HORMONA DEL CRECIMIENTO

PRESENTADO POR:

JOHAN STIVEN GÓMEZ

NAIRA CAMILA GUERRERO DEL TORO

SHIRLY CAROLINA GRANNOBLES ARIAS

EMILIA ANDREA GÓMEZ BERRIO

PRESENTADO A:

DRA. NORA DÍAZ CORNEJO

FISIOLOGÍA II

UNIVERSIDAD DEL SINÚ ELÍAS BECHARA ZAINUM

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA: MEDICINA

MONTERÍA – CÓRDOBA

2017
 CONTENIDO
TABLA DE ILUSTRACIONES ............................................................................................ 4

1. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 5

2. OBJETIVOS ................................................................................................................... 6

2.1. Objetivo General ...................................................................................................... 6

2.2. Objetivos Específicos .............................................................................................. 6

3. JUSTIFICACIÓN ........................................................................................................... 7

4. SISTEMA ENDOCRINO .............................................................................................. 8

4.2. GLANDULA HIPOFISIS........................................................................................ 9

4.3. Riego Y Control De La Secreción ......................................................................... 11

4.4. Adenohipófisis ....................................................................................................... 13

4.4.1. Células Cromófilas ......................................................................................... 14

4.4.2. Acidófilas ....................................................................................................... 14

4.5. Neurohipófis .......................................................................................................... 16

5. HORMONA DEL CRECIMIENTO O SOMATOTROPINA ..................................... 16

6. PRINCIPALES ACCIONES DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO ................ 17

6.3. Biosíntesis del IGF-1 ............................................................................................. 18

6.4. Interacción Del IGF-I Y Su Receptor ................................................................... 19

6.4.1. El IGF-1 Y Mecanismo Antiapoptotico ............................................................ 21

6.4.2. El IGF-1 Y La Traducción De Proteínas ........................................................... 22

6.4.3. El IGF-1 Y Metabolismo De La Glucosa........................................................... 23

6.5. Patrón De Secreción Del IGF-1 ............................................................................. 23

6.6. Acción Diabetogena de la GH ............................................................................... 23

6.7. Acción Lipogénica ................................................................................................. 25

2
 6.8. Acción Sobre El Cartílago ..................................................................................... 27

7. Síntesis De La Hormona Del Crecimiento ................................................................... 29

8. Secreción De La Hormona Del Crecimiento ................................................................ 31

8.1. Regulación De La Secreción De La Hormona Del Crecimiento ........................... 32

8.1.1. Tercer Regulador De La Secreción ................................................................ 33

 Patrón De La Secreción De Ghrelina En Seres Humanos ......................................... 34

 Regulación De La Secreción De Ghrelina Y Funciones ........................................... 34

8.2. Patrón De La Secreción De La Hormona De Crecimiento .................................... 36

9. Mecanismo de acción y Señalización Intracelular De La Hormona Del Crecimiento . 37

9.1. Receptor De La Hormona Del Crecimiento: Y Su Acción Sobre El Crecimiento 38

9.1.1. Estructura Del Receptor De La Hormona Del Crecimiento ........................... 39

10. ENFERMEDADES ............................................................................................... 42

10.2. Gigantismo Y Acromegalia ................................................................................ 43

11. Nuevos Avances En La Hormona Del Crecimiento .................................................. 44

12. MARCO TEÓRICO .................................................................................................. 48

12.1. IGFBP3............................................................................................................... 48

12.2. GHRELINA ....................................................................................................... 48

12.3. IGF-I ................................................................................................................... 48

14. BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................... 50

3
 TABLA DE ILUSTRACIONES
Ilustración 1: Hipófisis ......................................................................................................... 11
Ilustración 2: esquema de la glándula hipófisis su sistema circulatorio. ............................. 13
Ilustración 3: IGF-1, unión al receptor. ................................................................................ 20
Ilustración 4: mecanismo antiapoptotico .............................................................................. 21
Ilustración 5: acción lipogénica, por receptor B3 adrenérgico ............................................. 26
Ilustración 6: accion de la GH en el crecimiento.................................................................. 28
Ilustración 7: secreción de la hormona del crecimiento ....................................................... 31
Ilustración 8: actuación del receptor con su ligando ............................................................ 39
Ilustración 9: Modelo de mecanismo de activación del RGH .............................................. 42

4
 1. INTRODUCCIÓN

El sistema endocrino y el sistema nervioso actúan en conjunto para mantener la homeostasis

ya que las actividades de las células, los tejidos y los órganos del cuerpo están coordinadas
mediante la interacción de diversos tipos de mensajeros químicos como lo son las hormonas
y neurotransmisores.

Las hormonas secretadas por el sistema endocrino pueden ser de tipo autocrina cuando la
hormona actúa sobre la misma célula la cual la sintetiza o paracrina que es cuando la hormona
actúa sobre otras células, estas son vertidas al torrente sanguíneo hasta llegar a su órgano o
célula blanco donde tienen un efecto lento y difuso. Sin embargo, los neurotransmisores
liberados por el sistema nervioso autónomo tienden a producir respuestas rápidas en tejidos
afectados.

El sistema endocrino está formado principalmente por glándulas endocrinas y estas a su vez
se constituyen por grupos de células secretoras rodeados por tejido conectivo de sostén que
les proporciona vasos sanguíneos, las glándulas endocrinas del cuerpo humano son la
hipófisis o glándula pituitaria, la glándula tiroides, las glándulas paratiroides, las glándulas
suprarrenales y la glándula pineal. Tiene a su cargo diferentes funciones como lo son regular
el estado de ánimo, el crecimiento, la reproducción, el ciclo circadiano y el metabolismo.

5
 2. OBJETIVOS

2.1.Objetivo General
Investigar la actuación de la hormona del crecimiento y su importancia fisiológica en el ser
humano

2.2.Objetivos Específicos
 Comprender la estructura y función de esta hormona, también llamada somatotropina
 Explicar cuál es el proceso que se necesita para su síntesis en el organismo
 Identificar cuál es su mecanismo de acción, a través de su señalización molecular.

6
 3. JUSTIFICACIÓN
En este trabajo buscamos explicar la hormona de crecimiento teniendo en cuenta la historia,la
secreción de esta, la concentración sanguínea, los mecanismos de acción que la implica, los
receptores ,como inhibirla y la enfermedades relacionadas.

La hormona de crecimiento es una sustancia sintetizada,almacenada y secretada por las

células somatotropina de la hipófisis anterior.El gen que codifica la GH se encuentra
relacionado con la somotropina coriónica y la prolactina ,que están en el brazo corto del
cromosoma 17.

Los efectos biológicos de la GH consisten en el aumento del crecimiento lineal, del grosor
óseo, del crecimiento de los tejidos blandos y,por lo tanto,de la síntesis proteica. Sobre los
lípidos provoca tanto efectos de tipo agudo o insulínico como tipo crónico o contrainsulico.
Entre los primeros tenemos el aumentos de la lipogenesis y entre lo segundos ,facilita la
lipolisis y la beta -oxidación de los acidos grasos lo que condiciona finalmente el aumento
de los acidos graso libres en plasma. Sobre el metabolismo de los glúcidos su principales
acciones son la diminución de la captación de glucosa por las células y el aumento de la
neoglucogenesis, que origina la hiperglucemia.

Las acciones sobre el crecimiento somatico de la GH se producen mediante incrementos de

la síntesis de IGF-1.Este es un péptido de cadena simple con 70 aminoacidos, codificado por
un gen localizado en el brazo largo de cromosoma 12.El IGH-1 es muy similar a la insulina.
Se sintetiza sobre todo en el hígado, pero también de forma local en las células mesodérmicas
y ectodérmicas, especialmente en el cartílago de los niños, donde ejerce su efectos por medio
de mecanismos paracrinos o autocrinos. Los niveles plasmáticos del IGH-1 estan
relacionados tanto los niveles plasmáticos de la GH como con el estado nutricional

7
 4. SISTEMA ENDOCRINO
El sistema endocrino regula actividades metabólicas en ciertos órganos y tejidos del
cuerpo, en consecuencia ayuda a llevar a cabo la homeostasis. El sistema nervioso
autónomo regula ciertos órganos y tejidos a través de impulsos que inician la liberación
de sustancias neurotransmisoras, que producen respuestas rápidas en los tejidos
afectados. Sin embargo, el sistema endocrino produce un efecto lento y difuso por medio
de sustancias químicas llamadas hormonas, que se vierten al torrente sanguíneo para
influir en células blanco en sitios remotos. Aunque los sistemas nervioso y endocrino
funcionan de diferentes formas, ambos interactúan para modular y coordinar las
actividades metabólicas del cuerpo.

El sistema endocrino consiste en glándulas sin conductos, racimos distintos de células

dentro de ciertos órganos del cuerpo, y células endocrinas, aisladas en el recubrimiento
epitelial del tubo digestivo y el sistema respiratorio. Las glándulas endocrinas, tienen una
vasculatura abundante de manera que su producto secretor pueda liberarse a espacios
delgados del tejido conectivo entre las células y los lechos capilares de los cuales penetran
en el torrente sanguíneo.

Las glándulas endocrinas incluyen el cuerpo pineal, la glándula hipófisis, la glándula

tiroides, las glándulas paratiroides y las glándulas suprarrenales. A diferencia de las
glándulas endocrinas, que no contienen conductos, las diversas glándulas exocrinas
vierten sus secreciones en un sistema de conductos y sólo tienen efectos locales.

4.1.HORMONAS

Las hormonas son mensajeros químicos producidos por glándulas endocrinas y que se
transportan por el torrente sanguíneo a células u órganos blancos. La naturaleza química
de las hormonas rige su mecanismo de acción. Casi todas ejercen varios efectos en sus
células blanco (p. ej., efectos a corto y a largo plazos).

Las hormonas se clasifican en tres tipos según su composición:

1. Proteicas y polipeptídicas: muy hidrosolubles (p. ej., insulina, glucagón y hormona

estimulante del folículo [FSH]).

2. Derivados de aminoácidos: en especial hidrosolubles (como tiroxina y adrenalina).

8
3. Derivados de esteroides y ácidos grasos: principalmente liposolubles (p. ej.,
progesterona, estradiol y testosterona).

Una vez que una hormona se libera al torrente sanguíneo y llega a la cercanía de sus células
blanco, se une primero a receptores específicos en la misma (o dentro de ella). Los
receptores de ciertas hormonas (en especial proteicas y peptídicas) se localizan en el
plasmalema (receptores de superficie celular) de la célula blanco, en tanto que otros se
sitúan en el citoplasma y sólo se unen a hormonas que se difundieron a través del
plasmalema. La unión de una hormona con su receptor comunica un mensaje a la célula
blanco, que inicia la transducción de la señal, o traslación de la señal, en una reacción
bioquímica.

