;60:831-46. 2007;104:240-5.
2. Repetto HA, Rodríguez de Córdoba S, Arrizurieta E, Rivas M, Iba- 18. Fremeaux-Bacchi V, Miller EC, Liszewski MK, et al. Mutations in
rra C. Microangiopatía trombótica y síndrome urémico hemolítico. complement C3 predispose to development of atypical hemolytic
En: Hernando Avendaño L, ed. Nefrología Clínica (3.ª ed.). Madrid: uremic syndrome. Blood 2008;112:4948-52.
Editorial Médica Panamericana, 2008;Sección 6:286-97. 19. Rodríguez de Córdoba S, Goicoechea de Jorge E. Translational
3. Noris M, Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol mini-review series on complement factor H: genetics and disease
2005;16:1035-50. associations of human complement factor H. Clin Exp Immunol
4. Moxley RA. Escherichia coli O157:H7: an update on intestinal co- 2008;151:1-13.
lonization and virulence mechanisms. Anim Health Res Rev 20. Pickering MC, De Jorge EG, Martínez-Barricarte R, et al. Spontane-
2004;5:15-33. ous hemolytic uremic syndrome triggered by complement factor H
5. Richards A, Goodship JA, Goodship THJ. The genetics and patho- lacking surface recognition domains. J Exp Med 2007;204:1249-
genesis of haemolytic uraemic syndrome and thrombotic throm- 56.
bocytopenic purpura. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:431- 21. Caprioli J, Castelletti F, Bucchioni S, et al. Complement factor H mu-
35. tations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the
6. Law SKA, Reid KBM. Complement (2nd ed). Oxford: IRL Press, C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly as-
1995. sociated with the disease. Hum Mol Genet 2003;12:3385-95.
7. Thomson RA, Winterborn MH. Hypocomplementaemia due to a 22. Esparza-Gordillo J, Goicoechea de Jorge E, Garrido CA, et al. In-
genetic deficiency of beta 1H globulin. Clin Exp Immunol sights into hemolytic uremic syndrome: Segregation of three inde-
1981;46(1):110-9. pendent predisposition factors in a large, multiple affected pedi-
8. Warwicker P, Goodship THJ, Donne RL, et al. Genetic studies into gree. Mol Immunol 2006;43:1769-75.
inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 23. Dragon-Durey M-A, Loirat C, Cloarec S, et al. Anti-factor H au-
1998;53:836-44. toantibodies associated with atypical hemolytic uremic syndro-
9. Caprioli J, Bettinaglio P, Zipfel PF, et al. The molecular basis of fa- me. J Am Soc Nephrol 2005;16:555-63.
milial hemolytic uremic syndrome: mutation analysis of factor H 24. Jozsi M, Strobel S, Dahse H-M, et al. Anti factor H autoantibodies
gene reveals a hot spot in short consensus repeat 20. J Am Soc block C-terminal recognition function of factor H in hemolytic ure-
Nephrol 2001;12:297-307. mic syndrome. Blood 2007;110:1516-8.
10. Pérez-Caballero D, González-Rubio C, Gallardo ME, et al. Cluste- 25. Delvaeye M, Noris M. Thrombomodulin mutations in atypical he-
ring of missense mutations in the C-terminal region of ractor H molytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361:345-57.
in atypical hemolytic uremic syndrome. Am J Hum Genet 26. Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in
2001;68:478-84. thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndro-
11. Richards A, Buddles MR, Donne RL, et al. Factor H mutations in me. N Engl J Med 1991;325:398-403.
hemolytic uremic syndrome cluster in exons 18-20, a domain im- 27. Rizvi M, Vesely S, George J, et al. Complications of plasma exchan-
portant for host cell recognition. Am J Hum Genet 2001;68:485- ge in 71 consecutive patients treated for clinically suspected
90. thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic-uremic syndro-
12. Noris M, Brioschi S, Caprioli J, et al. Familial haemolytic uraemic me. Transfusion 2000;40:896-901.
syndrome and an MCP mutation. Lancet 2003;362:1542-7. 28. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, et al. Guideline for the investiga-
13. Richards A, Kemp EJ, Liszewski MK, et al. Mutations in human tion and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic
complement regulator, membrane cofactor protein (CD46), pre- syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96.
dispose to development of familial hemolytic uremic syndrome. 29. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al. Genetics of HUS: the impact
Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:12966-71. of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response
14. Fremeaux-Bacchi V, Moulton EA, Kavanagh D, et al. Genetic and to treatment, and outcome. Blood 2006;108:1267-79.
functional analyses of membrane cofactor protein (CD46) muta- 30. Saland JM, Ruggenenti P, Remuzzi G, and the Consensus Study G.
tions in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol Liver-Kidney transplantation to cure atypical hemolytic uremic
2006;17:2017-25. syndrome. J Am Soc Nephrol 2009b;20:940-9.
15. Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J, et al. Comple- 31. Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypi-
ment factor I: a susceptibility gene for atypical haemolytic uraemic cal hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol
syndrome. J Med Genet 2004;41:e84. 2008;23:1957-72.
16. Kavanagh D, Kemp EJ, Mayland E, et al. Mutations in complement 32. Cruzado JM, De Córdoba SR, Melilli E, et al. Successful renal trans-
factor I predispose to development of atypical hemolytic uremic plantation in a patient with atypical hemolytic uremic syndrome
syndrome. J Am Soc Nephrol 2005;16:2150-5. carrying mutations in both factor I and MCP. Am J Transplant
17. Goicoechea de Jorge E, Harris CL, Esparza-Gordillo J, et al. Gain- 2009;9:1477-83.

64 NEFROGENÉTICA Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65

 S. Rodríguez de Córdoba et al. Síndrome hemolítico urémico atípico

33. Kwon T, Dragon-Durey M-A, Macher M-A, et al. Successful 36. Zimmerhackl LB, Hofer J, Cortina G, et al. Prophylactic eculizumab
pre-transplant management of a patient with anti-factor H after renal transplantation in atypical hemolytic uremic syndrome.
autoantibodies-associated haemolytic uraemic syndrome. N Engl J Med 2010;362:1746-8.
Nephrol Dial Transpl 2008;23:2088-90. 37. Donne RL, Abbs I, Barany P, et al. Recurrence of hemolytic ure-
34. Le Quintrec M, Zuber J, Noel LH, et al. Anti-factor H autoan- mic syndrome after live related renal transplantation associa-
tibodies in a fifth renal transplant recipient with atypical he- ted with subsequent de novo disease in the donor. Am J Kid-
molytic and uremic syndrome. Am J Transpl 2009;9:1223-9. ney Dis 2002;40:E22.
35. Jalanko H, Peltonen S, Koskinen A, et al. Successful liver-kid- 38. Gruppo RA, Rother RP. Eculizumab for congenital atypical hemoly-
ney transplantation in two children with aHUS caused by a tic uremic syndrome. N Engl J Med 2009;360:544-6.
mutation in complement factor H. Am J Transpl 2008;8:216- 39. Nürnberger J, Philipp T, Witzke O, et al. Eculizumab for atypical
21. hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med 2009;360:542-4.

Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):58-65

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