Libro Biofarmacia

Tratado general de Biofarmacia
y Farmacocinética
Volumen I
LADME. Análisis farmacocinético.
Biodisponibilidad y bioequivalencia.
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Tratado general de Biofarmacia
y Farmacocinética
Volumen I
LADME. Análisis farmacocinético.
Biodisponibilidad y bioequivalencia.
José Doménech Berrozpe

José Martínez Lanao
Concepción Peraire Guitart (eds.)
Profesor Titular de Universidad
Departamento de Arquitectura de computadores y automática
Facultad de Ciencias Físicas. Universidad Complutense
© José Doménech Berrozpe
Concepción Peraire Guitart (eds.)
© EDITORIAL SÍNTESIS, S. A.
Vallehermoso, 34. 28015 Madrid
Teléfono: 91 593 20 98
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ISBN:legal: M. 12.128-2013
978-84-995877-8-3
ISBN: 978-84-995895-2-7
ISBN
ISBN obra
Obracompleta:
completa: 978-84-995895-4-1
978-84-995885-5-1
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o cualquier otro, sin la autorización previa por escrito
de Editorial Síntesis, S. A.
Índice
RELACIÓN DE AUTORES ........................................................................................ 17
PRÓLOGO ................................................................................................................... 21
DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA ............................................................................ 25
PARTE I
ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA
Y A LA FARMACOCINÉTICA
1. FUNDAMENTOS DE LA BIOFARMACIA Y LA FARMACOCINÉTICA ....... 35

1.1. Introducción ................................................................................................ 35
1.2. Conceptos básicos en biofarmacia .............................................................. 37
1.3. Conceptos básicos en farmacocinética ....................................................... 41
1.4. Conclusiones ............................................................................................... 49
Cuestiones y problemas ........................................................................................ 49
2. ABSORCIÓN DE FÁRMACOS .......................................................................... 51

2.1. Introducción ................................................................................................ 51
2.2. Vías de administración y acceso de los fármacos a la circulación
sistémica ...................................................................................................... 52
2.2.1. Estructura y composición de las membranas absorbentes ............... 52
2.2.2. Circulación y procesos de reabsorción de fármacos ........................ 54
2.2.3. Procesos de pérdida durante la absorción ........................................ 56
2.3. Mecanismos de absorción y secreción de los fármacos .............................. 58
2.3.1. Difusión por membrana lipoidea y por poros acuosos .................... 58
6 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I
2.3.2. Mecanismos especializados de transporte ....................................... 63

2.3.3. Secreción activa mediada por la glicoproteína P ............................. 67
2.3.4. Otros mecanismos de absorción ...................................................... 68
2.4. Predicción de la absorción en el desarrollo de fármacos ............................ 69
2.4.1. Teoría del pH-reparto y su cuantificación ......................................... 70
2.4.2. Teorías compartimentales y modelos biofísicos de absorción
gastrointestinal .................................................................................. 71
3. DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS EN EL ORGANISMO ................................ 77

3.1. Introducción ................................................................................................ 77
3.2. Definición y conceptos fisiológicos relacionados ...................................... 77
3.2.1. Fluidos y espacios acuosos corporales ............................................ 78
3.2.2. Volumen de distribución aparente .................................................... 79
3.3. Velocidad y grado de distribución tisular: factores condicionantes ............ 80
3.3.1. Factores tistulares ............................................................................. 80
3.3.2. Grado de vascularización del tejido ................................................. 80
3.3.3. Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto ............... 83
3.3.4. Permeabilidad de las membranas ..................................................... 84
3.4. Unión a proteínas plasmáticas .................................................................... 85
3.4.1. Tipos de proteínas plasmáticas ......................................................... 86
3.4.2. Cinética de la unión a proteínas ....................................................... 88
3.4.3. Métodos de cuantificación del grado de unión ................................ 97
3.5. Espacios corporales especiales desde el punto de vista de distribución ..... 101
3.5.1. Sistema Nervioso Central (SNC) ..................................................... 101
3.5.2. Barrera placentaria ........................................................................... 102
3.6. Factores fisiopatológicos que modifican la distribución ............................ 103
3.6.1. Factores fisiológicos ........................................................................ 103
3.6.2. Factores patológicos ......................................................................... 106
4. METABOLISMO DE FÁRMACOS .................................................................... 111

4.1. Introducción ................................................................................................ 111
4.2. Concepto y características generales .......................................................... 112
4.2.1. Importancia farmacocinética y farmacodinámica ............................ 113
4.2.2. Tipos de metabolitos ........................................................................ 114
4.2.3. Metabolismo de capacidad limitada ................................................. 115
4.3. Metabolismo hepático ................................................................................. 116
4.3.1. Fisiología del hígado ........................................................................ 116
4.3.2. Tipos de reacciones metabólicas ...................................................... 117
4.3.3. Sistema CYP-450 ............................................................................. 119
4.3.4. Reacciones de conjugación .............................................................. 123
4.4. Metabolismo extrahepático ......................................................................... 125
ÍNDICE 7
4.5. Metabolismo presistémico .......................................................................... 128

4.5.1. Concepto y tipos .............................................................................. 128
4.5.2. Significación clínica del efecto de primer paso ............................... 130
4.6. Factores que afectan al metabolismo .......................................................... 133
4.6.1. Factores genéticos ............................................................................ 133
4.6.2. Factores fisiológicos o endógenos ................................................... 139
4.6.3. Factores ambientales o externos ....................................................... 140
4.6.4. Inducción del metabolismo .............................................................. 141
4.6.5. Inhibición del metabolismo ............................................................. 143
4.7. Métodos de estudio ..................................................................................... 146
4.7.1. Estudios in vitro ............................................................................... 147
4.7.2. Estudios in vivo ................................................................................ 154
4.7.3. Sustratos para evaluar la actividad in vivo ....................................... 155
5. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS ........................................................................... 159

5.1. Introducción ................................................................................................ 159
5.2. Excreción renal ........................................................................................... 160
5.2.1. Anatomofisiología del riñón ............................................................ 160
5.2.2. Mecanismos de excreción renal ....................................................... 160
5.2.3. Influencia de los mecanismos de excreción en el aclaramiento
renal ................................................................................................. 167
5.2.4. Factores fisiopatológicos que modifican la excreción renal ............ 167
5.3. Excreción biliar ............................................................................................ 176
5.3.1. Anatomofisiología del hígado .......................................................... 176
5.3.2. Mecanismos de excreción biliar ....................................................... 176
5.3.3. Factores que influyen en la excreción biliar ..................................... 177
5.3.4. Ciclo enterohepático ........................................................................ 178
5.4. Excreción salival ......................................................................................... 180
5.5. Excreción pulmonar .................................................................................... 181
5.6. Excreción láctea o mamaria ........................................................................ 181
5.7. Otras vías secundarias de excreción ........................................................... 182
5.8. Implicaciones terapéuticas de los procesos de excreción ........................... 183
5.8.1. Farmacológicas ................................................................................ 183
5.8.2. Toxicológicas ................................................................................... 183
5.8.3. Farmacocinéticas .............................................................................. 184
6. ACLARAMIENTO ............................................................................................... 187

6.1. Introducción ................................................................................................ 187
6.2. Concepto ..................................................................................................... 188
6.3. Tipos de aclaramiento ................................................................................. 189
6.3.1. Aclaramiento hepático ..................................................................... 190

6.3.2. Aclaramiento renal ........................................................................... 198
6.3.3. Aclaramiento pulmonar ................................................................... 204
6.4. Estimación del aclaramiento ....................................................................... 204
6.4.1. Aclaramiento total ............................................................................ 204
6.4.2. Aclaramientos parciales ................................................................... 205
6.5. Aclaramiento como parámetro farmacocinético ......................................... 209
PARTE II
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS ÚNICAS
7. ADMINISTRACIÓN DE BOLUS INTRAVENOSO: MODELO INDEPENDIENTE... 215

7.1. Introducción ................................................................................................. 215
7.1.1. Inconvenientes del tratamiento cinético compartimental................ 216
7.1.2. Filosofía del tratamiento farmacocinético no compartimental ....... 216
7.2. Administración de bolus intravenoso........................................................... 217
7.2.1. Cálculo de la pendiente de la fase monoexponencial terminal
de la curva de niveles plasmáticos .................................................. 218
7.2.2. Semivida biológica.......................................................................... 219
7.2.3. Área bajo la curva de niveles plasmáticos ...................................... 219
7.2.4. Concepto de tiempo medio de residencia (MRT)............................ 223
7.2.5. Los momentos estadísticos aplicados a la farmacocinética ............ 227
7.2.6. Cálculo del tiempo medio de residencia ........................................ 229
7.2.7. Volumen de distribución y aclaramiento plasmático ...................... 231
7.2.8. Cálculo del volumen de distribución en estado de equilibrio
estacionario ..................................................................................... 232
7.2.9. Relación entre el tiempo medio de residencia y los parámetros
farmacocinéticos compartimentales ............................................... 234
7.2.10. Diferencias conceptuales entre semivida de eliminación (t1/2)
y tiempo medio de residencia (MRT) ............................................. 235
8. ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL: MODELO INDEPENDIENTE .............. 237

8.1. Constante de velocidad de eliminación y semivida biológica .................... 237
8.2. Área bajo la curva de niveles plasmáticos .................................................. 240
8.3. Volumen de distribución y aclaramiento plasmático .................................. 241
8.4. Valores de Cmax y tmax .................................................................................. 242
8.5. Tiempo medio de residencia extravasal (MRTe.v. ) ....................................... 244
8.6. Relación entre el tiempo medio de residencia y los parámetros
farmacocinéticos compartimentales ............................................................ 245
ÍNDICE 9
8.7. Diferencias conceptuales entre el tiempo medio de residencia en el lugar

de absorción (MAT) y Cmax y tmax ................................................................ 246
9. ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA:

MODELO INDEPENDIENTE ............................................................................. 247
9.1. Introducción ................................................................................................ 247
9.2. Curva de nivel plasmático ........................................................................... 248
9.2.1. Fase de infusión ............................................................................... 248
9.2.2. Fase post-infusión: caída de niveles plasmáticos ............................. 252
9.3. Cálculo de parámetros farmacocinéticos .................................................... 255
9.3.1. Aclaramiento plasmático .................................................................. 255
9.3.2. Semivida de eliminación .................................................................. 256
9.3.3. Tiempo medio de residencia ............................................................ 257
9.3.4. Volumen de distribución .................................................................. 258
9.4. Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario .......... 258
10. ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO COMPARTIMENTAL.

ADMINISTRACIÓN POR BOLUS INTRAVENOSO ........................................ 263
10.1. Introducción ................................................................................................. 263
10.2. Modelo monocompartimental...................................................................... 264
10.2.1. Esquema, expresión matemática y representación gráfica ............. 264
10.2.2. Constante de velocidad de eliminación (ke ) ................................... 266
10.2.3. Semivida biológica de eliminación (t1/2 ) ........................................ 268
10.2.4. Volumen de distribución (Vd ) ......................................................... 269
10.2.5. Área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC)..... 271
10.2.6. Aclaramiento plasmático (CLp )...................................................... 274
10.2.7. Relaciones entre aclaramiento plasmático, área bajo la curva
de niveles plasmáticos y volumen de distribución.......................... 275
10.2.8. Influencia de la dosis, de la semivida biológica, del volumen
de distribución y del aclaramiento plasmático en el perfil de
las curvas de niveles plasmáticos frente al tiempo ........................ 276
10.3. Modelo bicompartimental............................................................................ 278
10.3.1. Esquema, expresión matemática y representación gráfica ............. 280
10.3.2. Estimación de las constantes de velocidad de disposición
por el método de los residuales....................................................... 284
10.3.3. Cálculo de las microconstantes....................................................... 286
10.3.4. Área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC ) ... 286
10.3.5. Semivida biológica de eliminación ................................................. 288
10.3.6. Volúmenes de distribución.............................................................. 288
10.3.7. Aclaramiento plasmático ................................................................ 292
10.3.8. Cantidad de fármaco en organismo................................................. 293

10.3.9. Parametrización del modelo bicompartimental con parámetros
fisiológicos ..................................................................................... 294
11. ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL:

APROXIMACIÓN COMPARTIMENTAL ........................................................... 297
11.1. Introducción ................................................................................................ 297
11.2. Modelo monocompartimental ..................................................................... 299
11.2.1. Modelo monocompartimental. Morfología y significación
de las curvas de niveles plasmáticos ............................................ 301
11.2.2. Período de latencia ....................................................................... 302
11.2.3. Área bajo la curva de niveles plasmáticos ................................... 304
11.2.4. Cálculo de las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos
en función del tiempo .................................................................. 305
11.2.5. Cálculo de Cmax y tmax .................................................................. 308
11.2.6. Estimación de la constante de velocidad de absorción ................ 310
11.2.7. Función de Bateman .................................................................... 323
11.2.8. Consideraciones acerca del proceso de absorción ....................... 325
11.2.9. Fenómeno flip-flop ....................................................................... 326
11.2.10. Estimación de las cantidades de fármaco en organismo .............. 328
11.2.11. Efecto de los cambios en los parámetros de absorción, volumen
de distribución, aclaramiento plasmático y biodisponibilidad ..... 331
11.3. Modelo bicompartimental ........................................................................... 334
11.3.1. Morfología de las curvas de niveles plasmáticos ......................... 338
11.3.2. Cálculo de Cmax y tmax .................................................................. 341
11.3.3. Período de latencia ....................................................................... 343
11.3.4. Área bajo la curva de niveles plasmáticos ................................... 344
11.3.5. Estimación de la constante de velocidad de absorción
por el método de los residuales..................................................... 347
11.3.6. Cálculo de la constante de velocidad de absorción conocidos
los parámetros farmacocinéticos estimados por vía intravenosa
(método de Loo y Riegelman) ..................................................... 351
11.3.7. Cálculo del período de latencia .................................................... 360
11.3.8. Curvas de cantidad de fármaco en organismo
y en los lugares de absorción ....................................................... 362
12. ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA:

APROXIMACIÓN COMPARTIMENTAL ........................................................... 367
12.1. Introducción ................................................................................................ 367
ÍNDICE 11
12.2.1.
Fase de infusión ............................................................................. 368
12.2.2.
Fase post-infusión .......................................................................... 369
12.2.3.
Cálculo de parámetros farmacocinéticos ....................................... 372
12.2.4.
Obtención de la concentración en estado
de equilibrio estacionario ............................................................... 374
12.3.1. Fase de infusión ............................................................................. 377
12.3.2. Fase post-infusión .......................................................................... 378
12.3.3. Cálculo de parámetros farmacocinéticos ....................................... 381
12.3.4. Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario ... 385
13. ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO DE LOS METABOLITOS .......................... 389

13.1. Introducción ................................................................................................. 389
13.1.1. Convenciones y símbolos utilizados .............................................. 391
13.2. Modelos farmacocinéticos más comunes ..................................................... 391
13.2.1. Cadena metabólica ......................................................................... 391
13.2.2. Efecto de primer paso .................................................................... 393
13.2.3. Ciclo enterohepático ...................................................................... 394
13.3. Conceptos generales ..................................................................................... 396
13.3.1. Compartimiento ............................................................................. 396
13.3.2. Momentos estadísticos ................................................................... 400
13.3.3. Tiempo medio de tránsito y tiempo medio de residencia ............... 401
13.3.4. Matriz de tiempos medios de residencia y sistemas
en estado estacionario .................................................................... 403
13.3.5. Tiempos medios no corregidos ...................................................... 407
13.4. Cadenas metabólicas ................................................................................... 408
13.4.1. Semividas biológicas medias ......................................................... 409
13.4.2. Fracciones metabolizadas .............................................................. 409
13.4.3. Fracciones excretadas por la orina ................................................. 410
13.4.4. Interpretación de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo .......... 410
13.4.5. Análisis gráfico de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo ....... 412
13.5. Efecto de primer paso hepático ................................................................... 412
13.5.1. Administración intravenosa (i.v.) tipo bolus .................................. 414
13.5.2. Administración oral ........................................................................ 417
13.5.3. Tasa de extracción hepática ............................................................ 418
13.5.4. Análisis de los momentos .............................................................. 419
13.5.5. Aclaramiento plasmático y tasa de extracción ............................... 420
13.5.6. Tiempos medios de residencia en el sistema y estado estacionario ... 421
13.5.7. Análisis de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo .................... 422
13.6. Conclusión .................................................................................................. 422
13.7. Consideraciones matemáticas ..................................................................... 423
13.7.1. Conceptos básicos de álgebra lineal .............................................. 423
13.7.2. Resolución de un modelo farmacocinético con álgebra

computacional ................................................................................. 424
14. CINÉTICA DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE FÁRMACOS ...................... 429

14.1. Introducción: mecanismos de excreción renal ............................................ 429
14.2. Curvas de excreción urinaria distributivas o directas ................................. 431
14.2.1. Velocidad de excreción .................................................................. 431
14.2.2. Construcción de las curvas distributivas ........................................ 434
14.2.3. Significación farmacocinética ....................................................... 434
14.2.4. Ecuaciones y su representación gráfica ......................................... 434
14.3. Curvas acumulativas de excreción urinaria ................................................. 439
14.3.1. Construcción de curvas acumulativas ............................................ 440
14.3.2. Ecuaciones y su representación gráfica ......................................... 440
14.3.3. Cálculo de los valores asintóticos U∞ ............................................. 446
14.4. Alcance y limitaciones de las curvas de excreción urinaria ....................... 447
PARTE III
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS MÚLTIPLES
15. CINÉTICA DE LAS DOSIS MÚLTIPLES .......................................................... 453

15.1. Introducción ................................................................................................ 453
15.2.2. Perfusión intravenosa (incorporación de orden cero) .................... 463
15.2.3. Administración extravascular con absorción de primer orden ....... 464
15.3.2. Perfusión intravenosa (incorporación de orden cero) .................... 471
15.3.3. Administración extravascular con absorción de primer orden ....... 472
16. REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN .................................................................... 477

16.1. Introducción ................................................................................................ 477
16.2. Conceptos .................................................................................................... 478
16.3. Administración continua: infusión intravenosa .......................................... 478
16.4. Administración intermitente ....................................................................... 479
16.4.1. Selección del intervalo de dosificación ......................................... 479
16.4.2. Selección de la dosis de mantenimiento ........................................ 481
16.5. Utilización de la concentración media ........................................................ 481
16.6. Cálculo de la dosis de choque ..................................................................... 482
ÍNDICE 13
16.7. Formulaciones de liberación retardada ....................................................... 485

16.8. Administración de fármacos en regímenes de dosis múltiples
irregulares ................................................................................................... 485
PARTE IV
LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
17. CRIBADO BIOFARMACÉUTICO EN EL DESCUBRIMIENTO

DE FÁRMACOS Y ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN ............................... 491
17.1. Introducción ................................................................................................ 491
17.2. El cribado fisicoquímico y biofarmacéutico en la etapa
de descubrimiento de fármacos ................................................................... 494
17.2.1. Proceso de cribado: justificación y objetivos ................................ 494
17.2.2. Cribado fisicoquímico, biofarmacéutico
y toxicológico (ADMET) ............................................................... 496
17.2.3. Integración de resultados ............................................................... 504
17.3. Preformulación ............................................................................................. 506
17.3.1. Objetivos y etapas .......................................................................... 506
17.3.2. Caracterización del fármaco en estado sólido ................................ 507
17.3.3. Caracterización del fármaco en disolución .................................... 514
17.3.4. Estudios de estabilidad ................................................................... 517
17.3.5. Compatibilidad con excipientes ..................................................... 519
17.3.6. Perfil ADMET ................................................................................ 521
18. CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA DE FÁRMACOS ............................ 525

18.1. El sistema de clasificación biofarmacéutica ............................................... 525
18.1.1. Definición de las magnitudes adimensionales An, Dn y Do ............ 528
18.2. Clases del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS)
e implicaciones farmacéuticas .................................................................... 532
18.3. Clasificación de permeabilidad: aproximaciones experimentales .............. 536
18.3.1. Estudios farmacocinéticos en el hombre ....................................... 537
18.3.2. Métodos de permeabilidad intestinal ............................................. 537
18.3.3. Validez de los resultados ................................................................ 541
18.4. Clasificación de solubilidad, determinación experimental ......................... 543
18.5. Solicitudes de bioexención: bioequivalencia in vitro .................................. 543
18.6. Extensiones y aplicaciones futuras del BCS ............................................... 544
19. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RÁPIDA ............................. 549

19.1. Introducción ................................................................................................ 549
19.2. Velocidad de disolución in vitro: objetivos y metodología ......................... 553
19.3. Cinética de la disolución: parametrización de las curvas ........................... 556
19.4. Formas farmacéuticas de liberacion rápida ................................................. 557
19.4.1. Parámetros puntuales empíricos .................................................... 559
19.4.2. Parámetros funcionales .................................................................. 559
19.4.3. Parámetros no funcionales: modelo independiente de la cinética
del proceso ..................................................................................... 567
19.4.4. Parámetros modelo independientes para la comparación
de perfiles de disolución ................................................................ 571
19.5. Tratamiento de los datos experimentales .................................................... 572
19.5.1. Estudio de la cinética de velocidad de disolución
con la que se ha desarrollado el proceso ........................................ 573
19.6. Estudio estadístico comparativo de los datos en los ensayos de disolución .... 574
Cuestiones y problemas ............................................................................................... 575
20. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA .................. 577

20.1. Introducción ................................................................................................ 577
20.2. Terminología ............................................................................................... 579
20.3. Ventajas e inconvenientes de los sistemas orales de liberación modificada ... 581
20.3.1. Ventajas .......................................................................................... 581
20.3.2. Inconvenientes ............................................................................... 582
20.4. Consideraciones en el diseño de sistemas orales de liberación modificada ... 586
20.5. Estudios de velocidad de liberación/disolución de sistemas
de liberación modificada ............................................................................ 588
20.5.1. Metodología para el estudio de la velocidad
de liberación/disolución ................................................................. 588
20.5.2. Mecanismos de liberación y modelos de ajustado ......................... 590
20.5.3. Parámetros amodelísticos ............................................................... 598
20.5.4. Tratamiento de los datos experimentales y estudio estadístico ...... 601
20.6. Concepto y cálculo de los coeficientes de difusión early time (DE )
y late time (DL ) ........................................................................................... 603
20.6.1. Concepto ........................................................................................ 603
20.6.2. Cálculo ........................................................................................... 604
21. BIODISPONIBILIDAD ........................................................................................ 607

21.1. Introducción ................................................................................................ 607
21.2. Concepto y relevancia de los estudios de biodisponibilidad ....................... 607
21.3. Objetivos de los estudios de biodisponibilidad ........................................... 608
21.4. Principales parámetros farmacocinéticos utilizados en los estudios
de biodisponibilidad .................................................................................... 609
ÍNDICE 15
21.4.1. Parámetros farmacocinéticos tras la administración

de dosis únicas ............................................................................... 610
21.4.2. Parámetros farmacocinéticos tras la administración
de dosis múltiples ........................................................................... 610
21.5. Factores que influyen en la biodisponibilidad ............................................ 612
21.6. Determinación de la biodisponibilidad ....................................................... 613
21.6.1. Determinación de la biodisponibilidad en magnitud ..................... 614
21.6.2. Corrección de la biodisponibilidad en el caso de la existencia de
diferencias aleatorias en el aclaramiento plasmático del fármaco
entre las dos administraciones ....................................................... 617
21.6.3. Determinación de la biodisponibilidad a partir de dosis múltiples .. 618
21.6.4. Determinación de la biodisponibilidad a partir de datos
de excreción urinaria ...................................................................... 620
21.6.5. Determinación de la biodisponibilidad en aquellos casos
en los que el comportamiento farmacocinético es no lineal .......... 623
21.6.6. Determinación de la biodisponibilidad en presencia
de un ciclo enterohepático ............................................................. 625
21.6.7. Determinación de la biodisponibilidad en velocidad ..................... 625
22. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGÍA .................................. 629

22.1. Introducción ................................................................................................ 629
22.2 Definiciones ................................................................................................ 631
22.3. Circunstancias que obligan a la realización de estudios
de bioequivalencia ....................................................................................... 632
22.3.1. Medicamentos que contienen principios activos nuevos ............... 633
22.3.2. Medicamentos que contienen principios activos aprobados .......... 633
22.4. Exenciones basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) ... 635
22.4.1. Requisitos que se deben cumplir para obviar la realización
de estudios de bioequivalencia ....................................................... 636
22.4.2. Características relacionadas con el principio activo ...................... 636
22.4.3. Características relacionadas con la forma de dosificación ............ 637
22.5. Diseño, realización y evaluación de los estudios de bioequivalencia ......... 638
22.5.1. Diseño del estudio .......................................................................... 638
22.5.2. Tamaño muestral y potencia estadística ......................................... 648
22.5.3. Medicamento de referencia y medicamento de ensayo .................. 657
22.5.4. Individuos participantes en el estudio ............................................ 659
23. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: REALIZACIÓN DEL ESTUDIO .......... 661

23.1. Introducción ................................................................................................. 661
23.2. Características a investigar .......................................................................... 663
23.3. Dosis a evaluar para medicamentos que presentan distintas dosis

del mismo fármaco ...................................................................................... 665
23.4. Determinación analítica .............................................................................. 667
23.5. Evaluación de los estudios de bioequivalencia ........................................... 668
23.6. Fármacos con estrecho margen terapéutico ................................................ 681
23.7. Fármacos de alta variabilidad ..................................................................... 681
23.8. Presentación de los resultados y preparación del informe final
del estudio de bioequivalencia .................................................................... 682
23.9. Directrices relacionadas con los estudios de bioequivalencia .................... 683
BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 687
ÍNDICE DE TÉRMINOS ............................................................................................ 695

Relación de autores
EDITORES: Álvarez Lorenzo, Carmen Isabel

Profesora Titular del Departamento de
Doménech Berrozpe, José Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Catedrático en la Facultad de Farma- en la Facultad de Farmacia de la Uni-
cia de la Universidad de Barcelona. versidad de Santiago de Compostela.
Martínez-Lanao, José Bermejo Sanz, María del Val

Catedrático del Departamento de Far- Catedrática del Departamento de
macia y Tecnología Farmacéutica en Ingeniería (Área de Farmacia y Tec-
la Facultad de Farmacia de la Univer- nología Farmacéutica) en la Universi-
sidad de Salamanca. dad Miguel Hernández de Elche.
Calpena Campmany, Ana Cristina

Peraire Guitart, Concepción
Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti-
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
ca en la Unidad de Biofarmacia y Far-
en la Unidad de Biofarmacia y Farma-
macocinética de la Universidad de
cocinética de la Universidad de Barce-
Barcelona.
lona.
Casabó Alós, Vicente G.
Catedrático del Departamento de Far-
COLABORADORES: macia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Farmacia de la Univer-
Alonso González, Ana Celia sidad de Valencia.
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti- Cendrós Carreras, José M.ª
ca en la Facultad de Farmacia de la Profesor Asociado del Departamento
Universidad de Salamanca. de Farmacia y Tecnología Farmacéu-
tica en la Unidad de Biofarmacia y Garrigues Pelufo, Teresa M.ª

Farmacocinética de la Universidad Catedrática del Departamento de Far-
de Barcelona. macia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Farmacia de la Univer-
Colino Gandarillas, Clara Isabel sidad de Valencia.
de Farmacia y Tecnología Farmacéu- González Alonso, Isabel
tica en la Facultad de Farmacia de la Profesora Titular y colaboradora del
Universidad de Salamanca. Departamento de Farmacia y Tecnolo-
gía Farmacéutica en la Universidad de
Colom Codina, Helena Salamanca.
de Farmacia y Tecnología Farmacéu- González López, Francisco
tica en la Unidad de Biofarmacia y Profesor Titular del Departamento de
Farmacocinética de la Universidad Farmacia y Tecnología Farmacéutica
de Barcelona. en la Facultad de Farmacia de la Uni-
versidad de Salamanca.
Concheiro Nine, Ángel
Catedrático del Departamento de Lauroba Viladrosa, Jacinto
Farmacia y Tecnología Farmacéutica Profesor Titular del Departamento de
en la Facultad de Farmacia de la Uni- Farmacia y Tecnología Farmacéutica
versidad de Santiago de Compostela. en la Unidad de Biofarmacia y Far-
macocinética de la Universidad de
Díez Martín, Ignacio Barcelona.
Profesor Asociado del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéu- Llabrés Martínez, Matías
tica en la Unidad de Biofarmacia y Catedrático del Departamento de
Farmacocinética de la Universidad Ingeniería Química y Tecnología Far-
de Barcelona. macéutica en la Facultad de Farmacia
de la Universidad de La Laguna.
Escribano Ferrer, Elvira
Profesora Titular del Departamento Martín Villodre, Adela
de Farmacia y Tecnología Farmacéu- Catedrática Honoraria del Departa-
tica en la Unidad de Biofarmacia y mento de Farmacia y Tecnología Far-
Farmacocinética de la Universidad macéutica en la Facultad de Farmacia
de Barcelona. de la Universidad de Valencia.
Fernández de Gatta García, M.ª del Mar Merino Sanjuán, Matilde

Profesora Titular del Departamento de Catedrática del Departamento de Far-
Farmacia y Tecnología Farmacéutica macia y Tecnología Farmacéutica en
en la Facultad de Farmacia de la Uni- la Facultad de Farmacia de la Univer-
versidad de Salamanca. sidad de Valencia.
RELACIÓN DE AUTORES 19
Merino Sanjuán, Virginia Sánchez Navarro, Amparo

Profesora Titular del Departamento de Catedrática del Departamento de Far-
Farmacia y Tecnología Farmacéutica macia y Tecnología Farmacéutica en
en la Facultad de Farmacia de la Uni- la Facultad de Farmacia de la Univer-
versidad de Valencia. sidad de Salamanca.
Nacher Alonso, Amparo Santos Buelga, Dolores

Profesora Titular del Departamento de Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica Farmacia y Tecnología Farmacéutica
en la Facultad de Farmacia de la Uni- en la Facultad de Farmacia de la Uni-
versidad de Valencia. versidad de Salamanca.
Santoveña Estévez, Ana M.ª

Obach Vidal, Rosendo
Excedencia de profesor Titular en la
Ingeniería Química y Tecnología Far-
Facultad de Farmacia de la Universi-
macéutica en la Facultad de Farmacia
dad de Barcelona.
de la Universidad de La Laguna.
Peris Ribera, José Esteban Torres Molina, Francisca
Profesor Titular del Departamento de Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica Farmacia y Tecnología Farmacéutica
en la Facultad de Farmacia de la Uni- en la Facultad de Farmacia de la Uni-
versidad de Valencia. versidad de Valencia.
Prólogo
Los autores de esta obra tenemos la ilusión de que ésta sea un sentido homenaje al que fue
nuestro maestro y anterior coeditor del libro Biofarmacia y Farmacocinética, José M.ª Plá
Delfina. De las enseñanzas adquiridas mediante su magistral forma de educarnos a nivel per-
sonal y en el transcurso de los años que tuvimos la gran suerte de compartir docencia e inves-
tigación sobre biofarmacia y farmacocinética, hemos heredado su ilusión, conocimientos y
perseverancia. Confiamos que todo lo que el maestro nos transmitió constituya una base sóli-
da para desarrollar y finalizar este libro con la exigencia científica que esperaría de todos
nosotros. Gracias Prof. José M.ª Plá Delfina por el testimonio académico que nos ha lega-
do y por el ejemplo como persona que en todo momento nos aleccionó y que constituye un
espejo en el que poder mirarnos y seguir, dentro de nuestras posibilidades, su intachable tra-
yectoria académica y humana.
Desde la medicina de Galeno, se considera que la acción de un medicamento sobre el
organismo depende de la dosis administrada del mismo, tanto desde la perspectiva del bene-
ficio terapéutico sobre el paciente, como de los potenciales efectos indeseables. Este lógico
planteamiento sugiere dos preguntas íntimamente relacionadas con el medicamento:
– ¿Qué le ocurre al organismo cuando ingresa en él un medicamento?

– ¿Qué le sucede al medicamento consecutivamente a su administración en el organismo?
Son dos conceptos distintos pero complementarios. A la primera pregunta responden la

farmacología y la farmacodinamia, que estudian la acción del medicamento sobre el orga-
nismo tanto de forma puntual como cuantitativa, temática que se trata en obras especializa-
das. La segunda pregunta la responden la biofarmacia y la farmacocinética, que evalúan la
acción del organismo sobre el medicamento y uno de sus principales objetivos es la racio-
nalización de la terapéutica a través del seguimiento de los procesos que experimenta el fár-
maco en su tránsito a través del organismo.
Excepto cuando el fármaco se administra por vía intravenosa, el principio activo debe disol-
verse en la zona anatómica del organismo en la que se ha situado. Si este planteamiento se
centra en la vía oral, por ser la más fisiológica y la más utilizada en la práctica clínica diaria,
cabe comentar que, cuando se administra un fármaco en forma de solución, suspensión o en
una forma farmacéutica sólida, éste debe disolverse antes de acceder a través de las mem-
branas del tracto intestinal a la circulación general. En el caso de que la administración del
fármaco se lleve a cabo mediante una forma de dosificación sólida, el fármaco, deberá libe-
rarse de la forma farmacéutica que lo contiene, disolverse y posteriormente penetrar en la cir-
culación sistémica. Estas consideraciones son extrapolables a la administración del fármaco
por otras vías parenterales; bucal y sublingual, intramuscular, transdérmica, etc.
Desde que el fármaco se administra al organismo hasta que accede a la circulación sis-
témica, los procesos que sufre el principio activo son objeto de estudio por parte de la bio-
farmacia. El conjunto de estudios que configuran la biofarmacia y la farmacocinética son el
objetivo de este libro que se resumen en el LADME: procesos de liberación, absorción, dis-
tribución, metabolismo y excreción.
De acuerdo con el anagrama anterior, la biofarmacia se ocupa de los procesos de libe-
ración y absorción. El fármaco deberá liberarse de la forma farmacéutica que lo contiene
previamente a disolverse en los líquidos biológicos presentes en la zona de absorción tras su
administración al organismo. El proceso de liberación depende de las características fisico-
químicas del principio activo, de los excipientes y de la tecnología empleada en la obtención
de la forma farmacéutica. El proceso de liberación controla el proceso de absorción del fár-
maco y en última instancia la respuesta terapéutica, y es particularmente importante dado
que es modulable por el farmacéutico que diseña la formulación. De hecho, es el único pro-
ceso de los que constituyen el LADME que la farmacotecnia puede controlar en base a los
conceptos biofarmacéuticos, con el fin de obtener las condiciones de liberación del princi-
pio activo más idóneas en cada caso. Consecutivamente a la liberación del fármaco, el prin-
cipio activo se absorbe y accede a la circulación general.
Una vez se ha producido el proceso de absorción del fármaco y ha accedido a la circu-
lación sistémica, o tras la administración del principio activo a la circulación general (vía
intravenosa), el estudio del tránsito del fármaco a través del organismo es el objetivo de la
farmacocinética. La distribución del fármaco a los distintos órganos o tejidos (en alguno de
los cuales se encuentra la biofase o lugar de acción) desde la circulación sistémica es el pri-
mer proceso que estudia la farmacocinética.
Los siguientes procesos farmacocinéticos tras la distribución del fármaco son el metabo-
lismo y la excreción, que constituyen el proceso global de eliminación del fármaco del orga-
nismo. Si el fármaco es suficientemente polar, su eliminación puede ser sólo por excreción.
El ajustado de funciones matemáticas exponenciales, basadas en el análisis comparti-
mental, usuales en el campo de la biofarmacia y farmacocinética a los resultados experi-
mentales (concentraciones plasmáticas, séricas o urinarias de fármaco en función del tiem-
po), permiten obtener valores de parámetros como constantes de velocidad y volúmenes
aparentes de distribución que proveen una información realista del comportamiento del fár-
maco tras la administración de una dosis única al organismo.
PRÓLOGO 23
El conocimiento de los valores correspondientes a estos parámetros y constantes, per-

mite establecer pautas posológicas para la administración del fármaco en un régimen de dosis
múltiples con el fin de obtener respuestas terapéuticas seguras y eficaces.
La biofarmacia y la farmacocinética están íntimamente relacionadas, dado que la pri-
mera diseña el medicamento para obtener concentraciones plasmáticas de fármaco dentro
de su margen terapéutico y, la segunda, permite confirmar si el objetivo previsto se cumple
o si, por el contrario, es necesario reformular el medicamento.
Como consecuencia del carácter pedagógico de este libro, y a fin de situar al lector en
los aspectos fisiológicos relevantes que intervienen en el tránsito del fármaco a través del
organismo, se inicia el temario con una parte dedicada a estos temas (Parte I).
Se aborda a continuación el análisis farmacocinético, tras la administración de una dosis
única de fármaco, desde un punto de vista no compartimental y compartimental tratando el
modelo monocompartimental y bicompartimental después de la administración intraveno-
sa, extravasal y por infusión del fármaco. La cinética de los metabolitos y de excreción uri-
naria de los fármacos completan esta parte (Parte II).
La temática del libro sigue con el análisis farmacocinético en un régimen de dosis múl-
tiple, en el cual se estudia el cálculo de los parámetros representativos del mismo tras la admi-
nistración del principio activo por vía intravenosa y extravasal, lo que permite evaluar regí-
menes posológicos, contemplando los modelos monocompartimental y bicompartimental
(Parte III).
En biofarmacia, dada la relevancia del proceso de liberación de los fármacos, se pro-
fundiza en este tema. Esta parte se inicia con el cribado biofarmacéutico en el descubrimiento
de fármacos y estudios de preformulación, tema que se enlaza con la clasificación biofar-
macéutica de fármacos. El estudio de formas farmacéuticas de liberación rápida y modifi-
cada, configuran la siguiente temática de esta parte. Debido a que de un medicamento se
exige el más elevado rendimiento terapéutico, éste se consigue cuando la máxima cantidad
de fármaco contenido en la dosis administrada se incorpora a la circulación general. La infor-
mación de la cantidad y velocidad a la que el fármaco accede de forma inalterada a la cir-
culación sistémica, se cuantifica mediante la biodisponibilidad del fármaco a partir de la for-
mulación que lo contiene. La biodisponibilidad, que en la práctica condiciona la eficacia
terapéutica del fármaco se determina, sin recurrir al concurso de pacientes, mediante ensa-
yos clínicos controlados en voluntarios sanos. Este parámetro se estima a partir del análisis
cinético de las curvas de concentraciones plasmáticas o séricas y de excreción urinaria de
fármaco respecto al tiempo. Cuando los estudios de biodisponibilidad se llevan a cabo, a nivel
comparativo, entre una formulación de referencia; acreditada por la experiencia como efi-
caz y segura y una formulación problema, se hace referencia a los estudios acuñados como
ensayos de bioequivalencia de los que derivan los medicamentos genéricos. La biodisponi-
bilidad y la bioequivalencia constituyen la razón de ser de la biofarmacia. Estos conceptos
completan la última parte del libro (Parte IV).
Todos los conceptos expuestos y comentados en este volumen permiten llevar a cabo el
diseño de medicamentos, que en la práctica clínica diaria ofrecen la máxima eficacia y segu-
ridad, tanto en el campo de la medicina humana como en el de la veterinaria.
Todos los capítulos se completan con una serie de cuestiones y problemas finales, que
ayudan a afianzar los contenidos estudiados. Las respuestas a los mismos pueden encontrarse
en la página web de la editorial (www.sintesis.com), junto con una bibliografía más exten-
sa y un anexo de ejercicios resueltos para el capítulo 13.
José Doménech Berrozpe

Concepción Peraire Guitart
Definiciones y simbología
Parámetro Símbolo Magnitud Unidades

Área bajo la curva de niveles AUC0t Concentración/tiempo (mg/l)/h
plasmáticos de fármaco desde tiempo
cero a tiempo t
Área bajo la curva de niveles plasmáticos AUC0∞ Concentración/tiempo (mg/l)/h
de fármaco desde tiempo cero a tiempo
infinito
Área bajo la curva del primer momento AUMC0t Concentración/tiempo2 (mg/l)/h2
estadístico desde tiempo cero a tiempo t
Área bajo la curva del primer momento AUMC0∞ Concentración/tiempo2 (mg/l)/h2
estadístico desde tiempo cero a tiempo
infinito
Área bajo la curva de niveles plasmáticos, AUCt Concentración/tiempo (mg/l)/h
en un intervalo de dosificación en
un régimen de dosis múltiples
Área bajo la curva de niveles plasmáticos AUC0t Concentración/tiempo (mg/l)/h
desde tiempo cero a tiempo t tras la
primera administración (dosis múltiple)
Área bajo la curva de niveles plasmáticos, AUCtss Concentración/tiempo (mg/l)/h
en un régimen de dosis múltiple,
en estado de equilibrio estacionario
Aclaramiento biliar CLb Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento creatinina CLcr Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h

Aclaramiento hepático CLH Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento intercompartimental CLc Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento de diálisis CLd Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento de filtración glomerular DLfg Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento intrínseco CLint Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento intrínseco por excreción CLiet
tubular Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento intrínseco de la fracción CLil
libre Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento por excreción tubular CLet Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento plasmático o total CLp Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento pulmonar CLpu Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento renal CLr Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento renal de la fracción libre CLrl Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento no renal CLnr Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento sanguíneo CLs Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h
Aclaramiento asociado a la formación CLf
de metabolitos a partir del fármaco Volumen/tiempo l/h, (l/kg)/h
Aclaramiento total de metabolito CLm Volumen/tiempo l/h, (l/kg)/h
Biodisponibilidad absoluta F –
%
Biodisponibilidad relativa Frel – %
Cantidad de fármaco en organismo en Ass Masa mg
estado de equilibrio estacionario después
de una infusión intravenosa
Cantidad de fármaco en organismo A Masa mg
Cantidad de fármaco absorbido Aabs Masa mg
Cantidad máxima o mínima de fármaco Anmax Masa mg
en organismo después de administrar n Anmin
dosis en un régimen de dosis múltiple
Cantidad máxima o mínima de fármaco Assmax Masa mg
en organismo, en estado de equilibrio Assmin
estacionario en un régimen de dosis
múltiple
DEFINICIONES Y SIMBOLOGíA 27
—
Cantidad promedio de fármaco en Ass Masa mg
organismo en estado de equilibrio
múltiple
Cantidad de fármaco eliminada del Ae Masa mg
organismo
Cantidad de fármaco eliminada del Aet Masa mg
organismo a un tiempo t
Cantidad acumulada de fármaco inalterado A∞u Masa mg
eliminada del organismo en orina desde
un tiempo cero a un tiempo infinito
Cantidad acumulada de fármaco inalterado Aiu Masa mg
eliminada del organismo en orina desde
0
un tiempo cero a un tiempo t

Cantidad acumulada de fármaco inalterado Autss Masa mg
en orina eliminada del organismo en
un intervalo de dosificación en estado
de equilibrio estacionario
Cantidad de fármaco absorbido a un At /Vd Masa/Volumen mg/l
tiempo t, expresado en concentración
plasmática
Cantidad de fármaco absorbido a tiempo A∞ /Vd Masa/Volumen mg/l
infinito, expresado en concentración
plasmática
Cantidad de metabolito en el organismo Am Masa mg
Cantidad disuelta a tiempo t Adt Masa mg
Cantidad máxima disuelta Ad ∞ Masa mg
Cantidad remanente en el lugar de Ar Masa mg
absorción
Coeficientes de ecuacion exponencial C1, C2, C3... Masa/Volumen mg/l
Coeficiente de permeabilidad Peff Longitud/tiempo cm/seg
Concentracion de fármaco en el lugar Ca Masa/Volumen mg/l
de absorción
Concentración plasmática de fármaco Ct Masa/Volumen mg/l
en organismo a un tiempo t
Concentración plasmática de fármaco C0 Masa/Volumen mg/l
en el organismo, extrapolada a tiempo
cero
Concentración de fármaco en bilis Cb Masa/Volumen mg/l

Concentración de fármaco en orina Cu Masa/Volumen mg/l
Concentración de fármaco en sangre arterial Ca Masa/Volumen mg/l
Concentración de fármaco en sangre total Cs Masa/Volumen mg/l
Concentración de fármaco en sangre venosa Cv Masa/Volumen mg/l
Concentración de fármaco libre en plasma Cl Masa/Volumen mg/l
Concentración de proteína libre o no unida Pl Masa/Volumen mg/l
al fármaco en plasma
Concentración tisular de fármaco CT Masa/Volumen mg/l
en organismo
Concentración mínima eficaz de fármaco CME Masa/Volumen mg/l
en plasma
Concentración máxima de fármaco en Cmax Masa/Volumen mg/l
plasma (administración extravasal)
Concentración máxima o mínima de Cmax
ss
Masa/Volumen mg/l
fármaco en plasma en estado de equilibrio Cmin
ss
estacionario en un régimen de
dosis múltiple
—
Concentración promedio de fármaco Css Masa/Volumen mg/l
en plasma en estado de equilibrio
múltiple
Concentración máxima o mínima de Cnmax Masa/Volumen mg/l
fármaco en plasma después de Cnmin
administrar n dosis en un régimen
de dosis múltiple
Concentración de metabolito en plasma Cm Masa/Volumen mg/l
Concentración de metabolito en estado Cmss Masa/Volumen mg/l
de equilibrio estacionario
(infusión intravenosa)
Concentración de fármaco en plasma EC50
que produce la mitad del efecto máximo Masa/Volumen mg/l
Concentración de proteínas en plasma P Masa/Volumen mg/l
Constante de afinidad del fármaco Kafinidad Tiempo–1 h–1, min–1
a proteínas
Constante de velocidad de eliminación lz Tiempo–1 h–1, min–1

del fármaco del organismo asociada
a la fase monoexponencial terminal
de la curva de niveles plasmáticos frente
al tiempo
Constante de velocidad de disposición l 1( a ) Tiempo–1 h–1, min–1
rápida del fármaco (modelo
bicompartimental)
Constante de velocidad de disposición l2(b ) Tiempo–1 h–1, min–1
lenta del fármaco (modelo
bicompartimental)
Constante de velocidad de eliminación k10 Tiempo–1 h–1, min–1
del fármaco del organismo
(modelo bicompartimental)
Constante de velocidad de transferencia k12 Tiempo–1 h–1, min–1
del fármaco del compartimiento 1
al compartimiento 2
Constante de velocidad de transferencia k21 Tiempo–1 h–1, min–1
de fármaco del compartimiento 2
al compartimiento 1
Constante de velocidad de eliminación ke Tiempo–1 h–1, min–1
del fármaco del organismo (modelo
monocompartimental)
Constante de velocidad de absorción ka Tiempo –1 h–1, min–1
aparente del fármaco (orden uno)
Constante de velocidad de entrada de k0 Cantidad/tiempo mg/h
fármaco al organismo (orden cero)
Constante de Michaelis-Menten kM Concentración mg/l
(Cinética no lineal)
Constante de velocidad de excreción ku Tiempo–1 h–1, min–1
urinaria
Constante de velocidad asociada a la kf Tiempo–1 h–1, min–1
formación de metabolito
Constante de velocidad de eliminación kem Tiempo–1 h–1, min–1
del metabolito
Constante a la cual la velocidad de kTR Tiempo–1 h–1, min–1
transporte en los túbulos renales es la
mitad de la máxima
Creatinina sérica Crs Masa/volumen mg/dl

Dosis o dosis de mantenimiento D Masa, masa/peso mg, mg/kg
Dosis de choque D* Masa mg
Efecto máximo Emax – Unidades
de respuesta
Flujo biliar fb Volumen/tiempo l/h
Flujo filtración glomerular fg Volumen/tiempo l/h
Flujo sanguíneo hepático fH Volumen/tiempo l/h
Flujo sanguíneo renal fR Volumen/tiempo l/h
Fracción de dosis de fármaco fm –
%
transformada en metabolito
Fracción de fármaco libre fl – %
en plasma
Fracción de fármaco libre en tejido fT –
%
Fracción de fármaco que se reabsorbe Fr –
%
en túbulos renales
Fracción de fármaco que atraviesa Fe –
%
el hígado sin ser metabolizado
Grado de absorción At /A∞ –
%
Hematocrito H –
%
Índice de acumulación R – –
Índice de fluctuación pico-valle PTF – –
Índice de fluctuación aleteo o swing Swing – –
Índice de fluctuación área AUCF – –
Intervalo de dosificación t Tiempo h, min

Morfología de la curva que relaciona g – –
la dosis con la respuesta.
Semivida biológica de eliminación t1/2 Tiempo h, min
de fármaco
Semivida de absorción de fármaco. t1/2 ka Tiempo h, min
Semivida de eliminación de fármacos t1/2 lz Tiempo h, min
asociada a la pendiente de la fase
monoexponencial de la curvas de niveles
plasmáticos frente al tiempo
Semivida asociada a la fase rápida t1/2 l1 Tiempo h, min
de disposición (modelo bicompartimental)
Semivida asociada a la fase lenta de t1/2 l2 Tiempo h, min

disposición (modelo bicompartimental)
Superficie de difusión S Longitud2 cm2
Tasa de extracción biliar Eb –
%
Tasa de extracción por filtración Efg – %
glomerular
Tasa de extracción por excreción Eep –
%
pulmonar
Tasa de extracción por metabolismo Em – %
Tasa de extracción por metabolismo Emp – %
pulmonar
Tasa de extracción pulmonar Ep –
%
Tasa de extracción de un fármaco E – %
por el organismo
Tasa de extracción de un fármaco EH – %
por el hígado
Tasa de extracción de un fármaco ER –
%
por el riñón
Tiempo al que se alcanza la tmax Tiempo h, min
concentración máxima de fármaco
en plasma (vía extravasal)
Tiempo de latencia (vía extravasal) T0 Tiempo h, min
Tiempo de duración de la infusión T Tiempo h, min
intravenosa de un fármaco
Tiempo de duración por encima TVM Tiempo h, min
del valor mitad de la concentración
plasmática máxima
Tiempo de duración del efecto Td Tiempo h, min
Tiempo medio de disolución MDT Tiempo h, min
Tiempo medio de residencia del MRTt Tiempo h, min
fármaco en el organismo desde
tiempo cero a tiempo t
Tiempo medio de residencia del MTR∞ Tiempo h, min
fármaco en el organismo desde tiempo
cero a tiempo infinito
Tiempo medio de residencia MAT Tiempo h, min
del fármaco en solución libre en
el lugar de absorción
Tiempo medio de residencia del MIT Tiempo h, min

fármaco antes de acceder a la
circulación sistémica dosificado
en una forma farmacéutica
Tiempo necesario para alcanzar t95%ss Tiempo h, min
el 95% del estado de equilibrio
estacionario
Velocidad máxima VM Concentración/tiempo (mg/l) h
(cinética Michaelis-Menten)
Velocidad de filtración glomerular GFR Volumen/tiempo l/h
Velocidad de eliminación o Ve Volumen/tiempo l/h
extracción del fármaco
Velocidad de excreción renal Ver Volumen/tiempo l/h
Velocidad de excreción tubular Vet Volumen/tiempo l/h
Velocidad de formación del filtrado Fg Volumen/tiempo l/h
glomerular
Velocidad de formación de la orina Vu Volumen/tiempo l/h
Velocidad del proceso de VH Volumen/tiempo l/h
biotransformación (Michaelis-Menten)
Velocidad de reabsorción tubular Vrt Volumen/tiempo l/h
Velocidad de entrada de un órgano Vi Volumen/tiempo l/h
Velocidad de salida de un órgano Vs Volumen/tiempo l/h
Volumen aparente de distribución Vd Volumen l, l/kg
del fármaco en el modelo
monocompartimental
Volumen aparente de distribución Vc, Vi Volumen l, l/kg
en el compartimiento central o
volumen inicial
Volumen aparente de distribución Vp Volumen l, l/kg
en el compartimiento periférico
Volumen aparente de distribución Vdss Volumen l, l/kg
en estado de equilibrio estacionario
Volumen aparente de distribución área Vdarea Volumen l, l/kg
Volumen aparente de distribución en tejidos VT Volumen l, l/kg
* Se han descrito las unidades más usuales.
PARTE I
Aspectos fisiológicos aplicados

a la biofarmacia
y a la farmacocinética
1
Fundamentos de la biofarmacia
y la farmacocinética
J. Doménech Berrozpe, J. Martínez Lanao
1.1. Introducción
La biofarmacia y su disciplina hermana, la farmacocinética, constituyen una ciencia joven

nacida hace escasamente 100 años que actualmente juega un importante papel dentro de las
ciencias farmacéuticas.
La biofarmacia y la farmacocinética han presentado en su evolución dos etapas clara-
mente diferenciadas. En la primera mitad del siglo XX se sientan las bases teóricas de lo que
hoy llamamos biofarmacia y farmacocinética de la mano fundamentalmente de científicos
europeos como Teorell, Siersback-Nielsen o Dost entre otros. En los años 50 esta disciplina
adquiere identidad y se expansiona en la segunda mitad del siglo XX con el desarrollo de la
Biofarmacia o la aparición y posterior desarrollo de la farmacocinética clínica. En esta segun-
da fase, científicos norteamericanos como Garret, Benet, Wagner, Levy o Sheiner, entre otros,
contribuyen de forma decisiva en este proceso de expansión. Hoy día no podemos pensar en
la realización de estudios farmacológicos o en el desarrollo de nuevos fármacos y formas
farmacéuticas sin recurrir a los principios de la biofarmacia y la farmacocinética.
A lo largo del tiempo se han enunciado diferentes definiciones tanto para la biofarma-
cia como para la farmacocinética que pretenden acotar el contenido científico y objetivos
de estas disciplinas.
Entre las diferentes definiciones que se han enunciado para la biofarmacia, quizá una
de las más completas, aunque clásica, es la formulada por Wagner que la define como la “dis-
ciplina que describe, de forma cuantitativa, la variabilidad de las respuestas terapéuticas
36 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA
en función de la mejor o peor formulación del medicamento”. De forma intuitiva y más sim-
plificada, podríamos definir la biofarmacia como la ciencia encargada del estudio de los pro-
cesos de incorporación o input de los fármacos en el organismo así como de los factores que
lo condicionan.
Para la farmacocinética también se han enunciado diferentes definiciones siendo una de
las más clásicas la formulada por Wagner en 1968 y que define a la farmacocinética como
“el estudio y la caracterización de la evolución temporal de los fármacos y sus metabolitos
en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, así como el estudio de la evo-
lución de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para inter-
pretar los datos obtenidos”. Otra definición más completa es la que considera a la farma-
cocinética como la disciplina encargada del estudio de los procesos de absorción,
distribución, metabolismo y excreción (ADME) de los medicamentos, de sus bases fisiopa-
tológicas y de sus implicaciones tanto en el diseño de nuevos fármacos y formas farmacéu-
ticas como en la optimización de los tratamientos farmacológicos.
Actualmente la biofarmacia y la farmacocinética ocupan un lugar destacado dentro del
I+D farmacéutico, en el desarrollo de nuevos fármacos y formas farmacéuticas.
En la última década se han realizado numerosos avances en el desarrollo de modelos
in silico basados en la construcción de modelos empíricos y matemáticos de correlación
estructura/farmacocinética (QSPKR) como un complemento a los ya más clásicos estudios
de correlación estructura/actividad (QSAR) y a los estudios cuantitativos de correlación
estructura/farmacodinamia (QSPDR). En la práctica pueden definirse una serie de carac-
terísticas fisico-químicas y moleculares como son las características hidrofóbicas, electró-
nicas, cuánticas, estéricas, geométricas o topológicas de las moléculas y correlacionarse con
parámetros farmacocinéticos relacionados con los diferentes procesos de ADME a nivel de
absorción, distribución y unión a proteínas y eliminación.
Por otra parte la biofarmacia y la farmacocinética juegan un importante papel en la opti-
mización de los procesos de liberación de principios activos desde formas farmacéuticas y
su incidencia en el perfil farmacocinético del principio activo así como de su respuesta far-
macológica y clínica, siendo las formas farmacéuticas de liberación controlada un excelen-
te ejemplo de la importancia de la biofarmacia y la farmacocinética en el diseño de nuevas
formas farmacéuticas.
La farmacocinética clínica, cuyos antecedentes hay que buscarlos en la segunda mitad
del siglo XX, nace como consecuencia de la aplicación de principios farmacocinéticos a la
práctica terapéutica. Ello supuso la introducción progresiva de fundamentos científicos que
permitían relacionar los niveles de los fármacos en los fluidos biológicos, especialmente la
sangre, con la respuesta farmacológica y clínica de los tratamientos, asumiéndose que la efi-
cacia terapéutica podía garantizarse si se mantenían concentraciones adecuadas del fárma-
co en el lugar de acción a lo largo del tratamiento.
La farmacocinética clínica puede definirse como la parcela de la farmacocinética des-
tinada al estudio de los procesos cinéticos de disposición de los medicamentos en el hom-
bre, su modificación en determinadas situaciones fisiopatológicas y clínicas, así como sus
implicaciones posológicas y terapéuticas. También se ha definido como la aplicación de prin-
cipios de la farmacocinética en el uso seguro y racional del medicamento en el paciente indi-
vidual.
CAPÍTULO 1: FUNDAMENTOS DE LA BIOFARMACIA Y LA FARMACOCINÉTICA 37
En la práctica y a través de la farmacocinética clínica se pretende resolver problemas

terapéuticos que tienen base farmacocinética como individualización de la posología; detec-
ción y control de interacciones; problemas de incumplimiento de la medicación, especial-
mente en pacientes crónicos ambulatorios; alteraciones en la biodisponibilidad por cambios
en la forma farmacéutica o en la vía de administración; resistencias al tratamiento; respues-
ta ineficaz o tóxica, problemas de toxicidad, etc.
Las actividades de farmacocinética clínica, entendidas como parte de la práctica asis-
tencial, pueden contribuir no solamente a la mejora en la calidad de vida o tratamiento de
los pacientes o la reducción de los costes hospitalarios sino, lo que es más importante, a la
reducción de la mortalidad cuando los medicamentos se utilizan en poblaciones de pacien-
tes críticos, como son los pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI),
pacientes quemados o los niños prematuros entre otros.
La monitorización de fármacos se constituye como la herramienta metodológica de la
que dispone la farmacocinética clínica para cubrir sus objetivos, pudiendo definirse como
una técnica de control terapéutico basada en la medida de los niveles séricos de los fárma-
cos que tiene diversos objetivos, anteriormente comentados, aunque el más importante es el
de la individualización de la posología de fármacos con estrecho margen terapéutico en dife-
rentes poblaciones de pacientes.
1.2. Conceptos básicos en biofarmacia
Cabe considerar que consecutivamente a la administración de un fármaco por la vía de admi-

nistración seleccionada, la respuesta terapéutica del mismo se produce cuando, a través de
la circulación sistémica, el fármaco alcanza la biofase o lugar de acción.
El fármaco se administra al organismo mediante una determinada forma farmacéutica
y, a excepción de la administración intravenosa, para que el fármaco acceda a la circulación
general deberá liberarse de la formulación que lo contiene, estar disuelto en los líquidos bio-
lógicos presentes en la parte anatómica del organismo en la cual se ha situado, atravesar las
membranas biológicas circundantes a la zona de absorción hasta alcanzar el torrente circu-
latorio. El proceso de liberación y absorción de los fármacos después de su administración
puede considerarse como genuino de los estudios biofarmacéuticos.
Cuando se estudia el tránsito del fármaco a través del organismo, y en concreto los pro-
cesos que sufre el mismo, se resumen mediante el anagrama LADME: liberación, absorción
distribución, metabolismo y excreción. Los dos primeros procesos, liberación y absorción,
son objeto de estudio, como se ha comentado anteriormente, de la biofarmacia.
Los comentarios que se exponen a continuación son extensivos para cualquier vía de admi-
nistración extravasal, pero están centrados en la vía oral por ser la más fisiológica y la que
se utiliza mayoritariamente.
Los procesos de liberación y disolución son consecutivos y, en la práctica, lo que se estu-
dia y cuantifica es la velocidad de disolución del fármaco a partir de la formulación que lo
contiene. Debe tenerse en cuenta una premisa básica: fármaco disuelto, si no se produce una
degradación del mismo, equivale a fármaco absorbido. Esta asunción es consecuencia de que
la cantidad o concentración de fármaco disuelto en la parte exterior de la membrana absor-
bente es siempre superior a la presente en el lado interno de la misma en íntima unión con
los capilares sanguíneos a partir de los cuales la propia circulación sistémica transporta el
fármaco absorbido, y en esta parte de la membrana la cantidad de fármaco presente siem-
pre es prácticamente cero. En resumen, el fármaco disuelto atraviesa la membrana absor-
bente siempre a favor de gradiente de concentración y, a esta situación, se le denomina con-
diciones sink o sumidero.
La velocidad de disolución de los fármacos depende de factores inherentes al propio fár-
maco, de los excipientes empleados en la formulación y de la tecnología utilizada para obte-
ner la forma farmacéutica. Entre los factores más significativos propios del fármaco, pue-
den citarse: tamaño de partícula, forma anhidra o hidratada, amorfa o cristalina y estados
polimórficos. Cuanto menor es el tamaño de partícula, mayor es la superficie específica que
se expone al medio de disolución y, por consiguiente, mayor será la velocidad de disolución
del fármaco. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que para cada fármaco, el tamaño de par-
tícula tiene un límite y si se sobrepasa se forman agregados cuyo tamaño es mayor que el de
la partícula inicial. Las formas anhidras son más solubles que las hidratadas y las amorfas
más que las cristalinas. Si un fármaco presenta distintos polimorfos, deberá utilizarse el más
soluble en el medio biológico. Por los motivos expuestos, en biofarmacia, más que consi-
derar un determinado fármaco, se considera la especie cristalina del mismo, y deberá selec-
cionarse la que presente mayor solubilidad.
Los excipientes utilizados en la formulación, en general, se estima que son sustancias iner-
tes desde un punto de vista farmacológico; pero no, a nivel de la liberación y disolución del
fármaco. Así, como ejemplo, no es lo mismo utilizar como diluyente lactosa o tabletosa o celu-
losa microcristalina, etc.; o, emplear como disgregante almidón o Explotab®, etc.; o lauril sul-
fato sódico o estearato magnésico como lubricante. En todos los casos, la velocidad de diso-
lución del fármaco puede diferir significativamente según el excipiente utilizado.
La tecnología empleada en la elaboración de la forma farmacéutica también influye en
la velocidad de disolución del fármaco que contiene. Si varía este proceso, por ejemplo, se
formula un fármaco en un comprimido mediante compresión directa o doble compresión, o
bien, unas cápsulas llenadas con polvo o con un conglomerado en forma de “taco”, en todos
los casos, cambiará la velocidad de disolución del principio activo y, por consiguiente, su
liberación por parte de la forma farmacéutica.
De lo expuesto se deduce que si la fracción de fármaco disuelto se absorbe prácticamente
de forma instantánea, el farmacéutico formulador modula la velocidad de disolución del prin-
cipio activo y, por extensión, su velocidad de absorción. Estas consideraciones confirman la
importancia de los estudios biofarmacéuticos en el diseño de las formulaciones, pues todas
ellas influyen directamente en los niveles plasmáticos de fármaco y, como consecuencia, en
su respuesta terapéutica.
Los estudios de velocidad de disolución de los fármacos a partir de las formulaciones
que lo contienen, en general, se llevan a cabo mediante procedimientos “in vitro” utilizan-
do aparatos apropiados, por ejemplo, para formas farmacéuticas sólidas, los aparatos des-
critos en la USP (aparatos n.º 1 y n.º 2, aparato de flujo, etc.). Esta metodología permite obte-
ner, en cada caso, un tabulado experimental que relaciona cantidades disueltas acumuladas
de fármaco frente al tiempo. El ajustado matemático de distintas funciones representativas
de diferentes modelos de velocidad de disolución a los datos experimentales proporciona los
valores de los parámetros y constantes indicativos del desarrollo del proceso. Se determina
la constante de velocidad que rige el proceso (kd ), el periodo de latencia (t0), la cantidad de
fármaco teórica disuelta acumulada a cada tiempo experimental (At ), y también la cantidad
máxima disuelta del mismo (A∞ ).
Cuando se trata de formas farmacéuticas de liberación prolongada, estos estudios bio-
farmacéuticos, además de estimar las constantes y parámetros anteriormente mencionados,
también permiten deducir el mecanismo de liberación mediante el cual el fármaco se libera
de la forma farmacéutica.
Después de administrar un fármaco al organismo y de que éste se sitúe disuelto en la
zona de absorción, deberá permear a través de las membranas absorbentes a mayor o menor
velocidad, en general de acuerdo con un proceso de primer orden; y mayoritariamente en
función de su ionización en los líquidos biológicos y de su coeficiente de reparto entre dichos
líquidos y los lípidos componentes de la membrana. La velocidad de permeación viene regi-
da por el coeficiente de velocidad de permeación (Peff ). El cálculo del Peff , se realiza median-
te estudios biofarmacéuticos in vitro. Una de las metodologías consiste en la utilización de
células específicas que tienen dos compartimientos, entre los cuales se sitúa como membrana
de permeación una monocapa de células Caco 2 procedentes de adenocarcinoma humano
de colon. Estos estudios, desarrollados de acuerdo con las condiciones específicas de tra-
bajo a partir de las cantidades permeadas acumuladas de fármaco frente al tiempo, permi-
ten calcular el valor de la constante de velocidad de permeabilidad (Peff). Los resultados obte-
nidos generan información acerca de la posibilidad de que un fármaco sea administrado por
vía oral en formas farmacéuticas de liberación rápida ya que, a partir de ellas, el fármaco se
absorbe a nivel del intestino delgado. Obviamente, si un fármaco presenta un valor de Peff
muy bajo, deberá estudiarse una vía de administración alternativa a la vía oral. También estos
estudios son una de las bases para la clasificación biofarmacéutica de fármacos formulados
en formas farmacéuticas de liberación rápida. En las formulaciones diseñadas para admi-
nistrar fármacos por vía oral mediante formas farmacéuticas de liberación prolongada, ade-
más de estos estudios, debe comprobarse si permean a través de todo el tracto intestinal (intes-
tino delgado y grueso). Para ello se dispone de distintas técnicas experimentales como, por
ejemplo, la técnica de Doluisio que, empleando la rata como animal de experimentación, aís-
la el intestino grueso y evalúa la capacidad del fármaco para permear a través de las distin-
tas zonas del tracto intestinal.
Es importante considerar que, aunque un fármaco presente un alto valor para su coefi-
ciente de permeabilidad (Peff), no es sinónimo de que todo el fármaco permeado acceda a la
circulación sistémica y por extensión se obtenga la respuesta terapéutica esperada.
Consecutivamente a la administración de un fármaco al organismo por vía oral median-
te una determinada forma farmacéutica, la fracción de dosis liberada y disuelta en el estó-
el pH del estómago es ácido (pH ≈ 1.2). Cuando el fármaco llega al intestino delgado, pue-
mago puede sufrir una alteración química en su molécula si no es ácido resistente, dado que
de degradarse por las enzimas o por la microflora presentes en el lumen intestinal. El fár-
maco al permear a través del intestino delgado puede degradarse por las enzimas situadas
en las células columnares constituyentes del intestino.
Por otra parte, la estructura anatómica del organismo condiciona que toda la dosis o frac-
ción de dosis de fármaco permeado a través del tracto intestinal (intestinos delgado y grue-
so) se sitúe en la vena porta, la cual está conectada directamente con el hígado. Al llegar a la
glándula hepática, el fármaco puede metabolizarse en mayor o menor grado y sólo la frac-
ción del mismo que soslaya el proceso metabólico es la que accede a la circulación general y
se distribuye por todo el organismo hasta llegar a la biofase o zona anatómica donde se ha
instaurado la alteración patológica. Los procesos mencionados que puede sufrir el fármaco
tras su administración oral son el denominado “efecto de primer paso” o efecto presistémico
y la cantidad de fármaco que accede inalterada a la circulación sistémica es, en propiedad, la
cantidad de fármaco absorbido.
Por todo lo expuesto, lo que verdaderamente interesa es evaluar la cantidad de principio
activo que llega a la circulación general después de su administración extravasal al organis-
mo, de la cual se puede esperar respuesta terapéutica.
El cálculo de la cantidad de fármaco que llega inalterado a la circulación sistémica se lle-
va a cabo mediante los estudios de biodisponibilidad, que se define como: la cantidad de fár-
maco que accede inalterada a la circulación sistémica y la velocidad a la que se produce el pro-
ceso. La biodisponibilidad se calcula a través de las curvas de niveles plasmáticos de fármaco
les plasmáticos, AUC ∞0; concentración plasmática máxima alcanzada, Cmax; tiempo en que tar-
utilizando parámetros farmacocinéticos representativos del proceso (área bajo la curva de nive-
da en alcanzarse dicha concentración, tmax). En el caso de comparar la biodisponibilidad de un

mismo fármaco formulado en iguales o distintas formas farmacéuticas pero con distintos exci-
pientes o diferente tecnología, los ensayos correspondientes constituyen los estudios de bioe-
quivalencia. Dentro de los estudios de bioequivalencia, si se compara la biodisponibilidad de
un mismo fármaco formulado en dos formulaciones iguales (por ejemplo, comprimidos), una
de las cuales se toma como referencia y la otra constituye la formulación problema, los estu-
dios de bioequivalencia son la base para considerar la formulación problema como “genérica”
y poder intercambiar las especialidades farmacéuticas estudiadas.
En resumen, tal como se ha comentado al inicio de este apartado y, se expone en la figu-
ra 1.1, los estudios biofarmacéuticos abarcan desde que se administra el fármaco al organis-
mo hasta que éste accede a la circulación sistémica y se distribuye por todo el organismo.
BIOFARMACIA FARMACOCINÉTICA
Forma de dosificación
Membrana absorbente
Administración intravenosa
Forma de dosificación Fármaco Fármaco Circulación

Administración extravasal libre libre sistémica
LIBERACIÓN ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN

METABOLISMO
EXCRECIÓN
FIGURA 1.1. Esquema de los estudios farmacocinéticos y biofarmacéuticos.

1.3. Conceptos básicos en farmacocinética
Una vez completados los procesos de absorción o incorporación del fármaco a la circula-
ción sistémica se inician las etapas posteriores del LADME, es decir, la distribución, el meta-
bolismo o la biotransformación y la excreción. El metabolismo y la excreción constituyen
las potenciales rutas de eliminación de los fármacos. Por otra parte, y a diferencia de otras
etapas del LADME como la liberación y la absorción que tienen carácter secuencial, los pro-
cesos de distribución y eliminación de los fármacos se producen de forma simultánea.
Por distribución se entiende el proceso o conjunto de procesos mediante los cuales el
fármaco se incorpora desde la circulación sistémica a los diferentes órganos y tejidos cor-
porales. La capacidad de distribución de los fármacos es muy variable, estando controlada
por factores propios del fármaco como peso molecular o grado de ionización de la molécu-
la y por factores de tipo fisiológico como flujo sanguíneo, capacidad de fijación a proteínas
plasmáticas y titulares, permeabilidad de las membranas, etc.
Desde el punto de vista fisiológico la distribución de los fármacos puede ser simple o
muy compleja. El fármaco que accede a la circulación sistémica puede inicialmente fijarse
a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina o penetrar en los eritrocitos. A su vez,
el fármaco en forma libre puede abandonar los capilares y acceder al fluido extracelular tisu-
lar, habitualmente fluido intersticial, combinándose o no con proteínas tisulares. Dependiendo
de su mayor o menor permeabilidad, la fracción libre localizada extracelularmente en el teji-
do puede atravesar la membrana celular y fijarse a estructuras intracelulares diversas, como
las proteínas intracelulares.
Desde el punto de vista farmacocinético, la distribución se establece como un equilibrio
reversible entre el fármaco libre y el unido a tejidos o proteínas que condiciona el compor-
tamiento cinético del fármaco en el organismo. Desde un punto de vista terapéutico, los pro-
cesos de distribución presentan importancia cuando el efecto farmacológico o tóxico del fár-
maco tiene una localización tisular.
Los estudios de distribución tisular de fármacos presentan cierta complejidad existien-
do numerosos problemas de tipo metodológico y especialmente deontológico cuando se pre-
tende realizar este tipo de estudios en el hombre.
El cuadro 1.1 muestra la evolución de las diversas metodologías que pueden utilizarse en
este tipo de estudios y que van desde los métodos más clásicos, muchos en desuso sobre todo
en estudios in vivo como las cajas tisulares o las ampollas cutáneas, hasta metodologías mucho
más actuales y algunas de ellas no invasivas como la espectroscopia de resonancia magnéti-
ca, la Tomografía de Emisión de Positrones (PET) o la microscopía láser confocal, entre otras.
Deben destacarse métodos, algunos clásicos como la autorradiografía, de uso habitual para
mapear la distribución tisular de nuevos fármacos, técnicas ex vivo como el órgano aislado y
perfundido que permite estudiar la distibución intratisular de un fármaco (p. ej., hígado, riñón
o pulmón) manteniendo la integridad y la viabilidad del órgano, aislando el órgano del resto
de los tejidos o la microdiálisis, que es una técnica in vivo que consiste en la colocación en
sangre o tejidos de una microsonda que permite el intercambio de fármaco libre en el fluido
extracelular. Más recientemente técnicas como la microscopía láser confocal permiten abor-
dar incluso la distribución intracelular de fármacos.
CUADRO 1.1.
Métodos de estudio de la distribución tisular de fármacos
Estudios in vitro Reparto aceite/agua

Reparto membrana artificial
Diálisis de equilibrio
Estudios ex vivo Perfusión de órgano aislado
Estudios in vivo Homogenados tisulares
Cajas tisulares
Ampollas cutáneas
Microdiálisis
Autoradiografía
Tomografía
Resonancia magnética
Microscopía fluorescencia
Microscopía confocal láser
Los procesos de eliminación depuran el fármaco del organismo, por biotransformación

y excreción. El primer mecanismo conduce a la formación de uno o varios productos, deno-
minados metabolitos, generalmente con mayor polaridad y menor actividad terapéutica que
el fármaco original, que posteriormente son excretados. La biotransformación de fármacos
se realiza fundamentalmente en el hígado mediante diversos sistemas enzimáticos, entre los
que puede destacarse el sistema microsomal responsable de numerosas reacciones oxidati-
vas. Órganos y tejidos como pulmón, riñón o cerebro, entre otros, localizan asimismo, aun-
que en menor proporción que el hígado, sistemas enzimáticos responsables de la biotrans-
formación de fármacos. En ciertos casos, cuando concentraciones o cantidades elevadas de
fármaco acceden inicialmente al hígado, alguna o algunas reacciones metabólicas pueden
saturarse y el proceso sigue una cinética no lineal tipo Michaelis-Menten.
Relacionado con el metabolismo de fármacos, los fenómenos de polimorfismo genéti-
co adquieren un interés fundamental, ya que las variaciones genéticas que se presentan en
una población pueden condicionar la funcionalidad de las enzimas responsables de la bio-
transformación de fármacos afectando a la farmacocinética y la dosificación de dichos fár-
macos. La importancia de los fenómenos de polimorfismo genético unida a la posibilidad
de genotipar a los pacientes ha facilitado el desarrollo de la farmacogenética, que es la cien-
cia que permite identificar las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la res-
puesta farmacocinética y farmacodinámica a los fármacos.
Los procesos de excreción permiten la eliminación del fármaco inalterado al exterior o
hacia aquellos conductos que comunican con el mismo. La excreción renal constituye la vía
de excreción fundamental para muchos fármacos, aunque existen vías alternativas de excre-
ción como la biliar, la sudorípara, la salivar o la mamaria, que contribuyen generalmente de
manera secundaria a la eliminación de los fármacos del organismo.
Desde el punto de vista farmacocinético, los procesos de eliminación cuando se realizan

por biotransformación siguen, en ocasiones, como en el caso del metabolismo hepático, una
cinética no lineal de carácter saturable tipo Michaelis-Menten. En otros casos, las concentra-
ciones terapéuticas del fármaco están muy por debajo de las de saturación y los procesos de
biotransformación siguen una cinética de pseudo primer orden. Los procesos de excreción, sin
embargo, suelen caracterizarse habitualmente mediante una cinética de primer orden.
Cuando se pretende caracterizar el comportamiento cinético de un fármaco en el orga-
nismo, es necesario disponer de información relativa a la evolución en el tiempo de las can-
tidades o niveles del fármaco objeto de estudio. El seguimiento de un fármaco, y eventual-
mente de sus metabolitos, en el organismo requiere la extracción a tiempos previamente
programados de muestras procedentes de diferentes fluidos o tejidos, que posteriormente son
analizadas mediante una técnica analítica apropiada, habitualmente mediante cromatografía
líquida de alta eficacia (HPLC) acoplada a detectores UV, florescencia o MS/MS y más recien-
temente mediante técnicas de cromatografía ultrarrápida, a fin de cuantificar la cantidad o
concentración del fármaco presente en la muestra.
En estudios farmacocinéticos, una vez obtenida la información sobre la evolución de
los niveles de fármaco, habitualmente concentraciones en diferentes fluidos o tejidos del
organismo (plasma, orina, tejidos, etc), debe plantearse el diseño de un modelo matemáti-
co o de un método de análisis farmacocinético apropiado que permita interpretar los pro-
cesos de LADME implicados. Los parámetros farmacocinéticos correspondientes a los dife-
rentes tipos de modelos que pueden utilizarse en farmacocinética se estiman habitualmente
a partir de las curvas de nivel de fármaco y sus metabolitos en plasma y en los diferentes
tejidos utilizando métodos de regresión no lineal ponderada.
Resulta complejo clasificar todos los modelos y métodos de análisis matemático utiliza-
dos en el campo de la farmacocinética, aunque los más habituales se encuentran recogidos en
el cuadro 1.2. Sin embargo, en la práctica, los modelos compartimentales (monocomparti-
mental y bicompartimental) son los más utilizados para ajustar los datos experimentales de
concentraciones de fármaco frente al tiempo).
CUADRO 1.2.
Métodos de análisis farmacocinético
Modelo dependiente Modelos in silico para la predicción de ADME

Modelos compartimentales
Modelos fisiológicos
Modelos recirculatorios
Modelos espacio-temporales
Modelos fractales
Modelos alométricos
Modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD)
Modelos de población
Modelo independiente Análisis no compartimental

Momentos estadísticos
Convolución/deconvolución numérica
Los modelos compartimentales se basan en considerar el organismo dividido en compar-

timentos de distribución homogénea. La transferencia de fármaco entre los diferentes com-
partimentos se produce habitualmente mediante procesos cinéticos generalmente lineales y de
primer orden. Estos modelos son los más clásicos pero también los más frecuentes en el cam-
po de la farmacocinética siendo muy utilizados para caracterizar, entre otros procesos, la dis-
tribución de los fármacos en el organismo. Los modelos compartimentales poseen un buen poder
predictivo de las concentraciones de fármaco en el organismo en diferentes condiciones de admi-
nistración y son muy utilizados en el campo de la farmacocinética clínica. Los modelos com-
partimentales son fáciles de diseñar y se formulan matemáticamente utilizando ecuaciones dife-
renciales ordinarias, lineales y de primer orden. Estas ecuaciones, convenientemente integradas
utilizando transformadas de Laplace, generan ecuaciones poliexponenciales, habituales en el
campo de la farmacocinética, como se refleja en la ecuación 1.1.
f (t ) = Σ Ai ⋅ e− λi ⋅ti
n
i =1
(1.1)
Siendo Ai y li el coeficiente y el exponente de cada término exponencial respectivamente.

Los modelos fisiológicos constituyen una buena alternativa al análisis compartimental.
Sectorizan también el organismo en compartimentos pero sustituyen parámetros con enti-
dad físico-química como constantes de velocidad y volúmenes aparentes de distribución por
parámetros con entidad fisiológica como flujo sanguíneo, permeabilidad de membranas, tama-
ño de órganos y tejidos, etc. Los modelos fisiológicos poseen un mayor poder mecanicista
que los modelos compartimentales y tienen interesantes aplicaciones en el campo de la far-
macocinética experimental.
Los modelos recirculatorios son un tipo de modelado fisiológico que utiliza variables
como gasto cardíaco, extracción sistémica por órganos de eliminación como hígado y riñón
o extracción tisular por los tejidos. Estos modelos nacen de la teoría de dilución de trazado-
res o indicadores combinada con el concepto de recirculación del fármaco. El método de
dilución de trazadores nace en 1824 cuando Hearing lo utiliza para la medir la velocidad de
la sangre. A principios del siglo XX y a partir de los trabajos de Stewart en 1897 y poste-
riormente de Hamilton, este método es utilizado en hemodinámica clínica para estimar el
flujo sanguíneo. Variantes de estos métodos se han utilizado para estudiar la fisiología de la
circulación y sus alteraciones patológicas, incluyendo el gasto cardíaco. Para la medida del
gasto cardíaco se puede utilizar un marcador como el verde indocianina o por termodilu-
ción, inyectando una solución salina a baja temperatura, que es la técnica más utilizada actual-
mente y en la que se mide la temperatura en lugar de la concentración.
Estos modelos asumen la existencia de una función de transporte circulatorio, que es una
función de densidad de probabilidad de los tiempos de tránsito en el primer paso del fárma-
co a través del sistema. Esta función de transporte puede modelarse mediante funciones empí-
ricas o modelo dependiente, aunque lo más habitual es recurrir a funciones de distribución
estadística para caracterizar esta función, como la Gaussiana reflejada en la ecuación 1.2.
 D  1
1 T −T0 
2
f (t ) =  e 2
 CO  σ 2 π
−  
σ 
 (1.2)
Siendo D la dosis de fármaco administrada, CO el gasto cardíaco, T el tiempo de trán-

sito del fármaco en su primer paso por la circulación sistémica y s su varianza.
En el modelo recirculatorio la disposición del fármaco es considerada como la convo-
lución sucesiva de la función de transporte circulatorio. Estos modelos presentan potencia-
les aplicaciones en el campo de la farmacocinética experimental y clínica.
Los modelos clásicos utilizados en el campo de la biofarmacia y farmacocinética se basan
en el concepto de homogeneidad recurriendo a compartimentos homogéneos y well-mixed.
Sin embargo, en la práctica el organismo resulta un entorno complejo y a la postre hetero-
géneo.
Los modelos espacio-temporales se han desarrollado para caracterizar la distribución de
fármacos en tejidos heterogéneos como cerebro o tumores e incluso la distribución de los fár-
macos a nivel intracelular. Estos modelos asumen la existencia de fenómenos de difusión, con-
vección y eliminación desde el órgano o tejido considerado. La ecuación básica que describe
los procesos de transferencia del fármaco en un tejido heterogéneo en el tiempo (t) y en el espa-
cio (x) viene representada por la siguiente ecuación diferencial parcial (ecuación 1.3).
∂C ∂2 C ∂C
=D −v − kC
∂t ∂ x 2
∂x (1.3)
Siendo D el coeficiente de difusión del fármaco en el tejido considerado, n la velocidad

de convección del fármaco en dicho tejido y k la constante de eliminación. Esta ecuación
diferencial admite diferentes soluciones analíticas cuando se utilizan determinadas condi-
ciones iniciales y de frontera para describir el comportamiento del fármaco en el tejido con-
siderado.
Otro tipo de modelos que consideran la heterogeneidad del organismo son los llamados
modelos fractales. Los modelos fractales tratan de abordar el comportamiento en sistemas
heterogéneos, confinados o pobremente mezclados. En el organismo existen numerosas estruc-
turas anatómicas fractales y un amplio abanico de procesos fractales se han identificado en
fisiología. Una de las estructuras fractales más características del organismo es el árbol cir-
culatorio y la microcirculación a diferentes tejidos como corazón, hígado, riñón, pulmones,
tumores, etc. Otras estructuras fractales serían el árbol respiratorio, o la red neuronal (den-
dritas), entre otras.
También podemos considerar fractales estructuras del organismo más específicas como
la superficie de las células, la distribución de agregados de proteínas dentro de la membra-
na, la organización del citoplasma, la estructura de las proteínas, etc. Un aspecto importan-
te es que la dimensión fractal de algunas estructuras anatómicas se puede modificar con el
grado de patología. Así la dimensión fractal se relaciona con la fibrosis del hígado o con el
nivel de malignidad del cáncer.
En el campo de la biofarmacia y la farmacocinética se han descrito diversos procesos
fractales como liberación, transporte a través de las membranas, difusión, cinética de fija-
ción y disociación, transporte mediado por portadores, etc.
Los fenómenos de difusión y transporte en medios fractales pueden describirse median-
te una ecuación potencial tiempo-dependiente como la descrita a continuación:
k = k0 ⋅ t −b (1.4)
Siendo k0 y k el valor de la constante de primer orden del sistema o subsistema consi-

derado a tiempos 0 y t respectivamente y b una potencia de tiempo relacionada con la dimen-
sión fractal.
Los modelos alométricos permiten estudiar relaciones interespecies en la farmacociné-
tica. Con frecuencia recurren a ecuaciones potenciales que relacionan el parámetro farma-
cocinético (CL, Vd , etc.), que es considerada la variable dependiente del modelo alométrico,
con variables propias de la especie animal, como su peso (P), que es considerada la varia-
ble independiente o predictora como muestra la ecuación 1.5.
CL = a ⋅ P b (1.5)
Siendo a y b el coeficiente y el exponente alométricos respectivamente. Este tipo de mode-

los, de los que existen diferentes modalidades, permiten extrapolar el comportamiento far-
macocinético de especies animales al hombre y son muy útiles en estudios preclínicos.
La relación entre la respuesta farmacológica y la concentración plasmática o en biofa-
se a través de los conocidos modelos farmacodinámicos y su integración con los modelos
farmacocinéticos ha originado los llamados modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos
(PK/PD) de gran importancia tanto en estudios preclínicos como en la evaluación clínica de
nuevos fármacos pudiendo mencionarse, entre otros, los modelos compartimentales de efec-
to o los modelos de respuestas indirectas.
En ocasiones el análisis farmacocinético prescinde de los modelos y sus asunciones y
recurre al análisis modelo-independiente. El análisis farmacocinético modelo-independien-
te más clásico, también conocido como análisis no compartimental, se basa en caracterizar,
área bajo la curva (AUC0∞), la concentración plasmática máxima (Cmax), el tiempo al que se
a partir de la curva de nivel plasmático, parámetros farmacocinéticos fundamentales como el
alcanza la concentración máxima (tmax), el aclaramiento de eliminación (CL), el volumen apa-

rente de distribución (Vd ), la constante de primer orden de la fase terminal de la curva de nivel
plasmático (λz) o la semivida de dicha fase terminal (t1/2z). Este sencillo análisis farmacoci-
nético es requerido por las agencias regulatorias especialmente en estudios de biodisponibi-
lidad y bioequivalencia de nuevos medicamentos.
Otro tipo de análisis modelo-independiente utilizado en el campo de la farmacocinéti-
ca son los momentos estadísticos y la convolución y deconvolución numérica.
Los momentos estadísticos constituyen un método modelo-independiente de análisis far-
macocinético basado en asumir un comportamiento estocástico de las moléculas en el orga-
nismo. De acuerdo con esta teoría la distribución estadística de los tiempos de tránsito de
una molécula en el organismo puede caracterizarse mediante diversos momentos, funda-
mentalmente el tiempo medio de residencia (MRT∞) y su varianza (VRT). Los momentos esta-
dísticos cumplen la propiedad aditiva. Así en un sistema en el que se produce la absorción,
distribución y eliminación del fármaco, el tiempo medio de residencia estimado a partir de
la curva de nivel plasmático incluye información sobre los tiempos de residencia del fármaco
correspondiente a la absorción (MAT) y a la disposición del mismo (MRTiv) en base a la

siguiente ecuación:
MRT∞ = MAT + MRTiv (1.6)
La deconvolución está basada en la teoría de los sistemas lineales e invariantes en el tiem-

po. En un sistema sencillo, la convolución puede representarse como una caja negra como
el que se muestra en la figura 1.2, con absorción, distribución en un espacio homogéneo y
eliminación.
t
R(t) = I(t)·F(t )·dt
0
FIGURA 1.2. Caja negra representativa de la convolución

en un sistema lineal e invariante en el tiempo.
La función de tiempo R(t), representada por la curva de niveles plasmáticos, es consi-

derada la respuesta del sistema tras la administración de una dosis de fármaco por una vía
de administración concreta y es el resultado de la convolución entre una función de tiempo
I(t) que representa la incorporación del fármaco en el sistema mediante procesos de absor-
ción y una función de tiempo F(t), conocida como respuesta característica, que representa
la disposición (distribución y eliminación) del fármaco cuando la incorporación en el siste-
ma se realiza mediante la administración de una dosis unitaria e instantánea del fármaco. La
convolución entre la función de incorporación y la respuesta característica genera la respuesta
del sistema en base a la siguiente integral, conocida como integral convolutoria o integral
de convolución.
R (t ) = I (t ) ⋅ F (t − τ ) ⋅ dt
t
∫ 0
(1.7)
La integral convolutoria se convierte en una sencilla operación de multiplicación cuan-

do se utilizan las transformadas de Laplace de las funciones de tiempo, como se recoge en
la ecuación 1.8.
R( s ) = I ( s ) ⋅ F ( s ) (1.8)
Normalmente en estudios de farmacocinética experimental o clínica suele disponerse de

curvas de nivel correspondientes a la respuesta del sistema (p. ej., curva de niveles plasmá-
ticos tras la administración del fármaco por vía oral), y a la respuesta característica del sis-
tema (p. ej., curva de niveles plasmáticos tras la administración del fármaco por vía i.v.), sien-
do la función incógnita la correspondiente a la cinética de incorporación o absorción del fár-
maco. La descomposición de la integral mediante métodos de deconvolución numérica per-
mite estimar la función incógnita. Los métodos de convolución/deconvolución resultan
especialmente interesantes cuando se analizan procesos cinéticos muy concretos como la
absorción de un fármaco, su distribución, etc.
En la práctica clínica, y como se ha comentado anteriormente, la individualización far-
macocinética recurre habitualmente a los modelos compartimentales y especialmente el mono-
compartimental, por su simplicidad y buen poder predictivo de las concentraciones plasmá-
ticas de los fármacos en diferentes condiciones de administración. Uno de los problemas
asociados a la estimación de parámetros farmacocinéticos en la práctica clínica es el esca-
so número de datos de nivel sérico o plasmático de los que se dispone, lo que limita la uti-
lidad de las técnicas de regresión no lineal en la estimación de parámetros farmacocinéticos
fundamentales como el aclaramiento de eliminación o el volumen aparente de distribución.
Para solventar este problema la farmacocinética clínica recurre habitualmente al méto-
do bayesiano. Este método se fundamenta en la teoría bayesiana, formulada en el siglo XVIII,
y que establece que la probabilidad posterior de una hipótesis depende de la probabilidad
previa de dicha hipótesis y de la incorporación de nueva información.
El objetivo del método bayesiano es el de individualizar los parámetros que definen el
perfil farmacocinético y la posología de un fármaco, utilizando conjuntamente datos de con-
centración plasmática-tiempo con parámetros de población. El comportamiento poblacional
del fármaco en poblaciones de pacientes de características similares a la del paciente moni-
torizado constituye la probabilidad previa de la hipótesis, que se combina con la informa-
ción adicional aportada por los niveles séricos del fármaco en el paciente monitorizado.
La utilización sistemática en la práctica clínica del método bayesiano ha incrementado
sensiblemente el interés por el desarrollo y validación de modelos de población en pobla-
ciones y subpoblaciones específicas de pacientes que puedan ser posteriormente utilizados
en la rutina clínica.
Por definición, un modelo de población aborda el estudio de la variabilidad inter o intrain-
dividual de las concentraciones séricas de un fármaco así como de los parámetros que las
condicionan cuando se administra en condiciones estandarizadas en un grupo de población
con características definidas.
Un modelo de población está constituido por un modelo farmacoestadístico constituido a
su vez por un modelo estructural o determinístico y un modelo de varianza. El modelo estruc-
tural está a su vez constituido por un modelo farmacocinético y un modelo de regresión. El
modelo farmacocinético suele ser un modelo farmacocinético convencional, habitualmente com-
partimental aunque cada vez con más frecuencia se utilizan modelos farmacocinéticos-far-
macodinámicos (PK/PD). El modelo de regresión correlaciona los parámetros del modelo far-
macocinético (aclaramiento, volumen de distribución, etc.) con variables continuas (edad, peso,
aclaramiento de creatinina, etc.) o categóricas (sexo, diagnóstico, hábitos, etc.) identificadas
en el modelo de población. Para poder establecer un modelo de regresión es necesario tener
definidas las variables (habitualmente se denominan covariables) que se correlacionan en un
intervalo amplio (si se trata de covariables continuas) o en una proporción suficiente (si se tra-
ta de covariables categóricas).
El modelo de varianza cuantifica la magnitud de la variabilidad farmacocinética interin-

dividual (parámetros farmacocinéticos) y residual (concentraciones), es decir, describe el tipo
de distribución estadística de los parámetros farmacocinéticos o de las concentraciones séri-
cas en relación con sus valores medios y cuantifica mediante la varianza del parámetro o median-
te la varianza de la concentración plasmática dicha distribución.
Los parámetros correspondientes a un modelo farmacoestadístico de población pueden
optimizarse mediante diferentes estrategias, siendo una de las más utilizadas la basada en
los llamados modelos no lineales de efectos mixtos (NONMEM). Los modelos de población
deben ser clínicamente validados antes de su utilización rutinaria para la individualización
de la farmacocinética y la posología en determinados tipos de pacientes.
1.4. Conclusiones
Actualmente los conocimientos de la biofarmacia y la farmacocinética juegan un papel fun-

damental en el campo de las ciencias farmacéuticas ya que se utilizan en las fases iniciales de
desarrollo farmacéutico de nuevos principios activos, en la optimización de nuevas formas far-
macéuticas y especialmente formas farmacéuticas de liberación controlada, en las diferentes
fases de ensayo clínico de nuevos fármacos y formas farmacéuticas así como en el uso segu-
ro y eficaz de los medicamentos en el paciente individual. Hoy en día resulta impensable la
realización de estudios farmacéuticos y farmacológicos, en alguna de sus diferentes fases, que
no recurran a esta disciplina y de hecho la evaluación biofarmacéutica y farmacocinética de
nuevos medicamentos presenta una importante implicación a nivel regulatorio.
En resumen, la biofarmacia y la farmacocinética constituyen una ciencia puntera en el
ámbito de las ciencias farmacéuticas, cuyas bases científicas tienen una enorme proyección
presente y futura tanto en el campo del I+D+i farmacéutico como en la racionalización de
los tratamientos farmacológicos.
Cuestiones y problemas
1. ¿Es cierto que un fármaco que presenta una alta permeabilidad a través de la membrana
duodenal también presenta una alta biodisponibilidad?
2. Discuta si la permeabilidad de un fármaco a través de la membrana intestinal es inde-
pendiente de sus características fisicoquímicas.
in vitro?
3. Los estudios de perfusión a través de órgano aislado, ¿pueden considerarse estudios
4. Comente si el análisis no compartimental se basa en las ecuaciones matemáticas que rigen

el proceso estudiado.
2
Absorción de fármacos
T. M.ª Garrigues Pelufo, A. Martín Villodre, M. Merino Sanjuán
2.1. Introducción
Cuando se administra un fármaco, el proceso global que sufre desde que se incorpora al orga-
nismo hasta que es eliminado por éste resulta muy complejo. Sin embargo, de una forma
elemental, dicho tránsito podría identificarse con las siguientes fases principales: absorción,
distribución, metabolismo y excreción (ADME). En realidad, cada uno de los procesos cita-
dos representa el conjunto de varios subprocesos interconectados.
El fármaco incorporado al organismo, en algún momento de su disposición, llega a su
lugar de acción o biofase donde tiene lugar la acción farmacológica para la que ha sido admi-
nistrado. Es evidente, por lo tanto, que la incorporación del fármaco al organismo es con-
dición indispensable para que tengan lugar el resto de los procesos, incluida la actividad tera-
péutica perseguida.
En el estudio biofarmacéutico se considera que la fase de absorción engloba los proce-
sos de liberación del fármaco de su forma de dosificación y la absorción propiamente dicha.
Mediante la liberación, el fármaco es cedido por la forma farmacéutica y pasa a solu-
ción. Una vez disuelto el fármaco, las moléculas del soluto difunden hacia la vecindad de
las membranas biológicas absorbentes iniciándose propiamente el proceso de absorción. La
complejidad del mismo depende básicamente del lugar y vía de administración elegidos.
En el caso de la administración intravascular de soluciones la fase de absorción es ins-
tantánea puesto que el fármaco se administra directamente al torrente circulatorio. Para el
resto de las vías de administración deben considerarse otros factores que van a condicionar
el proceso, entre ellos:
a) La difusión del soluto hasta el lugar de absorción. Este paso es poco significativo e
incluso despreciable cuando el volumen de fluido en presencia es muy pequeño, como
ocurre, por ejemplo, en el caso de los depósitos parenterales intramusculares o sub-
cutáneos, pero puede ser importante si el volumen de líquido a atravesar es mayor
(difusión a través del líquido intraluminal del estómago o del intestino o a través de
los excipientes semifluidos de aplicación tópica).
b) La estructura y composición de las membranas absorbentes, según la zona de admi-
nistración, lo que puede suponer que el soluto deba bien atravesar únicamente un estra-
to subcelular para acceder a la circulación sistémica o bien, en el caso más comple-
jo, difundir a través de un estrato pluricelular.
c) Los mecanismos de absorción y el tipo de cinética que puede darse en cada caso.
d) Los procesos de pérdida que puedan tener lugar durante la absorción.
El presente capítulo versará principalmente sobre los tópicos citados.
2.2. Vías de administración y acceso de los fármacos

a la circulación sistémica
La membrana endotelial y la mucosa epitelial constituyen las principales barreras fisiológi-

cas que debe atravesar un fármaco para que, tras su administración, alcance la circulación
sistémica. Entre las distintas barreras existen diferencias bioquímicas importantes pero todas
pueden atravesarse de forma selectiva. La administración por vía oral es la más utilizada en
la práctica y en este caso la barrera fisiológica que el fármaco debe atravesar para alcanzar
la circulación sistémica es la mucosa gastrointestinal. Alternativamente, los fármacos pue-
den administrarse por vía percutánea, ocular, bucal, sublingual, nasal, transpulmonar, vagi-
nal o rectal, en cuyo caso para alcanzar la circulación sistémica deben atravesar la piel, la
córnea o la mucosa epitelial correspondiente al lugar de administración.
2.2.1. Estructura y composición de las membranas absorbentes
El paso de fármacos a través de las membranas absorbentes está condicionado, entre otros
factores, por la composición y la estructura de las mismas. Por ello, antes de abordar el estu-
dio de los distintos mecanismos de absorción, es imprescindible conocer las características
fisiológicas de las membranas.
La estructura básica de las membranas absorbentes no se diferencia estructuralmente del
resto de membranas biológicas (figura 2.1). De acuerdo con la teoría del mosaico fluido pro-
puesta en 1972 por Singer y Nicholson, las membranas están formadas por una bicapa lipí-
dica en la cual se encuentran embebidas una serie de proteínas, colesterol, ergoesterol, y otras
moléculas, característica que le confiere la denominación de mosaico. La parte polar de los
CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 53
lípidos, en su mayoría fosfolípidos, se encuentra en el exterior, y la cadena de ácidos grasos

en el interior, confiriendo naturaleza hidrofóbica al núcleo central. El espesor de las mem-
branas oscila entre 6 y 8 nm. No existen uniones químicas entre los lípidos, de manera que
cada molécula puede moverse libremente, dando como resultado un movimiento lateral para-
Organización
lelo a la superficie de la de una membrana
bicapa. Esta característica hace que la celular
membrana sea una estructu-
ra fluida.
Glicoproteínas
Proteína integral
Colesterol
Microfilamentos
Microtúbulos
Fosfolípidos
Proteína periférica Poro hidrófilo
FIGURA 2.1. Organización de una membrana celular.
Existen dos tipos de proteínas, las llamadas integrales y las periféricas. Las proteínas
integrales se encuentran asociadas a los lípidos de las membranas y no pueden extraerse sin
destruir la bicapa lipídica. Estas proteínas son las que más interesan desde el punto de vis-
ta de la absorción puesto que están implicadas en los mecanismos especializados de trans-
porte. Las proteínas periféricas, extraíbles sin que exista destrucción de la bicapa lipídica,
se sitúan habitualmente en la cara interior de la membrana.
La membrana también contiene pequeñas cantidades de carbohidratos en su parte exter-
na, unidos por enlaces covalentes a los lípidos o a las proteínas, formando los glucolípidos
y las glucoproteínas. De acuerdo con esta disposición queda patente la asimetría de la mem-
brana.
En algunas membranas absorbentes existe una especie de canales o poros acuosos que
permiten el paso selectivo de ciertas sustancias y cuyo tamaño es variable según la mem-
brana considerada. La presencia de estos poros es plenamente aceptada por todos los auto-
res pero, de hecho, su existencia en la membrana del intestino delgado sólo se ha demostra-
do indirectamente a través de estudios de absorción.
Las membranas absorbentes actúan como barreras selectivas al paso de moléculas. Se

consideran membranas semipermeables aquellas que dejan pasar a su través el agua y, selec-
tivamente, algunos solutos con características físico-químicas determinadas y de acuerdo con
distintos mecanismos descritos en el apartado 2.3.
La expresión membrana absorbente se refiere a una barrera absorbente que puede estar
formada por una o varias membranas celulares, además de los fluidos biológicos adyacen-
tes a las mismas.
2.2.2. Circulación y procesos de reabsorción de fármacos
La circulación de un fármaco en el organismo tras la administración de un determinado medi-

camento se esquematiza en los procesos que recoge el acrónimo LADME (Liberación, Absor-
ción, Distribución, Metabolismo y Excreción) (figura 2.2).
FIGURA 2.2. Esquema de los procesos de LADME.
El primero de los procesos a considerar es el de la liberación o cesión del fármaco al

organismo a partir de la forma de administración que constituye su soporte. El fenómeno de
liberación puede incluir varios estadios o muy pocos, pero supone siempre el paso a solu-
ción libre del fármaco, con lo cual éste se encuentra asequible para su absorción. Salvo rarí-
simas excepciones como ocurre con la pinocitosis, ningún fármaco está en disposición de
absorberse si no se ha disuelto previamente.
Una vez el fármaco disuelto en su lugar de absorción, las moléculas o iones de aquél
atraviesan las membranas naturales que actúan como límite y pasan a la sangre, o mejor a
su fracción fluida o plasma. El proceso de absorción está condicionado por la vía de admi-
nistración del fármaco y, a excepción de la administración por vía intravenosa, es obligado
en todos los tipos de administración, aun cuando en la parenteral extravasal el obstáculo a
salvar sea mínimo (endotelio capilar). En el cuadro 2.1 se indican los principales estratos
que el fármaco debe atravesar y lugares de absorción del mismo en función de la vía utili-
zada para la administración del fármaco.
La administración por vía intravenosa, rápida o en perfusión a velocidad constante, garan-
tiza el acceso directo del fármaco inalterado al corazón a través de una de las dos cavas, en
las que confluyen, a la larga, todas las venas periféricas que se pueden utilizar para la admi-
nistración intravenosa del fármaco. No puede, en este caso concreto, hablarse de lugar de
absorción; el 100% del fármaco accede, inalterado, a la circulación sistémica, por lo que la
vía intravenosa rápida se utiliza como punto de referencia óptimo para determinar la bio-
disponibilidad en magnitud de los medicamentos administrados por otras vías (biodisponi-
bilidad absoluta).
CUADRO 2.1
Vías de administración de los fármacos y lugares de absorción correspondientes
Tipo de estrato Vía de administración Lugar de absorción

Parenteral intravenosa Ninguno
Subcelular Parenteral extravascular Endotelios capilares
Unicelular Oral Epitelios gástrico, intestinal y cólico
Sublingual y bucal Epitelios bucales
Nasal Epitelio nasal
Ocular Epitelio de la conjuntiva y de la córnea
Transpulmonar Epitelio del tracto respiratorio y de los
alveolos
Rectal Epitelio rectal
Pluricelular Percutánea Epidermis (piel)
Cuando el fármaco se administra por vía parenteral extravascular (subcutánea o intra-

muscular, por ejemplo), tiene que atravesar solamente el endotelio de los capilares o vasos
linfáticos. Se trata de membranas porosas que los fármacos atraviesan más fácilmente que
cualquier otra superficie divisoria del organismo en la que se produce absorción.
El siguiente tipo de estrato en cuanto a complejidad es el que se ha denominado unice-
lular. En este caso se trata de un epitelio. Ésta es la barrera que deben atravesar los fárma-
cos que se absorben por vía bucal, sublingual, nasal, pulmonar así como por vía gastroin-
testinal tras su administración oral (que es, sin duda, la más frecuente y difundida), y también
por vía vaginal y rectal. En todos los casos citados el lugar de absorción es, en efecto, un
epitelio.
Por último, cuando la administración se efectúa en la piel, el estrato que debe atravesar
el compuesto es pluricelular y está formado por un sistema de barreras heterogéneas.
Desde el plasma se realiza la distribución del fármaco a las proteínas plasmáticas y tam-
bién, en ocasiones, a todos los elementos figurados de la sangre. Por otra parte y, a través de
los endotelios, el fármaco accede a los fluidos intersticiales que bañan las células y desde
allí, a través de las membranas celulares, a la fracción acuosa de los distintos tejidos y órga-
nos (agua intracelular); en el interior de esta última, el fármaco puede distribuirse, además,
a depósitos intracelulares no propiamente acuosos (proteínas titulares, lípidos y ácidos nuclei-
cos). El proceso de distribución es el único estrictamente reversible y se concreta en la con-
secución, al cabo de un tiempo dado, característico de cada fármaco, de un equilibrio de con-
centración en todo el volumen orgánico accesible.
Simultáneamente a su absorción y a su distribución y desde el momento en que apare-
ce en plasma, las moléculas de fármaco se van eliminando, sea por excreción directamente
mediante las vías naturales habituales (renal, biliar), sea por biotransformación metabólica
en derivados, generalmente más polares que su precursor, que se excretan con mayor rapi-
dez por el riñón o en la bilis. En el caso muy frecuente de que los metabolitos sean inacti-
vos, la fracción biotransformada se considera eliminada para fines cinéticos; de otro modo,
es necesario estudiar la evolución temporal de los mismos. Determinados fármacos, una vez
excretados, pueden volver a entrar en el organismo mediante procesos de recirculación. El
más frecuente es la excreción biliar y reabsorción intestinal, en el que los fármacos, al pasar
por el hígado, sufren excreción y son arrastrados por la bilis que se vierte al intestino del-
gado, concretamente en la zona duodenal. Una vez allí el fármaco puede reabsorberse, comen-
zando de nuevo el ciclo, denominado enterohepático. Si el fármaco se excreta por saliva, tras
el proceso de deglución alcanza de nuevo el intestino y puede acceder a la circulación sis-
sistemas especializados de secreción (MDR, multidrug resistance protein) antes de acceder

témica. Por último, cuando el fármaco sufre un proceso de secreción intestinal mediado por
a la circulación sistémica se produce el denominado ciclo entero-entérico.

En cualquier caso, si después de excretarse el fármaco se reabsorbe los procesos de excre-
ción no se consideran eliminación propiamente dicha.
2.2.3. Procesos de pérdida durante la absorción
El hígado es el lugar donde se realizan fundamentalmente las transformaciones metabólicas

que se concretan, en mayor o menor medida, en una eliminación del fármaco en su primer
ciclo de circulación, es decir, antes de acceder a la circulación general. Debe analizarse, por
lo tanto, el camino por el que el fármaco, una vez absorbido y según la vía de administra-
ción utilizada, accede a la circulación sistémica (figura 2.3).
La administración parenteral extravascular (intramuscular o subcutánea) permite
obviar el paso por el hígado en el primer ciclo de circulación, ya que los fármacos así admi-
nistrados acceden a la larga a una de las dos cavas (según el lugar donde se realiza la inyec-
ción) y al corazón, salvando la barrera del hígado.
FIGURA 2.3. Esquema de los procesos de pérdida de fármaco durante la absorción.
Cuando la administración se realiza por vía oral, puesto que la absorción en el estóma-
go, en el colon o más frecuentemente en el intestino delgado, el fármaco llega, a través de
las venas mesentéricas, a la porta y pasa por el hígado, continuando luego hasta el corazón.
Por consiguiente, toda la dosis administrada pasa por el hígado en el primer ciclo de cir-
culación, a no ser que el fármaco se absorba por vía linfática. Además por esta vía también
pueden producirse pérdidas presistémicas debidas al metabolismo que tiene lugar en las célu-
las intestinales.
Cuando la administración es por vía bucal o sublingual, la sangre transporta el fárma-
co a las venas yugular y cava y llega al corazón, evitándose la barrera hepática. Desafortu-
nadamente, en la zona mencionada sólo se absorben algunos fármacos de modo eficaz. Lo
mismo ocurre con la vía nasal.
Cuando el fármaco se administra por vía transpulmonar se dirige directamente al cora-
zón a través de la vena pulmonar evitando así su paso por el hígado.
En cuanto a los fármacos que se absorben por vía rectal, en general, se acepta que aque-
llos que se absorben en la parte inferior y media del recto (venas hemorroidales inferior y
media) pasan directamente a la circulación general a través de la vena cava, mientras que los
que lo hacen a través de las venas hemorroidales superiores pasan a la porta y al hígado. Sin
embargo se ha comprobado que existen anastomosis a nivel de estas venas. Así pues, algu-
nos autores han demostrado que la administración rectal sólo evita en parte (alrededor de un
40%) el metabolismo hepático, pero puede ser, en algunos casos, una vía alternativa a la oral
para mejorar la biodisponibilidad.
Los fármacos que administrados por vía percutánea pueden absorberse alcanzan la cir-
culación sistémica sin pasar por el sistema porta y, por consiguiente, se aprovecha íntegra-
mente toda la dosis administrada en su primer ciclo. Sin embargo, la piel está protegida por
barreras naturales pluricelulares y la penetración a su través es muy difícil. Sólo puede uti-
lizarse esta vía en determinados casos.
La importancia de evitar o no la barrera hepática depende del fármaco. Existen fárma-
cos que se transforman masivamente en los hepatocitos o en los enterocitos ya en su primer
paso a través de los mismos. Otros no lo hacen, por lo que se pueden administrar con segu-
ridad por vía oral, lo que es el caso general y explica que ésta sea la vía de administración
más utilizada, siendo a la vez la más cómoda para el paciente.
Por tanto, y de acuerdo con lo expuesto, la vía de administración condiciona, además de
otros factores, la biodisponibilidad de los fármacos. Los fármacos administrados por vía paren-
teral, salvo excepciones, se absorben totalmente. Por ello, la vía parenteral generalmente garan-
tiza el aprovechamiento óptimo de la dosis administrada, es decir, una biodisponibilidad del
100% en magnitud.
Por las restantes vías de administración el que se obtenga o no una buena biodisponibi-
lidad depende de la velocidad de absorción del fármaco, lo que viene condicionado a su vez
por sus características fisicoquímicas, que facilitarán más o menos su penetración a través
de las membranas biológicas.
2.3. Mecanismos de absorción y secreción de los fármacos
Se han descrito seis mecanismos mediante los cuales pueden absorberse los medicamentos,
algunos de ellos son muy importantes y otros minoritarios. Debe tenerse en cuenta, también,
que un mismo medicamento puede absorberse por varios mecanismos a la vez. En el cuadro
2.2 se citan las características generales de todos ellos.
El que un fármaco se absorba por uno u otro de los procesos citados depende no sólo de
sus características fisicoquímicas sino también de la vía de administración utilizada ya que
no todos los procesos citados están presentes en todas las membranas absorbentes. Cuando
el fármaco se administra por vía intramuscular o subcutánea, en el paso a través de los endo-
telios capilares prevalece la difusión por poros (abundantes y de gran tamaño) frente a la
difusión por membrana. En la mucosa gástrica predomina la difusión pasiva. En intestino
delgado, que es la zona más especializa en la absorción, pueden tener lugar todos los meca-
nismos citados. En intestino grueso y en recto predomina la difusión pasiva por membrana,
aunque puede producirse pinocitosis. En el resto de mucosas (bucal, sublingual, nasal, ocu-
lar y respiratoria) tienen lugar fundamentalmente procesos de absorción pasiva, al igual que
ocurre en el proceso de difusión a través de la piel.
2.3.1. Difusión por membrana lipoidea y por poros acuosos
Son dos procesos pasivos que pueden considerarse mayoritarios en la absorción de los fár-
macos, el primero especialmente a nivel gastrointestinal pero también por otras vías de admi-
nistración y el segundo a nivel intramuscular y subcutáneo.
CUADRO 2.2
Mecanismos de absorción de los medicamentos
Mecanismos Características del proceso Ejemplos
Difusión A favor de gradiente de Ácidos y bases débiles

por membrana concentración Algunos iones lipófilos
Coeficiente de difusión La mayoría de fármacos
pKa del fármaco
pH del medio
Coeficiente de reparto
Difusión por poros A favor de gradiente de En intestino delgado compuestos polares

concentración de tamaño entre 250-300 daltons.
Diámetro de poros En los endotelios capilares hasta
Número de poros 10.000 daltons o más
Tamaño molecular
Carga eléctrica
Transporte activo Con portador Sustancias fisiológicas y nutrientes

Contra gradiente de Fármacos: antibióticos beta-lactámicos,
concentración algunos citostáticos (metotrexato),
Selectividad y saturación levodopa, baclofeno
Inhibición
Difusión facilitada Con portador Vitaminas: riboflavina y tiamina

A favor de gradiente de
concentración
Selectividad y saturación
Inhibición
Pares de iones Formación de un complejo Compuestos con carga positiva:

neutro por la unión con un propranolol, quinina
ión de signo contrario
Pinocitosis Vesículas englobantes Moléculas de gran tamaño

dentro de la célula
absorbente
A) Absorción a través de membrana lipoidea
brana celular tiene lugar por difusión pasiva a favor de gradiente de concentración y sin con-
Una vez el fármaco en solución, el transporte a través de la bicapa lipídica de la mem-
sumo de energía. Para poder atravesar la membrana el fármaco debe presentar una cierta lipo-
filia. Para las sustancias iónicas ésta depende de su pKa y del pH del medio ya que, en general,
se absorbe la fracción no disociada por ser más lipófila. La fracción ionizada no difunde, a
no ser que su lipofilia sea elevada. Por lo tanto, los compuestos lipófilos atraviesan rápida-
mente las membranas mientras que las moléculas polares e ionizadas no se absorben o lo
hacen lentamente. Una vez atravesada la membrana, el fármaco se disuelve en el fluido inters-
ticial que se encuentra en la parte interior y sigue avanzando a favor de gradiente hasta lle-
gar a los endotelios de los capilares sanguíneos, alcanzando el plasma. Puesto que el plas-
ma drena continuamente el medicamento, la concentración en el mismo puede considerarse
nula y el proceso prosigue hasta desaparecer todo el fármaco del lugar de absorción.
La figura 2.4 permite seguir el mecanismo de la difusión pasiva por membrana y esta-
blecer las ecuaciones cinéticas características del proceso.
FIGURA 2.4. Mecanismo de difusión pasiva a través de membrana.
El proceso de difusión pasiva de los fármacos se produce desde la zona de mayor con-
centración (lugar de absorción) a la de menor concentración (plasma) y viene regido por la
ley de Fick, que establece:
dQ dC
= D⋅ P⋅S
dt dx
(2.1)
Siendo dQ/dt la velocidad de difusión que se expresa en cantidad por unidad de tiempo
(por ejemplo mg/minuto), D el coeficiente de difusión a través de membrana que es carac-
terístico del fármaco y se expresa en área/tiempo (por ejemplo cm2/minuto), S el área total
útil para la absorción que se expresa en unidades de superficie (por ejemplo cm2), P el coe-
la membrana absorbente, que es un valor adimensional, dC/dx es la variación instantánea de

ficiente de reparto in vivo del fármaco entre los líquidos acuosos en que se halla disuelto y
concentración a uno y otro lado de la membrana en función del espacio recorrido, es decir
mg/cm3/cm). Si se sustituye el gradiente en términos de incrementos, es decir, dC por DC y

el gradiente de concentración que se expresa en concentración/longitud (por ejemplo,
dx por el espesor de la membrana absorbente (d), se tiene:
dQ D ⋅ P ⋅ S
∆C
dt
= (2.2)
δ
Teniendo en cuenta que la velocidad de difusión es la misma que la velocidad a la que

desaparece la cantidad de fármaco remanente en el lugar de absorción, pero de signo con-
trario y que el proceso puede expresarse también en concentraciones, se obtiene:
dQ dA D ⋅ P ⋅ S
⋅ ( A − C)
V ⋅ dt dt V ⋅δ
− = = (2.3)
Siendo dA/dt la velocidad de absorción expresada en concentración/tiempo, V el volu-

men de líquidos acuosos en que se halla disuelto el fármaco, A la concentración en el lugar
de absorción y C la concentración en plasma; esta última puede considerarse irrelevante fren-
te a la existente en el lugar de absorción puesto que el plasma drena continuamente el fár-
tores D, P y S pueden considerarse constantes para un mismo medicamento y lugar de

maco que ha conseguido atravesar la membrana (condiciones de sumidero o sink). Los fac-
absorción en la misma especie animal y pueden englobarse en una constante que se deno-
mina ka(mem), con lo que queda:
dA
= −k a( mem ) ⋅ A
dt
(2.4)
La ecuación 2.4 es la expresión matemática de un proceso de primer orden e indica que

la velocidad a que se absorbe un medicamento por difusión en membrana lipoidea es pro-
porcional a la concentración del mismo remanente en el lugar de absorción. La constante de
absorción ka(mem) se expresa en tiempo recíproco.
Son muchos los ejemplos de fármacos que se absorben por difusión pasiva a través de
membrana lipoidea. Entre ellos cabe citar la acetanilida (analgésico y antipirético), el sal-
butamol (antiasmático), el clorambucilo (antineoplásico), la clorpropamida, glicacida y gli-
benclamida (sulfamidas hipoglucemiantes), etc.
B) Difusión a través de poros acuosos
La permeabilidad de las membranas al agua, urea y otros componentes de peso mole-

cular bajo solubles en agua parece depender de poros o discontinuidades que atraviesan la
membrana y comunican las partes acuosas que se hallan a uno y otro lado de la misma.
Si se establece una presión hidrostática a través de la membrana, el agua filtra a través
de los canalículos y los solutos suficientemente pequeños pasan junto con ella en el mismo
sentido.
El paso a través de poros que atraviesan la membrana absorbente es un proceso pasivo,
también denominado difusión convectiva, que se realiza a favor de gradiente de concentra-
ción y sin consumo de energía. Depende del tamaño de los poros, del peso molecular (PM)
de los solutos y de su carga eléctrica, ya que los poros se hallan cargados positivamente.
Es un mecanismo de absorción importante cuando los fármacos se administran por vía
parenteral (intramuscular o subcutánea). Los poros existentes en los capilares sanguíneos son
de un diámetro superior (2-6 nm) a los que existen en el intestino delgado (0.4-1 nm). Por
vía parenteral extravasal pueden pasar solutos de PM 10.000 y superior. El PM límite para
la absorción por poros acuosos en intestino delgado es de 250-300 daltons, según las molé-
culas tengan una forma isodiamétrica o lineal.
La figura 2.5 permite seguir el mecanismo de la difusión pasiva por canalículos acuo-
sos y establecer las ecuaciones cinéticas características del proceso.
FIGURA 2.5. Mecanismo de difusión pasiva a través de poros.
La ley de Fick adopta en este caso la forma siguiente:
dQ dC
= D′ ⋅ n ⋅ π ⋅ r 2 ⋅
dt dx
(2.5)
Siendo dQ/dt la velocidad de difusión a través de los poros (cantidad/tiempo), D’ el coe-

ficiente de difusión acuosa a través de poros (área /tiempo), n el número de poros existen-
tes en la zona, r2 el radio medio de los poros, dC la variación diferencial de concentraciones
a uno y otro lado de la membrana asimilable a DC y dx el espacio recorrido (d), por lo que
puede expresarse:
dQ D′ ⋅ n ⋅ π ⋅ r 2
⋅ ∆C
dt
= (2.6)
δ
La velocidad de difusión es la misma que la velocidad a la que desaparece la cantidad
de fármaco remanente en lumen, pero de signo contrario. Por lo tanto, se tiene:
dQ dA D′ ⋅ n ⋅ π ⋅ r 2
⋅ ( A − C)
V ⋅ dt dt
− = = (2.7)
δ
Siendo dA/dt la velocidad de absorción expresada en concentración/tiempo, A la con-
centración en el lugar de absorción y C la concentración en plasma, que, como se indicó, tie-
ne una magnitud muy inferior frente a la existente en el lugar de absorción (condiciones de
sumidero o sink).
Los valores de D’, n, r, V y d pueden considerarse constantes para un mismo fármaco y
lugar de absorción, por lo que se engloban en una constante única llamada constante de velo-
cidad de absorción a través de poros acuosos. Análogamente a lo indicado en absorción por

membrana, la constante se expresa en unidades de tiempo recíproco (t-1) y la velocidad del
proceso es directamente proporcional a la concentración de soluto en el lugar de absorción.
dA
= −k a( poros ) ⋅ A
dt
(2.8)
Cabe destacar que este mecanismo es el más importante para la absorción de todos los
fármacos que se administran por vía intramuscular o subcutánea, en un grado muy superior
a la difusión por membrana.
En el caso de que coexista absorción a través de membrana y absorción por poros, la
constante de absorción aparente que se obtendrá será la suma de las dos anteriores:
k a ( aparente) = k a ( membrana ) + k a ( poros ) (2.9)
C) Difusión a través de espacios paracelulares
Paralelamente a la difusión por poros acuosos debe considerarse la difusión a través de

los espacios intercelulares existentes entre las células que constituyen los diferentes epite-
lios, denominada vía paracelular.
Los espacios intercelulares se encuentran sellados para impedir la difusión pasiva de los
solutos a ambos lados de la membrana. La estructura encargada de asegurar el mantenimiento
de la estanqueidad entre las células que constituyen los epitelios se denomina unión estan-
ca (tight junction o zona ocludens) y resulta eficaz para impedir el paso de moléculas hidro-
solubles de peso molecular medio y elevado así como de macromoléculas. Parece ser que
únicamente son capaces de atravesar la unión estanca sustancias hidrosolubles de bajo peso
molecular, en general iones pequeños.
La unión estanca presenta diferencias de permeabilidad según el epitelio que se consi-
dere, por ejemplo, el intestino delgado es 10.000 veces más permeable a iones inorgánicos
(Na+) que el epitelio de la vejiga urinaria.
Debe indicarse que, para algunos autores, en el intestino la ruta paracelular es la única
vía de difusión convectiva ya que consideran que los poros acuosos no son intracelulares sino
intercelulares y están constituidos por finas aberturas existentes entre las uniones apicales
de enterocitos vecinos. En todo caso, la distinción carece de interés desde un punto de vis-
ta cinético ya que la difusión por la ruta paracelular es un proceso pasivo regido por ecua-
ciones similares a las indicadas para el paso a través de poros acuosos.
Este tipo de difusión se ha propuesto para la absorción del acamprosato (antialcoholis-
mo) y de la didanosina (antirretroviral).
2.3.2. Mecanismos especializados de transporte
Estos mecanismos de transporte se llevan a cabo mediante estructuras formadas por proteí-
nas integrales de la membrana celular que reciben el nombre de portadores.
Los portadores pueden describirse como áreas de adsorción móviles con capacidad para
tomar una molécula de soluto y atravesar la membrana absorbente hasta alcanzar el citoplasma,
a partir del cual, la molécula llegará al torrente circulatorio. El proceso podría resumirse,
por lo tanto, en tres fases: formación del complejo portador-fármaco, cambio de conforma-
ción en el portador y disociación del complejo portador-fármaco.
El transporte mediado por portadores puede dar lugar a dos condiciones de equilibrio.
En una de ellas, la difusión facilitada, las concentraciones del soluto a cada lado de la mem-
brana serán finalmente iguales; en la otra, las concentraciones finales son distintas, lo que
se denomina transporte activo. La difusión facilitada se realiza a favor de gradiente de con-
centración y no requiere consumo de energía metabólica a diferencia del transporte activo
que es capaz de actuar contra gradiente de concentración y depende de la energía metabó-
lica de la célula, así como de la presencia de iones Na+.
El número de portadores es limitado y, como consecuencia, el transporte es saturable.
Cuando la concentración de fármaco es elevada el proceso puede saturarse, lo que se con-
creta en una velocidad máxima. Existe, por lo tanto, dependencia de la dosis administrada.
Además, los portadores transportan selectivamente una sustancia de un lado a otro de la
membrana. El hecho de que el proceso sea selectivo determina que se produzcan procesos
de competición e inhibición con otros fármacos o con componentes de la dieta.
Los citados aspectos de saturación y de competición son importantes en biofarmacia ya
que cuando tienen lugar los fármacos que los sufren ven reducida su biodisponibilidad en
relación a la prevista. Ello obliga a vigilar estrechamente las pautas posológicas y las con-
diciones de administración (dosis, en ayunas, etc.).
La difusión facilitada es un mecanismo minoritario que se ha demostrado para algunas
vitaminas como la riboflavina y la tiamina y para un azúcar, la fructosa.
El transporte activo tiene mayor trascendencia en la absorción. Como ejemplos de sus-
tancias que se absorben por este mecanismo se podrían citar principios inmediatos o bioca-
biliares, etc. Más propiamente como fármacos se encuentran los antibióticos β-lactámicos,
talizadores como la glucosa, aminoácidos esenciales, vitaminas, el ión ferroso, los ácidos
el levodopa (antiparkinsoniano) que se ha demostrado que compite por los portadores con
la fenilalanina, los corticoesteroides, el litio (antimaníaco), el baclofeno (relajante muscu-
lar), la fenilbutazona y el diclofenaco (antiinflamatorios no esteroídicos), la digoxina (car-
diotónico), el captoprilo y enalaprilo (antihipertensivos), etc.
A) Cinética de la absorción mediada por portadores
El proceso de absorción que se realiza mediante un mecanismo especializado de trans-

porte puede ajustarse, de forma general, a una cinética tipo Michaelis-Menten:
VM ⋅ S
v=
KM + S
(2.10)
Donde v es la velocidad del proceso, reacción, VM la velocidad máxima del mismo, KM

la constante de Michaelis-Menten y S la concentración del sustrato.
La ecuación de Michaelis-Menten se aplica al proceso de transporte mediado, conside-
trato (S); la velocidad del proceso, v representa la variación de concentración del soluto en
rando la concentración de soluto en el lugar de absorción (A) como la concentración del sus-
el lugar de absorción en función del tiempo (dA/dt) con signo negativo, puesto que es un pro-
ceso de pérdida. La ecuación queda de la siguiente forma:
dA V M ⋅ A
dt K M + A
− = (2.11)
En la cual dA/dt representa la velocidad de absorción expresada como concentración/tiem-

po (por ejemplo mg/cm3/s); VM es velocidad máxima de transporte, expresada en unidades
de concentración/tiempo; KM es la constante de Michaelis-Menten que corresponde a la con-
ma, y se expresa, evidentemente, en concentración (por ejemplo mg/cm3); A corresponde a

centración de sustrato a la que la velocidad de transporte es la mitad de la velocidad máxi-
la concentración de fármaco en el lugar de absorción y se expresa en las mismas unidades

que la anterior.
Esta ecuación permite diferentes aproximaciones en función de las magnitudes relativas
de KM y A. Cuando la concentración de xenobiótico en el lumen intestinal (A) es reducida y
puede considerarse despreciable frente a la constante de Michaelis-Menten KM (A<<KM), la
ecuación anterior se reduce a la siguiente:
dA V M
⋅ A ≈ k ap ⋅ A
dt K M
− ≈ (2.12)
En la que la velocidad del transporte es sensiblemente proporcional a la concentración

de xenobiótico en el lugar de absorción, por lo que la cinética aparente del proceso resulta
análoga a la de la difusión pasiva. Por tanto, este proceso puede tratarse mediante una ciné-
tica de orden uno, en la que kap representa la constante aparente de velocidad de absorción
del xenobiótico.
Teniendo en cuenta que el número de portadores es limitado, el sistema de transporte
puede saturarse cuando la concentración del soluto en el lugar de absorción es lo suficien-
ta despreciable frente al de A, con lo que la expresión puede aproximarse a la de una cinéti-

temente elevada (A>>KM). En este caso, el valor de la constante de Michaelis-Menten resul-
ca de orden cero y la velocidad aparente del transporte es constante e independiente de la

concentración de xenobiótico en el lugar de absorción:
dA V M ⋅ A
≈ V M ≈ k0
dt A
− ≈ (2.13)
En conclusión, en los procesos especializados de transporte existe linealidad únicamente

a bajas concentraciones; a concentraciones superiores a la de saturación de los portadores,
la velocidad de absorción se hace asintótica y es prácticamente constante (VM). A concen-
traciones intermedias, la velocidad de absorción del fármaco se expresa por la ecuación de
Michaelis Menten.
B) Mecanismo especializado de transporte y difusión pasiva
Se ha demostrado experimentalmente que algunas sustancias naturales (por ejemplo, la

glucosa y la galactosa) y también algunos medicamentos (por ejemplo, el triamtereno, diu-
rético, el metotrexato, antineoplásico y el labetalol, antihipertensivo) se absorben a la vez
por un transporte mediado por portadores y por difusión pasiva. En este caso la velocidad
global de absorción viene definida por la cinética combinada de ambos procesos y se expre-
sa mediante la siguiente ecuación:
dA V M ⋅ A
+k ⋅A
dt K M + A a
− = (2.14)
A bajas concentraciones de fármaco, generalmente, el proceso de transporte mediado se

desarrolla a mayor velocidad que el proceso de difusión pasiva. Por el contrario, a elevadas
concentraciones de fármaco, el transporte mediado puede saturarse y la contribución del pro-
ceso de difusión pasiva puede llegar a ser la más importante. En líneas generales, el predo-
minio de un determinado proceso u otro, para un determinado compuesto, depende de los
valores ka , VM, KM y de la concentración de soluto en el lugar de absorción. Un esquema
representativo se muestra en la figura 2.6.
FIGURA 2.6. Representación gráfica del mecanismo especializado de transporte y difusión pasiva.
2.3.3. Secreción activa mediada por la glicoproteína P
Algunos fármacos se hallan sujetos a procesos de secreción activa debidos a enzimas de mem-
brana que los transportan desde la célula absorbente hacia el lugar de absorción. Estos pro-
cesos representan una barrera biológica para su incorporación al organismo y reducen el ren-
dimiento neto de la absorción.
Entre las enzimas implicadas tiene especial importancia la glicoproteína P que se loca-
liza en diferentes zonas del organismo como, por ejemplo, células epiteliales intestinales,
hígado, riñón, cerebro y pulmón.
Desde el punto de vista de la absorción tiene interés su localización en la membrana de
los enterocitos ya que la enzima capta parte de las moléculas de fármaco que están difun-
diendo a través de la membrana por absorción y las devuelve a la luz intestinal, tal como se
representa en la figura 2.7.
FIGURA 2.7. Transporte mediante glicoproteína P.
Las características del proceso son semejantes a las descritas para la absorción activa.
La glicoproteína P es un transportador activo, ATP-dependiente. El transporte se realiza con-
tra gradiente electroquímico y de concentración. Hay, por lo tanto, consumo de energía. Se
forman complejos reversibles con el fármaco y el proceso es unidireccional, desde la sero-
sa hacia la mucosa.
Presenta especificidad de unión por lo que aparecen fenómenos de competición entre
sustancias con similitud estructural. Parece ser que, en general, los sustratos de dicha enzi-
ma son moléculas hidrofóbicas con peso molecular entre 300 y 2.000 daltons.
Es saturable: cuando todas las moléculas del sistema secretor se hallan unidas a molé-
culas de fármaco, se alcanza la velocidad máxima de secreción. Gracias a ello puede inhi-
birse por administración simultánea de sustancias competitivas.
La cinética del proceso de secreción se ajusta a una cinética enzimática tipo Michaelis
Menten ya descrita.
Parece que está relacionada con la excreción de toxinas, hormonas y metabolitos fisio-
lógicos actuando de forma que se considera una defensa del organismo. Del mismo modo
es capaz de secretar fármacos, metabolitos y xenobióticos en general que sean análogos estruc-
turales.
Entre los fármacos afectados se encuentran algunos antimitóticos como la vinblastina y
la vincristina, lo que determina en parte la resistencia a la quimioterapia del cáncer. Ello es
debido a que la glicoproteína P se sobreexpresa en las células malignas, lo que impide el

acceso del fármaco a estos tejidos y su actividad.
(cardiotónico), del verapamilo (antiarrítmico), de muchos β-bloqueantes (por ejemplo, nado-

La glicoproteína P se halla también involucrada en la secreción activa de la digoxina
lol, timolol, acetobutol), de la ciclosporina A (inmunosupresor), del saquinavir (antirre-

troviral), etc.
2.3.4. Otros mecanismos de absorción
Existen dos mecanismos de absorción, muy minoritarios que tienen lugar a nivel gastroin-
testinal: el transporte por pares de iones y la pinocitosis. Ambos procesos tienen poca trans-
cendencia en la absorción de fármacos, especialmente el último citado.
A) Transporte por pares de iones
Existen fármacos o xenobióticos que son electrolitos fuertes (ácidos o básicos) que se
hallan casi totalmente ionizados a cualquier pH fisiológico por lo que el rendimiento en su
absorción es prácticamente despreciable. Estas substancias pueden unirse transitoriamente
a iones orgánicos de carga contraria, formando un par iónico cuya carga total es nula, lo que
permite que atraviesen la membrana por difusión pasiva en función de la lipofilia adquiri-
da. Así podría explicarse la absorción de compuestos altamente ionizados como los ácidos
sulfónicos y los compuestos de amonio cuaternario. Para fármacos que presentan carga glo-
bal positiva, la formación de complejos neutros con sustancias endógenas de carga negati-
va, como la mucina, permite su absorción.
Se han formulado, asimismo, pares de iones con determinados fármacos básicos para
facilitar su absorción como, por ejemplo, el propranolol (antihipertensivo) con el ácido oléi-
co y la quinina (antimalárico) con el ácido hexilsalicílico.
B) Pinocitosis
La pinocitosis es un tipo de endocitosis que puede describirse como la captación por la

célula de partículas líquidas. Se puede observar en células especializadas en la función nutri-
tiva, por ejemplo las de la mucosa intestinal. En ésta la membrana se repliega creando una
vesícula pinocítica que engloba líquido con moléculas disueltas que posteriormente pasarán
a la circulación general. Se trata de un tipo de proceso minoritario en la absorción de fár-
macos. Ha sido propuesto como posible mecanismo para la absorción, tras la administración
oral, de la vacuna de la poliomielitis y de algunos fármacos de peso molecular muy eleva-
do (1.000 daltons o superior) y naturaleza peptídica.
2.4. Predicción de la absorción en el desarrollo de fármacos
En el desarrollo de fármacos resulta muy importante seleccionar aquellos candidatos más

adecuados para la administración oral, ya que ésta es la preferida por los pacientes. En este
sentido, se han llevado a cabo numerosos intentos de predecir las potencialidades de absor-
ción de las nuevas moléculas, para lo cual se parte, en general de soluciones.
rimentales in vivo, métodos in silico y experiencias in vitro para determinar las potenciali-
Actualmente se emplean en este tipo de estudios tres tipos de metodologías: estudios expe-
Los métodos in silico predicen la capacidad de absorción mediante cálculos matemáti-

dades de absorción de nuevas moléculas.
cos sobre parámetros estructurales y fisicoquímicos de las sustancias, para lo cual existen
Los métodos in vitro miden experimentalmente los parámetros de absorción, utilizando

numerosos programas informáticos desarrollados, con resultados variables.
membranas que se pueden asimilar al intestino delgado. Se utilizan para ello monocapas de
Finalmente, cuando se utilizan métodos in vivo se hace referencia a estudios desarrolla-

células Caco-2 o membranas artificiales, como el método PAMPA.
dos en animal entero o, incluso, en segmentos aislados del intestino de voluntarios sanos.
En cualquier caso, cuando un fármaco se encuentra en solución, su absorción depende
de la velocidad a la que sus moléculas son capaces de atravesar las membranas biológicas
absorbentes mediante los procesos cinéticos descritos. La velocidad global del proceso de
absorción vendrá caracterizada por la constante de absorción intrínseca del fármaco al pH
del medio, (ka, t –1), es decir, la que presenta en solución, no limitada por otros procesos más
lentos. También es posible caracterizar el proceso mediante constantes de permeabilidad que
expresan la velocidad de atravesar las membranas por unidad de área.
Cuando se realizan estudios experimentales y se utiliza la misma especie animal, la misma
zona de absorción y la misma técnica, se pueden extraer generalizaciones muy interesantes.
Si se considera difusión pasiva, la constante de absorción que se determina será la cons-
los factores D, D’ y P son característicos del fármaco y pueden explicar las diferencias en
tante intrínseca (ka) correspondiente a la ecuación 2.9. Como se indicó en el apartado 2.3.1,
la capacidad de absorción de las distintas moléculas. Los coeficientes de difusión D y D’

están relacionados con el tamaño molecular de los solutos, mientras que P depende de la
propia estructura de la molécula y caracteriza su lipofilia al pH del medio.
La influencia en la absorción de los factores que dependen de las características fisico-
químicas del fármaco puede ponerse de manifiesto utilizando series homólogas de fárma-
cos o xenobióticos de masa molecular y lipofilia crecientes. El hecho de utilizar dichas series
D es virtualmente constante. Por otra parte, D’, variable inversamente proporcional a la masa
(cuyos componentes difieren muy poco en su tamaño o masa molecular) permite aceptar que
molecular (M ), puede aproximarse como inversamente proporcional a P.

Estas premisas ayudaron a esclarecer la influencia de la lipofilia en los fenómenos de
absorción y el papel del tamaño molecular como complementario de la lipofilia. Su estudio
cristalizó en las teorías de absorción y en los modelos biofísicos que las desarrollaron.
Desde un punto de vista práctico, los modelos biofísicos de absorción pueden resultar
útiles para la previsión de las potencialidades de absorción intrínseca e incluso la predicción
de la biodisponibilidad de medicamentos en estadio de investigación, facilitando así su dise-

ño para la preparación de formas farmacéuticas de administración peroral.
2.4.1. Teoría del pH-reparto y su cuantificación
A partir de las investigaciones que realizaron sobre la absorción de compuestos ácidos y bási-
cos en estómago y en intestino delgado, B. B. Brodie y col. desarrollaron, en 1959, su teo-
ría del pH-reparto, con la que pretendían explicar los procesos de absorción pasiva de los
fármacos y demás xenobióticos o sustancias exógenas en el tracto gastrointestinal, que podría
expresarse, sucintamente, del siguiente modo:
Las membranas biológicas absorbentes actuarían como barreras de tipo lipoideo y los
procesos de penetración a través de las mismas se regirían por tres reglas básicas:
a) Se absorberían tan sólo las formas no ionizadas al pH del medio, ya que sólo éstas
son lipófilas. Los iones no se absorberían.
b) La velocidad de absorción de las formas no ionizadas sería proporcional a su coefi-
ciente de reparto in vitro. El disolvente reproduciría, por así decirlo, la lipofilia de la
membrana.
c) Los ácidos se absorberían primordialmente en el estómago (donde estarían no ioni-
zados en su mayor parte) y las bases en el intestino (en donde estarían menos ioni-
zadas que en estómago). Los ácidos fuertes (pKa 3 o inferior) y las bases fuertes (pKa
8 o superior) no se absorberían porque estarían totalmente ionizados en el tracto diges-
tivo.
La teoría del pH-reparto presenta algunas desviaciones que pueden explicarse fácilmente.
No se considera la difusión acuosa por poros, que, en teoría, no puede depender de las leyes
del reparto y que, además, en principio, permitiría la absorción de las formas iónicas, que
se supone no se absorben. Hoy se sabe, además, que los iones se pueden absorber perfecta-
mente por membrana lipoidea en muchos casos, sea como tales, sea por formación de pares
de iones con sustancias cargadas con distinto signo.
Es aventurado, por otra parte, suponer que los ácidos se absorben más en el estómago.
Ello no ocurre nunca en la realidad: se absorben siempre mucho más en intestino y las razo-
nes son obvias (mucha mayor superficie).
La desviación más importante de la teoría del pH-reparto, en opinión de muchos auto-
res, estriba en el hecho de que el modelo biofísico que puede deducirse de la misma no se
corresponde con la realidad experimental que actualmente debe asumirse y que se intenta-
rá razonar a continuación. Hay que consignar, sin embargo, que B. B. Brodie y sus colabo-
radores, en realidad, no pretendieron establecer un modelo biofísico concreto.
Sin embargo, la correlación que se deduce de algunos datos que aportaron, por ejemplo,
los datos de absorción y lipofilia de una serie de barbituratos, que representa sin duda la pri-
mera serie homóloga utilizada para estudios de absorción, es potencial (lineal y doble loga-
rítmica). De acuerdo con ello, la constante de absorción, ka, iría aumentando potencialmen-
te con la lipofilia de los compuestos ensayados sin alcanzar un límite determinado; éste vendría
impuesto implícitamente por la propia insolubilidad en el medio de los elementos más lipó-
filos de la serie.
En un principio existían datos que permitían sustentar esta hipótesis para series que pre-
sentaban un ámbito moderado de lipofilia.
Sin embargo, este tipo de correlación no ha podido confirmarse. A partir de 1970 apare-
cen en la literatura numerosos trabajos que demuestran que la relación ka/P no es tan senci-
lla. En todos ellos se utilizan ya series homólogas de compuestos que permiten poner de mani-
fiesto la influencia de la lipofilia manteniendo más o menos constantes otros posibles factores
de variación. A raíz de estos estudios, han surgido, entre otras, las teorías compartimentales
en un intento de explicar las desviaciones experimentales de la teoría del pH-reparto.
2.4.2. Teorías compartimentales y modelos biofísicos de absorción gastrointestinal
Las primeras teorías compartimentales son las de Wagner-Sedman y de Higuchi-Ho. Ambas

proponen un modelo biofísico, que contempla la membrana absorbente como una barrera
única de carácter lipídico, de acuerdo con la teoría del mosaico fluido, que separa dos com-
partimentos de carácter acuoso: el fluido luminal y el plasma sanguíneo. Consideran que la
absorción se produce únicamente por difusión a través de membrana lipoidea, lo que supo-
ne ignorar la contribución de la difusión a través de canalículos acuosos o poros. Igualmen-
te, proponen la existencia de una zona adyacente a la membrana, a la que denominan capa
acuosa estática de difusión, formada por moléculas de agua con una ordenación especial.
Esta capa actuaría como factor limitativo para la absorción de los elementos más lipófilos
de una serie homóloga.
En conjunto, el modelo biofísico más general que propugnan las teorías compartimen-
tales de absorción sería el indicado en la figura 2.8.
FIGURA 2.8. Esquema representativo del modelo biofísico

de las teorías compartimentales de absorción.
El tratamiento difusional de este modelo conduce, entre otras, a una relación de tipo hiper-
bólico, en la que la asíntota (kM) define el valor de la constante de absorción de los elemen-
tos más lipófilos de la serie homóloga. La ecuación matemática adopta distintas formas, entre
las que destaca la de Wagner y Sedman que se expone a continuación:
k M ⋅ Pv
ka =
1 + Pv
(2.15)
En la que ka representa la constante de absorción de cada elemento homólogo de la serie,

kM el valor asintótico (ka máxima), Pv el coeficiente de reparto in vivo del soluto entre la mem-
brana lipídica y el lumen acuoso gastrointestinal o, más propiamente, la capa acuosa estáti-
ca de difusión (Pv = ki/k-i).
El coeficiente de reparto in vivo Pv no se puede determinar experimentalmente, aunque
sí puede aproximarse a partir de determinaciones in vitro. En virtud de la ecuación de Collan-
der, cuando se opera con fases orgánicas y acuosas de carácter similar, se cumple:
log P v = a . log P + b (2.16)
Sustituyendo Pv por su valor, la ecuación de Wagner-Sedman adopta la siguiente expre-

sión, que es muy operativa y la que habitualmente se utiliza:
kM ⋅ Pa
ka =
10− b + P a
(2.17)
A. Suzuki, W. I. Higuchi y N. F. H. Ho, en 1970, mediante un razonamiento similar pero

sobre la base de que la difusión en la capa acuosa estática no es exactamente constante para
todos los elementos de la serie, sino que va disminuyendo a medida que aumenta la masa
molecular de éstos y es, en realidad, proporcional a la raíz cuadrada de la misma, propusie-
ron una expresión más compleja y más exacta, conocida habitualmente como ecuación de
Higuchi-Ho, cuya deducción detallada en términos difusionales sería muy prolija pero que
puede expresarse en forma funcional como sigue:
C
⋅ Pd
ka = M
1
+ E ⋅ Pd
(2.18)
M
En la cual M representa la masa molecular de cada uno de los elementos de la serie; C,

d y E son constantes fácilmente calculables por regresión no lineal. Obsérvese que, en esta
expresión no hay asíntota, puesto que, cuando P tiende a infinito, ka continúa siendo fun-
ción inversa de M ; en realidad se obtiene un tramo final que va descendiendo ligeramen-
te al aumentar el valor de P.
La ecuación 2.18 puede simplificarse, lo que facilita el cálculo de los parámetros:
C ⋅ Pd
ka =
1+ E ⋅ M ⋅ Pd
(2.19)
Las citadas ecuaciones proporcionan ajustados satisfactorios al considerar lugares de

absorción inespecíficos, como lo es el colon y sólo en ocasiones con los datos obtenidos en
intestino delgado.
En este contexto, Plá y Moreno, desde un prisma distinto, aportan una nueva teoría com-
partimental llamada teoría bihiperbólica, que debe su nombre al tipo de ecuación que se deri-
va de la misma.
Esta teoría ha conseguido, hasta el momento, explicar de un modo global las correla-
ciones absorción-lipofilia obtenidas, tanto en lugares inespecíficos como en aquellos espe-
cializados en la absorción, con todo tipo de solutos y mejorando de forma notable los ajus-
tados anteriores. La teoría preconiza una doble vía de penetración para los solutos, a través
de la membrana absorbente.
La primera de ellas, ya propuesta por las anteriores teorías compartimentales, consiste en
el paso a través de la membrana lipoidea. Este camino es operativo en cualquier lugar de absor-
ción considerado y particularmente importante con solutos de elevada masa molecular.
La segunda vía consiste en la difusión a través de canalículos acuosos o poros presen-
tes en la membrana celular. Esta vía de penetración sólo es funcional en lugares especiali-
zados de absorción (intestino delgado), para sustancias de reducida masa molecular (hasta
250-300 Daltons). Para estos solutos puede ser cuantitativamente tan importante como el paso
a través de membrana lipoidea y, en ocasiones, puede serlo más.
La teoría de J. M. Plá y J. Moreno, funcional por naturaleza, no entra en distinciones
acerca de si los poros o canalículos acuosos discurren a través de la membrana o corresponden
a la ruta paracelular. Considera absorción acuosa por poros aquella que no discurre directa-
mente por difusión en la membrana lipoidea y que utilizan compuestos de masa molecular
del orden de 250 daltons o menor.
En la figura 2.9 se esquematiza el modelo biofísico propuesto, junto con la ecuación fun-
cional que se deriva del mismo. Esta ecuación puede dividirse en dos componentes: una hipér-
bola directa (k1) que corresponde al paso por membrana lipoidea y una hipérbola inversa
(k2), que cuantifica el paso a través de poros. La conjunción de ambas da lugar a un trazado
bihiperbólico.
k a = k1 + k2 (2.20)
El valor k1 podría expresarse matemáticamente mediante la ecuación compartimental

correspondiente de Wagner-Sedman (ecuación 2.17). Por su parte, el valor k2, función inver-
sa del tamaño molecular, es asimismo inversamente proporcional a la lipofilia en las series
homólogas usuales. Los autores consideran que los primeros elementos de una serie, de tama-
una constante kp, de carácter asintótico y máxima para la serie (valor límite máximo de k2),
ño molecular y lipofilia muy bajos, podrían difundir libremente a través de los poros, con
que iría descendiendo, de acuerdo con la ley de acción de masa, a medida que el peso mole-
cular y la lipofilia de la serie aumentaran, hasta reducirse a cero para un tamaño molecular
y lipofilia dados. Este comportamiento podría definirse mediante una hipérbola inversa:
k p ⋅ 10− b '
k2 =
10− b ' + P a '
(2.21)
La ecuación matemática general de ka para cualquier elemento de la serie sería, por con-
siguiente:
k M ⋅ Pa k p ⋅ 10− b '
k a = k1 + k2 =
10− b + P a 10− b ' + P a '
+ (2.22)
que es la ecuación bihiperbólica preconizada por J. M. Plá y J. Moreno para los datos expe-
rimentales de cualquier origen y de carácter absolutamente general, ya que, cuando no exis-
ten poros funcionales (ensayos en colon y también en intestino delgado con series de masa
molecular elevada, superior a 200-250 daltons), k2 se reduce a cero y la ecuación 2.22 se
colapsa a la de Wagner-Sedman o a la de Higuchi-Ho. En los restantes casos, la citada ecua-
ción adquiere plena vigencia para tratar los datos experimentales disponibles.
FIGURA 2.9. Esquema representativo de la teoría de Plá y Moreno.
En conjunto, los estudios de absorción de fármacos en solución libre y su ajustado a mode-

los biofísicos, aparte de su posible utilidad como predictores de absorción, han contribuido a
aclarar los mecanismos intrínsecos de absorción pasiva de los xenobióticos en general, pero
han servido también para confirmar, a nivel funcional, algunos detalles estructurales de las
membranas biológicas que la tecnología disponible no permite determinar. Se demuestra fun-
cionalmente, por ejemplo, que las mucosas intestinal y cólica son sistemas homogéneos; la
primera de ellas posee canalículos acuosos aptos para la penetración de solutos de unos 10 Å
de diámetro máximo (magnitud no identificable al microscopio electrónico), en tanto que la
segunda no posee poros funcionales que permitan la difusión de los fármacos usuales a su
través. La mucosa gástrica, por su parte, es un sistema heterogéneo, bien protegido frente a
su medio y no únicamente por el mucus, sino por una estructura anatómica especial en la que
la membrana lipoidea se alterna con otra capa lipídica constituida por un fosfolípido natural,
al parecer, de origen endógeno.
1. Comente la estructura básica de la membrana absorbente.

2. ¿De qué depende el que un fármaco se absorba por un determinado mecanismo de absor-
ción?
3. ¿Puede existir linealidad cinética cuando un fármaco se absorbe por un mecanismo espe-
cializado de transporte?
4. ¿Qué inconveniente puede representar la secreción de un fármaco debida a la glicopro-
teína P?
3
Distribución de fármacos
en el organismo
A. Sánchez Navarro, I. González Alonso
3.1. Introducción
La distribución puede definirse como el proceso de transferencia reversible del fármaco des-
de la sangre a distintas estructuras extravasculares del organismo. Dicho proceso está con-
dicionado tanto por las características fisicoquímicas del principio activo como por factores
fisiológicos y patológicos relacionados con el individuo que recibe el fármaco. Entre los fac-
tores fisiológicos cabe citar la edad, el sexo y el peso corporal. En cuanto a los estados pato-
lógicos, todos aquellos que modifican el flujo sanguíneo a los diferentes tejidos corporales
alteran la permeabilidad de las membranas biológicas o provocan cambios en la relación de
volúmenes entre los distintos componentes acuosos y no acuosos del organismo.
3.2. Definición y conceptos fisiológicos relacionados
En el campo de la farmacocinética se entiende por distribución el proceso de transferencia rever-

sible del fármaco desde la sangre a los distintos espacios extravasculares (órganos, tejidos y flui-
dos) corporales; también puede considerarse distribución el paso del fármaco a los distintos com-
partimentos celulares sanguíneos. Se trata pues de un proceso cinético complejo en el que están
implicados diferentes mecanismos de transporte o transferencia de materia como son:
– Convección (transporte del fármaco con el torrente circulatorio).

– Dispersión en los diferentes espacios acuosos corporales.
– Paso a través de membranas (difusión pasiva o transporte activo).

– Unión a estructuras plasmáticas y tisulares.
Como resultado de todos estos procesos cada fármaco presenta unas características deter-
minadas de distribución que quedarían perfectamente definidas si se conociera el grado y
velocidad de acceso del mismo a todos y cada uno de los órganos, tejidos y fluidos corpo-
rales. Para caracterizar el proceso de distribución en toda su extensión sería necesario dis-
poner de las curvas de niveles del fármaco en todos los espacios corporales, lo que resulta
extremadamente complejo en humanos por razones obvias. No obstante, esto generalmente
no es necesario siendo suficiente la caracterización de la cinética en un número reducido de
tejidos que constituyen órganos diana o sobre los que se produce la acción toxicológica del
fármaco. En ocasiones, concretamente en el caso de fármacos para los que existe una rela-
ción directa entre concentraciones plasmáticas y respuesta, resulta suficiente con caracteri-
zar el proceso de distribución de forma global en el organismo mediante parámetros de dis-
tribución aparentes que, junto con otros parámetros de absorción y eliminación, permiten
predecir la curva de niveles plasmáticos condicionante, en estos casos, de la respuesta far-
macológica y toxicológica.
3.2.1. Fluidos y espacios acuosos corporales
El agua constituye aproximadamente 2/3 del total del peso corporal de un adulto; además
del peso, el agua corporal depende de otros factores como son edad, sexo y grado de obesi-
dad. En recién nacidos, el contenido en agua puede llegar a valores del 75% del peso cor-
poral total; este porcentaje disminuye progresivamente con la edad, especialmente durante
los 10 primeros años de vida. El sexo es otro factor que condiciona el contenido corporal
acuoso, siendo menor en la mujer adulta que en el hombre. El tejido adiposo presenta un
porcentaje acuoso bajo por lo que en individuos con sobrepeso la proporción de agua depen-
de de la cantidad de grasa presente. El agua corporal total se reparte en varios espacios cor-
porales, como se esquematiza en la figura 3.1 que muestra los valores establecidos para un
adulto de 70 kg de peso (Emslie-Smith, 1988).
El fluido extracelular incluye todo el agua corporal que se localiza fuera de las células
y está constituido por el fluido intersticial, el agua plasmática y el denominado fluido trans-
celular (fluido cerebroespinal, fluidos intraoculares y fluidos del tracto gastrointestinal). De
acuerdo con estos datos el volumen de distribución real de los fármacos en un individuo adul-
to sano podría tomar los siguientes valores:
– 3,5 litros: para fármacos que no presentan capacidad de paso a través de las membranas
vasculares ni celulares y, por tanto, quedan confinados en el espacio acuoso vascular.
– 15,5 litros: para aquellos fármacos capaces de salir del espacio vascular pero sin capa-
cidad de paso a través de las membranas celulares.
– 42 litros: para aquellos fármacos con capacidad de atravesar todo tipo de membranas
biológicas del organismo.
CAPÍTULO 3: DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS EN EL ORGANISMO 79
FIGURA 3.1. Distribución del agua corporal en un adulto de 70 kg de peso.
Como se ha comentado previamente, el agua corporal constituye aproximadamente el 60%

del peso corporal total de un individuo adulto no obeso. Los volúmenes anteriormente indica-
dos corresponderían a sustancias capaces de acceder a los diferentes espacios acuosos pero sin
capacidad de interacción con estructuras plasmáticas o tisulares. Sustancias de estas caracte-
rísticas se han utilizado para medir el volumen de los distintos espacios acuosos corporales.
Así el azul de Evans puede considerarse un biomarcador del agua plasmática al quedar confi-
nado en el espacio vascular y presentar un volumen de distribución de 3,5 l. Otra sustancia de
referencia es la inulina que accede a todo el agua extracelular al atravesar las membranas vas-
culares sin pasar a través de las membranas celulares (volumen 15,5 l); la antipirina puede uti-
lizarse como biomarcador del agua corporal total por ser capaz de difundir a través de todas
las membranas del organismo; asimismo, el agua tritiada o deuterada se utiliza como referen-
cia para determinar el volumen acuoso corporal total (volumen 42 l).
3.2.2. Volumen de distribución aparente
Si aproximadamente el 60% del peso corporal es agua, el 40% restante está constituido por
estructuras sanguíneas y tisulares de muy diversa naturaleza capaces de unirse de forma rever-
sible a los fármacos en base a sus propiedades fisicoquímicas; estas interacciones con estruc-
turas sanguíneas o tisulares son las responsables de que los valores de volúmenes de distri-
bución calculados para muchos fármacos sean superiores al volumen corporal total. Existen
varios parámetros utilizados para medir el grado de distribución global de un fármaco en el
organismo; son volúmenes aparentes que se calculan por distintos métodos matemáticos basa-
dos en el análisis compartimental o estocástico de las curvas de concentraciones plasmáti-
cas a los que se denomina “volumen de distribución en el equilibrio” (Vdss), “volumen extra-
polado” (Vex) o “volumen área” (Vdarea) en función del método aplicado para su estimación.
Recientemente se ha descrito un método para calcular el Vdss que no está basado en el aná-
lisis del perfil cinético en sangre sino que utiliza el peso corporal del paciente y el coefi-
ciente de reparto en tejido muscular (T. Rodgers, 2007). Los autores que proponen el méto-
do demuestran su validez para predecir el valor del parámetro en el hombre y en la rata para
compuestos de naturaleza muy diversa.
En todos los casos, e independientemente del método de cálculo, su carácter aparente es
debido a que la concentración medida en un determinado espacio corporal se considera repre-
sentativa de la concentración en el resto del organismo. En realidad se trata de constantes
que relacionan la cantidad y concentración de fármaco en el sistema a un tiempo dado; pro-
porcionan información general sobre el grado de distribución en el organismo sin aportar
conocimientos sobre el proceso en órganos o tejidos concretos ni sobre la velocidad de dis-
tribución que, en la mayoría de los casos, es determinante del grado real de acumulación tisu-
lar. No hay que olvidar que puede obtenerse el mismo valor de volumen de distribución para
fármacos con características muy diferentes; así, un valor elevado de volumen aparente de
distribución puede producirse tanto para una exposición moderada de todo el organismo como
para una intensa exposición de espacios restringidos y concretos. A pesar de sus limitacio-
nes, los volúmenes de distribución así calculados encuentran su utilidad en clínica para rea-
lizar predicciones del perfil cinético del fármaco en sangre.
3.3. Velocidad y grado de distribución tisular: factores condicionantes
La distribución de los fármacos desde la sangre a los tejidos y órganos corporales se pro-
duce a distinta velocidad y alcanza distinto grado según las propiedades fisicoquímicas del
producto y las características anatómicas y fisiológicas de cada órgano o tejido, siendo varios
los factores que determinan el proceso: llegada del fármaco al tejido con el torrente circu-
latorio, capacidad de paso a través de las membranas y afinidad del fármaco por las proteí-
nas plasmáticas y los diferentes componentes tisulares. La captación tisular de fármaco se
mantiene hasta que se alcanza el equilibrio entre los niveles tisulares y plasmáticos.
3.3.1. Factores tisulares
El proceso de transferencia desde la sangre al tejido puede estar limitado por la velocidad
de perfusión tisular o bien por la velocidad de paso a través de las membranas (generalmente
las celulares). La primera situación se presenta cuando las membranas tisulares no ofrecen
resistencia al paso del fármaco, circunstancia que se da para los compuestos altamente lipó-
filos o aquellos que pasan libremente a través de los poros o canales acuosos de las estruc-
turas celulares. A medida que aumenta la resistencia de la membrana al paso del fármaco
comienza a cobrar importancia este proceso, llegando a ser el factor limitante de la distri-
bución para valores de resistencia muy elevados o, lo que es lo mismo, para valores de per-
meabilidad de membrana muy bajos.
3.3.2. Grado de vascularización del tejido
Consideremos la situación correspondiente a distribución tisular limitada por el flujo san-

guíneo; el margen de valores de flujo sanguíneo para diferentes tejidos corporales es muy
amplio tomando valores, desde aproximadamente 10 ml/min/g hasta 0,025 ml/min/g para
pulmón y tejido graso, respectivamente en el hombre. Si el resto de los factores que contro-
lan la distribución se mantienen constantes, los tejidos más perfundidos captarán el fárma-
co mucho más rápidamente que aquellos con menor grado de vascularización, de manera
que puede establecerse una correlación directa entre velocidad de perfusión tisular y tiem-
po para alcanzar el equilibrio de distribución en el tejido considerado.
La cantidad de fármaco en el tejido (AT) en situación de equilibrio es:
AT = Vt ⋅ Cv ⋅ Rt (3.1)
Expresión en la cual Vt , Cv y Rt representan el volumen de tejido, la concentración veno-

sa y el coeficiente de reparto tisular (parámetro relacionado con la afinidad tisular que se
definirá más adelante), respectivamente.
Por otro lado la velocidad con la que el fármaco abandona el tejido (Ve) puede calcular-
se a partir de la siguiente ecuación:
Ve = Cv ⋅ Φt (3.2)
Siendo Ft el flujo de sangre que llega al tejido.

