PRÁCTICA 1: SÍNTESIS DE ÍNDOLES DE FISCHER.

OBJETIVOS
a) Efectuar la formación de un anillo de cinco miembros con un heteroátomo de nitrógeno condensado
a un anillo de benceno.
b) Preparar 2-fenilindol y 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol según la síntesis de índoles de Fischer.
c) Revisar la importancia biológica de los derivados del indol.

REACCIONES EFECTUADAS Y SU MECANISMO DE REACCIÓN

Procedimiento A

MECANISMO DE REACCIÓN DE PROCEDIMIENTO A

Procedimiento B

MECANISMO DE REACCIÓN DEL PROCEDIMIENTO B

Materiales

1 Espátula. 2 Vasos de precipitados de 50 mL

2 Pinza de 3 dedos c/nuez. 2 Pipeta 5 mL

 2 Matraz Erlenmeyer de 50 mL 1 Varilla de vidrio

1 Probeta de 25 mL. 1 Pipeta de 1 mL

1 Agitador magnético 1 Termómetro

1 Parrilla con agitación. 2 Soporte Universal

1 Vidrio de reloj. 1 Refrigerante con mangueras

1 Recipiente de peltre. 1 Jeringa para pipeta

1 Matraz Kitasato de 50 mL con manguera. 1 Reóstato

1 Embudo Büchner con alargadera. 1 Matraz bola de 50 mL

1 Pipeta 10 mL 1 Canastilla de calentamiento

Reactivos
Fenilhidrazina
Acetofenona
Ciclohexanona
Cloruro de zinc
Etanol
Metanol
Ácido acético glacial
Hidróxido de sodio

ANTECEDENTES

1. Síntesis de índoles de Fischer

Este es un procedimiento general mediante el
cual la fenilhidrazona de un aldehído o cetona,
requiere de temperaturas elevadas y la adición
de cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro,
ácido polifosfórico, o algún otro catalizador
ácido. En general las condiciones utilizadas
para esta metodología contempla el uso de
medios ácidos, ácidos de Bronsted (H2SO4, HCl, PPA, AcOH), además de diferentes ácidos de Lewis
(ZnCl2, TiCl4, PCl3), entre otros, llevándose a cabo una transposición para formar un sistema cíclico
con eliminación de una molécula de amoniaco.

2.Represente la estructura del triptófano, melatonina y serotonina

Estructura de la Nombre Nombre Importancia farmacológica
molécula común sistemático
(IUPAC)
 Serotonina 3-(2-amino etil)-1H- La serotonina es una sustancia química
indol-5-ol producida por el cuerpo humano, que
transmite señales entre los nervios, funciona
como un neurotransmisor.

Melatonina N-[2-(5-metoxi-1H- Actúa directamente sobre el sueño. Es la

indol-3-il)etil] sustancia natural que determina el ciclo
sueño-vigilia.
La Melatonina actúa de forma directa en la
glándula pineal, reduce los radicales libres del
cuerpo.

Triptofano Ácido 2-amino-3- El L-triptófano es llamado un aminoácido

(1H-indol-3-il) “esencial” ya que el cuerpo no lo puede
propanoico sintetizar. Se debe obtener de los alimentos.
El L-triptófano se utiliza para el insomnio, la
apnea del sueño, la depresión, la ansiedad, el
dolor facial.

3. Describe en qué consiste la reacción de Madelung y la reacción de Bischler

La reacción de Madelung produce índoles por ciclación
intramolecular. Utilizando una base fuerte en altas
temperaturas, este método se utiliza principalmente
para obtener dos alquilindoles; ya que es una reacción
bastante agresiva.

La reacción de Bischler permite obtener 2 arilindolesa

partir de alfa-bromoacetofenona y un exceso de
anilina, esta reacción es muy poca utilizada; ya que es
una reacción muy violenta.

4. La síntesis de Fischer emplea como intermediario la fenilhidrazona, ciclohexanona, y

acetofenona

En la fenilhidrazona.

