FARMACODERMIA

Introdución

Las reacciones adversas son eventos no deseados e involuntarios que

ocurren con dosis habituales del fármaco utilizadas para prevención,
diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, o para modificar cualquier
función biológica.
Se considera una reacción adversa cutánea causada por una droga, a
cualquier efecto no deseado en la estructura de la piel, anexos o mucosas,
e incluye todos los eventos adversos independientemente del mecanismo o
la vía de administración del fármaco.
La piel es el blanco más frecuente de las reacciones medicamentosas, es
necesario que el personal de salud, y especialmente los médicos
dermatólogos, conozcan las formas clínicas con las que se presentan, así
como los fármacos más frecuentemente involucrados, su incidencia y
prevalencia en la población general.
La fisiopatogenia de las reacciones adversas a drogas es compleja.
Se clasifican en dos grupos: tipo A y tipo B.

Las primeras se consideran predecibles, dosis dependiente y

explicables por la acción farmacológica de la droga.

las segundas son impredecibles, menos frecuentes y dosis

independiente. Estas últimas, a su vez, pueden ser reacciones
idiosincráticas (debidas a alguna predisposición individual) o
reacciones de hipersensibilidad.

Las farmacodermias pertenecen a las reacciones de tipo B.

Se mencionan diversos factores de riesgo para padecerlas, tales como sexo
femenino, edad avanzada, polimedicación, infección por VIH y factores
genéticos de predisposición, entre otros.

Se caracterizan por poseer diversas formas clínicas. Pueden observarse

desde erupciones autolimitadas a cuadros de necrosis extensa de la piel
con riesgo de muerte; sin embargo, la incidencia de formas severas es
baja.

Los exantemas morbiliformes y la erupción fija por drogas se mencionan

como las formas más frecuentes.
ERITEMA MULTIFORME
Historia

Ferdinand Von Hebra en 1860 describió al eritema multiforme menor (EM menor) bajo la denominación de
"eritema exudativo multiforme".

Bazin en 1862 agregó la sintomatología sistémica y el compromiso mucoso, constituyéndose así el eritema
multiforme mayor (EM mayor).

Feissinger y Rendu en 1917 y Stevens y Johnson en 1922 reconocieron un síndrome con predominio óculo-
mucoso, que hoy lleva el nombre de estos dos últimos autores (SSJ).

Thomas en 1950 reunió a estas enfermedades en dos grupos: el EM menor por un lado y el EM mayor (con
el SSJ como variedad) por el otro.

1956, se le agregó la "necrolisis epidérmica tóxica" (NET), descrita por Lyell.

A partir de 1993:

Reordenaron dermatosis preexistentes

Creación de nuevas entidades como consecuencia de formas de superposición y pasajes entre las 4 variedades clásicas
Denominación de diferentes términos de acuerdo a la nueva ubicación nosológica
Progreso terapéuticos
Definición

Sme. que abarca un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias

agudas de piel y mucosas, con o sin compromiso sistémico.

Todas las razas

Ambos sexos

Todas las edades

Multifactorial (infecciosas – farmacológicas)

Mecanismo inmune

Predisposición genética (HLA: B62 - B35 – A33 – DR53 – Dq 31)

Definición

Este síndrome involucra a cuatro formas clínicas clásicas:

EM menor
EM mayor
Síndrome de Stevens-Johnson
Necrólisis epidérmica tóxica,
En los últimos años se le han agregado nuevas variedades: inclasificado y
de superposición.
Es autorresolutivo, con tendencia a recurrir y de acuerdo con las
características de las recaídas, se lo puede llegar a clasificar en:
EM recurrente o EM persistente.
El pronóstico es variable según la forma clínica de presentación.
 Espectro del EM

Existe un espectro de EM que desde el extremo mas leve (benigno) al mas

severo (en ocasiones mortal) se muestra a continuación:

• Desencadenado por infecciones • Desencadenado por fármacos

(HSV) • Lesiones eritematopurpúricas,
• Lesiones en escarapela ampollares extensas
• Tendencia a recidivar • Fármacosde epidermis a
Tendencia
• Buen pronóstico desprenderse
• Forma cutáneo mucosa grave de
mal pronóstico
VHS EBV
Clasificación
EM(m/M)-Definición