Considerando la salida del fármaco del tejido como un proceso de primer orden, se pue-
de definir una constante de desaparición tisular del fármaco, Kt, mediante la ecuación:
Ve
Kt =
AT
(3.3)
Sustituyendo AT por su valor en la ecuación 1 y Ve por el suyo en la ecuación 3.2 se obtie-

ne la siguiente ecuación:
Vt
Φt
Kt =
Rt
(3.4)
Kt es un parámetro aparente que representa la constante de velocidad de distribución

tisular dependiente del flujo que riega el tejido, de su volumen y del coeficiente de repar-
to tisular; a partir de Kt puede calcularse lo que podría denominarse semivida de distribu-
0, 693
ción tisular de acuerdo con la siguiente ecuación:
t d1/2 =
Kt (3.5)
o, lo que es lo mismo:
0,693 ⋅ Rt
t d1/2 =
Φt
Vt
(3.6)
En las citadas expresiones, td1/2 representaría el tiempo necesario para que la concentra-
ción tisular se reduzca a la mitad una vez que cesa la llegada del fármaco al tejido con el flu-
jo sanguíneo. Se deduce, pues, que el fármaco vuelve a la sangre desde el tejido tanto más
lentamente cuanto menor es su grado de perfusión y mayor su coeficiente de reparto.
Si la concentración de fármaco a la entrada del tejido se mantiene constante se produce
una captación tisular cuya velocidad disminuye progresivamente hasta el momento en que alcan-
za el equilibrio y la velocidad de transferencia se hace cero; la concentración arterial (Ca) se
iguala a la concentración venosa (si se trata de un tejido no eliminador) y la concentración tisu-
lar Ct(ee) = Ca . Rt. La ecuación correspondiente a la perfusión intravenosa puede aplicarse a la
se mantiene constante. La concentración en el tejido será Ct = Ct(ee) · (1 – e–Kt · t ); por tanto:

cinética tisular para definir la evolución de niveles tisulares cuando la concentración arterial
Ct = Rt ⋅ Ca ⋅ (1 − e Kt ⋅τ ) (3.7)
En base a esta ecuación, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en el tejido depen-
de únicamente de la constante de distribución y, por tanto, de la semivida de distribución en
el mismo.
La figura 3.2 ilustra esta situación y recoge las curvas de niveles simulados en tejidos
con distinto flujo sanguíneo: riñón (Fr = 4 ml/min/g), cerebro (Fc = 0,5 ml/min/g) y grasa
(Fg = 0,03 ml/min/g) para un mismo fármaco con el mismo coeficiente de reparto en los tres
tejidos (Rt = 1) y para una concentración arterial constante de 1 mg/l.
FIGURA 3.2. Niveles simulados en tres tejidos para un supuesto fármaco

con coeficiente de reparto R = 1.
Si se calcula el valor de td1/2 en cada tejido se obtienen los siguientes valores:
0,693 × 1
t d1/2 = = 0,17 min
4
en riñón:
en cerebro: t d 0,693 × 1
= 1, 4 min
0,5
1/2
=
0,693 × 1
t d1/2 = 23 min
0, 03
en grasa: =
Según estos valores, el tiempo necesario para alcanzar el 99,25% de estado de equili-
brio es de 1,19, 9,8 y 161,0 min para riñón, cerebro y grasa, respectivamente, siendo la con-
centración tisular en el equilibrio la misma para los tres tejidos.
3.3.3. Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto
El fármaco que abandona el espacio vascular y accede al resto de estructuras tisulares pue-
de unirse a los componentes del tejido con mayor o menor intensidad, siendo esta una pro-
piedad de gran interés farmacocinético y terapéutico que varía en función del tejido consi-
derado. Para cuantificar el grado de afinidad de un fármaco por un tejido se utiliza el
denominado coeficiente de reparto, que se define como la relación entre la concentración
tisular (Ct(ee)) y la plasmática (Cp(ee)) en situación de equilibrio. Para ver la influencia del coe-
ficiente de reparto en el perfil de la curva de niveles tisulares consideremos lo que ocurre si
se perfunde un tejido concreto como es la grasa (Ft /Vt = 0,03 ml/min/g) con una concen-
tración arterial constante (1 mg/l) de tres fármacos con diferentes valores de coeficiente de
reparto (R = 1, R = 2, y R = 5). Los valores de semivida serían:
0, 693 ⋅ 1
R =1 td1/ 2 = = 23 min
0, 03
0, 693 · 2
R=2 td1/ 2 = = 46 min
0, 03
0, 693 · 3
R=3 td1/ 2 = = 115 min
0, 03
Para esta situación no sólo hay diferencias en el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio
sino que también son diferentes las concentraciones tisulares alcanzadas en situación de equili-
brio, como se observa en la figura 3.3, en la que se muestran las concentraciones simuladas.
De todas estas consideraciones se deduce que si la distribución está limitada por el flujo
sanguíneo, tanto la captación como la liberación tisular del fármaco son más lentas cuanto menor
es el grado de perfusión tisular y mayor es el coeficiente de reparto en el tejido. Si el coeficiente
de reparto es el mismo en varios tejidos, la concentración tisular en situación de equilibrio es la
misma para todos ellos, pero si la perfusión es muy lenta es posible que no llegue a conseguir-
se el equilibrio y la concentración tisular nunca alcance el valor Ctss = Ca · Rt.
Concentración de fármaco en tejido (mg/ml)

Rt
5 5
3
2
2
0
0 1 2 3 4 5 6
Horas
FIGURA 3.3. Niveles simulados de tres supuestos fármacos con diferentes

coeficientes de reparto en tejido adiposo.
3.3.4. Permeabilidad de las membranas
Si el factor limitante de la distribución tisular es la permeabilidad de la membrana, como

ocurre con sustancias polares de elevado peso molecular o incluso de bajo peso molecular
si se trata del acceso al sistema nervioso central, las diferencias en la velocidad de captación
tisular no están determinadas por el flujo sanguíneo, sino por la permeabilidad de la mem-
brana limitante del paso del fármaco y por el grado de ionización de la molécula a ambos
lados de la misma. En esta situación el grado de vascularización tisular sólo es determinan-
te del perfil cinético en la fracción tisular más accesible (Cac) siendo el paso a través de la
barrera tisular lo que determina la curva de concentraciones en el espacio profundo (Cprof).
La figura 3.4 muestra lo que ocurre en situación de equilibrio si existe una barrera de per-
meabilidad en el tejido; las concentraciones sanguíneas a la entrada y salida del tejido (Css)
se igualan pero las concentraciones en los espacios de acceso rápido y (Cac) y lento (Cprof),
así como los tiempos necesarios para el equilibrio, pueden ser sensiblemente diferentes en
cada uno de los dos espacios.
En este caso la concentración tisular en el equilibrio es, en realidad, una concentración
media entre los valores alcanzados en ambos espacios tisulares y el coeficiente de reparto
calculado como se ha indicado previamente tiene un valor limitado ya que no informa sobre
el verdadero grado de acumulación en ninguno de los dos espacios. Para caracterizar ade-
cuadamente la cinética en tejidos con este comportamiento lo más recomendable es utilizar
modelos farmacocinéticos con base fisiológica y aplicar la metodología descrita en el apar-
tado de modelos limitados por la permeabilidad del capítulo correspondiente.
No obstante, si se aplica la teoría del análisis compartimental y se determina el coefi-
ciente de reparto en el tejido, se comprueba que la influencia de este parámetro sobre el tiem-
po necesario para alcanzar el equilibrio es del mismo tipo que la comentada para situacio-
nes de limitación por el flujo sanguíneo. Las barreras tisulares retrasan la velocidad de cap-
tación del fármaco y, por tanto, aumentan el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio,
que será tanto mayor cuanto menor sea la permeabilidad y mayor el reparto, pudiendo no
llegar a alcanzarse en ningún momento, al igual que ocurre cuando es el flujo sanguíneo el
que controla el proceso.
FIGURA 3.4. Esquema de un tejido con distribución limitada por la permeabilidad

en situación de equilibrio.
En conclusión, la distribución de los fármacos en los tejidos es un proceso complejo

en el que intervienen mecanismos de transporte convectivo, paso a través de membranas e
interacción del fármaco con las diferentes estructuras vasculares y tisulares. Es importan-
te tener en cuenta que el proceso no es instantáneo sino que requiere tiempo para comple-
tarse y que éste depende del grado de perfusión del tejido, de la permeabilidad de las mem-
branas tisulares y de interacción entre el fármaco y las estructuras del tejido.
3.4. Unión a proteínas plasmáticas
La unión de fármacos a proteínas puede tener una gran influencia en su comportamiento far-
macocinético y farmacodinámico ya que solamente la fracción libre se encuentra en dispo-
sición de acceder a los receptores y por lo tanto ser eficaz. Por lo que a la farmacocinética
se refiere, este factor puede condicionar su distribución y eliminación; el volumen de dis-
tribución de los fármacos con un elevado grado de fijación a proteínas plasmáticas, como la
warfarina (99%) o el ácido valproico (98%), suele ser relativamente pequeño al quedar con-
finado en el compartimento vascular el complejo fármaco-proteína. Por el contrario los fár-
macos que no se unen a proteínas plasmáticas, o lo hacen en pequeña proporción, presentan
generalmente valores de volumen de distribución elevados. Sin embargo, como se ha comen-
tado anteriormente, la distribución es un proceso complejo y existen numerosos factores que
lo condicionan; así por ejemplo la digoxina, los antidepresivos tricíclicos, el itraconazol, entre
otros, presentan un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas pero también una gran
afinidad por las proteínas tisulares, lo cual se traduce en valores elevados del volumen de
distribución.
En circulación sistémica solamente la fracción libre de fármaco se encontrará en disposi-
ción de abandonar el espacio vascular y alcanzar los distintos órganos y tejidos, donde se fija-
rá con mayor o menor intensidad a las proteínas u otros componentes tisulares (figura 3.5)
En el torrente sanguíneo, la interacción más importante se produce a nivel de proteínas
plasmáticas, las cuales pueden fijar moléculas de fármacos, principalmente mediante unio-
nes físicas reversibles tales como puentes de hidrógeno o fuerzas de Van der Waals. Los gru-
pos carboxilos y amino de los aminoácidos que componen las proteínas son los principales
responsables de la interacción reversible de estas con los fármacos (Ritschel, 2004).
FIGURA 3.5. Distribución de un fármaco en el torrente circulatorio.
3.4.1. Tipos de proteínas plasmáticas
En el plasma humano se han identificado numerosas proteínas de las cuales las más rele-
vantes, desde el punto de vista de la fijación de fármacos, son las incluidas en el cuadro 3.1.
CUADRO 3.1
Principales proteínas plasmáticas que intervienen en la fijación de fármacos
Proteína Peso molecular (Da) Niveles plasmáticos normales (g/l)

Albúmina 65.000-69.000 35-50
a1 -glicoproteina ácida 41.000-44.000 0,4-1,0
Lipoproteinas 200.000-3.400.000 Variable
A) La albúmina
Es la más abundante y la máxima responsable de la fijación de fármacos. Su peso mole-

cular oscila entre 65.000 y 69.000 Da. A pesar de su elevado tamaño no se encuentra exclu-
sivamente en plasma, que sólo contiene el 40% del total de esta proteína, sino que presenta
una amplia distribución extravascular. En condiciones normales los niveles plasmáticos de
albúmina son de 35-50 g/l. La albúmina fija determinadas sustancias endógenas tales como
ácidos grasos y bilirrubina y una gran variedad de fármacos desempeñando un papel fun-
damental en la fijación de fármacos neutros y ácidos débiles. El sitio de unión de los ácidos
es el grupo N-terminal de los aminoácidos mientras que las bases parece ser que se fijan de
una forma inespecífica.
De los sitios de unión en la molécula de albúmina plasmática dos son los principales por
lo que a la fijación de fármacos se refiere:
a) Sitio I: A él se unen fármacos de estructura diversa tales como la warfarina, fenilbu-

tazona, ácido valproico, fenitoína etc. La capacidad para desplazar a la warfarina se
ha utilizado como criterio de unión a este sitio.
b) Sitio II: A él se unen las benzodiacepinas y los ácidos carboxílicos tales como el ibu-
profeno, ketoprofeno etc. El diacepam se ha utilizado como marcador de este sitio
de unión.
B) La a1-glicoproteína ácida
Es la más pequeña de las proteínas plasmáticas. Con un peso molecular entre 41.000 y
44.000 Da y un gran contenido en ácido siálico, que proporciona una naturaleza ácida y un
bajo pKa. Su concentración plasmática oscila entre 0,4-1,0 g/l, aumentando cuando existe
un proceso inflamatorio, un proceso maligno o estrés y disminuyendo en caso de trastornos
hepáticos o renales. Esta proteína tiene un único sitio de unión con una elevada afinidad y
fija principios activos básicos altamente liposolubles. En el cuadro 3.2 se muestran algunos
fármacos con elevada afinidad por la a1-glicoproteína ácida. Sin embargo hay que tener en
cuenta que los niveles plasmáticos de esta proteína son relativamente bajos, comparados con
los de la albúmina, y que puede saturarse a concentraciones terapéuticas del fármaco. Por
ejemplo, el saquinavir se une fundamentalmente a la a1-glicoproteína ácida pero también
puede unirse a la albúmina y en presencia de concentraciones suficientemente elevadas de
este inhibidor de la proteasa el complejo albúmina-saquinavir es el más abundante ya que
los sitios de unión en la a1-glicoproteína ácida están saturados. Se puede decir que la a1-gli-
coproteína ácida es una proteína de gran afinidad y baja capacidad mientras que por el con-
trario la albúmina es una proteína de elevada capacidad.
CUADRO 3.2
Fármacos que se unen a la a1-glicoproteína ácida
Alfentanilo Imipramina Prazosina

Alprenolol Lidocaína Prednisona
Amitriptilina Lopinavir Progesterona
Bupivacaína Metadona Propranolol
Clorpromacina Nelfinavir Ritonavir
Dipiridamol Nicardipino Saquinavir
Disopiramida Nortriptilina Timolol
Eritromicina Oxprenolol Triazolan
Fenciclidina Petidina Verapamilo
Fentanilo Pindolol
C) Lipoproteínas
Son macromoléculas constituidas por una parte lipídica y otra proteica y se clasifican
según su densidad, que varía en función de la cantidad y tipo de lípidos y proteínas que con-
tengan, en: lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia
(IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). Su con-
centración plasmática es muy variable dependiendo del sexo, edad, dieta y procesos patoló-
gicos entre otros factores. Estas proteínas fijan, principalmente, fármacos muy liposolubles
como ciclosporina A, diclofenaco, imipramina, diltiazen, etc.
3.4.2. Cinética de la unión a proteínas
La unión reversible de fármacos a proteínas es un proceso dinámico que puede describirse

mediante la ley de acción de masas.
[ P] + [ F ]  [ PF ]
k1

k2
(3.8)
donde:
[P]: concentración molar de la proteína libre

[F]: concentración molar del fármaco libre
[PF]: concentración molar del complejo proteína-fármaco
k1: constante de asociación del complejo proteína-fármaco
k2: constante de disociación del complejo proteína-fármaco
Cuando se alcanza el equilibrio se cumple que:
Ka =
[ PF ]
[ P ][ F ]
(3.9)
siendo Ka la constante de afinidad que se define en la siguiente ecuación:
k1
Ka =
k2
(3.10)
La magnitud de Ka proporciona información sobre el grado de unión del fármaco a la

proteína. Un fármaco con una elevada capacidad de fijación presentará valores de Ka entre
105 y 107 l/mol, mientras que para fármacos con una baja o moderada capacidad de unión,
Ka oscilará entre 102 y 104 l/mol.
Si se asume que el fármaco se une a la proteína a través de un único tipo de sitios de
unión, el número total de sitios de unión vendrá dado por la ecuación:
n  Pt  =  PF  +  P (3.11)
siendo:
n: el número de sitios de unión por mol de proteína
[Pt]: la concentración molar de proteína total
[PF]: la concentración molar de proteína unida
[P]: concentración molar de proteína libre
Despejando [P] y sustituyendo en la ecuación 3.9 se tiene que:
[ PF ] [ PF ]
Ka =
( n [ Pt ] − [ PF ]) [ F ] ( n [ Pt ][ F ] − [ PF ][ F ])
= (3.12)
[ PF ]
( n [ Pt ] [ F ] − [ PF ] [ F ]) =
Ka
(3.13)
dividiendo ambos términos entre [Pt] y simplificando queda:
[ PF ] [ PF ] [ F ]
n [F] =
K a [ Pt ] [ Pt ]
+ (3.14)
sacando factor común [PF]/[Pt] y despejando se tiene que:
[ PF ] nK a [ F ]
[ Pt ] 1+ K a [ F ]
= (3.15)
 PF  moles de fármaco unido

=r
 Pt  moles totales de proteína
=
nK a [ F ]
r=
1+ K a [ F ]
(3.16)
Pero las proteínas son moléculas grandes, comparadas con el tamaño molecular de los
fármacos, y pueden presentar más de una clase de sitios de unión, con lo que podría suce-
der que un fármaco se uniera a distintos sitios de unión con diferentes constantes de afini-
dad. En esta situación se cumple que:
m
ni K ai [ F ]
r =∑
i =1 1 + K ai [ F ]
(3.17)
donde Kai representa las constantes de afinidad de cada clase de sitio de unión, ni. el núme-
ro de sitios de unión por mol de proteína y m el número de clases de sitios de unión.
La representación gráfica de la ecuación 3.17 proporciona una curva hiperbólica que refle-
ja el carácter saturable de la unión a proteínas (figura 3.6).
FIGURA 3.6. Curva hiperbólica que refleja el carácter saturable del proceso
de unión a proteínas plasmáticas.
Tomando como base la ecuación 3.16 y haciendo las correspondientes transformacio-

nes matemáticas, se pueden determinar Ka y n mediante los siguientes métodos gráficos:
A) Trazado de Klotz o doble recíproco
Se determina el recíproco de la ecuación 3.16 con lo cual se obtiene la ecuación de una

recta de ordenada en el origen 1/n y pendiente 1/nKa como muestra la figura 3.7.
1 1+ K a [ F ] 1 K [F]
+ a
r nK a [ F ] nK a [ F ] nK a [ F ]
= = (3.18)
1 1 1 1
r n nK a [ F ]
= + (3.19)
FIGURA 3.7. El trazado de Klotz o doble recíproco describe la relación entre el recíproco de r
y el recíproco de la concentración libre de fármaco.
B) Trazado de Scatchard
Este gráfico se construye representando r/[F] frente a r, para obtener una línea recta cuya
ordenada en el origen es nKa y la pendiente –ka. Para ello la ecuación 3.16 se transforma del
siguiente modo:
r (1 + K a [ F ]) = nK a [ F ] (3.20)
r + rK a [ F ] = nK a [ F ] (3.21)
r
+ rK a = nK a
[F] (3.22)
r
+ nK a = rK a
[F] (3.23)
Si el trazado de Scatchard (figura 3.8) es una curva, ésta podría descomponerse en sus
componentes tal y como se muestra en la figura 3.9. En este caso el fármaco se une a dos
clases de sitios de unión distintos, cada uno con sus constantes de afinidad. Un ejemplo de
esta situación es la unión del ácido salicílico a la albúmina.
FIGURA 3.8. El trazado de Scatchard describe la relación entre r/F y r.
FIGURA 3.9. Representación teórica de la unión de un fármaco a dos tipos de sitios

de unión, K1 y K2 representan las constantes de afinidad y n1 y n2 el número
de sitios de unión por cada molécula de proteína.
C) Trazado de Rosenthal
Es similar al trazado de Scatchard y se utiliza cuando no se conoce la concentración

de proteína. Se construye representando [PF]/[F] frente a [PF] con lo que se obtiene una
línea recta de pendiente –Ka, ordenada en el origen nKa[P] e intersección con el eje de abci-
sas n[P].
[ PF ] nK a [ F ]
[ Pt ] 1+ K a [ F ]
= (3.24)
[ PF ] + [ PF ] K a [ F ] = nK a [ F ][ Pt ] (3.25)
[ PF ] = nK a [ F ] [ Pt ] − [ PF ] [ F ] K a (3.26)
[ PF ]
= nK a [ Pt ] − [ PF ] K a
[F ]
(3.27)
Estos métodos gráficos tienen la ventaja de permitir un cálculo sencillo de Ka y n pero

tienen el inconveniente de que requieren la transformación de datos, lo cual puede introdu-
cir errores en el cálculo de los parámetros. Por ello y dado que la unión de fármacos a pro-
teínas es un proceso saturable descrito por funciones no lineales, el procedimiento más ade-
cuado para el análisis de los datos será la regresión no lineal y la estimación de los parámetros
mediante métodos matemático-estadísticos.
FIGURA 3.10. En el trazado de Rosenthal se obtiene una recta al representar

la relación PF/F frente a PF.
El grado de unión a proteínas se expresa generalmente mediante la relación entre la con-

centración de fármaco unido (Cu) y la concentración total de fármaco (Ct), o lo que es lo
mismo por la fracción unida (fu). La fu tendrá valores comprendidos entre 0 y 1. Valores de
fu mayores de 0,9 significarán una importante unión a proteínas plasmáticas mientras que
valores inferiores a 0,2 implicarán que la unión es escasa o irrelevante.
Cu
fu =
Ct (3.28)
Dado que la Cu es [PF] y la Ct es [PF] + [F] la ecuación 3.28 se podría escribir como:
[ PF ]
fu =
[ PF ] + [ F ]
(3.29)
dividiendo numerador y denominador entre [PF] se tendría:
1
fu =
[F]
1+
[ PF ]
(3.30)
Despejando [PF] de la ecuación 3.15 y sustituyendo en la ecuación 3.30 se tiene:
1 1
fu =
[F ] 1+ K a [ F ]
=
1+ 1+
n ( Pt ) K a [ F ] n ( Pt ) K a
(3.31)
1+ Ka [ F ]
o lo que es lo mismo:
1
fu =
1 [F ]
1+
n ( Pt ) K a n ( Pt )
+ (3.32)
De esta ecuación se deduce que tanto la concentración de fármaco libre, [F], como la
concentración total de proteína, [Pt], influyen en la fracción de fármaco unido.
Para una concentración de proteína constante, que es la situación más habitual, la frac-
ción de fármaco unido disminuirá al aumentar la concentración de fármaco, tal como se apre-
cia en la figura 3.11; ello se debe a que un número limitado de sitios de unión estará dispo-
nible para fijar el fármaco. A concentraciones bajas, la mayor parte del fármaco podría fijarse
a la proteína, mientras que a concentraciones altas, los sitios de unión pueden haberse satu-
rado, con lo que se produciría un incremento brusco en la concentración libre de fármaco.
La figura 3.12 pone de manifiesto el efecto de la concentración de proteína sobre la frac-
ción unida. Para valores altos de Ka, entre 105 y 107 l/mol, la concentración de proteína afec-
do de unión a proteínas, un pequeño cambio en su fu supone grandes modificaciones en la

ta escasamente a la fu. Sin embargo hay que destacar que para fármacos con un elevado gra-
FIGURA 3.11. Influencia de la concentración de fármaco en la fracción unida

para una concentración de proteína constante.
fl, por ejemplo, si la fracción de fármaco unido pasa de 0,99 a 0,98, esto supondría que la fl
se duplicaría, ya que pasaría del 0,01 al 0,02, o lo que es lo mismo el porcentaje de fárma-
co libre pasaría del 1 al 2%.
Para valores de Ka bajos, la concentración de proteína produce un efecto más acusado
en la fu.
FIGURA 3.12. Influencia de la concentración de proteína y de la Ka sobre la fu (Fuente: Wright, J. D.,

Boudinot, F. D. y Ujhelyi, M. R. Clin. Pharmacokin. 1996; 30 (6) 453).
Dado que solamente el fármaco libre puede atravesar la mayoría de las membranas bio-
lógicas, la concentración de fármaco libre estará más relacionada con el efecto farmacodi-
námico que la concentración plasmática total. De ahí que, desde el punto de vista terapéu-
tico, tenga más interés la Cl que la Cu y por lo tanto la fracción de fármaco libre será más
útil que la fu.
Cl
fu =
Ct (3.33)
[F]
fl =
Ct (3.34)
despejando [F] se tiene:
[ F ] = f l ⋅ Ct (3.35)
Si se despeja [PF] de la expresión de fu se tiene:
[ PF ] = f u ⋅ Ct (3.36)
fu = 1 − fl (3.37)
[ PF ] = (1 − f l ) ⋅ Ct (3.38)
Sustituyendo [F] y [PF] en la ecuación 3.9:
[ PF ] (1 − f l ) ⋅ Ct
Ka =
[ P] [ F ] [ P ] ⋅ ( f l ⋅ Ct )
=
(3.39)
y despejando fl queda:
1
fl =
1 + K a [ P] (3.40)
Por lo tanto la fracción libre de fármaco dependerá de la constante de afinidad y de la

concentración de proteína libre. Generalmente un porcentaje pequeño de los sitios de unión
disponibles está ocupado, de modo que [P] es prácticamente igual a la concentración total
de sitios de unión (n [Pt]). En ese caso la ecuación 3.40 se transformaría en:
1
fl =
1 + K a n [ Pt ] (3.41)
De esta expresión se podría concluir que la fracción libre será prácticamente constante
e independiente de la concentración de fármaco. En el caso de que las concentraciones tera-
péuticas sean suficientemente altas como para ocupar la mayoría de los sitios de unión, fl
sería dependiente de la concentración de fármaco.
3.4.3. Métodos de cuantificación del grado de unión
Existen distintos métodos para la cuantificación in vitro del grado de unión de los fármacos
a las proteínas plasmáticas (Grandison, M. K., 2000; Shargel, 2004). Todos tienen ventajas
e inconvenientes por lo que se refiere a coste, facilidad de realización, tiempo requerido para
la determinación, instrumentación, etc. Los más utilizados son:
A) Diálisis de equilibrio
La diálisis de equilibrio es una de las primeras y más conocidas técnicas in vitro uti-
lizadas en los estudios de unión a proteínas. El equipo consiste en una célula de diálisis,
con dos compartimentos separados por una membrana semipermeable, en los que se colo-
can el plasma con el fármaco y un tampón fisiológico a pH 7,4 (figura 3.13). El sistema,
así dispuesto, se incuba a 37 ºC hasta que se alcanza el equilibrio. Una vez en el equili-
brio se procede a determinar el fármaco en cada compartimento. La concentración de fár-
maco en el tampón estará en equilibrio con la concentración de fármaco libre en el plas-
ma, luego la concentración de fármaco en el tampón será igual a la concentración libre,
mientras que la concentración de fármaco en el compartimento plasmático será la con-
centración total. La concentración de fármaco unido, se calculará por diferencia entre Ct
y Cl; la fracción de fármaco libre y la fracción de fármaco unido podrán calcularse con las
siguientes ecuaciones:
Cl
fl =
Ct (3.42)
Cu
fu =
Ct (3.43)
FIGURA 3.13. Esquema de dos etapas de la diálisis de equilibrio. a) a tiempo cero y

b) en el equilibrio. Los compartimentos 1 y 2 se encuentran separados por una membrana de diálisis,
en el compartimento 1 se coloca la proteína (P) que no puede difundir a través de la membrana y en
el compartimento 2 el fármaco (F) que sí es capaz de difundir.
Este método sólo es válido cuando se ha alcanzado el equilibrio entre la concentración
la concentración plasmática in vivo varía con el tiempo. Además, se ha de comprobar si las

no unida en el compartimento plasmático y el tampón. Un inconveniente importante es que
paredes de la célula de diálisis o la membrana adsorben el fármaco.
B) Ultrafiltración
Es la técnica más utilizada en la práctica clínica por su sencillez y rapidez. Las prime-
ras unidades de ultrafiltración, cuyo esquema se muestra en la figura 3.14, se comercializa-
ron para la monitorización de fenitoína y ácido valproico.
Presión
Célula
Membrana de
ultrafiltración
Colector
de muestra
FIGURA 3.14. Esquema de una unidad de ultrafiltración.

El plasma con el fármaco se sitúa en una unidad de ultrafiltración, que consta de dos
compartimentos separados por una membrana. Esta membrana permitirá el paso del agua
plasmática y de sustancias de bajo peso molecular, mientras que las moléculas de gran tama-
ño, como las proteínas, no la atraviesan. El agua plasmática filtra bien utilizando centrifu-
gación o una presión positiva. El ultrafiltrado obtenido en el compartimento inferior tendrá
una concentración igual a la del fármaco libre. Del mismo modo que la diálisis de equili-
brio, la ultrafiltración debe realizarse a 37 ºC y pH 7,4 para simular las condiciones fisioló-
gicas y permite una medida directa de la concentración total de fármaco y de la concentra-
ción libre, por lo tanto se aplicarán las expresiones vistas para aquélla.
A medida que el agua plasmática filtra aumentará la concentración de proteínas, por lo
tanto, para mantener una concentración proteica adecuada, el volumen de ultrafiltrado reco-
gido ha de ser pequeño, del orden de un 10-15% del volumen plasmático inicial. Esto pue-
de plantear problemas a la hora de determinar la concentración de fármacos fuertemente uni-
dos a proteínas, ya que ésta podría ser inferior al límite de cuantificación de la técnica analítica.
Otra limitación de esta técnica es que existe la posibilidad de que se produzca adsorción del
fármaco al filtro.
C) La microdiálisis
Este método permite la determinación in vivo de la concentración libre de fármaco en

plasma, tejidos y otros fluidos biológicos, como el fluido cerebroespinal. Mediante un pro-
cedimiento quirúrgico se implanta una sonda con una membrana de diálisis en un vaso, en
un espacio tisular o en un espacio que contenga un fluido. A través de la sonda se bombea
una solución tampón a una velocidad de flujo baja y el fármaco no unido difundirá a través
de la membrana como consecuencia del gradiente de concentración. Analizando el dializa-
do (solución tampón recogida en el extremo colector de la sonda) se determina la concen-
tración de fármaco libre; la figura 3.15 esquematiza el proceso.
porcionan información sobre la concentración total con lo que se puede calcular Cu.
Para conocer la concentración de fármaco unido se recogen muestras de plasma que pro-
Cu = Ct − Cl (3.44)
La ventaja más importante de esta técnica es que permite determinar Cl in vivo. En inves-
tigación básica, la microdiálisis es especialmente útil en la determinación de la distribución
de fármacos en órganos, tejidos o fluidos biológicos. En clínica se ha utilizado para deter-
minar la concentración de fármacos en músculo, plasma y tejido subcutáneo.
Entre los inconvenientes cabe señalar la necesidad de que la sonda permanezca implan-
tada en el vaso, tejido o compartimento fluido, durante periodos largos de tiempo, además
sólo pueden recogerse volúmenes pequeños de dializado, lo cual implica disponer de una
técnica analítica sensible, sobre todo con fármacos altamente unidos. En el cuadro 3.3 apa-
recen recogidas las ventajas e inconvenientes más relevantes de estas tres técnicas.
FIGURA 3.15. Procesos que tienen lugar durante la microdiálisis. F representa el fármaco libre
y PF el complejo fármaco-proteína.
CUADRO 3.3
Ventajas e inconvenientes de algunas de las técnicas utilizadas
en la determinación de la unión a proteínas.
Técnica Ventajas Inconvenientes
Diálisis – Células de diálisis comercializadas – Tiempo para alcanzar el equilibrio

de equilibrio – In vivo la concentración plasmática
varía con el tiempo
– Adsorción del fármaco a los
componentes de la célula
Ultrafiltración – Unidades de ultrafiltración – Escaso volumen de ultrafiltrado

comercializadas – Ka puede cambiar al concentrarse la
– Sencillez, rapidez y economía proteína
– Utilidad en la práctica clínica – Adsorción del fármaco a los
componentes de la unidad
Microdiálisis – Determinación in vivo – Implantación de la sonda de diálisis

durante períodos largos de tiempo
– Escaso volumen de dializado
3.5. Espacios corporales especiales desde el punto de vista de distribución
Existen en el organismo zonas de acceso restringido a los fármacos debido a la presencia de

membranas biológicas de características especiales que se comportan como barreras natu-
rales responsables de una distribución selectiva.
3.5.1. Sistema Nervioso Central (SNC)
El cerebro está rodeado y protegido por un sistema de membranas y fluidos extravasculares

que dificultan el acceso de sustancias al tejido cerebral. Este complejo sistema incluye tres
tipos de barreras que dificultan la distribución intracerebral.
– Barrera hematoencefálica: pared vascular de los capilares que irrigan el cerebro, cons-
tituida por células epiteliales distribuidas de forma compacta, sin poros ni canales acuo-
sos y recubierta por varios elementos especiales denominados astrocitos.
– Barrera hemo-cefalorraquídea: constituida por la pared vascular de los plexos coroi-
deos; estos plexos tienen la función de secretar líquido cefalorraquídeo; son imper-
meables a las proteínas y presentan permeabilidad selectiva a las sustancias químicas
en general.
– Barrera cefalorraquídea-cerebral, constituida por la denominada piamadre.
Para sustancias de baja polaridad, cuya fracción no ionizada predomina al pH sanguí-

neo, estas estructuras no se comportan como barreras permitiendo su rápido acceso al teji-
do cerebral. Por el contrario, las altamente polares o aquellas cuya fracción ionizada predo-
mina al pH sanguíneo presentan grandes dificultades de acceso a este tejido y aunque en
algunos casos llega a producirse, existe un período de retraso respecto a las concentraciones
sanguíneas; la explicación a este desfase temporal entre niveles sanguíneos y cerebrales se
debe a que el fármaco no puede utilizar el camino más directo sangre-tejido cerebral (barre-
ra hematoencefálica) y utiliza una ruta diferente en la que se diferencian dos fases: 1) paso
a través de la barrera hemato-cefalorraquídea por la que llega desde la sangre al fluido cefa-
lorraquídeo y 2) paso a través de la barrera cefalorraquídeo-cerebral que da acceso desde el
fluido cefalorraquídeo al tejido cerebral. Las sustancias que utilizan esta vía de entrada acce-
den y se eliminan del cerebro de forma mucho más lenta que aquellas que pasan a través de
la barrera hematoencefálica, debido a que la circulación del fluido cefalorraquídeo es muy
lenta comparada con el flujo sanguíneo que irriga el cerebro.
Para la mayoría de los fármacos que acceden al SNC los niveles en tejido cerebral son
más elevados que los correspondientes en fluido cefalorraquídeo. Así, por ejemplo, la con-
centración de fenitoína en pacientes epilépticos es aproximadamente 6 veces superior en teji-
do cerebral que en fluido cerebroespinal; con propranolol, las diferencias son aún mayores
alcanzando niveles en cerebro del orden de 250 veces superiores. La existencia de las men-
cionadas barreras que dificultan el acceso al cerebro limita seriamente la eficacia terapéu-
tica de tratamientos con fármacos de elevada polaridad si el lugar de acción se sitúa en el
espacio cerebroespinal y no se formulan específicamente para su vectorización.
3.5.2. Barrera placentaria
La placenta consiste fundamentalmente en tejido fetal implantado en la decidua de la pared

uterina materna. Proviene de la especialización del corion, la capa más externa del embrión
en desarrollo, parte de la cual presenta una estructura en vellosidades de elevada área super-
ficial expuesta a los tejidos maternos. Está irrigada por dos redes vasculares, una fetal y otra
materna, íntimamente relacionadas entre sí, de manera que la distancia que tiene que atra-
vesar una sustancia para llegar desde la sangre materna a la fetal y a la inversa es de 2-3 mm,
siendo el área de intercambio de aproximadamente 12 m2 en una placenta madura.
CUADRO 3.4
Factores que controlan el paso de fármacos a través de la placenta
1. Factores dependientes del fármaco
Liposolubilidad factor determinante

Grado de ionización incierto
Peso molecular si <500 Da fácil difusión
si 500-1.000 Da difusión limitada
si >1.000 Da sin posibilidad de difusión
2. Factores dependientes de la placenta
Flujo sanguíneo factor limitante para sustancias liposolubles

Grado de madurez a medida que aumenta, disminuye el grosor de la
placenta y aumenta la superficie de contacto, faci-
litando el intercambio
El lado fetal consiste en dos elementos: una capa trofoblástica externa (derivada del
ectodermo fetal) y un estroma adyacente con una circulación capilar muy rica, derivada
del mesodermo. En la especie humana los capilares del lado materno de la placenta son
sustituidos por sinusoides que bañan directamente las vellosidades fetales; por tanto, la
barrera placentaria consiste únicamente en corion y pared capilar fetal. El corion tiene pro-
piedades análogas a las del epitelio del intestino delgado o del túbulo renal, ya que per-
mite el paso de sustancias lipídicas, impide el paso de sustancias polares y controla el trans-
porte de iones y otras sustancias biológicamente importantes. El paso de fármaco a través
de la placenta se reduce a un proceso de difusión pasiva, no existiendo procesos de trans-
porte activo ni difusión facilitada para ningún fármaco hasta ahora conocido; por consi-
guiente el paso a través de la barrera placentaria se realiza de acuerdo con la conocida pri-
mera ley de difusión de Fick:
dCm D ⋅ RP ⋅ S
⋅ (Cm − C f )
dt a
= (3.45)
placenta, S es el área superficial de intercambio, a es el espesor de la placenta, Cm es la con-

Ecuación en la que D es el coeficiente de difusión, RP es el coeficiente de reparto en la
centración plasmática materna y Cf es la concentración plasmática fetal. Son numerosos los

factores que pueden influir sobre la difusión a través de la placenta y, en definitiva, en el
intercambio materno-fetal. En el cuadro 3.4 se indican los más significativos.
3.6. Factores fisiopatológicos que modifican la distribución
Como se ha comentado a lo largo del capítulo la distribución de los fármacos depende esen-
cialmente de cinco factores que son: sus propiedades fisicoquímicas, su afinidad por los teji-
dos, el flujo sanguíneo tisular, la permeabilidad de las membranas, y el grado de unión a las
proteínas plasmáticas. De los cinco factores citados sólo el primero se mantiene constante
en la práctica clínica; los restantes se modifican en función de las características fisiopato-
lógicas del paciente y pueden alterar la distribución. A continuación se comentan las que pue-
den afectar más significativamente a este proceso cinético.
3.6.1. Factores fisiológicos
Los factores fisiológicos se dividen en tres grupos:
A) Edad
El peso relativo de varios tejidos y órganos corporales cambia a lo largo del proceso de
maduración. El agua corporal total, expresada como porcentaje del peso corporal, disminu-
ye significativamente durante el primer año de vida, y además, durante este periodo se pro-
duce un cambio en las proporciones de fluidos extra e intracelular pasando de un predominio
del fluido extracelular a predominar el fluido intracelular. En consecuencia, los fármacos que
se distribuyen en el espacio extracelular presentan un volumen de distribución mayor en niños
menores de 1 año que en niños de más edad o adultos. Amicacina, ticarcilina o ampicilina y,
en general, los fármacos hidrófilos muy polares constituyen un ejemplo de esta situación. Tam-
bién se ha encontrado un mayor volumen de distribución para fármacos altamente liposolu-
bles lo que es, en principio, contradictorio ya que la presencia de grasa en niños es menor que
en adultos; la explicación a este hecho se encuentra en el mayor grado de riego sanguíneo del
cerebro y el hígado en las primeras etapas de la vida, favoreciendo la distribución en estos
tejidos. Esto se ha observado en niños tratados con lidocaína o mepivacaína. Además de estas
variaciones, se ha comprobado que en la población pediátrica existe una mayor variabilidad
interindividual en la distribución que en cualquier otro grupo poblacional, lo que se atribuye
a que el grado de maduración para una misma edad varía ampliamente de unos niños a otros
(A. N. Edginton, 2006); por esta razón no se han podido establecer buenas correlaciones entre
volumen de distribución de los fármacos y edad de los pacientes.
En cuanto a la unión a proteínas plasmáticas, se ha observado una disminución en el gra-
do de unión de los fármacos en neonatos con respecto a niños de cierta edad o adultos; cum-
pliéndose esta regla tanto para fármacos ácidos, que se unen principalmente a la albúmina,
como para fármacos con carácter básico que se unen a la a1-glicoproteína ácida. Los nive-
les de albúmina no parecen ser significativamente más bajos en recién nacidos que en adul-
tos, pero los niveles de a1-glicoproteínas pueden estar reducidos de 1 a 3 veces. Entre los
factores responsables del menor grado de unión a proteínas de los fármacos en recién naci-
dos pueden considerarse los siguientes:
– Persistencia de proteínas séricas fetales.

– Hipoproteinemia (sobre todo en prematuros).
– Presencia de ligandos adicionales, como bilirrubina.
– Interacción entre albúmina y globulinas propias del desarrollo.
La afinidad por tejidos específicos no está muy estudiada; sin embargo existen datos para
algunos fármacos, como digoxina, cuyos niveles en miocardio son mucho más elevados en
recién nacidos que en adultos.
En pacientes de edad avanzada son varias las causas responsables de las modificaciones
que se producen en los procesos de distribución de fármacos; existen cambios importantes
en los fluidos y tejidos corporales a medida que avanza la edad. Una gran parte del tejido
metabólico activo es reemplazado por tejido graso progresivamente desde los 15 hasta los
60 años. La grasa corporal aumenta en un 18-36% en los hombres y un 33-48% en las muje-
res, lo que produce una disminución de peso del denominado tejido magro. Las consecuen-
cias de lo expuesto sobre la distribución dependerán de las características del fármaco; para
fármacos altamente lipófilos aumenta el espacio de distribución mientras que para fárma-
cos más hidrosolubles se mantiene o disminuye. Se ha comprobado, en efecto, que el Vd del
diacepam y del clordiacepóxido aumenta con la edad; sin embargo, el Vd de loracepam y
oxacepam, fármacos muy relacionados con los anteriores pero mucho menos liposolubles,
se mantiene constante.
El agua corporal, al contrario que la grasa, disminuye con la edad, aproximadamente un
15-20% desde los 20 a los 80 años. El fluido extracelular se mantiene constante pero cons-
tituye una mayor proporción del agua total en pacientes de edad avanzada en relación con
adultos. El agua corporal total disminuye aproximadamente un 0,37% y un 0,27% al año en
mujeres y hombres, respectivamente.
De acuerdo con estas modificaciones, se proponen las siguientes ecuaciones para el
cálculo de Vd en pacientes geriátricos (Ritschel, 2004):
En hombres:
V 25 ⋅  54 ⋅ 25 − 0,199 ⋅ ( edad − 25 )

Vd =
54 ⋅ 25
(3.46)
En mujeres:
V 25 ⋅  49 ⋅ 25 − 0 ,130 ⋅ ( edad − 25 ) 
Vd =
49 ⋅ 25
(3.47)
en las cuales, V25 es el volumen de distribución determinado en pacientes adultos jóvenes

(de 25 años de edad aproximadamente).
Además, la población geriátrica presenta niveles séricos de albúmina más bajos y de
a1-glicoproteína ácida más elevados que los adultos jóvenes. Por lo tanto se producirá una
disminución de la fijación de fármacos que se unen a la albúmina, que será paralela al gra-
do de hipoalbuminemia existente; así se han observado cambios en el grado de unión de
fármacos como salicilatos, sulfadiacina, fenilbutazona o fenitoína, entre otros. Por el con-
trario los fármacos que se unen a la a1-glicoproteína ácida experimentarán un aumento en
su grado de unión. Estos cambios en las proteínas están, además, relacionados con el gra-
do de movilidad del paciente, siendo mucho más acusados en pacientes que no realizan nin-
gún tipo de actividad física que en aquellos con actividad física de la misma edad.
Por otro lado hay que tener en cuenta que el grado y velocidad de perfusión de los dife-
rentes órganos y tejidos corporales puede alterar la distribución de los fármacos. A medida
que se avanza en la edad, estructuras corporales implicadas en la distribución, como el cora-
zón y los vasos sanguíneos, experimentan cambios significativos. En pacientes de edad avan-
zada el corazón se contrae más lentamente y aumenta el período refractario entre estímulos.
Las válvulas cardíacas se vuelven más rígidas y la pared del ventrículo izquierdo se engro-
sa (aproximadamente un 25% desde los 30 a los 80 años). Esto provoca una disminución del
gasto cardíaco (aproximadamente 0,9% por año desde los 20 años). Para compensar estos
cambios se produce un aumento del tono simpático, lo que permite que órganos vitales como
corazón, músculo esquelético y cerebro mantengan el flujo sanguíneo en detrimento de la
circulación periférica y el flujo renal; también se produce una disminución del flujo cere-
bral relacionado con el grado de arterioesclerosis existente; asimismo, a medida que se enve-
jece se produce una pérdida progresiva de elastina en los vasos sanguíneos y un engrosa-
miento paralelo de la pared de los vasos, cuyo espesor se incrementa de 700 Å a 1.100 Å en
pacientes geriátricos; si, además, existe arterioesclerosis se produce un depósito de ácidos
grasos en las paredes vasculares. Todo ello contribuye a alterar la estructura inicial de las
membranas vasculares afectando a la distribución, ya que se dificulta el paso de los fárma-
cos desde la sangre a los tejidos.
B) Peso, talla y relación tejido magro/tejido graso
La obesidad provoca una disminución del contenido total acuoso que puede llegar hasta
valores del 45% en ocasiones. En individuos con peso corporal ideal (PCI), el volumen san-
guíneo medio es de 79 ml/kg±10%. A medida que aumenta la presencia de grasa, este valor
disminuye progresivamente debido al escaso volumen vascular que presenta el tejido adipo-
so. Para un volumen extracelular estándar (unos 15 l) el volumen sanguíneo es de unos 5 l.
Si aumenta el volumen extracelular de forma moderada (hasta unos 22 l), se mantiene la rela-
ción de volúmenes, pero a partir de 22 l el aumento progresivo de volumen extracelular no
produce nuevos incrementos del volumen sanguíneo y el volumen adicional se acumula en
los tejidos formando edema. Estos cambios afectan fundamentalmente a los fármacos con gran
afinidad por la grasa para los cuales el volumen de distribución es mucho mayor en indivi-
duos obesos que en los de peso normal. Para fármacos altamente hidrófilos y por tanto con
poca afinidad por el tejido graso, el volumen de distribución no se ve seriamente afectado,

aunque sí experimenta un cierto incremento como consecuencia del aumento del volumen extra-
celular corporal total. Un ejemplo característico lo constituye la digoxina, sustancia polar con
mucha mayor afinidad por el músculo esquelético que por el tejido graso. Otro ejemplo de
este tipo lo constituyen los antibióticos aminoglucosídicos. Para estos fármacos, la dosifica-
ción en pacientes obesos se realiza en base al denominado peso de dosificación (PD), que se
calcula a partir del peso corporal total (PCT) y del peso corporal ideal.
C) Estado de gestación
A medida que avanza el estado de gestación se produce un incremento del peso corpo-
ral total, lo que se traduce en un aumento progresivo del volumen de distribución que, aun-
que en principio afectaría a todos los fármacos, sería más relevante para los de carácter hidró-
filo, especialmente en la fase final del embarazo. Así mismo se observa una disminución
progresiva de las concentraciones plasmáticas de albúmina y un aumento de la a1-glicopro-
teína al final del embarazo. Se ha demostrado que fármacos como el ácido valproico, el feno-
barbital, el ácido acetilsalicílico, el diacepam etc., presentan un menor grado de unión a pro-
teínas a medida que avanza la gestación, pero parece ser que esta disminución no es únicamente
debida a la menor concentración plasmática de la albúmina sino también a que se produce
una pérdida de capacidad de los sitios de unión para fijar fármacos, bien por cambios estruc-
turales en la molécula de proteína o por la existencia de un antagonismo competitivo entre
los fármacos y sustancias endógenas tales como lípidos o ácidos grasos libres.
3.6.2. Factores patológicos
A) Insuficiencia cardíaca
En el cuadro 3.5 se indican los posibles efectos que las alteraciones circulatorias pue-
den provocar sobre la distribución de los fármacos (L. Z. Benet, 1984).
La respuesta del sistema nervioso autónomo a la insuficiencia cardíaca puede provocar alte-
raciones de la distribución. Se produce una regulación autonómica del flujo sanguíneo, de for-
ma que una mayor proporción del gasto cardíaco va al cerebro y al tejido miocárdico y un menor
porcentaje va al riñón, músculo y órganos esplénicos. Dentro del riñón hay un reajuste del sis-
tema circulatorio que va desde las nefronas corticales a las yuxtaglomerulares. El tejido mus-
cular esquelético, debido a su gran volumen constituye un tejido de captación importante para
la mayoría de los fármacos; una reducción del flujo sanguíneo se traducirá en una reducción
de la velocidad y el grado de captación del fármaco por parte de este tejido.
Para fármacos hidrosolubles, el volumen de distribución puede verse incrementado debi-
do al aumento del fluido extracelular. La lidocaína, por ejemplo, se distribuye inicialmente
en tejidos altamente perfundidos; a medida que los niveles en sangre caen se produce una
redistribución del fármaco desde los tejidos altamente irrigados a la sangre y de aquí a los
tejidos de flujo sanguíneo reducido, como músculo y grasa.
CUADRO 3.5
Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca y sus efectos sobre la farmacocinética
Alteraciones Alteraciones
Distribución
primarias secundarias
{
Gasto cardíaco Perfusión
de tejidos
{
Actividad del SNC Redistribución
del gasto cardíaco Alteración de
Motilidad las pautas
Retención de
agua y sodio
{ gastrointestinal
Edema
de distribución
Presión venosa
sistémica
y pulmonar
{ Hipoxia tisular
Congestión visceral
El hecho de que se mantengan los flujos en cerebro y miocardio y que las concentra-
ciones sanguíneas sean más altas favorece el acceso del fármaco a estos tejidos; por esta razón
los efectos secundarios que la lidocaína produce sobre el SNC y el miocardio se ponen de
manifiesto con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia circulatoria o hipovolémi-
cos. Puesto que el flujo al resto de los tejidos es menor, disminuye la velocidad de captación
tisular en todos ellos.
En lo que se refiere a las proteínas plasmáticas, en procesos agudos se han encontrado nive-
les más bajos de albúmina como consecuencia de la reacción del organismo al proceso patoló-
gico; el infarto de miocardio, neumonía, fiebres reumáticas, peritonitis etc., cursan con hipoal-
buminemia. Además, el infarto de miocardio produce una reacción inflamatoria con aumento
de las a1-glicoproteínas que se unen a sustancias básicas como la lidocaína, hecho que también
contribuye al incremento en los niveles sanguíneos totales de algunos fármacos.
En el cuadro 3.6 se indican las modificaciones que experimenta la distribución de algu-
nos fármacos como consecuencia de la insuficiencia cardíaca (L. Z. Benet, 1984). Se obser-
va una disminución de este parámetro para dihidroquinidina y quinidina, no se detectan cam-
bios para teofilina y el volumen de distribución área (Vdarea) experimenta un incremento del
20% para aminopirina mientras que disminuye un 40% para desopropamida.
CUADRO 3.6
Modificaciones del Vd de diferentes fármacos producidos por la insuficiencia cardíaca
Porcentaje de cambio
Fármaco
en el volumen de distribución
Aminopirina ↑ 20 (Varea)
Dihidroquinidina ↓ 43 (V1)
Desopiramida ↓ 60 (Varea)
Quinidina ↓ 41 (V1)
Teofilina No cambia
A partir de estas observaciones se deduce que no es fácil predecir el tipo de modifica-

ciones que se producen en el volumen de distribución como consecuencia de la insuficien-
cia cardíaca y que la distribución es un proceso cinético demasiado complejo para ser defi-
nido por simples parámetros basados en el análisis compartimental, como ya se ha
comentado al inicio de este capítulo.
Los cambios fisiológicos que tienen lugar en situaciones de disminución de la función
cardíaca pueden modificar el tipo de cinética que presenta el proceso de distribución, pasan-
do de una cinética limitada por la permeabilidad de la membrana a cinéticas limitadas por
el flujo (al estar disminuido este parámetro fisiológico en la insuficiencia cardíaca para nume-
rosos tejidos). La existencia de éste y otros tipos de patologías aconseja la caracterización
de los procesos cinéticos, especialmente la distribución, en términos fisiológicos; es decir,
la utilización de modelos farmacocinéticos fisiológicos y no la utilización de modelos com-
partimentales definidos por constantes aparentes, sin conexión con la fisiopatología del indi-
viduo para la que se define el modelo y, en consecuencia, sin capacidad de extrapolación a
situaciones fisiopatológicas diferentes.
B) Insuficiencia renal
La insuficiencia renal puede causar alteraciones en el proceso de distribución de los fár-

macos que se traducen en modificaciones del Vdss. Este parámetro disminuye para algunos
fármacos, aumenta para otros y se mantiene constante para el resto. Consideremos el ejem-
plo de la fenitoína; cuando se administra la misma dosis a pacientes con FRN y urémicos
los niveles totales son sensiblemente inferiores en el grupo de pacientes urémicos, lo que
Este hecho ha sido comprobado con estudios adicionales que demuestran que el valor del Vd
sugiere un incremento en la capacidad de distribución del fármaco en situación de uremia.
de fenitoína se incrementa de 0,6-0,7 l/k a 1-1,8 l/k a causa de insuficiencia renal. Esta alte-
ración de la distribución se atribuye a una disminución en el grado de unión a proteínas plas-
máticas que provoca un aumento significativo de la fracción libre (de un 12 a un 25% apro-
ximadamente) capaz de distribuirse y acceder a los tejidos. En este estado patológico se
produce una importante eliminación urinaria de albúmina. En condiciones normales los capi-
lares glomerulares, al igual que el resto de los capilares, permiten el paso del fármaco libre
pero no el de las proteínas plasmáticas; sin embargo, cuando existe una enfermedad renal
crónica, que afecta a los glomérulos y túbulos, se produce filtración de proteínas que da lugar
a una pérdida de albúmina. En situaciones de insuficiencia renal disminuyen los niveles tota-
les de fenitoína en sangre pero aumentan las concentraciones plasmáticas de fármaco libre.
Considerando que el margen terapéutico para este fármaco es de 10-20 mg/l y que la frac-
ción libre en pacientes con FRN es del 10% aproximadamente, el margen terapéutico refe-
rido a niveles libres es de 1-2 mg/l. En situaciones de insuficiencia renal grave el porcenta-
je de fármaco libre se incrementa hasta un 25-30%. Por tanto, para que se mantengan los
valores de niveles libres en el margen 1-2 mg/l, los niveles totales plasmáticos deben dis-
minuir hasta 3-7 mg/l. De acuerdo con esto el margen terapéutico de fenitoína disminuye a
medida que lo hace la función renal, ya que la fracción libre aumenta y por tanto los nive-
les plasmáticos totales tóxicos o terapéuticos son más bajos.
C) Pacientes quemados
Las grandes quemaduras inducen importantes cambios en el organismo; no sólo la piel

se ve afectada en estas situaciones, sino también otros órganos y tejidos corporales, lo que
origina cambios complejos.
En la fase aguda, que tiene una duración aproximada de 48 h, se produce una pérdida
de fluido vascular como consecuencia de la destrucción de los vasos sanguíneos, lo que con-
duce a una disminución drástica del gasto cardíaco y una situación de hipoperfusión tisu-
lar. El tratamiento de urgencia consiste en administrar grandes volúmenes de solución sali-
na para evitar el shock. La fase aguda va seguida de una fase hipermetabólica que se
caracteriza por un aumento del gasto cardíaco y un aumento de la temperatura. La hiper-
perfusión del hígado y riñón en esta fase lleva a consecuencias opuestas a las correspon-
dientes a la fase aguda. Además se produce una reacción inflamatoria que lleva a la for-
mación de edema debido a:
– la dilatación de los vasos y aumento de la presión a través del capilar.

– el aumento de la actividad osmótica en el tejido quemado.
– el aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos a macromoléculas.
En grandes quemados, este aumento de la permeabilidad afecta no sólo a los tejidos que-
mados sino también al resto, probablemente como consecuencia de la liberación de hista-
mina y otras sustancias relacionadas con el proceso inflamatorio.
En estos pacientes los niveles de albúmina plasmática pueden fluctuar de forma impor-
tante durante varias semanas tendiendo a disminuir hasta valores de 10-30 g/l. Ello es debi-
do a que la piel es el tejido con mayor contenido en albúmina extravascular y por tanto la
destrucción de una porción apreciable de la misma produce una pérdida significativa de albú-
mina intersticial. Además cuando existen grandes superficies quemadas aumenta el catabo-
lismo y la permeabilidad capilar, produciéndose un paso de la albúmina del compartimento
intravascular al extravascular.
1. Indique qué tipo de información se requiere para calcular el tiempo necesario para alcan-
zar el equilibrio de distribución en tejido renal de rata de varios fármacos.
2. Si el volumen de distribución de ciprofloxacino en pacientes adultos es de 89 l, ¿cuál sería
3. Se quiere conocer el grado de unión de un fármaco de carácter ácido, F, a la albúmina

un valor probable en un paciente varón de 86 años?
utilizando diálisis de equilibrio. Para ello se incuba durante 3 horas una solución de
700 mmoles/l de albúmina con 300 mmoles/l del fármaco, tras lo cual se determina el
fármaco en el compartimento del tampón, obteniéndose un valor de 130 mmoles/l. Cal-
cular los moles de fármaco unido por moles totales de proteína (r), así como la frac-
ción libre y fracción unida del fármaco a la albúmina.
4. Determine, mediante métodos gráficos, el número de sitios de unión, n, y la constante de

afinidad, Ka, de un fármaco F por la albúmina, sabiendo que la concentración total de albú-
mina es de 700 mmoles/l y las concentraciones de fármaco libre y unido las que se reco-
gen a continuación:
F (mmoles/l) 1 3 6 18
FP (mmoles/l) 0,095 0,270 0,504 1,186

4
Metabolismo de fármacos
M.ª M. Fernández de Gatta García, D. Santos Buelga
4.1. Introducción
El primer estudio relacionado con el metabolismo de fármacos en el hombre fue llevado a

cabo en 1841 por Alexander Cure, pero el desarrollo de los principios básicos en este cam-
po se produjo en la década de 1950. En esta época se descubrieron las diversas enzimas y
los mecanismos implicados en la biotransformación de fármacos, entre los cuales adquirió
especial relieve la función monooxigenasa hepática, posteriormente denominada citocromo
P-450 (CYP). También los primeros trabajos relativos a los fenómenos de inducción e inhi-
bición metabólica o los que analizan diferencias metabólicas entre distintas especies datan
de este tiempo.
La estrategia desarrollada en los años 60, cuyo objetivo era relacionar diferencias meta-
bólicas con diferentes efectos farmacológicos, y la detección de metabolitos con actividad
farmacológica dieron paso al reconocimiento de la importancia de la farmacocinética en los
estudios de metabolismo. En los 70 se desarrollaron los modelos de eliminación hepática,
se apreció la importancia del polimorfismo genético, aumentó el conocimiento sobre iso-
formas específicas de enzimas y se introdujo el concepto de medicamentos marcadores del
funcionalismo hepático. Sin embargo, el desarrollo en el campo del metabolismo de fárma-
cos fue más lento que en otros aspectos de la farmacocinética. Sólo cuando se ha reconoci-
do su papel crítico y decisivo en la investigación y desarrollo de medicamentos y en la tera-
péutica, en general, se ha producido un notable avance que, previsiblemente continuará en
el futuro, dado el avance de la tecnología analítica y de laboratorio, herramientas funda-
mentales en los estudios de este tipo.
4.2. Concepto y características generales
En general, los fármacos y otras moléculas exógenas se transforman total o parcialmente en

el organismo por diferentes sistemas enzimáticos con el fin de facilitar su eliminación. Es
una función adquirida por los organismos superiores para hacer posible la eliminación de
moléculas lipófilas que de no ser así podrían acumularse en distintos tejidos causando efec-
tos tóxicos.
El origen de la palabra metabolismo reside en la voz griega metabolé que significa cam-
bio o transformación. Así a la conversión bioquímica (enzimática) de un fármaco en otra for-
ma química, que recibe el nombre de metabolito, se le denomina bien metabolismo o bien
biotransformación. Este último término subraya que se trata de una alteración en la estruc-
tura química del fármaco que ocurre en virtud de la permanencia del mismo en un sistema
biológico y, por ello, es preferible al de metabolismo para describir los aspectos químicos
relativos al destino de las sustancias exógenas dentro del cuerpo, ya que el vocablo más usual
de metabolismo se refiere a los procesos por los que es suministrada la energía necesaria
para el funcionalismo vital. No obstante, aplicados a los fármacos se usan indistintamente.
El metabolismo de fármacos debe ser considerado como un conjunto de reacciones quí-
micas en el que intervienen distintas enzimas que compiten por un mismo sustrato: el fár-
maco. De la afinidad fármaco-enzima y de las características de la reacción catalizada depen-
derá la importancia de esa vía metabólica en el contexto global de la biotransformación del
fármaco. Por tanto, el metabolismo puede ser relativamente simple o muy complejo, con for-
mación de uno o numerosos metabolitos. En algunos casos, diferentes reacciones de bio-
transformación son mediadas por una única enzima, mientras que en otras ocasiones, por el
contrario, en una vía metabólica o reacción determinada intervienen varias enzimas.
En general, hay tres características importantes que distinguen a las enzimas que inter-
vienen en el metabolismo de fármacos de otro tipo de enzimas. En primer lugar, el concep-
to de amplia especificidad de sustrato, de modo que una única enzima puede metabolizar
una gran variedad de compuestos químicamente diferentes. La segunda se conoce como mul-
tiplicidad enzimática, es decir que distintas enzimas pueden participar en la biotransforma-
ción de un único fármaco. Finalmente, hay polifuncionalidad del sustrato y un fármaco deter-
minado puede sufrir diferentes tipos de reacciones.
La multifuncionalidad de las enzimas y su baja especificidad de sustrato, así como la capa-
cidad de algunos fármacos para influir en la actividad de dichas enzimas suponen un gran
riesgo de interacciones por la administración conjunta de varios fármacos y, por ello, desde
el punto de vista de las interacciones, el metabolismo es el proceso cinético más relevante.
La biotransformación es asimismo la etapa del LADME más susceptible a modificaciones
inducidas por factores de diverso tipo ya que la capacidad de metabolismo de cada persona
está condicionada por las complejas interrelaciones entre factores intrínsecos (genéticos, fisio-
patológicos) y extrínsecos (dieta, hábitos, medicamentos…). La gran variabilidad interindi-
vidual en la capacidad de metabolismo justifica, en muchas ocasiones, las diferencias obser-
vadas tanto en las concentraciones de fármacos como en la respuesta a los mismos.
La alteración en la estructura química del fármaco dentro del organismo suele ser un pro-
ceso secuencial que implica varias etapas en las cuales el fármaco se convierte en una sus-
tancia menos activa y más hidrófila, para de ese modo facilitar su posterior excreción biliar
CAPÍTULO 4: METABOLISMO DE FÁRMACOS 113
o renal. Mediante este proceso el organismo introduce o elimina un nuevo grupo, enmasca-
ra o rompe otro y, en definitiva, altera la estructura del fármaco original con el fin de pro-
mover su eliminación. El proceso de biotransformación no sólo facilita la excreción y mini-
miza la carga xenobiótica total del organismo, mediante su transformación en múltiples
productos, sino que además supone un descenso en las concentraciones, de ahí que consti-
tuya un mecanismo fundamental de eliminación que para muchos fármacos es cuantitativa-
mente el más importante y justifica, como refleja el cuadro 4.1, un 75% de los mecanismos
de eliminación.
CUADRO 4.1.
Incidencia aproximada de mecanismos de eliminación de fármacos
(Fuente: S. J. Gardiner, E. J. Begg. Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzimes
and clinical practice. Pharmacol Rew 2006, 58:521-90)
Mecanismo mayoritario Incidencia (%)
Eliminación renal del fármaco inalterado 25

Metabolismo vía citocromo P-450 (CYP):
– CYP 3A4 30
– CYP 2D6 20
– CYP 2C9 y 2C19 10
Glucuronidación 10
Otras vías metabólicas:
acetilación, TPMT y DHPD 5
TPMT: tiopurina metiltransferasa; DHPH: dihidropirimidinadeshidrogenasa
4.2.1. Importancia farmacocinética y farmacodinámica
La importancia del metabolismo, como proceso de eliminación, se ve subrayada no sólo por

su magnitud, sino también por que condiciona el perfil farmacocinético al ser el determi-
nante de dos parámetros cinéticos decisivos respecto a las necesidades de dosificación, como
son biodisponibilidad y aclaramiento. Además, la biotransformación condiciona significa-
tivamente la actividad farmacológica por diversos mecanismos que implican inactivación (pér-
dida o disminución de la actividad), activación (aparición de la actividad como consecuen-
cia de una reacción metabólica por ejemplo en el caso de profármacos como levodopa,
prednisona o clorazepato dipotásico), potenciación (aumento de la actividad por la contri-
bución de metabolitos activos) o bien modificación en el perfil de toxicidad. En muchas oca-
siones la actividad y eficacia de un fármaco o bien su toxicidad, residen total o parcialmen-
te, en sus productos de biotransformación o metabolitos. En definitiva, el metabolismo es
un proceso fundamental con importancia farmacocinética y farmacodinámica (PK-PD). Este
impacto es tan significativo que la caracterización precoz del perfil metabólico, de la velo-
cidad y grado de biotransformación, de las rutas metabólicas implicadas, de las enzimas res-
ponsables de las mismas e incluso de sus posibles efectos sobre determinadas enzimas es,
hoy en día, no sólo necesaria sino también exigible desde las fases iniciales del desarrollo
de los nuevos medicamentos. Dicha caracterización resulta fundamental para garantizar su
eficacia terapéutica y seguridad, para explicar y prevenir las posibles variaciones interindi-
viduales en el perfil PK-PD, para anticipar el riesgo de interacciones e incluso para estable-
cer pautas individualizadas de dosificación (Cascales Angosto, 2004).
4.2.2. Tipos de metabolitos
Los metabolitos, sustancias originadas como consecuencia de los procesos de biotransfor-

mación que sufre un fármaco por los sistemas enzimáticos del organismo, se clasifican habi-
tualmente en función de su actividad farmacológica y de sus características cinéticas. Los
metabolitos importantes farmacodinámicamente son aquellos que contribuyen significati-
vamente a los efectos terapéuticos o tóxicos del fármaco. Desde un punto de vista farmaco-
cinético, los metabolitos importantes son aquellos cuyas concentraciones son similares o supe-
riores a las del fármaco precursor o que representan individualmente más del 30% de su
eliminación global.
Dependiendo de la similitud estructural y de cómo la conformación bioactiva del pre-
cursor se mantenga o mejore durante el proceso de biotransformación, los metabolitos pue-
den presentar un amplio margen de actividades farmacológicas: pueden ser inactivos (care-
cen de actividad por sí mismos) o activos, en cuyo caso pueden poseer una actividad cualitativa
y cuantitativamente similar (p. ej., n-acetilprocainamida o desipramina) o distinta (p. ej., nor-
meperidina es mucho más potente como estimulante del SNC y mucho menos analgésica
que meperidina) e incluso antagónica a la del fármaco original. Algunos metabolitos, acti-
vos o inactivos, presentan una acción tóxica (p. ej., cardiotoxicidad de doxorubicina, toxici-
dad pancreática de ciproheptadina o hepatotoxicidad de paracetamol).
La ausencia de actividad farmacológica de los metabolitos no implica siempre falta
de influencia sobre la actividad del fármaco, ya que pueden modificar su comportamien-
to cinético (p. ej., desplazamiento de la unión a proteínas, inhibición metabólica, etc.). Por
estas razones, la evaluación de efectos y de eficacia terapéutica de un medicamento debe
hacerse no sólo teniendo en cuenta su actividad y características farmacocinéticas, sino
también en función de los efectos farmacológicos y las características de disposición de
sus metabolitos.
Se estima que en torno a un 22% de los medicamentos más utilizados presentan meta-
bolitos activos y ejemplos significativos de su importancia son algunos que se han desarro-
llado como auténticos fármacos por ejemplo nortriptilina, prednisolona, mesoridazina, oxa-
zepam, paracetamol, fexofenadina, cetirizina o desloratadina (Furra, 2006).
Hay una serie de hechos indicativos de la posible existencia de metabolitos activos que
se recogen en el cuadro 4.2.
CUADRO 4.2.
Hechos indicativos de la posible existencia de metabolitos activos (Fuente: A. Furra. Role of pharmaco-
logically active metabolites in drug discovery and development. Drug Discovery Today, 2006; 11: 133-42).
Discordancia entre datos farmacológicos obtenidos in vivo e in vitro

Discordancia entre datos farmacocinéticos y farmacodinámicos
Mayor respuesta farmacológica en administración extravascular que parenteral
Alteración en la respuesta en presencia de inductores o inhibidores enzimáticos
Respuesta farmacológica adicional, no relacionada u opuesta a la buscada
4.2.3. Metabolismo de capacidad limitada
La velocidad de un proceso enzimático, como la biotransformación, puede describirse por

la ecuación de Michaelis-Menten (ecuación 4.1):
VM C
Velocidad de metabolismo =
KM + C (4.1)
en la que C es la concentración de fármaco en plasma, VM, la velocidad máxima de formación

del metabolito y KM, la constante de Michaelis, definida como la concentración de fármaco a
la cual la velocidad de metabolismo es la mitad de la máxima. VM es función de la cantidad
total de enzima implicada en el proceso de biotransformación y 1/KM refleja la afinidad entre
el fármaco o sustrato y dicha enzima. Habitualmente, las dosis de fármaco utilizadas determi-
nan concentraciones plasmáticas muy inferiores a los valores de KM asociados a su biotrans-
formación y en consecuencia, ya que C << KM la ecuación anterior se aproxima a:
VM
Velocidad de metabolismo = C = K ′M C
KM (4.2)
en la que K’M es la constante de velocidad aparente de metabolismo. Por ello, la eliminación

de la mayor parte de los fármacos que son total o parcialmente metabolizados puede des-
cribirse por una cinética pseudolineal o de primer orden. Sin embargo algunos fármacos, como
fenitoína o los salicilatos, presentan valores de KM comparables e incluso inferiores a las con-
centraciones usualmente alcanzadas con criterios convencionales de dosificación. En este
caso se habla de metabolismo de capacidad limitada y la eliminación se rige por una cinéti-
ca no lineal o dependiente de la concentración, de manera que la velocidad de eliminación
relativa es menor a concentraciones altas del fármaco que a concentraciones inferiores.
La significación clínica del metabolismo de capacidad limitada es tanto mayor cuanto
mayor sea la importancia de la vía metabólica sobre la eliminación global del fármaco, debien-
do considerarse además las posibles consecuencias a nivel de respuesta cuando los metabo-
litos formados son activos o tóxicos.
Algunos ejemplos de fármacos que presentan metabolismo de capacidad limitada a dosis

habituales se recogen en el cuadro 4.3.
CUADRO 4.3.
Fármacos con metabolismo de capacidad limitada
Carbamacepina Nicardipina Propranolol

Difenilhidantoína Nitroglicerina Salicilamida
Diltiazem Paroxetina Teofilina
5- Fluorouracilo Prednisolona Verapamilo
Hidralazina Propoxifeno
4.3. Metabolismo hepático
Aunque diversos tejidos corporales son capaces de metabolizar fármacos, por su fisiología
y estratégica localización anatómica, el hígado es cuantitativamente el órgano más impor-
tante en la biotransformación, desempeñando un papel fundamental en la inactivación y sub-
siguiente eliminación de los fármacos. Su influencia sobre la biodisponibilidad y el aclara-
miento supone además un control sobre su exposición sistémica.
4.3.1. Fisiología del hígado
A efectos de irrigación, el hígado se localiza entre el tracto gastrointestinal y el bazo y la

vena cava. La sangre accede al órgano a través de la vena porta y la arteria hepática, atra-
viesa los sinusoides (capilares dilatados) y sale del hígado a través de la vena hepática. Se
estima que el 25% del flujo sanguíneo hepático corresponde a la vía arterial y el 75% res-
tante al sistema portal y, en conjunto, suponen aproximadamente un valor de 1,5 L/min.
Las células parenquimatosas o hepatocitos, en las que reside la mayor parte de la actividad
metabolizadora, están dispuestas en una estructura tridimensional de modo que cada hepa-
tocito está en contacto directo con el espacio de Disse (espacio entre las células endotelia-
les y los hepatocitos donde se produce el intercambio metabólico entre éstos y el plasma),
con los hepatocitos adyacentes y con los canalículos de bilis. Esta estructura facilita el inter-
cambio rápido de fármaco y metabolitos entre plasma y hepatocitos y entre hepatocitos y
bilis. Generalmente se supone que las moléculas de fármaco y los metabolitos resultantes difun-
den con facilidad dentro y fuera de los hepatocitos, aunque en la actualidad se reconoce que pro-
cesos de transporte mediado por distintos transportadores intervienen en la captación y excre-
ción de las mismas. El hígado posee varios transportadores que funcionan en la captación y salida
de fármacos a través de la membrana sinusoidal (OATP, OAT, OCT y NTCP) y en la salida de
fármacos y metabolitos hacia la bilis a través de la membrana canalicular biliar (MDR1,
MDR3, MRP2, BCRP y BSEP)
A nivel subcelular, las enzimas responsables del metabolismo se encuentran localizadas
en las membranas del retículo endoplásmico liso. En la fracción microsómica se localiza el
sistema de función oxidasa mixta o monoxigenasa que, cuantitativamente, es el sistema enzi-

mático más importante responsable del metabolismo de fármacos (figura 4.1).
O2
–
R–H
NADPH+H
NADP+ R–OH
H–O–H
CYP450 CITOPLASMA
MEMBRANA
RETÍCULO
ENDOPLASMÁTICO
FIGURA 4.1. Descripción y localización del sistema enzimático del citocromo P-450 (Fuente: adaptado
de Weblog de Divulgación científica de la química clínica, www.quimicaclinicauv.blogsplot.com).
4.3.2. Tipos de reacciones metabólicas
Las reacciones implicadas en la biotransformación de fármacos convencionalmente se cla-

sifican en dos tipos que, en general, ocurren secuencialmente: las reacciones en fase I, tam-
bién denominadas de funcionalización o presintéticas (cuadro 4.4), cuyo resultado es la modi-
ficación química de las moléculas con la aparición de nuevos grupos funcionales vía oxidación,
reducción o hidrólisis y las reacciones en fase II, de derivatización de grupos funcionales, o
sintéticas, que suponen procesos de conjugación. En estas últimas, el fármaco o metabolito
procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno de naturaleza polar, aumentando así
el tamaño y polaridad de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco o meta-
bolito y se facilita su excreción. La figura 4.2 recoge esquemáticamente el proceso de bio-
transformación de fármacos incluyendo los tipos más habituales de reacciones metabólicas
y los sistemas enzimáticos participantes en las mismas.
Las reacciones en fase I suelen estar mediadas por enzimas del citocromo P-450, flavin-
monooxigenasas, estearasas y amidasas. Las enzimas que participan en las reacciones en fase
II se denominan generalmente transferasas y son, en función del grupo incorporado a la molé-
cula de sustrato: glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (ST) y N-acetiltransfe-
rasas (NAT). Muchos metabolitos sufren este tipo de transformación pero, en ocasiones, la
conjugación no va precedida por una reacción previa en fase I. Ácido valproico, olanzapina
y haloperidol son ejemplos de fármacos en los que una parte importante de la biotransfor-
mación se debe a una glucuronidación directa. La mayoría de los metabolitos generados por
reacciones de conjugación son inactivos, ya que ese tipo de reacciones supone un cambio
significativo en las propiedades fisicoquímicas y en el tamaño y forma de la molécula ori-
ginal. Los conjugados sulfato y glucurónido de morfina, N-acetilprocainamida y sulfato de
minoxidilo son de los pocos ejemplos de metabolitos conjugados que son activos.
FIGURA 4.2. Esquema del proceso general de biotransformación de fármacos; se incluyen tipos
habituales de reacciones metabólicas y los sistemas enzimáticos implicados.
CUADRO 4.4.
Tipo de reacciones presintéticas y enzimas implicadas
Reacción Fase I Enzima o proceso
Oxidación Alcohol deshidrogenasa

Aldehído deshidrogenasa
Aldehído oxidasa
Citocromo P-450
Diaminooxidasa
Flavinmonoxigenasa
Monoaminooxidasa
Prostaglandin H sintetasa
Xantinoxidasa
Hidrólisis Epóxido hidrolasas
Estearasas
Peptidasas
Reducción Azo y nitro reducción
Carbonil reducción
Disulfido reducción
Quinona reducción
Sulfóxido reducción
Dehalogenación reductiva
4.3.3. Sistema CYP-450
La oxidación es la reacción metabólica más importante, especialmente la que se produce por

el sistema oxidativo del microsoma hepático, también denominado sistema de monooxige-
nasas u oxidasas de función mixta. Este sistema es, sin duda, el más relevante en el meta-
bolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por
el número de fármacos que lo utilizan. Se encuentra en la fracción microsomial del hígado,
que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso. Dicho sis-
tema consta de dos enzimas: citocromo P-450 y NADPH-citocromo P-450 reductasa y requie-
re NADPH y oxígeno molecular para su funcionamiento. La reacción que tiene lugar es:
NAPDH + H+ + O2 + SH Æ NAPD+ + H2O + S-OH
en la que S o sustrato representa el fármaco. Esta reacción se denomina monooxigenación

ya que sólo uno de los dos átomos de oxígeno se incorpora al sustrato, mientras que el otro
se reduce para formar agua (oxidación mixta); por ello el sistema se denomina de monoxi-
genasas u oxidasas de función mixta.
El citocromo P-450, conocido como CYP, recibe esta denominación porque cuando se com-
bina con monóxido de carbono forma un complejo con un máximo de absorción a 450 nm. Es
una familia de hemoproteínas estrechamente relacionadas, con un grupo hemo responsable de
la acción catalítica y una estructura proteica que determina la selectividad del sustrato, habién-
dose identificado múltiples formas o isoenzimas, tanto en el hombre como en varias especies
de animales. La nomenclatura actual de las isoenzimas del CYP se basa en consideraciones de
tipo evolutivo y en la homología en la secuencia de aminoácidos constitutivos. Se usa como
raíz el acrónimo CYP, designándose a las diferentes familias (homología > 40%) por un núme-
ro y a las subfamilias (homología > 65%) por una letra mayúscula. Un último número repre-
senta a las enzimas individuales o isoenzimas. Cada enzima es codificada por un gen con el
comparte denominación (figura 4.3). Dos enzimas se consideran diferentes siempre y cuando
sus respectivas secuencias difieran en más de un 3%.
El cuadro 4.5 muestra el contenido relativo de las isoenzimas CYP en el hígado de un
adulto y su contribución relativa al metabolismo de fármacos.
CUADRO 4.5.
Contenido y contribución del sistema CYP al metabolismo de fármacos
Proporción relativa Contribución relativa al

Enzimas CYP-P450
del contenido hepático (%) metabolismo de fármacos (%)
CYP- 3A 4/5 30 (70% del intestinal) 40-60

CYP- 2C (8/9/19) 18 16 24
CYP- 1A2 13 2-11
CYP- 2E1 7 1-4
CYP- 2A6 4 3
CYP-2D6 1,5 19-25
CYP- 2B6 0,2 3
FIGURA 4.3. Nomenclatura del sistema CYP.
En el hombre se han identificado más de 50 genes CYP pero sólo un número relativa-
mente pequeño (8-9) de proteínas codificadas por los mismos, pertenecientes a las familias
1, 2 y 3 parecen contribuir a la biotransformación de medicamentos. Colectivamente este
sistema enzimático justifica aproximadamente un 80% de los procesos metabólicos de tipo
oxidativo y casi un 50% del proceso de eliminación global de los fármacos más utilizados
(Wilkinson, 2005). Las enzimas pertenecientes a la familia 3A y fundamentalmente dos (3A4
y 3A5) cuya especificidad de sustrato es tan similar que dificulta su distinción son las más
importantes en el metabolismo debido a su predominio en hígado e intestino y a su capaci-
dad de biotransformar multitud de fármacos, prácticamente uno de cada dos que sufren pro-
cesos de oxidación. Además, la actividad CYP3A varía notablemente, porque su variabili-
dad constitutiva es grande (del orden de 5 veces) y porque diversos factores pueden influir
en la misma, siendo uno de los más destacados la administración de fármacos, que puede
incrementar el margen de variabilidad interindividual incluso a 400 veces.
Las enzimas CYP varían en su actividad metabólica con respecto a un sustrato dado y
exhiben distintos grados de especificidad, pudiendo existir solapamiento entre sustratos y
competencia entre los mismos. En el patrón de actividad de dichas enzimas pueden influir,
además, diferencias en la constitución genética, factores fisiopatológicos y la exposición a
determinados agentes exógenos incluidos los medicamentos y los alimentos. El cuadro 4.6
recoge las características más relevantes relacionadas con las enzimas CYP incluyendo sus-
tratos representativos y sustancias con capacidad de alterar su actividad (inductores e inhi-
bidores). La versatilidad catalítica del CYP es tan grande que la lista completa de sus posi-
bles sustratos es mucho mayor que la recogida; no obstante, los sustratos, inductores o
inhibidores marcados en rojo se consideran el prototipo en cada categoría. La existencia de
múltiples formas, la diversidad de sustratos y la influencia de otros factores en su actividad

contribuyen a la enorme variabilidad interindividual en las reacciones dependientes de estas
enzimas y como consecuencia en la capacidad de metabolismo.
Los procesos oxidativos de algunos fármacos pueden ser catalizados por enzimas no
microsomiales, por lo general mitocondriales. Es el caso de monoaminoxidasas, alcohol y
aldehído-deshidrogenasas, xantinoxidasas y las implicadas en procesos de deshalogenación.
CUADRO 4.6.
Características relevantes de enzimas CYP implicadas en la biotransformación de fármacos (Fuente:
Flockhart, D.A. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. Acceso [septiembre, 2008]).
Característica Variabilidad
Enzima destacable Sustratos prototipo Inductores Inhibidores Inter-
individual
CYP- Actividad muy Cafeína Tabaco,café Ciprofloxacino 48-65%
1A2 sensible a la Teofilina Alimentos a la Fluvoxamina
inducción Tacrina brasa Furafilina
Clozapina Omeprazol
CYP- Polimorfismo Bupropión Fenobarbital Orfenadrina Hasta
2B6 genético Ciclofosfamida Rifampicina Tiotepa 100 veces
Efavirenz Ticlopidina
Nevirapina
Propofol
Tamoxifeno
CYP- Polimorfismo Dextrometorfano Dexametasona Bupropión 20-200%
2D6 genético Propranolol Rifampicina Fluoxetina
Antiarrítmicos Paroxetina
Antidepresivos Quinidina
Antipsicóticos
Betabloqueantes
Opioides
CYP- Polimorfismo Amodiaquina Rifampicina Gemfibrozilo 30%
2C8 genético Cerivastatina Montelukast
Ibuprofeno Quercetina
Paclitaxel Trimetroprim
Rosiglitazona
CYP- Polimorfismo AINES Rifampicina Amiodarona 30%
2C9 genético Anticoagulantes Fluconazol
Hipoglucemiantes Sulfafenazol
Celecoxib
Diclofenac
Tolbutamida
Warfarina
Fenitoína
Losartan,Irbesartan
[.../...]
CUADRO 4.6. (cont.)
Variabilidad
Característica
Enzima Sustratos prototipo Inductores Inhibidores Inter-
destacable
individual
CYP- Polimorfismo Inhibidores bomba Carbamacepina Inhibidores 30
2C19 genético protones Prednisona bomba protones
Citalopram Rifampicina Fluvoxamina
Clopidrogel Fluoxetina
s-Mefenitoína Omeprazol
fenitoína Ticlopidina
Omeprazol
Diazepam
CYP- Actividad Anestésicos Consumo cró- Ingestión aguda 4-5 veces
2E1 dependiente de Alcohol nico de alco- de alcohol
estatus fisioló- Paracetamol hol Dietilditio-car-
gico: ayuno, Clorzoxazona Isoniacida bamato
obesidad, dia- Disulfiram
betes…
CYP- Variabilidad Midazolam Antiepilépticos Itraconazol, 5-20 veces

3A4 debida a facto- Antihistamínicos Efavirenz ketoconazol
res exógenos Antirretrovirales Nevirapina Macrólidos
Benzodiacepinas Hipérico Antirretrovirales:
Calcio antagonistas Rifampicina – Ritonavir,
Estatinas Troglitazona – indinavir,
Macrólidos – nelfinavir
Inmunosupresores Quinina
Psicofármacos Zumo de pome-
Cisaprida lo
Sildenafil Mifepristona
Testosterona Nefazodona
Verapamilo
CYP- Actividad Midazolam No inducible Itraconazol
3A5 dependiente Saquinavir por rifampici-
del sustrato Tacrolimus na o hipérico
Polimorfismo
genético
Sustratos, inductores e inhibidores marcados en negrita se consideran el prototipo en cada categoría
Las reacciones metabólicas de reducción e hidrólisis son infrecuentes en la biotransfor-

mación de fármacos. Los procesos de reducción se llevan a cabo en la fracción microsómi-
ca hepática, en otros tejidos y por las bacterias intestinales. Las reacciones que se producen
pueden ser nitrorreducción (p. ej., cloranfenicol), azorreducción (colorantes alimentarios) e

incluso reducción de aldehídos o alcoholes (p. ej., hidrato de cloral). Prednisona y cortiso-
na se reducen a sus metabolitos prednisolona e hidrocortisona respectivamente.
Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas ampliamente distribuidas en plas-
ma y tejidos. Según el carácter del enlace hidrolizado pueden ser: esterasas, amidasas, gluco-
sidasas o peptidasas. La riqueza de distribución de algunas de estas enzimas influye en la rup-
tura de los compuestos que poseen tales enlaces sean fármacos (p. ej., procaína, mepivacaína)
o profármacos (p. ej., estolato de eritromicina, valpromida, micofenolato de mofetilo).
4.3.4. Reacciones de conjugación
Varios tipos moléculas pequeñas, presentes en el organismo, son capaces de conjugarse con
fármacos o sus metabolitos. Estas reacciones de conjugación son mediadas por transferasas,
siendo la formación de glucurónidos el proceso de conjugación o la reacción en fase II más
habitual en el metabolismo de fármacos (supone más del 35% de las reacciones de conju-
gación en el hombre).
La glucuronidación implica la reacción entre el ácido uridindifosfato glucurónico (UDP-
GA) y fármacos (o metabolitos) con grupos amino, hidroxilo o carboxilo. Las enzimas de este
proceso (UGT) se encuentran localizadas en la membrana interna del retículo endoplásmico
del hígado y en la membrana nuclear de las células de otros tejidos. El grupo carboxilo del glu-
curónido, que se ioniza a pH fisiológico, aumenta la solubilidad acuosa, confiere polaridad al
sustrato y facilita su excreción renal o biliar. Además esta incorporación altera la estructura del
sustrato y con ello su actividad biológica, de ahí que los glucurónidos sean generalmente hidro-
fílicos e inactivos. Se considera una vía metabólica de alta capacidad y baja afinidad, regulada
por la expresión de las enzimas UGT y la posible modulación de su funcionalidad que fre-
cuentemente no se ve afectada por patologías hepáticas. La capacidad para glucuronizar gran
cantidad de sustancias estructuralmente diferentes se debe, en parte, a la existencia de distintas
formas de estas transferasas, reguladas, como en el caso del CYP, de manera independiente. Tam-
bién existe superposición en la especificidad de los sustratos catalizados por estas enzimas de
modo que una misma UGT puede metabolizar sustratos diferentes y un mismo sustrato puede
ser metabolizado por más de una de una UGT. Al igual que el CYP estas enzimas se clasifican,
de acuerdo a criterios evolutivos y de similitud existiendo dos familias 1 y 2, y 3 subfamilias,
UGT1A, UGT2A y UGT2B, con importancia en el metabolismo de fármacos. La mayoría se
localizan en el hígado, aunque algunas (UGT1A1, UGT1A8 y UGT1A10) se expresan en teji-
dos extrahepáticos, sobre todo en el epitelio gastrointestinal o riñón. Los aspectos metabólicos
más destacados para este tipo de enzimas se recogen en el cuadro 4.7.
Las reacciones de acilación y acetilación consisten en la incorporación de un radical aci-
lo o acetilo a los radicales carboxilo o amino de los fármacos, por influencia de aciltransfe-
rasas y la intervención de derivados de la coenzima A. Las acetiltransfersas se encuentran
en muchos tejidos (hígado, mucosas, pulmón...) y están sometidas a polimorfismo genéti-
co, lo que supone la existencia de dos subpoblaciones distintas con respecto a la capacidad
de acetilación (acetiladores rápidos y lentos). Algunos fármacos que utilizan este tipo de reac-
ción son: isoniazida, procainamida, cafeína o sulfamidas.
La conjugación con radicales sulfato es una vía importante de biotransformación de gru-

pos fenólicos y de grupos hidroxilo alifáticos, llevada a cabo por sulfotransferasas. Estos con-
jugados, como los glucurónidos, en general, presentan un elevado CL renal. Sin embargo, y
a diferencia de la glucuronidación, se trata de una vía de alta afinidad y baja capacidad.
CUADRO 4.7.
Características destacadas del sistema enzimático UGT (Fuente: Kiang, T. K., Ensom, M. H.,
Chang, T. K. Pharmacol Ther 2005,106: 97-132).
Sustrato Sustrato
Enzima Inhibidor
endógeno exógeno
UGT1A1 Bilirrubina Buprenorfina Amitriptilina

Doxorrubicina Atazanavir
Irinotecan Ketoconazol
Nalorfina
Naltrexona
UGT1A3 Estrona Amitriptilina
Clorpromacina
Clozapina
Doxepina
Ibuprofeno
Loxapina
Ketoprofeno
Valproico
UGT1A4 Androstanediol Imipramina
Lamotrigina
Loxapina
Olanzapina
UGT1A7 Ácido micofenólico Probenecid
UGT1A9 Estrona Dapsona Ácido valproico
Furosemida
Ibuprofeno
Labetalol
Naproxeno
Propofol
UGT2B7 4-OH estrona Ácido clofibrico Ácido valproico
Cloranfenicol
Morfina
Oxazepam
Temazepam
UGT2B15 Dihidroxitestosterona Hidroxitamoxifeno Ácido valproico
Las reacciones de metilación consisten en la adición de radicales metilo a moléculas far-

macológicas, mediante la intervención de las metiltransferasas, que se encuentran en muchos
tejidos (hígado, suprarrenales, cerebro, etc.) y de las que existen diversos tipos según sea el
sustrato que acepta el grupo metilo (O, N, S-metiltransferasas). Esta vía metabólica, como
la acetilación, generalmente no aumenta la hidrosolubilidad del compuesto.
Otros compuestos endógenos capaces de formar conjugados son glutatión o glicina.
Los fármacos sujetos a biotransformación hepática normalmente presentan varios meta-
bolitos originados por vías metabólicas paralelas o consecutivas. La figura 4.4 recoge la bio-
transformación de losartan y su metabolito activo (E·3174) ilustrando la posible variedad de
metabolitos formados, así como el uso simultáneo de diferentes reacciones metabólicas.
FIGURA 4.4. Biotransformación de Iosartan

(Fuente: PharmGKB y Stanford University).
4.4. Metabolismo extrahepático
Además del hígado otros tejidos y órganos, especialmente aquellos que representan vías de
acceso de xenobióticos al organismo, como los tractos respiratorio y gastrointestinal o la piel
contienen enzimas capaces de metabolizar fármacos, aunque su papel en la disposición de
los mismos es menos conocido.
Hasta hace relativamente poco el intestino no fue considerado como un órgano relevan-
te desde el punto de vista de la biotransformación de fármacos; sin embargo, la mucosa intes-
tinal es capaz de llevar a cabo reacciones metabólicas tanto en fase I como en fase II. Su
gran capacidad para metabolizar fármacos hace que, para algunos tan significativos como
midazolam, ciclosporina, nifedipina o inmunosupresores, sea la vía metabólica mayoritaria
y una barrera para su captación y transporte hacia la circulación sistémica (Doherty, 2002).
Los procesos de biotransformación a este nivel están mediados por las enzimas asocia-
das a la flora intestinal o por los sistemas enzimáticos localizados en las células epiteliales
de la mucosa intestinal. Dichas enzimas pueden ser oxidasas de función mixta dependien-
tes del CYP, estearasas y sistemas de conjugación que implican procesos de acetilación, sul-
fatación, metilación y glucuronidación. El contenido enzimático es mayor en la mucosa del
intestino delgado, pero se extiende a otros niveles del tracto gastrointestinal, incluyendo las
mucosas bucal y rectal. Para la mayoría de los fármacos, el metabolismo gastrointestinal sólo
es aparente tras la administración oral o rectal y ocurre durante el proceso de absorción trans-
celular, cuando el fármaco entra en contacto con las enzimas.
Las isoenzimas CYP detectadas en la mucosa intestinal son CYP1A1, CYP2C, CYP2D6
y CYP3A4, siendo esta última la más abundante en todo el tracto gastrointestinal y la que desem-
peña un papel preponderante en el metabolismo de fármacos a este nivel. Las actividades
CYP3A4 en intestino e hígado no están correlacionadas y la variabilidad interindividual en el
CL tras la administración oral de sus sustratos es un reflejo de la variación de su actividad enzi-
mática en ambas localizaciones. Ciertas furocumarinas presentes en el zumo de pomelo son
capaces de inactivar específicamente y de modo cuasi irreversible su actividad a nivel intesti-
nal, lo que permite establecer la contribución de cada órgano al proceso de metabolismo. Por
otra parte, y además de su abundancia relativa en el intestino, esta enzima presenta una estra-
tégica localización, en el extremo de las vellosidades y próxima a la p-glicoproteína, lo que
supone que puede actuar de forma coordinada con este transportador de fármacos limitando
la biodisponibilidad oral de sus posibles sustratos. La p-glicoproteína, al transportar cíclica-
mente el fármaco absorbido al lumen intestinal, maximiza su exposición a las enzimas pre-
sentes en el enterocito (figura 4.5). Este hecho aumenta la posibilidad de interacción con la
enzima, reduce el riesgo de saturación y puede compensar su menor cantidad (10-50%) en rela-
ción con el hígado. La actividad de este transportador puede por tanto condicionar la veloci-
dad y magnitud del metabolismo intestinal.
Mientras que la concentración en el intestino de enzimas implicadas en reacciones meta-
bólicas de fase I es relativamente baja, la actividad enzimática de tipo conjugativo es com-
parable a la del hígado, siendo glucuronidación, acetilación y sulfatación las reacciones más
importantes. La sulfatación de terbutalina se produce en mayor medida a este nivel que en
el hígado y la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) es comparable.
El papel de la flora intestinal en el metabolismo extrahepático también se ha estableci-
do para algunos fármacos (estrógenos, digoxina, acenocumarol o sulfasalazina) y las reac-
ciones metabólicas implicadas son generalmente degradativas, reductivas o hidrolíticas. Debe
señalarse que la actividad relativamente alta de las b-glucuronidasas en el intestino puede
contribuir a la duración de efectos de fármacos que sufren secreción biliar en forma de glu-
curónidos. Estos conjugados pueden ser hidrolizados por dichas enzimas y, en consecuen-
cia, producirse la reabsorción y circulación enterohepática del fármaco. También la presen-
FIGURA 4.5. Esquema representativo de la colaboración del CTP3A y de la P-glicoproteína

en el metabolismo de fármacos a nivel intestinal.
cia de esterasas en el intestino, e incluso la flora intestinal, pueden ser importantes para la
bioactivación de ciertos fármacos o profármacos.
La epidermis puede llevar a cabo varias reacciones metabólicas, incluyendo la conjuga-
ción con ácido glucurónico. En la piel se han identificado distintos tipos de enzimas impli-
cadas en el metabolismo de fármacos como oxidasas de función mixta, reductasas, estera-
sas, o glucuronosiltransferasas. Los compuestos esteroideos, testosterona, progesterona e
hidrocortisona, y el antiviral vidarabina sufren metabolismo cutáneo. La principal conse-
cuencia de los procesos metabólicos a este nivel es la disminución tanto de la potencia como
de la duración de efectos de los fármacos afectados administrados tópicamente.
En los últimos tiempos se ha producido un considerable interés por el estudio de proce-
sos metabólicos extrahepáticos, y el pulmón ha sido uno de los órganos más analizados por
varias razones. Ya que los pulmones reciben la totalidad del flujo sanguíneo, aunque su acti-
vidad metabólica sea pequeña, la contribución a la disposición global del fármaco puede ser
importante. Por otra parte, la singular localización anatómica del pulmón supone que su acti-
vidad metabolizadora puede influir en el acceso del fármaco a la circulación arterial y a nivel
de receptores, para fármacos administrados intravenosamente (p. ej., propranolol). Además,
la formación local de determinados metabolitos en el pulmón parece ser un mecanismo de
toxicidad pulmonar asociado a muchas sustancias exógenas.
El túbulo proximal de los glomérulos de la corteza renal muestra una alta expresión de
enzimas tanto CYP como UGT lo que sugiere que la biotransformación en el riñón puede
ser significativa para muchos fármacos y, así, para diflunisal o ácido micofenólico la glu-
curonidación renal es comparable a la producida en el hígado (Fisher, 2001). Otros fárma-
cos para los que se conoce la participación del riñón en su biotransformación son: morfina,
propofol, imipenem, meropenem y zidovudina.
Otros lugares implicados en el metabolismo extrahepático de fármacos son la sangre, la

placenta, e incluso el cerebro.
4.5. Metabolismo presistémico
Se denomina efecto de primer paso a la pérdida de fármaco antes de su acceso a la circula-

ción sistémica y debido a la primera exposición al sistema responsable de su biotransfor-
mación. Dicho proceso se denomina habitualmente metabolismo presistémico ya que, gene-
ralmente, la pérdida se asocia a procesos metabólicos. Esta biotransformación previa al acceso
del fármaco a la circulación sistémica representa una de las causas fundamentales de bio-
disponibilidad incompleta.
4.5.1. Concepto y tipos
Puesto que la vía de administración condiciona el trayecto seguido por el fármaco en el orga-
nismo (figura 4.6) y considerando que es posible la biotransformación del mismo en distintos
lugares (hígado, tracto gastrointestinal, pulmones o piel) existen distintas posibilidades de meta-
bolismo presistémico. Así, un fármaco puede sufrir uno o varios efectos de primer paso o bien
acceder inalterado a la circulación sistémica en función de la vía de administración utilizada.
El acceso del fármaco a la circulación general tras su administración intravenosa supo-
ne un paso previo por los pulmones y, en consecuencia, la posibilidad de un efecto de pri-
mer paso pulmonar, que también es previsible en el caso de fármacos inhalados. Tras la admi-
nistración oral, los fármacos deben pasar secuencialmente a través del tracto gastrointestinal,
penetrar en el enterocito y después, a través del hígado, acceder a la circulación sistémica.
Esta secuencia es un requisito anatómico, ya que la sangre que perfunde el tracto gastroin-
testinal, con excepción de la cavidad bucal y del recto inferior, drena en el hígado vía vena
porta (figura 4.7). En consecuencia, y puesto que tanto el tracto gastrointestinal como el híga-
do son los sistemas más relevantes de biotransformación de fármacos, la vía oral determina
la posibilidad de existencia (independiente o secuencial) tanto de un efecto de primer paso
intestinal como hepático. Por ello el metabolismo presistémico tiene especial relevancia para
esta vía y supone riesgo de interacciones debidas no sólo a la administración de otros medi-
camentos sino también de alimentos o bebidas.
El acceso de un fármaco a la circulación general tras su administración rectal varía depen-
diendo del lugar, en el interior del recto, en el que se produzca la absorción. Si ésta se pro-
duce en su nivel inferior, el fármaco accede a las venas hemorroidales inferior y media, y de
allí a la vena cava, en cuyo caso no existe efecto de primer paso hepático. De forma similar,
el fármaco absorbido a través del sistema linfático de la mucosa intestinal accede directa-
mente a la vena cava y evita el metabolismo presistémico hepático (Thummel, 1997).
La administración tópica no evita el efecto de primer paso, debido a la posibilidad de meta-
bolismo a nivel de la piel, de la sangre o del endotelio vascular, aunque la intensidad del mis-
mo es notablemente inferior que por otras vías. Con respecto a las vías subcutánea e intra-
muscular, las posibilidades respecto al efecto de primer paso son similares a las descritas para
la vía intravenosa; algunos fármacos tienden reducir su biodisponibilidad en magnitud en
FIGURA 4.6. Representación esquemática del acceso de fármacos a distintos lugares

del organismo en función de la vía de administración.
FIGURA 4.7. Metabolismo presistémico intestinal y hepático tras la administración de un medicamento

por vía oral (Pl= pared intestinal) (Fuente: Nature Publishing Group).
contacto con las enzimas y otros componentes intersticiales y tisulares en el depósito paren-
teral, al margen de su posible precipitación, que puede disminuir su valor en velocidad. Final-
mente, otras vías de administración tienen, desde el punto de vista teórico, considerable impor-
tancia en relación con el efecto de primer paso. Así, la administración intraarterial de fármacos
permite excluir en su totalidad dicho efecto, o la administración hepatoportal permite des-
lindar la naturaleza hepática o intestinal del efecto de primer paso.
La magnitud del metabolismo presistémico puede estimarse por comparación de los valo-
res de AUC, normalizados con las dosis, obtenidos tras la administración intravenosa y oral
de fármaco y metabolito y asumiendo absorción completa (cuadro 4.8).
CUADRO 4.8
Distinción entre absorción incompleta y efecto de primer paso
Absorción completa y no efecto de primer paso

Rfármaco ≈ 1 Rmetabolito ≈ 1
Absorción completa y efecto de primer paso

Rfármaco < 1 Rmetabolito ≈ 1
Absorción incompleta y no efecto de primer paso

Rfármaco = Rmetabolito < 1
Absorción incompleta y efecto de primer paso

Rfármaco < Rmetabolito < 1
Rfármaco = AUCoral x D iv / AUC iv x D oral; Rmetabolito = AUCmetabolito

oral
x D iv / AUCmetabolito
iv
x D oral
4.5.2. Significación clínica del efecto de primer paso
Las enzimas localizadas en el hígado y en el tracto gastrointestinal constituyen una barrera

enzimática difícil de sortear para los medicamentos administrados por vía oral. Por ello, son
numerosos los fármacos que experimentan un significativo efecto de primer paso por esta
vía presentando una limitada biodisponibilidad. En este proceso las reacciones mediadas por
enzimas CYP, especialmente CYP 3A son las más frecuentes, aunque pueden intervenir otros
mecanismos: conjugación, reducción… (cuadro 4.9). Para algunos fármacos, como ciclos-
porina, midazolam o verapamilo, la contribución intestinal y hepática al metabolismo pre-
sistémico han podido ser cuantificadas, mostrando valores similares (cuadro 4.10).
La posibilidad de saturación de las enzimas implicadas en procesos de biotransforma-
ción es mayor durante el proceso de primer paso, puesto que las concentraciones del fárma-
co son lógicamente superiores. En este caso F puede ser dosis-dependiente y la representa-
ción de los valores de AUC en función de las dosis muestra una relación lineal cuando la
administración es intravenosa y no lineal para la vía oral. Algunos fármacos con este tipo de
comportamiento son: salicilamida, imipramina, hidralacina, nicardipina paroxetina, propra-

nolol, propafenona y verapamilo. Para los 4 últimos la vía saturable es catalizada por la CYP
2D6 y el polimorfismo genético en esta enzima supone que sólo en los eficientes metaboli-
zadores se manifestará el fenómeno de dosis dependencia.
CUADRO 4.9
Fármacos con significativo metabolismo presistémico y enzimas implicadas (Fuente: G. R. Wilkinson.
Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med 2005; 352; 21).
F
Fármaco Enzimas implicadas
Media ± DE
Amiodarona CYP 3A 46 ± 22
Amitriptilina CYY 2D6,CYP 3A 48 ± 11
Aspirina Estearasas 68 ± 3
Astemizol CYP 3A < 10
Bromocriptina CYP 3A 3–6
≈ 65
Buspirona CYP 3A < 10
Captoprilo S-metiltransferasa
Ciclosporina CYP 2C9, CYP 3A 28 ± 18
Codeína UGT2B7 50 ± 7
Diclofena c CYP 2C9 54 ± 2
Diltiazem CYP 3A 44 ± 10
Eritromicina CYP 3A 35 ± 25
Espironolactona Tioesterasa 25 ± 9
Felodipino CYP 3A 15 ± 8
Imipramina CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 3A 42 ± 3
Lidocaína CYP 3A 35 ± 11
Labetalol Glucoronosiltransferasa 18 ± 5
Losartan CYP 2C9, CYP 3A 39 ± 15
Lovastatina CYP 3A <5
Mercaptopurina Tiopurinametiltransferasa 12 ± 7
Metoprolol CYP 2D6 38 ± 14
Midazolam CYP 3A 44 ±17
≈2
Morfina UGT2B7 24 ± 12
Naloxona UGT2B7
Nefazodona CYP 2C9, CYP 3A 15 – 23
Nicardipino CYP 3A 18 ± 11
Nifedipino CYP 3A 50 ± 13
Nimodipino CYP 3A 10 ± 4
Omeprazol CYP 2C19, CYP 3A 53 ± 29
Propafenona CYP 2D6 5 – 50
Propranolol CYP 2D6, CYP 1A2 26 ± 10
Saquinavir CYP 3A 4 – 13
Sumatriptán MAO-A 14 ± 5
[.../...]
CUADRO 4.9 (cont.)
F
Fármaco Enzimas implicadas
Media ± DE
Tacrina CYP 1A2 17 ± 3

Tacrolimus CYP 3A 25 ± 10
Terbutalina Sulfotransferasa 14 ± 2
Triazolam CYP 3A 44
Venlafaxina CYP 2D6, CYP 3A 10 – 45
Verapamilo CYP 3A 22 ± 8
CUADRO 4.10.
Contribución intestinal y hepática al metabolismo presistémico de algunos fármacos
Porcentaje de Porcentaje de
Fármaco F media (%)
extracción intestinal extracción hepática
Ciclosporina 27 59 24
Midazolam 30 43 ± 24 44 ± 14
Verapamilo 16 58 62
Un fármaco con un elevado efecto de primer paso tiende a mostrar mayor variabilidad
interindividual en la biodisponibilidad oral. Esta variabilidad es, a menudo, uno de los prin-
cipales problemas que plantea el uso clínico de estos fármacos ya que supone, al menos en
teoría, mayor diferencia en las concentraciones alcanzadas y presumiblemente en la efica-
cia terapéutica. Se ha observado para alprenolol que la diferencia en las concentraciones
medias alcanzadas en el equilibrio tras la administración de la misma dosis en voluntarios
sanos es de 14 veces para la vía oral frente a 4 para la intravenosa. La variabilidad inter e
incluso intraindividual en el efecto de primer paso es debida a los numerosos factores que
inciden y modifican el metabolismo de los fármacos.
La principal implicación clínica derivada de la existencia de un importante efecto de pri-
mer paso por vía oral (superior al 50%) es la necesidad de administrar dosis mucho más altas
por esta vía, respecto a la intravenosa, si se desean alcanzar concentraciones equivalentes.
Así, 30 mg de pentazocina por vía intravenosa determinan concentraciones superiores a las
obtenidas tras la administración de 100 mg por vía oral. Para algunos fármacos, como lido-
caína, naloxona, nitroglicerina o dihidroergotamina, la magnitud del efecto de primer paso
es tan importante que impide su empleo por vía oral y ha promovido el desarrollo de nue-
vas formulaciones o la administración por vías alternativas (p. ej., parches de nitroglicerina,
administración sublingual de ergotamina o inyección intramuscular o subcutánea de otros
fármacos). En este sentido debe señalarse que la administración tópica, sublingual o por inha-
lación evita el efecto de primer paso de naturaleza intestinal y hepática pero no otros posi-
bles efectos a nivel cutáneo o pulmonar.
Además de su repercusión posológica, el metabolismo presistémico supone diferen-
cias en el perfil de la curva concentraciones-tiempo de metabolitos dependientes de la vía
de administración. Así, para nortriptilina, las concentraciones iniciales de su metabolito
(10-OH-nortriptilina) son más altas por vía oral que intramuscular, a diferencia de lo que
ocurre para las concentraciones del fármaco. Esto es debido a que el metabolismo presis-
témico da lugar a una formación rápida y significativa de este metabolito que, en conse-
cuencia, accede antes a la circulación general. No obstante, aunque el perfil de la curva
de un metabolito puede ser diferente en función de la vía, la fracción de dosis convertida
al metabolito no debe ser muy distinta siempre que la absorción sea completa, el metabo-
lismo sea la única vía de eliminación y se trate de una cinética lineal. En estas condicio-
nes, una fracción dada de la dosis se encuentra disponible para ser metabolizada por el
órgano implicado cualquiera que sea la vía de administración. Para fármacos sujetos a efec-
to de primer paso, las variaciones en la relación de concentraciones fármaco/metabolito
en función de la vía pueden dar lugar a diferencias en la respuesta si los metabolitos con-
tribuyen a los efectos farmacológicos. Así, la mayor respuesta electrocardiográfica obser-
vada con quinidina tras la administración oral ha sido atribuida a la rápida formación, por
efecto de primer paso, de metabolitos activos.
4.6. Factores que afectan al metabolismo
La biotransformación es el proceso cinético más sensible a la acción modificadora de fac-

tores muy diversos (figura 4.8), los cuales pueden agruparse en: endógenos (genéticos y fisio-
patológicos) y exógenos (ambientales o externos). Por ello la variabilidad inter e intraindi-
vidual a nivel del metabolismo de fármacos es muy acusada y determina en gran medida las
variaciones observadas en la respuesta clínica a los mismos. Es importante señalar que las
alteraciones funcionales en la capacidad de biotransformación son, en la mayoría de los casos,
específicas de las isoenzimas participantes.
4.6.1. Factores genéticos
La herencia genética determina las características de cada individuo y entre ellas su capaci-
dad para metabolizar los fármacos. Hoy día, se sabe que algunos genes que codifican enzi-
mas que participan en la biotransformación de los fármacos muestran polimorfismo gené-
tico; término que en esencia alude a una variación en la estructura de un gen. No obstante,
el polimorfismo genético se define como una característica monogénica (ligada a un único
gen) que existe en una población en al menos dos fenotipos o genotipos, ninguno de los cua-
les presenta una frecuencia inferior al 1-2% de la población. Por tanto, son variaciones o dife-
rencias en la secuencia de ADN entre individuos, en un locus o posición determinada, que
no son raras y con una frecuencia suficientemente alta como para descartar que sean muta-
FIGURA 4.8. Factores determinantes de la variabilidad en el proceso

de biotransformación de fármacos.
ciones recientes. Estos polimorfismos, que normalmente suponen sólo variaciones en un úni-
co nucleótido, pueden alterar la funcionalidad de la proteína codificada por el gen afectado
y determinar variaciones significativas: desde cambios en su actividad (enzima inactiva, con
actividad disminuida o incrementada) a la ausencia de la enzima En este último caso los indi-
viduos afectados pueden tener una menor capacidad para metabolizar los fármacos o sus-
tratos cuya biotransformación depende de la enzima (Klein, 2001). La figura 4.9 muestra
esquemáticamente la base molecular del polimorfismo genético para una enzima implicada
en la biotransformación de un fármaco.
El cuadro 4.11 muestra los polimorfismos genéticos más significativos a nivel del
metabolismo, incluyendo la enzima implicada, la frecuencia del polimorfismo, el fármaco
o fármacos afectados y el efecto asociado en cada caso, tanto para enzimas que partici-
pan en reacciones metabólicas en fase I como para las que intervienen en reacciones en
fase II. Es evidente que existen polimorfismos muy específicos o concretos que afectan
selectivamente a pocos fármacos y a potencialmente pocos individuos; otros sin embar-
go tienen una mayor repercusión, tanto respecto al fármaco (por ejemplo, la enzima CYP-
2D6) como a la población (prácticamente, la mitad de la población caucasiana tiene el
fenotipo de acetilador lento).
FIGURA 4.9. Base molecular del polimorfismo genético para enzimas implicadas
en la biotransformación de fármacos.
CUADRO 4.11
Polimorfismos genéticos en enzimas que intervienen en la biotransformación de fármacos
Enzima Frecuencia Fármacos Efectos asociados
CYP2C9 14-28% (heterocigotos) Warfarina Hemorragia

0,2-1% (homocigotos) Tolbutamida-Glipizida Hipoglucemia
Fenitoína Toxicidad
Losartán Menor efecto
hipotensor
CYP2D6 5-10% (deficientes Antiarrítmicos Proarritmogénico
metabolizadores) Efectos tóxicos y otros
1-10% (metabolizadores Antidepresivos Toxicidad o ineficacia.
ultrarrápidos) Interacciones
Antipsicóticos Discinesia tardía
Opiáceos (codeína) Ineficacia analgésica
Antagonistas-β Aumento del bloqueo-β
Tamoxifeno Menor eficacia

[.../...]
CUADRO 4.11 (cont.)
Enzima Frecuencia Fármacos Efectos asociados
CYP2C19 3-6% (caucasianos) Omeprazol Mayor eficacia asociada

8-23% (asiáticos) Claritromicina
Diacepam Sedación prolongada
CYP2B6 4-32% Ciclofosfamida
Efavirenz Dosis inferiores
CYP 3A5 10 % (caucasianos) Tacrolimus Dosis superiores en los
expresores de la enzima
Pseudocolinesterasa 1-5% Succinilcolina Apnea prolongada,
parálisis
N-acetiltransferasa 40-70% (caucasianos) Sulfonamidas Hipersensibilidad
10-20% (asiáticos) Hidralazina Lupus eritematoso
Isoniacida Neurotoxicidad
Amonafide Mielotoxicidad
(acetiladores rápidos)
Procainamida Toxicidad
(acetiladores rápidos)
Dihidropirimidina 0-1% Fluorouracilo Neuro y mielotoxicidad
dehidrogenasa
Tiopurina- 0-3% Mercaptopurina Mielotoxicidad
metiltransferasa Azatioprina, tioguanina Mayor eficacia
UGT1A1 10-15% Irinotecan Diarrea, mielosupresión
El polimorfismo genético a nivel de metabolismo más conocido, mejor caracterizado y

de mayor repercusión clínica es el que afecta a la enzima CYP-2D6 que interviene en el meta-
culares, que en los deficientes metabolizadores pueden ver aumentados Cmax o AUC inclu-
bolismo de más de 50 fármacos, incluyendo numerosos psicofármacos y agentes cardiovas-
so hasta 15 veces. Para esta enzima la actividad está condicionada en gran medida por factores
genéticos, los cuales explican hasta el 79% de su variabilidad interindividual.
La distribución de la capacidad funcional de CYP-2D6 muestra 4 posibles fenotipos: apro-
ximadamente el 7% de individuos caucasianos son deficientes metabolizadores, individuos
homocigotos sin genes funcionales, en torno al 38% son eficientes metabolizadores hetero-
cigotos con al menos un alelo funcional y un 55% son eficientes metabolizadores homoci-
gotos. Existen además individuos con duplicación o amplificación de genes (copias extra) que
confiere el fenotipo de metabolizador ultrarrápido, ya que cada copia funcional incrementa
significativamente la velocidad de biotransformación de los sustratos del CYP-2D6. La fre-
cuencia de estos últimos varía con la población estudiada: 1-2% en escandinavos, 7-10% en
españoles y 21-29% en poblaciones del norte de África. Esta heterogeneidad étnica, deno-
minada en ocasiones “gen geográfico”, es habitual en casi todos los polimorfismos genéti-
cos conocidos y supone que el origen étnico del individuo es un factor con influencia en el
metabolismo y en el perfil farmacocinético (cuadro 4.12). El número de genes funcionales
CYP-2D6 es crítico y determinante de la disposición de fármacos con metabolismo mayori-

tariamente dependiente de esta enzima (figura 4.10) y el efecto tiene particular relevancia para
los extremos de la población: metabolizadores deficientes y ultrarrápidos. Los primeros tie-
nen riesgo de ineficacia, con dosis habituales, por las bajas concentraciones alcanzadas, mien-
tras que los deficientes metabolizadores e incluso un porcentaje pequeño de eficientes meta-
bolizadores heterocigotos presentan riesgo de toxicidad tras la administración de pautas de
dosificación estándar. Así, las necesidades de dosificación de nortriptilina varían significati-
vamente en función del fenotipo, de 20-30 mg/día en deficientes metabolizadores a casi 20
veces más en metabolizadores ultrarrápidos.
CUADRO 4.12
Variantes alélicas del CYP-2D6 en función de la raza (Fuente: M. Ingelman-Slundberg. 2005. Genetic
polymorphisms of cytochrome P450 2D6: clinical consequences, evolutionary aspects and functional
diversity. Pharmacogenom J., 5: 6-13).
Frecuencia del alelo (%)

Variante
Consecuencia
alélica Caucasianos Asiáticos Africanos Etíopes y árabes
CYP-2D6*2xn Duplicación genes 1-5 0-2 2 10-16

Actividad aumentada
CYP-2D6*4 Enzima inactiva 12-21 1 2 1-4
CYP-2D6*5 No enzima 2-7 6 4 1-3
CYP-2D6*10 Enzima inestable 1-2 51 6 3-9
CYP-2D6*17 Alterada afinidad 0 0 20-35 3-9
por los sustratos
Otras enzimas no pertenecientes al CYP implicadas en el metabolismo muestran poli-

morfismos genéticos, cuya trascendencia clínica depende tanto de la frecuencia de los mis-
mos en la población como de los fármacos sustrato. En ese sentido, los que afectan a citos-
táticos tienen especial relevancia y se recomienda el genotipado predictivo de los pacientes
con el fin de identificar a priori aquellos con riesgo de toxicidad severa.
Las consecuencias derivadas del polimorfismo genético en terapéutica son diversas,
con un doble componente farmacocinético y clínico. Desde el punto de vista farmacoci-
nético es fundamental considerar la contribución de la vía metabólica afectada a la eli-
minación global del fármaco y la formación, por dicha vía, de metabolitos activos o tóxi-
cos. Si la eliminación se produce mayoritariamente por biotransformación mediada por
una única enzima, las consecuencias derivadas del polimorfismo genético en dicha enzi-
ma pueden tener especial relevancia clínica. En los deficientes metabolizadores, el des-
censo en el CL y en el efecto de primer paso determinará concentraciones más altas y
mayor acumulación del fármaco, con el consiguiente riesgo de efectos farmacológicos o
tóxicos aumentados. Sin embargo, en esos mismos individuos es previsible un riesgo de
fracaso terapéutico si el polimorfismo afecta a una vía necesaria para originar la sustan-
cia farmacológicamente activa (p. ej., codeína o tamoxifeno). Los individuos con eficiente
FIGURA 4.10. Perfil cinético de nortriptilina y su metabolito en función del número de genes funcionales
CYP2D6 (Fuente: P. Dalen, Clin Pharm Ther. 1998; 63: 44).
capacidad metabólica presentan a priori mayor riesgo de ineficacia con pautas de dosi-
ficación estándar así como un mayor riesgo de interacciones pero en determinadas cir-
cunstancias (como en el caso de tratamiento con inhibidores específicos) pueden com-
portarse como deficientes metabolizadores. En ocasiones, las consecuencias son difíciles
de prever debido a la existencia de vías metabólicas alternativas y a la contribución tan-
to del fármaco como de los metabolitos a los efectos observados (p. ej., antidepresivos).
Debe notarse que, como consecuencia del polimorfismo, pueden adquirir mayor impor-
tancia otras vías asociadas a la formación de metabolitos tóxicos (p. ej., fenacetina) o a
un mayor riesgo de interacciones (p. ej., CYP3A).
Respecto a la relevancia clínica, los factores destacables son el índice terapéutico, la
variabilidad farmacocinética-farmacodinámica intrínseca y la mayor o menor facilidad clí-
nica para individualizar las dosis y controlar la terapia del fármaco afectado. En definiti-
va, aunque las consecuencias potenciales del polimorfismo genético en el metabolismo
pueden ser diversas (cuadro 4.13) y dependientes del fármaco, las evidencias disponibles
indican un notable efecto en el perfil de eficacia/seguridad y en las necesidades de dosi-
ficación de diversos fármacos. Se ha señalado que un 60% de los fármacos implicados en
reacciones adversas son metabolizados por al menos una enzima que presenta polimor-
fismo genético.
CUADRO 4.13
Consecuencias potenciales del polimorfismo genético
en el metabolismo de fármacos
Efectos farmacológicos aumentados o disminuidos

Ineficacia/Toxicidad de profármacos
Reacciones adversas
Toxicidad
Modificación en las dosis efectivas
Importancia de vías alternativas
Exacerbación de interacciones
4.6.2. Factores fisiológicos o endógenos
La capacidad de biotransformación de fármacos está condicionada por la dotación genética

del individuo, no obstante, ciertas características del mismo pueden determinar una variabi-
lidad adicional. Así, la edad es uno de los factores que más influyen en el metabolismo de fár-
macos, siendo sus manifestaciones más evidentes en las edades extremas de la vida. En gene-
ral, la mayor parte de los sistemas enzimáticos responsables de la biotransformación de
fármacos están presentes en el nacimiento aunque su capacidad se encuentra disminuida con
respecto a los adultos, aumentando a lo largo de la infancia. No obstante, este incremento en
la capacidad metabólica sigue un curso irregular no sólo con respecto al tipo de reacción meta-
bólica sino también con respecto a los sustratos o fármacos que utilizan una vía determina-
da, lo que dificulta las generalizaciones. Cada enzima puede tener un perfil madurativo úni-
co, aunque en el primer año de vida la mayoría de las enzimas hepáticas alcanzan la madurez,
superando, incluso, la capacidad de biotransformación de un adulto, posiblemente debido al
mayor tamaño relativo del hígado. En los ancianos la capacidad metabólica está generalmente
reducida, debido en parte a la disminución de la masa y flujo hepáticos. No obstante, igual
que en niños, se observa un patrón irregular, tanto con respecto a los tipos de reacciones (dis-
minuidas especialmente las de tipo oxidativo) como a los fármacos. En definitiva, la evolu-
ción de la capacidad de biotrasformación en función de la edad se describe tradicionalmente
de acuerdo al siguiente patrón: capacidad limitada en neonatos, incremento en el primer año
de vida, mayor capacidad que adultos durante la infancia, descenso durante la pubertad has-
ta lograr el patrón tipo del adulto y finalmente otra disminución asociada al proceso de enve-
jecimiento. Aunque se desconocen los factores determinantes de estas modificaciones, dado
que la actividad metabólica parece asociarse con el crecimiento somático, es probable que
sean factores neuroendocrinos los que regulen la formación y la actividad de ciertas enzimas.
A pesar de que, en general, las diferencias no llegan a ser clínicamente relevantes, cada
vez son más numerosos los estudios que encuentran diferencias en el metabolismo de fárma-
cos dependientes del sexo, que no son explicadas solamente por las diferencias hormonales
entre hombres y mujeres. Así, mientras determinados fármacos metabolizados muestran un
menor CL en las mujeres (p. ej., propranolol, oxazepam), otros son eliminados más rápida-
mente (p. ej., paracetamol) y para un tercer grupo no parecen existir diferencias entre sexos.
La influencia sobre el metabolismo del ciclo menstrual y del embarazo también ha sido ana-
lizada pero los resultados obtenidos en los diversos estudios son poco concluyentes.
El efecto de la obesidad sobre CLH es variable y dependiente del fármaco. Así, para los
metabolizados por reacciones de conjugación, el CL parece aumentar y, sin embargo, la acti-
vidad de la enzima CYP3A4 parece ser menor en obesos.
Entre los factores endógenos que afectan al metabolismo, los procesos patológicos que
afectan al hígado son especialmente importantes dado su papel fundamental en la biotrans-
formación de fármacos. Las enfermedades hepáticas varían significativamente en su pato-
fisiología y, por tanto, en cómo afectan al metabolismo de fármacos, dependiendo el efecto
de la severidad del proceso. Los procesos hepáticos de tipo crónico, como cirrosis o hepati-
tis, dan lugar a una reducción en la masa hepatocelular y en el funcionalismo hepático acom-
pañadas de un descenso en el flujo sanguíneo, afectando más a la capacidad de biotransfor-
mación de fármacos que otros procesos (p. ej., hepatitis agudas). La disminución en el
contenido y actividad de las enzimas hepáticas como consecuencia de la insuficiencia hepá-
tica no es uniforme para las distintas enzimas (las enzimas CYP1A, 2C y 3A se ven afecta-
das en mayor medida que otras, como CYP2D6 o 2C19), siendo los procesos metabólicos
oxidativos más afectados que los de conjugación. No obstante, la menor capacidad de bio-
transformación de fármacos en pacientes con insuficiencia hepática no es generalizable, ya
que no sólo depende del tipo y gravedad del proceso sino también de las características de
los propios fármacos y sobre todo del tipo de CLH. Los fármacos cuya capacidad de meta-
bolización puede verse especialmente disminuida son aquellos con alta extracción hepática
y sujetos a un acusado efecto de primer paso, ya que en este caso su aclaramiento y biodis-
ponibilidad son dependientes del flujo hepático y una disminución del mismo supone un efec-
to sinérgico sobre la concentración media o el AUC.
Otros procesos patológicos (p. ej., enfermedad celíaca o insuficiencia renal) pueden afec-
tar asimismo al metabolismo extrahepático de fármacos (p. ej., intestinal o renal). En muchos
casos el anómalo comportamiento cinético observado en ciertos pacientes (sida, fibrosis quís-
tica, hipoxia...) se ha atribuido a diferencias en la capacidad de biotransformación. También
existen evidencias de alteración en aquellas situaciones en las que los mecanismos de defen-
sa del organismo se encuentran operativos (infecciones, inflamación, cáncer, trauma…), en
cuyo caso se produce una regulación por disminución (down-regulation) del CYP a nivel de
la trascripción genética, con los consiguientes descensos de mRNA, proteína y actividad enzi-
mática. Este descenso en la capacidad metabólica puede traducirse en alteraciones en la res-
puesta, incluyendo un mayor riesgo de toxicidad. Un buen ejemplo es tacrolimus, cuyas dosis
deben reducirse en pacientes con hepatitis C; de igual modo en pacientes con cáncer avan-
zado la actividad CYP3A estaría disminuida.
4.6.3. Factores ambientales o externos
En el curso de la evolución, el hombre y otras especies de mamíferos han ido desarrollando

la capacidad de metabolizar gran cantidad de sustancias químicas, de modo que la exposi-
ción crónica a determinados factores ambientales o a fármacos pueden influir en la activi-
dad de las diferentes enzimas que intervienen en la biotransformación de sustancias exóge-
nas. Ejemplos significativos de factores externos con influencia sobre el metabolismo de fár-
macos son el consumo de tabaco, café o alcohol, la exposición a determinadas plantas medi-
cinales o alimentos, el tipo de dieta y, sobre todo, la administración de determinados medi-
camentos. Con independencia del factor, las consecuencias sobre el metabolismo pueden ser
dos: estimulación (inducción) o inhibición de la capacidad metabólica.
4.6.4. Inducción del metabolismo
Se denomina inducción enzimática al incremento en la capacidad de biotransformación como

consecuencia de una estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos
o del flujo hepático, aunque son pocas las evidencias de este último incremento en el ser huma-
no. El concepto clásico de inducción supone la síntesis de novo de enzimas como resultado
de la trascripción incrementada del gen respectivo, aunque también es posible un aumento
en la concentración de enzima como consecuencia de un descenso en su velocidad de degra-
dación. Sin embargo, en farmacocinética el término ha sido usado de forma genérica para
describir un aumento en la cantidad/actividad de una o varias enzimas como resultado de la
exposición a una sustancia inductora con independencia del mecanismo. La idea fundamental
es que la inducción supone un incremento en la cantidad de enzima existente pero no una
enzima cualitativamente diferente, lo que significa sólo un cambio en el valor de VM. En con-
secuencia, se produce un incremento en el CL intrínseco, directamente proporcional al aumen-
to de la actividad enzimática causado por la inducción. Por esa razón, el descenso en el AUC
de un sustrato prototipo para una determinada enzima se ha usado como una medida indi-
recta in vivo de este tipo de procesos (Hollemberg, 2002).
Son muchos los posibles inductores: fármacos, alimentos, plantas medicinales e inclu-
so determinados hábitos, como el ejercicio físico intenso o el consumo de alcohol o tabaco,
pero la inducción es selectiva de modo que diferentes isoenzimas se ven afectadas por induc-
tores específicos y, a su vez, una reacción puede ser inducida por más de un inductor. En los
últimos años ha aumentado el conocimiento sobre los mecanismos de inducción, al menos
con respecto al CYP, en cuyo caso, en general, se produce la activación de proteínas especí-
ficas intracelulares que se comportan como receptores nucleares (figura 4.11).
En el cuadro 4.14 se detallan los principales mecanismos de la inducción de enzimas
que participan en la biotransformación de fármacos. Para la isoenzima CYP2D6 no se cono-
cen inductores.
La inducción del metabolismo presenta algunas características destacadas:
– El tiempo requerido tanto para que se manifiesten los efectos inductores como para
que desaparezcan está condicionado por la semivida del agente inductor así como por
la velocidad de degradación de la enzima inducida.
– El inductor no interacciona directamente con la enzima, en ocasiones es además sus-
trato de la misma.
– La magnitud del efecto inductivo presenta una notable variabilidad interindividual aun-
que parece existir un límite, de modo que los niveles enzimáticos tras la inducción
máxima son cuantitativamente similares.
FIGURA 4.11. Representación esquemática del mecanismo de inducción enzimática.
CUADRO 4.14
Mecanismos de inducción de enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos
Enzimas/Proteínas
Mecanismo Inductores prototipo Características
afectadas
Activación CYP1A, UGT Hidrocarburos aromáticos Efecto dosis-
Receptor Ah policíclicos, café y tabaco dependiente
Omeprazol
Activación CYP2B6, CYP2C, Antiepilépticos (fenobarbital) Efecto acusado
Receptor CAR CYP3A, UGT Ciclofosfamida si alto efecto de
primer paso
Activación CYP3A, CYP2C, Rifampicina Efecto acusado
Receptor PXR UGT, P-glicoproteína Hipérico a nivel intestinal
Activación CYP3A5 Tacrolimus
Receptor GR
Estabilización CYP 2E Alcohol Poco relevante
de la enzima isoniazida para fármacos
Una estrategia para predecir, a partir de datos in vivo, interacciones debidas a inducción
del CYP3A4 (Ohno, 2008) muestra que la susceptibilidad de los fármacos sustratos a este
tipo de interacciones puede ser estimada cuantitativamente considerando la contribución de
la enzima al CL total y la potencia de los posibles inductores. Este último dato expresado
como incremento en el CL de los sustratos sería. 7,7; 4,7; 3,0; 1,4 y 1,2 para rifampicina,
fenitoína, carbamacepina, efavirenz e hipérico, respectivamente. En presencia de los tres pri-
meros inductores, la mayoría de sustratos verán disminuido el valor de AUC a menos de la
mitad.
Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son diversas, siendo la manifes-
tación clínica más probable la pérdida de eficacia del fármaco cuyo metabolismo es induci-
do, así como el riesgo de toxicidad subsiguiente a la suspensión o retirada del inductor. Ya
que la inducción enzimática expone al paciente a mayores cantidades de metabolitos, el per-
fil farmacológico del fármaco inducido puede modificarse notablemente en el caso de que
sus metabolitos sean activos o tóxicos. El desarrollo de tolerancia a algunos fármacos se jus-
tifica por este tipo de proceso.
4.6.5. Inhibición del metabolismo
En términos generales, la inhibición del metabolismo puede significar un descenso agudo

en la biotransformación de un sustrato, causado por otra sustancia, o un descenso en la can-
tidad de enzimas, provocado por distintos factores.
Las enzimas implicadas en la biotransformación de fármacos pueden ser inhibidas por
diversas sustancias, incluidos otros fármacos, existiendo tres posibles mecanismos de inhi-
bición: reversible, cuasi-irreversible e irreversible.
La inhibición reversible se debe a la competencia entre inhibidor y sustrato por el sitio
activo de la enzima. Se caracteriza por que el efecto es transitorio y reversible (la actividad
de la enzima inhibida se restablece en ausencia del inhibidor) y dependiente de la dosis o
concentración del inhibidor. Es el mecanismo más habitual de inhibición y, a su vez, pueden
existir tres tipos: competitiva, no competitiva y acompetitiva (figura 4.12):
– Inhibición competitiva. El inhibidor impide la unión del sustrato al sitio activo de la

enzima. Generalmente, se debe a que el inhibidor comparte cierta similitud estruc-
tural con el sustrato e incluso el inhibidor puede ser sustrato de la enzima inhibida.
Este tipo de inhibición es la más común cuando dos sustratos de una misma enzima
están presentes.
– Inhibición no competitiva. El inhibidor no se une al sitio activo de la enzima sino que
forma un complejo con la misma impidiendo que pueda unirse el sustrato.
– Inhibición acompetitiva. El inhibidor, en lugar de unirse a la enzima libre, se une al
complejo enzima-sustrato y el nuevo complejo enzima-sustrato-inhibidor es inactivo.
La inhibición cuasi irreversible supone la formación de metabolitos reactivos capaces de

formar un complejo con la enzima, tan estable que ésta es funcionalmente inactiva y sólo la
síntesis de nuevas enzimas permite restaurar la actividad enzimática basal. Si el metabolito
FIGURA 4.12. Representación esquemática de los mecanismos de inhibición enzimática reversible.
reactivo inactiva irreversiblemente la enzima (alteración del grupo hemo o de la estructura

proteica del CYP), la inhibición se considera irreversible y los inhibidores que así actúan se
denominan “inhibidores suicidas”. En la inhibición irreversible el efecto persiste tras la reti-
rada del inhibidor porque para recuperar la actividad enzimática se requiere la síntesis de nue-
vas enzimas. El efecto inhibidor es, en este caso, no sólo dosis-dependiente sino también tiem-
po-dependiente. Ambos mecanismos, prácticamente irreversibles en condiciones fisiológicas,
suponen además las interacciones de mayor magnitud. El cuadro 4.15 recoge ejemplos sig-
nificativos de inhibidores irreversibles o cuasi irreversibles del CYP.
En general, los fenómenos de inhibición del metabolismo de fármacos implican al sis-
tema monooxigenasa del microsoma hepático, siendo habitualmente de tipo competitivo.
Ejemplos relevantes de interacciones causadas por inhibición de la enzima CYP3A4 se reco-
gen en el cuadro 4.16. No obstante, la inhibición de enzimas no microsomiales es tan signi-
ficativa como la que afecta a las enzimas microsomiales, por ejemplo, la inhibición causa-
da por alopurinol sobre la xantinoxidasa, que interviene en el metabolismo de mercaptopurina,
determina una interacción de gran relevancia clínica.
La manifestación clínica más frecuente de la inhibición del metabolismo es la aparición
de efectos tóxicos debidos al fármaco inhibido. No obstante, también puede originarse una dis-
minución de la eficacia de aquellos fármacos cuya actividad resida en sus metabolitos (p. ej.,
ciclofosfamida) o, por el contrario, como ocurre en la terapia antirretroviral, puede conseguir-
se un incremento de la misma con el uso de dosis bajas de un inhibidor (p. ej., ritonavir) que
permite una dosificación más apropiada del fármaco inhibido (p. ej., lopinavir). La inhibición
CUADRO 4.15
Inhibidores irreversibles o cuasi-irreversibles del CYP (Fuente: K Venkatakrishnan, R. S. Obach, A. Ros-
tami-Hodjegan. Mechanism-based inactivation of human cytochrome P450 enzymes:strategies for
diagnosis and drug-drug interaction risk assessment. Xenobiotica, 2007, 37: 1225-56).
CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5

Rofecoxib Clopidrogel Gemfibrocilo Ticlopidina Paroxetina Disulfiram Atazanavir
Zileuton Ticlopidina Amprenavir
Tiotepa Indinavir
lopinavir
Nelfinavir
Saquinavir
Delarvidina
Claritromicina
Eritromicina
Diltiazem
Verapamilo
Zumo de pomelo
CUADRO 4.16
Interacciones relevantes causadas por inhibición de la isoenzima CYP3A4
Efecto Fármacos inhibidos*

Arritmias cardíacas Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozide
Rabdomiolisis Estatinas
Hipotensión sintomática Antagonistas del calcio, sildenafilo
Excesiva sedación Benzodiacepinas, buspirona, zolpidem
Ataxia Carbamacepina
Ergotismo Ergotamina
Nefrotoxicidad Ciclosprorina
Mejor dosificación y mayor eficacia Saquinavir
* Los posibles inhibidores son antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa o algunos inhibidores de
la recaptación de serotonina además de los recogidos en el cuadro 4.15.
puede ser un mecanismo para prevenir la formación de metabolitos tóxicos o para discernir la
importancia de una determinada vía en la biotransformación de un fármaco. Frecuentemente,
la inhibición determina cambios más acusados en las concentraciones de un fármaco que la
inducción. En general, para que estos procesos tengan significación clínica se considera que
es necesaria una modificación superior al 50% en el CL. La magnitud de los efectos de induc-
ción o inhibición depende de varios factores; aunque el más importante es la fracción de CL
debida a la ruta metabólica afectada, también influyen otros como la potencia del inhibidor o
su concentración, el coeficiente de extracción hepática o la vía de administración. La induc-

ción e inhibición del metabolismo, como refleja la figura 4.13, distorsionan la curva de distri-
bución de frecuencias del CL. Debe notarse aunque tanto la inducción con la inhibición actú-
an de forma transitoria sobre la capacidad de biotransformación pueden alterar el fenotipo del
paciente y, a su vez, las características genéticas pueden condicionar la magnitud de estos pro-
cesos.
FIGURA 4.13. Distorsión de la curva de frecuencias del aclaramiento de midazolam

como consecuencia de la inducción o inhibición del metabolismo.
El conocimiento de las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos y de los

inductores o inhibidores de las mismas permite, en ocasiones, anticipar las posibles inte-
racciones entre fármacos debidas a fenómenos de inducción o inhibición, aspecto de gran
importancia no sólo en el uso clínico de los medicamentos sino también en su investiga-
ción y desarrollo. La aparición de programas informáticos con esa finalidad es buena prue-
ba de ello.
4.7. Métodos de estudio
Los estudios farmacocinéticos que usualmente se realizan en las primeras fases del desarro-
llo de fármacos pueden proporcionar información importante sobre las rutas metabólicas de
eliminación y su contribución a la eliminación global, así como sobre las interacciones fár-
maco-fármaco. Estos estudios, junto con la información obtenida en los ensayos in vitro, pue-
den ser una base fundamental del conocimiento del perfil de un nuevo fármaco. Los resul-
tados de los estudios de metabolismo in vivo en ensayos preclínicos realizados en animales
de experimentación deberían bien confirmar los resultados obtenidos in vitro o bien revelar
información cuali o cuantitativa sobre las diferencias en el metabolismo entre especies. A
pesar de que los organismos reguladores recomiendan la identificación de estas diferencias
interespecie tan pronto como sea posible, los estudios de metabolismo in vivo en humanos
generalmente se realizan relativamente tarde en el desarrollo de fármacos.
4.7.1. Estudios in vitro
Los objetivos en la evaluación in vitro del metabolismo de fármacos pueden resumirse en

los siguientes:
– Identificar las principales vías metabólicas que afectan al fármaco y sus metaboli-
tos, incluidas las enzimas específicas responsables de la eliminación.
– Explorar y anticipar los efectos del fármaco objeto de ensayo sobre el metabolismo
de otros así como los efectos de otros fármacos sobre su biotransformación.
– Estudiar los efectos farmacológicos del fármaco y sus principales metabolitos.
El conocimiento de que un fármaco en particular no es sustrato para determinadas

vías metabólicas es útil para considerar o descartar la posibilidad de inhibición o induc-
ción de su metabolismo por fármacos que actúen sobre dichas vías. Los estudios in vitro
también puede indicar si un fármaco es o no inductor o inhibidor de las vías metabólicas
de otro.
Los métodos in vitro para estudiar el metabolismo hepático de fármacos en el hombre
(considerando al hígado como principal órgano de biotransformación) son básicamente el
uso de: supersomas, fracciones subcelulares (microsomas, citosol, fracción S9), líneas celu-
lares, líneas celulares transgénicas, hepatocitos, cortes de hígado e hígado prefundido (Bran-
don, 2003).
A) Supersomas UGT y CYP humanas
Las células de los insectos carecen de actividad endógena del CYP y de UGT y, por tan-
to, los microsomas de humanos transfectados mediante baculovirus a células de insectos
(supersomas) pueden resultar útiles en los estudios de metabolismo para analizar la contri-
bución de una única enzima a la biotransformación del fármaco. Una gran ventaja es que
permiten estudiar no sólo la isoenzima específica responsable de la biotransformación, sino
también las interacciones fármaco-fármaco. Por el contrario, la principal limitación de las
supersomas UGT es que el centro activo está protegido por una barrera hidrofóbica, que supo-
ne un período de latencia para la glucuronidación. Sin embargo, esta limitación se puede supe-
rar usando agentes de formación de poros (Brandon, 2003).
B) Fracciones subcelulares
Desde 1949, cuando se observó que la fracción microsomal era capaz de catalizar la reduc-
ción de enlaces azo y la N-desmetilación de colorantes azoicos, el uso de fracciones subce-
lulares, obtenidas a partir de homogenados de hígado, ha sido el método utilizado para com-
parar el perfil metabólico del hombre con el observado en animales de experimentación.
Los estudios in vitro realizados con la combinación de diferentes fracciones subcelula-
res permiten caracterizar el perfil metabólico, las enzimas responsables del CLH de los fár-
macos y los cofactores necesarios para la biotransformación. Además, identificando estas
enzimas y conociendo los factores que influyen en su actividad es posible predecir las varia-
ciones del CL entre distintos grupos de pacientes y posibles interacciones entre fármacos.
Quizá el mayor inconveniente de este método es la obtención de las fracciones subcelulares,
que conlleva la centrifugación diferencial de homogenados celulares, proceso bastante com-
plejo, en especial, cuando se trata de obtener las fracciones mitocondrial y nuclear.
a) Microsomas hepáticos humanos
Los microsomas hepáticos humanos (vesículas del retículo endoplásmico, obtenidas a par-
tir de homogenados de hígado, que contienen casi exclusivamente UGT y CYP) siguen sien-
do el modelo in vitro más popular. Permiten estudiar la influencia de determinadas isoenzi-
mas en presencia de inhibidores específicos y también pueden utilizarse para la detección de
la variabilidad interindividual. Su gran disponibilidad, su simplicidad de uso y el hecho de
ser uno de los sistemas mejor caracterizados para los estudios de biotransformación contri-
buyen a la popularidad de este modelo in vitro. Una ventaja adicional es que en la fracción
microsomal se recogen todas las enzimas de la superfamilia CYP y que éstas pueden mante-
ner su actividad durante años en microsomas almacenados a baja temperatura (–70 ∞C). Los
requisitos para las reacciones mediadas por el CYP están bien caracterizados y consisten prin-
cipalmente en la presencia de un sistema redox como el NADPH. Como limitaciones desta-
can: complejidad de obtención y que no aportan estimaciones cuantitativas de la biotransfor-
mación in vivo, porque esta fracción está enriquecida en CYP y UGT y no hay competencia
con otras enzimas. Esto se traduce en tasas más altas de biotransformación en comparación
no sólo con la situación in vivo, sino también en comparación con otros modelos in vitro. Por
otra parte, la ausencia de otras enzimas y cofactores citosólicos puede hacer pasar inadverti-
dos metabolitos que sí se forman en las células del hígado intacto (Brandon, 2003).
b) Fracciones citosólicas del hígado humano
La fracción citosólica, obtenida por centrifugación diferencial de homogenados hepáti-

cos, contiene enzimas solubles responsables de reacciones de fase II, por ejemplo, NAT, GST
y ST, para cuya actividad catalítica es necesaria la adición de cofactores exógenos (Bran-
don, 2003).
La principal ventaja de este modelo es la presencia de sólo tres enzimas en la fracción
citosólica en concentraciones más altas que en la fracción S9 del hígado humano. Además
permite estudiar la capacidad de biotransformación de NAT, ST, GST por separado o en com-
binación en función de los cofactores añadidos. El hecho de que en esta fracción sólo estén
presentes enzimas de fase II constituye una limitación ya que las vías metabólicas mediadas
por UGT, que se encuentra en el retículo endoplasmático, no pueden ser estudiadas con este
modelo. Es probable que la fracción citosólica desempeñe un papel más importante en el
futuro, ya los investigadores son cada vez más conscientes de la importancia de conocer todas
las vías metabólicas y no sólo las mediadas por CYP.
c) Fracciones hepáticas S9
Las fracciones hepáticas S9 contienen fracciones microsomales y citosólicas. De forma

similar a supersomas y microsomas, requieren un sistema de regeneración o una solución de
NADPH para satisfacer la demanda de energía del CYP. Para la actividad catalítica de las
enzimas de fase II, se requiere la adición de cofactores exógenos.
Las fracciones hepáticas S9 se utilizan principalmente en combinación con el test de Ames
para predecir la posible mutagenicidad de un compuesto. Muchos procarcinógenos perma-
necen inactivos hasta la transformación enzimática y, por tanto, es preciso un sistema de acti-
vación metabólica, como la fracción hepática S9, para probar no sólo la genotoxicidad de
un fármaco, sino también de sus metabolitos en los seres humanos.
En comparación con los microsomas y la fracción citosólica, las fracciones S9 permi-
ten una caracterización más completa de los perfiles metabólicos, ya que contienen tanto
actividad de la fase I como de la fase II. Debido a su importancia para esclarecer la totali-
dad de las rutas metabólicas y caracterizar no sólo metabolitos producidos por las fases I o
II, sino también por combinación de ambas, es probable que su uso aumente en el futuro.
Sin embargo, la baja actividad enzimática en la fracción S9 en comparación con otras frac-
ciones subcelulares puede hacer que algunos metabolitos pasen inadvertidos (Brandon, 2003).
C) Líneas celulares hepáticas
Como modelo in vitro, las líneas celulares hepáticas son menos populares que los mode-
los anteriores, principalmente debido a sus características celulares de diferenciación y de
expresión incompleta de todas las familias de enzimas. Estas líneas celulares se pueden ais-
lar de tumores primarios del parénquima hepático, subsiguiente a hepatitis crónica o cirro-
sis. Un requisito importante es que reproduzcan la fisiología normal de los hepatocitos huma-
nos in vivo. Por tanto, la utilidad de las líneas celulares de hepatoma como modelo in vitro
depende de su capacidad para expresar enzimas de la fase I y la fase II. El cuadro 4.17 reco-
ge las líneas celulares de hígado humano disponibles para estudios de biotransformación.
La línea celular más frecuente y mejor caracterizada del hepatoma humano es la Hep
G2 que mantiene una gran variedad de funciones metabólicas hepáticas específicas. En con-
diciones normales de cultivo, muestra niveles casi indetectables de CYP funcional, aunque
varias isoformas pueden ser inducidas por tratamiento con inductores. Sin embargo, en com-
paración con hepatocitos humanos recién aislados, la actividad global de CYP sigue siendo
baja, por lo que para algunos fármacos resulta un modelo inadecuado, ya que no genera todos
los metabolitos (por ejemplo, para ciclosporina A estas células generan sólo uno de los tres
CUADRO 4.17
Líneas celulares de hepatoma humano disponibles (Fuente: Brandon, E. F. A., Raap, C. D.,
Meijerman, I., Beijnen, J. H., Schellens, J. H. M. An update on in vitro test methods in human hepatic
drug biotransformation research: pros and cons. www. sciencedirect.com. Mayo, 2003).
Denominación Origen Enzimas

Hep G2* Carcinoma hepatocelular CYP1A, CYP3A, UGT
BC2 Hepatoma CYP1A1/2, 2A6, 2B6, 2C9, 2E1,3A4,
GST,UGT
Hep3B Carcinoma hepatocelular CYP1A1
C3A Hepatoblastoma CYP3A
PLC/PRF/5 Hepatoma GST
*Línea celular más frecuentemente aplicada y mejor caracterizada del hepatoma humano.
metabolitos principales). Además, la composición del medio de cultivo tiene un efecto sig-
nificativo sobre la actividad de la enzima metabólica en células Hep G2. Por todo ello, los
resultados obtenidos con líneas celulares humanas aún deben interpretarse con cautela (Bran-
don 2003).
La línea celular BC2 expresa muchas enzimas implicadas en el metabolismo de los fár-
macos, especialmente los CYP más importantes y las enzimas de fase II, GST y UGT. Sin
embargo, las actividades basales de estas enzimas son muy bajas y lo siguen siendo después
de la inducción. Es la primera línea celular que mantiene la estabilidad de la expresión feno-
típica en cultivo de un gran conjunto de enzimas, pero apenas ha sido utilizada.
En general y en comparación con los hepatocitos primarios, las líneas celulares son más
fáciles de cultivar y presentan concentraciones relativamente estables de las enzimas. Sin
embargo, la ausencia o bajo nivel de expresión de las enzimas más importantes del metabo-
lismo en fase I y fase II limita su aplicación (Brandon, 2003).
D) Líneas celulares transgénicas
Otra opción para obtener una línea celular que exprese enzimas de fase I o II es la expre-
sión recombinante de enzimas humanas en una línea celular. En la actualidad, todos los CYP
humanos implicados en la biotransformación de fármacos han sido sobreexpresados en estas
células. Las líneas celulares pueden ser transfectadas con alta eficiencia usando la fusión de
protoplastos, centrifugación de lisozimas tratadas con bacterias portadoras del vector desea-
do con las células madre en presencia de polietilenglicol. Estas líneas celulares son tan fáci-
les de cultivar como las no transfectadas y su principal ventaja es la mayor expresión de iso-
enzimas CYP y UGT.
Igual que las supersomas, permiten estudiar reacciones por una enzima única, caracte-
rizar la influencia de una isoenzima o una combinación de ellas en la biotransformación y
evaluar las diferencias en la citotoxicidad de los metabolitos. También pueden utilizarse para
generar metabolitos con objeto de elucidar su estructura, realizar la caracterización farma-

cológica y evaluar las posibles interacciones. Una limitación es que sólo se expresa una o
unas pocas isoenzimas, lo que no refleja la situación in vivo.
E) Hepatocitos
Los hepatocitos constituyen un sistema in vitro muy útil para estudios de biotransfor-
mación, ya que presentan un comportamiento similar al del hígado humano in vivo, ofre-
ciendo la posibilidad de estudiar el metabolismo hepatocelular de una forma integrada.
Los hepatocitos pueden aislarse del hígado por la técnica de digestión con colagenasa,
pero este método requiere el hígado completo, no disponible en el caso de hígado humano.
Por ello, se ha desarrollado una alternativa que utiliza partes de hígado, obtenidas princi-
palmente de pacientes que sufren resección parcial del órgano. La perfusión con colagena-
sa se lleva a cabo inmediatamente después de la resección. Cuando ello no sea posible, los
tejidos se pueden almacenar a 4 °C durante un máximo de 48 h sin pérdida relevante de la
viabilidad.
Los hepatocitos aislados mantienen, en suspensión, sus capacidades metabólicas, tan-
to de la fase I como de la fase II, durante unas horas, lo que hace de ellos un excelente
modelo del comportamiento metabólico in vivo. Además ofrecen la posibilidad de utilizar
células de pacientes que presenten algún defecto genético, de forma que es posible llegar
a esclarecer el mecanismo causante de determinadas alteraciones metabólicas y estable-
cer los posibles riesgos de la administración de ciertos fármacos en los pacientes con dichas
deficiencias.
Una alternativa a los hepatocitos en suspensión son los cultivos monocapa, en los que
las células permanecen viables un máximo de 4 semanas, y que han demostrado ser útiles
para analizar el perfil metabólico de numerosos fármacos, presentando una buena correla-
ción in vitro-in vivo. Sin embargo, su mayor utilidad es como modelo para estudios toxico-
lógicos, ya que los hepatocitos cultivados sufren una pérdida gradual de funciones hepáti-
cas específicas, especialmente una disminución de expresión de CYP, diferente para las
distintas isoformas. Para mantener las características específicas de los hepatocitos durante
un tiempo prolongado, se han estudiado varios métodos de cultivo que incluyen las matri-
ces de cultivo, por ejemplo: el sándwich de doble capa de gel de colágeno (que puede utili-
zarse para estudiar no sólo la biotransformación, sino también la excreción biliar por trans-
porte mediado), la adición de determinados nutrientes, hormonas, e inductores al medio de
cultivo, y también el cocultivo de hepatocitos con otros tipos de células hepáticas (por ejem-
plo, células hepáticas Kupffer).
Una de las ventajas de hepatocitos aislados en comparación con el hígado y los cortes
perfundidos de hígado es la posibilidad de criopreservación, manteniendo la actividad de la
mayoría de las enzimas de las fases I y II. Debido a su uso generalizado, los hepatocitos ais-
lados se han convertido en un modelo in vitro bien establecido y caracterizado.
Aunque los hepatocitos son la gran mayoría del volumen del hígado (alrededor del 80%),
otras células, no presentes en este modelo, pueden ser cofactores necesarios. Otra limitación
es la considerable variabilidad interindividual, aunque puede superarse usando mezclas de
hepatocitos procedentes de múltiples donantes para simular una media del contenido en enzi-
ma. Además, pueden utilizarse hepatocitos primarios de animales para elegir el modelo ani-
mal in vivo con más parecido a la biotransformación en humanos.
F) Cortes de hígado
Los cultivos de cortes de tejido adoptados por Krebs (1933) para estudiar la biotrans-
formación de los aminoácidos en varios órganos de diferentes especies, ofrece una potente
herramienta para estudiar la biotransformación in vitro tras la incubación de cortes de híga-
do en medios enriquecidos con nutrientes. Los cortes pueden almacenarse a 4 °C en solu-
ción UW (solución de la Universidad de Wisconsin o solución Viaspan) hasta 48 h, sin pér-
dida de la actividad enzimática de las fases I y II. Sin embargo, el almacenamiento a largo
plazo en nitrógeno líquido es complicado y no hay ningún protocolo óptimo de criopreser-
vación. La duración de la actividad del CYP es corta, probablemente por problemas rela-
cionados con la difusión de nutrientes y oxígeno en los tejidos cortados. Para prolongar el
período de viabilidad se recurre a la dinámica de cultivo de órganos (DOC), técnica en la
que el corte está continuamente expuesto al cultivo y a gas atmosférico (Brandon, 2003).
Una de las principales ventajas de este modelo es que no requiere enzimas digestivas y
que permite la observación de biotransformación en células no hepatocitos; otra de sus ven-
tajas es la posibilidad de estudiar la inducción de isoformas CYP. En términos de propieda-
des de biotransformación cualitativas y cuantitativas, los cortes han demostrado ser compa-
rables a los perfundidos de hígado. Por el contrario, son limitaciones importantes del modelo:
insuficiente penetración del medio en el interior del corte, daños celulares en los bordes exte-
riores con alteración de la biotransformación, y corto periodo de viabilidad (unos 5 días),
todo ello sigue impidiendo su aplicación a gran escala.
G) Hígado aislado perfundido
Aunque el hígado aislado perfundido se considera la mejor representación de la situa-

ción in vivo, nunca se ha utilizado con hígado humano y sólo a pequeña escala con híga-
dos de animales. Hay varias razones por las que este modelo no ha sido ampliamente uti-
lizado en estudios de biotransformación de fármacos en humanos: no hay hígados
humanos disponibles para estos estudios y los hígados de animales no siempre son el mode-
lo correcto. Asimismo, es un método laborioso, su reproducibilidad es pobre y la integri-
dad funcional se limita a 3 h. Por el momento, es un modelo útil sólo en los casos en los
que la secreción de bilis es de importancia o cuando se requiere la validación de otros méto-
dos in vitro.
Aunque, en la actualidad, los modelos in vitro no pueden sustituir a los estudios in vivo,
ofrecen prometedoras características: se puede reducir el número de animales necesarios
y ofrecen una forma menos compleja de elucidar las vías metabólicas humanas de un nue-
vo medicamento. Es probable que las diferentes técnicas in vitro tengan cada vez más impor-
tancia en la primera fase del desarrollo de un nuevo medicamento antes de comenzar los
ensayos in vivo, de modo que estos se puedan realizar de la forma más eficiente posible.
El cuadro 4.18 resume las ventajas y limitaciones de los distintos modelos in vitro para el
estudio de la biotransformación de fármacos.
Los estudios de metabolismo comienzan con un modelo simple y emplean modelos más
complejos en etapas posteriores. La mejor secuencia es comenzar con microsomas y citosol y,
a continuación, supersomas CYP y UGT y NAT citosólico, fracción S9, seguida por líneas celu-
lares transgénicas y hepatocitos primarios y, por último, cortes de hígado.
CUADRO 4.18
Ventajas y limitaciones de los principales modelos para estudios de biotransformación
Modelo Ventajas Limitaciones

Supersomas CYP Sólo una isoenzima Extrapolación” difícil a la situación
y UGT Diferentes genotipos in vivo
Alta actividad enzimática
Microsomas Fácilmente aplicable Obtención compleja
hepáticos Bien caracterizado No estimaciones cuantitativas
Permite determinar la Representación incompleta
variabilidad interindividual de la actividad in vivo
Disponibles comercialmente Sólo contiene enzimas
la mayoría de enzimas responsables CYP y UGT
del metabolismo de fármacos
Citosol Permite estudiar la biotransformación Sólo NAT, ST, GST
por NAT, ST, GST por separado
o en combinación según cofactores
Fracción S9 Enzimas de fase I y fase II Baja actividad enzimática en
comparación con otras fracciones
subcelulares
Línea celular Gran variedad de funciones Niveles casi indetectables de
Hep G2 metabólicas CYP funcional
Varias isoformas de CYP inducibles
Línea celular BC2 Expresa los CYP más importantes Baja actividad enzimática
Mantiene la estabilidad de la Poca experiencia en su uso
expresión fenotípica
Líneas transgénicas Permite el estudio de reacciones Sólo una o unas pocas isoenzimas
por una sola enzima no refleja la situación in vivo
Posibilidad de caracterizar la
influencia de una isoenzima o
combinación de ellas
Niveles enzimáticos elevados
y estables
[.../...]
CUADRO 4.18 (cont.)
Modelo Ventajas Limitaciones

Sepatocitos Bien establecido Aislamiento complicado
primarios Bien caracterizado Daño celular durante el aislamiento
Viabilidad superior a 4 semanas Representación incompleta
Posibilidad de enriquecimiento Sólo pueden estudiarse las células
de células viables preseleccionadas
Transportadores de fármacos Interacciones celulares más
presentes y operativos difíciles de estudiar
Posibilidad de criopreservación
Cortes de hígado No requiere proteasas Insuficiente penetración del medio
en el interior del corte
Interacciones celulares intactas Daño celular en bordes del corte
Ordenación espacial normal Tecnología aún en desarrollo
Posibilidad de estudios morfológicos Sin posibilidad de enriquecimiento
de células viables
No inducible por inductores
del CYP
Equipamiento costoso
Hígado perfundido Representativo de la situación in vivo Manejo difícil
Se puede recoger y analizar la bilis Período limitado de viabilidad
Arquitectura tridimensional Pobre reproductibilidad
Todos los tipos de células, por tanto, Hígado humano no disponible
posibilidad de estudiar
biotransformación por no hepatocitos
4.7.2. Estudios in vivo
A pesar de la importante información que los modelos in vitro pueden proporcionar sobre
la biotransformación de los fármacos los estudios de metabolismo en animales vivos resul-
tan decisivos a la hora de esclarecer las rutas metabólicas y determinar los factores con influen-
cia sobre los procesos de biotransformación.
La realización de estudios de metabolismo en el hombre suele originar resultados muy
dispersos, debido no sólo a la variabilidad interindividual, sino también a las dificultades
que se encuentran para controlar todos los posibles factores que pueden modificar la for-
mación y disposición de los metabolitos. Obviamente, sobre los animales de experimen-
tación puede efectuarse un mayor control, siendo posible reducir la magnitud de la varia-
bilidad en los resultados. No obstante, aunque los estudios en animales conllevan menos
dificultades y aportan una información muy útil, presentan el inconveniente de que es pre-
cisa una extrapolación al hombre de los resultados obtenidos, lo que no siempre puede ser
realizado con absoluta fiabilidad. Por ello, los estudios de metabolismo in vivo deben, pues,
ser cuidadosamente diseñados, poniendo especial atención en la correcta evaluación de las
diferencias interespecie en la exposición sistémica y las vías metabólicas, en la identifi-
cación de los principales metabolitos en humanos, en el metabolismo extrahepático, en los
tiempos de toma de muestras, y en la síntesis de los metabolitos para confirmar su for-
mación.
Los métodos tradicionales de estudio del metabolismo de fármacos in vivo conllevan la
administración, a un organismo vivo, preferiblemente por vía intravenosa, de la molécula
marcada con un radioisótopo adecuado en una determinada posición. El muestreo en dife-
rentes fluidos, tejidos y excretas y el análisis de las muestras recogidas mediante técnicas
apropiadas (cromatografía líquida asociada a espectrometría de masas, espectrometría de
masas tándem o resonancia magnética nuclear) permitirá la cuantificación de los metaboli-
tos y la caracterización de sus estructuras químicas.
4.7.3. Sustratos para evaluar la actividad in vivo
A pesar de los esfuerzos realizados para encontrar el método más adecuado y menos inva-
sivo para cuantificar la actividad enzimática en el metabolismo de fármacos, aún no se ha
llegado a establecer cuál sería el mejor método para describir la actividad enzimática indi-
vidual. Hasta el momento, las técnicas de fenotipado, que emplean la vía o vías metabó-
licas de un fármaco cuidadosamente seleccionado para estimar la actividad de la enzima
o enzimas implicadas en su metabolismo, parecen constituir la mejor alternativa. El prin-
cipal obstáculo para encontrar el sustrato selectivo reside en el hecho de que la mayoría
de los fármacos son biotransformados por múltiples enzimas, siguiendo diversas vías meta-
bólicas.
El sustrato selectivo ideal debería: presentar un perfil cinético determinado fundamen-
talmente por su metabolismo; ser metabolizado sólo por la enzima de interés; no mostrar
inducción o inhibición enzimática a las concentraciones consideradas terapéuticas; no pre-
sentar efectos secundarios; no conllevar formas de administración o muestreo invasivas; ser
fácilmente determinable (él y sus metabolitos) y ser asequible y económico.
Durante años se consideró a la antipirina como el marcador global de la actividad enzi-
mática, ya que, al ser metabolizada por varias enzimas CYP (CYP1A2, CYP2C Y CYP3A),
responde a factores ambientales e individuales. Sin embargo, el fenotipado con antipirina ha
quedado obsoleto al disponerse de nuevos métodos de evaluación de la actividad enzimáti-
ca individual. El cuadro 4.19 recoge los sustratos selectivos comúnmente utilizados para eva-
luar la actividad del CYP.
CUADRO 4.19
Sustratos selectivos y condiciones para evaluar la actividad del CYP
Sustrato Reacción Dosis y vía de Medida de

CYP
selectivo metabólica administración actividad
CYP1A2 Cafeína N-desmetilación 3 mg/kg PO Metabolitos en
plasma u orina
CYP2C9 Tolbutamida Metilhidroxilación 500 mg PO Metabolitos en orina
Warfarina 10 mg warfarina PO CL de (S)-warfarina
10 mg vitamina K PO
CYP2C19 Mefenitoína 1-hidroxilación 50-100 mg PO Metabolitos en orina
Omeprazol 5-hidroxilación 20-40 mg PO Concentraciones
plasmáticas
CYP2D6 Dextrometorfano O-desmetilación 30 mg PO Metabolitos en orina
CYP2E1 Clorzoxazona Hidroxilación 250-500 mg PO Metabolitos en orina
CYP3A Midazolan 1-2 mg/kg IV o CL plasmático
5 mg PO
Eritromicina 3 µCi de [14C]N- CO2 marcado
marcada metil-eritromicina IV espirado
1. La caracterización del perfil metabólico de un nuevo fármaco muestra que el mismo es

eliminado mayoritariamente del organismo por un proceso de biotransformación en el que
participa casi exclusivamente la enzima CYP-3A4 y que supone la formación de meta-
bolitos inactivos. Todo ello permite presuponer ciertas características para el nuevo medi-
camento. Enumere al menos 3 con trascendencia en su utilización clínica.
2. Una de las consecuencias del polimorfismo genético en enzimas que intervienen en la
biotransformación de medicamentos se relaciona con el riesgo de interacciones. Supo-
niendo la existencia de una única vía metabólica en la que interviene la enzima polimór-
fica CYP-2D6, indique cuál de los cuatro fenotipos posibles tiene mayor riesgo de inte-
racciones.
3. Una paciente con cáncer de mama tratada satisfactoriamente con tamoxifeno que ha ini-
ciado una terapia antidepresiva con paroxetina empieza a mostrar síntomas de recurren-
cia del tumor. El análisis genético, realizado de manera previa al tratamiento con tamo-
xifeno, reveló que la paciente presentaba el genotipo CYP-2D6*2xn. ¿Cuál es la
justificación más probable de la evolución observada?
4. El rechazo del órgano trasplantado en un paciente en tratamiento con inmunosupresores
calcineurínicos y rifampicina es un ejemplo clínico clásico de:
a)
b)
La importancia de factores genéticos en la capacidad de biotransformación.
c)
La importancia de la inducción del metabolismo.
d)
La importancia de la variabilidad interindividual en el perfil cinético.
e)
La importancia de los metabolitos activos.
Todos los aspectos anteriores.
5. El zumo de pomelo causa interacciones significativas con muchos fármacos, en general,

sustratos de la CYP-3A4. En este tipo de interacción es cierto que:
a) Se produce un incremento notable en la biodisponibilidad que es inversamente pro-
b) El efecto de la interacción es más acusado si el fármaco afectado se administra por

porcional a la magnitud basal de dicho parámetro.
c) La magnitud de la interacción es dependiente del volumen de zumo ingerido y ade-

vía oral.
d) Tiene gran relevancia clínica e incluso puede ser útil para caracterizar el tipo de meta-
más persiste días después de la ingestión.
e) Todas las afirmaciones anteriores son ciertas.

bolismo presistémico.
5
Excreción de fármacos
F. González López, J. Martínez Lanao
5.1. Introducción
La excreción puede definirse como el proceso o conjunto de procesos por medio de los cua-
les un fármaco o sus metabolitos son expulsados al exterior del organismo. La excreción cons-
tituye la ruta final de eliminación de un fármaco o de sus metabolitos. Aunque un fármaco
se elimine del organismo mediante procesos de biotransformación, tiende a generar meta-
bolitos más polares que finalmente utilizan la excreción para abandonar el organismo.
La excreción de los fármacos o de sus metabolitos puede realizarse por diferentes vías:
renal, biliar o glandular.
Por su importancia fisiológica, el riñón constituye la principal vía de excreción. Algu-
nos fármacos utilizan mayoritariamente la excreción renal como vía de eliminación, aunque
otros muchos fármacos lo hacen sólo parcialmente. Si bien la excreción a través del riñón
constituye la principal ruta de excreción, también tienen importancia otras vías de excreción
como la biliar, intestinal, salival, alveolar, sudoral y láctea o mamaria.
Los procesos de excreción de fármacos tienen diferentes implicaciones farmacocinéti-
cas y terapéuticas. A nivel farmacocinético, los datos sobre la excreción renal de un fárma-
co permiten la estimación de importantes parámetros farmacocinéticos. A nivel farmacoló-
gico la excreción renal de un fármaco puede utilizarse en el tratamiento de patologías renales.
Por otra parte, la acumulación renal de algunos fármacos tiene una importante implicación
toxicológica. Los fármacos que se excretan por vía biliar pueden sufrir circulación entero-
hepática, observándose incrementos de concentración a lo largo de la curva de nivel plas-
mático. La excreción salival puede tener un gran interés en monitorización de fármacos, por
la facilidad de toma de muestra para el análisis, cuando hay buena correlación entre los nive-
les en saliva y los niveles plasmáticos. En el caso de la excreción mamaria, su importancia
radica en que, al excretarse el fármaco por la leche materna, puede pasar al recién nacido
lactante, con potencial peligro de toxicidad.
5.2. Excreción renal
El riñón, junto con el hígado, constituye uno de los principales órganos responsables de la
eliminación de metabolitos endógenos, fármacos, metabolitos y otras sustancias. Los fár-
macos o sus metabolitos pueden eliminarse a través del riñón utilizando diferentes meca-
nismos de excreción renal.
5.2.1. Anatomofisiología del riñón
Anatómicamente, cada uno de los riñones constituye un agregado de aproximadamente un

millón de nefronas. Cada una de estas nefronas constituye una unidad anatómica básica que
permite explicar el funcionalismo renal.
Los componentes fundamentales de la nefrona son:
1. Glomérulo de Malphigi. Constituido por una red de hasta 50 capilares paralelos inclui-
dos en la llamada cápsula de Bowman. La sangre accede y abandona el glomérulo a tra-
vés de la arteriola aferente y eferente respectivamente. La presión de la sangre en el glo-
mérulo facilita la formación de un ultrafiltrado que fluye hacia los túbulos de la nefrona.
2. Túbulo proximal. Situado en la corteza renal junto al glomérulo.
3. Asa de Henle. Sección tubular localizada en la médula renal.
4. Túbulo distal. Situado nuevamente en la corteza renal.
5. Túbulo colector. Este túbulo comienza en la corteza y atraviesa la médula renal para-
lelamente al Asa de Henle. Reúne el líquido procedente de varias nefronas y final-
mente se vacía en la pelvis renal.
El riñón constituye un órgano altamente irrigado, siendo la función renal dependiente, en

gran medida, de la perfusión sanguínea renal. El flujo sanguíneo de ambos riñones en un indi-
viduo adulto es de aproximadamente 1,2 litros/minuto equivalente al 20-25% del gasto cardía-
co total, aunque existe una cierta variabilidad interindividual (Labaune, 1997; Rowland, 2011).
5.2.2. Mecanismos de excreción renal
La excreción renal de un fármaco constituye un proceso que implica la existencia de uno o

varios de los procesos conocidos como filtración glomerular, reabsorción tubular y excre-
ción tubular activa.
CAPÍTULO 5: EXCRECIÓN DE FÁRMACOS 161
A) Filtración glomerular
La nefrona esta irrigada por dos redes capilares, el glomérulo y los capilares peritubu-
lares. Estas dos redes están separadas entre sí por la arteriola eferente, lo que crea una con-
siderable resistencia al curso de la sangre y origina una red de alta presión a nivel del glo-
mérulo y una red de baja presión a nivel de los capilares peritubulares. La alta presión a nivel
del glomérulo facilita un proceso continuo de filtración de la sangre generando un ultrafil-
trado que sale del glomérulo y fluye hacia la cápsula de Bowman.
Este proceso de filtración se ve facilitado por la alta permeabilidad de los capilares del
glomérulo cuyo tamaño de poro permite el paso de la mayoría de las moléculas, incluyendo
los fármacos en forma libre. Únicamente, sustancias de elevado peso molecular como las
proteínas del tipo de la albúmina y las células sanguíneas no presentan capacidad de filtra-
ción glomerular, el fármaco unido a las proteínas plasmáticas no presenta este proceso. Fisio-
lógicamente, el filtrado glomerular constituye un ultrafiltrado de plasma con una composi-
ción similar a la del fluido intersticial.
Alrededor del 10% de la sangre que irriga los riñones es filtrada a través del gloméru-
lo, aproximadamente de 120 a 130 mililitros/minuto lo que constituye el flujo de filtración
glomerular.
Desde un punto de vista fisicoquímico, la filtración glomerular constituye un proceso
de convección a través de poros acuosos y, en consecuencia, la filtración glomerular de fár-
macos es un proceso pasivo que obedece a una cinética de primer orden.
La velocidad de filtración glomerular (GFR) de un fármaco depende del flujo de filtra-
ción glomerular (Fg) y la concentración libre (Cl) del fármaco en el plasma en base a la siguien-
te ecuación:
GFR = Fg ⋅ Cl (5.1)
La concentración libre de fármaco en el plasma y en el filtrado glomerular es idéntica.

La ecuación 5.1 puede asimismo expresarse utilizando la concentración plasmática total
(C) y la fracción libre de fármaco (fl):
GRF = Fg ⋅ C ⋅ f l (5.2)
B) Reabsorción tubular
Alrededor de 180 litros de ultrafiltrado atraviesan el glomérulo diariamente, sin embar-

go únicamente de 1 a 2 litros son excretados por la orina. El resto es recuperado nuevamen-
te mediante un proceso conocido como reabsorción tubular.
El flujo axial de agua a lo largo de la luz tubular disminuye progresivamente entre los
primeros y últimos segmentos de los túbulos. Paralelamente, el porcentaje de filtrado glo-
merular que es reabsorbido en los túbulos disminuye progresivamente, desde el 80% del túbu-
lo proximal hasta el 4% a nivel de los túbulos colectores.
Mediante la reabsorción tubular, el organismo recupera más del 99% del agua que ha
sido filtrada hacia los túbulos. Esta masiva reabsorción de agua se produce en virtud de meca-
nismos osmóticos. Las sustancias disueltas, como pueden ser los fármacos, que han filtra-
do a través del glomérulo pueden ser o no reabsorbidos a través de los túbulos. Las sustan-
cias que no se reabsorben en su tránsito a través de los túbulos se concentran en la orina,
como consecuencia de la reabsorción del agua, y son finalmente excretadas.
La reabsorción tubular de fármacos puede producirse utilizando mecanismos de trans-
porte específicos o inespecíficos y por lo tanto pasivos, siendo la difusión pasiva el meca-
nismo de reabsorción más frecuente.
Ciertas sustancias de importancia para la nutrición como glucosa, proteínas y aminoá-
cidos son reabsorbidas mayoritariamente en los túbulos proximales mediante mecanismos
de transporte activo. Algunos fármacos como Litio y Riboflavina se reabsorben también uti-
lizando mecanismos activos.
Al ser habitualmente la reabsorción tubular un proceso de difusión pasiva a favor de gra-
diente, las sustancias más apolares o lipófilas presentan mayor capacidad de reabsorción.
Por el contrario, sustancias polares y especialmente los iones no experimentan reabsorción
y son excretados en la orina.
En los fármacos con características de electrolitos débiles (ácidos o bases), la reabsor-
ción tubular se rige por la teoría de Brodie o teoría de reparto-pH.
Aplicando esta teoría al proceso de reabsorción tubular, se puede afirmar que en los fár-
macos ácidos y bases débiles es la relación entre el pH de la orina y el pKa del fármaco la
que va a condicionar su capacidad de reabsorción por difusión pasiva. En el caso de los elec-
trolitos fuertes o muy débiles su disociación es independiente del pH y por lo tanto éste no
afecta a su capacidad de reabsorción.
La figura 5.1 muestra la influencia del pH de la orina y el pKa de los fármacos en su
capacidad de reabsorción.
De acuerdo con esta figura la capacidad de reabsorción de fármacos ácidos y bases en
función del pH va a estar condicionada por el pKa de los mismos. Como puede observarse
en la misma, los fármacos de naturaleza ácida con pKa igual o inferior a 2 (ácidos fuertes)
se encuentran prácticamente disociados a cualquier valor de pH y en consecuencia no pue-
den ser reabsorbidos. Los fármacos ácidos con pKa comprendido entre 3 y 7,5 (ácidos débi-
les) pueden variar su disociación dependiendo del pH de la orina y su reabsorción tubular
es dependiente del pH. Los ácidos con pKa superior a 8 (ácidos muy débiles) se encuentran
al estado molecular al pH de la orina y son reabsorbidos mayoritariamente.
En el caso de las bases el razonamiento es similar pero a la inversa. Bases con pKa supe-
rior a 12 (bases fuertes) no se reabsorben en los túbulos. Las bases con pKa comprendido
entre 6 y 12 (bases débiles) presentan reabsorción dependiente del pH. Por último, las bases
con pKa inferior a 6 (bases muy débiles) son mayoritariamente reabsorbidas.
En los fármacos cuya reabsorción tubular es dependiente del pH de la orina (ácidos y
bases débiles) la proporción de formas moleculares (AH, BOH) e ionizadas (A–, B+) puede
estimarse utilizando la ecuación de Henderson-Hasselbach.
FIGURA 5.1. Influencia del pH de la orina y el pKa de los fármacos

en su capacidad de reabsorción tubular.
Ácidos débiles:
A−
= 10 pH − pKa
AH (5.3)
Bases débiles:
BOH
= 10 pH − pKa
B+ (5.4)
En la práctica el pH de la orina presenta mayores oscilaciones que el pH de la sangre.

El valor medio del pH urinario es de 6,3 aunque admite mayores oscilaciones que el pH de
la sangre. Estas variaciones en el pH de la orina obedecen a factores tan diversos como la
dieta, estado clínico del paciente, acidosis metabólica, medicación, etc. Fármacos como el
bicarbonato sódico o la acetazolamida alcalinizan la orina, por el contrario el ácido ascór-
bico o el cloruro amónico la acidifican.
El cuadro 5.1 muestra la variación de los porcentajes de las fracciones ionizada y no ioni-
zada de dos fármacos ácidos y bases débiles para diferentes valores de pH de orina.
CUADRO 5.1
Influencia del pH de la orina en la ionización de ácidos y bases débiles
pH Ác. débil (pKa = 5) Base débil (pKa = 7)

Orina A–/AH BOH/B+
4 0,1 0,001
6 10 0,1
8 1000 10
La bibliografía especializada recoge numerosos estudios de excreción renal de fármacos

que confirman cambios en dicho proceso debidos a modificaciones de la reabsorción tubular
inducidas por cambios en el pH de la orina, como se observa en la figura 5.2 (Roy, 1987).
FIGURA 5.2. Influencia del pH en la excreción urinaria acumulada de metoxifenamina

administrando una dosis de 60,3 mg por vía oral (Fuente: Roy, S. D.,
Hawes, E. M., Midha, K. K. (1987) Influence of Urinary pH on the Disposition
of Methoxyphenamine and Three Metabolites in Humans. J. Pharm. Sci. 76(6): 427-432).
Al tratarse la metoxifenamina de un fármaco con características de base débil, el incre-

mento en el pH de la orina condiciona una mayor proporción de especies moleculares aumen-
tando la reabsorción tubular, disminuyendo, en consecuencia, el aclaramiento renal y por lo
tanto las cantidades excretadas del fármaco.
Fármacos ácidos débiles como el ácido salicílico, los barbitúricos o la fenilbutazona incre-
mentan su aclaramiento renal cuando la orina presenta pH básico. Por el contrario, fármacos
con características de bases débiles como la anfetamina, la codeína, la imipramina o la mor-

fina, entre otras, ven incrementado su aclaramiento renal cuando la orina presenta pH ácido.
Por otra parte hay que considerar el hecho de que fármacos como el ácido ascórbico o
los salicilatos, entre otros, pueden acidificar la orina y que fármacos como los antiácidos o
los diuréticos mercuriales, entre otros, pueden alcalinizarla.
C) Excreción tubular
La excreción tubular constituye un proceso mediante el cual ciertas sustancias y algu-

nos fármacos pueden ser transportados directamente desde la sangre hacia la luz tubular, a
través de las paredes de los túbulos utilizando mecanismos activos, en contra de gradiente y
con consumo energético.
El cuadro 5.2 muestra una relación de fármacos de naturaleza aniónica y catiónica que
presentan excreción tubular activa.
CUADRO 5.2
Fármacos que presentan excreción tubular activa
Aniones
Acetazolamida Cefotiam Metotrexato
Ácido Fólico Cefotaxima Moxalactam
Amantadita Cefoxitina Nitrofurantoína
Ampicilina Ceftazidima Norfloxacino
Bumetanida Ceftizoxima Para-minohipurato
Carbenicilina Cefuroxima Penicilina G
Cefalotina Ciprofloxacino Probenecid
Cefapirina Clofibrato Sulfametoxazol
Cefazolina Fenilbutazona Tiazidas
Cefmetazol Furosemida Zidovudina
Cefoperazona Indometacina
Cationes
Cimetidina Procainamida Vancomicina
Morfina Trimetoprim
Recientemente se ha investigado el papel de la P-glicoproteína (P-gp) en los procesos

de excreción tubular de diversos fármacos a través del riñón. La P-gp ha sido localizada en
la membrana apical del túbulo proximal pudiendo ejercer un papel como mediador en los
procesos de transporte de fármacos con consumo energético a través del túbulo renal, simi-
lar al descrito para esta proteína en el transporte de fármacos antitumorales al interior de célu-
las tumorales. De hecho diferentes estudios realizados en animales de experimentación pare-
cen demostrar el papel de esta proteína en la excreción tubular de fármacos como digoxina,
vincristina, vinblastina y colchicina. Este hecho viene avalado por la reducción en el acla-
ramiento renal de estos fármacos que se produce en presencia de ciclosporina A, que actual-
mente es considerada como el inhibidor más potente de la P-gp.
El aclaramiento neto por excreción tubular de un fármaco (CLet) que no presenta reab-
sorción tubular puede estimarse a partir de la siguiente ecuación:
CLet = CLr − Fg f l (5.5)
Siendo CLr el aclaramiento renal del fármaco, Fg el flujo de filtración glomerular y fl la

fracción libre del fármaco en el plasma.
El CLet puede determinarse en el hombre administrando por perfusión i.v. un indica-
dor aniónico (para-aminohipurato o bencilpenicilina) o catiónico (cimetidina, procaina-
mida) de la excreción tubular conjuntamente con un indicador de la filtración glomerular
(inulina). El indicador utilizado para caracterizar la excreción tubular debe ser completa-
mente extraído por el proceso de excreción tubular activa en un primer paso a través de la
vasculatura renal.
Al tratarse la excreción tubular de un proceso de transporte, presenta las características
propias de este proceso como son especificidad de estructura, especificidad de localización,
capacidad de saturación y antagonismo competitivo. Los fenómenos de antagonismo com-
petitivo en la excreción tubular pueden producirse entre fármacos o sustancias que presen-
tan afinidad por los portadores implicados en el proceso de excreción tubular.
Con carácter general se puede hablar de sustancias con alta afinidad por portadores que
inhiben la excreción tubular de fármacos. Existen inhibidores de fármacos aniónicos como
el probenecid, el ácido p-aminohipúrico (PAH) y la cimetidina e inhibidores de fármacos catió-
nicos como la cianina y el tetraetilamonio.
Así, por ejemplo, el probenecid reduce el aclaramiento renal de fármacos como el ena-
lapril, diprofilina o la penicilina entre otros. El bloqueo de la excreción tubular por sustan-
cias como el probenecid se extiende incluso a metabolitos endógenos. Así, el ácido 5-pro-
pil-furanpropanóico (5-propil-FPA) se acumula en el plasma de pacientes con fallo renal
crónico y parece estar implicado en ciertos aspectos del síndrome urémico. El 5-propil-FPA
se elimina por excreción tubular y su aclaramiento renal disminuye en presencia de probe-
necid y PAH.
Los fenómenos de antagonismo competitivo pueden también producirse entre dos fár-
macos con capacidad de excreción tubular que son administrados conjuntamente. Como ejem-
plo se pueden citar las interacciones que se producen entre ciclosporina A y digoxina pre-
viamente comentada, la disminución en el transporte tubular de digoxina en presencia de
verapamil o la disminución en el aclaramiento por excreción tubular de sulfametizol en pre-
sencia de tolbutamida, entre otros.
A diferencia de lo que ocurre a nivel de la filtración glomerular y reabsorción tubular,
cuya influencia en la excreción renal depende de la fijación a proteínas plasmáticas, la reab-
sorción tubular no se ve influida significativamente por este proceso (ver capítulo 6) (Matz-
ke, 2006; Rowland, 2011).
5.2.3. Influencia de los mecanismos de excreción en el aclaramiento renal
El aclaramiento constituye un parámetro farmacocinético que cuantifica la capacidad que

posee el organismo o un órgano concreto para eliminar un fármaco (ver capítulo 6).
El aclaramiento renal neto de un fármaco dependerá en la práctica del balance entre los
tres mecanismos que contribuyen a la excreción renal, anteriormente comentados: filtración
glomerular, reabsorción tubular y excreción tubular activa.
Un fármaco que se excreta a través del riñón únicamente por filtración glomerular ten-
drá un aclaramiento renal coincidente con el flujo de filtración glomerular, que en un indi-
viduo adulto joven con función renal normal es de aproximadamente 120-130 ml/min. En
la práctica, el aclaramiento renal de sustancias que se eliminan a través del riñón únicamente
por filtración glomerular, como la inulina o la creatinina, son utilizadas como indicadores
de la funcionalidad del riñón.
Un fármaco que se excreta a través del riñón por filtración glomerular y es parcialmen-
te reabsorbido en los túbulos tendrá un aclaramiento renal neto inferior a 120 ml/min. Si la
reabsorción tubular es total su aclaramiento renal será nulo.
Los fármacos que utilizan a su vez mecanismos de excreción tubular activa en su
excreción renal como la penicilina G o el ácido para amino hipúrico (APH) se caracte-
rizan por presentar un aclaramiento renal elevado que se aproxima al valor del flujo san-
guíneo renal.
El aclaramiento renal para distintos fármacos puede oscilar entre 0 y 500 ml/min, así fár-
macos como penicilina G y hexobarbital presentan aclaramientos entre 200 y 500 ml/min, lido-
caína y amicacina entre 100 y 200 ml/min, indometacina y amobarbital entre 25 y 100 ml/min
y eritromicina, fenitoína y propranolol entre 0 y 25 ml/min (Matzke, 2006; Rowland, 2011;
Shargel, 2005).
5.2.4. Factores fisiopatológicos que modifican la excreción renal
Los factores fisiopatológicos que modifican la excreción renal tienen una notable importancia
terapéutica considerando que los cambios en la función renal pueden incidir significativa-
mente en la farmacocinética de un principio activo con alteración de sus niveles plasmáti-
cos y tisulares, lo que puede modificar su respuesta terapéutica y obliga a realizar reajustes
en la posología del fármaco en dichas situaciones.
Dichos factores son fundamentalmente los siguientes:
A) Edad
El niño recién nacido se caracteriza por una función renal inmadura que se va desarro-
llando hasta equipararse con la del adulto durante el primer año de vida. Cuantitativamen-
te, la función renal del niño recién nacido suele estar entre el 20 y el 40% de la función
renal de niños mayores y adultos. Al nacer, la filtración glomerular suele estar más desa-
rrollada que la excreción tubular y la descompensación entre la filtración glomerular y la
excreción tubular puede persistir hasta los seis meses de edad. El flujo de filtración glo-
merular es de aproximadamente 40 ml/min/1,73 m2 en el recién nacido a término y se incre-
menta progresivamente hasta alcanzar los valores de los adultos, aproximadamente a los
tres años de edad. La figura 5.3 muestra la modificación progresiva que experimentan los
mecanismos de filtración glomerular y excreción tubular en pacientes pediátricos (Maples,
2006).
FIGURA 5.3. Modificación de los mecanismos de filtración glomerular y excreción tubular

en función de la edad (Fuente: Maples, H. D., James, L. P., Stowe, C. D. (2006)
“Special pharmacokinetic and pharmacodinamics considerations in children”.
En Applied Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Principles of therapeutic
drug monitoring. 4ª Ed. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia).
Por otra parte, los niños prematuros se caracterizan por una inmadurez en la función renal
más acusada que en los niños recién nacidos a término. Así, los niños prematuros presentan
tasas de filtración glomerular inferiores a la de los niños recién nacidos a término y desarro-
llan más lentamente la capacidad de filtración glomerular con la edad postnatal. Los fárma-
cos que se excretan fundamentalmente a través del riñón como digoxina y antibióticos ami-
noglucósidos presentan un aclaramiento renal inferior en niños prematuros que en niños recién
nacidos a término. Así por ejemplo, la gentamicina presenta un aclaramiento renal medio de
1 ml/min en niños prematuros con edad postnatal inferior a 15 días y con edades gestaciona-
les comprendidas entre 20 y 33 semanas, incrementándose hasta 4 ml/min en niños recién
nacidos a término con similar edad postnatal.
La menor eliminación renal de gentamicina que se produce en pacientes prematuros uni-
da a las variaciones en el volumen aparente de distribución y a la gran variabilidad interin-
dividual que presentan este tipo de pacientes induce un incremento así como a una gran varia-
bilidad en los niveles séricos de gentamicina como se observa en la figura 5.4 (Izquierdo,
1992).
FIGURA 5.4. Variación de la concentración mínima en plasma de gentamicina en función

de la edad gestacional (Fuente: Izquierdo, M., Lanao, J. M., Cervero, L.
et al. (1992) Population Pharmacokinetics of Gentamicin in Premature Infants.
Ther. Drug Monit. 14:177).
Asimismo, los ancianos experimentan una pérdida progresiva de su funcionalidad renal.