Las hormonas tiroideas y esteroides se unen a receptores citoplásmicos. El complejo

hormona y receptor resultante se transloca al núcleo, donde se une de manera
directa con ácido desoxirribonucleico (DNA) cerca de un sitio promotor y en consecuencia
estimula la transcripción de genes. Sin embargo, cuando menos algunas hormonas
esteroides pueden unirse a receptores localizados en la membrana plasmática de la célula
blanco y por tanto las acciones de la hormona pueden ser mediadas directamente
sin transcripción de genes o síntesis de proteína. Ni la hormona ni el receptor, solos pueden
iniciar la respuesta de la célula blanca. Las hormonas que se unen a receptores de la
superficie celular localizados en el plasmalema utilizan varios mecanismos distintos para
despertar una respuesta en sus células blanco. En cada caso se piensa que el complejo
hormona y receptor induce una cinasa de proteína para fosforilar ciertas proteínas
reguladoras y de ese modo generar una respuesta biológica a la hormona.

4.2.GLANDULA HIPOFISIS
La glándula hipófisis, compuesta de porciones derivadas del ectodermo bucal y del
ectodermo neural, produce hormonas que regulan el crecimiento, el metabolismo y la
reproducción. La glándula hipófisis es una glándula endocrina que produce varias
hormonas que se encargan de, regular el crecimiento, la reproducción y el metabolismo.
Tiene dos subdivisiones, que se desarrollan de diferentes orígenes embriológicos: 1) la
adenohipófisis se forma de una evaginación (bolsa de Rathke) del ectodermo bucal, que
recubre la cavidad bucal primitiva (estomodeo), y 2) la neurohipófisis proviene del

9
ectodermo neural como un crecimiento hacia abajo del diencéfalo. Después la
adenohipófisis y la neurohipófisis se unen y se encapsulan en una sola glándula. Sin
embargo, puesto que cada subdivisión tiene un origen embrionario distinto, los
constituyentes celulares y las funciones de cada una difieren. La glándula hipófisis se
localiza abajo del hipotálamo, al cual se une al extenderse hacia abajo desde el diencéfalo.
Se sitúa en la fosa hipofisaria, una depresión ósea en la silla turca del hueso esfenoides,
que está recubierta por duramadre y cubierta por una porción de esta membrana llamada
diafragma selar. La glándula mide alrededor de 1 cm X 1 a l.5 cm; tiene 0.5 cm de grueso
y pesa alrededor de 0.5 g en varones y un poco más en mujeres.

La hipófisis está unida al cerebro por vías neurales; también tiene un aporte vascular rico
de vasos que riegan el cerebro y que comprueban la intercoordinación de los dos sistemas
para conservar el equilibrio fisiológico. De hecho la secreción de casi todas las hormonas
que la glándula hipófisis produce es controlada por señales hormonales o neurales
provenientes del hipotálamo. Además de controlar la hipófisis, el hipotálamo también
recibe impulsos aferentes de diversas áreas del sistema nervioso central (es decir,
información acerca de las concentraciones de electrólitos y hormonas circulantes en
plasma) y controla el sistema nervioso autónomo; por tanto es el centro cerebral para
conservar la homeostasis.

Dentro de cada subdivisión de la hipófisis se encuentran varias regiones que contienen

células especializadas que liberan diferentes hormonas. Las subdivisiones de la hipófisis
y los nombres de las regiones son las siguientes:

l. Adenohipófisis (hipófisis anterior)

a. Parte distal (parte anterior)
b. Parte intermedia
c. Partetuberal
2. Neurohipófisis (hipófisis posterior)
a. Eminencia media
b. Infundíbulo
c. Parte nerviosa

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Entre los lóbulos anterior y posterior de la glándula hipófisis se hallan interpuestos
remanentes de la bolsa de Rathke (células epiteliales), que rodean un coloide amorfo. La
parte tuberal forma un manguito alrededor del tallo del infundíbulo.

Ilustración 1: Hipófisis

4.3. Riego Y Control De La Secreción

El sistema hipofisario venoso portal lleva las hormonas neurosecretoras del plexo capilar
primario de la eminencia media al plexo capilar secundario de la parte distal.

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El riego de la glándula hipófisis proviene de dos pares de vasos que surgen de la arteria
carótida interna. Las arterias superiores de la hipófisis riegan la parte tuberal y el
infundíbulo. También forman una red capilar extensa, el plexo capilar primario, en la
eminencia media. Las arterias inferiores de la hipófisis riegan sobre todo el lóbulo
posterior, aunque también envían algunas ramas al lóbulo anterior.

Las venas portales hipofisarias drenan el plexo capilar primario de la eminencia media,
que lleva su sangre al plexo capilar secundario, localizado en la parte distal.

Los capilares de ambos plexos están fenestrados. Las hormonas hipotalámicas

neurosecretoras, que se elaboran en el hipotálamo y se almacenan en la eminencia media,
penetran en el plexo capilar primario y son drenadas por las venas porta hipofisarias, que
siguen a través del infundíbulo y conectan el plexo capilar secundario en el lóbulo anterior.
En este sitio las hormonas neurosecretoras salen de la sangre para estimular o inhibir las
células parenquimatosas. En consecuencia el sistema portal hipofisario es el sistema
vascular que se utiliza para la regulación hormonal de la parte distal por el hipotálamo.
Los axones de neuronas que se originan en diversas porciones del hipotálamo terminan
alrededor de estos plexos capilares. Las terminaciones de estos axones difieren de las de otros
axones del cuerpo en que en lugar de llevar una señal a otra célula, vierten hormonas
(factores) liberadoras o inhibidoras directamente en el lecho capilar primario. El sistema
porta hipofisario capta estas hormonas y las transporta al lecho capilar secundario de la parte
distal, donde regula la secreción de diversas hormonas de la hipófisis anterior.

Las principales hormonas (factores) liberadoras e inhibidoras son las siguientes:

Hormona liberadora de hormona estimulante de la tiroides (hormona liberadora de tirotropina
[TRH]) que estimula la liberación de TSH.

2. Hormona liberadora de corticotropina (CRH), que estimula la liberación de

adrenocorticotropina.
3. Hormona liberadora de somatotropina (SRH), que estimula la liberación de somatotropina
(hormona del crecimiento).

4. Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), que estimula la liberación de hormona

luteinizante (LH) y FSH.

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5. Hormona liberadora de prolactina (PRH), que estimula la liberación de prolactina.
6. Factor inhibidor de prolactina (PIF), que inhibe la secreción de prolactina.

Ilustración 2: esquema de la glándula hipófisis su sistema circulatorio.

4.4.Adenohipófisis
La glándula hipófisis anterior, adenohipófisis, se desarrolla a partir de la bolsa de
Rathke, un divertículo del ectodermo bucal. La adenohipófisis consiste en tres partes:
distal, intermedia y tuberal. Parte distal las células parenquimatosas de la parte distal
consisten en cromófilas y cromófobas. La parte distal, o lóbulo anterior de la glándula
hipófisis, está recubierta por una cápsula fibrosa y compuesta de cordones de células
parenquimatosas rodeadas por fibras reticulares; estas fibras también se rodean de
capilares sinusoidales grandes del plexo capilar secundario. Hay tejido conectivo
escaso localizado sobre todo alrededor de las arterias hipofisarias y de las venas

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 portales. El recubrimiento endotelial de los sinusoides está fenestrado, lo que facilita
la difusión de factores liberadores a las células parenquimatosas y proporciona sitios
de entrada para sus secreciones liberadas. Las células parenquimatosas de la parte
distal que tienen afinidad por colorantes se denominan cromófilas; las células
parenquimatosas que no tienen afinidad por colorantes se llaman cromófobas. Las
cromófilas se subdividen además en acidófilas (se tiñen con colorantes ácidos) o
basófilas (se tiñen con colorantes básicos), que constituyen las principales células
secretoras de la parte distal.

4.4.1. Células Cromófilas

Los gránulos secretores de las células cromófilas tienen afinidad por colorantes
histológicos: las que se tiñen de color rojo naranja con colorantes ácidos y las que se
tiñen de azul con colorantes básicos.

4.4.2. Acidófilas

Las acidófilas, cuyos gránulos se tiñen de color rojo naranja con eosina, son de dos
variedades: somatotropos y mamotropos. Las células más abundantes en la parte distal
son acidófilas, cuyos gránulos son lo bastante grandes para observarse con el microscopio
de luz y se tiñen de color naranja a rojo con eosina. Los somatotropos tienen un núcleo
en el centro, un complejo de Golgi moderado, mitocondrias pequeñas en forma de bastón,
abundante retículo endoplásmico rugoso (RER) y múltiples gránulos secretores, de 300
a 400 nm de diámetro. Estas células secretan somatotropina (hormona del crecimiento);
en consecuencia la SRH las estimula y la somatostatina las inhibe.

La somatotropina tiene el efecto general de incrementar los índices metabólicos celulares.

Esta hormona también induce las células hepáticas para que produzcan somatomedinas
(factores de crecimiento similares a insulina 1 y 11), que estimulan los índices mitóticos
de condrocitos de la placa epifisaria y por tanto promueven el alargamiento de los huesos
largos y en consecuencia, el crecimiento. Los mamotropos están dispuestos en células
individuales en lugar de racimos o grupos. Estas células acidófilas pequeñas, poligonales,

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tienen la población de organelos usual no notable; sin embargo, durante la lactancia los
organelos crecen y el complejo de Golgi puede tornarse tan grande como el núcleo.

Estas células pueden diferenciarse por sus gránulos secretores grandes, formados por la
fusión de gránulos más pequeños que se liberan por la red de Golgi transo Los gránulos
fusionados , que pueden tener 600 nm de diámetro, contienen la hormona prolactina, que
promueve tanto el desarrollo de las glándulas mamarias durante el embarazo como la
lactancia después del nacimiento. En el transcurso de la gestación, el estrógeno y la
progesterona circulantes inhiben la secreción de prolactina. Los valores de estrógeno y
progesterona caen al nacimiento; en consecuencia su efecto inhibidor se pierde. Después
del nacimiento también se incrementa el número de mamotropos. Los gránulos se
degradan y el exceso de mamotropos regresa al terminar la lactancia. El factor liberador
(PRH) y la oxitocina estimulan la liberación de prolactina de los mamotropos, en especial
durante la lactancia, y el PIF la inhibe.