Sme. mucocutáneo agudo, autolimitado, habitualmente leve y, a menudo,

recurrente

Por lo general, la enfermedad está relacionada con una infección aguda,

la mayoría de las veces una infección recurrente de HSV

se define clínicamente por placas en forma de diana que predominan en

cara y los miembros
Subtipos de EM

EMm: lesiones cutáneas sin compromiso de mucosas

EMM: lesiones cutáneas con compromiso de mucosas

EM mucoso: (ectodermosis pluriorificial) lesiones mucosas sin compromiso

cutáteneo.
Clasificación desde el punto de vista evolutivo

EM recurrente:
Brotes de 14 días de evolución que en general se presentan clínicamente como
EMM o EMm. Adultos jóvenes ambos sexos por igual. Promedio 6 brotes
anuales y evolución crónica (aprox. 10 años). 90% HSV.

EM persistente o continua:
raro. Brotes similares a EM inclasificado o SSJ + neutropenia,
hipocomplementemia y complejos inmunes circulantes.
EBV causa + frecuente y siempre investigar neoplasias asociadas (gástricas y
renales)
Epidemiología

Afecta a ptes. de todas las edades pero, en mayor medida, a adolescentes

y adultos jóvenes

Ligero predominio masculino 3:2

Tasa de recurrencia mayor a 30%

HIV y trastornos autoinmunitarios no aumentan el riesgo de EM a diferencia

del SSJ

Gen DQB1 66% de ptes con EM y 30% en controles

Etiología

INFECCIONES:

HSV: 50% EM presentan clínica de herpes.

10-40% EM relación con HSV sin manifestación clínica

La erupción de EM comienza, en promedio a los 7 días (3-14)

después de una recurrencia herpética.

no toda recurrencia sintomática es seguida de EM, y las

asintomáticas pueden provocar EM
Etiología

M. pneumoniae:
2° causa, puede ser la primera en ptes. pediátricos
La presentación clínica suele ser menos típica y más grave
DX: hisopado de fauces
serologías

Otras infecciones: varicela zoster, parbovirus B19, HBV, HCV,

EB

Fármacos : causa rara

Manifestaciones clínicas

Antecedentes:

Episodio o episodios previos en más del 30%

Repasar eventos de 3 semanas previas en busca de agentes precipitantes con

especial interés en VHS
Lesiones cutáneas
Erupción aguda (72 Hs)
Mayormente simétricas
Distribución acral en la
superficie extensora de los
miembros (manos, pies, codos y
rodillas), cara y cuello
Menos frecuentes muslos,
nalgas y tronco
Localización periférica con
propagación centrípeta
Generalmente asintomáticas
Lesión típica: Comienza como una pápula o placa
eritematosa, de limites netos, redondeada, que se torna
violácea y oscura que a menudo se trasforma en una
vesícula o ampolla tensa
la zona siguiente es más pálida e infiltrada
tercer componente es un halo eritematoso, resultando en
la típica lesión en diana o blanco de tiro
 Las lesiones en diana se
clasifican en:
1) Típicas: 3 anillos:
-interno. Eritemato purpurico (c/s
ampollas)
-medio. Anillo infiltrado pálido
-externo. Halo eritematoso
2) Atípicas: 2 anillos
-interno. Eritemato purpurico u
ampollar
-externo. Palpable. “PAPULOSA”
No palpable.
“MACULOSA”
Lesiones mucosas
Cavidad oral: labios tanto del
lado cutáneo como mucoso
(lesiones en diana, erosiones
con deposito de fibrina,
vesículas y ampollas intactas),
encías libres, cara ventral de
lengua.
Rara vez se extiende a fauces,
laringe y tráquea
Puede comprometer la
alimentación con necesidad de
internación
 Compromiso ocular:
Comienza con dolor y
conjuntivitis bilateral con
posible aparición de
vesículas y erosiones

También puede haber

inflamación y erosión de
mucosa nasal uretral y anal
 EMm EMM

tipo Escarapela típica, limites netos Escarapela típica (ampollas) y atípicas de tipo
papuloso
(raro ampolla)

Distribución Escasas, simétricas y localizadas en Más numerosas y localizadas en extremidades,

extremidades (+ distal) cara y tronco

NO mucosas (o solo oral) SI mucosas (moderado)

Extensión Menos del 10% de superficie corporal

Comp. Gral. NO SI (leve a importante)

etiología VHS I-II, Mycoplasma Pneumoniae, otras

Evolución Autorresolutiva – Recurrente (+)

2 - 4 semanas 4-6
semanas
Tratamiento Aciclovir en el recurrente Corticoides precoz 0.5 mg/kg 5-7 días

800 mg/día por tiempo prolongado Asociar Aciclovir o azitromicina

EXAMENES COMPLEMENTARIOS

LABORATORIO: siempre útil serologia para herpes. M pneumoneae:

confirmación con Ig M + o seroconversion con Ig G.