El riñón experimenta diversos cambios anatómicos y fisiológicos como consecuencia de la
edad. El tamaño del riñón disminuye entre el 10 y el 20% entre los 40 y los 80 años de edad
y se produce una disminución en el tamaño y número de nefronas. En los ancianos, el flujo
sanguíneo renal disminuye, lo que condiciona una reducción en la eficacia de los procesos
de filtración glomerular y excreción tubular.
En pacientes ancianos, que no presentan fallo renal, la variación de su aclaramiento de
creatinina en función de la edad puede realizarse en base a las siguientes ecuaciones:
Hombres: CLcr ( ml min) = 120, 7 − 0, 988 ⋅ ( Edad − 25) (5.6)
Mujeres: CLcr ( ml min) = 105,9 − 0,988 ⋅ ( Edad − 25) (5.7)
CLcr: aclaramiento de creatinina (ml/min). Edad (años)
Aunque los aclaramientos de inulina y de creatinina reflejan adecuadamente la dismi-

nución en el proceso de filtración glomerular con la edad, especialmente en pacientes geriá-
tricos, no ocurre lo mismo con la creatinina sérica que en pacientes adultos se mantiene rela-
tivamente constante con la edad, como se observa en la figura 5.5 (Mayersohn, 1992).
FIGURA 5.5. Modificación de la creatinina sérica en función de la edad

(Fuente: Mayersohn, M. B. (1992) “Special pharmacokinetic considerations
in the elderly”. En Applied Pharmacokineticss. 3ª Ed.
Applied Therapeutic Inc. Vancouver).
Considerando que el nivel basal de creatinina depende del balance entre la velocidad de
formación de la misma (relacionada con la masa muscular) y su eliminación (expresada
mediante el aclaramiento de creatinina) la reducción paralela de ambos procesos que se pro-
duce con la edad justifica el mantenimiento de los niveles séricos de creatinina, a pesar de
producirse una reducción progresiva del aclaramiento de creatinina.
Este hecho plantea un problema en la práctica clínica, considerando que la concentra-
ción sérica de creatinina constituye el indicador más frecuente de la funcionalidad del riñón
en lugar de utilizarse el aclaramiento de creatinina, considerando la dificultad de estimación
experimental de este último.
Cuando se utilizan fármacos que se excretan masivamente a través del riñón, en niños
recién nacidos o en ancianos, suele ser necesario realizar un reajuste posológico, especial-
mente si se trata de fármacos con estrecho margen terapéutico como por ejemplo los anti-
bióticos aminoglucósidos.
B) Sexo
El aclaramiento renal de las mujeres suele ser en un 10% inferior al de los hombres (ecua-
ciones 5.6 y 5.7), aunque esta diferencia no tiene trascendencia clínica.
C) Dieta
Dietas ricas en proteínas incrementan el flujo sanguíneo renal, el flujo de filtración glo-
merular y tienden a incrementar el tamaño y el peso del riñón.
D) Estados patológicos
Existen diversas patologías que por mecanismos directos o indirectos pueden modificar
la excreción renal de los fármacos.
a) Insuficiencia renal
Las enfermedades renales como glomerulonefritis, pielonefritis, enfermedad intersticial

tubular, nefroesclerosis, nefropatía diabética y otras como hipertensión pueden provocar una
pérdida de la funcionalidad del riñón, en algunos casos terminal, que se traduce en una dis-
minución en el aclaramiento renal de las sustancias que se eliminan a través del riñón.
Independientemente de la causa, la insuficiencia renal tiende a ser una enfermedad pro-
gresiva en la cual la función renal va disminuyendo hasta llegar a una situación terminal.
Las enfermedades renales suelen alterar la histología normal del glomérulo y los túbu-
los. Independientemente de la contribución de cada uno de los mecanismos de excreción renal
a la excreción renal neta de un fármaco y asumiendo que todos los segmentos de la nefrona
son afectados de la misma forma, la cuantificación de la tasa de filtración glomerular a tra-
vés del aclaramiento de creatinina constituye una forma frecuente de evaluar el grado de insu-
ficiencia renal. Este procedimiento tiene el inconveniente de que algunas enfermedades rena-
les producen una pérdida de la capacidad de filtración glomerular o de excreción tubular que
no es proporcional.
En la práctica clínica, el aclaramiento de creatinina es frecuentemente utilizado para eva-
luar la función renal. El aclaramiento de creatinina puede ser medido directamente en un
paciente utilizando la orina de veinticuatro horas así como la concentración de creatinina en
sangre y orina (ver capítulo 6) o estimado indirectamente utilizando la concentración séri-
ca de creatinina (Scr) y características del paciente como edad, talla y peso corporal ideal (IBW).
En pacientes con función renal estable, la fórmula propuesta por Cockroft y Gault sue-
le ser la más utilizada (ecuación 5.8):
(140 − Edad ) IBW

Hombres: CLcr (ml/min ) =
72( Scr )
(5.8)
Mujeres: CLcr ( ml/min) = Hombre × 0,85 (5.9)
Dependiendo del valor que toma el aclaramiento de creatinina (CLcr) se establecen los
siguientes grados de función renal:
1. Normal: CLcr > 80 ml/min.

2. Ligeramente reducida: CLcr entre 50 y 80 ml/min.
3. Insuficiencia renal intermedia: CLcr entre 30 y 50 ml/min.
4. Insuficiencia renal moderada: CLcr entre 10 y 30 ml/min.
5. Insuficiencia renal severa o terminal: CLcr < 10 ml/min.
En los fármacos que se eliminan mayoritariamente a través del riñón, su aclaramiento

total (CLp) y renal (CLr) disminuyen en pacientes con insuficiencia renal, no así el aclara-
miento no renal (CLnr).
Considerando que el volumen aparente de distribución del fármaco no se modifica en
pacientes con fallo renal se establece una correlación habitualmente lineal entre los aclara-
mientos total y renal del fármaco y el aclaramiento de creatinina del paciente en base a las
CLr = b ⋅ CLcr (5.10)
Considerando que:
CL p = CLr + CLnr (5.11)
y sustituyendo 5.10 en 5.11, podemos escribir:
CL p = CLnr + b ⋅ CLcr (5.12)
aparente de distribución (Vd ) y constante de eliminación (Ke ), podemos poner:

A su vez, considerando la relación existente entre aclaramiento del fármaco, volumen
K e = CL p /Vd (5.13)
Sustituyendo en la ecuación 5.12:
K e = K nr + (b/Vd ) ⋅ CLcr (5.14)
o:
K e = K nr + b1 ⋅ CLcr (5.15)
Actualmente existen publicadas para numerosos fármacos que se excretan a través del
riñón ecuaciones de correlación entre el aclaramiento total o la constante de eliminación del
fármaco, con el aclaramiento de creatinina del paciente. Dichas ecuaciones se han estable-
cido mediante estudios farmacocinéticos realizados en amplias poblaciones de pacientes con
diferentes grados de función renal.
La figura 5.6 muestra la relación existente entre la constante de eliminación de gen-
tamicina y el aclaramiento de creatinina del paciente, obtenida en 1640 pacientes (Zas-
ke, 1984).
FIGURA 5.6. Relación entre la constante de eliminación de gentamicina y el CLcr

(Fuente: Zaske, D. E. (1984) “Pharmacokinetics of aminoglucosydes”. En
The aminoglycoside antibiotics: a guide to therapy. CRC Press. Boca Ratón).
Por otra parte Giusty y Hayton proponen una ecuación alternativa que permite esti-
mar el aclaramiento renal o la constante de eliminación en el paciente con insuficiencia
renal a partir de la variación en el aclaramiento de creatinina y conociendo la fracción de
la dosis de fármaco (fe) excretada inalterada por la orina en individuos con función renal
normal.
Como se ha postulado anteriormente en base a la ecuación 5.11, en pacientes con fun-
ción renal normal los aclaramientos parciales, renal y no renal, contribuyen al aclaramien-
to total.
Por otra parte la relación entre los aclaramientos renal y total es igual a la fracción de la
dosis (fe) excretada inalterada por la orina en pacientes con función renal normal.
CLr = fe ⋅ CL p (5.16)
Sustituyendo esta expresión en la ecuación 5.11 se obtiene:
CL p = fe ⋅ CL p + CLnr (5.17)
Despejando en esta expresión el aclaramiento no renal se obtiene:
CLnr = (1 – fe )CL p (5.18)

En pacientes con insuficiencia renal los aclaramientos total (CLpir) y renal (CLrir) dis-
minuirán en función de la reducción en el aclaramiento de creatinina en base a las ecuacio-
nes 5.10 y 5.12. Sin embargo el aclaramiento no renal (CLnr) no se verá significativamente
modificado en este tipo de pacientes por lo que podemos asumir el mismo valor que en pacien-
tes con función renal normal.
Por analogía con la ecuación 5.11 el aclaramiento total del fármaco en pacientes con insu-
ficiencia renal será igual a la suma de los aclaramientos parciales:
CL pir = CLrir + CLnr (5.19)
Por otra parte, considerando que la disminución del aclaramiento renal del fármaco en
pacientes con insuficiencia renal es directamente proporcional a la disminución del aclara-
miento de creatinina, podemos poner:
CL pir = CLr (CLcrir /CLcr ) + CLnr (5.20)
Sustituyendo el aclaramiento renal por la ecuación 5.14 y el aclaramiento no renal por

la ecuación 5.18, podemos poner:
CL pir = fe ⋅ CL p (CLcrir /CLcr ) + CL p (1– fe ) (5.21)
Reagrupando:
CL pir = CL p ⋅ [1– fe ⋅ (1–(CLcrir /CLcr ))] (5.22)
Las ecuaciones 5.15 y la 5.22 pueden utilizarse en la práctica para predecir el aclara-
miento total o la constante de eliminación del fármaco en un paciente con insuficiencia renal
y utilizarlo para corregir adecuadamente la posología.
b) Fallo cardíaco
La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico caracterizado por una anormalidad del

corazón, con un perfil hemodinámico característico y una respuesta renal, neural y hormo-
nal específica.
A nivel del riñón, la insuficiencia cardíaca produce una reducción del gasto cardíaco que
genera una hipoperfusión renal. En los fármacos con baja tasa de extracción renal y cuyo
aclaramiento depende fundamentalmente de los procesos de filtración glomerular, los cam-
bios de flujo sanguíneo que experimentan estos pacientes no suelen influir de forma signi-
ficativa en el aclaramiento renal. Por el contrario, los fármacos con alta tasa de extracción
renal que suelen excretarse por excreción tubular pueden experimentar modificaciones en
su aclaramiento renal, en este tipo de pacientes, como consecuencia de los cambios de flu-
jo sanguíneo.
c) Obesidad
Los pacientes obesos se caracterizan por un aumento en el peso del riñón y en la efica-
cia de las nefronas funcionales que se traduce en un aumento de la funcionalidad del riñón,
lo que contribuye a incrementar el aclaramiento renal de los fármacos.
En pacientes obesos se produce un significativo incremento en los procesos de filtra-
ción glomerular lo que contribuye a incrementar el aclaramiento renal de los fármacos que
se eliminan a través del riñón mediante procesos de filtración como los antibióticos amino-
glucósidos o la vancomicina.
Este incremento en la tasa de filtración glomerular que se produce en pacientes obe-
sos condiciona un significativo aumento del aclaramiento de creatinina en este tipo de
pacientes.
Las fórmulas clásicas utilizadas para la estimación del aclaramiento de creatinina, ante-
riormente comentadas, como por ejemplo la fórmula de Cockroft y Gault, no tienen validez
cuando se utilizan en pacientes obesos. Si se utiliza la fórmula de Cockroft y Gault para esti-
mar el aclaramiento de creatinina en pacientes obesos utilizando su peso corporal total se pro-
ducirá una sobreestimación de este parámetro. Por el contrario si se utiliza el peso corporal
ideal y esta misma ecuación se producirá una subestimación del aclaramiento de creatinina
en este tipo de pacientes. Esta problemática ha llevado al desarrollo de fórmulas específicas
para calcular el aclaramiento de creatinina en estos pacientes, como la propuesta por Salazar
y Corcoran (Salazar, 1988) a partir de las siguientes expresiones:
137 − Edad ) ⋅ [(0, 285 ⋅ Peso) + (12,1 ⋅ Alt )]

Hombres: CLcr = (
(51 ⋅ Scr )
(5.23)
146 − Edad ) ⋅ [(0, 287 ⋅ Peso) + (9,74 ⋅ Alt )]

Mujeres: CLcr = (
(60 ⋅ Scr )
(5.24)
Edad (años), peso (kg), Alt: altura (m), Scr: creatinina sérica (mg/dl), CLcr: aclaramien-
to de creatinina (ml/min).
La excreción tubular de fármacos también parece estar incrementada en pacientes obe-
sos, aunque la evidencia es inferior a la observada con los procesos de filtración glomeru-
lar. Fármacos con capacidad de excreción tubular como procainamida, cimetidina y cefota-
xima incrementan su aclaramiento por excreción tubular en individuos obesos.
d) Fibrosis quística
La fibrosis quística constituye una enfermedad de origen genético que supone la cau-
sa principal de enfermedades respiratorias en niños. En estos pacientes, el aclaramiento de
creatinina se encuentra aumentado al igual que el aclaramiento renal de fármacos que se
excretan mayoritariamente a través del riñón como antibióticos aminoglucósidos, furose-
mida, ticarcilina, teofilina o prednisolona entre otros. Este incremento en la eliminación
renal de fármacos parece estar asociado con el estado hipermetabólico que caracteriza a estos
pacientes (Matzke, 2006).
5.3. Excreción biliar
La vía de excreción biliar desempeña un papel importante en la excreción de fármacos de

masa molecular superior a 300, especialmente de aniones y cationes orgánicos y sustancias
no ionizadas que contengan grupos lipófilos e hidrófilos (Shargel, 2005).
5.3.1. Anatomofisiología del hígado
El hígado es uno de los mayores órganos del hombre, ya que pesa aproximadamente 1,5 kg.
Está situado en el espacio subfrénico derecho, limitado hacia arriba y hacia afuera por el dia-
fragma, el colon transverso y su meso hacia abajo, la región celíaca hacia adentro.
La irrigación sanguínea del hígado tiene lugar por una doble vía. Por un lado está irri-
gado por sangre procedente del intestino, a través de la vena porta y, por otro, por sangre
arterial procedente de la circulación, a través de la arteria hepática. La sangre aportada por
estos dos vasos accede a la vena cava inferior por las venas suprahepáticas.
Entre los cordones de las células hepáticas se encuentran los conductos biliares, a través de
los cuales se segrega la bilis que se ha producido en las células. Ésta, a través de ramificacio-
nes cada vez más gruesas, alcanza el conducto hepático situado en la cara inferior del hígado.
Diariamente se segregan entre 400 y 1.000 gramos de bilis que se acumula en la vesí-
cula biliar. La cantidad de bilis producida depende del tipo de alimentación. Alimentos ricos
en proteínas y grasas producen un incremento de secreción biliar.
La bilis está compuesta principalmente por agua, bilirrubina, ácidos grasos, colesterol
y sales biliares, que favorecen la digestión de las grasas cuando la bilis alcanza el intestino
delgado; pero también puede contener fármacos y otras sustancias que se excretan por la bilis.
(Labaune, 1997; Ritschel, 2009).
5.3.2. Mecanismos de excreción biliar
La excreción biliar se produce por un mecanismo de transporte activo, que es el responsa-

ble del paso del fármaco desde la sangre hasta la bilis. Se han descrito tres sistemas de trans-
porte activo que intervienen en el proceso de la excreción biliar. Uno de ellos interviene en
el transporte de ácidos orgánicos, principalmente de ácidos carboxílicos o sulfónicos, otro
es el responsable del transporte de bases orgánicas, principalmente compuestos de amonio
cuaternario y, por último, existe un sistema de transporte específico para sustancias orgáni-
cas neutras, como pueden ser los glucósidos.
En todos los casos el transporte se produce contra gradiente de concentración, lo que
explica que se puedan encontrar concentraciones de fármaco en bilis 1.000 veces superio-
res a las plasmáticas a los mismos tiempos.
Puesto que se trata de un mecanismo activo, el proceso de transporte es saturable y pue-

de inhibirse por alguna sustancia que utilice el mismo transportador, es decir, puede existir
inhibición competitiva. Así por ejemplo el probenecid inhibe la excreción biliar de metotre-
xato en rata. Esta inhibición se asocia con un incremento de la toxicidad del metotrexato, de
forma que una dosis de 25 mg/kg de metotrexato no produce mortalidad, mientras que, cuan-
do se administra la misma dosis simultáneamente con una dosis no tóxica de probenecid, se
produce un 80% de mortalidad (Labaune, 1997; Ritschel, 2009).
5.3.3. Factores que influyen en la excreción biliar
Los factores que influyen en la excreción biliar son:
1. Estructura química. Ligeras modificaciones de la estructura de ciertas moléculas pue-

den modificar su excreción biliar. Por tanto, existe una especificidad de estructura
que favorece la excreción biliar, cuestión lógica dado que el mecanismo de excre-
ción, como se ha visto anteriormente, es activo y, por tanto, mediado por un trans-
portador.
2. Peso molecular. Estudios realizados en rata demuestran que los fármacos de masa
molecular inferior a 300 se excretan principalmente por vía renal, mientras que los
de masa molecular superior a 300 se excretan además por bilis y otras vías de excre-
ción, y cuando la masa molecular es mayor de 400 o 500 la excreción biliar puede
ser significativa.
En la figura 5.7 se puede observar la relación entre el peso molecular y la excre-
ción biliar de 18 cefalosporinas en rata (Wright, 1980).
FIGURA 5.7. Influencia del peso molecular en la excreción biliar de varias

cefalosporinas en rata (Fuente: Wright, W. E., Line, V. D. (1980). Biliary excretion of cephalosporins
in rats: influence of molecular weight. Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 17(5): 842-846).
3. Polaridad. Una polaridad elevada favorece la excreción biliar de los fármacos; así,
por ejemplo los glucósidos cardíacos, que son muy polares, se excretan por bilis en
gran proporción. Por otra parte, la biotransformación de fármacos por reacciones de
conjugación produce metabolitos más polares y de mayor masa molecular, lo que favo-
rece en gran medida su excreción biliar.
El fármaco puede sufrir procesos metabólicos de conjugación en el hígado y de ahí excre-

tarse en la bilis en forma de glucurónido, sulfato, glicinato, etc. Después de una permanen-
cia más o menos prolongada en la vesícula biliar, estos conjugados alcanzan de nuevo la luz
intestinal. Allí pueden sufrir reacciones enzimáticas, generándose el fármaco original. Si las
propiedades fisicoquímicas del fármaco o sus metabolitos son favorables a la reabsorción
intestinal, estas sustancias pueden volver a la circulación sistémica y una vez allí volver a
excretarse por bilis y comenzar de nuevo el ciclo. Este ciclo de excreción biliar reabsorción
intestinal recibe el nombre de ciclo enterohepático. La fracción de fármaco que no se reab-
sorbe en el tracto gastrointestinal se elimina del organismo con las heces, lo que explica que
determinados fármacos puedan eliminarse por heces aunque se administren por vía endo-
venosa (Labaune, 1997).
5.3.4. Ciclo enterohepático
La vesícula biliar vierte su contenido (bilis) en el duodeno y los principios activos excreta-
dos con la bilis pueden reabsorberse en el intestino y alcanzar de nuevo la circulación sisté-
mica.
Los principios activos conjugados en forma de glucurónidos, u otros conjugados, pue-
den hidrolizarse en el intestino por diversas enzimas, como la glucuronidasa, antes de ser
reabsorbidos, transformándose en el fármaco o metabolito original, y según sus caracterís-
ticas fisicoquímicas, podrán reabsorberse y pasar otra vez a la circulación sistémica.
En la figura 5.8 se observa un esquema del proceso de ciclo enterohepático
El principio activo excretado por bilis que no pueda reabsorberse se excretará por heces.
Por este motivo es posible la aparición de un fármaco en heces tras su administración por
vía intravenosa, si bien la excreción fecal se puede explicar también por la excreción del prin-
cipio activo a través de otros líquidos secretados por el sistema digestivo.
El ciclo enterohepático provoca una mayor permanencia del principio activo en el orga-
nismo. Las curvas de nivel plasmático de los fármacos que sufren ciclo enterohepático se
caracterizan por la aparición de fluctuaciones espaciadas irregularmente en la fase de eli-
minación, que se deben a la excreción biliar y reabsorción del fármaco a la circulación sis-
témica.
En la figura 5.9 se observa la evolución de las concentraciones séricas de ácido valproico
administrado a ratas control y a ratas a las que se les ha canulado el conducto biliar para que
la bilis se vierta al exterior (Pollack, 1991). Se observa que en las ratas control a las 2 horas
de la administración existe un incremento en las concentraciones séricas, inexistente en el
grupo de ratas que tienen el conducto biliar canulado.
FIGURA 5.8. Esquema del proceso de ciclo enterohepático
FIGURA 5.9. Concentraciones séricas de ácido valproico en ratas control (círculos) y con el conducto
biliar canulado (triángulos) (Fuente: Pollack, G. M., Brouwer, L. R. (1991) Physiologic and metabolic
influences on enterohepatic recirculation: simulations based upon the disposition of Valproic acid in
rat. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 19: 189-225).
Los fármacos coleréticos y la ingestión de alimentos que estimulan la secreción biliar

aumentan estas fluctuaciones y pueden ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos del
fármaco, prolongando su semivida biológica.
Con frecuencia el ciclo enterohepático es el principal responsable de la larga persisten-
cia del fármaco en el organismo. Así, por ejemplo, en el caso de los glucósidos cardíacos,
aproximadamente el 20% de la dosis puede formar parte de este ciclo, siendo la cantidad
excretada por heces (no reabsorbida) similar a la excretada por orina.
Por este motivo la administración de una resina de intercambio iónico, como la colesti-
ramina, que se une a ciertos fármacos en el intestino, interrumpe el ciclo enterohepático y
disminuye la semivida de eliminación de la digitoxina de 6,0 a 4,5 días en el hombre, pro-
vocando su excreción fecal.
Otro ejemplo es el metotrexato, el cual se ha podido comprobar en rata que se excreta
por bilis mediante un proceso de transporte activo, que puede caracterizarse por una cinéti-
ca de tipo Michaelis-Menten y cuyo proceso es inhibido cuando se administra conjuntamente
con probenecid. Debido a que la acumulación del metotrexato en el lumen intestinal provo-
cada por la secreción biliar es un factor importante en la toxicidad gastrointestinal, el uso de
la administración conjunta con probenecid puede dar lugar a que el régimen de dosificación
presente una menor toxicidad gastrointestinal, si bien se produce un aumento de la toxici-
dad al disminuir la eliminación desde sangre como consecuencia de la inhibición de la excre-
ción renal y sobre todo de la excreción biliar, provocando un aumento de la mortalidad en
ratas con la misma dosis de metotrexato como consecuencia de su administración simultá-
nea con una dosis no tóxica de probenecid.
Fármacos como acenocumarol, ibuprofeno, metotrexato o rifampicina, entre otros, se
excretan por bilis en forma inalterada. Paralelamente, fármacos como indometacina, morfi-
na o digoxina, entre otros, se excretan a través de la bilis como metabolitos inactivos (Labau-
ne, 1997; Ritschel, 2009; Rowland, 2011).
5.4. Excreción salival
Los fármacos pueden pasar desde el sistema circulatorio al tracto gastrointestinal por dife-
rentes vías. Una de estas vías es la excreción salival. La excreción salival se efectúa funda-
mentalmente por difusión pasiva, y depende del pKa, de la solubilidad y de la fracción libre
En el caso de electrolitos débiles la relación saliva/plasma, R, se puede predecir según

del fármaco en plasma.
las ecuaciones 5.25 y 5.26 para ácidos y bases respectivamente.
1 + 10 pH saliva − pKa f plasma

R=
1 + 10 f saliva
pH plasma − pKa
⋅ (5.25)
1 + 10 pKa − pH saliva f plasma

R=
1 + 10 f saliva
pKa − pH plasma
⋅ (5.26)
fplasma: Fracción libre de fármaco en plasma.
fsaliva: Fracción libre de fármaco en saliva.
En el caso de valores de pH normales (plasma pH = 7,4 y saliva pH = 6,2-7,2) no es

necesaria la corrección del pH de la saliva para fármacos ácidos con un pKa mayor que 8,5
y para bases con pKa menor de 5,5. La relación de concentraciones saliva/fármaco libre en
plasma debería ser menor que la unidad para ácidos débiles y mayor que la unidad para bases
débiles.
Algunos fármacos se excretan a través de la saliva por un mecanismo de transporte acti-
vo, obteniéndose en saliva concentraciones mayores que las esperadas de acuerdo con el pKa
del fármaco. Este es el caso del metoprolol, del litio, de la penicilina y de la fenitoína, entre
otros.
Si bien se puede producir una recirculación del fármaco, que se excreta por saliva llega
al tracto gastrointestinal y desde allí se absorbe y alcanza de nuevo la circulación sanguínea,
la excreción salival de los fármacos no es importante desde el punto de vista cuantitativo.
Se ha comprobado que existe una buena correlación entre concentraciones en saliva y
plasma o suero para antipirina, teofilina, litio, salicilatos, fenitoína, fenacetina, carbamace-
pina, cafeína, etanol, diacepam, fenobarbital, primidona, quinidina y acetaminofeno, entre
otros. En estos casos, como se ha indicado, el uso de las concentraciones de fármaco en sali-
va es un método adecuado para la monitorización, lo que representa una ventaja ya que se
trata de una técnica no invasiva, pueden obtenerse un gran número de muestras y, en parti-
cular, es útil en pacientes pediátricos y geriátricos y pacientes ambulatorios en general.
Para la toma de muestra hay que tener en cuenta que si bien el flujo de saliva es de apro-
ximadamente 0,6 ml/min, éste puede estimularse por ejemplo con cristales de ácido cítrico
o masticando parafina, para poder obtener un mayor volumen de muestra si fuese necesario
(Ritschel, 2009).
5.5. Excreción pulmonar
Algunos fármacos se excretan a través de los pulmones con el aire espirado. Utilizan este meca-
nismo de excreción sustancias volátiles como alcohol, cloruro amónico, anestésicos gaseo-
sos, cumarina y paraldehído.
Únicamente se necesita una presión parcial capilar/alvéolo positiva para que se produz-
ca su eliminación por difusión pasiva. En ella se basa la determinación de las alcoholemias
de los conductores (Ritschel, 2009).
5.6. Excreción láctea o mamaria
Hay sustancias que se excretan a través de la leche materna. El mecanismo de transporte sue-
le ser el de difusión pasiva, aunque también puede existir el transporte activo. El paso de fár-
maco a la leche materna depende pues del pKa del fármaco, de la diferencia de pH entre la
leche y el plasma, de la cantidad de fármaco en sangre materna y del coeficiente de reparto
del fármaco no ionizado. Al ser el pH de la leche materna (pH = 6,6) más ácido que el del
plasma (pH = 7,4), se favorece especialmente el paso de las bases débiles.
Para electrolitos débiles (la mayor parte de los fármacos) que se excretan a través de la
leche materna por difusión pasiva, la relación entre las concentraciones en leche materna con
respecto al plasma se puede calcular mediante las ecuaciones 5.27 y 5.28 para ácidos y bases
débiles respectivamente.
1 + 10 pH leche − pKa
R=
1 + 10
pH plasma − pKa (5.27)
1 + 10 pKa− pH leche
R=
1 + 10
pKa − pH plasma (5.28)
Numerosos fármacos como ampicilina, ácido acetilsalicílico, cafeína, carbamato de litio,

digoxina, etanol, metotrexato, morfina, rifampicina o teofilina, entre otros, presentan capa-
cidad de excreción a través de la leche materna.
Muchos fármacos que se excretan por la leche materna pueden alcanzar en ella con-
centraciones superiores a las del plasma, lo cual es importante ya que el fármaco puede pasar
al recién nacido lactante con la ingesta de la leche. Se puede estimar la cantidad de fárma-
co que ingiere el lactante con la leche materna, mediante la ecuación 5.29, en la que se con-
sidera una ingesta diaria de leche de 500 ml.
Aniño (µg/día) = Cav,ss,madre ⋅ Rleche/plasma ⋅ 500 (5.29)
Aniño: Cantidad de fármaco ingerido por el niño con la leche materna.

Cav,ss,madre: Concentración media en plasma materno en estado de equilibrio (µg/ml).
Rleche/plasma: Coeficiente de reparto entre las concentraciones en leche y plasma maternas.
Cuando se administran a la madre fármacos que son bases débiles de estrecho margen
terapéutico, como estreptomicina, gentamicina, etc., es necesario considerar la cantidad de
fármaco que puede ingerir el lactante. Incluso en la administración de fármacos de carácter
ácido que se excreten por la leche, aunque presenten en ésta menor concentración que en el
plasma, existe un peligro potencial de toxicidad, ya que el recién nacido suele ser más vul-
nerable que el adulto.
Estas consideraciones también deben tenerse en cuenta cuando, en la práctica veterina-
ria, se utilicen fármacos que se excretan por la leche, ya que la ingesta habitual de ésta como
parte de la alimentación constituye en este caso un riesgo potencial de toxicidad para el hom-
bre (Ritschel, 2009).
5.7. Otras vías secundarias de excreción
Existen otros órganos que contribuyen a la excreción de fármacos como es el sistema gas-
trointestinal por sus secreciones; así, fármacos administrados por vía intravenosa se excre-
tan en el estómago con el jugo gástrico (nicotina y quinina). También pueden excretarse
en el intestino fármacos solubles en agua y formas ionizadas de electrolitos débiles de mane-
ra similar a la excreción de fármacos en el estómago. Este fenómeno se produce (y tam-
bién se podría predecir) por difusión desde la sangre al tracto gastrointestinal, proceso
reversible, cuando el gradiente de concentración es favorable tras la administración de una
dosis parenteral. La difusión puede dar como resultado una transferencia neta hacia el trac-
to gastrointestinal.
El sudor es otra vía de excreción secundaria de fármacos, por ejemplo de sulfonamidas,
siendo el mecanismo de excreción generalmente la difusión pasiva.
También se han encontrado fármacos en secreciones prostáticas y algunos se han detec-
tado en semen (Ritschel, 2009).
5.8. Implicaciones terapéuticas de los procesos de excreción
Las principales implicaciones terapéuticas de los procesos de excreción se dividen en tres

grupos:
5.8.1. Farmacológicas
La masiva localización y excreción renal de algunos fármacos unido a su perfil farmacoló-

gico permite utilizarlos para el tratamiento de procesos patológicos renales. Uno de los ejem-
plos más característicos es el de antibióticos del grupo de las quinolonas, como el norflo-
xacino, o los antibióticos aminoglucósidos, como amicacina, gentamicina o tobramicina, que
se utilizan en el tratamiento de infecciones urinarias.
5.8.2. Toxicológicas
La acumulación en el tejido renal que experimentan algunos fármacos puede inducir nefro-
toxicidad lo que condiciona extraordinariamente el uso terapéutico de los mismos. Como ejem-
plo característico de esta situación pueden citarse los antibióticos aminoglucósidos o la van-
comicina entre otros.
Así por ejemplo, los antibióticos aminoglucósidos se acumulan en el lisosoma de la célu-
la tubular renal iniciando un proceso de nefrotoxicidad que en sus fases iniciales tiene carác-
ter reversible.
En cuanto a la excreción en leche materna su importancia radica en que el fármaco pue-
de pasar al lactante pudiendo ocasionar problemas de toxicidad. Esto va a tener un especial
interés en fármacos de estrecho margen terapéutico tales como gentamicina. Pero además
tiene también un gran interés, pues como consecuencia de la misma, incluso los adultos pode-
mos vernos afectados por fármacos que se utilizan en la práctica veterinaria, como por ejem-
plo la penicilina utilizada en mastitis bovinas, siendo el origen de las reacciones de sensibi-
lización a este antibiótico en la especie humana.
5.8.3. Farmacocinéticas
La cuantificación de los procesos de excreción renal de un fármaco por medida simultánea

de los niveles plasmáticos y urinarios del mismo facilita la estimación de los parámetros far-
macocinéticos relacionados con su eliminación como el aclaramiento renal (CLr ), la cons-
tante de eliminación (Ke), la constante de excreción urinaria (Ku) o la fracción de la dosis
administrada que es excretada (fe ) a través del riñón.
El aclaramiento renal de un fármaco puede modificarse en determinadas situaciones
incidiendo sobre alguno de los mecanismos que gobiernan su eliminación. Por ejemplo,
en situaciones de intoxicación con fármacos ácidos débiles como la aspirina, puede incre-
mentarse su eliminación renal alcalinizando la orina lo cual incrementa la ionización del
fármaco y reduce su reabsorción tubular pasiva, incrementándose en consecuencia su acla-
ramiento renal.
Los procesos de excreción tubular pueden bloquearse mediante sustancias que presen-
tan antagonismo competitivo con el fármaco que se excreta activamente, disminuyendo su
excreción renal. Esta posibilidad no suele, sin embargo, utilizarse en terapéutica.
Las situaciones fisiopatológicas, anteriormente descritas que modifican la excreción renal
de un fármaco, pueden inducir cambios de respuesta farmacológica o toxicológica que obli-
gan en ocasiones a modificar el régimen de dosificación de un fármaco. De todas las situa-
ciones descritas es sin duda alguna la insuficiencia renal la que produce modificaciones más
significativas en la excreción renal de un fármaco. En este tipo de pacientes y especialmen-
te cuando se administran fármacos con escaso margen terapéutico y con capacidad de excre-
ción renal como digoxina, antibióticos aminoglucósidos o vancomicina es necesario readaptar
la posología para evitar los riesgos de intoxicación derivados de la acumulación que se pro-
duce como consecuencia de la reducción de su eliminación por vía renal. La gran variabili-
dad interindividual que se produce en la eliminación de los fármacos en estas situaciones
obliga a utilizar técnicas de control terapéutico, como la monitorización de niveles séricos,
para individualizar la posología.
La excreción biliar de los fármacos tiene implicaciones terapéuticas debido a que el ciclo
enterohepático provoca una mayor permanencia del fármaco en el organismo. Dicha per-
manencia se va a ver afectada por la administración conjunta de fármacos coleréticos o la
ingestión de alimentos ricos en proteínas o en grasas que estimulan la secreción biliar pro-
vocando un aumento de los niveles de fármaco en el organismo y aumentando su semivida.
En cambio, si administramos el fármaco conjuntamente con una resina de intercambio ióni-
co, como la colestiramina, que se une a ciertos fármacos en el intestino, se interrumpe el
ciclo enterohepático provocando una disminución de la semivida de eliminación, debido a
que se provoca la excreción fecal del fármaco, como le ocurre a la digitoxina, en la que la
administración de colestiramina reduce a casi la mitad su semivida.
Las implicaciones terapéuticas de la excreción salival de los fármacos se deben a la faci-
lidad de toma de muestra. Debido a la relación existente entre las concentraciones de fár-
maco libre en plasma con respecto a los niveles en saliva, se pueden utilizar estos últimos
para la monitorización de fármacos, especialmente en pacientes ambulatorios, pediátricos y
geriátricos, debido a que la toma de muestra no es invasiva y por tanto al gran número de
muestras que pueden ser obtenidas (Matzke, 2006; Shargel, 2005).
1. ¿Cuál es el mecanismo más habitual de reabsorción de fármacos en los túbulos renales?
a) Difusión pasiva.
b) Difusión facilitada.
c) Transporte activo.
d) Pinocitosis.
2. Para calcular el aclaramiento renal de un fármaco en un paciente con insuficiencia renal uti-
lizando la ecuación de Giusti-Hayton, es necesario conocer:
a) El aclaramiento de creatinina del paciente.

b) El aclaramiento de creatinina en individuos con función renal normal.
c) La fracción de fármaco excretada inalterada por la orina.
d) Todas las anteriores.
3. ¿Qué tipo de fármacos puede experimentar modificaciones de su aclaramiento renal en

situaciones de insuficiencia cardíaca?
a) Todo tipo de fármacos.

b) Fármacos con alta tasa de extracción renal.
c) Fármacos con baja tasa de extracción renal.
d) Ninguna de las anteriores.
4. ¿Qué mecanismo justifica la excreción biliar de fármacos?
a) Difusión pasiva a favor de gradiente de concentración.

b) Transporte activo en contra de gradiente de concentración.
c) Pinocitosis.
d) Fagocitosis.
5. ¿Qué tipo de fármacos presenta una excreción mamaria favorable a través de un meca-
nismo de difusión pasiva?
6
Aclaramiento
J. Martínez Lanao, C. I. Colino Gandarillas
6.1. Introducción
El aclaramiento constituye uno de los parámetros farmacocinéticos de mayor importancia,

especialmente por su proyección clínica.
El aclaramiento de un fármaco proporciona información sobre la capacidad del orga-
nismo animal o humano de eliminar los fármacos así como de sus modificaciones en deter-
minadas situaciones fisiopatológicas. Este parámetro farmacocinético fue uno de los primeros
en ser caracterizados experimentalmente cuando a finales del siglo XIX se realizaron estu-
dios sobre la eliminación de sustancias como el cloroformo o el alcohol.
La utilidad de este parámetro es muy amplia. Así, en el campo de la farmacocinética expe-
rimental, el aclaramiento puede utilizarse para caracterizar las vías y mecanismos de elimi-
nación de los fármacos, los factores que condicionan su eliminación o incluso la influencia
de los mecanismos de eliminación en otros procesos como ocurre con el efecto de primer
paso y su incidencia en la biodisponibilidad.
En el campo de la farmacocinética clínica, el aclaramiento conjuntamente con el volu-
men aparente de distribución y otros parámetros farmacocinéticos, puede utilizarse en la pre-
dicción de los niveles del fármaco en fluidos biológicos y especialmente el plasma en dife-
rentes condiciones de administración, así como en la programación y corrección de la
posología.
El aclaramiento puede ser total o parcial. Este último caracteriza la eliminación de los
fármacos a través de órganos concretos o rutas específicas de eliminación.
El aclaramiento total puede calcularse con relativa facilidad a partir de las curvas de nive-
les plasmáticos, recurriendo a métodos modelo-dependiente, basados en los modelos com-
partimentales y fisiológicos, o utilizando métodos modelo-independiente basados en la esti-
mación del área bajo la curva de niveles plasmáticos. El cálculo de los aclaramientos parciales
requiere la cuantificación del fármaco en lugares específicos de eliminación.
6.2. Concepto
El aclaramiento constituye un parámetro farmacocinético que permite cuantificar la capa-

cidad de un órgano o conjunto de órganos para eliminar un fármaco. Puede definirse como
el volumen de sangre o plasma que es depurado de una sustancia por unidad de tiempo median-
te procesos de eliminación. Se expresa en volumen por unidad de tiempo, habitualmente
litros/hora o mililitros/minuto.
El aclaramiento de un fármaco (CL) por un determinado órgano se relaciona con la capa-
cidad funcional del mismo para eliminarlo y depende de factores fisiológicos.
FIGURA 6.1. Balance de masa y aclaramiento en un órgano con capacidad de eliminación.
Como puede observarse en la figura 6.1, el fármaco se incorpora al órgano con capaci-
dad de eliminación, a una velocidad (Vi) que depende del flujo sanguíneo (f) y de la con-
centración de fármaco a la entrada del órgano o sangre arterial (Ca) según la siguiente ecua-
ción (Rowland, 2010):
CAPÍTULO 6: ACLARAMIENTO 189
Vi = φ ⋅ Ca (6.1)
A su vez, la velocidad de salida (Vs) del órgano seguirá dependiendo del flujo sanguí-
neo y de la concentración del fármaco a la salida del órgano o sangre venosa (Cv ):
Vs = φ ⋅ Cv (6.2)
En situación de equilibrio, la diferencia entre las velocidades de incorporación y salida,

permite estimar la velocidad de eliminación o extracción del fármaco (Ve) según la siguien-
te ecuación:
Ve = Vi − Vs = φ ⋅ Ca − φ ⋅ Cv = φ ⋅ ( Ca − Cv ) (6.3)
La relación entre la velocidad de eliminación y la velocidad de incorporación permite

estimar la tasa de extracción (E ) del fármaco según la siguiente ecuación (Bourne, 1986):
Ve φ ⋅ ( Ca − Cv ) Ca − Cv
E=
Vi φ ⋅ Ca Ca
= =
(6.4)
La tasa de extracción puede presentar valores que oscilan entre cero (fármacos que no
se eliminan a través del órgano) y uno (fármacos que son totalmente eliminados de la san-
gre a su paso por el órgano).
Desde un punto de vista cinético, el aclaramiento puede también considerarse como la
relación entre la velocidad de eliminación del fármaco y la concentración del mismo a la
entrada del órgano, una vez alcanzado el equilibrio de distribución, utilizando la siguiente
ecuación:
Ve φ ⋅ ( Ca − Cv )
CL = =φ⋅E
Ca Ca
= (6.5)
Desde un punto de vista fisiológico, la tasa de extracción cuantifica la fracción del flu-
jo sanguíneo que es depurado del fármaco a su paso por el órgano (Rowland, 1995).
6.3. Tipos de aclaramiento
Habitualmente, la denominación del aclaramiento hace referencia al fluido del organismo

en el que se determina la concentración del fármaco. Así, podemos hablar de aclaramiento
sanguíneo o aclaramiento plasmático en la medida que la concentración de fármaco ha sido
cuantificada en sangre o plasma, respectivamente. En la práctica, la determinación analíti-
ca de la mayoría de los fármacos se realiza en el plasma y, en consecuencia, los valores de
aclaramiento estimados son habitualmente plasmáticos.
Conocido el aclaramiento plasmático (CLp) el aclaramiento sanguíneo (CLs) puede cal-

cularse utilizando la relación entre la concentración de fármaco en sangre total (Cs) y en plas-
ma (Cp) en situación de equilibrio, según la siguiente ecuación:
Cp
CLs = CL p
Cs
(6.6)
Paralelamente, la relación entre concentración sanguínea y plasmática puede expresar-

se mediante la siguiente ecuación:
Cs = C p (1 − H + Rt ⋅ H ) (6.7)
Siendo H el hematocrito y Rt el coeficiente de reparto eritrocitos/plasma.
Sustituyendo esta expresión en la ecuación 6.6 se obtiene una expresión alternativa que
relaciona el aclaramiento plasmático y sanguíneo.
CLp = CLs (1 − H + Rt H ) (6.8)
Por otra parte, el aclaramiento de un fármaco puede ser total o parcial. El aclaramiento
total incluye todas las rutas de eliminación de un fármaco. El aclaramiento parcial caracte-
riza la eliminación a partir de órganos concretos. Los aclaramientos parciales se denominan
en función del órgano responsable del proceso de eliminación pudiéndose hablar de aclara-
miento hepático, renal, pulmonar, etc. Ocasionalmente, el aclaramiento se denomina en fun-
ción de los mecanismos implicados en el proceso de eliminación del fármaco. Así, el acla-
ramiento metabólico incluye todos los órganos y tejidos donde el fármaco experimenta
procesos de biotransformación y no sólo el hígado. El aclaramiento de excreción incluye todos
los órganos donde el fármaco experimenta procesos de excreción y no sólo el riñón. Para
muchos fármacos el aclaramiento metabólico y el aclaramiento por excreción coinciden con
los aclaramientos hepático y renal respectivamente, al ser el hígado y el riñón los órganos
fundamentales de eliminación, por lo que esta última denominación suele ser más habitual.
Los aclaramientos parciales se relacionan con el aclaramiento total de forma aditiva. Así,
para un fármaco que se elimina por las vías hepática y renal, el aclaramiento plasmático total
(CLp) se relacionará con los aclaramientos hepático (CLH) y renal (CLr) mediante la siguien-
te ecuación (Rowland, 2010):
CLp = CLH + CLr (6.9)
6.3.1. Aclaramiento hepático
El aclaramiento hepático puede definirse como el volumen de sangre que se depura de un

fármaco por unidad de tiempo a su paso por el hígado utilizando mecanismos de biotrans-
formación hepática y excreción biliar.
Como se observa en la figura 6.2, la eliminación a nivel hepático depende de la fracción

libre del fármaco que accede al interior del hepatocito, produciéndose su eliminación median-
te mecanismos de biotransformación y excreción biliar.
FIGURA 6.2. Mecanismos implicados en el aclaramiento hepático de los fármacos.
En consecuencia, la tasa de extracción hepática (EH) se relaciona con las tasas de extrac-
ción por metabolismo (Em) y por excreción biliar (Eb):
E H = Em + Eb (6.10)
Por analogía con la ecuación 6.5, el aclaramiento hepático puede estimarse mediante la
CLH = φ H ⋅ E H (6.11)
Dependiendo del valor que toma la tasa de extracción hepática, los fármacos se clasifi-
can habitualmente en tres grandes grupos (Labaune, 1988; Rowland 2010):
1. Grupo 1: Fármacos con baja extracción hepática (EH < 0,3). Incluye fármacos del
tipo de ácido valproico, diacepam, fenitoína, fenobarbital, teofilina y warfarina, entre
otros.
2. Grupo 2: Fármacos con extracción hepática intermedia (EH = 0,3-0,7). Incluye fár-
macos como aspirina, nortriptilina y quinidina.
3. Grupo 3: Fármacos con alta extracción hepática (EH > 0,7). Incluye fármacos como
alprenolol, lidocaína, morfina y propranolol.
Considerando la fisiología del hígado se han propuesto diversos modelos fisiológicos

de aclaramiento hepático, que pueden resumirse en los siguientes (figura 6.3).
FIGURA 6.3. Modelos fisiológicos de aclaramiento hepático: A, convección; B, eliminación;

C, difusión tisular axial (Fuente: Rivori, L. P. et al., J. Pharmacokin. Biopharm. 20(1). 19. 1992).
1. Modelo “Bien agitado”
Este modelo considera al hígado como un tejido homogéneo que elimina el fármaco a
medida que éste atraviesa el órgano. Asume que la concentración libre de fármaco en san-
gre a la salida del hígado es similar a la concentración libre en el hígado susceptible de ser
metabolizada o excretada en la bilis, ya que la sangre proveniente de la arteria hepática o de
la vena porta se suponen perfectamente mezcladas en las sinusoides hepáticas. Este senci-
llo modelo describe adecuadamente la eliminación hepática de bastantes fármacos.
2. Modelo de “Tubos paralelos”
Este modelo considera al hígado como un conjunto de “tubos paralelos” idénticos, en

los cuales la distribución de las enzimas es homogénea. La actividad enzimática total del híga-
do es igual a la suma de las actividades enzimáticas individuales de cada tubo. La cantidad

de fármaco que penetra en el hígado en un momento determinado se mueve a través del órga-
no a velocidades iguales y constantes en los tubos paralelos y aparece en la sangre efluente
al mismo tiempo. Las predicciones con este modelo equivalen a las de un solo tubo.
3. Modelo “Distribuido”
Este modelo constituye una ampliación del modelo de tubos paralelos y trata de consi-
derar la heterogeneidad en la perfusión sanguínea de las sinusoides hepáticas. Este modelo
considera al hígado como un conjunto de tubos paralelos o sinusoides donde cada uno de
ellos recibe una fracción del flujo sanguíneo total en base a una curva de distribución esta-
dística. Variantes de este modelo incluyen también una distribución estadística del conteni-
do enzimático dentro de cada sinusoide.
4. Modelo de “Dispersión”
Este modelo, que realiza asunciones similares a las del modelo anterior, considera la exis-
tencia de un flujo no ideal dentro del órgano definido como proceso de dispersión (Row-
land, 2010).
5. Modelo de “Difusión tisular”
Existen variantes de los modelos anteriores que consideran la difusión del fármaco den-
tro del tejido, como se observa en la figura 6.3. Así, la figura 6.3.5 representa el modelo de
“Difusión tisular” que básicamente corresponde a un modelo de “tubo” en el que se incor-
pora un componente de difusión tisular axial.
6. Modelo de “Dispersión-Difusión”
La figura 6.3.6 representa básicamente un modelo de dispersión vascular en el que asi-

mismo se incorpora un componente de difusión tisular axial (Rivory, 1992).
La eliminación de los fármacos mediante biotransformación está condicionada por la
actividad enzimática de las células hepáticas. Una característica de las reacciones enzimáti-
cas es la capacidad de saturación del sistema. La capacidad de los hepatocitos para eliminar
una sustancia sin influencia del flujo sanguíneo hepático se denomina aclaramiento intrín-
seco (CLint) y refleja la capacidad máxima de extracción de las células hepáticas. El aclara-
miento intrínseco depende del coeficiente de reparto del fármaco entre los hepatocitos y la
sangre, del tamaño del hígado y de la actividad enzimática de los hepatocitos.
Considerando la cinética de biotransformación que se ajusta a la ecuación de Michae-
lis-Menten, la velocidad del proceso (VH), puede expresarse mediante la siguiente ecuación:
V M ⋅ Cl
VH =
k M + Cl (6.12)
Siendo VM la velocidad máxima del proceso de biotransformación, kM la constante de

Michaelis-Menten y Cl la concentración libre de fármaco en contacto con los sistemas enzi-
máticos.
Considerando el aclaramiento como un factor de proporcionalidad entre la velocidad de
eliminación y la concentración y en base a la ecuación 6.5 podemos escribir:
VH = CLH ⋅ Cl (6.13)
Por analogía con la ecuación de Michaelis-Menten (ecuación 6.12) se obtiene:
VM
CLH =
k M + Cl (6.14)
Al tratarse el metabolismo hepático de un proceso saturable, el aclaramiento hepático

será concentración dependiente y disminuirá a medida que aumenta la concentración libre
de fármaco en el interior de los hepatocitos, como se observa en la figura 6.4.
FIGURA 6.4. Variación del aclaramiento hepático con la concentración libre de fármaco.
El valor máximo del aclaramiento coincide con la intersección en el eje de ordenadas

(VM/kM) y se corresponde con el aclaramiento no limitado por la saturación metabólica.
Considerando distribución homogénea e instantánea dentro del hígado, modelo “bien agi-
tado”, la relación entre los aclaramientos hepático e intrínseco puede expresarse utilizando
la siguiente ecuación:
CLint
CLH = φ H
φ H + CLint
(6.15)
A su vez, considerando la relación existente entre aclaramiento hepático, flujo sanguí-

neo y tasa de extracción (ecuación 6.11), el aclaramiento intrínseco se relaciona directamente
con la tasa de extracción mediante la siguiente ecuación:
CLint
EH =
φ H + CLint
(6.16)
El aclaramiento intrínseco de la fracción libre (CLil) corresponde al aclaramiento intrín-

seco del fármaco no unido a proteínas plasmáticas. Su relación con el aclaramiento intrínseco
depende la fracción de fármaco libre (fl), según la siguiente ecuación:
CLint = f l ⋅ CLil (6.17)
Sustituyendo el aclaramiento intrínseco por esta expresión, podemos reescribir las ecua-
ciones correspondientes al aclaramiento hepático y a la tasa de extracción (Labaune, 1988;
Ristchel, 2004):
f l CLil
CLH = φ H
φ H + f l CLil
(6.18)
f l CLil
EH =
φ H + f lCLil
(6.19)
• Factores que modifican el aclaramiento hepático
Desde un punto de vista fisiológico y en base a la figura 6.2 y a la ecuación 6.18, los
factores que modifican el aclaramiento hepático de un fármaco pueden resumirse en los
siguientes:
1. Flujo sanguíneo hepático.

2. Fijación a proteínas plasmáticas.
3. Actividad enzimática de los hepatocitos.
4. Propiedades fisicoquímicas del fármaco que inciden en su potencial excreción biliar.
En la práctica, su influencia relativa dependerá de que se trate de fármacos con alta o

baja capacidad de extracción.
A) Influencia de flujo sanguíneo en el aclaramiento hepático
La influencia del flujo sanguíneo hepático en el aclaramiento de los fármacos es varia-

ble, dependiendo de la tasa de extracción del fármaco considerado. Así, tomando como refe-
rencia la ecuación 6.16, los fármacos con baja extracción hepática (EH < 0,3) se caracteri-
zan por que fH > CLint y en consecuencia tienden a reducir o aumentar su tasa de extracción
cuando se produce un incremento o reducción, respectivamente, del flujo sanguíneo hepáti-

co. El resultado final, de acuerdo con la ecuación 6.15, es que el aclaramiento hepático de
estos fármacos no se encuentra influido por las variaciones del flujo sanguíneo, ya que el
aumento del flujo sanguíneo se compensa con una reducción de la tasa de extracción y vice-
versa, no viéndose afectado el aclaramiento hepático por los cambios en el flujo sanguíneo.
Por el contrario, los fármacos con alta capacidad de extracción hepática (EH > 0,7) se carac-
terizan por que CLint > fH y, en consecuencia, no se producen modificaciones del coeficiente
de extracción cuando se producen cambios en el flujo sanguíneo hepático (ecuación 6.16). En
este caso y según la ecuación 6.15 el aclaramiento hepático se encuentra afectado por los cam-
bios en el flujo sanguíneo, como se observa en el cuadro 6.1 (Rowland, 2010; Ristchel, 2004).
En este tipo de fármacos, el aclaramiento hepático puede modificarse en aquellas situacio-
nes fisiopatológicas o por la administración de fármacos que modifican el gasto cardíaco.
CUADRO 6.1
Variación del aclaramiento y la tasa de extracción en función de los cambios en el flujo sanguíneo
hepático en fármacos con alta y baja capacidad de extracción
Aclaramiento
Fármaco Flujo sanguíneo Tasa de extracción
hepático
Alta tasa de ↑ ↓ ↔ ↑ ↓ ↔ ↑ ↓ ↔
extracción ↑ ↓ ↔ ↑ ↓ ↔ ↑ ↓ ↔
Baja tasa de ↑ ↓ ↔ ↑ ↓ ↔ ↑ ↓ ↔
extracción ↑ ↓ ↔ ↑ ↓ ↔ ↑ ↓ ↔
B) Influencia de la fijación a proteínas plasmáticas en el aclaramiento hepático
Al igual que ocurre con el flujo sanguíneo, los cambios en la fracción libre del fármaco
inducidos por modificaciones en la fijación a proteínas plasmáticas van a influir de modo
diferente en el aclaramiento hepático dependiendo de que se trate de fármacos con baja o
alta capacidad de extracción.
Así según la ecuación 6.19, los fármacos con baja extracción hepática (EH < 0,3) se carac-
terizan por que fH > fl · CLil y, en consecuencia, la tasa de extracción se ve afectada por los
cambios de la fracción libre. En este tipo de fármacos, el aclaramiento está limitado por la
fracción libre del fármaco y puede verse modificado en aquellas situaciones fisiopatológi-
cas que implican cambios en la fijación a proteínas como hipoproteinemia producida por la
edad, grandes quemados o patologías como la insuficiencia renal, ciertas neoplasias, daño
hepático o infarto de miocardio.
Por el contrario, en fármacos con alta extracción hepática, se cumple que fl · CLil > fH y,
en consecuencia, los cambios de la fracción libre no afectan a la tasa de extracción del fár-
maco, razón por la cual el aclaramiento hepático no se encuentra influido por los cambios
en la unión a proteínas (Ristchel, 2004).
C) Influencia de la actividad enzimática en el aclaramiento hepático
Como ya se ha comentado anteriormente, y de acuerdo con las ecuaciones 6.15 y 6.16,

en los fármacos con baja capacidad de extracción (EH < 0,3) el flujo sanguíneo es superior
al valor del aclaramiento intrínseco (fH > CLint) y, en consecuencia, el aclaramiento hepáti-
co tiende al valor del aclaramiento intrínseco. En este tipo de fármacos el aclaramiento hepá-
tico sí se ve influido por los cambios en la actividad enzimática, al depender de ésta el valor
del aclaramiento intrínseco del fármaco. La actividad enzimática puede modificarse en cier-
tas situaciones fisiopatológicas o por fenómenos de inducción e inhibición enzimática.
Por el contrario, en los fármacos con alta capacidad de extracción (EH > 0,7) el aclara-
miento intrínseco es cuantitativamente muy superior al flujo sanguíneo (CLint > fH) y en con-
secuencia el aclaramiento hepático tiende al valor del flujo sanguíneo. En este tipo de fár-
macos el aclaramiento hepático está poco influido por los cambios en la actividad enzimática.
En resumen, se puede afirmar que en los fármacos con alta capacidad de extracción el
aclaramiento hepático depende fundamentalmente del flujo sanguíneo y es poco dependiente
de los cambios en la unión a proteínas plasmáticas y de la actividad enzimática de los hepa-
tocitos. En los fármacos con baja capacidad de extracción hepática, el aclaramiento es inde-
pendiente de los cambios de flujo y dependiente de los cambios en la fijación a proteínas y
en la actividad enzimática. Para fármacos con coeficientes de extracción intermedios y en
función de la ecuación 6.18, el aclaramiento hepático estará parcialmente influido por el flu-
jo sanguíneo y por la fijación a proteínas plasmáticas.
D) Aclaramiento hepático y primer paso
Los fármacos que son administrados por vía oral y presentan capacidad de biotransfor-
mación hepática son susceptibles de experimentar efecto de primer paso hepático al atrave-
sar el fármaco el hígado a través del sistema portal previo a su distribución por el organis-
mo. El efecto de primer paso hepático afecta a la biodisponibilidad de los fármacos
administrados por vía oral.
La fracción de fármaco que atraviesa el hígado sin ser metabolizado (Fe) puede estimarse
fácilmente a partir de la tasa de extracción hepática:
Fe = 1 − E H (6.20)
A su vez, EH puede estimarse a partir de la ecuación 6.19. Una vez calculada, Fe puede
utilizarse para corregir el valor de la dosis biodisponible de un fármaco administrado por vía
oral que experimente efecto de primer paso hepático.
E) Aclaramiento biliar
El aclaramiento biliar (CLb) contribuye al aclaramiento hepático de aquellos fármacos

que poseen capacidad de excretarse a través de la bilis, y puede caracterizarse mediante la
Cb
CLb = φb
Cp (6.21)
Siendo fb el flujo biliar y Cb y Cp la concentración del fármaco en bilis y plasma res-

pectivamente (Shargel, 2005).
6.3.2. Aclaramiento renal
El aclaramiento renal puede definirse como el volumen de sangre que se depura de un fár-
maco por unidad de tiempo a su paso por el riñón utilizando mecanismos de filtración glo-
merular, reabsorción tubular y excreción tubular.
En base a la ecuación 6.5, el aclaramiento renal (CLr) puede considerarse una constan-
te de proporcionalidad entre la velocidad de excreción renal (Ver) y la concentración de fár-
maco a la entrada del órgano (Ca) según la siguiente ecuación:
Ver = CLr Ca (6.22)
A su vez, la velocidad de excreción renal depende del balance entre las velocidades par-
ciales de filtración glomerular (Vfg), reabsorción tubular (Vrt) y excreción tubular activa (Vet)
como se recoge en la siguiente ecuación:
Ver = V fg + Vet − Vrt (6.23)
En la práctica, el aclaramiento renal neto dependerá del balance entre los procesos de
filtración glomerular, reabsorción tubular y excreción tubular activa de acuerdo a la siguien-
te ecuación:
CLr = (CL fg + CLet ) ⋅ (1 − Fr ) (6.24)
Donde CLfg y CLet representan los aclaramientos de filtración glomerular y excreción

tubular respectivamente, y Fr la fracción de fármaco filtrado o secretado que es reabsorbi-
do en los túbulos.
Desde un punto de vista fisiológico y de forma análoga a lo que ocurre en el hígado, el
aclaramiento renal puede definirse como la fracción del flujo sanguíneo renal (fR) que es
depurado del fármaco a su paso por el órgano, según la siguiente ecuación:
CLr = φ R ⋅ E R (6.25)
Siendo ER la tasa de extracción renal.

Atendiendo al valor de la tasa de extracción renal, los fármacos pueden dividirse en tres
grupos (Rowland, 2010):
1. Fármacos con baja extracción renal (ER < 0,3). Incluye fármacos como gentamicina,
digoxina, litio, tetracicilina, o clorpromazina.
2. Fármacos con extracción renal intermedia (ER 0,3-0,7). Incluye fármacos como cime-
tidina o procainamida, entre otros.
3. Fármacos con extracción renal alta (ER > 0,7). Incluye fármacos como algunos tipos
de penicilinas o etambutol.
A) Aclaramiento renal por filtración glomerular
Únicamente, el fármaco libre en plasma es filtrado a través del glomérulo. El fármaco

unido a las proteínas plasmáticas o captado por las células sanguíneas no filtra a través del
glomérulo.
De acuerdo con la ecuación 6.1, y en términos fisiológicos la velocidad de filtración glo-
merular de un fármaco será:
V fg = Fg ⋅ Cl = f l ⋅ Fg ⋅ C (6.26)
Siendo Fg la velocidad de formación del filtrado glomerular, fl la fracción libre de fár-

maco y C y Cl, la concentración de fármaco total y libre, respectivamente.
Combinando las ecuaciones 6.22 y 6.26 podemos escribir que:
V fg
CL fg = = f l ⋅ Fg
C
(6.27)
Combinando las ecuaciones 6.25 y 6.27 podemos estimar la tasa de extracción por fil-
tración glomerular según la siguiente ecuación:
Fg
E fg = ⋅ fl
φR (6.28)
Siendo fR el flujo sanguíneo renal. En el hombre con función renal normal, el flujo de
filtración glomerular es habitualmente de 120-130 ml/min y el flujo sanguíneo renal oscila
entre 425 y 650 ml/min.
En base a la ecuación 6.28, se puede deducir que los fármacos que se excretan fun-
damentalmente por filtración glomerular presentan coeficientes de extracción renal muy
bajos.
En los fármacos que no se unen a proteínas plasmáticas, y cuyo único proceso de excre-
ción renal es la filtración glomerular, el aclaramiento renal coincide con el flujo de fil-
tración glomerular. Algunas sustancias, como creatinina o inulina, que se eliminan a tra-
vés del riñón por filtración glomerular se utilizan para evaluar la función renal,
considerando que el aclaramiento renal de estas sustancias coincide con la tasa de filtra-
ción glomerular.
B) Aclaramiento renal por filtración glomerular y reabsorción tubular
Cuando la excreción renal del fármaco depende del balance entre los procesos de fil-
tración glomerular y reabsorción tubular, la velocidad de excreción renal será:
Ver = V fg − Vrt (6.29)
Combinando las ecuaciones 6.26 y 6.29 podemos escribir:
Ver = f l ⋅ Fg ⋅ C (1 − Fr ) (6.30)
Por analogía con la ecuación 6.22 y despejando el aclaramiento renal podemos poner:
CLr = f1 ⋅ Fg ⋅ (1 − Fr ) (6.31)
Combinando esta expresión con la ecuación 6.27 obtenemos una ecuación según la cual,
el aclaramiento renal neto dependerá del aclaramiento de filtración glomerular corregido con
la fracción de fármaco filtrado que es reabsorbido en los túbulos de acuerdo con la siguien-
te expresión:
CLr = CL fg ⋅ (1 − Fr )
(6.32)
La reabsorción tubular es habitualmente un proceso pasivo influido por las modifica-

ciones en el pH de la orina y, en consecuencia, las alteraciones en el pH pueden inducir cam-
bios en el aclaramiento renal de los fármacos que experimentan reabsorción tubular.
C) Aclaramiento renal por filtración glomerular, reabsorción tubular

y excreción tubular activa
Cuando intervienen simultáneamente los tres mecanismos de excreción renal, la velo-

cidad de excreción renal puede expresarse mediante la ecuación 6.24.
A su vez, la velocidad de filtración glomerular viene definida por la ecuación 6.26.
La velocidad de excreción tubular depende del flujo sanguíneo renal, de la fracción libre
del fármaco y del aclaramiento intrínseco del fármaco por excreción tubular (CLiet), en base
a la siguiente ecuación:
φr ⋅ f l ⋅ CLiet
Vet = ⋅C
φr + f l ⋅ CLiet (6.33)
Por analogía con la ecuación 6.22 se puede definir un aclaramiento neto por excreción
tubular en base a la siguiente ecuación:
φ R ⋅ f l ⋅ CLiet
CLet =
φ R + f l ⋅ CLiet
(6.34)
Paralelamente, al tratarse la excreción tubular de un proceso específico y saturable, el

aclaramiento renal mediante excreción tubular puede expresarse mediante una ecuación aná-
loga a la ecuación de Michaelis-Menten:
Tmax
CLet =
Kt + Cl
(6.35)
Siendo Tmax la velocidad máxima de transporte a través de los túbulos, Kt una constante
que caracteriza la concentración de fármaco a la cual la velocidad de transporte es la mitad de
la velocidad máxima y Cl la concentración libre de fármaco en contacto con la pared tubular.
Al tratarse la excreción tubular de un proceso saturable, el aclaramiento renal por excre-
ción tubular será concentración-dependiente y disminuirá a medida que aumenta la concen-
tración libre de fármaco en contacto con los túbulos, como se observa en la figura 6.5. El
valor máximo del aclaramiento por excreción tubular coincide con la intersección en el eje
de ordenadas (Tmax/Kt) y se corresponde con el aclaramiento no limitado por la saturación
de los sistemas portadores.
FIGURA 6.5. Variación del aclaramiento por excreción tubular

con la concentración libre de fármaco.
Cuando en la excreción renal de un fármaco coexisten mecanismos de filtración glo-

merular, reabsorción tubular y excreción tubular activa, su aclaramiento renal puede dedu-
cirse combinando las ecuaciones 6.24, 6.27 y 6.34, obteniéndose la siguiente ecuación:
φ R ⋅ CLiet
CLr = f1 Fg +
( ) ⋅ (1 − Fr )
φ R + f l ⋅ CLiet
(6.36)
La ecuación 6.36 constituye una expresión general para el aclaramiento renal.

Al igual que ocurre con el aclaramiento hepático, en la bibliografía se describen distin-
tos modelos fisiológicos de aclaramiento renal adaptados a cada tipo de fármaco y en los
que el flujo sanguíneo renal adquiere un papel relevante. La figura 6.6 muestra un modelo
fisiológico propuesto para caracterizar el aclaramiento renal de netilmicina.
FIGURA 6.6. Modelo fisiológico de aclaramiento renal de netilmicina.

Qr: Flujo de sangre renal; Qgf Velocidad de filtración glomerular; Qur Flujo de orina; kvE y kEv Micro-
constantes de distribución entre el espacio vascular y el epitelio tubular; kLE Microconstante de transfe-
rencia desde el lumen al epitelio tubular AET , AFE y AUR Cantidad de fármaco en el epitelio tubular, el
fluido eferente y la orina, respectivamente; Cv y CLT Concentraciones de fármaco en el espacio vascu-
lar y el lumen tubular, respectivamente (Fuente: Zarzuelo, A. et al. Eur. J. Pharm. Sci 2002;16: 136).
D) Influencia del flujo sanguíneo en el aclaramiento renal
En los fármacos que se caracterizan por que fR << fl · CLiet, la ecuación 6.36 se reduce a:
CLr = ( f l ⋅ Fg + φ R ) ⋅ (1 − Fr ) (6.37)
Considerando a su vez que fR >>fl · Fg la ecuación 6.37 se reduce a:
CLr = φ R ⋅ (1 − Fr ) (6.38)
En este tipo de fármacos el aclaramiento renal es dependiente de los cambios en el flu-

jo sanguíneo renal.
Desde un punto de vista fisiológico, se trata de fármacos que son rápidamente eli-
minados de la sangre por excreción tubular cuando se ponen en contacto con la pared de
los túbulos que contiene el sistema portador del fármaco. Este hecho se produce incluso
en fármacos con capacidad de fijación a proteínas plasmáticas o células sanguíneas, siem-
pre que la disociación del complejo fármaco-proteína o la salida del fármaco de las célu-
las sanguíneas sea un proceso suficientemente rápido para no ser limitante de la excre-
ción tubular.
En este tipo de fármacos, que se caracterizan por altos coeficientes de extracción, el flu-
jo sanguíneo suele constituirse como factor limitante de la excreción tubular. De hecho, en
este tipo de fármacos, en ausencia de procesos de reabsorción tubular, el aclaramiento renal
tiende al valor del flujo sanguíneo renal (Birkett 2005; Rowland, 2010).
E) Influencia de la fijación a proteínas plasmáticas en el aclaramiento renal
En los fármacos que se caracterizan por que su aclaramiento intrínseco por excreción
tubular es relativamente bajo, se cumple que fR >>fl · CLiet. En estos casos, la ecuación 6.36
se reduce a:
CLr = f1 ⋅ ( Fg + CLiet ) ⋅ (1 − Fr ) (6.39)
Si la reabsorción tubular es mínima, la ecuación 6.39 simplifica a:
CLr = f l ⋅ ( Fg + CLiet ) (6.40)

Si la excreción tubular es mínima o se encuentra bloqueada por la presencia de un anta-
gonista competitivo, la ecuación 6.39 se reduce a:
CLr = f l ⋅ Fg ⋅ (1 − Fr ) (6.41)
En aquellas situaciones descritas por las ecuaciones 6.39 a 6.41, el aclaramiento renal
no depende del flujo sanguíneo pero sí de la unión a proteínas plasmáticas.
Desde un punto de vista fisiológico, este tipo de fármacos se caracterizan por que su capa-
cidad de atravesar la pared del túbulo por mecanismos activos es limitada y, en consecuen-
cia, los cambios en el flujo sanguíneo renal no influyen en la excreción tubular neta del fár-
maco. Por el contrario, es la concentración libre de fármaco en contacto con los túbulos la
que puede experimentar secreción activa a través de los mismos, encontrándose dicha con-
centración influida por los cambios en la fijación a proteínas plasmáticas.
Por otra parte, la filtración glomerular es a su vez dependiente de la fracción libre y, en
consecuencia, el aclaramiento renal se encuentra condicionado por los cambios en la unión
a proteínas plasmáticas.
En general, este tipo de fármacos poseen una baja tasa de extracción renal.
En resumen, se puede afirmar que en los fármacos con alta capacidad de eliminación por
excreción tubular, el aclaramiento renal se encuentra condicionado por los cambios en el flu-
jo sanguíneo renal. Por el contrario, los fármacos con limitada capacidad de excreción por excre-
ción tubular son más sensibles a los cambios en la fijación a proteínas plasmáticas.
6.3.3. Aclaramiento pulmonar
El aclaramiento pulmonar puede definirse como el volumen de sangre que se depura de un

fármaco por unidad de tiempo a su paso por el pulmón utilizando mecanismos de biotrans-
formación y de excreción pulmonar de sustancias volátiles.
La tasa de extracción pulmonar (Ep) incluye las tasas de extracción por metabolismo pul-
monar (Emp) y por excreción pulmonar (Eep):
E p = Emp + Eep (6.42)
Por analogía con la ecuación 6.5, el aclaramiento pulmonar (CLP) puede estimarse median-
te la siguiente ecuación:
CLP = φ p ⋅ Eep (6.43)
Cuando la eliminación pulmonar se produce por metabolismo, pueden escribirse ecua-

ciones para el aclaramiento y la tasa de extracción pulmonar análogas a las descritas para el
aclaramiento hepático por metabolismo (ecuaciones 6.14, 6.15 y 6.16).
6.4. Estimación del aclaramiento
6.4.1. Aclaramiento total
La estimación del aclaramiento total en el hombre o en animales de experimentación, por

aproximación fisiológica recurriendo a la estimación de flujos y coeficientes de extracción,
es compleja, razón por la cual el aclaramiento total (habitualmente plasmático) de los fár-
macos suele calcularse utilizando métodos indirectos (Ristchel, 2004).
Según la ecuación 6.5, el aclaramiento total de un fármaco puede calcularse a partir de
la relación entre la velocidad de eliminación y la concentración de fármaco en el plasma. A
su vez, considerando la velocidad de eliminación (Ve) como la cantidad de fármaco elimi-

nado por unidad de tiempo (dQel/dt) y sustituyendo en la ecuación 6.5 se obtiene:
dQel
CL = dt
Cp
(6.44)
Integrando esta expresión en el intervalo de cero a infinito se obtiene:
Qel = CL ∫ C p ⋅ dt = CL ⋅ AUC0∞
Dosis
∞
Vía i.v.: CL =
0
(6.45)
Siendo AUC0∞ el área total bajo la curva de niveles plasmáticos. Asimilando la cantidad
total eliminada a la dosis administrada (vía intravenosa) o a la dosis absorbible (vía extra-
Dosis
vascular) pueden derivarse las siguientes expresiones para la estimación del aclaramiento total:
Vía
Víai.v.:
i.v.: CL =
AUC0∞
(6.46)
Vía extravascular: CL = F ⋅ Dosis

Víaextravascular:
AUC0∞
(6.47)
Siendo F la fracción de la dosis absorbible.
6.4.2. Aclaramientos parciales
La estimación de los aclaramientos parciales: hepático, renal o pulmonar, por aproximación

fisiológica en el hombre o en animales de experimentación es asimismo compleja recurrién-
Los aclaramientos parciales in vivo estimados habitualmente son los aclaramientos hepá-
dose habitualmente a métodos indirectos.
tico y renal. Este último resulta más fácil de calcular al poderse medir con relativa facilidad
las cantidades excretadas en la orina de los fármacos y sus metabolitos.
A) Estimación del aclaramiento renal
Según la ecuación 6.22, el aclaramiento renal de un fármaco puede calcularse a partir de la

relación existente entre la velocidad de eliminación por excreción renal (Ver) y la concen-
tración del fármaco en el plasma (Cp). A su vez, la velocidad de excreción renal puede medir-
se utilizando la velocidad de formación de la orina (Vu) y la concentración urinaria del fár-
maco (Cu). En consecuencia el aclaramiento renal de un fármaco puede estimarse utilizando
la siguiente ecuación:
Vu ⋅ Cu
CLr =
Cp (6.48)
En fármacos con alta capacidad de fijación a proteínas plasmáticas puede estimarse el

aclaramiento renal de la fracción libre (CLrl) introduciendo en la ecuación 6.48 la fracción
libre del fármaco ( fl ):
Vu ⋅ Cu
CLrl =
C p ⋅ fl
(6.49)
La ecuación 6.48 es utilizada con frecuencia en el medio hospitalario para conocer el

aclaramiento de creatinina endógeno. Al tratarse la creatinina de una sustancia endógena su
concentración plasmática y su correspondiente velocidad de excreción renal fluctuan poco,
lo que permite estimar el aclaramiento renal de creatinina a partir de su excreción renal en
un período de 24 horas. En este caso, la velocidad de formación de la orina (Vu) se calcula
a partir del volumen de orina recogido en un período de 24 horas y en la que se mide la con-
centración media de creatinina en orina (Cu). La concentración de creatinina en sangre (Cp)
se determina en un tiempo intermedio (Labaune, 1988; Shargel, 2004).
La ecuación 6.48 puede asimismo utilizarse para estimar el aclaramiento renal de un fár-
maco. A diferencia de las sustancias endógenas como creatinina, la concentración plasmáti-
ca y urinaria de los fármacos es muy variable en el tiempo y, en consecuencia, la estimación
del aclaramiento renal utilizando la excreción media en un período de 24 horas conlleva en
algunos casos un considerable error de cálculo. Cuando se trata de fármacos cuya excreción
renal es independiente de la dosis o de la concentración, resulta más correcto estimar el acla-
ramiento renal a partir de la relación lineal existente entre la velocidad de excreción renal (Ver)
y la concentración plasmática (Cp) (ecuación 6.22) como se observa en la figura 6.7.
FIGURA 6.7. Relación lineal existente entre la velocidad de excreción renal

y la concentración plasmática.
En estos casos, el aclaramiento renal se estima como la pendiente de la recta de regre-

sión construida a partir de la relación entre velocidades parciales de excreción renal, medi-
das en intervalos de tiempo cortos (Vu · Cu), y las correspondientes concentraciones plas-
máticas (Cp) medidas a tiempos medios dentro de cada intervalo.
Considerando la velocidad de excreción renal (Ver) como la cantidad de fármaco excre-
tado por unidad de tiempo (dQu/dt) y sustituyendo en la ecuación 6.42 se obtiene:
dQu
CLr = dt
Cp
(6.50)
Integrando esta expresión en el intervalo de tiempo t1 y t2 se obtiene la siguiente ecuación:
Qu = CLr ⋅ ∫ C p ⋅ dt
t2
t1 (6.51)
Siendo:
Qu: la cantidad total de fármaco excretada en el intervalo de tiempo
C p ⋅ dt : el área bajo la curva de niveles plasmáticos del fármaco en el mis-

t2
t1, t2 y ∫
t1
mo intervalo de tiempo.
Esta ecuación puede asimismo utilizarse para calcular el aclaramiento renal de un fár-
maco a partir de la correlación existente entre las cantidades de fármaco excretadas en la
orina y las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos (figura 6.8) (Shargel, 2005).
FIGURA 6.8. Relación lineal entre las cantidades parciales excretadas en la orina y el área
bajo la curva de niveles plasmáticos en los mismos intervalos de tiempo.
B) Estimación del aclaramiento hepático
En fármacos que se eliminan a través del hígado y del riñón, el aclaramiento hepático
puede estimarse por diferencia entre los aclaramientos total y renal, previamente calculados,
utilizando la ecuación 6.9.
C) Estimación de los aclaramientos parciales mediante métodos fisiológicos
La estimación de los aclaramientos parciales por aproximación fisiológica resulta com-

pleja en el animal de experimentación y especialmente en el hombre, pero es factible de rea-
lizar utilizando técnicas de órgano aislado.
Estos métodos se basan en la utilización de órganos de eliminación (hígado, riñón o pul-
món) procedentes de animales de experimentación que son aislados y perfundidos tal como
se muestra en la figura 6.9.
FIGURA 6.9. Esquema de la utilización de órgano aislado y perfundido para el estudio

del aclaramiento de los fármacos. F: Flujo del fluido de perfusión; CL: Aclaramiento de eliminación.
La perfusión del órgano se realiza utilizando fluidos especiales oxigenados que simulan la
composición de la sangre. El más utilizado es el fluido de Krebs-Henseleit aunque puede uti-
lizarse también la sangre como fluido de perfusión. Estos medios incorporan en su composi-
ción iones, glucosa, albúmina, aminoácidos, etc. para que la composición global del medio sea
parecida a la de la sangre y el órgano se mantenga viable el tiempo necesario. Dependiendo

del sistema experimental el fluido de perfusión puede mantenerse con recirculación (condi-
ciones fisiológicas) o sin recirculación (primer paso por el órgano de eliminación).
Como se observa en la figura 6.9, el fármaco se encuentra disuelto en el fluido de per-
fusión cuyo flujo es conocido y controlado. La tasa de extracción puede calcularse fácilmente
estimando las concentraciones de fármaco a la entrada y salida del órgano. Conocidos el flu-
jo y la tasa de extracción, el aclaramiento del órgano en las condiciones de trabajo puede
calcularse fácilmente utilizando la ecuación 6.5.
La técnica de órgano aislado resulta muy útil para el estudio de modelos fisiológicos de
aclaramiento así como para analizar experimentalmente la incidencia de factores como flu-
jo sanguíneo o fijación a proteínas plasmáticas y células sanguíneas en el aclaramiento de
los fármacos a través de órganos concretos de eliminación (Zarzuelo, 2002).
6.5. Aclaramiento como parámetro farmacocinético
El aclaramiento considerado como parámetro farmacocinético de eliminación y el volumen

aparente de distribución como paramétro farmacocinético que caracteriza la distribución son
parámetros independientes, y la relación entre ambos condiciona el valor de la constante de
eliminación y la semivida de eliminación del fármaco que se comportan como parámetros
dependientes del aclaramiento y del volumen de distribución.
Matemáticamente esta dependencia puede expresarse mediante las siguientes ecuaciones:
CL
ke =
Vd (6.52)
0,693.Vd
t1/2 =
CL
(6.53)
De acuerdo con esta ecuación, un fármaco que presenta un valor determinado de acla-
ramiento presentará una reducción progresiva en su constante de eliminación aparente y un
incremento progresivo en su semivida aparente a medida que se incrementa el volumen de
distribución, como se observa en el cuadro 6.2.
CUADRO 6.2
Influencia de la relación entre aclaramiento y volumen de distribución en la constante
de eliminación y la semivida del fármaco
Aclaramiento (l/h) Vd (l) Ke (h–1) t1/2 (h)
5 12 0,42 1,67
5 15 0,33 2,08
5 20 0,25 2,77
5 25 0,20 3,47
5 30 0,17 4,16
Este hecho demuestra que aunque la semivida constituye el parámetro farmacocinético

más utilizado a nivel clínico no constituye el más representativo de la verdadera elimina-
ción, ya que fármacos con aclaramientos de eliminación similares pueden presentar semi-
vidas diferentes dependiendo de su volumen de distribución.
En análisis farmacocinético convencional, la relación existente entre volumen de distri-
bución, constante de eliminación y aclaramiento, permite estimar este último a partir de los
anteriores que deben ser previamente estimados utilizando las siguientes ecuaciones modelo-
dependiente:
Modelo monocompartimental: CL = Vd · ke (6.54)

Modelo bicompartimental: CL = Vc · ke (6.55)
Siendo Vc el volumen aparente de distribución del compartimento central.
En la práctica clínica, el aclaramiento de un fármaco constituye un parámetro farmaco-

cinético útil, conjuntamente con el volumen aparente de distribución, para la predicción de
concentraciones plasmáticas en dosis única o en regímenes de dosis múltiples. Asimismo,
el aclaramiento se utiliza para la programación y corrección de la posología.
1. ¿Qué tipo de modificación experimenta el aclaramiento hepático de un fármaco con una

alta tasa de extracción hepática, cuando se produce una reducción en el flujo sanguíneo
hepático?
a) Se incrementa el aclaramiento hepático.

b) Se reduce el aclaramiento hepático.
c) No se modifica el aclaramiento hepático.
d) Se reducen ambos, el aclaramiento hepático y la tasa de extracción.
2. ¿Qué tipo de modificación experimenta el aclaramiento hepático de un fármaco con una

baja tasa de extracción hepática, cuando se produce una reducción del flujo sanguíneo
hepático?
a) Se incrementa el aclaramiento hepático.

b) Se reduce el aclaramiento hepático.
c) No se modifica el aclaramiento hepático.
d) La variación del aclaramiento depende del fármaco considerado.
3. Un factor que afecta al valor de aclaramiento renal de un fármaco es:
b)
a) Número de nefronas funcionales.
c)
Flujo sanguíneo.
d)
Enfermedades renales.
Todos los anteriores.
4. El flujo sanguíneo hepático de un paciente es de 1,0 l/min
a) Si un fármaco presenta un CLint = 7,0 l/min
• ¿Cuál sería el CL hepático del fármaco?

• Si el paciente desarrolla una insuficiencia cardiaca congestiva que da como resul-
tado un 25% de reducción en el flujo hepático, ¿cuál sería el CLH?
b) Para otro fármaco con un CLint más bajo = 0,01 l/min:
• ¿Cuál sería el CLH?

• ¿Y si el flujo hepático se reduce un 25%?
PARTE II
Análisis farmacocinético.
Dosis únicas
7
Administración
de bolus intravenoso:
modelo independiente
J. Doménech Berrozpe, J. Lauroba Viladrosa, J. M.ª Cendrós Carreras
7.1. Introducción
El tratamiento compartimental de los datos experimentales es inherente al estudio cinético

de los fármacos. Sin embargo, en estos últimos años dicho análisis se viene llevando a cabo,
con mucha frecuencia, mediante un tratamiento no compartimental, también conocido como
modelo-independiente. Este tipo de estudios se realiza debido, en general, a lo complejo
que resulta el tratamiento compartimental, al reducir la representación del organismo a unos
pocos compartimientos, lo que conlleva, en muchos casos, que las microconstantes de los
mismos sólo sean meros artefactos matemáticos; pero, de hecho, quizás la razón principal
reside en el hecho de que en farmacocinética clínica no es posible, en la mayoría de oca-
siones, disponer de un número suficiente de puntos experimentales para poder realizar un
estudio farmacocinético compartimental correcto. También debe tenerse presente que si lo
que realmente se pretende con el estudio farmacocinético es establecer un régimen de dosi-
ficación adecuado, ello puede conseguirse conociendo un número relativamente limitado
de parámetros farmacocinéticos, cuya obtención es perfectamente factible mediante el tra-
tamiento no compartimental de los datos experimentales. Asimismo cabe destacar que los
parámetros farmacocinéticos utilizados en los estudios de bioequivalencia (AUC; Cmax; tmax),
se estiman mediante tratamiento farmacocinético no compartimental. Obviamente, el tra-
tamiento farmacocinético no compartimental se aplica a los fármacos con comportamien-
to farmacocinético lineal.
216 PARTE II: ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS ÚNICAS
En este apartado, se comenta la filosofía del tratamiento farmacocinético no comparti-

mental de los datos experimentales, sus ventajas e inconvenientes así como las constantes y
parámetros farmacocinéticos susceptibles de calcularse mediante este tipo de aproximación.
7.1.1. Inconvenientes del tratamiento cinético compartimental
Los principales inconvenientes del tratamiento cinético compartimental pueden resumirse

en los siguientes:
a) Tratamiento matemático complejo.

b) Fiabilidad de los parámetros dependientes del diseño elegido y de la bondad del ajus-
tado.
c) Dificultad en la selección del único modelo para todos los individuos del ensayo.
d) Dificultad de la selección de un único modelo para las diversas formas de dosifica-
ción ensayadas.
e) Necesidad de estimas iniciales en el ajustado de los datos experimentales.
Por los motivos expuestos en determinadas circunstancias, es muy útil la aproximación

no compartimental para el cálculo de parámetros y constantes farmacocinéticos tras la admi-
nistración de un determinado fármaco al organismo.
7.1.2. Filosofía del tratamiento farmacocinético no compartimental
La farmacocinética no compartimental podría definirse como: el tratamiento de los datos

experimentales que permite estimar los parámetros farmacocinéticos sin necesidad de ajus-
tarlos a un modelo determinado.
De acuerdo con esta definición, la filosofía inherente al tratamiento cinético no com-
partimental puede resumirse en los siguientes puntos:
– No es preciso determinar un modelo cinético concreto para explicar los datos expe-
rimentales.
– Es posible estimar parámetros farmacocinéticos que permiten explicar los datos expe-
rimentales.
– Es posible predecir los niveles plasmáticos del fármaco tras dosis múltiple (dosis repe-
tidas), basándose en el principio de la superposición.
El desarrollo de un tratamiento farmacocinético no compartimental puede resumirse en

cuatro fases:
1. Diseño del experimento.

2. Obtención de los datos experimentales.
3. Asunción del modelo de disposición de la fase terminal.
4. Estimación de los parámetros farmacocinéticos.
CAPÍTULO 7: ADMINISTRACIÓN DE BOLUS INTRAVENOSO: MODELO INDEPENDIENTE 217
El tratamiento farmacocinético no compartimental se basa simplemente en la disposición

del fármaco en la fase terminal de la curva de niveles plasmáticos, sin necesidad de establecer
ningún tipo de interrelación entre el fármaco y el sustrato biológico sobre el que se encuentra.
Este es el motivo por el cual debe obtenerse la máxima información acerca de la fase terminal
de la curva de niveles plasmáticos. Las tomas de muestra en esta fase deben prolongarse más
allá de un período de tiempo equivalente a tres semividas biológicas del fármaco; ello obliga,
en ocasiones, a disponer de una información previa acerca de éste parámetro.
De acuerdo con lo expuesto en su momento, la cinética que puede presentar los procesos
que sufre el fármaco en el organismo pueden ser de orden uno, de orden cero o de Michae-
lis-Menten. A pesar de que el proceso de eliminación de los fármacos generalmente es de pri-
mer orden, deberá comprobarse este aserto, mediante regresión lineal simple de los logarit-
mos de los niveles plasmáticos frente al tiempo, en la fase terminal de la curva de niveles
plasmáticos. El resultado de un ensayo estadístico apropiado (coeficiente de correlación, aná-
lisis de la varianza) confirmará o no si la cinética de eliminación es de primer orden. Tenien-
do, pues, presentes estas consideraciones, deberá diseñarse el ensayo, fijando el número y la
frecuencia de las tomas de muestras de sangre para poder asumir que el modelo de disposi-
ción del fármaco en su fase terminal sigue un proceso cinético de primer orden.
Un esquema representativo de la aproximación no compartimental en el tratamiento de
los datos experimentales, se expone en la figura 7.1.
Entrada
Muestreo del
único Intercambios
compartimento
Salida
FIGURA 7.1. Esquema representativo de la aproximación farmacocinética no compartimental.
7.2. Administración de bolus intravenoso
En términos generales, tras la administración de un bolus intravenoso, existen varios pará-

metros farmacocinéticos que pueden estimarse, indistintamente, mediante tratamiento com-
partimental y no compartimental, al tiempo que hay otros parámetros que sólo se obtienen
mediante el primero de dichos tratamientos.
Consecutivamente a la administración de un bolus intravenoso de un fármaco, los pará-

metros farmacocinéticos que pueden estimarse con uno u otro de los dos tratamientos, son
los siguientes:
a) Tratamiento compartimental y no compartimental
– Pendiente de la fase monoexponencial terminal de la curva que relaciona el loga-

ritmo de los niveles plasmáticos de fármaco frente al tiempo: ke o l2 (compar-
timental); lz (no compartimental).
– Área bajo la curva de niveles plasmáticos, respecto al tiempo (AUC0t, AUC0∞).

– Semivida biológica: t1/2 o t1/2l (compartimental); t1/2l (no compartimental).
z z
– Tiempo medio de residencia (MRT).

– Aclaramiento plasmático (CLp).
– Volumen de distribución: Vd (compartimental); Vdarea (no compartimental).
b) Parámetros que sólo pueden estimarse mediante tratamiento farmacocinético com-

partimental
– k10 (microconstante de eliminación).

– k12 (microconstante de distribución).
– k21 (microconstante de retorno).
7.2.1. Cálculo de la pendiente de la fase monoexponencial terminal de la curva

de niveles plasmáticos
Acorde con la filosofía del tratamiento no compartimental, se asume que la eliminación del
fármaco es, en la mayoría de los casos, un proceso cinético de primer orden. Por consiguiente,
mediante regresión lineal simple de los logaritmos de las concentraciones plasmáticas de fár-
maco, frente al tiempo correspondiente a la fase monoexponencial de la curva de niveles plas-
máticos, es posible estimar el valor de la pendiente de la recta (ver figura 7.2) que equivale
en valor absoluto a la constante de velocidad que rige el proceso (lz).
La estimación de este parámetro se basa en la suposición de que la fase monoexponen-
cial de la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo corresponde a un proceso monoex-
ponencial, independiente del modelo farmacocinético al que pueda ajustarse el fármaco.
Si en el tabulado experimental el valor de las concentraciones plasmáticas de fármaco fren-
te al tiempo se transforman en logaritmos neperianos, por regresión lineal simple de éstos valo-
res y los tiempos correspondientes a la fase monoexponencial terminal de la curva, se obtiene:
ln C = –lz · t + ln C0 (7.1)
Expresión matemática en la que la pendiente de la recta (lz), en valor absoluto, equiva-

le a la constante de velocidad de eliminación. Las unidades se expresan en tiempo recípro-
co (h–1, min–1), según las unidades de tiempo en que se ha establecido el tabulado experi-
mental.
lz
FIGURA 7.2. Determinación de la constante de velocidad de eliminación de primer orden de un

fármaco mediante regresión lineal simple de los logaritmos de las concentraciones frente al tiempo,
correspondiente a la fase terminal de la curva, tras la administración de un bolus intravenoso.
7.2.2. Semivida biológica
En las secciones correspondientes al análisis farmacocinético compartimental, se demues-

tra que el valor de la semivida biológica es igual al cociente entre el logaritmo neperiano de
dos y el valor de la pendiente de la fase monoexponencial terminal de la curva de niveles
plasmáticos de fármaco. Por consiguiente, el valor de la semivida biológica del fármaco en
la aproximación no compartimental equivale a:
t1/2l = ln2/lz (7.2)
z
En este caso, las unidades se expresan en tiempo directo (horas, minutos), también en
función de las consideradas en el tabulado experimental.
En la ecuación 7.2, el numerador y denominador son constantes, independientes del mode-
lo farmacocinético al que pudiera ajustarse el fármaco.
7.2.3. Área bajo la curva de niveles plasmáticos
Mediante el tratamiento no compartimental es posible estimar el valor del área bajo la cur-
va de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC); es decir, sin recurrir a las ecuaciones repre-
sentativas de los distintos modelos compartimentales.
Probablemente, los métodos más utilizados sean el trapezoidal, el logotrapezoidal y el
mixto, dado que son los más sencillos y, además, los métodos más complejos (de Lagrange,
de los esplines, etc.), en la práctica, no ofrecen valores más exactos para este parámetro.
El método de los trapezoides para estimar el valor del área bajo la curva de niveles plas-
máticos es un procedimiento muy sencillo. Se basa en considerar en el área bajo la curva de
niveles plasmáticos de fármaco respecto al tiempo, representada en papel milimetrado, el
intervalo correspondiente a dos tomas de muestras consecutivas, como un trapecio (que, como
de un tiempo cero a un tiempo t corresponde a la suma de las áreas de todos los trapecios
es sabido, equivale a la semisuma de las bases por la altura). El área total bajo la curva des-
considerados en este período de tiempo. Debe tenerse en cuenta que el cálculo del valor del
área bajo la curva correspondiente al primer trapecio tras la administración intravenosa del
fármaco, es decir, desde tiempo cero al tiempo correspondiente a la primera toma de mues-
tra, presenta la dificultad inherente al hecho de que se desconoce el valor de la concentra-
ción plasmática de fármaco a tiempo cero (no es posible administrar el fármaco y determi-
nar simultáneamente su concentración plasmática). Por este motivo, debe estimarse la
concentración de fármaco a tiempo cero por extrapolación a partir de la recta semilogarít-
mica que se obtiene con el valor de las concentraciones de fármaco obtenidas en las dos pri-
meras tomas de muestras, cuya ecuación es la siguiente:
ln C = –lz · t + ln C0 (7.3)
De forma que el antilogaritmo de la ordenada en el origen corresponde al valor de la

concentración de fármaco a tiempo cero (C0), con lo que ya es posible calcular el valor del
área del primer trapecio.
De lo expuesto se deduce que, para el cálculo del área bajo la curva que relaciona las
tiempo t, la ecuación que se utiliza es la siguiente:

concentraciones plasmáticas de fármaco a cada tiempo considerado, entre tiempo cero y un
(C + Cn
t
AUC0t = ∑ n −1
⋅ (t n − tn −1 )
)
0 2 (7.4)
tiempo cero a un tiempo t, más el valor correspondiente desde el tiempo t considerado has-
El valor total del área bajo la curva de niveles plasmáticos equivale al obtenido desde
ta el infinito, es decir:
AUC0∞ = AUC0t + AUCt∞ (7.5)
De acuerdo con la premisa asumida en el tratamiento no compartimental, la fase monoex-

ponencial terminal de la curva de niveles plasmáticos se ajusta a un proceso cinético de primer
orden. A nivel conceptual la velocidad del proceso es proporcional a la cantidad de fármaco rema-
nente en el lugar donde se produce el proceso (organismo) y, desde un punto de vista matemá-
tico, quedaría fármaco remanente hasta el infinito, aunque en la práctica este hecho no se pro-
AUCt∞. Lógicamente el valor de AUCt∞, es extrapolado (entre el tiempo t e ∞, no se dispone de

duce. Por este motivo se acota el valor del área desde tiempo t hasta el final de la curva como
valores experimentales). Estas consideraciones implican tener en cuenta que, cuanto más cerca
está el último punto experimental del eje de las abscisas menor será el valor del área extrapola-
da y más exacto el valor del área total (AUC0∞). Para obtener una adecuada estimación de los
total bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC0∞) sea inferior al 20%.

parámetros cinéticos se suele recomendar que el porcentaje del área extrapolada respecto al área
De acuerdo con las bases de la farmacocinética compartimental, en la aproximación no

compartimental, el valor del área bajo la curva extrapolada se estima mediante la siguiente
ecuación:
Ct
AUCt∞ = (7.6)
λz
En la que Ct corresponde a la concentración plasmática obtenida en el último punto expe-

rimental y lz la pendiente que define la recta semilogarítmica de la fase monoexponencial
Por consiguiente, el valor del área total (AUC0∞), se calcula a partir de la siguiente ecuación:
terminal de la curva de niveles plasmáticos.
(C + Cn C
t
AUC0∞ = ∑ n −1
⋅ (t n − t n−1 ) + t
)
0 2 λz (7.7)
Siendo Cn–1 la concentración de fármaco obtenida al tiempo tn–1, y Cn la concentración

de fármaco correspondiente al tiempo tn.
La representación gráfica del cálculo del área bajo la curva de niveles plasmáticos, se
expone en la figura 7.3.
t
Cn 1 + Cn
AUC 0t = (t n tn 1 )
0 2
a+b
Área = c
2
a
b
Concentración
Cn–1
Ct
Cn Ct AUCt =
z
tn–1 tn t
Tiempo
FIGURA 7.3. Aplicación del método de los trapezoides para estimar el valor del área bajo la curva de
niveles plasmáticos frente al tiempo, tras la administración del fármaco por vía intravenosa.
El método logotrapezoidal tiene como objetivo minimizar el error que se comete cuan-
do se calcula el área bajo la curva por trapezoides al considerar como recta la base superior
del rectángulo en cada intervalo de tiempo cuando, en realidad, es una curva. La base del
método es considerar la representación gráfica de los resultados experimentales (concentración
de fármaco/tiempo) en papel semilogarítmico. En este caso la fase monoexponencial termi-
nal de la curva de niveles plasmáticos es una recta (figura 7.4).
t
Cn 1 Cn
AUC0t = (t n tn 1 )
0 ln(Cn 1 ) ln(Cn )
Cn–1
Concentración
Cn
Ct
Ct
AUCt =
z
tn–1 tn
Tiempo
FIGURA 7.4. Aplicación del método logotrapezoidal para estimar el valor del área bajo la curva de
niveles plasmáticos frente al tiempo, tras la administración del fármaco por vía intravenosa.
La ecuación se expresa en logaritmos neperianos.
El procedimiento se basa en considerar que el valor del área bajo la curva entre dos tiem-
pos consecutivos es igual al área total del primer tiempo considerado menos el área total del
segundo tiempo.
De acuerdo con lo expuesto, para el cálculo del área por el método logotrapezoidal, se
lleva a cabo mediante la siguiente ecuación:
C1 C2
AUCt∞1 = y AUCt∞2 = (7.8)
λz λz
AUCtt12 = AUCt∞1 − AUCt∞2 (7.9)
AUCtt12 = ( Cλ ) − ( Cλ ) = (C λ− C )
1
z
2
z
1
z
2
(7.10)
El valor de lz , es la pendiente de la recta entre dos tiempos consecutivos, o sea, la tan-

gente entre dos puntos (seno/coseno), es decir:
( ln C1 − ln C2 )
(t2 − t1 )
λz = (7.11)
Sustituyendo en la ecuación 7.10, queda:
 (C1 − C2 ) 
AUCtt12 =  ⋅ (t − t )
 (ln C1 − ln C2 )  2 1 (7.12)
Generalizando, el valor del área bajo la curva por el método logotrapezoidal se estima
a través de la siguiente ecuación:
( ln(CC ) −− Cln(C ) ) ⋅ (t − t
t =t
AUC0t = ∑ n −1 n
n n −1 ) (7.13)
t =0 n −1 n
Siendo Cn–1 la concentración de fármaco obtenida al tiempo tn–1, y Cn la concentración

de fármaco correspondiente al tiempo tn.
En el caso de que la morfología de la curva de niveles plasmáticos, representada en papel
semilogarítmico, presentase un tramo curvo, el valor del área bajo la curva correspondien-
te a esta zona de la curva se calcula por trapezoides y la parte recta por el método logotra-
El valor del área total bajo la curva (AUC0∞), igual que en el método trapezoidal, se con-
pezoidal. Este cálculo es el que se denomina método mixto.
sidera el valor del área hasta tiempo t (AUC0t) más el valor del área extrapolada (AUCt∞) y su
cálculo se realiza empleando la siguiente ecuación:
( ln(CC ) −− Cln(C ) ) ⋅ (t − t Ct
t =t
AUC0∞ = ∑ n −1 n
n n −1 )+
t =0 n −1 n λz (7.14)
La representación gráfica del método logotrapezoidal se expone en la figura 7.4.

Las unidades del área bajo la curva de niveles plasmáticos son, concentración/tiempo;
por ejemplo, mg · l–1 · h.
7.2.4. Concepto de tiempo medio de residencia (MRT)
Se define como MRT, o tiempo medio de residencia, el tiempo que, en promedio, permane-
El concepto de MRT se basa en la aplicación de los momentos estadísticos a la farma-

ce en forma inalterada una molécula de fármaco en el organismo, durante su tránsito por él.
cocinética. La teoría de los momentos estadísticos asume que el movimiento individual de

las moléculas del fármaco a través del organismo viene gobernada por el azar, de forma que
la probabilidad, es muy pequeña para un tiempo de residencia prácticamente cero, así como
para un tiempo de residencia muy prolongado, siendo los tiempos de permanencia interme-
dios entre estos dos valores extremos mucho más probables. Se considera que, en conse-
cuencia, el decurso de la concentración plasmática de un fármaco en el organismo puede expre-
sarse mediante una curva de distribución normal. Así pues, el tiempo de residencia de un
fármaco puede concebirse como una distribución de frecuencias, con una media (MRT) y
una varianza (VRT).
Tras la administración intravenosa de una determinada dosis de fármaco, un gran núme-
ro de moléculas se distribuye a través del organismo. Unas moléculas pueden residir en el
organismo durante un corto tiempo, mientras que otras permanecerán en él mucho más tiem-
po; que a una molécula determinada le ocurra lo primero o lo segundo depende, obviamen-
dicho proceso constituye un proceso estocástico. El término tiempo medio de residencia, MRT,
te, del azar. Por ello, si se considera la eliminación del fármaco desde este punto de vista,
corresponde al tiempo que, en promedio residen en el organismo las moléculas de fármaco
donar el organismo). El MRT puede considerarse como un tiempo medio de tránsito o tiem-
(probablemente sería más correcto definirlo como el tiempo que, en promedio, tardan en aban-
po medio de permanencia; lo cierto es que se trata de un parámetro independiente del mode-
El concepto de MRT se basa en tener en cuenta el tiempo que tardan las moléculas del
lo cinético que pueda ajustarse el fármaco.
El concepto de MRT puede explicarse mediante un ejemplo alegórico, de acuerdo con

fármaco en ser eliminadas, que equivale al tiempo que han permanecido en el organismo.
la siguiente simplificación: imagínese el organismo como un único compartimiento en el

que se han introducido 7 moléculas de un fármaco mediante un bolus intravenoso; supón-
gase que al cabo de 2 minutos de la administración han salido 4 moléculas del comparti-
miento, que una molécula lo hace al cabo de 3 minutos y las dos restantes lo hacen al cabo
de 6 minutos, con lo que, transcurrido este tiempo, todas las moléculas del fármaco se han
El tiempo medio de permanencia de las moléculas en el compartimiento, MRT, equiva-

eliminado.
ro de moléculas administradas, la dosis D. Es decir, en este ejemplo:

le a la suma de los tiempos que cada una de ellas ha permanecido en él dividida entre el núme-
2 + 2 + 2 + 2 + 3 + 6 + 6 ( 4 ⋅ 2 ) + (1 ⋅ 3) + ( 2 ⋅ 6 )
MRT = = 3, 28min
7 7
=
Generalizada esta ecuación, se convierte en la siguiente:
i =m
∑t ⋅ f i i
MRT = i =1
i=m
∑f
(7.15)
i
i =1
En la cual ti son los valores de los tiempos de permanencia y fi el número de moléculas

correspondientes a cada uno de ellos (la frecuencia).
Teniendo presente que se entiende por momento estadístico la media aritmética de los
valores de una variable elevados al orden del momento, puede escribirse:
X 1n + X 2n + X 3n + ... + X Nn
X =
n
N (7.16)
En la que X es el fenómeno estudiado (en este caso, el número de moléculas eliminadas

tras un determinado tiempo), Sti · fi; n es el orden del momento y N el número total de fenó-
menos estudiados, Sfi.
La ecuación 7.16 puede escribirse también:
X =
n ∑X i
n
N
(7.17)
Esta ecuación, en el caso de n = 1, corresponde a la ecuación 7.15, que equivale al valor

MRT.
Por otro lado, la ecuación 7.15 puede expresarse en términos ponderales, por ejemplo,
miligramos en vez de moléculas de fármaco, teniendo en cuenta que un mol (el peso mole-
cular expresado en gramos) corresponde a 6,02 · 1023 moléculas (valor conocido como núme-
ro de Avogadro). En efecto, conocido el peso molecular del fármaco y la dosis administra-
da expresada en moles, puede deducirse:
i= m i= m
∑t ⋅ f ⋅θ
i i ∑ ∆t ⋅ Q i i
MRT = i =1
i =m
MRT = i =1
i= m
∑ f ⋅θ ∑ ∆Q
(7.18)
i i
i =1 i =1
Siendo q el factor que convierte el número de moléculas de fármaco en miligramos del

mismo; Dt el incremento de tiempo entre dos observaciones consecutivas y, DQ el incremento
de la cantidad eliminada en el intervalo t + Dt.
Para lograr que el cálculo del valor de MRT sea el máximo de exacto, el valor de Dt debe
ser lo más pequeño posible. Matemáticamente, la integración es el método más apropiado para
reemplazar una suma de términos correspondientes a unos datos que, de hecho, son una fun-
ción continua del tiempo. Consecuentemente, la ecuación 7.18 toma la siguiente expresión:
t ⋅ dQ
MRT =
∞
∫ 0
dQ
∞ (7.19)
∫ 0
Que si se expresa en términos de velocidad, se convierte en:

t ⋅ dQ ⋅ dt / dt
MRT =
∞
∫ 0
dQ ⋅ dt / dt
∞
∫ 0
(7.20)
De acuerdo con esta ecuación y teniendo presente que:
dQ
= λz ⋅ Q = λ z ⋅ Vd ⋅ C
dt (7.21)
Sustituyendo el valor de dQ en la ecuación 7.20, se obtiene:
t ⋅ λz ⋅ Vd ⋅ C ⋅ dt
MRT =
∞
∫ 0
λz ⋅ Vd ⋅ C ⋅ dt
∞
(7.22)
∫ 0
Teniendo en cuenta que:
CLp = λz ⋅ Vd (7.23)
Asumiendo que el aclaramiento plasmático se mantiene constante, la ecuación 7.22 pue-

de escribirse:
CL p ∫ 0 t ⋅ C ⋅ dt
MRT =
∞
CL p ∫ 0 C ⋅ dt
∞
(7.24)
O lo que es igual a:
t ⋅ C ⋅ dt
MRT =
∞
∫ 0
C ⋅ dt
∞
∫ 0
(7.25)
t ⋅ C ⋅ dt se conoce con las siglas AUMC0∞, mientras que el de C ⋅ dt

∞
∫
∞
El valor ∫ 0 0
por la ya conocida AUC0∞, por lo que la ecuación 7.25 puede escribirse como:
AUMC0∞
MRT =
AUC0∞ (7.26)
Desde un punto de vista gráfico, el valor de AUMC0∞ corresponde al valor del área bajo
la curva que se obtiene al relacionar en papel milimetrado, C · t frente a t, que equivale a una
curva pseudonormal representativa de una distribución de frecuencias. El valor de AUC0∞
(momento de orden cero) equivale al valor del área bajo la curva que relaciona concentra-
ciones plasmáticas frente al tiempo (figura 7.5).
12
10
Concentración (C0 C·t)
0
0 3 6 9 12
Tiempo
FIGURA 7.5. Representación gráfica de la curva de niveles plasmáticos de un fármaco en función
del tiempo (■), tras su administración intravenosa y de la correspondiente al producto C·t (•).
puede ajustarse un determinado fármaco, debido a que el valor MRT depende de su aclara-
En realidad, los momentos estadísticos no son independientes del modelo cinético al que
lizarse que los momentos estadísticos no son independientes del modelo cinético ajustable
miento, que no es un valor constante para todos los individuos considerados. Debe puntua-
al fármaco; sin embargo, pueden calcularse sin necesidad de conocer las constantes y pará-
La utilidad potencial del MRT se basa en el hecho de que un simple parámetro sirve para
metros representativos del modelo en cuestión.
caracterizar el complejo proceso de distribución de un fármaco tras su entrada en el orga-

nismo.
7.2.5. Los momentos estadísticos aplicados a la farmacocinética
Para determinar el valor de MRT se asume un modelo estocástico, cuyas principales dife-
rencias con el modelo compartimental clásico pueden observarse en la figura 7.1, donde se
presenta el esquema simplificado del modelo estocástico utilizado en farmacocinética no com-

partimental, según el cual el tiempo de residencia de las moléculas del fármaco en el orga-
nismo se basa en una distribución estadística de frecuencias, mientras que la eliminación se
realiza según un proceso cinético de primer orden. En el modelo estocástico se cumplen las
siguientes premisas:
a) Una vez administrado el fármaco, el tiempo medio de residencia de las moléculas en

el organismo se basa en una distribución estadística de frecuencias.
b) La eliminación del fármaco se realiza de acuerdo con un proceso de primer orden.
Cabe señalar que si para un determinado fármaco el modelo bicompartimental es el

que mejor se ajusta a los datos experimentales, con el modelo estocástico sólo es posible
seguir su tránsito en el compartimiento central, con lo que se comete un error, al no tener
en cuenta su tránsito en el compartimiento periférico. Por este motivo, la máxima garan-
tía de exactitud de cálculo en los momentos estadísticos se obtiene, tras la administración
intravenosa del fármaco, si se puede considerar que su comportamiento es monocompar-
timental, dado que en este caso existe una mayor probabilidad de que la distribución mues-
tral (por ejemplo, las concentraciones plasmáticas) pertenezcan a una población con una
distribución normal. En cualquier caso, la exactitud en el cálculo de los momentos esta-
dísticos de fármacos monocompartimentales, administrados por vía intravenosa o vía extra-
vasal, viene condicionada por el hecho de que la distribución muestral se ajuste al máxi-
un comportamiento bicompartimental, el cálculo del MRT proporciona una información

mo a una población con una distribución normal. No obstante, aunque el fármaco tenga
muy operativa.
En farmacocinética se definen los siguientes dos momentos estadísticos:
1. Momento de orden cero. Su expresión matemática es:
AUC0∞ = C ⋅ dt
∞
∫ 0 (7.27)
Es decir, equivale al valor del área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al
tiempo.
2. Momento de orden uno (AUMC). Cuya expresión matemática es ésta:
AUMC0∞ = t ⋅ dC
∞
∫ 0
(7.28)
Esta ecuación es representativa de la curva que relaciona la concentración de fár-

maco por el tiempo en que se ha tomado la muestra (C · t) frente al tiempo corres-
pondiente (t). La representación gráfica se expone en la figura 7.5.
7.2.6. Cálculo del tiempo medio de residencia
Para el cálculo del MRT, de acuerdo con la ecuación 7.26, se estiman los momentos esta-
dísticos de orden cero y uno.
• Momento de orden cero (AUC0∞)
Como ya se ha señalado, el momento de orden cero equivale al área bajo la curva de

niveles plasmáticos frente al tiempo, desde cero a infinito. Su cálculo se realiza de acuerdo
con el método de los trapezoides o logotrapezoidal.
• Momento de orden uno (AUMC0∞)
De acuerdo con la ecuación representativa del MRT (ecuaciones 7.25 o 7.26), la estimación
de su valor se realiza mediante el cálculo de los valores correspondientes al numerador y
El cálculo de AUMC0∞ se realiza del siguiente modo:

denominador de la ecuación.
AUMC0∞ = t ⋅ C ⋅ dt + t ⋅ Ct ⋅ dt
t ∞
∫ 0
∫ t
(7.29)
AUMC0∞ = t ⋅ C ⋅ dt + t ⋅ Cx ⋅ e− λz ⋅t ⋅ dt
t ∞
∫ 0
∫ t
(7.30)
Dado que la igualdad Ct = Cx ⋅ e−λ z ⋅t ⋅ t proviene de asumir que el proceso de eliminación
La integral ∫ t ⋅ C x ⋅ e− λz ⋅t ⋅ dt se resuelve de la siguiente forma:

es, cinéticamente, de primer orden.
∞
tx ⋅ Cx Cx
t ⋅ Cx ⋅ e− kel ⋅t ⋅ dt =
∞
∫ t λz
+ 2
λz (7.31)
En la que lz es la pendiente de la fase monoexponencial terminal de la curva que rela-

ciona, C · t frente a t. El valor AUMC0∞ es, pues:
t x ⋅ Cx Cx
AUMC0∞ = t ⋅ C ⋅ dt +
t
∫ 0 λz
+ 2
λz (7.32)
En la Cx y tx son los valores correspondientes a la concentración y al tiempo del último
De acuerdo con la ecuación 7.32, el valor de AUMC0∞ puede calcularse mediante el méto-
punto experimental que se dispone.
do de los trapezoides aplicando la siguiente ecuación:
[Cn−1 ⋅ t n−1 + Cn ⋅ t n ] t x ⋅ C x Cx
AUMC0∞ = ∑ ⋅ (tn − tn−1 ) +
tn
2
+ 2
t n−1 λz (7.33)
λz
Por su parte, el valor del área bajo la curva de niveles plasmáticos, como se ha comen-
tado en otros apartados, puede calcularse asimismo por el método de los trapezoides median-
te la siguiente ecuación:
[Cn−1 + Cn ] Cx
AUC0∞ = ∑ ⋅ (tn − tn−1 ) +
tn
t n−1 2
(7.34)
λz
Luego, de acuerdo con la ecuación 7.26, el valor de MRT se obtiene a partir de la siguien-
te ecuación:
[Cn−1 ⋅ t n−1 + Cn ⋅ t n ] t ⋅C C
⋅ (t n − t n−1 ) + x x + 2x
tn
2
∑
MRT =
tn−1 λz λz
[C + C ] C
∑tnn−1 n−12 n ⋅ (tn − tn−1) + λ x
(7.35)
t
En la que lz es la pendiente de la fase monoexponencial terminal, es decir, el valor de

MRT se estima independientemente del modelo cinético al que se ajusta el fármaco.
Los momentos estadísticos también pueden calcularse por el método logotrapezoidal,
es decir, de acuerdo con lo expuesto para el cálculo del área bajo curva de niveles plasmáti-
cos en el apartado 7.2.3, a partir de las siguientes ecuaciones:
AUC0∞ = C ⋅ dt + Ct ⋅ dt
t ∞
∫ 0
∫ t
(7.36)
 
C C C
AUC0∞ = ∑  n  ⋅ (tn − tn −1 ) + x
 tn
− n −1
t n−1
 ln Cn 
(7.37)
 Cn−1  ( ) λz
El cálculo de MRT se realiza de acuerdo con el siguiente razonamiento:
AUMCttnn−1 = t ⋅ C ⋅ dt = t ⋅ C0 ⋅ e− λz ⋅t ⋅ dt
tn tn
∫ t n−1
∫ tn −1
(7.38)
 e− λ z ⋅ t
t
AUMC = C0 ⋅  2 ⋅ (−λz ⋅ t − 1)

tn
n
tn −1 (7.39)
 λz t n−1
 λ ⋅ t ⋅ C0 ⋅ e− λz ⋅t  n−1  C ⋅ e−λz ⋅t  n
t t
AUMC tn
t n−1
z
⋅ (λz ⋅ t − 1) −  0 2 
λz2
= (7.40)
  t n  λz  tn−1
 t ⋅ C ⋅ e− λz ⋅t  n−1  C ⋅ e− λz ⋅t  n
t t
AUMCttnn−1 =  0
 − 0 2  (7.41)
 λz  tn  λz  tn−1
t ⋅ C − t ⋅ C  C − C 
AUMCttnn−1 =  n n n −1 n −1  −  n 2 n−1  (7.42)
 λz   λz 
Y teniendo en cuenta:
ln ( CC )
n
n −1
tn − tn −1
λz = (7.43)
Se obtiene:
  Cn
t t
2

 (t ⋅ C − t ⋅ C ) ⋅ (t − t ) 

 Cn −1
( n n −1 )
AUMCttnn−1
 ⋅ − 
n n n −1 n −1 n n −1
 C 

  C 
2
 
ln  n 
= −
  ln  n   
 (7.44)
 Cn −1 
 
    Cn −1   


Expresión que sirve para calcular el valor de AUMC0∞, haciendo tn-1 = 0 y tn = t, el últi-
mo tiempo de toma de muestra. El valor de AUMC0∞ equivale a:
t ⋅ Ct C x
AUMC0∞ = + 2 (7.45)
λz λz
Luego, el valor de MRT equivale a la ecuación siguiente:
Cn
t t
2
 
 (t n ⋅ Cn − t n−1 ⋅ Cn −1 ) ⋅ ( t n − t n −1 ) Cn −1  + t x ⋅ Cx + C x
tn ( n n −1 )
 ⋅ − 
 C   Cn 
2
λz2
∑
ln  n 
−
ln 

tn −1 λz
 Cn −1   Cn −1 
 
MRT =
 
(7.46)
(C − C ) ⋅ (t − t )  C
 
tn 
∑  n n−1 C n n−1  + λ x
ln  n 
t n−1 z
C
 
  n −1  
7.2.7. Volumen de distribución y aclaramiento plasmático
Partiendo de las ecuaciones empleadas en el tratamiento cinético compartimental, puede esti-

marse el volumen de distribución del fármaco en el organismo mediante un tratamiento no
compartimental tras la administración intravenosa del fármaco, de acuerdo con la siguiente

ecuación:
D
Vd =
C0 (7.47)
Puede estimarse el valor de C0 por regresión lineal semilogarítmica de los dos primeros
puntos experimentales, con lo que C0 equivale al antilogaritmo de la ordenada en el origen.
Mediante este procedimiento se obtiene el volumen de distribución del fármaco indepen-
dientemente del modelo de ajustado que pudiera usarse. Sin embargo, este valor correspon-
de, como se expone en la Parte II, al volumen de distribución inicial.
A partir de la siguiente ecuación:
D
Vd =
AUC0∞ ⋅ λ z
(7.48)
Es posible calcular el valor del volumen de distribución, estimando el área bajo la cur-
va de niveles plasmáticos por el método de los trapezoides, y siendo lz el valor de la pen-
diente de la fase monoexponencial terminal de la curva de niveles plasmáticos. En este caso,
el valor hallado corresponde de forma más fiable al volumen de distribución del fármaco en
el organismo.
En cuanto al aclaramiento plasmático, su cálculo mediante un tratamiento no comparti-
mental se lleva a cabo mediante la siguiente ecuación:
D
CLp =
AUC0∞
(7.49)
En la cual el valor del área bajo la curva se obtiene por el método de los trapezoides.
7.2.8. Cálculo del volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario
Teniendo presente que, a partir de la ecuación 7.25, multiplicando numerador y denomina-

dor por Vd, se obtiene:
t ⋅ dQ
MRT =
∞
∫ 0
dQ
∞
∫ t
(7.50)
Dado que:
t ⋅ dQ = − ∫ Q ⋅ dt
∞ ∞
∫ 0 t
(7.51)
Y que:
dQ = Q∞ − Q0
∞
∫ 0
(7.52)
Puede deducirse:
− ∫ Q ⋅ dt
MRT =
∞
0
Q∞ − Q0
(7.53)
Y si se tiene en cuenta que a tiempo infinito Q∞ = 0 (a tiempo ∞ no queda fármaco en

el organismo), la ecuación anterior viene expresada como:
− ∫ 0 Q ⋅ dt
MRT =
∞
−Q0
(7.54)
Es decir:
Q ⋅ dt
MRT =
∞
∫ 0
Q0
(7.55)
De donde se deduce:
Q ⋅ dt = MRT ⋅ Q0
∞
∫ 0 (7.56)
En estado de equilibrio estacionario se cumple la ecuación:
Q ⋅ dt = Vdss ⋅ C ⋅ dt = Vdss ⋅∫ C ⋅ dt
∞ ∞ ∞
∫ 0 ∫ 0 0
(7.57)
De donde:
Q ⋅ dt
Vdss =
∞
∫ 0
C ⋅ dt
(7.58)
∞
∫ 0
C ⋅ dt en la ecuación 7.58 por el obtenido en la ecuación 7.55,

∞
Sustituyendo el valor ∫ 0
se obtiene:
MRT ⋅ Q0
Vdss =
C ⋅ dt
∞
∫ 0
(7.59)
7.59 equivale a la dosis, y ∫ C ⋅ dt al área bajo la curva de niveles plasmáticos. Luego:

Tras la administración de un fármaco por vía intravenosa, el valor de Q0 de la ecuación
∞
D
Vdss = MRT ⋅
AUC0∞ (7.60)
O, lo que es lo mismo:
Vdss = MRT ⋅ CLp (7.61)
En el tratamiento farmacocinético no compartimental, el cálculo del volumen de distri-

bución a partir de los momentos estadísticos resulta ser un valor más robusto (más fiable)
que el calculado mediante la expresión correspondiente a Vdarea, es decir, según:
D
Vdarea =
AUC0∞ ⋅ λz (7.62)
Ello se deba a que el valor de Vd calculado mediante los momentos estadísticos está menos
influenciado por los cambios que pueda sufrir lz.
De acuerdo con las ecuaciones 7.60 y 7.61, el volumen de distribución en estado de equi-
librio estacionario, puede estimarse sin considerar el modelo farmacocinético que pueda ajus-
tar los datos experimentales tras la administración del fármaco al organismo.
7.2.9. Relación entre el tiempo medio de residencia y los parámetros farmacocinéticos

compartimentales
En este apartado, se obvian las demostraciones matemáticas y sólo se exponen las ecuacio-
nes que relacionan el MRT con los parámetros farmacocinéticos compartimentales.
a) Modelo monocompartimental. El valor de MRT tras la administración intravenosa

del fármaco equivale a:
1
MRTi.v . =
ke (7.63)
b) Modelo bicompartimental. En el caso del modelo bicompartimental, tras la admi-

nistración intravenosa del fármaco, la ecuación que relaciona el MRT con los pará-
metros farmacocinéticos tiene la siguiente expresión matemática:
k12 + k 21
MRTi.v. =
k10 ⋅ k21 (7.64)
7.2.10. Diferencias conceptuales entre semivida de eliminación (t1/2)

y tiempo medio de residencia (MRT)
Se entiende como semivida de eliminación el tiempo necesario para eliminar el 50% de la

cantidad de fármaco presente en el organismo en cualquier instante considerado. Se asume,
supone que para el cálculo del MRT el proceso de eliminación es de primer orden; sin embar-
como premisa, que el proceso de eliminación es cinéticamente de primer orden. También se
go, si, al margen del modelo farmacocinético considerado, se tiene en cuenta lo siguiente:
CLp = Vd ⋅ ke (modelo monocompartimental) (7.65)
El valor de la pendiente de la fase monoexponencial terminal es igual a:
CLp
ke =
Vd
(7.66)
Mientras que, por otro lado:

Vd = CLp ⋅ MRT (7.67)
Sustituyendo el valor de Vd de la ecuación 7.67 en la 7.66, se obtiene:
CL p 1
ke =
CLp ⋅ MRT MRT
= (7.68)
Siendo la semivida t1/2 = 0,693/ke y sustituyendo el valor de ke por el obtenido en la ecua-
t1/ 2 = 0, 693 ⋅ MRT

ción 7.68, se deduce:
(7.69)
Expresión en la cual se puede observar la diferencia existente entre ambos parámetros.

En el modelo bicompartimental, el valor de MRT corresponde a:
k12 + k 21 k12 + k21

MRTi.v. =
k10 ⋅ k21
= (7.70)
λ1 ⋅ λ2
Y dado que t1/2 = 0,693/l2, también resulta evidente que MRT y t1/2 son diferentes.
1. Explique si el tiempo medio de residencia (MRT) de un fármaco en el organismo es inde-

pendiente de la vía de administración utilizada.
2. Un fármaco se administra por vía intravenosa a la dosis de 500 µg. La pendiente de la

fase monoexponencial terminal de la curva de niveles plasmáticos (λz) es de 0,038 h–1 y
su volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario (Vdss) es de 987 ml. Con-
firme si el valor del MRT del fármaco es de 26,32 h.
3. Si el comportamiento farmacocinético de un fármaco, a las dosis utilizadas en terapéu-
tica, es no lineal; mediante un tratamiento farmacocinético no compartimental de los datos
las microconstantes k12, k21 y k10.

experimentales, concentración plasmática/tiempo, discuta si se puede calcular el valor de
8
Administración extravasal:
J. Doménech Berrozpe, J. Lauroba Viladrosa, J. M.ª Cendrós Carreras
Tras la administración del fármaco por vía extravasal, también es posible obtener paráme-
tros farmacocinéticos mediante un tratamiento no compartimental capaces de caracterizar
el tránsito de un fármaco a través del organismo.
8.1. Constante de velocidad de eliminación y semivida biológica
Si se considera la fase monoexponencial de la curva de niveles plasmáticos, por regresión lineal

simple entre el logaritmo de las concentraciones plasmáticas y el tiempo, se obtiene el valor de
la constante de velocidad de eliminación, lz. Si la recta procede de un tabulado experimental
que relaciona logaritmos neperianos frente al tiempo, la ecuación que se obtiene es:
ln C = −λ z ⋅ t + ln C0 (8.1)
siendo la pendiente de la recta en valor absoluto (lz), el valor de la constante de velocidad

de eliminación. Si el tabulado experimental relaciona logaritmos decimales frente al tiem-
po, la expresión de la recta es:
log C = − ⋅ t + log C0
λz
2.303
(8.2)
a partir de la pendiente de la recta se deduce el valor de la constante de velocidad de elimi-

nación, considerando su valor absoluto.
La semivida se estima mediante las siguientes expresiones: si la recta semilogarítmica
procede de un tabulado experimental que relaciona logaritmos neperianos frente al tiempo:
ln 2
t1/2λ z = (8.3)
λz
si la recta semilogarítmica procede de un tabulado experimental que relaciona logaritmos

decimales de las concentraciones frente al tiempo:
log 2
t1/2λ z = ⋅ 2.303 (8.4)
λz
Debido a que el proceso de velocidad de eliminación, se asume que se realiza de acuer-

do con un proceso de primer orden, es decir, la velocidad del proceso es proporcional a la
cantidad de fármaco en el lugar donde se realiza el mismo. Cuando el fármaco se admi-
nistra por vía extravasal, la cantidad del mismo presente en la circulación sistémica depen-
de de la velocidad de absorción del fármaco a partir de la forma de dosificación adminis-
trada. Por este motivo a un mismo tiempo las cantidades de fármaco remanentes en el
organismo serán distintas según la forma de dosificación administrada y las rectas semi-
logarítmicas correspondientes a la fase monoexponencial terminal de las curvas de nive-
les plasmáticos no serán paralelas respecto a la obtenida cuando el fármaco se administra
por vía intravenosa. Como consecuencia de lo expuesto, tanto los valores de la constante
de velocidad de eliminación, como la semivida del fármaco estimados tras la administra-
ción de éste por vía extravasal, son aparentes. Administrado un fármaco por vía extrava-
sal, cuanto más rápida sea su velocidad de absorción, más similar será la fase monoexpo-
nencial terminal de la curva de niveles plasmáticos respecto a la obtenida cuando se
administra por vía intravenosa (figura 8.1).
En cualquier caso, el verdadero valor intrínseco de la constante de velocidad de eli-
minación y de la semivida de un fármaco, se obtiene cuando éste se administra por vía
intravenosa.
Análogamente, como se comentará en la aproximación farmacocinética compartimen-
tal, existe la posibilidad de que se pueda producir el fenómeno flip-flop y, en consecuencia,
la posibilidad de cometer el error de asignar a la fase monoexponencial terminal la cons-
tante de desaparición de primer orden, cuando en realidad es representativa de la constante
de velocidad de absorción, en particular cuando el fármaco se halla formulado en sistemas
de liberación prolongada (figura 8.2).
CAPÍTULO 8: ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL: MODELO INDEPENDIENTE 239
10 i.v.
ka,1
ka,2
Concentración
1 ka,3
0,1
0,01
0 3 6 9 12
Tiempo
FIGURA 8.1. Representación gráfica de los perfiles farmacocinéticos tras la administración intravenosa
(i.v.) y la administración extravasal (e.v.) mediante 3 constantes de absorción distintas (ka,3>ka,2>ka,1).
10
i.v.
e.v.
1
Concentración
0,1
0,01
0 3 6 9 12
Tiempo
FIGURA 8.2. Representación gráfica tras la administración intravenosa (i.v.) y estravasal (e.v.) en la que
la velocidad de absorción es más lenta que la de eliminación (flip-flop).
8.2. Área bajo la curva de niveles plasmáticos
de niveles plasmáticos (AUC∞0 ), también puede llevarse a cabo por el método trapezoidal,
Tras la administración extravasal de un fármaco, el cálculo del valor del área bajo la curva
por aplicación de la ecuación:
AUC0∞ = AUC0t + AUCt∞ (8.5)
(C + Cn C
t =t
AUC0∞ = ∑ n −1
⋅ (t n − t n−1 ) + t
)
2
(8.6)
t =0 λz
en la que el primer sumando corresponde al valor del área bajo la curva comprendida entre
un tiempo cero y un tiempo t, y el segundo sumando representa el valor del área extrapola-
da (figura 8.3).
Concentración
tn–1 tn t
Tiempo
FIGURA 8.3. Aplicación del método de los trapezoides para estimar el valor del área bajo la curva de
niveles plasmáticos frente al tiempo, tras la administración del fármaco por vía extravasal.
En el cálculo del área extrapolada se asume que el valor de Ct, se obtiene a un tiempo
en que ya se ha absorbido toda la cantidad de fármaco susceptible de absorberse. Por este
motivo, esta zona de la curva puede tratarse como si el fármaco se hubiera administrado por
vía intravenosa.
Sin embargo, el método de los trapezoides presenta el inconveniente de subestimar o
sobreestimar los valores en las fases de absorción y eliminación, respectivamente (figura
8.3). Debe tenerse presente que se asume que la declinación de los niveles plasmáticos es
una función monoexponencial si se considera un corto intervalo de tiempo. Si la pendien-
te de la curva es pequeña o si los puntos experimentales de que se dispone son muy cerca-
nos entre sí, puede usarse el método trapezoidal sin que el error cometido sea de impor-
tancia. Por el contrario, si el valor de la pendiente es elevado (semivida corta) o si los datos
experimentales se hallan muy espaciados, el error cometido usando este método es mucho
mayor; en este caso debe usarse el método mixto para el cálculo del área bajo la curva, con
el cual, en la primera fracción de la misma (hasta que no se ha alcanzado la fase monoex-
ponencial terminal) se calcula el área por el método trapezoidal y, a partir de ahí, por el
método logotrapezoidal. Cabe considerar que para el primer intervalo de tiempo (0 a t1), el
área bajo la curva de los niveles plasmáticos corresponde a un triangulo (base x altura); el
resto de intervalos, hasta el último tiempo experimental, son trapezoides.
8.3. Volumen de distribución y aclaramiento plasmático
Para el cálculo del volumen de distribución del fármaco y de su aclaramiento plasmático se
sin embargo, que debe conocerse la biodisponibilidad del fármaco (F), es decir, la fracción
utilizan las mismas ecuaciones que tras la administración intravenosa, teniendo en cuenta,
de dosis que accede inalterada a la circulación sistémica. La ecuación para el cálculo del volu-
men de distribución del fármaco en el organismo es:
F⋅D
Vd =
AUC0∞ ⋅ λ z (8.7)
en la que AUC∞0 se calcula por el método mixto, y lz es la pendiente de la fase monoexpo-

nencial terminal de la curva de niveles plasmáticos.
Para el cálculo del aclaramiento plasmático se utiliza la siguiente expresión:
F⋅D
CLp =
AUC0∞
(8.8)
en la que el área también se calcula por el método mixto.

Pero, dado que en muchos casos se desconoce el valor de la biodisponibilidad, en estas
circunstancias se estiman unos parámetros abstractos (Vd /F y Clp /F) que resultan útiles en
estudios comparativos:
Vd D
F AUC0∞ ⋅ λz
= (8.9)
CLp D
F AUC0∞
= (8.10)
8.4. Valores de Cmax y tmax
En el tratamiento farmacocinético no compartimental los valores de Cmax y tmax se calculan

experimentalmente (equivalen a los datos correspondientes a la toma de muestra que pre-
senta el nivel de fármaco más elevado). Por otro lado, al estimar estos dos parámetros debe
tenerse presente que mientras que tmax se relaciona con la velocidad de absorción, el valor
de Cmax depende de la velocidad y de la magnitud de la absorción. De hecho, puede obser-
varse un mismo valor de Cmax con distintos valores de tmax (figura 8.4) si, por ejemplo, exis-
ten diferentes períodos de latencia (t0); también puede suceder que tras distintas adminis-
traciones de la misma dosis de un fármaco se obtengan diferentes valores de Cmax, con un
mismo valor de tmax, motivado por variaciones de la magnitud de la absorción (figura 8.5),
o que se presenten distintos valores de Cmax y tmax (figura 8.6).
Cmax Cmax
Concentración
tmax tmax
Tiempo
FIGURA 8.4. Representación gráfica de curvas de niveles plasmáticos que presentan

un mismo valor de Cmax y distintos valores de tmax.
Cmax
Concentración
tmax
Tiempo

un mismo valor de tmax y distintos valores de Cmax.
Cmax
Concentración
Cmax
tmax tmax
Tiempo
distinto valor de Cmax y tmax.
Con la finalidad de ponderar estas situaciones, se utiliza el parámetro P, definido por la

expresión:
Cmax
P=
AUC0∞ (8.11)
En la que Cmax es un valor experimental y AUC∞0 se calcula por el método mixto. Es decir,
si se comparan dos formulaciones farmacéuticas con la misma dosis de un determinado fár-
maco, administradas por vía oral, con la finalidad de averiguar si existen diferencias entre
ambas respecto a la magnitud de la absorción, se compararán las áreas bajo las curvas de
niveles plasmáticos; en cambio, si lo que se pretende es averiguar si las diferencias se pre-
8.11 (P) para ambos preparados.

sentan en la velocidad de absorción, se comparan los valores correspondientes a la ecuación
8.5. Tiempo medio de residencia extravasal (MRTe.v.)
Tras la administración extravasal, se ha de considerar la existencia de un proceso de absorción
nado tiempo medio de absorción, MAT, característico de cada fármaco. Puede definirse: como
del fármaco, el parámetro que se considera en un tratamiento no compartimental es el denomi-
el tiempo medio de residencia de una molécula de fármaco en la zona de absorción (por ejem-
plo, en el tracto gastrointestinal), hasta alcanzar la circulación sistémica. Las moléculas de fár-
maco deben hallarse disueltas en el lugar de absorción para poder absorberse. Si el fármaco está
ción corresponde al MAT. En caso de formularse el fármaco en una forma agregada (compri-
formulado en una forma farmacéutica líquida, su tiempo medio de residencia en el lugar de absor-
midos, por ejemplo), primero deberá liberarse de la forma farmacéutica en que está formulado
y disolverse en los líquidos circundantes en la zona de absorción. Este proceso está controlado
MDT (tiempo medio de residencia del fármaco en estado sólido en la formulación) uno de los
por la velocidad de disolución del fármaco a partir de la formulación que lo contiene, siendo el
parámetros biofarmacéuticos representativos del proceso. En este caso, el tiempo medio de resi-
dencia del fármaco en la zona de absorción es la suma del tiempo medio de residencia del fár-
absorción. El parámetro representativo del proceso global es el MIT, es decir:

maco en la forma farmacéutica, más el tiempo medio de residencia del fármaco en la zona de
MIT = MDT + MAT (8.12)
En el caso de que el fármaco se halle en forma de solución, MIT = MAT, por lo tanto el
tiempo medio de residencia del fármaco en el organismo tras su administración por vía extra-
vasal (MRTe.v.) será:
MRTe.v. = MRTi.v. + MAT (8.13)
Si el fármaco está formulado en una forma agregada, la ecuación anterior se convierte en:
MRTe.v. = MRTi.v. + MIT (8.14)

Es decir, si se considera que el fármaco se halla contenido en una forma de dosificación de
primidos), podrá considerarse por separado el tiempo medio de disolución in vivo (MDT ), del
la cual ha de liberarse y posteriormente disolverse en la zona de absorción (por ejemplo, com-
tiempo medio de absorción (MAT ). Puede escribirse, por ejemplo:
MRTcompr. = MRTi.v. + MAT + MDTin vivo (8.15)
o bien, teniendo en cuenta la ecuación 8.12:
MRTcompr. = MRTi.v. + MIT (8.16)
de donde se deduce:
MIT = MRTcompr. – MRTi.v. (8.17)
Si la forma farmacéutica es una solución (y se supone que no se produce una precipita-
MDT = 0; luego:
ción de fármaco en el lugar de absorción), no existe el fenómeno de disolución, con lo que
MRTsol. = MRTi.v. + MAT (8.18)
De donde:
MAT = MRTsol. – MRTi.v. (8.19)
A partir de las ecuaciones 8.15 y 8.18, puede estimarse el valor de MDTin vivo, cuya expre-
sión matemática es la siguiente:
MDTin vivo = MRTcompr. – MRTsol. (8.20)
Cabe considerar que el valor del MAT es una constante característica de cada fármaco,
por lo que las variaciones del valor de MRTe.v. estarán condicionadas por los diferentes valo-
res del MDT en función de la formulación que contiene el fármaco.
8.6. Relación entre el tiempo medio de residencia

y los parámetros farmacocinéticos compartimentales
ecuación que relaciona el MRT con los parámetros farmacocinéticos es la siguiente:

a) Modelo monocompartimental. Consecutivamente a la administración extravasal, la
1 1
MRTe.v. =
ke ka
+ (8.21)
de donde se obtiene:
1
MAT = MRTe.v. − MRTi .v. =
ka
(8.22)
b) Modelo bicompartimental. En el caso del modelo bicompartimental, tras la adminis-

tración extravasal del fármaco, el MRT se relaciona con los parámetros farmacocinéti-
cos mediante la ecuación:
1 k12 + k21
MRTe.v. =
k01 k10 ⋅ k21
+ (8.23)
de donde se deduce:
1
MAT = MRTe.v. − MRTi .v. =
k01
(8.24)
8.7. Diferencias conceptuales entre el tiempo medio de residencia

en el lugar de absorción (MAT) y Cmax y tmax
El valor del MAT es un reflejo del proceso global de la absorción del fármaco, mientras que
Cmax y tmax son parámetros puntuales, indicativos únicamente de la concentración de fármaco
en el organismo en el preciso instante en que la velocidad de entrada y la de disposición son
iguales. Por este motivo, los cambios en la disposición del fármaco (variaciones del aclaramiento
plasmático, del volumen de distribución) debidos, por ejemplo, a distintas alteraciones pato-
MAT, salvo en el caso de que produzcan alteraciones en el proceso de absorción.

lógicas, pueden influir en los valores de Cmax y tmax, mientras que no influirán sobre el valor de
1. Se administra un fármaco por vía oral en forma de solución y se estima su MRT, cuyo
valor es de 6 horas. El volumen de distribución del fármaco en estado de equilibrio
estacionario (Vdss) es de 14 litros y su aclaramiento plasmático aproximadamente de
4 litros/hora. Calcule si el tiempo medio de permanencia del fármaco en el lugar de
2. Razone si el valor del MAT, tras la administración oral de los fármacos, depende de la
absorción (MAT) es aproximadamente de 2,5 horas.
forma farmacéutica en la que ha sido administrado el fármaco.

3. Comente si la aproximación farmacocinética no compartimental considera que la distri-
bución del fármaco en compartimiento central y periférico es instantánea.
9
Administración por infusión
intravenosa continua:
J. E. Peris Ribera, F. Torres Molina
9.1. Introducción
La infusión (o perfusión) intravenosa continua de un fármaco consiste en la incorporación

directa del mismo al torrente sanguíneo a velocidad constante (orden cero).
La infusión intravenosa continua se efectúa mediante dispositivos (bombas de infusión,
goteros) que facilitan el control de la velocidad de administración del fármaco y, por tanto,
de la velocidad a la que el fármaco es incorporado al torrente sanguíneo. Este control de la
velocidad de incorporación del fármaco permite, a su vez, un control preciso de las con-
centraciones plasmáticas del mismo. Otra característica destacable de este tipo de adminis-
tración es la escasa fluctuación de niveles plasmáticos que puede lograrse, en contraposi-
Con la administración de un bolus intravenoso también se logra un acceso directo del

ción a lo que sucede cuando se administran dosis múltiples.
fármaco a la sangre, pero, a diferencia de la infusión intravenosa continua, toda la dosis

es introducida de forma “instantánea” a tiempo cero, dando lugar a una elevada concen-
múltiples) de un bolus intravenoso es la infusión intravenosa intermitente, que consiste en

tración plasmática inicial del fármaco. Una alternativa a la administración repetida (dosis
administrar el fármaco mediante infusiones de corta duración en sustitución de los bolus

intravenosos.
La administración por infusión intravenosa continua está especialmente indicada en el
caso de fármacos con estrecho margen terapéutico y semivida corta, ya que su administra-
ción en dosis múltiples debería efectuarse con intervalos de dosificación de corta duración,
es decir, con un elevado número de administraciones por día, con el fin de obtener una esca-
sa fluctuación de los niveles plasmáticos en el estado de equilibrio estacionario.
La administración extravasal de los fármacos suele dar lugar a cinéticas de absorción
de orden uno. Sin embargo, la tecnología farmacéutica permite elaborar formas farma-
céuticas capaces de liberar el fármaco a velocidad constante con el objetivo de lograr nive-
les plasmáticos pseudo-constantes. Las curvas de nivel plasmático obtenidas con estas for-
mas farmacéuticas presentan perfiles similares a las curvas correspondientes a la infusión
intravenosa continua. No obstante, el grado de control sobre los niveles plasmáticos es
menor que el que se logra con la infusión intravenosa, debido a la variabilidad que apor-
ta el propio proceso de absorción del fármaco. Por otra parte, la administración extrava-
sal raramente proporciona una biodisponibilidad en magnitud completa del fármaco, mien-
tras que la biodisponibilidad en magnitud de un fármaco administrado por infusión
intravenosa es del 100%.
9.2. Curva de nivel plasmático
La curva de nivel plasmático obtenida mediante la infusión intravenosa continua de un fár-

maco presenta un perfil con dos fases claramente diferenciadas. La primera de estas fases
se corresponde con la duración de la infusión (fase de infusión o de incorporación), mien-
tras que la segunda fase se inicia al finalizar la infusión (fase post-infusión o post-incorpo-
ración) y se prolonga hasta la eliminación completa del fármaco administrado.
9.2.1. Fase de infusión
Con el inicio de la infusión comienza la llegada de fármaco a la sangre, y la cantidad del

mismo en el organismo, que inicialmente es cero, aumenta conforme avanza el tiempo de
infusión (etapa incremental). Sin embargo, este incremento de fármaco en el organismo no
es constante en cada unidad de tiempo. Así, en los momentos inmediatamente posteriores al
inicio de la infusión se produce un incremento notable, pero, conforme avanza la infusión,
el incremento de fármaco en el organismo por unidad de tiempo disminuye. Si la infusión
se prolonga el tiempo suficiente, el incremento por unidad de tiempo llega a ser cero y se
inicia una nueva etapa, denominada estado estacionario o estado de equilibrio estacionario,
en la que la cantidad de fármaco en el organismo permanece constante. Seguidamente se des-
criben las cinéticas de ambas etapas: la incremental y la del estado estacionario.
A) Etapa incremental
La cantidad de fármaco presente en el organismo en un momento dado (A) evoluciona

dependiendo del balance entre la velocidad de incorporación y la velocidad de eliminación;
CAPÍTULO 9: ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA: MODELO INDEPENDIENTE 249
si la velocidad de incorporación es mayor que la de eliminación, el valor de A aumentará,

mientras que, en el caso contrario, A disminuirá. La velocidad a la que se produce el aumen-
to o disminución de A (dA/dt) es el resultado de un balance de velocidades entre la veloci-
dad de incorporación y la velocidad de eliminación:
dA
Velocidad de
de incorporación
incorporación -- Velocidad
Velocidad de
de eliminación
dt
= Velocidad eliminación (9.1)
Un valor positivo de dA/dt indica aumento de la cantidad de fármaco presente en el orga-

nismo, mientras que un valor negativo indica disminución de dicha cantidad de fármaco. dA/dt
representa la velocidad a la que cambia la cantidad de fármaco presente en el organismo, es decir,
la variación de la cantidad de fármaco en el organismo por unidad de tiempo (masa/tiempo).
La velocidad de incorporación del fármaco se corresponde con su velocidad de infusión
(masa/tiempo) y es constante durante toda la fase de infusión:
Velocidad de incorporación = k0 (9.2)
Siendo k0 una constante de orden cero (masa/tiempo).

La velocidad de eliminación del fármaco está relacionada con el aclaramiento plasmá-
tico (CLp) y la concentración plasmática (Ct):
Velocidad de eliminación = CLp · Cl (9.3)
Sustituyendo en la ecuación 9.1:
dA
= k0 − CL p ⋅ Ct
dt
(9.4)
Si bien la velocidad de incorporación del fármaco es constante durante la fase de infu-

sión, la velocidad de eliminación va aumentando a lo largo de dicha fase (como consecuen-
cia del aumento de Ct) y, por ello, la velocidad de crecimiento de A es cada vez menor. Al
reducirse la velocidad de crecimiento de A se reduce también la velocidad de crecimiento
de la concentración plasmática (la concentración plasmática y la cantidad de fármaco en el
organismo están relacionadas a través de una constante; el volumen aparente de distribución).
En el cuadro 9.1 se muestra un ejemplo con valores simulados.
El perfil de la curva de nivel plasmático reproduce el perfil de la cantidad de fármaco
en el organismo, por lo que, durante la fase de infusión, la curva de nivel plasmático pre-
senta un trazado creciente como consecuencia de que la velocidad de incorporación de fár-
maco al organismo es mayor que la velocidad de desaparición. No obstante, este crecimien-
to es cada vez menor conforme avanza el tiempo (cuadro 9.1 y figura 9.1).
CUADRO 9.1
Valores simulados* de cantidad en el organismo (A) y concentración plasmática (Ct ) correspondientes
a un fármaco administrado mediante infusión intravenosa (k0= 100 mg/h). Se indica también
la velocidad de eliminación (CLp . Ct ) y la velocidad a la que aumenta la cantidad de fármaco
en el organismo (dA/dt), así como los incrementos en la cantidad de fármaco (DA)
y concentración plasmática (DCt ) que se producen cada hora.
Tiempo k0 A Ct CLp · Ct dA/dt DA DCt

(h) (mg/h) (mg) (mg/l) (mg/h) (mg/h) (mg) (mg/l)
0 100 0 0 0 0 0 0
1 100 92 1,31 15,8 84,2 92 1,31
2 100 169 2,42 29,0 71,0 77 1,11
3 100 235 3,35 40,2 59,8 65 0,93
4 100 289 4,14 49,6 50,4 55 0,78
5 100 336 4,80 57,6 42,4 46 0,66
6 100 375 5,35 64,2 35,8 39 0,56
7 100 408 5,82 69,9 30,1 33 0,47
8 100 435 6,22 74,6 25,4 28 0,40
9 100 459 6,55 78,6 21,4 23 0,33
10 100 478 6,83 82,0 18,0 20 0,28
* Simulación para un fármaco con disposición monoexponencial y valores de aclaramiento plasmático y volumen
aparente de distribución de 12 l/h y 70 litros respectivamente.
FIGURA 9.1. Curva de nivel plasmático de un fármaco administrado mediante infusión intravenosa
continua. Se muestra el tramo de la curva correspondiente a la etapa incremental,
en el que se aprecia un crecimiento atenuado conforme avanza el tiempo de infusión.
B) Estado de equilibrio estacionario
La situación límite en el incremento de la velocidad de eliminación tiene lugar cuando

ésta alcanza el valor de la velocidad de incorporación (CLp · Ct = 100 mg/h en el ejemplo del
cuadro 9.1):
CLp ⋅ Ct = k0 (9.5)
Y, por tanto:
dA
= 0
dt (9.6)
Esta situación se conoce como estado estacionario, o estado de equilibrio estacionario,

y se manifiesta en la curva de nivel plasmático con un tramo paralelo al eje del tiempo (figu-
ra 9.2) porque la concentración en la curva de nivel plasmático se hace constante. La con-
centración alcanzada recibe el nombre de concentración de fármaco en plasma en estado de
equilibrio estacionario (Css). A partir de la ecuación 9.5:
k0
Css =
CLp (9.7)
FIGURA 9.2. Fase de infusión de la curva de nivel plasmático. Cuando se igualan las velocidades
de incorporación y de eliminación en el organismo se inicia el estado de equilibrio estacionario,
caracterizado por una concentración plasmática de fármaco constante (Css).
dilatado (t = ∞). La velocidad de eliminación se aproxima a la velocidad de infusión de

El estado estacionario “real” (dA/dt = 0) se alcanza tras un período de infusión muy
forma asintótica (figura 9.3), por lo que, desde un punto de vista teórico, se precisaría man-
tener la infusión durante un tiempo infinito para lograr la condición de estado estaciona-
rio. Sin embargo, en la práctica se considera que se ha alcanzado el estado estacionario si
la concentración plasmática obtenida es superior al 90% del valor teórico de Css. Por ello,
en la práctica se trabaja con un estado pseudo-estacionario y no con un estado estaciona-
rio “real”, careciendo de relevancia el “error” introducido con esta aproximación. El tiem-
po de infusión necesario para lograr el estado pseudo-estacionario depende de la semivi-
da del fármaco (capítulo 12).
FIGURA 9.3. La velocidad de eliminación se aproxima a la velocidad de infusión de forma asintótica.

Después de 40 horas de infusión, la velocidad de eliminación representa el 99,9% de la velocidad
de incorporación (valores procedentes de la simulación descrita en el cuadro 9.1).
9.2.2. Fase post-infusión: caída de niveles plasmáticos
Cuando finaliza la infusión, k0 = 0, la variación de la cantidad de fármaco en el organismo

por unidad de tiempo viene determinada, únicamente, por la velocidad de eliminación:
dA
= − CLp ⋅ Ct
dt (9.8)
La desaparición de fármaco del organismo como consecuencia de su eliminación da lugar

a una caída de los niveles plasmáticos durante la fase post-infusión.
FIGURA 9.4. Curva de niveles plasmáticos durante los períodos de infusión (t ≤T)
y post-infusión (t>T). T: duración de la infusión; t: tiempo transcurrido desde el inicio
de la infusión; tp: tiempo transcurrido tras finalizar la infusión.
Si la disposición del fármaco, determinada mediante la administración de un bolus intra-

venoso, es de tipo monoexponencial, la fase post-infusión presentará un trazado monoex-
ponencial, mientras que si la disposición es biexponencial, la fase post-infusión será tam-
bién biexponencial.
El trazado monoexponencial o biexponencial de la fase post-infusión se pone de mani-
fiesto al representar el logaritmo de la concentración plasmática respecto del tiempo (repre-
sentación semilogarítmica).
A) Disposición monoexponencial
Si la disposición es monoexponencial, la ecuación de la curva de nivel plasmático duran-

te la fase post-infusión es las siguiente:
Ct = C fi ⋅ e
− λz ⋅t p
(9.9)
En esta ecuación, Cfi representa la concentración plasmática en el momento de finalizar

la infusión, lz es la constante de velocidad de eliminación y tp es el tiempo transcurrido des-
de la finalización de la infusión o tiempo post-infusión (tp = t – T, siendo T la duración de
la infusión).
La constante de velocidad lz coincide con la obtenida cuando el mismo fármaco se admi-
nistra mediante un bolus intravenoso.
Si la infusión se mantiene durante el tiempo suficiente para alcanzar el estado estacio-

nario (Cfi = Css), la ecuación anterior se transforma en la siguiente:
Ct = Css ⋅ e
− λz ⋅t p
(9.10)
FIGURA 9.5. Representación semilogarítmica de la curva de nivel plasmático de un fármaco

con disposición monoexponencial administrado mediante infusión intravenosa continua.
B) Disposición biexponencial
Si la disposición del fármaco es biexponencial, la ecuación de la curva de nivel plas-

mático durante la fase post-infusión es la siguiente:
Ct = C1 ⋅ e + C2 ⋅ e
− λ1 ⋅t p − λz ⋅t p
(9.11)
Siendo l1 y lz las mismas constantes de velocidad que aparecen en la ecuación de con-

centración plasmática correspondiente a la administración de un bolus intravenoso del fár-
maco.
Los coeficientes C1 y C2 cumplen la siguiente condición:
C1 + C2 = C fi (9.12)
Donde, al igual que en la ecuación 9.9, Cfi representa la concentración plasmática en el

momento de finalizar la infusión.
Si se ha alcanzado el estado estacionario antes de finalizar la infusión, la ecuación ante-

rior se transforma en la siguiente:
C1 + C2 = Css (9.13)

con disposición biexponencial administrado mediante infusión intravenosa continua.
9.3. Cálculo de parámetros farmacocinéticos
El cálculo de parámetros farmacocinéticos tras la administración de una infusión corta, en

la que en general no se alcanza el estado de equilibrio estacionario, se utiliza frecuentemente
cuando se estudian fármacos poco solubles, para los cuales el volumen requerido para solu-
bilizar la dosis es excesivamente elevado para ser administrado en forma de bolus intrave-
noso. A partir de los valores experimentales de concentración plasmática-tiempo, obtenidos
tras la administración de un fármaco por infusión intravenosa continua, pueden calcularse
los siguientes parámetros farmacocinéticos: aclaramiento plasmático, semivida, tiempo medio
de residencia y volumen aparente de distribución.
9.3.1. Aclaramiento plasmático
El aclaramiento plasmático de un fármaco administrado por vía intravenosa se corresponde
tico desde tiempo cero a tiempo infinito (AUC0∞):

con el valor del cociente entre la dosis administrada y el área bajo la curva de nivel plasmá-
D
CL p =
AUC0∞ (9.14)
D representa la dosis o cantidad total de fármaco administrada durante la infusión, es

decir,
D = k0 ⋅ T (9.15)
Si se mantiene la infusión durante el tiempo suficiente para alcanzar el estado estacio-

nario, el aclaramiento plasmático del fármaco también puede calcularse con la siguiente expre-
sión, obtenida a partir de la ecuación 9.7:
k0
CLp =
Css (9.16)
9.3.2. Semivida de eliminación
La semivida biológica de eliminación del fármaco se puede calcular a partir de muestras plas-
máticas obtenidas durante la fase post-infusión.
A) Disposición monoexponencial
Las ecuaciones 9.9 y 9.10 describen la fase post-infusión en el caso de un fármaco con
disposición monoexponencial. Tomando logaritmos neperianos en ambos lados de la corres-
pondiente igualdad se obtiene:
ln Ct = ln C fi − λ z ⋅ t p (9.17)
O bien,
ln Ct = ln Css − λ z ⋅ t p (9.18)
Según se haya alcanzado o no el estado de equilibrio estacionario. Por tanto, la regre-

sión lineal simple del logaritmo neperiano de la concentración plasmática respecto del tiem-
po post-infusión proporciona el valor de lz (lz es el valor absoluto de la pendiente obteni-
da con la regresión). La ordenada en el origen de la regresión lineal se corresponde con el
logaritmo neperiano de la concentración plasmática en el momento de finalizar la infusión
(ln Cfi o ln Css).
Finalmente, la semivida se obtiene con la ecuación habitual:
ln 2
t1/ 2 = (9.19)
λz
B) Disposición biexponencial
En el caso de un fármaco con disposición biexponencial, la regresión lineal simple de

los valores de los logaritmos neperianos de los puntos que definen la recta terminal (ln Ct =
= f(tp)) permite obtener el valor de lz (valor absoluto de la pendiente):
Ct = C2 ⋅ e
− λ z ⋅t p
(9.20)
ln Ct = ln C2 − λ z ⋅ t p (9.21)
Pudiéndose proceder, seguidamente, al cálculo de la semivida con la ecuación 9.19.
9.3.3. Tiempo medio de residencia
El tiempo medio de residencia del fármaco en el organismo (MRTinfusión) puede obtenerse

mediante la expresión:
AUMC0∞
MRTinfusión =
AUC0∞
(9.22)
AUMC0∞ representa el área bajo la curva del primer momento estadístico desde tiem-
po cero a tiempo infinito y se corresponde con el área bajo la curva t · Ct = f(t) (ver capí-
tulo 7).
Para un fármaco dado, el tiempo medio de residencia es mayor si se administra por infu-
sión intravenosa continua que si se administra mediante bolus intravenoso, existiendo la
siguiente relación entre los correspondientes valores de MRT:
T
MRTinfusión = MRTbolus +
2 (9.23)
Siendo T la duración de la infusión.