En la ciclohexanona
 En acetofenona

5. Menciona 5 derivados del indol, naturales o sintéticos que tengan actividad farmacológica

Derivados del indol Actividad farmacológica

Ácido indolacético: También llamado “auxina” sustancia

orgánica que causa efectos fisiológicos importantes en
plantas; ya que actúan como hormonas vegetales. Su nombre
IUPAC es: Ácido- 1H- indol-3-butírico

Sumatriptan: pertenece a la familia de los triptanes, se utiliza

para los tratamientos de dolores de migrañas y es llamado
antagonista selectivo del receptor de serotonina. Su nombre
IUPAC es: 1-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]- N-metil-
metanosulfonamida

Triptamina: Son alcaloides, localizado en planta, hongos y

animales.También se encuentran en trazos del sistema
nervioso central de mamíferos y es un neurotransmisor.
también son ocupadas como drogas psicodélicas. Su nombre
IUPAC es:2-(1H-indol-3-yl)etanoamina.

Ziprasidona: Se usa para tratar los síntomas de esquizofrenia.

La ziprasidona pertenece a una clase de medicamentos
llamados antipsicóticos atípicos. Funciona al modificar la
actividad de ciertas sustancias naturales en el cerebro.

Melatonina: es una hormona que se produce en la glándula

pineal y participa en varios procesos celulares,
neuroendocrinos y neurofisiológicos que controla el ciclo del
sueño. Nombre IUPAC N-[2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)ethil]
etanoamida.

PROCEDIMIENTO
Para la síntesis de 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol se agregó en un matraz de bola de 50 mL 0.25 mL de
ciclohexanona, 2.5 mL de CH3COOH glacial y 0.25 mL de fenilhidrazina, colocamos la barra magnética
y adaptamos el refrigerante en posición de reflujo, calentamos la muestra con la canastilla y agitación
por un tiempo aproximado de 20 minutos.
Dejamos enfriar a temperatura ambiente y separamos el sòlido formado por filtración al vacío y lo
lavamos con tres porciones de agua fría de 2.5 mL c/u y lo dejamos secar; determinamos el punto de
fusión de la muestra obtenida, realizamos una CCF utilizando como sistema de elución hexano-etanol
(1:1) y calculamos el rendimiento.

En el procedimiento B colocamos en un matraz Erlenmeyer de 50mL 1.9 mL de acetofenona, 1.65 mL

de fenilhidrazina, 6 mL de etanol y 2-3 gotas de ácido acético glacial. Mezclamos homogéneamente y
calentamos a baño María durante 5 minutos a 60ºC, dejamos enfriar la mezcla de reacción y el
precipitado formado lo filtramos al vacío y lo lavamos con etanol frío.
Posteriormente en otro matraz Erlenmeyer de 50mL colocamos el precipitado y adicionamos 5.0 g de
cloruro de zinc anhidro, calentamos la mezcla de reacción directamente a la parrilla a una temperatura
entre 130 °C – 140 °C durante 10 minutos, dejamos enfriar a temperatura ambiente y adicionamos 15
mL de ácido acético glacial, calentamos hasta que se disolviera el producto y lo dejamos enfriar,
posteriormente adicionamos lentamente 20 mL de agua, separamos el producto por filtración al vacío
y lo lavamos con un poco de agua, recristalizamos el producto por par de disolventes etanol-agua, para
ello agregamos el disolvente en el cual la muestra era muy soluble (etanol) previamente calentado,
calentamos hasta ebullición agitando constantemente y agregando el disolvente caliente, una vez
disuelto se filtró en caliente para eliminar las impurezas insolubles. Se agregó gota a gota el disolvente
en el cual la muestra fue insoluble (agua) hasta producir turbidez, para eliminar la turbidez se agrego
unas cuantas gotas del disolvente donde la muestra era soluble, se filtró al vacío y se dejó secar la
muestra, se determinó punto de fusión, se realizó una CCF y se calculó su rendimiento.