4.4.3. Basófilas

Las basófilas, cuyos gránulos se tiñen de color azul con los colorantes básicos, son de
tres variedades: corticotropas, tirotropas y gonadotropas. Las basófilas se tiñen de azul
con colorantes básicos (en especial con el reactivo ácido peryódico de Schiff) y
suelen localizarse en la periferia de la parte distal. Las corticotropas, que están dispersas
en la totalidad de la parte distal, son células redondas a ovoides, con un núcleo excéntrico
y relativamente pocos organelos. Sus gránulos secretores tienen 250 a 400 nm de
diámetro. Las corticotropas secretan hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona
lipotrópica (LPH). La CRH estimula la secreción. La hormona ACTH estimula las células
de la corteza suprarrenal para que liberen sus productos secretores. Las tirotropas están
encajadas a profundidad dentro de los cordones de las células parenquimatosas a cierta
distancia de los sinusoides. Estas células pueden distinguirse
por sus gránulos secretores pequeños (150 nm de diámetro), que contienen TSH, también
conocida como tirotropina. TRH estimula la secreción y la presencia de tiroxina (T4) Y
triyodotironina (T3) (hormonas tiroideas) en sangre la inhibe.

15
 4.5.Neurohipófis

La glándula hipófisis posterior, la neurohipófisis, se desarrolla a partir de un crecimiento

hacia abajo del hipotálamo. La neuohipófisis se divide en eminencia media, infundíbulo
(continuación del hipotálamo) y parte nerviosa

Vía Hipotálamo Hipofisaria

Los axones de células neurosecretoras de los núcleos supraópticos y paraventriculares se

extienden a la hipófisis posterior como la vía hipotálamo hipofisaria. Axones no
mielinizados de células neurosecretoras, cuyos cuerpos celulares se encuentran en los
núcleos supraópticos y paraventricularesdel hipotálamo, penetran en la hipófisis posterior
para terminar cerca de los capilares. Estos axones vía hipotálamo hipofisaria y constituyen
la mayor parte de la glándula hipófisis posterior. Las células neurosecretoras de los
núcleos supraópticos y para ventriculares sintetizan dos hormonas: vasopresina (hormona
antidiurética [ADH]) y oxitócica.

La parte nerviosa de la glándula hipófisis posterior recibe terminales de la vía hipotálamo

hipofisaria neurosecretora. Desde el punto de vista técnico la parte nerviosa de la glándula
hipófisis posterior no es una glándula endocrina. Las terminales distales de los axones de
la vía hipotálamo hipofisaria terminan en la parte nerviosa y almacenan las neuro-
secreciones producidas por sus cuerpos celulares, que se localizan en el hipotálamo. Estos
axones están apoyados por células semejantes a glía conocidas como pituicitos. Aunque
sólo los núcleos de los pituicitos se tiñen lo bastante bien para ser obvios en la microscopia
de luz, las micrografías electrónicas revelan que una población de axones contiene
gránulos unidos a la membrana de vasopresina y que otra población contiene oxitócica.
Las células neurosecretoras de los núcleos supraópticos y paraventriculares sintetizan dos
hormonas: vasopresina (hormona antidiurética [ADH]) y oxitocina.

5. HORMONA DEL CRECIMIENTO O SOMATOTROPINA

Posee 191 aa en cadena única, con 2 puentes disulfuro. La mayoría con un peso molecular
de 22 kDa y un 5-10 % como 20kDa. Se sintetiza en las células somatotrofas de la
adenohipósis a partir de precursores mayores y es regulada por un gen localizado en el brazo
largo del cromosoma 17q22-24. La hipófisis contiene de 5 a 10 mg de GH. La secreción

16
diaria es máxima en adolescencia (2,0 mg/día) y mínima en la senectud (20 ʯg/día) y en la
obesidad.

La GH posee funciones biológicas anabólicas, diabetógenas y lipolíticas. Su acción es directa

en el hígado, los músculos, el tejido adiposo y sobre el metabolismo hidrocarbonado. Pero
su acción estimulante del crecimiento es medida por la somatomedina C (SmC o factor de
crecimiento insulínico tipo I [IGF-I]).

6. PRINCIPALES ACCIONES DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO

Las acciones directas de la GH son aquellas que no dependen de las IGFs.

6.1.Acciones Directas:

La principal función es sobre el metabolismo de los macronutrientes:

 Metabolismo de los glúcidos: Tiene un efecto anti-insuliínico (eleva la glucemia-

Diabetógena)
 Metabolismo lipídico: Produce una elevación de los ácidos grasos libres en sangre
(Lipolítica )
 Metabolismo protéico: Tiene acción anabólica. Disminuye la excreción urinaria de
nitrógeno.
6.2.Acciones Indirectas:

Son aquellas acciones mediadas por las somatomedinas o IGFs (insulin like growth
factor/factor de crecimiento similar a la insulina). Las mismas poseen tres propiedades:

 Actividad estimuladora de crecimiento en cartílago

 Actividad similar a la Insulina en tejido adiposo y muscular
 Actividad mitogénica en cultivos celulares (aumento del número de células en una
población de cultivo) (Mella Herrera, 2017)

La hormona de crecimiento (GH), principal regulador del crecimiento postnatal, tiene

importantes acciones metabólicas en diversos tejidos, sinérgicas o incluso antagónicas a las
17
del factor de crecimiento, a semejanza de la insulina tipo I (IGF-I) producido, principalmente,
en el hígado y después del vínculo del GH con su receptor.

La GH participa en diversos procesos fisiológicos, como el crecimiento longitudinal normal,

y en el metabolismo de los principales nutrientes. En el metabolismo de carbohidratos
favorece la gluconeogénesis y la hiperglucemia, pero también juega un papel de protección
contra la hipoglucemia; en el metabolismo de lípidos aumenta la lipólisis, efecto mediado
parcialmente por la activación de la lipasa sensible a hormonas, incrementando los niveles
de ácidos grasos libres y la oxidación hepática de lípidos; la GH también suprime la actividad
de la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo y en el metabolismo de proteínas promueve la
síntesis de novo de proteínas con acciones contrarias a la insulina.

La GH es la principal hormona anabólica durante el estrés y el ayuno prolongado. En esta

condición disminuye el catabolismo de proteínas, al reducir la ureagénesis hepática, y altera
el consumo de carbohidratos y lípidos, permitiendo la conservación de reservas de proteínas
musculares.

La GH estimula la lipólisis proporcionando ácidos grasos libres y glicerol como sustratos

energéticos, siendo esta acción el principal efecto de la GH en el ayuno a corto plazo. La GH
contrarresta el efecto supresor de la insulina sobre la gluconeogénesis hepática. A su vez,
antagoniza los efectos de la insulina también en el metabolismo periférico. La GH induce la
captura de triacilglicéridos en el hígado, al incrementar la lipoproteína lipasa y por la
activación de la lipasa hepática, induciendo un estado de almacenamiento de lípidos en el
hígado.

6.3. Biosíntesis del IGF-1

El factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) es una proteína de cadena sencilla
compuesta de 70 aminoácidos, con un peso molecular de 7.6 kDa. Es un miembro de la
familia de proteínas con homología estructural, las cuales incluyen al factor de crecimiento
similar a insulina-2 (IGF-2) y a la proinsulina.

IGF-I circula en la sangre unida a sus proteínas transportadoras (IGFBP) e interactúa con
receptores específicos en los órganos diana tales como músculo, hueso, intestino y testículos
entre otros muchos (Conchillo, Prieto , & Quiroga, 2007)

18
El IGF-1 circulante es sintetizado en casi todos los tejidos del cuerpo, aunque con una mayor
expresión y secreción en el hígado. La síntesis extrahepática de IGF-1 está dada por células
de tejido conectivo, tal como células estromales que están presentes en la mayoría de los
tejidos. La región promotora del gen de IGF-1 tiene sitios de unión a STAT5b, lo cual media
la activación de la transcripción de IGF-1 por efecto de la GH. La insulina regula al alta la
transcripción de IGF-1 en el hígado. En contraste, el cortisol inhibe la síntesis de IGF-1, la
hipercortisolemia conduce a una atenuación del crecimiento, dada la disminución de la acción
de IGF-1.

Existen siete isoformas de proteínas de unión plasmáticas a IGF-1 (IGFBP) tienen funciones
de:

a) Actúan como transportadores proteicos en plasma y controlan el flujo de IGF-I desde el

espacio vascular a los tejidos; b) prolongan la semivida de IGF-I y regulan su aclaramiento
metabólico; c) proporcionan un medio de localización específico celular o tisular; y d)
modulan directamente la interacción de IGF-I con su receptor y por lo tanto, indirectamente,
controlan las acciones biológicas de IGF-I;

Además, al menos algunas de las IGBP, pueden ejercer efectos biológicos directamente, sin
precisar de la presencia ni de la vía de señalización de IGF-I tales como la inducción de
apoptosis e inhibición de la proliferación celular en algunos tumores en el caso de la IGFBP3.
(Conchillo, Prieto , & Quiroga, 2007).También una proteína denominada subunidad ácido
lábil (ALS). En un asa de retroalimentación negativa, el IGF-1 inhibe la secreción de GH.

6.4. Interacción Del IGF-I Y Su Receptor

El IGF-1R, o receptor de IGF-1, participa en el crecimiento celular además de jugar un papel
importante en el proceso metastásico regulando la migración celular, invasión y
angiogénesis.
Es una molécula transmembrana con actividad tirosin-quinasa que se expresa en muchos
tipos celulares, presentando una alta secuencia de homología con el receptor de la insulina.
Su estructura consiste en dos cadenas extracelulares alfa y dos subunidades
transmembranales beta, las cuales están unidas por puentes disulfuro para formar un receptor
homodímero complejo. El dominio de unión al ligando está presente en la subunidad
extracelular alfa. Las subunidades beta comprenden una región yuxta-membranal, un

19
dominio intracelular tirosin-quinasa y un dominio carboxilo terminal con funciones de
interacción proteica (Hubbard & Till, 2000).
Se expresa mayoritariamente en tejidos que juegan un rol en el crecimiento tisular,
principalmente vía hormona de crecimiento, la cual estimula la producción de IGF-1 para
activar el IGF-1R. La unión de IGF-1R a IGF-1 se produce con alta afinidad generando un
cambio conformacional en el receptor, seguido por una autofosforilación de tres residuos
tirosina dentro del dominio quinasa. Esto produce un aumento en la actividad catalítica,
seguido por fosforilaciones adicionales de residuos tirosina en la región yuxtamembranal y
residuos serina y tirosina localizados en el carboxilo terminal que conducen a la activación
de distintas rutas de señalización.

Ilustración 3: IGF-1, unión al receptor.

20
El receptor IGF-1R pertenece a la familia de receptores con actividad de tirosina quinasa,
tiene dos subunidades α y dos subunidades β, y se expresa en la mayoría de los tejidos.

6.4.1. El IGF-1 Y Mecanismo Antiapoptotico

La regulación de la muerte celular programada es crítica en el control del desarrollo y la
Homeostasis de organismos pluricelulares. La PKB ha sido recientemente implicada como
componente crítico de la señalización antiapoptótica a través de la sobreexpresión de varios
constructos mutantes. La fosforilación de Bad directamente por PKB resulta en la disociación
de Bcl-2 y la asociación con proteínas 14-3-3. La expresión de la PKB catalíticamente activa
en mutantes promueve la expresión de Bcl-2 y c-Myc, el incremento en la expresión de Bcl-
2, una proteína antiapoptótica, la fosforilación de Bad que hace que de esta forma no pueda
interaccionar con Bcl-XL y no pueda formar el heterodímero que se requiere para activar la
apoptosis y la inhibición de las caspasas.

