ALGUNAS INTERROGANTES

Luego de administrado un medicamento a un paciente…

ADME Y PARÁMETROS Cómo llega el fármaco al sitio de acción?

Qué parámetros caracterizan su entrada y permanencia en un
FARMACOCINÉTICOS organismo vivo?

Profesor: QF. José Manuel Delgado Pérez

Mail: [email protected]

OBJETIVOS ABSORCIÓN
 Comprender los factores que determinan los procesos de
absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los P.A. Ingreso del fármaco al organismo.
Generalmente desde el sitio de
administración hacia el torrente
 Comprender el significado de los parámetros farmacocinéticos sanguíneo.

 Relacionar el resultado de estos parámetros con la estructura

molecular de los PA DIRECTO No hay absorción por lo que el 100 %
Intravascular (IV, IA) de la dosis estará DISPONIBLE para
actuar.
 Interpretar los resultados de los parámetros farmacocinéticos
INDIRECTO
 Predecir las variaciones que pueden ocurrir en los procesos y Extravascular
parámetros estudiados frente a diversas situaciones clínicas y su Absorción: Paso desde el sitio de
posible repercusión en el resultado de la farmacoterapia administración a la circulación general)
VO, IM, RECTAL
 SITIOS DE ABSORCIÓN REPRESENTACIÓN GRÁFICA
El ingreso de un fármaco a nuestro organismo conlleva el paso
atreves de estratos.

Concentración vs tiempo vía oral Concentración vs tiempo bolus EV

Al administrar el fármaco por una vía intravascular (intravenosa o intraarterial), no hay
absorción y su biodisponibilidad es 100%. Recordemos…
BIODISPONIBILIDAD: Fracción de la dosis administrada que alcanza la circulación
sistémica considerando además la velocidad a la cual ocurre dicho proceso. Se representa Extravascular Intravascular
como el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas versus tiempo.

REPRESENTACIÓN GRÁFICA REPRESENTACIÓN GRÁFICA

Curvas de Cp vs t obtenidas
luego de la administración de
un medicamento por las
diferentes vías en distintas
presentaciones
 ABSORCIÓN. MEMBRANAS
ABSORCIÓN BIOLÓGICAS
FACTORES QUE MODIFICAN LA
VELOCIDAD DE ABSORCION
El desplazamiento de una
 Propios del fármaco:
Concentración o dosis molécula farmacológica
Liposolubilidad dentro del organismo exige
Constante de disociación su PASO a través de las
Forma farmacéutica membranas biológicas.

 Propios del sitio de absorción:

Superficie de absorción
Irrigación del tejido
pH en el sitio

TIPOS DE TRANSPORTE DIFUSIÓN PASIVA O SIMPLE

MECANISMOS DE PASO DE LOS FÁRMACOS A
TRAVÉS DE BARRERAS.
Difusión simple (sustancias lipofílicas). A FAVOR DEL GRADIENTE DE CONCENTRACION
Difusión a través de los poros acuosos.
CONDUCE A UN ESTADO DE EQUILIBRIO ENTRE LOS
Transporte activo.
DOS MEDIOS SEPARADOS POR LA MEMBRANA.
Pares iónicos.
Pinocitosis.
SIN GASTO DE ENERGIA

NO SATURABLE

Saturación NO ESPECIFICO

NO PRESENTA FENOMENOS DE INHIBICION

 DIFUSIÓN PASIVA O SIMPLE DIFUSIÓN PASIVA O SIMPLE
Primera Ley De La velocidad de difusión depende de las propiedades
Fick fisicoquímicas del fármaco:

D = coeficiente de difusion al interior de la membrana  Tamaño molecular

ks = coeficiente de particion
S = superficie de la membrana  Liposolubilidad

A = espesor de la membrana
 Grado de ionización
(ce-ci) = diferencia de [ ] de una parte y de otra de la
membrana

La velocidad necesaria para alcanzar el estado de equilibrio obedece la ley de

fick

El fármaco se diluye al pasar a la circulación lo que permite que su

gradiente se mantenga.

LA MAYOR PARTE DE LOS FÁRMACOS

SON ÁCIDOS O BASES DÉBILES DIFUSIÓN FACILITADA
 A favor del gradiente de concentracion
Sin gasto de energia

Por transportador
Saturacion y posibilidad de inhibicion

RECORDEMOS… Efecto del pH sobre el grado de

ionización y la lipoafinidad de los compuestos.
TRANSPORTE ACTIVO PARES IONICOS Y PINOCITOSIS

TRANSPORTE POR PARES IÓNICOS: Formación de complejos neutros

entre dos compuestos cargados. Dichos complejos tienen la posibilidad de
Requiere de un transportador específico
difundir a través de la membrana.
En contra del gradiente de concentración

Necesita un aporte de energia

Mecanismo saturable PINOCITOSIS: Internalización
de compuestos por englobamiento
Posibilidad de inhibicion de la membrana.