6. Análisis de Resultados
Al inicio de la síntesis 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol notamos que el color de la muestra cambió a un
rojizo y café. Después de 20 minutos retiramos la muestra y observamos que el color de la muestra
era café claro, lo filtramos al vacío y lo lavamos con agua fría, determinamos el pH de las aguas de
lavado el cual fue de 5.

Imagen del pH del procedimiento A.

Adicionamos acetofenona, fenilhidrazona, etanol y 2 gotas de Ac. acètico glacial para sintetizar 2-
fenilindol. La muestra antes de calentarla a baño Maria tenia un color amarillo, el sólido que se formó
tenía un color amarillo claro, al filtrar y lavar con etanol observamos que la muestra se volvia mas clara
como un tono entre blanco y amarillo.
Determinamos el pH de las aguas de lavado el cual fue de 6.
 Imagen del pH del procedimiento B.

A la muestra obtenida le agregamos cloruro de zinc y al calentarlo se solidifico mucho,se hizo muy duro
tomando un color café rojizo, después de calentar hasta que se disolviera y dejarlo enfriar agregamos
lentamente agua y la muestra tomó un color gris de aspecto pastoso. Se realizó la recristalizo el
producto por par de disolventes etanol-agua.

Fenilhidrazina Ciclohexanona 1,2,3,4- 1,2,3,4-

tetrahidrocarbazoltetrahidrocarbazol
(Teórico) (Experimental)

Punto de Fusión 19.5°C -45°C 118-120°C 116°C

Masa 0.275 g 0.374 g 0.414g 0.25g

Densidad 1.1 g/mL 0.94g/mL - -

Volumen 0.25mL 0.25 mL - -

Peso molecular 108.14 g/mol 98.15g/mol 171.24g/mol 171.24g/mol

2.543x10-3 mol 2.42x10-3 mol

Cantidad de materia 2.42x10-3 mol 1.45 x10-3 mol

Rendimiento 60.93%

Tabla 1. Resultados de la síntesis de 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol.

Fenilhidrazina Acetofenona 2-Fenilindol 2-Fenilindol

(Teórico) (Experimental)
 Punto de Fusión 19.5°C -45°C 188 - 190 °C 185°C

Masa 1.8 g 2.0 g 3.204 g 2.7g

Densidad 1.09 g/mL 1.05g/mL - -

Volumen 1.65 mL 1.9 mL - -

Peso molecular 108 g/mol 120 g/mol 193 g/mol 193g/mol

Cantidad de materia0.0166 mol 0.0166 mol 0.0166 mol 0.0134 mol

Rendimiento 84.27%

Tabla 2. Resultados de la síntesis de 2-Fenilindol.

La síntesis de un indol según la síntesis de Fischer se da por medio de fenilhidrazina

y una cetona, el 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol se obtuvo después de 20 minutos de un
reflujo en un medio ácido, ácido acético glacial por la reacción de fenilhidrazina y
ciclohexanona. Obteniendo 0.25g de un sólido color crema, el cual se determinó el
punto de fusión, el cual se fundió a 116°C un rango dos grados menos que el punto
de fusión teórico. Los compuestos orgánicos puros funden usualmente en un rango
de fusión muy estrecho con máximo tres grados de diferencia al teórico. El 2-fenilindol
se sintetizó por la reacción fenilhidrazina y acetofenona. El punto de fusión 185°C que
también está en el rango aceptable.
A pesar de que el punto de fusión obtenido, se hizo una cromatografía a capa fina
para descartar que el producto no contenga reactivos o contaminantes que altere su
pureza. La cual ninguna de las dos muestras la presencia de reactivo u otra sustancia
presente.

A: 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
B: 2-fenilindol
Conclusiones
La práctica fue bien realizada; ya que se cumplieron los objetivos que se esperaban; además de que
se obtuvieron buenos resultados como un buen rendimiento y una cromatoplaca bastante limpia y al
ser la primer práctica del equipo hubo una comunicación bastante efectiva para poder lograr todo lo
anterior.