Ilustración 4: Mecanismo antiapoptotico

21
 6.4.2. El IGF-1 Y La Traducción De Proteínas
La proteína serina/treonina kinasa, mTOR (blanco mamífero de rapamicina) activada por
Akt, se puede considerar como el regulador central del crecimiento celular (44). mTOR
regula la traducción proteica, en respuesta a nutrientes y factores de crecimiento, al
fosforilar componentes de la maquinaria de la síntesis de proteínas como son p70S6K
(proteína ribosomal S6 kinasa) y 4E-BP (proteína ligadora de 4E). La fosforilación de 4E-
BP1 por raptor-mTOR (proteína regulatoria asociada a mTOR), libera el eIF-4E (factor
iniciador de la traducción eucariótico 4E) para restablecer la traducción a proteínas.

El complejo formado por TSC1 (hamartina) y TSC2 (tiberina) es un heterodímero que

regula negativamente la vía raptor/ mTOR, ya que, estando activo, retiene e inactiva la
proteína Rheb. Estando activa, dicha proteína se une al complejo raptor/mTOR ( Pinzón,
2009), activándolo y favoreciendo los procesos de traducción proteica y crecimiento
celular. El mecanismo anterior sucede gracias a la actividad kinasa de Akt, que fosforila
la subunidad TSC2 del complejo, inactivándolo y dejando libre y activa a la proteína Rheb
para unirse el complejo raptor/mTOR.

Ilustración 5: vía mTOR para síntesis de proteínas

22
6.4.3. El IGF-1 Y Metabolismo De La Glucosa
La fosforilación de PFK2 mediada por PKB resulta en la producción de fructosa 2,6-
bisfosfato (Fru-2,6-P2) y en la activación de la glucolisis, mientras que la inhibición de
GSK-3 resulta en un incremento en la síntesis de glucógeno mediante la regulación de la
fosforilación de la glucógeno sintasa. Además, la activación de PKB puede mediar el
transporte de glucosa vía translocación de transportadores GLUT4 a la superficie celular.

IGF-I aumenta la utilización de la glucosa estimulando su captación periférica e inhibe la

producción de glucosa hepática. Tiene, por tanto, un efecto antidiabetogénico o
hipoglucemiante similar al de la insulina. En este sentido su efecto es opuesto al de la GH
que es hiperglucemiante. Probablemente, este efecto del IGF-I tiene como objetivo
contrarrestar la acción de la GH sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y
mantener una situación de euglucemia. En situación de resistencia a la insulina, además
de estimular el uso de glucosa por parte de los tejidos periféricos, IGF-I reduce la
resistencia insulínica y disminuye la secreción de la hormona actuando sobre las células
beta del páncreas. También IGF-I inhibe la secreción de glucagón. El efecto del IGF-I
sobre el metabolismo de las grasas es débil (Conchillo, Prieto , & Quiroga, 2007).

6.5.Patrón De Secreción Del IGF-1

En niñas y niños (11 ± 0.5 años), la secreción de IGF-1 a lo largo de 24 horas es más alta
al anochecer (acrofase 19:08 horas) La síntesis y secreción del IGF-1 dependen
principalmente de la acción de la GH, pero también de la disponibilidad de nutrientes:
disminuye en la inanición, privación de proteínas y la malnutrición; mientras que la
restauración de su secreción depende de la ingesta de proteínas. De hecho, las proteínas
son determinantes clave de los niveles de IGF-1 circulantes en humanos, así como una
dieta isocalórica (Arellanes Licea & Díaz Muñoz, 2012).

6.6. Acción Diabetogena de la GH

“De acuerdo a libro de endocrinología, consiste en disminuir la acción intracelular de la
insulina y el consumo de glucosa, induciendo la resistencia a la insulina y participa en la
defensa contra la hipoglucemia”.

El GH antagoniza las acciones de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos

tanto directamente, por medio de los mecanismos de bloqueo de la señalización celular,

23
como indirectamente, por el estímulo a la lipólisis y la producción de ácidos grasos libres
(AGL) en los adipocitos. En el hígado, el IGF-I suprime la producción hepática de glucosa
vía receptor de insulina, en función de la escasa expresión hepática del receptor del IGF-
I. La administración de GH hipofisario en altas dosis que demostraron una acentuada
lipólisis, resistencia a la insulina e hiperglicemia.

Con su secreción estimulada por el GH, el IGF-I también tiene acciones metabólicas. Los
receptores del IGF-I están presentes especialmente en un tejido muscular esquelético, cuya
estimulación aumenta la captación de la glucosa mediante la activación de los
transportadores de glucosa tipo 4 (GLUT4)22, generando también una disminución de la
gluconeogénesis y glicogenólisis hepática, y mejorando así la sensibilidad a la insulina y
a la homeostasis glucémica, acciones insulino-símil que originaron su nombre (Oliveira
& Meneguz Moreno, 2011).

24
Tabla 1: acciones metabólicas de las GH y del IGF-I

6.7. Acción Lipogénica

El IGF-I estimula la diferenciación de los pre-adipocitos mediante la actuación sobre el
receptor del IGF-I, extensamente expresado en esas células, mientras que en los adipocitos
maduros las acciones del IGF-I son tal vez intermediadas por el receptor de insulina,
ampliamente expresado en esas células. Las células β del páncreas.

La lipólisis exagerada proveniente de GH ocurre especialmente en el tronco, envuelve la

estimulación de la expresión génica después de la unión del receptor del GH con la JAK2 y
la posterior activación de la adenil-ciclasa y estimulación de la producción del AMP cíclico,
activando la lipasa hormona sensible. Por lo tanto, podemos decir que el principal efecto del
GH de por sí, es la estimulación de la lipólisis y la oxidación lipídica, además de la inhibición
de la lipasa lipoproteica en el tejido adiposo, enzima fundamental para la hidrólisis de los
triglicéridos para que los ácidos grasos libres puedan ser almacenados, y de la estimulación

25
de esa enzima a nivel muscular, lo que permite una mayor utilización de los ácidos grasos
libres por el músculo esquelético. Eso ahorra las reservas de proteínas y de carbohidratos de
inmediatas oxidaciones garantizando una adecuada conservación de las proteínas.

Ilustración 6: acción lipogénica, por receptor B3 adrenérgico

En el metabolismo lipídico, el IGF-I parece tener poca influencia, porque los receptores de
IGF-I son escasos en los adipocitos; sin embargo, en los preadipositos, esos receptores son
abundantes y el IGF-I estimula la diferenciación de esas células. Sobre el metabolismo
proteico, el IGF-I tiene acciones sinérgicas al GH, y de hecho, las acciones anabólicas del
GH imprescindibles para el crecimiento y que actúan durante toda la vida, son intermediadas
por el IGF-I

26
6.8. Acción Sobre El Cartílago

El crecimiento en longitud de los huesos largos y la altura de las vértebras se debe a la

proliferación de los condrocitos de la fisis, en la dirección del crecimiento, y a la síntesis
de matriz que eventualmente se calcifica, además del grosor de la zona de crecimiento y
del tamaño de las células cartilaginosas hipertrofiadas.

La proliferación y la hipertrofia son necesarias para conseguir el crecimiento longitudinal

de un hueso. La proliferación inicia el crecimiento longitudinal y produce suficientes
células que llegan a la hipertrofia, mientras que el gran aumento en el diámetro celular,
por la maduración y la hipertrofia, contribuyen sustancialmente al crecimiento óseo.
Durante la diferenciación, los condrocitos aumentan su volumen intracelular, entre 5 y 10
veces, como señal de una gran actividad de los orgánulos intracelulares.

Las hormonas actúan de formas muy diversas sobre el desarrollo esquelético, alteran el
grosor de la fisis, la velocidad y la magnitud del crecimiento. Tanto la hormona de
crecimiento (GH) como la hormona paratiroidea (PTH) muestran su mayor actividad en
la porción más alta de la zona proliferativa.

La GH afecta directamente a las células de las zonas de reserva que inducen a la división
celular y ensanchan la fisis. Es necesario el funcionamiento de la interacción de la GH con
el IGF-1 (Shapiroa & Forriol, 2005).

27
Ilustración 7: acción de la GH en el crecimiento.

28
7. Síntesis De La Hormona Del Crecimiento
La síntesis de hormonas de
adenohipófisis y la liberación de las
mismas están influidas por el
sistema nervioso central. Su
secreción está regulada de manera
positiva por un grupo de
polipéptidos denominados
hormonas liberadoras
hipotalámicas.

Estas hormonas se liberan a partir

de neuronas hipotalámicas en la
Ilustración 8: señalización celular de la GHRH en la célula
somatotropa.
región de la eminencia mediana y
alcanzan la parte anterior de la
hipófisis por medio del sistema portal hipotalámico-adenohipofisario.

Las hormonas liberadoras hipotalámicas comprenden hormona liberadora de hormona

del crecimiento (growth hormone-releasing hormone, GHRH), La somatostatina (SST),
otro péptido hipotalámico, regula de manera negativa la secreción hipofisaria de hormona
del crecimiento.

La hormona del crecimiento, la hormona más abundante del lóbulo anterior de la

hipófisis, se sintetiza y secreta en los somatotropos.

“En el hipotálamo, los axones de las neuronas de GHRH se proyectan hacia la eminencia
media y terminan en los capilares de la circulación portal. Una vez que alcanza la
pituitaria, GHRH actúa sobre las células somatotropas como un potente y gran
secretagogo específico de GH” (SACRAMENTO , 2011).

La hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), producida por las neuronas

hipotalámicas que están predominantemente en el núcleo arqueado, estimula la síntesis
de GH al ligarse a un receptor específico acoplado a proteína G en las células
somatotrópicas, muy similar a los receptores de secretina, polipéptido intestinal

29
vasoactivo, péptido hipofisario activador de adenililciclasa, glucagón, péptido 1
glucagonoide, calcitonina y hormona paratiroidea. Al unirse con GHRH, el receptor
homónimo correspondiente se acopla a Gs para incrementar las concentraciones
intracelulares de monofosfato de adenosina. La regulación de sus síntesis es regulada por
un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 17. (Gilman, 2007).

