Capítulo 12

CAPÍTULO 12:
HERENCIA MULTIFACTORIAL Y
ENFERMEDADES COMUNES
PRINCIPIOS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL
Modelo básico
Los rasgos en los que se cree que la variación está causada por los efectos combinados
de múltiples genes se denominan poligénicos (“múltiples genes”). Cuando se considera
que los factores ambientales también provocan variación en el rasgo, como suele ser el
caso, se emplea el término multifactorial. Muchos rasgos cuantitativos son
multifactoriales. Dado que están causados por los efectos sumados de muchos factores
genéticos y ambientales, estos rasgos tienden a mostrar una distribución normal, en
forma de campana de Gauss, en las poblaciones.
Modelo del umbral

Varias enfermedades no siguen la distribución en forma de campana. En cambio,
parecen estar presentes o ausentes en los individuos. Sin embargo, no siguen los
patrones esperados de las enfermedades monogénicas. Una explicación que se emplea
con frecuencia es que hay una distribución de la susceptibilidad subyacente a estas
enfermedades en una población. Las personas que se encuentran en el extremo bajo de
la distribución tienen pocas probabilidades de desarrollar la enfermedad en cuestión.
Quienes se encuentran más cerca del extremo alto de la distribución presentan más
genes y factores ambientales causantes de la enfermedad y tienen más probabilidades de
desarrollarla. En cuanto a las enfermedades multifactoriales que están presentes o
ausentes, se cree que es necesario superar un umbral de susceptibilidad para que se
exprese la enfermedad. Por debajo del umbral, la persona parece normal, por encima,
está afectado/a por la enfermedad.
Una enfermedad que se cree corresponde al modelo del umbral es la estenosis pilórica,
un trastorno que se manifiesta poco después del nacimiento y está causado por
estrechamiento o la obstrucción del píloro, la región entre el estómago y intestino.
Provoca vómitos crónicos, estreñimiento, pérdida de peso y desequilibrio electrolítico, y
a veces se resuelve de amera espontánea o puede corregirse con cirugía. La prevalencia
de la estenosis pilórica en los individuos de raza blanca es de aproximadamente 3/1.000
nacidos vivos.
Riesgos de recurrencia y patrones de transmisión

Mientras que es posible dar con seguridad los riesgos de recurrencia para las
enfermedades monogénicas, la estimación del riesgo es más compleja en el caso de las
enfermedades multifactoriales. Esto se debe a que normalmente se ignora el número de
genes que contribuyen a la enfermedad, la constitución alélica precisa de los
progenitores es desconocida y el grado de efectos ambientales puede variar de manera
sustancial. Para la mayoría de las enfermedades multifactoriales, se han deducido los
riesgos empíricos. Para estimar los riesgos empíricos, se examina una gran serie de
familias en las que un hijo ha desarrollado la enfermedad. Se examina las familias de
cada probando con el din de calcular el porcentaje de quienes también han desarrollado
la enfermedad.
A diferencia de la mayoría de las enfermedades monogénicas, los riesgos de recurrencia

de las enfermedades multifactoriales pueden variar sustancialmente de una población a
otra. Esto se debe a que las frecuencias génicas, además de los factores ambientales,
pueden diferir de una población a otra.
A veces resulta difícil diferenciar las enfermedades poligénicas o multifactoriales de las

enfermedades monogénicas con penetrancia reducida o expresión variable. Para realizar
la distinción es necesario contar con conjuntos de datos amplios y una buena
información relativa a los antecedentes familiares. Normalmente se utilizan varios
criterios para definir la herencia multifactorial.
 El riesgo de recurrencia es más elevado si está afectado más de un miembro de

la familia.
 Si la expresión de la enfermedad es más grave en el probando, el riesgo de
recurrencia es mayor.
 El riesgo de recidiva es más elevado si el probando pertenece al sexo afectado
con menor frecuencia.
 En general, el riesgo de recurrencia para la enfermedad disminuye con rapidez
en los familiares más lejanos.
 Si la prevalencia de la enfermedad en una población es f, el riesgo de los hijos y
hermanos del probando es de aproximadamente √f.
Herencia multifactorial y monogénica

