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31/8/2015 Penicilina Wikipedia, la enciclopedia libre
Penicilina
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Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente
en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las
penicilinas son derivados del ácido 6aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la
Penicilina
sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el
primer antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido
atribuido a Alexander Fleming en 1928, que obtuvo el Premio Nobel en Fisiología o
Medicina en 1945 junto con los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey,
creadores de un método para producir el fármaco en masa.
No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a
la DalanilDalanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del
peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como
inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquel. De este modo, la
penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la
bacteria durante el proceso de multiplicación.1
Nombre (IUPAC) sistemático
Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del género
Ácido 4Tia1azabiciclo(3.2.0)heptano2carboxílico, 3,3dimetil
Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la
7oxo6((fenilacetil)amino) (2S(2alfa,5alfa,6beta))
penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras
familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena Identificadores
lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de Número CAS 61336
penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina obtenida por la
Código ATC J01CE01
fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas.2
PubChem 5904
Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la DrugBank DB01053
bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y ChEBI 18208
estafilococos, y Gram negativas, como gonococos y meningococos, pero debe
administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La Datos químicos
fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía Fórmula C16H18N2O4S
oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra otras bacterias Peso mol. 334,4 356,34 g/mol
Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1 Datos físicos
Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, pueden causar alergias, en Densidad 1,41 g/cm³
ocasiones severas. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con P. de ebullición 97 °C (207 °F)
betalactámicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafiláctico puede conducir a la Solubilidad en 0,285 mg/mL (20 °C)
muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento. agua
Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los Farmacocinética
efectos del envenenamiento por αamanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de los hongos Biodisponibilidad 6075 % (humanos);
del género Amanita.4 30 % (animales)
Unión proteica 5080 %, principalmente
albúmina
Índice Vida media 30 minutos3 horas
Excreción Renal
1 Historia de las penicilinas Datos clínicos
1.1 Alexander Fleming
1.2 Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento Cat. embarazo B (EUA)
1.3 Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas Estado legal ?
1.4 Penicilinas sintéticas Vías de adm. Intramuscular y oral
2 Estructura química
2.1 Propiedades Aviso médico
2.2 Alérgenos [editar datos en Wikidata]
3 Clasificación
3.1 Penicilinas naturales y biosintéticas
3.1.1 Bencilpenicilina o penicilina G
3.1.2 Fenoximetilpenicilina o penicilina V
3.2 Penicilinas semisintéticas
3.2.1 Resistentes a βlactamasas
3.2.2 Aminopenicilinas
3.2.3 Antipseudomónicas
3.2.3.1 Carboxipenicilinas
3.2.3.2 Ureidopenicilinas
3.2.4 Amidinopenicilinas
3.2.5 Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
4 Mecanismo de acción
5 Uso en clínica
5.1 Aplicación veterinaria
5.2 Implicaciones clínicas
https://es.wikipedia.org/wiki/Penicilina 1/15
6 Farmacología
6.1 Unidades
6.2 Reacciones adversas
6.2.1 Alergia a la penicilina
6.2.2 Interacciones medicamentosas
6.3 Resistencia a la penicilina
7 Producción biotecnológica
7.1 Biosíntesis y semisíntesis
7.2 Regulación de la síntesis
8 Véase también
9 Notas
10 Referencias
11 Enlaces externos
Historia de las penicilinas
Véase también: Anexo:Descubrimiento de la penicilina
Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina, muchas épocas y culturas diferentes llegaron
mediante la observación y la experiencia a conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto precedentes en la
Grecia e India antiguas, y en los ejércitos de Ceilán del siglo II. Ha estado también presente en las culturas tradicionales de regiones tan distintas
y distantes como Serbia, Rusia o China, así como en los nativos de Norteamérica.5 6 Se solía aplicar alimentos florecidos o tierra del suelo que
contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde el siglo VIII por lo menos, los médicos árabes curaban infecciones untando las heridas con una
pasta blanca que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de carga. A lo largo del siglo XVII algunos farmacólogos y
herboristas ingleses, como John Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de farmacia.N 1
A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes científicos de la llamada "generación intermedia")
suscita en su discípulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el interés por los trabajos de Agostino
Bassi y Casimir Davaine, que le llevaría a investigar a los microorganismos como agentes causales de las
enfermedades. Esto le conduciría en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal
específico del carbunco, en la línea de la teoría microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus célebres
postulados.9 Más tarde, Paul Ehrlich, que trabajó con Koch en Berlín, desarrolló el concepto de
"Magische Kugel" o bala mágica, denominando así a aquellos componentes químicos que pudieran
eliminar selectivamente a los gérmenes. Finalmente, en 1909 consiguió sintetizar un compuesto, el Nº
606, más tarde conocido como salvarsán, que se mostró eficaz contra la sífilis.10 Este descubrimiento
influyó posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Hospital St. Mary de Londres, en
Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".11 cuya famosa ala Clarence estaba
situada el departamento de
Al mismo tiempo o poco después, conocido el hecho de que las bacterias podían provocar enfermedades, inoculación de Almroth Wright y
se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que los mohos ejercían una Alexander Fleming donde tuvo lugar
acción bactericida. Por solo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon el descubrimiento de la penicilina. 7 8
Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl
Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.