ANATOMIA PATOLOGICA:
-temprano: infiltrado linfocitos en unión dermoepidérmica, linfocitos unidos a
queratinocitos necróticos, espongiosis, degeneración vacuolar de cel.
basales y hendiduras en unión dermoep. Y surepidermica. Dermis con
infiltrado denso mononuclear. IF – o inespecifica
-Avanzado: ampollas subepidermica. Es Rara la necrosis de todo el espesor
epidérmico

Diferencia AP con NET y SSj: El infiltrado inflamatorio en estas es

moderado a nulo y la necrosis epidérmica es mucho mas acentuada.
Infiltrado dermico
superficial de linfocitos
que oscurece la
delimitacion del estrato
basal de la epidermis
 Detalle del estrato
basal de la
epidermis donde se
observa exocitosis
de linfocitos, daño
valuolar y
disposición en
empalizada de
queratinocitos
DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES

Urticaria crónica
Erupción medicamentosa
Dermatitis herpetiforme
Penfigoide ampollar
Penfigo paraneoplasico
Sífilis secundaria
Exantemas virales
Micosis fungoide
 DIAGNOSTICOS DIREFENCIALES
mucoso clinica A.P laborat. evolucion

URTICARIA NO Pápula dérmica Edema + inf. ------ Mas agudo que

edematosa inflamatorio EM (1 a 24 hs.)
pruriginosa
Erupción Rara Lesiones polimorfas inespecifica Subaguda o
medicamentosa (labios) generalizadas tipo cronica
maculopapular diana macula papula
o placa

PENFIGOIDE RARO Placas eritemat. Ampolla Ac presentes cronica

circinadas subepidermic

PENFIGO SI, precoz Lesion tipo EM mas Acantolisis Ac presentes cronica

PARANEOPLASICO y grave papulas liquenoides. IFD +
Nikolsky +

SSJ constante Pequeñas ampollas Dermatitis de la aguda

generalizadas interfase
Dianas atípicas Necrosis
Sint. generales epidérmica
Tratamiento

enjuagues bucales con anestésicos, dieta blanda, evitar comidas picantes y

aumentar la ingesta de líquidos.
También pueden administrarse corticoides tópicos y antibioterapia para
prevenir infecciones
En pacientes adultos con historia de infección por VHS, una terapia
antivírica puede producir beneficios, sobre todo previniendo recurrencias
cuando se aplica de forma profiláctica.
Las dosis varían algo según distintos autores, 200-800 mg de aciclovir/día
para ir disminuyendo progresivamente hasta encontrar la dosis menor
capaz de prevenir la recidiva durante periodos prolongados de cinco o
seis meses
El tratamiento del episodio agudo con aciclovir sólo está indicado cuando
se instaura muy precozmente.
Existe controversia respecto al uso de corticoides sistémicos para el
tratamiento del EM, sobre todo en cuadros clínicos moderados y los
EM recurrentes debidos a herpes simple.

Las dosis que proponen los distintos autores también varían. 30-50
mg al día de prednisona o metilprednisolona durante varios días
disminuyendo la dosis paulatinamente.

Otro esquema 0,5-1 mg/Kg/día durante una semana y luego

disminuyen progresivamente.
Tratamiento

EMm

No se indica tratamiento por ser autorresolutivo

En la variante recurrente, para prevenir los rebrotes de herpes simple se
usa como dosis de ataque: aciclovir 200 mg 5 Veces /Día x 5 días
De manera profiláctica: aciclovir 400 mg 1 o 2 veces por día por un lapso
de 6 meses a 2 años
Tratamiento

EMM

Prednisona o metilprednisolona VO 0,5mg/kg/día, durante 5 – 7 días

enjuagues bucales con anestésicos, dieta blanda, evitar comidas picantes y
aumentar la ingesta de líquidos.
Los casos sintomáticos de infecciones por M. pneumoniae deben tratarse
con antibióticos (macrólidos o quinolonas)

No hay evidencia que indique si esto mejora la evolución del EM asociado.