9.3.4. Volumen de distribución
El volumen aparente de distribución del fármaco en estado de equilibrio estacionario ( Vdss )

puede calcularse del siguiente modo:
D ⋅ AUMC0∞ D ⋅T
Vdss =
AUC0 2 ⋅ AUC0∞
∞2
−
(9.24)
D representa la dosis o cantidad total de fármaco administrada durante la infusión (ecua-

ción 9.15).
equilibrio estacionario), el cálculo de Vdss puede efectuarse con la ecuación 9.24 aunque no
Debe señalarse que, a pesar del nombre (volumen aparente de distribución en estado de
se haya alcanzado el estado estacionario durante la infusión.
9.4. Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario
La ecuación 9.7 muestra que la concentración plasmática del fármaco en estado estaciona-
rio (Css) está relacionada directamente con la velocidad de incorporación (k0) e inversamente
con el aclaramiento plasmático del fármaco (CLp). En la figura 9.7 puede apreciarse la influen-
cia de la velocidad de incorporación o infusión (k0) sobre el valor de Css.
FIGURA 9.7. Curvas de nivel plasmático de un mismo fármaco administrado

con distintas velocidades de infusión.
Si por alguna causa se produce una alteración en el aclaramiento plasmático del fárma-
co, el valor de (Css) también se verá afectado. Una disminución del aclaramiento plasmáti-
co del fármaco dará lugar a un incremento proporcional de Css (ecuación 9.7) para un mis-
mo valor de k0. Si la variación en el aclaramiento plasmático se produce durante la infusión
intravenosa del fármaco, la curva de nivel plasmático puede acusar este cambio (figura 9.8).
FIGURA 9.8. Curva de nivel plasmático de un fármaco administrado por infusión

intravenosa continua que experimenta una disminución del 25% en su aclaramiento
plasmático a las 24 horas del inicio de la infusión.
La velocidad a la que es necesario administrar un fármaco por infusión intravenosa con-

tinua, con el fin de obtener un determinado valor de Css, puede calcularse con la siguiente
ecuación, obtenida a partir de la ecuación 9.7:
k0 = CLp ⋅ Css (9.25)

El tiempo que transcurre desde el inicio de la infusión hasta que se alcanza un valor de
concentración próximo a Css depende de la semivida del fármaco (capítulo 12). Así, se pre-
cisa mantener la infusión durante un tiempo igual a cuatro veces la semivida del fármaco con
el fin de lograr una concentración plasmática que sea el 94% del valor de Css. Por ello, si el
fármaco presenta un valor de semivida relativamente elevado, el tiempo que transcurrirá des-
de el inicio de la infusión hasta lograr un valor próximo a Css será excesivamente dilatado
para las necesidades del tratamiento del paciente.
La administración de un bolus intravenoso del fármaco simultáneamente al inicio de la
infusión intravenosa continua permite acelerar la obtención de la concentración plasmática
deseada en estado estacionario. La velocidad de la infusión se calcula con la ecuación 9.25
y la dosis del bolus se obtiene con la ecuación:
Dbolus = Vdss ⋅ Css (9.26)
Si el fármaco presenta una disposición monoexponencial, la concentración plasmática

resultante de ambas administraciones es constante, e igual a la concentración en estado esta-
cionario (figura 9.9).
FIGURA 9.9. Concentración plasmática resultante de la administración conjunta de una infusión intrave-
nosa continua y un bolus intravenoso de un fármaco con disposición monoexponencial.
Sin embargo, en el caso de un fármaco con disposición biexponencial, la concentración

plasmática resultante de ambas administraciones es, inicialmente, superior al valor de Css,
aproximándose, a continuación, al valor de Css (figura 9.10).
FIGURA 9.10. Concentración plasmática resultante de la administración conjunta de una infusión

intravenosa continua y un bolus intravenoso de un fármaco con disposición biexponencial.
1. El aclaramiento plasmático de un determinado fármaco es de 16,2 l/h. ¿A qué velocidad,

en mg/min, debe administrarse por infusión intravenosa continua para obtener una con-
centración plasmática en estado estacionario de 20 mg/l?
2. ¿Qué dosis del fármaco anterior debería administrarse por vía intravenosa (bolus) si se
Nota: Vdss = 0,21 l/kg.

desea alcanzar rápidamente la concentración plasmática en estado estacionario?
3. Si dos pacientes difieren en un 50% en el aclaramiento plasmático de un fármaco, ¿qué rela-

ción debe haber entre las correspondientes velocidades de infusión intravenosa si la con-
centración plasmática en estado estacionario ha de ser la misma en ambos pacientes?
10
Análisis farmacocinético
compartimental.
Administración
por bolus intravenoso
C. Peraire Guitart, H. Colom Codina,
A. C. Calpena Campmany, E. Escribano Ferrer
10.1. Introducción
La administración de un fármaco mediante bolus intravenoso representa para el organismo

la entrada masiva del mismo al torrente circulatorio, en un tiempo extremadamente breve.
El fármaco inyectado generalmente en sangre venosa se diluye en la misma (con posibili-
dad de unión a componentes del plasma y a elementos formes) y es transportado hacia el
corazón, los pulmones y distribuido a órganos y tejidos. Para conocer las concentraciones
de fármaco que llegan y existen en cada órgano y tejido a cada tiempo debería poderse dis-
poner de muestras de los mismos a diferentes tiempos. Como lo anteriormente comentado
es inviable en la práctica, la farmacocinética, que trata del estudio de la evolución temporal
del fármaco en el organismo, se basa mayoritariamente en conocer las concentraciones de
fármaco existentes en sangre o en plasma y en ocasiones en orina a diferentes tiempos pre-
fijados después de la administración del fármaco y se asume que se establece un equilibrio
de concentraciones entre la concentración de fármaco en la sangre o plasma y en el órgano
o tejido que se considere (ver capítulo 3).
El uso de modelos compartimentales permite simplificar la complejidad anatomofisio-
lógica de los organismos vivos, explicar la evolución temporal del fármaco en su interior y
deducir parámetros y constantes farmacocinéticas para explicar cuantitativamente el tránsi-
to del fármaco a través del organismo.
10.2. Modelo monocompartimental
El modelo lineal abierto de un solo compartimiento o modelo monocompartimental consi-

dera al organismo como un único compartimiento o contenedor homogéneo del fármaco admi-
nistrado. Para ello se debe asumir que:
a) La mezcla del fármaco en la sangre es instantánea.

b) Existe un equilibrio instantáneo de concentraciones de fármaco entre la sangre y los
órganos y tejidos a los que accede dentro del organismo. Ello no implica el conside-
rar que la concentración sea idéntica sino el considerar que la concentración en cada
órgano se hace proporcional a la que existe en el plasma de forma instantánea.
c) El hecho de considerar que el modelo es lineal implica asumir que el proceso ciné-
tico de desaparición del fármaco del organismo se produce de acuerdo con un pro-
ceso cinético de orden uno.
Este modelo es el más simple y tiene gran importancia didáctica. Se denomina abierto
porque el fármaco entra y desaparece del mismo.
10.2.1. Esquema, expresión matemática y representación gráfica
Un esquema del modelo monocompartimental tras la administración por bolus intravenoso
volumen acuoso del compartimiento, Vd que representa el volumen acuoso en el que se dis-
se muestra en la figura 10.1. De acuerdo con este esquema, el modelo se caracteriza por el
tribuye el fármaco en el organismo, la cantidad de fármaco A que existe en cada instante en

el compartimiento (la cantidad varía a lo largo del tiempo) y la constante de velocidad de
nismo, ke. En este modelo el tránsito del fármaco a través del organismo se explica median-
primer orden que rige el único proceso que sufre el fármaco, es decir su eliminación del orga-
te el proceso de eliminación que, al tratarse de un proceso cinético de primer orden, puede

escribirse matemáticamente mediante la siguiente ecuación:
dA
= − ke ⋅ A
dt (10.1)
po, ke, constante de velocidad del proceso y A la cantidad de fármaco remanente en el com-
En la que dA/dt representa la variación de la cantidad de fármaco en función del tiem-
partimiento (organismo).
El signo negativo del segundo miembro de la ecuación indica que se trata de un proce-
so de pérdida de fármaco y la constante de eliminación es un factor de proporcionalidad que
relaciona la velocidad de eliminación con la cantidad de fármaco en el organismo en cual-
quier instante considerado.
instante, desde tiempo cero (el momento de la administración) hasta un tiempo determinado t,
La ecuación que describe la cantidad de fármaco existente en el organismo en cualquier
CAPÍTULO 10: ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO COMPARTIMENTAL. ADMINISTRACIÓN POR BOLUS INTRAVENOSO 265
ke
A, Vd
FIGURA 10.1. Esquema del modelo farmacocinético de un compartimiento

considerando la administración del fármaco mediante bolus intravenoso.
A = cantidad de fármaco a cada tiempo, Vd = Volumen aparente de distribución del fármaco
en el compartimiento; ke = constante de velocidad de eliminación de primer orden.
se obtiene del sumatorio de todas las variaciones instantáneas durante este período de tiempo,
es decir, integrando la ecuación diferencial anterior.
dA dA
= − ke ⋅ dt = − ke ⋅ dt
At t
A A
∫ A0
∫ 0
Integral cuya solución es: ln A – ln A0 = –ke . (t – 0) siendo A0 la cantidad de fármaco

que existe en el compartimiento a tiempo 0 y que obviamente, tras la administración intra-
venosa mediante bolus, equivale a la dosis administrada.
Reordenando la expresión anterior se obtiene:
ln A = − k e ⋅ t + ln A0
(10.2)
Expresando la misma ecuación en forma exponencial, y aplicando el antilogaritmo a los

factores de la ecuación 10.2, se obtiene:
A = A0 ⋅ e − ke ⋅ t , o su equivalente: (10.3)
A = D ⋅ e − ke ⋅ t (10.4)
Para expresar las ecuaciones 10.3 o 10.4 en forma de concentraciones de fármaco a cual-
quier tiempo considerado, C, se divide la cantidad de fármaco existente en el compartimiento
(organismo) entre el volumen acuoso del mismo, Vd, operación que permite expresar la ecua-
ción 10.4 como sigue:
D − ke ⋅ t
C= ⋅e
Vd (10.5)
ble dependiente, C, el factor dosis, D, y los parámetros, volumen de distribución Vd y cons-

Los factores que componen la ecuación 10.5 son: la variable independiente t, la varia-
tante de velocidad de eliminación, ke . La ecuación 10.5 permite conocer la concentración

plasmática del fármaco en cualquier instante, en función de los parámetros representativos
del modelo cinético y la dosis administrada.
La representación gráfica de las concentraciones de fármaco en función del tiempo en
forma exponencial, de acuerdo con la ecuación 10.5 o semilogarítmica (ecuación 10.2) se
muestra en la figura 10.2.
10.2.2. Constante de velocidad de eliminación (ke )
Debido a las características de los procesos de primer orden, la representación gráfica en
o velocidad de eliminación, dC/dt, varía según el instante considerado y en función de la con-

escala numérica de la ecuación 10.5 es una curva exponencial descendente, y cuya pendiente
centración remanente en el compartimiento. Si se toman logaritmos neperianos en la ecua-

ción 10.5 se obtiene una recta y su inclinación equivale directamente a la constante de velo-
cidad de eliminación, es decir:
ln C = − ke ⋅ t + ln C0 (10.6)
En la cual C es la concentración plasmática al tiempo t, ke la constante de velocidad de

eliminación, y C0 la concentración plasmática inicial (concentración a tiempo cero).
Teniendo en cuenta las siguientes igualdades: logaritmo neperiano de 10 vale:
log10 = 1; ln10 = 2,303; 2,303 · log 10 = ln 10; log 10 = ln 10/2,303; y generalizando:
log N = ln N/2,303.
De acuerdo con lo expuesto, si la ecuación 10.6 se expresa en función de logarimos deci-
males, se transforma en la ecuación 10.7. Esta ecuación corresponde a la recta representati-
va del proceso de eliminación del fármaco, cuya representación gráfica corresponde a la que
se obtiene en papel semilogarítmico convencional (ver figura 10.2).
ke
log C = − ⋅ t + log C0
2, 303 (10.7)
La constante de velocidad de eliminación se expresa en forma de tiempo recíproco (h–1,

min–1), dado que de la ecuación 10.1 se deduce que, en valor absoluto:
dA dt mg h
ke = ke = = h−1
A mg
; (10.8)
En la ecuación 10.8 se concreta la significación farmacocinética de la constante de velo-

cidad de eliminación, que puede expresarse como una constante de proporcionalidad entre
A)
B)
C)
FIGURA 10.2. Representación gráfica de la evolución temporal de los niveles plasmáticos

de un fármaco de características monocompartimentales tras la administración
intravenosa de una dosis D en forma de bolus. C = concentración en cualquier instante t,
Vd = volumen aparente de distribución del fármaco en el compartimiento; ke = constante
de velocidad de eliminación de primer orden. A) Representación en escala numérica.
B) Representación en escala semilogarítmica (logaritmos decimales).
C) Representación en escala semilogarítmica (logaritmos neperianos).
la velocidad del proceso de eliminación del fármaco y la cantidad del mismo remanente en
el organismo en cualquier instante considerado.
En resumen, si se tratan los datos experimentales, concentración plasmática de fárma-
co frente al tiempo (C/t) mediante logaritmos neperianos, se obtiene una recta (ecuación 10.6),
cuya inclinación, en valor absoluto equivale a la constante de velocidad de eliminación (ke).
Si los datos experimentales (C/t) se tratan empleando logaritmos decimales, se obtiene la
expresión de la recta de la ecuación 10.7, en cuyo caso, la inclinación de la misma (a) en
valor absoluto es: ke/2,303; luego, el valor de la constante de velocidad de eliminación es:
ke = a · 2,303.
Por otra parte, la ecuación 10.6 se puede expresar en su forma exponencial (ecuación 10.9).
C = C0 ⋅ e − ke ⋅ t (10.9)
10.2.3. Semivida biológica de eliminación (t1/2)
La constante de velocidad de eliminación rige la velocidad con la que se produce el proce-

so, pero la información acerca de la permanencia o fugacidad del fármaco en el organismo
se estima con mayor facilidad a partir de un parámetro relacionado, denominado “semivida
biológica”, y representado con el símbolo t1/2. En el modelo monocompartimental, la semi-
vida se define como: el tiempo que tarda una determinada concentración o cantidad de fár-
maco en reducirse a la mitad de su valor. En un proceso cinético de orden uno, la semivida
es un valor constante e independiente de la dosis administrada y de la concentración consi-
derada (figura 10.3).
t1/2
t1/2
FIGURA 10.3. Ejemplo esquemático del concepto de semivida biológica, t1/2, para un fármaco de carac-
terísticas monocompartimentales, tras su administración intravenosa. Representación semilogarítmica.
A partir de la ecuación 10.6 y de acuerdo con la definición de semivida, puede escri-

birse:
C C 2C
ln = − ke ⋅ t1/ 2 + ln C ; k e ⋅ t1/ 2 = ln C − ln ; k e ⋅ t1/ 2 = ln
2 2 C
ln 2 0, 693
t1/2 = o sea t1/ 2 =
ke ke
(10.10)
La semivida biológica puede determinarse a partir del valor de la constante de elimina-

ción, o gráficamente como se expone en la figura 10.3.
trada remanentes en el organismo. A partir de la ecuación 10.4, A/D representa la fracción de

El concepto de semivida es también útil para conocer los porcentajes de dosis adminis-
dosis remanente en el organismo a cualquier tiempo t que se considere. Si el tiempo se expre-

sa en unidades de semivida, es decir t = n · t1/2, puede deducirse la expresión que permite cono-
cer la fracción de dosis remanente en función del número de semividas transcurridas (ecua-
ción 10.11).
A
0 , 693
Fracción dosis remanente, = e − ke ⋅n ⋅t1/2 = e = e−0 ,693⋅n = 0, 5 n

− ke ⋅ n ⋅
ke
D
(10.11)
La ecuación 10.11 indica que transcurrida una semivida (cuando n = 1) se ha elimina-

Dado que e–0,693 = 0,5.
do el 50% de la dosis; transcurridas dos semividas (n = 2) sólo queda como remanente un

25% de la dosis, es decir, se ha eliminado el 75% de la misma; transcurridas cinco semivi-
das, se ha eliminado prácticamente la totalidad de la dosis administrada (figura 10.4).
10.2.4. Volumen de distribución ( Vd )
El volumen de distribución es el parámetro utilizado para conocer la cantidad de fármaco

en el organismo a partir de las concentraciones plasmáticas. Teóricamente representa el volu-
men acuoso del organismo en el cual es capaz de diluirse una cantidad determinada de fár-
maco. Debido a que el volumen de distribución no se corresponde, como se comentará más
adelante, con un espacio fisiológico acuoso determinado, se utiliza el término de volumen
aparente de distribución. Representa el volumen acuoso que debería tener un compartimiento
(organismo) para contener toda la cantidad de fármaco administrada, suponiendo que su con-
centración en todos los tejidos fuera igual a la concentración plasmática. Desde un punto de
vista farmacocinético, el volumen de distribución es un parámetro (constante de proporcio-
nalidad) importante, ya que relaciona la concentración plasmática de fármaco y la cantidad
correspondiente del mismo en el organismo al mismo tiempo.
FIGURA 10.4. Representación gráfica en escala semilogarítmica de los porcentajes de dosis

de fármaco remanentes en el organismo, en función de las semividas de eliminación transcurridas.
Cantidad de fármaco A
Volumen distribución, Vd =
Concentración plasmática C
= (10.12)
En el modelo monocompartimental, se asume que el fármaco se equilibra de forma ins-

tantánea en el organismo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en cada tejido las con-
centraciones de fármaco pueden ser diferentes, debido a las características fisico químicas
del fármaco, (principalmente pKa y coeficiente de reparto entre el agua corporal y los lípi-
dos de las membranas celulares que el fármaco ha de atravesar para distribuirse), a las dife-
rentes afinidades del fármaco por proteínas plasmáticas y proteínas tisulares y al pH del medio.
Los fármacos que tienden a unirse en elevada proporción a tejidos tienen comparativamen-
te poca cantidad de la dosis en la circulación sanguínea y por tanto la concentración plas-
mática que se determina es comparativamente baja. Como consecuencia el volumen de dis-
tribución que se estima es elevado y se considera falseado en exceso. Si por el contrario el
fármaco se une mayoritariamente a proteínas plasmáticas, dado que cuando se determina su
concentración en plasma se determina tanto la fracción libre de fármaco como la fracción
unida, el valor de C es comparativamente elevado y, por consiguiente, el valor de Vd esti-
mado es menor, considerándose falseado por defecto.
Para el cálculo del volumen de distribución según la ecuación 10.12, se precisa conocer,
para un determinado tiempo, la cantidad de fármaco remanente en el organismo y su con-
centración plasmática. Este último valor puede determinarse fácilmente a cualquier tiempo.
Por el contrario, el único instante concreto en el cual se conoce la cantidad de fármaco en
organismo es en el instante de la administración intravenosa, es decir, a tiempo cero, dado
que la cantidad de fármaco en organismo es toda la dosis, D, administrada, mientras que la

concentración plasmática equivale al valor de la concentración plasmática a tiempo cero, C0,
valor que puede calcularse mediante la ecuación 10.6. En esta situación particular, el volu-
men de distribución se calcula a partir de la siguiente expresión:
D
Vd =
C0 (10.13)
El volumen de distribución se expresa en unidades de volumen (ml, l) o volumen/peso

(ml/kg o l/kg) en función de cómo se exprese la dosis administrada (peso o peso/peso orga-
nismo, p. ej., mg o mg/kg).
El volumen de distribución es un parámetro farmacocinético primario ya que los cam-
bios que pueda sufrir su valor están condicionados por variaciones fisiológicas, aspecto que
se aborda en el capítulo 3.
10.2.5. Área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC)
Como se muestra en la figura 10.5 si se considera que entre dos tomas de muestra consecu-
tivas ha transcurrido un período de tiempo muy pequeño, Dt, durante el cual la concentra-
ción plasmática promedio es C, el valor del área bajo la curva de niveles plasmáticos para
este intervalo puede asimilarse al del área de un rectángulo:
Área = Dt · C (10.14)
C1
C2
C3
C4
C5
t C6
t1 t2 t3 t4 t5 t6
FIGURA 10.5. Cálculo del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas/tiempo, a partir de dos
concentraciones plasmáticas consecutivas y del tiempo transcurrido entre ambos valores.
determinado tiempo, t, puede escribirse:

Si se contabilizan todos los intervalos de tiempo considerados desde tiempo cero a un
AUC0t = ∑ ∆ t ⋅ C
t
(10.15)
0
De acuerdo con la teoría de los límites:
lim = ∑ ∆ t ⋅ C = C ⋅ dt
t t
∆t →0 0
∫ 0
(10.16)
niveles plasmáticos comprendida entre tiempo cero a tiempo t, puede expresarse de la siguien-
Por consiguiente, la ecuación 10.16, representativa del valor del área bajo la curva de
te forma:
AUC0t = C ⋅ dt
t
∫ 0
(10.17)
Siendo sus unidades (masa/volumen) · tiempo, por ejemplo: (mg/l) · h.
Si se asume que la eliminación del fármaco es cinéticamente un proceso de primer orden,
su velocidad es directamente proporcional a la cantidad de fármaco remanente en el orga-
nismo, por lo que el proceso progresa cada vez más lentamente a medida que pasa el tiem-
po y, teóricamente, finaliza a tiempo infinito. Por esta razón, las curvas de niveles plasmá-
ticos, frente al tiempo, se hacen asintóticas respecto a la abscisa, lo cual significa que la
concentración se hace igual a cero a tiempo infinito. Esta interpretación matemática com-
porta que si se pretende calcular el área total bajo la curva de niveles plasmáticos, la ecua-
ción correspondiente es la siguiente:
AUC0∞ = C ⋅ dt
∞
∫ 0
(10.18)
Sustituyendo en la ecuación 10.17, el valor de C por la expresión indicada en la ecua-

ción 10.9 y operando se obtiene:
C ⋅ dt = C0 ⋅ e− ke ⋅ t ⋅ dt
t t
∫ 0
∫ 0
Resolviendo la segunda integral, la igualdad queda como sigue:
 C −k ⋅t C 
C ⋅ dt = − 0 ⋅ e e + 0 
t
∫ 0  k k e e
C0
C ⋅ dt = ⋅ (1− e− ke ⋅ t )
t
ke
∫ 0
C0
AUC0t = ⋅ (1− e− ke ⋅ t )
ke (10.19)
Si en la ecuación 10.19 se considera t = ∞, dado que ( e− ke ⋅∞ = 0 ) se obtiene:
C0
AUC0∞ =
ke (10.20)
Para un fármaco administrado por vía intravenosa y con un comportamiento farmaco-

cinético monocompartimental, el área total bajo la curva de niveles plasmáticos , puede cal-
cularse conociendo el valor de la constante de eliminación (ke ) y su concentración plasmá-
tica a tiempo cero (C0) (figura 10.6).
AUC0t
%%dosis
dosise eliminada
lim inada = ⋅ 100
AUC0∞
AUCt∞
% dosis remanente
remanentepor
poreeliminar
lim inar = ⋅ 100
AUC0∞
% dosis
FIGURA 10.6. Expresiones matemáticas, utilizadas en el modelo monocompartimental para

el cálculo del porcentaje de dosis eliminado y el porcentaje de dosis remanente
en el organismo. Hasta 10 horas, el valor del área (AUC t0) es aproximadamente el 82%
del área total AUC∞0. Ello indica que a las 10 horas se ha eliminado el 82% de la dosis
administrada y queda el 18% por eliminar.
Para cualquier tiempo considerado, la relación entre el valor de AUC0t y AUC∞0 es indi-
correspondiente al período comprendido entre un tiempo t y el tiempo infinito, AUCt∞ y AUC0∞

cativa de la fracción o porcentaje de dosis eliminada, mientras que la relación entre el valor
corresponde a la fracción o porcentaje que todavía queda por eliminar, es decir, remanente
en el organismo, de acuerdo con las ecuaciones 10.21 y 10.22. La representación gráfica de

lo comentado se expone en la figura 10.6:
AUC0t
porcentaje de
de dosis
dosis eliminada
e lim inada = ⋅ 100
AUC0∞
porcentaje (10.21)
AUCt∞
porcentaje
porcentajede
dedosis
dosisremanente
remanentepor
por eeliminar
lim inar = ⋅ 100
AUC0∞
(10.22)
10.2.6. Aclaramiento plasmático (CLp)
El aclaramiento plasmático es un parámetro farmacocinético que cuantifica la eliminación

del fármaco a partir del organismo sin identificar los mecanismos implicados. Se define como
el volumen de plasma que es depurado de fármaco por unidad de tiempo. Este volumen no
informa de la cantidad de fármaco que contiene. El aclaramiento plasmático relaciona la velo-
cidad de eliminación del fármaco con su concentración plasmática al mismo tiempo de acuer-
do con la ecuación 10.23.
dA
CLp = dt
C
(10.23)
De lo que se deduce:
dA
= CLp ⋅ C
dt
(10.24)
De acuerdo con la ecuación 10.24, el aclaramiento plasmático es un parámetro genui-

no de eliminación, puesto que es la constante de proporcionalidad existente entre la velo-
cidad de eliminación y la concentración de fármaco en el plasma. De hecho, al normali-
zar la velocidad de eliminación del fármaco por la correspondiente concentración
plasmática, resulta un parámetro constante, que es el aclaramiento, y que determina la
eliminación del fármaco. Debe recordarse que la velocidad de eliminación en un proce-
so de orden uno es variable y dependiente de la concentración.
El aclaramiento plasmático es un parámetro farmacocinético primario ya que se modi-
fica al variar constantes fisiológicas (ver capítulo 6). El aclaramiento se expresa en unida-
des de volumen/tiempo; por ejemplo: l/h.
A partir de la ecuación 10.24, de la ecuación 10.1, representativa del modelo monocom-
partimental, expresada en términos de recogida de cantidad de fármaco en los emuntorios,
(dA dt = k ⋅ A)
e
e
y de la ecuación 10.12 se deduce:
CLp ⋅ C = ke ⋅ A = ke ⋅ Vd ⋅ C
De donde:
CLp = ke ⋅ Vd (10.25)
Es decir, el aclaramiento plasmático representa la eliminación del fármaco en función

del volumen de distribución y de la constante de velocidad de eliminación.
Considerando el valor de la semivida biológica, t1/2 = 0,693/ke , la ecuación 10.25 pue-
de expresarse mediante las ecuaciones siguientes:
Vd ⋅ 0,693
CLp =
t1/ 2 (10.26)
Vd ⋅ 0, 693
t1/ 2 =
CL p (10.27)
De la ecuación 10.27 se infiere que si el aclaramiento plasmático y el volumen de distri-

bución de un fármaco se modifican, el valor de la semivida biológica puede permanecer inva-
riable. Se desprende también que la semivida biológica no es un parámetro que refleje exclu-
sivamente eliminación del fármaco puesto que depende del volumen de distribución y del
aclaramiento plasmático; por este motivo se considera un parámetro farmacocinético secun-
dario a diferencia del aclaramiento plasmático que es un parámetro farmacocinético primario,
ya que sólo se modifica si se alteran alguna o algunas funciones fisiológicas (flujo sanguíneo,
ritmo cardíaco, etc.).
10.2.7. Relaciones entre aclaramiento plasmático, área bajo la curva de niveles

plasmáticos y volumen de distribución
dt se obtiene integrando la ecuación, entre tiempo 0 e ∞:

A partir de la ecuación 10.24, la cantidad de fármaco eliminada en un intervalo de tiempo
dA = CLp ⋅ C ⋅ dt ; integrando: dA = CLp ⋅ C ⋅ dt

∞ ∞
∫ 0
∫ 0
Y asumiendo que el valor del aclaramiento es constante:

dA = CLp C ⋅ dt
∞ ∞
∫ 0
∫ 0
resolviendo las integrales se obtiene:
A∞ − A0 = CLp ⋅ AUC0∞
Dado que a tiempo cero la cantidad de fármaco eliminada del organismo es cero, mien-
nito equivale a la dosis, D, (A∞) puede escribirse:

tras que, tras una administración intravenosa, la cantidad de fármaco eliminada a tiempo infi-
D = CLp ⋅ AUC0∞ ; de donde: CL p = D

AUC0∞
(10.28)
La ecuación 10.28 indica que, si disminuye el valor del aclaramiento plasmático, aumen-
ta el valor del área bajo la curva, y viceversa. A partir de las ecuaciones 10.25, 10.26, 10.27
y 10.28 puede escribirse la relación:
CL p D D ⋅ t1/ 2
Vd =
ke AUC0 ⋅ ke AUC0∞ ⋅ 0, 693
= ∞
= (10.29)
10.2.8. Influencia de la dosis, de la semivida biológica, del volumen de distribución

y del aclaramiento plasmático en el perfil de las curvas de niveles
plasmáticos frente al tiempo
Si se considera que el comportamiento farmacocinético del fármaco es lineal, y de acuerdo
nismo se observan las siguientes relaciones: al aumentar la dosis, D, aumenta proporcio-

con el modelo monocompartimental, tras la administración intravenosa de un fármaco al orga-
nalmente el valor de C0 (figura 10.7a); sin embargo, la constante de velocidad de elimina-

ción, ke, no se modifica (las rectas semilogarítmicas concentración/tiempo son paralelas), es
decir, presentan la misma inclinación (figura 10.7b).
Las rectas semilogarítmicas concentración/tiempo presentan inclinaciones tanto más pro-
nunciadas cuanto menor es el valor de la semivida biológica, como puede observarse en la
figura 10.8. Ello, lógicamente, se debe al hecho de que la semivida es inversamente pro-
porcional a la constante de eliminación (t1/2 = 0,693/ke), al tiempo que ilustra acerca de la
permanencia o fugacidad del fármaco en el organismo.
Si se asume constante el volumen de distribución, variaciones en el aclaramiento plas-
mático se traducen en diferentes inclinaciones de la recta semilogarítmica representativa del
proceso de eliminación, puesto que CLp = Vd · ke (figura 10.9); es decir, el valor de ke varía
proporcionalmente al del aclaramiento plasmático; obviamente, para una dosis dada también
es constante el valor C0, puesto que Vd = D/C0.
CAPÍTULO 10: ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO COMPARTIMENTAL. ADMINISTRACIÓN
A)
POR BOLUS INTRAVENOSO
Tiempo
iempo (h) 277
n ((+g/ml)
+g/ml)
n ((+g/ml)
+g/ml)
Concentración
Concentración
Concentració
Concentració
A) Tiempo
iempo (h) B) Tiempo
iempo (h)
FIGURA 10.7. Curvas simuladas de niveles plasmáticos tras la administración de diferentes dosis por
vía intravenosa mediante bolus. A) Gráfica lineal; B) Gráfica semilogarítmica.
Concentración (+g/ml)
(+g/ml)
A)
Concentración
t1/2 = 1h
t1/2 = 2h
Concentración (µg/ml)
t1/2 = 4h
B) Tiempo
iempo (h)
A
Tiempo (h)
B)
Concentración (µg/ml)
Tiempo (h)
FIGURA 10.8. Curvas simuladas de niveles plasmáticos utilizando distintos valores de constante de
velocidad de eliminación, ke· (t1/2). A) Gráfica lineal; B) Gráfica semilogarítmica.
CLp=0,25 L/h
Concentración (µg/ml) CLp=1 L/h
Tiempo (h)
FIGURA 10.9. Curvas simuladas de niveles plasmáticos utilizando distintos valores

de aclaramiento plasmático.
10.3. Modelo bicompartimental
De las premisas que se asumen en el modelo monocompartimental, el hecho de considerar

un equilibrio instantáneo de concentraciones entre la sangre, los órganos y los tejidos no es
un reflejo de la realidad, ya que para la mayoría de fármacos este equilibrio tarda un tiempo
en alcanzarse. Este hecho puede observarse en la figura 10.10 que concreta la evolución tem-
poral de las concentraciones plasmáticas de fármaco en función del tiempo consecutivamente
a una inyección por bolus intravenoso, especialmente si se dispone de puntos tempranos de
toma de muestra. La concentración inicial de fármaco en la representación semilogarítmica
decrece mucho más rápidamente al inicio antes de alcanzarse una disminución de la con-
centración log-lineal indicativa de que el equilibrio de distribución del fármaco en el orga-
nismo tarda un tiempo en alcanzarse. Por este motivo, se precisa utilizar modelos farmaco-
cinéticos más complejos para explicar este desfase temporal. En el modelo bicompartimental
se considera la existencia de dos compartimientos intercomunicados: uno de rápido acceso
para el fármaco denominado compartimiento central y otro denominado compartimiento peri-
férico al cual el fármaco tarda un tiempo en acceder. Estos compartimientos no pueden asi-
milarse a zonas anatomofisiológicas determinadas, pero sí que en general puede afirmarse
que los tejidos y órganos bien irrigados forman parte del compartimiento central mientras
que los tejidos que reciben menor flujo sanguíneo constituirán generalmente el comparti-
miento periférico en el que se demora la llegada de fármaco respecto al compartimiento cen-
tral. Dado que en general los órganos de eliminación del medicamento (hígado y riñón) están
bien irrigados, la eliminación del fármaco en el modelo bicompartimental más habitual se
considera que se produce desde el compartimiento central.
A)
B)
C)
FIGURA 10.10. Representación gráfica de la evolución temporal de los niveles plasmáticos
una dosis D en forma de bolus. A) Escala numérica. B) Escala semilogarítmica (logaritmos decimales).
de un fármaco de características bicompartimentales tras la administración intravenosa de
C) Escala semilogarítmica (logaritmos neperianos).

10.3.1. Esquema, expresión matemática y representación gráfica
El modelo bicompartimental tras la administración del fármaco por bolus intravenoso pue-
de esquematizarse tal como se expone en la figura 10.11. De acuerdo con este esquema, el
modelo se caracteriza por los volúmenes de distribución de cada compartimiento, Vc y Vp,
las cantidades de fármaco Ac y Ap, por las constantes de velocidad de transferencia de fár-
maco entre compartimiento central y periférico k12 y k21 y por la constante de velocidad de
eliminación de fármaco desde el compartimiento central que en este modelo por convención
se denomina k10.
1 2
k12
Ac, Vc Ap, Vp
k21
k10
FIGURA 10.11. Representación esquemática del modelo bicompartimental en el que los procesos
de transferencia del fármaco entre los dos compartimientos, central y periférico (1 y 2),
y el de eliminación desde el primero son cinéticamente de primer orden, regidos
por las constantes de velocidad indicadas.
Después de la administración de un bolus intravenoso, el fármaco se equilibra instantá-

neamente en el compartimiento central, desde el cual se distribuye al compartimiento peri-
férico de acuerdo con un proceso cinético de primer orden, regido por la constante de velo-
cidad de distribución k12, a la vez, que retorna desde él al compartimiento central regido por
la constante de velocidad de retorno k21, y desde el cual se produce la eliminación, también
según una cinética de primer orden, regida por la constante de velocidad k10. Un esquema
cronológico de los procesos que transcurren tras la administración del fármaco se presenta
en la figura 10.12. A modo de resumen, cabe considerar que consecutivamente a la admi-
nistración del bolus y, durante el tránsito del fármaco por el organismo, éste desaparece del
compartimiento central por eliminación y por distribución. La suma de estos dos procesos
se conoce como disposición. Tras la administración del fármaco, la velocidad de distribu-
ción y de eliminación son rápidas (se trata de cinéticas de primer orden en las que la velo-
cidad es proporcional a la cantidad de fármaco existente) y tarda un tiempo en alcanzarse el
equilibrio en la distribución. Simultáneamente al proceso de disposición, se produce el de
retorno del fármaco del compartimiento periférico al central regido por la constante k21.
La morfología de las curvas de niveles plasmáticos frente al tiempo se muestra en la figu-
ra 10.10. En la representación en escala lineal, no se puede distinguir de un fármaco de carac-
terísticas monocompartimentales. Sin embargo, en la representación semilogarítmica se obser-
va un tramo cóncavo al inicio (en el que predomina la distribución al compartimiento periférico
sobre el retorno del compartimiento periférico al central y eliminación) seguido por un tra-
a
1 2
b
1 2
E
c
1 2
E
d
1 2
FIGURA 10.12. Esquema de la cronología de los procesos cinéticos de distribución, retorno y

eliminación de un fármaco con características bicompartimentales tras su administración intravenosa.
mo recto que se alcanza cuando se han equilibrado homogéneamente las concentraciones en

todos los órganos y tejidos. En el modelo bicompartimental, la curva de niveles plasmáticos
es la representativa del tránsito del fármaco en el compartimiento central y matemáticamente
viene definida por una suma de dos procesos exponenciales. El primer tramo de la curva se
rige por la constante rápida de disposición l1, y el segundo (tramo recto) por la constante
lenta de disposición l2.
partimiento central (dAc /dt) y en el compartimiento periférico (dAp /dt), se rige por proce-

Matemáticamente, la variación de la cantidad de fármaco por unidad de tiempo en el com-
sos de orden 1, en el modelo expuesto en la figura 10.10 es la siguiente:

dAc
= − k12 ⋅ Ac − k10 ⋅ Ac + k21 ⋅ Ap
dt
(10.30)
dAp
= k12 ⋅ Ac − k 21 ⋅ Ap
dt
(10.31)
En las que:
dAc/dt = – Grado de pérdida por – Grado de pérdida por + Grado de ganancia por
distribución al eliminación (metabolismo retorno desde el
compartimiento periférico y excreción, regido compartimiento periférico
(regido por k12) por k10) (regido por k21)
dAp/dt = – Grado de ganancia por distribución desde – Grado de pérdida por retorno al
el compartimiento central (regido por k12) compartimiento central (regido por k21)
Usando transformadas de Laplace, en las ecuaciones 10.30 y 10.31 y aplicando poste-

riormente el método de las ecuaciones simultáneas, se obtienen las siguientes ecuaciones:
λ1 + λ2 = k 21 + k12 + k10 (10.32)
λ1 ⋅ λ2 = k 21 ⋅ k10 (10.33)
En las que k12, k21 y k10 son las denominadas microconstantes de disposición (micro-
constantes de distribución, retorno y eliminación respectivamente) y l1 y l2, como se ha des-
crito anteriormente, se denominan macroconstantes rápida y lenta de disposición y que, far-
macocinéticamente son híbridas, al englobar los procesos de distribución, retorno y
eliminación del fármaco. La constante l1 rige predominantemente el proceso inicial hasta
alcanzar el equilibrio de distribución, mientras que la constante lenta l2 rige el proceso una
vez se ha alcanzado el equilibrio. Por definición, el valor de l1 siempre es superior al de l2.
Si se sustituyen las expresiones anteriores en una ecuación de funcionamiento, obteni-
da mediante transformadas de Laplace de las ecuaciones 10.30 y 10.31, se obtiene:
A0 ⋅ (λ1 − k21 ) − λ1 ⋅ t A0 ⋅ ( k21 − λ2 ) − λ2 ⋅ t

Ac = ⋅e + ⋅e (10.34)
λ1 − λ2 λ1 − λ2
En la que A0 es la cantidad de fármaco en compartimiento central a tiempo cero, es decir

la dosis.
en cada unidad de tiempo, en función de l1, k21, A0 y l2. Si las cantidades de fármaco exis-
La ecuación 10.34 permite conocer la cantidad de fármaco en compartimiento central
tentes en el compartimiento central, para cualquier tiempo considerado, se dividen entre el
de las correspondientes concentraciones plasmáticas de fármaco: C = Ac/Vc. Por consiguiente,

volumen de distribución del fármaco en este compartimiento (Vc), se obtienen los valores
si se dividen entre Vc ambos miembros de la ecuación 10.34, se obtiene:
Ac A0 ⋅ ( λ1 − k21 ) − λ1 ⋅ t A0 ⋅ ( k 21 − λ2 ) − λ2 ⋅ t
⋅e ⋅e
Vc Vc ⋅ ( λ1 − λ2 ) Vc ⋅ ( λ1 − λ2 )
= +
Es decir,
C0 ⋅ ( λ1 − k21 ) − λ1 ⋅ t C0 ⋅ ( k21 − λ2 ) − λ2 ⋅ t
C= ⋅e + ⋅e (10.35)
λ1 − λ2 λ1 − λ2
En la que C0 es la concentración de fármaco en compartimiento central a tiempo cero.

Si se hace uso de las siguientes expresiones de C10 (ecuación 10.36) y C20 (ecuación
10.37) puede escribirse la ecuación biexponencial simplificada ecuación 10.38) que es la
expresión matemática de la curva de niveles plasmáticos en compartimiento central mos-
trada en la figura 10.10.
C0 ⋅ ( λ1 − k21 )
C10 = (10.36)
λ1 − λ2
C0 ⋅ ( k21 − λ2 )
C 20 = (10.37)
λ1 − λ2
C = C10 ⋅ e− λ1 ⋅ t + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅ t (10.38)
En el compartimiento periférico, la expresión de funcionamiento obtenida mediante trans-

formadas de Laplace de las ecuaciones 10.30 y 10.31 es la ecuación 10.39.
A0 ⋅ k12 − λ1 ⋅ t A0 ⋅ k12 − λ2 ⋅ t
Ap = ⋅e + ⋅e (10.39)
λ2 − λ1 λ1 − λ2
O bien, lo que es igual:
A0 ⋅ k12
Ap = ⋅ ( e− λ2 ⋅ t − e− λ1 ⋅ t )
λ1 − λ2
10.3.2. Estimación de las constantes de velocidad de disposición por el método

de los residuales
La ecuación 10.38 permite conocer la concentración de fármaco en el compartimiento cen-

tral a cualquier tiempo. A partir del momento en el que se establece el equilibrio de dis-
tribución del fármaco en el organismo, su proceso de desaparición se hace prácticamente
de la exponencial C10 ⋅ e− λ1 ⋅ t tiende rápidamente a cero, cuando todavía son relativamen-

monoexponencial, puesto que en la fase terminal, a tiempos suficientemente largos, el valor
te elevados los valores correspondientes a la otra exponencial C 20 ⋅ e 2 para los mis-

−λ ⋅t
mos valores de t. El valor de la primera exponencial representa, en primera aproximación,

la concentración en exceso de fármaco en el compartimiento central para cada unidad de
tiempo, antes de alcanzarse el equilibrio de distribución. Corresponde a la fase rápida del
proceso de disposición.
Por consiguiente, la ecuación representativa de la fase terminal del proceso es una cur-
va monoexponencial cuya ecuación es, obviamente:
C 2 = C 20 ⋅ e− λ2 ⋅ t (10.40)
En la que C2 representa la concentración de fármaco en el compartimiento central a un

tiempo determinado después de anularse la exponencial correspondiente a la fase lambda1.
Si se toman logaritmos decimales en la ecuación 10.40, se obtiene la recta representativa del
proceso cuya ecuación matemática es:
log C 2 = − ⋅ t + log C 2 0
λ2
2, 303
(10.41)
O en logaritmos neperianos:
ln C 2 = − λ2 ⋅ t + ln C 20 (10.42)
Si se utilizan logaritmos decimales (ecuación 10.41), la pendiente de la recta (a) es

a = –l2/2,303; luego, en valor absoluto, l2 es igual a: l2= a · 2,303.
Partiendo de la ecuación 10.42, se estima, mediante regresión lineal simple, el valor de la
inclinación de la recta semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas en la fase monoex-
bién, el valor de C20, que es el antilogaritmo de la ordenada en el origen de dicha recta (figu-
ponencial terminal frente a los tiempos, cuyo valor absoluto equivale a la constante l2 y, tam-
ra 10.13).
Como puede observarse en la figura 10.13, si al valor de la concentración plasmática
para cada uno de los tiempos de la totalidad de la curva (puntos experimentales se le resta
el correspondiente al teórico extrapolado de la fase terminal monoexponencial, se obtiene:
C1 = (C10 ⋅ e− λ1 ⋅ t + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅ t ) − C 20 ⋅ e− λ2 ⋅ t
FIGURA 10.13. Ejemplo práctico de la determinación del valor de la constante rápida de disposición,
l1, tras la estimación de la correspondiente a l2, mediante el método de los residuales.
(♦, concentración plasmática experimental; ■, concentración extrapolada de la fase terminal;
▲ concentración plasmática correspondiente a la fase rápida de disposición)
Es decir:
C1 = C10 ⋅ e− λ1 ⋅ t (10.43)
En la que C1 representa el valor de los niveles plasmáticos a cualquier tiempo corres-

pondientes a la fase rápida de disposición. Tomando logaritmos decimales en la ecuación
10.43, se obtiene la recta representativa del proceso, cuya ecuación matemática es:
log C1 = − ⋅ t + log C10

λ1
2, 303 (10.44)
O en logaritmos neperianos:
ln C1 = − λ1 ⋅ t + ln C10 (10.45)
considerado el residual es el valor resultante de la diferencia entre los de C y C2) y de acuer-

Mediante regresión lineal simple semilogarítmica de los residuales (para cada tiempo
do con la ecuación 10.45 se obtiene el valor de l1 (inclinación de la recta en valor absolu-

to) y el de C10, el antilogaritmo de la ordenada en el origen.
En el caso de utilizar logaritmos decimales, (ecuación 10.44) el valor de l1 sería igual

a la pendiente de la recta multiplicado por 2,303: l1 = pendiente x 2,303, expresado en valor
absoluto.
estimaciones de l1, l1, C10, C20, que permiten estimar los niveles obtenidos de acuerdo con
Mediante este procedimiento, denominado de los residuales, se obtienen las primeras
el instante de la administración intravenosa, es decir, para t = 0, se obtiene la concentración

la expresión biexponencial del modelo (ecuación 10.38). En esta expresión, si se considera
plasmática a dicho tiempo (C0 ), cuyo valor es:
C0 = C10 + C 20 (10.46)
Puesto que las expresiones e− λ1 ⋅ 0 y e− λ2 ⋅ 0 equivalen a la unidad.
10.3.3. Cálculo de las microconstantes
A partir de las ecuaciones 10.37 y 10.46, mediante operaciones algebraicas, se obtiene el

valor de k21 expuesto en la ecuación 10.47.
 C 2 ⋅ ( λ1 − λ2 )   C 20 ⋅ (λ1 − λ2 )  C0 ⋅ λ2
k21 =  0  + λ2 ; k21 = 
 C0 C0  + C
0
C 20 ⋅ ( λ1 − λ2 ) + (C10 + C 20 ) ⋅ λ2
k 21 =
C0
(C 20 ⋅ λ1 ) + (C10 ⋅ λ2 )
k 21 =
C0 (10.47)
El cálculo de la microconstante k10 se obtiene operando a partir de la ecuación 10.33:
k10 =
λ1 ⋅ λ2
k 21 (10.48)
Por último, el valor de la microconstante k12 se obtiene a partir de la ecuación 10.32, de

la cual se conocen todos los valores excepto k12:
k12 = λ1 + λ2 − ( k21 + k10 ) (10.49)
10.3.4. Área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC)
Análogamente a lo expuesto para el modelo monocompartimental, el valor del área bajo la

curva de niveles plasmáticos puede calcularse teniendo en cuenta la expresión matemática
10.17, y sustituyendo en ella el valor de la concentración C por su equivalente de acuerdo

con el modelo bicompartimental cuya ecuación matemática corresponde a la ecuación 10.38.
Esta operación permite escribir:
AUC0t = (C10 ⋅ e− λ ⋅ t + C 20 ⋅ e− λ ⋅ t ) dt ; AUC0t = C10 ⋅ e− λ1 ⋅ t dt + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅ t dt

t t t
∫ o
1 2
∫ o
∫ 0
Y resolviendo las integrales se obtiene:
C10 C2
AUC0t = ⋅ (1– eλ1 ⋅t ) + 0 ⋅ (1– eλ2 ⋅t ) (10.50)
λ1 λ2
El valor del área total bajo la curva, AUC0∞, se estima sustituyendo el valor de t por infi-
nito en la ecuación 10.50; por lo que e− λ1 ⋅ t y e− λ2 ⋅ t equivalen a cero, con lo que el valor del
área bajo la curva de niveles plasmáticos desde tiempo cero a infinito equivale a la siguien-
te ecuación:
C10 C 20
AUC0∞ = + (10.51)
λ1 λ2
En la que, C10/l1 representa el valor del área bajo la curva en fase l1 y C20/l2 en fase l2.
El valor del área bajo la curva, AUC0∞ también puede expresarse como la ecuación 10.52, si
se sustituyen los valores de C10 y C20 por las ecuaciones 10.36 y 10.37 respectivamente tal
como se demuestra a continuación.
C10 C 20 C0 ⋅ (λ1 − k21 ) C0 ⋅ ( k 21 − λ2 )

+ = +
λ1 λ2 ( λ1 − λ2 ) ⋅ λ1 ( λ1 − λ2 ) ⋅ λ2
C10 C 2 0 C0 ⋅ λ2 ⋅ (λ1 − k21 ) + C0 ⋅ λ1 ( k21 − λ2 )

+ =
λ1 λ2 ( λ1 − λ2 ) ⋅ λ1 ⋅ λ2
Teniendo en cuenta la ecuación 10.33, la expresión anterior se transforma en la siguiente:
C10 C 20 C0 ⋅ λ2 ⋅ ( λ1 − k 21 ) + C0 ⋅ λ1 ( k21 − λ2 ) C0  λ2 ⋅ (λ1 − k21 ) + λ1 ( k21 − λ2 ) 

(λ1 − λ2 ) ⋅ k10 ⋅ k21 k10  k21 ⋅ (λ1 − λ2 )
+ = = ⋅ =
λ1 λ2 
C0 λ ⋅ λ −λ ⋅ k + λ ⋅ k − λ ⋅ λ  C0  λ ⋅ k −λ ⋅ k  C
⋅  2 1 2 21 1 21 1 2  = ⋅  1 21 2 21  = 0
k10 k21 ⋅ λ1 − k21 ⋅ λ2 k10  k21 ⋅ λ1 − k 21 ⋅ λ2  k10
=
 
Y por tanto:
C10 C 20 C0
AUC0∞ =
k10
+ = (10.52)
λ1 λ2
10.3.5. Semivida biológica de eliminación
De acuerdo con la ecuación 10.51, la semivida biológica se relaciona con la fase que pre-
senta una mayor fracción del área bajo la curva y que, generalmente corresponde a la fase
monoexponencial terminal de niveles plasmáticos es decir, la fase l2. En consecuencia, la
ecuación de la semivida biológica en el modelo bicompartimental es la siguiente:
ln 2
t1/ 2 =
λ2 (10.53)
En general, se admite que la constante rápida de disposición, l1, solamente controla de

forma predominante la distribución y eliminación del fármaco cuando éste cumple con las
dos siguientes condiciones:
a) Se elimina con gran rapidez por metabolismo o excreción.

b) No se retiene en los depósitos no acuosos del organismo.
En los anteriores supuestos, puede asumirse que cuando se alcanza la fase monoexpo-
nencial terminal, regida por l2, los niveles plasmáticos son tan pequeños que prácticamen-
te carecen de eficacia farmacológica. En este caso, es la constante l1 la que rige la disposi-
ción del fármaco cuando los niveles plasmáticos producen respuesta farmacológica. Este es
el caso de algunos fármacos muy hidrófilos o fácilmente metabolizables, como, por ejem-
plo, algunos antibióticos aminoglucosídicos y betalactámicos.
Pero en general, dado que existen dos fases de disposición en el modelo bicompartimental,
debe considerarse la existencia de dos semividas: una rápida, correspondiente a la fase l1:
ln 2
t1/ 2λ1 = (10.54)
λ1
Y la mencionada anteriormente, correspondiente a la fase lenta de disposición y represen-

tada por la ecuación 10.53 que, en general, es la utilizada en este modelo farmacocinético.
nación del fármaco corresponde a k10 y que, en puridad, debería referirse a ella la semivida
También debe tenerse en cuenta que, realmente, en este modelo la constante de elimi-
de eliminación. Sin embargo, si ello se considerara así, no reflejaría, de hecho, la desapari-

ción del fármaco del compartimiento central, o lo que es lo mismo, la estimada a partir de
las curvas de niveles plasmáticos, puesto que la desaparición de fármaco no se produce sólo
por eliminación sino también por distribución al compartimiento periférico.
10.3.6. Volúmenes de distribución
El concepto del volumen de distribución en el modelo bicompartimental, al igual que se pun-

tualizó en el modelo monocompartimental, no tiene una significación real y también repre-
senta un valor aparente, una constante de proporcionalidad entre la concentración plasmática

del fármaco con la cantidad existente en el organismo a un determinado instante. Sin embar-
go, en el modelo bicompartimental debido a que la distribución no es instantánea deben con-
siderarse diferentes volúmenes de distribución. En principio, cabe considerar dos volúmenes
de distribución: el volumen en compartimiento central (Vc) y el que ocupa el fármaco en el
compartimiento periférico (Vp ), cuya suma, lógicamente, representaría el volumen de distri-
bución total en el organismo (Vd ). De estos volúmenes, todos ellos con magnitudes aparentes,
cedimientos directos. Los valores de Vd y Vp tienen poca importancia ya que el cálculo de la

únicamente el volumen de distribución en compartimiento central, Vc, puede calcularse por pro-
cantidad de fármaco en compartimiento periférico se deduce, como se detalla más adelante, a

partir del valor de Vc. El cálculo del volumen de distribución del fármaco en el compartimiento
central corresponde de hecho al que ocupa inicialmente de forma instantánea tras la adminis-
tración intravenosa del fármaco: es un volumen inicial (Vi), calculado a tiempo cero, es decir,
cuando el fármaco no ha tenido tiempo de acceder al compartimiento periférico. Teniendo en
cuenta que el volumen de distribución equivale a la relación entre la cantidad de fármaco en
el organismo y la concentración plasmática estimadas al mismo tiempo, en el modelo bicom-
partimental se cumple la ecuación 10.55 dado que la cantidad de fármaco en organismo a tiem-
po cero solamente se halla distribuida en el compartimiento central.
D
Vc = Vi =
C0 (10.55)
A partir de este momento, el volumen de distribución aumenta en función del tiempo

debido a que el fármaco se distribuye al compartimiento periférico (figura 10.14). Por otro
lado, aunque la cantidad de fármaco en el organismo disminuye en función del tiempo (dado
que se está eliminando) el equilibrio entre las cantidades de fármaco en ambos comparti-
mientos no se produce hasta transcurrido un determinado tiempo. Es en la fase terminal cuan-
do las concentraciones de fármaco en todos los tejidos del organismo decrecen de forma para-
lela a las concentraciones del plasma.
Takada (1981) propuso un modelo para explicar la variación de volumen en función del
tiempo, de acuerdo con la ecuación 10.56, en el que Vmax corresponde al máximo volumen
tisular que se puede alcanzar, y kd al tiempo necesario para alcanzar la mitad del equilibrio
de distribución.
Vmax ⋅ t
Vt =
kd + t
(10.56)
Otra alternativa es el modelo propuesto por Colburn (1983), según el cual Vmax corres-
ponde con el máximo volumen tisular y kv con la constante de velocidad de primer orden
que rige el tiempo para alcanzar el equilibrio de distribución. Se presenta en la ecuación 10.57.
Vt = Vmax ⋅ [ 1 − e− kv ⋅ t ] (10.57)
Vz
Vss
Vc
FIGURA 10.14. Representación gráfica del concepto de volumen de distribución inicial, Vi (Vc ),
alcanzado por el fármaco inmediatamente a su administración intravenosa mediante bolus,
y del volumen de distribución área, Vdarea (Vz ), cuyo valor corresponde al del fármaco
cuando se ha logrado el equilibrio de distribución.
En la figura 10.14 puede observarse que el volumen inicial presenta el mínimo valor del
volumen de distribución, dado que la concentración de fármaco en organismo a tiempo cero
es la máxima concentración que se alcanza tras la administración del fármaco (ecuación 10.55)
y representa el volumen en el que se distribuye el fármaco en el compartimiento central. A par-
tir del tiempo cero, el fármaco se distribuye por el organismo hasta alcanzar el máximo valor
del volumen de distribución, dado que el fármaco ocupa el máximo volumen acuoso en el orga-
nismo que es capaz de alcanzar. Este volumen permanece constante y se denomina volumen
de distribución área, cuyo concepto y cálculo se verá más adelante.
En esta fase terminal el volumen de distribución puede calcularse si se considera que la
concentración de fármaco en esta fase viene dada por la ecuación 10.40 y por tanto:
CCantidad de fármaco en la fase terminal = Vdλ2 ⋅ C 2 = Vdλ2 ⋅ C 20 ⋅ e − λ2 ⋅ t (10.58)
terminal de la curva de niveles plasmáticos Vdλ2 (V · C20) equivale también a la cantidad

La cantidad teórica de fármaco que existiría a tiempo cero correspondiente a esta fase
de fármaco que se elimina durante esta fase. Esta cantidad viene dada por el producto del
aclaramiento plasmático por el área bajo la curva asociada a esta fase terminal y que es:
(C20/l2).
C 20
Vdλ2 ⋅ C 20 = CLp ⋅
λ2
A este volumen de distribución correspondiente a la fase terminal se le denomina Vdλ

2
o volumen de distribución en función del área, Vdarea. En efecto, de la ecuación anterior se
deduce:
CLp
Vdλ2 = Vdarea =
λ2 (10.59)
Que equivale a la siguiente ecuación si se considera la ecuación 10.28:
D
Vdλ2 = Vdarea =
AUC0∞ ⋅ λ2
(10.60)
Se estima otro volumen que refleja únicamente el proceso de distribución. Se denomi-

na volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario Vdss y se define como la can-
tidad de fármaco existente en estado de equilibrio estacionario respecto a la concentración
de fármaco existente en la misma situación. En el modelo bicompartimental, una vez se alcan-
za la máxima cantidad de fármaco en el compartimiento periférico, la variación instantánea
de la cantidad de fármaco en éste, dAp/dt, es cero (figura 10.15) y de acuerdo con la ecua-
ción 10.31, se cumple la siguiente igualdad:
k12
k12 ⋅ Ac = k 21 ⋅ Ap ; Ap = Ac
k21
(10.61)
FIGURA 10.15. Representación gráfica de la evolución de la cantidad de fármaco

en los dos compartimientos del modelo bicompartimental: central y periférico.
En estado de equilibrio estacionario, la cantidad de fármaco en el organismo equivale a

la suma de la cantidad que existe en el compartimiento central y la que existe en el com-
partimiento periférico, por tanto:
k12
Ass = Ac + Ap ; Ass = Ac ⋅ 1 +( )
k21
(10.62)
Puesto que la cantidad de fármaco en compartimiento central en estado de equilibrio esta-

cionario equivale al producto del volumen en estado de equilibrio estacionario multiplicado
por la concentración plasmática de fármaco en estado de equilibrio estacionario; puede escri-
birse:
Ac,ss = Vss ⋅ Css
k  k 
A c ⋅  1 + 12  Vc ⋅ Css ⋅  1 + 12 
A k21  k21 
 
Vdss = ss =
Css Css Css
 
=
De donde el volumen de distribución en estado estacionario viene dado por la ecuación

siguiente:
k 
Vdss = Vc ⋅  1 + 12 
k21 

 (10.63)
El valor de Vdss está comprendido entre el valor del volumen de dilución inicial, Vi , y
el volumen de distribución en la fase terminal Vdarea. En general, la diferencia entre los
valores de Vdss y Vdarea es pequeña, aunque la magnitud de la diferencia depende de la ciné-
tica de disposición del fármaco. La diferencia es mayor cuanto más elevada es la cantidad
de fármaco eliminada antes de alcanzar el equilibrio de distribución.
10.3.7. Aclaramiento plasmático
El concepto de aclaramiento en el modelo bicompartimental es el mismo que se ha expues-

to en el apartado 10.2.6 para el modelo monocompartimental. Se refiere al volumen de plas-
ma depurado de fármaco por unidad de tiempo. Son igualmente válidas las ecuaciones 10.23
y 10.24 que relacionan la velocidad de eliminación con la concentración plasmática de fár-
maco y su aclaramiento.
En este modelo, la cantidad de fármaco eliminada del compartimiento central por uni-
dad de tiempo (del cual se considera que se produce la eliminación) equivale a la velocidad
del mismo que se recoge en emuntorios, es decir:
dAe = k10 ⋅ A
dt
La cantidad de fármaco A, en el compartimiento central, puede expresarse como el pro-
ducto de la concentración plasmática por el volumen de distribución en compartimiento cen-
tral, CLp. Por tanto, a partir de la ecuación 10.24 y teniendo en cuenta las consideraciones expues-
tas puede deducirse:
CL p ⋅ C = k10 ⋅ A = k10 ⋅ Vc ⋅ C
de donde:
CL p = k10 ⋅ Vc (10.64)
Ecuación que relaciona el aclaramiento del fármaco con el volumen que ocupa en el com-
partimiento central y la microconstante de eliminación.
Al partir, al igual que en el modelo monocompartimental, del concepto de aclaramien-
to expuesto en la ecuación 10.24, e integrando entre tiempo cero e infinito (de acuerdo con
lo descrito en el apartado 10.2.7) puede deducirse la ecuación 10.28:
CLp = D
AUC0∞
que es también válida para este modelo. Igual que se expone en el apartado 10.2.6, las uni-
dades del aclaramiento son volumen/tiempo; por ejemplo: litros/hora.
10.3.8. Cantidad de fármaco en organismo
En el modelo bicompartimental, tras la administración intravenosa de un fármaco, en cada

unidad de tiempo se cumple:
D = Ac + Ap + Ae (10.65)
Siendo D la dosis administrada, Ac, Ap y Ae las cantidades de fármaco en compartimiento
central, periférico y eliminada respectivamente.
La cantidad de fármaco en compartimiento central, en cada unidad de tiempo, se esti-
ma de acuerdo con la siguiente ecuación:
Ac = Vc ⋅ C (10.66)
En la que C es la concentración plasmática de fármaco a cada tiempo considerado.

La cantidad de fármaco eliminada se calcula de acuerdo con el siguiente razonamiento
matemático:
dAe dAe
= k10 ⋅ Ac ; = k10 ⋅ Vc ⋅ C ; dAe = k10 ⋅ Vc ⋅ C ⋅ dt
dt dt
dAe = k10 ⋅ Vc ⋅ C ⋅ dt = k10 ⋅ Vc C ⋅ dt

t t t
∫ 0
∫ 0
∫ 0
Aet − Ae0 = k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0t
A tiempo cero, la cantidad de fármaco eliminada por el organismo es cero, luego la can-
tidad de fármaco eliminada a cada unidad de tiempo es:
Aet = k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0t

(10.67)
La cantidad de fármaco en compartimiento periférico se determina por diferencia a par-

tir de la ecuación 10.65.
Ap = D − ( Ac + Ae )
(10.68)
La ecuación 10.68 pone de manifiesto que para el cálculo de la cantidad de fármaco por
unidad de tiempo en compartimiento periférico no se precisa conocer el volumen de distri-
bución de este compartimiento.
10.3.9. Parametrización del modelo bicompartimental con parámetros fisiológicos
El modelo expuesto en la figura 10.11 puede también parametrizarse utilizando parámetros

fisiológicos como volúmenes de distribución y aclaramientos, como se indica en la figura
10.16. El modelo se parametriza en términos de aclaramiento de distribución intercompar-
timental, CLc y de los volúmenes de distribución de los respectivos compartimientos, cen-
tral y periférico. El aclaramiento de distribución intercompartimental corresponde a la dis-
tribución entre plasma y tejidos, y toma en consideración procesos de perfusión, difusión,
transporte activo y coeficientes de partición. El CLc tiene las mismas unidades del flujo san-
guíneo (volumen/tiempo). Su relación con las microconstantes de distribución es la que se
expresa en la ecuación 10.69.
AAclaramiento intercompartimental: CL12 = CL21 = CLc = Vc ⋅ k12 = Vp ⋅ k21 (10.69)
De acuerdo con el modelo expresado en la figura 10.16, las ecuaciones que describen
la desaparición de la cantidad de fármaco del compartimiento central y periférico son las
ecuaciones 10.70 y 10.71, respectivamente.
dC
Vc = − CL ⋅ C − CLc ⋅ C + CLd ⋅ C p
dt
(10.70)
dC p
Vp = CLc ⋅ C − CLd ⋅ C p
dt
(10.71)
Cuando se alcanza el equilibrio de distribución, el valor del aclaramiento intercompar-

timental se anula, ya que ambos compartimientos se comportan como uno solo.
1 2
CLc
Ac, Vc Ap, Vp
CLc
CL
FIGURA 10.16. Representación esquemática del modelo bicompartimental en el que los procesos
de transferencia del fármaco entre los dos compartimientos, central y periférico (1 y 2),
y el de eliminación desde el primero son cinéticamente de primer orden, regidos
por los parámetros indicados.
1. Tras la administración de 250 mg de un fármaco, éste presenta la siguiente ecuación para

sus niveles plasmáticos en función del tiempo:
C = 15,0 ⋅ e−0,250 ⋅ t (C = mg/l; t = h)
a) Determinar el volumen de distribución, aclaramiento plasmático y semivida del fár-

maco.
b) Calcular la cantidad de fármaco que queda en el organismo después de 5 horas de
haber administrado el fármaco.
c) Calcular cuál es el porcentaje de dosis que se ha eliminado después de 5 horas de la
administración del fármaco.
d) Si se asume que el comportamiento del fármaco es lineal hasta una dosis de 1.000 mg,
describir cuáles serán los valores de aclaramiento plasmático, volumen de distribución,
semivida y área bajo la curva de niveles plasmáticos después de administrar la dosis
de 1.000 mg por bolus intravenoso.
2. Después de administrar un fármaco por vía intravenosa, considerar cómo se modifica

su velocidad de eliminación y su constante de velocidad de eliminación si se asume com-
portamiento cinético lineal y:
a) que el tránsito del fármaco en organismo puede describirse de acuerdo con un mode-
lo de características monocompartimentales.
b) que el tránsito del fármaco en organismo puede describirse de acuerdo con un mode-
lo de características bicompartimentales.
3. Consecutivamente a la administración de 250 mg de un fármaco al organismo, la ecua-

ción representativa de su tránsito a través del mismo es la siguiente:
C = 12,0 ⋅ e− 0,615 ⋅ t + 15,0 ⋅ e− 0,212 ⋅ t (C = mg/l; t = h)
a) Determinar los valores de concentración plasmática a tiempo cero y semivida bio-

lógica.
b) Determinar los valores de las macroconstantes y las microconstantes.
c) Determinar los valores de los volúmenes de distribución (Vc , Vdss , Vdarea) y el valor
del aclaramiento plasmático.
d) Calcular los porcentajes de área bajo la curva de niveles plasmáticos asociados a la
fase l1 y a la fase l2.
11
Administración extravasal:
aproximación compartimental
J. Doménech Berrozpe, I. Díez Martín, C. Peraire Guitart
11.1. Introducción
Uno de los principales retos de la interpretación farmacocinética compartimental consiste

en hallar una explicación satisfactoria a la incorporación del fármaco al organismo admi-
nistrado por vía extravasal; es decir, conseguir una buena concordancia entre los niveles de
fármaco estimados teóricamente de acuerdo con el modelo y los determinados experimen-
talmente. En efecto, mientras que generalmente, salvando excepciones que se tratarán en su
momento, los fenómenos de transferencia del fármaco en el organismo, incluyendo su eli-
minación, pueden explicarse muy bien asumiendo que los procesos cinéticos son de primer
orden, el correspondiente a la absorción o incorporación es difícil de establecer en cada caso
dado que depende de una serie de factores fisiológicos y tecnológicos.
Todo ello comporta que el proceso de absorción del fármaco sea muy complejo, y que
no sea fácil la interpretación; por ejemplo, mediante simplemente una cinética de primer orden.
Sin embargo, al margen de que en otras secciones se estudiarán cinéticas de incorporación
de los fármacos muy concretas, en este capítulo se tratará únicamente la cinética de primer
orden para explicar los procesos de liberación, disolución y absorción que precisa sufrir el
fármaco para acceder a la circulación sistémica, paso inicial e ineludible para su distribu-
ción y eliminación del organismo, tras su administración por vía extravasal.
En este capítulo, pues, se tratarán diferentes modelos diseñados para estimar distintos
parámetros farmacocinéticos relacionados con el proceso de absorción o incorporación de
los fármacos al organismo consecutivamente a su administración extravasal, que permitan,
en primer lugar, un tratamiento farmacocinético monocompartimental y, en segundo térmi-

no, bicompartimental, de mayor interés, si cabe, por el hecho de que la cinética de la inmen-
sa mayoría de los fármacos se explica satisfactoriamente con este modelo.
Cuando se administra un fármaco por vía extravasal (oral, intramuscular, subcutánea,
transdérmica, rectal, etc.), su entrada no es instantánea, como ocurre tras la administración
por vía intravenosa. Administrado el fármaco por vía extravasal, se produce el proceso de
absorción antes de que aquél acceda a la circulación sistémica. La velocidad de entrada (velo-
cidad de absorción) del fármaco en el organismo depende de varios factores que influyen de
forma directa sobre el proceso:
a) Vía de administración: las características anatomofisiológicas de la vía de adminis-
b) Características fisicoquímicas del fármaco: puesto que para que el fármaco se absor-
tración utilizada condicionan la velocidad de absorción del fármaco.
ba, a través de las membranas biológicas de la zona de absorción, debe hallarse disuel-
to en los fluidos circundantes, sus propiedades fisicoquímicas juegan un importante
papel en la absorción; mayoritariamente, su hidrosolubilidad, su tamaño de partícu-
la y su coeficiente de reparto entre el fluido biológico en el que está disuelto y los
c) Cinética de liberación: excepto cuando se trata de formas de dosificación en las cua-

lípidos de la membrana absorbente.
les el fármaco ya se halla disuelto, éste deberá liberarse previamente de la formula-

ción que lo contiene y, posteriormente, disolverse en los fluidos intraluminales de la
zona de absorción. En concreto, influye en la absorción, la velocidad de disolución
del fármaco en la zona anatómica absorbente, la cual depende de las propiedades fisi-
coquímicas del fármaco, de la formulación y de la tecnología empleada en la obten-
ción de la forma de dosificación.
Como en el caso de la vía intravenosa, el estudio farmacocinético tras la administración

del fármaco por vía extravasal, se lleva a cabo partiendo de un tabulado experimental obte-
nido mediante la toma de distintas muestras de sangre, generalmente de plasma, o de orina
a tiempos prefijados y determinando la cantidad o concentración del fármaco en cada una
de ellas. Las concentraciones de fármaco en plasma o las cantidades excretadas en orina,
frente al tiempo, generan las curvas de niveles correspondientes, representativas del tránsi-
to del fármaco en el organismo y de su entrada en él, englobándose en esta última informa-
ción los procesos de liberación y de absorción; por este motivo, la constante que rige el pro-
ceso de entrada del fármaco se considera que es una constante aparente de absorción. En
este capítulo se considerarán sólo los datos de niveles plasmáticos; la excreción urinaria se
estudiará en el capítulo 14.
Se abordarán las dificultades de interpretación que presenta la vía extravasal en el estu-
dio del modelo monocompartimental; consideraciones que son válidas para el modelo bicom-
partimental, sin que la existencia de una mayor complejidad de este modelo respecto al mono-
compartimental sea motivo de mayor preocupación.
Sin embargo, cabe señalar que, en el modelo bicompartimental, el hecho de que exista
un mayor número de fenómenos de transferencia del fármaco en el organismo (distribución,
retorno y eliminación) que en el modelo monocompartimental (únicamente eliminación) com-
CAPÍTULO 11: ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL: APROXIMACIÓN COMPARTIMENTAL 299
porta que la interpretación correcta de las distintas constantes de velocidad de cada proce-
so sea del todo imposible en el caso de que no se disponga de datos farmacocinéticos obte-
nidos tras la administración intravenosa, puesto que, al lado del conocido fenómeno de flip-
flop estudiado en el modelo monocompartimental, en el que la constante de velocidad de
eliminación es superior al valor correspondiente a la de absorción, en el modelo bicompar-
timental, asignar correctamente el valor de las constantes de absorción, de disposición rápi-
da (l1) y de disposición lenta (l2) a partir únicamente de los datos obtenidos tras la admi-
nistración de una dosis única por vía extravasal, se hace muy difícil, si no imposible.
Como habrá ocasión de comprobar, los métodos para el cálculo de la constante de velo-
cidad de absorción, supuesta su cinética de primer orden, discretos en el caso del modelo
monocompartimental, se multiplican en el caso del modelo bicompartimental, dato que evi-
dencia la dificultad e inseguridad, no ya en su evaluación cuantitativa, sino en su correcta
asignación, puesto que, según las circunstancias, el valor de la constante de eliminación, k01,
puede asignarse a lo que, de hecho, es el de l1 o incluso, en casos extremos, el de l2.
En el modelo monocompartimental extravasal, se consideran dos compartimientos cinéticos,

uno externo (lugar de absorción) y uno interno (fracción del organismo a la que accede el fár-
maco); es decir, considera al organismo como un único compartimiento, tal como se expone
en la figura 11.1. En este modelo, el paso del fármaco desde el compartimiento externo (lugar
de absorción) al interno se supone que es un proceso cinético de primer orden, regido por la
constante de velocidad ka referida a la cantidad de fármaco disuelto remanente en el com-
absorción del fármaco, dAr /dt, en el lugar de absorción se refiere siempre a la concentración

partimiento externo, Ar. Por consiguiente, es importante tener en cuenta que la velocidad de
o cantidad disuelta remanente en el lugar de absorción y no a la concentración plasmática,

C, como ocurre con la constante de la velocidad de eliminación, ke.
Otra cuestión importante es que, en general, para que se obtengan niveles plasmáticos
eficaces (terapéuticamente), la velocidad de absorción debe ser superior a la de eliminación,
lo que, en primera instancia, es de suponer se logrará si el valor de ka es muy superior al de
ke. Esta circunstancia es la que se presupone ocurre en todas las consideraciones que segui-
rán a continuación.
No obstante, debe tenerse en cuenta que una determinada formulación puede presentar
un valor aparente para la constante de absorción del fármaco que contiene inferior a la cons-
tante de eliminación (consecuencia de una velocidad de disolución lenta) y que, a pesar de
ello, puede aportar concentraciones plasmáticas de fármaco terapéuticas. Ello es debido a
que la forma de dosificación contiene una dosis de fármaco elevada, es decir:
dAr dC
k a ⋅ Ar > k e ⋅ C ; luego
dt dt
> (11.1)
FIGURA 11.1. Esquema representativo del modelo monocompartimental extravasal. E: compartimiento

externo; I: compartimiento interno; D: dosis administrada; ka: constante de velocidad de absorción;
ke: constante de velocidad de eliminación. Ca y C son las concentraciones de fármaco en cada
compartimento a un tiempo determinado.
Esta situación es la que se produce cuando se formula el fármaco en formas de dosifi-

cación de liberación prolongada.
Considerada la situación anterior, tal como se ha comentado, en todos los aspectos que
se exponen a continuación, se asume que el valor de la constante de absorción ka es superior
al de la constante de eliminación, ke.
En el modelo monocompartimental extravasal esquematizado en la figura 11.1, se con-
sidera al organismo (o mejor dicho la fracción del organismo a la cual es capaz de acceder
el fármaco) como un único compartimiento, el proceso global que sufre el fármaco se rea-
liza en dos compartimientos: uno externo (E ) y otro interno (I ).
El proceso de desaparición del fármaco del lugar de absorción y el de eliminación del
organismo se asume que presentan cinéticas de primer orden por lo que matemáticamente
corresponde a procesos exponenciales.
La variación de la concentración de fármaco en el organismo, o fracción del mismo a la
cual el fármaco accede, por unidad de tiempo viene dada por:
dC
= ( k a ⋅ C a ) − ( ke ⋅ C )
dt
(11.2)
en la que; Ca es la concentración de fármaco en el lugar de absorción y C en el organismo.

La variación de la concentración de fármaco en función del tiempo en el compartimiento
interno (el organismo) proviene de la ganancia instantánea de fármaco por absorción (ka·Ca)
y de la pérdida instantánea de fármaco por eliminación (ke·C).
A partir de la ecuación 11.2, correspondiente al proceso global que sufre el fármaco, es
posible obtener la expresión matemática que permite estimar el valor de la concentración de
fármaco en el organismo a cualquier tiempo considerado, lo que se consigue mediante la inte-
gración de la diferencial anterior:
C = C10 ⋅ e− ke ⋅t − Ca0 ⋅ e− ka ⋅t (11.3)
En la que C10 y Ca0 son las ordenadas en el origen correspondientes a cada una de las
exponenciales, sin significado farmacocinético.
Se trata de un proceso biexponencial formado por la diferencia entre la exponencial corres-
pondiente al proceso de eliminación y la representativa del de absorción.
11.2.1. Modelo monocompartimental. Morfología y significación de las curvas

de niveles plasmáticos
Tras la administración extravasal del fármaco, las curvas de niveles plasmáticos que se obser-
van presentan una morfología análoga a la mostrada en la figura 11.2.
FIGURA 11.2. Representación gráfica de una curva de niveles plasmáticos de un fármaco de caracte-
rísticas monocompartimentales tras su administración extravasal. Tramo A-B: Velocidad de absorción
superior a la velocidad de eliminación; tramo B-C: Velocidad de eliminación superior a la velocidad
de absorción; tramo C-D: representativo del proceso prioritario de eliminación; punto B: velocidad de
absorción igual a velocidad de eliminación (que corresponde a la concentración máxima, Cmax,
alcanzada al tiempo tmax); punto C: cese, a efectos prácticos, de la absorción.
En ellas deben considerarse distintos aspectos básicos para su interpretación:
a) Desde el mismo instante en que el fármaco se ha absorbido, se elimina, a pesar de

que la velocidad de absorción es más rápida que la de eliminación y, por consiguiente,
la curva de niveles plasmáticos en función del tiempo presenta una fase ascendente.
Este hecho es lógico, puesto que tanto el proceso de absorción como el de elimina-
ción se considera que presentan cinéticas de primer orden, regidas por ka y ke res-
pectivamente. En los primeros tiempos tras la administración, la concentración de fár-
maco remanente en el lugar de absorción (Ca, figura 11.1) es superior a la existente
en el plasma (C, figura 11.1); por consiguiente, de acuerdo con el concepto de ciné-
tica de primer orden, inicialmente la velocidad de absorción es superior a la de eli-
minación (tramo A-B de la curva, figura 11.2):
dCa dC
k a ⋅ Ca = = ke ⋅ C
dt dt
> (11.4)
b) Cuando la velocidad de absorción se iguala a la de eliminación, se alcanza el valor

máximo de la curva de niveles plasmáticos, concentración máxima (Cmax), que corres-
ponde al tiempo conocido como tmax (punto B de la curva, figura 11.2):
dCa dC
k a ⋅ Ca = k e ⋅ C ;
dt dt
= (11.5)
c) A partir del tiempo correspondiente a tmax, la velocidad de eliminación es superior a

la de absorción, con lo que la curva de niveles plasmáticos se hace descendente (tra-
mo B-C de la curva, figura 11.2). Es decir:
dCa dC
k a ⋅ Ca = = ke ⋅ C
dt dt
< (11.6)
Debe tenerse presente por tanto que a lo largo de este tramo de la curva todavía
coexisten, de hecho, procesos de absorción y eliminación.
d) A partir del punto C de la curva se asume que, a efectos prácticos, se ha absorbido
toda la cantidad de fármaco susceptible de absorberse y, por consiguiente, que ha cesa-
do de hecho el proceso de absorción. El tramo C-D de la curva (figura 11.2) sería
representativo casi exclusivamente del proceso de eliminación y, por consiguiente,
los puntos experimentales de este tramo de la curva de niveles plasmáticos pueden
tratarse mediante las mismas ecuaciones que se utilizan tras la administración del fár-
maco por vía intravenosa. Es decir, prevalece para este tramo la ecuación diferencial:
dC
= − ke ⋅ C
dt
(11.7)
11.2.2. Período de latencia
Cuando el fármaco se administra por vía extravasal, generalmente transcurre un cierto tiem-
po antes de que acceda a la circulación sistémica en cantidad suficiente para que pueda detec-
tarse en el plasma mediante un método analítico apropiado y sensible. Este lapso de tiempo
se conoce como período de latencia (t0). Este fenómeno es lógico si se tiene presente que el
fármaco, contenido en una forma de dosificación, deberá liberarse de ella tras su adminis-
tración, disolverse en el lugar de absorción y atravesar las membranas que lo separan de la
circulación general. Todos estos procesos precisan un cierto tiempo, que, además, puede incre-
mentarse, en el caso concreto de la administración oral, en función de la velocidad del vacia-
do gástrico si la absorción en el estómago es despreciable o poco lucrativa, como frecuen-
temente ocurre.
También debe tenerse presente que el período de latencia puede ser más o menos largo
en función de la forma farmacéutica en que se halla el fármaco; así, por ejemplo, el tiempo
de latencia observado tras la administración oral de una solución es, normalmente, inferior
al observado si se administra en una forma farmacéutica agregada, como un comprimido o
una gragea. Así mismo influye en el valor del periodo de latencia la sensibilidad de la metó-
dica analítica.
La existencia de un período de latencia se pone frecuentemente de manifiesto en
la representación gráfica de las curvas de niveles plasmáticos, como se detalla en la figu-
ra 11.3.
FIGURA 11.3. Representación gráfica de una curva de niveles plasmáticos tras la administración
extravasal de un fármaco que presenta período de latencia, t0.
Se trata del mismo concepto que el comentado en la vía intravenosa: si se considera que entre
dos tomas de muestra consecutivas ha transcurrido un período de tiempo muy pequeño, Dt,
y que la concentración plasmática promedio es C, el valor del área bajo la curva de niveles
plasmáticos para este intervalo puede asimilarse al del área de un rectángulo (figura 11.4):
Área = ∆t · C (11.8)
FIGURA 11.4. Concepto del área bajo la curva de niveles plasmáticos

tras una administración extravasal.
Si se contabilizan todos los intervalos de tiempo considerados desde tiempo cero a un

determinado tiempo, t, puede escribirse:
AUC0t = ∑ ∆t ⋅ C
t
0
(11.9)
De acuerdo con la teoría de los límites, la ecuación 11.9 puede expresarse de la siguien-
te forma:
lim ∑ ∆t · C = AUC0t = C ⋅ dt
t t
∆t → 0 0
∫ 0
(11.10)
Es decir, el valor del área bajo la curva de niveles plasmáticos desde tiempo cero a tiem-
po t, (AUCt0), equivale a esta ecuación integral 11.10.
Por otro lado, si se presupone que la eliminación del fármaco es cinéticamente un pro-
ceso de primer orden, su velocidad es directamente proporcional a la cantidad del mismo
remanente en el organismo, por lo que el proceso progresa cada vez más lentamente a medi-
da que pasa el tiempo y, teóricamente, finaliza a tiempo infinito. Por esta razón, las curvas
de niveles plasmáticos frente al tiempo se hacen asintóticas respecto a la abscisa, lo cual sig-
nifica que la concentración de fármaco se hace igual a cero a tiempo infinito. Esta inter-
pretación matemática comporta que, si se pretende calcular el área total bajo la curva de nive-
les plasmáticos, la ecuación correspondiente sea la siguiente:
AUC0∞ = C ⋅ dt
∞
∫ 0
(11.11)
11.2.4. Cálculo de las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos en función del tiempo
Existen dos procedimientos para la estimación de los valores de las áreas totales y parciales
bajo las curvas de niveles plasmáticos; el método gráfico o de los trapezoides (farmacoci-
nética no compartimental o modelo independiente, capítulo 8) y el método matemático (far-
macocinética compartimental), que es el método que se estudia en este capítulo.
En farmacocinética compartimental, el valor del área bajo la curva de niveles plasmáti-
cos se calcula a partir de las ecuaciones matemáticas representativas del modelo farmaco-
cinético que ajusta los resultados experimentales de las concentraciones de fármaco median-
te tratamiento matemático de las mismas.
Desde un punto de vista estrictamente matemático, el valor del área parcial de la curva
de niveles plasmáticos, AUC0t , se calcula, en el caso de que no exista período de latencia, por
integración de la ecuación general de la curva de niveles plasmáticos, ecuación 11.3. Mul-
tiplicando ambos miembros de la ecuación integrada por dt e integrando entre tiempo cero
y tiempo t se obtiene:
∫ C ⋅ dt = ∫ C1 ⋅ e – ke ⋅t ⋅ ∫ Ca0 ⋅e – ka ⋅t ⋅ dt
t t t
0 0 0 0
(11.12)
resolviendo las integrales del segundo miembro, la ecuación resultante es la siguiente:
C10 − ke ⋅t Ca0 − ka ⋅t C10 Ca0

∫ C ⋅ dt = − ⋅e ⋅e
t
0 ke ka ke ka
+ + − (11.13)
C ⋅ dt = AUC0t , se obtiene:
t
reordenando y dado que ∫ 0
C10 Ca
AUC0t = ⋅ 1 − e − ke ⋅t − 0 ⋅ 1 − e − ka ⋅t
ke ka
( ) ( ) (11.14)
El valor del área total, AUC∞0, se obtiene sencillamente sustituyendo el valor de t en la

ecuación 11.14 por ∞, con lo que, dado que, e–∞ = 0, dicha ecuación se transforma en:
C10 Ca0
AUC0∞ =
ke ka
− (11.15)
En la figura 11.5 se detalla esta situación.
C10 Ca0
AUC0t =
ke
(1 − e ) −
− ke ⋅t
ka
(1 − e )
− ka ⋅t
C10 Ca0
AUV0∞ =
ke ka
−
FIGURA 11.5. Representación gráfica del área bajo la curva de niveles plasmáticos a partir
de la ecuación representativa del proceso (modelo matemático).
la curva de niveles plasmáticos, AUC∞0, corresponde, de hecho, a la suma del área desde tiem-
En el caso más frecuente, de que exista un período de latencia, el valor del área total bajo
po 0 a t0 y del área desde tiempo t0 hasta tiempo infinito:
AUC0∞ = AUC0t0 + AUCt∞0 (11.16)
niveles plasmáticos a partir del tiempo en que se detecta fármaco en el organismo (AUCtt0 ),
Como se observa en la figura 11.6, el valor que interesa es el del área bajo la curva de
cuyo cálculo se lleva a cabo de acuerdo con la siguiente ecuación:
AUCt∞0 = AUC0∞ − AUC0t0 (11.17)

C10 Ca0  C10 Ca0

AUCtt0 = (1 − e ) − − ke ⋅t
(1 − e ) −  k (1 − e
− ka ⋅t − ke ⋅t 0
(1 − e − ka ⋅t 0

ke ka ka
)− )
e
C10  C10
 
Ca0 Ca0
AUCt∞0 = 1 − e − ke ⋅t 0 − 1 − e− ka ⋅t 0

ke ka  ke ka
− − ( ) ( )

FIGURA 11.6. Estimación del área bajo la curva de niveles plasmáticos cuando se considera
un período de latencia.
Si se considera un tiempo t, la ecuación algebraica sería:
AUCtt0 = AUC0t − AUC0t0 (11.18)
El valor correspondiente al área bajo la curva de niveles plasmáticos desde tiempo cero
al tiempo de latencia es:
C10 Ca
AUC0t0 = C ⋅ dt = ⋅ 1 − e− ke ⋅t0 − 0 ⋅ 1 − e− ka ⋅t0
t0
ke ka
∫0
( ) ( ) (11.19)
Por consiguiente, el valor del área parcial desde tiempo cero hasta tiempo t, cuando exis-
que equivale a la ecuación 11.14, sustituyendo t por t0.
te un período de latencia, equivale a:
C10 Ca C1 Ca
AUCtt0 = ⋅ (1 − e − ke ⋅t ) − 0 ⋅ (1 − e − ka ⋅t ) −  0 ⋅ (1 − e− ke ⋅t0 ) − 0 ⋅ (1 − e − ka ⋅t0 )  (11.20)
ke ka  ke ka 
Y el correspondiente a tiempo infinito:
C10 Ca0  C10 Ca

AUCt∞0 = ⋅ (1 − e− ke ⋅t0 ) − 0 ⋅ (1 − e − k a ⋅t0 ) 
ke k a  ke ka
− − (11.21)

Cabe señalar que, a pesar de que para una forma de dosificación administrada por vía
extravasal, el período de latencia de un fármaco puede ser superior o inferior a otra forma
conteniendo la misma dosis, en el caso de absorberse toda ella (o fracción de la misma des-
nito son iguales, por el hecho de que aunque aumente el valor de AUC0∞ también aumenta
de ambas), las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos, desde tiempo t0 hasta tiempo infi-
proporcionalmente el valor de AUC∞0, no variando, consecuentemente, la suma algebraica

correspondiente, es decir, AUCt0 que, como es obvio, es el valor que se relaciona con la
∞
cantidad o fracción de dosis de fármaco que se ha absorbido.

Las unidades del área bajo la curva son: concentración/tiempo; por ejemplo: mg·l–1 ·h.
11.2.5. Cálculo de Cmax y tmax
En el apartado 11.2.1 se han definido los conceptos de Cmax y t max. De acuerdo con la figu-
ra 11.7, para el cálculo de estos dos parámetros se asume que en el máximo de la curva de
niveles plasmáticos la velocidad instantánea de absorción del fármaco es igual a la veloci-
dad instantánea de eliminación (en este preciso instante, y únicamente en este instante, la
ganancia y la pérdida de fármaco se equilibran).
FIGURA 11.7. Representación gráfica de los parámetros farmacocinéticos Cmax (valor máximo que
alcanza la concentración) y tmax (tiempo en el que se alcanza la Cmax).
Desde un punto de vista matemático puede escribirse:
dCa dC
dt dt
= (11.22)
Teniendo en cuenta que:
dCa
= − k a ⋅ Ca y Ca = Ca0 ⋅ e− ka ⋅t
dt
(11.23)
y que
dC
= − ke ⋅ C y C = C10 ⋅ e− ke ⋅t
dt
(11.24)
para tmax se cumple:
− k a ⋅ Ca = − ke ⋅ C (11.25)
− k a ⋅ Ca0 ⋅ e − ka ⋅tmax = − ke ⋅ C10 ⋅ e− ke ⋅tmax (11.26)
tomando logaritmos neperianos:
− k a ⋅ tmax + ln k a + ln Ca0 = − ke ⋅ tmax + ln ke + ln C10 (11.27)
o sea, reordenando:
ka Ca
tmax ⋅ ( k a − ke ) = ln + ln 0
ke C10
(11.28)
de donde:
k Ca
ln  a ⋅ 0 
 ke C10 
tmax
k a − ke
= (11.29)
Esta ecuación permite el cálculo de tmax cuando se presenta un período de latencia. En

el caso de no exista período de latencia, se cumple que Ca0 = C10, con lo que la ecuación
11.29 se simplifica a la siguiente ecuación:
ka
ln
ke
tmax
k a − ke
= (11.30)
de acuerdo con la figura 11.8. A partir de la ecuación general de la curva de concentracio-

nes plasmáticas si se considera t = tmax, se obtiene el valor de Cmax:
Cmax = C10 ⋅ e− ke ⋅tmax − Ca0 ⋅ e− ka ⋅tmax (11.31)
FIGURA 11.8. Representación gráfica semilogarítmica de curvas de niveles plasmáticos de fármacos

tras su administración extravasal, sin período de latencia (a) y con período de latencia (b).
11.2.6. Estimación de la constante de velocidad de absorción
El cálculo de la constante de velocidad de absorción de un fármaco administrado por vía extra-

vasal puede llevarse a cabo por métodos directos, es decir, obteniendo el tabulado experimental
tomando muestras de los fluidos del lugar de absorción (por ejemplo, del tracto gastrointestinal
si se trata de una administración oral); obviamente, esta metodología sólo puede usarse cuando
se trabaja con animales de experimentación y se describe en el capítulo 18.
En farmacocinética se emplean métodos indirectos que se basan en la utilización de las
curvas de niveles plasmáticos. Los métodos indirectos usados con mayor frecuencia son el
denominado método de la retroproyección o de los residuales y, en cierto sentido, el méto-
do basado en la absorción acumulativa de Wagner y Nelson.
A) Método de la retroproyección o de los residuales
El método se basa en utilizar las curvas de niveles plasmáticos obtenidas, por ejem-
plo, en voluntarios humanos sanos tras la administración extravasal de la forma de dosi-
ficación, y, asumiendo, como se ha mencionado, que el proceso de absorción es de pri-

mer orden.
a) Fundamento matemático del método
Cuando se administra un fármaco de características monocompartimentales por vía extra-

vasal, se observa que las curvas de niveles plasmáticos presentan una morfología análoga a
la representada en la figura 11.9.
FIGURA 11.9. Representación gráfica de una curva de niveles plasmáticos, tras la administración
extravasal de un fármaco, en escala numérica (a) y semilogarítmica (b).
Mediante el método de los residuales, se pretende obtener las rectas representativas de

los procesos que engloba la curva de niveles plasmáticos: absorción y eliminación; siendo
En la fase terminal de la curva de niveles plasmáticos, el valor de Ca0 ⋅ e− ka ⋅t tiende rápi-

la ecuación 11.3 la representativa de este modelo.
damente a cero; en efecto, tal como se ha comentado anteriormente, se asume que el valor
de ka es muy superior al de ke y, como consecuencia, la exponencial negativa correspondiente
al producto del tiempo por la constante de velocidad mayor (ka) es la que tiende más rápi-
damente a cero al aumentar el valor de t. De acuerdo con lo expuesto la ecuación 11.3 se
simplifica sin gran error, en la siguiente:
C = C10 ⋅ e− ke ⋅t (11.32)
La ecuación 11.32 es representativa del proceso de eliminación del fármaco. Si en ella

se toman logaritmos neperianos, se transforma en la ecuación de una recta descendente en
función del tiempo, en la que la pendiente, en valor absoluto, equivale al valor de la cons-
tante aparente de velocidad de eliminación (ke):
ln C = − ke ⋅ t + ln C10 (11.33)
tal como se observa en la figura 11.10, o
ke
log C = − ⋅ t + log C10
2,303
(11.34)
si se toman logaritmos decimales, la pendiente de la recta en valor absoluto es ke /2,303; lue-

go el valor de la constante de velocidad de eliminación (ke) se estima multiplicando por 2,303
el valor absoluto de la pendiente de la recta definida en la ecuación 11.34.
FIGURA 11.10. Representación gráfica a escala semilogarítmica de una curva de niveles plasmáticos
tras la administración extravasal. La fase monoexponencial terminal es representativa del proceso de
eliminación, y su inclinación en valor absoluto equivale a la constante de velocidad de eliminación.
La intersección de la recta con el eje de ordenadas equivale a la concentración
extrapolada a tiempo 0, Ca0.
Si para cada tiempo considerado, antes de llegar a la fase monoexponencial terminal, se

resta al valor de la concentración experimental de fármaco (ecuación 11.3) el del teórico extra-
polado al mismo tiempo, es decir la ecuación 11.32, se obtiene:
Ca = (C10 ⋅ e− ke ⋅t − Ca0 ⋅ e− ka ⋅t ) − C10 ⋅ e− ke ⋅t

(11.35)
o sea:
Ca = −Ca0 ⋅ e− ka ⋅t
(11.36)
la ecuación exponencial obtenida resulta estar afectada de signo negativo, este hecho es lógi-
co pues representa al proceso más rápido, dado que se ha asumido que el valor de ka es mayor
que el de ke.
Si se consideran las diferencias entre los valores de las concentraciones experimentales
de fármaco y las extrapoladas en valor absoluto, tomando logaritmos neperianos en la ecua-
ción 11.36, se obtiene la ecuación de la recta correspondiente representativa del proceso de
absorción:
ln Ca = − k a ⋅ t + ln Ca0 (11.37)
En la cual la pendiente, en valor absoluto, es la constante de velocidad de absorción, o

bien, tomando logaritmos decimales en la ecuación 11.36, la expresión matemática que se
obtiene es la siguiente:
ka
log Ca = − ⋅ t + log Ca0
2,303
(11.38)
En cuyo caso la constante de velocidad de absorción equivale al producto del valor abso-
luto de la pendiente de la recta por 2,303.
Resumiendo, de la diferencia entre la ecuación biexponencial representativa de la con-
centración experimental de fármaco y la exponencial representativa de la fase terminal, se
obtiene la ecuación monoexponencial cuya representación semilogarítmica es una recta repre-
sentativa del proceso de absorción, como se puede observar en la figura 11.11, a partir de la
cual se estima el valor de la constante de velocidad de absorción del fármaco (ka).
b) Aplicación práctica del método de los residuales
Actualmente, tanto la estimación de los parámetros correspondientes a la ecuación biex-

ponencial representativa de los procesos que sufre el fármaco (absorción y eliminación), como,
incluso, su representación gráfica, se obtienen mediante procedimientos informáticos, gra-
cias a programas adecuados.
Pero, considerando el aspecto didáctico de la cuestión, se detalla a continuación cómo
determinar el valor de la constante de velocidad de absorción por este método mediante un
procedimiento manual.
FIGURA 11.11. Representación gráfica de una curva semilogarítmica de niveles plasmáticos tras la
administración extravasal, acompañada de las rectas representativas de los procesos de eliminación
y de absorción. ke: constante de velocidad de eliminación; ka: constante de velocidad de absorción.
Si se considera una curva de niveles plasmáticos obtenida tras la administración extra-

vasal de un fármaco, de características monocompartimentales, se opera como sigue:
En primer lugar, se requiere obtener una representación gráfica de los niveles plasmáti-
cos sobre papel semilogarítmico, tal como se observa en la figura 11.12, que es la que sirve
de base para todos los cálculos, y en la que los círculos llenos representan precisamente los
niveles plasmáticos de fármaco determinados experimentalmente.
A continuación se ha de proceder de acuerdo con la siguiente pauta:
1. Se extrapola la fracción recta, de la fase monoexponencial terminal, representativa

de los niveles plasmáticos que se observan cuando el fármaco prácticamente sólo sufre
el proceso de eliminación. En este caso no tiene ninguna significación farmacoci-
nética el valor correspondiente a la intersección con el eje de las ordenadas (ln Ca ),
0
sino que lo que interesa es todo el tramo extrapolado que corresponde a los niveles
teóricos de fármaco de este proceso aislado.
2. Para cada uno de los puntos experimentales correspondientes al tramo extrapolado,
se calcula la diferencia entre el valor experimental (círculos llenos) y el teórico extra-
polado obtenido al mismo tiempo (círculos vacíos). Todas las diferencias serán nega-
tivas por el motivo comentado anteriormente (Ka > Ke, y el signo negativo corres-
ponde al proceso más rápido), no obstante los cálculos se elaboran con los valores
absolutos de las diferencias.
FIGURA 11.12. Representación gráfica de las concentraciones plasmáticas de fármaco para el cálculo
de su constante de velocidad de absorción por el método de los residuales.
3. Se representan las diferencias en la gráfica (triángulos vacíos), que son precisamente

los residuales, los cuales desde un punto de vista didáctico son indicativos de la frac-
ción de la dosis que todavía no ha accedido al plasma en cada tiempo considerado.
4. Si se unen los puntos residuales se obtiene una recta que se extrapola hasta el eje de
ordenadas, la cual refleja la desaparición del fármaco del lugar de absorción en fun-
ción de su paso al plasma.
5. Obtenida la recta de los residuales, se calcula el valor de la constante de velocidad de
absorción haciendo uso de la ecuación 11.37 u 11.38. Se determinan los parámetros
de la recta por regresión lineal simple, siendo la pendiente, en valor absoluto, la cons-
tante de velocidad de absorción, en el caso de utilizar logaritmos neperianos de las
concentraciones, o el valor de la pendiente multiplicado por 2,303, si se emplean loga-
ritmos decimales de las concentraciones plasmáticas. En todos los casos el valor de
la constante de velocidad de absorción se expresa en unidades de tiempo recíproco
(t–1, o, lo que es lo mismo 1/t).
Teniendo presente que la cinética de absorción se asume de primer orden, también cabe
considerar el parámetro correspondiente a la semivida de absorción, es decir, el tiempo nece-
sario para que dosis de fármaco o fracción de la misma en el lugar de absorción se reduzca
a la mitad. Siguiendo la misma argumentación que la expuesta para la semivida de elimina-
ción, la semivida de absorción se obtiene de la siguiente expresión, cuyo valor se expresa en
unidades de tiempo directo:
ln 2 0,693
ta 1 = ta 1 =
ka ka
o sea (11.39)
2 2
El método de los residuales es de realización sencilla, pero con él sólo se consiguen esti-
mas aproximadas de ka. Sin embargo, se utiliza con bastante frecuencia en los estudios ruti-
narios de absorción.
Cuando se usa el método de los residuales, casi siempre ocurre que las intersecciones de
las rectas semilogarítmicas extrapoladas con el eje de las ordenadas, correspondientes a las
fases de absorción y de eliminación, no coinciden en un único punto, como puede observar-
se en la figura 11.13. Esto se debe a la existencia, en la mayoría de los casos, de un período
de latencia, motivado por el retraso con que se produce el inicio del proceso de absorción, por
las razones ya expuestas.
FIGURA 11.13. Cálculo del período de latencia mediante el método de los residuales.
C = C10 ⋅ e− ke ⋅t − Ca0 ⋅ e− ka ⋅t , en la que C10 y Ca representan dos valores no coincidentes. En

De hecho, la existencia de un período de latencia está implícita en la ecuación 11.3,
0
el caso de que no exista un período de latencia, ambos valores son iguales y la ecuación 11.3
puede transformarse en la siguiente:
C = C10 ⋅ ( e− ke ⋅ t − e− ka ⋅t ) (11.40)
cia, t0, la ecuación 11.40 se generaliza según la siguiente ecuación:

Sin embargo, en el caso más usual, es decir, cuando realmente existe un período de laten-
C = C10 ⋅ ( e− ke ⋅ (t − t0 ) − e− ka ⋅(t − t0 ) ) (11.41)
El período de latencia (t0) puede determinarse gráficamente: corresponde al tiempo

en el cual, en la gráfica semilogarítmica, interceden las dos rectas correspondientes a las
fases de absorción y eliminación (figura 11.13); sin embargo, el valor hallado sólo es apro-
ximado.
Un método más exacto para estimar el valor del período de latencia tiene un fundamen-
to matemático, basado en el siguiente principio: las ecuaciones 11.33 y 11.37 correspondientes
a las dos rectas semilogarítmicas representativas de los procesos de absorción y de elimina-
ción son:
ln Ca = − k a ⋅ t + ln Ca0
ln C = − ke ⋅ t + ln C10
En el tiempo de latencia, t0, C y Ca tienen idéntico valor y, consecuentemente, ln C = ln Ca.

Si se consideran los logaritmos neperianos de las concentraciones plasmáticas, que es el méto-
do más utilizado, de acuerdo con lo expuesto anteriormente, puede escribirse:
− k a ⋅ t0 + ln Ca0 = − ke ⋅ t0 + ln C10 (11.42)
de donde:
k a ⋅ t0 − k e ⋅ t0 = ln Ca0 − ln C10 (11.43)
Sacando factor común t0 y reordenando:
Ca0
t0 ⋅ ( ka − ke ) = ln
C10
(11.44)
de donde:
Ca0
ln
C10
t0 =
k a − ke
(11.45)
Puesto que se conocen los valores de C10, Ca , ka y ke, se obtiene el valor de t0 por apli-
0
cación directa de la ecuación 11.45.
B) Método de Wagner y Nelson o de la absorción acumulativa
El método propuesto por Wagner y Nelson se basa en el hecho de que la cantidad de fár-
maco absorbido a tiempo infinito es igual a la cantidad eliminada.
Para tiempos intermedios, la cantidad absorbida, Aa, es igual a la suma correspondien-
te a la cantidad eliminada, Ae y la cantidad que todavía permanece en el organismo, A; es
decir, se cumple:
Aa = A + Ae (11.46)
De acuerdo con las bases del método, teniendo en cuenta que: A = C·Vd; el desarrollo
matemático del método, es el siguiente:
dAe
= ke ⋅ Ae
dt (11.47)
dAe = ke ⋅ C ⋅ Vd ⋅ dt (11.48)
Ae = ke ⋅ Vd C ⋅ dt
t t
∫ 0
∫ 0 (11.49)
Ae = ke ⋅ Vd ⋅ AUC0t (11.50)
Considerando que la cantidad eliminada a tiempo cero es cero, y sustituyendo los valo-
res de Ac y Ae en la ecuación 11.46 se obtiene:
Aa = C ⋅ Vd + ke ⋅ Vd ⋅ AUC0t (11.51)
que permite calcular a cualquier unidad de tiempo la cantidad de fármaco absorbida.

A tiempo infinito la cantidad de fármaco absorbida se puede calcular a partir de la siguien-
te ecuación:
Aa∞ = ke ⋅ Vd ⋅ AUC0∞ (11.52)
puesto que a este tiempo la cantidad de fármaco en organismo es cero.

Al no disponer de los parámetros farmacocinéticos obtenidos tras una administración
intravenosa, se desconoce el valor de Vd; sin embargo, puede estimarse el valor de ke a par-
tir de la fase monoexponencial terminal de la curva extravasal de niveles plasmáticos. Para
ello se representan los niveles plasmáticos en función del tiempo en una gráfica semiloga-
rítmica y se estima el valor de la pendiente correspondiente a la recta de la fase terminal,

cuya ecuación matemática corresponde a:
ke
log C = − ⋅ t + log C10
2,303
El valor absoluto de la pendiente multiplicado por 2,303 equivale al valor de la cons-

tante aparente de velocidad de eliminación ke.
Obviamente, si una vez decididos cuáles son los puntos experimentales que se usarán como
fase monoexponencial terminal se toman logaritmos neperianos de las concentraciones plas-
máticas de fármaco, en lugar de logaritmos decimales, el valor absoluto de la pendiente de la
recta equivale directamente a ke, de acuerdo con la ecuación 11.33 (ver figura 11.10):
ln C = − ke ⋅ t + ln C10
El método de Wagner y Nelson se denomina también método del índice o grado de absor-
ción, puesto que los autores pretendían primordialmente, determinar dicho índice a distin-
tos tiempos desde la administración del fármaco. El grado de absorción es el tanto por uno
de la cantidad de fármaco absorbido en función del tiempo. El grado de absorción se expre-
sa según el siguiente cociente:
Aa t
Aa∞
siendo Aat la cantidad de fármaco absorbida a cualquier tiempo considerado y A∞a la canti-
dad máxima del mismo susceptible de absorberse.
De acuerdo con las ecuaciones 11.51 y 11.52, puede escribirse:
Aa t C ⋅ Vd + ke ⋅ Vd ⋅ AUC0t
Aa∞ ke ⋅ Vd ⋅ AUC0∞
= (11.53)
Dividiendo ambos miembros entre Vd se obtiene:
Aat Vd C + ke ⋅ AUC0t
Aa∞ Vd k e ⋅ AUC0∞
= (11.54)
Wagner y Nelson denominaron Aat /Vd = At, y Aa∞ /Vd = A∞, por cuya razón puede escri-
birse:
Aat Vd At
Aa∞ Vd A∞
=
(11.55)
y por lo tanto:
At = C + ke ⋅ AUC0t (11.56)
A∞ = ke ⋅ AUC0∞ (11.57)
A partir de los valores At y de A∞ puede calcularse el valor de la constante de velocidad

de absorción ka, por el método de la absorción acumulativa, puesto que At = Aat/Vd y A∞ =
=Aa∞ /Vd; es decir equivalen, respectivamente, a Aat y Aa∞ divididos entre una constante, Vd.
Los valores At y A∞ representan concentraciones de fármaco y no cantidades, al correspon-
der precisamente a una cantidad dividida entre un volumen puede, pues, avanzarse que si la
absorción es completa, es decir, si se absorbe toda la dosis, D, A∞ = D/Vd, puesto que en este
caso concreto Aa∞ = D. Si la absorción no es completa, en este caso, A∞ = F · D/Vd, siendo F
la fracción de fármaco absorbida respecto a la dosis.
En la figura 11.14 se expone una representación gráfica de At en función del tiempo, en
papel milimetrado, la cual, como puede comprobarse, corresponde a una curva de tipo hiper-
bólico.
FIGURA 11.14. Representación gráfica de los valores de At frente a los tiempos.
Si se restan ahora del valor A∞ (ecuación 11.57) todos y cada uno de los valores At deter-
minados con ayuda de la ecuación 11.56 (método de sigma menos), se obtiene una serie de
valores, (A∞ – At) cuya representación gráfica sobre el mismo papel milimetrado en el que
se situaron los valores de At en el caso de que el proceso de absorción sea cinéticamente de
primer orden, corresponde a una curva exponencial (figura 11.15), cuya ecuación es:
( A∞ – At ) = A∞ ⋅ e – ka ⋅t (11.58)
de la cual se deduce que:
At = A∞ ⋅ (1 − e− ka ⋅t ) (11.59)
ecuación representativa de una curva asintótica (figura 11.14).
FIGURA 11.15. Representación gráfica de los valores de At y A∞–At frente al tiempo en escala numérica.
En la figura 11.16 se muestra la representación gráfica en papel semilogarítmico, cuya

ecuación corresponde a:
ka
log ( A∞ − At ) = − ⋅ t + log A∞
2, 303 (11.60)
en la que, evidentemente, el valor absoluto de la pendiente multiplicado por 2,303 corres-

ponde al valor de la constante de velocidad de absorción, ka. Si en lugar de los logaritmos
decimales se usan logaritmos neperianos, el valor absoluto de la pendiente de la recta equi-
vale directamente a ka, de acuerdo con la ecuación:
ln ( A∞ − At ) = − ka ⋅ t + ln A∞ (11.61)
FIGURA 11.16. Representación gráfica de los valores de At y A∞–At frente al tiempo

en escala semilogarítmica.
El método de Wagner y Nelson no requiere una administración intravenosa del fárma-

co, puesto que los parámetros farmacocinéticos que se precisan son únicamente las con-
valor de AUC∞0, que se obtiene por el método trapezoidal y el de ke, que se obtiene por regre-
centraciones plasmáticas de fármaco tras la administración extravasal respecto al tiempo; el
sión lineal semilogarítmica de la porción monoexponencial terminal de la curva de las con-

centraciones plasmáticas en función del tiempo.
Dado que el valor que se estima de ke a partir de las curvas de niveles plasmáticos extra-
vasales es aparente, el cálculo de la constante de velocidad de absorción ka, por el método
de Wagner y Nelson, conlleva la incertidumbre asociada a la verdadera estimación del valor
de ke, el cual, como se ha comentado anteriormente, sólo puede conocerse tras la adminis-
tración del fármaco por vía intravenosa. No obstante, es un buen método para obtener infor-
mación acerca del proceso de absorción de los fármacos.
Cabe señalar, pues, que el método de Wagner y Nelson sirve para determinar la cons-
tante de absorción, ka, si el proceso transcurre según una cinética de primer orden. En todo
caso, puede calcularse, sin embargo, el porcentaje de dosis susceptible de absorberse a cada
tiempo considerado, y a pesar de que no se pueda estimar el valor de la constante de velo-
cidad de absorción del proceso con absoluta certeza, se obtiene una aproximación de gran
interés acerca de su magnitud, lo que puede ser suficiente en ciertos casos, por ejemplo, en
estudios comparativos de diferentes formas farmacéuticas que contienen la misma dosis de
fármaco; en las cuales es totalmente irrelevante conocer la cinética que pueda presentar el
proceso de absorción.
Lo comentado anteriormente equivale a considerar lo siguiente:
At
⋅ 100
A∞
o lo que es igual:
C + kel ⋅ AUC0t
⋅ 100
kel ⋅ AUC0∞
que representa el porcentaje de fármaco (expresado en concentraciones plasmáticas) absor-

bido a cada tiempo considerado. Luego, si se establece un tabulado At/A∞ respecto al tiem-
po, podrá conocerse el porcentaje de fármaco absorbido a cada unidad de tiempo preesta-
blecida.
11.2.7. Función de Bateman
La representación esquemática del modelo monocompartimental extravasal es la expues-

ta en la figura 11.1. De acuerdo con el modelo y considerando la variación de concentra-
ción de fármaco en el organismo en función del tiempo, se deduce la ecuación 11.2: dC/dt=
= (ka · Ca) – (ke · C). La ecuación 11.2 corresponde a la suposición de que los dos proce-
sos involucrados, el de absorción y el de eliminación, son, cinéticamente, de primer orden:
la variación de concentración de fármaco en plasma (y por consiguiente en el organismo)
por unidad de tiempo proviene de la ganancia por absorción (ka · Ca) y de la pérdida por
eliminación (ke · C).
A partir de la ecuación 11.2, y mediante el uso de transformadas de Laplace, es decir,
reemplazando el dominio del tiempo en la expresión de la velocidad del proceso por el domi-
nio complejo del operador s de Laplace, se obtiene la ecuación general del mismo. Ello se
consigue sustituyendo la variable independiente (en farmacocinética, siempre es el tiempo)
por el operador de Laplace. La transformada de Laplace posibilita que, una vez sustituida la
variable tiempo por el operador de Laplace, puedan manejarse fácilmente, mediante técni-
cas algebraicas clásicas, expresiones diferenciales complejas, como las de velocidad. La expre-
sión transformada se reordena de modo que pueda hallarse, en una tabla de transformadas
de Laplace, la solución correspondiente en función de la variable tiempo. Resumiendo, por

aplicación de las transformadas de Laplace, a la ecuación diferencial 11.2 de la variación de
la concentración de fármaco en función del tiempo, se obtiene la función integrada, que corres-
ponde a la concentración de fármaco en el organismo a cualquier tiempo considerado y cuya
expresión matemática es la siguiente:
ka
C = C10 ⋅ ⋅ ( e− ke ⋅t − e− ka ⋅t )
k a − ke
(11.62)
Esta expresión es la denominada función de Bateman, en la cual C10 representa la con-

centración de fármaco a tiempo cero, que se obtendría, tras la administración por vía intra-
venosa de la fracción de dosis extravasal absorbida, siendo los demás parámetros de la fun-
ción los definidos anteriormente.
La función de Bateman relaciona el nivel plasmático de un fármaco administrado por
vía extravasal con el valor de C10 ya definido, y, con las constantes de velocidad de absor-
ción y eliminación.
Si se tiene presente que: Vd = F · D/C10, de donde, C10 = F · D/Vd y se sustituye este
valor en la ecuación 11.62, se puede escribir:
F⋅D ka
C= ⋅ ( e − ke ⋅t − e − ka ⋅t )
Vd k a − ke
⋅ (11.63)
En la que F representa la fracción de dosis absorbida, F = 1, si la absorción es completa.

Si existe un período de latencia, la ecuación 11.63 se transforma en:
F⋅D ka
C= ⋅ ( e− ke ⋅ (t − t0 ) − e− ka ⋅ (t − t0 ) )
Vd k a − ke
⋅ (11.64)
Por otro lado, la función de Bateman en términos de cantidad de fármaco A, y no de con-

centración (multiplicando por Vd los dos miembros de la ecuación 11.64), adquiere la siguien-
te forma:
ka
A= F ⋅ D⋅ ⋅ ( e− ke ⋅(t −t0 ) − e− ka ⋅(t −t0 ) )
ka − ke
(11.65)
Sin embargo, la ecuación general del proceso que sufre el fármaco en el organismo, nor-
malmente utilizada, es una simplificación de la función de Bateman, de la que cabe hacer
algunas puntualizaciones (ecuación 11.41):
C = C10 ⋅ (e− ke ⋅( t − t0 ) − e− ka ⋅( t −t0 ) )

En la que, en este caso, C10 es un artefacto matemático que permite el cálculo de la
constante de velocidad de absorción. En efecto, el valor C10 de la expresión simplificada
de la ecuación de Bateman equivale a:
F⋅D ka
C10 =
Vd k a − k e
⋅ (11.66)
Por lo que no es equivalente a C10 (concentración de fármaco a tiempo cero) cuando el

fármaco se administra por vía intravenosa.
11.2.8. Consideraciones acerca del proceso de absorción
En la práctica, en el proceso de absorción de un fármaco al organismo tras su administración

por vía extravasal mediante una forma de dosificación agregada, la velocidad de disolución
del principio activo a partir de la formulación en la zona anatómica absorbente es factor limi-
tativo de su incorporación a la circulación sistémica. Por ejemplo, para un mismo fármaco for-
mulado en dos o más formas de dosificación a la misma dosis, administrado por vía oral, según
la forma de dosificación administrada o la tecnología empleada para obtenerlas, la velocidad
de disolución del fármaco en la zona de absorción será distinta, y como consecuencia, su velo-
cidad de incorporación al organismo también será diferente. De lo expuesto, se deduce, que si
las velocidades de absorción no son iguales, aunque la absorción en todos los casos sea com-
pleta, las diferentes formulaciones proveerán para el mismo fármaco y mismos tiempos con-
centraciones plasmáticas distintas, tal como se expone en la figura 11.17.
FIGURA 11.17. Representación gráfica del proceso de absorción de un fármaco formulado a la misma
dosis en distintas formas de dosificación.
De las consideraciones anteriores, se deduce que el valor de la constante de velocidad

de eliminación de un fármaco, ke, estimada a partir de la fase monoexponencial de la curva
de niveles plasmáticos tras su administración extravasal, es un valor aparente.
Sólo en el caso de que tras la administración oral del fármaco, su absorción se produz-
ca de forma prácticamente instantánea, la fase monoexponencial terminal de la curva de nive-
les plasmáticos, sería paralela a la que se obtendría si el fármaco se hubiera administrado
por vía intravenosa. En este caso el valor de la pendiente de la recta de la fase monoexpo-
nencial de la curva de niveles plasmáticos tras la administración oral del fármaco podría con-
siderarse como el valor intrínseco de la constante de eliminación.
Por otra parte, cuanto más lenta es la velocidad de absorción de un fármaco, tras su admi-
nistración extravasal, más se separa la fase monoexponencial de la curva de niveles plasmáticos
de la obtenida consecutivamente a su administración intravenosa hasta incluso producirse el
fenómeno de flip-flop que se comentará en el próximo apartado. La conclusión de lo expues-
to es que sólo tras la administración del fármaco por vía intravenosa puede estimarse el ver-
dadero valor de la constante de velocidad de eliminación de los fármacos.
11.2.9. Fenómeno flip-flop
En general, el proceso de absorción es más rápido que el de eliminación; asumiendo que

ka > ke. Sin embargo puede ocurrir que este supuesto no se cumpla, dándose la circunstan-
cia que ke > ka.
En función de uno u otro de los dos casos expuestos, la ecuación representativa de la
función de Bateman es la siguiente:
1. En el caso de que ka > ke: La ecuación 11.64 resulta vigente y explica perfectamen-
te los valores de los niveles plasmáticos de fármaco en cualquier instante tras la admi-
nistración extravasal.
2. En el caso de que ke > ka: La ecuación representativa es la siguiente:
F⋅D ka
C= ⋅ (−e− ke ⋅(t −t0 ) + e− ka ⋅(t −t0 ) )
Vd k a − ke
⋅ (11.67)
primer caso la primera exponencial que se anula cuando aumenta el valor de t es la corres-
Si se calcula el valor de la constante de absorción por el método de los residuales, en el
pondiente a la fase de absorción, con lo que la pendiente de la recta semilogarítmica de la

fase monoexponencial terminal de la curva de niveles plasmáticos corresponde al valor de
la constante aparente de velocidad de eliminación, ke; en cambio, en el segundo caso, dicha
pendiente corresponde a la constante de absorción ka; es decir en este caso se invierte la sig-
nificación de los dos residuales. Se produce lo que se denomina, en términos anglosajones,
fenómeno de flip-flop (figura 11.18). No es posible poner de manifiesto este fenómeno, caso
de hallarse presente, si se desconoce el valor de la constante de eliminación, ke, obtenido tras
la administración del fármaco por vía intravenosa, valor que, en el mejor de los casos, sirve
de referencia para interpretar la significación de las dos constantes, ka y ke, aplicando el méto-
do de los residuales en la administración extravasal.
FIGURA 11.18. Representación gráfica del fenómeno de flip-flop y sus interpretaciones.

La recta discontinua corresponde a los niveles plasmáticos de fármaco que se obtienen
tras la administración intravenosa. En b) se presenta el fenómeno de flip-flop, ka < ke,
mientras que en a) se halla ausente, ka > ke.
Una consecuencia generalizable, que se evidencia al considerar la posibilidad de que

exista el fenómeno de flip-flop, es que en la función de Bateman, la exponencial afectada
de signo negativo corresponde siempre al proceso más rápido (correspondiente a la expo-
nencial con el exponente de mayor valor absoluto), independientemente de que se trate del
de flipflop).
proceso de entrada (absorción, en el caso general) o del de salida (eliminación en el caso
En general el fenómeno mencionado de flipflop se produce cuando el fármaco se for-

mula en una forma de dosificación de liberación prolongada en la que la dosis de fármaco
es mayor que en una forma de liberación rápida, pero el valor aparente de ka es muy bajo, a
fin de que se libere fármaco a lo largo de todo el tracto intestinal y pueda espaciarse la pau-
ta de dosificación.
11.2.10. Estimación de las cantidades de fármaco en organismo
En este apartado se resumen los aspectos más importantes del modelo monocompartimen-
tal extravasal. De hecho, se deducen perfectamente de lo expuesto hasta aquí; sin embargo,
resulta muy adecuado insistir en este resumen, que sirve de repaso a lo tratado sobre el tema.
Lo cierto es que, utilizando los conceptos ya expuestos, pueden trazarse las curvas repre-
sentativas del tránsito de la fracción de dosis absorbida de fármaco a través del organismo,
de su desaparición del lugar de absorción y de su acumulación en los emuntorios o lugares
de excreción.
Si se conoce el volumen de distribución del fármaco y se dispone de los valores de con-
centración plasmática de fármaco a los tiempos considerados correspondientes a la curva de
niveles plasmáticos tras su administración extravasal, puede describirse su tránsito en el orga-
nismo, así como su desaparición del lugar de absorción y su acumulación en los emuntorios.
De hecho, ello es posible siempre que la absorción sea completa o se conozca exactamente
la fracción de dosis absorbida (F ).
El procedimiento es sencillo: en cualquier instante la dosis (o la fracción de ella sus-
ceptible de absorberse) equivale a la suma formada por la cantidad de fármaco existente en
el lugar de absorción, la cantidad existente en los emuntorios y la que todavía permanece en
el organismo, es decir:
F ⋅ D = Ar + A + Ae (11.68)
Siendo F la fracción de dosis, D, susceptible de absorberse (biodisponibilidad), Ar la can-

tidad de fármaco remanente en el lugar de absorción, A la cantidad existente en el organis-
mo y Ae la cantidad eliminada.
A) Cálculo de la cantidad de fármaco en organismo
En cualquier instante, la cantidad de fármaco en organismo es igual a C · Vd, siendo C

la concentración plasmática en el instante considerado. Por consiguiente, multiplicando cada
valor de C por Vd y trasladando los valores obtenidos a un eje de coordenadas en las cuales
las ordenadas corresponden a las cantidades de fármaco (por ejemplo, mg) y las abscisas a
los tiempos (por ejemplo, h) se obtiene una representación gráfica del tránsito del fármaco
en el organismo (figura 11.19).
FIGURA 11.19. Representación gráfica de la cantidad de fármaco en el organismo (A),

cantidad eliminada (Ae), y cantidad remanente en el lugar de absorción (Ar).
B) Cálculo de la cantidad de fármaco eliminada
Siendo la cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo proporcional a la que exis-
te en el organismo, A, (proceso de primer orden) se cumple:
dAe
= ke ⋅ A
dt
(11.69)
(el signo que afecta a ke · A es positivo dado que se trata de una ganancia de fármaco en los
emuntorios).
La cantidad de fármaco eliminada a cualquier instante, Ae, se obtiene integrando la expre-
sión anterior. Cambiando de miembro la variable dt, se obtiene:
dAe = ke ⋅ A ⋅ dt (11.70)
sustituyendo A por su equivalente: Vd · C, se obtiene:
dAe = ke ⋅ Vd ⋅ C ⋅ dt (11.71)
Integrando, y puesto que ke y Vd son constantes, se obtiene la siguiente ecuación:
dAe = ke ⋅ Vd C ⋅ dt
t t
∫ 0
∫ 0
(11.72)
Resolviendo la integral y teniendo en cuenta que:
C ⋅ dt = AUC0t
t
∫ 0 (11.73)
y que la cantidad de fármaco eliminada a tiempo cero es cero, se obtiene:
Ae − 0 = ke ⋅ Vd ⋅ AUC0t (11.74)
de donde:
Ae = ke ⋅ Vd ⋅ AUC0t (11.75)
que para t igual a infinito, es decir, cuando toda la dosis (o la fracción susceptible de absor-
berse) se ha eliminado, la ecuación anterior puede expresarse como:
Ae = ke ⋅ Vd ⋅ AUC0∞ (11.76)
Si se considera que toda la cantidad de fármaco absorbida se ha eliminado, puede escri-

birse:
F ⋅ D = Ae = ke ⋅ Vd ⋅ AUC0∞ (11.77)
Por consiguiente, determinando los valores de las áreas parciales (por ejemplo, por el
método trapezoidal) y multiplicando por ke·Vd se obtienen los valores de las cantidades eli-
minadas en cada tiempo considerado. A tiempo infinito, este valor coincidirá con el de la
dosis, o fracción de la misma, F·D, susceptible de absorberse.
C) Cálculo de la cantidad de fármaco remanente en la zona anatómica de absorción
Puesto que se ha partido de la premisa detallada en la ecuación 11.68:
F ⋅ D = Ar + A + Ae
puede escribirse:
Ar = F ⋅ D − A − Ae (11.78)
ecuación de la que se conocen todos los valores (si la absorción es completa o se conoce el
valor de la fracción de dosis absorbida), por lo que es posible obtener el valor de la cantidad
de fármaco remanente en cada unidad de tiempo, en el lugar de absorción (ver figura 11.19).
11.2.11. Efecto de los cambios en los parámetros de absorción, volumen de distribución,

aclaramiento plasmático y biodisponibilidad
A modo de resumen, se exponen en la figura 11.20 los cambios en la morfología de las cur-
vas de niveles plasmáticos cuando se varía la dosis, en el supuesto que el comportamiento
del fármaco sea lineal. Se asume que se absorbe toda la dosis, o que la fracción de dosis absor-
bida, en todos los casos, es la misma; y que la velocidad de absorción no varía en ningún
caso.
FIGURA 11.20. Representación gráfica de las curvas simuladas de niveles plasmáticos modificando
la dosis administrada (D).
En el cuadro 11.1, se exponen las modificaciones de los parámetros farmacocinéticos

Cmax, tmax, AUC y t1/2 en función de las variaciones de la absorción, volumen de distribución
y eliminación del fármaco.
CUADRO 11.1
Variaciones de los parámetros farmacocinéticos de absorción y semivida del fármaco en función de
las modificaciones en diversos parámetros farmacocinéticos (Fuente: modificado de Rowland, M. y
Tozer, T. “Kinetics of a Constant Intravenous Infusion and Kinetics following an Extravascular Dose”.
En: Stage de Pharmacocinetique et Pharmacocinetique Clinique. Deauville. 1983).
Parámetro
Constante Cmax tmax AUC t 1/2
ka
t0
Vd
CLp
En todos los casos que se consideran a continuación se asume que, de forma teórica y a
modo de ejemplo ilustrativo, se produce exclusivamente un incremento o un descenso en el
parámetro farmacocinético indicado en la columna de la izquierda y que el resto de los pará-
metros reseñados en la referida columna permanecen constantes.
• Caso 1. Disminución del valor de la constante de absorción ka
Las variaciones en la velocidad de absorción de los fármacos se reflejan en cambios en

la constante aparente de velocidad de absorción, ka, y pueden ser ocasionados por variacio-
nes en la forma farmacéutica o por alteraciones fisiopatológicas del organismo, entre las que
se podrían citar modificaciones en el flujo sanguíneo, en los lugares de absorción, del vacia-
do gástrico y de la motilidad intestinal (los dos últimos factores válidos únicamente tras la
administración oral de la forma farmacéutica), etc.
Una disminución en el valor de la constante de velocidad de absorción, producida por
alguno de los motivos que se acaban de exponer, y en el supuesto de que no se produzca
modificación alguna en la cantidad de fármaco absorbido o en otros parámetros farmacoci-
néticos, producirá un incremento en el valor de tmax, a la vez que un descenso en el valor de
la concentración plasmática máxima, Cmax, ya que las curvas de niveles plasmáticos tienden
a aplanarse cuanto más lento es el proceso de absorción. Los valores del área bajo la curva
y de la semivida biológica aparente (en este último caso si la modificación de ka no es muy
significativa) no sufrirán variaciones puesto que son parámetros, el primero, relacionado con
maco en el organismo (queda excluido el caso del flipflop).

la cantidad de fármaco que se absorbe y, el segundo, representativo de la eliminación del fár-
• Caso 2. Incremento en el período de latencia, t0
El período de latencia es un parámetro relacionado con la velocidad de absorción, que refle-

ja el tiempo que transcurre desde la administración del fármaco hasta que se detectan concen-
traciones del mismo en el organismo. Un incremento en el valor del período de latencia, t0, que
puede ser debido, como en el caso anterior, a modificaciones de la forma farmacéutica con el
fin de conseguir un retraso en la liberación del principio activo (por ejemplo, comprimidos recu-
biertos) o a alteraciones fisiopatológicas (por ejemplo, retraso en el vaciado gástrico) produ-
cirá un desplazamiento hacia la derecha de la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo,
por lo que el único de los parámetros que sufrirá variación es el valor de tmax.
• Caso 3. Disminución de la fracción de dosis absorbida (biodisponibilidad), F
Un descenso de la cantidad de fármaco absorbido después de la administración de dosis

equivalentes de fármaco, y siempre que se considere constante el valor del aclaramiento plas-
mático, se reflejará en un descenso de los valores de los parámetros AUC y Cmax (paráme-
tros ambos relacionados con la cantidad de fármaco absorbido). El valor de tmax no sufrirá
modificación alguna, ya que este parámetro únicamente es representativo de la velocidad de
es independiente de la cantidad de fármaco que se absorbe. Las modificaciones de F pue-

absorción. El valor de la semivida de absorción también permanecerá inalterado, puesto que
den deberse a variaciones en la tecnología o en la formulación de la forma farmacéutica o a

variaciones en el aclaramiento plasmático del fármaco.
• Caso 4. Disminución del volumen de distribución, Vd
Una variación en el volumen de distribución del fármaco (parámetro primario) puede

deberse únicamente a modificaciones de variables fisiopatológicas, entre las que pueden
citarse: la fijación del fármaco a tejidos, a proteínas o a elementos formes de la sangre, la
composición corporal del organismo, etc. Si se produce exclusivamente un descenso en el
valor del volumen de distribución, el valor de la semivida sufrirá un descenso proporcio-
nal a la disminución del mismo, dado que t1/2 = 0,693 · Vd /CLp. El valor de AUC, que depen-
de exclusivamente de F y del aclaramiento plasmático del fármaco, CLp, no sufrirá modi-
ficación alguna, dado que AUC = F · D/CLp. Sin embargo, el valor de Cmax se verá
incrementado (misma cantidad de fármaco distribuido en un menor volumen) y, de acuer-
do con la ecuación, Vd = CLp /ke; en este caso el valor de ke aumenta y dado que los demás
factores de la ecuación son constantes, el valor de tmax disminuye, de acuerdo con la ecua-
ción 11.30, en la que el valor del denominador se hace mayor que el numerador.
• Caso 5. Disminución del aclaramiento plasmático, CLp
Una variación en el aclaramiento plasmático (parámetro primario) del fármaco puede

deberse únicamente a modificaciones de variables fisiopatológicas tales como el flujo san-
guíneo, fijación del fármaco a proteínas, metabolismo hepático intrínseco, pH urinario, reab-
sorción tubular, etc. Si se produce exclusivamente un descenso en el valor del aclaramiento
plasmático, los valores de AUC y de la semivida biológica se verán incrementados, dado que
AUC = F·D/CLp y t1/2 = 693·Vd /CLp, o bien disminuirá el valor de la constante de elimina-
ción, ke (valor inversamente proporcional a la semivida). El valor de Cmax también se verá
incrementado puesto que si en la función de Bateman se sustituye Vd por CLp/ke el valor del
aclaramiento se hallará en el denominador.
F ⋅ D ⋅ ke ka
Cmax = ⋅ (e− ke ⋅tmax − e− ka ⋅ tmax )
CLp k a − ke
⋅ (11.79)
de Cmax aumenta. Al disminuir el valor del aclaramiento plasmático, el valor de tmax también
que equivale a la ecuación 11.64, considerando como tiempo tmax, y por consiguiente, el valor
se verá incrementado. Dado que, en este caso, el valor de Vd permanece constante, para que
se cumpla la igualdad: CLp = Vd · ke, al disminuir el valor del CLp, disminuye a la vez el valor
de la constante de eliminación.
Si se considera la ecuación representativa de tmax: tmax = ln (ka /ke)/(ka – ke) (ecuación
11.30); al disminuir el valor de la constante de velocidad de eliminación, manteniéndose cons-
tante el valor de la constante de velocidad de absorción, ka, el cociente entre el logaritmo
neperiano de (ka /ke) y la diferencia (ka – ke) será mayor y, como consecuencia, aumentará el
valor de tmax.
Cuando se administra un fármaco por vía extravasal (oral, intramuscular, subcutánea, trans-
dérmica, rectal, etc.), el modelo bicompartimental clásico puede esquematizarse como se indi-
ca en la figura 11.21, en la cual se considera la variación instantánea de concentración en el
compartimiento central.
El esquema del modelo bicompartimental extravasal es similar al intravenoso con la dife-
rencia de que, en este caso, se contempla un compartimiento más, el representativo de la zona
de absorción.
Las variaciones de concentración de fármaco en cada unidad de tiempo, en cada uno de
los compartimientos, central, lugar de absorción y periférico, corresponden matemáticamente
a las ecuaciones diferenciales 11.80, 11.81 y 11.82, respectivamente.
dC
= ( k01 ⋅ Ca ) − ( k12 ⋅ C ) − ( k10 ⋅ C ) + ( k21 ⋅ P )
dt
(11.80)
dCa
= − k01 ⋅ Ca
dt
(11.81)
dP
= ( k12 ⋅ C ) − ( k 21 ⋅ P)
dt
(11.82)
FIGURA 11.21. Esquema representativo del modelo bicompartimental extravasal.

Planteamiento diferencial de la variación de la concentración de fármaco por unidad de tiempo,
en compartimiento central.
Tratando matemáticamente las expresiones anteriores mediante el método de las trans-

formadas de Laplace (que como ya se ha comentado es un método útil para resolver ecua-
ciones diferenciales mediante el uso del operador complejo de Laplace, s, que reemplaza a
la variable independiente de las mismas, t,) y aplicando las técnicas algebraicas convencio-
nales, se obtiene la ecuación general del proceso. Esta ecuación, que permite conocer, en
cada unidad de tiempo, la concentración, C, de fármaco en el compartimiento central (del
cual el plasma es una parte alícuota) tiene la siguiente expresión:
( k21 − λ1 ) ( k21 − λ2 ) ( k 21 − k01 )

C = C0 ⋅ k01 ⋅  ⋅ e− λ1 ⋅t + ⋅ e− λ 2 ⋅ t + ⋅ e− k01 ⋅ t 
 
 (λ1 − k01 ) ⋅ ( λ1 − λ2 ) (λ 2 − k01 ) ⋅ (λ 2 − λ1 ) ( k01 − λ1 ) ⋅ ( k01 − λ2 ) 
(11.83)
Se trata de una ecuación triexponencial, dado que el modelo bicompartimental extravasal
comporta tres compartimientos, al considerar el que corresponde a los lugares de absorción. Aná-
logamente a lo expuesto en el modelo monocompartimental, el valor de C0 corresponde al que
se obtendría si la dosis administrada, caso de que se absorba en su totalidad por vía extravasal
(F = 1), o la fracción de dosis absorbida, se hubiese administrado por vía intravenosa.
Si se considera que C0 es igual a F · D/Vc la ecuación 11.83 quedaría:
F⋅D ( k21 − λ1 ) ( k21 − λ2 ) ( k21 − k01 )

C= ⋅ k01 ⋅  ⋅ e− λ1 ⋅t + ⋅ e − λ 2 ⋅t + ⋅ e− k01 ⋅t 
 
Vc  ( λ1 − k01 ) ⋅ (λ1 − λ2 ) ( λ2 − k01 ) ⋅ (λ2 − λ1 ) ( k01 − λ1 ) ⋅ ( k01 − λ2 ) 
(11.84)
El factor ( F ⋅ D Vc ) ⋅ k01 que multiplica a los sumandos de cada exponencial es constan-

te, por lo que la ecuación 11.84 puede expresarse de forma simplificada como sigue:
C = C10 ⋅ e− λ1 ⋅t + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅t + C 30 ⋅ e− k01 ⋅t (11.85)
Tanto la ecuación 11.84 como la ecuación 11.85 son ecuaciones triexponenciales, siendo
representativa cada exponencial de los procesos que sufre el fármaco: absorción, regida por la
constante k01; disposición rápida, regida por la constante l1, y disposición lenta, regida por la
constante l2 (el concepto de disposición engloba los procesos de distribución y eliminación).
Los coeficientes de cada exponencial figuran con signo positivo (dado que se trata de una
expresión algebraica), pero al producirse procesos de ganancia y de pérdida, una de las expo-
nenciales, como mínimo, será negativa. Las relaciones entre coeficientes (C10, C20 y C30) se
comentarán más adelante. Tal como se ha indicado en el modelo monocompartimental, cuan-
do el fármaco sufre diferentes procesos en el organismo, en la expresión matemática repre-
sentativa del proceso global, el signo negativo afectará al/los coeficiente/s de la exponencial
correspondiente al proceso más rápido (que, obviamente, tiene el/los exponente/s con mayor
valor absoluto).
En el modelo bicompartimental, lo único que puede afirmarse es que el proceso de dis-
posición regido por l1 es más rápido que el regido por l2 (concepto axiomático); por consi-
guiente, el coeficiente correspondiente a la exponencial que rige la fase lenta de disposición
l2 vendrá afectado del signo positivo. Sin embargo, si únicamente se dispone de datos expe-
rimentales correspondientes a la administración extravasal no puede saberse si el proceso de
absorción es más rápido o más lento que el regido por la constante de disposición rápida l1,
es decir, no es posible afirmar cuándo finaliza la fase de disposición rápida o la fase de absor-
ción en la curva de niveles plasmáticos (figura 11.22).
Que el signo negativo afecte a la exponencial representativa del proceso de absorción,
k01, o de disposición, l1 y l2, o que una o dos exponenciales presenten signo negativo, depen-
derá de las magnitudes relativas de las tres constantes de velocidad del proceso global. Debe
tenerse presente que en cualquiera de los supuestos que a continuación se analizarán, se cum-
plen siempre las siguientes premisas:
l1 > l2; l1 > k21; k21 > l2
l1 > l2 por axioma, l1 > k21 porque de lo contrario no habría distribución; k21 > l2 dado que
si no se cumple, se produciría acumulación de fármaco en compartimiento periférico.
Los supuestos que se consideran son los siguientes:
a) l1 > k01 > l2
b) k01 > l1 > l2
c) l1 > l2 > k01
El signo que afecta a los coeficientes de las ecuaciones triexponenciales (ecuaciones 11.84
y 11.85), según el supuesto que se considere, se exponen en el cuadro 11.2. El signo de los
coeficientes surge de considerar, en cada caso, el valor mayor o menor de las constantes que
configuran el coeficiente de la exponencial correspondiente.
FIGURA 11.22. Morfología de una curva de niveles plasmáticos de un fármaco de características

bicompartimentales tras su administración extravasal, en la que pueden apreciarse los tres procesos
exponenciales. (A) finalización, a efectos prácticos, del proceso más rápido, (B) del proceso
intermedio y (C) fase monoexponencial terminal.
CUADRO 11.2
Signos de las expresiones matemáticas correspondientes a la función triexponencial que relaciona las
concentraciones plasmáticas de un fármaco bicompartimental con el tiempo, según sea la relación
existente entre la magnitud de k01 respecto a las de las constantes híbridas de disposición l1 y l2
El tercer supuesto, en el cual la constante de velocidad de absorción k01 es inferior a la

de disposición lenta, l2, corresponde al fenómeno flip-flop, puesto que, en este caso, la fase
monoexponencial terminal de la curva de niveles plasmáticos es representativa de la fase de
absorción y no de la fase lenta de disposición (figura 11.23).
FIGURA 11.23. Curvas simuladas teóricas de un proceso de flip-flop tras la administración de un

fármaco de características bicompartimentales por vía intravenosa (A) y extravasal (B).
11.3.1. Morfología de las curvas de niveles plasmáticos
La representación gráfica de los logaritmos de las concentraciones plasmáticas de un fármaco

en función del tiempo, tras su administración extravasal, con una cinética de absorción de pri-
mer orden, es una curva triexponencial, cuya fase terminal es una recta (figura 11.24).
En este tipo de curvas semilogarítmicas triexponenciales puede aparecer una giba, es decir,
dos fracciones de la curva, inmediatamente antes e inmediatamente después de la concentra-
ción plasmática máxima, que se sitúan por encima de la extrapolación de la fase monoexpo-
nencial terminal, fenómeno que nunca aparece en el caso de la administración extravasal de
un fármaco monocompartimental. Sin embargo, no siempre aparece la giba tras la adminis-
tración extravasal de un fármaco bicompartimental, puesto que, en ocasiones, se asemeja a
una curva biexponencial lo que puede hacer suponer que se trata de un fármaco de caracte-
rísticas monocompartimentales (figura 11.24).
FIGURA 11.24. Morfología de curvas de niveles plasmáticos de fármacos de características

bicompartimentales tras su administración extravasal. A) curva en la que pueden distinguirse
los tres procesos exponenciales. B) curva en la que pueden distinguirse únicamente dos
de los tres procesos exponenciales.
Este fenómeno (que siempre se relaciona con las características de la formulación o del
fármaco que afectan al valor de k01) puede ocurrir por tres motivos, si se asume el primer
supuesto (l1 > k01>l2):
a) Debido a que el valor de la constante k21 del fármaco es prácticamente igual a la cons-
tante de absorción, k01. En este caso, en la ecuación 11.84 se anula la tercera expo-
nencial, debido a que el numerador del coeficiente vale cero y, como consecuencia,
la ecuación 11.84 es biexponencial, igual que la representativa del modelo monoex-
ponencial. En este caso el signo negativo afectaría a la primera exponencial dado que,
l1 es mayor que l2.
b) Si el valor de k21 es muy parecido a l1 o l2, en este caso, se anularía la primera o
segunda exponencial y la ecuación 11.84 sería biexponencial como en el caso ante-
rior. Si se anula la primera, el signo negativo afectaría a la exponencial representati-
va del proceso de absorción (k01 >l2), en el caso de anularse la segunda, afectaría a

la exponencial que rige el proceso de disposición rápida, l1 (l1 > k01).
c) Por otro lado, puede observarse una morfología biexponencial de la curva de niveles
plasmáticos, sin que se elimine ninguna de las tres exponenciales, cuando en la ecua-
ción general (ecuación 11.84) dos de ellas vienen afectadas de signo negativo. De
acuerdo con las premisas y supuestos comentados, este hecho se produce cuando el
valor de la constante de absorción, k01, es intermedia entre los de l1 y k21, o cuando
se produce el fenómeno de flip-flop, que ocurre, como se ha señalado, cuando k01 es
inferior a l2 (figura 11.23).
Los razonamientos anteriores son aplicables a los otros supuestos, asignando el signo
negativo a la exponencial correspondiente.
De los comentarios aquí expuestos se deduce que no es posible conocer cuál de los dos
modelos cinéticos, monocompartimental o bicompartimental, es representativo de los datos
experimentales, en función de la morfología presentada por la curva de niveles plasmáticos
obtenida tras la administración extravasal de un fármaco; es decir, si no se dispone de datos
de una administración intravenosa. Únicamente en el caso de que la curva extravasal semi-
logarítmica presente “giba” es posible afirmar que el fármaco presenta características, como
mínimo, bicompartimentales.
Un ejemplo simulado de la administración extravasal de un fármaco, en la rata, a igual
dosis y con diferentes valores de las constantes de velocidad de absorción, se expone en la
figura 11.25. Se acompaña de los valores correspondientes a los coeficientes y constantes
del fármaco administrado por vía intravenosa a la misma dosis, y se asume que por vía extra-
vasal la absorción del fármaco es completa.
Las curvas extravasales que se obtendrían tras la administración intravenosa del fár-
maco y de cuatro formas de dosificación, administradas por vía oral, que generan distin-
tos valores para la constante de velocidad de absorción (k01 = 3,870 min–1, k01 = 0,892 min–1,
k01 = 0,127 min–1 y k01 = 0,0432 min–1), presentan las siguientes expresiones matemáticas:
C = 46,122 ⋅ e−2,490⋅t + 5,128 ⋅ e−0,053⋅t
C = 129, 323 ⋅ e−2,490⋅t + 5,199 ⋅ e−0,053⋅t − 134,523 ⋅ e−3,870⋅t
C = −25,748 ⋅ e−2,490⋅t + 5, 433 ⋅ e−0,053⋅t + 20, 295 ⋅ e−0,892⋅t
C = −2, 479 ⋅ e−2,490⋅t + 8,825 ⋅ e−0,053⋅t + 6, 436 ⋅ e−0,127⋅t
C = −0,814 ⋅ e−2,490⋅t − 22,815 ⋅ e−0,053⋅t + 22, 963 ⋅ e−0,043⋅t
Obsérvese que el signo negativo siempre afecta al proceso más rápido, que lógicamen-
te corresponde a la exponencial que posee el valor más alto de la constante correspondien-
te en valor absoluto excepto la última ecuación que es representativa de un fenómeno de flip-
flop.
FIGURA 11.25. Curvas simuladas de niveles plasmáticos de metoclopramida en la rata, considerando

distintas constantes de velocidad de absorción. Se acompañan los parámetros farmacocinéticos esti-
mados tras la administración intravenosa del fármaco. (Fuente: modificado de Plá Delfina, J.M. “Nive-
les Plasmáticos y Modelos Cinéticos Fundamentales”. En: Proceedings 1er Congreso Nacional de Bio-
farmacia y Farmacocinética. Barcelona. 1977).
11.3.2. Cálculo de Cmax y tmax
En el modelo bicompartimental, para el cálculo de Cmax, y, consecuentemente, de tmax, se par-

te de la ecuación general de niveles plasmáticos en función del tiempo. Como en el caso del
modelo monocompartimental, el cálculo de Cmax y tmax se basa en la premisa de que en el
máximo de la curva, que corresponde a tmax, la cantidad de fármaco que entra en el organis-
mo es igual a la que sale del mismo (figura 11.26). Pero debe tenerse presente que en el mode-
lo bicompartimental la curva de niveles plasmáticos es representativa de la concentración de

fármaco en el compartimiento central (y conocido el valor de Vc, de la cantidad), del cual
desaparece por los dos procesos ya descritos: distribución y eliminación (disposición).
FIGURA 11.26. Curva representativa de una administración extravasal en la que se exponen

los parámetros Cmax y tmax.
Aquí, pues, no es posible igualar, para t = tmax, la velocidad de entrada de fármaco en el

organismo (dCa /dt) con la velocidad de salida en el compartimiento central (dC/dt), puesto
que en este compartimiento la variación instantánea de concentración de fármaco depende
tanto de los procesos de entrada (absorción y retorno) y de salida (distribución y elimina-
ción). Por este motivo, el cálculo de tmax en el modelo bicompartimental se realiza utilizan-
do la ecuación general (ecuación 11.85):
C = C10 ⋅ e− λ1 ⋅t + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅t + C 30 ⋅ e− k01 ⋅t
calculando el valor de tmax por iteración, partiendo de la primera derivada de la ecuación

anterior:
dC
= −λ1 ⋅ C10 ⋅ e− λ1 ⋅t − λ2 ⋅ C 20 ⋅ e− λ2 ⋅t − k01 ⋅ C 30 ⋅ e− k01 ⋅t
dt
(11.86)
Para t = tmax, dC/dt = 0. Con el fin de estimar el valor de tmax, conociendo los valores de
todos los parámetros de la ecuación 11.86 (incluso en el caso de desconocer cuál de las tres
constantes: l1, l2 y k01 corresponde a cada uno de los tres exponentes), se dan valores a t y se
calcula el valor de dC/dt, procediéndose de forma iterativa, es decir, variando el valor de t has-
ta conseguir que la ecuación 11.86 valga cero, en cuyo momento t = tmax. Cabe recordar que
cuando la primera derivada de una función es igual a cero equivale a un máximo o a un míni-
mo. Si la segunda derivada es positiva, es un máximo y, si es negativa, un mínimo. En farma-
cocinética, se utiliza la primera derivada, no es posible que las concentraciones plasmáticas
tras la administración de un fármaco desciendan. Lógicamente el procedimiento para estimar
el valor de tmax corresponde a un algoritmo de fácil aplicación en programas informáticos.
Una vez estimado el valor de tmax, se estima el correspondiente valor de Cmax, simplemente
sustituyendo aquel valor del tiempo en la ecuación 11.85, que se transforma en la siguiente:
Cmax = C10 ⋅ e− λ1 ⋅tmax + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅tmax + C 30 ⋅ e− k01 ⋅tmax (11.87)
flipflop, a la exponencial que en valor absoluto presente el mayor valor de la constante que
El signo negativo, como se ha comentado afectará, si no se presenta el fenómeno de
contiene.
11.3.3. Período de latencia
La existencia de un período de latencia, t0, transforma la ecuación general (ecuación 11.85)

en la siguiente:
C0 = C10 ⋅ e− λ1 ⋅( t −t0 ) + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅(t −t0 ) + C 30 ⋅ e− k01 ⋅( t − t0 ) (11.88)
Si se exceptúa el caso en que k01 < l2, es decir, cuando se produce el fenómeno de flip-
flop y se consideran los casos más generales, en los que k01 es mayor o menor que l1, a tiempo
t = 0, la ecuación 11.85 se transforma en la suma algebraica:
C0 = C10 + C 20 + C 30 (11.89)
dado que las exponenciales de e para t = 0 valen la unidad.

A tiempo cero C0= 0, si no hay período de latencia, se cumple:
0 = C10 + C 20 + C 30
lo que se traduce en una u otra de las siguientes igualdades, dependiendo de los valores rela-
tivos de l1 y k01:
C10 + C 20 = C 30
en el caso de que k01 > l1, o;
C 30 + C 20 = C10
en el caso de que l1 > k01.

Por otro lado, en el caso de que exista período de latencia, la ecuación representativa del
proceso para tiempo cero es:
C0 = C10 ⋅ e− λ1 ⋅(0−t0 ) + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅(0− t0 ) + C 30 ⋅ e− k01 ⋅(0−t0 ) (11.90)
por lo que:
C0 = C10 ⋅ e+ λ1 ⋅t0 + C 20 ⋅ e+ λ2 ⋅t0 + C 30 ⋅ e+ k01 ⋅t0 (11.91)
ecuación que corresponde a un valor negativo de C0 cuando existe período de latencia dado
que el valor se sitúa por debajo del eje de abscisas. En el caso de que k01 > l1 se cumple que:
C10 + C 20 < C 30
y en el caso de que l1 > k01:
C 30 + C 20 < C10
Consiguientemente, si sólo se dispone del tabulado experimental de la administra-

ción extravasal, y de él se obtienen, mediante procedimientos informáticos (por ejemplo,
por el método de los residuales, o por regresión no lineal por mínimos cuadrados) los valo-
res de los parámetros de la función triexponencial correspondiente, únicamente se dedu-
cirá la existencia de un período de latencia si la suma de los tres coeficientes es inferior
a cero; en esta situación, el cálculo del valor de t0 se puede realizar como se indica más
adelante.
Para el cálculo del área bajo la curva de niveles plasmáticos en función del tiempo, median-
te la metódica matemática en el modelo bicompartimental extravasal se parte, en ausencia
de período de latencia, de la ecuación general del proceso (ecuación 11.85). El cálculo que
se expone a continuación se basa en considerar el supuesto que k01 > l1 > l2. En los otros
supuestos el cálculo es igual, sólo varía el signo del coeficiente.
C = C10 ⋅ e− λ1 ⋅t + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅t − C 30 ⋅ e− k01 ⋅t
cando ambos miembros de la ecuación por dt e integrando entre cero y t, se obtiene:

Siguiendo el mismo procedimiento utilizado en ocasiones anteriores, es decir, multipli-
C ⋅ dt = ∫ (C1 ⋅ e− λ1 ⋅t + C 2 0 ⋅ e− λ2 ⋅t − C 30 ⋅ e− k01 ⋅t ) ⋅ dt
t t
∫ 0 0 0 (11.92)
Resolviendo la integral del segundo miembro y teniendo en cuenta que:
C ⋅ dt = AUC0t
t
∫ 0
se obtiene:
C10 − λ1 ⋅t C10 C2 C2 C3 C3
AUC0t = −
( ⋅e + + − 0 ⋅ e− λ2 ⋅t + 0 − − 0 ⋅ e− k01 ⋅t + 0
)( )( )
k01 k01
(11.93)
λ1 λ1 λ2 λ2
Sacando factor común a ( C1λ ) , ( C2λ ) y ( Ck3 ) se obtiene:

0
1 2
0
01
0
C10 C2 C3
AUC0t = ⋅ (1 − e− λ1 ⋅t ) + 0 ⋅ (1 − e− λ2 ⋅t ) − 0 ⋅ (1 − e− k01 ⋅t )
k01
(11.94)
λ1 λ2
El valor del área total bajo la curva, AUC0∞, se obtiene de la ecuación anterior, haciendo
t = ∞. En esta situación, las tres exponenciales valen cero, con lo que la ecuación anterior se
transforma en la siguiente:
C10 C 20 C 30
AUC0∞ =
k01
+ − (11.95)
λ1 λ2
Todas las expresiones anteriores corresponden a sumas algebraicas, de forma que según
sean en cada caso los valores relativos de los tres exponentes, l1, l2 y k01 como mínimo uno,
pero incluso dos, de los coeficientes pueden ir afectados del signo menos.
más adelante, deberá sumarse a los sumandos anteriores de AUC0t y de AUC0∞ correspondientes
En el caso de que exista período de latencia, t0, cuyo valor se estima como se expone
el período de latencia, t0 ( AUC00 ) (figura 11.27).

a la ausencia de período de latencia, el valor del área del período comprendido entre cero y
t
Como se comentó anteriormente, este valor es negativo ya que:
AUC0t = AUC0t0 + AUCtt0 (11.96)
AUC0∞ = AUC0t0 + AUCt∞0

FIGURA 11.27. Representación gráfica del cálculo del área bajo la curva de niveles plasmáticos
en presencia de período de latencia.
luego:
AUCtt0 = AUC0t − AUC0t0
AUCt∞0 = AUC0∞ − AUC0t0
Al ser el valor de AUC00 negativo (figura 11.27), para el cálculo de AUCt0 y AUCt0 ,
t t ∞
que es el valor de este parámetro en los cálculos farmacocinéticos, las ecuaciones corres-
pondientes son una suma algebraica.
En presencia de período de latencia, las ecuaciones 11.94 y 11.95 se transforman, con-
siderando la premisa anterior, k01 > l1 > l2, en las siguientes:
C10 C2 C3
AUCtt0 = ⋅ (1 − e− λ1 ⋅t ) + 0 ⋅ (1 − e− λ2 ⋅t ) − 0 ⋅ (1 − e− k01 ⋅t ) −
λ1 λ2 k01
 C1 C2 C3
−  0 ⋅ (1 − e− λ1 ⋅t0 ) + 0 ⋅ (1 − e− λ2 ⋅t0 ) − 0 ⋅ (1 − e− k01 ⋅t0 )
(11.97)

 λ 1 λ 2 k 01

C10 C 20 C 30  C10 C2 C3
AUCt∞0 = ⋅ (1 − e− λ1 ⋅t0 ) + 0 ⋅ (1 − e− λ2 ⋅t0 ) − 0 ⋅ (1 − e− k01 ⋅t0 ) (11.98)

k01 k01
+ − −
λ1 λ1  λ1 λ2 
11.3.5. Estimación de la constante de velocidad de absorción por el método

de los residuales
Como se recordará, en el modelo monocompartimental extravasal se calcula la constante de

velocidad de absorción por el método de los residuales, consistente en desglosar la curva semi-
logarítmica de niveles plasmáticos en función del tiempo en dos rectas, de las que la pendien-
te de la fase monoexponencial terminal corresponde a la constante de velocidad de elimina-
ción del fármaco, ke y la correspondiente a los residuales a la constante de velocidad de absorción,
ka (y exactamente al revés en el caso de que se presente el fenómeno de flip-flop).
Pero en el caso del modelo bicompartimental extravasal, cuya curva de niveles plasmá-
ticos, como se ha comentado, corresponde, en general, a una función triexponencial, cuyos
exponentes son k01, l1 y l2, resulta más problemática la estimación de la constante de velo-
cidad de absorción por el método de los residuales (figura 11.28).
FIGURA 11.28. Representación gráfica del método de los residuales para el cálculo de la constante
de absorción de un fármaco de características bicompartimentales. Ambigüedad inherente
a la asignación de los valores correspondientes a las constantes l1, l2 y k01 en ausencia
de datos complementarios tras la administración intravenosa.
El método de los residuales, como se ha comentado anteriormente, consiste en des-

componer una curva exponencial en tantas rectas como procesos engloba. En este caso, la
curva de niveles plasmáticos se desglosa en tres rectas representativas de los procesos de:
absorción (k01), disposición rápida (l1) y disposición lenta (l2).
Debe tenerse en cuenta que sólo es posible aplicar este método si la morfología de la
curva de niveles plasmáticos presenta una giba, puesto que en ausencia de ella no es posi-
ble determinar dos series de residuales adicionales a los de la fase terminal, correspondien-
tes a la fase l1 y a k01 respectivamente, si se asume el supuesto de que: k01 > l1 > l2.
Desde un punto de vista didáctico el desarrollo del método que se considera en este apar-
tado, se contempla el caso más general, que el valor de la constante de velocidad de absor-
ción (k01 es superior al valor de la constante de velocidad representativa del proceso de dis-
posición rápido (l1), y ésta, obviamente, es mayor que l2.
En este caso, la ecuación 11.85 se transforma en la siguiente:
C = C10 ⋅ e− λ1 ⋅t + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅t − C 30 ⋅ e− k01 ⋅t (11.99)
con lo que para valores de t en la fase monoexponencial terminal se cumple (figura 11.28):
B = C 2 0 ⋅ e− λ 2 ⋅ t (11.100)
dado que los valores de l1 y k01 son mayores que el valor de l2, al aumentar el valor de t, las
exponenciales correspondientes a l1 y k01 se anulan, por converger más rápidamente a cero.
De la ecuación 11.100, se obtiene la ecuación semilogarítmica:
ln B = −λ2 ⋅ t + ln C 20 (11.101)
que es la ecuación de una recta cuya pendiente en valor absoluto corresponde a la constan-
te de disposición lenta, l2, y el antilogaritmo de la ordenada en el origen equivale a C20. A
partir de la ecuación 11.100, asignando a t el valor de los tiempos experimentales no consi-
derados en la fase monoexponencial terminal, se obtiene el valor correspondiente a las con-
centraciones extrapoladas (● ver figura 11.28).
Si se restan los valores experimentales para los mismos tiempos (●) (ecuación general,
asumiendo k01 >> l1), de los valores extrapolados (●) (ecuación, 11.100), se obtienen los
primeros residuales (■):
A = (C10 ⋅ e− λ1 ⋅t + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅t − C 30 ⋅ e− k01 ⋅t ) − C 20 ⋅ e− λ2 ⋅t (11.102)
o sea:
A = C10 ⋅ e−λ1 ⋅t − C 30 ⋅ e− k01 ⋅t (11.103)
Para los valores residuales correspondientes a los puntos experimentales inferiores a los
teóricos extrapolados de la fase l2, situados en la fase inicial cuando la curva de niveles plas-
máticos es ascendente (en este caso uno), son valores negativos, por lo que se reservan para
obtención de los segundos residuales (ya que no pueden representarse en la gráfica).
La ecuación 11.103 es representativa de una curva biexponencial (figura 11.28), que en
este supuesto engloba dos procesos: disposición rápida (l1) y absorción (k01).
Debido a que en este caso el valor de k01 es mayor que l1, en la ecuación 11.103 al aumen-
tar el valor de t la exponencial C 30 ⋅ e− k01 ⋅t se anula antes que la otra exponencial por con-
verger más rápidamente a cero. Consiguientemente queda:
A = C10 ⋅ e−λ1 ⋅t (11.104)
que expresada en forma logarítmica es:
ln A = −λ1 ⋅ t + ln C10 (11.105)
La ecuación anterior es representativa de la recta correspondiente a la fase monoexpo-

nencal terminal de la curva biexponencial. La pendiente en valor absoluto de la ecuación
(11.105) equivale al valor de l1, y el antilogaritmo de la ordenada al origen a C10.
Asignando a t en la ecuación 11.105 los valores de los tiempos experimentales inicia-
les, no considerados en la fase monoexponencial de la curva biexponencial, se obtienen los
valores teóricos extrapolados figura 11.28 (■).
Si se restan los valores correspondientes a los tiempos de la curva de los primeros resi-
duales que no forman parte de la fase monoexponencial de la curva de los valores extrapo-
lados (■), se obtienen los segundos residuales (▲, figura 11.28). Es decir, si se resta de la
ecuación 11.103 la 11.104, se obtiene:
P = (C10 ⋅ e− λ1 ⋅t − C 30 ⋅ e− k01 ⋅t ) − C10 ⋅ e− λ1 ⋅t (11.106)
es decir:
P = −C 30 ⋅ e− k01 ⋅t (11.107)
Debe tenerse presente que en el ejemplo expuesto, el primer punto que se resta tiene valor
negativo (no figura en la gráfica) y proviene de los primeros residuales, luego en este caso
el valor archivado se suma al residual correspondiente a este tiempo.
Todos los valores obtenidos a partir de los segundos residuales son negativos (es nega-
tiva la exponencial correspondiente), dado que corresponden al proceso más rápido (en el
caso que nos ocupa, el proceso de absorción) y, en valor absoluto, configuran la expresión
semilogarítmica de una recta cuya expresión es:
ln P = −k01 ⋅ t + ln C 30 (11.108)
De la ecuación 11.108, se deduce el valor de la constante de velocidad de absorción, k01

(pendiente de la recta en valor absoluto) y el de C30, (antilogaritmo de la ordenada al origen
de la recta).
Mediante el método de los residuales, se ha desglosado la curva experimental de nive-

les plasmáticos en tres rectas representativas de los procesos que engloba la curva (absor-
ción, disposición rápida y disposición lenta) y, se han estimado los valores de l2, C20, l1,
C10, k01 y C30. Por consiguiente, se obtiene la ecuación que relaciona las concentraciones
plasmáticas de fármaco en compartimiento central frente al tiempo cuya expresión es:
C = C10 ⋅ e−λ1 ⋅t + C 20 ⋅ e− λ2 ⋅t − C 30 ⋅ e− k01 ⋅t
y obviamente, el método permite estimar el valor de la constante de velocidad de absorción,

k01. Nótese que el signo menos afecta a la exponencial representativa del proceso de absor-
ción porque, en este caso, se ha considerado que es el proceso más rápido de acuerdo con la
premisa establecida (k01>l1 >l2).
Sin embargo, si los únicos datos de que se dispone es el tabulado experimental extrava-
sal, incluso en el supuesto de que la fase monoexponencial terminal pueda adscribirse a l2,
existe la posibilidad de que el valor absoluto de la pendiente de la recta representativa de los
primeros residuales no corresponda a l1 y el de los segundos a k01, sino a la inversa. Y esta
ambigüedad es imposible de dilucidar si sólo se dispone de los datos extravasales, que per-
mite conocer el valor de l1.
Por último cabe señalar que, como ya se ha comentado, en el caso de que el valor de la
constante de velocidad de absorción, k01, se asemeje a los valores de k21, l1 o l2, la morfo-
logía de la curva de niveles plasmáticos es, a todos los efectos, biexponencial, por lo que no
partimental extravasal. Así, en el caso de que k01≈ k21, se trata de una función biexponencial,
es posible determinar los valores de los tres exponentes de la función global del modelo bicom-
lenta de disposición l2 (si no se presenta el fenómeno de flipflop), mientras que la recta obte-
cuya expresión semilogarítmica corresponde en su fase monoexponencial terminal a la fase
nida por el método de los residuales engloba la constante l1 y k01, es decir, en este caso, pue-
de pensarse que los datos corresponden a un modelo monocompartimental extravasal, en el
que al valor absoluto de la pendiente de la fase terminal le sería asignado a la constante de
eliminación y al de la recta de los residuales a la constante de absorción.
En los otros dos casos, las funciones biexponenciales a que da lugar el hecho de que k01
se asemeje a los valores de l1 o de l2 corresponden a pendientes que, en valor absoluto, son
en el primer caso equivalentes a l1 y k01 y a k01 y a l1, respectivamente, y que, obviamente,
como en el caso anterior, pueden interpretarse, erróneamente, como modelos monocompar-
timentales extravasales y asignarles valores sin sentido a las constantes estimadas y mal inter-
pretadas por el método de los residuales.
Como es fácil entender, en cualquiera de estos tres casos, si no se dispone de los pará-
metros farmacocinéticos obtenidos tras la administración intravenosa, resulta comprometi-
do, si no imposible, la asignación correcta del valor de la constante de velocidad de absor-
ción a uno de los dos términos en los cuales haya sido posible desglosar la curva de niveles
plasmáticos tras la administración extravasal, a pesar de que en dos de estos casos, como se
ha argumentado, una de las dos exponenciales corresponde, de hecho, a la fase de absorción.
En resumen, sólo es posible determinar el valor de la constante de velocidad de absor-
ción k01 de los fármacos mediante el método de los residuales, cuando la morfología de la
curva de niveles plasmáticos presenta “giba”, sabiendo la ambigüedad comentada si no se

conocen los parámetros farmacocinéticos tras la administración del fármaco por vía intra-
venosa.
Aunque el método de los residuales estima el valor de la constante de velocidad de absor-
ción, k01, con cierta imprecisión, es útil para obtener una información general del proceso.
11.3.6. Cálculo de la constante de velocidad de absorción conocidos los parámetros

farmacocinéticos estimados por vía intravenosa (método de Loo y Riegelman)
Por lo que se ha comentado en el apartado anterior, a diferencia de lo expuesto en el modelo

monocompartimental, en el cual el método de los residuales resulta hasta cierto punto adecuado
para estimar el valor de la constante de velocidad de absorción, ka, en el modelo bicomparti-
mental este método, incluso en el caso de poder desglosar la curva de niveles plasmáticos
en tres rectas semilogarítmicas, no resulta factible para estimar con cierto grado de certeza
el valor de la constante de velocidad de absorción, k01: por un lado, suelen cometerse erro-
res de consideración al descomponer la curva del proceso global y, por otro lado, surgen con
frecuencia ambigüedades a la hora de adscribir a la constante de velocidad de absorción su
verdadero valor. Por si esto no fuese suficientemente complicado, cuando las curvas de nive-
les plasmáticos presentan una morfología prácticamente monocompartimental (es decir, biex-
ponencial), la fiabilidad de la estimación de k01 es prácticamente nula.
Debido a estas circunstancias, Loo y Riegelman propusieron un método para el cálculo
de k01, que, si bien es capaz de proporcionar resultados más fiables, no está exento, a su vez,
de serios inconvenientes.
El método de Loo y Riegelman permite obtener una estimación de la constante de velo-
cidad de absorción, k01, de fármacos bicompartimentales basándose en los parámetros far-
macocinéticos k12, k21 y k01 obtenidos tras la administración intravenosa del fármaco. Así pues,
se requieren dos administraciones del fármaco a los mismos voluntarios con el fin de dis-
poner de:
– Un tabulado de datos experimentales tras la administración intravenosa de una deter-

minada dosis de fármaco. Estimación de los parámetros farmacocinéticos, propios del
modelo bicompartimental intravenoso, tal como se ha descrito en el capítulo corres-
pondiente.
– Un tabulado experimental tras la administración extravasal (formulación problema),
a poder ser a la misma dosis, y de la cual se pretende estimar la constante de veloci-
dad de absorción del fármaco que contiene la formulación sometida a estudio.
El intervalo de tiempo transcurrido entre la administración intravenosa y la extravasal a

los mismos individuos debe ser estudiado con detenimiento: por un lado, una vez conocido
el valor de la semivida biológica del fármaco (es decir, t1/2l2 = (ln 2/l2), el intervalo entre
ambas administraciones no deberá ser inferior a unas siete-diez veces este valor, a fin de que
se elimine todo el fármaco administrado, mientras que, por otro lado, tampoco interesa un
intervalo demasiado grande, que posibilitaría una variación excesiva de los parámetros far-
macocinéticos estimados mediante la administración intravenosa, para cuando se realiza la

administración extravasal.
De hecho el punto más débil en la argumentación que sirve de base para el cálculo de
k01 por el método de Loo y Riegelman reside, precisamente, en considerar que los valores
de los parámetros farmacocinéticos se conservan constantes entre ambas administraciones.
Dicha constancia, como se comprende, en ocasiones puede que no se cumpla, debido gene-
ralmente a cambios fisiológicos en los individuos.
Pero, a pesar de que pueden darse las circunstancias citadas, el método de Loo y Rie-
gelman es uno de los usados con mayor frecuencia para el cálculo de la constante de velo-
cidad de absorción, k01, de fármacos bicompartimentales, por cuya razón se detallan tanto
su procedimiento como el fundamento en que se basa.
El fundamento del método de Loo y Riegelman es análogo al aplicado por Wagner y Nel-
son para fármacos monocompartimentales. Se basa en acumular las cantidades de fármaco
absorbido; es decir, es otro de los denominados métodos de la absorción acumulativa o de
balance de masas, y se procede mediante el método de sigma menos.
Se parte de las siguientes premisas: La cantidad de fármaco absorbido (Aa) en cualquier
instante equivale a la suma de la cantidad de fármaco existente en el compartimiento cen-
tral (Ac) más la cantidad de fármaco existente en el compartimiento periférico (Ap) más la
cantidad eliminada acumulada (Ae) y de que a tiempo infinito toda la cantidad absorbida se
ha eliminado, es decir, ya no hay fármaco en el compartimiento central ni en el comparti-
miento periférico.
A tiempo t se cumple:
Aa = Ac + Ap + Ae (11.109)
Diferenciando respecto al tiempo, se obtiene:
dAa dAc dAp dAe

dt dt dt dt
= + + (11.110)
En el supuesto de que trate de cinéticas de primer orden, la velocidad de eliminación del

fármaco ocurre de acuerdo con la siguiente expresión:
dAe
= k10 ⋅ Ac
dt
(11.111)
ecuación en la que, como ya se indicó en su momento, k10 es la constante de velocidad de

eliminación de primer orden del fármaco desde el compartimiento central. Si en la ecuación
11.110 se sustituye dAe/dt por su valor en la ecuación 11.111, se obtiene:
dAa dAc dAp

+ ( k10 ⋅ Ac )
dt dt dt
= + (11.112)
si se multiplican ambos miembros por dt, se obtiene:
dAa = dAc + dAp + ( k10 ⋅ Ac ⋅ dt ) (11.113)
Teniendo presente que Vc = Ac/C, de donde Ac = Vc · C, y sustituyendo este valor en la

ecuación anterior se obtiene:
dAa = ( dC ⋅ Vc ) + dAp + ( k10 ⋅ Vc ⋅ C ⋅ dt ) (11.114)
Integrando esta ecuación entre 0 y t y resolviendo la integral se obtiene:
dAa = ( ∫ dC ⋅ V ) + ∫ dA + ( ∫ k ⋅ Vc ⋅ C ⋅ dt
At t t t
∫ A0 0 c 0 p 0 10 ) (11.115)
es decir:
dAa = Vc ⋅ dC + dAp + k10 ⋅ Vc ⋅ C ⋅ dt

At t t t
∫ A0 ( ∫ 0 ) ∫ 0 ( ∫ 0 ) (11.116)
o, lo que es lo mismo:
Aat = (Vc ⋅ C ) + Ap + ( k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0t ) (11.117)
A tiempo infinito, la cantidad de fármaco absorbido equivaldrá a:
Aa∞ = k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0∞ (11.118)
y la cantidad absorbida a cualquier tiempo t, expresada como fracción de la cantidad sus-

ceptible de absorberse (ya sea toda la dosis o una fracción de ella) viene dada por la siguien-
te ecuación:
Aat (Vc ⋅ C ) + Ap + ( k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0 )

t
Aa∞ k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0∞

= (11.119)
Si se dividen ambos miembros de las ecuaciones 11.117 y 11.118 por Vc, se obtienen las
Aat Vc ⋅ C Ap k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0t

Vc Vc Vc Vc
= + + (11.120)
Aa∞ k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0∞

Vc Vc
= (11.121)
Aat A∞
y a la simbología, At y A∞ respectivamente, se obtiene:
Vc Vc
Asignando a
At = C + P + ( k10 ⋅ AUC0t ) (11.122)
A∞ = k10 ⋅ AUC0∞ (11.123)
siendo la ecuación matemática representativa de la fracción de dosis absorbida, o grado de absor-
At C + P + ( k10 ⋅ AUC0t )
ción, la siguiente:
A∞ k10 ⋅ AUC0∞
= (11.124)
En las ecuaciones anteriores, At y A∞ son las cantidades de fármaco absorbido (fracción

de la dosis administrada o fracción de ella susceptible de absorberse) a tiempo t y a tiempo
infinito, respectivamente, expresadas en forma de concentraciones plasmáticas (al tratarse
de cantidades de fármaco divididas por el volumen de distribución del compartimiento cen-
tral, Vc), C es la concentración plasmática a tiempo t y P la cantidad de fármaco para el mis-
mo tiempo en el compartimiento periférico, expresada también como concentración plas-
mática.
Todos los componentes de las ecuaciones 11.121 y 11.124. pueden calcularse a partir
del tabulado experimental, es decir, de las concentraciones plasmáticas obtenidas a los dis-
tintos tiempos de toma de muestra tras la administración extravasal del fármaco, a excep-
ción del valor de P, que no puede estimarse directamente, al no ser factible extraer muestras
del compartimiento periférico. Sin embargo, es posible deducir el valor de P mediante el pro-
cedimiento ideado por Loo y Riegelman, que no se deducirá aquí detalladamente, pero cuyos
aspectos matemáticos básicos se usarán con la finalidad de facilitar la comprensión del fun-
damento que culmina con la ecuación empleada en la práctica para la estimación del valor
de P que, como se deduce de lo expuesto hasta aquí, es imprescindible conocer para estimar
la constante de velocidad de absorción, k01, por el método de Loo y Riegelman.
La base matemática del método se detalla en el trabajo original publicado por dichos
autores.
La ecuación de funcionamiento para el cálculo de P parte de la ecuación diferencial, que
corresponde a la velocidad de cambio de la cantidad de fármaco en el compartimiento peri-
férico en función del tiempo; que es la siguiente:
dAp
= ( k12 ⋅ Ac ) − ( k 21 ⋅ Ap )
dt
(11.125)
Si se supone que la variación de la cantidad de fármaco en el compartimiento central,

entre dos tomas consecutivas de muestra, puede representarse con una cierta aproximación
por una recta en un eje de coordenadas, cantidades/tiempo (A/t) (figura 11.29), recta que pue-
de hacerse pasar por el origen, simplemente por un desplazamiento de ejes, de forma que el
origen de coordenadas coincida con la primera toma de muestras, puede escribirse:
Ac = Ac′ + ∆ Ac′ (11.126)
expresiones en las que A’c y Ac son, respectivamente, las cantidades de fármaco en compar-
timiento central en la primera y segunda de las tomas de muestra consecutivas (expresadas
como concentraciones plasmáticas), es decir, a tiempo t’ y t.
FIGURA 11.29. Representación esquemática del cálculo de Ap por el método de Loo y Riegelman.
siguiente: y = a · x; siendo la pendiente de la recta (Dt¢c/Dt); y la variable dependiente (A¢c) y

De acuerdo con la figura 11.29, la ecuación de la recta considerada entre A¢c y Ac es la
x la variable independiente (t), es decir:
∆ Ac′
∆ Ac′ = ⋅t
∆t
(11.127)
Sustituyendo el valor de ΔA¢c de la ecuación anterior en la ecuación 11.126 se obtiene:
∆ Ac′
Ac = Ac′ + ⋅t
∆t
(11.128)
Si en la ecuación 11.125 se sustituye Ac por su valor en la ecuación 11.128, se obtiene:
dAp ∆ Ac '
= k12 ⋅ Ac '+
( ⋅ t − ( k21 ⋅ Ap )
)
dt ∆t
(11.129)
A partir de la ecuación 11.129, mediante la utilización de transformadas de Laplace, se

obtiene la siguiente ecuación:
k12 ∆ Ac ' ∆t  − k12 ⋅∆t

Ap = A′p ⋅ e− k21 ⋅∆t + Ac '⋅ (1 − e− k21 ⋅∆t ) + k12 ⋅ ⋅ e + ( k21 ⋅ ∆t ) − 1
k21 k21
2
(11.130)
Dividiendo ambos miembros de la ecuación 11.130 entre Vc se obtiene:
Ap A′p k12 Ac′ ∆ Ac ' ∆t ⋅ Vc  − k12 ⋅∆t

⋅ e− k21 ⋅∆t + ⋅ ⋅ (1 − e− k21 ⋅∆t ) + k12 ⋅ e + ( k21 ⋅ ∆t ) − 1 (11.131)
Vc Vc k21 Vc k21
2
=
que equivale una vez reordenados los términos a:
k12 C − C ′  − k12 ⋅(t.− t' )

P = P′ ⋅ e− k21 ⋅ (t −t ') + ⋅ C ′ ⋅ 1 − e− k21 ⋅ (t −t' ) + k12 ⋅ e + ( k21 ⋅ (t − t ′)) − 1
k21 (t − t ′) ⋅ k21
( ) 2 
(11.132)
Se obtiene, pues, una ecuación en la que se conocen todos sus componentes: k12 y k21
son las microconstantes de distribución y de retorno del fármaco determinadas (junto con
k10) tras una administración intravenosa previa; t es el tiempo en el que se ha tomado una
determinada muestra de sangre y C la concentración plasmática de fármaco a este tiempo,
mientras que t¢ y C¢ corresponden a análogos valores pero de la toma de muestras inmedia-
tamente anterior. P¢ es la cantidad de fármaco, expresada como concentración plasmática,
existente en el compartimiento periférico a tiempo t¢ y, análogamente, P corresponde al tiem-
po de toma de muestra t.
Si se considera el primer intervalo, de 0 a t, dado que antes de la primera toma de mues-
tra se parte de tiempo cero, en cuyo instante C¢, P¢ y t¢ (valor a un tiempo inmediatamente
anterior a t, que vale cero) valen cero, en la primera toma de muestra, los dos primeros suman-
dos del segundo término de la ecuación 11.132 (el primero conteniendo el factor P¢ y el segun-
do factor C¢) se anulan; y en el tercer y cuarto sumando se anulan C¢ y t¢, con lo cual el pri-
mer valor de P se reduce a la siguiente ecuación:
k12 ⋅ C − k12 ⋅t
P= ⋅e + ( k21 ⋅ t ) − 1
t ⋅ k21
2
(11.133)
A partir de la primera muestra pueden calcularse los restantes valores de P para las otras
tomas, puesto que el valor de P calculado en cada muestra será el valor de P¢ en la muestra
siguiente.
Si se sustituye el valor de P de la ecuación 11.133 en la ecuación 11.122, se obtiene:
k12 ⋅ C − k12 ⋅t
At = C + ⋅e + ( k21 ⋅ t ) − 1+ k01 ⋅ AUC0t
t ⋅ k21
2 (11.134)
ecuación válida para el cálculo de At correspondiente a la primera toma de muestra.