En marzo de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaron los escritos del científico y médico costarricense
Clodomiro Clorito Picado Twight (18871944). En el reporte explican las experiencias que adquirió Picado entre 1915 y 1927 acerca de la
acción inhibitoria de los hongos del género Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de
infecciones humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado reportó su descubrimiento a la Academia de Ciencias de París, pero no lo patentó, a
pesar de que su investigación había sido iniciada unos pocos años antes que la de Fleming.13 14
Alexander Fleming
El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo «icónico» de cómo procede el
método científico a través de la observación, y de la habilidad singular de Alexander Fleming
interpretando un fenómeno casual.15 El propio Fleming abona esta versión en su conferencia de
recepción del premio Nobel.16 Sin embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que,
sin restar méritos, está distorsionada por mitos, la necesidad de propaganda en la Segunda Guerra
Mundial y también una cierta lucha por el prestigio de instituciones con influencias sobre áreas del poder
y la prensa.17 18 19 George Wong, al considerar la versión de un descubrimiento casual, hace notar los
siguientes antecedentes:20
Conocía a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran número es ya por si Fotografía de Alexander Fleming,
solo indicador de que existía toda una corriente que investigaba en el campo con mutuo descubridor de la penicilina, en su
conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel. 16 laboratorio
Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los campos de guerra europeos
en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infección en las heridas, ensayó con salvarsán, descubrió la lisozima constatando que no
afectaba a ninguno de los organismos problemáticos de la penicilina, y ello aun en contra de la línea marcada por su jefe, Almroth Wright,
más interesado en la inmunización. Compara en su primer trabajo el espectro de acción de la penicilina y la lisozima.
El descubrimiento de la penicilina según Fleming ocurrió en la mañana del viernes 28 de septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos
bacterianos de Staphylococcus aureus en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del
Imperial College.21 Tras regresar de un mes de vacaciones, observó que muchos cultivos estaban contaminados y los tiró a una bandeja de lysol.
Afortunadamente, recibió una visita de un antiguo compañero y, al enseñarle lo que estaba haciendo con alguna de las placas que aún no habían
sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se había creado un halo de transparencia, lo que indicaba
destrucción celular. La observación inmediata es que se trataba de una sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisló y
cultivó el hongo en una placa en la que disponía radialmente varios microorganismos comprobando cuáles eran sensibles. La identificación del
espécimen como Penicillium notatum la realizó Charles Tom. Publicó su descubrimiento sin que recibiera demasiada atención y, según los
compañeros de Fleming, tampoco él mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja
estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de células que inyectó a conejos, comprobando así que carecía de toxicidad. También apreció
su utilidad para aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.20 22 23
Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento
Debido a su carácter tímido, Fleming no conseguía transmitir entusiasmo sobre su descubrimiento,
aunque continuó durante mucho tiempo trabajando en él, hasta 1934 en que lo abandonó para dedicarse a
las sulfamidas.20 La primera demostración de que la penicilina era útil para la medicina la llevó a cabo
en 1930 el patólogo inglés Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intentó tratar la psicosis,
pero sin éxito, probablemente porque el medicamento no era administrado con suficiente profundidad.
Sin embargo, logró tener éxito aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalmía
neonatal, logrando su primera cura el 25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres bebés.24 Aunque
estos resultados no fueron publicados, influyeron en Howard Walter Florey, que fue compañero de Paine
en la Universidad de Sheffield.
Aspecto al microscopio óptico de las
Entre 1928 y 1938 Florey se interesó en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el segundo hifas y conidióforos de Penicillium,
descubrimiento de Fleming. A diferencia de este último, que casi no contaba con plantilla, formó un gran hongo del cual se aisló la penicilina.
equipo con personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22
colaboradores entre investigadores y técnicos con gran cantidad de medios en la escuela de patología Sir William Dunn de Oxford, aunque
curiosamente, según Florey, no por su potencial farmacéutico, sino por un puro interés científico. Su capacidad de procesado superaba los 500
litros de cultivo semanales.20
La purificación de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioquímico Heatley, utilizando grandes volúmenes de filtrado mediante un
sistema a contracorriente y extracción por amil acetato. Edward Abraham terminó de eliminar el resto de impurezas por cromatografía en
columna de alúmina. Posteriormente se probó la sustancia en ratones infectados con Streptococcus. El primer ser humano tratado con penicilina
purificada fue el agente de policía Albert Alexander en el Hospital John Radcliffe, el 12 de febrero de 1941. El paciente falleció porque no se le
pudo administrar suficiente fármaco.25
Las primeras compañías en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.
Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas
A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción industrial de la
penicilina en Europa se vio en apuros económicos debido al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Los
científicos británicos buscaron ayuda en los Estados Unidos, específicamente en los laboratorios de Peoria,
Illinois donde sus científicos estaban trabajando en métodos de fermentación para acelerar el crecimiento de
cultivos de hongos.26 El 9 de julio de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una
pequeña cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de
maíz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder hacer crecer rápidamente
grandes cantidades de penicilina en comparación con los antiguos métodos de crecimiento sobre superficies
planas.27 La cepa de Penicillium que tuvo el mejor rendimiento no fue la importada por los científicos
británicos sino una cepa que crecía sobre un melón en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad
de producción en las condiciones inmersas de la nueva técnica del laboratorio estadounidense,
aproximadamente 7080 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.28
El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria, lograron
mejorar 10 veces la producción de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina también bajó el
costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina bajó a US$20 por dosis
en julio de 1943 y más aún a $0,55 por dosis en 1946. Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaña Galpón de fermentación, similar a
en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designados como Monumento Químico Histórico Internacional los calderos donde se preparó por
(International Historic Chemical Landmark).29 30 primera vez la producción masiva
de penicilina sumergida, en
Penicilinas sintéticas Illinois, Estados Unidos.
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la única que se usa
clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas
suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que solo se pueden administrar por vía intramuscular.
Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por vía
oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo
que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina,
efectiva frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro avance fue el
desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de βlactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen múltiples
derivados sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por vía oral y de las que existe un abuso de
consumo por la sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves víricas que no precisan terapia antibiótica. Esta situación ha
provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactámicos en algunas
infecciones graves.
Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a añadirse como aditivos en el
pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clínicas, así como el incremento de la tasa de
engorde.31 De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.32 Se ha sugerido la relación entre este uso y
la selección de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibióticos se aplican en ambos campos, la
mayoría de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.33
Estructura química
Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le
confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias.17 A pesar de que existen
diferentes variantes, la estructura química esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot
Hodgkin entre 1942 y 1945.34 La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6
aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6
aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo aminofenílico de los
tiazoles) enlazado a un anillo βlactámico;35 este último, aparentemente esencial para la actividad Estructura molecular del núcleo
antimicrobiana del compuesto,36 es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo βlactamasas) por las de las penicilinas. Se muestra el
bacterias resistentes a penicilinas.1 anillo 6aminopenicilánico
consistente en un anillo β
Además del nitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y βlactámico, la penicilina tiene las siguientes lactámico (a la izquierda, con un
agrupaciones: N) y otro tiazolidínico (a la
derecha, con un S).
Un grupo carboxilo en la posición 2.
Un radical 2metil en la posición 3.
Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las
diversas características de las diferentes penicilinas.
En la molécula hay tres carbonos asimétricos:
1. El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj).
2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada uno de sus hidrógenos isomería cis entre ellos.
Propiedades
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotónicas. El radical R, es el
responsable de la sensibilidad a la hidrólisis por parte de las βlactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las proteínas
bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la célula.37 Además, se le asocia a la penicilina un dipéptido cisteínavalina, haciendo
que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la
síntesis del peptidoglucano.
Existe una analogía estructural entre la penicilina y el dipéptido DalanilDalanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que
aparecen durante la formación de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidación). El nucleófilo O() serina de la transpeptidasa
ataca los grupos carbonilos de los ßlactámicos, como la penicilina, por esa analogía a su sustrato DAlaDAla, el dipéptido antes mencionado.