TRANSPORTADORES MEDICAMENTO EN EL SISTEMA

MEMBRANALES PARTICULARES DIGESTIVO

GLICOPROTEÍNA-P

Actúa como una bomba expulsora

de drogas en contra del gradiente
de concentración, dependiente de
energía, presente en hígado,
páncreas, riñón, colon, yeyuno y
corteza adrenal.

Efecto de primer paso: Fármacos absorbidos oralmente son transportados a la

circulación general a través del hígado donde son extensamente metabolizados.
RESUMIENDO…
DISTRIBUCIÓN
Transferencia del fármaco desde la sangre a los tejidos
extravasculares, o sea, la llegada y disposición de un
fármaco en los diferentes tejidos del organismo.

CARACTERÍSTICAS
Solo el fármaco libre es capaz de salir de la circulación sanguínea,
para actuar, ser metabolizado y excretado.
El fármaco llegará a todos los sitios a los que pueda acceder ( tejido
diana, órganos responsables del metabolismo y excreción, otros tejidos.)

Existe un equilibrio dinámico entre el fármaco libre y el fármaco

asociado a proteínas o tejidos.

DISTRIBUCIÓN DISTRIBUCIÓN
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA Drogas ácidas - Drogas Básicas-
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS Albúmina Alfa1 glicoproteína ácida
Solo el fármaco libre estará dispuesto
 Flujo sanguíneo de los tejidos
 Unión a proteínas plasmáticas (albúmina Ácido acetil salicílico Clordiazepóxido para actuar y podrá ser metabolizado
(F.ácidos), o alfa 1 glicoproteína ácida y excretado
(F:básicos)
Furosemida Diazepam
 Afinidad tisular
 Vía de administración
Penicilina Lidocaína
 Características del fármaco Consecuencias
 pH del medio
 Concentración del fármaco en la sangre Fenitoína Quinina
Actividad
 Barreras (placentaria, hemato-encefálica) farmacológica
 Patológicos Tolbutamida Amitriptilina Fracción libre
 Farmacológicos Interacciones.
Warfarina

Si desaparece el fármaco libre, el que está unido a la proteína se desdobla

Debido a esto, la distribución no siempre será un proceso uniforme para mantener la constante de disociación (ley de acción de masas).
 COMPARTIMENTOS DEL
ORGANISMO

Las diferencias de flujo sanguíneo

generan diferencias de posibilidad
de acceso de una droga a
determinado tejido.

Tomando en cuenta las diferencias

en flujo sanguíneo y parámetros
farmacocinéticos podemos asumir
que el organismo estará dividido en
compartimentos.

En los modelos monocompartimentales se asume que el organismo se

comporta como un solo compartimento homogéneo.

COMPARTIMENTOS DEL
ORGANISMO ANÁLISIS COMPARTIMENTAL
Compartimento Central: Dosis
Se encuentra constituido por tejidos altamente irrigados: El modelo mamilar
Plasma, Pulmones, Corazón, Glándulas Endocrinas, Hígado, SNC, supone un
C. central C. Periférico
Riñón. compartimento central K 12
Cc Vdc C pVd p
y uno o más Xc Xp
Compartimento (s) Periférico: K 21
Está constituido por tejidos menos irrigados: compartimentos
Recibirán más tardíamente el fármaco desde la sangre dependiendo de periféricos. La Ke
su “afinidad” por el mismo. eliminación se realizará
Piel
siempre partir del
Tejido Adiposo
Músculo compartimento central.
Médula Ósea
Depósitos tisulares

Se considerarán el mínimo de compartimentos posibles que permitan explicar Modelo Bicompartimental

adecuadamente la farmacocinética propia de cada principio activo.
 METABOLISMO

Transformación química de sustancias (habitualmente

mediada por enzimas) que ocurre en el organismo
BIOTRANSFORMACIÓN

Transformar los compuestos en

metabolitos más polares e hidrosolubles
facilitando su eliminación.