Modelo para GHRH señalización en las células pituitaria somatotropos. Símbolos

numeradas indican pasos progresivos, como también se indica en el texto (1). Interacción
GHRH con su receptor conduce a la secreción de GH (2) a través de la interacción del
receptor inducida de una proteína G con los canales de iones (3). La estimulación de la
adenilato ciclasa por G s proteína conduce a la acumulación de AMPc intracelular y la
activación de la subunidad catalítica de la proteína quinasa A (4). La proteína quinasa A
phophorylates cAMP elemento de respuesta a la proteína (CREB) que se une en la serina-
133, que conduce a la activación de CREB y una mayor transcripción del factor de
transcripción específico pituitario gen que codifica (Pit-1) (5). Pit-1 activa la
transcripción del gen de la GH, lo que lleva a un aumento de ARNm de la hormona del
crecimiento y de la proteína y reposición de las reservas celulares de la hormona de
crecimiento (6). Pit-1 también estimula la transcripción del gen del receptor de GHRH,
conduce a un mayor número de receptores de GHRH en responder somatotroph célula
(7). Componentes aguas arriba de la vía cAMP de señalización parecen tener efectos
directos sobre la GHRH expresión génica del receptor ( Müller, Vittorio Locatelli , & C,
1999).

30
 8. Secreción De La Hormona Del Crecimiento
La secreción diaria de GH varía durante toda la vida; la secreción es alta en niños, alcanza
concentraciones máximas durante la adolescencia, y después disminuye de una manera
relacionada con la edad durante
la adultez. La secreción de GH
ocurre en impulsos separados
pero irregulares. Entre estos
impulsos, la GH circulante
disminuye hasta cifras que no son
detectables con las valoraciones
actuales. La amplitud de los
impulsos de secreción es máxima
por la noche, y el periodo más
constante de secreción de GH es
poco después del inicio del sueño
profundo (Gilman, 2007).
Ilustración 9: secreción de la hormona del crecimiento
La GH se secreta de forma
pulsátil por las células somatotropas de la adenohipófisis. En la sangre circulan varias
formas moleculares, entre ellas, la más abundante es una cadena polipeptídica de 191
aminoácidos de 22 kDa. Otras formas que se han descrito son: la de 176 aminoácidos de
20 kDa, formas acídicas y desaminadas, dímeros, trímeros, oligómeros y fragmentos de
17 y 12 kDa. El gen se sitúa en el brazo largo del cromosoma 17 en una región
denominada "clúster del gen de la GH" en el que se combinan 5 genes de los cuales sólo
uno, el denominado GH1, codifica para la hormona que circula en sangre y el resto se
expresan en la placenta.

La mitad de la GH de 22 kDa que circula en sangre lo hace unido a una proteína

trasportadora (GHBP) de 60 kDa de alta afinidad, que es idéntica al dominio extracelular
del receptor de la GH.

31
La hipófisis continiene de 5 a10 mg de GH. La secreción diaria es máxima en la
adolescencia de 2,0 mg/día; y mínima en la senectud 20 microgramos/día y en la
obesidad.

En el feto no parece esencial para su desarrollo, pero sus niveles son altos con un pico
de hasa 150ng/mL en la mitad de la gestación.

Su concentración en plasma es menor de 1,0 ng/mL se segrega en pulsos con picos

mayores por la noche en forma paralela a los pulsos de GHRH e inversos a los pulsos de
somatostatina, el número de pulsos es mayor en la mujer unos 20 por dia, y menor en el
varón.

Los niveles son altos en el feto e incluso en el recién nacido. En el niño pueden detectarse
unos pulsos de 7ng/mL.

El ayuno y el estrés amplían la secreción del GH; mientras que la alimentación en general
la inhibe, sugiriendo un papel predominante del GH en los estados de pos absorción o de
ayuno, condiciones en las cuales las concentraciones de IGF-I e insulina son bajas y las
de los ácidos grasos libres y elevadas. Eso puede significar que el crecimiento GH
mediado y la retención de nitrógeno sean críticamente dependientes de la movilización
lipídica

8.1. Regulación De La Secreción De La Hormona Del Crecimiento

La secreción de la hormona de crecimiento es regulada en forma primaria por
neuropéptidos hipotalámicos, siendo estimulada por la GHRH e inhibida por la
somatostatina. Es liberada de forma pulsátil, en función del estado nutricional, edad,
estrés, sexo, ejercicio físico, etapas del ciclo vigilia-sueño. Otro nivel de regulación del
evento secretor se ejerce por medio de otras hormonas (e.g. ghrelina, cortisol, hormona
liberadora de tirotropina, IGF-1 e insulina) y neutrotransmisores (Arellanes Licea & Díaz
Muñoz, 2012).

La secreción de GH está regulada principalmente por 2 péptidos hipotalámicos, uno

estimulador denominado somatoliberina (GHRH) y otro inhibidor, la somatostatina. Estos
péptidos, a su vez, se liberan bajo la influencia de diferentes neurotransmisores y
hormonas, como los glucocorticoides, los estrógenos, las hormonas tiroideas, etc. Se ha

32
descrito, también, un potente estimulador de la secreción de GH de origen gástrico,
denominado ghrelina, cuyo papel en la fisiopatología del crecimiento está en estudio (
BERLANGA, 2006).

La hormona de crecimiento y su efector periférico predominante, que es el factor

insuliniforme de crecimiento 1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1), actúan en bucles de
retroalimentación negativa para suprimir la secreción de GH. El efecto negativo de IGF-
1 se ejerce predominantemente por efectos directos en la adenohipófisis. A diferencia de
ello, la acción de retroalimentación negativa de GH es mediada en parte por SST,
sintetizada por neuronas de distribución más amplia, y también por células
neuroendocrinas en las vías gastrointestinales y el páncreas. La somatostatina es
sintetizada en la forma de un precursor de 92 aminoácidos y sometida a segregación
proteolítica hasta generar dos formas predominantes: SST-14 y SST-28.

La hormona en cuestión ejerce sus efectos al ligarse a una familia de cinco receptores
acoplados a proteína G, similares, y activarlos, que envían señales a través de Gi para
inhibir la acumulación de AMP cíclico y activar los conductos de potasio y la fosfatasa
de fosfotirosina. Los subtipos de receptor de SST (abreviados SSTR o sstr [SST
receptor]) se ligan a SST con una afinidad a nivel nanomolar; en tanto que los receptores
de tipos 1 a 4 (SSTR1-4) se ligan a los dos SST con afinidad casi igual, el tipo 5 (SSTR5)
tiene una selectividad 10 a 15 veces mayor por somatostatina 28. SSTR2 y SSTR5 son
las hormonas más importantes para la regulación de la secreción de hormona de
crecimiento. SST ejerce efectos directos en las neuronas somatotropas de la hipófisis e
indirectos a través de las neuronas encargadas de GHRH en el núcleo arqueado (Gilman,
2007).

8.1.1. Tercer Regulador De La Secreción

La obtención de los compuestos peptídicos y no peptídicos llamados secretagogos de GH
que estimulan la secreción de esta hormona, ha permitido identificar al tercer regulador
de su secreción; los secretagogos mencionados actúan fundamentalmente por medio de
un receptor acoplado a la proteína G (receptor diferente) llamado receptor secretagogo
de GH. Los secretagogos mencionados estimulan directamente la liberación de la
hormona de crecimiento por medio de células somatotropas aisladas, pero su principal

33
acción en la secreción de dicha hormona al parecer la ejercen por acciones en las neuronas
encargadas de GHRH en el núcleo arqueado. El ligando endógeno del receptor
secretagogo de GH es la ghrelina, péptido de 28 aminoácidos con una serina octanoilada
en el residuo 3. La ghrelina es sintetizada predominantemente en células endocrinas en
el fondo del estómago, pero también es producida en menor cantidad en otros sitios. El
estado de ayuno y la hipoglucemia estimulan los niveles de ghrelina circulantes. En los
seres humanos y animales de experimentación dicha sustancia estimula el apetito e
incrementa la ingestión de alimentos, al parecer por acciones del sistema nervioso central
sobre neuropéptido Y (NPY) y las neuronas peptídicas relacionadas con el agoutí en el
hipotálamo. Por tal razón, la ghrelina y su receptor intervienen de manera compleja para
integrar las vías gastrointestinales, el hipotálamo y la adenohipófisis

 Patrón De La Secreción De Ghrelina En Seres Humanos

con alimentación a horas fijas, la concentración total de la hormona circulante plasmática
exhibe un claro aumento preprandial y una caída postprandial, y de manera interesante,
en la fase de oscuridad, los individuos presentaron niveles circulantes de ghrelina
sostenidos, que disminuyeron posterior al desayuno. Estudios complementarios han
mostrado que en hombres jóvenes, aislados de señales temporales y relacionadas al
alimento, las concentraciones circulantes de ghrelina total aumentan preprandialmente y
disminuyen postprandialmente en el intervalo entre la comida y la cena, sugiriendo un
papel de la ghrelina como promotor del apetito, con una correlación positiva a la
puntuación de hambre y una negativa a la acción de la insulina circulante.

En cuanto a la expresión de ghrelina en el estómago, cuando las ratas son sometidas a un

ayuno de 2 días, su ARNm aumenta; mientras que la hormona disminuye. Estos cambios
se asocian con un incremento en la relación ghrelina no acilada/ ghrelina acilada y después
de 24 horas de ayuno. Pero no a 48 horas, donde hubo un incremento significativo de la
secreción de ghrelina total.

 Regulación De La Secreción De Ghrelina Y Funciones

La ghrelina acilada es secretada particularmente durante el ayuno, estimula el apetito
(señal orexigénica) y promueve la liberación hipofisiaria de la hormona de crecimiento
(GH); además, provoca un balance positivo de energía, incrementa la movilidad y la

34
secreción gástrica de HCl, modula la función pancreática endocrina y el metabolismo de
la glucosa; también ejerce diversos efectos cardiovasculares y promueve la proliferación
de adipocitos del tejido adiposo blanco.

La regulación de la secreción de ghrelina no se conoce del todo. Sin embargo, la

alimentación, glucosa (hiperglucemia) y el metabolismo de ésta dentro de las células que
producen ghrelina bloquean su secreción, somatostatina o insulina la modulan a la baja,
mientras que el sistema colinérgico la estimula. En condiciones patológicas, los niveles
circulantes de ghrelina están reducidos, en la obesidad, pero se incrementan en la
malnutrición, caquexia y anorexia nerviosa.

 Existen Dos Tipos De Receptores De Ghrelina Acilada,

Llamados receptores de secretagogos de hormona de crecimiento (GHSR), los cuales

incluyen dos subtipos: 1a y 1b.