De esa manera, uniéndose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina
inhibe a la transpeptidasa bacteriana.37
Alérgenos
Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a través de su
unión de tipo covalente, con las proteínas endógenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas proteínas
transportadoras, pudiendo inducir así una reacción de hipersensibilidad.36 38 El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil
que se forma al abrirse el anillo βlactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado con un
transportador proteico inmunogénico es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la
penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la aminabenzilpeniciloil son productos que se forman in
vivo y pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administración comercial, que pueden inducir una reacción
de hipersensibilidad.36
Clasificación
Clasificación de las Penicilinas39
Resistentes
Naturales Antiestafilocócicas Gram negativas
al ácido
Penicilina G Penicilina V Meticilina Isoxazolilopenicilinas: Temocilina
(bencil)
Cloxacilina
Dicloxacilina
Penicilina G Flucloxacilina
Feneticilina Nafcilina Oxacilina
Procaína
Penicilina G
Propicilina
benzatina
Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenicilinas
Amoxicilina Ampicilina: Ticarcilina Carbenicilina: Mecilinam

Becampicilina Carfecilina
Metampicilina Carindacilina
Pivampicilina
Hetacilina Talampicilina Apalcilina Pivmecilinam
Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina
Núcleo común Bencilpenicilina Amoxicilina Flucloxacilina Una aminopenicilina
Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo
gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.
El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la
benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no
producen βlactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β
lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y análogo del aminoácido cisteína, es efectivo para el alivio de la artritis reumatoide
reduciendo la velocidad de aparición de nuevos daños a articulaciones, aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad.40 También
existen en el mercado penicilinas sintéticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.
Penicilinas naturales y biosintéticas
Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de
interés terapéutico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante
adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un
aislamiento y una modificación química ex vivo. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de
nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1
Bencilpenicilina o penicilina G
La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas. Por lo
general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder
estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar
mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina.
Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los
tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación por el ácido Estructura química de la
gástrico, su destrucción por las βlactamasas bacterianas y su asociación con el desarrollo de reacción bencilpenicilina.
adversa en cerca del 10 % de los pacientes.
Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen:41 celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumonía por aspiración,
absceso pulmonar, neumonía adquirida en la comunidad, sífilis y sepsis en niños.
Bencilpenicilina procaína
La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una combinación de la penicilina G con un anestésico
local, la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de
penicilina. Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe lentamente en la circulación y se hidroliza a
bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy
utilizado en veterinaria.
La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos,
sífilis, ántrax por B. anthracis (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo
hemolítico del grupo A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína
penicilina incluyen:41 sífilis,N 2 infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela.
En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce
βlactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. También se usaba para el
tratamiento de la neumonía neumocócica no complicada, pero el surgimiento del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en algunos
países ha limitado su uso.
Bencilpenicilina benzatínica
La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), es una combinación con benzatina que se absorbe lentamente en la
circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere
una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 24 semanas por cada inyección. La
administración de penicilina G benzatínica o benzetacil LA puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en pacientes
hipersensibles. La penicilina G sódica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en
ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.40 Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez,
choque anafiláctico.
Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:41 profilaxis de la fiebre reumática y sífilis en fase temprana o latente.
Fenoximetilpenicilina o penicilina V
La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía oral.
Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere
alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos.
Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos,
neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es
inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en
tejidos y plasma sanguíneo. La absorción no está influida por las comidas. Las indicaciones específicas
para la penicilina V incluyen:41 infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis,
Estructura química de la
la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumática y gingivitis moderada o severa
fenoximetilpenicilina.
(junto con metronidazol).
La penicilina V es la primera opción en el tratamiento de infecciones odontológicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen
requerir suspensión de la terapia. Rara vez produce reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.
Penicilinas semisintéticas
Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una producción
microbiológica industrial (fermentación en biorreactores) continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado.1 Se
dividen según su acción antibacteriana en cinco grupos: resistentes a βlactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y
resistentes a βlactamasas (Gram negativas).44
Resistentes a βlactamasas
Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de βlactamasas, como el
Staphylococcus aureus. También presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero
carecen de ella frente a enterococos.45
La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica Beecham en
1959. Cuando se desarrolló, era especialmente activa contra Gram positivos productores de β
lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos
últimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso
clínico.
Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso Estructura química de la meticilina.
oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.
Aminopenicilinas
Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las βlactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas
por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas
enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria
monocytogenes.46
La ampicilina es el epímero D() de la aminopenicilina, un βlactámico con un grupo fenil. Se desarrolló en los laboratorios Beecham
(actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de
cepas resistentes.47 El año 1959 se descubrió que el epímero D() de la aminopenicilina con un grupo fenil era el más activo de los
derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a
proteínas plasmáticas (15 a 25 %) y es biodisponible en un 40 %. Se excreta principalmente por el
riñón.
La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de prodroga,48 lo
cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad.49 En medicina
es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las
vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis.50
La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la
resistencia a las βlactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Es indicada para el Estructura química de la ampicilina.
tratamiento de un gran número de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo,
genitourinario, sistema nervioso, así como en estomatología y durante la erradicación de
Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.