Es importante aclarar la diferencia entre una enfermedad multifactorial y una
enfermedad monogénica en la cual hay heterogeidad de locus. En el primer caso, la
enfermedad está causada por la influencia simultánea de múltiples factores genéticos y
ambientales, cada uno de los cuales tiene un efecto relativamente pequeño. En cambio,
una enfermedad con heterogeneidad de locus, como la osteogénesis imperfecta, sólo
necesita una mutación para producirse. Debido a la heterogeneidad de locus, una única
mutación en uno de los dos loci puede causar la enfermedad, algunas personas afectadas
presentan una mutación y otras presentan la otra.
En algunos casos, un rasgo puede estar influido por la combinación de un único gen con
efectos importantes y un fondo multifactorial en la cual otros genes y factores
ambientales ejercen pequeños efectos individuales.
NATURALEZA Y ALIMENTACIÓN: DESENTRAÑANDO LOS EFECTOS DE
LOS GENES Y EL ENTORNO
Los familiares comparten genes y entorno. Por tanto, el parecido familiar en rasgos
como la presión arterial es reflejo de factores genéticos y ambientales comunes.
La determinación de la influencia relativa de los factores genéticos y ambientales puede

llevar a un mejor conocimiento de la etiología de la enfermedad. También puede ser útil
para la planificación de estrategias de salud pública. Una enfermedad en la cual la
influencia hereditaria es relativamente pequeña, como el cáncer de pulmón, puede
prevenirse con especial eficacia haciendo hincapié en los cambios del estilo de vida.
Cuando una enfermedad tiene un componente hereditario relativamente mayor, como en
el cáncer de mama, debe recalcarse el estudio de los antecedentes familiares además de
la modificación del estilo de vida.
Estudios de gemelos
Los gemelos monocigóticos (idénticos) son el resultado de una división inicial del
embrión, mientras que los gemelos dicigóticos tienen su origen en la fertilización de dos
óvulos por dos espermatozoides. Las comparaciones de las tasas de concordancia y las
correlaciones en los gemelos MC y DC ayudan a estimar el grado en que un rasgo está
influido por los genes.
Las comparaciones de las correlaciones y tasas de concordancia en gemelos MC y DC

permiten calcular la heredabilidad, una medida del porcentaje de variación poblacional
en una enfermedad que puede atribuirse a los genes.
Aunque los estudios de gemelos aportan información valiosa, también están afectados
por algunos sesgos. El más grave es l mayor similitud ambiental entre gemelos MC que
entre gemelos DC. Otros sesgos son las mutaciones somáticas que podrían afectar a sólo
un gemelo MC y las diferencias de los ambientes uterinos de los gemelos.
Estudios de adopción
Para estimar la contribución genética a un rasgo multifactorial también se utiliza
estudios de niños adoptados. Es posible estudiar a los hijos de padres que tienen una
enfermedad pero que fueron adoptados por padres que no la tienen para ver si
desarrollan la enfermedad. En algunos casos, estas personas adoptadas desarrollan la
enfermedad con más frecuencia que los niños de una población de control comparativa.
Esto permite suponer que los genes podrían estar implicados en la enfermedad, porque
los niños adoptados no comparten el ambiente con sus progenitores biológicos
afectados.
GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES COMUNES
Algunos de estos trastornos están presentes en el nacimiento por definición. Otros, se
observan sobre todo en adolescentes y adultos. Debido a su complejidad, desentrañar la
genética de estos trastornos es una tarea amedrentadora. Sin embargo, en la actualidad
se están realizan progresos significativos.
Malformaciones congénitas
Aproximadamente el 2% de los recién nacidos presenta una malformación congénita, la
mayoría de estos trastornos se consideran con una etiología multifactorial. En general,
los riesgos de recurrencia de los hermanos para la mayoría de estos trastornos oscilan el
1 y el 5%.
Algunas malformaciones congénitas como el labio leporino o la fisura palatina y la
estenosis pilórica, son relativamente fáciles de reparar y, por tanto, no se consideran
problemas graves. Otros, como los defectos del tubo neural, suelen tener consecuencias
más graves.
Trastornos multifactoriales en la población adulta