Si se sustituye el valor de P de la ecuación 11.132 en la ecuación 11.122, se obtiene la
k12 C − C′
At = C + P′ ⋅ e− k21 ⋅(t −t ′) + ⋅ C′ ⋅ (1 − e− k21 ⋅(t −t ′) ) + k21 ⋅ ⋅ ( e− k12 ⋅(t −t ′) ) +
k21 (t − t ′) ⋅ k 21
2
+ k21 (t − t ′) − 1 + ( k01 ⋅ AUC0 )

(11.135)
t
La ecuación 11.135 permite calcular el valor de At para todos los tiempos considerados
en el tabulado experimental, dado que P¢ corresponde a la cantidad de fármaco (expresado
en concentraciones plasmáticas) del intervalo de tiempo anterior al considerado, cuyo pri-
mer valor es cero (0 – t1), que se estima mediante la ecuación 11.133; y C¢ se obtiene del
tabulado experimental.
Teniendo presente que las expresiones útiles para el cálculo de las cantidades de fárma-
co, expresadas en forma de concentraciones plasmáticas, que corresponden a la cantidad de
fármaco absorbida a un tiempo t (At) y a la cantidad total de fármaco susceptible de absor-
berse (A∞), son las ecuaciones 11.122 y 11.123:
At = C + P + ( k10 ⋅ AUC0t )
A∞ = k10 ⋅ AUC0∞
ahora ya es posible calcular el valor de P para todos los intervalos, puesto que se conocen
todos los valores de los componentes de cada una de las ecuaciones anteriores.
También puede calcularse la fracción de dosis absorbida mediante la ecuación 11.124:
At C + P + ( k10 ⋅ AUC0t )
A∞ k10 ⋅ AUC0∞
=
Si al valor de A∞ (cantidad máxima de fármaco absorbido, expresado en concentracio-

nes plasmáticas), se le resta el valor de At (cantidad de fármaco absorbido a un tiempo t, expre-
sada en concentraciones plasmáticas), se obtiene la cantidad de fármaco que queda por absor-
ber, es decir, la dosis o fracción de ella susceptible de absorberse que aún se halla en el lugar
de absorción. En el caso de que la cinética de absorción fuese de primer orden, caso más
general, la función representativa de las cantidades de fármaco remanente por absorberse en
función del tiempo, desde un punto de vista matemático, es una función exponencial cuya
ecuación matemática es la siguiente:
( A∞ − At ) = A∞ ⋅ e− k01 ⋅t
(11.136)
operando, se obtiene:
At = A∞ (1 − ek01 ⋅t ) (11.137)
La representación gráfica de las ecuaciones 11.136 y 11.137 se exponen en la figura 11.30.
FIGURA 11.30. Representación gráfica de los valores de (A∞–At) y de At.
La ecuación 11.137 es representativa de una curva hiperbólica acumulativa de la canti-

dad de fármaco absorbido con un valor asintótico equivalente a A∞. La representación grá-
fica de la curva hiperbólica se expone en la figura 11.30.
Si se toman logaritmos neperianos en la ecuación 11.136 se obtiene:
ln ( A∞ − At ) = −k01 ⋅ t + ln A∞ (11.138)
ecuación de una recta, cuya pendiente, en valor absoluto, corresponde al valor de la cons-
tante de velocidad de absorción, k01.
Si se utilizan logaritmos decimales, la ecuación 11.138 se transforma en la siguiente:
k01
log ( A∞ − At ) = − ⋅ t + log A∞
2,303 (11.139)
en este caso la pendiente de la recta en valor absoluto, multiplicada por 2,303, equivale al
valor de la constante de velocidad de absorción, k01.
Cabe considerar que la ecuación 11.137, representativa de la hipérbola que relaciona las
cantidades absorbidas acumuladas (expresadas en concentraciones plasmáticas) frente al tiem-
po, permite el cálculo de la cantidad absorbida (expresada en concentraciones plasmáticas)
a cualquier tiempo.
semivida de absorción, t k011 2 , a través de la conocida expresión: t1 2 = ln 2 k01 .

Una vez conocido el valor de la constante de velocidad de absorción, se obtiene el de la
Conocido el valor de A∞ y el de At, en cada toma de muestra, se puede calcular el grado

de absorción a cada tiempo considerado, es decir, el tanto por uno, At/A∞ [o, multiplicando
por 100, el porcentaje, (At/A∞) ·100] de la cantidad máxima susceptible de absorberse, a cada
tiempo considerado.
Igual que en el modelo monocompartimental, si se relacionan los valores de (At/A∞) fren-
te al tiempo considerado, y se representan en papel milimetrado, puede observarse una cur-
va o una recta (figura 11.31).
FIGURA 11.31. Representación gráfica de los valores de (A∞ – At) frente al tiempo
a) proceso exponencial de orden uno, b) proceso lineal de orden cero.
Si se obtiene una curva, el proceso de absorción del fármaco es exponencial, es decir,

se trata de un proceso de primer orden, cuya ecuación representativa es la ecuación 11.136
(figura 11.31a):
( A∞ − At ) = A∞ ⋅ e k01 ⋅t
Si la representación gráfica que relaciona los valores de (A∞ – At) respecto al tiempo
correspondiente es lineal, el proceso es de orden cero, de acuerdo con la siguiente ecuación:
( A∞ − At ) = −k01 ⋅ t + A∞ (11.140)
siendo su representación gráfica la consignada en la figura 11.31b.

Mediante este procedimiento es posible conocer la cinética de absorción que sigue el
fármaco sometido a estudio.
11.3.7. Cálculo del período de latencia
Cuando existe un período de latencia, la representación gráfica semilogarítmica de los valo-

res de At, A∞ y (A∞ – At) se asemeja a la mostrada en la figura 11.32 cuando el proceso de
absorción es de primer orden.
La ecuación de la recta semilogarítmica que relaciona las cantidades remanentes por
absorber (expresadas como concentraciones plasmáticas) si no se contempla período de
latencia es la ecuación 11.138:
ln ( A∞ − At ) = −k01 ⋅ t + ln A∞
En el caso que se presente período de latencia (t0), el valor de (A∞ – At) al tiempo t0 es
igual a L y por consiguiente a A∞, tal como se detalla en la figura 11.32. En esta situación la
ecuación matemática que relaciona las cantidades remanentes de fármaco (expresadas como
concentraciones plasmáticas) es la siguiente:
ln A∞ = − k01 ⋅ t0 + ln A0 (11.141)
Operando se obtiene:
ln A∞
( )
A0
t0 =
k01
(11.142)
de la cual se conocen todos los factores (A0 corresponde a la ordenada en el origen de la rec-
ta) y permite calcular el período de latencia (t0).
FIGURA 11.32. Representación gráfica de (A∞–At) frente al tiempo en el caso de que

se presente período de latencia (t0) (proceso de absorción de primer orden).
Si se tratara de un proceso cinético de orden cero, el cálculo del periodo de latencia se rea-
liza de acuerdo con las mismas consideraciones. En este caso la representación gráfica es del
tipo esquematizado en la figura 11.33, en la que los ejes se representan en escala decimal.
La ecuación de la recta correspondiente a los valores (A∞ – At) frente al tiempo es:
( A∞ − At ) = −k01 ⋅ t + A0 (11.143)
Si t equivale al período de latencia (t0), puede escribirse:
A∞ = – k01 ⋅ t0 + A0 (11.144)
de donde:
k01 ⋅ t0 = A0 − A∞ (11.145)
FIGURA 11.33. Representación gráfica de (A∞ – At) frente al tiempo en el caso de que se presente
período de latencia (t0) (proceso de absorción de orden cero).
con lo que:
A0 − A∞
t0 =
k01
(11.146)
11.3.8. Curvas de cantidad de fármaco en organismo y en los lugares de absorción
Mediante el método de Loo y Riegelman se calculan, para cada unidad de tiempo, las can-
tidades de fármaco en compartimiento central, en compartimiento periférico y eliminadas,
en todos los casos expresadas como concentraciones plasmáticas.
Para conocer las cantidades de fármaco en función del tiempo en cada compartimiento
y la eliminada se usan las ecuaciones que se exponen a continuación:
A) Cantidad de fármaco en compartimiento central, Ac
Para conocer la cantidad de fármaco en compartimiento central, simplemente basta con

multiplicar la concentración experimental, estimada en cada tiempo de toma de muestra, por
el valor del volumen de distribución en el compartimiento central, Vc:
Ac = C ⋅ Vc (11.147)
B) Cantidad de fármaco eliminado, Ae
La cantidad de fármaco eliminado en función del tiempo se calcula mediante la siguien-

te ecuación:
Ae = k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0t
(11.148)
que se deduce, como es sabido, de la siguiente argumentación:
dAe
= k10 ⋅ Ac = k10 ⋅ Vc ⋅ C
dt
(11.149)
dAe = k10 ⋅ Vc ⋅ C ⋅ dt
At t
∫ A0
∫ 0
(11.150)
Ae = k10 ⋅ Vc ⋅ C ⋅ dt
t
∫ 0
(11.151)
Ae = k10 ⋅ Vc ⋅ AUC0t (11.152)
De la ecuación 11.152 se conocen todos los factores, tras calcular AUC0t , puede estimarse
la cantidad de fármaco eliminado (expresada como concentraciones plasmáticas) a cada uni-
dad de tiempo considerado.
C) Cantidad de fármaco remanente en el lugar de absorción, Ar,

y cantidad de fármaco absorbido, Aa
Para determinar la cantidad de fármaco en el lugar de absorción en función del tiempo,

Ar, se parte también del método de Loo y Riegelman, puesto que basta dividir, para cada tiem-
po de toma de muestra, el valor de aquella cantidad expresada como concentración plasmá-
tica, (A∞ – At), entre el valor de Vc, con lo que se obtiene:
A∞ − At
Ar =
Vc
(11.153)
La cantidad de fármaco absorbido en función del tiempo, Aa, se calcula a partir de la

siguiente igualdad:
Aa = D − Ar (11.154)
siendo D la dosis administrada (o el porcentaje de ella susceptible de absorberse).

El cálculo de las cantidades de fármaco remanente en el lugar de absorción, Ar, y absor-

bido, Aa, en función del tiempo, puede estimarse también a partir del cociente At/A∞, que repre-
senta la fracción de dosis de fármaco absorbido (o fracción de dosis susceptible de absor-
berse) en cualquier instante considerado; obviamente, la cantidad de fármaco absorbido es
igual a esta fracción multiplicada por la dosis administrada (o, mejor por la fracción de ella,
F · D, susceptible de absorberse), de modo que se cumple:
At
Aa = ⋅F⋅D
A∞ (11.155)
Por su lado, la cantidad de fármaco remanente en el lugar de absorción corresponde, obvia-

mente, al producto de la dosis (o fracción de ella susceptible de absorberse), por la fracción
remanente en dicho lugar, (A∞ – At/A∞), es decir:
A∞ − At
Aa = ⋅D
A∞ (11.156)
FIGURA 11.34. Representación gráfica de las cantidades de fármaco en compartimento central, Ac,
eliminado, Ae, remanente en el lugar de absorción, Ar, absorbida, Aa ,y en compartimiento periférico,
Ap, en función del tiempo.
D) Cantidad de fármaco en compartimiento periférico, Ap
La cantidad de fármaco en compartimiento periférico, Ap, es el valor que resulta de la

diferencia entre la cantidad absorbida, Aa, y las cantidades en compartimiento central y eli-
minada, Ae, es decir, de acuerdo con la siguiente ecuación:
Ap = Aa − Ac − Ae (11.157)
En la cual los tres componentes del segundo miembro se pueden determinar para cada
tiempo de toma de muestra, de modo que se obtiene el valor que corresponde a la cantidad
de fármaco en compartimiento periférico.
La representación gráfica de las cantidades de fármaco en compartimento central, Ac,
eliminado, Ae, remanente en el lugar de absorción, Ar, absorbida, Aa, y en compartimiento
periférico, Ap, en función del tiempo se exponen en la figura 11.34.
1. Si se produce un descenso en el valor del volumen de distribución (Vd) de un fármaco

de características monocompartimentales administrado por vía oral, y no se modifica
concentración máxima (Cmax ) aumenta?

ningún otro parámetro farmacocinético, ¿es cierto que el valor que se obtiene para su
2. Se administra por vía oral 100 mg de un fármaco de características monocompartimen-
valor de los siguientes parámetros: AUC0∞ = 45 (mg/l) · h; AUC0t0 = –5 (mg/l) · h. La absor-

tales. Después de tratar los datos experimentales (concentración/tiempo), se obtiene el
ción del fármaco es del 100%. Deduzca si el aclaramiento plasmático del fármaco (CLp)
es aproximadamente de 2,0 l/h.
3. Tras la administración de un fármaco por vía oral al organismo, el tratamiento matemá-

tico de los datos experimentales (concentración/tiempo) permite obtener la siguiente ecua-
ción:
C = 52,5 · e–0,415 t + 12,3 · e–0,115 t – 63,7 · e–1,16 t (C = mg/l; t = h).

. . .
Administrado el fármaco por vía intravenosa, los valores obtenidos para la cons-
tante rápida (l1) y lenta (l2) de disposición son: l1 = 0,419 h–1 y l2 = 0,112 h–1. Comen-
flip-flop.
te si la forma farmacéutica en que se ha formulado el fármaco da lugar al fenómeno de
4. Consecutivamente a la administración oral de un fármaco a voluntarios sanos, la ecua-

ción representativa de su tránsito a través del organismo, es la siguiente:
– 109,2·e–1,05 t (C = mg/l; t = h).

.7 .
C = 97,5·e–0,312
¿Puede afirmarse sin ninguna duda que el comportamiento farmacocinético del fár-
maco es monocompartimental?
5. En el modelo farmacocinético bicompartimental extravasal, la aplicación del método de
los residuales a los datos experimentales (concentración/tiempo), explique por qué los
valores correspondientes a los últimos puntos residuales son siempre negativos.
12
Administración por infusión
intravenosa continua:
aproximación compartimental
J. E. Peris Ribera, F. Torres Molina
12.1. Introducción
La administración de un fármaco por infusión intravenosa continua proporciona una curva

de nivel plasmático de tipo acumulativo, que tiende a una concentración plasmática máxi-
ma denominada concentración en estado de equilibrio estacionario. Una vez finalizada la
infusión, la curva de nivel plasmático adquiere un perfil decreciente hasta la completa eli-
minación del fármaco. Si se emplea el análisis compartimental para la interpretación far-
macocinética, la ecuación que describe la concentración plasmática de fármaco en función
del tiempo depende del modelo farmacocinético seleccionado. La inspección visual de la
representación gráfica de dicha ecuación durante la fase de infusión no muestra grandes dife-
rencias entre distintos modelos. Sin embargo, durante la fase post-infusión la morfología de
la curva de niveles plasmáticos es notablemente diferente dependiendo del número de com-
semejante al de la curva obtenida con la administración de un bolus intravenoso.

partimentos incluidos en el modelo farmacocinético (generalmente uno o dos) y su perfil es
En la figura 12.1 se muestra el esquema correspondiente a un modelo monocompartimen-

tal con incorporación de fármaco de orden cero (velocidad de incorporación constante).
FIGURA 12.1. Esquema del modelo monocompartimental con incorporación de fármaco de orden
cero. k0 es la constante de velocidad de incorporación de orden cero (masa/tiempo),
A la cantidad de fármaco en el organismo, Vd el volumen aparente de distribución,
Ct la concentración plasmática y ke la constante de eliminación (tiempo–1).
La ecuación diferencial que describe la velocidad a la que cambia la cantidad de fármaco

en el organismo es la siguiente:
dA
= k0 − ke ⋅ A
dt
(12.1)
k0 (constante de orden cero) se corresponde con la velocidad de infusión del fármaco

(masa/tiempo), A es la cantidad de fármaco en el organismo a un tiempo dado, ke es la cons-
tante de velocidad de eliminación (tiempo–1) y el producto ke · A se corresponde con la velo-
cidad de eliminación.
Durante la fase de infusión, la velocidad de incorporación del fármaco al organismo (k0) es

mayor que su velocidad de eliminación (ke · A) y la cantidad de fármaco en el organismo aumen-
ta a medida que avanza el tiempo transcurrido desde el inicio de la infusión.
La integración de la ecuación diferencial 12.1 proporciona la ecuación de cantidad de
fármaco en el organismo en función del tiempo:
k0
A= (1 − e – ke ⋅t )
ke (12.2)
Dividiendo ambos lados de la igualdad anterior entre el volumen aparente de distribución

del fármaco (Vd) se obtiene la ecuación de la concentración plasmática en función del tiempo:
k0
Ct = (1 − e – ke ⋅t )
ke ⋅ Vd (12.3)
CAPÍTULO 12: ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA 369
El producto ke · Vd es igual al aclaramiento plasmático del fármaco (CLp), por lo que:
k0
Ct = (1 − e – ke ⋅t )
CL p
(12.4)
nencial ( e – ke ⋅t ) y, en consecuencia, aumenta la concentración plasmática. Si la infusión se

Al avanzar el tiempo desde el inicio de la infusión disminuye el valor del término expo-
mantiene durante un período muy prolongado de tiempo, el término exponencial se anula y

la ecuación anterior se transforma en:
k0
Css =
CLp (12.5)
Css es la concentración plasmática de fármaco en el estado de equilibrio estacionario y,

una vez alcanzada, se mantiene constante mientras no se interrumpa la infusión.
12.2.2. Fase post-infusión
Cuando finaliza la infusión (k0 = 0), la ecuación 12.1 se transforma en la ecuación 12.6, como
consecuencia de que el fármaco sólo sufre el proceso de eliminación:
dA
= − ke ⋅ A
dt
(12.6)
Integrando la ecuación 12.6 entre t = T (siendo T la duración de la infusión) y t > T, se

obtiene la ecuación correspondiente a la cantidad de fármaco en el organismo durante la fase
post-infusión:
A = A fi ⋅ e
– ke ⋅ (t –T )
(12.7)
Afi es la cantidad de fármaco en el organismo al finalizar la infusión (t = T). La diferen-

cia contenida en el paréntesis, (t – T), representa el tiempo transcurrido desde la finaliza-
ción de la infusión, o tiempo post-infusión (tp = t – T). Sustituyendo en la ecuación 12.7, y
dividiendo entre Vd, se obtiene la ecuación de la concentración plasmática de fármaco en
función del tiempo correspondiente a la fase post-infusión:
Ct = C fi ⋅ e
− ke ⋅ t p
(12.8)
Cfi representa la concentración plasmática en el momento de finalizar la infusión
(Cfi = Afi/Vd).
La ecuación 12.8 describe la evolución temporal de la concentración plasmática de fár-

maco tras finalizar la infusión, independientemente de que se haya alcanzado o no el esta-
do de equilibrio estacionario previamente a la interrupción de la infusión. Sin embargo, el
valor de Cfi sí que está afectado por la consecución previa del estado estacionario.
Si se aplican logaritmos en ambos miembros de la ecuación 12.8 se obtiene la ecuación
de una recta:
ln Ct = ln C fi − ke ⋅ t p (12.9)
ke
log Ct = log C fi − ⋅ tp
2,303
(12.10)
A) Interrupción de la infusión antes de alcanzar el estado de equilibrio estacionario
Si la duración de la infusión es insuficiente para alcanzar el estado de equilibrio esta-

cionario (figura 12.2), el valor de la concentración plasmática en el momento de finalizar la
infusión se obtiene sustituyendo t por T en la ecuación 12.4:
k0
C fi = (1 − e – ke ⋅T )
CL p (12.11)
FIGURA 12.2. Representación semilogarítmica de la curva de nivel plasmático de un fármaco de

características monocompartimentales administrado por infusión intravenosa continua durante un
tiempo insuficiente para alcanzar el estado de equilibrio estacionario. Una vez finalizada la
infusión, la curva adquiere un trazado lineal (ecuaciones 12.9 y 12.10).
Y la ecuación 12.8, que describe la concentración plasmática durante la fase post-infu-

sión, se transforma en la siguiente:
 k
Ct =  0 1 − e – ke ⋅T  ⋅ e e p
 – k ⋅t
 CL p
( ) (12.12)

O bien, sustituyendo de acuerdo con la ecuación 12.5:
Ct = Css ⋅ 1 − e – ke ⋅T  ⋅ e e p
– k ⋅t
( ) (12.13)
B) Infusión finalizada una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario
Si la infusión se mantiene durante el tiempo suficiente para alcanzar el estado de equi-

librio estacionario (figura 12.3), la concentración plasmática al finalizar la infusión (Cfi) coin-
cide con la concentración en el estado de equilibrio estacionario (ecuación 12.5):
k0
C fi = Css =
CLp (12.14)

de características monocompartimentales administrado por infusión intravenosa continua
hasta alcanzar el estado estacionario.
Sustituyendo Cfi en la ecuación 12.8 se obtiene la expresión matemática que describe la

concentración plasmática en función del tiempo durante la fase post-infusión:
k0
Ct = ⋅e e p
– k ⋅t
CL p (12.15)
O bien:
Ct = Css ⋅ e
– ke ⋅t p
(12.16)
12.2.3. Cálculo de parámetros farmacocinéticos
El cálculo de los parámetros farmacocinéticos se realiza a partir de las concentraciones plas-

máticas de fármaco. Las correspondientes muestras plasmáticas deben obtenerse, preferen-
temente, durante la fase post-infusión. Si sólo se obtienen muestras durante la fase de infu-
sión, el cálculo de los parámetros es más laborioso y menos preciso, sobre todo si la
concentración en estado de equilibrio estacionario no está bien definida.
A) Muestras plasmáticas obtenidas en la fase post-infusión
Como muestra la ecuación 12.9, la regresión lineal simple de pares de valores (ln Ct, tp)
obtenidos durante la fase post-infusión proporciona el valor de la constante de velocidad de
eliminación ke (ke = valor absoluto de la pendiente) y el valor de la concentración al finali-
zar la infusión, Cfi (Cfi = antilogaritmo de la ordenada en el origen).
a) Semivida de eliminación
Una vez se dispone del valor de ke, la semivida de eliminación del fármaco puede obte-
nerse con la fórmula habitual:
ln 2
t1/2 =
ke (12.17)
b) Aclaramiento plasmático
El valor de Cfi obtenido con la regresión lineal anterior puede emplearse para calcular
el aclaramiento plasmático del fármaco. No obstante, hay que considerar dos situaciones dife-
rentes, dependiendo de que se haya alcanzado, o no, el estado de equilibrio estacionario pre-
viamente a la finalización de la infusión.
Si no se ha alcanzado el estado estacionario, el cálculo del aclaramiento plasmático se

efectúa con la ecuación 12.18, obtenida a partir de la ecuación 12.11:
k0
CL p = (1 − e− ke ⋅T )
C fi (12.18)
Para realizar el cálculo, ke y Cfi se sustituyen por los valores procedentes de la regresión
lineal descrita anteriormente, mientras que los valores de k0 (velocidad de infusión) y T (dura-
ción de la infusión) se suponen conocidos.
Si se ha alcanzado el estado de equilibrio estacionario durante la fase de infusión, el
cálculo del aclaramiento plasmático se simplifica, ya que puede estimarse, a partir de la
ecuación 12.14:
k0
CLp =
Css (12.19)
El valor de Css puede obtenerse bien mediante el muestreo plasmático en el estado esta-
cionario, o bien a partir de la ordenada correspondiente a la regresión lineal de los pares de
valores (ln Ct, tp), (Css = antilogaritmo de la ordenada en el origen).
c) Volumen de distribución
El volumen aparente de distribución del fármaco se calcula a partir de los valores de ke

y CLp obtenidos anteriormente:
CLp
Vd =
ke
(12.20)
B) Muestras plasmáticas obtenidas en la fase de infusión
También es posible calcular los parámetros farmacocinéticos a partir de muestras plas-

máticas obtenidas durante la fase de infusión. Combinando las ecuaciones 12.4 y 12.5 se
obtiene:
Ct = Css ⋅ (1 − e− ke ⋅T ) (12.21)
Reordenando términos en la ecuación anterior y tomando logaritmos neperianos se obtie-

ne la ecuación 12.22:
ln (Css − Ct ) = ln Css − ke ⋅ t (12.22)

De acuerdo con la ecuación 12.22, la regresión lineal simple de los pares de valores
[ln(Css – Ct), t] proporciona los valores de ke y Css, pudiéndose proceder, seguidamente, al
cálculo de los valores de t1/2, CLp y Vd con las ecuaciones 12.17, 12.19 y 12.20. No obstan-
te, para poder efectuar la regresión lineal simple indicada en la ecuación 12.22, el muestreo
plasmático debe prolongarse hasta alcanzar el estado de equilibrio estacionario con el fin de
disponer del valor experimental de Css, el cual es necesario para la obtención de los valores
correspondientes a la variable dependiente [ln(Css – Ct)].
Si se emplea la regresión no lineal por mínimos cuadrados, pueden estimarse los valo-
res de los parámetros farmacocinéticos mediante el ajuste de la ecuación 12.4 a los puntos
experimentales obtenidos en la fase de infusión. Con el empleo de la regresión no lineal no
se hace imprescindible la obtención previa del valor de Css, no obstante, es conveniente que
el muestreo plasmático se prolongue lo máximo posible con el fin de obtener buenas esti-
maciones de los parámetros farmacocinéticos (CLp y ke, ecuación 12.4).
C) Muestras plasmáticas obtenidas en la fase de infusión y en la fase post-infusión
Si se dispone de muestras plasmáticas obtenidas en ambas fases de la curva, el cálculo

de los parámetros farmacocinéticos puede efectuarse mediante regresión no lineal, utilizan-
do la ecuación 12.4 como ecuación de ajuste a las muestras obtenidas en la fase de infusión
y la ecuación 12.12 como ecuación de ajuste a las muestras de la fase post-infusión.
12.2.4. Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario
El cálculo de la velocidad de infusión necesaria para obtener un determinado valor de Css

puede efectuarse con la siguiente ecuación, obtenida a partir de la ecuación 12.5:
k0 = CLp ⋅ Css (12.23)
No obstante, hay que señalar que Css representa una concentración límite:
k0
Css = lim Ct = lim [ (1 − e− ke ⋅T )]
t →∞ t →∞ CL p (12.24)
Por lo que la velocidad de infusión calculada con la ecuación 12.23 debe mantenerse
durante un tiempo muy prolongado (TÆ∞) con el fin de alcanzar el valor deseado de Css.
El grado de aproximación al valor Css obtenido en un momento dado durante la fase de infu-
sión puede evaluarse mediante el cociente, o fracción, Ct /Css. A partir de las ecuaciones 12.4
y 12.5:
Ct Css = 1 − e− ke ⋅T (12.25)
Despejando t y sustituyendo ke por la semivida, se obtiene:
− ln(1 − Ct Css )
t= t1/ 2
ln 2
(12.26)
La ecuación 12.26 indica que el tiempo necesario para alcanzar una determinada fracción
de estado estacionario (Ct/Css) depende únicamente de la semivida del fármaco. Los valores
del cuadro 12.1 muestran que se requiere un tiempo de infusión igual a 4 veces la semivida del
fármaco con el fin de obtener una concentración plasmática que represente el 94% del valor
de Css. Con un valor T = 7 · t1/2, la concentración plasmática alcanzada al final de la infusión
representa el 99% de Css. En la práctica, la estimación del tiempo mínimo de infusión para alcan-
zar el estado de equilibrio estacionario se efectúa con el producto 4 · t1/2, lo que asegura una
concentración al final de la infusión igual al 94% de Css o superior (si T > 4 · t1/2).
CUADRO 12.1
Relación entre la duración de la infusión, expresada
como número de semividas
del fármaco, y el porcentaje de Css alcanzado.
T (C t /C ss ) · 100
1 · t1/2 50
2 · t1/2 75
3 · t1/2 88
4 · t1/2 94
5 · t1/2 97
6 · t1/2 98
7 · t1/2 99
Si un fármaco presenta una semivida relativamente elevada, el tiempo de infusión has-

ta alcanzar una concentración plasmática próxima a Css puede ser excesivamente dilatado.
Por ejemplo, si la semivida es de 24 horas, la infusión intravenosa debe mantenerse duran-
te 4 días para alcanzar el 94% del valor de Css.
Con el fin de acelerar la obtención de la concentración en estado de equilibrio estacio-
nario, puede procederse a la administración simultánea de un bolus intravenoso del fárma-
co al inicio de la infusión. La dosis del bolus se calcula del siguiente modo:
Dbolus = Vd ⋅ Css (12.27)
O bien,
k0
Dbolus =
ke
(12.28)
La concentración plasmática de fármaco durante la fase de infusión será igual a la suma

de la concentración procedente del bolus y la concentración procedente de la infusión:
Ct = Ct( bolus ) + Ct (infusión) (12.29)
Vd ⋅ Css − ke ⋅T
Ct = e + C ss ⋅ (1 − e− ke ⋅T )
Vd
(12.30)
Operando en la ecuación 12.30 se obtiene:
Ct = Css (12.31)
La ecuación 12.31 indica que la concentración plasmática resultante de ambos tipos de

administración (bolus + infusión) es constante (no figura el tiempo) e igual a la concentra-
ción en estado estacionario (figura 12.4).
FIGURA 12.4. Curva de nivel plasmático resultante de la administración conjunta

de una infusión intravenosa continua y un bolus intravenoso de un fármaco
con comportamiento farmacocinético monocompartimental.
En la figura 12.5 se muestra un esquema del modelo bicompartimental con incorporación

de orden cero. Las ecuaciones de velocidad asociadas a cada uno de los compartimentos son
las siguientes:
dAc
= k0 + k21 ⋅ Ap − k12 ⋅ Ac − k10 ⋅ Ac
dt
(12.32)
dAp
= k12 ⋅ Ac − k21 ⋅ Ap
dt
(12.33)
FIGURA 12.5. Esquema del modelo bicompartimental con incorporación de orden

cero (k0). k12 y k21 son las constantes de velocidad de transferencia de fármaco
entre compartimentos, k10 es la constante de velocidad de eliminación, Ac y Ap
las cantidades de fármaco en los compartimentos, Vc y Vp los volúmenes aparentes
de distribución y Ct la concentración plasmática del fármaco.
La integración del sistema de ecuaciones diferenciales (ecuaciones 12.32 y 12.33) proporcio-

na la ecuación de cantidad de fármaco en el compartimento central en función del tiempo:
k0 k − λ2 − λ1 ⋅t λ1 − k10 −λ2 ⋅t
Ac = (1 − 10 e e )
k10
−
λ1 − λ2 λ1 − λ2 (12.34)
En la ecuación anterior, l1 y l2 son las constantes de velocidad de disposición del fár-

maco (l1 > l2 por definición). Las constantes l1, l2, k12, k21 y k10 están relacionadas entre
sí mediante las siguientes ecuaciones:
λ1 + λ2 = k12 + k 21 + k10 (12.35)
λ1 ⋅ λ2 = k21 ⋅ k10 (12.36)
Resultantes del proceso matemático seguido en la integración del sistema constituido

por las ecuaciones diferenciales 12.32 y 12.33.
Dividiendo la ecuación 12.36 entre Vc se obtiene la ecuación de concentración plasmá-

tica de fármaco en función del tiempo:
k0 k − λ2 −λ1 ⋅t λ1 − k10 − λ2 ⋅t
Ct = (1 − 10 e e )
k10 ⋅ Vc
−
λ1 − λ2 λ1 − λ2 (12.37)
En el modelo bicompartimental, el producto k10 · Vc es igual al aclaramiento plasmáti-

co del fármaco, por lo que, sustituyendo en la ecuación anterior:
k0 k − λ2 − λ1 ⋅t λ1 − k10 − λ2 ⋅t
Ct = (1 − 10 e e )
CL p
−
λ1 − λ2 λ1 − λ2 (12.38)
Las ecuaciones 12.37 y 12.38 describen la curva de nivel plasmático durante la fase de
infusión de un fármaco con comportamiento farmacocinético bicompartimental. Como ya
se indicó en el modelo monocompartimental, los términos exponenciales tienden a cero para
valores elevados de tiempo de infusión, alcanzándose el estado de equilibrio estacionario cuan-
do los dos términos exponenciales de la ecuación 12.38 se anulan:
k0
Css =
CLp (12.39)
La ecuación 12.39 es idéntica a la que se obtuvo para el modelo monocompartimental

(ecuación 12.5), ya que la relación entre la concentración plasmática en estado estacionario,
la velocidad de infusión y el aclaramiento plasmático de un fármaco administrado por infu-
sión intravenosa es siempre la indicada en estas ecuaciones, sea cual sea el modelo farma-
cocinético.
12.3.2. Fase post-infusión
Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática de fármaco disminuye confor-

me avanza el tiempo post-infusión y presenta un trazado biexponencial en una representa-
ción semilogarítmica. La ecuación de la concentración plasmática en función del tiempo es
la siguiente:
Ct = C1 ⋅ e + C2 ⋅ e
− λ1 ⋅ t p − λ2 ⋅ t p (12.40)
La ecuación 12.40 es una expresión general para la fase post-infusión en el modelo bicom-
partimental, en la que tp representa el tiempo post-infusión (tp = t – T). Sin embargo, los valo-
res de los coeficientes C1 y C2 dependen de la duración de la infusión. En cualquier caso,
siempre son menores que los que se obtienen tras la administración de la misma dosis de
fármaco en forma de bolus intravenoso.
El tramo terminal de la curva de la figura 12.6 presenta un trazado lineal en una repre-
sentación semilogarítmica, por lo que una vez alcanzado dicho tramo terminal, la ecuación
12.40 puede aproximarse con las siguientes ecuaciones:
ln Ct = ln C2 − λ2 ⋅ t p (12.41)
log Ct = log C2 − ⋅ tp
λ2
2,303 (12.42)
A) Interrupción de la infusión antes de alcanzar el estado de equilibrio estacionario
Si la infusión no se ha prolongado el tiempo suficiente para llegar al estado de equili-

brio estacionario (figura 12.6), las expresiones de C1 y C2 son las siguientes:
k0 k10 − λ2
C1 = (1 − e− λ1 ⋅T )
CL p λ1 − λ2
⋅
(12.43)
k0 λ1 − k10
C2 = (1 − e− λ2 ⋅T )
CL p λ1 − λ2
⋅
(12.44)
Y la suma de los valores C1 y C2 proporciona el valor de la concentración plasmática en

el momento de finalizar la infusión (Cfi):
C1 + C2 = C fi (12.45)
B) Infusión finalizada una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario
Si la fase post-infusión tiene lugar tras alcanzarse el estado estacionario (figura 12.7), las
expresiones de C1 y C2 se simplifican ligeramente al anularse los términos exponenciales:
k0 k10 − λ2
C1 =
CLp λ1 − λ2
⋅
(12.46)
k0 λ1 − k10
C2 =
CLp λ1 − λ2
⋅
(12.47)

con comportamiento bicompartimental administrado por infusión intravenosa continua durante un
tiempo insuficiente para alcanzar el estado estacionario. El tramo terminal de la curva presenta
un trazado lineal (ecuaciones 12.41 y 12.42).

con comportamiento bicompartimental administrado por infusión intravenosa continua
hasta alcanzar el estado estacionario.
Y la suma de ambos coeficientes es igual a la concentración plasmática en estado esta-

cionario:
C1 + C2 = Css (12.48)
12.3.3. Cálculo de parámetros farmacocinéticos
El cálculo de los parámetros farmacocinéticos puede llevarse a cabo de forma semejante a la

indicada para el modelo monocompartimental. De igual modo, es preferible emplear mues-
tras plasmáticas obtenidas durante la fase post-infusión, aunque también es posible el cálcu-
lo a partir de muestras obtenidas durante la fase de infusión.
A) Muestras plasmáticas obtenidas en la fase post-infusión
La ecuación 12.40 constituye la base para el cálculo de parámetros farmacocinéticos a

partir de muestras plasmáticas obtenidas experimentalmente durante la fase post-infusión.
La regresión no lineal por mínimos cuadrados de las concentraciones plasmáticas experi-
mentales, utilizando la ecuación 12.40 como ecuación de ajuste, proporciona los valores de
C1, C2, l1 y l2, que pueden ser empleados, seguidamente, en el cálculo del resto de pará-
metros farmacocinéticos.
Como alternativa a la regresión no lineal, los valores de C2 y l2 pueden estimarse median-
te la regresión lineal de los pares de valores (ln Ct, tp) que definen la recta terminal (figuras
12.6 y 12.7, y ecuación 12.41). Los valores de C1 y l1 pueden estimarse, a continuación,
mediante la técnica de los residuales.
a) Semividas y constantes de velocidad
Una vez obtenido el valor de l2, el cálculo de la semivida de eliminación del fármaco
es inmediato mediante la ecuación:
ln 2
t1/2 λ2 = (12.49)
λ2
De igual modo, la semivida asociada a la fase rápida de disposición se obtiene con la

ecuación:
ln 2
t1/2λ1 = (12.50)
λ1
El cálculo de la constante de eliminación del fármaco depende de que se haya alcanza-

do o no el estado estacionario durante la fase de infusión. Si no se ha alcanzado el estado
estacionario, se despeja k10 en el sistema constituido por las ecuaciones 12.43 y 12.44, obte-
niéndose:
C1 ⋅ λ1 ⋅ (1 − e− λ2 ⋅T ) + C2 ⋅ λ2 ⋅ (1 − e− λ1 T )
k10 =
C1 ⋅ (1 − e− λ2 ⋅T ) + C2 ⋅ (1 − e−λ1 ⋅T )
(12.51)
Si, por el contrario, se ha alcanzado el estado estacionario, k10 se despeja en el sistema

correspondiente a las ecuaciones 12.46 y 12.47:
C1 ⋅ λ1 + C2 ⋅ λ2
k10 =
C1 + C2
(12.52)
Los valores de las constantes de velocidad de transferencia entre compartimentos (k21 y

k12) se obtienen despejando en las ecuaciones 12.36 y 12.35:
k21 =
λ1 ⋅ λ2
k10 (12.53)
k12 = λ1 + λ2 − k 21 − k10 (12.54)
El trazado biexponencial de la fase post-infusión es más evidente cuanto más corta sea
la infusión. Conforme se prolonga el tiempo de infusión, el trazado biexponencial se suavi-
za, pudiéndose dar el caso de obtener una curva prácticamente monoexponencial, dependiendo
de las características del fármaco, si la infusión se mantiene hasta alcanzar el estado esta-
cionario (figura 12.8). Esta tendencia hacia el trazado monoexponencial depende de la rela-
ción C1/C2. Cuanto menor sea esta relación, mayor aproximación a una curva monoexpo-
nencial. Por todo ello, si se pretende determinar las características farmacocinéticas de un
fármaco mediante su administración por infusión intravenosa, la duración de la infusión no
debe prolongarse en exceso. Cuanto más corta sea la duración de la infusión, más parecido
será el perfil de la curva en la fase post-infusión al perfil obtenido con la administración de
un bolus intravenoso del mismo fármaco.
b) Aclaramiento plasmático
Si no se ha alcanzado el estado estacionario durante la infusión, el valor del aclaramiento

plasmático del fármaco puede calcularse con la ecuación:
k0 λ1 − k10
CL p = (1 − e− λ2 ⋅T )
C2 λ1 − λ2
⋅ (12.55)
FIGURA 12.8. Curvas de nivel plasmático de un mismo fármaco con comportamiento bicompartimental
administrado mediante bolus intravenoso o infusión intravenosa continua. Si la infusión es de corta
duración, puede observarse el perfil biexponencial de la curva en la fase post-infusión. Si la infusión
se mantiene hasta alcanzar el estado estacionario, se suaviza el perfil biexponencial, pudiéndose
confundir con una curva monoexponencial.
Obtenida al despejar CLp en la ecuación 12.44.

Si se ha alcanzado el estado estacionario, la ecuación que permite el cálculo de CLp se
obtiene despejando en la ecuación 12.47:
k0 λ1 − k10
CLp =
C2 λ1 − λ2
⋅ (12.56)
También puede despejarse CLp en la ecuación 12.39, con lo que se obtiene una ecuación
más sencilla para el cálculo del aclaramiento plasmático del fármaco:
k0
CLp =
Css (12.57)
La ecuación 12.57 coincide con la que se obtuvo para el modelo monocompartimental (ecua-
ción 12.19). En realidad, la ecuación 12.57 es una ecuación de aplicación general, indepen-
dientemente del número de compartimentos contemplados en el modelo farmacocinético. En
otras palabras, la ecuación 12.57 es una ecuación modelo-independiente para el cálculo del acla-
ramiento plasmático de un fármaco.
c) Volúmenes de distribución
El volumen aparente de distribución del fármaco en el compartimento central puede cal-

cularse con la siguiente ecuación:
CLp
Vc =
k10
(12.58)
el estado de equilibrio estacionario en la distribución del fármaco (Vdss ) o puede estimarse en la

Con relación al volumen total de distribución, su valor puede estimarse cuando se alcanza
fase de disposición lenta de la curva de niveles (Vdarea), obteniéndose valores distintos. Las ecua-
ciones que proporcionan el valor del volumen aparente de distribución en estado de equilibrio
estacionario y el valor del volumen aparente de distribución área son las siguientes:
k12
Vdss = Vc ⋅ (1 + )
k21
(12.59)
CLp
Vdarea = (12.60)
λ2
El volumen aparente de distribución en el compartimento periférico (Vp) se obtiene por

diferencia entre el volumen de distribución total y el volumen de distribución en el com-
de Vdss , al restar el valor de Vc se obtiene el volumen aparente de distribución en el compar-

partimento central. Si como estimación del volumen total de distribución se utiliza el valor
timento periférico en estado de equilibrio estacionario; si se utiliza Vdarea , se obtiene el volu-

men aparente de distribución área en el compartimento periférico.
B) Muestras plasmáticas obtenidas en la fase de infusión
Si sólo se dispone de muestras plasmáticas tomadas en la fase de infusión, la estimación

de parámetros farmacocinéticos puede llevarse a cabo mediante regresión no lineal, utili-
zando la ecuación 12.38 como ecuación de ajuste. Como ya se indicó en el modelo mono-
compartimental, es conveniente que el muestreo plasmático se prolongue lo máximo posi-
ble con el fin de obtener buenas estimaciones de los parámetros farmacocinéticos.
C) Muestras plasmáticas obtenidas en la fase de infusión y en la fase post-infusión
En este caso, el cálculo de los parámetros farmacocinéticos puede efectuarse mediante

regresión no lineal, utilizando la ecuación 12.38 como ecuación de ajuste a las muestras obte-
nidas en la fase de infusión y la ecuación 12.40 como ecuación de ajuste a las muestras de
la fase post-infusión.
12.3.4. Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario
La ecuación 12.23 proporciona la velocidad de infusión necesaria para alcanzar una deter-
minada concentración plasmática de fármaco en estado de equilibrio estacionario (Css). Al
igual que sucede en el modelo monocompartimental, el tiempo que debe mantenerse la infu-
sión con el fin de alcanzar una concentración plasmática próxima a Css depende de la semi-
vida del fármaco.
La administración de un bolus intravenoso acelera la obtención del estado estacionario,
pero, a diferencia del modelo monocompartimental, en el modelo bicompartimental no es
posible mantener un nivel plasmático estable combinando la administación de un bolus y
una infusión a velocidad constante.
Para el cálculo de la dosis correspondiente al bolus pueden emplearse dos ecuaciones
diferentes:
k0
Dbolus = Vdarea ⋅ Css = (12.61)
λ2
k0
Dbolus = Vc ⋅ Css =
k10 (12.62)
La ecuación 12.61 proporciona una dosis mayor que la ecuación 12.62 (Vdarea > Vc y l2<
< k10). En la ecuación 12.61 se puede sustituir Vdarea por Vdss, en cuyo caso, la dosis calcula-
da es inferior a la obtenida con Vdarea.
En la figura 12.9 se muestran las curvas de nivel plasmático de un fármaco hipotético
administrado por infusión intravenosa continua conjuntamente con una dosis inicial, en for-
ma de bolus intravenoso, calculada con las ecuaciones anteriores.
(Vdarea o Vdss ), la curva de nivel plasmático es, inicialmente, superior a la concentración Css
Cuando se emplea el volumen de distribución total para el cálculo de la dosis del bolus
deseada, aproximándose con el tiempo al valor de Css. Si se emplea el volumen del com-
partimento central (Vc) para el cálculo de la dosis, la concentración inicial es igual a Css, pro-
duciéndose, a continuación, una ligera caída del nivel plasmático hasta llegar a un mínimo
y un posterior ascenso hasta alcanzar el valor de Css. Por tanto, la dosis obtenida con el volu-
men de distribución total comporta riesgo de toxicidad y la obtenida con el volumen del com-
partimento central riesgo de niveles subterapéuticos en los momentos posteriores a la admi-
nistración del bolus. Algunos autores han propuesto la administración de una dosis
intermedia entre las dosis anteriores.
Una alternativa a la administración de un bolus intravenoso consiste en iniciar la infu-
sión a una velocidad mayor a la necesaria para obtener el valor deseado de Css y, tras un tiem-
po de infusión relativamente corto, se procede a disminuir la velocidad de infusión hasta el
valor adecuado para obtener la concentración Css deseada. Esta forma de actuar puede inter-
pretarse como si se tratara de la administración de dos infusiones consecutivas, siendo la velo-
cidad de la primera infusión mayor que la velocidad de la segunda (k01 > k02). La velocidad
FIGURA 12.9. Curvas de nivel plasmático de un fármaco con comportamiento farmacocinético

bicompartimental administrado por infusión intravenosa continua conjuntamente
con distintas dosis de un bolus intravenoso.
FIGURA 12.10. Curvas de nivel plasmático correspondientes a la administración de dos infusiones

consecutivas de un fármaco con características farmacocinéticas bicompartimentales. La velocidad
de la segunda infusión (k02) es la misma en todos los casos. La velocidad de la primera infusión se ha
obtenido con la ecuación 12.63 para distintos valores de tiempo de infusión (T).
de la segunda infusión (k02) se calcula con la ecuación 12.23 y la velocidad de la primera

infusión (k01) con la ecuación:
k02
k01 =
1 − e− λ2 ⋅T
(12.63)
En la ecuación 12.63, T es la duración de la primera infusión y su valor debe seleccio-

narse a priori para efectuar el cálculo de k01. Cuanto más corta sea la duración elegida para
la primera infusión, mayor será el valor de k01 y mayor será también la concentración plas-
mática máxima alcanzada al final de la primera infusión (figura 12.10).
1. Se desea administrar un determinado fármaco a un paciente (edad 30 años y peso corporal

70 kg) por infusión intravenosa continua con la finalidad de obtener una concentración plas-
mática en estado estacionario de 20 mg/l. La revisión de la literatura disponible para este
fármaco aporta la siguiente información: valor medio de aclaramiento plasmático 0,086 l/h/kg,
valor medio del volumen aparente de distribución 1 l/kg.
a) ¿Qué velocidad de infusión deberá emplearse?
b) ¿Durante cuánto tiempo debe mantenerse la infusión para alcanzar el estado esta-
cionario?
c) ¿Qué dosis debe administrarse en forma de bolus intravenoso para acelerar la obten-
ción del estado estacionario? Si el fármaco es de características bicompartimentales,
¿cómo será la concentración plasmática inicial, igual, superior o inferior a 20 mg/l?
d) Si en lugar de un bolus se decide administrar una infusión inicial de 4 horas de dura-
ción para acelerar la obtención del estado estacionario, ¿qué velocidad de infusión
deberá emplearse?
13
Análisis farmacocinético
de los metabolitos
M. Llabrés Martínez, A. Santoveña Estévez
13.1. Introducción
El estudio de la farmacocinética de los metabolitos formados por la biotransformación de los

fármacos en el organismo ha ido ganado relevancia a medida que ha aumentado el conocimiento
sobre su incidencia en la respuesta farmacológica, interacciones entre medicamentos, variabi-
lidad farmacocinética como consecuencia del polimorfismo metabólico o de las alteraciones
en el metabolismo producidas por diversas patologías. Otros aspectos relevantes relacionados
con el metabolismo de los fármacos son el efecto de primer paso y el ciclo enterohepático. Las
bases fisiológicas de estos fenómenos se estudian en otros capítulos de esta obra.
Los modelos teóricos utilizados en la farmacocinética de los metabolitos son más com-
plejos que aquellos que sólo abordan la absorción y disposición del fármaco debido a que
incluyen al menos dos sustancias, el fármaco y uno de sus metabolitos. Además debemos
tener en cuenta las consideraciones siguientes:
Primero, la biotransformación de los fármacos suele ser un proceso relativamente com-
plejo en el que se forman varios metabolitos. Como se ha expuesto en el capítulo 4, los pro-
cesos de biotransformación pueden ser de fase I mediados por el complejo enzimático P450
y de fase II, caracterizados por la formación de derivados con los ácidos glucurónico, acé-
tico y sulfúrico; por otro lado, algunos fármacos son hidrolizados mediante estearasas ines-
pecíficas. Consecuentemente, la primera etapa de la construcción de un modelo teórico es
conocer la cadena metabólica del fármaco. Una dificultad añadida es que no siempre se han
identificado todos los metabolitos o no es posible determinar las concentraciones plasmáti-
cas y cantidades excretadas de todos ellos, lo que nos obliga a construir modelos que con-
templen cierto grado de incertidumbre.
Segundo, por su naturaleza, los procesos metabólicos son saturables; no obstante, la con-
centración plasmática habitual del fármaco está frecuentemente por debajo de la constante de
Michaelis en cuyo caso no es observable el fenómeno de saturación. También puede ocurrir
que se observen una combinación de procesos saturables y no saturables. Un ejemplo es el
metabolismo del salicilato en humanos que tiene lugar mediante cuatro procesos en parale-
lo; la metabolización a ácido gentísico y a ácido salicil-acil-glucurónido son no saturables mien-
tras que sí lo son la formación de ácido salicilúrico y de salicil-fenol-glucurónido.
Tercero, ciertas cuestiones de especial interés en la farmacocinética de los metabolitos
citadas anteriormente, tales como detectar una farmacocinética saturable o la interacción fár-
maco-fármaco, requieren el uso de modelos farmacocinéticos no estándar que plantean difi-
cultades adicionales para identificar y estimar los parámetros del modelo.
Cuarto, la interpretación del efecto de primer paso y el ciclo enterohepático requiere que
el modelo farmacocinético refleje las peculiaridades anatómicas del tracto gastrointestinal
que dan lugar estos fenómenos.
Estas razones explican la gran variedad de modelos utilizados en el área de la farmaco-
cinética de los metabolitos de los medicamentos; algunos de ellos, como el modelo de cade-
na metabólica expuesto más adelante, son relativamente sencillos; otros notablemente com-
plejos, como el modelo de 17 compartimientos propuesto para el estudio del efecto de primer
paso (Horkovics-Kovats, 2006).
Este capítulo consta de tres partes. La primera parte analiza tres modelos típicos de la
farmacocinética de los metabolitos; la intención es poner de manifiesto que los modelos para
el estudio de la farmacocinética de los metabolitos requieren ampliar los conceptos de com-
partimiento y análisis de los momentos. En la segunda parte, se revisa y amplía el concep-
to de compartimiento de forma que podamos interpretar simultáneamente la transferencia
de sustancia entre compartimientos, incluida la transferencia determinada por las estructu-
ras anatómicas, y la transferencia entre compartimientos determinada por la transformación
del fármaco. Este apartado también incluye la revisión del análisis de los momentos. Los
siguientes apartados se dedican al estudio de los dos modelos más comunes, el modelo de
cadena metabólica y una variante del modelo de efecto de primer paso.
Este capítulo incluye apartados con distinto grado de complejidad; los apartados 13.2
(Modelos farmacocinéticos más comunes), 13.3.1 (Compartimiento), 13.3.2 (Momentos esta-
dísticos), 13.3.3 (Tiempo medio de tránsito y tiempo medio de residencia), 13.4.1 y 13.4.2
(Modelo de cadena metabólica) son adecuados para un curso de introducción a la farmaco-
cinética; los apartados restantes lo son para un curso de nivel medio-avanzado.
Las ecuaciones de los modelos y las matrices de tiempos de residencia han sido obteni-
das utilizando el programa de álgebra computacional Maxima; este programa es de licencia
pública y puede obtenerse en Internet. En el apartado 13.7.1 se revisan conceptos básicos
del álgebra lineal utilizados en el apartado 13.3.4; y en el apartado 13.7.2 se incluye un ejem-
plo de resolución de un modelo farmacocinético utilizando el álgebra computacional. Las
figuras que muestran la simulación con modelos se ha realizado utilizando otro programa
de licencia pública, R, utilizado habitualmente en simulación y estimación estadística de pará-
metros farmacocinéticos.
CAPÍTULO 13: ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO DE LOS METABOLITOS 391
13.1.1. Convenciones y símbolos utilizados
A lo largo de este capítulo se utilizan las siguientes convenciones y anotaciones (ver figu-
ras 13.1-13.3):
– Un compartimiento se denomina compartimiento de entrada si a través de él entra

sustancia desde el exterior; análogamente, definimos como compartimiento de sali-
da aquellos desde los cuales tiene lugar la eliminación (salida al exterior del sistema)
de sustancia. Los procesos de entrada y salida se identifican mediante flechas de tra-
zo continuo cuyo origen o fin no está en otros compartimientos del modelo.
– Un compartimiento se denomina compartimiento observado si es posible medir algu-
na variable proporcional a la cantidad de sustancia que forma el compartimiento, por
ejemplo la concentración plasmática o la actividad en el caso de que se utilicen radioi-
sótopos. Por ejemplo, en el modelo bicompartimental se asume que la concentración
plasmática de fármaco es proporcional a la cantidad de fármaco que forma el com-
partimiento central. Los compartimientos observados se identifican mediante una fle-
cha a trazo discontinuo.
– Por definición el volumen de un compartimiento es el cociente entre la concentración
– x1(t), x2(t), … denotan las funciones del tiempo que expresan cantidad de sustancia que
observada y la cantidad de sustancia que forma el compartimiento observado.
siones, se omitirá su dependencia del tiempo, por lo que escribiremos x1, x2, …
forma el compartimiento indicado en el subíndice; en ocasiones, y para simplificar las expre-
– kij es la constante de velocidad de transferencia (unidades 1/tiempo) desde el com-

partimiento i al compartimiento j; j = 0 indica el exterior del sistema.
– kii (los dos subíndices iguales) es igual a la la suma de todas las constantes de velo-
cidad de salida del compartimiento i hacia los compartimientos con que está conec-
tado, incluyendo el exterior (compartimiento 0):
n
kii = ki 0 + ki1 + kin = ∑ kij (13.1)
j =0
j ≠i
13.2. Modelos farmacocinéticos más comunes
El propósito de este apartado es ilustrar a través de tres modelos cómo hemos de combinar
la información disponible sobre la biodistribución del fármaco y los procesos de transfor-
mación metabólica en la construcción de los modelos farmacocinéticos.
13.2.1. Cadena metabólica
El esquema siguiente muestra una cadena metabólica formada por tres sustancias, donde los
compartimientos #1, #2 y #3 representan respectivamente el fármaco, un metabolito inter-
medio y un metabolito final. El nombre de cadena metabólica se debe a que los comparti-
mientos están conectados en serie formando una cadena. Este modelo se utiliza para inter-
pretar un caso muy común, fármacos que se metabolizan mediante procesos fase I y fase II
en serie; los compartimientos #1, #2 y #3 se corresponden respectivamente con las cantida-
des presentes en el sistema (organismo) de fármaco, metabolito formado por un proceso oxi-
dativo mediado por el citocromo P450, y del derivado glucurónido del metabolito interme-
las constantes de velocidad k12 y k23, que determinan respectivamente la velocidad de trans-
dio. Los procesos de biotransformación explícitos en este modelo están determinados por
formación de fármaco en el metabolito intermedio, y de éste en el metabolito final.
FIGURA 13.1. Modelo de cadena metabólica. Los compartimientos #1, #2 y #3 se utilizan

para interpretar respectivamente las cantidades de sustancia en el organismo
en forma de fármaco, metabolito intermedio y metabolito final.
La constante de velocidad k10 se corresponde con un proceso de eliminación del fármaco

paralelo a la trasformación del fármaco en el metabolito intermedio, por ejemplo, la excreción
renal y formación del metabolito, k10 es la constante de excreción renal y k12 la constante de
renal. Es importante tener en cuenta que si el fármaco sólo presenta dos vías de eliminación,
ser la formación de un metabolito no considerado en el modelo, k10 sería la suma de la cons-

metabolización; sin embargo, si además hubiera alguna otra ruta de eliminación, como puede
do metabolito. Las constantes de velocidad k20 y k30 tienen un significado análogo a k10 y se
tante de velocidad de excreción renal más la constante de velocidad de formación del segun-
corresponden con los procesos de eliminación de los metabolitos. Otro aspecto importante es
identificar los compartimientos observados. La situación ideal es la observación del fármaco
y de los metabolitos formados, lo que no siempre es posible por las limitaciones del método
analítico; en lo sucesivo supondremos que al menos podremos observar el compartimiento #1,
fármaco, y el compartimiento #2, metabolito intermedio.
En resumen, este modelo interpreta la biodistribución de cada una de las sustancias impli-
cadas según un modelo monocompartimental; es decir, estamos asumiendo que los proce-
sos de biodistribución de cada una de las sustancias en el organismo son relativamente rápi-
dos y que la farmacocinética del fármaco está determinada fundamentalmente por los pro-
cesos de biotransformación.
13.2.2. Efecto de primer paso
Anteriormente se expuso que los fármacos que presentan una razón de extracción hepática
(ER) elevada se metabolizan en una gran proporción antes de llegar a la circulación general
cuando la absorción tiene lugar a nivel gastrointestinal; también conocemos que este fenó-
meno es debido a que el flujo de sangre aferente del tracto gastrointestinal se dirige en pri-
mer lugar al hígado a través de la vena porta, pasando posteriormente a la circulación gene-
ral a través de la vena cava. Los modelos compartimentales clásicos, como son el modelo
monocompartimental o el modelo bicompartimental, o los modelos derivados como es el
modelo de cadena metabólica, no pueden interpretar este fenómeno porque no incorporan
la información necesaria sobre el flujo de medicamento en el organismo. El primer modelo
compartimental propuesto para interpretar el efecto de primer paso se debe a Malcom Row-
land (Rowland, M., 1972); la solución propuesta por Rowland se basa en un modelo bicom-
partimental con las siguientes características: el compartimiento observado es el #1, tal como
es habitual; el compartimiento de eliminación es el #2 (o periférico); el compartimiento de
entrada es el #1 si la administración es i.v. tipo bolus y el #2 si la administración es oral y el
fármaco de absorbe a nivel gastrointestinal.
El modelo de Rowland presenta una grave deficiencia. Fuerza a que el fármaco presen-
te en el hígado forme parte del compartimiento #2 o periférico, cuando sabemos que el fár-
maco presente en el hígado se equilibra muy rápidamente con el fármaco presente en san-
gre, razón por la que habitualmente la eliminación hepática se asume que tiene lugar desde
el compartimiento central. Debido a ello, el modelo de Rowland no es compatible con la inter-
pretación del efecto de primer paso de Wilkinson y Shand (Wilkinson, G., 1975).
El modelo que se desarrolla en este capítulo, mostrado en la figura 13.2, es una modi-
ficación del modelo de Rowland; sus peculiaridades son:
Primero, la biodistribución del fármaco se interpreta mediante dos compartimientos. El
compartimiento #1 se corresponde con la cantidad de fármaco presente en el organismo excep-
tuando la cantidad de fármaco presente en el hígado; ésta se interpreta a través del compar-
timiento #2. Segundo, la transferencia de fármaco desde compartimiento #1 al #2 está regu-
lada por el flujo de sangre que llega al hígado a través de la vena porta (aproximadamente
el 90%) y de la arteria hepática (el 10% restante); la transferencia de fármaco desde el com-
partimiento #2 al #1 está a su vez regulada por el flujo de sangre que sale del hígado a tra-
vés de la vena cava. Tercero, si el medicamento se administra por vía oral y la absorción tie-
ne lugar a nivel gastrointestinal, el compartimiento de entrada es el #2; si la administración
es por cualquier otra vía no afectada por el efecto de primer paso, el compartimiento de entra-
da es el #1.
La situación ideal es nuevamente observar los compartimientos #1 (medicamento en el
organismo) y el #3 (metabolito). Sin embargo, algunos fármacos sufren un efecto de primer
paso tan extenso que no llegan a detectarse en sangre o plasma; por ejemplo, tras la admi-
nistración oral de espironolactona, un diurético inhibidor de la aldosterona, sólo es detecta-

ble su metabolito activo, la canrenona.
FIGURA 13.2. Esquema del modelo de efecto de primer paso. El compartimiento #1 se corresponde
con la cantidad de fármaco presente en el organismo exceptuando el hígado (compartimiento #2),
y el #3 con la de metabolito.
13.2.3. Ciclo enterohepático
Los metabolitos de peso molecular medio-alto (mayor de 450 g/mol aproximadamente) for-
mados por conjugación con el ácido glucurónico, se transportan de forma activa a la vesí-
cula biliar donde se acumulan hasta que son excretados nuevamente al intestino delgado, don-
de son hidrolizados liberando el fármaco. Una vez en forma libre, el fármaco vuelve a
absorberse en mayor o menor extensión. Este mecanismo da lugar a dos fenómenos. Prime-
ro, debido a la captación del fármaco en la vesícula biliar, el volumen aparente de distribu-
ción y la vida biológica media aparente son mayores que los observados cuando se interrumpe
el ciclo enterohepático. Segundo, debido a que el vaciamiento de la vesícula biliar transcu-
rre de forma intermitente, tras la administración oral del fármaco se observa un doble pico
en la curva de niveles plasmáticos –tiempo debido a la acumulación y posterior excreción
biliar.
Para ilustrar las dificultades que presenta el análisis del ciclo enterohepático hemos selec-
cionado el modelo utilizado por Okusanya y colaboradores (Okusanya, O., 2007) mostrado
en la figura 13.3. Este modelo está basado en el modelo bicompartimental (compartimientos
#1 y #2); el compartimiento #3 está formado por el fármaco presente en el tracto gastro-intes-
tinal; el compartimiento #4 por el fármaco acumulado en la vesícula biliar en forma de glu-
curónido. Obsérvese que la flecha correspondiente a la transferencia del compartimiento #4
al #3 tiene superpuesto un triángulo para señalar que se trata de un proceso intermitente. La

figura 13.4 muestra los niveles de amprenavir observados y la curva de niveles predichos
por modelo, donde se aprecia con claridad el efecto del ciclo enterohepático. Los modelos
que incluyen procesos con tiempos de retardo son relativamente complejos y no serán estu-
diados en este capítulo.
FIGURA 13.3. Modelo farmacocinético utilizado por Okusanya y colaboradores

para el análisis farmacocinético del amprenavir (Fuente: Okusanya, O., 2007)
(modelo adaptado a partir de la figura 13.1).
FIGURA 13.4. Concentraciones plasmáticas de amprenavir en función del tiempo

(Fuente: Okusanya y colaboradores, 2007).
Estos tres modelos ilustran la aplicación del concepto de compartimiento y de la trans-

ferencia entre compartimientos con fines distintos. En el modelo de cadena metabólica uti-
lizamos los compartimientos para identificar sustancias químicamente diferenciadas que ocu-
pan el mismo espacio fisiológico, mientras que en los modelos de efecto de primer paso y
de ciclo enterohepático, los compartimientos se utilizan para interpretar tanto la transfor-
mación metabólica como la biodistribución. Paralelamente, las constantes de velocidad de
transferencia entre compartimientos reflejan en unas ocasiones la transformación y en otras
el transporte de sustancia.
13.3. Conceptos generales
En lo sucesivo entenderemos por sistema a toda entidad fisiológica o bioquímica en cuyo

seno deseamos estudiar el comportamiento de una o más sustancias. De forma general, el
sistema está constituido por el cuerpo humano o por el de un animal de experimentación.
Sin embargo, algunos aspectos muy importantes del metabolismo de los medicamentos se
estudian considerando como sistema el hígado, los hepatocitos o la fracción microsomal res-
ponsable de la biotransformación. En la farmacocinética de los metabolitos las sustancias
de interés son el medicamento y sus metabolitos.
13.3.1. Compartimiento
Los modelos compartimentales son modelos teóricos basados en la identificación de uno

o más compartimientos en el sistema. El concepto de compartimiento tal como se entien-
de en la actualidad en el ámbito del análisis compartimental fue formulado por primera vez
por C. W. Sheppard (Sheppard, C. W., 1948), quien lo definió como cantidad de sustancia
que tiene una cinética uniforme, reconocible y discernible de transformación o de trans-
porte. Por su trascendencia es importante resaltar tres aspectos de la definición.
Primero, el compartimiento se define en términos de cantidad de sustancia, por lo que
su dimensión debe expresarse en moles. En farmacocinética es habitual utilizar la masa (gra-
mos, etc.) y expresar la concentración en unidad de masa por unidad de volumen. Ello no
tiene mayor trascendencia si en el sistema está presente una sola sustancia, ya que la canti-
dad de sustancia es igual a la masa dividida entre el peso molecular. Sin embargo, durante
los procesos de transformación metabólica el balance de materia sólo es aplicable a la can-
tidad de sustancia y no a la masa. Consideremos el siguiente modelo con el que se repre-
senta la transferencia de cierta sustancia desde el compartimiento 1 al compartimiento 2:
x1 k
→ x2 (13.2)
En este esquema, x1 y x2 son las cantidades que forman los respectivos compartimien-
tos. Los valores absolutos de las velocidades con que disminuye x1 y con que aumenta x2 son
iguales y se puede escribir:
dx1
= − kx1

dt 
dx2

= kx1
(13.3)
dt


Ahora bien, si el esquema anterior representa la conversión de una sustancia en otra de

distinto peso molecular, del modelo se deduce que por cada mol que desaparece de sustan-
cia #1 se formará un mol de sustancia #2. Si quisiéramos conocer la masa de producto resul-
tante se tendrían que hacer las correcciones oportunas utilizando los pesos moleculares de
ambas sustancias.
ble x(t) es un compartimiento si se puede escribir (Segre, G., 1982):

La ecuación anterior lleva directamente al concepto formal de compartimiento. La varia-
dxi
= − kii x + I (t )
dt (13.4)
donde kii es igual a la suma de las constantes de velocidad de salida desde el compartimien-
13.1) e I(t) una función del tiempo que describe la velocidad de entrada de sustancia desde
to i hacia los demás compartimientos del modelo con los que está conectado (ver ecuación
otros compartimientos.
Esta definición incluye también la interpretación de compartimiento utilizada en los mode-
los fisiológicos. En el esquema mostrado en la figura 13.5 se muestra la representación habi-
tual de un tejido o de un órgano de eliminación utilizada en la construcción de este tipo de
modelos; del balance de materia se puede escribir,
dx
= − Q c + I (t )
dt (13.5)
siendo Q el flujo de sangre y c la concentración hemática de fármaco a la salida. Si, como

es habitual, suponemos además que la concentración de fármaco a la salida está en equili-
brio con la concentración de fármaco en el tejido, podemos escribir a su vez:
x = VT cT = VT K P c (13.6)
VT es el volumen fisiológico ocupado por el fármaco, cT la concentración de fármaco en

el tejido y KP el coeficiente de reparto entre el tejido y la sangre (KP = cT /c). Sustituyendo
en la ecuación anterior y reordenando:
dc  Q 
c + I (t )
dt  VT K P 
=− (13.7)
FIGURA 13.5. Esquema para la interpretación fisiológica de compartimiento.
Se observa por tanto que la interpretación de compartimiento de Sheppard incluye la inter-

pretación fisiológica de la biodistribución siendo la constante de velocidad de salida del com-
partimiento igual a:
Q
k=
VT K P (13.8)
Segundo punto: tal como se acaba de comentar, los procesos de transferencia entre com-
partimientos pueden referirse bien al transporte de una sustancia de un lugar a otro, o bien
a la transformación de una sustancia en otra. Es por ello por lo que Sheppard hace referen-
cia tanto al transporte como a la transformación. En los modelos farmacocinéticos estudia-
dos hasta ahora sólo está presente una sustancia, el fármaco, y los procesos de transferencia
se refieren a transporte entre compartimientos. En este capítulo se encuentran al menos dos
sustancias, el medicamento y su metabolito, cada uno de ellos con una cinética cuya inter-
pretación puede requerir uno o más compartimientos.
Tercero, la uniformidad de la cinética de trasformación o transporte implica que cual-
quier molécula que forme parte de un compartimiento tiene la misma probabilidad de ser
transferida a otro compartimiento (transporte) o metabolizada (transformación). Sin embar-
go, a pesar de que la probabilidad de metabolización mediada por el CYP450 de una molé-
cula de medicamento presente en el tejido muscular es nula, no se tiene ningún reparo en
formar un pool con el fármaco presente tanto en el tejido muscular como en el hígado y uti-
lizar los modelos monocompartimental y bicompartimental en los que no se hace ninguna
referencia a los órganos de eliminación. La razón es que a partir del análisis de la curva de
niveles plasmáticos-tiempo no se puede reconocer y discernir, tal como requiere la defini-
ción de Sheppard, los procesos de transferencia desde el espacio vascular al hígado.
Las causas posibles por las que un compartimiento perfectamente definido en términos
fisiológicos no es observable a partir del la curva de niveles plasmáticos tiempo pueden ser:
– Primero, la cantidad de sustancia que es capaz de acumular el tejido es muy pequeña y

no perturba de forma significativa la curva de niveles plasmáticos-tiempo; la cantidad
partición KP.
de sustancia que puede acumular un órgano depende de su volumen y del coeficiente de
– Segundo, algunos órganos y tejidos se equilibran rápidamente con el plasma. Conside-

remos el caso de propranolol en el hígado (ver cuadro 13.1); a partir del volumen tisu-
lar (2,31 l), flujo hemático a la salida (1,73 l/min) y coeficiente de reparto (5,67) (Kiri-
yama, A., 2008) y aplicando la ecuación 13.8 se tiene:
1, 73
k= = 0,132 min−1
2,31× 5,67
Este valor equivale a una vida biológica media de unos 5 minutos y, en números redon-
dos, que el propranolol contenido en el hígado y en el plasma se equilibran en 15 minu-
tos (equivalente de forma aproximada a 3,3 vidas biológicas medias). Es un proceso rela-
tivamente rápido y su estudio cinético requeriría tomar muestras cada 1,0-1,5 minutos,
inviable en farmacocinética experimental.
– Tercero, varios compartimientos pueden mostrar un comportamiento muy similar y for-
mar un pool de compartimientos de forma que no es posible con la única información
suministrada por la curva de niveles plasmáticos-tiempo discernir los compartimientos
individualmente.
CUADRO 13.1
Parámetros fisiológicos y coeficientes de partición tejido/sangre en el equilibrio para el propranolol
(Fuente: Kiriyama y colaboradores, 2008).
Q V
Compartimiento KP
l/min l
1 Sangre arterial 5,27 1,72

2 Sangre venosa 5,27 3,44
3 Pulmón 5,27 0,32 6,46
4 Cerebro 0,11 0,36 13,54
5 Corazón 0,26 0,21 4,38
6 Hígado 0,93 2,31 5,67
7 Bazo 0,11 0,13 2,98
8 Intestino 0,69 1,70 8,22
9 Riñón 0,07 0,46 5,18
10 Tejido adiposo 0,37 4,80 0,18
11 Músculo 1,46 25,53 3,20
12 Hueso 0,64 2,62 6,90
13 Piel 0,31 12,0 7,22
13.3.2. Momentos estadísticos
Yamaoka y colaboradores (Yamaoka, N., 1978) introdujeron los momentos estadísticos en

el análisis farmacocinético en el año 1978 y hoy en día se consideran una herramienta están-
dar en biofarmacia y en farmacocinética (Lee, P. I. D., 1996). La utilidad del análisis de los
momentos en el estudio de la farmacocinética de los metabolitos (Veng Pedersen, 1986) y
del efecto de primer paso (Cheng, H., 1993) está bien documentada y como se verá más ade-
lante permite extraer conclusiones relevantes del análisis de los datos experimentales, inclu-
so con modelos relativamente complejos. Sin embargo hemos de destacar que existe una nota-
ble confusión terminológica y conceptual en la aplicación de los momentos estadísticos en
farmacocinética.
El tiempo medio de residencia se calcula habitualmente mediante la fórmula:
tc p ( t ) dt
∞
MRT∞
∫0
c p (t ) dt
= ∞
∫ 0 (13.9)
donde cp(t) es la función que describe la curva de niveles plasmáticos-tiempo de la sustan-

cia de interés (fármaco o metabolito). La solución de los modelos compartimentales linea-
les así como la función utilizada habitualmente en el análisis farmacocinético no comparti-
mental son funciones poliexponenciales, deduciéndose que:
∑A i λi2
MRT∞ n
∑A
=
i λi
n (13.10)
Ai y li (i = 1, … n) son respectivamente los coeficientes y los exponentes de la función

n-exponencial que define cp(t). Segre (Segre, G., 1982), DiStefano (DiStefano, J. J., 1984),
Landaw (Landaw, E. M., 1984) y Resigno (Resigno, A., 2004) entre otros autores, han pues-
to de manifiesto que las ecuaciones 13.9 y 13.10 permiten el cálculo del tiempo medio de
residencia del fármaco en el sistema sólo en el caso de que el compartimiento observado sea
el único compartimiento de entrada y de salida en el sistema. La razón es que bajo estas cir-
cunstancias la función de distribución del tiempo de residencia en el sistema puede obte-
nerse a partir la curva de niveles plasmáticos-tiempo. Sin embargo, este no es el caso habi-
tual en los modelos utilizados en el análisis de la metabolización de los fármacos, por lo que
las ecuaciones 13.9 y 13.10 no son aplicables para calcular los tiempos medios de residen-
cia, pero paradójicamente sí son muy útiles.
Se presentan dos problemas. El primero, no resuelto de forma satisfactoria en la litera-
tura científica, como denominar al parámetro obtenido mediante la ecuación 13.9 si no se
cumplen las condiciones señaladas; para salir del paso puede decirse que es el tiempo medio
no corregido de la curva de niveles plasmáticos. El segundo problema que se debe abordar
es diferenciar el tiempo medio de residencia del tiempo medio de la curva de niveles plas-
máticos e identificar las aplicaciones de cada uno de ellos.
13.3.3. Tiempo medio de tránsito y tiempo medio de residencia
Consideremos un compartimiento no sujeto a procesos de recirculación, es decir, que una

vez que sale una molécula del compartimiento lo hace de forma definitiva sin que exista la
posibilidad de una reentrada tal como se muestra en la figura 13.6; se supone además que la
entrada X0 · d(t) siendo d(t) la función delta de Dirac (d(t) tiene por dimensión 1/tiempo). Se
entrada de fármaco en el compartimiento es un proceso instantáneo, siendo la velocidad de
denomina tiempo de tránsito de una partícula elegida al azar (tT ) al tiempo que la partícula
permanece en el compartimiento hasta su salida. Lógicamente, el interés no se centra en el
tiempo que una u otra molécula de medicamento permanece en el compartimiento, sino en
cómo se distribuyen los tiempos de tránsito y cuál es el valor medio de los tiempos de todas
las moléculas. Por definición, función de distribución del tiempo de tránsito, FT(t), es la pro-
valor a:
babilidad de que el tiempo de tránsito de una partícula elegida al azar sea inferior a cierto
ΦT ( a ) = prob (tT ≤ a ) (13.11)
FIGURA 13.6. Compartimiento no sujeto a la recirculación de sustancia.
Existe un amplio consenso basado en la definición de compartimiento discutida ante-

riormente (ecuaciones 13.5 y 13.7) sobre la adecuación de la función de distribución expo-
nencial, de forma que:
ΦT ( t ) = 1− e − kt (13.12)
donde k es una constante real positiva numéricamente igual a una constante de velocidad de
salida. A partir de la función de distribución podemos calcular la función de densidad, FT(t)
definida a su vez como:
d ΦT ( t )
ΦT ( t ) = = k e− k t
dt (13.13)
El tiempo medio de tránsito o valor esperado del tiempo de tránsito viene dado por:
1
τ T = E [ t ] = ∫ t ΦT ( t ) d t =
k
∞
0
(13.14)
donde E[t] significa “valor esperado” o “esperanza” de la función entre corchetes, en este
caso el tiempo. En los sistemas formados por dos o más compartimientos el tiempo medio
de tránsito sólo sirve para caracterizar los compartimientos de forma aislada. Si se analizan
los compartimientos como una parte del sistema, el tiempo que permanece una molécula en
un determinado compartimiento está determinado además por otros dos procesos: recircu-
lación y probabilidad de que una molécula que entra por el compartimiento de entrada lle-
gue al compartimiento observado.
La recirculación tiene lugar cuando dos compartimientos están conectados de forma reversi-
partimientos #1, #3 y #4 de la figura 13.3), de forma que una fracción r de sustancia que sale de
ble (por ejemplo, los compartimientos #1 y #2 de la figura 13.2) o por la presencia de ciclos (com-
un compartimiento vuelve a él. Por tiempo de residencia se entiende el tiempo acumulado (suma
de los tiempos de las distintas “visitas”) de una partícula en el compartimiento, y por el tiempo
r de moléculas que sale del compartimiento vuelve a él, el tiempo medio de residencia es:
medio de residencia el valor esperado del tiempo de residencia (Segre, G., 1982). Si una fracción
τ R = τ T + r τ T + r 2 τ T + .... =
τT
1− r
(13.15)
Respecto a la probabilidad de que una molécula que salga del compartimiento de entra-
da llegue al compartimiento observado, toda función de distribución tiene que cumplir la
propiedad:
0 ≤Φ (t ) ≤1 (13.16)
equivalente a:
Φ ( t ) dt = 1
∞
∫ 0
(13.17)
que se interpreta concretando que para t Æ ∞ todo el fármaco (fracción de dosis igual a 1)
habrá salido del compartimiento. Sin embargo, si la fracción de dosis que alcanza el com-
partimiento de interés es menor que 1, F(t) deberá ser corregida por la fracción que accede
al compartimiento.
Se concluye, por tanto, que el tiempo medio de residencia en un compartimiento se pue-
de interpretar en términos del tiempo medio de tránsito, recirculación y fracción de dosis
que alcanza el compartimiento de interés.
13.3.4. Matriz de tiempos medios de residencia y sistemas en estado estacionario
Para extender los conceptos expuestos anteriormente a sistemas formados por varios com-
partimientos es necesario obtener primero las funciones de densidad de los tiempos de resi-
dencia de cada compartimiento (Beal, S., 1987). Esta tarea está fuera de los objetivos de este
libro por lo que introduciremos el concepto de matriz de tiempos medios de residencia a tra-
vés de lo que constituye su aplicación inmediata: el cálculo de las cantidades de sustancia
que forman cada compartimiento cuando se alcanza el estado estacionario. Sin duda perde-
remos rigor analítico; se espera que a cambio se pueda comprender el concepto de matriz de
tiempos de residencia de una forma intuitiva y útil.
Un sistema se encuentra en estado estacionario cuando las cantidades de sustancia que
forman cada compartimiento son constantes. El estado estacionario puede deberse a dos cau-
sas; primero, el sistema es cerrado, es decir, no intercambia materia con el exterior (no hay
entrada ni salida de sustancia); segundo, la velocidad de entrada de sustancia en el sistema
es igual a la velocidad de salida. El primer caso es el de interés en la cinética de trazadores
(por ejemplo, radiofármacos utilizados con fines diagnósticos); el segundo caso es el que
Consideremos el modelo monocompartimental con velocidad de entrada constante (k0,

interesa habitualmente en farmacocinética.
dimensiones mg t–1), modelo utilizado para interpretar la administración por perfusión con-
tinua. El balance material del modelo es:
dx
= k0 − kx
dt
(13.18)
siendo k la constante de velocidad de eliminación (t –1) y x la cantidad de fármaco que for-

ma el compartimiento. En estado estacionario x(t) es constante y por lo tanto dx/dt = 0, dedu-
ciéndose:
xSS = τ R k0 (13.19)
donde tR es el tiempo medio de residencia (tR = 1/k) y xSS la cantidad de fármaco en el siste-
ma en estado estacionario (steady-state). Esta ecuación es aplicable igualmente para calcular
la cantidad media de medicamento cuando el fármaco se administra a intervalos de tiempo regu-
lares. Consideremos que se administra una dosis igual a X0 a intervalos regulares de q unida-
des de tiempo. La cantidad de fármaco en el organismo fluctuará de forma regular definién-
dose la cantidad media en estado estacionario utilizando el teorema del valor medio:
1
xSS = ∫ x (t ) dt
θ
0 (13.20)
θ
La velocidad media de administración en el intervalo de dosificación es igual a k0 = X0 /q;

sustituyendo en la ecuación 13.19 deducimos:
xSS = X0
τR
θ (13.21)
Es importante destacar que el cociente tR/q es el factor de proporcionalidad entre la can-

tidad media de fármaco en estado estacionario y la dosis administrada.
Este mismo razonamiento puede extenderse a modelos lineales n-compartimentales y
particularmente a los modelos utilizados en la farmacocinética de los metabolitos. Para faci-
litar la exposición consideremos el modelo de cadena metabólica descrito anteriormente; del
balance material del modelo obtenemos:
dx1
= − k11 x1 + k0

dt 
dx2

= k12 x1 − k22 x2

dt

dx3
 (13.22)
= k23 x2 − k30 x3

dt


o bien (ver apartado 13.7.1):
 x1   − k11 0 0   x1   k 
d
0
  0 
x2  =  k12 − k22   x2  +  0 
dt 
  
 x   0 k23 − k 30   x   0 
(13.23)
 3    3 
La matriz
 − k11 0 0 
K =  k12 − k22 0
 
 0 k23 − k30
 (13.24)

 
se denomina matriz del sistema. El elemento de la fila i y columna j de la matriz K es la

constante kji (obsérvese que los subíndices están permutados); si i = j, kii está dado por la
cada compartimiento permanecen constantes y por lo tanto dx1/dt = dx2/dt = dx3/dt = 0; si se

ecuación 13.1. En estado estacionario las cantidades de fármaco o metabolitos que forman
sustituye esta condición en la ecuación 13.23 y se multiplica por la izquierda por la inversa
de K se obtiene:
 x SS ,1   k0 
 x SS ,2 K
 0 
  −1  
 = −
 x  0 
(13.25)

SS ,3
sustituye en la expresión anterior, así como k0 por X0/q se obtiene:

La matriz –K–1 se denomina matriz de tiempos de residencia y se designa por TR. Si se
 x1, SS  X
 1  0
 
 x2, SS T
 θ R 0
 
=
 x  0
 (13.26)
 
3, SS
Esta ecuación, que presenta una gran analogía con la ecuación 13.21, permite calcular
las cantidades o concentraciones de fármaco y metabolitos en estado estacionario; obsérve-
se además que no se ha introducido ninguna restricción sobre cuál es el compartimiento de
entrada, lo que permitirá comparar situaciones de estado estacionario cuando el comparti-
miento de entrada depende de la vía de administración como es el caso del modelo de efec-
to de primer paso.
Se ha adelantado la aplicación de la matriz de tiempo de residencia a su explicación para
enfatizar su utilidad en la resolución de un problema de gran interés, la acumulación de fár-
maco y metabolitos en un régimen de dosis múltiples, sin que sea necesario conocerla de
forma explícita ya que siempre se puede calcular numéricamente. Si se vuelve de nuevo al
modelo que se ha estado utilizando; la forma explícita de la matriz de tiempos de residen-
cia calculada a partir de la inversa de la matriz del sistema es:
1
0 0 
 
 k11
 k12 1 1
 
TR =  0 

k11 k 22 k22 (13.27)
 k12 k 23 1 k23 1 1 
 
 k11 k22 k30 k22 k30 k30 

 
Los elementos de la matriz de tiempos medios de residencia tiene la siguiente interpre-

tación:
– Los elementos de la diagonal son los tiempos medios de tránsito de los respectivos
– El elemento de la fila i columna j es el tiempo medio de residencia en el comparti-

compartimientos.
miento i cuando la sustancia entra a través del compartimiento j; en el modelo utili-

zado como ejemplo la corrección se debe exclusivamente a la fracción de fármaco
– Si el compartimiento i no es accesible desde el compartimiento j el tiempo medio de

que llega al compartimiento observado.
residencia es cero.
El lector podrá deducir inmediatamente que si en el ejemplo de trabajo se fija k10 = k20 = 0.
1
0 0 
 
k12

 
1 1
TR =  0 
 
 k 23 k23 
1 1 1 
(13.28)

k30 k30 k30 
 

• Tiempo medio de residencia en el sistema
Se denomina tiempo de residencia en el sistema al tiempo que transcurre desde que una
molécula entra en él hasta que sale definitivamente, y tiempo medio de residencia en el sis-
ta de n compartimientos, la entrada de sustancia es posible a través de cualquiera de ellos

tema al valor esperado del tiempo de residencia en el sistema. En general, si el sistema cons-
por lo que se tienen otros tantos tiempos medios de residencia en el sistema. El vector de
tiempos medios de residencia en el sistema viene dado por el vector:
τ S =1T TR (13.29)
1T es la transpuesta del vector unitario de dimensión igual al número de compartimientos.

Volviendo al ejemplo anterior, el vector de tiempos medios de residencia en el sistema es:
1   1 k12 1 k12 k23 1 

0 0  

k11 k k k k11 k22 k30 
 + +
  11 11 22
 k12 1 1 1 k23 1
 
τ S = ( 1 1 1 ) 0  =
  
k11 k22 k22 k22 k22 k30
+ 
 k12 k23 1 k23 1 1   1
   
 (13.30)
 k11 k22 k30 k22 k30 k30   k30
   

Obsérvese:
partimiento i es igual a la suma de los elementos de la columna i de la matriz de tiem-

• El tiempo medio de residencia en el sistema cuando la entrada es a través del com-
pos medios de residencia.

• En el ejemplo concreto que nos ocupa (téngase en cuenta que no existen procesos de
recirculación); el tiempo medio de residencia en el sistema cuando la entrada es a tra-
vés del compartimiento #1 es igual al tiempo medio de tránsito en este compartimiento
(1/k11) más el tiempo medio de tránsito en #2 (1/k22) multiplicado por la fracción de
moléculas que pasan del compartimiento #1 al #2 (k12/k11), más el tiempo medio de

tránsito de #3 (1/k30) multiplicado por la fracción de moléculas que entraron por el
compartimiento #1 y llegaron al #3 [(k12/k11)·(k23/k22)].
13.3.5. Tiempos medios no corregidos
Hasta ahora se han analizando los conceptos de tiempo medio de tránsito, tiempo medio de
residencia en un compartimiento y tiempo medio de residencia en el sistema utilizando como
punto de partida la función de distribución de los tiempos de tránsito a través de un com-
partimiento; nos encontramos ya en situación de analizar el significado de la ecuación 13.9.
La forma más directa y sencilla de evaluar las integrales que figuran en el numerador y en
el denominador de la ecuación 13.9 es utilizando la transformada de Laplace de forma que:
− lim dx ( s ) / ds
s →0
lim x ( s )
θ= (13.31)
s→ 0
donde x(s) es la transformada de Laplace de la función que describe la curva de niveles plas-
mático-tiempo de la sustancia de interés y s la variable de Laplace. Los resultados para el
ejemplo con el que se está trabajando son los siguientes:
1
k11
θ1 =
1 1
k11 k22
θ2 = +
1 1 1
(13.32)
k11 k22 k33

θ3 = + +
Obsérvese la disparidad entre estas tres ecuaciones y el vector de tiempos medios de resi-
dencia en el sistema mostrado más arriba; de hecho no parece lógico a primera vista que el
tiempo medio de residencia en el compartimiento #3 sea la suma de los tiempos medios de
residencia en los tres compartimientos.
El origen la discrepancia es que las curvas de niveles plasmáticos no pueden utilizar-
se como funciones de densidad de distribución de los tiempos de tránsito y de residencia
–
de los compartimientos porque incorporan información sobre la distribución de los tiem-
pos de entrada desde otros compartimientos. Si se observa el valor de q3; se sabe que el
tiempo medio de tránsito en este compartimiento es igual a 1/k30 (ver ecuación 13.41) y
sin embargo el valor que se obtiene es la suma de los tiempos de tránsito de los tres com-
partimientos. De hecho, 1/k11 + 1/k22 es el tiempo medio de entrada en el compartimien-
to #3 si todas las moléculas que entraron en el compartimiento #1 llegaran al último com-
partimiento. Ahora bien, puede demostrarse que si el compartimiento observado es ade-

más el único de entrada y de salida, la curva de concentración-tiempo puede utilizarse para
construir la función de densidad de la distribución de tiempos de residencia en el sistema
y no surge ninguna discrepancia entre los resultados obtenidos a través del cálculo de la
matriz de tiempos medios de residencia en el sistema y los momentos calculados a partir
de las funciones que describen los niveles en cada compartimiento.
13.4. Cadenas metabólicas
Aplicando el principio de conservación de cantidad de sustancia al modelo mostrado en la

figura 13.1 se formula el siguiente modelo matemático:
dx1
= − k11 x1

dt 
dx2

= k12 x1 − k22 x2

dt
 (13.33)
dx3

= k23 x2 − k30 x3

dt


siendo k11 = k10 + k12 y k22 = k20 + k23. Las condiciones iniciales son x1(0) = 0 y x2(0) = x3(0)=
= 0. Las cantidades de sustancia que forman los compartimientos fármaco (x1), metabolito
1 (x2) y metabolito 2 (x3) están relacionadas con las concentraciones plasmáticas a través de
los respectivos volúmenes aparente de distribución, de forma que se puede escribir:
x1 x2 x3
cp = cM1 = cM 2 =
V1 V2 V3
que k11 ≠ k22 ≠ k30 son:

Las soluciones para la concentración de fármaco y de sus dos metabolitos, asumiendo
X 0 − k11 t
cp = e
V1 (13.34)
x0 k12
cM1 = (e− k22 t − e− k11 t )
V2 k11 − k22
(13.35)
X 0 k12 k23  e− k11 t e− k22 t e− k30 t

cM 2 =
 (13.36)
V3  ( k 22 − k11 )( k30 − k11 ) ( k11 − k22 ) ( k30 − k22 ) ( k11 − k30 )( k22 − k30 ) 
 + + 
En el cuadro 13.2 se recogen las fórmulas para el cálculo de las áreas bajo la curva y de
los tiempos medios no corregidos de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo. La matriz de
tiempos medios de residencia en los compartimientos y en el sistema ya se estudiaron en el
apartado 13.3.
13.4.1. Semividas biológicas medias
La solución matemática de todos los modelos farmacocinéticos lineales es una función

n-exponencial y la semivida biológica media se calcula utilizando la fórmula:
ln 2 ln 2
t1/ 2 = t1/ 2 =
λn λn (13.37)
siendo ln el menor de los exponentes de la función poliexponencial. En las ecuaciones 13.34-

13.36 no hay ningún requisito sobre los valores relativos de k11, k22 y k30, por lo que sólo
cuando se cumple la condición k11 > k22 > k30, cada sustancia mostrará su propia vida media.
similar al efecto flipflop descrito en el estudio del modelo monocompartimental con absor-
En caso contrario es posible que algún metabolito muestre una semivida aparente, situación
ción de primer orden.
13.4.2. Fracciones metabolizadas
La velocidad de formación del metabolito intermedio, x2, es, de acuerdo con el modelo:
d x2
= k12 x1
dt (13.38)
Si se sustituye x1 por el resultado de integrar la ecuación 13.33 y se integra entre t = 0 y

t Æ ∞:
k12 k12
x 2t →∞ = − X 0 e− k11t X0
k11 k11
∞
∫ 0
= (13.39)
Dividiendo por la dosis de fármaco administrada se obtiene la fracción de fármaco que

se metaboliza:
k12
f M(1) =
k11 (13.40)
Se puede utilizar el mismo razonamiento para calcular la fracción de metabolito inter-

medio que se transforma en el metabolito final; el resultado es:
k23
f M(2) =
k 22
(13.41)
13.4.3. Fracciones excretadas por la orina
El estudio de la excreción urinaria utilizando el modelo monocompartimental se estudia en
pretación de k10. En el caso más sencillo el fármaco sólo tiene dos vías de eliminación, renal
el capítulo 14. Al utilizar el modelo de cadena metabólica se ha de prestar atención a la inter-
y metabolización a M1, siendo k10 la constante de velocidad de excreción renal. En situa-

ciones más complejas hay procesos de eliminación no bien identificados y k10 es la suma de
la constante de velocidad de excreción renal más las constantes de velocidad de otros pro-
cesos no definidos. En cualquier caso, el aclaramiento y la constante de velocidad de excre-
ción renales pueden calcularse utilizando los métodos descritos en el capítulo dedicado al
modelo monocompartimental.
CUADRO 13.2
Área bajo la curva y tiempo medio no corregido calculados
para las ecuaciones 13.34-13.36
Compartimiento AUC q
X0 1
V1 k11 k11
Fármaco
k12 1 1 1
X0
k11 V2 k22 k11 k22
Metabolito I +
k12 k23 1 1 1 1
X0
k11 k 22 V3 k30 k11 k22 k30
Metabolito II + +
13.4.4. Interpretación de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo
Para estudiar el perfil de las curvas generadas con las ecuaciones 13.34-13.36 se han simula-
do dos casos, A y B, utilizando las constantes de velocidad mostradas en el cuadro 13.3; los
resultados se muestran en las figuras 13.7 y 13.8 respectivamente. En ambas figuras se traza
en escala semilogarítmica la fracción de dosis que forma cada compartimiento, fármaco (línea
CUADRO 13.3.
Constantes de velocidad (h–1) utilizadas para generar las curvas mostradas
en las figuras 13.7 (caso A) y 13.8 (caso B)
Caso K10 K12 K20 K23 K30
A 0,20 0,50 0,05 0,35 2,5

B 0,20 0,50 0,20 1,20 2,5
se trazo continuo), metabolito intermedio (M1) y metabolito final (M2). En ambos casos se ha
supuesto que M2 es un conjugado de M1 con el ácido glucurónido, formando un metabolito
de peso molecular medio-bajo (inferior a 450 g/mol). Este tipo de metabolito suele mostrar un
lo que le hemos asignado una semivida corta (k30 = 2,5 h–1 y t1/2 = 0,28 h).
volumen aparente de distribución bajo y excretarse mediante secreción activa por el riñón, por
FIGURA 13.7. Curvas representativas de los niveles de metabolitos M1 y M2.

Caso A del cuadro 13.3.
FIGURA 13.8. Curvas representativas de los niveles de metabolitos M1 y M2.

Caso B del cuadro 13.3.
En el caso A se da la circunstancia k11 > k22 y por lo tanto las curvas de x1(t) y x2(t)
del cuadro 13.3. Sin embargo, la curva de x3(t), que debería mostrar una vida biológica
muestran semividas que concuerdan con los valores calculados a partir de los parámetros
a que la menor de las constantes de velocidad de eliminación es k22 por lo tanto el térmi-
media igual a 0,28 h muestra la misma semivida que el metabolito intermedio. Ello se debe
no que contiene exp(–k22·t) en la ecuación 13.37 es el que tiende a cero más lentamente y
a partir de cierto tiempo puede aproximarse por la función:
k12 k23
cM 2 ≈ X 0 e− k22 t
V3 ( k11 − k22 )( k30 − k22 ) (13.42)
Es decir, el metabolito M2 muestra una semivida aparente igual a la semivida del meta-
En el caso B k33 < k22 < k11 y tanto el metabolito intermedio como el metabolito final
bolito intermedio.
la constante de velocidad de eliminación menor es k11 y por tanto a partir de un cierto tiem-
muestran la misma vida biológica media aparente que el fármaco. En este caso ocurre que
po el comportamiento de M1 y M2 se explican mediante las funciones:
X0 k12
cM 1 ≈ e− k11 t
V2 k22 − k11
⋅ (13.43)
X0 k12 k23
cM 2 ≈ e− k11
V3 ( k 22 − k11 )( k33 − k11 )
⋅ (13.44)
13.4.5. Análisis gráfico de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo
El análisis gráfico de las curvas de niveles plasmáticos del fármaco y de sus metabolitos se
lleva a cabo utilizando el método de los residuales tal como se ha explicado en otros capí-
tulos. No obstante, en el análisis de cadenas metabólicas es de especial interés considerar:
– Identificar si los metabolitos muestran semividas aparentes.

– Analizar los cocientes entre áreas bajo la curva de niveles plasmáticos-tiempo.
– Analizar las cantidades de fármaco y metabolitos excretados por la orina.
13.5. Efecto de primer paso hepático
El modelo que se utilizará para estudiar el efecto de primer paso ya se expuso con cierto
detalle en el apartado 13.2.3. Este modelo encierra en realidad dos, según la administración
de fármaco sea vía i.v. tipo bolus u oral. En el primer caso el sistema de ecuaciones dife-
renciales determinadas por el modelo es:
dx1
= − k11 x1 + k21 x2

dt 
dx2

= k12 x1 − k22 x2

dt
 (13.45)
dx3

= k23 x2 − k30 x3

dt


siendo k11 = k10 + k12 y k22 = k23 + k21 y las condiciones iniciales (t = 0) x1 = X0, x2 = x3 = 0. Si
la absorción transcurre a nivel del tracto gastrointestinal:
dx1
= − k11 x1 + k21 x2

dt 
dx2

= k12 x1 − k22 x2 + k42 x4 
dt 
dx3

= k23 x2 − k30 x3
(13.46)
dt


dx4
= − k42 x4

dt


to gastrointestinal y k42 se corresponde con la constante de velocidad de absorción. Las con-

Obsérvese que el compartimiento #4 refleja la cantidad de fármaco presente en el trac-
diciones iniciales (t = 0) son ahora x1 = x2 = x3 = 0 y x4 = F · X0, siendo F la fracción de dosis

absorbida.
La resolución de los dos modelos no presenta ninguna dificultad especial más allá de
incorporar un número mayor de compartimientos del que estamos habituados; además, al
ser la resolución de los sistemas lineales un proceso sistematizable que requiere poca ima-
ginación, podemos confiar la resolución al álgebra computacional. Las dificultades apare-
cen sin embargo por las restricciones impuestas por la interpretación anatómico-fisiológica
del modelo. Tal como se expuso en el apartado 13.2, el compartimiento #2 está formado por
la cantidad de medicamento presente en el hígado, y el compartimiento #1 por el medica-
mento existente en el pool formado por los demás órganos y tejidos. De lo expuesto en el
apartado 13.3.1 se deduce que los volúmenes aparentes de los dos compartimientos vienen
dados por las ecuaciones:
V1 = ∑Vi k p ,i V2 =V H k p , H (13.47)
siendo Vi el volumen fisiológico ocupado por el fármaco en cada órgano y tejido y kp,i el coe-
ficiente de reparto tejido/sangre (i = H para el hígado). Por otro lado, las constantes de velo-
cidad de transferencia entre compartimientos vienen dadas por las siguientes ecuaciones:
k12 = k21 =
ΦH ΦH
∑Vi k p,i VH k p,H (13.48)
ma, A., 2008) mostrados en el cuadro 13.1, se obtienen los resultados siguientes: V1 = 210,0 l;
Si se toman los datos para propranolol publicados por Kiriyama y colaboradores (Kiriya-
V2 = 13,1 l; k12 = 0,494 h–1; k21 = 7,92 h–1. Al ser V1 >> V2 y k21 >> k12, el compartimiento #2
no será distinguible del compartimiento #1 analizando las curvas de niveles plasmático-tiempo
de fármaco. A pesar de ello, se observa que el modelo es particularmente útil para detectar la
presencia del efecto de primer paso y establecer el valor máximo que puede tomar la tasa de
extracción hepática.
Las variables observadas son la concentración plasmática de fármaco (cp) y la concen-
tración plasmática de metabolito (cM); la relación entre ambas concentraciones y las varia-
bles x1(t) y x3(t) son:
x1 (t ) x3 (t )
c p (t ) = c M (t ) =
V1 V3
(13.49)
13.5.1. Administración intravenosa (i.v.) tipo bolus
Debido a que el compartimiento #3 está conectado de forma irreversible con el compar-

timiento #2, la soluciones para los compartimientos #1 y #2 son similares a las ya expues-
tas en el capítulo dedicado al modelo bicompartimental con administración i.v. tipo bolus.
Las soluciones para la concentración de fármaco y metabolito son:
x0
c pIV (t ) = [(α − k22 ) e− α t + ( k22 − β ) e− β t ]
V1 (α − β ) (13.50)
X 0 k12 k 23  e− k30 t e −α t e− β t
c MIV ( t ) =

V3 (α − k30 )( β − k30 ) (α − β )(α − k30 ) (α − β )( β − k30 ) 
 + −  (13.51)
Los parámetros a y b son el mayor y el menor valor absoluto de las soluciones a la ecua-
ción de segundo grado:
s2 + ( k11 + k 22 ) s + k11 k22 − k12 k21 = 0 (13.52)

Puede demostrarse que las raíces de esta ecuación de segundo grado son siempre reales
negativas y de ahí el origen del signo menos en los exponentes de las ecuaciones anteriores,
nes. Se recuerda que la suma de las raíces de la ecuación de segundo grado ax2 + bx + c =
pero, como es habitual en farmacocinética, se utilizan los valores absolutos de las solucio-
0 es igual a –b/a y su producto igual a c/a; por lo tanto:
α + β = − ( k11 + k22 ) 
αβ = k11 k22 − k12 k21
 (13.53)

Nótese que por definición a > b, pero que no existe ninguna restricción sobre el valor
que puede tomar k30.
gidos en el cuadro 13.4. Los valores de V1, V2, k12 y k21 han sido calculados a partir de los
Para simular y estudiar las características del modelo se han utilizado los parámetros reco-
nolol (Kiriyama, A., 2008); el valor de k23 se calculó fijando la tasa de extracción hepática
datos utilizados y Kiriyama y cols. para un modelo farmacocinético fisiológico del propra-
en 0,70 (ver ecuación 13.62); el valor de k42 (constante de velocidad de absorción) se fijo en
0,600 h–1 para aproximar el valor del tmax del fármaco; el valor de k30 se fijó arbitrariamen-
te en 0,10 h–1. Obsérvese que también se ha fijado k10 = 0 y por lo tanto no aparece en el
cuadro. El cuadro incluye también los valores de a y b, las soluciones de la ecuación 13.52.
Véase el elevado valor de a, 26,6 h–1, típico de este modelo, que informa de que el compar-
timiento #2 se va a equilibrar muy rápidamente con el compartimientos #1, a efectos prác-
ticos de forma instantánea.
CUADRO 13.4
Valores utilizados para la simulación del modelo de efecto de primer paso; las unidades utilizadas
son l (volumen), l/h (flujo entre compartimientos) y 1/h (constantes de velocidad)
V1 V2 FH ER k12 k21 k23 k42 k30 a b
210,0 13,1 103,8 0,70 0,494 7,92 18,5 0,600 0,10 26,6 0,344
La figura 13.9 muestra la evolución en el tiempo de los tres compartimientos expresa-

da como porcentaje de dosis administrada. Los aspectos más relevantes del modelo son:
1. El pseudo-equilibrio de distribución entre los compartimientos #1 y #2 se alcanza muy rápi-

damente (la curva correspondiente al compartimiento #2 alcanza el máximo a un tiempo
próximo a cero). Además, la cantidad de fármaco que forma el compartimiento #2 (fárma-
que forma el compartimiento #1. Por ello la evolución de x1(t) es prácticamente la espera-
co acumulado en el hígado) nunca llega a ser relevante respecto a la cantidad de fármaco
da para el modelo monocompartimental (trazo recto en escala semilogarítmica).

este tipo de modelos k22 >> k11 y, por lo tanto a >> b. Por ello el término de las ecuacio-
2. Otra forma de analizar el fenómeno descrito en el párrafo anterior es observar como en
nes x y x que contienen exp(-a t) tiende a cero rápidamente y la curva de niveles plasmá-
ticos-tiempo de fármaco y de metabolito están en la práctica regidas por las ecuaciones:
X 0 k22 − β − β t
c pIV (t ) ≈ e
V1 α − β (13.54)
X 0 k12 k 23  e− k30 t e− β t
c MIV (t ) ≈

V3  (α − k30 )( β − k30 ) (α − β )( β − k30 ) 
 −  (13.55)
FIGURA 13.9. Resultado de la simulación con el modelo de efecto de primer paso con administración
i.v. tipo bolus utilizando los parámetros del cuadro 13.4.
Por otro lado, en la medida en que k22 >> k11, (k22 – b)/(a – b ) Æ 1. La conclusión es
que el fármaco mostrará un comportamiento aparente muy parecido al predicho por el mode-
lo monocompartimental y el metabolito al modelo predicho por el modelo de cadena meta-
del cuadro 13.4 (x1 y x2 como porcentaje de dosis administrada):

bólica. Todo ello se puede comprobar en las ecuaciones obtenidas utilizando los parámetros
x1 = 0,5721 e− 26,57 7 + 99, 42 e− 0,344 t
x2 = 141,52 e− 0,10 t + 1,3165 e− 26,57 t − 142,84 e− 0,344 t

13.5.2. Administración oral
Las soluciones para la concentración de fármaco y de metabolito tras la administración oral

son las siguientes:
F X0 e− α t e− β t e− k42 t
c OR k21 k 42 
 
V1 (α − β ) (α − k42 ) (α − β ) ( k42 − β ) ( k42 − α )( k42 − β ) 
p = + +  (13.56)

F X0 (α − k11 ) e−α t (β − k11 ) eβ t

cOR k23 k 42 

V3  (α − β ) (α − k30 ) (α − k 42 ) ( β − α )( β − k30 ) (β − k42 )
M = + +
( k30 − k11 ) e− k30 t ( k42 − k11 ) ek 42 t

(13.57)

( k30 − α )( k30 − β )( k30 − k 42 ) ( k 42 − α )( k42 − β ) ( k42 − k30 ) 
+ + 
La figura 13.10 muestra el resultado de la simulación utilizando los valores del cuadro
vado valor de k22 respecto de k11 y por lo tanto de a respecto de b. Del comportamiento del
13.4. Obsérvese que nuevamente el comportamiento del modelo está determinado por el ele-
modelo se ha de destacar:
– Primero los términos exp(–a t) en las ecuaciones anteriores tienden rápidamente a cero,
por lo que las concentraciones de fármaco y metabolito se aproximan a:
F X0 e− β t e− k42 t
c OR k21 k 42 
 
V1  (α − β ) ( k 42 − β ) ( k42 − α ) ( k42 − β ) 
p ≈ +  (13.58)
F X0 ( β − k11 ) e β t ( k30 − k11 ) e− k30 t

cOR k23 k42 

V3  (β − α ) (β − k30 )( β − k42 ) ( k30 − α )( k30 − β )( k30 − k 42 )
M ≈ + +
( k42 − k11 ) e k42 t

(13.59)

( k42 − α ) ( k 42 − β )( k42 − k30 ) 
+ 
Es decir, el comportamiento aparente del fármaco predicho por el modelo es similar al

modelo monocompartimental con absorción de primer orden y, para el metabolito, simi-
lar al predicho por la cadena metabólica con absorción de primer orden. Sustituyendo
13.4 se obtiene (x1 y x2 como porcentaje de dosis):

en las ecuaciones 13.58 y 13.59 los valores de las constantes de velocidad del cuadro
x1 = 70.767 e−0,344 t + 0,6977 e− 26,57 − 71, 465 e−0,600 t
x3 = 135, 45 e0,1t −101,66 e−0,344 t + 1, 605 e− 26,57 t − 35, 390 e−0,60 t
Obsérvese como el coeficiente del término a (26,57 h–1) es mucho menor que los res-
tantes, por lo que su contribución a la curva es en ambos casos despreciable.
FIGURA 13.10. Resultado de la simulación del modelo de efecto de primer paso con absorción
a través del compartimiento #2; los parámetros utilizados se muestran en el cuadro 13.4.
Obsérvese además lo siguiente en la figura 13.10. Primero, el compartimientos #2 se

equilibra de forma casi instantánea con el compartimientos #1. Segundo, el compartimien-
to #3, la cantidad de metabolito en el organismo, tiene en todo momento una magnitud mayor
que el compartimiento #1, que será tanto mayor cuanto lo sea la razón de extracción.
En este punto se ha de concluir que la inspección visual de las curvas de niveles plas-
máticos-tiempo del fármaco y del metabolito tras la administración i.v. tipo bolus y tras
la administración oral no aporta información irrefutable sobre la presencia del efecto de
primer paso.
13.5.3. Tasa de extracción hepática
Por definición, la tasa de extracción hepática es la fracción de fármaco metabolizada antes

de llegar a la circulación general (Wilkinson, G.R., 1975); en otras palabras, la fracción meta-
bolizada excluyendo el proceso de recirculación entre el hígado y los restantes tejidos. Se
considera el compartimiento #2, el hígado, aislado de cualquier proceso de recirculación (ver
figura 13.2). La cantidad de metabolito formado como consecuencia de la primera visita del
fármaco al hígado procedente del tracto gastrointestinal es:
k23 x2∗ (t ) dt
∞
∫ 0 (13.60)
y la cantidad total de fármaco que pasa a través del hígado durante la primera visita:
k23 x2∗ (t ) dt
∞
∫ 0
(13.61)
En ambas ecuaciones x2 (t ) es la función que describe el paso del fármaco a través del
∗
hígado durante la primera visita; dividiendo las dos expresiones anteriores se tiene:
k 23
ER =
k21 + k 23
(13.62)
13.5.4. Análisis de los momentos
En el cuadro 13.5 se recoge las fórmulas derivadas para el cálculo de las áreas bajo las cur-
tir de las ecuaciones 13.56 y 13.57. Obsérvese que k11 · k22 – k12 · k21 podría sustituirse por
vas de niveles plasmáticos-tiempo (AUC) y del tiempo medio no corregido calculados a par-
a · b (ver ecuación 13.53).
CUADRO 13.5.
Áreas bajo las curvas de niveles plasmáticos-tiempo y tiempos medios no corregidos calculados
a partir de las ecuaciones del modelo de efecto de primer paso
Área bajo la curva Tiempo medio no corregido
IV fármaco X0 k22 1 k222 + k12 k21

x1 V1 k11 k22 − k12 k21 k22 k11 k22 − k12 k21
metabolito X0 k12 k23 1 k11 k23
V3 k30 k11 k22 − k12 k21 k30 k11 k22 − k12 k21
x3
Oral fármaco
F X0 k21 1 k11 + k22
V1 k11 k22 − k12 k21 k42 k11 k22 − k12 k21
x1 +
metabolito
F X0 k11 k23 1 1 1 k112 + k12 k21
V3 k30 k11 k22 − k12 k21 k42 k30 k11 k11 k22 − k12 k21
x3 + +
Si se consideran las áreas relativas:

AUC MOR k11 k23 AUC MIV k12 k 23
AUC OR k21 AUC IV k22
= =
La diferencia de estas áreas relativas es igual a:
AUC MOR AUC MIV k k −k k

= k23 11 22 12 21
AUC AUC k21 k22
∆R = OR
− IV
(13.63)
timientos del modelo, al menos una de las dos constantes k10 o k23 es distinta de cero, y se
Debido a que el modelo es abierto, es decir, hay salida a partir de alguno de los compar-
cumple entonces que k11 k22 – k12 k21 > 0. Por lo tanto, la diferencia de áreas relativas es igual
a cero sólo en el caso de que k23 = 0. Queda probado por lo tanto que la ecuación 13.63 per-
mite detectar la presencia del efecto de primer paso aunque el valor de F sea desconocido.
El cociente entre las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos-tiempo de fármaco corres-
pondientes a la administración oral y la administración i.v. tipo bolus es igual a:
AUC OR k21
=F = F (1− ER )
AUC IV
k21 + k23 (13.64)
fracción de dosis que escapa al efecto de primer paso por lo que ni F ni ER pueden ser cal-
Es decir, el cociente de áreas es igual a fracción de dosis absorbida multiplicada por la
culadas independientemente. Se puede acotar el valor máximo de ER ya que de la ecuación

anterior se deduce que:
AUC OR
ER ≤ 1−
AUC IV
(13.65)
La diferencia de los tiempos medio de tránsito del fármaco tras la administración oral y
la administración i.v. tipo bolus es igual a:
1 1
τ TORAL − τ TIV = = τ TABS + τ THEP
k42 k22
+ (13.66)
de tránsito hepático. Debido a la alta perfusión hepática es de esperar que k22 >> k42 (por
Es decir, igual a la suma entre el tiempo medio de tránsito de absorción y el tiempo medio
ejemplo, para el propranolol k22 ≈ 26 h–1) y tTHEP puede omitirse de la ecuación anterior sin
cometer un error apreciable. No obstante, la constante de velocidad de absorción k42 puede
calcularse mediante la técnica de los residuos a partir del análisis de la curva de concentra-
ción de fármaco tras la administración oral (ver ecuaciones 13.57 y 13.59).
13.5.5. Aclaramiento plasmático y tasa de extracción
La forma habitual para calcular el aclaramiento de un fármaco es el cociente entre la dosis

y el área bajo la curva de niveles plasmáticos-tiempo resultante tras la administración intra-
venosa del fármaco. La interpretación de esta fórmula con los modelos estándar utilizados
en el análisis farmacocinético (modelos mono y bicompartimental y en el modelo utilizado
para el análisis no compartimental) es inmediata toda vez que la eliminación del fármaco
tiene lugar a partir del compartimiento de entrada que además es el compartimiento obser-
vado. En todos ellos la interpretación del aclaramiento plasmático idéntica e igual al volu-
men aparente del compartimiento multiplicado por la constante de velocidad de eliminación.
En el modelo de efecto de primer paso la eliminación tiene lugar a través de los dos com-
partimientos utilizados para describir la biodistribución del fármaco (ver figura 13.2) y la
interpretación comentada en el párrafo anterior no es correcta. Si dividimos la dosis por el
área bajo la curva de niveles plasmáticos-tiempo resultante tras la administración IV, y sim-
plificamos la expresión resultante introduciendo la ecuación 13.62 se obtiene:
Cl AP = V1 ( k10 + k12 ER ) (13.67)
tes. V1 k10 tiene la misma interpretación que en los modelos estándar, es decir, el órgano de
Para evitar confusiones se denominan aclaramiento aparente. Presenta dos componen-
regida por la constante de velocidad k10. El segundo componente, k12 ER, es la contribución
eliminación (por ejemplo, el riñón) forma parte del compartimiento y la eliminación está
del aclaramiento hepático. La constante de velocidad k12 controla la velocidad de transpor-

te desde el compartimiento formado por el fármaco distribuido en los distintos órganos y
tejidos exceptuando el hígado (compartimiento #1) al compartimiento formado por el fár-
maco presente en el hígado (compartimiento #2), y tal como se expuso al principio del apar-
nal al volumen aparente del compartimiento #1. Por otro lado, la tasa de extracción, ER,
tado 13.4 es proporcional al flujo de plasma que recibe el hígado e inversamente proporcio-
depende de la capacidad del hígado para metabolizar el fármaco.
13.5.6. Tiempos medios de residencia en el sistema y estado estacionario
Hay dos situaciones típicas relacionadas con el efecto de primer paso. La primera cuando el meta-
bolito formado es inactivo; un ejemplo típico es la morfina. En este caso el efecto de primer paso
tiene como consecuencia la disminución de la biodisponibilidad del fármaco. La segunda situa-
ción es cuando el metabolito es activo y el efecto de primer paso incrementa la disponibilidad
de la forma activa. Interesa por lo tanto conocer si el cambio de la vía de administración tiene
algún efecto en la acumulación del fármaco o del metabolito en un régimen de dosis múltiples.
Siguiendo lo expuesto en el apartado 13.3.4, las cantidades que forman cada compartimiento
en estado estacionario tras la administración i.v. tipo bolus y la administración oral son:
 x1,IVSS  k22 
 X0  k

1
x SS =  x2,IVSS

IV  12
 θ k k − k k 
k12 k 23
= 
 x3,SS
11 22 12 21  (13.68)
 IV
 k30

  

 k21 
 x1,ORSS   k11 
x2,SS  X 0 1 k11 k 23
 OR   
x SS = 
OR   
= θ k k −k k  k30
x3,SS 
OR 
11 22 12 21  
k k −k k

x4,ORSS 
(13.69)
  
 11 22 12 21
k43

 
Si se exceptúa la cantidad de fármaco acumulada en el hígado, la relación entre las can-

tidades de fármaco en el organismo tras la administración oral y tras la administración i.v.
tipo bolus es igual a:
x1,ORSS k21
= 1− ER
x1,IVSS k22
= (13.70)
Evidentemente es el resultado esperado. En el caso del metabolito:
x3,ORSS k
= 1+ 10
x3,IVSS k12 (13.71)
En el caso de que la única vía de eliminación sea la metabólica, k10 = 0, el cociente ante-
rior es igual a la unidad; en caso contrario, el cociente de cantidades medias de metabolito
en estado estacionario es superior a uno.
13.5.7. Análisis de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo
El análisis gráfico de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo mediante el método de los resi-
duos es útil cuando se trata de analizar funciones biexponenciales; para funciones poli-expo-
nenciales de orden superior la utilidad está muy limitada por el número de puntos experi-
mentales disponibles en cada fase, el error experimental y los valores relativos de los distintos
exponentes. En el caso del modelo de efecto de primer paso hemos de tener en cuenta ade-
más que la fase a no es observable y tendremos que basar el análisis en las ecuaciones 13.54
y 13.55 (administración i.v. tipo bolus) y 13.56 y 13.57 (administración oral).
13.6. Conclusión
Este capítulo se ha centrado en analizar la aplicación de los conceptos básicos en el desarro-

llo de dos modelos de uso frecuente en el análisis farmacocinético del metabolismo de los
fármacos, cadena metabólica y efecto de primer paso.
La situación más común es analizar la farmacocinética de una sola sustancia, el fárma-

co. En este caso la selección del modelo se basa en identificar el número de compartimien-
tos necesarios para explicar satisfactoriamente la absorción y disposición del fármaco. La
presencia del metabolismo de los fármacos complica el análisis no sólo por el aumento del
número de compartimientos presentes, sino además porque la selección del modelo no pue-
de hacerse exclusivamente sobre la base del número de compartimientos necesarios para expli-
car de forma satisfactoria la curva de niveles plasmáticos-tiempo. En la parte dedicada al
efecto de primer paso hemos visto cómo el análisis de los momentos de las curvas permite
identificar la presencia del efecto de primer paso.
En este tema también se ha querido ilustrar la evolución actual del análisis farmacoci-
nético que clásicamente se ha basado en la identificación del modelo seleccionando aquel
que mejor se ajusta a las observaciones experimentales. En la actualidad se ha avanzado nota-
blemente en la predicción de la biodistribución y el metabolismo mediante métodos com-
putacionales, a partir de las propiedades fisicoquímicas del fármaco o utilizando métodos
rápidos de alto rendimiento. Esta forma de enfocar el análisis farmacocinético no sólo aumen-
ta el rendimiento de la investigación sino que además permite construir modelos basados en
el comportamiento del fármaco en el organismo tal como se ha expuesto en el modelo de
efecto de primer paso.
13.7. Consideraciones matemáticas
13.7.1. Conceptos básicos de álgebra lineal
Se puede definir una matriz de dimensión m × n como un conjunto de números ordenados

en m filas y n columnas. Es habitual designar a las matrices con letras mayúsculas negritas
(vea la matriz K mostrada después de la ecuación 13.23). Los elementos de una matriz se
do el número de la fila y el número de columna; así, kij es el elemento de la fila i y colum-

designan habitualmente utilizando la misma letra en minúscula con dos subíndices indican-
na j de la matriz K. Una matriz de una columna y n filas se denomina vector (a veces suele
decirse vector – columna para diferenciarlo del vector-fila que tiene n columnas y 1 fila).
Los vectores suelen representarse por una letra minúscula negrita.
La matrices y vectores se definen en Maxima utilizando la función matrix( ):
(%i1) A : matrix ([1,5,7] , [3,11,5]);

B : matrix ([4 ,5],[9 ,7],[1,11]);
(%o1)  1 5 7 
 
 3 11 5 
 4 5 
(%o2)  9 7 
 
 1 11 
Los vectores y matrices están sujetos a las operaciones algebraicas de suma, resta, pro-
ducto, inversión y transposición. Sólo se pueden sumar o restar dos matrices si tienen las
mismas dimensiones:
(%i3) A + transpose ( B );
(%o3)  5 14 8 
 
 8 18 16 
El producto de matrices no es conmutativo, y sólo se pueden multiplicar dos matrices si el

número de columnas de la primera matriz es igual al número de columnas de la segunda); la
matriz resultante tendrá el mismo número de filas que la primera y el mismo número de colum-
nas que la segunda (el operador para multiplicar dos matrices es un punto):
(%i 4) C : A . B;
 19 75 53 
(%o4)  30 122 98 
 
 34 126 62 
Una matriz cuadrada se dice singular si su determinante es igual a cero:

(% i5) determinant(C );
(% o5) 0
Para que una matriz cuadrada tenga inversa es condición necesaria y suficiente que sea
no singular; el producto de una matriz por su inversa es igual a la matriz unidad:
(% i 6) D : matrix([1,3,5],[11,3,7],[1,11,13])$
determinant( D );
invert( D ). D;
(% o6)144
 1 0 0 
(% o7)  0 1 0 
 
 0 0 1 
13.7.2. Resolución de un modelo farmacocinético con álgebra computacional
La ecuación 13.47 expresada en notación matricial es:

x = K ⋅ x
Aplicando el operador de Laplace obtenemos:
s x − x 0 = K ⋅ x
donde x0 es el vector con las condiciones iniciales del sistema y x~ el vector de funciones
transformadas que deseamos conocer y s la denominada variable de Laplace. Reordenando
se obtiene el siguiente sistema algebraico:
( s I − K ) x = x 0
Donde I es la matriz unidad de la misma dimensión que K. Multiplicando por la izquier-

da por el inverso de s (I – K) se obtiene finalmente:
x = (s I − K ) ⋅ x 0
−1
El resultado es un vector con tantas funciones racionales como compartimientos tiene el

modelo. Para calcular la transformada inversa es necesario factorizar previamente el deno-
minador de las funciones racionales. Las raíces del denominador son reales negativas y dis-
tintas si se dan las dos condiciones siguientes: primera, los elementos de la diagonal de la matriz
del sistema son todos reales negativos y distintos; segunda, la matriz es diagonal-dominante,
es decir, el valor absoluto de los elementos de la diagonal es mayor o igual que la suma de los
restantes elementos de la misma columna. En este caso podemos proceder a sustituir el deno-
minador de la función racional por
∏ (s + λ ) i
i =1
siendo m el grado del polinomio del denominador.

Las líneas de código mostradas a continuación resuelven el modelo definido por la ecua-
ción 13.47. Además de las funciones matrix( ) e invert( ) ya comentadas se utilizan las siguien-
tes: ident( ) genera una matriz unidad; fullratsimp( ) simplifica funciones racionales; ilt( )
obtiene la trasnformada inversa de Laplace.
/* Resolución modelo ecuación 13.45 */

/* matriz del sistema y condiciones iniciales */
K : matrix([-k11, k21, 0], [k12, -k22, 0],
[0, -k23, -k30])$
x0 : matrix([1], [0], [0])$
/* resolución del sistema algebraico en el dominio de Laplace */
xs : invert(s * ident(3) - K) . x0;
/* solución para el compartimiento #1 */
xs1 : fullratsimp(xs[1][1]);
/* factorización del denominador */
xs1 : num(xs1)/((s + alpha) * (s + beta))$
/* transformada inversa de Laplace */
xt1 : ilt(xs1, s, t);
tras la administración de 100 μmol por vía i.v. tipo bolus; las concentraciones se expresa-
1. El siguiente cuadro 13.6 muestra el resumen del análisis farmacocinético de un fármaco
ron en μmol/l y el tiempo en horas. Se sabe además que el fármaco forma un único meta-
bolito que se excreta en su totalidad por la orina y que el modelo de cadena metabólica es
adecuado para explicar la farmacocinética del fármaco. Completar el cuadro y deducir las
funciones que describen las curvas de niveles plasmáticos-tiempo del fármaco, del meta-
bolito y la función de excreción urinaria del fármaco (X U∞ cantidad total de fármaco o meta-
bolito excretada por la orina).
AUC θ AU∞ CL V k11 k10 k20
Fármaco 4,0 2,0 20,0

Metabolito 8,0 12,0 80,0
2. Demostrar que la diferencia de áreas relativas utilizada para detectar el efecto de primer
paso es igual a cero para el modelo de cadena metabólica.
(Eur. J. Pharm. Sci. 7 (1999), 1979) en un estudio de la farmacocinética del sinitrodilo

3. El siguiente cuadro muestra algunos resultados obtenidos por Monzani y colaboradores
(código ITF 296) y de su metabolito (ITF 1124). El fármaco es un nuevo nitrato orgá-
nico utilizado como vasodilatador coronario, por lo que es de sospechar que al igual que
otros fármacos de este grupo químico sufre un efecto de primer paso. Resolver:
a) Verificar si el ITF 296 sufre un efecto de primer paso y en su caso calcular la frac-
b) Discutir si el valor de t1/2 obtenido para el metabolito es un valor aparente.

ción de dosis metabolizada por el efecto del primer paso.
c) La práctica totalidad de ITF 296 administrada por vía i.v. tipo bolus se transforma
en ITF 1124. Calcular los aclaramientos plasmáticos del fármaco y de su metaboli-
to (ITF 296: C9O5H10N2; ITF 1124: C9O3H11N).
AUC (h·nmol/ml) t1/2 (min)
Vía de Dosis ITF 296 ITF 1124 ITF 296 ITF 1124
administración (mg)
Intravenosa 10,0 18,8 26,8 23 80

oral 40,0 17,8 55,1
4. En un estudio se administraron por vía i.v. tipo bolus 250 μmol de un fármaco; del aná-
lisis farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de fármaco y del único meta-
p ( t ) = 3, 11 e
bolito formado se obtuvieron las funciones siguientes:
c IV − 0 , 552 t
cMIV (t ) = 2, 31 ( e− 0 ,20 t − e− 0, 552 t )
Administrada la misma dosis al mismo individuo por vía oral se obtuvieron los
p (t ) = 2, 91 ( e
cOR − e−0 , 70 t )
siguientes resultados:
− 0 , 552 t
M ( t ) = 2 ,16 ( e
cOR − e−0 ,552 t )
−0 , 200 t
Las concentraciones se expresan en μmol/l y el tiempo en h. Los subíndices p y M

se refieren al fármaco y metabolito respectivamente; los superíndices IV y OR a la admi-
nistración i.v. tipo bolus y oral respectivamente. Resuelva las siguientes cuestiones:
a) Analice exclusivamente las funciones obtenidas tras la administración i.v. tipo bolus
y verifique si son congruentes con el modelo de cadena metabólica. Si la conclusión
b) Analice conjuntamente las funciones obtenidas tras la administración i.v. tipo bolus
es afirmativa, identifique y obtenga los parámetros del modelo farmacocinético.
y tras la administración oral y verifique si es detectable el efecto de primer paso. Si

la conclusión es afirmativa, calcule la tasa de extracción e identifique y obtenga los
parámetros del modelo farmacocinético.
14
Cinética de la excreción
urinaria de fármacos
V. Merino Sanjuán, A. Nacher Alonso
14.1. Introducción: mecanismos de excreción renal
En el riñón se dan tres de los mecanismos más importantes y conocidos de transporte de solu-
tos a través de membranas: difusión por poros, difusión por permeación en membrana lipoi-
dea y transporte activo. Están representados, a nivel de excreción renal, por la filtración glo-
merular (Fg), la reabsorción tubular pasiva (Rt) y la excreción tubular activa (Et),
respectivamente.
El primero y el último de estos mecanismos conducen a una pérdida de fármaco en plas-
ma, pero el segundo representa una ganancia. En conjunto, la velocidad de excreción uri-
naria de cualquier fármaco (dU/dt) equivale a la suma algebraica de las velocidades ins-
tantáneas de cada uno de estos mecanismos a lo largo del proceso global:
dU dF dR dE
=− g + t − t
dt dt dt dt
− (14.1)
Y se concreta en una pérdida determinada de fármaco en organismo por unidad de tiem-

po, precisamente dU/dt, que se recupera en la orina y puede cuantificarse.
La filtración glomerular es una difusión acuosa por poros clásica y, por consiguiente,
un proceso pasivo de transferencia, en virtud del cual, parte del fluido plasmático filtra, acom-
pañado de los solutos que contiene, a través de los canalículos de la membrana glomerular
y pasa al lumen de los túbulos proximales.
El único factor limitante del proceso de la filtración glomerular es el tamaño molecular

de los solutos, que se expresa normalmente por su masa molecular. Casi todos los fármacos
usuales filtran sin dificultad y también las macromoléculas del tipo de la inulina (masa mole-
cular del orden de 6000). Por el contrario, la albúmina sérica (masa molecular 69000) es total-
mente retenida, por lo que el filtrado glomerular podría considerarse como plasma despro-
teinizado. Una consecuencia importante de lo expuesto es que, si existe una fracción de
fármaco unida a las proteínas plasmáticas, no filtra, debido a la elevada masa molecular del
complejo.
La reabsorción tubular es un proceso de ganancia de fármaco en plasma, localizado gene-
ralmente en los túbulos distales y consiste en el paso de soluto desde el fluido luminal tubu-
lar al plasma a favor de gradiente de concentración. Es, por lo tanto, un proceso pasivo de
difusión por membrana. Cuando el filtrado glomerular accede al fluido tubular distal, se ha
producido una reabsorción masiva de agua y la concentración de fármaco ha aumentado con-
siderablemente con respecto a la que existe en el plasma del plexo capilar; en estas condi-
ciones las formas no iónicas pueden reabsorberse por difusión pasiva a través de la mem-
brana basal de las células tubulares. Hay que consignar, además, que en el túbulo,
principalmente en la fracción distal, el fluido intratubular se acidifica, alcanzando un pH del
orden de 6,3 en contraposición al de 7,4 del plasma. Esta acidificación afecta el grado de
reabsorción de determinados fármacos, especialmente los de carácter ácido o básico mode-
rado o débil; aumenta la reabsorción pasiva de los fármacos ácidos y disminuye la de los
básicos, de acuerdo con su pKa.
Debe recordarse que existe también un proceso de reabsorción activa que se produce en
los túbulos proximales y que se circunscribe, normalmente, a algunos metabolitos fisioló-
gicos que al organismo le interesa economizar y a algunas sustancias muy ionizadas. Lo nor-
mal es que la reabsorción de los fármacos usuales sea pasiva y distal, aunque debe tenerse
en cuenta que algunos fármacos (litio, cefalosporinas), debido a su estructura y propieda-
des, son capaces de aprovechar este mecanismo que, por su escasa incidencia, no se consi-
dera como general en la excreción renal de los fármacos.
Finalmente, la secreción tubular activa es un tipo de transporte que se da en los túbu-
los proximales, denominándose también excreción tubular activa. En virtud de este proce-
so, el fármaco no filtrado que transporta la arteriola eferente pasa parcial o totalmente al flui-
do tubular desde el plexo capilar que rodea al túbulo. En este proceso se han podido caracterizar
varios de los requisitos que ordinariamente se aceptan como típicos del transporte activo y
debe indicarse además que la cantidad de soluto excretada al lumen tubular es, hasta cierto
punto, independiente de la unión a proteínas plasmáticas, es decir, parte del fármaco unido
se libera y se excreta, debido a la velocidad a que discurre el proceso. Aunque el proceso sea
activo, en la práctica, sin embargo, la secreción tubular se comporta como un proceso de orden
uno aparente en la mayoría de los casos. Ello se debe a que es un mecanismo difícilmente
saturable, por lo cual, la ecuación de Michaelis-Menten que rige el proceso suele colapsar-
se a la ecuación de orden uno clásica.
Parece que la secreción tubular activa es un sistema de eliminación puesto a punto por
el organismo para la excreción rápida de metabolitos –normalmente, más polares que las sus-
tancias de las que proceden– y que se ha adaptado a la excreción directa de fármacos pola-
res. En caso de intoxicación (sobredosificación), sí puede llegar a saturarse el proceso. Ade-
CAPÍTULO 14: CINÉTICA DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE FÁRMACOS 431
más, si los fármacos excretados se hallan moderadamente ionizados, según su pKa y el pH

urinario, pueden reabsorberse en los túbulos distales. Esta circunstancia se da especialmen-
te en los fármacos ácidos (probenecid, salicilatos) que se reabsorben cuando la orina es áci-
da y se excretan por completo cuando ésta es alcalina.
A las dosis habitualmente utilizadas, la excreción renal de los fármacos es, claramente,
un proceso de orden uno aparente, regido por una constante de velocidad global (ku), resul-
tante de los tres procesos mencionados y se puede expresar, en términos de cantidad, median-
te la ecuación:
dU
= ku ⋅ Q
dt
(14.2)
Donde Q es la cantidad de fármaco en compartimiento plasmático (monocompartimiento

o compartimiento central). El producto ku . Q aparece con signo positivo, ya que se trata de
una cantidad excretada, que se mide en la orina.
14.2. Curvas de excreción urinaria distributivas o directas
14.2.1. Velocidad de excreción
El efecto conjunto de los tres mecanismos anteriormente citados se traduce en la excreción

urinaria de una cantidad de fármaco o fracción de dosis del mismo por unidad de tiempo,
denominada velocidad de excreción, un parámetro fundamental en farmacocinética.
La velocidad de excreción urinaria suele expresarse en masa/tiempo, en general, en mili-
gramos o porcentajes de dosis excretados en una hora, y se representa mediante el símbolo �U/�t.
La velocidad de excreción se representa en forma gráfica mediante las curvas de excre-
ción urinaria llamadas directas o distributivas, que, como las de nivel plasmático, reflejan el
tránsito temporal del fármaco, en este caso en el organismo, a través de su excreción en la ori-
na. Para su obtención se administra el preparado que se estudia (tiempo cero) y se recoge, a
intervalos dados de tiempo, el volumen total de orina emitido. Se analiza cada muestra y se
determina en ella la cantidad total de fármaco que contiene. Las velocidades de excreción se
calculan midiendo la concentración de fármaco en orina (Cu), multiplicando esta concentra-
ción por el volumen (V) de orina emitido: Cu · V, y dividiendo esta cantidad (ΔU) por el inter-
valo transcurrido (Δt), expresado habitualmente en horas. En los cuadros 14.1 y 14.2 se esque-
a ΔU y ΔU/Δt). Aunque, evidentemente, no se trata de velocidades instantáneas, como se

matiza este modo de proceder para tres ejemplos seleccionados (columnas correspondientes
da por supuesto en la ecuación 14.2, frecuentemente reproducen las velocidades medias de

excreción para los intervalos de recogida si la cantidad de fármaco recuperada se sitúa en la
mitad de dicho intervalo. De este modo adquiere validez la ecuación:
∆U
= ku ⋅ Q
∆t
(14.3)
Que sustituye, en la práctica, a la ecuación 14.2 a todos los efectos.
CUADRO 14.1
Velocidades de excreción, cantidades de fármaco excretadas y remanentes, que han servido
de base para el trazado de las curvas que se han tomado como ejemplo. Datos simulados
para un fármaco monocompartimental
Administración i.v. rápida Administración extravasal

t
(h) DU DU/Dt U U∞–U DU DU/Dt U U∞–U
(mg/t) (mg/h) (mg) (mg) (mg/t) (mg/h) (mg) (mg)
0 0 300,00 0 300,00
54,39 54,39 20,57 20,57
1 54,39 245,61 20,57 279,43
44,51 44,51 38,21 38,21
2 98,90 201,10 58,78 241,22
36,46 36,46 39,15 39,15
3 135,36 164,64 97,93 202,07
29,84 29,84 34,95 34,95
4 165,2 134,80 132,88 167,12
24,44 24,44 29,67 29,67
5 189,64 110,36 162,55 137,45
20,00 20,00 24,69 24,69
6 209,64 90,36 187,24 112,76
40,77 13,59 50,78 16,93
9 250,41 49,59 238,02 61,98
22,38 7,46 27,96 9,32
12 272,79 27,21 265,98 34,02
19,01 3,17 23,77 3,96
18 291,80 8,20 289,75 10,25
5,73 0,95 7,17 1,19
24 297,53 2,47 296,92 3,08
ku = kel = 0,20 h-1 ku = kel = 0,2 h-1; ka = 1,0 h-1
Nota: Símbolos: ΔU: velocidades de excreción en cada intervalo; ΔU/Δt: velocidades de excreción horarias;
U: cantidades de fármaco excretadas; U∞– U: cantidades remanentes (por excretar). Las curvas distributivas apa-
recen en las figuras 14.1 y 14.2 y las acumulativas en las figuras 14.4 y 14.5. Se supone que se ha administrado
una dosis, D, de 300 mg en todos los casos, que el fármaco se elimina inalterado por la orina en su totalidad (sien-
do ku= kel) y que la absorción es completa (f = 1,0) y sin período de latencia (t0 = 0) si se utiliza una forma extra-
vascular. Las seis primeras muestras son horarias, las dos siguientes, tomadas a intervalos de 3 horas, y las dos
últimas, cada 6 horas.
CUADRO 14.2
Velocidades de excreción, cantidades de fármaco excretadas y remanentes, que han servido
de base para el trazado de las curvas que se han tomado como ejemplo.
Datos simulados para un fármaco bicompartimental
Administración i.v. rápida

t
DU DU/Dt U U∞–U
(h)
(mg/t) (mg/h) (mg) (mg)
0 0 300,00
105,10 105,10
1 105,10 194,90
54,00 54,00
2 159,10 140,90
32,40 32,40
3 191,50 108,50
22,19 22,19
4 213,69 86,31
16,58 16,58
5 230,27 69,73
12,98 12,98
6 243,25 56,75
25,76 8,59
9 269,01 30,99
13,98 4,66
12 282,99 17,01
11,89 1,98
18 294,88 5,12
3,58 0,59
24 298,46 1,54
ku = kel = 0,50 h–1; α = 1,0 h–1;

β = 0,2 h–1
Nota: Símbolos: ΔU: velocidades de excreción en cada intervalo; ΔU/Δt : velocidades
de excreción horarias; U: cantidades de fármaco excretadas; U∞– U: cantidades rema-
nentes (por excretar). La curva distributiva aparece en la figura 14.3 y la acumulativa en
la figura 14.6. Se supone que se ha administrado una dosis, D, de 300 mg en todos los casos,
que el fármaco se elimina inalterado por la orina en su totalidad (con lo cual, ku= kel) y que
la absorción es completa (f = 1,0) y sin período de latencia (t0 = 0) si se utiliza una for-
ma extravascular. Las seis primeras muestras son horarias, las dos siguientes, tomadas a
intervalos de 3 horas, y las dos últimas, cada 6 horas.
14.2.2. Construcción de las curvas distributivas
Los datos se trasladan a un eje de coordenadas en el que se toman, en abscisas, los tiempos de
rias de fármaco excretadas en cada intervalo de recogida, es decir, ΔU/Δt. Es importante pun-
recogida de muestras y en ordenadas, las velocidades de excreción urinaria o cantidades hora-
tualizar que los valores ΔU/Δt deben situarse en la gráfica frente a los puntos medios de cada
período de recogida y no al principio o al final de los mismos. Por ejemplo, para períodos de
recogida de una hora, los puntos experimentales se situarían en las medias horas (figuras 14.1
a 14.3). Las recogidas de muestras deben prolongarse durante un tiempo cuya duración sea
aproximadamente igual a 7 semividas biológicas del fármaco administrado si se desea definir
con seguridad la fase final y evitar errores en el cálculo de constantes. Al cabo de este tiempo
se ha excretado, normalmente, alrededor del 99% de la cantidad susceptible de eliminarse inal-
terada por la orina.
14.2.3. Significación farmacocinética
Las curvas distributivas de excreción urinaria son, en muchos aspectos, asimilables a las de
nivel plasmático, puesto que reflejan cantidades excretadas desde el plasma. Su funciona-
lidad depende de la frecuencia de las recogidas en relación con la semivida biológica del fár-
maco que se estudia. El intervalo debería ser bastante menor que la semivida, lo que no siem-
pre es posible. De un modo u otro, su utilidad es bastante inferior a la de las plasmáticas en
lo que atañe al cálculo de las constantes cinéticas, pero actúan, sin duda, como datos com-
plementarios de las mismas.
14.2.4. Ecuaciones y su representación gráfica
El estudio de las curvas representativas de la velocidad de excreción se abordará, como en

el caso de las de nivel plasmático, en función del modelo cinético del fármaco y de su vía
de administración. En el texto sólo se exponen las ecuaciones exponenciales, aunque las grá-
ficas se han construido en papel semilogarítmico.
A) Modelo monocompartimental (inyección intravenosa)
Si se disponen en una gráfica semilogarítmica velocidades de excreción frente a tiem-

pos de recogida de muestras, se obtiene, por regresión de los puntos experimentales (ΔU/Δt)
frente a t, una recta cuya inclinación equivale a la constante de eliminación global del fár-
maco (ke) y cuya ordenada en origen es ku·D (siendo ku la constante de excreción urina-
truida a partir de los datos del cuadro 14.1 (valores ΔU/Δt frente a los tiempos medios en
ria del fármaco inalterado y D la dosis inyectada), como se indica en la figura 14.1, cons-
cada intervalo).
FIGURA 14.1. Curva distributiva de excreción urinaria simulada de un fármaco monocompartimental

(ke = ku = 0,2 h–1) administrado por inyección intravenosa rápida (D = 300 mg). Se supone que las
seis primeras muestras son horarias y las restantes se han recogido a intervalos de tres o seis horas.
Los puntos experimentales se sitúan en la mitad de los intervalos de recogida.
Es fácil demostrar estos asertos. En efecto, la velocidad de excreción renal del fármaco
inalterado en orina (ΔU/Δt) debe ser proporcional a la cantidad de fármaco inalterado exis-
tente en el organismo en cualquier instante (Q), de acuerdo con la ecuación 14.3.
Pero en cualquier instante se cumple que la cantidad en organismo Q decrece de modo
exponencial, es decir:
Q = D ⋅ e− k e ⋅ t (14.4)
Y por consiguiente, si se sustituye el valor de Q en la ecuación 14.3, se obtiene la expre-

sión exponencial siguiente:
∆U
= ku ⋅ D ⋅ e− ke ⋅t
∆t (14.5)
Y, en tiempo cero:
 ∆U 
 ∆t  = ku ⋅ D
0
(14.6)
Es decir, la ordenada en origen que se mide equivale a ku·D y la inclinación de la recta

semilogarítmica equivale a la constante de eliminación global, por metabolismo, kM , y excre-
ción, ku (ke = kM + ku) del fármaco que se estudia. En el caso particular de que todo el fár-
maco se excrete inalterado en orina, como el que reproduce la figura 14.1, ku= ke.
B) Modelo monocompartimental (administración extravasal)
Cuando la vía de administración ha sido extravascular y la absorción del fármaco no es

excesivamente rápida, las curvas distributivas de excreción urinaria admiten el procedimiento
de los residuales para la estimación preliminar de las constantes de eliminación y de absor-
ción. Estos estimados iniciales deberán llevarse a su óptimo por regresión no lineal, con ayu-
da de programas adecuados. Este modo de proceder se aplica, en general, a todos los pro-
cedimientos que requieren descomposición de curvas de excreción, ya que suele tratarse de
datos con error residual significativo.
truida con los datos del cuadro 14.1 (valores ΔU/Δt frente a los tiempos de recogida en la
En estos casos se obtienen gráficas como la que se esquematiza en la figura 14.2, cons-
mitad del intervalo).
FIGURA 14.2. Curva distributiva simulada de excreción urinaria correspondiente a un fármaco

monocompartimental administrado por vía extravascular (ke = ku = 0,2 h–1; ka = 1,0 h–1) a la dosis
de 300 mg (f = 1; sin período de latencia). Toma de muestras como el caso que se considera
en la figura anterior.
En este tipo de gráficas semilogarítmicas, la inclinación de la recta en fase terminal equi-

vale, en valor absoluto, a la constante de eliminación global, ke, y la de la recta obtenida por
residuales a la constante de absorción, ka. En cuanto a la ordenada en origen obtenida por
extrapolación de las fases de eliminación y de absorción, su valor es complejo y dependiente

de varios parámetros:
 ∆U  ku ⋅ ka ⋅ f ⋅ D
0
 ∆t  extrapolado = k − k
a e
(14.7)
Ecuación en la cual f equivale a la fracción de dosis que ha accedido a la circulación

general a partir de la forma farmacéutica administrada.
La velocidad de excreción en la orina del fármaco inalterado, como ocurría en el caso de la
es decir: ΔU/Δt = ku · Q (ecuación 14.3), pero Q, tras una administración extravascular, viene
inyección intravenosa, continúa siendo proporcional a la cantidad de fármaco en organismo (Q)
definida por la función de Bateman, de modo que su equivalencia es la siguiente:
ka
Q= f ⋅D ( e− ke ⋅ t − e− k a ⋅ t )
ka − ke
(14.8)
Sustituyendo Q por su valor en la ecuación 14.3, se obtiene:
∆U  k a  − ke ⋅ t − k a ⋅ t
=  ku ⋅ f ⋅ D (e − e )
∆t  ka − ke  (14.9)
Por consiguiente, la curva obtenida es biexponencial y el valor entre corchetes repre-

senta el (ΔU/Δt)0 extrapolado que se mide sobre la gráfica, tal como ocurría en las curvas
de nivel plasmático al aplicar la función de Bateman y calcular C0. Obviamente, el valor
(ΔU/Δt)0 real es cero, ya que la diferencia que figura entre paréntesis se anula para t = 0.
En el caso de que exista período de latencia previo a la absorción, éste se determina como
en el caso de las curvas de nivel plasmático y se procede en consecuencia.
C) Aplicación al modelo bicompartimental
Dadas las dificultades de ajustado y las limitaciones que presentan las curvas de mode-
los matemáticos complejos, en este apartado se presentarán únicamente las ecuaciones corres-
pondientes a las curvas que se obtienen tras la administración intravenosa de fármacos que
siguen el modelo bicompartimental.
Para este modelo cinético y puesto que la cantidad excretada procede del compartimiento
central, la velocidad de excreción es proporcional a la cantidad existente en dicho compar-
timiento (Qc):
∆U
= ku ⋅ Qc
∆t
(14.10)
Pero, por definición, para el modelo bicompartimental intravenoso se cumple:
Qc = A0 ⋅ e− λ1t + B0 ⋅ e− λ2t (14.11)
Ecuación en la cual A0 y B0 son valores análogos a sus homónimos de las curvas de nivel
plasmático (capítulo 10) pero expresados en cantidades (unidades de masa). Pueden consi-
derarse idénticos al producto de cada uno de aquéllos por el volumen del compartimiento
central, Vc.
Si se sustituye el valor Qc en la ecuación 14.10, se obtiene:
∆U
= ku ( A0 ⋅ e− λ1t + B0 ⋅ e− λ2t ) = ku ⋅ A0 ⋅ e− λ1t + ku ⋅ B0 ⋅ e− λ2 t
∆t
(14.12)
Es decir, las curvas distributivas de excreción urinaria correspondientes a este modelo son
biexponenciales, del tipo de la que se reproduce en la figura 14.3 (trazo continuo, círculos
negros), construida con los datos del cuadro 14.2 (valores DU/Dt frente a tiempos medidos en
la mitad del intervalo) y descomponibles por el método de los residuales para determinar las
constantes lenta (λ2) y rápida (λ1) de disposición, así como las respectivas ordenadas en el ori-
gen (ku·B0 y ku·A0, respectivamente) y el valor de la intersección en tiempo cero, que es su suma
y equivale, obviamente, a ku·D. A partir de este último valor, determinado sobre la gráfica, se
calcula fácilmente la constante de excreción urinaria del fármaco inalterado, ku.
(λ1 = 1,0 h–1; λ2 = 0,2 h–1; k10 = ku = 0,5 h–1) administrado por inyección intravenosa rápida
FIGURA 14.3. Simulación de la curva distributiva de excreción de un fármaco bicompartimental
(D = 300 mg). La toma de muestras se supone efectuada como en las figuras precedentes.
La ecuación 14.12 puede hacerse más funcional, de modo que reproduzca exactamente
los valores determinados sobre la gráfica, haciendo ku·B0 = B’0 y ku·A0 = A’0, en cuyo caso:
∆U
= A '0 ⋅ e−λ1t + B '0 ⋅ e− λ2t
∆t (14.13)
Y también:
A ' 0 + B '0 = ku ⋅ D
(14.14)
La equivalencia cinética de A´0 y B´0 es análoga a la indicada en el capítulo 10 para las

curvas de nivel plasmático, pero considerando que, en términos de cantidad; C0 equivale en
este caso a Ku·D. Las ecuaciones correspondientes, expresadas en función de k10, son las
siguientes:
ku ⋅ D ⋅ λ1 (k10 − λ2 )
A'0 =
k10 ( λ1 − λ2 )
(14.15)
ku ⋅ D ⋅ λ2 ( λ1 − k10 )
B0′ =
k10 (λ1 − λ2 )
(14.16)
De modo que la ecuación 14.13 adoptaría la forma siguiente:
∆U ku ⋅ D ⋅ λ1 ( k10 − λ2 ) −λ1t ku ⋅ D ⋅ λ2 (λ1 − k10 ) − λ2t

⋅e + ⋅e
∆t k10 (λ1 − λ2 ) k10 ( λ1 − λ2 )
= (14.17)
pre que la constante λ1 haya podido determinarse con suficiente exactitud. Para ello, se des-
Las microconstantes se pueden calcular a partir de las ecuaciones 14.15 y 14.16, siem-
las relaciones ya conocidas (λ1· λ2 = k10·k21 y λ1+ λ2 = k12 + k21 + k10) pueden calcularse las
peja el valor k10, que es la única incógnita. Una vez conocida ésta, mediante el empleo de
dos restantes.
14.3. Curvas acumulativas de excreción urinaria
Un tipo diferente de curvas de excreción urinaria es el de las llamadas acumulativas, cuyas

propiedades son también interesantes en farmacocinética, ya que, convenientemente tratadas,
permiten reducir o paliar algunas de las limitaciones que presentan las distributivas (ver apar-
tado 14.4). En contrapartida, el tratamiento cinético resulta bastante más complejo y engorro-
so. Su principal inconveniente radica en el hecho de que, al trabajar con cantidades acumula-
das, los errores no son independientes y se arrastran progresivamente. Este problema no se da
en las curvas distributivas, en las que los puntos se generan de forma independiente.
14.3.1. Construcción de curvas acumulativas
Se construyen utilizando los mismos datos que las directas, pero sumando a cada valor ΔU
los valores ΔU obtenidos en las determinaciones anteriores y situando los puntos experi-
mentales en cada final de intervalo y no en su mitad, ya que se trata de cantidades excreta-
das totales para los tiempos considerados, como se indica en los cuadros 14.1 y 14.2. Las
cantidades acumuladas en el tiempo suelen representarse mediante el símbolo U.
De esta manera se obtienen gráficas como las indicadas en las figuras 14.4 a 14.6 (pun-
tos negros). Estas curvas definen una trayectoria ascendente a medida que progresa la excre-
ción del fármaco, hasta que, cuando ya no queda fármaco por excretar en el organismo, la
curva se vuelve asintótica (paralela al eje de abscisas, valor U∞).
Algunos fármacos se eliminan totalmente por la orina, por lo cual, si se absorben por
completo o se administran por vía intravenosa, aparecen en la orina al 100%, es decir, toda
la dosis se excreta inalterada en orina. Pero, habitualmente, el fármaco se elimina en parte
por otros mecanismos (por ejemplo, metabolismo) o por otras vías (bilis, sudor) y sólo se
recupera en orina en condiciones de absorción completa, una fracción o porcentaje de la dosis
administrada, que es una constante biológica del fármaco y se denomina excreción urina-
ria máxima para el fármaco en cuestión.
Es muy importante conocer la excreción urinaria máxima de los fármacos, puesto que,
como se verá, constituye un parámetro fundamental en farmacocinética y en biofarmacia.
Se representa mediante el símbolo Umax o también utilizando el símbolo general, U∞, enten-
dido para inyección intravenosa o absorción completa, y se expresa en unidades de masa tota-
les (miligramos) para una dosis dada o, más frecuentemente, en fracciones o porcentajes de
dosis. El valor de U∞ se deduce de las curvas acumulativas sin más que llevar al eje de orde-
nadas la fracción asintótica de la curva, sea directamente o mediante métodos informáticos
adecuados, y también digitalmente del modo que más adelante se describirá. En los casos
que reproducen las figuras, la excreción urinaria máxima del fármaco (supuesta adminis-
tración intravenosa o absorción completa) es del 100%, como puede comprobarse a partir
de los datos (cuadros 14.1 y 14.2), es decir, toda la dosis administrada se excreta en orina,
y ku = ke.
Si se restan del valor asintótico (es decir, de U∞) los valores U obtenidos a cada tiem-
po (método denominado “sigma-menos”), se obtienen representaciones gráficas de las can-
tidades o fracciones de dosis que faltan por excretar (U∞ – U), es decir, remanentes en orga-
nismo si la administración ha sido intravenosa, o remanentes en organismo y en el lugar
de absorción mientras ésta prevalece, si la administración ha sido extravasal. Las curvas
obtenidas mediante el procedimiento sigma-menos permiten con frecuencia, aunque no
siempre, mayor aproximación que las distributivas o directas en lo que atañe al cálculo de
constantes.
14.3.2. Ecuaciones y su representación gráfica
Son, en general, muy complejas. Se estudiarán con cierto detalle las correspondientes al mode-
lo monocompartimental y al bicompartimental intravenoso.
A) Modelo monocompartimental (inyección intravenosa)
En este modelo se toma como referencia la ecuación de la curva monocompartimental

intravenosa directa (ecuación 14.5) que reproduce la velocidad de excreción y es, matemá-
ticamente hablando, una diferencial. Resulta obvio que su integración representa la cantidad
total de fármaco (U) excretada desde tiempo cero hasta el tiempo t que se considera. La ecua-
ción integrada corresponde, por lo tanto, a la ecuación de la curva acumulativa, que es la
siguiente:
ku ⋅ D
U= (1 − e− ke ⋅t )
ke (14.18)
En tiempo infinito (siete semividas biológicas) se anula la exponencial, obteniéndose el

valor matemático de U∞:
ku ⋅ D
U∞ =
ke
(14.19)
De forma que la ecuación 14.18 se puede expresar también del siguiente modo:
U = U ∞ (1 − e− ke ⋅t ) (14.20)
Un ejemplo representativo de este tipo de curvas se reproduce en la figura 14.4 (pun-

tos negros), construida a partir de los datos del cuadro 14.1 (valores U frente a los tiem-
pos de recogida), descrita indistintamente por las ecuaciones 14.18 y 14.20. Esta última
resulta más funcional, puesto que U∞ se determina directamente sobre la gráfica y ke es
muy fácil de calcular, como se indicará a continuación. En efecto, operando en la ecua-
ción 14.20, se obtiene:
(U ∞ − U ) = U ∞ ⋅ e− ke ⋅t (14.21)
Expresión en la que el valor entre paréntesis (U∞ – U) representa las cantidades de fár-
maco que quedan por excretar. Puesto que se trata de cantidades remanentes en organismo,
están sujetas a eliminación por todos los mecanismos de los que éste disponga para la deto-
xicación del fármaco. Por consiguiente, si se restan del valor asintótico U∞ los valores de U
obtenidos en tiempos sucesivos, se obtienen los diferentes valores (U∞ – U), que definen una
curva exponencial (recta en papel semilogarítmico) cuya inclinación representa la constan-
te de eliminación característica del fármaco (figura 14.4, puntos blancos). La regresión de
los valores (U∞ – U) frente a t en el cuadro 14.1 permite comprobar este extremo.
Puesto que la administración es intravenosa (f = 1) y, por consiguiente, no hay período
de latencia, la intersección de la recta semilogarítmica en el eje de ordenadas coincide con
FIGURA 14.4. Curva acumulativa de excreción urinaria correspondiente a la distributiva

reproducida en la figura 14.1. Puesto que ke = ku, el valor U∞ equivale, en este caso, a D (300 mg).
Los valores (U∞ – U) permiten la determinación de ke por regresión simple.
el valor U∞ y equivale, matemáticamente, a ku · D/ke (ecuación 14.19). A partir de esta igual-

dad se determina fácilmente la constante de excreción urinaria del fármaco inalterado, ku,
cuando existe eliminación por otros mecanismos.
B) Modelo monocompartimental (administración extravasal)
Del mismo modo que en el caso anterior, tomando como referencia la ecuación diferencial
correspondiente a la curva distributiva extravascular (ecuación 14.9), se obtiene, por inte-
gración, la curva acumulativa. La integral es, en este caso, la siguiente:
ku  ka ke
U = f ⋅D 1− ⋅ e − ke t + ⋅ e− k a ⋅ t 

ke  k a − ke
 ka − ke  (14.22)
Ecuación en la que, al hacerse el tiempo infinito (siete semividas biológicas en la prác-

tica), se obtiene el valor en la intersección, U∞:
ku
U∞ = f ⋅ D
ke
(14.23)
En la figura 14.5 se reproduce un ejemplo de curva acumulativa correspondiente a este

modelo (curva definida por los círculos negros).
FIGURA 14.5. Curva de excreción urinaria acumulativa correspondiente a la distributiva que se

reproduce en la figura 14.2. La descomposición por residuales de los valores (U∞ – U) que
conduce a la determinación de las constantes ke y ka.
La ecuación que representa la evolución temporal de las cantidades remanentes que que-
dan por excretar (U∞ – U) se obtiene fácilmente haciendo operaciones en la ecuación 14.22,
tras sustituir por U∞ el valor del término que está fuera del paréntesis, por aplicación de la
ecuación 14.23. En efecto:
U ∞ ⋅ k a − ke ⋅ t U ∞ ⋅ k e − ka ⋅ t
U = U∞ − ⋅e + ⋅e
ka − ke ka − ke
ka ke
U = U ∞ 1 − ⋅ e− ke ⋅t + ⋅ e − ka ⋅ t 
 
 ka − ke k a − ke  (14.24)
U ∞ ⋅ k a − ke ⋅t U ∞ ⋅ ke − ka ⋅t
(U ∞ − U ) = ⋅e ⋅e
k a − ke ka − ke
−
O, utilizando una simbología más sencilla, adaptada a los valores en la intersección que
se obtienen gráficamente de modo directo:
(U ∞ − U ) = E ′0 ⋅ e – ke ⋅t – A′0 ⋅ e – ka ⋅t (14.25)
Para construir, en la práctica, estas curvas, se sitúan los valores acumulados U en una
gráfica semilogarítmica (figura 14.5, círculos negros) y se procede a restar cada valor U del
asintótico U∞ según el procedimiento de sigma-menos.
Los puntos resultantes, situados en la gráfica (círculos blancos) definen una fracción ter-
minal recta y un inicio curvo. De acuerdo con las ecuaciones 14.24 y 14.25, la inclinación
de la fracción terminal recta equivale a ke. Si se extrapola ahora esta fracción terminal al eje
de ordenadas, se obtiene la intersección correspondiente, E¢0, superior a U∞. Si se restan aho-
ra de los correspondientes a la fracción extrapolada los valores de (U∞ – U) situados en la
fracción curva inicial, los residuales obtenidos (cuadrados blancos) definen una recta repre-
sentativa de la absorción, cuya inclinación equivale a ka y cuya ordenada en origen es A¢0.
Por último, a partir de la ecuación 14.23, puede calcularse ku cuando existe eliminación por
otros mecanismos. En el caso de que haya un período de latencia, se procede como en el
caso de las curvas de nivel plasmático representativas de este modelo (método de la absor-
ción acumulada).
C) Aplicación al modelo bicompartimental
Al igual que con las curvas distributivas, en este apartado se abordarán únicamente las
ecuaciones correspondientes al modelo bicompartimental intravenoso.
Como en los modelos anteriores, a partir de la diferencial representativa de la velocidad
de excreción (ecuación 14.17) y por integración de la misma, se obtiene la ecuación de la
curva acumulativa, que es la siguiente:
ku ⋅ D ku ⋅ D  k10 – λ2 – λ1 ⋅t λ1 – k10 – λ2 ⋅t 
U= – ⋅e ⋅e 
k10 k10  λ1 – λ2 λ1 – λ2
+
 (14.26)
En la cual, en tiempo infinito (siete semividas biológicas) se anulan las dos exponen-
ciales y el término que las multiplica, con lo cual:
ku ⋅ D
U∞ =
k10 (14.27)
Una forma más funcional de la ecuación 14.26 es la que utiliza el valor U∞ medido direc-
tamente sobre la gráfica y expresado por la ecuación 14.27, es decir:
k − λ λ −k
U = U ∞ − U ∞  10 2 ⋅ e−λ1 ⋅t + 1 10 ⋅ e− λ2 ⋅t 

 λ1 − λ2 λ1 − λ2 
 k −λ λ −k
(14.28)
U = U ∞ 1 − 10 2 ⋅ e−λ1 ⋅t + 1 10 ⋅ e− λ2 ⋅t 

 λ1 − λ2 λ1 − λ2 
En la figura 14.6 se reproduce un ejemplo de curva acumulativa correspondiente a este

modelo (curva definida por los círculos negros), construida con los datos del cuadro 14.2
(valores U frente a t).
Para obtener, matemáticamente, la curva representativa de las cantidades remanentes, se
opera en la ecuación 14.28 para obtener (U∞ – U):
k10 − λ2 − λ1 ⋅t λ −k
(U ∞ − U ) = U ∞ ⋅ ⋅ e + U ∞ ⋅ 1 10 ⋅ e− λ2 ⋅t (14.29)
λ1 − λ2 λ1 − λ2
La curva obtenida es, pues, biexponencial. En la práctica y por el método sigma-menos,

se resta cada valor U del asintótico U∞. Los valores resultantes, (U∞ – U) (figura 14.6, círcu-
los blancos) definen, en su fase terminal, la constante lenta de disposición λ2; la constante
rápida λ1 se calcula entonces mediante el método de los residuales (triángulos blancos), res-
tando de los valores (U∞ – U) iniciales los obtenidos por extrapolación de la fase λ2. Las inter-
secciones obtenidas presentan un valor numérico dado (B"0 y A"0, respectivamente, en la figu-
ra 14.6); estos valores pueden sustituir a los coeficientes de la ecuación 14.29, que se hace,
de este modo, más funcional:
(U ∞ – U ) = A"0 ⋅ e– λ1 ⋅t + B"0 ⋅ e– λ2 ⋅t (14.30)
FIGURA 14.6. Curva acumulativa correspondiente a la distributiva que se reproduce en la figura 14.3.
También en este caso la descomposición por residuales de los valores (U∞ – U) para obtener el valor
de la constante de disposición es más compleja y peculiar que la de las curvas distributivas,
pero tal vez más funcional e ilustrativa.
Obviamente, la suma de los valores en la intersección A"0 y B"0 equivale a U∞ y, mate-

máticamente, a kuD/k10 (ecuación 14.27).
Las microconstantes se calculan a partir de las ecuaciones correspondientes:
k10 − λ2
A0′′ = U ∞ ⋅ (14.31)
λ1 − λ2
λ1 − k10
B0′′ = U ∞ ⋅ (14.32)
λ1 − λ2
Con ayuda de estas ecuaciones se obtiene el valor de k10, a partir del cual se obtendrán
los de k21 y k12 aplicando relaciones conocidas. El valor de ku, una vez conocida la micro-
constante de eliminación, k10, se calcula fácilmente a partir de la ecuación 14.27.
14.3.3. Cálculo de los valores asintóticos U∞
El valor U∞ en las curvas acumulativas se obtiene directamente si la recogida de muestras

se ha prolongado durante el tiempo necesario. Si no es así, puede obtenerse por métodos infor-
máticos con ayuda de programas adecuados. No obstante, puede también aproximarse con
suficiente exactitud a partir de las ecuaciones representativas de las curvas para los distin-
tantes (ke, ka, k10 , λ1 y λ2), sin más que despejar U∞ de cada una de las ecuaciones represen-
tos modelos una vez determinado, a partir de las curvas distributivas, el valor de las cons-
tativas y calcular éste para cada punto experimental U. Si el ensayo está bien diseñado y la
técnica de valoración es correcta, el valor U∞ así calculado es prácticamente el mismo para
toda la gama de valores de U.
Así, a partir de la ecuación 14.21 se obtiene, para el modelo monocompartimental intra-
venoso:
U
U∞ =
1 – e – ke ⋅t (14.33)
Del mismo modo, a partir de las ecuaciones 14.22 y 14.23 se obtiene, para el modelo
monocompartimental con absorción de primer orden:
U
U∞ =
ka ke
1− e− ke ⋅t + e− ka ⋅t
k a − ke k a − ke
(14.34)
Para el modelo bicompartimental intravenoso, a partir de la ecuación 14.28 se infiere:
U
U∞ =
k10 − λ2 −λ1 ⋅t λ1 − k10 − λ2 ⋅t
1− e e
(14.35)
−
λ1 − λ2 λ1 − λ2
Resolviendo estas ecuaciones para cada valor de U con ayuda de las constantes determi-
nadas a partir de las curvas distributivas, se obtienen, para cada modelo, series de valores U∞
cuyo promedio puede considerarse, con suficiente aproximación, como el valor U∞ real, como
puede comprobarse a partir de los datos de los cuadros 14.1 y 14.2. No debe olvidarse que
los posibles errores que se cometen en el cálculo de constantes y coeficientes se compensan
en la construcción de las curvas y no influyen sensiblemente en la operatividad de los ajus-
tados. Por esta razón, los valores U∞ calculados son, en general, suficientemente fiables.
14.4. Alcance y limitaciones de las curvas de excreción urinaria
Los datos de excreción urinaria poseen, en principio, importantes aplicaciones prácticas. Las
curvas distributivas permiten la determinación del aclaramiento renal de los fármacos (capí-
tulo 6). Las acumulativas, por su parte, están indicadas para la medida de la biodisponibili-
dad en magnitud en los casos en que ésta no puede determinarse a partir de las curvas de
nivel plasmático (capítulo 20), comparando los valores U∞ de patrones y problemas.
Sin embargo, en lo que atañe al cálculo de constantes cinéticas, la utilidad de las curvas
de excreción urinaria es inferior a la que poseen las de nivel plasmático por varias razones:
a) El uso del valor ΔU/Δt (que no es una velocidad instantánea sino media para un inter-
valo de tiempo, como oportunamente se indicó) comporta, por sí mismo, un cierto
error en el cálculo de constantes, en especial las que deben determinarse a partir de
la descomposición por residuales.
b) En los estadios iniciales resulta a menudo difícil definir con claridad la evolución
temporal del fármaco, ya que la toma de muestras no puede hacerse a intervalos sufi-
cientemente pequeños y, con frecuencia, no existen en esta fase puntos experimen-
tales suficientes para evitar solapamientos en la fase rápida de disposición y, sobre
todo, en la de absorción. Es ésta una de las fuentes de error más importantes en el
tratamiento de las curvas.
c) Para algunos fármacos, la excreción urinaria no es homogénea sino irregular, ya que
depende de la hidratación del individuo y, particularmente, del pH urinario. Estos fac-
tores dependen, a su vez, de la dieta, del grado de actividad del individuo y de otras
circunstancias que hacen difícil el tratamiento cinético de las curvas. Cuando se desea
realizar dicho tratamiento exclusivamente a partir de los datos de excreción, es nece-
sario proceder a la hidratación del individuo e incluso controlar su pH urinario y regu-
larlo por administración de compuestos acidificadores o alcalinizadores, lo cual, ade-
más de ser engorroso, no resulta verdaderamente representativo de la realidad práctica.
En este sentido, las curvas acumulativas presentan ventajas, ya que permiten paliar
o reducir las fluctuaciones y mejorar, de este modo, el tratamiento cinético de los datos.
De un modo general, puede afirmarse que estas limitaciones aumentan a medida que lo
hace la complejidad del modelo cinético que debe aplicarse a los datos experimentales. La
constante terminal suele ser la menos afectada y presentar valores aceptables siempre que
el tiempo de recogida de muestras de orina se haya prolongado suficientemente (7 a 10 semi-
vidas biológicas), en tanto que las constantes obtenidas por descomposición de las curvas
están sujetas a errores tanto mayores cuanto mayor es el número de constantes a determinar,
como puede comprobarse a partir de los datos consignados en los cuadros 14.1 y 14.2, que,
pese a ser simulados, generan, por descomposición de las correspondientes curvas, constantes
de velocidad sensiblemente falseadas respecto a las reales. Y, si el valor de las constantes
determinadas directamente a partir de las curvas (en especial, ka) presenta ya errores apre-
ciables, éstos se potencian al estimar el valor de la constante de excreción urinaria, ku, en los
casos en que existe eliminación por otras vías y, de un modo especial, al estimar las micro-
constantes bicompartimentales k10, k12 y k21.
Es cierto que ello no supone que los valores calculados no sean útiles y funcionales para
determinadas aplicaciones (por ejemplo, establecimiento de pautas posológicas), pero las cons-
tantes son, obviamente, distintas de las reales y no se prestan a un tratamiento cinético rigu-
roso y predictivo.
Por estas razones, las curvas de excreción urinaria no han desplazado –ni se prevé que
desplacen– a las de nivel plasmático para el estudio cinético de los medicamentos.
Hoy existe la tendencia a considerar a las curvas de excreción urinaria como comple-
mentarias de las de nivel plasmático y no cabe duda de que en este aspecto presentan indu-
dable interés, ya que en muchos casos actúan como criterios confirmativos y ayudan a des-
pejar dudas. Por ello, normalmente, en todos los ensayos farmacocinéticos con voluntarios
se recogen a la vez muestras de plasma y de orina de modo sistemático y rutinario.
1. Tras la administración en bolus intravenoso de una dosis de 100 mg de un fármaco mono-

compartimental se procedió a la toma de muestras de orina, en las que se determinó la
concentración del fármaco.
Tiempo Volumen de orina Concentración de fármaco