El tipo 1a es funcional y posee siete dominios transmembranales, con expresión

mayoritaria en los somatotropos y en el núcleo arcuato. Su expresión es mucho menor
en tiroides, páncreas, bazo, miocardio, adrenales, testículo, ovario e hígado, con una Kd
de ~0.1 nM. La ghrelina activa una fosfolipasa-C por medio de una proteína G11α,
generando inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 desencadena la
liberación de calcio de depósitos intracelulares, mientras que el DAG activa a la proteína
quinasa C. En somatotropos, la activación del GHSR-1a depolariza la membrana, con el
consecuente incremento en las corrientes de calcio dependientes de canales tipos L y T.
Además, en este tipo celular, la potenciación de la secreción de GH por la ghrelina es
específicamente mediada a través del GHSR-1a. En el hipotálamo y también a través del
receptor GHSR-1a, la ghrelina regula el balance de energía vía la activación de la AMPK
quinasa dependiente de AMP), e induce la conducta de alimentación, esto es, su efecto
orexigénico actuando en el núcleo arcuato, en neuronas que coexpresan los neuropéptidos
Y y el péptido relacionado a agouti (AgRP). Se ha mostrado también que las acciones de
la ghrelina requieren de una β-oxidación de ácidos grasos en el hipotálamo (Arellanes
Licea & Díaz Muñoz, 2012).

35
La GH actúa sobre las células que poseen receptores específicos. Sus acciones son
variadas, sobre el crecimiento induciendo la síntesis del factor de crecimiento insulinoide
de tipo 1 (IGF1) tanto a nivel local de cartílago de crecimiento como a nivel general,
sobre todo en el hígado, y metabólicas, principalmente anabolizantes, que dependen tanto
del tejido diana como del tiempo de exposición de estos tejidos a la hormona. Los efectos
agudos de la hormona son similares a los de la insulina, mientras que la exposición
prolongada provoca efectos diabetogénicos. El gen del receptor se sitúa en el brazo corto
del cromosoma 5.

En la sangre, la GH circula unida a 2 proteínas de transporte: una específica de alta

afinidad de aproximadamente 65 kDa, denominada proteína enlazante de la
somatotropina (GHBP), que se corresponde con el dominio extracelular del receptor de
la hormona y transporta aproximadamente la mitad de la forma de 22 kDa, y otra de baja
afinidad que se une, sobre todo, a la forma de 20 kDa ( BERLANGA, 2006).

8.2. Patrón De La Secreción De La Hormona De Crecimiento

En los seres humanos, la hormona de crecimiento circulante tiene un patrón circadiano
que varía en función del dimorfismo sexual y de la edad del individuo. En la niñez tiene
un nivel discreto y su máximo se ubica en la fase de oscuridad; en la pubertad se presentan
varios picos de mayor amplitud de GH, y en la edad adulta, la liberación de GH declina,
a la par de la concentración de IGF-1. Estados de obesidad se asocian con una supresión
en los niveles circulantes de GH.

Los niveles plasmáticos de GH en hombres jóvenes presentan un perfil circadiano con la

mayor proporción de secreción durante el sueño de ondas lentas, en los estadíos 3 y 4; la
secreción de GH es inhibida fuertemente por la interrupción del sueño. El estado
nutricional es un determinante importante en la regulación de la secreción de GH, en seres
humanos sometidos a un ayuno de cinco días hay un aumento en la frecuencia de pulsos
de GH y, de manera contraria, una disminución en la concentración sérica de IGF-1.

La entrada de la GH a la circulación general sucede rápidamente, después de su secreción

en los capilares venosos de la glándula pituitaria, después de transitar a través de los
pulmones y el corazón es distribuido por todo el organismo, por vasos arteriales, a través
de los espacios perivasculares. La GH y sus variantes moleculares son transportadas en el

36
torrente sanguíneo por una proteína acarreadora que corresponde al dominio extracelular
de su receptor, con una vida media de la hormona de ~30 minutos (Arellanes Licea & Díaz
Muñoz, 2012).

9. Mecanismo de acción y Señalización Intracelular De La Hormona Del

Crecimiento
El receptor de la hormona de crecimiento humana está ampliamente distribuido en todo
el organismo, aunque su expresión es particularmente importante en el hígado, donde la
GH estimula genes relacionados al crecimiento lineal como el factor de crecimiento
insulino-símil tipo-I (IGF-I), la proteína de transporte de IGF-I tipo 3 (IGFBP-3) y de la
subunidad ácido lábil (ALS), favoreciendo la vida media del IGF-I en circulación por la
formación del complejo ternario IGF-I/IGFBP-3/ALS.

Además de sus acciones promotoras del crecimiento, la hormona de crecimiento ejerce

funciones metabólicas, es hiperglucemiante, anabólica y lipolítica. También tiene otros
efectos de regulación sobre la función cardíaca e inmune, agilidad mental y el proceso de
envejecimiento.

La GH actúa uniéndose los receptores que se encuentran bajo la forma de homodímeros

en la membrana de la célula. El hallazgo reciente de formación constitutiva de la forma
dimérica del RGH en la membrana celular desafió el modelo históricamente conocido de
la formación de dímeros de activación del RGH inducido por la unión de la GH. Los
trabajos de Gent y colaboradores demostraron la existencia de dímeros inactivos del RGH
en el retículo endoplásmico en ausencia del ligando específico (GH) y permitieron
postular un nuevo mecanismo mediante el cual una única molécula GH generaría los
dímeros de activación (2RGH:1GH). El dominio extracelular del RGH está compuesto
por un subdominio 1 N-terminal de unión a la GH y un subdominio 2 próximo a la
membrana celular. Entre ambos subdominios existe una región denominada bisagra.
Inicialmente, el dímero del RGH se formaría por la interacción de los subdominios 2 del
DEC, proceso facilitado por proteínas chaperonas del retículo endoplásmico. Paso
seguido los DTM interactuarían y sellarían ambos receptores bajo una estructura dimérica
para finalmente ser transportados hacia la membrana como homodímeros. La
dimerización constitutiva del RGH determinó que un cambio conformacional de los RGH

37
inducido por la unión de la GH sería el responsable del mecanismo de activación del
proceso de transducción.

El RGH, al igual que otros integrantes de la superfamilia de receptores Clase I de

citoquinas, no presenta actividad tirosina-quinasa “perse” en su dominio intracelular, sino
que se relaciona física y funcionalmente a moléculas no receptoras de la familia de las
tirosina-quinasas Janus (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2).

9.1.Receptor De La Hormona Del Crecimiento: Y Su Acción Sobre El Crecimiento

En humanos, el RGH está constituido por un dominio extracelular (DEC), un dominio
transmembrana (DTM) y un dominio intracelular (DIC) asociado a moléculas con
actividad tirosina quinasa (JAK2). En los últimos años, el clonado del RGH, su
asociación a JAK2 y el descubrimiento de las moléculas activadoras de la transcripción
(Stat) han sido hallazgos clave para el entendimiento del mecanismo de acción de la hGH.
Por otro lado, recientemente fue identificada la enzima TACE que produce el clivaje
proteolítico del ectodominio del RGH y genera la proteína de transporte de GH en
circulación (GHBP).

La hormona de crecimiento humana (hGH), al igual que la prolactina (PRL), son

hormonas secretadas por la adenohipófisis, que se encuentran estructural y
funcionalmente relacionadas con una gran variedad de factores de crecimiento, como las
interleuquinas y citoquinas. Debido a la semejanza entre los receptores y mecanismos de
transducción de señal de estas hormonas y factores, sus receptores fueron agrupados bajo
la denominación común de: “Superfamilia de receptores de citoquinas”. Estos
receptores tienen la particularidad de estar anclados a la membrana celular, exponiendo
un dominio extracelular de unión a su ligando específico.

A su vez, existe un subgrupo de estos receptores, entre los que se encuentran el receptor
de hormona de crecimiento (RGH), el receptor de eritropoyetina, el receptor de PRL, y
otros, que, por su alta similitud estructural y funcional, se denominan: “Receptores Clase
I de citoquinas”. El gen de RGH humana está ubicado en el brazo corto del cromosoma
5 (región p13.1-p12) . La caracterización del RGH evidenció 9 exones codificantes,
numerados del 2-10. El exón 2 codifica para el péptido señal, los exones 3-7 al dominio
extracelular (DEC), el exón 8 al dominio transmembrana (DTM) y el 9-10 al dominio

38
 intracitoplasmático (DIC). En la actualidad se han descripto más de 50 mutaciones en el
gen del RGH, constituyendo el DEC del mismo la región en las que se han comunicado
la mayor parte de las alteraciones.

Ilustración 10: actuación del receptor con su ligando

9.1.1. Estructura Del Receptor De La Hormona Del Crecimiento

La molécula de RGH está constituida por 638 aminoácidos, que incluye una secuencia
de 18 residuos que comienzan en metionina y un corte de 14 residuos hidrofóbicos, que
indican que se trata de un péptido de señal. La forma madura del RGH la componen 620
aminoácidos, con un peso molecular aproximado de 70 Kd previo al proceso de
glicosilación.

En su estructura se pueden diferenciar tres dominios: un DIC de 350 aminoácidos,

una porción transmembrana y un DEC de unión a la hormona de crecimiento de 246
aminoácidos, este último idéntico a la proteína ligadora de hormona de crecimiento
humana de alta afinidad (GHBP) circulante en el plasma. Existen al menos tres isoformas

39
descriptas de la región codificante del DIC del RGH: la forma más abundante o completa
del DIC (full-length=fl), una forma idéntica al anterior excepto por 26 pb que se pierden
por splicing alternativo en el exón 9, generando una isoforma truncada del RGH (RGH-
tr o RGH-(1-279)) que carece de un 97.5% del DIC, y finalmente una tercera isoforma
que únicamente contiene 7 residuos del DIC, producto de la pérdida total del exón 9
(RGH-(1-277). Estas dos últimas isoformas truncadas del RGH inhiben la función de la
forma completa del mismo in vitro (Ballerini & Ropelato, 2008).

En el caso particular del RGH, JAK2 se acopla a una secuencia rica en prolina del DIC
del RGH (Box 1) cercana a la membrana celular. Debido a que Box 1 es la única región
citoplasmática conservada entre todas los miembros de la familia de receptores de
citoquinas que utilizan a JAK2 en su señal de transducción, el Box 1 es el sitio
involucrado en la interacción receptor-JAK2. Además de su función en la activación de
los mecanismos intracelulares de transducción de señal, las moléculas JAK2 potenciarían
la estabilidad de la forma madura del RGH y tendrían un rol regulatorio en la proteólisis
del DEC del receptor. La unión de la GH al dímero de RGH aproxima dos moléculas de
JAK2 de manera suficiente para que se inicie la transfosforilación de las mismas.

Las JAK2 activas fosforilan residuos tirosínicos críticos en la cascada de transducción de

señal que se encuentran en el dominio citoplasmático del RGH, y fosforilan también
sustratos directos de las moléculas JAK como los IRS-1 y –2. Finalmente, las
fosfotirosinas distales del DIC del RGH reclutan a los transductores de señal y
activadores de la transcripción (Stat) y otras proteínas por medio de interacciones con los
dominios (SH)-2.