Órgano principal: HÍGADO

También puede ocurrir el metabolismo en otros niveles (plasma,

estómago, intestino, pulmón, cerebro, etc)

ENZIMAS IMPLICADAS EN LA
BIOTRANSFORMACIÓN EJEMPLO DE TOXICIDAD

Paracetamol

El glutatión en un tripéptido constituido por los aminoácidos glicina, Ac MUY TOXICO

Glutámico y Cisteína. Interviene en uno de los principales mecanismos de
detoxificación. NECROSIS HEPATICA
 CITOCROMO P-450 NOMENCLATURA
EJEMPLO DE ACTIVACIÓN
Hay más de 25 isoenzimas humanas, cada
Un compuesto inactivo o con menor actividad (profármaco) una codificada por un gen diferente,
se transforma en otro farmacológicamente más activo. divididas en 4 familias (I al IV) y seis
subfamilias (A a la F).
Enalapril se convierte en Enalaprilato. (IECA -
antihipertensivo). Superfamilia de hemoproteína

Asociadas a las membranas

citoplasmática, mitocondrial y del
retículo endoplásmico
Esterasas Juegan un papel fundamental en la
síntesis de compuestos endógenos
como hormonas, colesterol y
Enalapril Enalaprilato vitamina D3.

SISTEMA CYP450 METABOLISMO

Citocromo P450 ( CYP O CIP)
Superfamilia de hemoproteína
Asociadas a las membranas citoplasmática, mitocondrial y del retículo
endoplásmico
Juegan un papel fundamental en la síntesis de compuestos endógenos
como hormonas, colesterol y vitamina D3.
Extensión de especificidad de sustrato: Capaces de metabolizar una
gran cantidad de moléculas diferentes.
Multiplicidad hepática: Varias enzimas son capaces de metabolizar
el mismo sustrato.
Polifuncionaliad: Un sustrato puede sufrir diferentes reacciones.
FÁRMACOS QUE SON SUSTRATO DE MECANISMO ENZIMATICO
CYP DEL CITOCROMO P450

ISOFORMA SUSTRATO

CYP3A4 60% medicamentos

CYP2D6  bloqueadores, codeína, opioides
CYP2C9 Fenitoína, warfarina, AINEs
CYP2E1 alcohol, halotano, paracetamol

CYP1A2 Cafeína, teofilina, paracetamol

BIOTRANSFORMACIÓN BIOTRANSFORMACIÓN
Reacciones de Fase I Reacciones de fase II
Introducen grupos reactivos como Transfieren grupos polares endógenos a los
-OH (hidroxilo) grupos reactivos formados tras la Fase I
-COOH (carboxilo) Suelen producir metabolitos inactivos
-NH2 (amino) Tipos de reacciones de Fase II:
Tipos de reacciones de Fase I: Glucuronidación
- OXIDACION Sulfatación
- HIDROLISIS Acetilación
- REDUCCION O-Metilación, S-Metilación
Conjugación con glutation (GSH)
Conjugación con aminoácidos
Como resultado del metabolismo se producen compuestos con mayor
o menor grado de actividad y/o toxicidad.
 EJEMPLOS DE REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN
EN FASE I EJEMPLOS DE REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIÓN

VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA A

FARMACOLÓGICA LOS TÓXICOS
Polimorfismos genéticos: Existencia de alelos múltiples en un locus,
donde al menos dos alelos aparecen con una frecuencia >1% en la EDAD
población general.
Pacientes pediátricos de corta edad: Inmadurez metabólica + inmadurez renal=
Como consecuencia se suele producir una Disminución de la Eficiencia riesgo de intoxicación. Requerimiento de ajuste de dosis.
catalítica del enzima o una Disminución de la Afinidad del enzima por
los sustratos. Adultos mayores: Disminución de la dotación enzimática del hígado + flujo hepático
Posibles consecuencias del polimorfismo enzimático entre individuos: disminuido + reducción de la función renal= aumento de la vida media y riesgo de
intoxicación. Requerimiento de ajuste de dosis.
•Puede variar la biodisponibilidad y la vida media de un fármaco
•La respuesta tóxica puede ser exagerada o la terapéutica ineficaz SEXO
•Se pueden producir interacciones con mayor frecuencia
Diferencias entre los niveles plasmáticos y semividas de fármacos entre mujeres y
•Metabolización exagerada con producción de metabolitos reactivos varones debido a las diferencias en los porcentajes y distribución de la grasa corporal
•Pueden aparecer efectos sinérgicos o antagónicos entre diferentes y el efecto de las hormonas sexuales sobre el nivel de expresión proteica, etc.
sustancias xenobióticas en los organismos
Se producen grandes diferencias interindividuales en el metabolismo
POSIBLES INTERACCIONES CON ALIMENTOS U OTROS FÁRMACOS
de drogas y otros xenobióticos. FÁRMACOS.
 INHIBIDORES E INDUCTORES
ENZIMÁTICOS

INHIBIDORES: Cimetidina, Zumo de pomelo.

Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de
PROFÁRMACOS que requieran activación enzimática ( Ej: Enalapril)
COMPETITIVA O NO COMPETITIVA

INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina, coles de Bruselas, tabaco.

Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos
biotransformados a agentes activos (profármacos).

Fenobarbital induce CYP 2C9

La Warfarina es metabolizada por CYP Los estrógenos son metabolizados por
2C9 CYP 2C9
Habrá que aumentar la dosis del Puede no haber protección
anticoagulante anticonceptiva “A dosis iguales, de un determinado fármaco, dos
individuos presentan niveles plasmáticos diferentes”

EXCRECIÓN EXCRECIÓN RENAL

Eliminación de un compuesto,
metabolito o fármaco no
biotransformado del organismo mediante
un proceso usualmente irreversible.

VÍAS DE EXCRECIÓN

Renal, Biliar, Leche, Saliva, Sudor,

Piel, Pulmones.
 EXCRECIÓN RENAL EXCRECIÓN RENAL
Filtración glomerular Reabsorción tubular pasiva
 A través de poros intercelulares pasan todas Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración depende de la
las moléculas excepto las de gran tamaño o liposolubilidad del fármaco y del grado de Ionización.
unidas a proteínas
 Depende de la integridad de la membrana y
de la presión de filtración LOS COMPUESTOS POLARES NO RE REABSORRBEN
 Elimina alrededor del 20% de la cantidad
total de fármaco
Alcalinizar la orina para eliminar ácidos débiles:
Secreción tubular activa fenobarbital, aspirina, sulfamidas
 En contra de un gradiente de concentración (ADMINISTRCIÓN DE BICARBONATO)
 Puede eliminar el 80% del fármaco
 Sistema de transporte activo para aniones y cationes orgánicos Acidificar la orina para eliminar bases débiles:
 Competencia entre moléculas por el transportador anfetaminas, antidepresivos tricíclicos, atenolol, cocaína.
(ADMINISTRACIÓN DE ÁCIDO ASCÓRBICO)

EXCRECIÓN BILIAR E EXCRECIÓN BILIAR E

INTESTINAL INTESTINAL
Excreción biliar Recirculación enterohepática
Íntimamente relacionada con el metabolismo
Fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa o conjugados
Tipos de fármacos: Absorción pasiva en el intestino a favor de gradiente de concentración
Acción de la flora intestinal
 Compuestos de alto peso molecular (conjugados)
Retrasa la caída de concentraciones plasmáticas y prolonga la duración
 Compuestos con grupos polares del efecto
 Compuestos no ionizables: digoxina, digitoxina,
hormonas Ejemplos: digoxina, morfina, cloranfenicol

Excreción intestinal Acelerar la eliminación con carbón activo

Por difusión pasiva de sangre a luz intestinal
RECIRCULACIÓN ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS POR
ENTEROHEPÁTICA OTRAS VÍAS
Excreción pulmonar
Fármacos volátiles
Fármaco
eliminado vía Excreción a la leche materna
biliar Difusión pasiva y algunos transporte activo
Depende de liposolubilidad y unión a proteínas
El pH de la leche es ácido lo que provoca que aumente la concentración
fármacos básicos por secuestro.

El fármaco Excreción salival

retorna la Difusión pasiva: = [fármaco libre] en plasma
circulación Acción de flora intestinal, Útil para monitorizar niveles de fármaco libre
vía vena absorción por difusión Transporte activo: litio
porta pasiva

Baja excreción por piel y cabello pero útil en el análisis de tóxicos y

drogas de abuso.

RESUMIENDO… PARÁMETROS
FARMACOCINÉTICOS
La elaboración de modelos farmacocinéticos permite
definir algunos parámetros a los cuales se les puede
atribuir valores numéricos .