Antipseudomónicas
Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este
grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.51
Carboxipenicilinas
Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales
como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la
carbenicilina por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente
algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina.
Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero ampliado con Pseudomonas y B.
fragilis.45
La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por
Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, Estructura química de la ticarcilina.
infecciones de los huesos, estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías
urinarias. La combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas
por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las βlactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.52
Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos
adversos y es más eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.53
Ureidopenicilinas
Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las
ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes
con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas
a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
Amidinopenicilinas
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura química, la 6amidinopenicilina.
El mecilinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram negativos se debe a la producción de
esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinérgico junto a otros βlactámicos.54 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de
actuar frente a bacterias productoras de βlactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilización está indicada en el
caso de infecciones urinarias por enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica.54
El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración.
A diferencia de la anterior amidinopenicilina, esta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecilinam.55
Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es útil frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las
bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acción.56
Mecanismo de acción
La penicilina, como el resto de los βlactámicos, ejerce una acción bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en
las células humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la resistencia necesaria
para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en su interior. Además, la pared bacteriana es indispensable para:1
La división celular bacteriana.
Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus características de permeabilidad.
Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.
Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor
complejidad y contenido en lípidos en las Gram negativas.
La acción de la penicilina, y en general de los βlactámicos, se desarrolla fundamentalmente en la última
fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una enzima transpeptidasa llamada
proteína fijadora de penicilina,57 responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de
péptidos. La formación de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la
pared bacteriana. Por lo tanto, los βlactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano
indispensable en la formación de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son
más fácilmente fagocitadas por los granulocitos.1
Esta inhibición produce una acumulación de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una Penicilina (en blanco) unida a una
activación de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, más aún, el remanente de peptidoglicano transpeptidasa bacteriana. La
en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la acción de la penicilina, las bacterias penicilina es tan similar a la
Gram positivas son denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda enzima bacteriana que se ensambla
su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos. en ella de manera que impide que
la enzima conecte todos sus
La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, puesto que la inhibición de la síntesis componentes estructurales.
del peptidoglicano permite que los aminoglucósidos penetren la pared celular con mayor facilidad,
permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas dentro de la célula bacteriana (hecho que resulta en una
concentración menor de antibiótico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible).58
Uso en clínica
Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría de las
bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta
sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue siendo activa en algunas cepas de
Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes,
Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.
La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a término o no, como medida
profiláctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infección por el estreptococo del grupo B.
La penicilina V potásica se indica para tratar ciertas formas de neumonía bacteriana, la escarlatina, y las
infecciones en oídos, piel y garganta. También se usa para prevenir la fiebre reumática recurrente y la
Durante la Segunda Guerra Mundial,
corea infecciosa.60 En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los las autoridades sanitarias anunciaban
huesos, estómago, articulaciones, sangre, meningitis y de las válvulas del corazón.61 la penicilina como cura para las
enfermedades venéreas. 59
El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta,
confusión, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administración de penicilinas
semisintéticas como la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el paciente no es alérgico o la infección es causada por bacterias sensibles.62
La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando síntomas neurológicos o
cardíacos, es una enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en niños. En los estadios avanzados se suele
administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.62
Los antibióticos de preferencia en el tratamiento del tétanos también son las penicilinas a altas dosis.62
Aplicación veterinaria
La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por organismos susceptibles en múltiples especies
veterinarias, incluyendo perros, gatos, hurones domésticos, conejos, erizos y aves. La penicilina G sola o combinada se ha usado con éxito para
tratar novillas con mastitis.63 Ciertas especies, incluyendo serpientes, pájaros, tortugas, conejillos de indias y chinchillas, han mostrado
sensibilidad a la penicilina procaína.64
Implicaciones clínicas
La penicilina dio comienzo a la era de los antibióticos, trayendo la cura de enfermedades comunes como la tuberculosis y la sífilis, haciendo que
las intervenciones quirúrgicas fuesen menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese más confiable. Antes de los años 1930,
personas adultas y niños morían en grandes cantidades por infecciones bacterianas como la neumonía y la fiebre reumática, desde los más
pobres hasta los más ricos. En 1924, el hijo del presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16 años de edad, murió por una
septicemia originada en una herida de un pie por sus zapatillas de tenis.17 Aunque la prevención, las vacunas y otras medidas epidemiológicas
trajeron la erradicación de ciertas enfermedades, la penicilina por si sola ha salvado más vidas desde su introducción al mercado que ningún otro
medicamento.65 Pero el mal uso de la penicilina ha traído, a su vez, resistencias en organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium.
Fleming, durante su discurso de aceptación del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:
El tiempo vendrá cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego está el peligro de que el hombre
ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades noletales de la droga, los vuelva resistentes.