Por lo tanto cuando la serología sugiera infección asintomática, el

tratamiento no es obligatorio.
 SSJ (1920) NET (Lyell 1956)

tipo Escarapela atípica Máculas eritemato-purpúricas y grandes napas de piel denudada, con o sin
escarapelas atípicas
Máculas eritemato-purpúricas-ampollares

Distribución Amplia distribución en tronco Más generalizado

Gran compromiso mucoso +++ (+ ocular) (cara, CC y extremidades suelen estar conservadas)

Compromiso mucoso ++

Extensión < 10% > 30%

Compr. Gral. Si. Importante Si. serio

Órganos internos Renal – Respiratorio – Hepático – Cardíaco – Gástrico - Articular

HP Necrosis masiva de queratinositos. (evaluar infiltrado inflamatorio)

Etiología Fármacos – otras

Pronóstico Severo (fatal 5 – 10%) Serio ( fatal 30%)

Asociación Colagenopatías (5%), tumores (2 -10%) y HIV (5 – 8%) (no cambia el pronóstico)

tratamiento Cuidados generales Cuidados generales, tratarlo como un gran quemado

Corticoides a altas dosis (1 mg/kg) hasta la resolución Inmuoglobulinas – plasmaferesis – anti TNF α
Mujeres : Varones 1,5 : 1

Incidencia:
SSJ: 1-6/1,000,000 población/año
NET: 0,4-1,2 /1,000,000 población/año

Más frecuente en pacientes HIV+, trasplantados, colagenopatías

Asociado a HLA B12
Casi todos desencadenados por fármacos

El fármaco sospechoso introducido 7 a 21 días previos

No es dosis dependiente
Patogenia

Enzimas metabolizantes oxidativas (Citocromo P450 y otras) generan

metabolitos de las drogas (fase I), los que son desintoxicados por enzimas
como la epoxido-hidrolasa o glutation S transferasa (fase II).

La reacción adversa por fármacos se desencadenaría por falla en estos

pasos y el defecto seria constitucional y hereditario.
NET

La apoptosis de queratinocitos es mediada por la vía Fas-FasL.

Cuando se estimulan los receptores de la superficie de los queratinocitos,

por sobreexpresión de FasL, se inicia una cascada que transforma
proenzimas (procaspasa) en enzimas activas (caspasa), liberando la
nucleasa de su inhibidor, con la consiguiente fragmentación del ADN
nuclear.

NET hay niveles aumentados (3-4 veces) de FasL

Clínica
Inicio agudo : fiebre, odinofagia, ardor ocular 1 a 3 días previos,
rápidamente progresivo.

Lesiones cutáneas:
Localizadas inicialmente en cara y tronco superior
Progresa en dirección céfalo caudal

Formas de presentación :
1. Lesiones eritemato purpuricas
2. Ampollas flácidas que se destechan dejando la dermis descubierta
3. Eritema fugaz difuso que se transforma en grandes colgajos
Piel remanente con aspecto de ropa mojada
Epitelio respiratorio: erosiones en tráquea y bronquios en 25%
Evolución:
Extensión entre 2 a 14 días
Reepitelización no menor a 1 mes:
En napas, deja un patrón discrómico en damero
Hipo pigmentación residual

La afectación mucosa suele ser mas severa en la SSJ

Pronostico:
Mortalidad entre 30 y 50% por sepsis (S. aureus y Pseudomona
aeruginosa)
Tratamiento

Suspender el fármaco sospechado

Internación en UTI

Venoclísis (medio interno). Incluir coloides

Laboratorio (control neutropenia)
Alimentación especial
Medidas antisépticas (ATB sistémicos si es necesario)
Desbridamiento quirúrgico. Cubrir con ropas no adhesivas. (membranas
de siliconas semipermeables-flexibles)
Biopsia si es necesario (?)
Analgésicos. Anticoagulantes. Sedantes.
Corticoides
NET Tratamiento

Inmunoglobulinas Humanas IV

Contienen Ac. Anti FAS

Inhiben la apoptosis mediada por FAS
Administración precoz. 1gr/kg/día – 3 a 5 días consecutivos
Asociar N-acetilcistina 300 mg/kg/día IV continua para rescatar los
niveles de glutation y poder desintoxicar los metabolitos intermedios.
NET Tratamiento

Ig – IV

Efectos Adversos
factor de riesgo trombótico (dosis dependiente por aumento de
viscosidad sanguínea y la agregación plaquetaria)

Falla renal (aguda, por injuria osmótica de túbulos proximales, dando

necrosis tubular aguda y nefrosis osmótica)

Meningitis aséptica

Trastornos cardiovasculares, hematológicos, dermatológicos y otros.