-Trastornos cardiovasculares
Enfermedad cardíaca
Es la causa principal de muerte en todo el mundo y representa aproximadamente el 25%
de todas las muertes en EE. UU. la causa subyacente más frecuente es la enfermedad
coronaria, que se debe a aterioesclerosis. Este estrechamiento impide el flujo sanguíneo
al corazón y puede acabar provocando un infarto de miocardio. Cuando la
aterioesclerosis aparece en las arterias que irrigan el cerebro, puede producirse un ictus.
Otra forma de enfermedad cardíaca es la miocardiopatía, una anomalía del músculo

cardíaco que lleva a un funcionamiento inadecuado del corazón. Constituye la causa
frecuente de insuficiencia cardíaca y provoca 10.000 muertes anuales aproximadamente
en EE. UU.
La enfermedad cardíaca se agrega en las familias. Esta agregación es especialmente

fuerte si la edad de inicio es temprana y hay varios familiares afectados, se ha
identificado genes específicos para algunos subconjuntos de familias con enfermedad
cardíaca y los cambios de estilo de vida pueden modificar los riesgos de padecer la
enfermedad de manera perceptible.
Cáncer
Es la segunda causa de muerte más importante en Estados Unidos, aunque se calcula
que pronto podría desbancar a la enfermedad cardíaca en la primera posición. Está
demostrado que los principales tipos de cáncer se agrupan en gran medida en familias.
Esto se debe tanto a los genes comunes como a los factores ambientales compartidos.
Los factores ambientales también desempeñan un papel importante en la etiología del
cáncer al inducir mutaciones somáticas. Se estima que el tabaquismo está en el origen
de una tercera parte de todos los casos de cáncer en los países desarrollados, lo que lo
convierte en la causa del cáncer conocida más importante.
Cáncer de mama
Es el segundo cáncer diagnosticado con mayor frecuencia en las mujeres y afecta
aproximadamente al 12% de las mujeres norteamericanas que llegan a los 85 años de
edad, el cáncer de mama era la principal causa de muerte en las mujeres pero lo ha
superado el cáncer de pulmón. También puede darse en los varones, con una
prevalencia durante toda la vida unas 100 veces inferior a las mujeres.
Se conocen varios factores ambientales que incrementan el riesgo de desarrollar cáncer

de mama. Estos incluyen la nuliparidad, tener el primer hijo después de los 30 años de
edad, una alimentación con un alto contenido de grasas, el consumo de alcohol y la
estrogenoterapia restitutiva.

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Modelo del umbral

Riesgos de recurrencia y patrones de transmisión

A diferencia de la mayoría de las enfermedades monogénicas, los riesgos de recurrencia

A veces resulta difícil diferenciar las enfermedades poligénicas o multifactoriales de las

 El riesgo de recurrencia es más elevado si está afectado más de un miembro de

Herencia multifactorial y monogénica

La determinación de la influencia relativa de los factores genéticos y ambientales puede

Las comparaciones de las correlaciones y tasas de concordancia en gemelos MC y DC

Trastornos multifactoriales en la población adulta

Otra forma de enfermedad cardíaca es la miocardiopatía, una anomalía del músculo

La enfermedad cardíaca se agrega en las familias. Esta agregación es especialmente

Se conocen varios factores ambientales que incrementan el riesgo de desarrollar cáncer

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