Alexander Fleming.65
Farmacología
Dado que la mayoría de las penicilinas son destruidas por el jugo gástrico, la absorción por vía oral no es buena y por ello deben ser
administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles
sanguíneos seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50 %
de los animales de experimentación es aproximadamente 8900 mg/kg.66 Ciertas reacciones neurológicas se observan, incluyendo convulsiones,
si la penicilina y otros βlactámicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo.41
La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15 % para las aminopenicilinas hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida
media sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.
La penicilina es eliminada por los riñones, de modo que una disminución o inhibición de la secreción tubular renal puede aumentar la
concentración y el efecto terapéutico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estén
tomando otros fármacos como el probenecid,58 usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.41
Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riñones a través de la filtración
glomerular (10 %) y la secreción tubular (90 %). El probenecid bloquea la excreción renal y así causa un aumento de los niveles séricos de
penicilina. Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por diálisis peritoneal y
hemodiálisis. En pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad
consecuente.
Unidades
La acción de la penicilina G se definió inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sódica cristalina contiene aproximadamente
1600 unidades/mg (1 unidad = 0,6 µg; 1 millón de unidades de penicilina = 0,6 g). Las penicilinas semisintéticas se prescriben por peso en vez
de hacerlo por unidades. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier otro antimicrobiano), por lo general
viene dado en g/ml. La mayoría de las penicilinas se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del ácido libre. La penicilina G potásica
contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada millón de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se
conservan estables por períodos largos de tiempo, llegando varios años a 4 °C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas
24 horas a 20 °C, por lo que cada solución debe ser preparada justo antes de su administración.40
Reacciones adversas
Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administró penicilina. La penicilina y sus
derivados son las causas más frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden también producirse
inmunoglobulinas G y M.58 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≤1 % de los pacientes que toman el antibiótico. Aunque la alergia
a la penicilina es la forma más frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20 % de las personas que creen ser alérgicos
verdaderamente lo son.67 Entre las reacciones adversas más comunes están:
Reacción de hipersensibilidad o alérgica: es el efecto adverso más importante. Puede ser inmediata (230 minutos), acelerada (172 horas)
o tardía (más de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock
anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2 % y provoca la muerte en el 0,001 % de los casos.41 Al revisar los historiales clínicas, se puede
establecer que existe hasta un 50 % de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas
por el intenso dolor de la inyección intramuscular.
Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede también provocar
náuseas y vómitos.
Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.
Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,11 % de los pacientes, están:
Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.
Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la producción de anticuerpos,
principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las células sanguíneas, ocasionando estos trastornos hematológicos.58
Hipopotasemia: poco frecuente.
Nefritis intersticial.
Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones crónicas y tónicoclónicas de extremidades que pueden acompañarse de
somnolencia, estupor y coma. La encefalopatía es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.41
El dolor y la inflamación del sitio de inyección son también frecuentes en las penicilinas administradas por vía parenteral, como la
benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, así como otros fármacos, pueden causar necrósis epidérmica tóxica,
pénfigo y eritema multiforme.
Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.68 La penicilina no ha
causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera
placentaria y solo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisión médica. La penicilina
puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante
indigestión, diarrea o reacciones alérgicas.68
Alergia a la penicilina
Las reacciones alérgicas informadas con cualquiera de los antibióticos βlactámicos pueden ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben
estos agentes. Sin embargo, solo el 10 % de estos informes corresponden a reacciones alergias a estos fármacos.3 Se ha aceptado en el pasado
que puede haber hasta un 10 % de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10 % de pacientes
hipersensibles a uno de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, también lo será para los otros derivados de la penicilina,
por razón de que todas tienen un anillo βlactámico.69 70 Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias
cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generación hasta las más recientes.71 72 Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el
principal factor en la determinación de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de
primera generación y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del βlactámico común entre ellos.73 En una revisión de historias
clínicas, se encontró que la alergia a la penicilina es más frecuente en las mujeres que en los hombres.74
La vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones alérgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se
administra por vía oral. Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicos, por
ejemplo, al ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a través de la leche materna o por el contacto con la droga al
administrarla al individuo.36
La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibiótico y, sin embargo, no manifiestan reacciones
al exponerse nuevamente a ella.58 Quienes desarrollan reacciones alérgicas asociadas a la administración de penicilinas muestran síntomas que
varían ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño, anemia hemolítica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y
pueden llegar a ocasionar la muerte.36
Las pruebas cutáneas, como el Prepen y el KremersUrban, se diseñaron para pacientes en los que se sospechan reacciones alérgicas a la
penicilina mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sífilis.
Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrán una prueba cutánea positiva, mientras que un 6 % (del 3 al
10 %) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutánea positiva.58 Otras pruebas, como la radioalergoadsorción o pruebas in vitro, no
ofrecen ventajas sobre las pruebas cutáneas correctamente realizadas.
Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un 100 %) con una prueba cutánea positiva, producen reacciones alérgicas a la
penicilina de ser administrado el antibiótico, mientras que un 0,5 % de los pacientes con pruebas cutáneas negativas reaccionan al fármaco, la
cual tiende a ser una reacción leve o tardía, después de la administración de penicilina. Después de varios años, hasta un 80 % de los pacientes
pierde la sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE.58
Interacciones medicamentosas
La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina,
entre otros, porque se reduce su efectividad.75 Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones
secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. También interfiere con la absorción del atenolol, y a
grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes.
No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por
ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.
Resistencia a la penicilina
Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la
amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33 % de cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes.58 De acuerdo a
publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida en Chile y España,76 por
ejemplo, es de alrededor de un 30 % en los pacientes menores de 5 años.77 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se
asocian a limitaciones terapéuticas y un desenlace desfavorable de la infección.78
El uso, muchas veces indiscriminado, de estos fármacos ante el temor de una complicación y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el
amparo del conocimiento del agente causal de la infección y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los
microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios países a instalar políticas de uso
racional de los antibióticos, basadas en el conocimiento de los parámetros farmacodinámicos y microbiológicos de estos fármacos y respaldadas
por la realización de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluación de la infección y del tratamiento que debe ser aplicado.79
Después de la aparición de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de acción, así como penicilinas
resistentes a la βlactamasa, como es el caso de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos fármacos son aún ineficaces
contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros fármacos eficaces para tratar su infección.80
En general, la resistencia a antibióticos βlactámicos en cualquier bacteria se fundamenta en la interacción entre los factores siguientes:81 82
Permeabilidad de la pared bacteriana al antibiótico.
Presencia, espectro de acción y afinidad de las proteínas de unión a penicilina o PBPs (del inglés penicillin binding proteins).83
Existencia y eficacia de los mecanismos de excreción del compuesto.
Afinidad del antibiótico por el sitio activo de la PBP.
Algunos de estos factores están relacionados con la ubicación taxonómica del microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las
bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibiótico y, por ello, disminuye su eficacia.
Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas βlactamasas. En
las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram
positivas secretan la βlactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o por plásmidos.
Uno de los genes bacterianos asociado a la producción de βlactamasas es el blaZ, el cual puede ser localizado en un plásmido. La expresión de
este gen viene determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposición a la penicilina provoca
que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto actúa como una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la síntesis de la enzima por
blaZ.84
La βlactamasa tiene mayor afinidad por el antibiótico que el que este tiene por su diana. Ciertos antibióticos, como la ceftriaxona y la
cefatazidima, son estables en presencia de βlactamasas codificadas y producidas desde plásmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas
desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prácticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.58
Se ha determinado que la mala evolución de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como
la neumonía neumocócica invasiva en niños, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.85 Sin embargo,
como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos continúa en aumento, se ha estimulado el interés en nuevos medicamentos con
propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias
Gram negativas y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas.86
Producción biotecnológica
La producción industrial de penicilina emergió y floreció como industria a causa de la Segunda Guerra
Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En julio de 1943, se
presentó un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla de Europa y, gracias a ello, se
produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo se hacía crecer sobre una capa delgada de
cultivo puesto en bandejas o botellas. Para mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se
desarrolló un nuevo método comercial de fermentación sumergida en calderos de 20.000 a más de 100.000
litros de capacidad, haciendo que se redujesen los precios de coste y aumentase la producción. Como
consecuencia, en 1945, se produjeron más de 646 billones de unidades.87 Por tanto, lo que era un compuesto
caro y difícil de aislar es hoy una «commodity química», es decir, un compuesto químicamente puro que se
Vitrina de la Farmacia Märkische
compra y vende a gran escala en un mercado competitivo.88
en Alemania, 1954 anunciando la
El desarrollo biotecnológico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigación de gran interés. producción de penicilina.
El aislado original de Fleming producía alrededor de 2 u/mL (unidades internacionales por mL). Los
procesos empleados a finales de la década de los 80 generaban 85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en:2 89
el análisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;
su mutagénesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiación UV de onda corta y otros;
la recombinación mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;
la fusión de protoplastos;
técnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evolución dirigida de fragmentos de ADN mediante PCR.