Las Stats son otra familia de proteínas intracelulares, y en el caso particular de JAK2,
fosforila a por los menos 4 integrantes de la familia de las Stats: Stat 1, 3, 5a y 5b, las
cuales dimerizan y se traslocan al núcleo, uniéndose a secuencias específicas del ADN e
inducen la transcripción de genes GH-dependientes específicos. Existen al menos 2
isoformas de moléculas Stat5: la Stat5a y la Stat5b. A pesar de la alta homología entre
estas formas moleculares, estudios recientes les adjudican roles diferentes y altamente
específicos de especie

40
El camino de JAK2/Stat5b/ IGF-I juega un rol crítico en la regulación del crecimiento
posnatal, sin descartar que otros sistemas también estuvieran involucrados. La regulación
negativa del mecanismo de transducción de señal inducido por la GH está a cargo de unas
moléculas codificadas por genes citoquina-inducibles, denominadas “supresoras de señal
de transducción de receptores de citoquinas” o “Socs”. Las moléculas Socs pertenecen a
una gran familia, aunque únicamente las Socs 1, Socs 2 y Socs 3 se transcriben inducidas
por GH mediante un mecanismo que aún no ha sido del todo esclarecido, aunque se cree
que las Stats estarían involucradas en el mismo. Es altamente probable que las Socs
inhiban la señalización de GH y otros receptores relacionados inactivando la actividad
quinasa de las JAKs.

Sumado a la acción de las Socs, existe un mecanismo de activación y reclutamiento de

una o más proteínas tirosina-fosfatasas que producirían la defosforilación de las JAKs y
del RGH, conduciendo hacia su inactivación. Finalmente, el RGH es constitutivamente
internalizado vía estructuras recubiertas por clatrina, y transportado a través de
endosomas hacia los lisosomas para su posterior degradación. Tanto la internalización
como el transporte del RGH a lisosomas es dependiente de un sistema ubiquitina-
proteosoma, para el cual se requiere la indemnidad del motivo de endocitosis ubiquitina-
dependiente del RGH (UbE-motif, DSWVEFIELD). Interesantemente, el fenómeno de
dimerización es indispensable para el proceso de degradación ubiquitina -dependiente,
debido a que formas quiméricas, no dimerizables del RGH, fueron rápidamente
internalizadas por endocitosis sin depender del mecanismo de degradación ejercido por
el sistema ubiquitina (Ballerini & Ropelato, 2008).

41
Ilustración 11: Modelo de mecanismo de activación del RGH

10. ENFERMEDADES
10.1. Enanismo

La talla baja puede deberse a deficiencia de GH-RH , deficiencia de GH ,secreción

insuficiente de IGH-1 u otras causas.La deficiencia aislada de GH a menudo se debe a la
carencia de la hormona liberadora de la misma,y en estos casos la respuestas de la GH a la
GH-RH es normal.Sin embargo, algunos pacientes con deficiencia aisladad de GH tiene
alteraciones en las células secretoras de dicha hormona.

En otro grupo de niños enanos,la concentracon plasmática de la GH es normal o alta ,pero

los receptores no responde a causa de estas mutaciones con perdida de la función en el gen
que codifica para dichos receptores.El trastorno resultante se conoce como insensibilidad a
la GH.La concentración plasmática de IGF-1 es muy baja como la de IGFP-3.

42
Los comentarios sobre el control del crecimiento sugieren que la talla corta puede tener
diversos orígenes. Tal vez provenga de deficiencias de hormona liberadora de la hormona
del crecimiento, somatotropina o de una menor secreción de factor de crecimiento similar a
la insulina tipo I. La deficiencia aislada de somatotropina casi siempre depende de
deficiencia de hormona liberadora de la hormona del crecimiento y, en estos casos,
la respuesta de la hormona del crecimiento a GHRH es normal.

Sin embargo, algunas personas con la deficiencia aislada de tal hormona muestran anomalías
en las células somatotropas. En otro grupo de niños enanos, la concentración plasmática de
hormona de crecimiento es normal o mayor, pero los receptores de esta hormona no
reaccionan, como consecuencia de mutaciones que los inactivan (pierden su función). El
cuadro clínico resultante se conoce como insensibilidad a la hormona del crecimiento o
enanismo de Laron. En esos casos, disminuye de manera extraordinaria el factor de
crecimiento similar a la insulina tipo I plasmático y la proteína 3 fijadora
de factor de crecimiento similar a la insulina, la cual depende también de somatotropina. Los
pigmeos africanos muestran concentraciones plasmáticas normales de hormona del
crecimiento y una disminución pequeña en el valor plasmático de proteína que se fija a la
somatotropina. Sin embargo, su concentración plasmática de factor de crecimiento similar a
la insulina tipo I no aumenta en la pubertad y su crecimiento es menor que el de testigos no
enanos, durante toda la prepubescencia.

10.2. Gigantismo Y Acromegalia

Los tumores de las células somatotropas de la adenohipófisis (adenoma hipofisario) secretan
grandes cantidades de hormona del crecimiento y, por tal razón, los niños muestran
gigantismo y, los adultos, acromegalia. Si el tumor aparece antes de la pubertad, la persona
puede alcanzar una talla extraordinaria.

Por otra parte, una vez terminada la fase de crecimiento lineal, surgirán los signos
característicos de acromegalia, que incluyen agrandamiento notable de manos y pies,
cambios vertebrales atribuibles a osteoartritis, hinchazón de partes blandas, hirsutismo y
protrusión de la zona supraciliar y del maxilar inferior. Al final, el crecimiento anormal de
vísceras entorpece su función, al grado que el trastorno, el cual tuvo comienzo insidioso,
puede ser letal si no es tratado. La hipersecreción de la hormona del crecimiento se acompaña

43
de mayor producción de prolactina, en 20 a 40% de personas con acromegalia. En promedio,
25% de los pacientes muestra alteración en las pruebas de tolerancia a la glucosa y 4% de las
mujeres termina por expulsar leche sin estar ellas embarazadas. La acromegalia puede ser
causada por tumores extrahipofisarios e intrahipofisarios que secretan somatotropina, así
como por tumores hipotalámicos que secretan hormona liberadora de la hormona del
crecimiento, pero estos últimos son inusuales. El tratamiento comprende la extirpación
quirúrgica de la neoplasia, si es factible, el empleo de análogos de larga acción de la
somatostatina, o ambas medidas.

10.3. Sensibilidad a la insulina

Los animales sometidos a hipofictomia registran tendencia a la hipoglucemia sobre todo en

ayuno. En algunas especies aunque no en humanos, son bastante frecuentes las reacciones
hipoglucémicas letales. La hipofisectomía mejora la diabetes y aumenta mucho el efecto
hipoglucémico de la insulina. Esto se debe, en parte, a la deficiencia de hormonas corticales
suprarrenales, aunque los animales en hipófisis son mas sensibles a la insulina que aquellos
que se le extirpan las suprarrenales debido a que también carece del efecto antiinsulinico de
GH (Ganong, 2006).

11. Nuevos Avances En La Hormona Del Crecimiento

El corazón es un órgano diana para la hormona del crecimiento (GH). Existe una amplia
evidencia de que el eje GH / factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) ejerce
importantes efectos en el sistema cardiovascular. Los estudios en animales y humanos han
demostrado que tanto a corto y largo plazo las administraciones de GH mejoran el
rendimiento miocárdico en la insuficiencia cardíaca. Además, incluso la inyección aguda de
GH también se ha demostrado que ejercen efectos beneficiosos sobre las funciones
cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se ha sugerido que el eje GH / IGF-
1 regula el crecimiento cardíaco, estimula la contractilidad miocárdica e influye en el sistema
vascular. Sin embargo, las bases celulares y moleculares exactas de las acciones de GH en el
corazón, principalmente las acciones agudas, todavía son poco exploradas y no han sido
completamente dilucidadas. La eficiencia de bombeo del corazón depende, entre otros
factores, de un suministro constante de oxígeno (O2) y nutrientes, de los cuales la glucosa es
44
una fuente importante de energía para el corazón. Por lo tanto, la hipótesis de que la
administración aguda de GH mejora el rendimiento cardíaco a través, al menos en parte, de
la estimulación rápida de O2 y la utilización de la glucosa como sustratos para el metabolismo
energético por el corazón.

probar esta hipótesis, en el presente estudio se pretendió verificar los efectos de la inyección
aguda de GH sobre la mioglobina (Mb) y el transportador de glucosa Glut4 genética y
expresión proteica, dos proteínas altamente expresadas en el músculo cardiaco que son
importantes limitantes para O2 y Glucosa, en cardiomiocitos de ratas tratadas.

Una dosis única de administración exógena de GH de rata (1,5 mg / kg pc) sobre el gen Mb
y la expresión de proteínas en los extractos de los músculos cardíacos solubilizados
(ventrículo izquierdo) De las ratas tratadas. Se observó un aumento significativo en los
niveles de mRNA Mb a los 90 minutos después de la inyección hormonal, seguida por un
aumento significativo en los niveles de proteína Mb a los 120 minutos después de la
inyección en comparación con el grupo control (animales tratados con solución salina). Estos
resultados sugieren que Mb es un gen diana de GH y su expresión se estimula poco después
de la inyección de GH. Seguidamente se examinaron los niveles de ARNm de Glut4 y la
translocación de proteína Glut4 en el músculo cardiaco (ventrículo izquierdo) de ratas
después de la administración aguda de GH. Aunque no se observó diferencia significativa en
los niveles de ARNm de Glut4, el contenido de proteína Glut4 en la fracción micro-somal
(M) se redujo significativamente a los 30 y 45 minutos después de la administración de GH
seguido de un aumento significativo en la fracción de membrana plasmática (PM).

La administración aguda de GH no tiene efectos sobre la expresión de ARNm de Glut4,

estimula las células musculares cardiacas a translocar la proteína Glut4 a sus superficies.
Glut4 es el más abundante y el único regulador de glucosa regulado por la insulina y su
translocación a la membrana plasmática representa un importante mecanismo por el cual se
regula la tasa de entrada de glucosa en los cardiomiocitos. Informes previos sugieren que, si
bien el tratamiento prolongado GH puede ejercer efectos anti-insulina y perjudicar la
absorción de glucosa y el metabolismo ( Laurato Sertié & Laurato Sertié, 2014).