(horas) (ml) (µg/ml)
0-1 200 1,85

1-3 150 2,86
3-5 300 0,70
5-9 700 0,20
El volumen de distribución del fármaco es de 100 l. Calcule:
a)
b)
La semivida de eliminación.
c)
La concentración plasmática a las 3 horas.
d)
El porcentaje de fármaco eliminado por biotransformación.
La semivida del fármaco en caso de anuria y en caso de que la funcionalidad renal
esté disminuida al 50%.
2. Tras la administración de una cápsula de 250 mg de un fármaco que se elimina inalte-

rado por orina en un 60% de la dosis administrada, se obtuvieron muestras de orina a
distintos tiempos, en los que se valoró el contenido en fármaco (ver cuadro inferior):
Intervalo de tiempo Cantidad de de fármaco

de recogida de muestra excretado en el intervalo,
(horas) DU (mg)
0-0,5 6,05
0,5-1 10,92
1-1,5 11,53
1,5-2 10,66
2-3 17,25
3-4 13,34
4-6 16,00
6-8 8,33
8-10 4,18
10-12 1,88
Calcule los valores de ka, ke, ku, f y U∞ a partir de las curvas distributiva y acumulativa.
PARTE III
Análisis farmacocinético.
Dosis múltiples
15
Cinética de las dosis múltiples
I. González Alonso, F. González López, A. Sánchez Navarro
15.1. Introducción
Aunque hay medicamentos que se administran en dosis únicas, la inmensa mayoría ha de

administrarse repetidamente. En estos casos se recurre a los regímenes de dosis múltiples
con el objetivo de conseguir un efecto terapéutico duradero. Para ello es preciso que las con-
centraciones de fármaco se mantengan dentro de un margen, denominado margen terapéu-
tico, que puede definirse como el intervalo de concentraciones de fármaco en el que existe
una elevada probabilidad de que se produzca la respuesta terapéutica esperada, mientras que
la probabilidad de que se produzca toxicidad es relativamente baja. Por tanto, este margen
viene definido por una concentración mínima efectiva, necesaria para que se produzca el efec-
to terapéutico, y una concentración máxima tolerada que, si se sobrepasa, da lugar a la apa-
rición de efectos tóxicos.
La administración de un medicamento en un régimen posológico de dosis múltiples con-
duce a un incremento progresivo de las concentraciones de fármaco en el organismo hasta
alcanzar el estado de equilibrio. En dicho estado de equilibrio, la velocidad de incorpora-
ción del fármaco es igual a su velocidad de eliminación y, por tanto, la evolución de las con-
centraciones frente al tiempo se mantiene mientras no se modifique el régimen posológico
utilizado.
Los dos parámetros que han de tenerse en cuenta a la hora de programar un régimen poso-
lógico adecuado con un determinado medicamento son la dosis que se debe administrar (D)
y la frecuencia de administración o intervalo posológico (t), si bien en ocasiones es nece-
454 PARTE III: ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS MÚLTIPLES
saria la administración de una dosis de choque para alcanzar las concentraciones terapéuti-
cas desde el inicio del tratamiento (Shargel, 2005; Rowland, 2011).
La situación más sencilla que se puede plantear en un régimen de dosis múltiples es la admi-
nistración i.v. de dosis idénticas (D) a intervalos posológicos fijos (t); siendo t el tiempo
transcurrido entre la administración de una dosis y la siguiente. Si t es lo suficientemente
largo como para que se elimine la dosis previamente administrada (t = 10 t1/2) el resultado
será una secuencia de dosis únicas tal y como se recoge en la figura 15.1.
FIGURA 15.1. Evolución de los niveles plasmáticos tras la administración

de una dosis D a un t = 10 t1/2.
Si el intervalo de dosificación elegido es más corto que el tiempo necesario para que se
elimine todo el fármaco, se producirá una acumulación del mismo en el organismo, es decir
que tras la administración de una nueva dosis la cantidad de fármaco en el organismo es mayor
que con la dosis previa, ello se debe a que la cantidad de fármaco administrada supera a la
cantidad de fármaco eliminada (Ritschel, 2004). Sin embargo el proceso de acumulación no
es ilimitado y llega un momento en que se alcanza una meseta denominada estado de equi-
librio (figura 15.2). Una vez que se ha alcanzado la meseta, las cantidades de fármaco, para
ss y una Ass y en dicho estado de equilibrio estacionario se
cada dosis, oscilan entre una Amax min
ha de cumplir que en cada intervalo posológico se elimine la cantidad equivalente a una dosis.
CAPÍTULO 15: CINÉTICA DE LAS DOSIS MÚLTIPLES 455
FIGURA 15.2. Acumulación de fármaco en un régimen de dosis múltiple.
Para poner de manifiesto el fenómeno de acumulación se toma como ejemplo el caso de

un medicamento cuya eliminación se produce mediante una cinética de primer orden que se
administra en dosis de 100 mg a intervalos posológicos iguales a su semivida de elimina-
ción. En el cuadro 15.1 se reflejan las cantidades de fármaco en el organismo antes y des-
pués de cada dosis.
Como se puede apreciar en la figura 15.3, y en la resolución numérica del ejemplo, a
medida que aumenta el número de dosis también lo hacen las cantidades máximas y míni-
mas de fármaco en el organismo, es decir se produce una acumulación, hasta que llega un
momento en que se alcanza el estado de equilibrio y la cantidad de fármaco eliminada en
cada intervalo posológico se iguala a la cantidad de fármaco administrada, o lo que es lo
mismo a la dosis. Este equilibrio se produce dado que la eliminación de fármaco se produ-
ce mediante una cinética de primer orden y en consecuencia la velocidad de eliminación se
incrementa a medida que lo hace la cantidad de fármaco acumulada en el organismo, mien-
tras que la velocidad de incorporación permanece constante. Por lo tanto la diferencia entre
Y además en el caso particular que hemos considerado en el que t = t1/2, para un intervalo
la cantidad máxima y mínima en el estado de equilibrio será igual a la dosis administrada.
posológico siempre se cumplirá que la cantidad mínima de fármaco en el organismo será la

mitad de la cantidad máxima.
Aplicando estos razonamientos a un caso más general, en el que el intervalo posológi-
co no coincida con la semivida de eliminación del fármaco, se obtendrán las ecuaciones que
caracterizan el estado de equilibrio en un régimen de dosis múltiples (Ritschel, 2009; Row-
land, 2011; Shargel, 2005).
FIGURA 15.3. Niveles plasmáticos de un fármaco tras la administración de una dosis

de 100 mg a t = t1/2
CUADRO 15.1
Cantidades de fármaco en el organismo antes y después de la administración
de una dosis de 100 mg a t = t1/2
Cantidad de fármaco en
Cantidad de fármaco en
el organismo tras la
Número de dosis el organismo antes de cada
administración
dosis (mg)
de una dosis (mg)
1 0 100
2 50 150
3 75 175
4 87,5 187,5
5 93,75 193,75
6 96,75 196,75
7 98,38 198,38
8 99,19 199,19
9 99,60 199,60
10 99,80 199,80
. . .
∞
. . .
100 200
Para un modelo monocompartimental, la cantidad de fármaco en el organismo (A), en

función del tiempo, viene dada por la expresión
A = D ⋅ e – ke t (15.1)
donde D es la dosis administrada y ke es la constante aparente de eliminación de orden uno

del fármaco.
Para un intervalo posológico (t) la cantidad de fármaco remanente en el organismo al
final de dicho intervalo será:
A = D ⋅ e – k eτ (15.2)
donde A es la cantidad mínima de fármaco tras la administración de la primera dosis, luego

la ecuación 15.2 se puede escribir como:
Amin
1
= D ⋅ e – ke τ
(15.3)
Al administrar una segunda dosis la cantidad de fármaco en el organismo será la suma

de la cantidad remanente de la dosis anterior y la dosis administrada:
Amax
2
= D + Amin
1
(15.4)
Amax
2
= D + D ⋅ e− keτ = D(1 + e− keτ )
(15.5)
2 , una vez transcurrido el intervalo posológico t, se transforma en A2 que vendrá dada

Amax min
por la siguiente ecuación:
Amin
2
= Amax
2
⋅ e − ke τ
(15.6)
Amin
2
= D( e− keτ ) ⋅ e− keτ = D(e− keτ + e−2 keτ )
(15.7)
2 será la cantidad de fármaco remanente en el organismo una vez transcurrido t,

donde Amin
tras la administración de la segunda dosis.
Al administrar una tercera dosis se tiene que:
Amax
3
= Amin
2
+D
(15.8)
Amax
3
= D(e− keτ + e−2 keτ ) + D = D(1 + e− keτ + e−2 keτ ) (15.9)
y la cantidad mínima tras esta tercera dosis vendrá dada por la siguiente ecuación:
Amin
3
= Amax
3
⋅ e − ke τ (15.10)
Amin
3
= D(1 + e – keτ + e –2 keτ )e – keτ (15.11)
luego
Amin
3
= D( e – keτ + e–2 keτ + e –3keτ )
(15.12)
Para la enésima dosis se tendrá
Amax
n
= D(1 + e– keτ + e –2 keτ + e –3keτ + ... + e –( n –1) keτ ) (15.13)
Amin
n
= Amax
n
⋅ e − ke τ
(15.14)
Amin
n
= D (e− keτ + e−2 keτ + e−3keτ +…+ e− nkeτ )
(15.15)
Si
1 + e− keτ + e−2 keτ + e−3keτ + ... + e− n( n –1) keτ = r (15.16)
Entonces
r ⋅ e− keτ = e− keτ + e−2 keτ e−3keτ + ... + e− nkeτ (15.17)
r – r ⋅ e− keτ = 1– e− nkeτ (15.18)
sacando factor común r y despejando se tiene:
1 − e− nkeτ
r=
1– e− keτ (15.19)
luego las cantidades máxima y mínima de fármaco en el organismo tras la enésima dosis
vendrán dadas por las expresiones
1 – e− nkeτ
Amax
n
=D
1 – e − ke τ
(15.20)
1– e− nkeτ − keτ
Amin
n
=D ⋅e
1– e− keτ
(15.21)
A medida que aumenta el número de dosis, el término e e → 0 y por lo tanto las ecua-
− nk τ
ciones 15.20 y 15.21 se pueden simplificar tal y como se muestra a continuación:
1
Amax
ss
=D
1 – e − ke τ
(15.22)
e − ke τ
Amin
ss
=D
1– e− keτ
(15.23)
Estas ecuaciones pueden expresarse en términos de concentración utilizando la relación

A = C · Vd, en la cual C es la concentración de fármaco en el organismo y Vd el volumen apa-
rente de distribución.
D 1
Cmax
ss
Vd 1– e− keτ
= ⋅ (15.24)
D 1
Cmin
ss
⋅ e − ke τ
Vd 1 – e− keτ
= ⋅ (15.25)
Si comparamos las cantidades máximas y mínimas en el estado de equilibrio con las can-
tidades de fármaco correspondientes tras la administración de la primera dosis, cuando aún
no se había producido acumulación del fármaco, se tiene que:
Amax
ss
Amin
ss
1
=R
Amax Amin 1 – e − keτ
1
= 1
=
(15.26)
siendo R el índice de acumulación, que depende de la constante de velocidad de eliminación

del fármaco y del intervalo posológico y es independiente de la dosis administrada.
Un parámetro muy útil en los regímenes de dosis múltiples es la cantidad media de fár-
—
maco en el estado de equilibrio estacionario (Ass) que puede calcularse fácilmente a partir
del concepto de meseta terapéutica. En dicha situación, se tiene que cumplir que la veloci-
dad media de incorporación del fármaco al organismo sea igual a la velocidad media de desa-
parición del fármaco, de ahí que en cada intervalo posológico la cantidad de fármaco eli-
minada del organismo sea igual a la dosis administrada.
D
Velocidad media de incorporación = (15.27)
τ
Velocidad media de desaparición = ke ⋅ Ass (15.28)

Como en la meseta terapéutica la velocidad media de incorporación es igual a la velo-

cidad media de desaparición:
D
= ke ⋅ Ass (15.29)
τ
—
despejando Ass se tiene que:
D
Ass =
τ ⋅ ke (15.30)
y de la relación Ass = Css ⋅ Vd se obtiene la siguiente ecuación:
D D
Css =
τ ⋅ ke ⋅ Vd τ ⋅ CLp
=
(15.31)
—
en la que Css es la concentración media en el estado de equilibrio y CLp el aclaramiento plas-
mático. Tal y como se deduce de la ecuación 15.31, la concentración media de un fármaco
dado en el estado de equilibrio va a depender de la dosis administrada y del intervalo poso-
lógico.
Las consideraciones que se han hecho para las cantidades máximas y mínimas también
se cumplen para las cantidades medias. Por lo tanto,
Amax
n
Amin
n
A
= n = 1– e− nkeτ = fss
Amax Amin Ass
ss
= ss
(15.32)
— —
donde An es la cantidad media de fármaco en el organismo tras la enésima dosis y Ass la
cantidad media de fármaco en el organismo en el estado de equilibrio.
El tiempo necesario para alcanzar la meseta terapéutica es independiente de la dosis y
depende únicamente de la constante de eliminación del fármaco, o lo que es lo mismo de su
semivida ya que ke = 0,693/t1/2, lo cual se deduce de la ecuación 15.32, en la que fss es la frac-
ción de estado de equilibrio alcanzada tras la dosis n y nt el tiempo transcurrido para alcan-
zarla (Boroujerdi, 2002).
e− nkeτ = 1– f ss (15.33)
tomando logaritmos y despejando nt:
2, 303
−nτ = lg (1 − fss )
ke (15.34)
si se sustituye ke por su relación con t1/2 se obtiene la siguiente ecuación:
– nτ = –3.323 ⋅ t1/ 2 ⋅ lg(1– f ss ) (15.35)
De acuerdo con la ecuación 15.35 el tiempo necesario para alcanzar una determinada
fracción del estado de equilibrio depende únicamente de la semivida de eliminación del fár-
maco. En el cuadro 15.2 se recogen los tiempos, expresados en semividas, necesarios para
alcanzar distintas fracciones del estado de equilibrio.
CUADRO 15.2
Fracción alcanzada de estado de equilibrio expresada en función de t1/2
Tiempo de administración Fracción alcanzada de

expresado en t1/2 estado de equilibrio (%)
1 50
2 75
3 87,5
4 93,75
5 96,87
6 98,47
7 99,25
Desde un punto de vista teórico la acumulación de un fármaco administrado en un régi-
tiempo aproximado a 7 t1/2. Sin embargo, desde un punto de vista práctico, se asume que el
men de dosis múltiples nunca finaliza, alcanzándose el 99% del estado de equilibrio para un
estado de equilibrio se ha alcanzado con 5 t1/2.
de la t1/2 del fármaco, aquellas sustancias con t1/2 prolongadas requerirán un tiempo mayor
Puesto que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio depende únicamente
para alcanzar el estado de equilibrio que las que tienen t1/2 cortas. Por ejemplo, la lidocaina
de equilibrio se alcanza en 5 t1/2, tardará unas 7 horas en alcanzarlo, mientras que con el feno-
es un fármaco de semivida corta, alrededor de 90 minutos, luego si se asume que el estado
barbital, que tiene una semivida de aproximadamente 120 horas, se necesitarán alrededor de
25 días.
En determinadas situaciones clínicas interesa conseguir, desde la primera dosis, la can-
tidad de fármaco terapéuticamente efectiva en lugar de esperar el tiempo necesario para que
se alcance el estado de equilibrio. Esta dosis inicial, terapéuticamente eficaz, se denomina
dosis de choque (D*). Una vez alcanzadas cantidades de fármaco eficaces con la dosis de
choque (figura 15.4), estas se mantendrán administrando dosis más bajas, denominadas dosis
de mantenimiento (D), a intervalos posológicos establecidos.
FIGURA 15.4. Evolución de los niveles plasmáticos tras la administración de una dosis
de mantenimiento D (……) y de una dosis de choque D* (______).
Las dosis de choque son de gran utilidad para medicamentos con t1/2 muy largas. Un ejem-
plo clásico de estos medicamentos es la digoxina, cuya semivida es de 1-2 días, lo cual supo-
ne que el estado de equilibrio tardaría en alcanzarse entre 5 y 10 días y por lo tanto también
los efectos terapéuticos tardan el mismo tiempo en producirse. Este inconveniente puede paliar-
se administrando una dosis de choque de 1,0-1,5 mg, que generalmente se administra frac-
cionada en dos o más dosis cada 6-8 horas, dado el estrecho margen terapéutico que pre-
senta este fármaco. Los niveles conseguidos con esta dosis de choque se mantienen mediante
la administración de dosis de mantenimiento de 0,125 - 0,5 mg/día.
Si se tiene en cuenta que la dosis de choque (D*) permite alcanzar niveles terapéuticos
del fármaco y que la dosis de mantenimiento (D) va a mantener dichos niveles reponiendo
la cantidad de fármaco eliminado en un intervalo posológico, entonces
D = D * – D * ⋅e− keτ (15.36)
y sacando factor común D*:
D = D *(1 – e− keτ ) (15.37)
Del mismo modo si se conoce D se puede calcular D*:
D
D* =
(1 − e− keτ ) (15.38)
La relación
D* 1
D (1 – e− keτ )
=
depende del intervalo posológico t y de la t1/2 y es igual al índice de acumulación R.
D* 1
=R
D (1– e− keτ )
=
(15.39)
15.2.2. Perfusión intravenosa (incorporación de orden cero)
En ocasiones, en la práctica clínica, se recurre a los regímenes de dosis múltiples en perfu-

sión intravenosa, este es el caso del metronidazol y los aminoglucósidos que se administran
en infusión intravenosa de 30-60 minutos.
Una ventaja de esta forma de administración es paliar los efectos tóxicos que se pueden
producir como consecuencia de concentraciones iniciales elevadas que se presentan tras la
administración tipo bolus.
La concentración de fármaco en el organismo, durante el período de infusión, viene dada
por la siguiente ecuación:
k0
C=
Vd ⋅ ke
(1 − e− keτ ) (15.40)
en la que k0 es la velocidad de perfusión (k0 = D/T) y t un tiempo comprendido entre 0 y T
Una vez finalizada la infusión la concentración a un tiempo t, siendo t el tiempo total

(T = tiempo de duración de la infusión).
transcurrido desde el comienzo de la infusión, viene dada por la ecuación:
k0
C=
Vd ⋅ ke
(1 − e− keT ) e− ke (t −T ) (15.41)
cuando t = t
k0
C=
Vd ⋅ ke
(1 − e− keT ) e− ke (t −T )
(15.42)
Si aplicamos el razonamiento desarrollado para la administración i.v. tipo bolus se obtie-

ss y Css en el estado de equilibrio.
nen las ecuaciones que reflejan la Cmax min
k0 1
Cmax
ss
(1 – e− keT )
Vd ⋅ ke 1 – e − ke τ
= (15.43)
k0 1
Cmin
ss
(1– e− keT ) e − ke ( t – T )
Vd ⋅ ke 1– e− keτ
= (15.44)
15.2.3. Administración extravascular con absorción de primer orden
La administración oral o extravasal de un medicamento supone, con respecto a la adminis-

tración intravenosa, que ha de tenerse en cuenta el proceso de absorción. Solamente en el
caso de que el proceso de absorción se lleve a cabo en un tiempo suficientemente corto, en
relación con el intervalo posológico y la fracción de dosis absorbida sea 1 se pueden utili-
zar las ecuaciones 15.24 y 15.25 para caracterizar el estado de equilibrio.
un tiempo t (entre 0 y t) asumiendo una dosis y un intervalo posológico constantes, vendrá

En caso contrario, para la primera dosis, la concentración plasmática de fármaco (C) para
dada por la ecuación:
F ⋅ D ⋅ k a − k eτ
C= [e – e − k a τ ]
Vd ( k a – ke )
(15.45)
Mientras que para la enésima dosis, la ecuación que define la concentración plasmática
es la siguiente:
F ⋅ D ⋅ ka  1 – e− nkeτ  − keτ  1 – e− nkaτ  − k aτ 

C= e –  e 
Vd ( k a – ke )  1 – e− keτ   1 – e− kaτ 
 (15.46)

en la que ka es la constante aparente de velocidad de absorción, F es la fracción de dosis absor-

bida y t el tiempo transcurrido tras la administración de la enésima dosis.
A medida que aumenta el número de dosis, los términos e–nkat y e–nket tienden a cero, con
lo que la ecuación 15.46 se puede simplificar quedando como sigue:
F ⋅ D ⋅ ka  1  − ket  1
C= e −  e 
 − ka t 
Vd ( ka − ke ) 1 − e− keτ   1 − e − ka τ
 (15.47)
 
Sustituyendo en la ecuación anterior t por t, se obtiene la ecuación de la concentración

ss ):
mínima en el estado de equilibrio (Cmin
F ⋅ D ⋅ ka  1  − keτ  1  − kaτ 
Cmin
ss
e − e 
Vd ( ka − ke )  1 − e− keτ   1 − e − ka τ 
=  (15.48)

Si el proceso de absorción es rápido y el intervalo posológico lo suficientemente largo

como para que se haya completado el procesos de absorción, en la práctica clínica se asume
que la cantidad de fármaco que queda por absorber es insignificante cuando han transcurri-
do cinco semividas de absorción, entonces el término e–nkat Æ 0 y la Cmin
ss
depende única-
mente del proceso de eliminación.
F ⋅ D ⋅ ka 1
Cmin
ss
( e − k eτ
)
Vd ( k a – k e ) 1– e− keτ
= (15.49)
De igual modo la concentración mínima al final del primer intervalo posológico (C1min)
se puede determinar mediante la ecuación:
F ⋅ D ⋅ k a − ke τ
Cmin
1
(e – e− kaτ )
Vd ( k a – k e )
= (15.50)
que puede simplificarse, cuando el proceso de absorción es rápido y el intervalo posológi-

co superior a cinco semividas de absorción, para dar la ecuación:
F ⋅ D ⋅ k a − ke τ
Cmin
1
e
Vd ( ka – ke )
= (15.51)
ss y C1
Una vez conocidas Cmin se puede calcular el índice de acumulación R.
min
Cmin
ss
1
= R para τ < 5 semividas de absorción
Cmin (1– e )(1– e− kaτ )
1
= − k eτ
(15.52)
Cmin
ss
1
= R para t > 5 semividas de absorción
Cmin 1 − e− keτ
1
= (15.53)
ss ss
La estimación de los valores de Cmax exige conocer el valor de tmax. Derivando la ecua-
ss
ción 15.47 con respecto al tiempo se puede obtener la ecuación que permite calcular tmax en
el estado de equilibrio.
dC F ⋅ D ⋅ k a  e − k eτ   e − ka τ
– k – – k

dt Vd ( k a – k e )  1– e− keτ   1 – e − ka τ
=  e   a  (15.54)

parición, en este momento dC/dt = 0 y t = tmax

ss la velocidad de incorporación se iguala a la velocidad de desa-
Cuando se alcanza la Cmax
ss .
e− ketmax e− ka tmax
ke k
ss ss
1 − e − ke τ 1 − e− ka τ
= a (15.55)
Reorganizando la ecuación y resolviendo se tiene:
e− ketmax ka  1 − e− keτ 
ss
e− ka tmax k e  1 − e − ka τ 
ss =   (15.56)
2.303 k  1– e – keτ 
tmax
ss
lg a 
( ka – ke ) ke  1– e – kaτ 
=  (15.57)
Si en la ecuación 15.47 se sustituye t por tmax

ss
se obtiene la expresión que permite cal-
ss
cular la Cmax.
F ⋅ D ⋅ ka  1  − ketmax 1  − ka tmax
cmax
ss
e e
Vd ( ka − ke )  1 − e  1 − e 
ss  ss 
− ke τ  − ka τ 
=    (15.58)

ss
Ecuación que puede simplificarse, si se sustituye en ella el valor de e–kat max procedente
de la ecuación 15.56, para dar la siguiente:
F ⋅ D  1  − ketmax
cmax
ss
e
Vd 1 − e 
ss
− ke τ 
=  (15.59)
Para una dosis única, el tiempo al cual se alcanza la concentración plasmática máxima
viene dado por la ecuación:
2.303 k
tmax = lg a
( ka – ke ) ke (15.60)
Si de esta ecuación se resta la ecuación 15.57 se tiene:
2.303  1– e – kaτ 
tmax – t max
ss
lg 
( k a – ke )  1– e – keτ 
=  (15.61)
Si ka > ke entonces el término de la derecha es siempre positivo luego tmax > tssmax o lo
que es lo mismo se precisa más tiempo paran alcanzar la concentración máxima tras la pri-
mera dosis que tras la administración de una dosis en el estado de equilibrio. Ello se debe a
que cuando se administra la primera dosis, inicialmente todo el fármaco está en el lugar de
absorción y nada en el organismo, luego la velocidad de absorción es máxima y la veloci-
dad de eliminación cero. A medida que el fármaco se va absorbiendo, la velocidad de absor-
ción disminuye mientras que la velocidad de eliminación aumenta, hasta que llega un momen-
to en que se igualan alcanzándose la Cmax y ese momento corresponde a tmax. Posteriormente
la velocidad de eliminación supera a la velocidad de absorción y las concentraciones plas-
máticas disminuyen.
En el caso de un régimen de dosis múltiples el tssmax < tmax porque cuando se administra
la dosis siguiente existe una cierta cantidad de fármaco remanente en el organismo, luego el
tiempo necesario para que se igualen las velocidades de absorción y de eliminación es menor.
(Ritschel, 2009; Rowland, 2011; Shargel, 2005).
Aunque en la práctica clínica, cuando se administra un medicamento en dosis múltiples, se

suele trabajar con un modelo monocompartimental, muchos fármacos se ajustan mejor a un
modelo bicompartimental. En este último caso, los niveles plasmáticos tras la administra-
ción de una dosis única pueden describirse mediante la ecuación:
D (λ1 − k21 ) λ1t D ( k21 − λ2 ) λ2 t

Ct = e + e
Vc ( λ1 − λ2 ) vc (λ1 − λ2 ) (15.62)
en la que D es la dosis administrada, Vc el volumen aparente de distribución del compartimento

central, l1 y l2 las constantes de velocidad de rápida y lenta disposición respectivamente y k21
la constante de velocidad de transferencia del compartimento periférico al central.
a un tiempo t dentro del intervalo para la enésima dosis será:

Operando de forma similar al modelo monocompartimental la concentración alcanzada
D ( λ1 − k21 )  1 − e− nλ1τ  λ1t D ( k21 − λ2 )  1 − e− nλ2τ  λ2 t

Ct = e + e
Vc (λ1 − λ2 )  e− λ1τ  Vc ( λ1 − λ2 )  e− λ2 τ 
  (15.63)
La concentración máxima tras esa dosis se alcanzará para t = 0 por lo que los términos
e− λ1t y e− λ2t son iguales a la unidad, con lo que se obtiene la ecuación:
D (λ1 − k21 ) 1 − e− nλ1τ  D ( k21 − λ2 ) 1 − e− nλ2τ 

Cmax
n
Vc ( λ1 − λ2 )  e− λ1τ  Vc ( λ1 − λ2 )  e 2 
=  +  −λ τ  (15.64)
Mientras que la concentración mínima, que se producirá a un t = t, vendrá dada por la

ecuación:
D ( λ1 − k21 )  1 − e− nλ1τ  − λ1τ D ( k21 − λ2 )  1 − e− nλ2τ

Cmin
n
e + e 2
 −λ τ
Vc (λ1 − λ2 )  e− λ1τ  Vc ( λ1 − λ2 )  e− λ2 τ
=   (15.65)

A medida que aumenta el número de dosis, al igual que ocurre en el modelo mono-
compartimental, los términos e–nl1t y e–nl2t tienden a cero, por lo que en el estado de equili-
brio las ecuaciones que definen la concentración a un tiempo t dentro del intervalo, la con-
centración máxima y la concentración mínima son:
D ( λ1 − k21 )  1  − λ1τ D ( k21 − λ2 )  1  −λ2τ

Ctss = e + e
Vc ( λ1 − λ2 )  1 − e− λ1τ  Vc (λ1 − λ2 )  1 − e− λ2τ 
  (15.66)
D (λ1 − k21 )  1  D ( k21 − λ2 )  1 

Cmax
ss
Vc ( λ1 − λ2 ) 1 − e− λ1τ  Vc (λ1 − λ2 )  1 − e− λ2τ 

=  +   (15.67)
D (λ1 − k21 )  1  − λ1τ D ( k21 − λ2 )  1  − λ2τ

Cmin
ss
e + e
Vc (λ1 − λ2 )  1 − e−λ1τ  Vc ( λ1 − λ2 )  1 − e− λ2τ 
=   (15.68)
Si A¢ y B¢ son:
D ( λ1 − k21 )  1  D ( k21 − λ2 )  1 
A' = y B'=
Vc (λ1 − λ2 )  1 − e  Vc ( λ1 − λ2 ) 1 − e− λ2 τ 
 − λ1τ    (15.69)
La concentración en el estado de equilibrio a un tiempo t se podría expresar como:

Ctss = A′e – λ1τ + B′e – λ2τ (15.70)
A¢ y B¢, así como l1 y l2 pueden calcularse a partir de la representación semilogarítmi-

ca de la concentración plasmática respecto al tiempo en un intervalo posológico cuando se
ha alcanzado el estado de equilibrio, de la misma forma que tras una dosis única, si bien para
poder utilizar dicho método de residuales el intervalo posológico (t) tiene que ser lo sufi-
cientemente amplio como para que la distribución haya finalizado antes de la administra-
A y B son las ordenadas a tiempo cero obtenidas para la administración de una dosis úni-
ción de la dosis siguiente (Ritschel, 2009).
ca por vía intravenosa tipo bolus y tienen los siguientes valores:

D ( λ1 − k21 ) D ( k21 − λ2 )
A= y B=
Vc (λ1 − λ2 ) Vc ( λ1 − λ2 )
(15.71)
despejando A y B de la ecuación 15.68 se obtiene:

A = A′(1 – e – λ1τ ) y B′(1 – e– λ2τ ) (15.72)
A partir de esta ecuación se pueden calcular los parámetros del modelo bicompartimental
Vc, k21, k12 y k10.
Hay que destacar que cuanto mayor sea la relación A/B, más fácilmente se distinguen
las características de bicompartimentalidad, y de forma análoga se puede establecer la rela-
ción entre A¢/B¢:
A′ A(1 – e – λ2τ )
B′ B(1– e – λ1τ )
= (15.73)
La relación A¢/B¢ será siempre menor que la relación A/B. Esto se debe a que, por defi-
nición, l1 es mayor que l2 y, por tanto, la relación
(1 – e – λ2τ )
(1– e – λ1τ )
es menor que uno. Por lo tanto tras la administración de un medicamento por vía intraveno-
sa tipo bolus en dosis múltiple disminuyen las posibilidades de distinguir las características
de bicompartimentalidad de un fármaco.
El tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio se puede calcular a partir de la
relación entre la concentración mínima tras la enésima dosis y la mínima en el equilibrio:
D (λ1 − k21 ) 1 − e− nλ1τ − λ1τ D ( k21 − λ2 ) 1 − e− nλ2τ − λ2τ

e + e
cmin
n
Vc ( λ1 − λ2 ) 1 − e− λ1τ Vc ( λ1 − λ2 ) 1 − e− λ2τ
fss =
cmin D ( λ1 − k21 ) 1 D ( k21 − λ2 ) 1
e− λ1τ + e− λ 2 τ
ss
= (15.74)
Vc (λ1 − λ2 ) 1 − e − λ1τ
Vc ( λ1 − λ2 ) 1 − e− λ2τ
Dado que l1 >> l2 se puede simplificar a:
f ss = 1 – e– nλ2τ (15.75)
1 – f ss = 1 – e – nλ2τ (15.76)
Tomando logaritmos decimales:
2, 303lg (1 − f ss ) = − nλ2τ (15.77)
Por lo que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio se puede calcular a
2, 303
lg (1 − f ss )
partir de la ecuación:
nτ =
λ2 (15.78)
nτ = 2, 303 t1/2λ2 lg (1 − fss )

O también:
(15.79)
Por consiguiente, el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio (nt) es direc-
tamente proporcional a la semivida de la fase de lenta disposición (Boroujerdi, 2002).
Como se puede apreciar, es una ecuación similar a la del modelo monocompartimental,
observándose, cómo el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio es similar al de un fár-
maco que se ajusta a un modelo monocompartimental y que presenta una constante de eli-
minación (ke) igual a la constante híbrida de lenta disposición (l2).
máticos en estado de equilibrio se necesitarían 4,32 t1/2.

Mediante la ecuación 15.79 se establece que para alcanzar el 95% de los niveles plas-
La concentración plasmática media, de forma similar a lo que ocurre en el modelo mono-

compartimental, vendrá dada por la ecuación:
D
Css =
Vc k10τ
(15.80)
Por lo tanto, si se conoce el volumen aparente de distribución de un fármaco y su cons-

tante de eliminación, se puede predecir la concentración plasmática media en el estado de
El índice de acumulación R, por definición, es la relación de la cantidad de fármaco a

equilibrio para un intervalo posológico determinado.
un tiempo t dentro de un intervalo en el estado de equilibrio y la cantidad de fármaco a ese

mismo tiempo t tras la primera dosis. Por tanto, R será:
1 1
(λ1 – k21 ) e – λ1τ + ( k21 – λ2 ) e – λ2 τ
Ass Cmin
ss
1– e 1– e
R = min
– λ1τ – λ2 τ
Amin Cmin (λ1 – k21 )e – λ1τ + ( k21 – λ2 )e – λ2τ

1
= 1
= (15.81)
Pero si se supone que cada dosis se administra en la fase postdistributiva de la dosis ante-
rior, el término e–l2t tiende a cero y por tanto se puede simplificar a:
1
R=
1– e – λ2τ
(15.82)
Ecuación análoga a la del índice de acumulación en un modelo monocompartimental.

Es decir, si el intervalo de dosificación es lo suficientemente amplio como para que, cuan-
do se administre la siguiente dosis, se haya producido ya la distribución del fármaco en el
organismo, el grado de acumulación se podrá calcular conociendo la constante de velocidad
l2 del fármaco. En la figura 15.5 se puede observar el paralelismo existente entre dos fár-
macos, uno que se ajusta a un modelo monocompartimental y otro con características de
bicompartimentalidad y que presentan una ke = l2.
Al igual que en el modelo monocompartimental se puede calcular la dosis de choque D*:
D* = DR (15.83)
Si el medicamento se administra en la fase postdistributiva de la dosis anterior:
1
D* = D
1– e – λ2τ (15.84)
FIGURA 15.5. Simulación de niveles plasmáticos en el estado de equilibrio tras la administración

de un fármaco que se ajusta a un modelo monocompartimental (ke = 0,5 h–1) y otro con característi-
cas de bicompartimentalidad (l2 = 0,5 h–1).
15.3.2. Perfusión intravenosa (incorporación de orden cero)
En la práctica clínica es usual la administración de fármacos en perfusiones cortas de forma

repetida, es decir, en dosis múltiples.
Tras la primera dosis, después de la administración por perfusión endovenosa de un fármaco
que se ajusta a un modelo bicompartimental, los niveles plasmáticos se rigen por la ecuación:
k0  ( k21 – λ1 )(1 – e – λ1T ) – λ1t′ ( k21 – λ2 )(1– e – λ2T ) – λ2t ′ 

Ct = e e 
Vc  λ1 ( λ2 – λ1 ) λ2 ( λ1 – λ2 )  (15.85)
Donde T es la duración de la perfusión y t’ es el tiempo post-infusión.

Operando de forma similar a los casos anteriores, multiplicando cada término por la
función:
(1 – e – nλiτ )
(1– e – λi τ ) (15.86)
Se obtiene la ecuación que rige los niveles plasmáticos tras la enésima dosis:
k0  ( k21 – λ1 )(1– e – λ1τ ) (1– e – nλ1τ ) – λ1τ ′ ( k21 – λ2 )(1– e – λ2τ ) (1– e – nλ1τ ) – λ2τ ′ 
Ctn = e e
Vc  λ1 (λ2 – λ1 ) (1 – e– λ1τ ) λ2 ( λ1 – λ2 ) (1– e – λ2τ )
+ 
(15.87)
Cuando se ha alcanzado el equilibrio, los términos e–l1t y e–l2t tienden a cero y, por tan-
to, la concentración a un tiempo t’ será:
k0  ( k21 – λ1 )(1– e – λ1T ) 1 ( k – λ )(1 – e – λ2T ) 1

Ctss = e – λ1τ ′ + 21 2 e – λ2τ ′  (15.88)

Vc 
 λ1 (λ2 – λ1 ) (1– e )
– λ1τ
λ 2 ( λ1 – λ 2 ) (1 – e )
– λ2 τ 
Siendo la concentración máxima en el equilibrio igual a:
k0  ( k21 – λ1 )(1 – e – λ1T ) 1 ( k21 – λ2 )(1 – e– λ2T ) 1

Cmax
ss 
Vc λ1( λ2 – λ1 ) (1 – e ) λ2 (λ1 – λ2 ) (1 – e ) 
=  – λ1τ
+ – λ2 τ 
(15.89)

y la concentración mínima igual a:
k0  ( k21 – λ1 )(1 – e – λ1T ) 1 ( k 21 – λ2 )(1 – e – λ2T ) 1

Cmin
ss
e – λ1 ( τ – T )
e – λ2 (τ – T ) 

Vc λ1( λ2 – λ1 ) (1 – e ) λ2 ( λ1 – λ2 ) (1 – e )
=  – 1
+ – λ2 τ
 λ τ 
(15.90)
El índice de acumulación será la relación entre las cantidades en el estado de equilibrio
con respecto a las cantidades tras la primera dosis y, por tanto, será igual a:
 ( k − λ ) (1 − e− λ1T ) 1 ( k21 − λ2 ) (1 − e−λ2T ) 1

 21 1 e e

−λ1 (τ −T ) − λ2 (τ −T )
Amin Cmin 1 − e− λ1τ ) 1 − e− λ2 τ )

+ 
ss ss
R=
 λ1 (λ2 − λ1 ) ( λ2 ( λ1 − λ2 ) ( 
Amin
1
Cmin
1  ( k − λ ) (1 − e ) T
( k21 − λ2 ) (1 − e ) −λ2 (τ −T ) 
T
= =
e− λ1 (τ −T ) + e
1 2
 21 1
− λ − λ
 λ1 (λ2 − λ1 ) λ2 (λ2 − λ1 ) 
(15.91)
Cuando t es lo suficientemente amplio como para considerar que ha finalizado el pro-

ceso de distribución de la dosis anterior, la ecuación se simplifica quedando:
1
R=
(1– e – λ2τ )
(15.92)
15.3.3. Administración extravascular con absorción de primer orden
Tras la administración de una dosis única por vía oral o extravasal de un fármaco que se ajus-
ta a un modelo bicompartimental, la ecuación que rige los niveles plasmáticos es:
F D k a ( k 21 – λ1 ) – λ1t F D k a ( k 21 – λ2 ) – λ2t F D k a ( k 21 – ka ) – ka t
Ct = e + e + e
Vc ( k a – λ1 )( λ2 – λ1 ) Vc ( k a – λ2 )( λ1 – λ2 ) Vc ( k1 – λa )( λ2 – k a )
(15.93)
Actuando de forma similar que en los casos anteriores obtendremos la ecuación de las
concentraciones plasmáticas tras la enésima dosis (Ritschel, 2009).
k21 − λ1 1 − e− nλ1τ − λ1t k21 − λ2 1 − e− nλ2τ − λ2t

 k − λ λ − λ 1 − e− λ1τ e + k − λ λ − λ 1 − e− λ2τ e
 
FDka  ( a
+
Ctn =
1 )( 2 1) ( a 2 )( 2 1 )
Vc k21 − ka 1− e

− nkaτ
e − kat
= (15.94)
 
 ( λ1 − ka )( λ2 − ka ) 1 − e a
−k τ
+ 

Siendo t un tiempo dentro del intervalo de dosificación, es decir 0 < t < t. Para simpli-
ficar la ecuación se puede denominar:
F D ka  k21 – λ1
H=

Vc 
 ( ka – λ1 )( λ2 – λ1 )  (15.95)
F D ka  k21 – λ2
I=

Vc  ( k a – λ2 )( λ2 – λ2 ) 
 (15.96)
F D ka  k21 – k a
J=

Vc  (λ2 – ka )(λ2 – ka ) 
 (15.97)
Con lo que la ecuación se puede escribir como:
 1 − e− nλ1τ  1 − e− nλ2τ  1 − e− nkaτ

Ctn = H  e I e J e
 − λ1t  − λ2 t  − ka t
 1− e  1− e  1− e
− kaτ
− λ1τ  +  − λ 2τ  +  (15.98)
  
Una vez alcanzado el estado de equilibrio, los términos e–nl1t, e–nl2t y e–nkat tienden a 0,
por lo que ecuación se simplifica, obteniéndose el valor de la concentración mínima en el
estado de equilibrio para t = t.
 1  − λ1τ  1  − λ2 τ  1  − ka τ
Cmin
ss
=H e +I e +J e
1 − e 
− λ1τ 
1 − e 
− λ2 τ 
1 − e− kaτ  (15.99)
Como en los casos anteriores el índice de acumulación se puede calcular por la relación
Amin
ss
Amin
1
de lo que resulta:
 1  – λ1τ  1  – λ2 τ  1  – kaτ
H e +I e +J e
Ass Cmin
ss
1– e – λ1τ  1– e – λ2τ  1– e – kaτ 
R = min
Amin Cmin H e – λ1τ + I e – λ2τ + J e – kaτ
1
= 1
= (15.100)
Cuando t es lo suficientemente amplio como para asumir que cuando se administra el

medicamento ya han finalizado los procesos de absorción y distribución de la dosis anterior,
dicha ecuación se simplifica:
1
R=
1– e – λ2τ (15.101)
Para el cálculo de la dosis de choque, al igual que en los casos anteriores, se utiliza el
producto de la dosis de mantenimiento por el factor de acumulación.
D* = D · R (15.102)
Y por lo tanto, en el caso más simple en el que t es lo suficientemente amplio:
1
D* = D
1– e – λ2τ
(15.103)
ción es por vía intravenosa tipo bolus y que el fármaco tiene un Vd de 20 l y una ke de
1. Se administran 500 mg de un medicamento cada 8 horas. Sabiendo que la administra-
0,87 h–1. Calcular:
a)
b) ¿Cuál sería el índice de acumulación R?
ss y Css que se alcanzarían.
La Cmax min
c)
d)
¿Cuántas dosis serían necesarias para alcanzar el estado de equilibrio?
¿Sería necesario administrar una dosis de choque?
2. Se quiere instaurar un régimen de dosis múltiples con un medicamento administrando

una dosis de 750 mg por vía i.v. tipo bolus cada 12 horas. Sabiendo que tras la admi-
nistración de una dosis única de 500 mg por vía i.v. tipo bolus se obtienen los resulta-
dos de concentraciones plasmáticas recogidos en el siguiente cuadro:
Tiempo (h) 0,25 0,50 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0
Conc. (mg/l) 24,3 23,5 22,2 19,7 15,5 10,2 9,6
Calcular:
a) Cmax
—
b) El tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio
ss y Css , C .
min ss
c) El factor de acumulación R.
d) El tiempo necesario para alcanzar el 75% del estado de equilibrio
3. Asumiendo un modelo monocompartimental, con respecto al factor de acumulación (R)

es cierto que:
a)
b) Depende sólo de la ke y del intervalo posológico.
Depende de la magnitud de la dosis administrada.
c)
d)
Su valor máximo es 1.
Las respuestas b) y c) son ciertas.
4. Siempre que un medicamento se administre en un régimen de dosis múltiples:
a) Se ha de administrar una dosis de choque.

b) Se produce una acumulación de fármaco en el organismo.
c) La concentración media en el estado de equilibrio es la media aritmética de la
d) Se asume que el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario

ss
Cmax ss
y la Cmin.
es 5 t1/2.
16
Regímenes de dosificación
D. Santos Buelga, A. C. Alonso González
16.1. Introducción
La mayoría de los tratamientos farmacológicos requieren una administración en dosis múlti-

ples, con la que se pretende conseguir un efecto terapéutico durante períodos más o menos pro-
longados de tiempo, que pueden oscilar desde pocas semanas hasta varios meses e incluso años.
De forma general, puede decirse que la finalidad de estos tratamientos es conseguir y mante-
ner unas concentraciones plasmáticas de fármaco dentro del denominado margen terapéutico,
que oscila entre una concentración mínima eficaz (CME) y una concentración máxima tole-
rada (CMT), que delimitan el margen de concentraciones asociado a una máxima eficacia con
una mínima incidencia de efectos adversos. Estos márgenes terapéuticos, en ocasiones muy
estrechos, se encuentran definidos para gran número de fármacos: teofilina, digoxina, antie-
pilépticos, etc. En otras ocasiones, como son ciertos tipos de terapias antimicrobianas, es sufi-
ciente con asegurar una concentración plasmática que supere el valor de la concentración míni-
ma inhibitoria del antibiótico para el microorganismo responsable de la patología que se está
tratando. Asimismo, existen situaciones, como en el caso de los tratamientos con aminoglu-
cósidos o vancomicina, en las que es preciso que tanto la concentración plasmática mínima
como la máxima se mantengan dentro de unos márgenes determinados; en esta circunstancia
se puede considerar, pues, que existen dos márgenes terapéuticos: margen de concentraciones
mínimas y margen de concentraciones máximas. Por último, no hay que olvidar que, en deter-
minados casos, la acción del fármaco es resultado de un efecto indirecto y, por tanto, las con-
centraciones plasmáticas de dicho fármaco no pueden relacionarse directamente con el efec-
to, lo que complica notablemente el cálculo de la dosis requerida para conseguir un efecto tera-
péutico (p. ej., anticoagulantes cumarínicos).
En cualquier caso, sólo una correcta selección de las dosis de fármaco y de los interva-
los de administración de las mismas permitirá la adecuada instauración del tratamiento.
16.2. Conceptos
dosis que se administra de forma repetida (Dosis de mantenimiento = D) a intervalos prefi-

De forma general, un régimen de dosificación o régimen posológico se caracteriza por una
jados de tiempo (intervalo de dosificación = t). La selección de la D y del t debe estar basa-
da en el perfil de actividad-toxicidad del fármaco, en consideraciones farmacocinéticas y en
las características fisiopatológicas del paciente (edad, peso, otras patologías o fármacos aso-
ciados, etc.).
En la instauración de un tratamiento, los parámetros farmacocinéticos que rigen los pro-
cesos de absorción, distribución y eliminación pueden calcularse en el propio paciente, tras
la administración de una dosis de prueba o, lo que es más habitual, obtenerse de la biblio-
grafía. Puede ocurrir que, estrictamente hablando, la evolución de las concentraciones plas-
máticas de fármaco en función del tiempo se ajuste a un modelo cinético bicompartimental
pero, de forma general, suele asumirse un modelo monocompartimental. Esta asunción no
suele inducir grandes errores puesto que, en la mayoría de las ocasiones, el proceso de dis-
tribución es relativamente rápido en comparación con el proceso de eliminación y, además,
tras la administración de dosis múltiples la distribución va perdiendo influencia en el perfil
cinético, debido al hecho de que se ha alcanzado el equilibrio de distribución entre circula-
ción sistémica y tejidos. Por estos motivos, el diseño inicial de un régimen de dosificación
suele estar basado en las ecuaciones farmacocinéticas relativas al modelo monocomparti-
mental, lo que simplifica notablemente los cálculos (Winter, M. E., 1994).
El diseño de un régimen de dosificación se inicia con la selección de las concentracio-
< CMT y Cmin

nes plasmáticas deseadas en el estado de equilibrio. Obviamente, estas concentraciones se
establecerán en función del margen terapéutico del fármaco (Cmax ss ss
> CME).
Posteriormente, se seleccionan el t y la dosis de fármaco más adecuados a cada situación.
16.3. Administración continua: infusión intravenosa
En algunas situaciones, como por ejemplo en el caso de pacientes que tienen dificultad en
deglutir formulaciones orales o en el de fármacos de baja biodisponibilidad oral, puede ser
necesario recurrir a la administración intravenosa.
En estos casos, se suele administrar el fármaco en forma de bolus o infusiones cortas inter-
mitentes, aunque a veces serán necesarias infusiones continuas que aseguren concentraciones
constantes en el estado de equilibrio, al mismo tiempo que eviten las elevadas concentracio-
nes iniciales que se producen con la administración tipo bolus, que podrían determinar la apa-
rición de efectos adversos. Por ello, cuando el fármaco tiene una t1/2 muy corta, la infusión intra-
venosa continua puede ser la forma más adecuada de administrar el fármaco.
CAPÍTULO 16: REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN 479
Cuando un fármaco se administra en forma de infusión continua, y si la duración de la

misma es lo suficientemente prolongada, se acumula hasta alcanzar una concentración esta-
^
ble (Css), cuyo valor está condicionado por la velocidad de administración (K0) y por el acla-
ramiento plasmático del fármaco (CLp).
relativamente sencilla, puesto que la K0 deriva directamente del producto de CL por Css, des.
La programación de un régimen de dosificación adecuado para alcanzar una Css, des es
16.4. Administración intermitente
16.4.1. Selección del intervalo de dosificación
La selección del t tiene importantes repercusiones desde el punto de vista terapéutico por-
que determina la amplitud de las fluctuaciones entre las concentraciones plasmáticas máxi-
ma y mínima y el grado de acumulación del fármaco en el organismo. La acumulación no
es una propiedad inherente a los fármacos, es decir no hay fármacos que se acumulan y fár-
macos que no se acumulan, sino que el incremento progresivo de las concentraciones tras la
administración de dosis sucesivas es una consecuencia de las cantidades remanentes de dosis
ción, en concreto de la relación t/t1/2.

anteriores y éstas, a su vez, dependen fundamentalmente de la frecuencia de la administra-
La figura 16.1 muestra la influencia de la relación t/t1/2 en la magnitud de las concen-

traciones plasmáticas alcanzadas en el estado de equilibrio. Asimismo, hay que considerar
que t condiciona, en gran medida, el cumplimiento por parte del paciente del régimen pres-
crito, por lo que es aconsejable la selección de intervalos posológicos razonables que se ajus-
ten, en lo posible, a los hábitos y régimen de vida del paciente.
En consecuencia, t debe determinarse en función de la semivida de eliminación y del
margen terapéutico del fármaco. Existe una tendencia a seleccionar t aproximadamente igua-
les a la t1/2 del fármaco, con objeto de que las fluctuaciones de las concentraciones plasmá-
ticas, dentro de un intervalo de dosificación, no sean excesivas. Obviamente, ello no siem-
pre es posible; así, por ejemplo fármacos de semivida corta (t1/2 < 3 horas) o semivida muy
larga (t1/2 > 24 horas) obligarían a administraciones muy frecuentes o a intervalos superio-
res a las 24 horas, respectivamente, lo cual constituye una dificultad para los pacientes, con-
muy estrecho (CMT < 2 CME) la selección de un t igual a t1/2 implicaría que en un interva-
dicionando seriamente el cumplimiento. Por otra parte, en fármacos de margen terapéutico
ss
lo de dosificación las fluctuaciones entre C max ss
y C min superarían la amplitud del margen tera-
péutico (DiPiro, J.T., 1996).
Una posible alternativa es la estimación de t como el tiempo necesario (ecuación 16.1)
para que la concentración se reduzca desde Cmax,des a Cmin,des. Así, mediante la ecuación 16.2
se calcula el máximo t permitido (tmax).
Cmin, des = Cmax, dese− keτ max (16.1)

FIGURA 16.1. Efecto de la frecuencia de la administración sobre el grado de acumulación

del fármaco. Las curvas muestran la evolución de las concentraciones plasmáticas de un fármaco
administrado por vía intravenosa: A) a intervalos de tiempo iguales a la mitad de la semivida
de eliminación y B) a intervalos iguales a la semivida. Nótese que el tiempo está expresado
en unidades de semivida (Fuente: Adaptado de Rowland, M., Tozer, T.N. Clinical Pharmacokinetics.
Concepts and Applications. 2nd ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 79, 1989).
de donde:
1 C
Ln max, des
ke Cmin, des
τ max = (16.2)
Puesto que ke = 0,693/t1/2, la ecuación anterior puede escribirse de la forma siguiente:
Cmax, des
τ max = 1, 44 t1/2 Ln
Cmin, des
(16.3)
Cuando se utiliza esta estrategia y el valor calculado para t deba ser redondeado, se hará
siempre por defecto ya que, en caso contrario, las fluctuaciones entre Cmaxss ss
y Cmin excederían
las deseadas, con el consiguiente riesgo de alcanzar concentraciones plasmáticas de fármaco
fuera del margen terapéutico.
Es preciso tener en cuenta que cuando la administración se realiza por una vía extrava-
sal o mediante infusiones intermitentes, al t calculado debería añadírsele el tiempo necesa-
rio para alcanzar la Cmax o el tiempo de duración de la infusión, respectivamente, aunque,
especialmente cuando el proceso de absorción o la velocidad de infusión son rápidos, dichos
tiempos puede ser despreciables.
16.4.2. Selección de la dosis de mantenimiento
Una vez seleccionado el t, el cálculo de la D, o en el caso de infusiones intermitentes la k0

apropiada se realiza, para un modelo cinético monocompartimental, a partir de las ecuacio-
nes 15.24, 15.59 y 15.43, según el fármaco se destine a la administración i.v. tipo bolus, a
mente. De esta forma, la D calculada debe asegurar la no aparición de efectos indeseables.

una administración extravasal o a la administración de infusiones intermitentes, respectiva-
Además, si t había sido estimado correctamente, la eficacia del tratamiento estará asegura-
da. Con frecuencia, la D calculada no corresponde a cantidades exactamente iguales a las
contenidas en las formas de dosificación disponibles o a fracciones simples de las mismas;
en este caso, se redondeará a la cantidad más próxima, pero siempre por defecto para evitar
que se exceda la Cmax,des. Puesto que la dosis administrada va a ser inferior a la calculada, es
será inferior a la CME. Si no es así, será preciso reducir el t y recalcular la D.

preciso comprobar mediante las ecuaciones 15.25, 15.49 y 15.44 que la Cmin esperada no
Los cálculos necesarios en el caso de terapias antimicrobianas, en las que sólo sea pre-
dad en la elección de t y la D se estimará exclusivamente a partir de las ecuaciones 15.25,

ciso asegurar una CME se simplifican notablemente, puesto que existe una mayor flexibili-
15.49 y 15.44.
16.5. Utilización de la concentración media
En muchos aspectos, la acumulación de un fármaco administrado en régimen de dosis múl-
administración de una D a intervalos infinitesimales de tiempo. En realidad, la cantidad de

tiples es similar al resultado de una perfusión intravenosa, que puede considerarse como la
fármaco en el organismo en el estado de equilibrio se calcula teniendo en cuenta que dicho

estado se alcanza cuando la velocidad de administración se iguala con la velocidad de eli-
minación del fármaco; es decir, en cada intervalo de dosificación la cantidad de fármaco eli-
minada es igual a la cantidad administrada o absorbida, según que la aministración se haya
realizado por vía intravenosa o por una vía extravasal.
–
Dado que las velocidades medias de entrada y salida son FD/t y ke Ass, respectivamen-
te, en el estado de equilibrio se cumple la siguiente igualdad:
FD
= ke Ass (16.4)
τ
-
donde Ass es la cantidad media de fármaco en el organismo en un intervalo de dosificación,
una vez alcanzado el estado de equilibrio.
Puesto que la cantidad de fármaco es equivalente al producto de la concentración por Vd
entonces:
F ·D
= ke ·Vd Css (16.5)
τ
keVd = CLp (16.6)
de donde se deduce:
F⋅D
Css =
CL p ⋅ τ (16.7)
Esta ecuación, que permite calcular la velocidad de administración del fármaco (rela-
ción D/t, equivalente en el caso de infusiones intermitentes a la k0) necesaria para alcanzar
una concentración plasmática media deseada en el estado de equilibrio, pone claramente de
manifiesto que la D depende del aclaramiento plasmático del fármaco y es particularmente
útil para fármacos de semivida larga o muy larga, en los que las fluctuaciones entre la
ss
Cmax y Cssmin no son muy acusadas y, por tanto, no se alejan considerablemente del valor de
la concentración media en el estado de equilibrio.
16.6. Cálculo de la dosis de choque
Algunas situaciones clínicas requieren un efecto terapéutico a corto plazo, no siendo posi-
ble esperar el tiempo preciso para que el fármaco se acumule y se alcancen las concentra-
ciones deseadas. En estos casos, se recurre a la administración de una dosis inicial, deno-
minada dosis de choque o dosis de carga (D*), de magnitud suficiente para alcanzar desde
el inicio del tratamiento concentraciones terapéuticas, que pueden ser posteriormente man-
Puesto que la D* es la dosis necesaria para alcanzar rápidamente una concentración plas-
tenidas con la D.
mática deseada, puede considerarse como la cantidad de fármaco que se precisa para relle-
nar un espacio teórico equivalente al Vd y, por lo tanto, puede calcularse a partir de dicho
parámetro y de la Cmax,des, ya que en la administración i.v.:
D
C0 =
Vd (16.8)
donde C0 es la concentración inicial y, por tanto, la Cmax.

Reordenando la ecuación 16.8, se obtiene, para la D*, la siguiente ecuación:
D* = Cmax, des Vd (16.9)
Otra forma de calcular D* es la basada en la relación entre las concentraciones plasmá-

ticas en el estado de equilibrio (Css,t) y las concentraciones tras la primera dosis (C1,t), a cual-
quier tiempo t dentro del intervalo de dosificación, previamente definida como factor de acu-
mulación (R): (Shargel, L., 1985).
C1,t D∗
R=
Css,t D
= (16.10)
de donde:
D* = D · R (16.11)
Es preciso señalar que la D* sólo influye en el tiempo necesario para alcanzar unas con-
centraciones deseadas, pero no determinará, en absoluto, las concentraciones de fármaco que
ción se refiere, exclusivamente de D y t (Shargel, L., 1985). Por ello, la selección de una D*
se alcanzarán en el estado de equilibrio, que dependerán, en lo que al régimen de dosifica-
so o por defecto, según se administre una D* mayor o menor que la calculada) durante un
no exactamente igual a la calculada sólo originará concentraciones no deseadas (por exce-
determinado período de tiempo que dependerá de la diferencia entre la D* administrada y

la D* calculada (figura 16.2).
FIGURA 16.2. Curvas de concentraciones plasmáticas para regímenes de dosificación con iguales
dosis de mantenimiento (D) e intervalos de dosificación (t) y diferentes dosis de choque.
(Fuente: Adaptado de Shargel, L., Yu, A.B.C. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics.
2nd ed. Norwalk: Appleton-Century-Crofts. 241. 1985).
De lo expuesto hasta el momento, puede deducirse que es difícil mantener concentra-

ciones terapéuticas para aquellos fármacos que presenten una semivida de eliminación muy
ce terapéutico, que puede ser definido como la relación entre las D que habitualmente ori-
corta (t1/2 < 3 horas); esto es particularmente cierto para fármacos que presenten un bajo índi-
ginan concentraciones tóxicas y las D que habitualmente dan lugar a concentraciones tera-
péuticas. Tales fármacos sólo podrán ser administrados adecuadamente mediante una per-
fusión endovenosa, a menos que sea permisible alcanzar las concentraciones consideradas
terapéuticas de forma intermitente.
frecuencia, pero cuanto mayor sea el intervalo de dosificación mayor será la D requerida para
Los fármacos con un índice terapéutico más elevado pueden ser administrados con menor
administra a intervalos (4-6 horas) considerablemente superiores a su t1/2 (≈1 hora), pero las
asegurar la eficacia del régimen prescrito. La penicilina es un ejemplo de fármaco que se
dosis administradas exceden notablemente las requeridas para alcanzar concentraciones plas-
máticas del antibiótico equivalentes a la concentración mínima eficaz para la mayoría de los
microorganismos sensibles.
Para fármacos con semividas cortas a intermedias (20 minutos - 8 horas) el principal deter-
minante del régimen de dosificación es el índice terapéutico. Los fármacos con un alto índi-
ce terapéutico pueden ser administrados a intervalos de tiempo que oscilan entre 1 y 3 semi-
vidas de eliminación. Sin embargo, si el índice terapéutico es bajo se requieren intervalos
CUADRO 16.1
Características de los regímenes de dosificación para mantener concentraciones terapéuticas
(Fuente: Adaptado de Rowland, M., Tozer, T.N. Clinical Pharmacokinetics. Concepts
and applications. Philadelphia: Lea & Febiger. 86. 1989).
Índice t1/2 D*/Dm t/ t1/2 Comentario

terapéutico
Medio-Alto Muy corta (< 20 min) – – Candidato a perfusión

Corta (20 min -3 h) 1 3-6 Para que t pueda ser mayor
que 3 t1/2 el fármaco debe
tener un índice terapéutico
muy alto
Intermedia (3-8 h) 1-2 1-3
Larga (8-24 h) 2 1 Muy común y adecuado
Muy larga (> 24 h) >2 <1 Administración una vez al día
Bajo Muy corta (< 20 min) – – Candidato a perfusión muy

controlada
≈1
Corta (20 min-3 h) – – Sólo perfusión
Intermedia (3-8 h) 1-2 3-6 dosis diarias o con
menor frecuencia formas
retardadas
Larga (8-24 h) 2-4 0,5-1
Muy larga (> 24 h) >2 <1 Cuidadoso control. Si se
producen efectos tóxicos se
tarda mucho tiempo en recu-
perar valores terapéuticos
de administración menores o iguales a t1/2 o recurrir a la administración de perfusiones intra-

venosas. Por ejemplo, la lidocaína presenta una t1/2 de 1-2 horas y el margen de concentra-
ciones plasmáticas asociadas con el tratamiento de las arritmias cardíacas se encuentra entre
1,5 y 5 mg/l, de forma que sólo una perfusión endovenosa asegurará una eficacia prolonga-
da y una mínima toxicidad (Rowland, M., 1989).
En el caso de fármacos de semivida larga (8-24 horas) lo más conveniente parece ser la
administración a intervalos de tiempo aproximadamente iguales a la semivida de elimina-
que igual a 2-4 veces el valor de la D estimada (Rowland, M., 1989).

ción. Si se requiere un efecto terapéutico inmediato, puede administrarse una dosis de cho-
nistración de las D una vez al día es adecuada y facilitará el cumplimiento por parte del pacien-
Si el fármaco presenta una semivida de eliminación muy larga (t1/2 > 24 horas), la admi-
te. En estos casos, las D* y D deben ser cuidadosamente programadas, puesto que al ser t
inferior a t1/2, se producirá una importante acumulación del fármaco y, en caso de producir-
se una intoxicación, las concentraciones plasmáticas pueden permanecer mucho tiempo por
encima de la CMT, como consecuencia de la lenta eliminación del fármaco.
El cuadro 16.1 resume las características principales que deben reunir los regímenes de
dosificación establecidos para alcanzar concentraciones terapéuticas de fármacos con dis-
tintos índices terapéuticos y diferentes semividas de eliminación (Rowland, M., 1989).
16.7. Formulaciones de liberación retardada
Las formulaciones de liberación retardada se caracterizan por presentar una liberación más
lenta que las formulaciones convencionales, de forma que la cinética de absorción se apro-
xima más a un proceso de orden cero que a un proceso de orden uno. Si estas formulacio-
nes se administran a los mismos intervalos que las formulaciones convencionales, las fluc-
ss
tuaciones entre las Cmax y Cssmin se reducen considerablemente (figura 16.3), siendo posible
aumentar los intervalos de dosificación y seguir manteniendo las concentraciones dentro del
horas y las D pueden calcularse de forma fiable a partir de la ecuación de la concentración

margen terapéutico. Este tipo de formulaciones suelen administrarse a intervalos de 12 o 24
media.
16.8. Administración de fármacos en regímenes

de dosis múltiples irregulares
Los regímenes descritos previamente asumen que las dosis de fármaco administradas en cada
intervalo son de la misma magnitud y que los intervalos de dosificación son constantes. Sin
embargo, lo más habitual es que la administración del fármaco se realice durante los perío-
dos de vigilia y que los tiempos de toma de la medicación se ajusten a los hábitos de vida
del paciente, haciéndolos coincidir, por ejemplo, con el horario asociado a las comidas.
FIGURA 16.3. Evolución de las concentraciones plasmáticas de teofilina tras la administración oral
(600 mg) de una formulación convencional (curva A) y de una formulación de liberación retardada
(curva B), a intervalos de 24 horas.
Como consecuencia, el tiempo transcurrido entre dos administraciones no es siempre el

mismo y, en especial, se alarga el período comprendido entre la última dosis diaria y la pri-
mera toma del día; ello suele ir asociado a un incremento de la dosis nocturna, respecto al
resto de las dosis diarias para evitar que, en las primeras horas de la mañana, el paciente pre-
sente concentraciones plasmáticas subterapéuticas.
La administración de un fármaco en dosis e intervalos irregulares conlleva la aparición de
ss
diferentes Cmax y Cssmin a lo largo de un día. De ellas, las que presentan mayor trascendencia a la
hora de diseñar y evaluar un régimen de dosificación son, obviamente, las que presentan valo-
res más extremos. En estos casos, se considera el intervalo de dosificación de 24 horas y la ecua-
quier tiempo t, de la fase de eliminación, dentro del intervalo de dosificación (Ct,ss):

ción que, una vez alcanzado el estado de equilibrio, describe la concentración plasmática a cual-
F 1 n
Ct ,ss = Di e− keti
Vd 1 − e− ke 24 i −1
∑ (16.12)
En esta ecuación, basada en el principio de superposición, Di representa cada una de las

dosis administrada en 24 horas y ti los tiempos transcurridos desde la administración de cada
Di hasta el tiempo t.
Esta misma filosofía puede ser aplicada a aquellos fármacos que se administran de for-
ma irregular por otras causas. Tal es el caso de la digoxina, fármaco para el que es frecuen-
te interrumpir la administración uno o dos días por semana. En este caso, se considera el
intervalo de dosificación como el período de administración cíclica del fármaco, por ejem-
plo, una semana o tres días.
La figura 16.4 muestra la curva de concentraciones plasmáticas, una vez alcanzado el
estado de equilibrio, de ácido valproico administrado tres veces al día, en intervalos irregu-
lares (a las 9, 14 y 21 horas), siendo la última de las dosis diarias el doble de las anteriores.
FIGURA 16.4. Curva de concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio de ácido valproico

administrado por vía oral a dosis e intervalos irregulares. El fármaco se administra a las 9, 14 y 21
horas, siendo D1 = D2 = 500 mg y D3 = 1.000 mg. Se indica el tiempo transcurrido desde
la administración de cada dosis hasta la concentración mínima más extrema.
En este ejemplo, la concentración plasmática mínima en el estado de equilibrio vendría

expresada por la ecuación 16.13:
F 1
Cmin, ss = ( D1e− ke 24 + D2e− ke 19 + D3e− ke 12 )
Vd 1 − e − ke 24 (16.13)
De forma similar, la ecuación 16.14 determina el valor más elevado de concentración

ss considerando que, en el caso del ácido valproico, tras la admi-
en el intervalo de 24 horas Cmax
nistración de cada dosis, la Cmax tarda en alcanzarse aproximadamente 4 horas:
F 1
Cmax, ss = ( D1e− ke 16 + D2e− ke 11 + D3e− ke 4 )
Vd 1 − e− ke 24
(16.14)
Obviamente, el manejo de estas ecuaciones es complicado y, por ello, no se utilizan para

el cálculo de las dosis requeridas sino, únicamente, para predecir los valores extremos de las
concentraciones plasmáticas de fármaco que se alcanzarían en el estado de equilibrio si la
dosis requerida en un intervalo de 24 horas se administrasen irregularmente repartidas, para
adaptarse a las necesidades de un paciente o un tratamiento concreto.
1. Calcular el intervalo posológico, la dosis de mantenimiento y la dosis de choque ade-

cuados para administrar por vía i.v. un fármaco que presenta un margen terapéutico entre
10 y 20 mg/l, una ke = 0,0693 h–1 y un Vd = 20 l.
2. ¿Qué parámetros condicionan la concentración media en el estado de equilibrio estaciona-
rio alcanzada tras la administración de un fármaco en forma de infusión continua?
3. ¿Qué modificación experimentarán las concentraciones máxima, mínima y media en el
estado de equilibrio estacionario si se duplica la dosis administrada?
4. ¿Qué modificación experimentarán las concentraciones máxima, mínima y media en el
estado de equilibrio estacionario si se duplica el intervalo posológico, manteniendo la
dosis diaria administrada?
5. ¿Qué tipo de régimen posológico recomendarías para un fármaco de índice terapéutico
bajo y una semivida de eliminación de 2 horas?
6. ¿Qué tipo de régimen posológico recomendarías para un fármaco de índice terapéutico
alto y una semivida de eliminación de 30 horas?
PARTE IV
Liberación de fármacos
17
Cribado biofarmacéutico en el
descubrimiento de fármacos
y estudios de preformulación
C. I. Álvarez Lorenzo, Á. Concheiro Nine
17.1. Introducción
El descubrimiento de fármacos es un proceso complejo en el que se diseñan y se sintetizan

nuevas entidades químicas (NEQ), se evalúa su afinidad por la diana con la que deben inte-
raccionar para que se desencadene la respuesta farmacológica, se obtiene información sobre
su perfil biofarmacéutico, se optimizan las estructuras más prometedoras y finalmente se
seleccionan los candidatos a fármacos (figura 17.1).
El potencial como futuro fármaco de una NEQ que es capaz de interaccionar con una dia-
na depende de sus propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas y toxicológicas, que deter-
minan su aptitud para acceder al lugar de acción y ejercer su actividad terapéutica sin produ-
cir efectos secundarios. Con frecuencia las NEQ son poco hidrosolubles, atraviesan las
membranas con dificultad y presentan una estabilidad limitada en los medios biológicos. La
obtención de información preliminar acerca de todos estos aspectos, así como sobre la sus-
ceptibilidad de las NEQ a la metabolización y su potencial toxicidad, resulta esencial para
hacer una valoración de su idoneidad para llegar a convertirse en fármacos. Hoy en día exis-
te un consenso generalizado sobre la necesidad de evaluar la absorción, la distribución, la meta-
bolización, la excreción y la toxicidad (ADMET) en las etapas tempranas del descubrimien-
to, con el fin de reducir al mínimo el reajuste de las estructuras una vez que se ha optimizado
el perfil farmacodinámico. La optimización de la respuesta farmacológica aplicando técni-
cas computacionales y ensayos in vitro tiende a seleccionar moléculas de estructura comple-
ja y de peso molecular alto, que por su carácter fuertemente hidrofóbico y su baja hidrosolu-
492 PARTE IV: LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
FIGURA 17.1. Etapas del proceso de descubrimiento de un nuevo fármaco.
bilidad suelen plantear problemas muy serios en la etapa de desarrollo. Para identificar molé-
culas que no presenten estos inconvenientes hay que combinar el diseño basado en la estruc-
tura, que busca el óptimo en la actividad farmacológica, con el diseño basado en las propie-
dades, que se centra en las propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas y toxicológicas. La
modelización molecular y la química combinatoria permiten sintetizar, con una gran rapidez
y un bajo consumo de reactivos, una gran variedad de compuestos entre los que hay que iden-
tificar los que encierran mayores posibilidades. Una selección incorrecta conducirá al fraca-
so del desarrollo del nuevo medicamento en una etapa avanzada del proceso, lo que inevita-
blemente irá acompañado de importantes perjuicios económicos.
maco o es drug-like) cuando reune las siguientes cualidades:

Se dice que una NEQ presenta características de fármaco (es decir, se parece a un fár-
a) Eficacia o capacidad intrínseca para desencadenar el efecto farmacológico. Se sue-

len utilizar como índices de eficacia la intensidad de la respuesta y la potencia, expre-
sada como la cantidad de NEQ necesaria para producirla.
b) Biodisponibilidad, que depende de la capacidad del compuesto para atravesar las barre-
ras biológicas y alcanzar la diana.
c) Persistencia o tiempo de permanencia en el entorno del receptor diana, que se suele
cuantificar por la semivida de eliminación y es determinante para la relevancia clí-
nica de los efectos farmacológicos.
d) Seguridad o afinidad selectiva por la diana, para que se pueda establecer un interva-
lo de dosis en el que la NEQ sólo produzca la acción farmacológica que se persigue.
CAPÍTULO 17: CRIBADO BIOFARMACÉUTICO EN EL DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS 493
e) Practicabilidad, que integra propiedades como la estabilidad química, la solubilidad

o la velocidad de disolución, de las que depende la posibilidad de preparar la NEQ
a escala industrial y de desarrollar medicamentos aptos para ser comercializados.
Para que una NEQ tenga potencial como fármaco deberá satisfacer unos requerimien-
tos minímos en relación con cada una de estas cualidades; una deficiencia importante con
respecto a una sola de ellas impedirá que llegue a convertirse en fármaco. Las NEQ que supe-
ran las pruebas de selección se convierten en candidatos, que adquirirán entidad de fárma-
cos si son susceptibles de incorporarse a una forma farmacéutica. Salvo en situaciones muy
contadas, los fármacos no se utilizan como productos químicos aislados. En general, para
que un tratamiento sea seguro y eficaz, el fármaco se ha de administrar formando parte de
un sistema más o menos complejo, que se conoce como forma farmacéutica o forma de dosi-
ficación. El fármaco en una forma farmacéutica convenientemente acondicionada y enva-
sada que cuenta con la aprobación de la agencia regulatoria competente, se conoce como
medicamento. La forma farmacéutica responde a objetivos de índole y complejidad muy diver-
sas, algunos de los cuales se indican en el cuadro 17.1.
CUADRO 17.1
Objetivos que se persiguen con la incorporación de un fármaco a una forma farmacéutica
Facilitar la dosificación y mejorar la aceptación por el paciente.

– Hacer posible la administración.
– Dotar al medicamento de un estado físico y una morfología adecuados.
– Facilitar la aceptación por el paciente.
Incrementar la seguridad del tratamiento y la reproducibilidad de la respuesta.

– Mejorar la estabilidad física y química del fármaco.
– Proteger al fármaco de la contaminación microbiana.
– Reducir la toxicidad y minimizar los efectos secundarios.
Hacer el tratamiento más eficaz.

– Mejorar las propiedades fisicoquímicas del fármaco.
– Optimizar la biodisponibilidad.
– Modular la distribución del fármaco en el organismo.
– Simplificar y racionalizar la posología.
La forma farmacéutica facilita el propio acto de la administración. Por ejemplo, si el fár-

maco se dosifica en cantidades muy pequeñas (en ocasiones unos pocos miligramos o inclu-
so menos de un miligramo), la forma farmacéutica cumple la función de dotar a la dosis de
un volumen suficiente y de una morfología adecuada para que la administración se realice
con comodidad y seguridad. La forma farmacéutica también actúa como elemento modula-
dor de las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de los fármacos, enmascara pro-
piedades organolépticas desagradables y facilita la aceptación por los pacientes.
La transformación de un fármaco en una forma farmacéutica requiere el uso de sus-

tancias auxiliares o excipientes y la aplicación de procedimientos tecnológicos más o
menos complejos. La resolución de los problemas que se derivan de la necesidad de inco-
porar el fármaco a una forma farmacéutica constituye la razón de ser del desarrollo galé-
nico, que se inicia con la preformulación. Los estudios de preformulación tienen por obje-
tivo reunir toda la información de caracter fisicoquímico y biofarmacéutico, que pueda
ser necesaria para afrontar el desarrollo de formas farmacéuticas adaptadas a las carac-
terísticas del fármaco. Tomando como base las peculiaridades de la enfermedad que se
pretende tratar, se decide la vía de administración y la forma farmacéutica más conve-
niente. Las características fisicoquímicas y biofarmacéuticas del fármaco condicionan la
posibilidad de acudir a una vía determinada y la dificultad asociada al desarrollo de las
formas farmacéuticas correspondientes. La vía oral es la de primera elección, si bien la
versatilidad de la mayor parte de los fármacos, que los hace útiles en situaciones y gru-
pos de población diversos y en el tratamiento de diferentes patologías, justifica que se
formulen y comercialicen en varias formas farmacéuticas de administración local o sis-
témica.
En este capítulo se describen los procedimientos de cribado fisicoquímico, biofarma-
céutico y toxicológico a los que se someten las NEQ durante la fase de descubrimiento y, a
continuación, se abordan los estudios de preformulación que constituyen el primer paso en
el desarrollo de formas farmacéuticas eficaces, seguras y estables. Teniendo en cuenta la
importancia creciente y las peculiaridades estructurales de los fármacos de origen biotec-
nológico, su preformulación es objeto de una atención particularizada.
17.2. El cribado fisicoquímico y biofarmacéutico en la etapa

de descubrimiento de fármacos
17.2.1. Proceso de cribado: justificación y objetivos
La búsqueda de nuevos fármacos transcurre en dos etapas: a) síntesis de conjuntos numero-

sos o “bibliotecas” de NEQ, que resultan de introducir pequeñas modificaciones químicas
en estructuras base con previsible actividad farmacológica, y b) aplicación de procedimien-
tos de caracterización sistemáticos y rápidos, que aportan información para seleccionar las
NEQ con mayor potencial. Cuanto más amplia y diversa es una biblioteca, mayores son las
posibilidades de encontrar una sustancia capaz de interaccionar con la diana y dar lugar a
una respuesta útil para corregir un proceso patológico. Consecuentemente, las bibliotecas
de las industrias farmacéuticas están experimentando un crecimiento exponencial. Sirva de
ejemplo el millón de compuestos con el que contaba, como promedio, la biblioteca de cada
gran laboratorio en 2004. Ante la imposibilidad de evaluar un número tan elevado de NEQ
aplicando métodos clásicos, en los años 90 del pasado siglo se empezaron a desarrollar pro-
cedimientos informáticos o in silico y a poner a punto ensayos in vitro miniaturizados (es
decir, aplicables a las muestras de pocos miligramos que se obtienen en las síntesis inicia-
les) y automatizados o robotizados, que sirvieron para implementar procedimientos de cri-
bado de alto rendimiento (high throughput screening, HTS).
Para hacer una primera valoración de las posibilidades de llegar a ser un fármaco con
que cuenta una NEQ farmacológicamente activa, Lipinski llevó a cabo un análisis global de
las propiedades de todos los medicamentos orales comercializados. Los resultados de este
análisis permitieron identificar las características de las moléculas que condicionan en mayor
medida la hidrosolubilidad y la capacidad de paso a través de las membranas biológicas, y
constituyeron la base de la regla de Lipinski, que establece que la molécula debe cumplir, al
menos, tres de las cuatro condiciones siguientes:
1. No contar en su estructura con más de 5 grupos que actúen como dadores en la for-
mación de puentes de hidrógeno; por ejemplo, átomos de nitrógeno u oxígeno uni-
dos a uno o más átomos de hidrógeno.
2. No contar en su estructura con más de 10 grupos con átomos de nitrógeno o de oxí-
geno que actúen como aceptores en la formación de puentes de hidrógeno.
3. Peso molecular inferior a 500 Da.
4. Lipofilia intrínseca (logaritmo del coeficiente de reparto octanol/agua, logP) inferior a 5.
El hecho de que todos los valores límite sean múltiplos de 5 ha llevado a que esta regla
se conozca también como “regla de los 5”. Están disponibles en el mercado programas infor-
máticos que permiten estimar fácilmente todos estos parámetros in silico, lo que facilita el
uso de la regla de Lipinski para priorizar las NEQ. Sin embargo, es necesario actuar con cau-
tela puesto que su aplicación estricta puede llevar a que se eliminen moléculas que, si se mejo-
rasen en alguno de los parámetros críticos, podrían llegar a ser útiles como fármacos.
Las nuevas técnicas de HTS hacen posible la evaluación in vitro de un gran número de
muestras en un tiempo reducido. Para ello, los ensayos se realizan en placas con un número
considerable de pequeños pocillos (96 a 1536) en los que se disponen las disoluciones de
cada NEQ (figura 17.2). Para efectuar de manera rápida las determinaciones analíticas que
se requieren en cada caso, se utilizan equipos de espectrofotometría UV-visible, fluorescen-
cia o cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS o LC-MS/MS).
FIGURA 17.2. Placa para ensayos HTS de 96 pocillos y lector de absorbancia (UV-visible)
y fluorescencia (en la ampliación de la izquierda se muestra la forma de los pocillos).
Un procedimiento ideal de cribado de NEQ presentará las siguientes cualidades:
a) Relevancia: los datos que se generen in vitro deben reflejar aspectos representativos
del comportamiento in vivo como, por ejemplo, la absorción, la distribución o la meta-
bolización. Para que ello sea posible, el procedimiento se validará con patrones de
comportamiento in vivo bien conocido.
b) Efectividad: la aplicación del cribado debe conducir al rechazo de un porcentaje ele-
vado de las NEQ que se sometan al ensayo. Si no es así, el cribado sólo servirá para
introducir demoras en el proceso de selección.
c) Rapidez: el procedimiento debe ser suficientemente rápido para hacer frente al ele-
vado ritmo de síntesis de NEQ. El cumplimiento de este requisito es irrenunciable,
aún cuando obligue a flexibilizar los criterios de exactitud.
d) Versatilidad: el procedimiento debe ser aplicable a una variedad muy amplia de estruc-
turas químicas.
e) Exactitud y reproducibilidad: los resultados de un solo ensayo deben llevar a una clasi-
ficación correcta de las NEQ, sin que se produzcan falsos positivos ni falsos negativos.
Para llevar a cabo los ensayos de HTS, las NEQ se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO),
que es miscible con el agua y se comporta como un buen disolvente de sustancias hidrofílicas
y lipofílicas. Por lo tanto, la técnica permite evaluar la actividad farmacológica de moléculas
muy diversas sin que una hidrosolubilidad deficiente represente un obstáculo para la identifi-
cación de un candidato a fármaco. El procedimiento habitual consiste en someter, por una sola
vez, a cada una de las NEQ integrantes de la totalidad de la biblioteca o de una de sus seccio-
nes a un ensayo in vitro de HTS de afinidad por receptores o por otras estructuras caracterís-
ticas de la diana. Las NEQ que muestran afinidad (primary hits) se vuelven a evaluar para con-
firmar el resultado. Las que superan el segundo ensayo (confirmed hits) se evalúan en cuanto
al mecanismo de acción, potencia y selectividad, y las NEQ que se muestran más prometedo-
ras se clasifican como moléculas cabeza de serie (figura 17.1). La identificación de estas molé-
culas cabeza de serie y la remoción temprana y sistemática de falsos positivos (NEQ que supe-
ran el ensayo pero que no tienen realmente actividad) junto con la identificación de falsos
negativos (NEQ que tienen actividad pero que no superan el ensayo) resultan vitales para el
éxito del cribado. Se pueden producir resultados erróneos por una sensibilidad insuficiente de
la técnica analítica, un fallo en el análisis de alguno de los pocillos o una contaminación cru-
zada entre pocillos. El elevado riesgo de que se produzcan fallos determina la necesidad de
que los protocolos de trabajo incluyan el reanálisis de las NEQ seleccionadas tras el primer
cribado, a pesar de la inversión de tiempo que esto supone. Después del segundo cribado, se
continúa el proceso con la estructura que dió mejores resultados y también con otras que pre-
sentan menor afinidad pero que, en ensayos posteriores, pueden llegar a ser identificadas como
mejores candidatos. De hecho, es frecuente que NEQ cabeza de serie con elevada afinidad por
la diana carezcan de otras cualidades que son imprescindibles para que puedan llegar a con-
vertirse en fármacos. Esto tiene una gran trascendencia práctica puesto que, si sólo se aplica-
sen criterios de afinidad por el receptor, las NEQ seleccionadas serían siempre las de mayor
tamaño, más alta lipofília y más baja hidrosolubilidad.
17.2.2. Cribado fisicoquímico, biofarmacéutico y toxicológico (ADMET)
El cribado fisicoquímico, biofarmacéutico y toxicológico de las NEQ cabeza de serie requie-

re reunir información preliminar acerca de aspectos relacionados con la absorción, la distri-
bución, la metabolización, la excreción y la toxicología (ADMET). La caracterización del

ADMET y la determinación de los parámetros farmacocinéticos en animales de experi-
mentación es una tarea laboriosa y costosa, que no está exenta de limitaciones éticas y que,
por lo tanto, no resulta practicable con un número alto de moléculas. Para efectuar un cri-
bado rápido, hay que acudir a la aplicación de ensayos in vitro relativamente sencillos y sus-
ceptibles de ser automatizados. Las propiedades fisicoquímicas a las que se presta una mayor
atención en la etapa del descubrimiento son la solubilidad, la lipofilia y el pKa. También se
efectúan ensayos de permeabilidad, de unión a proteínas, de degradación enzimática y de
toxicidad. Esta información se debe obtener lo antes posible para que las NEQ con perfil
ADMET inadecuado puedan ser rápidamente descartadas. En la actualidad se tiende, inclu-
so, a simultanear los ensayos de ADMET con el cribado farmacológico. A continuación, se
describen los procedimientos de HTS más habituales.
A) Absorción
La absorción requiere el paso de las moléculas a través de membranas biológicas cons-

tituidas por bicapas de fosfolípidos, que separan compartimentos acuosos. Cuando una molé-
cula en disolución atraviesa una membrana biológica por difusión pasiva, la velocidad del
proceso viene dada por:
Dmem K mem (Cext − Cint )

J mem =
h (17.1)
En esta expresión, h representa el espesor de la membrana, Dmem el coeficiente de difu-

sión de la NEQ en el interior de la membrana, Kmem el coeficiente de reparto entre el medio
acuoso y la membrana; y (Cext – Cint) la diferencia de concentraciones entre uno y otro lado
de la membrana. El coeficiente de permeabilidad:
Dmem K mem
Pmem =
h (17.2)
aporta información sobre la aptitud de las moléculas para pasar a través de las membranas
y, junto con la solubilidad, resulta muy útil para valorar las posibilidades de absorción de las
NEQ. La permeabilidad y la solubilidad dependen de la tendencia de la NEQ a ionizarse, de
la que informa el pKa. En general, la NEQ no ionizada presenta una hidrosolubilidad más
baja pero es más lipofílica y atraviesa mejor las membranas. Sin embargo, una lipofilia exce-
siva puede conducir a la retención por los componentes de la membrana o por otros com-
puestos biológicos. Por lo tanto, la solubilidad y la lipofilia deben evaluarse de manera sis-
temática en las NEQ cabeza de serie.
1. Ensayos de solubilidad
Los métodos clásicos de evaluación de la solubilidad requieren que se alcance el equi-
librio termodinámico en medio acuoso antes de efectuar la medida, lo que tarda al menos un
día en ocurrir. En los procedimientos de HTS se preparan disoluciones de las NEQ en DMSO
(10-30 mm), a continuación, se efectúan diluciones en serie en pocillos con tampón de pH
7.4 y las placas se llevan a un equipo de análisis para detectar la formación de un precipita-
do, o para cuantificar la concentración de la NEQ en la fase acuosa después de separar el
precipitado por filtración. La elevada capacidad disolvente del DMSO y el corto espacio de
tiempo que transcurre entre la dilución y la medida (a veces insuficiente para que se pro-
duzca el enturbiamiento y la precipitación en las disoluciones) determinan que con frecuencia
se obtengan por los métodos de HTS solubilidades aparentes superiores a la solubilidad ter-
modinámica en agua.
2. Ensayos de lipofilia
El coeficiente de reparto entre un disolvente orgánico, generalmente octanol, y el agua

se suele utilizar como índice de la capacidad de una molécula para atravesar las membranas
biológicas. El coeficiente de reparto se estima como la relación de concentraciones de fár-
maco no ionizado en una y otra fase una vez que se alcanza el equilibrio:
[ NEQ ]octanol
Po / w =
[ NEQ ]agua (17.3)
El logaritmo de Po/w para la forma no ionizada de la NEQ se conoce como lipofilia intrín-
seca. Si las moléculas presentan grupos ionizables, se utiliza el coeficiente de distribución
logD para medir su lipofilia efectiva. Este parámetro se determina como un coeficiente de
reparto en unas condiciones de pH y composición del medio acuoso determinadas, que se
deben indicar de manera explícita junto con cada dato. Por ejemplo, logD7.4oct representa la
lipofilia efectiva estimada utilizando octanol y un medio acuoso de pH 7.4. En general, las
moléculas con valores positivos de logD7.4oct atraviesan bien las membranas biológicas, mien-
tras que las que presentan valores negativos lo hacen con dificultad. La lipofilia intrínseca
se puede estimar a partir de la estructura de la molécula por procedimientos in silico. Para
evaluarla in vitro se puede acudir a una de las siguientes aproximaciones:
a) Determinación del logD en diferentes condiciones de pH y estimación de logPo/w a

un pH al que la molécula no está ionizada o se encuentra en estado de electroneu-
tralidad. En los sistemas automatizados, se utiliza un pequeño volumen de disolu-
ción de NEQ en DMSO que se diluye en los pocillos con tampones de distinto pH.
A continuación, se añade octanol, se agita durante un corto período de tiempo y se
centrifuga. Por último, se cuantifica la concentración de NEQ en cada una de las dos
fases y se calcula el valor del logD. También se puede obtener una medida de la lipo-
filia determinando el tiempo de retención tras una inyección directa en columnas car-
gadas con una fase saturada de octanol y elución con una fase acuosa en gradiente
de pH.
b) Cálculo del logD a partir de valores de pKa y logPo/w determinados experimentalmente.
Para determinar el pKa se pueden usar procedimientos automatizados que requieren
tiempos de análisis de pocos minutos, registrando por ejemplo la evolución del espec-
tro de absorción ultravioleta-visible de las muestras en gradiente de pH. El pKa tam-
bién se puede estimar a partir de los perfiles de movilidad que se obtienen por elec-
troforesis capilar. El logPo/w se determina como se describe en el apartado anterior
utilizando como fase acuosa un medio en el que la NEQ no está ionizada.
La utilidad de estos parámetros se ve limitada por el hecho de que el medio biológico

y, en particular, la membrana tienen una composición compleja, lo que determina que el
comportamiento in vivo no siempre resulte predecible a partir de los resultados de ensayos
in vitro.
3. Ensayos de permeabilidad (Pmem)
La medida de la permeabilidad en las etapas iniciales del descubrimiento de fármacos se

suele llevar a cabo, utilizando sistemas automatizados, con cultivos de células de adenocarci-
noma de colon humano (Caco-2). Para ello, se hacen crecer monocapas de células sobre fil-
tros que actúan como soporte y elemento de separación entre el compartimento en el que se
encuentra una disolución de la NEQ (cara apical) y el compartimento que contiene el medio
receptor (cara baso-lateral). Para cuantificar la permeabilidad, se hace un seguimiento de la
aparición del fármaco en el compartimento receptor utilizando una técnica analítica adecua-
da. Tomando como base los resultados que se obtienen en este ensayo, se clasifican las NEQ
en tres grandes grupos, que corresponden a baja, media y alta permeabilidad. También es fre-
cuente que los datos de permeabilidad se comparen con los de un fármaco comercializado con
propiedades de absorción in vivo bien conocidas. El ensayo con células Caco-2 proporciona
datos muy útiles cuando las NEQ son suficientemente solubles y atraviesan las membranas
por difusión pasiva siguiendo la ruta transcelular. En cambio, la técnica tiende a infraestimar
la permeabilidad in vivo de los compuestos muy insolubles y de los de peso molecular bajo y
carácter hidrofílico, que atraviesan la membrana por vía paracelular o por un mecanismo en el
que intervienen transportadores. Esta limitación se debe a que en las células Caco-2, las bom-
bas de eflujo de P-glucoproteína se sobreexpresan y el paso paracelular está muy dificultado.
Además, las NEQ muy hidrofóbicas tienden a adsorberse sobre los filtros y los materiales con
los que se construyen los pocillos. El ensayo se lleva a cabo en dos etapas: a) crecimiento de
tions), y b) medida de la permeabilidad. Para que se forme una monocapa continua de células
las células hasta que se produce la confluencia y se establecen uniones estrechas (tight-junc-
Caco-2 se requieren 21 días de crecimiento, lo que supone un tiempo muy largo para una téc-
nica de HTS. Una posible alternativa son las células de riñón de perro (MDCK) que requieren
entre 3 y 7 días de crecimiento, aunque tienen el inconveniente de que infraexpresan las bom-
bas de eflujo por lo que tampoco son adecuadas para evaluar las NEQ susceptibles de experi-
mentar este mecanismo.
Las membranas artificiales de bicapas de fosfolípidos formadas sobre microfiltros (mem-
brana artificial paralela para ensayos de permeabilidad, PAMPA), que se disponen en poci-
llos de manera similar a las monocapas celulares, y las membranas artificiales inmobiliza-
das en columnas de cromatografía (IAM) son muy útiles para obtener información rápida
sobre la capacidad para atravesar membranas por difusión pasiva de un número elevado de
NEQ. Al igual que las células Caco-2, las técnicas de IAM y PAMPA pueden infraestimar
la absorción de compuestos que experimentan transporte activo o paracelular in vivo; pero
son muy adecuadas, especialmente el sistema PAMPA, para efectuar un cribado rápido de
moléculas con propiedades de absorción deficientes.
La evaluación conjunta de la hidrosolubilidad y la permeabilidad permite ubicar las NEQ
en una de las cuatro clases del sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) de fármacos
que se administran por vía oral (figura 17.3). El SCB tiene como objetivo predecir el com-
portamiento in vivo de un fármaco a partir de datos de solubilidad y permeabilidad in vitro.
La posición de un fármaco en el SCB sirve como criterio a las agencias regulatorias para esta-
blecer los ensayos que se requieren para el registro de medicamentos de administración oral
y, en particular, para establecer la necesidad de llevar a cabo estudios de bioequivalencia. En
las etapas tempranas del descubrimiento, el SCB constituye una herramienta muy útil para dife-
renciar las NEQ con mayor potencial para ser administradas por vía oral (clase I) de las que pre-
visiblemente plantearán problemas de formulación en etapas posteriores para resolver deficiencias
en la biodisponibilidad. Por lo tanto, la clasificación de las NEQ cabeza de serie siguiendo este
criterio es esencial para valorar su potencial. Cuando las NEQ cabeza de serie no se encuadran
en la clase I, se deberá considerar ya en esta etapa la posibilidad de preparar sales con solubili-
dad o permeabilidad mejorada.
FIGURA 17.3. Sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) de fármacos

que se administran por vía oral.
B) Distribución
La distribución y el acceso de las NEQ al tejido diana están fuertemente condicionados

por el coeficiente de reparto y por la unión a proteínas plasmáticas. Con frecuencia, NEQ
que presentan in vitro una elevada afinidad por la diana, tienen una actividad in vivo muy
reducida porque también tienden a unirse a las proteínas plasmáticas. Por esta razón, en los
programas de descubrimiento de fármacos se intenta obtener compuestos que combinen una
elevada afinidad por la diana con una baja afinidad por las proteínas. Para evaluar la afini-
dad de las NEQ por la seroalbúmina humana, que es la proteína mayoritaria en el plasma,
se utilizan modelos informáticos y técnicas in vitro de HTS. Los métodos clásicos de diáli-
sis en el equilibrio se han adaptado a los ensayos en placas utilizando insertos que se ajus-
tan al tamaño de los pocillos. Cada inserto está constituido por dos compartimentos abier-
tos por el extremo superior y separados verticalmente por una membrana de diálisis. En uno
de los compartimentos se introduce, utilizando un sistema automatizado de dosificación, la
disolución de la NEQ con seroalbúmina humana y en el otro tampón fosfato de pH 7.4. El
sistema está diseñado para conseguir una relación superficie de membrana/volumen de diso-
lución muy alta y los materiales con los que se fabrica minimizan el riesgo de unión ines-
pecífica. Sometiendo el sistema a agitación, se alcanza el equilibrio en pocas horas. A con-
tinuación, se retira un pequeño volumen de muestra de cada compartimento y se lleva, también
de manera automatizada, al equipo analítico. También se han desarrollado procedimientos
semiautomáticos de ultrafiltración que permiten ensayar cuatro NEQ de manera simultánea,
lo que reduce considerablemente el consumo de plasma. A pesar del avance que ha supues-
to la incorporación de estos nuevos sistemas, el número de NEQ que se pueden ensayar en
paralelo sigue siendo reducido, lo que determina que si el número de compuesto es muy ele-
vado, el tiempo de cribado resulte excesivo.
Los métodos cromatográficos, utilizando fases estacionarias con seroalbúmina humana
químicamente unida y detección por espectrometría de masas, permiten llevar a cabo análi-
sis en pocos minutos. En una misma columna se pueden ensayar cientos de compuestos. El
equipo se calibra con fármacos de comportamiento conocido y, a partir de los tiempos de
retención, se estima la constante de unión de las NEQ. También se han puesto a punto téc-
nicas de análisis frontal-electroforesis capilar (FACE) y electroforesis de afinidad capilar
(ACE) que permiten caracterizar la unión a proteínas comparando la movilidad electroforé-
tica del complejo fármaco-proteína con la del fármaco libre. Estas técnicas tienen la venta-
ja de que las medidas se hacen en una sola etapa, lo que agiliza el cribado. Además, los ensa-
yos transcurren en condiciones cuasi-fisiológicas y reflejan la unión en el equilibrio.
La evaluación temprana de la aptitud de las NEQ para salvar la barrera hematoence-
fálica resulta de gran interés para seleccionar moléculas útiles en el tratamiento de pato-
logías del sistema nervioso central, y también para eliminar las NEQ destinadas a otras
patologías que puedan plantear problemas de neurotoxicidad. Un buen modelo in vitro de
barrera hematoencefálica son las monocapas de células endoteliales de microvasos de cere-
bro (BMEC), utilizados en los ensayos de manera similar a las células Caco-2. Para con-
seguir información rápida sobre la capacidad de penetración de las NEQ en el sistema ner-
vioso central, se puede acudir a los mismos procedimientos semiautomáticos de
ultrafiltración utilizados en los estudios de unión a proteínas, sustituyendo las proteínas
plasmáticas por homogenados de cerebro. A partir de los resultados que se obtienen por
este procedimiento, se clasifican las NEQ en moléculas con buena o con deficiente capa-
cidad de penetración en el cerebro.
C) Metabolización
Los procesos de biotransformación desempeñan un papel fundamental en la eliminación

de numerosos fármacos. Además, la metabolización presistémica, que puede tener lugar en la
zona de administración, en la pared intestinal, en el hígado o en otros tejidos antes de que el

fármaco acceda a la circulación general, puede ser causa de una baja biodisponibilidad. Una
vez absorbido el fármaco, el hígado es el principal órgano de metabolización. La biotransfor-
mación hepática en fase I comprende procesos de oxidación, reducción e hidrólisis que con-
ducen a la formación de metabolitos más hidrofílicos que la molécula de partida y que, en algu-
nos casos, presentan también actividad farmacológica. En las reacciones de biotransformación
en fase II, los fármacos hidrofílicos y los metabolitos resultantes de la biotransformación en
fase I se conjugan con sustancias endógenas para dar lugar a metabolitos inactivos de hidrofí-
lia muy elevada. El citocromo P450 oxida numerosos compuestos endógenos y exógenos a meta-
bolitos que pueden ser inactivos, activos y, en algunos casos, tóxicos. Más del 90% de los fár-
macos lipofílicos que experimentan metabolización oxidativa son sustrato de formas isomorfas
del citocromo P450 como CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2E1 y CYP 1A2,
que se encuentran en la membrana microsomal.
Para establecer el mecanismo y evaluar la velocidad de metabolización de las NEQ cabe-
za de serie se acude a ensayos de degradación metabólica in vitro utilizando:
a) Microsomas hepáticos aislados. Es el sistema más sencillo, pero tiene el inconveniente

de que sólo sirve para poner de manifiesto reacciones de metabolización en fase I.
b) Cultivos de hepatocitos. Permiten simular mejor la metabolización in vivo (que se
desarrolla con la membrana intacta y, por lo tanto, con la intervención de enzimas
y cofactores) y hacen posible que se produzcan reacciones en fase I y en fase II.
Los hepatocitos humanos están disponibles comercialmente, pero son caros y pier-
den actividad a medida que envejece el cultivo. Además, se requiren varios días de
incubación para que crezcan las células, lo que puede alargar considerablemente
los ensayos.
Para evaluar la metabolización presistémica en la pared intestinal, las líneas de hepatocitos

se sustituyen por líneas de células Caco-2 modificadas que tienen capacidad para expresar de
manera estable niveles altos de CYP 3A4, un enzima que interviene en la metabolización intes-
tinal de algunos fármacos. Este ensayo permite evaluar simultáneamente la permeabilidad.
La administración continuada de un fármaco puede dar lugar a fenómenos de inducción o
de inactivación enzimática, de los que en ocasiones se derivan efectos secundarios graves o
interacciones clínicas adversas entre fármacos coadministrados. Este aspecto también debe ser
objeto de atención para poder descartar las NEQ inductoras del citocromo P450. La inhibición
de las enzimas del citocromo P450, en particular CYP 3A4, CYP 2D6 y CYP 2C9, se evalúa
por técnicas de HTS utilizando enzimas comercializadas y equipos de fluorimetría o LC/MS
para medir la actividad enzimática. Los estudios de inducción se llevan a cabo en cultivos de
hepatocitos humanos. Aunque los hepatocitos requiren un tiempo considerable de crecimien-
to, esta aproximación resulta más ventajosa que el empleo de animales de experimentación,
porque la cantidad de muestra que se necesita es mucho más pequeña, y proporciona resulta-
dos más fáciles de extrapolar al comportamiento en humanos. Recientemente, se han puesto a
punto ensayos de HTS más específicos y más rápidos que utilizan promotores de genes repor-
teros. El gen reportero codifica una sustancia fluorescente o luminiscente que resulta fácil de
identificar y de medir por una técnica analítica sencilla. Si se une a otro gen de interés presente
en el hepatocito, se logra que cuando éste se exprese, el gen reportero también lo haga. De esta
manera, la expresión del gen de interés se cuantifica indirectamente midiendo la fluorescen-
cia o la luminiscencia en el cultivo celular. Los ensayos que utilizan genes reporteros unidos a
los genes que codifican enzimas del citocromo P450 permiten clasificar en pocas horas las NEQ
como inductoras fuertes, inductoras débiles o no inductoras.
D) Toxicidad
La evaluación de la toxicidad de las NEQ en las etapas tempranas del descubrimiento de

fármacos tiene un gran interés puesto que se ha estimado que entre un 20 y un 40% de los fallos
en el desarrollo de medicamentos se deben a problemas de toxicidad, relacionados con:
a) Un margen terapéutico demasiado estrecho.

b) La detección en animales de efectos tóxicos de origen identificado, que desaconse-
jan la administración a humanos.
c) La detección en animales de efectos tóxicos sin causa conocida, que implicarían un
riesgo si se administrasen en humanos.
d) La detección, durante los ensayos clínicos, de efectos tóxicos no detectados previa-
mente en animales.
Puesto que los ensayos en animales sólo se efectúan una vez que se han seleccionado los
candidatos a fármacos, los estudios in silico e in vitro responden a la necesidad de descartar lo
antes posible las NEQ que presentan deficiencias relacionadas con la toxicidad. En primer lugar,
las NEQ se comparan con moléculas para las que se cuenta con información sobre toxicidad in
vivo recogida en bases de datos y se eliminan las similares a las más tóxicas. Las restantes NEQ
se someten a ensayos de citotoxicidad in vitro en los que se evalúan alteraciones de funciones
bioquímicas responsables de la viabilidad celular y cambios en la integridad de la membrana
relacionados con la desintegración celular. En función de los objetivos del cribado se opta por:
a) un ensayo de viabilidad, en el que se mide la actividad celular para conocer el número de célu-
las viables; b) un ensayo de toxicidad, que mide parámetros relacionados con el grado de dete-
rioro celular; o c) una combinación de ambos ensayos. Se dispone de una amplia variedad de
tests toxicológicos in vitro, algunos adaptados a la tecnología HTS. Los procedimientos de HTS
se diseñaron inicialmente para ensayar una sola concentración (10 mM) una sola vez o por dupli-
cado. De esta manera se consigue procesar un número elevado de compuestos en un tiempo redu-
cido, pero la interpretación de los resultados es difícil debido a la variabilidad biológica, a pro-
blemas de solubilidad y a que los efectos tóxicos dependen de la concentración de la NEQ en
el medio de cultivo. El HTS cuantitativo, que se desarrolló posteriormente, permite estudiar una
serie amplia de concentraciones de cada compuesto y aporta datos más fiables.
La forma de proceder habitual consiste en hacer un seguimiento de algunos marcadores
de toxicidad en cultivos de hepatocitos humanos. Por ejemplo, la secreción de la enzima lac-
tato deshidrogenasa sirve como índice de citotoxicidad, los cambios en los niveles de ATP
reflejan alteraciones en la función de ciertas enzimas, y la síntesis de triglicéridos es indi-
cativa de alteraciones de la función hepática. Para evaluar una posible toxicidad renal, se usan
cultivos de células de riñón y para descartar las NEQ que producen alteraciones en la repo-
larización cardíaca asociadas a bloqueos en canales de potasio, se hacen ensayos hERG con
células cardíacas. Por último, los efectos mutagénicos de las NEQ se evalúan en bacterias
(test de Ames) y en células de mamíferos (test de micronúcleos). Excepto en situaciones muy
concretas, los compuestos mutagénicos no pasan a la fase de desarrollo.
17.2.3. Integración de resultados
La etapa de descubrimiento finaliza con la introducción de cambios estructurales en las molé-

culas cabeza de serie dirigidos a optimizar la actividad farmacológica y a corregir posibles
deficiencias biofarmacéuticas o toxicológicas. Estas modificaciones deben dar lugar a ver-
daderos candidatos a fármacos. Si el reajuste estructural no permite obtener una molécula
con un balance satisfactorio de propiedades farmacológicas, fisicoquímicas, biofarmaceú-
ticas y toxicológicas, habrá que reiniciar la búsqueda de candidatos partiendo de una nueva
estructura base.
La optimización del ADMET es una tarea compleja que requiere un compromiso entre
aspectos que, con frecuencia, muestran tendencias contrapuestas. Una modificación estruc-
tural orientada a mejorar una propiedad concreta suele producir un empeoramiento en otra
propiedad importante. Esto obliga a efectuar un análisis cuidadoso para diferenciar las carac-
terísticas que requieren ser mejoradas de las que pueden ser aceptables. Es importante tener
en cuenta que no existen criterios estrictos para diferenciar los candidatos a fármacos que
deben ser descartados, de los que deben continuar en el proceso. Por ejemplo, la solubilidad
y la permeabilidad están íntimamente relacionadas y un balance adecuado de estas dos carac-
terísticas con la dosis a la que habrá que administrar el futuro fármaco, puede llevar a la selec-
ción de una molécula que, valorada desde el punto de vista de una sola de estas propieda-
des, tendría que ser descartada.
Hay un amplio abanico de posibles modificaciones moleculares a las que se puede acu-
dir para mejorar la solubilidad, la permeabilidad, la estabilidad o las propiedades organo-
lépticas, y entre ellas la formación de sales y la preparación de profármacos son las más
comunes. La formación de una sal de un fármaco con grupos ionizables de carácter ácido
o básico es uno de los recursos más utilizados para mejorar las propiedades fisicoquímicas
y biofarmacéuticas de una molécula sin alterar significativamente su estructura. El objeti-
vo de la formación de sales es incrementar la solubilidad y la velocidad de disolución en el
medio biológico, para evitar el excesivo consumo de recursos que requiere el desarrollo de
medicamentos a partir de moléculas poco solubles. También se persigue mejorar la estabi-
lidad e incrementar la cristalinidad para facilitar la purificación del fármaco y el desarro-
llo de sus formas farmacéuticas.
Para formar sales se pueden utilizar diversos contraiones. En el cuadro 17.2 se reco-
gen algunos aniones y cationes habituales. La selección del contraión se lleva a cabo en
tres etapas:
1. Preparación de sales con diferentes contraiones y evaluación de su tendencia a inter-

cambiar humedad con el ambiente para descartar las más higroscópicas.
2. Análisis térmico y de difracción de rayos X de las sales que superan la etapa anterior,
para identificar y eliminar las que experimentan cambios en el grado de hidratación que
pueden causar alteraciones en su solubilidad.
3. Estudios acelerados de estabilidad en estado sólido en condiciones extremas de tempe-
ratura y luz con las sales que superen las dos primeras etapas y selección de la sal más
estable. Esta tercera etapa es la que requiere una mayor inversión de tiempo y esfuerzo
experimental.
CUADRO 17.2
Algunos contraiones que forman parte habitualmente de sales de fármacos
Aniones Acetato, benzoato, besilato (bencilsulfonato), citrato, fosfato, fumarato, hidroclo-

ruro, lactato, maleato, mesilato (metanosulfonato), napsilato (2-naftalenosulfona-
to), salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato).
Cationes Aluminio, amonio, benzatina, bismuto, calcio, cinc, colina, dietanolamino, dietila-
mino, litio, magnesio, meglumina (1-deoxi-1-metilamino-sorbitol), potasio, procaína,
sodio, TRIS (tris(hidroximetil)aminometano).
Antes de decidir la sustitución de una molécula libre por una sal hay que valorar las con-
secuencias que se pueden derivar para su comportamiento in vivo. En particular, hay que pres-
tar atención a posibles cambios en la actividad farmacológica y a la repercusión de los cam-
bios de solubilidad sobre la biodisponibilidad. Además, el contraión puede causar un
incremento en la toxicidad sistémica del fármaco o en los efectos secundarios a nivel local.
Por último, los contraiones fuertemente polares pueden afectar negativamente a la estabili-
dad del fármaco, promoviendo la humectación y facilitando las reacciones de hidrólisis en
estado sólido. Una selección incorrecta de la sal que obligue a cambiar el contraión en el
transcurso del desarrollo, implicará la necesidad de reiniciar los estudios de preformulación.
Para mejorar las propiedades fisico-químicas y biofarmacéuticas de las moléculas, también
se pueden preparar profármacos que son derivados sintéticos del fármaco, generalmente éste-
res o amidas. Los profármacos no presentan actividad farmacológica en sí mismos, pero una
vez en el organismo experimentan procesos de hidrólisis química o enzimática que dan lugar
a la molécula original.
Una vez definida la molécula con la que se va a proseguir el desarrollo (fármaco libre,
en forma de sal o profármaco), se inician los estudios de preformulación para completar su
perfil fisicoquímico, biofarmacéutico y tecnológico, hasta alcanzar un nivel de definición
suficiente para preparar formas farmacéuticas eficaces, seguras y estables. El diseño de la
forma farmacéutica se puede ajustar para corregir las deficiencias que pueda presentar el
fármaco en alguna de sus propiedades.
17.3. Preformulación
17.3.1. Objetivos y etapas
Los estudios de preformulación responden a los siguientes objetivos:
• Aunar la información procedente de la etapa de descubrimiento con la que esté dispo-

nible en la bibliografía sobre moléculas relacionadas y con nuevos datos experimenta-
les para completar el perfil fisicoquímico, biofarmacéutico, toxicológico y farmacoci-
nético del nuevo fármaco.
• Delimitar las posibilidades que ofrece el fármaco desde el punto de vista de su formula-
ción e identificar las aproximaciones tecnológicas y los excipientes potencialmente úti-
les para desarrollar las formas farmacéuticas de interés con un nivel adecuado de calidad.
CUADRO 17.3
Propiedades de interés en un estudio de preformulación
Propiedades organolépticas Color, olor, sabor
Propiedades fisicoquímicas Caracterización en estado sólido

Pureza
Estructura cristalina, polimorfismo
Higroscopicidad
Granulometría y morfología de las partículas
Propiedades de flujo y densidad
Propiedades de compresión
Caracterización en disolución
Solubilidad y velocidad de disolución
pKa y perfil pH-solubilidad
Coeficiente de reparto octanol-agua
Estudios de estabilidad
Estabilidad en disolución
Estabilidad en estado sólido
Compatibilidad con excipientes
Propiedades biofarmacéuticas Capacidad de paso a través de las membranas biológicas

y mecanismos de transporte
Mecanismos de eliminación y susceptibilidad a procesos
metabólicos
Perfil toxicológico
Propiedades farmacocinéticas Parámetros farmacocinéticos básicos: aclaramiento

plasmático, volumen de distribución, semivida
de eliminación
En el cuadro 17.3 se indican los cuatro aspectos a los que se suele prestar atención en
los estudios de preformulación. Los estudios in vitro comprenden, principalmente, la eva-
luación de las propiedades en estado sólido y los ensayos de solubilidad, lipofilia, estabili-
dad y compatibilidad con excipientes. En los estudios in vivo se genera información adicio-
nal sobre la absorción, la distribución, la eliminación y la toxicidad del fármaco, y se estiman
los parámetros farmacocinéticos básicos. La atención que requiere cada uno de estos aspec-
tos depende de las peculiaridades del fármaco, de la vía de administración y de las formas
farmacéuticas concretas que se pretende desarrollar. En cualquier estudio de preformulación
es primordial sentar las bases para poner a punto formas sólidas orales que permitan admi-
nistrar el fármaco en las dosis adecuadas para cubrir distintos tratamientos y grupos de pobla-
ción. Alrededor del 80% de los medicamentos se comercializan en formas orales aun cuan-
do también estén disponibles en formas destinadas a otras vías. Por ejemplo, el diclofenaco
está comercializado en comprimidos y cápsulas de liberación inmediata y modificada, y tam-
bién en geles, colirios, supositorios y disoluciones inyectables; y la amoxicilina está dispo-
nible en comprimidos, cápsulas, polvo para suspensión extemporánea, disolución para admi-
nistración intravenosa o intramuscular, jarabe y gotas pediátricas. Sólo se prescinde de la vía
oral cuando resulta terapéuticamente inadecuada o tecnológicamente impracticable. Las for-
mas parenterales representan entre el 10 y el 15% de los medicamentos comercializados, pero
la preparación de un inyectable resulta imprescindible en todos los casos para poder llevar
a cabo los estudios preliminares de biodisponibilidad, metabolización y toxicidad y para esta-
blecer las dosis terapéuticas.
17.3.2. Caracterización del fármaco en estado sólido
A) Naturaleza química y estructura interna
La caracterización del fármaco se inicia con la verificación de su identidad y el aná-

lisis del contenido en impurezas, el examen de su estructura interna y, en el caso de los
fármacos cristalinos, la definición del hábito de los cristales. Para verificar la identidad
del fármaco y determinar su contenido en impurezas, es necesario poner a punto procedi-
mientos analíticos adecuados. La espectrofotometría UV-visible y de infrarrojos, la reso-
nancia magnética nuclear, la difracción de rayos X y la calorimetría diferencial de barri-
do (DSC) son muy útiles como técnicas de identificación, mientras que los métodos
cromatográficos se suelen utilizar para cuantificar disolventes residuales de la síntesis del
fármaco, impurezas de proceso que acompañan al fármaco al final de la síntesis y pro-
ductos de degradación.
La estructura interna del fármaco, es decir, el ordenamiento de las moléculas en el inte-
rior del sólido, y el aspecto externo de los cristales (hábito) tiene una gran influencia sobre
la procesabilidad y las propiedades biofarmacéuticas (cuadro 17.4). Una misma estructura
interna se puede presentar en forma de cristales con hábito diferente dependiendo de las con-
diciones de preparación y del grado de pureza. La formación de sales puede provocar cam-
bios muy relevantes en la estructura interna y en el hábito.
Durante la preformulación hay que averiguar si el fármaco se encuentra en estado amorfo,

es decir con las moléculas distribuidas aleatoriamente, o presenta estructura cristalina, con las
moléculas ordenadas siguiendo una secuencia que se repite en las tres dimensiones del espa-
cio. Si el fármaco es cristalino, es muy importante conocer en cuántas formas cristalinas dife-
rentes (polimorfos) se puede presentar y evaluar su solubilidad y su estabilidad.
CUADRO 17.4
Propiedades del fármaco directamente relacionadas con su estructura interna y su hábito cristalino
Propiedades de empaquetamiento Volumen de la celdilla unidad, densidad, índice de refracción

Propiedades termodinámicas Punto de fusión, entalpía, entropía, energía libre,
solubilidad
Propiedades espectroscópicas Espectros UV-visible, IR, Raman, RMN.
Propiedades cinéticas Velocidad de disolución, velocidad de reacción en estado
sólido, estabilidad
Propiedades superficiales Energía libre superficial, tensión interfacial
Propiedades mecánicas Dureza, resistencia a la fractura, compactabilidad, com-
presibilidad, propiedades de flujo
FIGURA 17.4. Niveles de caracterización de la estructura interna de un fármaco.
El procedimiento de preparación es determinante para que el fármaco presente estruc-

tura amorfa o adopte una u otra forma cristalina. La precipitación rápida y la liofilización
conducen a la obtención de sólidos amorfos, que pueden experimentar transiciones de un
estado vítreo o rígido a un estado gomoso o flexible. La temperatura a la que se produce este
fenómeno se conoce como temperatura de transición vítrea. Los fármacos amorfos no expe-
rimentan procesos de fusión y, en general, son más solubles y se disuelven más rápidamen-
te, pero tienen el inconveniente de que tienden a evolucionar hacia formas cristalinas más
estables. Las formas cristalinas pueden ser anhidras o, más frecuentemente, incorporar molé-
culas del disolvente en el que ha tenido lugar la cristalización. Si las moléculas de disolvente
se encuentran en proporciones estequiométricas y ocupan posiciones definidas en la estruc-
tura del cristal, se dice que el fármaco se encuentra solvatado. Este es el caso de los hemihi-
dratos, los monohidratos y los dihidratos, que son fármacos que incorporan agua en relación
molar 0,5:1, 1:1 o 2:1 formando parte de su estructura cristalina. Los clatratos contienen pro-
porciones variables de agua y su comportamiento es difícil de predecir, por lo que resultan
poco útiles. En algunos casos las moléculas de fármaco se pueden ordenar con distintos gra-
dos de empaquetamiento y energías de enlace, para dar lugar a polimorfos. Cuanto mayor
es la energía de enlace, más estable es la estructura cristalina y, por lo tanto, más elevada la
temperatura de fusión y más baja la solubilidad. En consecuencia, el polimorfismo puede
tener importantes repercusiones sobre la biodisponibilidad de los fármacos hidrofóbicos, aun-
que es menos relevante en el caso de los fármacos hidrofílicos puesto que todas las formas
cristalinas son muy solubles.
Para seleccionar el polimorfo más conveniente para proseguir el desarrollo, hay que cris-
talizar el fármaco en tantas formas como sea posible. Para ello, se preparan disoluciones en
distintos medios utilizando placas de HTS y se someten a diferentes tratamientos, que inclu-
yen la aplicación de ciclos de calor/enfriamiento, la adición de no disolventes y la evapora-
ción del disolvente. Se caracteriza la estructura cristalina de los polimorfos obtenidos y se
determina su punto de fusión. Hay que tener en cuenta la posibilidad de que un polimorfo
evolucione hacia otra forma más estable. Los fármacos y los excipientes que presentan poli-
morfismo se comportan en general como monotrópicos; es decir, sólo es estable una forma
cristalina y todas las demás son metaestables por lo que tienden a transformarse en la forma
estable. El proceso de transformación puede ser más o menos rápido dependiendo de las con-
diciones ambientales. Por su parte, los polimorfos enantiotrópicos pueden experimentar tran-
siciones reversibles en ciertas condiciones de presión y temperatura. Dado que el polimor-
fo más estable es el que presenta la velocidad de disolución más lenta, puede resultar preferible
utilizar una forma metaestable siempre que no exista riesgo de que evolucione a la forma
estable durante la preparación o el almacenamiento de la forma farmacéutica. El árbol de
decisión de la figura 17.5 resulta muy útil para planificar la caracterización de un sólido y
establecer criterios para la selección de la forma cristalina con la que se debe proseguir el
desarrollo del medicamento.
La microscopía óptica con luz polarizada permite diferenciar las partículas amorfas y los
cristales cúbicos, que son isotrópicos, no transmiten la luz y se observan como manchas negras,
de los cristales ortorrómbicos, monoclínicos y triclínicos, que son anisotrópicos y se muestran
como puntos coloreados y brillantes. Los microscopios con sistema de calefacción acoplado
permiten seguir los cambios que experimentan las partículas (pérdida de agua de cristaliza-
ción, transiciones cristalinas, fusión, recristalización y descomposición) a medida que se va
elevando la temperatura. La calorimetría diferencial de barrido (DSC) es la técnica de elección
para determinar temperaturas de transición vítrea y puntos de fusión y resulta muy útil para
detectar la presencia de impurezas. La difracción de rayos X permite establecer de manera con-
cluyente y con cantidades de muestra muy pequeñas, si el fármaco es amorfo o cristalino.
FIGURA 17.5. Árbol de decisión para planificar los estudios de caracterización de polimorfos
(Fuente: www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q6A/
Step4/Decision_Trees.pdf, septiembre 2012).
La mayor parte de los fármacos son moléculas orgánicas relativamente pequeñas para
las que resultan adecuadas las técnicas que se describen en los apartados anteriores. Sin embar-
go, en los últimos años se está produciendo una incorporación progresiva de fármacos de
origen biotecnológico, principalmente péptidos, proteínas, enzimas y anticuerpos mono-
clonales. Algunas proteínas se pueden aislar y purificar a partir de fuentes naturales, pero
resulta difícil extraerlas en las cantidades y con los niveles de pureza que se requieren para
sus aplicaciones terapéuticas, lo que ha llevado a desarrollar procedimientos de obtención
por técnicas de ADN recombinante. Para ello, se construyen genes recombinantes que se intro-
ducen en una bacteria o en una levadura. Aunque los productos de origen biotecnológico,
mayoritariamente con estructura glucoproteica, representan aún un porcentaje limitado del
total de fármacos, su ritmo de crecimiento e introducción en el mercado es muy superior al
de los fármacos convencionales. En los últimos seis años la FDA aprobó alrededor de un
centenar de nuevos medicamentos y vacunas basados en fármacos biotecnológicos y se esti-
man en más de 400 los que se encuentran en ensayos clínicos.
La mayor parte de las proteínas que se usan en sistemas terapéuticos son moléculas endó-
genas de actividad y mecanismos de acción bien conocidos. Para que las proteínas recom-
binantes mimeticen las funciones de sus homólogas endógenas, hay que administrarlas en
formas farmacéuticas que hagan posible su acceso al lugar de acción manteniendo la con-
formación requerida. Además, las formulaciones deben ser estables bajo condiciones de con-
servación definidas durante períodos de tiempo suficientemente prolongados. En el cuadro
17.5 se muestran las formas farmacéuticas en las que se suelen administrar los fármacos pep-
tídicos. En general se utiliza la vía parenteral, pero también se han desarrollado formula-
ciones para administración nasal y pulmonar.
CUADRO 17.5
Principales vías de administración y formas farmacéuticas utilizadas en la administración
de fármacos de origen biotecnológico
Vía de administración Forma farmacéutica Producto biotecnológico
Parenteral Disoluciones Factores de coagulación, factores

Suspensiones estimuladores de colonias, anticuerpos,
Liofilizados para interferones, interleucinas, enzimas,
reconstitución hormonas, vacunas
Injección local Disoluciones Interferones para tratamiento de verrugas
Pulmonar Aerosoles Desoxirribonucleasas como mucolíticos
Topica Geles Factores de crecimiento para curación
de heridas
Intranasal Disoluciones Calcitonina, agonista de la hormona
liberadora de gonadotropina
Intravítrea Disoluciones Nucleótidos antisentido para el
tratamiento de retinitis por
citomegalovirus en pacientes con sida
Las peculiaridades estructurales de los fármacos de origen biotecnológico confieren una

especial complejidad a su preformulación, que requiere la aplicación de técnicas de carac-
terización avanzadas. En primer lugar hay que definir la estructura primaria, es decir, la secuen-
cia de aminoácidos y de glúcidos. Este es un aspecto de gran relevancia porque isoformas
de una proteína que difieren en el contenido y la distribución de los glúcidos pueden ser dis-
tintas desde el punto de vista de su actividad y de su solubilidad. La estructura secundaria
se refiere a la disposición, generalmente en forma de hélice � o lámina �, que las cadenas
de aminoácidos adoptan en el espacio. El establecimiento de enlaces específicos, puentes
disulfuro o de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas o iónicas, entre determinados amino-
ácidos de las hélices � o las láminas � es responsable de que las proteínas adopten una con-
formación globular que se conoce como estructura terciaria. Esta conformación, que es carac-
terística de cada proteína, facilita la hidrosolubilización y resulta determinante para su
funcionalidad (por ejemplo, como enzima o como hormona). Las interacciones débiles
mediante enlaces no covalentes entre cadenas peptídicas con estructura terciaria conducen
a la formación de complejos de mayor tamaño, que constituyen la estructura cuaternaria de
la proteína.
La secuencia de aminoácidos se puede caracterizar por procedimientos relativamente sen-
cillos (digestión con tripsina y análisis por cromatografía acoplada a espectrometría de masas).
En cambio, para caracterizar la disposición espacial de las proteínas, en particular cuando
están constituidas por mezclas de isoformas, es necesario integrar datos procedentes de la
aplicación de numerosas técnicas (como dicroismo circular, espectofotometría IR y de fluo-
rescencia, resonancia magnética nuclear, calorimetría, difracción de rayos X, inmunoensa-
yos, electroforesis y ultracentrifugación) que aportan información complementaria. La con-
taminación de las proteínas con restos celulares y componentes del medio de cultivo puede
causar reacciones inmunogénicas graves; por lo tanto el análisis de impurezas es un aspec-
to especialmente crítico en la caracterización de las proteínas terapéuticas.
B) Higroscopicidad
Los fármacos pueden captar humedad del ambiente e incorporarla como agua absorbi-
da o como agua de hidratación. Este hecho debe ser tenido en cuenta porque cualquier cam-
bio en el contenido en humedad puede tener repercusiones muy importantes sobre el com-
portamiento de los fármacos durante los procesos de elaboración (por ejemplo, cambios en
las propiedades de flujo o en el comportamiento frente a la compresión) y sobre la estabili-
dad química y física de los propios fármacos y de las formas farmacéuticas, en especial cuan-
do el fármaco es el componente mayoritario. En general, deben evitarse los fármacos que
presenten una tendencia marcada a captar agua del ambiente.
En los estudios de preformulación se construyen las curvas de humedad de equilibrio (sor-
ción/desorción de humedad) que muestran el contenido en humedad del fármaco en función
de la humedad relativa del ambiente. La velocidad de captación de agua se debe determinar en
las condiciones de temperatura y humedad ambiental en las que previsiblemente va a ser mane-
jado o conservado el fármaco y, posteriormente, el medicamento. Para obtener esta informa-
ción de manera rápida y sencilla, resultan muy útiles los equipos automatizados para medidas
de sorción de vapor. Las técnicas calorimétricas y la cromatografía también aportan datos de
interés para establecer las condiciones de manejo del fármaco y de sus formas farmacéuticas.
La Real Farmacopea Española clasifica los fármacos sobre la base de su contenido en
agua después de almacenarlos a 25 ºC durante 24 h en un ambiente de humedad relativa del
80%, en las siguientes categorías:
– Ligeramente higroscópicos: captan humedad en una proporción comprendida entre el

0,2 y el 2% en peso.
– Higroscópicos: captan humedad en una proporción comprendida entre el 2 y el 15%
en peso.
– Muy higroscópico: captan humedad en una proporción superior al 15% en peso.
– Delicuescentes: captan humedad hasta formar una disolución.
En general se acepta que los fármacos que, a 25 ºC y humedad relativa del 60%, tienen
una humedad de equilibrio superior al 5% en peso plantearán problemas durante el desarrollo
y la elaboración del medicamento.
C) Granulometría y morfología de las partículas
La forma y el tamaño de las partículas tienen una gran influencia sobre numerosas pro-
piedades de interés tecnológico y biofarmacéutico y deben ser objeto de atención en los estu-
dios de preformulación, sobre todo si se pretende desarrollar una forma sólida o una suspen-
sión. La microscopía, el método Coulter y los procedimientos de dispersión de luz laser se
adaptan bien a las limitaciones habituales de cantidad de muestra y resultan muy útiles para
caracterizar la forma y el tamaño de las partículas. La rugosidad superficial y la estructura poro-
sa se pueden caracterizar por microscopía electrónica de barrido (SEM) o de fuerza atómica
(AFM) y por técnicas de adsorción de nitrógeno. A partir de la información obtenida se utili-
zan árboles de toma de decisión como el que se muestra en la figura 17.6, para establecer espe-
cificaciones más o menos rigurosas sobre las propiedades granulométricas del fármaco.
FIGURA 17.6. Árbol de decisión para valorar la importancia de la forma y el tamaño de las partículas
(Fuente: ICH. Quality Guideline Q6A, www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Gui-
delines/Quality/Q6A/Step4/Decision_Trees.pdf, septiembre 2012).
D) Densidad y propiedades de flujo
Si se pretende desarrollar una forma farmacéutica sólida, resulta esencial conocer las
propiedades de flujo del fármaco y los cambios que experimentan al mezclarlo con los exci-
pientes más usuales. Las propiedades de flujo son muy dependientes del tamaño y la forma
de las partículas, de su energía superficial y del contenido en humedad, y resultan determi-
nantes para establecer la estrategia de formulación. Un deterioro de las propiedades de flu-
jo durante el proceso de fabricación del medicamento puede obligar a hacer un replantea-
miento de la composición de la formulación o del proceso de elaboración (sustitución o
incorporación de algún excipiente, uso de sistemas de llenado forzado o inclusión de una
etapa de granulación). Un parámetro muy útil para caracterizar las propiedades de flujo duran-
te la preformulación es el índice de compresibilidad o índice de Carr:
dt − dap
Índice de compresibilidad (%) = ⋅ 100
dt (17.4)
En la ecuación anterior, dap y dt representan la densidad aparente del polvo antes y des-
pués de ser compactado. Valores de índice de Carr inferiores al 16% corresponden a fárma-
cos con buenas propiedades de flujo y valores superiores al 25% son característicos de fár-
macos con propiedades de flujo deficientes.
E) Comportamiento frente a la compresión
La mayor parte de los fármacos son sólidos pulverulentos con malas propiedades de com-
presión, que se pueden mejorar incorporando excipientes y efectuando una granulación antes
de comprimir. Si la dosis de fármaco es elevada, para poder seleccionar correctamente los
excipientes es necesario conocer los mecanismos de compresión. La formación de los com-
primidos requiere un balance adecuado entre la deformación plástica y la fragmentación de
las partículas. Si el fármaco se comprime por deformación plástica, deberán utilizarse exci-
pientes que se comprimen por fragmentación, como la lactosa o el fosfato cálcico. En cam-
bio, si las partículas del fármaco se fragmentan o experimentan deformaciones elásticas, se
seleccionarán excipientes que experimentan deformación plástica, como la celulosa micro-
cristalina. También hay que evaluar durante la preformulación la tendencia del fármaco a adhe-
rirse a las superficies metálicas de la máquina de comprimir.
17.3.3. Caracterización del fármaco en disolución
Las propiedades de disolución del fármaco condicionan el desarrollo de formas sólidas y for-
mas líquidas. En la preformulación se determina la solubilidad en equilibrio, que es la canti-
dad máxima de sustancia que se puede disolver completamente en un cierto volumen de medio
disolvente. Para ello, se añade al medio un exceso de fármaco y se mantiene el sistema en
agitación durante un mínimo de 24 horas a temperatura constante. La solubilidad se evalúa

en agua y en disoluciones de HCl y NaOH de pH comprendido entre 1 y 8, y a dos tempera-
turas: 4 ºC, que es la temperatura estándar de las cámaras refrigeradas y a la que los fárma-
cos suelen presentan la hidrosolubilidad más baja, y 37 ºC, que es la temperatura fisiológica.
Una vez que se alcanza el equilibrio, se determina la concentración de fármaco disuelto apli-
cando una técnica analítica adecuada. Valores de solubilidad superiores al 1% (o 10 mg/ml)
son característicos de fármacos para los que la biodisponibilidad no está limitada por la solu-
bilidad. Si la solubilidad es inferior al 0,1% (o 1 mg/ml) habrá que identificar, durante la pre-
formulación, procedimientos que permitan incrementarla.
Puesto que el 75% de los fármacos son bases débiles y el 20% ácidos débiles, el ajuste del
pH constituye el procedimiento de elección para preparar formas líquidas. El conocimiento pre-
ciso del pKa del fármaco y la construcción de los gráficos pH-solubilidad resulta esencial para
identificar el pH más conveniente para preparar las disoluciones y para predecir el comporta-
miento del fármaco en el aparato digestivo. En el caso de los fármacos no ionizables se valo-
rará la conveniencia de utilizar cosolventes (por ejemplo, propilenglicol, etanol, glicerina, dime-
tilacetamida o polietilenglicol) para reducir la constante dieléctrica, agentes tensoactivos para
preparar sistemas micelares, o ciclodextrinas para formar complejos de inclusión.
Para fijar las condiciones de preparación de una forma farmacéutica y establecer las con-
diciones de almacenamiento de las formas líquidas, es necesario conocer la influencia de la
temperatura sobre la solubilidad. Para ello, se determina la solubilidad a 5, 25, 37 y 50 ºC y
se estima la entalpía de disolución a partir de la pendiente del gráfico del logaritmo nepe-
riano de los valores de solubilidad vs. el inverso de la temperatura en grados Kelvin, de acuer-
do con la expresión:
∆H s 1
ln(solubilidad) = − ⋅ +C
R T
(17.5)
Si el proceso de disolución es endotérmico (DHs positiva), la solubilidad del fármaco

aumentará al elevar la temperatura. Este es el comportamiento habitual, aunque algunas sales
(en particular, los hidrocloruros) muestran el comportamiento opuesto (DHs negativa) y ven
reducida su solubilidad al aumentar la temperatura.
La caracterización de la solubilidad de las proteínas resulta más difícil que la de las molé-
culas convencionales por su limitada estabilidad en medio acuoso. La solubilidad de una pro-
teína se suele definir como la concentración máxima que da lugar a disoluciones transpa-
rentes, en las que no se forman precipitados, cristales o geles, ni sedimentos al centrifugar
a 30000 g durante 30 minutos. El análisis de las muestras que se obtienen durante la puesta
a punto de un nuevo procedimiento biotecnológico puede dar lugar a resultados incorrectos
debido a la presencia de impurezas, por lo que deberán ser confirmados una vez que se haya
implementado el proceso para producir la proteína a gran escala. La solubilidad también
depende del procedimiento de concentración o de desecación al que se someta la proteína.
Las proteínas muestran un valor mínimo de solubilidad a un pH igual a su punto isoeléctri-
co. Valores de pH más altos o más bajos suelen dar lugar a incrementos notables en la solu-
bilidad, si bien a un pH extremo la estabilidad se puede ver comprometida. La fuerza ióni-
ca y la naturaleza de los iones que forman parte de los tampones también pueden ejercer un
efecto marcado sobre la solubilidad. Las sales y los excipientes provocan a menudo cambios
en la conformación de las proteínas y enmascaran aminoácidos que participan en los proce-
sos de autoasociación, por lo que pueden afectar a la solubilidad. La utilización de ciclodex-
trinas y de agentes tensoactivos permite incrementar la solubilidad sin comprometer la con-
formación de la proteína. Por todas estas razones y, en particular, por la labilidad de la
conformación de las proteínas y su tendencia a interaccionar consigo mismas, con las super-
ficies y con solutos específicos, es difícil predecir la solubilidad y la determinación de la con-
centración más alta de proteína que se puede alcanzar sigue siendo un ejercicio empírico.
a) Velocidad intrínseca de disolución
La velocidad con la que se disuelve el fármaco hasta que se alcanza la concentración de

saturación depende de la solubilidad y de otras variables como el tamaño de las partículas,
tal como establece la ecuación de Noyes-Whitney:
dM D
= ⋅ A ⋅ (C s − C )
dt h
(17.6)
en la que M es la masa de medicamento disuelto a tiempo t, D el coeficiente de difusión, h el

espesor de la capa de difusión, A la superficie expuesta al medio de disolución, Cs la concentra-
ción de saturación o coeficiente de solubilidad a la temperatura del ensayo, y C la concentración
de fármaco disuelto a tiempo t.
A efectos comparativos resulta muy útil determinar durante la preformulación la velo-
cidad intrínseca de disolución, que permite evitar el efecto de las diferencias de tamaño de
partícula. Para que la superficie de fármaco que se encuentra expuesta al medio se manten-
ga constante durante el ensayo, el fármaco se compacta en forma de disco y su superficie se
recubre con un material impermeable de manera que sólo una de sus caras quede expuesta
al medio de disolución. A continuación, el disco se fija en el fondo de la cubeta de disolu-
ción y el medio se agita con una pala, o bien el disco se fija a un elemento rotatorio. Para
que los resultados sean reproducibles se requiere un control riguroso de la temperatura y las
para que C << Cs durante todo el ensayo (condiciones sink). De esta manera la ecuación ante-
condiciones de agitación. Se utiliza un volumen de medio de disolución suficientemente alto
rior se puede integrar como:
M
= k ⋅t
A
(17.7)
en la que k es la velocidad intrínseca de disolución, que se define como la cantidad de fár-

maco que se disuelve por unidad de tiempo y por unidad de superficie en contacto con el
medio, y se suele expresar en mg · cm–2 · min–1.
A efectos de su ubicación en el SCB, se considera que un fármaco presenta solubilidad
alta si toda la dosis administrada por vía oral requiere para disolverse un volumen máximo
de 250 ml y el proceso se completa en el tiempo de tránsito intestinal.
b) Coeficiente de reparto octanol/agua
En los estudios de preformulación se confirma el valor de este índice de lipofilia utilizando

el método del matraz agitado. Se prepara una disolución del fármaco de concentración cono-
cida (Ci) en uno de los medios y se adiciona un volumen igual de la segunda fase. A conti-
nuación, se agita durante 30 minutos, se deja en reposo y se valora la concentración de fár-
maco en la fase acuosa (Cw). El coeficiente de reparto se calcula utilizando la ecuación:
( Ci − C w )
Po / w =
Cw (17.8)
Si se trata de un fármaco ionizable, es necesario tamponar la fase acuosa para estimar

la lipofilia efectiva, logD. El valor de logD se incrementa a medida que aumenta el pH si el
fármaco es de carácter básico; mientras que si es ácido, logD disminuye. Un cambio en una
unidad de pH provoca un cambio de la misma magnitud en el valor de logD de los ácidos y
las bases débiles.
17.3.4. Estudios de estabilidad
Durante la preformulación se evalúa la estabilidad del nuevo fármaco en disolución y en esta-

do sólido bajo condiciones que simulan las de manejo y almacenamiento y las del medio
fisiológico. Además de hacer un seguimiento de la concentración de fármaco inalterado, hay
que identificar y cuantificar los productos de degradación. En el caso de que se desconoz-
ca la estabilidad de los excipientes que van a formar parte de la formulación, se efectúan los
mismos estudios que con el fármaco. Los ensayos se plantean con los siguientes objetivos
concretos:
a) Evaluar los efectos de los principales factores de inestabilidad (luz, calor, humedad,
oxígeno, pH).
b) Dilucidar los mecanismos de degradación y caracterizar las correspondientes cinéticas.
c) Identificar los productos de degradación.
Las limitaciones de tiempo obligan a plantear estudios acelerados, forzando las condicio-
nes ambientales para provocar la degradación. Para extrapolar los resultados a las condiciones
del proceso de elaboración y de almacenamiento, se suele aplicar la ecuación de Arrhenius,
aunque hay que tener en cuenta que en condiciones extremas se pueden activar mecanismos
que no tienen lugar en las condiciones habituales, lo que en algunos casos invalida las predi-
ciones.
La información que se obtiene en los estudios de estabilidad debe servir de base para
seleccionar los métodos de elaboración, los excipientes y los materiales de acondicionamiento
más adecuados para desarrollar medicamentos con un período de validez suficientemente
prolongado, que si es posible deberá ser de al menos tres años.
a) Estabilidad en disolución
En los estudios de preformulación se evalúa el efecto del pH, la luz y el oxígeno en las con-
diciones que se indican en cuadro 17.6. El mecanismo más frecuente de degradación de fár-
macos en disolución es la hidrólisis catalizada por iones H+ o iones OH–. Se preparan disolu-
ciones del fármaco en medios de pH extremo que se calientan hasta una temperatura elevada
(90 ºC) para provocar una rápida degradación, de manera que se puedan detectar y cuantificar
los productos de degradación y estimar la velocidad de degradación máxima. A continuación,
se construye el perfil pH-estabilidad en un intevalo de pH comprendido entre 1 y 8 y se deter-
mina el pH de máxima estabilidad. En el caso de los fármacos ionizables que requieren valores
extremos de pH para disolverse, es necesario llegar a un compromiso entre solubilidad y esta-
bilidad. También hay que prestar atención a la fuerza iónica y a la constante dieléctrica del medio.
CUADRO 17.6
Condiciones en las que se suelen llevar a cabo los estudios acelerados de estabilidad
durante la preformulación
Estado Variable Condiciones
Disolución acuosa pH y temperatura pH 1, 3, 5, 7, 9 y 11 a 20 y 37 ºC

Calefacción a reflujo en HCl 1M y NaOH 1M
Luz Radiación UV (254 y 366 nm) y luz solar a 20 ºC
Oxígeno Borboteo con O2 a 20 ºC, en la oscuridad o
expuesto a la luz
Sólido Temperatura 4, 20, 30 y 40 ºC a 75% HR

Humedad 30, 45, 60, 75 y 90% HR a 20 ºC
Estrés físico Pulverización en molino de bolas
b) Estabilidad en estado sólido
En estado sólido, las reacciones transcurren lentamente y los modelos de que se dispo-
ne para interpretar los procesos de degradación son complejos. La velocidad de degradación
es muy dependiente del contenido en humedad y del número de puntos de tensión o imper-
fecciones en los cristales del fármaco. Además de la degradación química hay que prestar
atención a las posibles alteraciones en el grado de cristalinidad y a las transiciones entre poli-
morfos. En la preformulación se llevan a cabo estudios acelerados, en los que se somete el
fármaco, como tal y una vez incorporado a la forma farmacéutica, a condiciones extremas
de temperatura, humedad relativa, luz y oxígeno (cuadro 17.6), y se inician los estudios de
estabilidad a largo plazo, manteniendo las muestras a 25±2 ºC y a 60±5% de humedad rela-
tiva durante un mínimo de 12 meses. Para planificar los estudios se siguen los protocolos
establecidos por la Conferencia Internacional para la Armonización de Requerimientos Téc-
nicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano (ICH).
c) Fármacos de origen biotecnológico
Los péptidos y las proteínas pueden sufrir procesos de oxidación, desamidación, hidró-
lisis, alteración de los puentes disulfuro e isomerización. Además, su estabilidad física en
disolución es muy limitada. Aun cuando la secuencia de aminoácidos no se altere, la con-
formación tridimensional puede cambiar si se pierde la estructura terciaria o secundaria (des-
naturalización o desdoblamiento), si las macromoléculas se agregan entre sí, o si precipitan
o se adsorben sobre la pared de los viales o sobre otros elementos del envase. Ello tiene como
resultado que pierdan actividad y que en algunos casos se hagan inmunogénicas. Si no se
consigue preparar disoluciones estables se recurre a la liofilización, si bien este proceso tam-
bién encierra riesgos de inestabilización que hay que prevenir incorporando agentes crio-
protectores y controlando cuidadosamente las condiciones del proceso.
Las proteínas se pueden agregar reversible o irreversiblemente. Si el proceso de diso-
ciación es rápido, la agregación reversible no afecta a la solubilidad ni a la actividad de la
proteína y no se considera como un proceso de degradación. Por el contrario, los agrega-
dos irreversibles sí se consideran como productos de degradación. Los fenómenos de agre-
gación también pueden afectar a propiedades físicas que, como la viscosidad, son relevantes
desde el punto de vista de la calidad de las formulaciones, sobre todo porque afectan a la
facilidad de inyección (“jeringabilidad”) de sus disoluciones concentradas. Para prevenir
la agregación irreversible se pueden incorporar azúcares, que estabilizan la conformación
nativa de las proteínas por un mecanismo osmótico, o acudir a la liofilización para res-
tringir la movilidad conformacional y reducir las colisiones moleculares que conducen a
la agregación.
17.3.5. Compatibilidad con excipientes
El uso de los excipientes responde a alguno de los objetivos siguientes: a) facilitar el proce-
so de elaboración de la forma farmacéutica, mejorando la procesabilidad del fármaco en las
condiciones que impone la producción industrial de medicamentos; b) resolver problemas
relacionados con la estabilidad del propio fármaco o de la forma farmacéutica; y c) incre-
mentar o modular la biodisponibilidad. No es exagerado afirmar que, para que una buena
parte de los medicamentos disponibles hayan llegado al mercado, ha sido decisiva la facili-
dad para acceder a excipientes capaces de hacer posible la producción, a velocidades eleva-
das, de formas farmacéuticas de calidad.
La correcta selección de los excipientes, aplicando criterios de funcionalidad y de com-
patibilidad con el fármaco, resulta fundamental para poder preparar formas farmacéuticas
eficaces, seguras y estables. En la etapa de preformulación se evalúan las interacciones entre
el fármaco y los excipientes de interés potencial para el desarrollo de las formas farma-
céuticas seleccionadas, en condiciones forzadas de luz, humedad y temperatura. En el cua-
dro 17.7 se recogen algunos excipientes que se usan en la preparación de formas sólidas,
con los que se suelen efectuar ensayos de compatibilidad durante la preformulación. En gene-
ral, lo que se persigue es identificar los excipientes que no interaccionan con el fármaco,
salvo en las situaciones en las que, a través de una interacción, se puede conseguir una mejo-
ra en las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Por ejemplo, la formación de complejos

de inclusión con ciclodextrinas puede incrementar la hidrosolubilidad de fármacos lipofí-
licos y la utilización de agentes crioprotectores mejorar la estabilidad de las proteínas duran-
te la liofilización.
CUADRO 17.7
Funcionalidad más relevante de los excipientes de formas sólidas que se suelen incluir
en los estudios de compatibilidad durante la preformulación
Excipiente Funcionalidad
Ácido esteárico Lubrificante

Almidón nativo y modificado Disgregante
Carboximetilcelulosa reticulada Disgregante
Celulosa microcristalina Diluyente
Estearato magnésico Lubrificante
Fosfato dicálcico anhidro y dihidratado Diluyente
Lactosa monohidrato Diluyente
Polivinilpirrolidona Aglutinante
Sílice coloidal Lubrificamte
No existe un protocolo de aplicación general para poner de manifiesto las interacciones

fármaco-excipiente. La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se usa de manera rutina-
ria, ya que requiere una cantidad muy pequeña de fármaco (< 5 mg) sin que haya que some-
terlo a tratamientos previos y aporta información en un tiempo muy corto. Para evaluar las
interacciones fármaco-excipiente por DSC se preparan mezclas al 50%. Esta proporción de
excipiente, muy superior a la que se suele incorporar a la formulación, facilita la detección
de las interacciones. La muestra se somete a calentamiento a una velocidad estandarizada
(2, 5 o 10 ºC/min) en atmósfera de nitrógeno para evitar la oxidación, en un intervalo de tem-
peraturas (0-300 ºC) que incluya cualquier cambio térmico que puedan sufrir el fármaco o
el excipiente. El conocimiento previo de la pureza, las propiedades de cristalización y el esta-
do de solvatación es esencial para asignar correctamente los eventos térmicos. También es
necesario disponer de un archivo de barridos de DSC de todos los excipientes que se inclu-
yan en el estudio, para poder identificar los cambios que se puedan producir al analizar las
mezclas. En el análisis por DSC se alcanzan temperatura altas (próximas a la de transición
polimórfica o a la de fusión), que están muy alejadas de las condiciones habituales de pro-
cesado y almacenamiento. Como consecuencia de ello, a veces se detectan fenómenos que
no se producen o que son poco relevantes en la práctica. Cualquier interacción se traduce en
cambios en el punto de fusión, en la forma y el área de los picos o en la aparición de nuevas
señales. Por lo tanto, si el termograma de la mezcla sólo muestra las señales características
del fármaco y del excipiente, se considera que no hay interacción y que los dos componen-
tes son compatibles aun cuando se produzcan pequeñas alteraciones en la forma de alguno
de los picos.
La técnica de estrés isotérmico consiste en almacenar mezclas fármaco-excipiente en pro-

porciones similares a las que se utilizarán para preparar la formulación, manteniéndolas a
temperatura constante (50 ºC durante 7 días o 37 ºC durante 14 días) en ambiente seco den-
tro de tubos de vidrio cerrados o en ambientes de humedad controlada. A continuación, se
valora el fármaco no degradado por un método cromatográfico o por espectrofotometría. Los
ensayos de estrés isotérmico se pueden llevar a cabo con todas las combinaciones fármaco-
excipiente o únicamente con aquellas para las que se observen cambios o alteraciones rele-
vantes en los barridos de DSC.
17.3.6. Perfil ADMET
En los estudios de preformulación se completa el perfil ADMET del fármaco y se hace una
valoración inicial de la incidencia de la forma farmacéutica sobre la biodisponibilidad. Para
que se pueda formular el fármaco de manera que una fracción elevada de la dosis alcance
inalterada la circulación general, hay que reunir información suficiente sobre la aptitud del
fármaco para atravesar las barreras tisulares y acceder desde la zona de aplicación al siste-
ma vascular. Los procesos de metabolización presistémica, que pueden “eliminar” una par-
te importante de la dosis antes de que llegue a absorberse, se producen como consecuencia
de la actividad de los sistemas enzimáticos propios de los tejidos a través de los que tiene
que pasar el fármaco. Sólo la vía intravenosa evita cualquier posibilidad de eliminación pre-
sistémica. Las restantes vías llevan implícito el riesgo de que una parte de la dosis no llegue
a absorberse como consecuencia de una liberación incompleta desde la forma farmacéuti-
ca, de un proceso de inactivación química o enzimática en el lugar de aplicación o de una
metabolización presistémica en su camino hacia la circulación general. Puesto que el híga-
do desempeña un papel fundamental en los procesos de metabolización, el efecto de primer
paso hepático puede reducir considerablemente la biodisponibilidad.
Para profundizar en el conocimiento de la aptitud del fármaco para ser absorbido, duran-
te la preformulación se suelen realizar ensayos in vitro e in vivo. Un procedimiento experi-
mental in vitro muy utilizado consiste en llevar a cabo estudios de difusión utilizando sacos
de diálisis o segmentos de intestino de rata evertidos. Para ello se preparan disoluciones del
fármaco solo o con los excipientes que se pretenden utilizar en la formulación y se evalúa la
velocidad de difusión. Generalmente, sólo el fármaco tiene un tamaño molecular suficiente-
mente pequeño para difundir. Para evaluar la absorción in situ mediante perfusión intestinal
en ratas, se anestesia al animal, se expone el intestino y se canula el duodeno y el íleon. Se
perfunde con una disolución de lavado y, a continuación, con una disolución de fármaco de
concentración conocida y se determina la cantidad de fármaco absorbido a distintos tiempos.
Para estimar el coeficiente de permeabilidad intestinal en humanos y poder así confir-
mar la posición del fármaco en el SCB, se utilizan procedimientos de perfusión intestinal.
Para llevar a cabo estos estudios se emplean sondas multicanal, que permiten perfundir la
disolución del fármaco a través de uno de ellos y, simultáneamente, tomar muestras a través
de otros canales. Las sondas se introducen hasta el yeyuno a través de la boca y se aisla un
tramo específico con la ayuda de dos balones hinchables separados por una distancia de 10 cm
(figura 17.7). Se perfunde, a velocidad constante, una disolución de concentración conoci-
da de fármaco desde el punto central del tramo aislado y se toman muestras del líquido a tra-
vés de sondas situadas en los extremos del tramo aislado. Se consigue así que la disolución
circule en dos sentidos, simulando el movimiento hacia delante y hacia atrás que producen
las contracciones intestinales.
FIGURA 17.7. Esquema de una sonda multicanal (Loc-I-gut) utilizada en estudios de perfusión intestinal
en humanos para determinar el coeficiente de permeabilidad de los fármacos.
Se determina la concentración de fármaco en las muestras de líquido prefundido y se

calcula el coeficiente de permeabilidad utilizando la ecuación:
(Cin − Cout ) Q
Peff =
Cout 2πrL
⋅ (17.9)
en la que Cin y Cout representan la concentración de fármaco en el líquido de perfusión que

accede al intestino y en las muestras extraídas, respectivamente, Q es la velocidad de perfu-
sión y 2 π rL la superficie del segmento de intestino aislado. Peff , que generalmente se expre-
sa en cm·s–1, aporta una medida directa de la velocidad de paso a través de la pared intesti-
nal. Los fármacos con valor de Peff inferior a 2·10–4 cm·s–1 se consideran de permeabilidad
baja.
Para poner de manifiesto un efecto de primer paso, se comparan los niveles plasmáticos
obtenidos administrando el fármaco por vía oral y por vía endovenosa a animales de expe-
curva de concentración plasmática vs. tiempo (AUC0∞) que se obtienen tras administrar la
rimentación. La biodisponibilidad absoluta, F, se estima como el cociente de áreas bajo la
misma dosis de fármaco por vía oral y por vía intravenosa. Un valor de F bajo puede tener
su origen en una degradación del fármaco en el tracto gastrointestinal o en un efecto de pri-
mer paso en la pared intestinal o en el hígado. En este caso, habrá que replantear el diseño
de la forma farmacéutica o incluso la elección de una vía de administración alternativa. Para
hacer una valoración de la incidencia del proceso de disolución sobre la velocidad de absor-
ción, resulta muy útil comparar los perfiles de niveles plasmáticos correspondientes a una
disolución oral y a una forma sólida. Además, a partir de los datos de concentración plas-
mática se estiman los parámetros farmacocinéticos básicos. La posición del fármaco en el
SCB aporta información preliminar acerca de su mecanismo de eliminación. En general, los
fármacos de Clase 1 y de Clase 2 se eliminan principalmente por metabolización, mientras
que los de Clase 3 y Clase 4 se suelen eliminar inalterados en orina y en bilis. Por último,
los estudios de toxicidad in vitro llevados a cabo en la etapa de descubrimiento se deben com-
plementar con datos de toxicidad in vivo obtenidos en animales de experimentación. Estos
estudios se llevan a cabo con muestras de fármaco almacenadas en las condiciones de los
estudios de estabilidad, para poder establecer correlaciones entre las posibles respuestas tóxi-
cas, la concentración del fármaco y la presencia de productos de degradación.
La preformulación termina con la propuesta de dos o tres formulaciones para el nuevo
fármaco. Entre ellas se seleccionará la más adecuada para los ensayos clínicos en fase 1 y
en fase 2 que, en el mejor de los casos, servirá de base para preparar la formulación que haya
de utilizarse en los ensayos en fase 3. Cuanto más completa y precisa sea la información reu-
nida en la preformulación más posibilidades habrá de que la formulación propuesta se lle-
gue a fabricar a escala industrial.
1. En un ensayo de HTS de solubilidad, se prepararon disoluciones 20 mM de una NEQ en

DMSO y, a continuación, se vertieron 1, 2, 5, 10, 20, 50 y 100 µl de esta disolución sobre
100 µl de disolución tampón de pH 7.4. En la cuarta dilución se observó la formación
de un precipitado. Indique el valor de la solubilidad aparente de la NEQ. Si el peso mole-
cular de la NEQ es 450 Da, comente si es previsible que, en caso de que la NEQ se selec-
cione para el desarrollo de un medicamento, surjan problemas de solubilidad.
2. Se llevó a cabo un ensayo de disolución con un compacto cilíndrico de 9 mm de diáme-
tro, exponiendo al medio sólo una de sus caras y utilizando agua en volumen suficiente
para garantizar condiciones sink. Se tomaron muestras del medio de disolución a los 10,
20 y 30 minutos y se determinó la cantidad de fármaco disuelta, que resultó ser de 5, 10 y
15 mg, respectivamente. Calcule el valor de la velocidad intrínseca de disolución.
3. Para determinar el coeficiente de reparto de un fármaco no ionizable, se preparó una diso-
lución al 0.50% en agua, se mezclaron 10 ml de esta disolución con un volumen igual
de octanol y se agitó enérgicamente. La concentración de fármaco en la fase acuosa una
vez alcanzado el equilibrio fue del 0.05%. Calcúlese el coeficiente de reparto y la lipo-
filia intrínseca.
18
Clasificación biofarmacéutica
de fármacos
M. V. Bermejo Sanz, V. G. Casabó Alós
18.1. El sistema de clasificación biofarmacéutica
Los efectos terapéuticos o tóxicos de un medicamento no dependen únicamente de las carac-

terísticas fisicoquímicas y farmacológicas del principio activo sino también de la forma far-
macéutica en que es administrado. La vía oral es la más conveniente, fisiológica y la más
extendida en uso, en consecuencia, conocer cuáles son los factores determinantes de la absor-
ción por esta vía y en qué manera el perfil de liberación desde la forma farmacéutica con-
diciona el grado de aprovechamiento es uno de los aspectos fundamentales en el desarrollo
de nuevos medicamentos.
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) es un método que permite clasificar los
principios activos de acuerdo a su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal y que sirve en
segundo lugar para establecer cuándo los ensayos de disolución in vitro pueden utilizarse como
primer lugar como herramienta para entender los factores limitantes de la absorción oral y en
predictivos del comportamiento in vivo. El BCS considera la permeabilidad intestinal y la solu-

bilidad acuosa en combinación con la velocidad de disolución como los tres factores más impor-
tantes que modulan la velocidad y cuantía de la absorción de un principio activo y por tanto su
biodisponibilidad a partir de formas farmacéuticas sólidas de uso oral de liberación inmediata.
A) Fundamentos teóricos del BCS
La “primera ley de la absorción” se basa en considerar el proceso de permeación a tra-

vés de la membrana intestinal en términos difusionales (Amidon y Bermejo, 2005). Si se
considera la primera ley de Fick para definir la velocidad de difusión a través de la mem-
radio R y longitud L en el cual la forma farmacéutica libera el fármaco, que se disuelve en

brana tal y como se representa en la figura 18.1, suponiendo el intestino como un tubo de
los fluidos intestinales produciendo un determinado perfil de concentración en la vecindad
dQ
de la membrana intestinal, el proceso de absorción está definido por la siguiente ecuación:
= J = P ⋅C
dt ⋅ A
(18.1)
Donde:
P = Permeabilidad efectiva
J = Flujo de difusión a través de la pared intestinal (masa/área/tiempo).
C = Concentración del fármaco en la vecindad de la membrana.
A = Área de la pared intestinal.
FIGURA 18.1. Representación del flujo del fármaco a través de un segmento intestinal.
(Fuente: Amidon y Bermejo, Modern Biopharmaceutics, Versión española 6.0 2005).
En la ecuación 18.1 se asumen condiciones de máximo gradiente o sumidero (sink) al

considerar como nula la concentración en el interior de la membrana, lo que se justifica des-
de el punto de vista fisiológico por actuar el flujo sanguíneo como mecanismo de drenaje
continuo del fármaco. Esta ecuación es válida para unas coordenadas determinadas y en un
instante concreto (x, y, z, t).
CAPÍTULO 18: CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA DE FÁRMACOS 527
La velocidad de absorción del principio activo en cantidad o masa por unidad de tiempo,
composición in situ) a cualquier tiempo t, se puede expresar de acuerdo a la ecuación 18.2:

es decir la velocidad de desaparición del lumen intestinal (excluyendo reacciones de de des-
dQ
P ⋅ C ⋅ dA
dt
= ∫∫ A (18.2)
Donde:
A = Área superficial.
de principio activo absorbida a tiempo t se debe integrar la ecuación anterior, y se obtiene

La doble integral representa la superficie total del intestino. Para obtener la cantidad total
la ecuación 18.3:
Q= P ⋅ C ⋅ dA ⋅ dt
t
∫ ∫∫
0 A
(18.3)
A partir de estas ecuaciones se deducen los siguientes principios:
– La velocidad de absorción depende de la permeabilidad y de la concentración en los

fluidos intestinales, así pues la máxima velocidad de absorción se dará cuando la con-
centración alcance su límite máximo, es decir, su solubilidad en el fluido intestinal.
La concentración del fármaco en los fluidos luminales además de estar limitada por
la solubilidad está condicionada por la velocidad de disolución desde la forma far-
macéutica. Por otra parte la cantidad total absorbida dependerá de los factores ante-
riores y del tiempo que dure el proceso de absorción, que se haya limitado por el tiem-
po de tránsito intestinal. Adicionalmente al esquema anterior puede deducirse el
siguiente principio:
Si dos medicamentos que contengan el mismo principio activo producen el mismo per-
fil de concentración a lo largo del tiempo en la vecindad de la membrana intestinal, tendrán
la misma velocidad y magnitud de absorción y serán por ello necesariamente bioequivalen-
tes (Amidon, 1995).
– Dos condiciones adicionales deben cumplirse para que la afirmación anterior sea cier-
ta y es que la velocidad de disolución in vivo de ambas formulaciones es la misma en
todas las condiciones luminales y que ninguna de ellas contenga excipientes que pue-
dan alterar la permeabilidad o la velocidad de tránsito intestinal.
En resumen, se concluye que la solubilidad, la permeabilidad intestinal y la velocidad

de disolución son los principales factores biofarmacéuticos que afectan la velocidad y la mag-
nitud de absorción intestinal de un fármaco.
18.1.1. Definición de las magnitudes adimensionales An, Dn y Do
A fin de desarrollar un modelo cuantitativo para predecir la velocidad y magnitud de la absor-

ción se debe describir los procesos de tránsito de las partículas de fármaco, su disolución en el
de longitud L y radio R en el que la permeabilidad es constante y las partículas aun sin disolver
intestino y su absorción. Para ello se considera un segmento del intestino delgado como un tubo
del fármaco avanzan con un flujo laminar. Se asume que las interacciones entre partículas son
insignificantes (es decir, no hay agregación), y la disolución se encuentra en el límite inferior
del tamaño de partículas. (lo que implica considerar que el espesor de la capa acuosa límite alre-
dedor de las mismas coincide con su radio). Estos supuestos se esquematizan en la figura 18.1.
El siguiente paso es describir el balance de masa en este sistema, considerando los pro-
cesos que hacen aparecer el fármaco en el fluido luminal, es decir la disolución de las par-
tículas y los procesos responsables de su desaparición, es decir el tránsito y la absorción. Así
pues se define el cambio de tamaño de las partículas por disolución y el cambio de concen-
tración del fármaco por disolución y absorción a lo largo del segmento tal y como se repre-
senta en la figura 18.1 En ese modelo, la ecuación que describe el cambio de tamaño de la
partícula por disolución es la siguiente (Oh 1993)
dr D ⋅ π ⋅ R 2 ( Cs − Cl )
dz Q⋅ρ r
= ⋅ (18.4)
R = radio del segmento intestinal; Q = flujo de fluido; r = densidad de las partículas; Cs = solu-
bilidad; Cl = concentración en lumen; r = radio de las partículas; D = coeficiente de difusión;
dz = dt · vz siendo vz la velocidad axial del fluido.
El cambio en la concentración de la disolución:
dC D ⋅ N o 4π ⋅ R 2 P ⋅ 2π ⋅ R
⋅ r ⋅ (Cs − Cl ) − ef ⋅ Cl
dz V Q Q
= ⋅ (18.5)
ecuación en la que No = número inicial de partículas en la dosis, V = volumen en lumen,

Pef = permeabilidad efectiva.
Por conveniencia, para la integración estas ecuaciones se transforman en adimensionales a

través de tres importantes parámetros también adimensionales: el número de absorción (An ), el
número de disolución (Dn ) y el número de Dosis (Do ), que se definen a continuación.
El número de dosis (Do) se estima mediante la siguiente ecuación:
D
Do = V
Cs
(18.6)
Donde:
D = Dosis contenida en la unidad de dosificación, expresada en mg.