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
TIEMPO DE VIDA MEDIA
CLEARENCE O DEPURACIÓN

Un medicamento posee constantes que dan cuenta de su

comportamiento en el organismo.
VOLUMEN DE DISTRIUCIÓN VOLUMEN DE DISTRIUCIÓN
APARENTE APARENTE

Parámetro matemático que relacione la cantidad de Los factores que tienden a mantener al fármaco en el plasma, o que
fármaco en el cuerpo con la concentración plasmática. aumenten su concentración plasmática, reducen el volumen de
distribución aparente (baja lipoafinidad, alto grado de unión a
Volumen de líquido del cuerpo en el cual debiera proteínas plasmáticas).
disolverse la dosis administrada para alcanzar la
concentración plasmática observada. Por el contrario, los factores que tienden a disminuir la concentración
plasmática del fármaco, aumentan el volumen de distribución
aparente (alto grado de unión a los tejidos, elevada lipofilicidad).
Sabemos que : Concentración = Masa / Volumen

Concentración
plasmática Dosis

No es un volumen real sino APARENTE, da una idea de cómo se

distribuye el fármaco en el organismo

VOLUMEN DE DISTRIUCIÓN VOLUMEN DE DISTRIUCIÓN

APARENTE APARENTE
Cálculo del Vd para un fármaco adm
EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN PUEDE ESTAR
por vía EV según modelo
ALTERADO EN ALGUNAS SITUACIONES
monocompartimental.
Vd fármacos hidrosolubles
Vd= D /Cpo Edema y ascitis
Vd= Volumen de distribución aparente
Vd fármacos liposolubles
D = Cantidad de fármaco en el cuerpo (Dosis) Obesidad
Vd fármacos liposolubles.
Cpo = Concentración en plasma a t = 0

El Vd se expresa en L ó L/Kg Insuficiencia

Perfusión por lo que el volumen de
cardíaca distribución tanto lipo como
Es proporcional al peso del cuerpo. hidrosolubles
VOLUMEN DE DISTRIUCIÓN VOLUMEN DE DISTRIUCIÓN
APARENTE APARENTE
Si la Cp es muy baja el Vd será muy alto, indicándonos
que está acumulado en algún tejido
FACTORES QUE LO DETERMINAN
Vd SITIOS DE DISTRIBUCIÓN
 Flujo de sangre en los tejidos
 Lipofilia del fármaco 3 litros -------------- fármaco en plasma
 Coeficiente de partición 12 litros ------------- fármaco en plasma + intersticio
40 litros ------------- fármaco en plasma + intersticio +células
 pK 100-200 litros------- almacenado en huesos o grasa
 Afinidad por los diferentes tejidos

En un adulto de peso normal (70 Kg ), la sangre ocupa un volumen de

5 L, correspondiendo 3 L de ella al plasma.

DEPURACIÓN Ó CLEARENCE DEPURACIÓN Ó CLEARENCE

Volumen de fluido que es depurado o purificado de Entre mayor sea el valor del Cl , más rápida es la
un fármaco por unidad de tiempo. depuración del fármaco.

Ejemplo: La ampicilina tiene un volumen de La depuración es una propiedad aditiva: Su valor total es la suma
de la depuración de cada uno de los órganos eliminadores.
distribución de 23 litros en un paciente de 60 kg y su
depuración total es de 16 ml/min. Esto quiere decir que Cl (total) = Cl renal+ Cl hepático + Cl pulmonar + otros.
16 ml de esos 23 litros son depurados de este antibiótico
por minuto. Si el clearence total tiene el mismo valor que el clearence renal,
significa que los otros órganos depuradores son despreciables.

Se expresa en unidades de volumen/tiempo

No representa la cantidad de fármaco que se está
eliminando.
TIEMPO DE VIDA MEDIA TIEMPO DE VIDA MEDIA
En los procesos de orden cinético uno, el t 1/2 es
independiente de la dosis
Tiempo necesario para que la cantidad de fármaco Si como resultado del aumento de la concentración
presente en el cuerpo o la concentración de este se sanguínea de los fármacos, se saturan los procesos de
eliminación, pasaríamos a una cinética de orden cero, lo que
reduzca a la mitad. se denomina "cinética dosis dependiente".

% Fárm que queda

Sinónimos: vida media biológica, período de
semieliminación, tiempo medio de eliminación,

por eliminarse
t1/2.

Depende solo de la eliminación del fármaco, es

independiente de la vía de administración.

TIEMPO DE VIDA MEDIA CONSTANTES DE VELOCIDAD

Caracterizan la velocidad de cambio de la concentración del

fármaco en un compartimento determinado.
Luego de
transcurrido un Son generalmente de primer orden, y se expresan en
tiempo unidades de tiempo recíproco (hr-1 ó min-1).
equivalente a 10
vidas medias, el Constante de velocidad de absorción ( Ka)
fármaco se ha
eliminado en más Constante de velocidad de eliminación (Ke)
del 99,9 %
Ke= Ku + Km

La contante de eliminación total será igual a la suma de

las contantes de eliminación urinaria, metabólica, etc
MUCHAS GRACIAS