45
El presente estudio se ha centrado en la función pituitaria, con énfasis en la secreción de GH,
en adultos que previamente habían sido irradiados durante la edad adulta para los tumores
intracraneales y sobre la relación entre la secreción de GH y la cognición. En particular, la
atención se centró en la correlación entre la secreción de GH y el rendimiento en una variedad
de pruebas de cambios neuropsicológicos en la secreción de GH.
La deficiencia de la hormona del crecimiento a menudo se ha asociado con deterioro de las
funciones psicológicas, y la evidencia también está emergiendo que existe una relación entre
el GH-insulina-como el factor de crecimiento-I (IGF-I) eje y la función cognitiva. Aunque la
secreción reducida de GH puede afectar directamente la función cognitiva, también es
probable que la atenuación posterior de los niveles sistémicos o locales de IGF-I pueda ser
responsable de los efectos.
El rendimiento neuropsicológico se deterioró en pacientes adultos con GHD (deficiencia de
hormona del crecimiento), predominantemente en los dominios de la memoria y funciones
ejecutivas, y que las mejoras moderadas durante la terapia GH se encontraron en particular
también para estos dominios.
La irradiación craneal se asoció con una reducción del rendimiento en las tareas de evaluar
el aprendizaje y la memoria espacial, lo que podría ser al menos en parte debido a la falta de
GH ( Quik & Valk, 2012).

En 1999,Masaysu Kojima,Kenji Kangawa,y otros colegas descubrieron la hormona peptídica

gastrointestinal (ghrelina) como un ligando endógeno como el receptor secretador de la
hormona del crecimiento(GHSR)1a,capaz de simular la hormona de crecimiento encontrada
em la glándula pituitaria anterior. En el 2000,Mark Heiman y Matthias Tschop descubrió que
la ghrelina actúa en el cerebro para regular la ingesta de comida,peso corporal,los adipositos
y metabolismo de la glucosa.La ghrelina fue descubierta para modular sistemáticamente, el
metabolismo mediante la via de activación de los circuitos neurales orexigeno.
Subsecuentemente, numerosas acciones centrales y periféricas de la ghrelina fueron
descritas, incluyendo la estimulación de los intestinos y la secreción de los ácidos gástricos,
modulación de sueño, la sensación del gusto y comportamiento de recompensas ,regulación
del metabolismo de la glucosa, supresión de la termogénesis de la grasa parda, modulación
de estrés y la ansiedad, protección de la atrofia muscular y mejoramiento de las funciones
cardiovasculares como la vasodilatación y la contracción cardiaca.

46
En los estados iniciales de la investigación la ghrelina, un modelo sugerido dice que la
ghrelina actua como la “iniciación de la comida” o la hormona del hambre, señalando el
estado gastrointestinal de inanición para el sistema nervioso central en orden para ajustar la
comida ingerida y energía consumida.

Las moléculas que Bowers y Momany referida a la GH de la pituitaria anterior como la

liberación de péptidos de la Gh (ghrps), que es generada por la modificación química de la
met-encefalina y incluyendo péptidos de la liberación de gh-6 ,ghrp-3 y la hexarelina.
inicialmente, estaba pensando que la ghrps actuaba solamente en la pituitaria ,pero luego se
vio claro que también actuaba en el nucleo arcuato del hipotálamo(arc) espeficicamente en
la hormona liberadora de gh en las neuronas.Este mecanismo donde la moléculas promueven
la liberación de gh era desconocido,pero era distinto la via de la ghrh/somatostaina (Müller
& Nogueiras, 2015).

47
 12. MARCO TEÓRICO

12.1. IGFBP3
Este gen es un miembro de la familia del factor de crecimiento similar a insulina de unión a
proteínas (IGFBP) y codifica una proteína con un dominio de IGFBP y un dominio de
tiroglobulina tipo-I. La proteína forma un complejo ternario con lábil en medio ácido del
factor de crecimiento de subunidades similar a la insulina (IGFALS) y, o bien el factor de
crecimiento similar a la insulina (IGF) I o II. En esta forma, circula en el plasma, la
prolongación de la vida media de los IGF y alterar su interacción con receptores de la
superficie celular. Variantes de empalme de la transcripción alternativos, que codifican
diferentes isoformas, se han caracterizado (del Valle Núñeza & López, 2004).

12.2. GHRELINA
La hormona ghrelina es un péptido gastrointestinal que fue descubierto en 1999 como un
ligando endógeno del receptor secretor de la hormona de crecimiento. Incrementado la
evidencia que soporte los roles y matices de esta hormona, que viene ejerciendo la regulación
sistemática de metabolismo energético. Cita art 3

12.3. IGF-I
IGF-I es un polipéptido con efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos, cuya estructura es
semejante en un 50% a la de la insulina. Aunque se produce en múltiples tejidos, más del
90% del IGF-I circulante es de síntesis hepática.

48
 13. CONCLUSIÓN
El receptor de hormona de crecimiento humana (RGH) es el efector más importante
de la acción de la hGH en los tejidos, ya que mutaciones en los dominios que
conforman su receptor producen una falla en su mecanismo de acción. La población
normal puede expresar diferentes formas moleculares del RGH, producto de
polimorfismos en las secuencias codificantes del gen del RGH. Sin embargo, todavía
queda por dilucidar si estas variantes génicas podrían afectar algunos aspectos de la
fisiología y/o farmacología de la acción de la hGH. Además, la hGH en el plasma se
une con alta afinidad a la proteína de transporte (GHBP) generada por el clivaje
proteolítico del dominio extracelular del RGH por acción de una enzima de
membrana denominada TACE. A pesar del tiempo transcurrido desde su
descubrimiento, aún hoy se desconoce la función biológica precisa de la GHBP en el
plasma aunque está ampliamente documentada su relación con la secreción de GH,
la composición corporal, la edad y el estatus de hormonas sexuales. Debido a la
homología que existe entre la GHBP sérica y el dominio extracelular del RGH, y la
relación positiva de esta proteína con la sensibilidad a la GH, se propone la
determinación de GHBP en suero como un indicador periférico de la abundancia del
RGH en los tejidos. Las controversias en la literatura respecto de sus niveles en
plasma y su asociación a distintas condiciones clínicas, podrían deberse a aspectos
metodológicos relacionados a la interferencias de la propia hGH del plasma en los
ensayos para la determinación de GHBP. La utilización de metodologías
inmunofuncionales de alta sensibilidad mediadas por ligando podrían constituir una
herramienta útil a incluir en el estudio especialmente de pacientes con baja talla
idiopática, los datos actuales sobre la secreción de GH y IGF-I, en una población
específica de sujetos expuestos a irradiación cerebro, son consistentes con otros
informes sobre los déficits de memoria en sujetos con baja secreción de GH y la
asociación entre la activación del motor selectiva y IGF-I.

49
 14. BIBLIOGRAFÍA
1. BERLANGA, E. (2006). Biochemical diagnosis of excess growth hormone secretion (I). EL
SEVIER, 53(9), 560. Recuperado el 13 de 4 de 2017, de http://www.elsevier.es/es-revista-
endocrinologia-nutricion-12-articulo-diagnostico-bioquimico-del-exceso-secrecion-
13094299

2. Laurato Sertié, R. A., & Laurato Sertié, A. (2014). Acute growth hormone administration
increases myoglobin expression and Glut4 translocation in rat cardiac muscle cells. Elsevier
Inc., 1501.

3. Müller, E. E., Vittorio Locatelli , & C, D. (1999). Control neuroendocrino de la secreción de

la hormona de crecimiento. Physiological Reviews. Recuperado el 20 de 4 de 2017, de
http://physrev.physiology.org/content/79/2/511/F6

4. Pinzón, C. E. (2009). Papel de la vía fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K/Akt) en humanos. Rev.

Cienc. Salud. Bogotá (Colombia), 50. Obtenido de
http://www.scielo.org.co/pdf/recis/v7n2/v7n2a7.pdf

5. Quik , E. H., & Valk, G. D. (2012). Reduced growth hormone secretion after cranial
irradiation contributes to neurocognitive dysfunction. Elsevier Ltd, 43.

6. Arellanes Licea , E., & Díaz Muñoz, M. (2012). Ritmicidad biológica de la secreción de
ghrelina, GH e IGF-1, y su regulación por la alimentación. Revista de Endocrinología y
Nutrición, 78-81.

7. Ballerini , M. G., & Ropelato, M. G. (2008). El receptor de la hormona de crecimiento

humana (hGH) y la proteína de transporte de alta afinidad de la hGH. Revista Argentina de
Endocrinología y Metabolismo, 45, 31-33. Recuperado el 13 de 4 de 20017, de Revista
Argentina de Endocrinología y Metabolismo

8. Conchillo, M., Prieto , J., & Quiroga, J. (2007). Factor de crecimiento semejante a la insulina
tipo I (IGF-I) y cirrosis hepática. Revista Española de Enfermedades Digestivas. Recuperado
el 13 de 4 de 2017, de http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-
01082007000300007

9. del Valle Núñeza, C. J., & López, J. P. (2004). Concentración sérica de GHBP, IGF-1 e
IGFBP-3 en niños con talla baja familiar y con talla normal. ELSEVIER, 56-59.

50
10. Dvorkin, M. A., & Cardinali, D. P. (2012). bases fisiologicas d ela pracica medica. madrid:
editrial panamericana.

11. Ganong, W. F. (2006). fisiologia medica . mexico: editorial manuel moderno .

12. Gilman, G. &. (2007). Las bases farmacologicas de la terapeutica. Madrid: McGRAW-HILL
INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V.

13. Granada Ybern, M. L. (2006). Factor de crecimiento similar a la insulina y sus proteínas de
transporte. Endocrinología y Nutrición. Recuperado el 20 de 4 de 2017, de
http://www.elsevier.es/es-revista-endocrinologia-nutricion-12-articulo-factor-crecimiento-
similar-insulina-sus-S1575092206711330

14. Guyton, A. C. (2011). Tratado de fisiologia medica . españa: Elsevier.

15. Mella Herrera, F. A. (12 de 04 de 2017). g-se. Obtenido de g-se: http://g-se.com/es/fisiologia-

del-ejercicio/blog/sth-e-igf-1-retrasan-el-envejecimiento_1730

16. Müller , T. D., & Nogueiras, R. (2015). Ghrelin. Minireview, 444-4448.

17. Oliveira, C. R., & Meneguz Moreno, R. A. (2011). Rol Emergente del Eje GH/IGF-I en el
Control Cardiometabólico. Scielo; Arquivos Brasileiros de Cardiologia. Recuperado el 10
de 4 de 2017, de http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0066-
782X2011001400012&script=sci_arttext&tlng=es

18. SACRAMENTO , D. (2011). Fisiología de secreción de la hormona de crecimiento. XV

JORNADAS CANARIAS DE TRAUMATOLOGIA YCIRUGIA ORTOPEDICA, 167.

19. Shapiroa , F., & Forriol, F. (2005). El cartílago de crecimiento: biología y biomecánica del
desarrollo. Revista Española de Cirugía Ortopédica y Traumatologí, 45-50. Recuperado el
12 de 4 de 2017, de http://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-cirugia-ortopedica-
traumatologia-129-articulo-el-cartilago-crecimiento-biologia-biomecanica-13070586

20. Sonksen, L. G. (2009). Hormona del crecimiento: Uso y abuso. The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, 112-115.

51