V = Volumen administrado con la dosis en ml, en general se toma como valor 250 ml
(1 vaso de agua).
Cs = Solubilidad expresada en mg/ml.
El número de dosis es una magnitud adimensional pero el resultado numérico representa

de manera intuitiva el número de vasos de agua necesarios para disolver la dosis de principio
activo contenida en la unidad de dosificación. Si el número de dosis es inferior a la unidad para
todo el perfil de solubilidad-pH del fármaco dentro del ámbito fisiológico ello significa que
la dosis se disolverá sin problema de manera completa en los 250 ml y que, por tanto, la solu-
bilidad no es uno de los parámetros críticos para determinar la fracción absorbida.
El número de disolución (Dn) se define mediante la ecuación 18.7 y esquemáticamente
en la figura 18.1.
Tiempo de residencia 2 ⋅ D ⋅ Cs t
Dn = ⋅ tres = res
Tiempo de disolución ρ ⋅ r0 t dis
= 2
(18.7)
En la que:
D = Coeficiente de difusión; r0= radio inicial de la partícula; r =densidad del fármaco;

tres = tiempo de residencia en el intestino delgado = pR2L/Q; tdis= tiempo necesario para la
disolución de la partícula. Al ser una relación de tiempos también carece de dimensiones.
De la ecuación se deduce que un número de disolución pequeño inferior a la unidad impli-
ca que el fármaco no se disuelve completamente durante el tránsito y por tanto la absorción
no será completa.
El número de absorción (An) se define mediante la ecuación 18.8:
Tiempo de residencia Pef t

An = ⋅ tres = res
Tiempo de absorción R t abs
= (18.8)
En la que:
superficial del cilindro y V el volumen del mismo. Los fármacos de elevada permeabilidad
t –1abs = kabs = Constante de velocidad de absorción = (A/V) Pef = 2 · Pef /R; A es el área
intestinal presentan números de absorción superiores a la unidad y en ausencia de otros fac-

tores limitantes su absorción es lucrativa.
Además de An, Dn y Do para hacer adimensionales las ecuaciones se definen las rela-
ciones expresadas en el cuadro 18.1. Finalmente, las ecuaciones 18.4 y 18.5 se transforman
en las siguientes:
dr * Dn (1 − C * )
dt * 2 r*
= − ⋅ (18.9)
dC * 3
= ⋅ Do ⋅ Dn ⋅ r * ⋅ (1 − C * ) − 2 An ⋅ C *
dt *
2
(18.10)
CUADRO 18.1
Cocientes y relaciones necesarias para transformar
en adimensionales las ecuaciones 18.4 y 18.5
C* = Cl/Cs z = vz·t
r* = r/r0 dz = vz·dt
z* = z/L tres = L/ vz
t* = t/tres tdiss = r02 · r/2 · D · Cs
Estas ecuaciones representan el balance de masa en el tubo y mediante su integración
lución Dn y número de absorción An.

se puede estimar la fracción oral absorbida a partir del número de dosis Do, número de diso-
En la figura 18. 2 se representa en un gráfico tridimensional la dependencia de la frac-

ción oral absorbida del numero de dosis y del número de disolución para un principio acti-
vo de alta permeabilidad (An = 10) (Lobenberg y Amidon, 2000).
FIGURA 18.2 Representación de la fracción oral absorbida para fármacos con número de absorción ele-
vado, An=10 en función del número de dosis Do y del número de disolución Dn. Se muestran los valores
de fracción absorbida interpolados a partir de Do y Dn en la gráfica para la digoxina (58%) y para la
griseofulvina (18%) (Fuente: Adaptado de Lobenberg, R. y Amidon, G.L. Eur J Pharm Biopharm 2000, 50: 3).
La gráfica pone de manifiesto la gran dependencia de la fracción absorbida respecto de

estas magnitudes adimensionales cuando sus valores se encuentran en rangos críticos (alre-
dedor de 1) para un fármaco de alta permeabilidad. En la figura también se observa que a
elevados números de dosis (es decir, para fármacos de muy baja solubilidad), la magnitud
te de las ecuaciones 18.9 y 18.10 para esta región es Fa = 2 An/Do y es independiente de la

de la absorción es sólo débilmente dependiente del número de disolución. La solución lími-
velocidad de disolución (Oh, Curl y Amidon, 1993). Esta es la denominada región de absor-
ción limitada por solubilidad. Por otro lado, en la zona de números de dosis moderados, sólo
una disolución muy rápida garantiza la absorción completa y la magnitud de la absorción
de disolución (cambios en Dn de 0,1 a valores superiores a 1) suponen incrementos de frac-

depende en gran medida del número de disolución, de forma que aumentos de la velocidad
Para estimar la absorción in vivo, sería necesario conocer la solubilidad in vivo en los
ción absorbida de 0,2 a 0,8. Esta es la región de absorción limitada por la disolución.
fluidos luminales, no obstante como aproximación se recomienda utilizar una estimación del
número de dosis obtenido a partir de la solubilidad mínima del fármaco, en el ámbito fisio-
lógico de pH (1-8) y temperatura.
El cuadro 18.2 presenta los datos de dosis, solubilidad, número de dosis y número de
disolución estimados para algunos principios activos escogidos con objeto de ilustrar el sig-
nificado de los mencionados parámetros adimensionales. Por ejemplo la griseofulvina y la
digoxina presentan solubilidades similares (0,015 mg/ml y 0,024 mg/ml, respectivamente).
Sin embargo ello no se corresponde con similares fracciones absorbidas. El número de dosis
es bajo para la digoxina 0,08 y muy elevado para la griseofulvina, 133 lo que indica que la
dosis de digoxina se disuelve completamente en los fluidos gastrointestinales y su fracción
oral absorbida puede alcanzar el 100% con el tamaño de partícula adecuado (i.e. si la velo-
cidad de disolución no es limitante), pero no así la de la griseofulvina cuya absorción es
incompleta (limitada por solubilidad) pero puede incrementarse en un factor de 1,7 por micro-
sales biliares incremente su solubilidad in vivo. Por otro lado este ejemplo ilustra como el
nización o con su administración en presencia de alimentos de forma que la presencia de
dato de solubilidad no puede interpretarse de manera aislada sino que su relevancia para la
absorción debe ponerse en contexto considerando la dosis a administrar. Es importante dar-
se cuenta de que la solubilidad, y por lo tanto la dosis y el número de disolución de un prin-
cipio activo in vivo son difíciles de estimar, precisamente debido a que el potencial de agre-
que la absorción in vivo de un compuesto sólo puede estimarse de forma aproximada den-
gación de las partículas y la solubilidad en los fluidos luminales son desconocidas. De aquí
tro de un ámbito de valores, dependiendo del área superficial y grado de solubilización que
se asuman. Sin embargo este análisis permite realizar comparaciones entre diferentes for-
mas farmacéuticas de un mismo principio activo dado un valor estimado de solubilidad y
área intestinal.
CUADRO 18.2
Parámetros adimensionales calculados para algunos principio activos
Principio activo Dosis (mg) Cs min (mg/ml)a Vsol (ml)b Doc Dnd
Piroxicam 20 0,007 2857 11,4 0,15
Glyburida 10 0,0034 2941 11,6 0,074
Cimetidina 800 6,000 133,33 0,53 129
Hidroclorotiacida 500 0,786 636 2,54 17,0
Digoxina 0,5 0,024 20,8 0,08 0,52
Griseofulvina 500 0,015 33333 133 0,32
Carbamacepina 200 0,260 769 3,08 5,61
a: las solubilidades fisiológicas mínimas fueron determinadas en el rango de pH fisiológico (1-8) y a temperatu-
ra corporal.
b: Volumen de disolvente necesario para disolver completamente la dosis a la mínima solubilidad fisiológica.
d: Se asume: ro = 25 μm, D = 5*10–6 cm2/seg, r = 1,2 gm/cm3, (tres) =180 min.

c: Do = Dosis/Vo /Csmin, volumen gástrico inicial de 250 ml.
18.2. Clases del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS)

e implicaciones farmacéuticas
El análisis anterior sugiere que la permeabilidad y la solubilidad son los parámetros claves que
controlan la magnitud y velocidad de absorción de un fármaco. De esta manera, como ya se
señaló, los principios activos se pueden dividir en diferentes clases, de acuerdo a su solubili-
dad y permeabilidad (alta/baja). La combinación de estos dos factores y sus dos niveles con-
duce a las cuatro clases del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) como se mues-
y establecer cuándo será posible encontrar correlaciones entre la disolución in vitro de la for-
tra en la figura 18.3. De esta forma es sencillo identificar los factores limitantes de la absorción
ma de liberación inmediata y su absorción in vivo según se resume en el cuadro 18.3.
• Clase I: Principios activos de alta solubilidad y alta permeabilidad
El principio activo se absorbe bien (aunque su biodisponibilidad sistémica puede ser baja
debido al metabolismo de primer paso) y el paso limitante de la absorción sería la velocidad
de disolución o el vaciado gástrico, si es que la disolución es muy rápida. Para formas far-
macéuticas de liberación inmediata que se disuelven muy rápidamente, la velocidad de absor-
ción estará controlada por la velocidad de vaciamiento gástrico. Por lo tanto, no se esperan
correlaciones con la velocidad de disolución (IVIVC). En estado de ayunas, la velocidad de
vaciado gástrico es dependiente del volumen y de la fase de motilidad gastrointestinal, con
una semivida de vaciado promedia entre 12 y 22 minutos después de la administración de
volúmenes de 50 y 200 ml respectivamente como se ilustra en la figura 18.4. Ello implica
FIGURA 18.3. Sistema de clasificación biofarmacéutica y ejemplos de fármacos pertenecientes a cada

una de las clases. AS: alta solubilidad; BS: baja solubilidad; AP: alta permeabilidad;
BP: baja permeabilidad.
CUADRO 18.3
Correlaciones in vitro-in vivo (IVIV) esperadas para productos orales de liberación inmediata,
sobre la base de la clasificación biofarmacéutica
Clase Solubilidad Permeabilidad Correlación IVIV* esperada

I Alta Alta Correlación IVIV si la velocidad de disolución es
menor que la velocidad de vaciamiento gástrico.
De lo contrario la correlación es limitada o bien
no existe.
II Baja Alta Se espera correlación IVIV si la velocidad de diso-
lución in vitro es similar a la velocidad de diso-
lución in vivo, exceptuando los casos en que la
dosis sea muy elevada.
III Alta Baja La absorción (permeabilidad) es el paso deter-
minante y limitante, o no existe correlación IVIV
con la etapa de disolución.
IV Baja Baja La correlación IVIV es limitada, o simplemente
no existe.
* Una correlación limitada significa que la velocidad de disolución no es el proceso determinante debido a que
puede ser similar con la velocidad de absorción. El grado de correlación dependerá de las velocidades relativas.
que con una especificación de disolución de más del 85% en menos de 15 minutos para dis-
tintas formas farmacéuticas de liberación inmediata conteniendo el mismo principio activo
se puede garantizar que se produce el vaciado de una disolución del principio activo con las
correspondientes implicaciones a la hora de establecer la bioequivalencia entre las mismas
que se comentarán más adelante.
FIGURA 18.4. Gráfico de medidas de semividas de vaciado gástrico, T50, en función de la fase de
motilidad gástrica en estado de ayuno tras la administración de volúmenes de 50ml y 200 ml
de agua (Fuente: Amidon, G.L. et al. Pharm. Res. 1995; 12:413).
• Clase II: Fármacos de baja solubilidad y alta permeabilidad
Para estos fármacos, el valor de su hidrosolubilidad (Cs) es bajo y por ello también pre-
sentan un valor de Dn bajo, ya que este índice está inversamente relacionado con el tiempo de
fármaco in vivo es el factor limitativo de su absorción (salvo que la dosis sea muy elevada).
disolución que es, en este caso, elevado. En estas condiciones, la velocidad de disolución del
Los estudios de velocidad de disolución in vitro deberán realizarse desde un punto de vista glo-
bal, no puntual; es decir, estudiando el perfil completo del proceso de disolución (con al menos
obtener correlacione in vitro/in vivo, si el proceso de velocidad de disolución in vitro es simi-

4-6 puntos y para al menos un 85% de disolución y a diferentes pH fisiológicos). Es posible
lar al que se desarrolla in vivo. Puede esperarse que los principios activos pertenecientes a esta
clase tengan una absorción variable y dependiente de las diferentes formulaciones, y sobre todo
in vitro como in vivo. En este caso, el medio de disolución y los métodos que reflejan los pro-
del tamaño de partícula, al afectar potencialmente la formulación al perfil de disolución tanto
cesos fisiológicos in vivo, son particularmente importantes, si se desea obtener buenas corre-
laciones in vivo-in vitro.
• Clase III: Fármacos de alta solubilidad y baja permeabilidad
Para esta clase de principios activos, la permeabilidad es el paso limitante de la absor-

ción. A pesar de que el perfil de disolución debe ser bien definido, la simplificación en las
especificaciones de disolución, tal como en los fármacos de clase I, es aplicable para las
formas farmacéuticas de liberación inmediata en las cuales la llegada del principio activo
al intestino depende de la velocidad de vaciado gástrico. Para esta clase de fármacos, tan-
to la velocidad como la cuantía de la absorción del principio activo pueden ser altamente
variables. Sin embargo, si la disolución es rápida, es decir el 85% se disuelve en 15 minu-
tos, esta fluctuación se deberá a la variabilidad del tránsito gastrointestinal, al contenido
luminal y a la permeabilidad de las membranas más que a factores dependientes de la for-
ma farmacéutica.
• Clase IV: Fármacos de baja solubilidad y baja permeabilidad:
Esta clase de principios activos presentan problemas significativos para una liberación
oral efectiva. El número de fármacos que se incluyen en esta clase dependerá de los límites
precisos que se empleen para la clasificación de permeabilidad y solubilidad.
Generalmente, la solubilidad y las dosis de los fármacos se encuentran fácilmente dis-
ponibles en la literatura y, en ocasiones, la información respecto del tamaño de partículas.
Por el contrario, las permeabilidades de los principios activos en la especie humana se cono-
cen para un número muy limitado de principios activos. No obstante, el desarrollo de téc-
nicas de intubación que se describirán en el siguiente apartado permitió establecer la rela-
ción entre la permeabilidad intestinal y la fracción oral absorbida en ausencia de cualquier
otro factor limitante (es decir, con el fármaco en disolución) que se representa en la figu-
ra 18.5.
Los principios científicos del BCS se reflejan en las guías tanto de la FDA (FDA, 2000b)
como de la EMEA (EMEA, 2001) con objeto de establecer el método más apropiado para
establecer la bioequivalencia entre formulaciones farmacéuticas orales de liberación inme-
diata de un mismo principio activo. En estas guías se introduce el concepto de bioexención
lencia mediante comparación de perfiles de disolución in vitro. Es decir, se exime del uso de
(“Biowaiver”) entendiéndose como tal la posibilidad de realizar los estudios de bioequiva-
datos en humanos y se autoriza su sustitución por datos in vitro de disolución aunque en últi-
ma instancia la bioequivalencia entre las dos formulaciones debe quedar establecida. Aunque
el debate científico continúa abierto sobre qué clases del BCS y en qué condiciones serían
candidatas a una bioexención, en la actualidad las guías admiten esta alternativa sólo para prin-
cipios activos de clase T en formulaciones orales de liberación inmediata. En este caso se
acepta que la elevada solubilidad del principio activo y su rápida disolución garantizan que
estará disuelto antes de vaciar del estómago, de forma que es este parámetro fisiológico el
que limita la absorción y, por tanto, al llegar disuelto al intestino desde ambas formulaciones,
en comparación nada se opone a admitir que serán bioequivalentes. Lo que debe establecer-
ra debe llevarse a cabo el ensayo de bioequivalencia in vitro.

se a continuación es cuáles son los límites formales para realizar la clasificación y de qué mane-
FIGURA 18.5. Representación de la fracción oral absorbida frente a la permeabilidad intestinal

humana (Fuente: Amidon, G.L. et al. Pharm. Res 1995; 12: 413.
18.3. Clasificación de permeabilidad: aproximaciones experimentales
Los métodos recomendados en la guía de la FDA para la clasificación de permeabilidad de

un principio activo se dividen en métodos que utilizan voluntarios humanos y métodos que
no implican experimentación humana. Se puede determinar la clase de permeabilidad de un
principio activo en voluntarios humanos usando los métodos de balance de masas, determi-
lucran a sujetos humanos incluyen la perfusión intestinal in vivo o in situ en un modelo ani-
nación de la biodisponibilidad (BA) absoluta o perfusión intestinal. Los métodos que no invo-
mal apropiado (p. ej., ratas, perros) o métodos de permeabilidad in vitro usando tejidos
intestinales o monocapas celulares de células epiteliales intestinales apropiadas.
En ocasiones un solo método es suficiente (p. ej., cuando la biodisponibilidad absoluta
es igual o superior al 90%, o cuando se recupera al menos el 90% del fármaco administra-
do en la orina). Si un solo método no demuestra en forma concluyente la clasificación de
permeabilidad, se aconseja utilizar dos métodos distintos. La estructura química o ciertos
atributos físicoquímicos de un principio activo (p. ej., el coeficiente de reparto) pueden pro-
veer información útil acerca de sus características de permeabilidad y esta información se
incluye habitualmente como justificación adicional de la clasificación.
18.3.1. Estudios farmacocinéticos en el hombre
A) Estudios de balance de masa
Se pueden realizar estudios farmacocinéticos de balance de masa mediante el uso de isó-

topos estables marcados del principio activo para documentar la magnitud de la absorción.
La variabilidad de estos estudios debe considerarse a la hora de incluir el número de volun-
tarios adecuados para proveer un cálculo confiable de la medida de absorción. Precisamen-
te debido a esta gran variabilidad se considera que en determinados casos puedan ser prefe-
ribles otros métodos descritos a continuación.
B) Estudios de biodisponibilidad absoluta
Se puede utilizar la determinación de la biodisponibilidad oral usando la administración

intravenosa como referencia. La biodisponibilidad obtenida representa el límite inferior del
valor de fracción absorbida. Tanto en el caso A como en el B, las pérdidas de absorbabilidad
podrían deberse a degradación en el lumen intestinal antes de atravesar la membrana intes-
tinal. Así pues, se requiere adicionalmente la constatación de la estabilidad del fármaco en
los fluidos intestinales. Si la biodisponibilidad absoluta del fármaco es del 90% o más, no
hacen falta datos sobre su estabilidad en los fluidos intestinales.
Se podrá documentar la estabilidad en el sistema gastrointestinal usando fluidos gástri-
cos e intestinales obtenidos de sujetos humanos. Las soluciones de fármaco en estos fluidos
to in vivo con estos fluidos; por ejemplo, 1 hora en fluido gástrico y 3 horas en fluido intes-
se incuban a 37 oC durante un período que sea representativo del contacto del medicamen-
tinal. Luego se deberán determinar las concentraciones del fármaco usando un método de
ensayo validado. Una degradación significativa (>5%) del fármaco en este protocolo podría
sugerir una posible inestabilidad. Dado que la obtención de fluidos gastrointestinales de suje-
tos humanos requiere intubación y puede ser difícil en algunos casos, se puede sustituir el
uso de fluidos gastrointestinales de modelos animales apropiados o fluidos simulados como
los fluidos gástrico e intestinal USP cuando se justifique debidamente.
18.3.2. Métodos de permeabilidad intestinal
A) Estudios de perfusión intestinal in vivo en seres humanos
Los métodos de perfusión intestinal en humanos se consideran el punto de referencia

principal y el método más fiable gracias a la correlación establecida entre permeabilidades
intestinales humanas y fracción absorbida representada en la figura 18.5 (Lennernas, 1992).
En general se toma como referencia el metoprolol, que presenta una fracción oral absorbi-
da cercana al 90% de manera que cualquier principio activo con permeabilidad superior a la
del metoprolol tendrá una fracción oral absorbida igual o superior a él.
Para el experimento se utiliza un tubo de perfusión multicanal con dos balones hincha-
bles. El tubo se introduce en el voluntario y con ayuda de un fluoroscopio se sitúa en el duo-
deno. Los balones se hinchan aislando un segmento duodenal de longitud conocida. Los diver-
sos canales del tubo permiten la evacuación de la secreción gástrica, la introducción de la
solución de perfusión así como su recuperación y muestreo (ver figura 18.6).
FIGURA 18.6. Esquema del método de perfusión en humanos. El tubo de perfusión contiene diversos
canales para el drenaje de las secreciones intestinales así como para la perfusión y toma
de muestras. Los balones hinchables están separados 10 cm y se inflan cuando ambos se encuentran
después del ligamento de Treizt, generando un compartimento aislado en el yeyuno
(Fuente: Lennernäs, H y col. Pharm. Res. 1992, 9(10): 1243-51).
La solución de perfusión contiene el fármaco y un marcador no absorbible (por ejem-

plo, PEG-4000) que se utiliza para estimar la reabsorción de agua. Una vez establecida la
perfusión al flujo adecuado se espera entre 30-60 minutos para alcanzar el estado estacio-
nario en el sistema. A partir de este momento la diferencia entre la concentración de fárma-
co entrando en el segmento y la obtenida a la salida permite estimar la permeabilidad y cal-
cular la fracción oral absorbida (en ausencia de cualquier proceso de inestabilidad intestinal).
B) Estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ usando modelos animales apropiados
a) Perfusión in vivo en animales: el animal habitual para los estudios de perfusión

in vivo es el perro. El método es similar al utilizado en humanos.
b) Perfusión in situ en animales: los estudios in situ en animales se realizan fundamen-
paso (Single pass perfusion) o los métodos de perfusión en segmento cerrado sin recir-
talmente en rata. Las dos técnicas comúnmente usadas son la perfusión de un solo
culación (Closed loop). Ambas metodologías se esquematizan en las figuras 18.7 y

18.8.
FIGURA 18.7. Esquema de la técnica de perfusión de un solo paso para calcular la permeabilidad
intestinal de xenobióticos en disolución, mediante la cuantificación de la diferencia de
concentraciones a la entrada y a la salida del segmento intestinal
una vez se alcanza el estado de equilibrio estacionario.
FIGURA 18.8. Esquema de la técnica de perfusión in situ sin recirculación para calcular la constante
de velocidad de absorción y la permeabilidad intestinal de xenobióticos en disolución, mediante la
cuantificación de su desaparición del lumen intestinal.
C) Estudios de permeabilidad in vitro usando tejidos intestinales humanos o animales

o cultivos epiteliales
a) Estudios con segmentos de tejidos. El método más utilizado es el de las denomina-

das cámaras Ussing, en el que una porción de tejido intestinal de área conocida se
dispone separando dos compartimentos acuosos que constituyen la zona mucosa
(lumen) y la zona serosa (plasma). El tejido se mantiene en contacto con una solu-
ción nutritiva y suficientemente oxigenado para garantizar su viabilidad durante el
experimento. La disolución de fármaco se sitúa en el compartimento luminal y se
toman muestras de las cantidades acumuladas en la zona serosa.
FIGURA 18.9. Esquema del método de estimación de permeabilidad intestinal mediante el uso
de monocapas celulares Caco-2. El sistema permite la realización del experimento
en ambas direcciones.
b) Estudios de permeabilidad in vitro a través de monocapas celulares. Las monocapas

celulares de uso más extendido son las células Caco-2 procedentes de carcinoma de
colon humano pero que se diferencian y forman monocapas con características simi-
lares a los enterocitos del tejido intestinal sano. Al igual que las cámaras Ussing per-
miten realizar estudios de transporte bidireccional. Las células se siembran sobre un
soporte permeable y poroso, se dejan crecer hasta formar una monocapa confluente
(con las uniones intercelulares perfectamente desarrolladas) y se dejan madurar para

garantizar la expresión de los transportadores y su diferenciación completa. El sopor-
te permeable determina la existencia de dos compartimentos, uno a cada lado, que
se denominan apical y basolateral y que permiten la determinación de la permeabi-
lidad del fármaco en ambas direcciones, colocando el fármaco en uno de los com-
partimentos y cuantificando su aparición en el otro. Un esquema de este tipo de expe-
rimentos se muestra en la figura 18.9.
18.3.3. Validez de los resultados
Se considera que los modelos animales in vivo o in situ y los métodos in vitro son apropia-
dos para fármacos cuyo mecanismo de absorción es la difusión pasiva. Puesto que la baja
permeabilidad puede deberse a fenómenos de secreción mediados por sistemas pertenecientes
portadores in vitro fuera mucho más bajo que en el tejido intestinal humano, la probabilidad
a la familia de transportadores ABC (p. ej., Glicoproteína p) si el nivel de expresión de estos
de realizar una clasificación errónea se incrementan. Por ello el sistema in vitro utilizado
deberá demostrar la expresión de estos portadores mediante experimentos de permeabilidad
bidireccional de sustancias sustrato de los mismos a condiciones lejos de la saturación (Vin-
blastina, ciclosporina A, Rodamina 123). No obstante, puesto que no se puede establecer en
recomienda limitar el uso de métodos in vitro para fármacos transportadas por mecanismos
el momento actual un criterio de aceptación sobre el nivel de expresión de estos sistemas se
pasivos.
Para aplicar el BCS, se puede asumir transporte pasivo aparente cuando se satisface una
de las siguientes condiciones:
• Se demuestra una relación lineal (farmacocinética) entre la dosis (p. ej., en el ámbito
posológica clínico relevante) y mediciones de biodisponibilidad (área bajo la curva de
• Se demuestra permeabilidad concentración independiente medida in vivo o in situ en

concentración y tiempo) en el hombre.
un modelo animal. La permeabilidad debe estimarse a distintas concentraciones ini-

ciales tomando como referencia una concentración C1 equivalente a la dosis admi-
nistrada en 250 ml, 0.1 · C1 y 0,01 · C1 en el fluido de perfusión.
da in vitro a distintas concentraciones iniciales (p. ej., C1= Dosis/250 ml, 0.1 · C1 y
• Se demuestra permeabilidad concentración independiente y sentido independiente medi-
0,01 · C1) en el compartimento dador. Es decir no existe una diferencia estadística-
un método de cultivo de células in vitro apropiado cuya expresión de transportador de

mente significativa en la permeabilidad en sentido apical basal y basal apical utilizando
secreción está caracterizada.
Para validar un método de permeabilidad previsto para la aplicación del BCS, se debe-
rá establecer la correlación entre los valores de permeabilidad y la fracción absorbida en huma-
nos usando un número suficiente de fármacos modelos.
• Para los estudios de perfusión intestinal in vivo en el hombre, se recomiendan seis fár-
• Para estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales y para métodos de

macos modelos.
cultivo de células in vitro, se recomiendan veinte fármacos modelos.
Según la variabilidad del estudio, se deberá usar un número suficiente de sujetos, anima-
les, muestras de tejidos extirpados o monocapas de células en el estudio para proporcionar un
cálculo confiable de la permeabilidad del fármaco. Esta relación debe permitir la diferencia-
ción entre las sustancias medicamentosas con atributos de permeabilidad intestinal baja y alta.
Después de mostrar la aptitud de un método y mantener el mismo protocolo de estudio, no hace
falta volver a probar todos los fármacos modelos seleccionados para los estudios posteriores
cuyo fin sea clasificar un principio activo. En lugar de ello, se deberá usar un fármaco mode-
lo de baja permeabilidad y un fármaco modelo de alta permeabilidad como patrones internos.
Los valores de permeabilidad de los dos patrones internos no deberán diferir significativamente
Al final de una prueba in situ o in vitro, se deberá determinar la cantidad de fármaco en la mem-
en las distintas pruebas, incluyendo las que se realizan para demostrar la aptitud del método.
brana y comprobar el balance de masas global a fin de excluir posibles pérdidas por inestabi-
lidad en los fluidos de ensayo o procesos de adsorción a los dispositivos.
La selección del método para la clasificación de permeabilidad depende en parte de la
información disponible previamente. En la figura 18.10 se muestra un árbol de decisión para
la clasificación de permeabilidad en función de la información conocida.
Disponible información No disponible información

en humanos en humanos
BA>90% Porcentaje de dosis Porcentaje de Seleccionar un método validado en función

inalterada en orina fármaco marcado o de coste, rapidez, disponibilidad
>90% radioisótopo >90%
de la dosis en orina
in vitro
Animal in vivo Animal in situ A. tejido humano o
animal
B. cultivo celular
• Linealidad cinética
• No estrecho índice terapéutico
Permeabilidad fármaco > Permeabilidad
patrón de permeabilidad alta seleccionado
Estable en fluidos • Fármaco estable en fluidos intestinales

intestinales • Permeabilidad concentración-independiente
• No estrecho índice terapéutico
Alta permeabilidad
FIGURA 18.10. Árbol de decisión para la selección del método en la clasificación de un fármaco
como de alta permeabilidad
18.4. Clasificación de solubilidad, determinación experimental
Según la guía de la FDA se considera requisito para cumplir con la condición de alta solu-
bilidad que la dosis unitaria máxima (cantidad contenida en la forma de dosificación) se disuel-
va totalmente en no más de 250 ml de soluciones acuosas tamponadas de pH entre 1 y 7,5.
Es decir tomando la solubilidad mínima del principio activo en el ambito de pH fisiológico
su número de dosis Do debe ser inferior a la unidad. El volumen de 250 ml, se deriva de los
estudios típicos de bioequivalencia, en los cuales se administra el producto acompañado de
un vaso de agua de ese volumen, encontrándose el sujeto en condiciones de ayunas (FDA,
2000b). Con el fin de demostrar experimentalmente este requisito se debe determinar la solu-
ces shake-flask) en el ámbito de pH establecido y a partir del dato de solubilidad calcular el

bilidad en equilibrio con un método adecuado (por ejemplo, el método de agitación en matra-
número de dosis, así como los volúmenes necesarios para disolver completamente la dosis.
La determinación de la solubilidad debe realizarse a 37 ºC a un número suficiente de pH.
En el caso de solutos ionizables los pH recomendados para establecer el perfil de solubili-
dad-Ph son 1,0 y 7,5 así como a pH = pKa; pH = pKa + 1 y pH = pKa – 1.
18.5. Solicitudes de bioexención: bioequivalencia in vitro
Para realizar una solicitud de bioexención, además de los requisitos del principio activo, es
decir su clasificación en el sistema BCS según se ha descrito en los apartados anteriores, las
formas farmacéuticas en comparación deben cumplir con unos requisitos adicionales en cuan-
to a su composición y a su velocidad de disolución.
Disolución: Se considera el producto rápidamente soluble, cuando se disuelve no menos
del 85% de la cantidad total de fármaco que contenga el producto, en un tiempo no superior a
30 minutos, usando los aparatos de la Farmacopea de Estados Unidos (aparato I a 100 RPM o
aparato II a 50 RPM), utilizando un volumen de 900 ml de los siguientes medios (FDA, 2000b):
1. HCL 0,1 N o fluido gástrico simulado USP sin enzimas.

2. Buffer pH 4,5.
3. Buffer pH 6,8 o fluido intestinal simulado USP sin enzimas.
mulaciones farmacéuticas, la FDA reflejó en su guía el concepto de bioexención biowaiver que

Tomando como base los fundamentos científicos del BCS y la caracterización de las for-
consiste en la demostración de la bioequivalencia mediante la demostración de la similitud de

los perfiles de disolución del producto problema y la formulación de referencia de fármacos
estudios clínicos en humanos (in vivo) y establecer la bioequivalencia in vitro. Esta alternati-
pertenecientes a la clase I (FDA, 2000b). Esto permite al producto problema prescindir de los
va se fundamenta en que según se ha descrito con anterioridad para los fármacos de la Clase I
(altamente solubles y altamente permeables) en formulaciones que se disuelvan rápido (y sin
excipientes que alteren la motilidad intestinal), el paso limitante de la absorción es el vaciado
gástrico (estimado en ayunas en aproximadamente 15-20 minutos) y que aunque no es espe-
rable ninguna correlación IVIV, como clásicamente se definía, la bioequivalencia entre for-
mulaciones distintas está asegurada porque se puede garantizar que el perfil de concentración
a lo largo de la membrana intestinal será el mismo para todas las formulaciones y sus concen-
traciones plasmáticas han de ser necesariamente similares en ese caso.
minado factor de similitud f2 que responde a la ecuación:

El método recomendado para la comparación de los perfiles de disolución es el deno-
 
100
 
f2 = 50 ⋅ log 
 
1

n
 1 + ⋅ ∑ ( Rt − Tt ) 
(18.11)
 2 
 n t =1 
En que Rt y Tt son los porcentajes promedios disueltos en cada uno de los n tiempos de
dio, respectivamente. f2 es inversamente proporcional a la raíz del promedio de la diferen-

muestreo seleccionados, correspondientes al producto de referencia y al producto en estu-
los dos perfiles son idénticos, f2 = 100. Una diferencia promedio de 10% en todas las medi-
cia al cuadrado entre los dos perfiles y cuantifica la proximidad entre los mismos. Cuando
ciones a los diferentes tiempos, se traduce en un valor f2 de 50%. La FDA ha establecido un

valor estándar de f2 entre 50-100 para indicar similitud entre dos perfiles de disolución. El
cálculo de este parámetro debe hacerse utilizando para el ensayo de disolución al menos 12
unidades de cada producto, un mínimo de tres tiempos de muestreo y sólo puede incluirse
en el cálculo un tiempo una vez una de las formulaciones alcance el 85% disuelto. Adicio-
nalmente se requiere que el coeficiente de variación de las cantidades promedias disueltas
no supere el 10% aunque para los primeros tiempos de muestreo (10-15 minutos) las dife-
rentes guías (EMEA, FDA) permiten coeficientes de variación superiores (p. ej., 20%).
Los perfiles de disolución de la formulación problema y referencia deben obtenerse a
tres pH diferentes en el ámbito 1-7,5 en los siguientes aparatos y medios de disolución:
• Aparato I a 100 RPM o aparato II a 50 RPM, utilizando un volumen de 900 ml de:

HCL 0,1 N o fluido gástrico simulado USP sin enzimas;
• tampón pH 4,5 y
• tampón pH 6,8 o fluido intestinal simulado USP sin enzimas.
18.6. Extensiones y aplicaciones futuras del BCS
En la actualidad las “bioexenciones” basadas en el BCS se aceptan únicamente para fárma-

cos clase I sin embargo se ha propuesto su extensión a otras clases. Para fármacos clase III
en formulaciones de disolución rápida puede aceptarse al igual que para los de clase I que
en ausencia de excipientes que afecten a la membrana intestinal la formulación no interfie-
re con su absorción. En el caso de los fármacos clase III el factor limitativo es su propia per-
meabilidad, que es una característica del fármaco y no de la formulación (en ausencia de exci-
pientes que afecten a la misma) por lo tanto desde el punto de vista científico serían igual-
mente candidatos a bioexenciones (Yu, 2002; Tubic-Grozdanis, 2008) (Blume y Schug, 1999).
Este principio ha sido incorporado a las recomendaciones de la OMS aunque en este caso
la especificación sobre velocidad de disolución se hace más estricta (más del 85% en 15 minu-
tos) con objeto de garantizar que es el fármaco disuelto lo que vacía del estómago (WHO,
2006a; WHO, 2006b). Se han propuesto asimismo bioexenciones para fármacos clase II de
baja solubilidad en estómago pero de solubilidad elevada a pH intestinal (6,8) que presen-
ten disolución muy rápida (más del 85% en 15 minutos) en estas condiciones (Rinaki, 2004).
camentos accesibles a la población mediante estudios in vitro de disolución en función de los

La posibilidad de demostrar la bioequivalencia y por tanto garantizar la calidad de los medi-
criterios científicos del BCS es un aspecto de especial relevancia para los países en vías de
desarrollo. Por otro lado han de considerarse las implicaciones éticas de realizar un estudio
en voluntarios humanos cuando desde el punto de vista científico no es esencial para el obje-
tivo final (demostrar la bioequivalencia). En cierta manera el BCS supone la aplicación de la
política de las tres R (reducir, refinar, remplazar) nacida para la experimentación animal, a la
experimentación en humanos. Por ello, un análisis relevante es evaluar cuantos principios acti-
vos serían potenciales candidatos a las mencionadas bioexenciones. Con este fin se realizó
una clasificación provisional de los principios activos contenidos en la lista de medicamen-
tos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, OMS (Kasim, 2004). La clasificación
se realizó a partir de datos de solubilidad obtenidos de fuentes bibliográficas fácilmente acce-
sibles y de los datos de permeabilidad humana de 29 fármacos modelo y su correlación con
sus coeficientes de reparto. Tomando el dato de solubilidad se calcularon los números de dosis
de los 123 principios activos contenidos en los medicamentos orales de liberación inmediata
de la lista. Se encontró un 67% de fármacos con Do<1, es decir de alta solubilidad. Para la
clasificación de permeabilidad se tomo la correlación entre las permeabilidades humanas cono-
cidas de 29 fármacos y su Log P o cLogP estimado. Se tomó como referencia el metoprolol
y se clasificó como de alta permeabilidad a todos aquellos fármacos cuyo LogP o cLogP fue-
ra superior al del metoprolol. Un total de 53% (43.1%) y 62 (50.4%) fármacos presentaban
LogP y cLogP respectivamente superiores al metoprolol y se consideraron de alta permeabi-
lidad. Los porcentajes promedios (según se use LogP o CLogP) de fármacos en cada clase
del BCS hallados fueron los siguientes: 23% de clase I, 17% de clase II, 32% en la clase III,
11% en clase IV y un 17% quedó sin clasificar por no poder calcular su LogP o cLogP. Resul-
tados muy similares fueron obtenidos por otros autores que recopilaron datos experimenta-
les de solubilidad y permeabilidad de diversas fuentes bibliográficas (Lindenberg, 2004). Estos
resultados sugieren que de admitirse las bioexenciones para los fármacos clase III como pro-
pone el reciente documento de la OMS y ya se ha implementado en algunos países latinoa-
bioequivalencia in vitro, lo que comporta repercusiones éticas y económicas importantes en

mericanos un 55% de los fármacos esenciales de la OMS serían candidatos a demostrar su
los países en vías de desarrollo para los que es esencial garantizar la accesibilidad de su pobla-
ción a los medicamentos sin perder las garantías de calidad esencial.
lución in vivo y su permeabilidad a través de la membrana intestinal como los parámetros

En resumen el BCS establece la solubilidad del principio activo, su velocidad de diso-
condicionantes de la magnitud y velocidad de absorción y finalmente, de la biodisponibili-

dad oral (BA) del principio activo (Amidon, Lennernas, Shah, 1995; FDA 2000a). Se ha pro-
puesto recientemente una modificación del BCS, el Sistema de clasificación de disposición

biofarmacéutico (BDDCS: “Biopharmaceutics Drug Disposition Clasification System) (Wu,
y Benet, 2005; Benet, 2008) basado en la observación de que los fármacos de alta permea-
bilidad son en general fármacos con eliminación por metabolismo, de forma que se propo-
ne como criterio para clasificar un fármaco en la clase I poseer una tasa de metabolismo igual
o superior al 90% (lo que implica necesariamente un fracción absorbida superior a ese valor).
Las estrategias tecnológicas para incrementar la biodisponibilidad de una molécula depen-
den, por tanto, de cual de las tres características mencionadas es el factor limitante de la absor-
ción. De esta manera el BCS y el BDDCS constituyen hoy en día una valiosa herramienta
durante el proceso de desarrollo de un medicamento, ya que permite establecer si será o no
posible incrementar la biodisponibilidad de la molécula en desarrollo y en su caso seleccio-
nar la tecnología a utilizar (Lennernas y Abrahamsson, 2005).
Aunque en su desarrollo original el BCS se utilizó como herramienta para establecer
(in vitro BE) sus bases científicas presentan numerosas implicaciones de aplicación en la
la posibilidad de demostrar la bioequivalencia mediante estudios in vitro de disolución
fase de desarrollo clínico y preclínico (Polli, 2004) puesto que la clasificación del princi-
pio activo establece el tipo de factor limitativo para la absorción gastrointestinal, puede infor-
mar sobre la posibilidad de interacciones fármaco alimento, ayuda a establecer criterios para
decidir sobre la formulación óptima y sobre la posibilidad de utilizar el fármaco en formas
ciones in vitro-in vivo.

de liberación controlada o, como se ha visto, sobre la posibilidad de establecer de correla-
1. Estime el tiempo de disolución tdiss con los siguientes datos:

– Tiempo de residencia en intestino delgaldo tres: 3 horas
– Radio intestinal: 1,75 cm
– Volumen: 250 ml
– Permeabilidad, Peff: 8,5·10–4cm/s
Solubilidad, Cs: 0,050 mg/ml

– Tamaño de partícula medio: 40 µm
Coeficiente de Difusión, D: 5·10–6 cm2/s

–
–
– Densidad del fármaco: 1,2 g/ml
2. Estime los números adimensionales de los siguientes fármacos.
Fármaco Dosis (mg) Solubilidad An Do Dn

Csmin (mg/ml)a
Digoxina 0,5 0,024

Griseofulvina 500,0 0,015
amínima solubilidad a temperatura fisiológica en el ámbito de pH de 1 a 8.
Supuestos:
Radio de partícula r0 = 25 µm
Tiempo de tránsito en intestino delgado, tres = 3 horas
–
–
– Permeabilidad Digoxina: 10 · 10–4 cm/s
Coeficiente de Difusión, D = 5 · 10–6cm2/s

– Permeabilidad Griseofulvina: 10 · 10–4 cm/s
–
– Densidad: 1,2 g/ml
Volumen ingerido, V0 = 250 ml

– Radio del intestino delgado, R=1,75 cm
–
3. Calcule las magnitudes adimensionales de los siguientes fármacos y estime la fracción

absorbida de la cimetidina y del piroxicam (aproximadamente con la figura 18.2).
Fármaco Dosis Solubilidad Peff An Do Dn

(mg) Csmin (mg/ml)a
Piroxicam 20 0,007 7.8·10–4 cm/s

Cimetidina 800 6 0.35·10–4 cm/s
Metoprolol 100 1000 2·10–4 cm/s
Furosemida 40 0,05 0.3·10–4 cm/s
Supuestos: utilice los mismos supuestos que en el problema anterior.
19
Formas farmacéuticas
de liberación rápida
J. Lauroba Viladrosa, I. Díez Martín, J. Doménech Berrozpe
19.1. Introducción
Las formas farmacéuticas de liberación rápida administradas por vía oral, están diseñadas
para que liberen el fármaco que contienen en la parte superior del tracto intestinal, general-
mente en el duodeno. Como se ha comentado anteriormente, para que un fármaco se absor-
ba debe encontrarse disuelto en la zona anatómica absorbente y para que se produzca este
fenómeno previamente tiene que liberarse de la forma farmacéutica que lo contiene tras su
administración al organismo. La velocidad de disolución del fármaco liberado en la zona de
absorción es factor limitativo para que éste atraviese las membranas biológicas absorbentes.
Por este motivo, desde un punto de vista biofarmacéutico, cuando se diseñan formas far-
macéuticas de liberación rápida, el estudio de velocidad de disolución in vitro en las condi-
ciones adecuadas permite obtener una valiosa información acerca del tiempo que tarda en
liberarse el fármaco que contienen, y si este tiempo es compatible con el tiempo fisiológi-
co de tránsito a través del duodeno. Por este motivo, cuando se aborda el estudio de formas
farmacéuticas de liberación rápida, es importante comentar la metodología que mayorita-
riamente se utiliza en los estudios de velocidad de disolución de los fármacos.
Los estudios de velocidad de disolución de los fármacos a partir de los sistemas de libe-
ración que los contienen pueden enfocarse desde dos puntos de vista: dinámico y estático.
Desde un punto de vista dinámico, las consideraciones matemáticas del proceso de velo-
cidad de disolución del fármaco y su posterior difusión hacia las membranas absorbentes
permiten deducir del tratamiento difusional de los resultados experimentales parámetros no
modelísticos como el número de dosis (Dn), número de disolución (Do) y número de absor-
ción (An), cuya interpretación cristaliza con la clasificación biofarmacéutica de fármacos que
anteriormente se ha comentado (capítulo 18).
Desde un punto de vista estático, los estudios de velocidad de disolución de los fárma-
cos, desarrollados in vitro, se centran en estudiar el fenómeno a partir de los sistemas de libe-
ración que contienen el principio activo, mayoritariamente, considerando formas farmacéu-
ticas sólidas para administración oral.
Puede definirse la velocidad de disolución como: la cantidad de fármaco que se disuel-
ve por unidad de tiempo bajo unas condiciones estandarizadas de trabajo.
En general, puede considerarse la disolución de un sólido como una característica espe-
cífica de reacciones heterogéneas a través de las cuales la masa que se transfiere al disol-
vente es el resultado neto de un fenómeno que comporta la salida de las moléculas del grue-
so del sólido y la disposición de estas moléculas en su superficie, es decir, en la interfase
sólido/líquido (figura 19.1).
FIGURA 19.1. Proceso de disolución de un sólido según el modelo de la capa de difusión.
Estas reacciones heterogéneas pueden clasificarse en tres categorías:
a) La disposición de las moléculas de sólido en la interfase es mucho más rápida que

el transporte del soluto desde esta zona al seno de la disolución. En este caso, la velo-
cidad de disolución viene controlada por el proceso de transporte, es decir, el paso
del fármaco desde la capa límite hasta el seno de la disolución se produce por difu-
sión o transporte convectivo (a través de los poros del sistema de liberación) del solu-
CAPÍTULO 19: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RÁPIDA 551
to a partir de uniones interfaciales en el seno de la solución (formas de liberación

rápida).
b) El paso de las moléculas de sólido a la interfase es más lento que su transporte al
grueso de la solución. En este caso la velocidad de disolución es controlada por el
paso de las moléculas desde el grueso del sólido a la interfase sólido/líquido (formas
de liberación prolongada).
c) La velocidad del proceso es constante, tanto en lo que respecta al paso de las molé-
culas del grueso del sólido a la interfase como su transporte desde la interfase al seno
de la solución. En este caso, la velocidad de disolución representa una parte propor-
cional de las velocidades a las cuales se desarrollan los procesos mencionados (for-
mas de liberación controlada).
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, el modelo de velocidad de disolución está-

tico, estudiado in vitro se fundamenta en el hecho de que el proceso de disolución de un sóli-
do inmerso en un líquido, cuando no intervienen fuerzas electrostáticas, ni se presenta reac-
tividad del sólido, se desarrolla mediante dos pasos consecutivos: disolución del sólido en
la interfase sólido/líquido y, difusión del sólido disuelto hacia el seno de la solución. Este
modelo es el denominado modelo de la capa de difusión (figura 19.1).
En este apartado, se tratarán los distintos pasos o fases en los que es posible descompo-
ner el proceso de liberación del fármaco hasta llegar al lugar de absorción, refiriéndose par-
ticularmente a las formas sólidas de administración oral, por ser las más utilizadas y estu-
diadas, las cuales además sirven de referencia para explicar los fenómenos que tienen lugar
cuando se emplean otras formas de administración oral (suspensiones, granulados, etc.) y
también cuando la forma farmacéutica se administra por otras vías de administración. Tam-
bién se comentará la metodología para el cálculo de parámetros biofarmacéuticos represen-
tativos del proceso de liberación a partir de las formas farmacéuticas que las contienen, en
función de los resultados experimentales.
Tras la administración por vía oral, el proceso de liberación de los fármacos, en gene-
ral, puede esquematizarse de acuerdo con lo expuesto en las figuras 19.2, 19.3 y 19.4.
En la figura 19.2, se representa el caso de una solución de fármaco administrada por
vía oral, el cual difunde hasta la membrana gastroduodenal y cuya forma no ionizada pasa-
rá libremente a su través produciéndose mediante este proceso su absorción. En general,
ocurre que la forma no ionizada, al ser más liposoluble que la ionizada atravesará la mem-
brana de absorción, mientras que la ionizada no lo hará. Sin embargo, hay que tener pre-
sente que existen fármacos cuya forma ionizada presenta la suficiente lipofília para poder
atravesar la membrana de absorción con relativa facilidad, como por ejemplo, el caso de
algunas sulfamidas,.
En la figura 19.3, se observa que a pesar de que el fármaco esté en solución, para admi-
nistrarla por vía oral, al llegar a la zona de absorción puede que precipite, ya que lo que se
administra es una solución galénica y el fármaco está disuelto en otro medio distinto del pre-
sente en el lumen de la zona de absorción. Sin embargo, este precipitado siempre será de
tipo coloidal, de forma que vuelve a redisolverse rápidamente, difundiendo hacia la mem-
brana gastrointestinal y, de nuevo, la forma no ionizada será la que normalmente atravesará
la membrana de absorción, como en el caso anterior.
FIGURA 19.2. Representación gráfica de los diferentes pasos que intervienen en un proceso
de liberación cuando el fármaco se encuentra en solución administrada por vía oral.
de liberación, cuando el fármaco se administra en solución por vía oral y antes de absorberse
precipita de forma coloidal.
En la figura 19.4, el fármaco se halla dosificado en una forma farmacéutica de uso fre-
cuente, tal como unos comprimidos o cápsulas obtenidas por un procedimiento industrial.
En este caso, en primer lugar ha de producirse una desagregación, en gránulos o agregados;
posteriormente, una disgregación en partículas finas y, a continuación, la disolución del fár-
maco y su difusión hacia la membrana de absorción como en los casos anteriores. Hay que
señalar que la disolución tiene lugar en el mismo instante en que la forma farmacéutica entra
en contacto con los líquidos gastrointestinales, variando su velocidad de disolución por dis-
tintos factores y, en particular, según el tamaño de las partículas obtenidas.
de liberación, cuando el fármaco se administra por vía oral en una forma farmacéutica sólida,
por ejemplo, en comprimidos.
19.2. Velocidad de disolución in vitro: objetivos y metodología
Del esquema de la figura 19.4, se deduce que el proceso de liberación puede desglosarse en
tres fases principales cuando se administran formas farmacéuticas sólidas por vía oral: desa-
gregación, disgregación y disolución difusión.
Debido a que el fármaco atraviesa las membranas absorbentes disuelto en los líquidos
intraluminales, la fase más importante es la de disolución, tal como se expone en la figura
19.1. Cuando el fármaco se halla disuelto en los líquidos intraluminales, tras su administra-
ción oral, la velocidad de absorción es prácticamente instantánea, por este motivo, en los estu-
dios biofarmacéuticos es más importante conocer la velocidad de disolución del fármaco a
partir de la forma farmacéutica que lo contiene que su solubilidad en los líquidos intralu-
minales.
Así, por ejemplo, si se supone que un fármaco poco soluble se halla situado en la parte
exterior de la membrana absorbente y, se admite que la absorción de su fracción disuelta es
muy rápida, a una velocidad superior a la que se produce su velocidad de disolución en el
lugar de absorción, es decir, se admite que la difusión del fármaco hasta la membrana y atra-
vesarla no representa ningún impedimento para que llegue en forma disuelta al plasma, el
fármaco se absorberá y accederá a la circulación sistémica.
En esta situación, una vez absorbidas las escasas moléculas disueltas de fármaco, para
que se restablezca la concentración anterior se disolverán nuevas moléculas de sólido que,
a su vez, irán difundiéndose y absorbiéndose de forma continuada. Este proceso se prolon-
gará hasta que todo el fármaco en forma sólida se haya disuelto, si permanece en el lugar de
absorción suficiente tiempo, es decir, la absorción del fármaco sólo dependerá de su velo-
cidad de disolución, la cual actuará de factor limitativo, por lo que la absorción vendrá gober-
nada por las leyes que rige la velocidad de disolución. Es decir, una vez que el fármaco se
halla disuelto en el lumen intestinal, su absorción (paso a través de la membrana biológica)
es prácticamente instantánea. Dado que el fármaco absorbido desaparece inmediatamente
de la zona anatómica del otro lado de la membrana a través de la circulación sanguínea, el
proceso se realiza a favor de gradiente de concentración.
Cabe comentar que cuando un fármaco ha accedido a la circulación sistémica, el com-
portamiento del mismo en el organismo depende únicamente de sus características far-
macocinéticas en lo que se refiere a su distribución, metabolismo y excreción. Por consi-
guiente, del tránsito del fármaco a través del organismo, es decir, de los procesos de
LADME, sólo el de liberación, que condicionará el de absorción, puede modularse por
medios biofarmacéuticos. Por este motivo es muy importante tener una información pro-
funda de la velocidad de disolución del fármaco a partir del sistema de liberación en el
velocidad de disolución de los fármacos se estudia in vitro mediante metodología apro-

que ha sido formulado, así como de los factores que influyen en la misma. El proceso de
piada. Para ello se emplea el aparato n.º 1 (cestillo) y mayoritariamente el aparato n.º 2
(palas), descritos en la mayoría de las Farmacopeas (figura 19.5).
En el caso de diseñar formulaciones de liberación rápida, los estudios de velocidad de
disolución del fármaco que contienen proveen una información básica si resulta preciso refor-
mular a fin de obtener una liberación óptima que cumplimente el objetivo de este tipo de
formulaciones.
Cuando se estudia la velocidad de disolución de un fármaco a partir de un determina-
do sistema de liberación deben considerarse los siguientes factores que se exponen a con-
tinuación:
• Factores que dependen del fármaco (mejor hablar de especie cristalina, porque un mis-
mo fármaco puede tener distintos polimorfos con distintas características fisicoquí-
FIGURA 19.5. Esquema de los aparatos descritos en las Farmacopeas, para el estudio de velocidad de
disolución de fármacos formulados en formas farmacéuticas de liberación rápida.
micas, puede presentarse en forma amorfa o cristalina, anhidra o hidratada, distinto tamaño
de partícula, etc).
• Factores que dependen de la formulación (tipo o porcentaje de diluyente, aglutinante,

deslizante, lubricante, etc.).
• Factores que dependen del proceso tecnológico (granulación por vía húmeda o vía seca,
compresión directa, fuerza de compresión, tipo de equipo empleado en la granulación,
tiempo de mezclado, etc.).
• Factores que dependen de las condiciones de reposición (condiciones y tiempo desde
que la formulación es comercializada hasta que se administra al paciente).
Las consideraciones anteriores justifican el hecho de que la velocidad de disolución de

un fármaco a partir del sistema de liberación que lo contiene depende del diseño del siste-
ma de liberación llevado a cabo por el farmacéutico formulador. Por otra parte, dado que la
velocidad de disolución del fármaco modula su velocidad de absorción, también influye el
diseño de la formulación de forma decisiva en sus concentraciones plasmáticas y como con-
secuencia en la respuesta terapéutica que se obtendrá tras la administración de la forma far-
macéutica al organismo.
Los ensayos de velocidad de disolución son, esencialmente, una herramienta biofarma-
céutica utilizada, entre otros, en el control de calidad de los preparados farmacéuticos. Sin
embargo, su utilidad, obviamente, no se ciñe únicamente al referido control; los ensayos de
velocidad de disolución resultan adecuados para caracterizar un fármaco, respecto a sus pro-
piedades fisicoquímicas en lo que a su velocidad de disolución se refiere, tales como tama-
ño y distribución de sus partículas, superficie específica, forma anhidra, hidratada, polimorfos,
etc. Lo cual es de interés en las etapas de desarrollo de una forma farmacéutica determina-
da (preformulación). Además, los ensayos de velocidad de disolución ayudan a caracterizar
diferentes formulaciones durante los estudios clínicos en fase I, lo que permite la elección
de la formulación más adecuada respecto a su comportamiento farmacocinético y farmaco-
dinámico. Dichos ensayos deben realizarse paralelamente a los llevados a cabo en el desa-
rrollo de un nuevo fármaco, con la finalidad de evitar al máximo una mala interpretación de
los resultados obtenidos en los ensayos clínicos de fase II y III.
Los ensayos de velocidad de disolución también forman parte de los estudios de estabi-
lidad que permiten garantizar las propiedades químicas del fármaco y las físicas y tecnoló-
gicas de la forma farmacéutica que lo contiene, durante el período de desarrollo de ésta, duran-
te los ensayos clínicos y, posteriormente, una vez autorizada su puesta en el mercado, durante
el tiempo de reposición estipulado.
Cabe señalar también que los ensayos de velocidad de disolución constituyen un paso
previo en los estudios de bioequivalencia. Asimismo, forman parte del registro de nuevas
especialidades y también son el soporte adecuado en el caso de que sea preciso, convenien-
te o deseable, cambiar la tecnología o la formulación del preparado en uno o más de los pro-
de disolución son la base para establecer posibles correlaciones in vitro/in vivo.

cesos de su fabricación a escala industrial (SUPAC). Finalmente, los estudios de velocidad
19.3. Cinética de la disolución: parametrización de las curvas
La velocidad de disolución de un fármaco contenido en un sistema de liberación a partir de

la forma de dosificación elaborada que lo contiene, es un fenómeno complejo, constituido
por una serie de procesos que discurren secuencial y simultáneamente y de los cuales sólo
se observa el resultado final: la aparición del fármaco disuelto acumulado en el medio de
disolución, en función del tiempo. Finalmente, la experiencia se concreta en una represen-
tación gráfica de curvas acumulativas de cantidades disueltas, en ordenadas, frente al tiem-
po, en abscisas (figura 19.6), cuya ecuación matemática general es la siguiente:
f = k1 (1 − e− kd t ) (19.1)
En la que k1 es una constante dependiente de las condiciones experimentales y kd la cons-

tante que rige la velocidad del proceso de disolución.
El proceso de velocidad de disolución de un fármaco se puede estudiar, en general, a
partir de dos tipos de formulaciones: formas farmacéuticas de liberación rápida y formas de
liberación modificada (liberación retardada, sostenida o prolongada y controlada). Las for-
mas farmacéuticas de liberación modificada se comentan en el capítulo 20.
frente a los tiempos, en abscisas. La función matemática general es: f = k1 (1 − e d ) .

FIGURA 19.6. Representación gráfica de una curva acumulativa, cantidades disueltas, en ordenadas,
−k t
19.4. Formas farmacéuticas de liberación rápida
Son formas farmacéuticas sólidas o líquidas que contienen el fármaco en forma sólida (sus-
pensión) para administración oral, en general, como se ha comentado anteriormente, libe-
ran al fármaco, mayoritariamente, en el primer tramo del intestino delgado (duodeno).
Las formas farmacéuticas que más se utilizan para ser administradas por vía oral, for-
muladas con fármacos, para su liberación rápida son:
• No agregadas: suspensiones, granulados y polvos.

• Agregadas: comprimidos, cápsulas, comprimidos efervescentes (solución) y compri-
midos masticables (suspensión).
Para un determinado estudio de velocidad de disolución, bajo condiciones estrictas y con-

troladas de un fármaco formulado a la misma dosis pero con formulaciones distintas (sea
por modificación de los excipientes o de la tecnología), puede darse el caso de que se obten-
gan diferentes curvas de velocidad de disolución. Las diferencias se manifiestan especial-
mente en las cantidades disueltas a tiempos cortos de la experiencia. Por este motivo, la para-
metrización del proceso puede resultar compleja y difícil, debiéndose tener muy en cuenta
la morfología de las curvas, cantidades acumuladas disueltas/tiempos, en la decisión, de ele-
gir las constantes y parámetros representativos que permitan una interpretación válida de la
cinética del proceso de disolución.
Los parámetros de disolución más representativos utilizados para obtener información
del proceso son los siguientes:
• Parámetros puntuales empíricos.

• Parámetros funcionales.
• Parámetros no funcionales: modelo independiente de la cinética del proceso.
• Parámetros modelo independiente para la comparación de perfiles de disolución.
En los estudios biofarmacéuticos de velocidad de disolución de los fármacos a partir de

las formas farmacéuticas en que han sido formuladas, el punto de partida para el cálculo de
los parámetros de disolución es el tabulado experimental que relaciona la cantidad de fár-
maco o porcentaje de dosis disuelta en función del tiempo y de la gráfica que relaciona estos
valores (figura 19.7).
FIGURA 19.7. Representación gráfica del porcentaje de fármaco acumulado frente al tiempo
del tabulado experimental obtenido en un estudio de velocidad de disolución.
lución, deben cumplirse las condiciones sink, de tal forma que el material ya disuelto no ejer-
En el vaso de disolución, generalmente con una capacidad de 900 ml de líquido de diso-
ce un efecto significativo sobre la velocidad de disolución del remanente, es decir, la cantidad

de medio empleado no debe ser menor de tres veces la que se requiere para formar una solu-
ción saturada del fármaco (USP 32, 2009). Ello se debe al hecho de que in vivo una vez atra-
vesada la membrana de absorción, como se ha comentado anteriormente, el fármaco desapa-
subyacente. Este fenómeno se conoce como condiciones sink, palabra que significa sumidero
rece por el drenaje efectuado por la circulación sanguínea que irriga la zona anatómica
en inglés. Por esta razón, los estudios de velocidad de disolución in vitro, deben realizarse
bajo condiciones sink y las ecuaciones expuestas se basan en la suposición de que se cumple
esta premisa; en este caso se asegura que el volumen de disolvente no será un factor limita-
tivo de la velocidad de disolución del fármaco a partir de la forma farmacéutica que lo con-
tiene y representa al máximo las condiciones in vivo. Cabe señalar que también se acepta que
el volumen del medio de disolución sea de 3 a 10 veces superior al volumen necesario para
nes sink la representación gráfica que relaciona cantidades disueltas frente al tiempo no es
obtener una solución a saturación del fármaco (EP 6.0, 2007). Si no se trabaja en condicio-
una recta, sino una curva debido a que se ha agotado la posibilidad de disolverse más fárma-
co a partir de un determinado tiempo, porque en el líquido de disolución la cantidad de fár-
maco se halla a saturación (figura 19.8).
FIGURA 19.8. Representación gráfica de cantidad de fármaco disuelta acumulada frente

al tiempo cumpliendo o no condiciones sink.
19.4.1. Parámetros puntuales empíricos
Se trata de magnitudes medidas o calculadas directamente a partir de los datos experimentales,

por ejemplo, el tiempo que tarda en disolverse un determinado porcentaje de fármaco respecto
a la dosis contenida en la formulación; tal como el 10% (t10%), 50% (t50%) o 85% (t85%). Tam-
bién puede determinarse como parámetros puntuales, la cantidad de fármaco disuelto a un deter-
minado tiempo (Ad15 min, Ad30 min , Ad60 min). Sin embargo, estos parámetros únicamente sumi-
nistran informaciones sumamente vagas con relación a la cinética de la disolución del fármaco,
resultando por sí solos insuficientes para explicar el proceso de disolución.
19.4.2. Parámetros funcionales
Estos parámetros posibilitan obtener información más completa del curso evolutivo del pro-
ceso de velocidad de disolución. La estimación de estos parámetros funcionales requiere,
como premisa previa, disponer de una expresión matemática que describa, con suficiente
fiabilidad, la cantidad de fármaco disuelto en cualquier instante de la experiencia; por esta

razón, y a título orientativo, se recomienda que el número de datos experimentales Adt/t, no
sea inferior a cuatro veces el de parámetros que contiene la función de ajuste que pretende
explicar el proceso de velocidad de disolución.
Los parámetros funcionales que se estiman en los estudios de velocidad de disolución
provienen del ajustado de funciones matemáticas, con base fisicoquímica o sin base fisico-
química, a los resultados experimentales, cantidades de fármaco disuelto acumulados en fun-
ción del tiempo.
A) Modelos matemáticos con base fisicoquímica
El proceso de disolución de un sólido en el seno de un líquido, en el caso de que no inter-

vengan fuerzas electrónicas ni se presente reactividad entre ambos componentes del siste-
ma, puede explicarse, razonablemente, mediante un modelo de difusión simple. Esencial-
mente, el proceso transcurre a través de dos pasos consecutivos: disolución del sólido en la
interfase sólido/líquido y difusión del soluto hacia el grueso del medio de disolución (figu-
ra 19.1); el primer paso generalmente es rápido y es el responsable de la formación de una
capa saturada de solución en la interfase; el segundo es lento y viene limitado por la veloci-
dad de difusión del sólido.
Las funciones matemáticas con base fisicoquímica se obtienen a partir de la ecuación
de Noyes y Whitney (Noyes-Whitney, 1997) modificada por Brunner (Abdou, 1989), al incor-
porar en la ecuación la superficie del sólido (S) accesible a la disolución. Del estudio que
realizaron estos autores del proceso de disolución y difusión, establecieron la ecuación fun-
damental por la que se rige el proceso de velocidad de disolución de un sólido en el seno de
un líquido y cuya ecuación matemática más general es:
dAd
= − kd ⋅ S ( Ads − Adt )
dt (19.2)
En la que:
dAd/dt = variación de la cantidad de fármaco en solución libre por unidad de tiempo (velo-
cidad de disolución)
kd = constante de velocidad de disolución que depende de las condiciones experi-
mentales.
Adt = cantidad de fármaco en el medio de disolución a un tiempo t.

S = superficie del sólido.
Ads = cantidad a saturación del fármaco en el medio de disolución (si el disolvente

es agua, Ads es la hidrosolubilidad del fármaco).
Desde un punto de vista biofarmacéutico, interesa el caso en que Adt tiene un valor muy
pequeño respecto al de Ads, es decir, cuando Ads >>> Adt, que es la situación en que se cum-
plen las condiciones sink. Dado que Adt tiene un valor despreciable respecto a Ads, y puesto
que para una determinada especie cristalina de un fármaco, kd y Ads son constantes, la ecua-
ción 19.2, puede escribirse:
dAd
= − kd ⋅ S
dt
(19.3)
Según se considere que la superficie (S) del fármaco en la forma farmacéutica, varía o
permanece constante, durante todo el proceso en el que se estudia la velocidad de disolu-
ción del fármaco, se deduce, a partir de la ecuación de Noyes y Whitney modificada, dis-
tintas expresiones matemáticas para ajustar los datos experimentales.
a) Superficie constante del sólido
Son formas farmacéuticas que durante todo el proceso en que se estudia la velocidad de
disolución del fármaco que contienen, mantienen constante su superficie en el medio de diso-
lución, como por ejemplo, formas matriciales, forma Oros o pulsátiles.
Si se considera la cantidad de fármaco por disolver en la forma farmacéutica, cantidad
máxima disuelta menos cantidad disuelta de fármaco a un tiempo t, (Ad∞ – Adt), a partir de
la ecuación 19.3 cuando la superficie (S) del fármaco en la forma farmacéutica expuesta al
medio de disolución es constante durante todo el proceso, la ecuación representativa del mis-
mo, es la siguiente:
d ( Ad∞ − Adt )
= −k d
dt
(19.4)
Por integración de la ecuación anterior y considerando el periodo de latencia, t0, se obtiene:
( Ad ∞ − Adt ) = −k d (t − t0 ) + Ad∞ (19.5)
En la que:
tiempo t.
(Ad∞ – Adt) = cantidad remanente de fármaco por disolver en la forma farmacéutica a un
kd = constante de velocidad de disolución que rige el proceso.

t0 = período de latencia (tiempo que tarda desde que se inició el estudio hasta que
la metódica analítica empleada, en la muestra correspondiente, detecta fár-
maco.
Ad∞ = cantidad máxima de fármaco disuelta (no necesariamente la dosis de fármaco
que contiene la forma farmacéutica).
La cantidad remanente de fármaco disuelto a partir de su forma de dosificación se deter-

mina restando de la cantidad máxima de fármaco disuelto la cantidad disuelta al tiempo con-
siderado.
La ecuación 19.5 define una recta, representativa de un proceso de orden cero y cuya
representación gráfica se expone en la figura 19.9. El ajustado de la ecuación anterior a los
resultados experimentales, cantidad remanente de fármaco o fármaco no disuelto, a cada uni-
dad de tiempo permite calcular el valor de la constante que rige el proceso (pendiente de la
recta), kd, y la cantidad máxima de fármaco disuelta que coincide con la dosis si la disolu-
ción es total (ordenada en el origen), Ad∞.
FIGURA 19.9. Representación gráfica de la disolución de un fármaco que cursa según

un proceso de orden cero. Se representa la cantidad de fármaco por disolver
(remanente) (Ad∞ – Adt ) en ordenadas, frente al tiempo en abcisas.
b) Superficie variable del sólido
Corresponde al caso más frecuente, es decir, la superficie del fármaco en la forma far-
macéutica que lo contiene varía con el tiempo durante el proceso de disolución. Pueden con-
siderarse dos situaciones:
1. Proceso de orden uno
La ecuación representativa tiene también como base la ecuación de Noyes y Whitney modi-
ficada. En este caso la superficie (S) de fármaco expuesta al medio de disolución es función
de la cantidad remanente en la forma farmacéutica del mismo sin disolver: S = k (Ad∞ – Adt).
De acuerdo con esta asunción la ecuación 19.3, puede escribirse:
d ( Ad∞ − Adt )
= −k d ( Ad∞ − Adt )
dt
(19.6)
Integrando la ecuación anterior y considerando el periodo de latencia, t0, se obtiene en

este caso la siguiente ecuación:
ln ( Ad∞ − Adt ) = −k a (t − t0 ) + ln Ad∞ (19.7)
Se trata de una ecuación representativa de un proceso de primer orden, es decir, de un

proceso exponencial, por lo que la ecuación 19.7 también puede expresarse como:
Adt = Ad∞ ⋅ (1 − e− kd (t − t0 ) ) (19.8)
La representación gráfica en escala decimal de los valores de Ddt (cantidad disuelta acu-
mulada) frente al tiempo y Dd∞ – Ddt (cantidad de fármaco remanente en estado sólido) fren-
te al tiempo se expone en la figura 19.10. En escala semilogarítmica la representación grá-
fica que relaciona (Ad∞ – Adt) frente al tiempo se expone en la misma figura 19.10. La ecuación
19.8 permite obtener el valor de las cantidades de fármaco disueltas acumuladas a cada tiem-
po considerado y su representación gráfica es una curva asintótica. Igual que en el caso ante-
rior, el ajustado de la ecuación 19.7 a los datos experimentales (Ad /t) permite estimar el valor
de la constante de velocidad del proceso, pendiente de la recta semilogarítmica, kd , y la can-
tidad máxima de fármaco disuelto, antilogaritmo de la ordenada en el origen, Ad∞.
2. Ecuación de la raíz cúbica
La cinética de la raíz cúbica o de Hixson-Crowell (Hixson, 1931) puede aplicarse, en los

estudios de velocidad de disolución, por razones geométricas; concretamente, cuando las par-
tículas del fármaco presentan forma esférica. En este caso, la superficie (S) del fármaco
expuesta al medio de disolución varía a lo largo del proceso de disolución en función de la
raíz cúbica del cuadrado del volumen del sólido, es decir:
S = k⋅ V 2
3
(19.9)
teniendo en cuenta que A = V · d y que para una misma especie cristalina la densidad (d) es
constante, a partir de la ecuación 19.9, considerando la cantidad remanente de fármaco por
disolver en el sistema de liberación, puede escribirse:
FIGURA 19.10. Representación gráfica del proceso de disolución de un fármaco que cursa
según un proceso de orden uno. En la gráfica superior se representan las cantidades
disueltas (◆) y remanentes (■) en ordenadas frente al tiempo, en abscisas. En la gráfica inferior se
representan los logaritmos de las cantidades remanentes (◆) en ordenadas, frente al tiempo,
en abscisas. En ambas gráficas se considera un período de latencia (t0)
S = k ′⋅ 3 ( Ad∞ − Adt )2 (19.10)
sustituyendo el valor de S de la ecuación 19.10 en la ecuación 19.3 y, teniendo en cuenta el

período de latencia, t0, se obtiene:
3
Ad∞ − 3 ( Ad∞ − Adt ) = k d (t − t0 ) (19.11)
La representación gráfica de este tipo de cinética se expone en la figura 19.11. El trata-

miento de los datos experimentales mediante esta ecuación, expresión matemática de una
recta, por regresión lineal simple entre  3 Ad∞ − 3 ( Ad ∞ − Adt )  y el tiempo, permite calcular
la constante de velocidad del proceso (pendiente de la recta), kd; Adt es la cantidad de fár-
maco disuelto a cada tiempo, y (Ad∞ – Adt) es la cantidad de fármaco remanente en el lugar
de disolución.
FIGURA 19.11. Representación gráfica de un proceso de disolución que sigue la cinética de la raíz
cúbica. En la gráfica superior se representa la cantidad disuelta en ordenadas,
frente al tiempo, en abcisas. En la gráfica inferior se representa la raíz cúbica de la cantidad máxima
disuelta menos la raíz cúbica de la cantidad remanente en ordenadas, frente al tiempo,
en abcisas. Se considera un período de latencia (t0).
B) Modelos matemáticos sin base físicoquímica
Sin base fisicoquímica, es decir, sin considerar la ecuación de Noyes-Whitney modifi-

cada, se utiliza para estudiar el proceso de disolución de los fármacos, una ecuación empíri-
ca descrita por Weibull (Weibull, W., 1951), y adaptada por Langenbücher (Langenbücher, F.
1972) para ser aplicada a los estudios de velocidad de disolución de fármacos y cuya ecua-
ción es la siguiente:
t −t
Adt = Ad∞ 1 − e
β
 −( 0 ) 
td
 (19.12)
 
en la que:
td = tiempo que tarda en disolverse el 63,2% de la cantidad máxima de fármaco suscep-

tible de disolverse.
Este porcentaje se deduce del análisis de la ecuación 19.12. En efecto, cuando (t – t0) =
= td, el cociente entre paréntesis equivale a la unidad y, cualquiera que sea el valor de b, se
cumple:
Adt = Ad∞ [1 − e−1 ] ; teniendo en cuenta que e–1 = 0,368:
Adt = Ad∞ [1-0,368]; Adt = 0,632 · Ad∞
En consecuencia, td representa el tiempo necesario para disolverse el 63,2% de la can-

tidad máxima de fármaco que se puede disolver, contado a partir del valor t0, de forma que
si Ad∞ vale 100, Adt vale 63,2.
b = parámetro de forma adimensional (es indicativo del orden del proceso en que se desa-
rrolla la velocidad de disolución).
Si b presenta un valor cercano a cero, el proceso sería de orden cero, si el valor es apro-
ximadamente uno, sería de primer orden y si es superior a uno, sería un proceso complejo.
Operando en la ecuación de la función de Weibull, puede linealizarse, y se obtiene la
Ad∞
ln ln = β ln(t − t0 ) − β ln t d
 
 Ad ∞ − A dt  (19.13)
La ecuación 19.13 es la ecuación de una recta y, por consiguiente, si se toman en orde-

nadas, los valores de Ad transformados, como indica el primer miembro de la ecuación y, en
abscisas, los logaritmos neperianos de los correspondientes tiempos, contados desde el valor
t0, se obtiene la ecuación de una recta cuya inclinación equivale b y cuya ordenada en el ori-
gen es el producto b · td, con lo que una vez conocido el valor de b se obtiene el valor de td.
La representación gráfica de este tipo de cinética se expone en la figura 19.12.
FIGURA 19.12. Representación gráfica de la ecuación de Weibull linealizada. Si se toman

en ordenadas, los valores de Ad transformados, como indica el primer miembro de la ecuación y,
en abscisas, los logaritmos neperianos de los correspondientes tiempos, contados desde el valor t0,
se obtiene la ecuación de una recta cuya inclinación equivale a b y cuya ordenada en el origen es
el producto b · td, con lo que una vez conocido el valor de b se obtiene el valor de td.
19.4.3. Parámetros no funcionales: modelo independiente de la cinética del proceso
Para estudiar, a nivel comparativo, el valor de los parámetros representativos del proceso,
los resultados experimentales (Adt /t) correspondientes a cada unidad de las formas estudia-
das, es posible que no puedan ser ajustadas por la misma ecuación de las expuestas para el
tratamiento de datos.
En este caso, lógicamente, no se podrá realizar estudios comparativos dado que en el estu-
dio de las 12 unidades (número de replicados recomendados en estos estudios), se dispondría
de parámetros obtenidos con distintas ecuaciones. En esta situación, a fin de obtener infor-
mación del proceso de velocidad de disolución del fármaco, se utilizan parámetros modelo
independientes. Dentro de este grupo de parámetros, los más utilizados son los siguientes:
A) Parámetros puntuales
• Son los ya comentados anteriormente, t10%, t50%, t85%, o Ad30 min, Ad60 min, Ad120 min,
por ejemplo. Es decir, tiempo que tarda en disolverse un determinado porcentaje de
fármaco, o también, cantidad de fármaco disuelto a un tiempo concreto.
• Cantidad máxima disuelta (Admax) y, tiempo en que aparece este valor (tmax), determi-
nados ambos experimentalmente.
• Valor del área bajo la curva representativa del proceso, determinada, por ejemplo, por
trapezoides.
B) Eficiencia de disolución
Este parámetro propuesto por Khan (Khan, 1972, 1975) se estima a partir de la curva
acumulativa de velocidad de disolución mediante la siguiente ecuación:
Ad dt
t
Ef % = ⋅ 100
∫ 0
Ad 100 . t
(19.14)
en la que:
Ad dt = área bajo la curva acumulativa de velocidad de disolución. En la práctica

t
∫ 0
∫ Ad dt , se asemeja a: t · Ad y equivale a la suma del área de los trapecios

t
0
delimitados por los intervalos de tiempo y el incremento de la cantidad de
fármaco disuelta de cada intervalo.
Ad100 · t = área del rectángulo delimitado por la cantidad máxima fármaco disuelto y
el tiempo que ha durado la experiencia.
El cálculo de este parámetro presenta, sin embargo, dos limitaciones:
• Sólo es válido en el caso de que se haya disuelto, como mínimo, el 90% de la canti-
• La elección del valor de t (tiempo en que finaliza la experiencia) es arbitraria.

dad de fármaco contenido en la forma farmacéutica (teóricamente la dosis).
No obstante, este parámetro es de interés en ensayos comparativos, trabajando en las mis-

mas condiciones. La eficiencia de disolución es un parámetro adimensional. En la figura 19.13,
se expone la representación gráfica correspondiente a este parámetro.
C) Momentos estadísticos (MDT)
De entre los parámetros no modelísticos utilizados actualmente en el estudio de los pro-

cesos de velocidad de disolución de los fármacos, los momentos estadísticos son uno de los
que se usan con mayor frecuencia. Los momentos estadísticos se basan en el mismo con-
cepto que se estudia en farmacocinética. La aplicación de los momentos estadísticos al pro-
ceso de velocidad de disolución presupone que en el transcurso del proceso a un determi-
nado tiempo o intervalo de él, una fracción del número de moléculas de fármaco se hallan
disueltas, al tiempo que las restantes se encuentran todavía, obviamente, en forma sólida. Si
se contempla este fenómeno para una gran masa de moléculas, el proceso resulta ser esto-
cástico, es decir, que es el azar el que determina que una molécula pertenezca a una u otra
de las dos fracciones (disuelta o en estado sólido).
Bajo esta perspectiva global, el tiempo de residencia de un fármaco en estado sólido en
la forma farmacéutica, durante el proceso de velocidad de disolución, puede considerarse
FIGURA 19.13. Representación gráfica usada en el cálculo de la Eficiencia de disolución (Ef).

Se representan los porcentajes de fármaco disuelto en ordenadas, frente al tiempo, en abscisas.
desde un punto de vista estadístico como una variable aleatoria, siendo su valor más repre-
sentativo su media (tiempo medio de disolución: MDT) cuyo cálculo permite obtener infor-
mación muy realista del proceso estudiado.
Para la determinación de los momentos estadísticos aplicados a los estudios de veloci-
dad de disolución, Brockmeier (Brockmeier, 1982), propuso utilizar las curvas acumulati-
vas representativas de las cantidades disueltas en función del tiempo. El parámetro más repre-
sentativo, como se ha comentado anteriormente, es el tiempo medio de residencia del fármaco
en estado sólido en la forma de dosificación (tiempo medio de disolución), MDT, cuya ecua-
ción es:
t ⋅ dAdt
∞
MDT =
∫ 0
dAdt
∞ (19.15)
∫ 0
en la que si se consideran los incrementos de fármaco disuelto en cada intervalo de tiempo

estudiado puede escribirse:
MDT =
∑ ( t ∆A i dt )
Ad∞ (19.16)
siendo la equivalencia del numerador y denominador, la siguiente:

∑ ( t ∆A ) =
i d suma del área de los trapezoides delimitados por el incremento de fármaco
disuelto y los tiempos inicial y final del intervalo considerado.
Ad∞ = cantidad máxima de fármaco susceptible de disolverse.
Las cantidades de fármaco por disolver a cada intervalo de tiempo considerado equiva-
len al valor del área del trapecio situado encima de la curva acumulativa de cantidades disuel-
tas/tiempo (equivalente a cantidad de fármaco no disuelto). La cantidad máxima disuelta
corresponde al valor asintótico de dicha curva (figura 19.14).
FIGURA 19.14. Representación gráfica utilizada en el cálculo del momento estadístico, tiempo medio
de disolución (MDT ). Se representan los incrementos de las cantidades de fármaco disuelto,
en ordenadas, frente a los tiempos medios correspondientes a los intervalos de tiempo utilizados, en
abscisas. ASC equivale al área representativa de la cantidad de fármaco no disuelto.
La limitación para el cálculo del MDT es que como mínimo tiene que disolverse el 90%
de la dosis o de la cantidad de fármaco susceptible de disolverse.
En base a los momentos estadísticos puede estimarse la velocidad de disgregación de una
forma farmacéutica sólida para administración oral. Se parte de un supuesto muy simple: de
la comparación del tiempo medio de disolución del fármaco en una forma de dosificación
determinada (MDTf.dosi) con el del fármaco sólo sin excipientes (MDTp.a). Se deduce que la
diferencia entre ambos valores corresponde al tiempo medio de disgregación (MDIT):
MDIT = MDT f .dosi − MDTp.a (19.17)
Las unidades tanto del MDT como del MDIT se expresan en tiempo directo, horas o
minutos.
19.4.4. Parámetros modelo independientes para la comparación de perfiles de disolución
Una de las aproximaciones más simples y de mayor difusión para la comparación de perfiles
ción modelo independiente que emplea los factores de diferencia (f1 ) y similitud (f2 ) (Moore,
de disolución, obtenidos a partir de formas farmacéuticas de liberación rápida, es la aproxima-
1996). El factor de diferencia (f1 ) es la diferencia porcentual entre dos curvas a cada tiempo de
toma de muestra; es decir, equivale a una medida de error relativo entre las dos curvas y su expre-
sión matemática tiene la siguiente ecuación:
 t =n
∑ ( Rt − Tt

)
f1 =  t =1 t = n  ⋅ 100
 ∑ Rt
(19.18)
 

t =1
en la que:
Rt = porcentaje de fármaco disuelto acumulado a cada tiempo t, a partir de la formu-
lación de referencia.
Tt = porcentaje de fármaco disuelto acumulado a cada tiempo t, a partir de la formu-
lación problema.
La diferencia porcentual entre las cantidades disueltas debe corresponder al mismo tiem-
po de toma de muestras, y debe expresarse en valor absoluto. No obstante, se admite que las
dos curvas son superponibles, si el valor de f1 está comprendido entre 0 y 15.
El factor de similitud f2 se calcula a partir de la siguiente ecuación:
 
1
 
⋅ 100
 
f 2 = 50 ⋅ log  t n
∑ ( Rt − Tt )
2
=
  (19.19)
 1+
 t =1

n

 
en la que:
n = número de pares de valores considerados en el cálculo de f2.
Adt /t y Rt y Tt, en este caso, equivalen al porcentaje de fármaco disuelto, a cada tiempo
considerado, correspondiente a la formulación de referencia y formulación problema, res-
Un valor de f2 mayor de 50 (50–100) indica la similitud de los perfiles de disolución.

pectivamente.
Si el porcentaje de fármaco disuelto a cada unidad de tiempo considerado fuera el mis-

mo, a partir de la formulación de referencia y problema, el siguiente factor valdría cero:
t =n
∑(R − T )
2
t t
t =1
En este caso, el valor del denominador de la ecuación 19.19 sería la raíz cuadrada de uno,
es decir, 1. Luego en la ecuación 19.19, si el valor del cociente es 1. Siendo log 100 = 2, el
valor de f2 sería igual a: 2 · 50 = 100.
Por consiguiente, el valor máximo de f2 es de 100 y, como se ha comentado anterior-
mente, dos curvas de velocidad de disolución se consideran similares, si el valor del pará-
metro de similitud está comprendido entre 50 y 100 (Moore, 1996).
En principio el más utilizado es el factor de similitud.
Cuando se emplea el factor de similitud deben tenerse en cuenta las siguientes conside-
raciones (Guidelines, 1998):
• Los tiempos de toma de muestra y las condiciones de realización de los ensayos deben
ser los mismos para los perfiles sometidos a consideración.
• Deben utilizarse un mínimo de 12 unidades por lote de formulación ensayado.
• El coeficiente de variación porcentual (% CV) debe ser pequeño, inferior al 20% en
los primeros tiempos (hasta los 15 minutos) y no debe ser superior al 10% en el resto
de tiempos de toma de muestra.
• Tan sólo debe considerarse un valor por encima del 85% de la cantidad máxima sus-
ceptible de disolverse.
19.5. Tratamiento de los datos experimentales
Los estudios de velocidad de disolución de los fármacos se llevan a cabo a partir del tabu-
lado experimental obtenido: cantidades disueltas acumuladas en función del tiempo (Adt/t).
Como consideraciones generales, para el tratamiento de datos, cabe comentar algunas pun-
tualizaciones:
formulaciones de referencia y problema, de acuerdo con lo especificado en las Guide

• Realizar el ensayo de velocidad de disolución con un mínimo de 12 replicados de las
lines emitidas por la FDA y EMEA (Guidelines, 1998).

• Disponer de los mismos tiempos experimentales para las dos formulaciones compara-
das. Se utilizan entre 6 y 12 tiempos de tomas de muestra por cada replicado.
• Para tiempos inferiores a 15 min, respecto a las cantidades medias de fármaco disuelto,
superiores, el valor del % CV admitido es del 10%.

el coeficiente de variación porcentual (% CV) debe ser máximo, del 20%. Para tiempos
• El último tiempo de toma de muestra, en la práctica, corresponde al tiempo en que se ha

alcanzado como mínimo el 85% de fármaco disuelto o cuando se ha llegado a la asín-
tota de la curva acumulativa que correlaciona cantidades disueltas respecto al tiempo.
Los datos experimentales pueden tratarse desde tres puntos de vista:
1. Estudio de la cinética de velocidad de disolución con la que se ha desarrollado el pro-

ceso.
2. Estudio mediante parámetros modelo independiente.
3. Estudio mediante parámetros para la comparación del perfil de las curvas de veloci-
dad de disolución.
19.5.1. Estudio de la cinética de velocidad de disolución con la que se ha desarrollado

el proceso
En la práctica, los estudios de velocidad de disolución del medicamento se realizan a partir

de varias unidades galénicas. A continuación se procede al ajustado de las distintas funcio-
nes a los datos experimentales. En el caso de que no todas las unidades se ajusten a la mis-
ma función no podrían calcularse valores promedio de los parámetros de la función mate-
mática que describe el comportamiento de disolución del lote. Por este motivo, se propone
un sistema orientativo para el tratamiento de los datos experimentales:
a) Toma de muestra a los mismos tiempos para cada una de las unidades.
b) Ajustar las funciones representativas de los distintos modelos a los valores medios
de los replicados.
c) Dilucidar el mejor ajustado global mediante criterios estadísticos.
d) Ajustar el modelo elegido a todos los resultados experimentales individuales, a fin
de calcular los valores de los parámetros, sus promedios y sus correspondientes des-
viaciones estándar.
Se procede a ajustar, mediante un programa apropiado, las funciones representativas de

cada modelo de disolución a cada uno de los tabulados experimentales. Para realizar este
ajustado, se precisa que en cada función la variable dependiente (Adt) sea la misma, hecho
que se consigue operando con las ecuaciones anteriores. Esta operación permite que la varia-
ble dependiente en cada función sea común, tal como se expone en el cuadro 19.1.
CUADRO 19.1
Valores comunes de la variable (Adt ), obtenidos tras operar en las funciones representativas,
para el ajustado de los datos experimentales (Adt/t)
• Orden cero Adt = kd (t – t0 )

• Orden uno Adt = Ad ∞ [1 – e – kd (t −t0 ) ]
• Raíz cúbica Adt = Ad ∞ [ Ad1/3∞ – k d (t – t0 )]3
t–t
• Función de Weibull Adt = Ad ∞ 1– e t d 

−( 0 ) 
β

 
Existen diferentes criterios para dilucidar la función más sencilla que estadísticamente
se ajusta mejor a los resultados experimentales, es decir, la que explica la cinética de velo-
cidad de disolución del fármaco a partir de la formulación problema. Uno de los más utili-
zados es el ensayo MAICE (Minimun Akaike Information Criterion) (Akaike, 1976) que uti-
liza el valor de AIC (Akaike Information Criterion) (Yamaoka, 1978), como parámetro de
referencia, cuya ecuación es:
AIC = n ⋅ ln SSQ + 2 p (19.20)
En la que:
n = número de pares de valores experimentales Ad /t.

SSQ = suma de los cuadrados de los residuales (diferencia entre el valor teórico y expe-
rimental).
p = número de parámetros de la función de ajuste.
La suma de los cuadrados de los residuales debe ser razonablemente pequeña o, si se

quiere, mínima. Debido a que cuanto mayor es el número de parámetros de la función de
función se penaliza el valor de AIC con el factor 2p. La función que presenta el menor valor
ajuste, mayor es la posibilidad de que sea menor el valor de SSQ, para seleccionar la mejor
de AIC es la que, estadísticamente, mejor explica el proceso de disolución estudiado.

Además, la bondad del ajustado se concreta, teniendo en cuenta:
a) Distribución de los valores residuales. Los valores residuales deben estar aleatoria-
mente distribuidos, sin marcar ninguna tendencia.
b) Desviación estándar, de los parámetros, aceptable (como máximo un orden de mag-
nitud menos que la media).
Este estudio permite conocer la cinética que ha seguido el proceso de disolución del fár-
maco a partir de la forma farmacéutica problema.
19.6. Estudio estadístico comparativo de los datos en los ensayos

de disolución
En determinadas circunstancias, cuando la variabilidad en los datos de disolución es eleva-

da, las medias de cantidades disueltas presentan un porcentaje CV superior al 20% para el
primer tiempo de muestreo o superior al 10% para los restantes, no es posible la utilización
de los factores de diferencia y similitud en la comparación de los perfiles de disolución. En
estos casos las directrices de las diferentes agencias regulatorias (FDA, EMA… proponen
el uso de procedimientos estadísticos multivariantes tanto modelo independiente o modelo
dependiente. En ambos casos de forma previa a la comparación de perfiles del test y la refe-
rencia se debn predefinir los límites o regiones de similitud y justificarse, además la EMA
establece de forma adicional en la “Guideline on the investigation of bioequivalence” que

estos límites no deben ser superiores al 10% de diferencia y que tanto test como referencia
deben presentar una variabilidad similar, aunque podría ser aceptable una variabilidad menor
en el test.
• Aproximación modelo independiente. Para llevar a cabo comparaciones se puede utili-

zar el procedimiento de la región de confianza multivariante, método propuesto por la
FDA en su directriz para la industria: “Dissolution Testing of Inmediate Release Solid
Oral Dosage Forms”. Para llevar a cabo las comparaciones por este método se sugieren
los siguientes pasos:
– Determinar los límites de similitud en función de la distancia estadística multiva-

riante (MSD) basándose en la diferencia entre diferentes lotes en la referencia.
– Estimar la MSD entre los valores medios de disolución obtenidos para el lote test y
referencia a comparar.
– Estimar el intervalo de confianza del 90% de la verdadera SD entre test y refe-
rencia.
– Comparar el límite superior del intervalo de confianza con el del límite de simili-
tud. El perfil de disolución del lote test se considera similar al de referencia si el
límite superior del intervalo de confianza es menor o igual al límite de similitud.
• Aproximación modelo dependiente. Como ya se ha comentado previamente en este capí-

tulo, el estudio de las curvas de disolución mediante el ajustado de los diferentes mode-
los matemáticos constituye lo que se conoce como modelización. Para poder aplicar estos
modelos en la comparación de los perfiles de disolución la FDA en su directriz de diso-
lución sugiere el siguiente procedimiento:
– Seleccionar el modelo matemático más apropiado, el que mejor se ajuste a varios

lotes de la referencia. Este modelo debe contemplar un máximo de tres parámetros.
– Utilizando los datos de los perfiles de disolución individuales, ajustar el modelo más
apropiado a los datos experimentales.
– Establecer una región de similitud basándose en la variación de los parámetros del
modelo ajustado para las unidades ensayadas de los lotes de la referencia.
– Calcular la MSD para los distintos parámetros entre los test y referencia.
– Estimar la región de confianza del 90% de la verdadera diferencia entre los dos lotes.
– Comparar los límites de la región de confianza con la región de similitud. La diso-
lución del lote test se considera similar a la de referencia si la región de confianza
se encuentra dentro de los límites de similitud.
1. Se pretende realizar un ensayo de velocidad de disolución con unos comprimidos de

500 mg de principio activo, cuya información no aparece en Farmacopeas. Para ello se
utilizará el aparato n.º 2 (palas) con vasos de 900 ml de capacidad. Se conoce la solubi-
lidad del principio activo en los siguientes pH: 6,8, 4,5 y 1,2 (0,5, 1,2 y 4 mg/ml, res-
pectivamente). Razone si el medio de disolución más adecuado para llevar a cabo el ensa-
yo es el de pH 1,2.
2. El estudio de velocidad de disolución de un fármaco a partir de la forma farmacéutica
que lo contiene genera la siguiente ecuación representativa del proceso:
ln ( 200 − Adt ) = −0,355 (t − t0 ) + 5,416 ( Adt = mg ; t = min)
Calcule si el periodo de latencia es aproximadamente de 0,33 min.

3. En un estudio de velocidad de disolución de un fármaco en forma sólida, a los resulta-
dos experimentales obtenidos, considerando un período de latencia, se ajustan a dos fun-
ciones, la de orden uno y la de Weibull. Se emplea como parámetro discriminativo de
modelos, el Criterio de Akaike (AIC). Comente si el número de parámetros empleados
en la función de orden uno es de 3 y en la de Weibull 4.
4. Discuta si la eficiencia de disolución es un parámetro que se utiliza en los estudios de
velocidad de disolución, sólo cuando ésta se desarrolla de acuerdo con un proceso de
primer orden.
20
Formas farmacéuticas
de liberación modificada
J. Doménech Berrozpe, E. Escribano Ferrer
20.1. Introducción
Hace unas cuatro décadas, cuando se consideraba el diseño de un medicamento se reflexio-

naba acerca de la forma farmacéutica y la formulación más adecuadas, y prevalecían aspec-
tos relacionados con la vía de administración y con las propiedades organolépticas como los
factores de mayor relevancia para el diseñador. El papel que se asignaba a los excipientes en
la formulación era el de sustancias inertes pero necesarias para la elaboración de las formas
farmacéuticas. La calidad de los medicamentos se basaba en la calidad de los principios acti-
vos y excipientes, en su buena manufactura y en el cumplimiento de los requisitos de cali-
dad exigidos por las Farmacopeas y Códigos Oficiales para la forma farmacéutica elegida.
El principal objetivo de la investigación farmacéutica era pues la obtención de nuevos prin-
cipios activos con actividad terapéutica capaces de ser transformados en medicamentos.
Hacia finales de la década de los años cincuenta, se pusieron de manifiesto fracasos
terapéuticos ocasionados por la sustitución de un mismo medicamento fabricado por dis-
tintos laboratorios. La búsqueda de los motivos de estos fracasos contribuyó al nacimien-
to y desarrollo de la biofarmacia. Los estudios biofarmacéuticos pusieron de manifiesto que
la utilización de un excipiente u otro, o de una tecnología determinada, producían variabili-
dad en la respuesta terapéutica. El desarrollo de esta disciplina, la evolución que ha experi-
mentado la tecnología farmacéutica en estos últimos años, y la dificultad que representa la
obtención de nuevas entidades químicas que aporten un avance terapéutico real ha llevado,
por parte de la industria farmacéutica, a la búsqueda y desarrollo de nuevos sistemas de libe-
ración de fármacos (new drug delivery systems). El objetivo de estos nuevos sistemas es modu-
lar y controlar la liberación del fármaco para conseguir niveles plasmáticos óptimos duran-
te todo el tratamiento. Paralelamente a estos hechos, en las últimas décadas (~1990-2000)
ha habido un progreso científico importante en el campo de la terapia génica y biotecnoló-
gica, que junto al desarrollo tecnológico (técnicas analíticas más sensibles y rápidas, técni-
cas de imagen y diagnóstico) y químico (síntesis de nuevos materiales, polímeros) han con-
llevado a la búsqueda de nuevos carriers que permitan vehiculizar este tipo de productos
(péptidos, proteínas, fragmentos de anticuerpos, oligonucleótidos, etc.) hasta la biofase.
Desde un punto de vista clínico, el tratamiento de enfermedades crónicas o agudas se ha
venido realizando durante mucho tiempo mediante la administración de fármacos formulados
en formas farmacéuticas de liberación rápida o inmediata (immediate release, IR) también deno-
minadas formas farmacéuticas convencionales, tales como comprimidos, cápsulas, supositorios,
soluciones, suspensiones, aerosoles e inyectables, etc. como sistemas vehiculadores de fárma-
cos. Incluso hoy en día estos sistemas convencionales de liberación rápida de fármacos son los
más utilizados y los que ocupan el primer lugar de ventas en el mercado farmacéutico. Sin embar-
go, para alcanzar y mantener concentraciones de fármaco dentro del margen terapéutico es nece-
saria la administración de estos sistemas varias veces al día, lo cual conlleva una considerable
fluctuación de los niveles plasmáticos (figura 20.1) y un riesgo de incumplimiento del régimen
de dosificación por parte del paciente. Mediante sistemas de liberación modificada (modified
release, MR), basados en un diseño biofarmacéutico adecuado, es posible obviar estos incon-
venientes de las formas farmacéuticas de liberación rápida, facilitando la posología, garantizando
la eficacia e incluso mejorando, en algunos casos, la seguridad del medicamento administrado.
FIGURA 20.1 Curvas de niveles plasmáticos obtenidas tras la administración extravascular

de un fármaco en un sistema de liberación convencional y en un sistema de liberación modificada.
De acuerdo con las consideraciones anteriormente mencionadas, uno de los objetivos

fundamentales en el diseño de las formas farmacéuticas de liberación modificada es dispo-
CAPÍTULO 20: FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA 579
ner de un sistema de liberación del fármaco que optimice la seguridad y la eficacia de los
tratamientos, simplificando su posología. Es decir, alcanzar y mantener niveles plasmáticos
eficaces durante un período de tiempo prolongado, con las mínimas fluctuaciones posibles
y con intervalos de dosificación (t) de como mínimo 12 o 24 horas.
20.2. Terminología
Los avances en las nuevas tecnologías han llevado al desarrollo de un gran número de sis-
temas de liberación de fármacos que podrían permitir variar la posología de la medicación
y aportar beneficios terapéuticos, a la vez que han creado una cierta confusión en la termi-
nología utilizada. En general, los sistemas denominados de liberación modificada son sis-
temas que modifican la velocidad de liberación respecto a los sistemas convencionales y,
como consecuencia, la velocidad de absorción del fármaco. Se utilizan, a veces indistinta-
mente, términos como sistemas de liberación controlada, retardada, prolongada, etc. Por este
motivo, se revisa a continuación la terminología adoptada para esas formulaciones.
– Sistemas de liberación modificada (modified release, MR). Es la terminología adop-

tada por la FDA y la USP para definir aquellos sistemas de liberación de fármacos en
los que se modifica su velocidad de liberación o el lugar donde se liberan respecto a
los de liberación convencional, de manera que con ellos se facilita alcanzar el objeti-
vo terapéutico de forma más segura y eficaz que con los sistemas convencionales (por
ejemplo, evitando el entorno agresivo del estómago al fármaco, disminuyendo las osci-
laciones en los niveles plasmáticos o aumentando el cumplimiento del tratamiento por
parte del paciente). Dentro de este grupo se definen tres tipos de sistemas: los siste-
mas de liberación retardada (delayed release, enteric coated), los sistemas de libera-
ción prolongada o sostenida (extended release, sustained release), y los sistemas de
liberación controlada (controlled release).
Algunas características de estos sistemas son:
• Sistemas de liberación retardada. Son sistemas que no liberan el fármaco inme-

diatamente después de su administración (por ejemplo, comprimidos recu-
biertos con polímeros insolubles en medio ácido con la finalidad de que el fár-
maco no se libere en el estómago). Un ejemplo son los comprimidos entéricos,
los cuales permiten mantener al fármaco protegido de la acción del pH y de
las enzimas gástricas. El fármaco se libera en el intestino delgado en el cual
la cubierta se disuelve (a pH más básico), y por este motivo, el valor de Cmax
que se obtendrá será prácticamente el mismo que se alcanzaría con un siste-
cativo período de latencia, t0 (figura 20.2) dado que la velocidad de absorción

ma convencional y el valor de tmax será más tardío presentándose un signifi-
es la misma.
• Sistemas de liberación prolongada o sostenida. Son sistemas que liberan el fár-
maco más lentamente que los convencionales, manteniendo concentraciones
plasmáticas terapéuticas y disminuyendo sus fluctuaciones. En principio, deben
liberar fármaco durante un tiempo aproximadamente dos veces la pauta de dosi-

ficación correspondiente a sistemas de liberación rápida. Debido a la larga semi-
semivida aparente de eliminación es más prolongada, el valor de Cmax es más

vida de absorción que presentan los fármacos formulados en estos sistemas, la
bajo y el del tmax más largo.

• Sistemas de liberación controlada. Estos sistemas no son mencionados como tales
en la clasificación anteriormente establecida por la FDA y USP, pero de alguna
manera modifican la liberación del principio activo respecto a los sistemas de
liberación convencionales (immediate release), a la vez que se hace mención de
ellos en un número elevado de fuentes bibliográficas relacionadas con nuevos
sistemas de liberación de fármacos. Mayoritariamente, estas fuentes bibliográ-
ficas hacen referencia a los sistemas de liberación controlada como aquellas for-
mulaciones en las que la liberación se produce de acuerdo con un proceso de orden
cero (se libera la misma cantidad de fármaco por unidad de tiempo) (figura 20.2).
Algunos ejemplos de estos sistemas son los parches transdérmicos, las formas
OROS (Theeuwes, 1983), comprimidos Push-pull (Chien, 1983), algunos tipos
de matrices poliméricas y también los implantes (Robinson, J. R., 1987, Hillery,
2001, Sahajwallaga, 2004, Rathbone, 2008). Como consecuencia de la cinética
de orden cero que sigue la liberación del fármaco a partir de la formulación, la
cinética de absorción del fármaco que contienen puede aproximarse a la que se
obtiene mediante infusión intravenosa (orden cero).
FIGURA 20.2. Curva de niveles plasmáticos de un fármaco formulado en distintos sistemas de liberación.
En algunos casos puede diseñarse un sistema de liberación que disminuya la velocidad

de liberación del fármaco respecto a los sistemas convencionales, pero no lo suficientemente
como para permitir reducir la frecuencia de la pauta de dosificación. Son sistemas de libe-
ración lenta que se diseñan con la finalidad de prevenir o minimizar los efectos secundarios
miten disminuir el valor de la concentración plasmática máxima Cmax. Por tanto, el valor de
indeseables que puedan presentarse utilizando los sistemas convencionales, de forma que per-
tmax será mayor y el Cmax menor (figura 20.2).

20.3. Ventajas e inconvenientes de los sistemas orales

El empleo en terapéutica de sistemas orales de liberación modificada (la vía de administra-

ción más utilizada) tiene que realizarse, como en todos los casos, de forma racional dado
que presenta ventajas e inconvenientes que deben valorarse antes de iniciar su desarrollo bio-
farmacéutico.
20.3.1. Ventajas
Previamente a reseñar las ventajas que comporta el empleo de este tipo de sistemas de libera-
ción, conviene indicar que no todos los fármacos son susceptibles de ser formulados median-
te los mismos. Los fármacos deben reunir una serie de requisitos fisicoquímicos, farmacoci-
néticos y biofarmacéuticos que se exponen más adelante (apartado 20.4). Diversos fármacos
pueden ser formulados en este tipo de sistemas siendo, en general, fármacos con propiedades
diuréticas, hipoglucemiantes, con actividad sobre el sistema cardiovascular, respiratorio, apa-
rato locomotor y sistema nervioso central, mientras que son pocos los agentes antimicrobia-
nos presentes en este tipo de formulaciones. La razón por la que son pocos los agentes anti-
microbianos que se formulan en sistemas de liberación modificada estriba, probablemente, en
las elevadas dosis usuales que se requieren para instaurar un tratamiento eficaz a partir de sis-
temas de administración convencionales, aspecto que dificulta la elaboración y administración
de un sistema de liberación modificada por un excesivo tamaño del mismo.
Dado que los sistemas de liberación modificada presentan casi siempre un mayor coste
que los sistemas convencionales, su diseño y posterior comercialización están justificados
siempre que se presenten una serie de ventajas clínicas o prácticas:
a) Reducción de la frecuencia de la administración a lo largo del tratamiento (simplifi-

cación de la posología) y mejor cumplimiento del régimen de dosificación por par-
te del paciente.
b) Disminución de la fluctuación de los niveles plasmáticos, con el consiguiente efec-
to terapéutico más uniforme y mayor seguridad del tratamiento.
c) Reducción de la irritación del tracto gastrointestinal y de otros efectos secundarios
indeseables relacionados con dosis elevadas.
d) Selectividad o vectorización (drug targeting).
A) Reducción de la frecuencia de la administración a lo largo del tratamiento
Aunque la reducción de la frecuencia de la administración mediante un incremento de

los intervalos de dosificación (t) pueda parecer una ventaja de poca relevancia terapéutica,
no es así. La simplificación de la posología tiene una incidencia muy directa en el mejor cum-
plimiento de los tratamientos por parte de los pacientes, en especial en tratamientos de lar-
ga duración, asintomáticos o sustitutivos (hipertensión arterial, diabetes, etc.), y muy con-
cretamente en pacientes geriátricos sometidos a tratamientos simultáneos (polifarmacia). Los

sistemas de liberación modificada permiten incrementar los intervalos posológicos con la
finalidad, por ejemplo, de evitar las administraciones nocturnas. En este sentido, intervalos
de 12 o 24 horas resultan muy adecuados para este fin. Incluso para determinadas formas
de dosificación (no orales) se alcanzan intervalos de semanas e incluso meses.
B) Disminución de la fluctuación de niveles plasmáticos
Debido al perfil de curva de niveles plasmáticos que se pretende obtener mediante la admi-
nes Cmin- Cmax, y como consecuencia, se disminuyen los efectos secundarios indeseables aso-
nistración de un sistema de liberación modificada (figura 20.2), se disminuyen las oscilacio-
ciados a niveles elevados de fármaco. Además se disminuyen o evitan posibles períodos de

infradosificación. Todo ello da lugar a un efecto terapéutico más uniforme respecto al obte-
nido a partir de formas convencionales. Por este motivo, cuando se diseñan sistemas de libe-
ración modificada es un requerimiento el demostrar que haya menores fluctuaciones en los
niveles plasmáticos respecto a las obtenidas a partir de un sistema de liberación convencio-
nal (SUPAC-MR, 1997).
C) Reducción de la irritación del tracto gastrointestinal y otros efectos secundarios

indeseables relacionados con dosis elevadas
La propia tecnología de elaboración de sistemas de liberación modificada conlleva que

éstos contengan dosis elevadas de fármaco pero que al liberarse lentamente evitan, en muchos
casos, la irritación que sobre la mucosa gastrointestinal podría producir una liberación masi-
va del mismo. Como es obvio, con los sistemas de liberación modificada no se contrarres-
tan los efectos secundarios sistémicos ni los asociados a un tratamiento crónico con dicho
fármaco.
D) Selectividad o vectorización (drug targeting)
La vectorización tiene especial interés en el campo de la terapia anticancerosa, ya que

permite dirigir el fármaco selectivamente hacia las células tumorales limitando la inciden-
cia de toxicidad en tejidos sanos. Otro campo de interés reside en la elaboración de vacunas
a partir de nanopartículas.
20.3.2. Inconvenientes
Los sistemas de liberación modificada no están exentos de inconvenientes que hay que tener
en cuenta, y que a través de la tecnología farmacéutica es preciso evitar, dado que la mayo-
ría de ellos están relacionados con un diseño inapropiado de la forma de dosificación. Los
principales inconvenientes que presentan las formas de liberación modificada son los
siguientes:
a) Coste elevado.
b) Correlaciones in vitro/in vivo impredecibles.
c) Efecto de dose dumping, debido a una liberación rápida inicial de fármaco a partir
de la forma de dosificación.
d) Dificultad de ajuste de la dosificación.
e) Incremento del efecto de primer paso y disminución de la biodisponibilidad.
f) Baja estabilidad in vivo y elevado aclaramiento.
g) Para las formas de administración oral, existe el inconveniente adicional de que la
liberación del fármaco está influenciada por los tiempos de tránsito gastrointestinal.
h) Riesgo de acumulación.
i) Posibilidad de falta de reproducibilidad en la fabricación de la forma farmacéutica.
j) Pérdida de eficacia por ausencia de toma de una dosis (incumplimiento del paciente).
A continuación se comentan cada uno de estos aspectos:
A) Coste elevado
El elevado coste que supone el desarrollo y comercialización de un sistema de libera-

ción modificada es un factor importante a tener en cuenta. Deben sopesarse las ventajas fren-
te a los inconvenientes con relación al tipo de tratamiento que se pretende instaurar.
B) Correlaciones in vitro/in vivo impredecibles
Las correlaciones que pueden establecerse con sistemas convencionales de liberación

de fármacos no son sencillas, y con los sistemas de liberación modificada, en los que la velo-
cidad de liberación se reduce deliberadamente para conseguir una absorción más lenta y una
permanencia más duradera en el tracto gastrointestinal, estas correlaciones son más difíci-
les de conseguir. Esto es debido a la complejidad que conllevan en general, los estudios far-
macocinéticos a nivel de la absorción y, especialmente, cuando el fármaco está formulado
en formas farmacéuticas de liberación modificada. En estos casos, la liberación se produce
en distintas zonas del tracto gastrointestinal y, por consiguiente, un mayor número de facto-
res fisiológicos influyen en el proceso de absorción respecto a la utilización de formas far-
macéuticas convencionales.
C) Efecto de dose dumping
Éste es un fenómeno por el cual una determinada cantidad de fármaco contenido en el

sistema de liberación se libera de forma rápida. Estas cantidades liberadas de forma rápida
unidas a las propias que genera la forma farmacéutica, pueden ser responsables de la apari-
ción de efectos secundarios indeseables e incluso tóxicos, en especial en tratamientos pro-
longados, para fármacos con estrecho índice terapéutico e indicaciones clínicas determina-
das (cardiotónicos, hipoglucemiantes, etc.). Este efecto a su vez puede ser potenciado en
presencia de alcohol y de determinadas dietas. El porcentaje de liberación rápida máximo
aceptado es aproximadamente de un 15% de la dosis (Reza, 2003).
D) Ajuste de la dosificación
Es una de las mayores dificultades que presentan muchos sistemas de liberación modifi-
cada, dado que no es posible fraccionar la forma farmacéutica para un mejor ajuste de la dosis.
Este aspecto debe considerarse especialmente en el tratamiento de algunas patologías que pue-
de realizarse con distintas dosis de fármaco y para aquellos principios activos que requieran
monitorización.
E) Incremento del efecto de primer paso y disminución de la biodisponibilidad
En cuanto al efecto de primer paso que puedan sufrir los fármacos formulados en siste-
mas de liberación modificada tras su administración oral, cabe referirse, en primer lugar, al
metabolismo a nivel intestinal y, mayoritariamente, hepático. El metabolismo hepático es un
proceso saturable, pero la mayoría de los fármacos se administran a unas dosis con las cua-
les no se alcanzan concentraciones que saturen uno o varios sistemas enzimáticos. Tras la admi-
nistración oral, prácticamente toda la dosis de fármaco pasa por el hígado a través de la vena
porta. De este modo, cuanto mayor es la cantidad de fármaco que accede al hígado a un tiem-
po determinado, mayor posibilidad existe de saturar los sistemas enzimáticos responsables
del metabolismo hepático, y en ese caso, una parte de la dosis administrada escaparía de este
fenómeno. Es lo que suele suceder con las formas farmacéuticas convencionales. Por el con-
trario, cuanto menor es la cantidad de fármaco por unidad de tiempo que accede al hígado,
menor es la probabilidad de que se produzca la saturación de los procesos metabólicos y, por
tanto, una mayor fracción de la dosis de fármaco administrada sería susceptible de metaboli-
zarse. Es el caso de los sistemas de liberación modificada. Por este motivo, en los sistemas
de liberación modificada es mayor la potencial reducción de la biodisponibilidad debida a un
aumento del efecto de primer paso hepático, que en los sistemas convencionales.
En segundo lugar, y dado que en los sistemas de liberación modificada debe garantizarse
una absorción a lo largo de todo el tracto intestinal, pequeñas deficiencias en el diseño del sis-
tema de liberación o cambios fisiológicos que afecten a la absorción (tiempos de tránsito intes-
tinal, acción de la microflora), repercutirán significativamente en una disminución en la absor-
ción y por tanto también en el valor de la biodisponibilidad del fármaco que contienen.
En resumen, los sistemas de liberación modificada suelen presentar una biodisponibili-
dad menor tanto en velocidad como en magnitud, respecto a los sistemas de liberación con-
vencionales. Por ello, la biodisponibilidad de un fármaco candidato a ser formulado en un
sistema de liberación modificada debe ser total, o por lo menos óptima, para garantizar la
eficacia de la respuesta terapéutica. A su vez, la nueva forma farmacéutica de liberación modi-

ficada diseñada debe demostrar una biodisponibilidad relativa respecto a la convencional de
al menos un 80% (Robinson, J.R., 1987).
Bajo estas consideraciones, la existencia de una ventana de absorción para un fármaco
determinado puede resultar una limitación para ser formulado en un sistema de liberación
modificada, dado que una gran parte de la dosis administrada quedaría repartida a lo largo
del tracto intestinal, en lugar de quedar localizada en la zona óptima de absorción (ventana
de absorción).
F) Baja estabilidad in vivo y elevado aclaramiento
Este es un aspecto relevante en la dosificación de principios activos procedentes de la

biotecnología en sistemas de liberación modificada, dado que estos productos son inesta-
bles químicamente en el entorno de pH ácido del estómago. El carrier debe proteger física
y químicamente al principio activo del efecto de primer paso a nivel del estómago y permi-
tir que se alcancen niveles plasmáticos eficaces. Asimismo deben utilizarse diferentes estra-
tegias (recubrimientos, disminución del tamaño, etc.) para evitar el rápido aclaramiento del
torrente circulatorio que se produce cuando se administran al organismo sistemas particu-
lares debido al fenómeno de opsonización y posterior eliminación del organismo como con-
secuencia de la actividad fagocítica del sistema reticuloendotelial.
G) Tiempos de tránsito gastrointestinal
Los tiempos de tránsito gastrointestinal de una forma farmacéutica dependen no sólo de

las características físicas de la formulación, sino también de factores fisiológicos. El vacia-
do gástrico es uno de los factores que determina el tiempo del tránsito intestinal. Después
de la ingestión de alimentos, los líquidos y el material digerido se vacían rápidamente, pero
los productos sólidos permanecen durante un cierto tiempo hasta que su tamaño queda redu-
cido a aproximadamente 2 mm de diámetro. Por lo tanto, el tiempo de residencia de una for-
ma farmacéutica puede diferir sustancialmente si se administra en ayunas o conjuntamente
con alimentos. Por ello, los estudios de biodisponibilidad para los sistemas de liberación modi-
ficada (con mayor razón que para los sistemas de liberación rápida), deben realizarse com-
parativamente en ayunas y en presencia de alimentos demostrando que la influencia que pue-
da ejercer una dieta normal en la absorción del fármaco sea pequeña y reproducible
(SUPAC-MR, 1997). También cabe señalar que puede haber pérdida del efecto terapéutico
por un tránsito intestinal demasiado rápido (diarrea).
H) Riesgo de acumulación
Deberá comprobarse que en situación de estado de equilibrio estacionario no se pro-

duzca una acumulación de los niveles plasmáticos de fármaco con las consecuencias far-
macocinéticas que conllevaría. Por este motivo, debe programarse muy bien la pauta de
dosificación.
I) Posibilidad de falta de reproducibilidad en la fabricación de la forma farmacéutica
Como control de calidad en la fabricación, deberá verificarse que el proceso de libera-

ción del fármaco es más o menos constante para cada lote fabricado. Una ausencia de repro-
ducibilidad de un lote a otro se traduciría en un incremento de la variabilidad de los niveles
plasmáticos obtenidos atribuible a la forma de dosificación. El control de calidad (veloci-
dad de disolución del fármaco a partir de la formulación que lo contiene) concreta la uni-
formidad del lote sometido a estudio.
J) Pérdida de eficacia por ausencia de toma de una dosis (incumplimiento del paciente)
La ausencia de la administración de una dosis producirá un descenso en los niveles plas-

máticos alcanzándose, probablemente, concentraciones por debajo de la concentración míni-
ma eficaz.
20.4. Consideraciones en el diseño de sistemas orales

El desarrollo de una nueva forma de dosificación de liberación modificada debe funda-

mentarse en una base farmacoterapéutica racional y no en una mera estrategia comercial.
El fármaco candidato debe cumplir una serie de requisitos fisicoquímicos, farmacocinéti-
cos y biofarmacéuticos (Robinson, J.R., 1987). En estas formulaciones, en las que el prin-
cipal objetivo es modificar el proceso de liberación y, en consecuencia, el proceso de incor-
poración del fármaco al organismo, la semivida aparente de eliminación del fármaco obtenida
tras la administración del sistema de liberación modificada es superior respecto a su semi-
vida intrínseca de eliminación.
de valores de pH del tracto gastrointestinal: ésta debe ser superior a 0.1 μg·ml–1 para
a) Requisitos fisicoquímicos. Debe verificarse la solubilidad del fármaco en el ámbito
valores de pH de 1 a 8. Valores de solubilidad inferiores a 0,1 µg·ml–1 darán lugar a

biodisponibilidades bajas y con gran variabilidad; para valores de solubilidad infe-
riores a 0,01 µg·ml–1, la absorción y la biodisponibilidad estarán limitadas por esta
escasa solubilidad. Asimismo el fármaco deberá tener un coeficiente de reparto (expre-
sado como log P) comprendido entre 0 y 3 entre los fluidos en los que se disuelve a
lo largo del tracto intestinal y los lípidos de las membranas constituyentes del mis-
mo (Gibson, 2004).
b) Requisitos farmacocinéticos. El fármaco debe presentar un comportamiento farma-
cocinético lineal. Además, para fármacos con actividad farmacológica intrínseca baja,
el volumen de distribución no debe ser demasiado elevado, ya que cuanto mayor es

el valor de este parámetro, mayores dosis de fármaco deben incorporarse a la for-
mulación para alcanzar las concentraciones terapéuticas.
El fármaco debe poseer una semivida biológica intrínseca no superior a 6-8 h
para que tenga sentido diseñar un sistema de liberación modificada, dado que inte-
resa que los niveles plasmáticos sean controlados por la formulación y no que el incre-
mento en el valor de t se deba a las características inherentes al fármaco. Por otra
parte, si posee una semivida muy corta (< 4h) se presenta el inconveniente de que
para producir niveles plasmáticos eficaces se requerirán dosis muy elevadas a fin de
poder administrar el fármaco a intervalos posológicos aceptables (t = 12 o 24 h), con
lo que podría no reunir los requisitos de seguridad requeridos. Los fármacos con valo-
res de semivida intrínseca comprendidos entre 6-8 horas serán los candidatos idea-
les para ser formulados en sistemas de liberación modificada.
c) Requisitos biofarmacéuticos. Debe determinarse la buena absorbabilidad del fármaco
a lo largo del tracto intestinal incluyendo especialmente el colon. La absorción debe
realizarse mediante difusión pasiva. La biodisponibilidad del fármaco en el sistema
de liberación modificada debería ser completa (cercana al 100%). Valores de bio-
disponibilidad inferiores a1 75% o con una gran variabilidad descalifican al fárma-
co como candidato a ser formulado en estos sistemas.
De acuerdo con lo que se ha comentado anteriormente, los sistemas de liberación prolon-

gada presentan una constante aparente de absorción (ka o k01 ) lenta; en muchos casos el valor
ducirse el fenómeno de flip-flop (ka o k01 < k o k10 ). A pesar de ello, la velocidad de absorción
de dicha constante puede resultar inferior a la constante aparente de eliminación (k o k10) y pro-
seguirá siendo superior a la velocidad de eliminación (en los primeros tiempos) debido a que
estas formas farmacéuticas se dosifican con cantidades de fármaco elevadas.
Por otro lado, también es aconsejable que la semivida de absorción no sea excesivamente
larga. Se estima que un valor de semivida entre 9-12 h sería razonable para una absorción
efectiva. Tiempos de permanencia del fármaco en el lugar de absorción excesivamente pro-
longados pueden dar lugar a problemas de absorción debidos a que una cantidad demasia-
do elevada de fármaco alcanzaría el colon donde la absorción es más lenta, más variable y
donde hay mayor exposición a la degradación bacteriana (microbiota). A su vez, semividas
de absorción de 9-12 h sugieren semividas de velocidad de disolución (de acuerdo con una
cinética de orden uno) del orden de 3-4 h (Robinson, 1987).
Considerando los comentarios expuestos anteriormente, las principales características
que descartan a un fármaco para ser formulado mediante un sistema de liberación modifi-
cada son las siguientes:
a) Una semivida biológica muy corta o muy larga.

b) Un índice terapéutico estrecho, que implica, por un lado, un mayor riesgo si se pro-
duce una liberación masiva no deseada del fármaco (dose dumping) y, por otro, mayor
probabilidad de ineficacia terapéutica debida a la influencia de factores fisiológicos.
La eficacia terapéutica de una forma farmacéutica de liberación modificada de un
fármaco con un índice terapéutico estrecho (concentración máxima tolerada
(CMT)/concentración mínima eficaz (CME)= 2-4) no depende exclusivamente del

diseño biofarmacéutico (drug release adecuado) sino que hay otros factores fisioló-
gicos (variabilidad intraindividual) que pueden impedir que el fármaco se sitúe en el
ta de dosificación suele establecerse en valores inferiores a la semivida (t < t1/2), se

margen terapéutico. Si para estos fármacos de índice terapéutico estrecho, cuya pau-
le añade la característica farmacocinética de semivida muy corta, resulta muy difícil

que puedan llegar a administrarse una vez al día (t = 24 h) (Robinson, 1987).
c) Actividad farmacológica intrínseca baja, que obligaría a utilizar dosis excesivamen-
te elevadas de fármaco, lo que tecnológicamente haría inviable la formulación.
e)
d) Absorción pobre del fármaco en el tracto intestinal, especialmente a nivel colónico.
Absorción del fármaco mediante un proceso activo localizado en una zona concreta
del trato intestinal (ventana de absorción).
f) Escasa solubilidad del fármaco o una velocidad de disolución muy lenta, que con-
llevarían problemas de absorción y descenso en el valor de la biodisponibilidad.
g) Decurso de los niveles plasmáticos distinto al de su actividad farmacológica. En esta
situación, la modificación del perfil de los niveles plasmáticos no repercute directa-
mente en el decurso de la respuesta farmacológica (por ejemplo, en el caso de la war-
farina). En estos casos no se presenta una relación directa entre las concentraciones
plasmáticas de fármaco y las presentes en biofase al mismo tiempo.
20.5. Estudios de velocidad de liberación/disolución

de sistemas de liberación modificada
El estudio de velocidad de liberación/disolución in vitro de los fármacos a partir de sistemas

de liberación modificada, al igual que en el caso de sistemas de liberación rápida, provee infor-
mación básica tanto en el proceso de desarrollo de las formulaciones como en su control a nivel
industrial de los distintos lotes de fabricación. Estos estudios tienen como fundamento el tabu-
lado experimental que relaciona cantidades disueltas acumuladas de fármaco en función del
tiempo. El tabulado experimental, se obtiene empleando el aparato adecuado para este tipo de
formulaciones en las condiciones de trabajo especificadas en distintas Farmacopeas y mono-
grafías. A partir del tabulado experimental, se ajustan distintas funciones matemáticas repre-
sentativas de diferentes modelos de velocidad de disolución a los datos experimentales, ope-
ración que permite conocer la cantidad predicha de fármaco liberado/disuelto acumulado en
función del tiempo e informar acerca del mecanismo de liberación/disolución del principio acti-
vo a partir de la forma farmacéutica en que ha sido formulado.
20.5.1. Metodología para el estudio de la velocidad de liberación/disolución
Para realizar un estudio de velocidad de liberación/disolución de fármacos a partir de for-

mas farmacéuticas de liberación modificada, en general no se utiliza el aparato 1 (cestillo)
ni el aparato 2 (palas) como en el caso de las formas de liberación rápida. La USP 35 (2012)
aconseja que estos estudios se lleven a cabo con los aparatos 3 (figura 20.3) y 4 (figura 20.4).
FIGURA 20.3. Aparato n.° 3 (cilindro oscilante) (Fuente: modificado de USP 35).
FIGURA 20.4. Aparato n.º 4 (celda de flujo) (Fuente: modificado de William A. Hanson. Handbook
of dissolution testing. Pharmaceutical Technology publications. 1982. Springfield, EEUU).
Los medios de disolución empleados son los establecidos en las monografías correspondientes.
El aparato 3, conocido también como BIODIS o cilindro oscilante, se comercializa con vasos
de 250 ml dispuestos en 6 filas y 8 columnas, de forma que en cada experiencia puedan rea-
lizarse 6 replicados a 8 valores de pH distintos, si procede. El aparato 4, que también figu-
ra en la Farmacopea europea, se basa en una célula de flujo continuo. Esta célula básica-
mente es de material de plástico, de forma cilíndrica y con una parte terminal cónica, que
corresponde al extremo inferior de la célula por el cual penetra el medio de disolución.
En los estudios de velocidad de liberación/disolución de fármacos formulados en este

tipo de formas farmacéuticas es importante controlar el efecto dose dumping, es decir, el por-
centaje de dosis liberado de forma inmediata. En general, se recomienda determinar duran-
te una hora el porcentaje de fármaco liberado a un pH comprendido entre 1.2 y 1.5 que, en
principio, debe ser inferior al 15% de la dosis.
Para este tipo de formulaciones puede considerarse que el porcentaje de fármaco que la
forma de dosificación debe liberar/disolver a cada tiempo predeterminado ha de estar rela-
cionado con la pauta de dosificación (τ) que se precisa seguir in vivo en el tratamiento tera-
derando un valor de τ de 12 h. Por ejemplo, si consideramos la mitad del valor de τ equivaldría

péutico (Banakar, 1992). Un resumen de lo comentado se expone en el cuadro 20.1 consi-
al porcentaje disuelto a las 6 h (45-70%).
CUADRO 20.1
Porcentaje de fármaco liberado/disuelto, en función de la pauta de dosificación (t )
Horas 1,5 3 6 9 12
pH 1,2 2,5 4,5 7,0 7,5
% Disuelto 5-15 20-50 45-70 65-75 75-100
(t) 0,12 0,25 0,5 0,75 1,0
En general la pauta de dosificación (τ), prevista para el tratamiento terapéutico con for-
mas de liberación modificada (especialmente las prolongadas), debe ser igual o mayor que
dos veces a la correspondiente a la forma de liberación rápida (convencional). Durante la
primera hora, no debe liberarse/disolverse más del 5-15% de la dosis (burst effect).
20.5.2. Mecanismos de liberación y modelos de ajustado
A) Mecanismos de liberación
El proceso de liberación/disolución (en adelante liberación) de los fármacos a partir de

formas farmacéuticas de liberación rápida (convencional) se desarrolla, en general, por difu-
sión pasiva del fármaco a través del sistema que configura la formulación (Le Blanc, 1990).
Sin embargo, cuando el fármaco se formula en formas farmacéuticas de liberación modifi-
cada, especialmente en formas de liberación prolongada o sostenida, el proceso de libera-
ción se realiza principalmente por tres mecanismos (Siepmann, 2001, Agrawal, 2003):
1. Difusión, descrita a partir de la segunda ley de Fick.

2. Hinchamiento o relajación, debido a la incorporación de agua en la matriz.
3. Erosión, por disolución o hidrólisis del polímero.
El hecho de que la liberación se produzca mediante uno o una combinación de varios de

estos mecanismos, depende fundamentalmente de la composición del sistema (tipo y canti-
dad del polímero y naturaleza hidrofílica del principio activo) y de la geometría del mismo
(forma y tamaño). En muchos casos los tres procesos coexisten pero uno de ellos es el pre-
dominante o mayoritario; en otros, uno de los procesos predomina en los primeros tiempos
(early times) iniciada la liberación, mientras que otro distinto predomina al final (late times).
a) Difusión pasiva de acuerdo con la ley de Fick
El proceso de difusión está influido por la capacidad de hinchamiento del polímero y por
la hidrosolubilidad del principio activo incluido en la matriz. Para polímeros de bajo poder de
hinchamiento, como en el caso de las etilcelulosas, el coeficiente de difusión del principio acti-
vo permanece constante durante el proceso de liberación; para el caso de polímeros altamen-
te hinchables (hidroxipropilmetilcelulosas), el coeficiente de difusión es altamente dependiente
del contenido del agua que penetra en el sistema, de manera que a medida que va entrando
agua se produce un aumento del coeficiente de difusión del principio activo. Considerando la
solubilidad del principio activo, cuando ésta es elevada (>5 mg/ml), la liberación se produce
mayoritariamente por disolución del principio activo en el agua que se infiltra a través de la
matriz. Por otra parte, la incorporación en la matriz de principios activos poco hidrosolubles
(<0,5 mg/mL) dará lugar, durante el proceso de liberación, a la coexistencia de fármaco disuel-
to y fármaco en estado sólido (sin disolver) dado que el agua que penetra en la matriz no alcan-
zará a solubilizar la totalidad del fármaco. En estos casos, la liberación se produce parcialmente
por disolución del principio activo en el agua infiltrante y, por otra, por erosión de la matriz (el
fármaco se irá disolviendo en el medio tras la ruptura del núcleo o matriz), dado que la pre-
sencia de partículas sólidas de principio activo produce una disminución de la capacidad de
hinchamiento de la misma, mientras que la erosión se ve incrementada.
Otro factor a tener en cuenta es la relación fármaco/matriz; en el caso en que ésta sea
elevada (carga elevada) los cambios que se producirán al irse liberando el principio activo
serán importantes, obteniéndose sistemas más porosos que ofrecerán menor resistencia a la
difusión.
b) Hinchamiento o relajación
Este proceso es conocido también como transporte caso II (Peppas, 1989). El polímero
incorpora agua en su estructura, produciéndose una relajación de las cadenas del polímero
con un incremento de volumen del mismo. Esta incorporación de agua es el proceso limi-
tante de la liberación del principio activo a partir del sistema, y depende de la capacidad de
hinchamiento del polímero. Los cambios estructurales que se producen son transiciones del
estado del polímero (de vítreo a gomoso). El agua actúa dando plasticidad al polímero, pro-
duciendo una disminución en la temperatura de transición vítrea del polímero. Este fenó-
meno es de mayor o menor magnitud dependiendo de las características de hinchamiento del
polímero: la hidroxipropilmetilcelulosa es un ejemplo de un polímero hidrofílico altamente
hinchable, mientras que la etilcelulosa es de bajo poder de hinchamiento.
c) Erosión del polímero
Este proceso se produce por disolución o hidrólisis del polímero y se dará en mayor o menor
magnitud y velocidad dependiendo del polímero utilizado (longitud de cadena, sustituciones,
etc.). En los casos en los que la erosión se inicie cuando ya se hubiera liberado todo el princi-
pio activo de la forma farmacéutica, este proceso podría despreciarse. A su vez y dependiendo
de la naturaleza del polímero, es un proceso ligado al hinchamiento o relajación del mismo, y
tal como se ha comentado anteriormente, está inversamente relacionado con la hidrosolubilidad
del principio activo, es decir, la erosión aumenta al disminuir la solubilidad.
En el caso de fármacos parcialmente solubles (0,5-5 mg/ml) el proceso de velocidad de
liberación presenta un comportamiento intermedio entre los anteriores. La velocidad de libe-
ración dependerá de la velocidad de infiltración del disolvente y de la velocidad de erosión
del núcleo en la matriz (proceso por transporte anómalo) (Andretta, 2003).
B) Modelos de ajustado
Por los motivos expuestos, en los estudios de liberación de principios activos a partir de
formas farmacéuticas de liberación modificada, y dependiendo de la complejidad del siste-
ma de liberación diseñado, pueden utilizarse distintos tipos de ecuaciones representativas del
proceso. Algunas de ellas consideran que el proceso transcurre mayoritariamente por difu-
sión pasiva y, otras expresiones matemáticas, contemplan la posibilidad de que intervengan
otros procesos (hinchamiento o erosión, o transporte anómalo). Asimismo también pueden
determinarse parámetros amodelísticos y parámetros comparativos del perfil de las curvas
acumulativas de liberación que se obtienen de los estudios in vitro.
De acuerdo con lo expuesto, las ecuaciones matemáticas utilizadas en el ajustado de los
datos experimentales procedentes de este tipo de formulaciones son las siguientes:
1. Ecuaciones deducidas con fundamentos teóricos, tal como se expone en el capítu-

lo 19, las ecuaciones más representativas correspondientes a este apartado son las
siguientes:
Mt
= Kd ⋅ t
M∞
a) Cinética de orden cero: (20.1)
Mt
= 1 − e− k d ⋅ t
M∞
b) Cinética de primer orden: (20.2)
o su expresión logarítmica:
ln Mt = –kd · t + lnM∞ (20.3)
en las que:
M∞ = cantidad máxima de fármaco disuelto.

Mt = cantidad de fármaco disuelto a un tiempo t.
kd = constante de velocidad que rige el proceso.
Estos modelos asumen que el proceso de liberación se realiza por difusión pasi-
va del fármaco a través de la matriz.
2. Ecuaciones empíricas o semiempíricas. Estas ecuaciones, desarrolladas por diversos

autores, permiten ajustar datos procedentes de ensayos de velocidad de liberación de
fármacos formulados en formas de dosificación de liberación modificada, y en deter-
minados casos permiten también dilucidar el mecanismo mayoritario con el que se
desarrolla el proceso. Las más utilizadas se describen a continuación:
a) Ecuación de Higuchi (ecuación de la raíz cuadrada)
La ecuación de Higuchi (1961) asume que el proceso de liberación, se lleva

a cabo por difusión pasiva. Su ecuación matemática es la siguiente:
M t = D ( 2C0 − CS ) ⋅ CS ⋅ t para C0 > Cs (20.4)
en la que:
Mt = cantidad de fármaco disuelto acumulado a un tiempo t por unidad de área.

C0 = concentración inicial de fármaco en la matriz.
Cs= solubilidad del fármaco en la matriz.
D = coeficiente de difusión del fármaco en la matriz.
formulación y, por consiguiente, si se cumplen condiciones sink en el estudio, la

Los factores D, C0 y Cs pueden considerarse constantes para cada fármaco y
ecuación 20.4 puede simplificarse en la siguiente ecuación:
Mt
=k⋅ t
M∞
(20.5)
Mt
= k ⋅ t 1/2
M∞
o bien, (20.6)
donde k es la constante que rige el proceso y que refleja las variables en el dise-
ño del sistema.
En este modelo se realizan una serie de asunciones que no se cumplen para muchos
sistemas de liberación modificada; sin embargo, debido a la simplicidad de este
modelo, se utiliza frecuentemente para tener información preliminar acerca del
mecanismo de liberación implicado en el proceso. Las asunciones del modelo de
Higuchi son las siguientes:
– La concentración inicial de fármaco en el sistema (C0) es muy superior a la solu-

bilidad del fármaco en el mismo (Cs).
– La difusión se realiza en una única dirección.
– El tamaño de las partículas es muy inferior al grosor del sistema.
– El hinchamiento o disolución del polímero es despreciable.
b) Ley de la potencia o ecuación de Korsmeyer-Peppas
Se trata de una ecuación semiempírica que relaciona de forma exponencial la

liberación del fármaco respecto al tiempo. Su ecuación es la siguiente:
Mt
= k ⋅ tn
M∞
(20.7)
en la que:
Mt = cantidad de fármaco disuelto a un tiempo t.

M∞ = cantidad máxima de fármaco disuelto.
Mt /M∞ = fracción de la cantidad de fármaco disuelto a un tiempo t.
k = constante de velocidad que rige el proceso que incorpora características
estructurales y geométricas del sistema.
n = exponente de liberación difusional.
A partir de la ecuación de la ley de la potencia, Peppas y colaboradores (Kors-

meyer, 1983) aportaron nuevos conocimientos acerca de los usos y limitaciones
de la misma, así como sobre mecanismo de liberación implicado en el proceso
el cuadro 20.2, los valores extremos de n = 1 y n = 0,5 sólo se obtendrían con geo-
dependiendo del valor del exponente n obtenido (cuadro 20.2). De acuerdo con
ticulares de aplicación de la ley de la potencia cuando n = 0,5 o n = 1, respecti-

metrías planas. Asimismo, las funciones de Higuchi y orden cero serían casos par-
vamente. Valores de 0,43 < n < 0,5 son indicativos de que el proceso de liberación
está gobernado mayoritariamente por difusión pasiva; valores de 0,85 < n < 1 son
indicativos de que el proceso de liberación está gobernado mayoritariamente por
hinchamiento/erosión de la matriz (transporte Caso II), y para valores interme-
dios se superpondrían los dos fenómenos (es el llamado transporte anómalo). Si

el valor de n es menor de 0,5, puede interpretarse que la liberación del fármaco
(Ford, J., 1987). En algunos casos, puede obtenerse un valor de n > 1. En estos
se realiza por difusión pasiva, mayoritariamente a través de los poros de la matriz
casos se habla de liberación por transporte Super Caso II, y se atribuye el proce-
so por hinchamiento/relajación cuando se produce un incremento en la plastici-
dad y movilidad de las macromoléculas de la capa del gel formado, facilitando
así la liberación del principio activo. Este fenómeno ha sido descrito para matri-
ces de carboximetilcelulosa sódica (Ferrero, 2000), carbomer liofilizado (Llabot,
2004) y con la goma natural de Baraya (Munday, 2000), entre otros.
CUADRO 20.2
Interpretación de los mecanismos de liberación/disolución de los fármacos
a partir de formas farmacéuticas de liberación modificada por aplicación de la ecuación 20.7.
(Fuente: modificado de Korsmeyer y col., 1983).
Valor de n Mecanismo de Unidades

liberación/disolución velocidad
0,5a Difusión fickiana t –0.5

0,5a < n < 1b Transporte anómalo t n–1
1b Transporte Caso II Orden cero
(independiente del t)
n > 1b Transporte Super Caso II t n–1
M = masa; t = tiempo; a0,5 (sistema planar), 0,45 (cilíndrico), 0,43 (esférico)

b1 (sistema planar), 0,89 (cilíndrico), 0,85 (esférico)
Otros autores modificaron la ecuación 20.7 considerando la existencia de

un período de latencia que suele presentarse en los estudios in vitro de libera-
ción de los fármacos. Se considera período de latencia (l), el tiempo que tarda
desde que la matriz se pone en contacto con el fluido disolvente y empieza a
liberarse fármaco y se cuantifica en la muestra correspondiente (Pillay, V., 1999,
Ford, J., 1991). En este caso, la ecuación 20.7 se transforma en la siguiente:
M (t − l )
= k ⋅ (t − l )n
M∞ (20.8)
o su ecuación en forma logarítmica:
 M (t − l ) 
log   = log k + n ⋅ log(t − l )
 M∞ 
(20.9)
El valor de l se estima gráficamente o, si es posible, por regresión lineal sim-

ple entre la cantidad de fármaco liberado frente al tiempo. Correspondería al valor
de la intersección de la recta con el eje de las abscisas (Reza, S., 2003).
Si se desea controlar y evaluar un posible burst effect [en porcentaje: (Mt /M∞)
. 100], la ecuación empleada, propuesta por Kim (1997), es la siguiente:
Mt
= k ⋅tn + b
M∞
(20.10)
en la que b es el efecto burst.

Cabe comentar que todas las ecuaciones expuestas, específicas para el estu-
dio de velocidad de liberación de fármacos formulados en formas farmacéuticas
de liberación modificada, son operativas sólo hasta que se ha liberado/disuelto el
60% de la dosis (Ford, J., 1991, Williams, III, 2002).
c) Ecuación (modelo) de Hopfenberg
Las ecuaciones representativas de los modelos anteriores consideran que la

liberación del fármaco se realiza por difusión pasiva o por difusión/relajación a
través de la matriz que lo contiene (Abdou, H.M., 1989). Sin embargo, también
puede desarrollarse el proceso de liberación mediante erosión de la matriz en que
ha sido formulado el fármaco (Dürig, T., 2002). En estos casos, para el estudio
del proceso, Hopfenberg (1976) propuso la siguiente ecuación:
Mt k ⋅t 
n
= 1 − 1 − 0 

M∞  C0 ⋅ a0  (20.11)
en la que:
Mt = cantidad de fármaco liberado a un tiempo t.

M∞ = cantidad total de fármaco liberado.
Mt /M∞ = fracción de fármaco liberado a un tiempo t.
k0 = constante de velocidad de erosión.
C0 = concentración inicial de fármaco en la matriz.
a0 = para una matriz esférica o cilíndrica es el radio inicial de la matriz. Para
una matriz plana es la mitad del grosor de la matriz.
n = el valor de este parámetro es igual a 1, 2 o 3, según se trate de una matriz
plana, cilíndrica o esférica, respectivamente.
Este modelo asume que la liberación se produce sólo a partir de la superficie

primaria del sistema. Sin embargo, si el sistema de liberación que se considera es
un comprimido, la superficie secundaria correspondiente a los laterales intervie-
ne significativamente en el proceso de liberación y no se puede despreciar. En

este sentido Katzhendler (1997) propuso una ecuación más general aplicable a todo
tipo de matrices erosionables:
Mt
= 1 − (1 − k1 ⋅ C0 ⋅ a0 )2 (1 − k2 ⋅ t / C0 ⋅ b0 )
M∞ (20.12)
Donde k1 y k2 son las constantes de velocidad de erosión radial y axial, res-

pectivamente y a0 y b0 el radio inicial y la altura del comprimido.
d) Ecuación (modelo) de Peppas y Sahlin (1989)
En el desarrollo de la liberación de los fármacos a partir de formas farmacéuti-

cas de liberación modificada, los procesos que puede sufrir el fármaco se conside-
ran aditivos (Williams, III, 2002). En este sentido, Castellani (1988) y Harland (1988),
establecieron la siguiente ecuación para el tratamiento de los datos experimentales:
Mt/M∞ = k1 · t 0,5 + k2 · t (20.13)
Donde k1 · t 0,5 representa el término de difusión, es decir, la contribución del

proceso de difusión a la liberación, y k2 · t es el término que representa la contri-
bución del transporte caso-II.
Peppas y Sahlin generalizaron la ecuación anterior proponiendo la siguiente:
Mt /M∞ = k1 · tn + k2 · t 2n (20.14)
en la que, k1 y k2 son constantes de velocidad asociadas al proceso de liberación

del fármaco por difusión pasiva y por relajación/erosión respectivamente y, n es
un exponente difusional puro de acuerdo con la ley de Fick.
En la ecuación 20.14, también puede considerarse un posible período de latencia
(Baveja, S.K., 1987), en cuyo caso la ecuación es la siguiente:
Mt/M∞ = k1(t – l)n + k2(t – l)2n (20.15)
A partir de la ecuación 20.14 puede estimarse la contribución del proceso de
te la relación R/F de acuerdo con la siguiente ecuación:

relajación (R) y el de difusión fickiana (F ) al proceso global de liberación median-
R k2 ⋅ t n
F k1
= (20.16)
Cabe considerar que en el ajustado de las ecuaciones 20.14 y 20.15 a los resul-
tados experimentales, cantidades de fármaco liberado acumulado frente al tiempo,
el valor de k2 puede ser negativo. Este hecho es indicativo de que se produce un
retardo en la liberación del fármaco a partir de la matriz debido a una interacción

del principio activo con el polímero de la matriz, o bien debido a un colapso de la
estructura polimérica con una reducción de la longitud de las cadenas poliméricas
paralelamente a una disminución de los poros formados en la matriz (Ford, J., 1991).
e) Ecuación de la raíz cúbica (Modelo de Hixon-Crowell)
La ecuación de la raíz cúbica puede ajustar bien los datos experimentales del
proceso liberación de principios activos poco hidrosolubles, cuyo proceso se desa-
rrolla mayoritariamente mediante erosión de la matriz (Khan, G.M., 2001,
Williams, III, 2002). La ecuación representativa es la siguiente (la simbología es
la empleada por los autores):
W01/3 – Wt1/3 = k · t (20.17)
en la que:
W0 = cantidad inicial de fármaco en la forma farmacéutica (matriz).

Wt = cantidad de fármaco remanente en la forma farmacéutica (matriz) a un tiem-
po t.
k = constante de velocidad que incorpora la relación superficie/volumen de la for-
ma farmacéutica (matriz).
Dividiendo la ecuación 20.17 entre W01/3 y asumiendo que k/ W01/3 es una cons-
tante, operando se obtiene:
[Wt/W0]1/3 = 1 – k · t (20.18)
que resulta ser la ecuación más operativa en estos casos.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que cuando la velocidad de liberación del
fármaco a partir de la matriz es considerablemente más lenta que el proceso de ero-
sión, la ecuación que mejor ajusta los resultados experimentales es la siguiente:
[1 – Adt /Ad∞]1/3 = 1 – kd · t (20.19)
en la que:
Adt =cantidad de fármaco disuelto a un tiempo t.

Ad∞ = cantidad total de fármaco presente en la matriz.
kd =constante aparente de la velocidad de liberación del fármaco.
20.5.3. Parámetros amodelísticos
Igual que en el caso de formas farmacéuticas de liberación rápida, cuando se trata de for-
mas farmacéuticas de liberación modificada pueden utilizarse parámetros amodelísticos para
obtener información del proceso de velocidad de liberación (Costa, P., 2001, Baveja, S.K.,
1986 y 1987). Los más utilizados son:
– Tiempo que tarda en liberarse el 20% de la dosis (t20%), el 50% (t50%) y el 80% (t80%).
– Cantidad de fármaco liberado a los 20 minutos (Q20), a los 50 minutos (Q50) y a los
90 minutos (Q90).
cuando se ha liberado el 80% de la dosis (Guidance for Industry, 1997), aunque se

Se acepta que el último punto experimental corresponda al tiempo transcurrido
obtiene mayor información si se demora la toma de muestras hasta alcanzar la asín-

tota de la curva del perfil de velocidad de disolución.
– Área bajo la curva (calculada por trapezoides) del perfil de velocidad de disolución
(AUC0T).
– Eficiencia de liberación/disolución (Ef ). Parámetro adimensional propuesto por Khan
(1975) cuya ecuación matemática es:
M t ⋅ dt
t
Ef =
∫ 0
MT ⋅ T
(20.20)
en la que el numerador equivale al área bajo la curva acumulativa del perfil de velo-
cidad de liberación (estimada por trapezoides) y representa las cantidades de fárma-
co disueltas en el intervalo de tiempo considerado a partir de la forma de dosifica-
ción. El denominador corresponde al área del rectángulo delimitada por la cantidad
máxima liberada (MT) y el último tiempo experimental (T ). Aunque este último valor
de T es arbitrario, se aconseja que corresponda a un tiempo en el que se haya disuel-
to como mínimo el 90% de la dosis. La eficiencia de liberación es un parámetro adi-
mensional muy útil para llevar a cabo estudios comparativos de velocidad de disolu-
parámetro al mismo valor de T. De este modo puede observarse cuál de las formula-
ción del mismo principio activo a partir de distintas formulaciones, y estimando este
ciones ensayadas libera el principio activo con mayor rapidez.

– Momento estadístico (MDT ). Este parámetro fue introducido para los estudios de libe-
ración de los fármacos por Brockmeier (1986). Los momentos estadísticos se basan
en el mismo concepto que se estudia en farmacocinética. El proceso global de diso-
lución corresponde a una gran masa de moléculas de fármaco, y el hecho de que se
disuelva primero una u otra molécula es un proceso estocástico; es decir, es el azar
quien determina cuáles son las moléculas que se disolverán y cuáles las que perma-
necerán en estado sólido durante un tiempo determinado. Analizando así el proble-
ma, el tiempo de residencia del fármaco en estado sólido en la forma de dosificación
a lo largo del proceso de liberación puede considerarse, desde un punto de vista esta-
dístico, como una variable aleatoria, cuyo valor más representativo es su media, es
decir, el tiempo medio de residencia o de liberación (MDT).
La aplicación de los momentos estadísticos a los estudios de velocidad de liberación per-

mite estimar el MDT a partir de las curvas acumulativas de las cantidades de fármaco libe-
radas en función del tiempo, por aplicación de la siguiente ecuación:
n n
∑ t i ⋅ ∆M i ∑t i ⋅ ∆M i
MDT = i =1 i =1
M∞
n
=
∑ ∆M
(20.21)
i
i =1
en la que, el numerador es la suma de los incrementos de las cantidades de fármaco liberado a

cada intervalo de tiempo considerado (DMi), por los tiempos medios correspondientes a los inter-
valos de tiempo utilizados (ti). El denominador corresponde a la cantidad máxima de fármaco
liberado (M∞), que no necesariamente debe ser la dosis. El numerador es representativo de las
cantidades de fármaco que quedan por disolver a cada tiempo considerado en la forma de dosi-
ficación; es decir, equivalen al valor del área del trapecio (estimada por trapezoides) situado enci-
ma de la curva acumulativa de cantidades de fármaco liberadas en función del tiempo. La canti-
dad máxima disuelta de fármaco (Ad∞) corresponde al valor asintótico de la curva acumulativa
representativa de la velocidad de liberación del fármaco. También en el caso de los momentos
estadísticos, sólo se puede aplicar la ecuación si se ha liberado como mínimo el 90% de la dosis.
En la figura 20.5, se expone la gráfica a partir de la cual se estiman estos parámetros.
FIGURA 20.5 Representación gráfica para el cálculo de la eficiencia de liberación/disolución

de los fármacos y el MDT (Fuente: modificado de Biofarmacia y Farmacocinética (volumen II).
Doménech, J., Martínez Lanao, J., Plá Delfina, J.M., eds. Ed. Síntesis, 1998).
Para el estudio comparativo del perfil de las curvas acumulativas de liberación de dos
tud f2 cuya ecuación matemática es la siguiente:

formas farmacéuticas de liberación modificada puede utilizarse también el factor de simili-
 
 
1
⋅ 100
 
f 2 = 50 ⋅ log 

n
∑Wi ⋅ ( Ri − Ti )2
 (20.22)
 
 1 + i =1
n

 
en la que:
Wi = es el factor (opcional) de ponderación.

Ri = porcentaje promedio de fármaco liberado acumulado a un tiempo t a partir de la
formulación de referencia.
Ti = porcentaje promedio de fármaco liberado acumulado al mismo tiempo t procedente
de la formulación problema.
n = número de puntos experimentales.
Desde un punto de vista práctico, un valor de f2 comprendido entre 50 y 100, es indica-

tivo de que el perfil de las curvas acumulativas de liberación comparadas es similar.
20.5.4. Tratamiento de los datos experimentales y estudio estadístico
A) Tratamiento de los datos experimentales
modificada se lleva a cabo con un mínimo de doce replicados (Guidance for Industry,
El estudio de velocidad de liberación de fármacos a partir de formas de liberación
1997) con la formulación o formulaciones problema y con la formulación de referencia,

tomando muestras a los tiempos prefijados (generalmente diez muestras). Este procedi-
miento permite obtener doce o más tabulados experimentales que relacionan cantidades
de fármaco liberado acumulado a cada tiempo considerado para cada formulación. Se con-
fecciona un tabulado con los valores medios de las cantidades de fármaco liberado, con
la condición de que el coeficiente de variación (%CV) de las cantidades medias de prin-
cados no supere el 10% (Guidance for Industry, 1997). Se ajustan, por regresión no line-
cipio activo obtenidas en los distintos tiempos de toma de muestra y en los diferentes repli-
al por mínimos cuadrados, todas las funciones matemáticas anteriormente descritas al

tabulado experimental confeccionado con los valores medios de las cantidades de fármaco
liberado acumulado a cada tiempo de toma de muestra. Para concretar la función que mejor
explica el proceso, se utiliza un parámetro discriminativo de modelos matemáticos. Uno
de los más utilizados es el criterio de información de AKAIKE (AIC) (Costa, P., 2001),
cuya ecuación es la siguiente:
AIC = n ⋅ ln(WSSR ) + 2 p (20.23)

en la que:
n
WSSR = ∑ Wi ( yi − yi )  = suma de cuadrados de los residuales (valor observado yi),
2
i =1
menos el valor predicho por la función ( yi ) al mismo tiempo).
Wi = factor de ponderación (opcional).
n = número de pares de valores, cantidad de fármaco liberado/tiempo.
p = número de parámetros de la función.
La función que presenta el menor valor de AIC es la función más sencilla que estadísti-
camente mejor explica el proceso de liberación del fármaco a partir de la formulación ensa-
yada.
El siguiente paso consiste en ajustar la función seleccionada a los resultados cantidad
de fármaco liberado acumulado respecto al tiempo, correspondientes a cada replicado. Este
procedimiento permite obtener el valor medio de los parámetros y su desviación estándar.
B) Estudio estadístico
El tratamiento estadístico más usual es un estudio comparativo de la velocidad de libe-

ración para un mismo fármaco formulado en dos o más formulaciones, problema y referen-
cia (Yuksel, N.E., 2000, Hauck, W.W., 2005). En el caso de que en todas las formulaciones
la velocidad de liberación del fármaco se desarrolle de acuerdo con el mismo modelo de libe-
ración, es decir, el mejor ajustado a los datos experimentales en todos los casos se lleve a
cabo mediante la misma ecuación, los valores a comparar son los siguientes:
– Valor medio de los parámetros amodelísticos (%Ef, MDT, t50%).

– Valor medio de los parámetros modelísticos de liberación.
– Valor medio de las cantidades de fármaco disueltas acumuladas correspondientes a

cada toma de muestra.
En el caso de que la velocidad de liberación del fármaco se desarrolle de acuerdo con

distintos modelos de liberación en una o más formas de dosificación comparadas (el ajus-
tado de los datos experimentales no se explica con la misma ecuación), sólo se someterá a
comparación el valor medio de los parámetros amodelísticos y las cantidades de fármaco
liberadas acumuladas correspondientes a cada toma de muestra. Las formas de dosificación
pueden ser iguales pero formuladas con distintos excipientes u obtenidas mediante distinta
tecnología, o pueden ser formas de dosificación diferentes.
El análisis estadístico puede efectuarse mediante dos tipos de comparaciones:
1. Se compara el valor medio de la cantidad de fármaco liberado acumulado a cada uno

de los tiempos experimentales correspondientes a la forma de dosificación proble-
ma y referencia. Este tipo de comparación permite confirmar si las formas de dosi-
ficación (problema y referencia) presentan un proceso de velocidad de liberación del
fármaco que contienen localmente similar, es decir, si son equivalentes a un tiempo

específico dado.
2. Comparación de los valores medios de los parámetros de liberación, modelísticos y
amodelísticos, obtenidos con el fármaco sometido a estudio formulado en la forma
de dosificación problema y referencia. Considerando los parámetros modelísticos,
dística más utilizada es el ANOVA de un factor o el de la t de Student para datos no

podrá conocerse si el mecanismo de liberación del fármaco es similar. La prueba esta-
apareados (p < 0,05) (Reza y col., 2003).
20.6. Concepto y cálculo de los coeficientes de difusión early time (DE)

y late time (DL)
20.6.1. Concepto
Cuando se formulan fármacos en formas farmacéuticas de liberación prolongada (sosteni-

da), especialmente con matrices poliméricas hinchables, el mecanismo de liberación del fár-
maco depende de su concentración en la capa gelatinosa que se forma en la superficie de la
matriz en contacto con el fluido disolvente (Alderman, D. A., 1984). El fármaco disuelto en
el gel difunde y paralelamente a esta difusión al seno de la disolución el polímero se relaja
y la erosión de la matriz contribuye también a la cinética de liberación del principio activo.
La contribución del proceso de difusión pasiva en la salida del fármaco de la matriz y de la
erosión del polímero dependen fundamentalmente de la solubilidad acuosa del fármaco y de
la capacidad de hidratación del gel. Para fármacos muy hidrosolubles el proceso de libera-
ción por difusión pasiva es predominante para el 60% del fármaco liberado que contiene la
para su coeficiente de difusión a tiempos iniciales DE (early time). Posteriormente, cuando

matriz, y resulta ser más rápido que para fármacos insolubles presentando un mayor valor
se alcanza la concentración a saturación del fármaco en el núcleo de la matriz o bien coe-
do por el coeficiente de difusión DL (late time) (Bettini, R. y Catellani, P. L., 2001). Este
xisten partículas sin disolver, la liberación se producirá por erosión, proceso más lento regi-
segundo proceso se inicia cuando el núcleo de la matriz está totalmente hidratado, adquiere
un aspecto gomoso y cuando una importante cantidad de sólido permanece en la capa gela-
tinosa. A su vez se traduce en un cambio brusco en las curvas de velocidad de liberación por
damente el 40% de la cantidad de fármaco que contiene la matriz (Bulgarelli et al., 2000).
un incremento del mismo y que se pone de manifiesto cuando queda por liberar aproxima-
Cabe considerar que el proceso de erosión, DL (late time), adquiere mayor relevancia cuan-
do la solubilidad del fármaco decrece, por lo que el valor de DE (early time) será mayor para
fármacos solubles que para los insolubles y a la inversa. La erosión se produce como con-
secuencia de la presencia de partículas sólidas de principio activo en la capa del gel forma-
do y que afecta a la red de las cadenas del polímero, incrementando la fragilidad del gel for-
mado en la capa superficial de la matriz que se produce al ponerse en contacto con el fluido
disolvente. En estos casos, en lugar de solubilizarse el fármaco en las cadena del polímero
hidratado como ocurriría en el caso de fármacos muy hidrosolubles, las partículas en esta-
do sólido se desplazan (translocate) desde el gel hacia el exterior contribuyendo al proceso
de erosión. La “translocación” permite poner en contacto las partículas de fármaco con la

capa de gel que se halla muy diluida con el agua y disolverse liberándose de la matriz, hecho
que ocurre cuando ha desaparecido el núcleo gomoso de la misma. Por tanto, puede con-
cluirse que cuando decrece la solubilidad del fármaco (al difundir el agua presente la matriz)
ficiente de liberación correspondiente, DL (late time).

la tendencia de la matriz es incrementar su liberación por erosión, que está regida por el coe-
Un ejemplo son las matrices de hidroximetilpropilcelulosa (HPMC); en este caso, la libe-

ración del fármaco es el resultado de una combinación de disolución del mismo y transpor-
te por relajación en la capa de gel. La solubilidad del fármaco afecta no solamente a su pro-
pia solubilidad en la matriz, sino también en la erosión de la matriz debido al desplazamiento
de las partículas, y como consecuencia aumenta el proceso de liberación por erosión.
Resumiendo, dependiendo del grado de hidratación del polímero de la matriz y de la hidro-
solubilidad del fármaco, la liberación puede darse mayoritariamente por difusión, o bien para
fármacos muy insolubles, por erosión. En el caso de fármacos con solubilidades interme-
dias, la difusión será el proceso que predomine en los primeros tiempos (early times), mien-
tras que al final (late times) el proceso predominante será la erosión (Bulgarelli, E.; Forni,
F.; y Bernabei, M. T., 2000).
20.6.2. Cálculo
Experimentalmente, se considera que el primer proceso (early time) se produce cuando se

ha liberado el 60% de la cantidad de fármaco que contiene la matriz y el segundo (late time),
cuando se libera el 40% restante (Bettini, R. y Catellani, P. L., 2001).
Con el fin de calcular el valor de DE (early time), y DL (late time), debe considerarse que
la velocidad de liberación:
 dC 
 dt 
 
de los fármacos a partir de la matriz que los contiene en función del tiempo y del espacio (x)
se rige mediante la segunda ley de Fick, que considera el coeficiente de difusión (D), cuya
ecuación es la siguiente:
dC d 2C
= −D
dt dX 2
(20.24)
La solución de la ecuación 20.24, considerando un sistema seminfinito, asumiendo la

difusión constante pero cuando C0 < Cs se expone a continuación:
Mt 8 ⋅ e
− D( 2 n+1) 2 π2 t / l 2 
=1−∑
∞ 
M∞ n=0 ( 2 n + 1) ⋅ π
2 2 (20.25)
operando se obtiene:
Mt  D⋅t   1 n⋅l 
0,5
= 4⋅ 2  + 2 ⋅ ∑ ( −1) ierfc

n
∞
M∞  l  2 D⋅l 
  (20.26)
 π n=1
siendo:
ierfc =función de error complementaria a la función de error de Gauss.

n= n.º de muestras.
D= coeficiente de difusión.
l= la distancia difusional del sistema de liberación (en el caso de comprimidos,
la altura de los mismos).
Mt /M∞ = fracción de dosis liberada.
Si se considera en la ecuación 20.25, la cantidad de fármaco liberado correspondiente

al 60% de la cantidad del mismo que contiene la matriz y la equivalente al resto de fárma-
co, es decir, el 40% del principio activo remanente, puede deducirse:
Mt  D ⋅t  Mt
= 4 ⋅ E
M∞  π ⋅ l 2  M∞
; 0> < 0,6 (20.27)
Mt 8 Mt
−π 2 DL ⋅t
= 1 − 2 10 l2
M∞ M∞
y ; 0,4> <1 (20.28)
π
El valor de DE, en la ecuación 20.27, corresponde a la liberación del fármaco regido por
el coeficiente de difusión early time (DE). En la ecuación 20.28, el valor de DL es represen-
tativo de la liberación del fármaco regida por el coeficiente de difusión late time.
Operando en la ecuación 20.27, se obtiene:
Mt DE t
=4
M∞ l
⋅ 2
π (20.29)
Mt DE t
=4
M∞ π l
⋅ (20.30)
Mt  D  t 1/2
1/2
= 4 ⋅ E  ⋅
M∞ l
(20.31)
 π 
La ecuación 20.31, es la ecuación de una recta que pasa por el origen (y = ax), en la que
la pendiente de la misma es:
D 
1/2
a = 4 ⋅ E  (20.32)
 π 
DE
o, a2 = 16 ⋅ (20.33)
π
Por consiguiente, si se lleva a cabo una regresión lineal simple, entre las fracciones de
fármaco liberadas hasta el 60% de la cantidad que contiene la matriz y la raíz cuadrada del
tiempo dividida entre la altura del comprimido (t½/l ), a partir de la pendiente de la recta pue-
de calcularse el valor del coeficiente de difusión correspondiente al early time (DE).
A partir de la ecuación 20.28, operando, se obtiene:
M 8
−π 2 DL ⋅t
1 − t = 2 10 l2
M∞ π
(20.34)
M t  π2
−π DL ⋅t 2
1 −  = 10 l
 2
 M∞  8
(20.35)
M  π2  π 2 ⋅ DL ⋅ t
log 1 − t   = −

 M ∞  8  l2
(20.36)
La ecuación 20.36, es la ecuación de una recta que pasa por el origen (y = ax); en la que
la pendiente de la misma es igual a:
a = – π2 · DL/l2 (20.37)
Por tanto, mediante la regresión lineal simple entre las fracciones de dosis de fármaco libe-
radas del 40% de la misma remanente en la matriz y el tiempo, y a partir de la pendiente de la
recta (a), ecuación 20.37, puede estimarse el valor del coeficiente de difusión late time (DL).
El conocimiento de los valores del coeficiente de difusión early time (DE) y el de late
time (DL) es importante para tener información acerca del mecanismo de liberación de los
fármacos a partir de matrices poliméricas.
1. Discutir si las formas farmacéuticas de liberación retardada permiten aumentar la pau-
2. En un estudio de velocidad de disolución in vitro de un fármaco a partir de una forma

ta de dosificación del fármaco que contienen.
de dosificación de liberación prolongada, el ajustado matemático de los resultados expe-

rimentales concretan que la ecuación de Peppas y Sahlin es la que estadísticamente expli-
ca mejor el proceso. Los resultados experimentales son: k1 = 0,2 min–0,5; k2 = 0,1 min–1
y n = 0,6. Calcular si transcurridos 50 minutos del inicio del estudio, aproximadamente,
el 16% de la cantidad de fármaco que contiene la formulación se ha liberado por un meca-
3. Razonar si en los estudios de velocidad de disolución in vitro de fármacos formulados

nismo fickiano y, aproximadamente el 84% por un mecanismo de relajación.
en formas farmacéuticas de liberación prolongada, en el diseño de toma de muestras,

debe tenerse en cuenta la pauta de dosificación con la que se pretende administrar.
21
Biodisponibilidad
R. Obach Vidal, J. Doménech Berrozpe
21.1. Introducción
En este ccapítulo se estudia el concepto de biodisponibilidad de los fármacos, así como la

relevancia de los estudios de biodisponibilidad en el campo de la biofarmacia y la farmaco-
cinética. Se revisan los principales objetivos de los estudios de biodisponibilidad y se des-
criben los parámetros farmacocinéticos fundamentales que se utilizan. Se describen aque-
llos factores que influyen directamente en la biodisponibilidad y finalmente se aborda la
determinación de la biodisponibilidad absoluta en magnitud a partir de las curvas de nive-
les plasmáticos y de las curvas de excreción urinaria así como la determinación de la bio-
disponibilidad en velocidad.
21.2. Concepto y relevancia de los estudios de biodisponibilidad
Existen dos definiciones oficiales de la biodisponibilidad, una acuñada por la FDA y la emi-
tida por la Asociación de Farmacéuticos Americanos (APhA).
La FDA define a la biodisponibilidad como: la velocidad y cantidad a la cual un fár-
maco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene,
se hace disponible en su lugar de acción.
En esta definición se relaciona la velocidad y magnitud de la absorción con el acceso y
permanencia del fármaco en la biofase o lugar de acción. La definición de la FDA es correc-
ta desde un punto de vista filosófico, en cuanto a la relación existente entre la disponibili-

dad fisiológica de un determinado principio activo y su actividad farmacológica y terapéu-
tica; sin embargo, plantea un problema práctico: ¿Cómo puede evaluarse de forma objetiva
la velocidad y magnitud del acceso de un principio activo al lugar de acción? La dificultad
en resolver esta cuestión es justamente el motivo por el cual la APhA propusiera la siguien-
te definición para la biodisponibilidad: Velocidad y magnitud a la cual un principio activo
o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, alcan-
za la circulación sistémica.
Resulta evidente que el acceso del fármaco a la circulación sistémica es un proceso que pue-
de cuantificarse de forma objetiva, dado que es posible tomar muestras de sangre u orina y deter-
minar la concentración de fármaco en ella. En general los farmacocinetistas se sienten más iden-
tificados con esta segunda definición, y es la que se utilizará en éste y en el siguiente capítulo.
La biodisponibilidad es un parámetro biofarmacéutico que cuantifica la disponibilidad
fisiológica de un determinado principio activo, es decir, cuantifica hasta qué punto éste es
capaz de acceder, en forma inalterada, a la circulación sistémica y a qué velocidad se pro-
duce el proceso.
El acceso de un fármaco a la circulación sistémica depende de una serie de factores inhe-
rentes a sus propiedades fisicoquímicas y características farmacocinéticas, a la forma de dosi-
ficación que lo contiene (capacidad de ser liberado de esta forma de dosificación y de la velo-
cidad de liberación) y al sustrato biológico al que va destinado (factores fisiológicos y
patológicos del organismo).
En general, para que un principio activo pueda absorberse, debe liberarse de la forma far-
macéutica que lo contiene, disolverse previamente en la zona anatómica en que se encuentra
y acceder por difusión al lugar de absorción. Cuando se administra un principio activo en solu-
ción y se determina su biodisponibilidad, ésta es un parámetro propio del principio activo, que
define su comportamiento biofarmacéutico, acorde con la vía de administración utilizada. Por
el contrario, cuando se estima la biodisponibilidad de un determinado principio activo formu-
lado en una forma de dosificación concreta, este parámetro biofarmacéutico se usa como una
medida de control biológico de calidad de la formulación ensayada.
En cualquier caso, para determinar la biodisponibilidad de un fármaco se hace uso del
estudio del tránsito del fármaco a través del organismo, bien sea de sus niveles plasmáticos
en la circulación sistémica o a través de la cuantificación del fármaco en otros fluidos bio-
lógicos muestreables, como puede ser la orina.
21.3. Objetivos de los estudios de biodisponibilidad
Como ya se ha comentado en el apartado anterior, pueden ser varios los objetivos de los estu-
dios de biodisponibilidad, los cuales aportan la información necesaria en aquellas situacio-
nes en las que es importante conocer la velocidad y magnitud del acceso del principio acti-
vo en forma inalterada a la circulación sistémica:
a) Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo como parámetro bio-

farmacéutico equivalente a una propiedad intrínseca del mismo.
CAPÍTULO 21: BIODISPONIBILIDAD 609
b) Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo en la forma de dosifi-

cación diseñada como control biológico de calidad de la forma de dosificación.
c) Determinación de la biodisponibilidad de un principio activo en términos compara-
tivos, con la finalidad de comprobar si se presentan modificaciones de este paráme-
tro en las siguientes circunstancias:
– Cuando cambian las características fisicoquímicas del principio activo (tamaño de

partícula, distinta especie química, etc.).
– Cuando se ha modificado el proceso de fabricación (al existir factores tecnológi-
cos que pueden influir en la biodisponibilidad).
– Cuando se ha modificado, tanto a nivel cualitativo como cuantitativo, sustancial-
mente la formulación de una determinada forma de dosificación; el diseño de la
forma de dosificación puede modificar la biodisponibilidad, en función de los dis-
tintos excipientes incluidos en la formulación.
– Cuando se requiere justificar las especificaciones del ensayo de disolución. Resul-
ta importante conocer las relaciones existentes entre la liberación de un determi-
nado principio activo a partir de la forma de dosificación que lo contiene y su bio-
disponibilidad. El establecimiento de correlaciones in vivo/in vitro es un método
racional para fijar las especificaciones del ensayo de disolución justificadas en los
estudios de biodisponibilidad.
– En los estudios de linealidad farmacocinética (en los que se persigue verificar que
la biodisponibilidad no se modifica dentro de un ámbito de dosis determinado).
– En los estudios de interacción con alimentos (en los que se pretende conocer la
influencia que puede ejercer su presencia en la biodisponibilidad) para justificar
de forma racional el modo de administración idóneo para un determinado princi-
pio activo en su forma de dosificación correspondiente.
– En los ensayos de bioequivalencia encaminados a comprobar la similitud de la bio-
disponibilidad de las alternativas farmacéuticas y equivalentes farmacéuticos, que
son la base científica para poder realizar la sustitución terapéutica con las máxi-
mas garantías de seguridad y eficacia.
De los diversos objetivos enunciados, se desprende el carácter eminentemente aplicado

de los estudios de biodisponibilidad y el papel que juegan en el desarrollo de nuevos fár-
macos y en el diseño de nuevas formas de dosificación.
21.4. Principales parámetros farmacocinéticos utilizados en los estudios

de biodisponibilidad
Dado que la biodisponibilidad puede determinarse tanto a partir de las curvas de niveles plas-
máticos como a partir de las curvas de excreción urinaria y, teniendo en cuenta que puede
determinarse a partir de la administración de dosis únicas o en condiciones de estado de equi-
librio estacionario tras un régimen posológico de dosis multiples, los parámetros farmaco-
cinéticos más utilizados se exponen a continuación.
21.4.1. Parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis únicas
Au∞
AUC0∞
Cantidad de fármaco inalterado excretado en orina.
AUC0t Área bajo la curva de niveles plasmáticos, desde tiempo cero hasta tiempo t.
Área bajo la curva de niveles plasmáticos, desde tiempo cero hasta infinito.
—
Css Nivel plasmático promedio predicho para un intervalo de dosificación t.
Cmax
tmax
Nivel plasmático máximo.
Cres
Tiempo al que se alcanza el nivel plasmático máximo
Nivel plasmático a tiempo t = t (t, intervalo posológico).
HVD
mitad de Cmax).
Half value duration (intervalo de tiempo con concentraciones superiores a la
ka
kel
Constante de velocidad de absorción.
MRT
Constante de velocidad de eliminación.
MAT
Tiempo medio de residencia del fármaco en el organismo.
PRF
Tiempo medio de absorción del fármaco en la zona anatómica de absorción.
Swing
Índice de fluctuación pico-valle de la primera dosis.
Duración de la concentración plasmática por encima del valor de Css.

Índice de aleteo de la primera dosis.
tCss
tMEC
t1/2ka
Duración de la concentración mínima eficaz.
t1/2
Semivida de absorción.
tmax
Semivida de la fase terminal de las curvas de niveles plasmáticos.
tMEC
Tiempo al que se alcanza el nivel plasmático máximo.
Tiempo necesario para alcanzar el nivel mínimo eficaz.
21.4.2. Parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis múltiples
Aut,ss Cantidad de fármaco inalterado excretado en orina durante un intervalo de dosi-
AUCF
ficación en estado de equilibrio estacionario.
AUCratio
Índice de fluctuación área.
Relación entre área durante la primera mitad del intervalo de dosificación y el
AUCt
área correspondiente a la segunda mitad.
Área bajo de la curva de niveles plasmáticos dentro de un intervalo de dosifi-
AUCt,ss
cación.
Área bajo la curva de niveles plasmáticos durante un intervalo de dosificación
—
Css
en estado de equilibrio estacionario.
Cmax,ss
Nivel plasmático promedio en estado de equilibrio estacionario.
Cmin,ss
Nivel plasmático máximo en estado de equilibrio estacionario.
PTF
Nivel plasmático mínimo en estado de equilibrio estacionario.
Swing
Índice de fluctuación pico-valle.
tCss Duración de la concentración plasmática por encima de Css.