Manejo de desechos
R1 (2-Fenilindol) y R2 (1,2,3,4-tetrahidrocarbazol) neutralice, decolore de ser necesario y elimine por
el drenaje con suficiente agua. Commented [1]: lo busque pero si alguien tiene algo
mejor pues lo ponen jeje
CUESTIONARIO Commented [2]: SOLO ENCUENTRO LO DE LA
1. Mencione ventajas y desventajas de este método de preparación. HOJA DE SEGURIDAD :(
R= Ventajas. No es necesario aislar la hidracina, debido a que las cetonas asimétricas dan dos
productos de isómeros, se puede utilizar ácidos fuertes o débiles los cuales inducen que haya más
producto de uno de los dos isómeros.

R= Desventajas. No es apta para índoles N-sustituidos, debido a la sensibilidad de los aldehídos

que se utilizan en sus formas protegidas, el proceso electrocíclico se ve desfavorecido con
desactivación del grupo.
2. ¿Qué función tiene el ácido acético y el cloruro de zinc en estas reacciones?
R= El cloruro de cinc está fungiendo como catalizador en la reacción y en el caso del ácido acético
está ejerciendo la función de catalizador, para la transposición, de una fenilhidrazona con eliminación
de agua y NH3.

3. ¿Qué otros catalizadores se pueden utilizar en esta reacción?

R= Catalizadores ácidos: Cloruro de Zinc anhidro, Trifluoruro de boro, Acido polifosforico,Cloruro de
hierro, cloruro de aluminio

4. De los 3 métodos de síntesis de índoles mencionados en los antecedentes: Madelung,

Bischler, y Fisher ¿Cuál es el más adecuado para realizarse en su laboratorio? Explique
brevemente.
R= El método más adecuado es el de Fisher pues las condiciones de su reacción son las más
adecuadas, a comparación con las de Madelung ya que esta requiere una atmósfera de nitrógeno de
350-360°C y la de Bischler tiene condiciones violentas de reacción.
5. La hidrazina y sus derivados son tóxicos. Cuando es usada como reactivo ¿cómo
asegura que no quede un exceso?
R= Agregando al final de la reacción acetofenona y ácido acético glacial y si se observa que se forman
nuevamente cristales, eso nos indicaría que aún hay hidracina en el medio, por lo cual se agrega más
producto para evitar que se quede la hidracina. Otro ejemplo sería adicionar ciclohexanona y si se
produce una reacción exotérmica eso nos indicaría que aún había hidracina presente.
6. ¿Puede ser utilizado el clorhidrato de fenilhidrazina y no directamente la fenilhidrazina,
en esta síntesis? Explique brevemente
R= No dado que el ion cloruro es un grupo electroatractor y dificultará la ciclación, además de que el
clorhidrato de fenilhidrazina es un reactivo muy peligroso; el contacto con esta sustancia puede irritar
piel, ojos, nariz, garganta, pulmones, puede causar dolores de cabeza, vómitos, sensación de
desmayo, temblores etc.
7. ¿Cómo se puede obtener fenilhidrazina y el compuesto carbonílico a partir de benceno?
R= El tolueno y la acetona, son los materiales de partida adecuados, para formar el 1,3-dinucleófilo y
el 1,3-dielectrófilo, que luego se combinan con catálisis del ZnCl2. Un calentamiento con H2SO4
concentrado, origina la ciclación intramolecular y deshidratación.

Bibliografía
- Leo, A. (2004). Fundamentos de química heterocíclica (1a Edición), México: Ed. Paquete
- Vogel A. (1978). Textbook of practical organic chemistry. (4ta Edición), Londres: Ed.
Longmans.
- Flores J. Armijo J. (2008). Farmacología humana. (5ta Edición), México: Ed: Masson- salvat.

ANEXOS
1, 2, 3, 4-Tetrahidrocarbazol
2-fenilindol