NET Tratamiento

Plasmaferesis

Remueve el fármaco o a los anticuerpos

Se indicaría cuando las lesiones progresan rápidamente durante el

primer día de internación

El número de tratamientos diarios depende de la progresión: de 1 a 4.

NET Tratamiento

Anti TNF α

Infliximab
Etanercept
Pentoxifilina
NO talidomida

Inmunosupresores (controvertido)
Ciclofosfamida
Mofetil micofenolato
ciclosporina
Pronóstico - SCORTEN

SCORTEN Tasa de Mortalidad %

0-1 3,2
2 12,1
3 35,8
4 58,3
>5 90
Semimucosa labial con costras serohemáticas
Lesiones eritemato-violaceas, confluentes. Colgajos
Región sacro-glutea. Colgajos de piel. Superficie denudada
 Se indica Gamma globulina hiperinmune 1gr/kg/día por 4 días (EV)
Curaciones con Sol. fisiológica, sulfadiacina de plata y lidocaína en crema y
cobertura con film plástico.
Día 15
Día 30
DRESS
Sme. DRESS:

Drug reaction/rush with eosinophilia and systemic symptoms.

Es una rara reaccion inducida por drogas.

Se caracteriza por fiebre, rash, linfadenopatía, elevación de enzimas

hepáticas y leucocitosis con eosinofilia.

Incidencia: 1:1.000 a 1:10.000

Otros nombres:
sme. de hipersensibilidad a la fenitoina
Sme. de hipersensibilidad inducido por drogas
Pseudolinfoma inducido por drogas
Las drogas mas frecuentemente
asociadas son los anticonvulsivantes
aromáticos y sulfonamidas

10 – 20% de los casos la posible

droga responsable no se determina
En cuanto a la patogenia, se cree que un defecto
enzimático de causa genética provocaría la
acumulación de metabolitos, que actuarían como
haptenos para desencadenar una respuesta inmune
específica mediada por linfocitos T contra el
medicamento.
También se postula que la reactivación del herpes
virus 6 podría favorecer la reacción
Clínica

Las manifestaciones aparecen típicamente entre la 2º ya 8º semana y

generalmente la fiebre precede al rush

Rush cutáneo:
morbiliforme más frecuentemente
Difuso y hasta eritrodermia
Prurito
Resuelve con una dermatitis exfoliativa
1/3 de los casos se puede asociar con edema facial
Mucositis (15 – 30%)
Órgano/sistema Alteración Frecuencia %

Piel y mucosa Morbiliforme 82.4

Eritrodermia 7.4 – 18

Pustular 6 – 7.4

Mucositis 17.6 – 30

prurito 35

hepático Alanina aminotransferasa (>100 IU/L) 100

Aspartato aminotransferasa (>100 IU/L) 41.2

Hiperbilirrubinemia 64.7

Falla hepatica 6
Compromiso de órganos internos:
Hematológico Leucocitosis 100 hepatitis, insuficiencia renal, neumonitis,
Eosinofilia 30 – 88 miocarditis, tiroiditis, DBT tipo 1, encefalitis,
Linfocitos atípicos 12
serositis, SIHAD, colitis, hemorragia intestinal
trombocitopenia 6

renal Uremia elevada 64.7

Creatinina elevada 58.8

Proteinuria 23.5
Mortalidad 5 – 10% (1º causa falla hepática)
Hematuria 17.6

Falla renal 6

otros Fiebre 100

Linfadenopatía ≥2 sitios 35.3

Linfadenopatía generalizada 64.7

Edema facial 33 – 59

Taquicardia 58.8

Hipotensión 17.6
 El diagnóstico se realiza por las manifestaciones clínicas, el antecedente de ingesta de dichas
drogas, los exámenes complementarios de laboratorio y el estudio histopatológico.

1. Erupción maculopapular que desarrolla despues de 3 semanas de inicio de droga

2. Síntomas clínicos prolongados por más de 2 semanas de suspendida la droga

3. Fiebre > 38 C

4. Adenopatías

5. Alteraciones hepáticas (ALT >100 u/L) (alt. Renal puede sustituir este criterio)

6. Alteraciones leucocitarias:
Leucocitosis > 11000
Linfocitos atípicos > 5%
Eosinofilia > 1500
Muchas gracias