Índice de fluctuación aleteo.
tMEC,ss Duración de la concentración plasmática mínima eficaz en estado de equili-

brio estacionario.
De todos estos parámetros aquí reseñados, los que se consideran fundamentales, y más
frecuentemente utilizados en los ensayos de biodisponibilidad son los que se exponen en el
cuadro 21.1.
CUADRO 21.1
Parámetros farmacocinéticos utilizados en los estudios de biodisponibilidad
tras la administración de dosis única y múltiples
Dosis única Dosis múltiple
AUC0∞ AUCt,ss o Css

Aut,ss
Cmax Cmax,ss
MRT t1/2
t1/2
tmax
En la actualidad se proponen otros parámetros complementarios o alternativos a los ante-
cidad, dado que los parámetros Cmax y tmax se consideran insuficientes para definir adecua-
riormente expuestos; la mayoría de ellos están relacionados con la biodisponibilidad en velo-
como mejores alternativas la relación Cmax/AUC0∞ y el cociente entre el área bajo la curva
damente la velocidad de absorción tras la administración de dosis únicas. Así, se han propuesto
hasta infinito (AUCtmax/AUC0∞). Tras la administración de dosis múltiples, la utilización del

de niveles plasmáticos desde tiempo cero hasta tmax y el área bajo la curva desde tiempo cero
índice de fluctuación pico-valle (PTF) y del índice de fluctuación área se consideran pará-
metros relacionados con la velocidad de absorción. Estos parámetros alternativos se resu-
men en el cuadro 21.2.
CUADRO 21.2
Parámetros farmacocinéticos alternativos en los estudios de biodisponibilidad
tras la administración de dosis única y múltiple
Dosis única Dosis múltiple
Cmax/AUC0∞
PRF PTF
Cmax/AUCt
AUCtmax/AUC0∞
HVD HVD
AUCtmax/AUCt
tCss tCss
tMEC tMEC,ss
AUCF
Endreny y col. (1991) proponen la utilización de la relación Cmax/AUC0∞ y Chen (1992)

propugna la utilización de distintas expresiones de las áreas parciales normalizadas, con-
cretamente las siguientes tres ecuaciones empleadas en los estudios de biodisponibilidad com-
parativos:
AUCr / AUC0∞ (21.1)
AUC p / AUC0∞ (21.2)
AUCe / AUC0∞ (21.3)
en las que AUCr es el área bajo la curva desde tiempo cero hasta el valor de tmax, corres-
pondiente a la formulación de referencia; AUCp es el área bajo la curva desde el tiempo cero
hasta el valor de tmax, correspondiente a la formulación administrada (problema o referen-
cia) y AUCe correponde al área bajo la curva desde tiempo cero hasta el Tmax, correspon-
diente a la formulación cuya absorción es más rápida. Lacey y col. (1995) han publicado un
estudio crítico acerca de la utilidad y robustez de la mayoría de los parámetros comentados
en los estudios de biodisponibilidad, correpondientes a formas de liberación inmediata y a
formas de liberación prolongada.
21.5. Factores que influyen en la biodisponibilidad
En los estudios de biodisponibilidad es muy importante conocer los factores que pueden influir
en la evaluación del parámetro y que de forma global pueden clasificarse como sigue:
a) Factores relacionados con el principio activo

b) Factores relacionados con la forma de dosificación:
1. Factores de formulación
2. Factores tecnológicos
c) Factores relacionados con el individuo:
1. Factores fisiológicos
2. Factores patológicos
Los factores relacionados con el principio activo son los inherentes al mismo, que se deter-
minan en los estudios de preformulación y que hacen referencia a todas aquellas propieda-
des fisicoquímicas susceptibles de influir en el proceso de absorción. Los princilapes son:
el tamaño de partícula, el polimorfismo, el coeficiente de reparto, el pKa, la solubilidad y
la velocidad de disolución.
La mayoría de estas propiedades fisicoquímicas citadas en el párrafo anterior pueden
tener una influencia directa en la velocidad de disolución. Para aquellos principios activos
en los que su solubilidad o su velocidad de disolución pueda ser un factor limitativo de su
absorción, los factores reseñados inciden directamente, en general, de forma relevante en su

biodisponibilidad. Por consiguiente, es importante conocer y estandarizar dichos paráme-
tros para evitar modificaciones en la biodisponibilidad del fármaco en los distintos lotes de
fabricación del principio activo.
Los factores de formulación y los factores tecnológicos también pueden jugar un papel
importante en la biodisponibilidad de los fármacos y su estudio constituye una de las bases
de la Biofarmacia, disciplina que describe de forma cuantitativa las respuestas terapéuticas
en función de la mejor o peor formulación del medicamento.
Por último, es importante conocer los factores relacionados con el individuo suscepti-
bles de modificar la biodisponibilidad del fármaco, para tenerlos en consideración en el dise-
ño de los estudios de biodisponibilidad. La información acerca de la influencia de estos fac-
tores en la biodisponibilidad es muy importante para aquellas variables que, de un modo u
otro, pueden influir en la estima de la biodisponibilidad y que no se relacionan directamen-
te con el propio principio activo o su forma de dosificación.
Como factores fisiológicos importantes pueden destacarse los siguientes: la edad, el sexo,
el peso corporal, el índice de masa corporal, el tiempo de la administración, la temperatura,
el flujo sanguíneo, el vaciado gástrico, la motilidad intestinal, el embarazo y el polimorfis-
mo genético.
La mayoría de estos factores afectan directamente al proceso de absorción, o afectan al
aclaramiento plasmático del fármaco, modificando su biodisponibilidad.
La biodisponibilidad también puede modificarse por factores patológicos. Este hecho
tiene escasa influencia desde el punto de vista del diseño de los estudios de biodisponibili-
dad ya que generalmente se estudia en voluntarios sanos, sin embargo, tiene importancia des-
de el punto de vista de la farmacocinética clínica, dado que en determinados casos la influen-
cia de estos factores patológicos puede ser lo suficientemente importante como para alterar
la biodisponibilidad de un fármaco a partir de la forma de dosificación que lo contiene.
Las patologías más relevantes a considerar son las que afectan al tracto gastrointestinal,
por una parte y, por otra, las que afectan a los sistemas que participan, directa o indirecta-
mente, en el proceso de eliminación de los fármacos, todos ellas resumidas a continuación:
enfermedades del tracto gastrointestinal, enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales
y pulmonares.
21.6. Determinación de la biodisponibilidad
Tras la revisión del concepto y relevancia de los estudios de biodisponibilidad y de la des-

cripción de aquellos parámetros farmacocinéticos más representativos utilizados en los estu-
dios de biodisponibilidad, se abordarán en este apartado los métodos para determinar la bio-
Partiendo de la definición de la biodisponibilidad propuesta por la APhA: velocidad y

disponibilidad.
magnitud a la cual un principio activo es absorbido a partir de la forma de dosificación que

lo contiene y alcanza la circulación sistémica, se observa en dicha definición un doble com-
ponente, por un lado magnitud, es decir, fracción de la dosis administrada que alcanza inal-
terada la circulación sistémica y, por otro lado, velocidad a la que dicho proceso de acceso
a la circulación sistémica tiene lugar. En el primer caso se trata de la biodisponibilidad en

magnitud mientras que en el segundo de la biodisponibilidad en velocidad.
21.6.1. Determinación de la biodisponibilidad en magnitud
La fracción de la dosis administrada que accede a la circulación sistémica puede determi-

narse a partir de las curvas de niveles plasmáticos o a partir de datos de excecreción urina-
ria, al ser la sangre y la orina dos líquidos biológicos fácilmente muestreables.
A) Cálculo de la biodisponibilidad a partir de los niveles plasmáticos
En la determinación de la biodisponibilidad a partir de dosis únicas, de acuerdo con el

principio del equilibrio de masas, se asume que la cantidad de fármaco que accede al plas-
ma es igual a la cantidad de fármaco que se elimina del plasma (transcurrido un tiempo sufi-
ciente para que la eliminación se complete). Desde un punto de vista matemático se asumi-
rá que a tiempo infinito toda la cantidad de fármaco que ha accedido al plasma se habrá
eliminado.
Así puede establecerse la siguiente igualdad:
F ⋅ D = Ae∞ (21.4)
En la que F es la fracción de dosis que accede al plasma, D es la dosis y su producto

equivale a la cantidad de fármaco que está presente en el plasma. El segundo miembro de la
ecuación 21.4 representa la cantidad de fármaco que se elimina del plasma.
La cantidad del fármaco eliminada del plasma puede calcularse a partir de la siguientes
ecuaciones:
dAe
= Cl p ⋅ C dAe = Cl p ⋅ C ⋅ dt
Ae∞
dt
∞
∫ Ae0 ∫0
(21.5)
De donde operando se obtiene:
Ae∞ − Ae0 = Cl p ⋅ C ⋅ dt
∞
∫ 0
(21.6)
Como la cantidad de fármaco eliminado a tiempo cero, Ae,0, es cero puede escribirse:
Ae∞ = Cl p ⋅ AUC0∞ (21.7)
La ecuación 21.7 pone de manifiesto que la cantidad de fármaco que se elimina del plas-
ma es directamente proporcional al aclaramiento plasmático y al área bajo la curva de nive-
les plasmáticos. Dado que la cantidad eliminada del plasma a tiempo infinito es igual a la
fracción de dosis que accede al plasma se obtiene la siguiente ecuación:
F · D = Clp · AUC0∞ (21.8)
que relaciona la fracción de dosis que accede inalterada a la circulación sistémica con el acla-
ramiento plasmático y el área bajo la curva de niveles plasmáticos.
La biodisponibilidad en magnitud o fracción de dosis que accede inalterada a la circu-
lación sistémica, F, puede determinarse pues a partir de la siguiente ecuación:
Cl p ⋅ AUC0∞
F=
D
(21.9)
En la ecuación anterior se observa que la fracción de dosis que accede inalterada a la

circulación sistémica es directamente proporcional al área bajo la curva de niveles plasmá-
ticos y a un parámetro farmacocinético de eliminación (el aclaramiento plasmático). Si se
conocen ambos parámetros y la dosis administrada, puede calcularse la biodisponibilidad en
La biodisponibilidad en magnitud, F, determinada en términos absolutos (fracción de dosis

magnitud (F).
que accede inalterada a la circulación sistémica) puede expresarse en tanto por uno o en tan-
to por cien.
B) Biodisponibilidad absoluta en magnitud
La determinación de la biodisponibilidad absoluta en magnitud comporta la adminis-

tración del fármaco por dos vías: extravasal e intravenosa, tomada ésta como referencia, dado
que por esta vía se asume que el 100% de la dosis administrada accede inalterada a la cir-
culación sistémica, al depositarla directamente en la circulación general.
La determinación de la biodisponibilidad tras la administración extravasal de un fárma-
co se realiza de acuerdo con la siguiente ecuación:
Cl p ,ev ⋅ AUC0∞ev
F Dev
Fev = ev =
Fiv Cl p ,iv ⋅ AUC0∞iv
(21.10)
Div
En la que AUC∞0 ev es el área bajo la curva desde tiempo cero a infinito, tras la adminis-
tración extravasal, AUC∞0 iv, tras la administración intravenosa, Clev el aclaramiento plasmá-
tico del fármaco tras la administración extravasal, Cliv tras la administración intravenosa, Dev
la dosis administrada por vía extravasal, Div tras la administración intravenosa, Fev la bio-
disponibilidad en magnitud tras la administración extravasal y Fiv la biodisponibilidad en mag-
nitud tras la administración intravenosa que obviamente vale la unidad.
Dado que los estudios de biodisponibilidad se realizan mediante diseños cruzados, en

los que el mismo individuo recibe las dos administraciones, se asume que el valor del acla-
ramiento del fármaco es constante dentro del ámbito de dosis administradas (es decir, se asu-
me comportamiento farmacocinético lineal del fármaco). En este caso la ecuación anterior
se simplifica a la siguiente:
AUC0∞ev
F Dev AUC0∞ev Div
Fev = ev =
Fiv AUC0∞iv AUC0∞iv Dev
= ⋅ (21.11)
Div
ecuación indicativa de la biodisponibilidad absoluta en magnitud que puede determinarse a par-

tir de la relación de los valores de las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos normalizadas
por las dosis administradas. En el caso de que la dosis administrada por vía intravenosa sea la
misma que la administrada por vía extravasal, la biodisponibilidad se determina mediante la
relación de las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos de acuerdo con la ecuación:
AUCev
Fev =
AUCiv (21.12)
C) Biodisponibilidad relativa
Puesto que no siempre es factible la utilización de la vía intravenosa, tampoco, en todos

los casos, será posible la determinación de la biodisponibilidad absoluta. En los casos en que
no es posible utilizar el fármaco por vía intravenosa se suele utilizar como estándar de refe-
rencia otra administración extravasal del fármaco en lugar de una intravenosa, estándar que
debe ser lo más biodisponible posible; así si el principio activo es soluble se utilizará una
solución acuosa del mismo, mientras que si es insoluble se hará uso de una suspensión. En
los estudios de bioequivalencia se utilizará como estándar de referencia una forma de dosi-
ficación de la que se conoce la constancia de su biodisponibilidad así como su eficacia clí-
nica. En estas circunstancias, en las que no puede estimarse en términos absolutos la frac-
ción de dosis que, tras la administración de la formulación problema accede inalterada a la
circulación sistémica sino sólo en términos relativos, respecto a la formulación de referen-
cia, lo que se determina es la biodisponibilidad relativa.
Para la determinación de dicho parámetro se hará uso de la siguiente ecuación:
Cl problema ⋅ AUC0∞problema
D problema
Fev =
Clreferencia ⋅ AUC0∞referencia (21.13)
Dreferencia
Si se asume que en la ecuación 21.13 el valor del aclaramiento plasmático tras la admi-
nistración problema y tras la administración de referencia es constante, esta ecuación se sim-
plifica a la siguiente:
AUC0∞problema
D problema AUC0∞problema Dreferencia
Frel =
AUC0∞referencia AUC0∞referencia D problema
= ⋅ (21.14)
Dreferencia
En los casos en los que la dosis administrada sea la misma para las dos formulaciones,
(en los estudios de biodisponibilidad relativa este caso se da con mucha frecuencia) dicho
parámetro se determinará directamente a partir de la relación de los valores de las áreas bajo
la curva de niveles plasmáticos, mediante la ecuación:
AUC0∞problema
Frel =
AUC0∞referencia
(21.15)
La estimación del valor de AUC0∞, en todos los casos, se lleva a cabo aplicando el méto-
do de los trapezoides, es decir, mediante un tratamiento de los datos experimentales por far-
macocinética no compartimental, tal como se expone en los capítulos 7 y 8.
21.6.2. Corrección de la biodisponibilidad en el caso de la existencia de diferencias

aleatorias en el aclaramiento plasmático del fármaco
entre las dos administraciones
La asunción de la constancia del valor del aclaramiento plasmático del fármaco en los estu-
dios de biodisponibilidad permite eliminarlo en las ecuaciones que se utilizan para la deter-
minación de este parámetro biofarmaceútico (ecuaciones 21.10 y 21.13). Sin embargo, pue-
den producirse ciertas modificaciones intraindividuales en la disposición del fármaco, más
concretamente en su aclaramiento plasmático, entre las dos administraciones que se reali-
zan en el estudio de biodisponibilidad (dichas modificaciones pueden comportar un incre-
mento notable en la varianza residual del estudio de biodisponibilidad absoluta o relativa con-
siderado).
En el caso de existir fluctuaciones importantes en el aclaramiento plasmático, la utili-
zación de las ecuaciones 21.10 y 21.13 resultan más fiables que la utilización de las que no
utilizan este parámetro en la estimación de la biodisponibilidad. De hecho, es difícil dispo-
ner de una información veraz de los aclaramientos plasmáticos en cada una de las situacio-
nes experimentales (administraciones intravenosa y extravasal, en un ensayo de biodisponi-
bilidad absoluta; administración de la formulación problema y de la formulación de
referencia, en un ensayo de biodisponibilidad relativa). Una solución al problema, eviden-
temente costosa, podría ser la administración intravenosa simultánea de dosis pequeñas de
fármacos marcados con un isótopo estable y la determinación de los valores del aclaramiento
plasmático a partir del seguimiento de los niveles de fármaco marcado. También existe la
posibilidad de determinar la biodisponibilidad absoluta mediante la administración simul-
tánea de la dosis extravasal y una microdosis de farmaco marcado radioactivamente con C14
por vía intravenosa. La dosis administrada por vía intravenosa suele ser my pequeña 1/1000
de la dosis extravasal y se suele administrar en el tmax de la vía extravasal. La determinación
de los niveles plasmáticos por vía intravenosa se realiza mediante LC-AMS (cromatografía
líquida acoplada a detector de espectrometria de masas acelerado) En esta situación la apli-
cación de las ecuaciones 21.10 y 21.13 sería perfectamente válida utilizando el valor del acla-
ramiento estimado en cada caso.
No obstante en aquellas situaciones en las cuales no existen diferencias notorias en el
volumen de distribución del fármaco, puede utilizarse el valor de la constante de la fase ter-
minal de la curva de niveles plasmáticos lz (estimada por regresión semilogarítmica) si no
se presenta un fenómeno de flip-flop, en caso de existir fluctuaciones intraindividuales de
este parámetro, tomado como indicador válido, si bien, indirecto de las fluctuaciones del acla-
ramiento plasmático.
La ecuación a emplear en estos casos sería la siguiente:
λ zev ⋅ AUC0∞ev
Dev
Fev =
λziv ⋅ AUC0∞iv
(21.16)
Div
La utilización de los valores de AUC0∞ · lz en lugar de AUC0∞ se considera muy reco-

mendable en aquellos casos en los que es patente que la varianza intraindividual del ln(AUC0∞),
varianza intraindividual estimada cuando el parámetro utilizado es el ln(AUC0∞ · lz).

estimada del análisis de varianza del diseño cruzado correspondiente, resulta superior a la
21.6.3. Determinación de la biodisponibilidad a partir de dosis múltiples
La biodisponibilidad puede estimarse también a partir de un régimen de dosificación múl-

tiple. Para la determinación de la biodisponibilidad absoluta o relativa en estas condiciones,
se requiere haber alcanzado el estado de equilibrio estacionario.
La determinación de la biodisponibilidad en condiciones de estado de equilibrio esta-
cionario presenta una serie de ventajas que pueden concretarse en las siguientes:
a) La biodisponibilidad se estima en una situación más próxima a la aplicación clínica

del fármaco.
b) Se requiere menos muestras de plasma para determinar el valor de AUC para un inter-
valo de dosificación con respecto a las necesarias tras la administración de una dosis
única.
c) Los niveles plasmáticos obtenidos son generalmente superiores a los de una dosis úni-
ca, lo cual permite, frecuentemente, una mayor fiabilidad de la metódica analítica.
d) En el caso de que la biodisponibilidad se determine a partir de datos de excreción en

orina no se precisa continuar recolectando orina hasta que la excreción sea completa.
Las principales desventajas de la estimación de la biodisponibilidad en condiciones de

equilibrio estacionario radican en:
a) La obligatoriedad de adaptarse estrictamente al régimen posológico (existe un mayor

riesgo de incumplimento).
b) La duración del estudio es más prolongada en comparación con la estimación tras
dosis únicas.
c) Mayor riesgo para los voluntarios al recibir un mayor número de dosis.
área bajo la curva desde tiempo cero hasta infinito AUC0∞ tras una dosis única es igual al área
La estimación de la biodisponibilidad tras dosis múltiples se basa en el hecho de que el
bajo la curva correspodiente a un intervalo de dosificación cuando se ha alcanzado el esta-

do de equilibrio estacionario AUCt siempre que el comportamiento farmacocinético del fár-
maco considerado es lineal (ver figura 21.1).
valores de AUC0∞ correspondientes a dosis únicas por los del área de un bucle en estado de
A partir de esta igualdad pueden aplicarse las ecuaciones 21.7 a 21.15 sustituyendo los
equilibrio estacionario AUCt .
FIGURA 21.1. Comparación de las áreas bajo la curva tras la administración de dosis únicas
y en estado de equilibrio estacionario (Fuente: M. Rowland y T.N. Tozer.
Clinical Pharmacokinetics. Concepts and applications. Lea & Febiger 3ª Ed).
De acuerdo con la legislación vigente, además de estudiar la biodisponibilidad a dosis

únicas es necesario evaluar también la biodisponibilidad a dosis múltiples cuando se formula
el fármaco en una forma de liberación prolongada o sostenida.
21.6.4. Determinación de la biodisponibilidad a partir de datos de excreción urinaria
La biodisponibilidad puede determinarse a partir de las concentraciones de fármaco en ori-

na, tanto tras la administración de dosis únicas, como consecutivamente a un régimen de dosis
múltiples, una vez alcanzado el estado de equilibrio estacionario.
A) Determinación de la biodisponibilidad a partir de datos de excreción urinaria

tras la administración de dosis únicas
Para justificar la determinación de la biodisponibilidad a través de datos de excreción

urinaria se considerarán los siguientes aspectos farmacocinéticos.
La velocidad de excreción urinaria es directamente proporcional a la concentración plas-
mática del fármaco de acuerdo con la siguiente ecuación:
dAu
= Clr ⋅ C
dt
(21.17)
excreción urinaria, Clr es el aclaramiento renal del fármaco y C la concentración plasmática

en la que Au es la cantidad de fármaco excretado en orina, dAu/dt la velocidad instantánea de
en el instante de tiempo considerado. A partir de la ecuación 21.17 puede deducirse que:
dAu = Clr ⋅ C ⋅ dt (21.18)
Integrando esta ecuación se obtiene la siguiente:
dAu = Clr ⋅ C ⋅ dt
Au∞ ∞
∫ Au0
∫ 0
(21.19)
Resolviendo la integral se obtiene:
Au∞ = Clr ⋅ AUC0∞ (21.20)
A partir de la ecuación 21.20 se deduce que la cantidad de fármaco excretado en orina

a tiempo infinito es directamente proporcional al área bajo la curva de niveles plasmáticos,
siendo el aclaramiento renal Clr del fármaco.
A partir de la ecuación 21.20 puede expresarse el área bajo la curva de niveles plasmá-
ticos en función de la cantidad máxima de fármaco excretado en orina y el aclaramiento renal.
Au∞
AUC0∞ =
Clr
(21.21)
21.9, si se sustituye en dicha ecuación el valor de AUC∞0 de acuerdo con la ecuación 21.21,
Teniendo en cuenta que la biodisponibilidad, F, puede calcularse a partir de la ecuación
se obtiene:
Au∞
Cl p ⋅
Clr Cl p Au
F=
∞
D Clr D
= ⋅ (21.22)
La relación entre el aclaramiento renal Clr y el aclaramiento plasmático Clp es la fracción

de fármaco excretado inalterado en orina, fe, tal como se detalla en la siguiente ecuación:
Clr
fe =
Cl p (21.23)
Utilizando el valor de fe en la ecuación 21.22, se obtiene la ecuación que permite deter-

minar la biodisponibilidad en función de la cantidad de fármaco excretado, en forma inal-
terada, en orina, de la fracción de dosis de fármaco excretado en orina y de la dosis admi-
nistrada:
Au∞
F=
fe ⋅ D (21.24)
Para poder determinar la biodisponibilidad a partir de la ecuación 21.24, debe conocer-

se con precisión el valor de la fracción de dosis excretada en la orina en forma inalterada.
Este parámetro debe determinarse por vía intravenosa y es una constante para los fármacos
con comportamiento farmacocinético lineal dentro del ámbito de dosis utilizadas. Para poder
determinar la biodisponibilidad a partir de los datos de excreción urinaria se precisa que la
fracción de dosis del fármaco excretada en orina sea relevante (no menos del 30% del fár-
maco inalterado que ha accedido a la circulación sistémica).
La biodisponibilidad absoluta en magnitud se determina de acuerdo con la ecuación que
se expone a continuación:
 Au∞ 
F  f ⋅ D
 
F = ev = e ∞ ev
Fiv  Au  (21.25)
 f e ⋅ D iv
 
Dado que la fracción de dosis excretada en orina es la misma por ambas vías de admi-
nistración, puede suprimirse de la ecuación 21.25 y la biodisponibilidad absoluta en mag-
nitud se determina a partir de la relación entre la cantidad de fármaco excretado en orina,
normalizada por la dosis, tras la dministración extravasal y la cantidad de fármaco excreta-
do en orina, normalizada por la dosis, tras la administración intravenosa tal como se detalla
en la siguiente ecuación:
 Au∞ 
D
 
F = ∞ ev
 Au 
(21.26)
 D iv
 
En el caso de que las dos dosis administradas sean las mismas, la biodisponibilidad en
magnitud se determina de la relación entre las cantidades de fármaco excretado en orina,
tras la administración extravasal e intravenosa, de acuerdo con la ecuación:
F=
(A )u ev
∞
(A )u iv
∞
(21.27)
Cuando no es factible la administración por vía intravenosa o interese realizar un estu-

dio de biodisponibilidad comparativo entre formas de dosificación, a partir de datos de excre-
ción del fármaco en orina, puede determinarse la biodisponibilidad relativa de forma simi-
lar a como se determina dicho parámetro haciendo uso de las curvas de niveles plasmáticos.
En este caso, se utilizan las ecuaciones que se detallan a continuación:
 Au∞ 
f e ⋅ D  problema
 
Frel =

Au∞ 
(21.28)

f e ⋅ D referencia
 

Asumiendo que la fracción de dosis de fármaco excretado en orina se mantiene cons-

tante en el ámbito de dosis utilizadas, la ecuación 21.28 se simplifica a la siguiente:
 Au∞ 
D A∞ D
 
Frel = ∞ problema = u∞, problema ⋅ referencia
 Au  Au , referencia D problema
D
(21.29)
 
 referencia
Si la dosis administrada es la misma para ambas administraciones, la biodisponibilidad

relativa se determina a partir de la ecuación 21.30:
(A )
Frel
u problema
∞
(A )
=
u referencia
∞
(21.30)
dad máxima de fármaco excretado, Au∞, debe verificarse que se ha recolectado toda la ori-
En todas estas ecuaciones (21.25 a 21.30) para la correcta determinación de la canti-
na y durante el tiempo suficiente (unas 10 semividas biológicas) con lo cual se garantiza

que prácticamente toda la cantidad de fármaco susceptible de excretarse se ha excretado.
B) Determinación de la biodisponibilidad a partir de datos de excreción urinaria

y tras la administración de dosis múltiples
Las biodisponibilidades absoluta y relativa pueden determinarse en condiciones de esta-
de utilizar la cantidad máxima excretada, Au∞, se utiliza la cantidad excretada en la orina reco-
do de equilibrio estacionario tras la administración de dosis repetidas. En este caso, en lugar
lectada durante un intervalo posológico, una vez alcanzado el estado de equilibrio estacio-
nario, Autss. La determinación de la biodisponibilidad se realiza aplicando las ecuaciones 21.26
a 21.30 pero sustituyendo el valor de Au∞ por el de Autss.
21.6.5. Determinación de la biodisponibilidad en aquellos casos

en los que el comportamiento farmacocinético es no lineal
La determinación de la biodisponibilidad para los principios activos que presentan una

cinética de eliminación saturable, en las condiciones del ensayo es mucho más comple-
ja al no ser aplicable la metodología convencional expuesta en los apartados anteriores,
puesto que el aclaramiento plasmático no se mantiene constante dentro del ámbito de con-
centraciones plasmáticas alcanzadas durante la administración. El aclaramiento plasmá-
tico tampoco puede asumirse constante tras ambas administraciones, extravasal e intra-
venosa y, en consecuencia, no son válidas las simplificaciones propuestas en los
apartados anteriores.
En el caso de los fármacos que presentan una cinética de eliminación de Michaelis-Men-
ten, su aclaramiento plasmático dependerá en cada momento, y de forma no proporcional,
dosis iguales por vía extravasal e intravenosa, el valor de AUC∞0 consecutivamente a la admi-
de su concentración en el lugar de eliminación; por consiguiente, tras la administración de
nistración extravasal su valor tenderá a ser menor que el correspondiente al obtenido por
vía intravenosa.
cos, Ct , si se conocen los parámetros de la ecuación de Michaelis Menten (VM y KM), de acuer-
Es posible estimar el aclaramiento intrínseco, CLint, en función de los niveles plasmáti-
do con la siguiente ecuación:

VM
CLint =
K M + Ct (21.31)
Una vez comprobado que el comportamiento farmacocinético es no lineal, obviamente,

tras la administración intravenosa del fármaco a distintas dosis, y estimados los valores de
las constantes VM y KM , puede conocerse, por aplicación de la ecuación 21.31, el aclara-
miento intrínseco en función de las concentraciones plasmáticas; una vez conocido este valor,
la biodisponibilidad del fármaco puede determinarse por aplicación del método propuesto
por Marti y Levi, utilizando la siguiente ecuación:
1 ∞
F= ⋅ ∑ Cli ⋅ AUCi
D i=1 (21.32)
en la que D es la dosis administrada, Cli es el aclaramiento intrínseco a tiempo i, AUCi el

área bajo la curva de niveles plasmáticos desde tiempo cero a tiempo i.
Tras la administración de dosis múltiples, la biodisponibilidad de un principio activo que
presenta una cinética de Michaelis-Menten puede determinarse como proponen Lam y Chiou
aplicando la ecuación 21.33:
V M ⋅ Css
F=
D
⋅ ( K M + Css )
(21.33)
τ
en la que C ss es la concentración plasmática promedio en condiciones de estado de equili-

brio estacionario, t el intervalo de dosificación y D la dosis administrada.
En los casos en los que el fármaco sufre un efecto de primer paso saturable, se plan-
tea también un problema en la determinación de la biodisponibilidad, dado que dicho pará-
metro, en lugar de mantenerse constante en el ámbito de dosis ensayado, dependerá de
la dosis así como de la velocidad de absorción del fármaco. Si aumenta la dosis admi-
nistrada aumentará la biodisponibilidad; dicho parámetro también puede aumentar cuan-
do lo hace la velocidad de absorción. En ambos casos, si se alcanzan concentraciones de
fármaco capaces de saturar el efecto de primer paso, la biodisponibilidad se incrementa-
rá dado que ésta depende de la tasa de extracción hepática, E, de acuerdo con la siguien-
te ecuación:
F = 1− E (21.34)
El grado de saturación del efecto de primer paso, obtenido con cada una de las dosis admi-
nistradas, comporta, obviamente, una reducción dosis-dependiente de la tasa de extracción,
E, lo que implica un incremento dosis-dependiente de la biodisponibilidad.
21.6.6. Determinación de la biodisponibilidad en presencia de un ciclo enterohepático
La determinación de la biodisponibilidad cuando el fármaco sufre un ciclo enterohepático es

bastante más compleja si una fracción de la dosis absorbida es nuevamente reabsorbida, una
vez se ha excretado por vía biliar. La magnitud de la fracción de dosis reabsorbida suele ser
distinta en función de la vía de administración, en general, dicha fracción suele ser mayor cuan-
do el fármaco se administra por vía extravasal que cuando se administra por vía intravenosa;
esto comporta que se cometa un error por exceso en la estimación de la biodisponibilidad.
La solución de este problema, desde el punto de vista experimental, pasa por la utiliza-
ción de animales, a los que se les practica una fístula, para recoger la bilis, y evitar así la
reabsorción biliar del fármaco. Incluso existen modelos animales en los que el flujo de bilis
excretada de un animal se vierte al intestino de un segundo animal y de esta forma se eva-
lúa la fracción de dosis de fármaco reabsorbida.
La interpretación de curvas de niveles plasmáticos de fármacos que sufren un ciclo entero-
hepático debe hacerse mediante la utilización de modelos adecuados, que tengan en cuenta la
incorporación posterior de una fracción de la dosis administrada; dicha incorporación se reali-
za a partir de un tiempo determinado, el cual también puede estimarse como un parámetro.
La utilización de este tipo de modelos compartimentales debe validarse para cada fár-
maco en concreto y constituye un área de especialización fármacocinética, que se aparta del
contexto de este texto.
21.6.7. Determinación de la biodisponibilidad en velocidad
Como se ha comentado anteriormente, la estimación de la biodisponibilidad debe abordar-

se desde dos puntos de vista: el de la magnitud y el de la velocidad.
La determinación de la biodisponibilidad en velocidad es una de las temáticas más com-
plejas en biofarmacia, debido a la dificultad que representa caracterizar y cuantificar el pro-
ceso de la absorción de los fármacos.
Si bien la difusión pasiva o convectiva, mecanismos de absorción que siguen una ciné-
tica de orden uno, son los más usuales, el proceso de la absorción se ve modificado por toda
una serie de variables fisiológicas (vaciado gástrico, motilidad intestinal, modificaciones del
flujo sanguíneo) y patológicas que distorsionan la cinética del proceso de absorción y que
hacen muy difícil su tratamiento matemático si se pretende obtener parámetros precisos y
fiables de dicho proceso.
Como parámetros indicativos de la velocidad de absorción cabe señalar los siguientes:
Parámetros no compartimentales: Cmax/AUC∞0 , MAT y AUCtmax/AUC∞0

– Parámetros puntuales: tmax y Cmax
–
– Parametros compartimentales: ka
At
– Grado de absorción:
⋅ 100
A∞
La dificultad en la estimación de la velocidad de absorción de un fármaco hace que se

utilicen diversos parámetros indicativos de dicho proceso, parámetros que podrán ser utili-
zados en la mayoría de los casos de forma absoluta y relativa.
La utilización de los parámetros puntuales Cmax y tmax es, hoy por hoy, una de las exi-
gencias de las administraciones sanitarias, y si bien todas coinciden en que la información
que suministran dichos parámetros es escasa e imprecisa, la determinación conjunta de Cmax
y tmax es obligada. Puesto que el valor del parámetro Cmax puede modificarse por cambios
en la velocidad de absorción, pero también por cambios en la magnitud de la absorción, se
les plasmáticos. Así, se recomienda la utilización de Cmax/AUC∞0 como un parámetro más indi-
ha acordado que puede ser útil la normalización del mismo por el área bajo la curva de nive-
cativo de la velocidad de absorción.

Tanto Cmax como tmax son parámetros puntuales, que están muy influenciados por el esque-
ma de toma de muestras. En su lugar parecería apropiado utilizar las áreas parciales del área
bajo la curva de niveles plasmáticos, estimada por el método de los trapezoides como una
medida menos puntual y, en consecuencia, menos condicionada por el esquema de toma de
muestras. Se ha sugerido la utilización de las áreas parciales normalizadas. Se considera una
medida de utilidad potencial el valor del área bajo la curva desde cero a tmax como una medi-
bajo la curva desde tiempo cero hasta infinito. El parámetro AUCtmax/AUC∞0 se relaciona con
da relacionada con la velocidad de absorción si dicha área se normaliza por el valor del área
la velocidad de absorción y es uno de los parámetros que se han propuesto como alternati-
va a los más clásicos (Chen, 1992).
La aplicación de los momentos estadísticos en farmacocinética ha fomentado la utiliza-
ción del tiempo medio de residencia, MRT, como un parámetro relacionado con la disposición
del fármaco indicativo del tiempo promedio que permanecen las moléculas en el organismo.
La aplicación del concepto de tiempo medio de residencia a la cuantificación de un paráme-
tro representativo de la velocidad de absorción ha llevado a la utilización del tiempo medio de
absorción, MAT. Este parámetro puede estimarse a partir de los tiempos medios de residencia
tras las administraciones extravasal e intravenosa de un fármaco, mediante la ecuación:
MAT = MRTev − MRTiv (21.35)
Los valores de los tiempos medios de residencia se estiman mediante la siguiente ecua-
ción:
MRT =
∫ t ⋅ C ⋅ dt = AUMC
∞
∞
0 0
∫ C ⋅ dt AUC
∞ ∞ (21.36)
0
0
En la que AUMC∞0 es el área bajo la curva del primer momento estadístico que, como
se observa en la ecuación 21.36, es el área delimitada por el producto t · C y el tiempo (ver
capítulo 7).
Si el proceso de absorción sigue una cinética de orden uno, la mejor expresión de la velo-
cidad de absorción es la constante de velocidad ka, que puede determinarse por cualquiera
de los métodos propuestos para esta finalidad: ajustado simultáneo de curvas tras la admi-
nistración extravasal e intravenosa, método de Loo Riegelman, método de Wagner y Nelson
o mediante métodos de deconvolución.
Si el proceso de absorción no sigue una cinética de primer orden y, en consecuencia, el
proceso no puede expresarse mediante la constante de velocidad de absorción, puede deter-
minarse el grado de absorción mediante curvas representativas de los porcentajes de fármaco
absorbido en función del tiempo. Para la determinación del grado de absorción del fármaco se
requieren datos obtenidos tras las administraciones extravasal e intravenosa. Los métodos más
utilizados son los de deconvolución y los basados en el equilibrio de masas, como el método
de Loo y Riegelman (ver capítulo 11).
plasmáticos correspondientes se ha determinado el AUC∞0 siendo su valor de

1. Tras la administración intravenosa de 5 mg de un fármaco y la obtención de los niveles
de AUC∞0 fue de 730 ng·h/ml. Determinar la biodisponibilidad absoluta en magnitud del

425 ng·h/ml. Tras la administración por vía oral en solución una dosis de 10 mg el valor
fármaco formulado en solución oral.

2. Se dispone de la siguiente información farmacocinética acerca de un fármaco formula-
do para la administración oral de 10 mg bajo tres formulaciones distintas:
Formulación AUC (ng · h/ml) Cmax (ng/ml) tmax (h)

Solución oral 750 15 1.5
Cápsulas 650 11 2.5
Comprimidos 725 14.5 1.5
Determinar la biodisponibilidad relativa del fármaco formulado en cápsulas y en com-

primidos respecto a la solución oral. Emita un juicio acerca de la velocidad de absor-
ción del fármaco en las formulaciones.
3. Un fármaco se excreta mayoritariamente por vía renal siendo su fracción excretada inal-
terada en orina de un 80%. Tras la administración por vía intravenosa de una dosis de
1 mg se recuperan inalterados en orina 0,8 mg. Tras la administración oral de unos com-
primidos de 5 mg de dicho fármaco se han recuperdo en orina 2 mg. Determine la bio-
disponibilidd absoluta del fármaco formulado en comprimidos.
oral de 5 mg del mismo se obtiene un valor de AUC∞0 de 400 µg·h/l. Determinar su bio-
4. El aclaramiento plasmático de un fármaco es de 10 l/h. Cuando se administra una dosis
disponibilidad absoluta.
22
Ensayos de bioequivalencia:
metodología
R. Obach Vidal, H. Colom Codina, J. Doménech Berrozpe
22.1. Introducción
El proceso de liberación de un fármaco a partir de la formulación que lo contiene es funda-

mental para que éste pueda alcanzar la biofase de forma adecuada (ya sea en magnitud o
nibilidad permite evaluar in vivo ambos aspectos, es decir la magnitud y velocidad de acce-
velocidad) y poder garantizar así una respuesta terapéutica optima. El estudio de biodispo-
so del fármaco a la circulación sistémica, a partir de la formulación que lo contiene. En la

actualidad los estudios de biodisponibilidad comparativa son imprescindibles tanto en el con-
trol de calidad como en la sustitución terapéutica para:
a) Garantizar la reproducibilidad en la respuesta entre los distintos lotes de fabricación

(control de calidad de los mismos).
b) Asegurar la intercambiabilidad entre un medicamento genérico con respecto al pro-
ducto original asegurando la misma eficacia (sustitución terapéutica).
En la década de los sesenta, se pusieron de manifiesto una serie de fracasos terapéuticos

ocasionados por la sustitución de una especialidad por otra. Los casos denunciados corres-
pondieron, entre otros, a los siguientes fármacos: dicumarol, levotiroxina, prednisona, difenil-
hidantoína y oxitetraciclina. Un hecho destacado fue que todas las especialidades denunciadas
cumplían con los requisitos oficiales de las Farmacopeas. En consecuencia, existía alguna lagu-
na científica importante en dichos requisitos como consecuencia de que dichas especialidades
no presentaban una actividad terapéutica similar. En todos los casos, pudo comprobarse que
las diferencias observadas en la eficacia terapéutica tenían una causa común: una disminución
importante de la biodisponibilidad del fármaco respecto a las correspondientes especialidades
originales, las cuales presentaban una adecuada respuesta terapéutica. A título de ejemplo sir-
va la representación gráfica de los niveles plasmáticos de oxitetraciclina (figura 22.1), obteni-
dos tras la administración de cápsulas de distinta procedencia.
FIGURA 22.1. Niveles plasmáticos de oxitetraciclina obtenidos tras la administración oral de cápsulas
de oxitetraciclina de diversa procedencia. (O = original, P= sustituto) (Fuente: J.G. Wagner,
Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, 1.ª edición).
Tras estos resultados, se consideró que para proceder a la sustitución terapéutica de una
especialidad por otra, sin asumir el riesgo de un fracaso terapéutico, ambas especialidades
debían proporcionar concentraciones plasmáticas de fármaco esencialmente similares. Este
hecho conllevaba concentraciones similares de fármaco en el lugar de acción o biofase y por
tanto también efectos similares. Este razonamiento llevó a la conclusión de que era posible
establecer la equivalencia biológica entre formulaciones, o “bioequivalencia”, a partir de datos
farmacocinéticos.
CAPÍTULO 22: ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGÍA 631
La FDA (Food and Drug Administration) fue la primera administración sanitaria que regu-
ló y obligó a la realización de estudios de bioequivalencia. En la bibliografía se incluyen los docu-
mentos más relevantes sobre la reglamentación de los estudios de biodisponibilidad y bioequi-
valencia en Estados Unidos y en la Comunidad Europea, desde los inicios, tanto para
especialidades de uso humano como veterinario. Dichos documentos describen en qué situa-
ciones son necesarios los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia , así como los reque-
templan en qué circunstancias los estudios in vivo pueden ser sustituidos por estudios in vitro
rimientos en cuanto a diseño, realización y evaluación de los mismos. Además también con-
para poder declarar bioequivalencia entre dos medicamentos.
22.2. Definiciones
Antes de abordar los estudios de bioequivalencia y su terminología es conveniente revisar

las siguientes definiciones:
• Equivalentes farmacéuticos
Medicamentos que contienen idénticas cantidades del mismo fármaco; es decir, la mis-
ma sal, éster, etc., en la misma forma de dosificación, pero no, necesariamente, contenien-
do los mismos excipientes.
• Alternativas farmacéuticas
Medicamentos que contienen la misma parte molecular activa, pero no necesariamente

en la misma forma química (sal, éster, etc.), ni en la misma forma de dosificación, ni en la
misma cantidad o composición porcentual.
• Bioequivalentes
Dos medicamentos son bioequivalentes si, siendo equivalentes farmacéuticos o alterna-

tivas farmacéuticas, su biodisponibilidad (en velocidad y magnitud) tras su administración
a la misma dosis molar del principio activo es similar, hasta tal punto que pueda suponerse
que su eficacia y seguridad sean esencialmente idénticas.
• Productos esencialmente similares (productos genéricos)
Se considera que un medicamento es esencialmente similar a otro original si presenta la

misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos, la misma forma farma-
céutica y, si resulta necesario, que la bioequivalencia con el medicamento de referencia se
haya demostrado mediante estudios adecuados de biodisponibilidad.
Cabe destacar que las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros,
complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo principio activo, a
menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad o efica-
cia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una
misma forma farmacéutica.
Como consecuencia, las diferencias entre especialidades esencialmente similares podrían
ser debidas al uso de distintos excipientes, distintos métodos y lugar de fabricación, pero tam-
bién diferencias en las características fisicoquímicas de los principios activos (tamaño de par-
tícula, forma anhidra o hidratada, forma amorfa o cristalina, etc.) que pueden afectar en últi-
mo término a la eficacia y seguridad de las mismas.
• Equivalentes terapéuticos
Un medicamento se considera terapéuticamente equivalente a otro si contiene el mismo

principio activo o la misma parte molecular activa del mismo y presenta, desde un punto de
vista clínico, la misma eficacia y seguridad que el medicamento tomado como referencia,
cuya eficacia y seguridad se han establecido previamente.
En la práctica, la demostración de la bioequivalencia es el método más apropiado para
garantizar la equivalencia terapéutica entre dos productos esencialmente similares, siempre
y cuando contengan excipientes reconocidos como seguros y que presenten las mismas garan-
tías de uso. Sin embargo, en algunos casos, en los que se evidencian diferencias en la velo-
cidad de absorción aunque no en la magnitud (y por consiguiente se trata de especialidades
bioinequivalentes), las especialidades pueden considerarse terapéuticamente equivalentes en
el supuesto de que la diferencia en la velocidad de absorción no sea relevante desde un pun-
to de vista terapéutico o de seguridad.
Es importante señalar que la bioequivalencia, en su sentido más estricto, no necesa-
riamente implica equivalencia terapéutica, puesto que los excipientes pueden aportar cier-
tas diferencias en cuanto a su seguridad (por ejemplo, el uso de la lactosa en casos de into-
lerancia a la misma). Consecuentemente los excipientes deberán ser bien conocidos y
seguros.
22.3. Circunstancias que obligan a la realización de estudios

de bioequivalencia
La realización de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia está sujeta a una nor-

mativa específica que, como toda legislación, puede ser modificada con el transcurso del
tiempo y según las circunstancias o la experiencia lo aconsejen. En este apartado se comen-
ta la legislación vigente en el momento actual que puede ser revisada y sometida a cambios
en el futuro.
La primera consideración a tener en cuenta para la realización de un estudio de bioe-
quivalencia es si se trata de un principio activo nuevo o bien de uno ya aprobado por las auto-
ridades sanitarias.
22.3.1. Medicamentos que contienen principios activos nuevos
De acuerdo con la Directriz europea (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr., 2010), en el

caso de principios activos nuevos, se requiere la realización de estudios de bioequivalencia,
si la formulación de la forma de dosificación definitiva, que se pretende comercializar, difie-
re substancialmente de la formulación que se utilizó en la realización de ensayos clínicos y
den obviar los estudios de bioequivalencia in vivo y sustituirlos por estudios comparativos
que demostró eficacia y seguridad. En algunos casos como se describirá mas adelante se pue-
de velocidad de liberación in vitro.
22.3.2. Medicamentos que contienen principios activos aprobados
En el caso de principios activos ya aprobados para los que se desarrolla una nueva formula-
ción que pretende ser un sustituto de una formulación de referencia, deberá demostrarse la
bioequivalencia, si existe riesgo de bioinequivalencia, de fracaso terapéutico o de disminu-
ción de la seguridad clínica del medicamento.
En general, se requerirán estudios de bioequivalencia si la formulación problema con-
tiene una especie química distinta (sal, éster o éter diferentes) o bien un isómero o mezcla
de isómeros diferentes con respecto al principio activo de la formulación de referencia. Si
el principio activo de ambas formulaciones problema y referencia es idéntico, los estudios
de bioequivalencia podrán obviarse, en determinadas circunstancias (sistema de clasifica-
ción biofarmacéutica, tal como se especifica en el apartado 22.4), como se describirá más
adelante. Por otra parte, los requerimientos pueden ser distintos para cada tipo de formula-
ción, tal como a continuación se describe.
A) Formas de dosificación orales de liberación inmediata con acción sistémica
Las formas de dosificación orales de liberación inmediata con acción sistémica, ya sean
comprimidos, cápsulas o suspensiones orales requieren la realización de estudios de bioe-
quivalencia excepto en los casos en los que pueden obviarse según se especifica en el apar-
tado 22.4.
Los comprimidos orodispersables requieren las siguientes consideraciones especiales:
– Se formulan para que se dispersen rápidamente en la cavidad bucal.

– La ubicación de la forma de dosificación en la cavidad bucal, el tiempo de permanen-
cia y la disponibilidad de líquido para disolver la forma de dosificación pueden ser crí-
ticos para que el fármaco se absorba directamente a través de la mucosa bucal.
– Si la forma orodispersable es una extensión de otra formulación oral ya comercializa-
ticas del producto (SPC, summary of product characteristics).

da, los requerimientos de los estudios de bioequivalencia dependerán de las caracterís-
– Se recomienda realizar el estudio de acuerdo con un diseño cruzado con tres periodos
para poder evaluar la formulación orodispersable con y sin ingesta de líquido.
– Las recomendaciones en cuanto a diseño del estudio de bioequivalencia se refiere, para

formulaciones orodispersables que pretenden ser un producto genérico respecto a un pro-
ducto de referencia, se resumen en la Directriz europea vigente (CPMP/ EWP/QWP/1401/98
Rev. 1/ Corr.).
– En aquellos casos en los que se evalúa la formulación sin agua se recomienda no inge-
rir líquidos pero humedecer la boca con 20 ml de agua antes de aplicar la forma de dosi-
ficación en la lengua.
B) Formas de dosificación no orales de liberación inmediata con acción sistémica
Dentro de este apartado se incluyen las formulaciones rectales para las que, en general,
se exigen estudios de bioequivalencia excepto en el caso de soluciones que presenten la mis-
ma composición cualitativa y cuantitativa tanto en principio activo como en excipientes con
respecto al producto original.
C) Soluciones orales
En el caso de soluciones orales, los estudios de bioequivalencia podrán obviarse si las

formulaciones problema y referencia presentan la misma composición cualitativa y cuanti-
tativa, siempre que los excipientes no afecten a: a) tránsito gastrointestinal (p. ej., sorbitol,
manitol, etc.), b) solubilidad (p. ej., cosolventes) c) absorción (p. ej., tensioactivos o bien
excipientes que afecten al transporte mediado por proteínas) del principio activo.
D) Formas de administración por vía transdérmica y de liberación modificada
Para estas formas de dosificación, y de acuerdo con las directrices sobre formas orales
de liberación modificada y formas de administración por vía transdérmica los estudios de
bioequivalencia son obligatorios (CPMP/EWP/280/96, 1999).
E) Combinaciones fijas
Las formas de dosificación que contienen combinaciones fijas de principios activos

requieren estudios de bioequivalencia que demuestren la bioequivalencia para cada uno de
los principios activos que forman parte de la combinación. Si el nuevo producto representa
un cambio de formulación que suponga una nueva composición porcentual de los principios
activos que la componen, respecto a la original, los estudios de bioequivalencia podrán obviar-
se siempre que se cumplan los requisitos detallados en el apartado 22.4 para la totalidad de
los principios activos.
F) Soluciones parenterales
En el caso de soluciones acuosas de administración por vía intravenosa, se podrán obviar

los estudios de bioequivalencia, si el producto problema contiene el mismo principio activo
y excipientes que el producto de referencia ya aprobado y el pH y osmolaridad de ambos
son similares o comparables y no interaccionan con el principio activo (p. ej., formación de
complejos). Los mismos requisitos deben cumplirse para poder obviar un estudio de bioe-
quivalencia en el caso de soluciones (acuosas o bien oleosas) de administración por vía intra-
muscular o subcutánea.
G) Gases
No se requieren estudios de bioequivalencia cuando el producto es un gas administrado

por inhalación.
H) Medicamentos de aplicación local con acción local
Los productos de uso local (aplicación oral, nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal o por
inhalación) sin absorción sistémica no pueden evaluarse de acuerdo con los criterios basa-
dos en las medidas de exposición sistémica convencionales. En estos casos, se exige en gene-
ral la realización de estudios farmacodinámicos o bien clínicos comparativos. En el caso con-
creto de soluciones (acuosas o bien oleosas) con idéntica composición cualitativa y
cuantitativa, en cuanto a principios activos y excipientes, con respecto al producto de refe-
rencia, se pueden obviar los estudios comparativos. Cabe destacar que en determinados casos,
y si se justifica de forma adecuada, se aceptan diferencias cuantitativas en los excipientes.
Si a pesar de tratarse de una aplicación local, se produce absorción sistémica, la eva-
luación convencional basada en estudios de bioequivalencia podría sustituir a los estudios
clínicos comparativos. En estos casos debería cumplirse que la exposición sistémica a par-
tir de la formulación problema no es superior a la de la formulación de referencia, es decir,
el límite superior del intervalo de confianza del 90% no debería ser superior al límite supe-
rior del intervalo de aceptación de la bioequivalencia.
22.4. Exenciones basadas en el sistema de clasificación

biofarmacéutica (SCB)
La clasificación biofarmacéutica de los principios activos (ver capítulo 19) ha aportado una
base racional para justificar la no necesidad de realización de estudios de bioequivalencia y
sustituir los mismos por estudios comparativos de velocidad de liberación in vitro.
La exención de realización de estudios de bioequivalencia se circunscribe a compuestos
altamente solubles con absorción conocida en el hombre y considerados como no críticos
desde el punto de vista de su margen terapéutico. Este concepto se aplica exclusivamente a
formas de dosificación orales de liberación inmediata con acción sistémica. La exención no

se aplica a formas de dosificación para administración sublingual, bucal, orodispersables ni
a formas de dosificación de liberación modificada.
En los siguientes apartados se resumen los aspectos relacionados con el principio acti-
vo y con la forma de dosificación que deben tenerse en cuenta para estudiar la posibilidad
de obviar los estudios de bioequivalencia y sustituirlos por estudios de velocidad de libera-
ción in vitro.
22.4.1. Requisitos que se deben cumplir para obviar la realización de estudios

de bioequivalencia
Para formas de liberación inmediata se podrá obviar la realización de un estudio de bioe-

quivalencia si se cumplen los siguientes requisitos:
a) Fármacos que presenten elevada solubilidad y absorción completa (principios acti-

vos de clase I de acuerdo con el SCB, de elevada solubilidad y elevada permeabili-
dad) y
b) que presenten una velocidad de disolución “in vitro” muy rápida (más del 85% disuel-
to en 15 minutos) y,
c) que los excipientes de la formulación no presenten un efecto relevante sobre la bio-
disponibilidad del fármaco.
De acuerdo con la última Directriz (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr., 2010), los

principios activos de clase III dentro del SCB (elevada solubilidad y permeación limitada)
en productos de liberación inmediata también pueden ser eximidos de los estudios de bioe-
quivalencia cuando se cumplan los siguientes requisitos:
a) Que presenten una velocidad de disolución muy rápida (más del 85% disuelto en 15
minutos)
b) Que contenga los mismos excipientes y con una composición cuantitativa muy similar.
El hecho de que los principios activos de clase III sean también candidatos a no requerir estu-
dios de bioequivalencia se basa en que éstos presentan una velocidad de disolución mucho más
rápida que la velocidad de permeación, siendo este último el factor limitante de la absorción. El
conocimiento de los mecanismos de permeación de estos principios activos de clase III, así
como de las variables que pueden influir en la misma deben estudiarse con mucha atención
antes de tomar la decisión de obviar la realización de un estudio de bioequivalencia.
22.4.2. Características relacionadas con el principio activo
Respecto al/los principio/s activo/s, cabe destacar que para poder obviar un estudio de bioe-
quivalencia debe cumplirse:
a) Los productos problema y referencia deben contener principios activos idénticos o

bien que pertenezcan en ambos casos a la clase I del SCB. La exención no es apli-
cable cuando el producto problema contiene diferentes ésteres, sales, éteres, isóme-
ros, mezclas de isómeros, polimorfos, complejos o derivados del principio activo con
respecto al producto de referencia, puesto que dichas diferencias pueden ser causa
de distintas biodisponibilidades, hecho que puede no manifestarse en las experien-
cias utilizadas para la exención en base al SCB.
b) Solubilidad: El principio activo debe ser altamente soluble. La directriz europea con-
sidera altamente soluble si la dosis más alta del principio activo administrado en for-
mas de liberación inmediata se disuelve en 250 ml de tampón en un rango de pH de
1 a 6.8 a 37±1 ºC. En general, se exige que la solubilidad se demuestre a tres pH dis-
tintos: 1.2, 4.5 y 6.8 y al pka si se encuentra dentro del rango de pH especificado.
c) Absorción: El principio activo debe presentar una absorción completa (≥ 85%). La
absorción completa puede justificarse basándose en estudios de biodisponibilidad
absoluta o mediante estudios de balance de masas.
Cabe destacar que estas exenciones no pueden aplicarse para principios activos de mar-
gen terapéutico estrecho.
22.4.3. Características relacionadas con la forma de dosificación
Estas características hacen referencia a la velocidad de disolución y a los excipientes.
a) Velocidad de disolución
Si la velocidad de disolución del principio activo a partir de la formulación que lo con-

tiene, determinada a tres pH distintos, 1.2, 4.5 y 6.8 puede calificarse de muy rápida, de
forma que el 85% de la dosis se disuelva en menos de 15 minutos, se podrá obviar el estu-
dio de bioequivalencia. En estas condiciones se acepta la similitud de los perfiles de velo-
de un punto de vista estadístico (factor de similitud f2 u otros procedimientos estadísticos

cidad de disolución sin necesidad de establecer ninguna comparación de los mismos des-
justificados).
b) Excipientes
Los excipientes pueden jugar un papel importante modificando la permeabilidad y, en

consecuencia, la velocidad de absorción y, en algunos casos, la magnitud de la absorción.
Como norma general para principios activos pertenecientes a las clases I y III del SCB, los
excipientes utilizados en sus formulaciones deben ser reconocidos, de uso ampliamente esta-
blecido y las concentraciones de los mismos utilizadas deben ser las usuales. Además debe
considerarse y discutirse la potencial interacción de dichos excipientes con la absorción de
los principios activos. Este aspecto es especialmente crítico para los principios activos de
clase III (en los que la permeabilidad es el factor limitante de la velocidad de absorción). En
caso de utilizar los denominados excipientes “activos” (sorbitol, manitol, lauril sulfato sódi-
co o bien otros tensioactivos), éstos deben identificarse y estudiar su posible impacto en: la
motilidad gastrointestinal, la capacidad de formar complejos con el principio activo, la per-
meabilidad gastrointestinal y la potencial interacción con transportadores de membrana. Si
los excipientes críticos son relevantes es recomendable que sus cantidades sean idénticas en
las formulaciones sometidas a comparación.
22.5. Diseño, realización y evaluación de los estudios de bioequivalencia
Para llevar a cabo un estudio de bioequivalencia del cual se desee extraer conclusiones sig-
nificativas acerca de las formulaciones que se comparan, es necesario elaborar un protoco-
lo en el que se describan de forma precisa todos aquellos aspectos y variables a tener en cuen-
ta en la realización del estudio con objeto de disminuir la variabilidad aleatoria o residual
del ensayo y aumentar la calidad del mismo. En este apartado se discutirán todos aquellos
aspectos relacionados con la planificación, realización y evaluación del ensayo de bioequi-
valencia en todas sus etapas desde diseño, productos que se comparan: es decir, medicamento
de referencia y de ensayo, individuos participantes, tamaño muestral y potencia estadística,
condiciones de realización del ensayo y evaluación de la bioequivalencia.
22.5.1. Diseño del estudio
El caso más general de aplicación de los estudios de bioequivalencia corresponde a la apro-

bación de productos genéricos en que se compara una formulación problema con respecto
a una formulación de referencia. Los diseños más apropiados para este tipo de estudios son
básicamente dos: diseño paralelo y diseño cruzado (Chow, S.C., 2000).
La diferencia fundamental entre ambos diseños se basa en el tratamiento de la variabi-
lidad interindividual. Tanto la variabilidad interindividual (medida de las diferencias entre
los individuos) como la variabilidad intraindividual (medida de las diferencias dentro de un
mismo individuo) están presentes en un ensayo de bioequivalencia, pero en un diseño cru-
zado la variabilidad interindividual no puede sesgar la comparación de formulaciones por el
hecho de que todos los individuos reciben ambas formulaciones, mientras que sí que puede
hacerlo en un diseño paralelo en que cada individuo recibe únicamente una de las dos for-
mulaciones de ensayo.
A) Diseño cruzado
Un diseño cruzado es una modificación de un diseño aleatorizado en bloques de forma

que cada bloque recibe más de una formulación en distintos períodos de tiempo. Un bloque
puede ser un individuo o un grupo de individuos a los que se asigna una secuencia de admi-
nistración determinada. El diseño cruzado se denomina completo si cada secuencia contie-
ne cada una de las formulaciones a comparar. En la figura 22.2 se expone un diseño cruza-
do estándar 2x2 (2 períodos y 2 secuencias) completo de dos formulaciones en el que los

individuos que participan en el ensayo se aleatorizan en dos grupos, correspondientes a dos
secuencias de administración distintas: el grupo correspondiente a la secuencia R-P recibe
en el primer período la formulación de referencia y, transcurrido un período adecuado de
blanqueo (en general unas 10 semividas biológicas), recibe la formulación problema en el
segundo período. El grupo asignado a la secuencia P-R recibe la formulación problema en
el primer período y, transcurrido el período de blanqueo, recibe, la formulación de referen-
cia en el segundo período.
FIGURA 22.2. Esquema de un diseño cruzado, estándar aleatorizado 2x2 (2 períodos x 2 secuencias)
Tanto la FDA (US FDA Guidance, 21 CFR 10.90, 1992) como la Agencia Europea
(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr., 2010) recomiendan el diseño cruzado 2x2 para
la realización de estudios de bioequivalencia, debido a las siguientes ventajas:
a) Cada individuo actúa como su propio control y la diferencia entre formulaciones den-
tro del mismo individuo está sesgada por variabilidad no aleatoria intraindividual pero
no interindividual.
b) Elimina la variabilidad interindividual de la comparación entre las formulaciones, de
forma que ésta no está sesgada por las diferencias entre individuos.
c) Una adecuada aleatorización de los individuos en los dos grupos de secuencia de admi-
nistración proporciona las mejores estimaciones no sesgadas de las diferencias o de
la relación de biodisponibilidades de la formulación problema con respecto a la de
referencia.
Todas estas características hacen que el diseño cruzado 2x2 pueda considerarse más efi-
caz en lo que respecta a tamaño de muestra que el diseño paralelo cuyas características se
describen en el apartado C.
Por otra parte, el diseño cruzado 2x2, también presenta sus limitaciones que pueden resu-
mirse en:
a) Cada individuo recibe una sola vez cada una de las formulaciones estudiadas, pro-
blema y referencia, por lo que no puede evaluarse la variabilidad no aleatoria intrain-
dividual para ninguna de las formulaciones estudiadas.
b) No es un diseño óptimo para fármacos de elevada variabilidad, puesto que la com-
paración de formulaciones está sesgada por variabilidad intraindividual y para estos
c) No permite discernir el efecto conocido como “residual o carry over” del efecto
fármacos es elevada.
período.
Efecto “ residual o carry over”
El efecto “residual o carry over” existe cuando el efecto del fármaco administrado en el
período I perdura en el período II. Un posible procedimiento para confirmar la no existen-
cia del tal efecto es comprobar que la concentración plasmática de fármaco antes de admi-
nistrar el producto correspondiente al segundo período de tratamiento es igual a cero. De
hecho, si el período de blanqueo entre tratamientos ha sido suficiente (como mínimo 10 semi-
ry over o residual” es diferencial, es decir, si el efecto residual en el segundo período de la

vidas biológicas) en principio, no debería existir tal efecto residual. Cuando el efecto “car-
secuencia RP es distinto al medido en el segundo período de la secuencia PR, puede dar lugar
a un efecto secuencia en el análisis estadístico correspondiente, sin embargo si el efecto “resi-
dual” es igual para ambas secuencias de administración (PR y RP) no dará lugar a un efec-
to secuencia pero si a un efecto período.
La figura 22.3 resume las hipótesis para las evaluaciones estadísticas de los efectos secuen-
cia y período (Chow, S.C., 2000). Estas se basan en sendas pruebas t-Student en las que se
comparan:
a) El valor promedio del parámetro farmacocinético evaluado (Cmax, AUC, etc.) corres-
pondiente a todos los individuos aleatorizados en la secuencia RP con respecto al valor
b) El valor promedio del parámetro farmacocinético evaluado (Cmax, AUC, etc.) corres-
promedio estimado para los de la secuencia PR (efecto secuencia).
pondiente a todos los individuos en el período I con respecto al valor promedio esti-
mado para todos los individuos en el período II (efecto período).
Tal como se ilustra en la figura 22.3, la comparación de secuencias no deja de ser una prue-
ba de datos independientes que puede estar sesgada por la variabilidad interindividual entre los
efecto “carry over” diferencial como a variabilidad interindividual. El mejor procedimiento

individuos de las distintas secuencias. Luego, un efecto secuencia puede ser debido tanto a un
para evitar el efecto carry over o residual es la selección del diseño óptimo de acuerdo con las
características farmacocinéticas del fármaco y respetar un tiempo de blanqueo suficiente en
caso de que se seleccione un diseño cruzado. Por otra parte, tanto la FDA como la Agencia
efecto secuencia no sólo puede ser debido a efecto “residual o carry over” diferencial o bien
Europea abogan por la evaluación del efecto secuencia. En el diseño cruzado estándar 2x2 dicho
a variabilidad interindividual entre los individuos de ambas secuencias, sino también a la exis-
tencia de una interacción formulación*período; esto ocurre cuando el efecto de una de las for-
E squema representativo
Esquema p s e n ta v o d
dee las
las hipótesis
h ó te s is d
dee lla
ae v a lu a c ió n e
evaluación s ta d c a d
estadística dee llos
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efectos
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estudio deeb ioequivalencia realizado
bioequivalencia a zado d ea
de cue o ccon
acuerdo on u
unn
seño cruzado
diseño c zado e s tá n d a r 2
estándar x2.
2x2.
FIGURA 22.3. Esquema representativo de las hipótesis de la evaluación estadística

de los efectos secuencia y período en un estudio de bioequivalencia realizado de acuerdo
Tal
al como se ilustra en el cuadro 22.1,
con un la comparación
diseño de secuenci
cruzado estándar 2x2.
mulaciones se ve influenciado por el período de administración (figura 22.3). En un estudio
dual o no, y aunque puede evaluarse mediante una prueba estadística t-Student, no puede dis-
de bioequivalencia dicha interacción puede existir independientemente de que haya efecto resi-
tinguirse del efecto “residual o carry over”. Luego tal como se resume en la figura 22.4, en un
efecto “residual o carry over”, o bien a una interacción formulación*período, sin que sea posi-
diseño cruzado 2x2 el efecto secuencia puede ser debido ya sea a variabilidad interindividual,
ble distinguir la influencia de cada uno de estos factores por separado.
FIGURA 22.4. Posibles factores responsables de un efecto secuencia en un diseño

cruzado estándar 2x2.
Incluso en el supuesto de que no exista un efecto secuencia verdadero, ni un efecto carry

over, ni una interacción formulación*período, aproximadamente en 10 de cada 100 diseños
cruzados se presenta un efecto secuencia aparente si el nivel de significación estadístico adop-
tado es a £ 0,1. En cualquier caso, la existencia de un efecto secuencia debería justificarse
en el informe final del estudio de bioequivalencia. Éste podrá ser aceptado si se cumplen las
siguientes circunstancias:
– Se trata de un estudio a dosis únicas.

– Incluye únicamente voluntarios sanos.
– El fármaco no es un producto endógeno.
– Se ha mantenido un período de blanqueo adecuado y se ha puesto de manifiesto que
en la segunda administración no existen niveles remanentes de fármaco de la prime-
ra administración.
– El estudio cumple con todos los criterios científicos y estadísticos tales como: el estu-
dio está basado en un protocolo aceptable, el método analítico es adecuado y valida-
do, los datos del estudio son aceptables, el análisis estadístico de los datos se ha rea-
lizado adecuadamente y se han obtenido unos intervalos de confianza aceptables para
los parámetros farmacocinéticos usados en el diagnóstico de bioequivalencia.
En caso de no cumplirse todas estas circunstancias, la presencia de un efecto secuencia

significativo comporta que deberá repetirse el estudio de bioequivalencia. Con respecto al
efecto período, cabe destacar que si es significativo en un diseño cruzado estándar 2x2, no
invalida el estudio. Afecta de la misma forma a ambas formulaciones (problema y referen-
cia) y sus causas pueden ser de tipo ambiental o bien debido a un efecto residual de la mis-
ma magnitud en los dos grupos de secuencia (RP y PR), y posiblemente también deba jus-
tificarse a la agencia reguladora correspondiente.
B) Diseños cruzados de alto orden
El diseño cruzado estándar 2x2 se ha asociado clásicamente a la evaluación de la bio-

equivalencia mediante la aproximación promedio cuyo objetivo es comparar los valores
promedio del parámetro farmacocinético evaluado entre las formulaciones estudiadas con
objeto de establecer la similitud entre ellas. Sin embargo, aparte de las limitaciones ante-
riormente expuestas, dicho diseño no permite tampoco evaluar la variabilidad intraindivi-
dual de las formulaciones ni tampoco la interacción individuo*formulación. Ello ha lle-
vado a la FDA a proponer los diseños cruzados replicados en los que los individuos reciben
más de una vez cada una de las formulaciones estudiadas (Chow, S.C., 2000). Estos dise-
ños permiten calcular la variabilidad intraindividual de cada una de las formulaciones por
separado y la interacción individuo*formulación. Sin embargo, requieren métodos esta-
dísticos complejos, cuyo desarrollo sería más apropiado para un tratado de estadística avan-
zada que para los estudios de bioequivalencia. Algunos de estos diseños, aplicables a la
comparación de dos formulaciones son los que se exponen a continuación:
a) Diseño de Balaam
El diseño de Baalam (cuadro 22.1) es un diseño cruzado de 4 secuencias y 2 períodos

en el que se repite la misma formulación en dos de sus secuencias de administración. Con-
cretamente, en la secuencia 1 se administra dos veces la formulación problema y en la secuen-
cia 2 se administra dos veces la formulación de referencia. Este diseño permite obtener infor-
mación acerca de la variabilidad intraindividual correspondiente a cada una de las dos
formulaciones ensayadas.
CUADRO 22.1
Diseño de Balaam
Período
Secuencia
I II
1 P P
2 R R
3 R P
4 P R
b) Diseño cruzado de 2 secuencias y 3 períodos
El diseño cruzado de 2 secuencias y 3 períodos (cuadro 22.2), también conocido como dise-
ño con un período adicional o extra, se construye añadiendo un período adicional al diseño
cruzado estándar 2x2. En dicho diseño las formulaciones administradas en el tercer período
son las mismas que las administradas en el segundo período.
CUADRO 22.2
Diseño cruzado de 2 secuencias y 3 períodos
Período
Secuencia
I II III
1 P R R
2 R P P
c) Diseño cruzado de 4 secuencias y 4 períodos
El diseño cruzado de 4 secuencias y 4 períodos se expone en el cuadro 22.3. Este dise-

ño está formado por dos pares de secuencias duales (dos secuencias son duales cuando una
es la imagen especular de la otra), (PPRR, RRPP) y (PRRP, RPPR). Si se consideran exclu-

sivamente los dos primeros períodos, se obtiene el diseño de Balaam en el que los últimos
dos períodos son imágenes especulares de los dos primeros. Este diseño, que es sin duda el
paran las formulaciones y el efecto “carry over”.

más complejo, permite minimizar al máximo la varianza residual en base a la cual se com-
CUADRO 22.3
Diseño cruzado de 4 secuencias y 4 períodos
Período
Secuencia
I II III IV
1 P P R R
2 R R P P
3 P R R P
4 R P P R
C) Diseño paralelo
Un diseño paralelo es un diseño randomizado completo, en el que cada individuo reci-

be exclusivamente una única formulación y la asignación al grupo de tratamiento se realiza
de forma aleatoria. Así, tal como se esquematiza en la figura 22.5, en un diseño paralelo, los
individuos se distribuyen aleatoriamente en dos grupos de forma que un grupo recibe la for-
mulación problema mientras que el otro grupo recibe la formulación de referencia.
Formulación
Aleatorización
R
Individuos
FIGURA 22.5. Diseño paralelo para la comparación de dos formulaciones.
El diseño paralelo no es el más apropiado para los estudios de bioequivalencia puesto

que la variabilidad de las observaciones o varianza residual engloba tanto variabilidad intrain-
dividual como variabilidad interindividual, en contraposición al diseño cruzado 2x2, cuya

varianza residual incluye únicamente la variabilidad intraindividual, puesto que la variabi-
lidad interindividual se ha eliminado de la comparación de formulaciones. Como consecuencia
a igualdad de número de individuos participantes, un estudio realizado de acuerdo con un
diseño paralelo siempre tendrá menor capacidad discriminativa que un diseño cruzado. Es
importante destacar que a pesar de no ser el diseño óptimo y recomendado para un estudio
de bioequivalencia, el diseño paralelo puede resultar una buena alternativa al diseño cruza-
do en los siguientes casos:
a) Cuando la variabilidad interindividual es relativamente pequeña comparada con la

intraindividual.
b) Cuando el fármaco es potencialmente tóxico o cuando posee una semivida muy pro-
longada.
c) Cuando el coste que supone aumentar el número de individuos es muy inferior al de
añadir un período de tratamiento adicional.
A modo de ejemplo, destacar, la gran utilidad del diseño paralelo en estudios de bioequi-
valencia para la evaluación de medicamentos de uso veterinario con semivida prolongada (p.e.
30 días). En un diseño cruzado se requeriría un período de blanqueo de aproximadamente 10
meses (10 semividas). Dado el rápido crecimiento de muchas de las especies animales destino,
ello supondría la administración de ambas formulaciones (referencia y problema) a un mismo
animal que podría haber pasado del estado pre-adulto al adulto de un período a otro de admi-
nistración, con todo lo que ello comporta, (cambios en el metabolismo, riesgo de pérdida del
animal, etc…) y todo ello ser causa de una mayor variabilidad residual, afectando en último tér-
mino a la comparación de formulaciones. Cabe destacar que si la variabilidad intraindividual es
igual o superior a la variabilidad interindividual, la inferencia acerca de la diferencia entre bio-
disponibilidades promedio para las dos formulaciones comparadas será similar independiente-
mente del diseño utilizado (cruzado 2x2 o paralelo).
D) Diseño en dos etapas
En la tentativa de demostración de bioequivalencia se acepta el diseño en dos etapas

(CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr., 2010), según el cual cuando en un estudio inicial
con un grupo dado de individuos no se ha podido demostrar la bioequivalencia, debido a poten-
cia estadística insuficiente, es posible incluir un grupo adicional de individuos y combinar
los resultados de ambos en el análisis final. El análisis de los datos de la primera etapa se
considera como un análisis intermedio y los niveles de significación (a) del análisis inter-
medio y final deben ajustarse de modo que el global sea de 0,05 (como consecuencia los
intervalos de confianza se reajustarán también adecuadamente). La posible utilización de un
diseño en dos etapas debe planificarse y pre-especificarse en el protocolo del estudio junto
con los niveles de significación ajustados para cada uno de los análisis. Potvin y col (Potvin
D, 2007) recomiendan, tras la validación de distintos métodos, la utilización del método que
a continuación se resume:
“Una vez efectuada la primera etapa, se estimará la varianza de la etapa I para un nivel
de significación a = 005. si la potencia es igual o superior al 80%, se evaluará la bioequiva-
lencia a partir de los resultados de la etapa I para una a = 0.05 y se interrumpirá el estudio
tanto si se declara bioequivalencia como en caso contrario. Si la potencia estadística en esta
primera etapa es inferior al 80%, se evaluará la bioequivalencia utilizando una a = 0.0294.
Si se declara bioequivalencia se interrumpirá el estudio. Sino se declara bioequivalencia se
calculará el tamaño muestral en base a la varianza estimada en la primera etapa y un valor
de a = 0,0294 y se sequirá con la etapa II. Seguidamente se evaluará la bioequivalencia con
los datos de ambas etapas y un valor de a de 0,0294. Finalmente se interrumpirá el estudio
de bioequivalencia tanto si se declara ésta o no e independientemente de la potencia esta-
dística alcanzada”.
E) Consideraciones para la selección del diseño óptimo
En definitiva, en la planificación de un estudio de biodisponibilidad o de bioequivalencia

es fundamental la selección del diseño óptimo, que requiere considerar los siguientes aspectos:
a) El número de formulaciones a comparar.

b) Las características del fármaco y sus propiedades farmacocinéticas.
c) El objetivo del estudio.
d) La disponibilidad de voluntarios.
e) Las variabilidades inter o intraindividuales.
f) La duración del estudio o el número de períodos permitidos.
g) El coste que representa añadir individuos, respecto al que representa añadir períodos.
h) El porcentaje de abandonos durante el estudio.
El diseño seleccionado condicionará el análisis de los datos, la interpretación de los resul-

tados y, en algunos casos, el diagnóstico de la bioequivalencia entre las formulaciones some-
tidas a comparación. El diseño óptimo será aquel que permita minimizar la variabilidad no
atribuible a las formulaciones y el sesgo en la estimación de la biodisponibilidad relativa entre
ambas formulaciones. Por este motivo, el diseño cruzado estándar 2x2 es el diseño de elec-
ción para la comparación de dos formulaciones en la evaluación de medicamentos de uso
humano y veterinario, sin descartar el diseño paralelo como alternativa más recomendable
en la evaluación de medicamentos en determinadas circunstancias. El cuadro 22.4 resume
de forma comparativa algunas de las principales ventajas e inconvenientes de los diseños para-
lelo y cruzado estándar 2x2.
Por otra parte, en determinados casos, como fármacos de elevada variabilidad intrain-
dividual, la utilización de diseños cruzados replicados puede ser una alternativa convenien-
te al diseño cruzado estándar 2x2 y estar totalmente justificada.
Aunque en general, es suficiente la evaluación de la bioequivalencia tras la administra-
ción en dosis únicas, en algunas circunstancias, puede ser necesario o conveniente que el
estudio se realice en un régimen de dosis múltiples y en condiciones de estado de equilibrio
estacionario, tal como a continuación se resume:
CUADRO 22.4
Principales ventajas e inconvenientes de los diseños paralelo y cruzado estándar 2x2
Diseño Ventajas Inconvenientes
Paralelo Sencillez de organización, Comparación de las formulaciones

análisis estadístico e entre individuos distintos.
interpretación Menor potencia
Cruzado 2x2 Comparación de las formulaciones Mayor complejidad de organización y

dentro de los mismos individuos. análisis estadístico, posibilidad de
Mayor potencia efecto residual
dependiente. En estos casos, puede ocurrir que el valor del AUC en estado de equi-
a) Cuando el comportamiento farmacocinético del principio activo es dosis o tiempo-
librio estacionario sea muy superior al AUC obtenido tras dosis únicas y, por consi-
guiente una diferencia potencial entre los valores de AUC puede ponerse mejor de
manifiesto en condiciones de estado de equilibrio estacionario. En estos casos pue-
de ser necesario demostrar la bioequivalencia tanto tras la administración del fármaco
a dosis únicas como en condiciones de estado de equilibrio estacionario.
Sin embargo, si el comportamiento farmacocinético del fármaco observado tras
ponibilidad relativa en base a AUC comprendido entre 90-111, puede obviarse el estu-
dosis únicas es muy similar, estando el intervalo de confianza del 90% de la biodis-
dio a dosis múltiples.

b) Cuando la sensibilidad de la metódica analítica no es suficiente para garantizar el
estos casos, debería demostrarse la bioequivalencia en base a Cmax tras dosis únicas
seguimiento de los niveles plasmáticos de fármaco obtenidos tras dosis únicas. En
y en base a AUC tras dosis múltiples. El motivo de ello se basa en que los valores de
Cmax estimados tras la administración de un fármaco en un régimen de dosificación
múltiple en estado de equilibrio estacionario, son menos sensibles a variaciones en
la velocidad de absorción del fármaco, que tras dosis únicas.
c) Para algunas formas de liberación prolongada se recomienda efectuar el estudio de
bioequivalencia en condiciones de estado de equilibrio estacionario además de tras
dosis únicas y también estudios de interacción con los alimentos. Con ello se pre-
tende demostrar que las formulaciones que se comparan se comportan igual tras dosis
únicas que en estado de equilibrio estacionario. La razones de ello podrían ser varias
como a continuación se expone:
• Una de las justificaciones de una forma de liberación modificada es conse-

guir concentraciones plasmáticas menos fluctuantes que a partir de una for-
ma de liberación inmediata y posiblemente como consecuencia de ello un efec-
to más continuo y menos efectos adversos. Puesto que los índices de
fluctuación (PTF) solo pueden determinarse en estado de equilibrio estacio-

nario, ello podría ser una razón para tener que evaluar la bioequivalencia en
estas condiciones.
• Aunque en la actualidad el ensayo de bioequivalencia se relaciona bastante con
la calidad farmacéutica, tradicionalmente, el estudio de bioequivalencia se con-
sideró como un sustituto a los estudios de equivalencia clínica siendo por ello
fundamental efectuar el estudio en estado estacionario.
• En formas de liberación modificada en que exista un fenómeno flip-flop, el
proceso de absorción (proceso lento en este caso) es el que controla el estado
de equilibrio estacionario.
En cualquier caso la obligatoriedad de realizar estudios de bioequivalencia a dosis

múltiples para formas de liberación modificada puede depender de la agencia regu-
ladora, del principio activo y de sus indicaciones.
d) Cuando el estudio no puede realizarse en dosis únicas en voluntarios sanos debido a
problemas de tolerabilidad y la dosis única no es factible en pacientes, se acepta efec-
tuar el estudio tras un régimen de dosis múltiples en pacientes, en lugar de volunta-
rios sanos.
22.5.2. Tamaño muestral y potencia estadística
Para poder evaluar si dos formulaciones son bioequivalentes en promedio, es fundamental

plantearse las siguientes cuestiones (Chow, S.C., 2000):
a) ¿Cuántos individuos son necesarios para poder establecer la bioequivalencia prome-
b) ¿Qué coste representa el hecho de que la disponibilidad de individuos esté limitada

dio con la potencia estadística exigida y dentro de los límites admitidos?
por motivos éticos, económicos, etc.?
La respuesta a estas cuestiones requiere una serie de consideraciones estadísticas que

conviene abordar previamente.
A) Ensayos de hipótesis
En todo análisis estadístico basado en el contraste de hipótesis, la hipótesis nula (H0) es

la que se contrasta y la hipótesis alternativa es la que difiere de la nula (Ha). En estadística
clásica, la hipótesis nula establece que no existen diferencias entre los dos grupos que se com-
paran. En los estudios de bioequivalencia las hipótesis se hallan invertidas con respecto a los
ensayos de contraste de hipótesis de la estadística clásica en que la hipótesis nula (H0) equi-
valdría a considerar que no hay diferencias entre los productos comparados (figura 22.6).
Tras la inversión de hipótesis, la aceptación de la hipótesis nula (H0) lleva a considerar que
se han hallado diferencias superiores al 20% entre las formulaciones que se comparan (bioi-
nequivalencia), mientras que el rechazo de la hipótesis nula y consiguiente aceptación de la

hipótesis alternativa (Ha) lleva a considerar que no se han hallado diferencias superiores al
20% (bioequivalencia) entre las formulaciones que se comparan.
FIGURA 22.6. Hipótesis nula y alternativa en los estudios de bioequivalencia.
B) Errores
Dado que no es posible examinar la población entera y se trabaja con muestras aleato-
rias obtenidas a partir de la misma se pueden cometer dos tipos de errores (ver cuadro 22.5):
– Error de tipo I (o nivel de significación b): Rechazar la hipótesis nula cuando es cierta.
La probabilidad de error de tipo I conlleva declarar un producto que es bioinequivalen-
te como bioequivalente.
– Error de tipo II (b): Aceptar la hipótesis nula cuando es falsa. La probabilidad de error
de tipo II conlleva declarar un producto que es bioequivalente como bioinequivalente.
Por otra parte, 1-b es la probabilidad de aceptar la hipótesis alternativa cuando ésta es
cierta y por tanto supone declarar bioequivalencia cuando los productos son bioequivalen-
tes. 1-b se conoce también como potencia estadística del ensayo.
El error de tipo I o nivel de significación a se establece a priori y el valor adoptado en
los estudios de bioequivalencia es igual a 0,05. Por otra parte, de acuerdo con la normativa
europea un estudio de bioequivalencia debería realizarse con una potencia estadística (1-b)
de como mínimo el 80%, luego en estos estudios 1-b = 0,80 y b = 0,2.
Como consecuencia, la inversión de hipótesis supone un riesgo de únicamente un 5%
para el paciente (probabilidad de concluir que dos formulaciones son bioequivalentes cuan-
CUADRO 22.5
Error de tipo I y error de tipo II
Rechazo de H0 No rechazo de H0
H0 verdadera Error tipo I Resultado no

a significativo
Declara un producto (1–a)
bioinequivalente
como
bioequivalente
Ha verdadera Resultado Error tipo II

significativo b
(1 – b) Declara un producto
bioequivalente
como
bioinequivalente
do en realidad no lo son), mientras que en la situación clásica el riesgo para el paciente sería
de un 20%. Por todos estos motivos el error de tipo I también se conoce como riesgo para el
paciente. No obstante, la selección de la hipótesis nula puede ser bastante subjetiva. Así por
ejemplo, si es el laboratorio innovador el que quiere demostrar la bioequivalencia de una nue-
en este caso debería considerarse H0: bioinequivalencia. Sin embargo, si la nueva formula-
va formulación con respecto a la de referencia rechazando la hipótesis de bioinequivalencia,
sado en que la conclusión sea aceptar la hipótesis de bioinequivalencia y, en este caso, H0

ción es desarrollada por una compañía de genéricos, el laboratorio innovador estará intere-
debería ser bioequivalencia.

En la figura 22.7, se presentan tres situaciones posibles respecto a los valores adopta-
dos para el nivel de significación a y su impacto en la evaluación de la bioequivalencia.
El valor de a = 0,05 corresponde al caso estándar. Un valor de a superior (a = 0,1) supo-
ne un aumento del riesgo para el paciente aunque la potencia (1-b) estadística aumente. Un
valor a inferior (a = 0,01) supone una disminución del riesgo pare el paciente pero dismi-
nuye también la potencia (1-b) estadística. Al aumentar a disminuye b y viceversa y la úni-
ca opción de disminuir ambos valores es aumentar el tamaño muestral. En la práctica el error
de tipo I se considera más importante que el error de tipo II y se intenta minimizar selec-
cionando un tamaño de muestra adecuado.
C) Tamaño muestral
En la práctica el tamaño de muestra o el número de individuos a incluir en un estudio

de bioequivalencia debe calcularse y estar justificado. Los factores a considerar para este
cálculo se resumen en la figura 22.8.
FIGURA 22.7. Impacto del valor del nivel de significación alfa en la evaluación de la bioequivalencia.
FIGURA 22.8. Tamaño muestral y factores que intervienen en el cálculo del tamaño muestral.
En resumen para el cálculo del tamaño muestral deberán tenerse en cuenta los siguien-
tes aspectos:
a) Diseño del estudio: paralelo o cruzado estándar 2x2

b) Tipo de datos a analizar: sin transformar o bien logotransformados
c) Límites admitidos fuera de los cuales se considerarán diferencias clínicamente rele-
vantes (±20%), (0,8-1,25 para datos logotransformados)
d) Valor del nivel de significación a adoptado
e) Valor del error de tipo II o b
f) Valor de la varianza residual (s 2) relacionada con la variabilidad aleatoria del ensa-
yo, fundamentalmente intraindividual en un diseño cruzado 2x2 e inter+intraindivi-
dual en un diseño paralelo. Una aproximación del valor de este dato puede conocer-
se a partir de estudios preliminares o de ensayos realizados anteriormente con la
formulación de referencia, o bien de un estudio piloto previo realizado con la for-
mulación problema y de referencia en pocos individuos.
g) Valor aproximado de biodisponibilidad relativa entre las formulaciones a comparar
(µP/µR) o magnitud relativa de las diferencias entre ambas formulaciones, que puede
obtenerse de las mismas fuentes descritas en el apartado f.
Conocidos todos los parámetros anteriormente descritos, es posible el cálculo del núme-
ro de individuos necesario para llevar a cabo un estudio de bioequivalencia con una poten-
cia estadística de como mínimo el 80% de acuerdo con las ecuaciones que se presentan en
el cuadro 22.6 para datos logotransformados y en función del diseño adoptado para el estu-
dio de bioequivalencia (Hauschke, D., 1992; Chow, S.C., 2001).
CUADRO 22.6
Ecuaciones de cálculo del tamaño muestral para datos logotransformados en función de s2
Diseño cruzado 2x2 Diseño paralelo

Número de individuos totales N Número de individuos totales 2*N
2
1

Si µ P µ R = 1; N ≥ 2 ⋅ σ ⋅ t (α , 2n − 2) + t (β , 2 n − 2) ⋅ 
2 
2
 max { ln α1 ; ln α 2 } 

1 2
Si 1 < µ P µ R = 2 ; N ≥ 2 ⋅ σ ⋅ t (α , 2 n − 2) + t ( β , 2n − 2) ⋅ 

2
2
 ln α 2 − ln (µ P / µ R ) 

1 2
Si 1 < µ P µ R = 1; N ≥ 2 ⋅ σ ⋅ t (α , 2 n − 2) + t ( β , 2n − 2) ⋅ 

2
2
 ln α1 − ln (µ P / µ R ) 

En dichas ecuaciones (cuadro 22.6),
a) t corresponde al valor del estadístico t de Student

b) 2n-2 son los grados de libertad de la varianza residual del análisis estadístico previo
c) D1 y D2 son los límites inferior y superior admitidos en la evaluación de la bioequi-

a la evaluación de la bioequivalencia tal como se describe en el apartado 22.5.9
d) s2 es la varianza residual del estudio

valencia para datos logotrasnformados (0,8-1,25)
e) µP/µR es la biodisponibilidad relativa en promedio entre ambas formulaciones
Es importante destacar que en un diseño cruzado el número de individuos estimados

mediante estas ecuaciones corresponde al número total que deberá aleatorizarse entre los dos
grupos de secuencia. Respecto al diseño paralelo, el número total de individuos a incluir en
el estudio será el estimado multiplicado por dos.
Para datos logotransformados la varianza residual del estudio puede expresarse en tér-
minos de coeficiente de variación porcentual de acuerdo con la ecuación 22.1.
CV % = eσ − 1 ⋅ 100
2
(22.1)
Dichas ecuaciones pueden también expresarse tal como se indica en el cuadro 22.7.
22.6 y 22.7) se requiere conocer el valor del estadístico t-Student a partir de una distribu-
Sin embargo para el cálculo del tamaño muestral mediante dichas ecuaciones (cuadros
ción t para 2n-2 grados de libertad, donde 2n corresponde al número total de individuos del
CUADRO 22.7
Ecuaciones de cálculo del tamaño muestral para datos logotransformados en función de CV%
Diseño cruzado 2x2 Diseño paralelo

Número de individuos totales N Número de individuos totales 2*N
2
CV

Si µ P µ R = 1; N ≥ 2 ⋅ t (α , 2n − 2) + t ( β , 2n − 2) ⋅ 
2  
 
 max { ln α1 ; ln α 2 } 

CV 2
Si 1 < µ P µ R = 2 ; N ≥ 2 ⋅ t (α , 2 n − 2) + t ( β , 2n − 2) ⋅ 

2 
 ln α 2 − ln (µ P / µ R ) 
  
CV 2
Si 1 < µ P µ R = 1; N ≥ 2 ⋅ t (α , 2 n − 2) + t ( β , 2n − 2) ⋅ 

2 
 ln α1 − ln (µ P / µ R ) 
  
co procedimiento es utilizar procedimientos iterativos para calcular N. De hecho este es el

estudio que por supuesto se desconoce puesto que es lo que se desea calcular. Luego el úni-
procedimiento utilizado por la mayor parte de programas que realizan este tipo de cálculos
(Study size, ver 2.0, (http://www.cresotat.com). En el cuadro 22.8 se muestra el tamaño mues-
tral calculado mediante estos procedimientos, en función de distintos valores de variabili-
dad del estudio (CV %) y de biodisponibilidad relativa entre ambas formulaciones para un
diseño cruzado y considerando, datos logotransformados.
CUADRO 22.8
Valores de tamaño muestral para un diseño cruzado 2x2, en función de distintos valores
de biodisponibilidad relativa (mT/mR)y de variabilidad del estudio (CV%)
De acuerdo con el cuadro 22.8 cuanto mayor es la variabilidad del estudio y mayor es la
desviación del valor de biodisponibilidad relativa entre formulaciones con respecto a 1, mayor
será el número de individuos necesario para trabajar con una potencia estadística del 80%
en la evaluación de la bioequivalencia.
En caso de no disponer de los mencionados programas informáticos para el cálculo del
tamaño muestral una aproximación válida puede ser utilizar las ecuaciones que a continua-
ción se exponen (Bolton, S., 2010):
σ2
N ≥ 2⋅ ⋅ ( Zα /2 + Z β ) 2+ 0,5 ⋅ Z α2 /2
D 2 (22.2)
utiliza el valor del estadístico Z de las tablas de distribución normal estandarizada en lugar del
Dicha ecuación, válida para datos no logotransformados y un diseño cruzado estándar 2x2,
estadístico t de Student, por este motivo, en dicha expresión se incluye un término de penaliza-
ción. El valor de D corresponde a la diferencia mínima que se pretende detectar entre formula-
ciones (D = desviación de un 20% con respecto al valor promedio del parámetro farmacociné-
tico evaluado para la formulación de referencia) mientras que s 2 corresponde al valor de la
varianza residual del análisis de la varianza efectuado con datos no transformados.
Existen también otras ecuaciones mediante las cuales puede aproximarse el número de
voluntarios, tales como:
σ2
N ≥ 15,68 ⋅
D2
(22.3)
Si el valor de la variabilidad aleatoria del ensayo se expresa como coeficiente de varia-

ción del ensayo (CV %) (estimado a partir de la raíz cuadrada de la varianza residual del aná-
lisis de la varianza de datos no logotransformados, dividida por el valor promedio del pará-
metro farmacocinético evaluado para la formulación de referencia), reemplazando en la
ecuación 22.3 puede estimarse el número de voluntarios mediante la siguiente ecuación:
(CV )
2
N ≥ 15,68 ⋅
D2
(22.4)
Por otra parte, la ecuación que permite el cálculo del número de individuos necesario
para llevar a cabo un estudio de bioequivalencia con una potencia estadística de como míni-
mo el 80% de acuerdo con un diseño paralelo viene dada por la siguiente ecuación:
σ2
N ≥ 2⋅ ⋅ ( Zα /2 + Z β ) 2+ 0,25 ⋅ Z α2 /2
D2 (22.5)
Cabe destacar que el número de individuos estimado mediante dicha ecuación corres-
ponderá únicamente a los que reciben una de las formulaciones, siendo el número total de
individuos necesario para realizar el estudio de acuerdo con un diseño paralelo igual a Nx2.
Si el número N estimado mediante cualquiera de las ecuaciones expuestas en este apar-

tado es impar, se aproxima al número par inmediatamente superior. El número mínimo de
voluntarios a utilizar según la normativa europea será, en todos los casos, de 12 voluntarios,
incluso en el supuesto de que el número estimado por la expresión anterior sea inferior.
D) Potencia estadística
En el ensayo de bioequivalencia, la potencia estadística equivale a la probabilidad de recha-

CUADRO
C UADRO 2
zar la hipótesis nula para un valor especificado 22.12
2.la
de 12hipótesis alternativa o bien, dicho de
otra forma, la probabilidad de declarar bioequivalencia. Tal como se resume en la figura 22.9,
la potencia estadística depende de:
Po ncia estadística
Potencia estad ca y factores
c to s qque nter enen en
ue iintervienen en susu cálculo
c á lc u lo
FIGURA 22.9. Potencia estadística y factores que intervienen en su cálculo.
a) Estima aproximada del valor real de la biodisponibilidad relativa de la formulación

problema respecto a la de referencia (mP/mR)
b) Magnitud de la variabilidad residual (CV %)
a) c) Estima aproximada del valor real de la biodisponibilidad relativa de la
Tamaño muestral
d) Criterio adoptado para a
formulación problema respecto a la de referencia (µP/µR)
La potencia estadística puede determinarse empíricamente (Graebner, R.W., 2002)
mediante técnicas de simulación (simulación de Montecarlo). Para ello se procede del siguien-
te modo:
a) Generar de forma aleatoria N (N=500, 1.000, 20.000, o bien 50.000, etc.) estudios o
muestras fijando:
• Un número dado de individuos por secuencia (por ejemplo, n1 = n2= 4, 5, 6, etc.).

• El diseño del estudio (cruzado 2x2 o bien paralelo)
• Un determinado valor puntual de biodisponibilidad relativa (por ejemplo, m T/m R=

= 1,0, 1,1, 1,2 dentro de los límites exigidos del ±20%).
• Un determinado valor de variabilidad intraindividual (diseño cruzado 2x2) o bien
interindividual+intraindividual (diseño paralelo) (CV % = 10, 20, 30% etc…)
Cmax). y evaluar la bioequivalencia en base a estos parámetros en cada uno de ellos.

b) Determinar para cada estudio generado los valores de los parámetros a evaluar (AUC,
c) Evaluar la bioequivalencia en base a estos parámetros para cada estudio, es decir esti-
mar el intervalo de confianza del 90% y declarar o rechazar la bioequivalencia en
base al resultado obtenido.
d) Determinar la potencia empírica como la proporción de muestras aleatorias en que
el intervalo de confianza del 90% está totalmente dentro de los límites exigidos por
las agencias.
En el cuadro 22.9 se resumen los valores de potencia estadística estimados mediante este
procedimiento para un estudio realizado de acuerdo con un diseño cruzado 2x2, conside-
rando una biodisponibilidad relativa m T /m R=1,0, distintos tamaños muestrales (N=8 a 30
individuos) y distintos valores de variabilidad residual (CV % de 20 a 40%).
CUADRO 22.9
Valores de potencia estadística estimados mediante simulación de monte carlo para un estudio
realizado de acuerdo con un diseño cruzado 2x2, considerando una biodisponibilidad relativa
mP/mR=1.0 y distintos tamaños muestrales ( N) y de variabilidad residual ( CV%)
Las figuras 22.10 y 22.11 ilustran gráficamente la relación entre potencia estadística y
tamaño muestral y potencia estadística y variabilidad residual, respectivamente.
22.5.3. Medicamento de referencia y medicamento de ensayo
El medicamento de referencia debe ser un medicamento aprobado por la Administración

Sanitaria en base a un dosier completo. Su aprobación se basa en la demostración de efi-
cacia y seguridad puesta de manifiesto mediante los ensayos clínicos correspondientes. La
CV=20%
1,2
1
0,8
Potencia
0,6
0,4
0,2
0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tamaño muestral (N)
FIGURA 22.10. Relación entre potencia estadística y tamaño muestral para un diseño cruzado 2x2,
considerando una biodisponibilidad relativa mT/mR=1,0 y una variabilidad residual del 20% (CV %).
1.2
0.8 N=18
Potencia
N=20
0.6
N=30
0.4 N=10
0.2
0
0 10 20 30 40 50
Coeficiente de variación (%)
FIGURA 22.11. Relación entre potencia estadística y variabilidad residual para un diseño cruzado
2x2, considerando una biodisponibilidad relativa mP/mR=1,0 y distintos tamaños muestrales (N).
selección del medicamento de referencia se deberá justificar en el protocolo del estudio de

bioequivalencia. El medicamento de ensayo o problema debe ser representativo del medi-
camento que se pretende comercializar. El tamaño del lote del medicamento de ensayo será
de como mínimo 1/10 parte del tamaño del lote comercial o un lote de cómo mínimo 100.000
unidades en el caso de que 1/10 parte del tamaño del lote comercial sea inferior a 100.000.
Cuando el lote de producción del producto de ensayo sea inferior a 100.000 unidades, se
utilizará un lote de producción comercial. Los resultados de control de calidad de los lotes
ensayados deberán aportarse con los resultados del estudio de bioequivalencia. El conteni-
do en principio activo de los lotes del medicamento de ensayo y del de referencia no debe
diferir en más de un 5%.
22.5.4. Individuos participantes en el estudio
El objetivo de un estudio de bioequivalencia es evaluar o detectar diferencias entre los produc-

tos sometidos a comparación. Para ello interesa minimizar toda variabilidad no debida a las dife-
rencias entre las propias formulaciones, siendo la del individuo una de las fuentes de variabili-
dad más importantes en los estudios de bioequivalencia. Como consecuencia, la selección de
los mismos es un aspecto fundamental a tener en cuenta en la planificación del estudio y en la
elaboración del protocolo. Las siguientes consideraciones deben tenerse en cuenta:
a) El número de individuos deberá estar basado en el cálculo del tamaño muestral ade-
cuado tal y como se detalla ampliamente en el apartado 22.5.2, sin embago el núme-
ro de individuos a incluir en un estudio realizado de acuerdo con un diseño cruzado
2x2 no puede ser inferior a 12.
b) Los individuos que participan en estos ensayos deben ser voluntarios sanos, a no ser
que por problemas de seguridad se considere más ético su realización en pacientes.
Los estudios realizados en voluntarios sanos se han considerado adecuados para poder
extrapolar las diferencias observadas entre las formulaciones a las poblaciones en las
que el producto de referencia ha sido aprobado (ancianos, niños, pacientes con insu-
ficiencia renal, hepática, etc.).
c) Los ensayos de bioequivalencia son ensayos clínicos de fase I y están sometidos a la
legislación pertinente. Los voluntarios que participan en el ensayo deben estar correc-
tamente informados de los riesgos a los que pueden verse expuestos y deberá dispo-
nerse de su consentimiento por escrito. Estos estudios se rigen por la normativa adop-
tada por la Asamblea de la Asociación Médica Mundial en Helsinki en 1964 y
modificada posteriormente en las reuniones de Tokyo (1975), Venecia (1983) y Hong
Kong (1989).
d) Los estudios de bioequivalencia generalmente se realizan con voluntarios sanos, y
en la medida que sea posible, de ambos sexos y edades comprendidas entre 18 y 55
años y con peso que esté en el rango de valores normales teniendo en cuenta los valo-
res normales de los índices de masa corporal. Existe una gran discusión acerca de la
inclusión de mujeres en los ensayos de bioequivalencia, pero en el caso de no exis-
tir contraindicaciones desde el punto de vista toxicológico con relación a la repro-
ducción, tanto la administración europea como la americana recomiendan el uso de

voluntarios de ambos sexos, preferiblemente no fumadores y sin historia de abuso
de alcohol y drogas.
e) Si el principio activo posee una elevada toxicidad, solo pueden realizarse los ensa-
yos de bioequivalencia con enfermos tomando las precauciones y todas las normas
de seguridad pertinentes.
f) Caracterización del genotipo/fenotipo.
La caracterización del fenotipo/genotipo puede utilizarse en la selección de los sujetos cuan-

do aporta información relevante tanto desde el punto de vista farmacocinético como de segu-
ridad. Así, por ejemplo, la existencia de polimorfismo genético en el aclaramiento plasmático
del fármaco deberá tenerse en consideración en la selección de los voluntarios. Este aspecto
tiene mucha más relevancia cuando el diseño del estudio de bioequivalencia es un diseño para-
lelo ya que en este diseño los grupos de tratamiento han de ser comparables en todas la varia-
bles pronósticas que afecten al comportamiento farmacocinético del principio activo.
1. Razonar si un estudio de bioequivalencia sólo puede llevarse a cabo cuando se compa-

ra un fármaco formulado en la misma forma farmacéutica.
2. Comentar las situaciones que serían apropiadas para llevar a cabo un estudio de bioe-
quivalencia empleando un diseño en paralelo.
3. Se pretende llevar a cabo un estudio de bioequivalencia entre dos formulaciones que con-
tienen el mismo fármaco a la misma dosis. Se realiza, en primer lugar, un estudio piloto
randomizado, cruzado, 2 x 2 con 10 individuos. La varianza residual del ANOVA, con
datos no logotransformados de AUC0∞, es de: 887,075. Calcular el mínimo número de indi-
cia estadística del 80%, es decir, (1 – β) = 0,8 (80%). Datos: Zα/2 = 1,96, y Zβ = 0,84.
viduos necesario para desarrollar el estudio de bioequivalencia definitivo con una poten-
23
Ensayos de bioequivalencia:
realización del estudio
R. Obach Vidal, H. Colom Codina, J. Doménech Berrozpe
23.1. Introducción
Con objeto de reducir la variabilidad del ensayo, aspectos como las condiciones de admi-
nistración de los tratamientos, tiempos de toma de muestras, tipo de muestras biológicas,
procedimiento de obtención y conservación deben estar estandarizados y ampliamente deta-
llados en el protocolo.
A) Condiciones de administración de los tratamientos
En general, la administración de los productos debe realizarse de acuerdo con la secuen-

cia y período adoptados, en condiciones de ayuno, a la misma hora del día y con idéntica
ingesta de líquidos (se recomienda como mínimo 150 ml). Una vez realizada la administra-
ción, deben controlarse todos los detalles experimentales que pueden modificar la absorción
del fármaco como, por ejemplo, estandarizar la ingesta de líquidos, puesto que éstos modi-
fican el tránsito gastrointestinal. Asimismo, si la evaluación de la bioequivalencia se efec-
tua en base a parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir de curvas de excreción urina-
ria, deberán suministrarse volúmenes extra de líquido para provocar la diuresis y obtener un
número suficiente de muestras de orina. Se evitarán las bebidas y comidas que puedan inte-
raccionar con las funciones circulatoria, renal, hepática y gastrointestinal, como por ejem-
plo las bebidas alcohólicas y las que contengan bases xánticas.
En algunos casos, cuando se trata de fármacos de elevada tasa de extracción hepática

deberían estandarizarse también la postura de los voluntarios, así como su actividad física.
En general, la administración de los tratamientos se realiza en ayunas, excepto en los
casos en que se demuestre que es preferible la administración del fármaco en presencia de
alimentos y así consta en la ficha técnica del medicamento de referencia. Si la recomenda-
ción se basa en que la biodisponibilidad del principio activo es superior en presencia de ali-
mentos, en este caso, el estudio de bioequivalencia se realizará en presencia de alimentos,
se utilizará una comida estándar y se normalizará el tiempo transcurrido entre la adminis-
tración y la ingesta de comida.
Para aquellos medicamentos en los que la liberación del fármaco se ha mejorado con
respecto a las formas de dosificación de liberación inmediata convencional, como puede ser
el caso de microemulsiones o dispersiones sólidas, la normativa europea requiere que se rea-
licen estudios de bioquivalencia en condiciones de ayuno y en presencia de alimento. En estos
casos se recomienda un diseño cruzado de cuatro períodos en los que cada formulación se
ensaye en condiciones de ayuno y en presencia de alimento.
B) Obtención y manipulación de las muestras biológicas
El tipo de muestras biológicas (sangre total, plasma, suero u orina) dependerá del fár-
maco y de la estabilidad del principio activo en ellas, así como de las posibles interferencias
en la metódica analítica. Así por ejemplo, la bioequivalencia entre dos productos conteniendo
alendronato sódico debería evaluarse a partir de muestras de orina puesto que los niveles cuan-
tificables de dicho fármaco en plasma son muy bajos.
Las muestras deben ir adecuadamente etiquetadas, permitiendo identificar con facilidad
el voluntario, el tiempo de toma de muestra, el período de administración y el tratamiento.
Los tiempos de tomas de muestras se decidirán tras una experiencia piloto, de tal forma
que los tiempos seleccionados permitan delimitar todas las fases que configuran las curvas
de niveles plasmáticos y éstos deberán seguirse hasta que hayan transcurrido de 3 a 5 semi-
vidas biológicas.
Es recomendable incluir un número más frecuente de muestras alrededor del Cmax para
poder estimar con mayor fiabilidad la concentración plasmática máxima. También la nor-
mativa europea recomienda disponer de como mínimo dos muestras en la fase ascendente
de la curva antes del tmax. El número de muestras ha de ser suficiente para delimitar la cur-
va de niveles plasmáticos y permitir determinar un valor de AUC0t hasta el último tiempo expe-
rimental que represente el 80% del valor de AUC∞0. Un mínimo de 3 a 4 muestras se requie-
ren para definir la fase monoexponencial terminal de la curva de niveles plasmáticos a fin
de disponer de una estima adecuada de la constante de velocidad que rige dicha fase lz.
Para formas de dosificación de liberación inmediata no se recomienda disponer de un
gada se considera que la utilización del valor de AUC truncada a 72 horas es aceptable para
período de muestreo superior a 72 horas. Incluso para fármacos con una semivida prolon-
la evaluación de la bioequivalencia.
En los diseños cruzados se dejará un intervalo suficiente entre las administraciones
(período de blanqueo), para garantizar que en la segunda administración no queden nive-
CAPÍTULO 23: ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: REALIZACIÓN DEL ESTUDIO 663
les plasmáticos de fármaco remanentes detectables correspondientes a la primera de las

administraciones.
El procedimiento de manipulación de las muestras debe detallarse adecuadamente indi-
cando si se debe o no añadir anticoagulantes y su clase, si deben mantenerse a baja tempe-
ratura, si precisan centrifugación inmediata, etc. Es preciso tener debidamente justificados
los procedimientos de manipulación y conservación de las muestras.
23.2. Características a investigar
A) Parámetros farmacocinéticos
El cálculo de parámetros farmacocinéticos a evaluar en un estudio de bioequivalencia

se efectúa mediante la aproximación no compartimental y no se admite la utilización exclu-
siva del análisis compartimental a no ser que el modelo utilizado se haya validado para el
principio activo y formulaciones estudiadas. Dentro de la aproximación no compartimental
o amodelística debe especificarse el método de cálculo del área bajo la curva de niveles plas-
máticos.
En los estudios de dosis única, los parámetros a evaluar, ya sea a partir de las curvas de
niveles plasmáticos o de excreción urinaria son:
a) Curvas de niveles plasmáticos: AUC0t , AUC∞0, Cmax, tmax.

b) Curvas de excreción urinaria: Atu0, Au∞ y d Atu0/dt.
Como información adicional, pueden aportarse los valores de la constante de velocidad

asociada a la fase monoexponencial terminal (lz) de la curva de niveles plasmáticos , así
como la semivida correspondiente y otros parámetros como, por ejemplo, el tiempo medio
de residencia (MRT ). Para productos de absorción rápida se pueden utilizar áreas parciales
mediana poblacional de tmax de la formulación de referencia, sin embargo, pueden utilizar-

como medida de exposición temprana. Las áreas parciales pueden truncarse al valor de la
se otras alternativas si son relevantes desde un punto de vista clínico. En cualquier caso, la
evaluación de áreas truncadas deberá pre-especificarse y justificarse en el protocolo.
En los estudios realizados tras un régimen de dosis múltiples en condiciones de estado
de equilibrio estacionario se evalúan: el área bajo la curva de niveles plasmáticos de un bucle
(AUCt), los niveles plasmáticos máximo (Cssmax) y mínimo (Cssmin) y el tiempo al que se alcan-
za el nivel plasmático máximo (tmax,ss), así como el índice de fluctuación pico-valle (PTF).
Existe un acuerdo unánime acerca del hecho de que los parámetros farmacocinéticos ante-
riormente mencionados no describen adecuadamente las características de la velocidad de
absorción y, en consecuencia, la determinación comparativa de la biodisponibilidad en velo-
cociente Cmax/AUC∞0, así como las áreas parciales bajo la curva de niveles plasmáticos nor-
cidad se realiza con una precisión deficiente. Se han propuesto otros parámetros, como el
malizadas por el área total (AUC0t /AUC∞0) como mejores indicadores de la biodisponibilidad
en velocidad.
B) Evaluación del producto inalterado y sus metabolitos
La decisión de evaluar la bioequivalencia del producto inalterado y sus metabolitos depen-

de de la contribución relativa de éstos a la actividad del compuesto. Las consideraciones a
tener en cuenta son:
terado debido a que las diferencias entre los valores de Cmax de éste son más sensi-
a) En principio la evaluación de la bioequivalencia debe realizarse con el producto inal-
Cmax de los metabolitos.

bles para detectar diferencias en la velocidad de absorción que entre los valores de
b) En el caso de los profármacos inactivos, se recomienda también evaluar la bioequi-

valencia en función del compuesto padre siempre que el comportamiento farmaco-
cinético de profármaco y metabolito activo sea lineal. Sin embargo, si ambos pre-
sentan un comportamiento farmacocinético no lineal, se recomienda realizar la
evaluación en función del metabolito activo.
c) Cuando los niveles plasmáticos del profármaco inactivo son muy bajos con respec-
to a los del metabolito activo, hecho que conlleva una elevada variabilidad y rápida
desaparición del primero, la evaluación de la bioequivalencia con un número de suje-
tos razonables se hace difícil. En este caso, se recomienda también basar la deter-
minación de la bioequivalencia en los niveles plasmáticos del metabolito activo.
d) En el caso de compuestos inalterados activos en que no sea posible determinar los
niveles plasmáticos del compuesto inalterado ya sea tras dosis únicas o tras un régi-
men de dosis múltiples en estado de equilibrio estacionario, está justificada la eva-
luación de la bioequivalencia en función del metabolito. En tal caso debe demostrarse
que la formación del metabolito no está saturada a las dosis terapéuticas del producto
magnitud en función del AUC∞0 del metabolito y de la velocidad con base en los valo-
inalterado. Sin embargo, a ser posible se recomienda evaluar la bioequivalencia en
res de Cmax del compuesto inalterado. Ello es debido a que los valores de Cmax del
absorción entre las formulaciones problema y de referencia que los valores de Cmax
metabolito son menos sensibles a poner de manifiesto diferencias en la velocidad de
del producto inalterado.
C) Evaluación de enantiómeros
Para principios activos cuya estructura química posee un carbón asimétrico y en conse-
cuencia existen enantiómeros para dicho principio activo, se plantea la disyuntiva de anali-
zar los enantiómeros mediante un método bioanalítico enantioselectivo o bien utilizarse un
método bionanalítico aquiral.
Si los enantiómeros cumplen con las siguientes características, se podrá utilizar un méto-
do aquiral:
a) Los enantiómeros poseen el mismo comportamiento farmacocinético.

b) Los enantiómeros poseen la misma actividad farmacodinámica.
c) Cuando la relación entre concentraciones plasmáticas de los enantiómeros perma-

nece constante y no se modifica como consecuencia de un cambio en la velocidad
de absorción.
Si no se cumple ninguna de estas circunstancias se utilizará una metódica enantioselec-

tiva y se evaluarán cada uno de los enantiómeros por separado. Si únicamente uno de los
enantiómeros es farmacológicamente activo es suficiente evaluar la bioequivalencia con dicho
enantiómero. En el caso de que ambas formulaciones contengan un mismo y único enan-
versión in vivo.
tiómero activo se podrá utilizar un método aquiral si se demuestra que no existe intercon-
D) Determinación de parámetros de excreción urinaria
La evaluación de la bioequivalencia puede hacerse con base en parámetros de excreción

urinaria si los niveles plasmáticos no pueden determinarse con la suficiente exactitud y pre-
cisión. En tal caso, la magnitud de la absorción vendrá dada por la cantidad de fármaco inal-
terado excretado en orina; sin embargo, la evaluación con precisión de la velocidad de absor-
ción a partir de datos de excreción urinaria es más compleja, por este motivo se admite la
posibilidad de utilizar aproximaciones híbridas cuando no se puede disponer de un perfil far-
macocinético completo basado en la curva de niveles plasmáticos pero puede determinarse
con precisión la concentración plasmática máxima. En estos casos la magnitud de la absor-
se evaluará en base a Cmax.

ción se determinará a partir de los datos de excreción urinaria y la velocidad de absorción
23.3. Dosis a evaluar para medicamentos que presentan distintas dosis

del mismo fármaco
En ocasiones un mismo medicamento puede presentarse en distintas dosis o en distintas com-

posiciones porcentuales; como consecuencia de ello puede ser interesante para el laborato-
rio demostrar la bioequivalencia para una única dosis y hacerla extensiva a las demás. La
posibilidad de que ello sea factible dependerá de:
a) Si el principio activo presenta un comportamiento farmacocinético lineal en el ámbi-

to de dosis distintas.
b) De la solubilidad del fármaco.
c) De la proporcionalidad de los componentes de la formulación y del propio principio
activo.
De acuerdo con la normativa europea, la bioequivalencia de un producto problema, pre-

sentado en distintas dosis, con respecto al producto de referencia, puede establecerse a par-
tir de una única dosis si se dan las siguientes circunstancias:
a) Las formulaciones que contienen las distintas dosis son elaboradas por el mismo fabri-
cante y en el mismo lugar de fabricación.
terapéutico y en consecuencia los valores de AUC0∞ y Cmax se incrementan propor-

b) El comportamiento farmacocinético del principio activo es lineal dentro del margen
cionalmente con la dosis administrada del fármaco.

c) La composición cualitativa de las distintas formulaciones es idéntica.
d) La composición de las formulaciones que contenienen las distintas dosis es proporcional
desde un punto de vista cuantitativo, es decir la relación entre la cantidad de principio
activo y de excipiente/s es la misma (se excluyen de este requisito colorantes, aroma-
tizantes y los excipientes de recubrimiento de formas de liberación inmediata).
e) Los datos de ensayos de velocidad de disolución in vitro permiten confirmar la excen-
ción de ensayos de bioequivalencia adicionales para las distintas dosis de presenta-
ción de la formulación problema.
Si se satisfacen las condiciones anteriormente expuestas y el fármaco presenta una solu-

bilidad elevada, se puede utilizar cualquiera de las dosis en el rango de las existentes ya que
la sensibilidad para detectar diferencias entre las formulaciones es similar. Si el fármaco está
clasificado de poco soluble, la dosis a seleccionar sería la más elevada ya que ésta es la que
posee mayor sensibilidad para poder detectar diferencias entre las formulaciones.
Tanto para fármacos de elevada como de baja solubilidad, si se ha demostrado la bioe-
quivalencia utilizando la dosis más elevada, se podrá eximir de realizar estudios de bioe-
quivalencia con dosis inferiores en los casos en los que se cumplen las premisas a, b, c y e
antes comentadas siempre que los cambios en las formulaciones sean mínimas y se cir-
cunscriban a los siguientes:
a) Cuando el contenido del principio activo representa un 5% de contenido total de la
b) Las cantidades de los distintos excipientes son las mismas para todas las dosis excep-
formulación.
to el contenido del principio activo o únicamente cambian las cantidades de diluyente

y se ha demostrado que éste no afecta ni la solubilidad ni a la absorción del princi-
pio activo.
Si el comportamiento farmacocinético del fármaco es no lineal, pueden darse dos situa-

ciones:
1. Los valores de AUC0∞ y de Cmax se incrementan más que proporcionalmente con la
2. Los valores de AUC0∞ y de Cmax aumentan menos que proporcionalmente al incrementar

dosis: la bioequivalencia se evaluará en función de la dosis más alta.
la dosis: la bioequivalencia se demostrará con la dosis más baja (cuando el aumento

inferior al proporcional es debido a saturabilidad del proceso de absorción) o con la
valores de AUC0∞ y de Cmax se debe a que la absorción está limitada por la solubili-
dosis más baja y la más elevada cuando el aumento inferior al proporcional de los
dad. En este caso, como ya se ha comentado, se requieren dos estudios de bioequi-

valencia.
23.4. Determinación analítica
La metódica analítica constituye uno de los aspectos más importantes de los estudios de bio-
disponibilidad y de bioequivalencia. La determinación bioanalítica debe realizarse de acuer-
do con los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL). En el protocolo del estu-
dio debe existir una descripción detallada de toda la metodología utilizada y del proceso de
validación. Aunque se trate de un método ya publicado debe demostrarse que éste funciona
en las condiciones experimentales del estudio y que se ha validado convenientemente. Los
apartados a considerar en el protocolo son los siguientes:
a) Descripción detallada del método de valoración.

b) Validación del método analítico teniendo en cuenta los siguientes aspectos:
– Precisión y exactitud de la técnica ya sea intradía o interdía.

– Recuperación del principio activo a partir de la matriz biológica utilizada.
– Especificidad, es decir, demostrar que el método propuesto distingue correctamente
el principio activo inalterado de sus posibles metabolitos.
– Sensibilidad, precisando el límite de cuantificación y el límite de detección de la
técnica.
– Linealidad del método indicando el ámbito de concentraciones en el que se cumple.
c) Descripción de la preparación de la curva estándar.

d) Descripción de los controles de calidad utilizados, es decir, sus concentraciones, frecuencia
de uso y criterios de aceptación o rechazo en función de los resultados del análisis.
e) Estabilidad del principio activo o de sus metabolitos en las muestras biológicas, pre-
rrequisito ineludible para garantizar la fiabilidad de los resultados.
La validación de un método analítico se realiza en dos etapas:
1. Antes del análisis de las muestras procedentes del estudio, etapa que comprende todas
las actividades y verificaciones mencionadas anteriormente;
2. Durante la determinación analítica de las muestras obtenidas en el estudio de bioe-
quivalencia. En esta última etapa se efectúa el análisis simultáneo de las muestras del
estudio junto con los controles de calidad. La precisión y exactitud de la determina-
ción de los controles de calidad se utiliza para evaluar la calidad analítica durante la
segunda etapa. Actualmente se recomienda además reanalizar muestras reales (mues-
po después del primer análisis incurred samples con el fin de determinar la repeti-
tras provenientes de voluntarios una vez administrados) transcurrido un cierto tiem-
bilidad en circunstancias reales y poner a prueba el método en las circunstancias del

ensayo EMEA/CHMP/EWP/192217, 2009; (Viswanathan, C.T., 2007).
En el informe final del estudio deberá discutirse acerca del número de muestras y su
porcentaje con respecto al total que ha sido reanalizado, la razón del reanálisis así como
el valor inicialmente obtenido, el valor del reanálisis y el valor finalmente aceptado. Este
último deberá ser justificado.
23.5. Evaluación de los estudios de bioequivalencia
tros de exposición, como por ejemplo, AUC0t y Cmax en el caso de dosis únicas. Cabe destacar
La directriz Europea vigente contempla únicamente la evaluación estadística de los paráme-
que la evaluación de tmax, se precisa en aquellos casos en que se requiere una liberación/acción
rápida del principio activo o bien cuando los efectos secundarios del fármaco están relaciona-
pero no en la actual vigente. Puesto que tanto AUC como Cmax se consideran desde un punto
dos con su velocidad de absorción. Este hecho se había considerado en directrices anteriores
de vista estadístico variables cuantitativas continuas, su evaluación estadística se basa en un

análisis estadístico paramétrico, concretamente un análisis de la varianza (ANOVA), indepen-
dientemente del tipo de diseño adoptado (paralelo o cruzado). El análisis de la varianza está
íntimamente relacionado con el diseño adoptado. Como consecuencia, deberá considerarse, por
una parte, el análisis estadístico correspondiente a un diseño paralelo (relativamente sencillo)
y el correspondiente a un diseño cruzado 2x2 (más complejo). Para poder aplicar un análisis
de la varianza deben cumplirse una serie de asunciones, destacando las siguientes:
– Los individuos que forman parte del estudio deben asignarse aleatoriamente a los gru-
pos de tratamiento (diseño paralelo) o bien a las secuencias de administración (dise-
ño cruzado).
– Las varianzas asociadas a los dos grupos de tratamientos, así como las asociadas a las
dos secuencias de administración deben ser homogéneas (homocesdasticidad).
– Los efectos principales del modelo estadístico: individuos, secuencias, períodos y for-
mulaciones en el caso de un diseño cruzado 2x2, deben ser aditivos e independientes
sin interacciones significativas entre ellos.
– Los residuales del modelo deben ser independientes y seguir una distribución normal.
En otras palabras, los datos de los estudios de bioequivalencia deben seguir una dis-
tribución normal.
A) Logotransformación de los parámetros a evaluar
Aunque es conocido que el ANOVA es muy robusto frente a pequeñas desviaciones de

la normalidad pero menos a desviaciones en el cumplimiento de la homogeneidad de varian-
zas, se recomienda y, de hecho en la actual directriz europea, se exige logotransformar los
parámetros farmacocinéticos a evaluar para que se cumplan estas asunciones. A modo de
ejemplo la figura 23.1 ilustra cómo la logotransformación de la variable permite obtener
varianzas similares entre los grupos que se comparan. Desde el punto de vista estadístico
muchos datos biológicos presentan distribuciones logonormales. En el caso concreto de los
(AUC y Cmax entre ellos) se presentan distribuciones asimétricas hacia la derecha (“skewed”)
valores de concentraciones plasmáticas, así como los parámetros estimados a partir de éstas
y su logotransformación consigue normalizarlas.

FIGURA 23.1. Comparación de las varianzas entre grupos de tratamiento para un estudio realizado de
acuerdo con un diseño paralelo considerando datos no transformados vs. datos logotransformados.
Aparte de las consideraciones estadísticas, tanto la administración americana (USP XXIII)

como la Agencia Europea obligan a la logotransformación de los datos por los siguientes
motivos:
a) Desde el punto de vista clínico la comparación de interés prioritario de un estudio de

bioequivalencia no son las diferencias entre los valores promedio de los parámetros
farmacocinéticos evaluados para la formulación problema y referencia sino su cocien-
te, es decir, la biodisponibilidad promedio relativa de la formulación problema res-
pecto a la de referencia. Solo con la logotransformación es posible evaluar correcta-
mente el valor promedio de las biodisponibilidades relativas, puesto que la diferencia
de los valores medios de los logaritmos del parámetro evaluado para la formulación
problema y referencia coincide con el valor promedio de los logaritmos de los cocien-
tes o biodisponibilidades relativas, tal como se expone en el cuadro 23.1.
CUADRO 23.1
Transformación logarítmica de los valores individuales de biodisponibilidad relativa
y cálculo de su valor promedio en base al parámetro AUC, (AUCP = área bajo la curva de niveles
plasmáticos de la formulación problema, AUCR = área bajo la curva de niveles plasmáticos
de la formulación de referencia)
Formulación Formulación Diferencia

Problema (P) Referencia (R)
log (AUC1) log (AUC1) log (AUCP /AUCR)1

– – –
– – –
log (AUCn) log (AUCn) log (AUCP /AUCR)n
log(AUC P ) – log(AUC R ) log(AUC P ) / log(AUC R )
b) Desde un punto de vista farmacocinético, se asume que el valor del área bajo la cur-
va de niveles plasmáticos (AUC0∞) es función de la biodisponibilidad (F), dosis admi-
nistrada (D) y del aclaramiento plasmático (CLp ) de acuerdo con la ecuación 23.1.
F⋅D
AUC0∞ =
CLp
(23.1)
rectamente utilizando los valores de AUC0∞, asumiendo que las dosis y los valores del acla-
Las biodisponibilidades de la formulación problema y referencia pueden compararse indi-
ramiento plasmático permanecen constantes, de acuerdo con la ecuación 23.2.
D
AUC0∞P − AUC0∞R = ⋅ ( FP − FR )
CLp
(23.2)
Si se considera la ecuación 23.2, y teniendo en cuenta un diseño cruzado, tanto la dosis

administrada como el aclaramiento plasmático del fármaco deberían ser los mismos de un
período a otro de administración. Sin embargo, aunque en principio en un estudio de bioe-
quivalencia puede considerarse que las dosis son las mismas para las dos formulaciones some-
tidas a comparación, pueden existir diferencias atribuibles a la variabilidad tanto entre for-
mulaciones como intralote; asimismo aunque de acuerdo con el diseño cruzado, el mismo
individuo recibe ambos tratamientos el valor del aclaramiento plasmático puede variar de
un período a otro (variabilidad intraindividual). La logotransformación de los valores de AUC0∞
da lugar a la ecuación 23.3 en la que todos los términos son aditivos y no existen términos
multiplicativos.
ln ( AUC0∞P ) − ln ( AUC0∞R ) = ln( FP ) + ln( DP ) − ln(CLP ) − ln( FR ) − ln( DR ) + ln(CLR ) (23.3)

Agrupando términos a partir de la ecuación 23.3, se obtiene la ecuación 23.4, donde la

diferencia entre los logaritmos de las áreas es igual a la suma algebraica de la diferencia entre
los logaritmos de las biodisponibilidades y un término residual aditivo (e).
De acuerdo con la ecuación 23.4, variaciones en el valor del aclaramiento plasmático de
un período de administración a otro no afectarán a la comparación de formulaciones.
ln ( AUC0∞P ) − ln ( AUC0∞R ) = ln( FP ) − ln( FR ) + ε (23.4)
Probablemente, el argumento más concluyente desde un punto de vista estadístico, para

justificar la logotransformación, es el que se ha reseñado en párrafos anteriores, demostrándose
que mediante la logotransformación se cumple la propiedad aditiva, propiedad obligada en
La posición oficial de la FDA es que si un laboratorio cree que los datos de AUC0∞ y Cmax
la utilización de métodos estadísticos paramétricos basados en modelos lineales.
de un estudio de bioequivalencia deben analizarse sin realizar la transformación logarítmi-

ca, deberá justificar en qué se fundamenta su decisión desde un punto de vista científico y
cuáles son los métodos estadísticos que pretende utilizar, debiendo someterlo a revisión y
aprobación por parte de la FDA.
B) Factores de variabilidad
En todo estudio de bioequivalencia existen una serie de fuentes de variabilidad que podrían
llegar a sesgar la comparación de formulaciones sometidas a ensayo. Como consecuencia, es
fundamental considerar todos los posibles factores de variabilidad y la posibilidad de contro-
larlos al máximo en la elaboración del protocolo o bien con la selección del diseño óptimo.
En general, en un estudio de bioequivalencia la variabilidad total observada podría ser
atribuible a:
– Diferencias en las formulaciones tanto interformulación como intraformulación.

– Diferencias en los individuos (interindividuales e intraindividuales).
– Variabilidad debida al método analítico.
– Diferencias en los períodos de administración (diseño cruzado 2x2).
– Diferencias atribuibles a las secuencias de administración (diseño cruzado 2x2).
– Otras fuentes de variabilidad no controladas.
La selección del diseño óptimo que permita controlar, en la medida de lo posible, las
fuentes de variabilidad mencionadas contribuirá a la mejor estimación no sesgada de la bio-
disponibilidad relativa promedio entre las formulaciones comparadas.
C) Análisis de varianza
El análisis de la varianza utilizado en la evaluación de la bioequivalencia está imple-

mentado en la mayoría de paquetes estadísticos mediante los modelos lineales de efectos mix-
tos. El objetivo del análisis de la varianza es desglosar la variabilidad total de las observa-
ciones experimentales en la suma de variabilidad debida a los factores que se controlan de
acuerdo con el diseño adoptado y variabilidad no controlada o residual. Ello es factible gra-
cias a la implementación en la mayoría de paquetes estadísticos de los modelos lineales de
efectos mixtos cuya complejidad aumenta con la complejidad del diseño tal como se des-
cribe en los apartados siguientes.
a) Diseño paralelo
El análisis de la varianza para un diseño paralelo (ver apartado 22.5.1) corresponde al

caso más sencillo o ANOVA de un factor, concretamente el factor formulación. El modelo
matemático correspondiente viene dado por al ecuación 23.5.
Yij = µ + Fj + ε ij (23.5)
Siendo, Yij el valor de la variable (Cmax, AUC0t etc.) para el individuo i, tras la formula-
ción j, m la media global de todas las observaciones, Fj la desviación o efecto de la formu-
lación j respecto a la media global y eij el error residual de la observación Yij, atribuible a
error de medida, analítico, variabilidad intraindividual, interindividual y otras fuentes de varia-
bilidad no controladas con el diseño paralelo. Se asume que los valores de eij son indepen-
dientes y que siguen una distribución normal con media cero y varianza s 2e.El factor for-
mulación se contrasta frente a la varianza residual como término de error, tal como se muestra
en el cuadro 23.2.
CUADRO 23.2
Análisis de la varianza de un factor para un estudio
de bioequivalencia realizado de acuerdo con un diseño paralelo
Fuente de Suma de Gl Cuadrado F

variabilidad cuadrados medio
Formulación SSF f-1 Vf = SSF/(f-1) Vf /Vr
Residual SSR (a) Vr = SSR/a
Total SST N-1
Siendo f = número de formulaciones, n = número de individuos por grupo de formula-

ción, N = número total de observaciones (es decir 2 · n) y (a) = número de grados de liber-
tad de la varianza residual; dicho valor se obtiene por diferencia, restando del número de
grados de libertad total el número de grados de libertad del factor formulación, de acuerdo
con la ecuación 23.6.
a = (N – 1) – [(f – 1) = 2n – 1 – n + – f = n – 2 (f = 2) (23.6)
b) Diseño cruzado 2x2
En el caso del diseño cruzado 2x2 (ver apartado 22.5.1), la variabilidad de las observa-
ciones experimentales puede desglosarse en:
– Diferencias entre secuencias de administración.

– Diferencies entre Individuos.
– Diferencias entre períodos (o fases).
– Diferencias entre formulaciones (objetivo del estudio de bioequivalencia).
– Variabilidad residual (variabilidad intraindividual, método analítico, otras fuentes de
variabilidad no controladas).
En este caso el modelo lineal de efectos mixtos viene dado por la ecuación 23.7, donde
se consideran tres factores de efectos fijos (formulación, período, secuencia) y un factor de
efectos aleatorios (individuo). Se entiende por un factor fijo aquel cuyos posibles niveles son
evaluados en su totalidad con el diseño adoptado, mientras que un factor aleatorio es aquel
en que no se evalúan todos sus posibles niveles. El individuo es un factor aleatorio dado que
la bioequivalencia se evalúa en una muestra de individuos y no en la totalidad de individuos
de la población. Por otra parte, dado que cada individuo solo se asigna a una de las secuen-
cias de administración, se considera un factor aleatorio anidado dentro de un factor fijo como
es la secuencia.
Yijk = µ + G j −1, k + Pj + Fjk + Sik + ε ijk (23.7)
Siendo, Yijk el valor de la variable (por ejemplo, AUCt) para el individuo i, en la secuen-
cia k y en el período j, m la media global, Gj-1,k el efecto “carry over o residual” del perío-
do j-1 sobre el período j, correspondiente a la secuencia k, Pj el efecto atribuido al período
aleatorio del sujeto i en la secuencia k y, por último, eijk el error residual fundamentalmen-
j, Fjk el efecto de la formulación administrada en el período j y la secuencia k, Sik el efecto
te debido a variabilidad intraindividual en la observación Yijk. En este modelo se asume que

Sik y eijk son independientes y que siguen una distribución normal con media cero y varian-
zas s2s y s2e, respectivamente. En este modelo todos los factores (Pj y Fjk) se contrastan res-
pecto a la varianza residual como término de error excepto el factor secuencia Gk que debe
contrastarse frente al término representativo de la variabilidad interindividual (Vi, Sik) en
lugar de intraindividual (Vr, eijk) dado que los individuos de una secuencia son distintos a
los de la otra.
En el cuadro 23.3 se expone una tabla de análisis de varianza (ANOVA), de acuerdo con
Siendo f el número de formulaciones, n el número de individuos, s el número de secuen-

el modelo lineal propuesto.
cias, p el número de períodos, N el número total de observaciones (es decir n·f ) y (a) el núme-
ro de grados de libertad de la varianza residual; dicho valor se obtiene por diferencia, res-
tando del número de grados de libertad total el número de grados de libertad de cada fuente
de variación de acuerdo con la ecuación 23.8.
CUADRO 23.3
Análisis de la varianza de un factor para un estudio de bioequivalencia
realizado de acuerdo con un diseño cruzado 2x2
Fuente de Suma de GL Cuadrado F

variabilidad cuadrados medio
Interindividual SSI n–1 Vi = SSI/(n – 1) Vi/Vr
Secuencia SSS s–1 Vs = SSS/(s – 1) Vs/Vc
Indiv./(secuencia) SSC n–s Vc = SSC/(n – s) Vc/Vr
Intraindividual
Formulaciones SSF f–1 Vf = SSF/(f – 1) Vf /Vr
Períodos SSP p–1 Vp = SSP/(p – 1) Vp /Vr
Residual SSR (a) Vr = SSR/a
Total SST N-1
Siendo f el número de fomulaciones, n el número de individuos, s el número de secuencias, p el

número de períodos, N el número total de observaciones (es decir n · f) y (a) es el número de gra-
dos de libertad de la varianza residual, dicho valor se obtiene por diferencia, restando del núme-
ro de grados de libertad total el número de grados de libertad de cada fuente de variación de acuer-
do con la ecuación 23.8.
= 2n – 1 – n + 1 – f + 1 – p + 1
a = (N – 1) – [(n – 1) + (f – 1) + (p – 1)] = 2n – 1 – (n – 1 + f – 1 + p – 1) =
(23.8)
puesto que f = 2 ( dos formulaciones) y p = 2 (dos períodos), el número de grados de la varian-

za residual (a) será igual a:
a = 2n – 1 – n + 1 – 2 + 1 – 2 + 1 = 2n – n – 5 + 3 = n – 2 (23.9)
La suma de cuadrados para cada una de las fuentes de variabilidad se determina de acuer-
do con las siguientes ecuaciones:
(∑ YREF ) + (∑ YTEST )
2 2
SSF = − CT
n
(23.10)
SSI =
∑ (∑ S ) i
2
− CT
p
(23.11)
(∑ P1 ) + (∑ P2 )
2 2
SSP = − CT
n
(23.12)
(∑ G1 ) + (∑ G2 )
2 2
SSS = − CT
n
(23.13)
∑ (Y ) (∑ G1 ) + (∑ G2 )
2 2 2
SSC =
T
2 2
− (23.14)
SSR = SST − SSF − SSI − SSP (23.15)
(∑ YT )
2
CT =
NT
(23.16)
donde:
NT : es el número total de observaciones, es decir 2·n

n: es el número de individuos
p: es el número de períodos
CT: es el término de corrección
S YT: es la suma de todas las observaciones
S YREF: es la suma de las observaciones para la formulación de referencia
S YTEST: es la suma de las observaciones para la formulación problema
S P1: es la suma de las observaciones para el período 1
S P2: es la suma de las observaciones para el período 2
S G 1: es la suma de las observaciones para la secuencia 1
S G2: es la suma de las observaciones para la secuencia 2
S YT2:
es la suma de las observaciones para el individuo i
es la suma de las observaciones al cuadrado
S Si:
c) Interpretación de los resultados del ANOVA
El análisis de varianza permite evaluar la influencia de cada una de las fuentes de varia-
bilidad detalladas y determinar así si se presentan diferencias significativas en los valo-
res de la variable estudiada atribuibles a las formulaciones en el caso del diseño paralelo
o bien a las formulaciones, individuos, períodos de administración o secuencia de admi-
nistración, en el diseño cruzado 2x2. Las diferencias atribuibles a los individuos informan
de la mayor o menor variabilidad interindividual de los niveles plasmáticos tras la admi-
nistración de un fármaco en las dos formas de dosificación ensayadas, estas diferencias
son en cierto modo esperadas y no afectan a la comparación de formulaciones en un dise-
ño cruzado 2x2; sin embargo, si la variabilidad interindividual es elevada sí puede sesgar
la comparación de formulaciones en un diseño paralelo. Las diferencias observadas entre
las formulaciones constituye el principal objetivo del ANOVA en los estudios de bioequi-
valencia. Las diferencias estadísticamente significativas entre los períodos o bien entre las
secuencias de administración se conocen como efecto período y efecto secuencia, y sus
causas, interpretación y modos de justificación en el informe final del estudio se discu-
ten ampliamente en el apartado 22.5.1. Por otra parte, cabe destacar que cuanto mayor sea
la variabilidad aleatoria del estudio (reflejada por el valor de la varianza residual) existe
menor probabilidad de rechazar la hipótesis nula (bioinequivalencia) y viceversa. Una estra-
tegia para reducir la variabilidad aleatoria del estudio es aumentar su potencia con un tama-
ño de muestra mayor. Tal como se ha descrito en el apartado 22.5.2. el tamaño de mues-
tra debe estimarse previamente a la realización del estudio para trabajar con una potencia
de cómo mínimo el 80%.
D) Métodos para determinar la bioequivalencia
El tratamiento estadístico de un ensayo de bioequivalencia está orientado a demostrar

la similitud de la biodisponibilidad del fármaco en las dos formulaciones sometidas a ensa-
yo. Esta aproximación, encaminada a demostrar la igualdad en los parámetros farmacoci-
néticos del fármaco obtenidos tras la administración de las formulaciones más que su dife-
rencia, hace que la metodología estadística estándar basada en la hipótesis nula no se
considere apropiada. En otras palabras, no es adecuado dictaminar la bioequivalencia de
dos formulaciones por el hecho de que no se han puesto de manifiesto diferencias estadís-
ticamente significativas entre ambas mediante la aplicación de un ensayo estadístico clási-
co, como puede ser un ANOVA. Resulta evidente que el hecho de no encontrar diferencias
significativas no implica forzosamente aceptar la igualdad entre las formulaciones porque
se presenta una gran variabilidad. También puede darse el caso de que el análisis de varian-
za ponga de manifiesto diferencias estadísticamente significativas pero irrelevantes desde
el punto de vista de la bioequivalencia. Así pues, para el diagnóstico de la bioequivalencia
deben aplicarse otros ensayos, denominados ensayos de toma de decisión de los que, entre
los numerosos existentes, pueden destacarse los siguientes:
a) Métodos basados en el intervalo de confianza.

b) Métodos basados en los ensayos de hipótesis acerca del intervalo de confianza.
c) Métodos bayesianos (basados en la probabilidad posterior).
d) Métodos no paramétricos.
La directriz europea basa el diagnóstico de la bioequivalencia en la determinación del

intervalo de confianza. La FDA, por su parte, utiliza un método basado en el ensayo de hipó-
tesis acerca del intervalo de confianza. En ambos casos, se utiliza el ANOVA como un aná-
lisis estadístico previo a un ensayo de toma de decisión. El valor de la varianza residual se
usa para el cálculo del intervalo de confianza del 90% de la relación existente entre los valo-
referencia. Las variables utilizadas serán, en general, AUC0t y Cmax.

res promedio, de la variable considerada, de la formulación problema y la formulación de
a) Métodos basados en el intervalo de confianza
En general, se afirma que una formulación problema es bioequivalente respecto a una

formulación de referencia si la biodisponibilidad promedio relativa q se halla comprendida
entre unos límites propuestos por las diversas administraciones sanitarias (generalmente, del
80-120% para datos no transformados y del 80-125% para datos logotransformados). Así
pues se debe cumplir:
A <θ < B (23.17)
siendo q la medida de biodisponibilidad relativa, que puede expresarse a partir del cociente
de los parámetros farmacocinéticos promedio o a partir de la diferencia de dichos paráme-
tros expresada en forma relativa respecto al parámetro de la formulación de referencia. Los
límites, A y B, son hasta cierto punto arbitrarios; el uso de un ± 20% se justificaría por el
hecho de que la experiencia clínica permite suponer que una variabilidad de este orden no
modifica la respuesta clínica.
Como consecuencia, la bioequivalencia puede también establecerse a partir de la ecua-
ción 23.18.
A< ( AUC
AUC )
⋅ 100 < B
P
R
(23.18)
Siendo, A el límite inferior (80%) y B el límite superior (125%), considerando datos logo-
transformados.
O bien, a partir de la diferencia entre los parámetros farmacocinéticos del fármaco obte-
nidos tras la administración de las formulaciones expresada en porcentaje respecto al pará-
metro de la formulación de referencia, tal como se detalla en la siguiente ecuación:
A< ( ( AUCAUC− AUC ) ) ⋅100 < B

P
R
R
(23.19)
En la ecuación 23.19, el límite A es igual a – 20% y el límite B es igual a + 20%.

En ambas ecuaciones, los valores de q son valores puntuales sin variabilidad asociada. El
intervalo de confianza asociado a q se calcula a partir de la varianza residual, Vr, obtenida en
el análisis de la varianza, para datos logotransformados, de acuerdo con la ecuación 23.20.
2⋅Vr 
e ⋅e
± t(α ,ν ) ⋅

(ln AUCP − ln AUCR ) n 


(23.20)
Siendo t el valor del estadístico t de Student para un nivel de significación a de 0,10, n

el número de voluntarios y n los grados de libertad de la varianza residual (n – 2).
Si el intervalo de confianza calculado se encuentra entre 0,8 y 1,25 en el caso de datos

logotransformados, se concluye que las formulaciones sometidas a estudio son bioequiva-
lentes.
b) Métodos basados en los ensayos de hipótesis acerca del intervalo de confianza
de Schuirman (Schuirman, D.J., 1987), conocido como el ensayo basado en dos pruebas t
Para la toma de decisión de los ensayos de bioequivalencia, la FDA recomienda el test
unilaterales, “two one side t tests” en terminología anglosajona.

El test de Schuirman es un ensayo de hipótesis, en el que se toma como hipótesis nula
H0, la bioinequivalencia; es decir, que el límite inferior del intervalo de confianza sea infe-
rior o igual al límite establecido qI (0,8) o que el límite superior del intervalo de confianza
sea superior o igual al límite establecido qS (1,2 o 1,25), dependiendo de si los datos son no
transformados o bien logotransformados, respectivamente:
Hipótesis nula, H0 , BIOINEQUIVALENCIA
µP − µR ≤ θI (23.21)
µ P − µ R ≥ θS (23.22)
Hipótesis alternativa, Ha BIOEQUIVALENCIA
θ I < µ P − µ R < θS (23.23)
El rechazo de la hipótesis nula supone aceptar la hipótesis alternativa, Ha, y por tanto
aceptar la bioequivalencia.
Cabe señalar que el test de Schuirman utiliza una inversión de la hipótesis: la desigual-
dad (bioinequivalencia) es la hipótesis nula de partida y la igualdad (bioequivalencia) es la
hipótesis alternativa. De esta forma, el rechazo de la hipótesis nula y, en consecuencia, la
aceptación de la bioequivalencia, viene controlado por el nivel de significación a (0,05). Esta
inversión de hipótesis ya fue propuesta anteriormente por Hauck y Anderson (Hauck, K.W.,
1984). La aplicación del test de Schuirman se basa en el desdoblamiento de la hipótesis en
dos hipótesis unilaterales:
Hipótesis 1
H 01 : µ P − µ R ≤ θ I (23.24)
H a1 : µ P − µ R > θ I (23.25)
Hipótesis 2
H 02 : µ P − µ R ≥ θ S (23.26)
H a2 : µ P − µ R < θ S (23.27)
La comprobación de las hipótesis se lleva a cabo mediante la realización de las dos prue-
bas t de Student de acuerdo con las ecuaciones que se detallan a continuación:
TI =
(µ P − µ R ) − θ I
2 ⋅ Vr (23.28)
n
TS =
(µ P − µ R ) − θ S
2 ⋅ Vr (23.29)
n
Si se cumple para los valores de TI y TS hallados que TI > t (a,nVr) y TS < –t (a,nVr), sien-
do t el valor del estadístico t de Student dado por las tablas de la distribución correspondiente,
se rechazarán las dos hipótesis nulas H01 y H02 y, en consecuencia, se aceptarán las dos hipó-
tesis alternativas Ha1 y Ha2. La aceptación de las dos hipótesis alternativas implica la acep-
tación de bioequivalencia.
Si se utilizan datos no logotransformados, los valores qI y qS son igual a 0,8 y 1,2, res-
pectivamente. Para datos logotransformados, qI y qS equivalen a los logaritmos de 0,8 y 1,25,
respectivamente.
c) Métodos bayesianos (basados en la probabilidad posterior)
Rodda y Davis (Rodda, B.E., 1980) propusieron, como método de toma de decisión en
los ensayos de bioequivalencia, la determinación de la probabilidad posterior, es decir, la
probabilidad de que el intervalo de confianza esté incluido dentro de los límites qI y qS . El
cálculo de la probabilidad posterior se basa en determinar las probabilidades de los valo-
res de TI y de TS obtenidos mediante las mismas ecuaciones 23.25 y 23.29 expresadas en
mina la probabilidad posterior p mediante la siguiente ecuación:

el ensayo de Schuirman. Una vez determinada la probabilidad de TI (p1) y de TS (p2) se deter-
p = 1 – (p1 + p2) (23.30)
d) Aplicación de métodos no paramétricos
La utilización de métodos no paramétricos en los ensayos de bioequivalencia estaría jus-

tificada en los casos en que la distribución de los parámetros farmacocinéticos no fuera nor-
mal y no pudiera resolverse el problema mediante la transformación logarítmica; Steinijans
y Diletti consideraron esta posibilidad en 1983 (Steinijans, V.W., 1983). Aunque la Directriz
Europea vigente no lo exige, la utilización de los métodos no paramétricos se asocia a varia-
bles discontinuas como el parámetro tmax; por consiguiente, la evaluación de la bioequiva-
lencia basada en tmax debería realizarse mediante el cálculo del intervalo de confianza no para-
métrico del 90%, basado ya sea en las diferencias o bien en los cocientes.
Para la realización de un ensayo no paramétrico de este tipo se procede como sigue:
1. Preparar un tabulado con las columnas siguientes: voluntario, secuencia, valor del pará-
metro de la formulación problema (P), valor del parámetro de la formulación refe-
rencia (R), diferencia entre ambos valores.
3. Separar las diferencias correspondientes a las secuencias RP y PR.

2. Determinar todos los valores de las diferencias individuales.
4. Formar todas las parejas de diferencias posibles entre los valores de la secuencia RP
y PR.
5. Calcular la media aritmética de cada pareja.
6. Ordenarlas de menor a mayor y asignarles el rango correspondiente.
7. Buscar en las tablas de Hausche y col. (Hausche, D., 1990) los rangos que delimitan
el intervalo de confianza más próximo al intervalo de confianza del 90% (siempre
un intervalo ligeramente superior al 90%).
8. A partir de los valores de la media aritmética de las diferencias correspondientes a los
dos rangos obtenidos en la tabla y del valor promedio del parámetro farmacocinético de
la formulación de referencia, determinar el intervalo de confianza no paramétrico.
Existe la posibilidad de disponer de algunos programas adaptados para PC que permi-

ten la automatización de estos cálculos (Meineke, I., 1987; Wijnand, H.P., 1992). Wijnand
puso a punto un programa, escrito en Fortran, que evalúa, desde el punto de vista no para-
métrico, no sólo el intervalo de confianza basado en las formulaciones sino también el corres-
pondiente al efecto período (Wijnand, H.P., 1992, 1993).
El interés teórico de las aproximaciones no paramétricas es que no requieren la distri-
bución normal de la variable a ensayar y, en consecuencia, representan una alternativa a los
métodos paramétricos; para los ensayos en los que la evaluación del valor de tmax es crítica,
son los procedimientos de elección.
E) Criterios oficiales para la toma de decisión en los ensayos de bioequivalencia
La verificación de la bioequivalencia se basa en los intervalos de confianza de la bio-

disponibilidad relativa, basados en los valores de la biodisponibilidad promedio. Existe un
acuerdo unánime de que los principales parámetros para su evaluación, AUC0t y Cmax, deben
logotransformarse previamente al análisis estadístico.
El ámbito de decisión positiva para la bioequivalencia es el del 0,8-1,25 para datos logo-
transformados. La administración europea propone, como prueba para la toma de decisión,
la determinación del intervalo de confianza del 90% y la observación de que dicho interva-
lo esté incluido en el ámbito de la bioequivalencia. Para fármacos de margen terapéutico estre-
cho, puede ser necesario considerar un intervalo de aceptación más estrecho. Para fármacos
de alta variabilidad, el intervalo de aceptación para Cmax puede ser ampliado en determina-
dos casos.
La FDA utiliza como ensayo para la toma de decisión, el ensayo de Schuirman, también
conocido como de los dos ensayos t unilaterales, con el cual se evalúa si el límite inferior
del intervalo de confianza es igual o superior a 0,8, por un lado, o si el límite superior de
dicho intervalo es igual o inferior a 1,25. El nivel de significación a es de 0,05. Ambas apro-
ximaciones estadísticas son muy parecidas.
F) Aspectos relacionados con la inclusión o exclusión de los resultados de los individuos par-
ticipantes en el estudio
Como norma general todos los sujetos participantes en el estudio se incluirán en su tra-
tamiento estadístico con la excepción de aquellos sujetos que en un diseño cruzado no haya
completado un período recibiendo la formulación problema y la de referencia, o en un dise-
ño paralelo no haya completado un único período.
La exclusión de individuos puede realizarse únicamente por razones previamente expues-
tas en el protocolo. Razones aceptables que pueden justificar la exclusión de sujetos serían:
la aparición de vómitos y diarrea que puede desvirtuar el perfil farmacocinético obtenido
por razones ajenas a la formulación, en casos excepcionales el uso de medicación conco-
mitante puede ser una causa de exclusión.
La exclusión de voluntarios no se realizará basada en el análisis estadístico o por una
justificación exclusivamente relacionada con el perfil farmacocinético obtenido ya que no
puede disociarse el perfil farmacocinético de un efecto relacionado con la formulación.
23.6. Fármacos con estrecho margen terapéutico
En el caso de fármacos con un margen terapéutico estrecho, los límites de aceptación de un

ensayo de bioequivalencia pueden hacerse más estrechos, ya que puede considerarse que los
límites de aceptación del 80-125% son demasiado amplios y pueden conllevar diferencias
clínicamente relevantes en la actividad del principio activo. En estos casos la determinación
debe hacerse individualmente atendiendo al tipo de principio activo. También las adminis-
variables AUC0t y Cmax o sólo para AUC0t .

traciones sanitarias determinarán caso a caso si es necesario estrechar los límites para las
Cuando se decide estrechar los límites para concluir la bioequivalencia en general éstos se
reducen a 90%-111%, para determinados casos especiales se pueden ajustar los límites ad hoc.
23.7. Fármacos de alta variabilidad
Un fármaco se considera de alta variabilidad desde un punto de vista farmacocinético cuan-

do el coeficiente de variación en el valor de AUC0t es superior al 30%. La evaluación de la
bioequivalencia para dichos fármacos puede requerir la aplicación de diseños cruzados repli-
cados con 3 o 4 períodos. Para estos fármacos los límites de aceptación de AUCt0 siguen sien-
tes de aceptación para Cmax pueden ampliarse hasta 75%-133%, especialmente cuando Cmax
do los mismos. Sin embargo, la normativa europea contempla que en ciertos casos, los lími-
no juega un papel relevante ni en la actividad ni en la tolerancia comparado con AUC 0t , y

siempre que se cumplan las siguientes premisas:
a) Los límites de aceptación se han incluido en el protocolo previamente a la realiza-
b) Se ha demostrado que la ampliación del intervalo de confianza para Cmax no conlle-

ción del estudio.
c) El ensayo de bioequivalencia sigue un diseño replicado en el que se ha demostrado

va cambios en la eficacia y seguridad del tratamiento.
que la variabilidad intraindividual de Cmax para el producto de referencia es superior

al 30%.
23.8. Presentación de los resultados y preparación del informe final

del estudio de bioequivalencia
La realización de estudios de bioequivalencia está muy regulada. Las distintas directrices en

vigor establecen normas y recomendaciones tanto para la presentación de los resultados como
para la preparación del informe final del ensayo de bioequivalencia. La normativa puede resu-
mirse en lo siguiente:
a) Todos los datos individuales deben presentarse incluyendo los datos provenientes de
individuos que han abandonado el ensayo. Se presentarán también todas las concen-
traciones individuales así como un resumen estadístico de los mismos comprendiendo:
media geométrica, mediana, media aritmética, desviación estándar, coeficiente de
variación y valores mínimo y máximo. También se presentarán las curvas de niveles
plasmáticos individuales en escala lineal y semilogarítmica.
b) Los parámetros farmacocinéticos evaluados estadísticamente deben presentarse como
estimación puntual de la relación entre el valor de la formulación problema con respec-
c) Deben presentarse los valores individuales de AUC0∞ y AUC0t si el período de mues-

to a la de referencia acompañada por el correspondiente intervalo de confianza 90%
treo es inferior a 72 horas.

d) El informe ha de estar suficientemente detallado para que pueda repetirse el trata-
miento farmacocinético y el análisis estadístico en caso de que una agencia regula-
dora lo considerase necesario.
e) El informe analítico debe incluir una información detallada del método analítico uti-
lizado, el informe de validación, los resultados de controles de calidad durante el ensa-
yo, un número representativo de los cromatogramas del ensayo (p. ej., el de los 5 pri-
meros sujetos) y todos los cromatogramas que se hayan integrado manualmente junto
con el valor resultante de la integración automática.
f) El informe final debe redactarse de acuerdo con la directriz ICH E3.
23.9. Directrices relacionadas con los estudios de bioequivalencia
Las directrices europeas relacionadas ya sea de forma directa o bien indirectamente con los
ensayos de bioequivalencia son las que a continuación se indican:
– Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence

CPMP/EWP/QWP/1401/98
– Guideline on the investigation of bioequivalence (EMEA, Doc. Ref.:
CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr Final 2010)
– General considerations for Clinical Trials (ICH topic E8 CPMP/ICH/291/95)
– Guideline for Good Clinical Practices (ICH E6 (R1), CPMP/ICH/135/95)
– Structure and content of clinical study reports (ICH E3, CPMP/ICH/137/95)
– CHMP guidance for users of the centralized procedure for generics/hybrid applica-
tions (EMEA/CHMP/225411/2006)
– Modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (CPMP/EWP/280/96)
– Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including
the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled
products for use in treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
(COPD) (CPMP/EWP/4151/00 rev1)
– Fixed combination medicinal products (CPMP/EWP/240/95)
– Clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known
constituents (PMPM/EWP/239/95)
– Good manufacturing practice (Eudralex volume 4)
– Guideline on the conduct of bioequivalence studies for veterinary medicinal products.
Doc. Ref.: EMEA/CVMP/016/00-CorrFinal.July 2001
– Guideline on the conduct of bioequivalence studies for veterinary medicinal products.
Doc. Ref.: EMEA/CVMP/016/00-Rev.1-CONSULTATION: September 2009
1. Tras efectuar un estudio de bioequivalencia entre una formulación problema (P) y una
de referencia (R), se obtuvieron los valores promedio de los parámetros evaluados que
se detallan en el siguiente cuadro:
Parámetro Formulación P Formulación R Unidades

AUC0t 130 100 ng·h/ml
AUC0∞ 140 105 ng·h/ml
Cmax 13 10 ng/ml
Dictamine si en función de la información proporcionada se puede emitir un juicio

acerca de la bioequivalencia de la formulación problema con respecto a la de referencia.
2. Se ha realizado un estudio de bioequivalencia para el registro de un medicamento gené-

rico. El estudio se ha llevado a cabo en 12 voluntarios sanos mediante un diseño alea-
torizado cruzado 2x2. Tras la logotransformación de los datos se efectuó un análisis de
la varianza de cuatro factores (formulación, período, secuencia e individuo) obtenién-
dose los siguientes resultados.
AUCR =133.283
AUCP= 137.317
ln AUCR = 4.849701
ln AUCP= 4.890872
Varianza residual (datos logotransformados) = 0.0062671
Emita un dictamen acerca de la bioequivalencia del medicamento genérico someti-

do a estudio considerando la normativa de la legislación europea vigente.
3. Tras realizar un estudio piloto de bioequivalencia con 12 voluntarios se obtuvieron los

siguientes valores promedio de los parámetros farmacocinéticos evaluados:
Parámetro Formulacion P Formulacion R Unidades

AUC0t 105 100 ng·h/ml
AUC0∞ 145 140 ng·h/ml
Cmax 11 10 ng/ml
a) ¿Qué recomendaciones haría para efectuar el estudio definitivo, en función de los

resultados obtenidos en el estudio piloto?
b) Teniendo en cuenta que la varianza residual obtenida (datos sin logotransformar) ha
sido de 3200, ¿qué recomendación adicional haría?
4. Se desea diseñar un estudio de bioequivalencia entre dos productos de los cuales se

conoce su variabilidad intraindividual (CV% =7,5%). La semivida aparente del pro-
ducto de referencia es de 5 horas. El valor esperado de biodisponibilidad relativa mP/mR
es aproximadamente de 0,9 a 1,15.
a) ¿Qué diseño propondría? Razone la respuesta.

b) Basándose en el siguiente cuadro, ¿qué número de individuos incluiría en el estu-
dio?
µP/µR
CV% 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 1,15 1,20
5 12 6 4 4 4 6 8 22
7,5 22 8 6 6 6 8 12 44
10 36 12 8 6 8 10 20 76
12,5 54 16 10 8 10 14 30 118
15 78 22 12 10 12 20 42 168
Bibliografía
Con el propósito de poner en práctica unos principios ecológicos, económicos y prácticos, el lis-
tado completo y actualizado de las fuentes bibliográficas empleadas por los autores en este libro se
encuentra disponible en la página web de la editorial: www.sintesis.com.
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Índice de términos
α1-glicoproteína ácida, 86-87, 104-106 Fijación a proteínas, 195-197, 199, 200,

Absorción de fármacos, 51-75 203-204, 206, 333
Membrana endotelial, 52 Filtración glomerular, 166, 198-200
Mucosa epitelial, 52 Flujo sanguíneo, 189, 193, 195-199, 202-
Cantidad de fármaco en lugar de absor- 204, 333
ción, 330 Hepático, 190-197, 205, 208, 421
Constante de velocidad de absorción in- Intrínseco, 141, 193-195, 197, 200, 203,
trínseca, 69 623-624
Constante de velocidad de absorción, 61, Metabólico, 190
239, 322, 351 Modelo fisiológico, 188, 192, 202, 209
Cribado en el descubrimiento de fárma- Parcial, 173-174, 187-188, 190, 205, 208
Plasmático, 189-190, 218, 232, 241, 246,
cos, 69, 497
249, 255-256, 258-259, 274-276, 290,
Efecto de primer paso, 130
333-334, 369, 372-373, 378, 382-383,
Efecto sobre Cmax, tmax, AUC y t1/2, 332
420, 460, 482, 506, 613, 615, 617, 623,
Factores, 69
670.
Grado de absorción, 319, 354, 359 Pulmonar, 204
Mecanismos de absorción, 59 Reabsorción tubular, 166-167, 184, 198,
Modelos biofísicos, 71 200, 202-203, 333
Modelo monocompartimental, 299 Renal, 164-168, 170-171, 173-175, 184,
Modelo bicompartimental, 334 198-207, 447, 620-621
Número de absorción, An, 529, 550 Sanguíneo, 189-190
Tiempo medio de absorción, 244, 246 Tasa de extracción, 189, 191, 195-199, 204,
Ventana de absorción, 585, 588 209, 420
Aclaramiento, 187-210 Total, 172-174, 188, 190, 204-205
Actividad enzimática, 197 Acumulación de fármaco, 336, 405, 453
Excreción biliar, 176, 190, 197 Índice de acumulación, 459, 463, 465, 470-
Excreción tubular, 166, 200-201, 333 471, 473, 474
ADMET, 23, 491, 497, 504, 521 Modelo independiente, 237-246

Evaluación en las etapas tempranas del Modelo monocompartimental, 299-334
descubrimiento, 23, 491-492, 494, 497, Semivida biológica, 332, 334, 351
499-500, 503-504, 06, 523 Tiempo medio de absorción, MAT, 244-
Optimización, 36, 49, 504 246
Perfil ADMET en preformulación, 521 Tiempo medio de incorporación, MIT,
Administración de fármacos, 21-23 244-245
Administración extravascular, 237-246, Tiempo medio de residencia, MRTev, 244-
297-365 245
Bolus intravenoso, 215-235, 263-295 Volumen de distribución, 241, 331, 333,
Dosis múltiples, 454-488 354
Dosis únicas, 215-448 Agua corporal, 78-79, 103-104
Perfusión intravenosa, 247-260, 367-386 Albúmina, 41, 86-87, 91, 104-109, 161, 208,
Vías de administración, 52, 55, 130 430
Administración bolus intravenoso Análisis de la varianza (ANOVA), 655, 668,
Aclaramiento plasmático (ver también 671-672, 674-677
aclaramiento) 232, 274, 292 Factores de variabilidad, 671
Área bajo la curva de niveles plasmáti- Interpretación de resultados, 675
cos, 219, 271, 286, 421 Análisis farmacocinético de los metabolitos,
Cálculo de las microconstantes, 286 389-425
Cantidades de fármaco en el organismo Aclaramiento plasmático (ver también
280, 283, 289, 293, 454, 455, 459, 461 aclaramiento plasmático) 420
Constante de velocidad de eliminación Análisis de los momentos, 419
218-219, 265-268, 275-277, 280, 459 Cadenas metabólicas, 408-412
Esquema, expresión matemática, repre- Conceptos generales, 396-408
sentación gráfica, 264, 280 Efecto de primer paso, 412-422
Método de los residuales, 284, 285-286, Matriz de tiempos medios y sistemas en
466 estado estacionario, 403
Modelo bicompartimental, 278-295 Tasa de extracción, 418, 420
Modelo independiente, 215-235 Momentos estadísticos, 400
Modelo monocompartimental, 264-278 Área bajo la curva de niveles plasmáticos
Momentos estadísticos, 223, 227-230, 234, Cálculo, 219, 240, 271, 286, 304, 344
400 Barrera hematoencefálica, 101, 501
Semivida biológica, 219, 235, 268-269, Barrera placentaria, 102
275-276, 288, 409 Barrera pluricelular, 52, 55, 58
Tiempo medio de residencia, MRTiv, 223, Barrera unicelular, 55
224, 228, 400, 406, 407 BCS, 500, 525-546, 550, 633, 635
Volumen de distribución, 231-232, 234, Biodisponibilidad, 607-627
266, 269-271, 275-276, 283, 288-294 Absoluta, 55, 522, 536-537, 615-616
Administración extravasal Diferencias en aclaramiento plasmático,
Cantidad de fármaco en organismo, 328, 17
352, 354-355, 358, 362, 364 Factores que influyen en la biodisponibi-
Constante de velocidad de eliminación lidad, 58, 612-613
237-238, 299-300, 312, 314, 326, 334, Magnitud, 614-615, 622
347, 352 Objetivos de los estudios, 608
Método de los residuales, 310-311, 315- Relativa, 616-617, 646,647, 652-658, 670,
316, 326-327, 344, 347-351, 436, 438, 671, 677, 680
443-447 Velocidad, 607, 611, 614, 625, 663
Modelo bicompartimental, 334-364 Bioequivalencia, 629-683
ÍNDICE DE TÉRMINOS 697
Definiciones, 631 Factor de similitud, 544, 571-572, 600, 637

Diseño cruzado, 634, 638-646, 652-655, Compatibilidad con excipientes, 506-507, 519
657-659, 662, 668, 670-671, 673-675, Concentración máxima tolerada, 453, 477,
681 587
Diseño paralelo, 638-639, 644-646, 652- Concentración media en el estado de equili-
655, 657, 660, 668-669, 672, 675, 681 brio, 460, 482
Diseño, realización y evaluación, 638-659 Concentración mínima eficaz, 479, 484, 586,
Diseños de alto orden, 642 588
Evaluación de los estudios, 668-681 Concentración plasmática máxima, Cmax, 40,
Exenciones, 635, 637 46, 332, 338, 367, 386, 466, 580, 662, 665
Fármacos con alta variabilidad, 681-682 Constante de velocidad de absorción, 238,
Fármacos de estrecho margen terapéu- 300, 310, 313-315, 320, 322-324, 332, 334,
tico, 681 338, 347-352, 354, 359, 413, 415, 420, 529,
In vitro, 543,545 539
Logotransformación de los datos, 668- Cribado biofarmacéutico, 494, 496
669, 671 Cribado fisicoquímico, 494, 496
Métodos basados en el intervalo de con- Cribado toxicológico, 496
fianza, 676-678 Descubrimiento de fármacos, 491-523
Métodos bayesianos, 676, 679 Confirmed hits, 496
Métodos no paramétricos, 676, 679-680 NEQ cabeza de serie, 496-497, 500, 502
Métodos para determinar, 676 Primary hits, 496
Test de Schuirman, 678, 681 Regla de Lipinski o de los 5, 495
Bioexención, 535, 54-545 Sistema de clasificación biofarmacéutica,
Biofarmacia 500
Definición, 35 Diálisis de equilibrio, 42, 97, 98, 99
Bolus intravenoso (ver administración bolus Difusión convectiva, 61-63
intravenoso) Difusión facilitada, 59, 64, 102
Cantidad de fármaco en organismo (ver ad- Difusión pasiva a través de membrana, 58, 60-
ministración bolus intravenoso y admi- 61, 162, 180, 181-183, 430, 497, 499, 591
nistración extravasal) Difusión pasiva a través de poros acuosos
Ciclo enterohepático, 56, 178-180, 184, 389, (ver difusión convectiva)
390, 394-396, 625 Distribución de fármacos, 77-109
Cinética de absorción combinada, 66 Factores fisiológicos, 103-106
Cinética de absorción de primer orden, 315, Factores patológicos, 106-109
338, 358, 464, 473 Distribución tisular, 41-42, 80-81, 84
Cinética de absorción por transporte activo, Dosis de choque, 454, 461-462, 471, 475, 482-
64 483, 485
Cinética de la disolución, 556, 559, 567, 573 Dosis de mantenimiento, 461, 462, 475, 478, 483
Condiciones “sink”, 516, 526, 558-560 Early time, 591, 603-606
Parametrización de las curvas, 556 Efecto de primer paso, 40, 137, 140, 142, 187,
Coeficiente de permeabilidad, 39, 497, 521- 197, 389-390, 393-394, 396, 400, 405, 412,
522 414, 416, 418-423, 522, 583-585, 624
Coeficiente de reparto, 39, 59-60, 70, 72, 81- Concepto, 128-130
85, 103, 181-182, 190, 193, 270, 298, 397, Significación clínica, 130-133
399, 414, 495, 497-498, 500, 506, 517, 537, Espacios corporales, 78, 101
586, 612 Estado de equilibrio estacionario, 232-234,
Comparación de perfil de curvas, 535, 558, 251, 255-256, 258, 291-292, 367, 369-375,
571, 574 378-379, 384-385, 454, 459, 539, 585, 609,
Factor de diferencia, 571 618-620, 623, 646-648, 663-664
Estudios ex vivo, 41-42 Fenómeno flip-flop, 326-328, 338, 648

Perfusión órgano aislado, 152, 208-209 Formas farmacéuticas de liberación rápida,
Estudios in vitro 549-575
Cribado biofarmacéutico, 507 Función de Bateman, 323-324, 326-327, 334,
Distribución de fármacos, 42 437
Liberación de fármacos, 545-546, 592, Genéricos, 23, 629, 631, 639, 650, 684
595, 631 Intercambiabilidad, 629
Metabolismo de fármacos, 147-148 Glicoproteína P, 126-127, 142, 165, 541
Estudios in vivo Grado y velocidad de distribución, 80
Distribución tisular, 41-42 High throughput screening (HTS), 494-509
Metabolismo de fármacos, 152, 154 Infusión intravenosa continua, 247-260, 367-
Excreción 386, 463-464, 471-472, 478
Biliar (ver también ciclo enterohepático), Aclaramiento plasmático, 249-250, 255-
151, 176-180, 190-191 256, 259, 369, 372-373, 378, 382-383,
Mamaria, 159-160, 181 479, 482
Pulmonar, 181, 204 Constante de velocidad de eliminación,
Renal (ver excreción renal y excreción 253, 368, 372, 377, 459
urinaria) Disposición biexponencial,254-255, 260
Salival, 160, 180-181 Estado de equilibrio estacionario, 251,
Implicaciones terapéuticas, 183-184 255-256, 258, 367, 369-375, 378-379,
Vías secundarias, 182 384-385
Mecanismos de excreción, 160, 167, 171, Etapa incremental, 248, 250
176, 200, 429 Fase de infusión, 248-249, 251, 367-368,
Excreción renal, 160-176 372-378, 381, 384
Factores fisiopatológicos, 167 Fase post-infusión, 348, 252-254, 256, 367,
Mecanismos de excreción, 160 369, 371-372, 374, 378-379, 381-384, 471
Excreción urinaria de fármacos, 429-448 Semivida de eliminación, 256, 372, 381
Cálculo de valores asintóticos U∞, 446 Tiempo medio de residencia, 255, 257
Constante de excreción urinaria, 181, 438, Volumen de distribución, 258, 373, 384-
442, 448 385
Curvas de excreción urinaria acumulati- Intervalo de dosificación, 354, 403, 471, 473,
vas, 439-447 478-479, 481, 483-487, 579, 581, 618-619, 624
Curvas de excreción urinaria directas, Intervalo posológico, 453, 454-455, 457, 459,
431-439 465, 468, 470, 582, 587, 623
Excreción urinaria máxima, 440 LADME, 22, 37, 41, 43, 54, 112, 554
Velocidad de excreción urinaria, 198, 200, Late time, 591, 603-606
205-207, 392, 410, 429, 431-437, 441, Liberación de fármacos, 549, 577
444, 620 Liberación modificada, 577-604
Farmacocinética Consideraciones en el diseño de sistemas
Definición, 35-36 orales, 586
Farmacocinética clínica Metodología ensayos liberación/disolu-
Definición, 36 ción, 588
Farmacocinética no compartimental Retardada, prolongada, controlada, 485,
Bolus intravenoso, 215-235 486, 556, 579
Concepto, 216 Lipoproteínas, 86, 88
Extravasal, 237-246 Margen terapéutico, 23, 37, 108, 184, 243, 453,
Filosofía, 216 462, 477-480, 485, 503, 578, 583, 635, 637,
Infusión intravenosa continua, 247-260 666, 680-681
ÍNDICE DE TÉRMINOS 699
Mecanismos de excreción renal (ver excre- Análisis no compartimental, 23, 43, 46,
ción renal y excreción urinaria) 215-218, 237, 400, 420, 663
Mecanismos de liberación, 590 Convolución/deconvolución numética,
Membrana absorbente, 38, 40, 54, 60-61, 64, 43, 45-48, 627
71, 73, 298, 554 Momentos estadísticos, 43, 46, 223, 227-
Metabolismo de fármacos, 111-156 230, 234, 390, 400, 568-570, 599-600,
Biotransformación, 41-43, 111-156, 159, 178, 626
190-194, 197, 204, 389, 392, 396, 501-502 Modelos matemáticos en liberación de fár-
Extrahepático, 125-128 macos, 556, 590
Hepático, 116-125 Con base fisicoquímica, 560
Inducción e inhibición, 141-146 Higuchi (Raíz cuadrada), 593-594
Mediado por el citocromo P-450, 113, Hixon-Crowell (Raíz cúbica), 598
117-123 Hopfenberg, 596
Metabolismo de capacidad limitada, 115- Korsmeyer-Peppas, 594-595
116, 139 Orden cero, 562, 566, 580, 592, 594-595
Metabolismo presistémico o efecto de pri- Orden uno, 562, 564, 573, 587
mer paso (ver efecto de primer paso)
Peppas-Sahlin, 597, 606
Métodos de estudio in Vitro, 147-148
Sin base fisicoquímica, 560, 566
Polimorfismos genéticos, 42, 111, 121-123,
Weibull, 566-567, 573
131-138, 389, 613, 680
Nuevas entidades químicas (NEQ), 491-504,
Reacciones en fase I y II, 117-118, 123,
577
126, 134, 148-153, 389, 392, 502
Sustratos para evaluar la actividad Número de absorción, 528-530, 550
in vivo, 155-156 Número de disolución, 528-531, 550
Método de la retroproyección (residuales), Número de dosis
284-286, 310-318, 347, 351, 468 Clasificación biofarmacéutica, 528-531,
Método de Loo y Riegelman, 351-355, 362- 543, 550
363, 627 Dosis múltiples, 455-456, 459, 464, 468
Método de Wagner y Nelson, 310, 318-323, Periodo de latencia, 39, 147, 242, 302-310,
352, 627 316-317, 324, 333, 343-346, 360-362, 432-
Métodos de perfusión in situ, 539 433, 436-437, 441, 444, 561, 563-565, 579,
Microdiálisis, 41-42, 99-100 595, 597
Modelo monocompartimental, 264-278, 299- Pinocitosis, 54, 58-59, 68
334, 367-376 Preformulación, 506-523
Modelo bicompartimental, 278-295, 334-364, Coeficiente de reparto (ver coeficiente de
376-386 reparto)
Modelos biofísicos, 70-73 Comportamiento frente a la compresión,
Modelo dependiente, 44-45, 188, 574-575 512-514
Modelos alométricos, 43, 46 Densidad, 506, 508, 514
Modelos compartimentales, 43-44, 46, 48, Estabilidad, 491, 493, 504-508, 512, 517-
108, 188, 219, 263, 393, 396, 400, 625 520, 523
Modelos espacio-temporales, 43, 45 Estructura interna, 507-508
Modelos farmacocinéticos/ farmacodiná- Etapas, 506, 555
micos, 43, 46, 48 Fármacos de origen biotecnológico, 494,
Modelos fractales, 43, 45 510-511, 519
Modelos in silico, 36, 43, 69 Granulometría, 506, 513
Modelos poblacionales, 48 Hábito cristalino, 508
Modelos recirculatorios, 43-45 Higroscopicidad, 506, 512
Modelo independiente, 43, 46, 188, 215, 305, Objetivos, 506
383, 558, 571-575 Perfil ADMET, 497, 521
Perfil pH-estabilidad, 518 Teoría bihiperbólica, 73-74

Propiedades de flujo, 506, 508, 512, 514 Teoría de Higuchi Ho, 71-72, 74
Regla de Lipinski (ver descubrimiento de Teoría de Plá Delfina-Moreno (ver teoría
fármacos) bihiperbólica)
Solubilidad en equilibrio, 514, 543 Teoría de Wagner y Sedman, 71-74
Velocidad intrínseca de disolución, 516 Teoría del mosaico fluido, 52, 71
Regímenes de dosificación, 477-488 Teoría del pH reparto, 70-71
Dosis de choque, Ver dosis de choque Tiempo máximo (tmax), 301, 308, 332, 341-343,
Dosis de mantenimiento (ver dosis de 580, 611-612, 663, 668
mantenimiento) Transporte mediado por portadores, 45, 63-
Regímenes de dosis múltiples irregulares, 485 66, 116, 166, 201
Secreción activa, 67-68, 204, 411 Transporte por pares de iones, 59, 68, 70
Solubilidad, 497-498, 503-509, 513-520, 525, Ultrafiltración, 98-100, 501
531-536, 543 Unión a proteínas, 36, 85, 88, 90, 93-94, 97,
Tamaño muestral, 638, 646, 650-659 100, 103-104, 106, 108, 114, 197, 203-204,
Potencia estadística, 638, 645, 648-650, 430, 498, 500-501
656-658, Vellosidades, 102, 126

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Tratado general de Biofarmacia

José Doménech Berrozpe

Impreso en España - Printed in Spain

Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones

RELACIÓN DE AUTORES ........................................................................................ 17

DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA ............................................................................ 25

1. FUNDAMENTOS DE LA BIOFARMACIA Y LA FARMACOCINÉTICA ....... 35

2. ABSORCIÓN DE FÁRMACOS .......................................................................... 51

2.3.2. Mecanismos especializados de transporte ....................................... 63

3. DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS EN EL ORGANISMO ................................ 77

4. METABOLISMO DE FÁRMACOS .................................................................... 111

4.5. Metabolismo presistémico .......................................................................... 128

5. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS ........................................................................... 159

6. ACLARAMIENTO ............................................................................................... 187

6.3.1. Aclaramiento hepático ..................................................................... 190

7. ADMINISTRACIÓN DE BOLUS INTRAVENOSO: MODELO INDEPENDIENTE... 215

8. ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL: MODELO INDEPENDIENTE .............. 237

8.7. Diferencias conceptuales entre el tiempo medio de residencia en el lugar

9. ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA:

10. ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO COMPARTIMENTAL.

10.3.8. Cantidad de fármaco en organismo................................................. 293

11. ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL:

12. ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA:

13. ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO DE LOS METABOLITOS .......................... 389

13.7.2. Resolución de un modelo farmacocinético con álgebra

14. CINÉTICA DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE FÁRMACOS ...................... 429

15. CINÉTICA DE LAS DOSIS MÚLTIPLES .......................................................... 453

16. REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN .................................................................... 477

16.7. Formulaciones de liberación retardada ....................................................... 485

17. CRIBADO BIOFARMACÉUTICO EN EL DESCUBRIMIENTO

18. CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA DE FÁRMACOS ............................ 525

19. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RÁPIDA ............................. 549

20. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA .................. 577

21. BIODISPONIBILIDAD ........................................................................................ 607

21.4.1. Parámetros farmacocinéticos tras la administración

22. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGÍA .................................. 629

23. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: REALIZACIÓN DEL ESTUDIO .......... 661

23.3. Dosis a evaluar para medicamentos que presentan distintas dosis

BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 687

ÍNDICE DE TÉRMINOS ............................................................................................ 695

EDITORES: Álvarez Lorenzo, Carmen Isabel

Martínez-Lanao, José Bermejo Sanz, María del Val

Calpena Campmany, Ana Cristina

tica en la Unidad de Biofarmacia y Garrigues Pelufo, Teresa M.ª

Fernández de Gatta García, M.ª del Mar Merino Sanjuán, Matilde

Merino Sanjuán, Virginia Sánchez Navarro, Amparo

Nacher Alonso, Amparo Santos Buelga, Dolores

Santoveña Estévez, Ana M.ª

– ¿Qué le ocurre al organismo cuando ingresa en él un medicamento?

Son dos conceptos distintos pero complementarios. A la primera pregunta responden la

El conocimiento de los valores correspondientes a estos parámetros y constantes, per-

José Doménech Berrozpe

Parámetro Símbolo Magnitud Unidades

Aclaramiento creatinina CLcr Volumen/tiempo (l/h), (l/kg)/h

un tiempo cero a un tiempo t

Concentración de fármaco en bilis Cb Masa/Volumen mg/l

Constante de velocidad de eliminación lz Tiempo–1 h–1, min–1

Creatinina sérica Crs Masa/volumen mg/dl

Índice de fluctuación pico-valle PTF – –

Índice de fluctuación aleteo o swing Swing – –