Biosíntesis y semisíntesis
La estrategia de producción industrial de penicilina está ligada al tipo de penicilina a
sintetizar. Básicamente, esta variedad reside en la sustitución del grupo acilo de la
posición 6 en el ácido 6aminopenicilánico. Cuando la fermentaciónN 3 se produce
sin añadir ningún precursor se producen las penicilinas naturales. De entre ellas, solo
la penicilina G es útil terapéuticamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por
otra parte, de añadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reacción
mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta
estrategia da lugar a las penicilinas biosintéticas, como la penicilina V o la penicilina
O (en pequeñas cantidades). La aproximación al problema más empleada, no
obstante, pasa por la modificación química del compuesto obtenido mediante
fermentación. De este modo es posible obtener una gran diversidad de penicilinas
semisintéticas.2
La generación de penicilinas semisintéticas requiere la producción, mediante

fermentación, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se
convierte en ácido 6aminopenicilánico mediante una transformación química, o,
más frecuentemente, enzimática. Este compuesto es luego modificado mediante la
enzima penicilina acilasa de modo que se añada la cadena lateral deseada a la
posición 6, lo que da lugar a la penicilina semisintética final. De hecho, el 38 % de
las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 %
en veterinaria y el 43 % como precursores para el diseño de penicilinas
semisintéticas.2
Regulación de la síntesis
Ruta de biosíntesis de la penicilina.
El anillo tiazolidínico de la βlactama se genera mediante la unión de los aminoácidos Lcisteína, Lvalina y ácido αaminoadípico. Este último,
aminoácido no proteico, se une al residuo de cisteína mediante una síntesis de péptidos no ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina
mediante una epimerización, reacción que da lugar a un tripéptido. Este tripéptido se cicla mediante un proceso aún no descrito dando lugar al
primer producto aislable, la isopenicilina N. La acción de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de αaminoadípico en el C6 por
una molécula de ácido fenilacético activada, produce la bencilpenicilina.90
La producción de penicilina es un área que requiere la colaboración de científicos e ingenieros para la efectiva producción de cantidades
industriales del antibiótico. La penicilina es un metabolito secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibiótico cuando
crece bajo condiciones normales, solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones de estrés. Otros factores
inhiben la producción de penicilina, incluyendo su misma ruta de producción. Por ejemplo, la lisina inhibe su síntesis debido a que inhibe a la
homocitrato sintasa, enzima implicada en la síntesis de ácido αaminoadípico. No obstante, la retroinhibición por lisina no parece ser un factor
limitante en la producción industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentración de fosfato, de glucosa y de ion amonio.2
Las células de Penicillium son crecidas usando una técnica conocida como «fedbatch» (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente
sujetas a condiciones de estrés y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son también importantes
porque la glucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El valor del pH, los niveles de nitrógeno, fosfato y oxígeno son también
críticos en los lotes de producción y deben controlarse automáticamente.
Véase también
Clases de antibióticos
Patogenicidad bacteriana
Notas
1. Para referencias generales de esta sección, consultar Anexo:Descubrimiento de la penicilina.
2. En Estados Unidos, la presentación llamada Bicillin CR, una suspensión inyectable que contiene 1,2 millones de unidades de penicilina benzatina con
1,2 millones de unidades de procaína por 4 mL, no se recomienda para el tratamiento de la sífilis porque es una dosis menor a la recomendada para el
tratamiento eficaz de dicha infección. Se han cometido errores en ese país por lo similar que resultan los nombres Bicillin LA y Bicillin CR.42 Como
resultado, se han hecho cambios en el empaque del Bicillin CR y CR 900/300 con la aclaratoria "No apto para el tratamiento de la sífilis".43
3. Entendiendo fermentación no en el sentido metabólico de la palabra, sino en el sentido biotecnológico de producción a gran escala en un biorreactor.2
Referencias
1. Prescott, L.M. (1999). Microbiología. McGrawHill Interamericana de España, S.A.U. ISBN 8448602617.
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Enlaces externos
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Penicilina.
Robert Bud Penicillin (http://books.google.com/books?
id=T7GTf6Du554C&printsec=frontcover&dq=penicillin&sig=ACfU3U32c3l6DZta7Di0cD0CHWe4o_Y01g#PPA165,M1) (en inglés).
Publicado por Oxford University Press, 2007. ISBN 0199254060
Guy de la Bedoyere. The Discovery of Penicillin (http://books.google.com/books?
id=bWs8Ya4Cn20C&printsec=frontcover&dq=penicillin&as_brr=3&sig=ACfU3U276zamTc7Za99LmJ3M4Vjy63GJNg) (en inglés).
Publicado por Evans Brothers, 2005. ISBN 0237527391
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