El paciente presenta anemia severa debido a una reacción adversa a AZT. Se suspende AZT y se trata la anemia con transfusiones de glóbulos rojos, hierro y eritropoyetina. La hemoglobina del paciente mejora. Continúa tratamiento con 3TC y KALETRA y se inicia un nuevo fármaco, D4T.
El paciente presenta anemia severa debido a una reacción adversa a AZT. Se suspende AZT y se trata la anemia con transfusiones de glóbulos rojos, hierro y eritropoyetina. La hemoglobina del paciente mejora. Continúa tratamiento con 3TC y KALETRA y se inicia un nuevo fármaco, D4T.
El paciente presenta anemia severa debido a una reacción adversa a AZT. Se suspende AZT y se trata la anemia con transfusiones de glóbulos rojos, hierro y eritropoyetina. La hemoglobina del paciente mejora. Continúa tratamiento con 3TC y KALETRA y se inicia un nuevo fármaco, D4T.
El paciente presenta anemia severa debido a una reacción adversa a AZT. Se suspende AZT y se trata la anemia con transfusiones de glóbulos rojos, hierro y eritropoyetina. La hemoglobina del paciente mejora. Continúa tratamiento con 3TC y KALETRA y se inicia un nuevo fármaco, D4T.
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UNIVERSIDAD NORBERT WIENER
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
PRACTICA DE LABORATORIO N° 12:
“INVESTIGACIÓN DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES RESOLUCIÓN DE CASO CLÍNICO FARMACOLÓGICO” CURSO: FARMACOLOGIA II ALUMNOS: ARMIJO ABREGO WILMER MANYARI PEREZ LIZETH PANLLO AROTOMA JUAN
PROFESOR: QF. ESP. FAR, CLIN. Julio C. Rodríguez Arizábal
CICLO: SECCION: VI- NOCHE FB6N2
LIMA - PERÚ 2015 CASO CLÍNICO
Paciente mujer de 48 años, sin antecedentes patológicos de importancia, quien es
diagnosticada en JUN03 de HIV, iniciando TARGA el 10JUL03 (DDI, 3TC, NEVIRAPINA), tratamiento irregular en ocasiones por poca adherencia, falta de medicamentos en el Hospital. Curso con RAM leves tipo prurito, cefalea y vómitos, así como algunos cuadros de infecciones respiratorias altas y bajas. El 20ENE11 se inicia esquema con nuevos fármacos antiretrovirales (AZT300mg c/12h, KALETRA180/300mg c/12h) y continua con 3TC 150mg c/12h.
El 29MAR11 acude a consulta refiriendo cefalea, astenia marcada, agitación,
hiporexia y somnolencia desde hace 10 días; al examen físico: PA: 110/60, FC: 98x´, peso: 45kg, muy delgada, palidez cutaneomucosa. Se hospitaliza y se suspende AZT.
Exámenes de laboratorio Hb: 6.9g/dl. 29MAR11 Hb: 12.4g/dl 09MAY2011.
Recibe transfusión de dos paquetes globulares y tratamiento con hierro EV y
Eritropoyetina Humana por varias semanas; continúa tratamiento con 3TC y KALETRA, el 02JUN11 inicia D4T 30mg c/12h. Evolución favorable.
CUESTIONARIO
1. Resolver el caso presentado con la metodología de casos clínicos.
2 DOSIFICACION INDICACIÓN MEDICAMENTO RESULTADOS DOSIS FREC. VÍA DURAC. AZT 300mg c/12h ORAL 2 meses Reacción HIV KALETRA 180/300mg c/12h ORAL 2 meses adversa al 3TC 150mg c/12h ORAL 2 meses paciente
TIPO DE PRM DESCRIPCIÓN DE PRM PRIORIDAD
SEGURIDAD Paciente mujer de 48 Por el efecto años, diagnosticada HIV indeseado Se hospitaliza y se Medicamento suspende AZT por las ALTA no es seguro reacciones adversas que para el presenta el mencionado paciente. medicamento.
Síntomas: Cefalea, astenia marcada, agitación, hiporexia y somnolencia S palidez cutaneomucosa
Mecanismo de acción: Al igual que otros inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos (NRTI), la zidovudina inhibe la replicación de los retrovirus humanos y animales después de ser activada a través de varios pasos de fosforilación. La actividad A de zidovudina es dependiente de la conversión intracelular a la forma trifosforilada. La tasa de fosforilación varía dependiendo del tipo de célula. Mientras que la ADN-polimerasa humana es
3 menos susceptible a los efectos de la zidovudina trifosforilada, este mecanismo puede ser responsable de algunos aspectos de la toxicidad de este fármaco. El AZT fue el primer antisida y se incluye dentro de los NRTIs o inhibidores nucleosidicos de la HIV-RT Dosis: 300mg c/12h Reacciones adversas: El principal efecto adverso de la zidovudina es su toxicidad en la médula ósea que resulta en anemia severa y/o granulocitopenia. Concentraciones hemoglobina, recuento de neutrófilos y recuento de células CD4 + T de pretratamiento bajos son más propensas a desarrollar toxicidad hematológica durante el tratamiento con zidovudina.
2. KALETRA ( Lopinavir y Ritonavir)
Mecanismo de acción: Asociación de inhibidores de la proteasa de VIH, provocan la formación de virus inmaduros no infecciosos. Dosis: 180/300mg c/12h Reacciones adversas: Infección de tracto respiratorio superior e inferior, diarrea, náuseas, vómitos, infección piel (celulitis, foliculitis, forúnculo incluidas), hipersensibilidad (urticaria y angioedema incluidas), dermatitis/exantema, erupción (maculopapular incluida), trastornos de glucemia, diabetes, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, anemia, leucopenia, neutropenia, linfadenopatía, pérdida peso, disminución apetito, ansiedad, cefalea, neuropatía (neuropatía periférica incluida), mareo, insomnio, hipertensión, pancreatitis, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis, colitis, dolor y distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, flatulencia, hepatitis (aumento AST, ALT y GGT incluidas), lipodistrofia adquirida, sudoración nocturna, prurito, mialgia, dolor musculoesquelético (artralgia y dolor de espalda incluidos), trastornos musculares (debilidad, espasmos), disfunción eréctil, amenorrea, menorragia, fatiga, astenia.
3. LAMIVUDINA (3TC)
Mecanismo de acción: Potente inhibidor de la transcriptasa inversa. Se ha demostrado que inhibe tanto la transcriptasa inversa de tipo 1 y tipo 2 del VIH. La lamivudina también puede inhibir la replicación del virus de la hepatitis B, ya que esta replicación depende de la transcripción inversa de un ARN intermedio a un ADN con una
4 hebra menos, que luego sirve como plantilla para la síntesis del ADN de una hebra más. Dosis: 150mg c/12h Reacciones adversas: Náuseas/vómitos, diarrea, anorexia, dolor abdominal (9%), dolor abdominal), y dispepsia.
CARACTERISTICAS FISIOPATOLOGICAS
Por los niveles de Hb: 6.9g/dl el paciente presente anemia ya que una de las reacciones adversas de la ZIDOVUDINA es inhibir la función medular.
PLAN SUGERIDO
Mejorar los hábitos alimenticios dictados por un profesional
nutricionista. Monitorizar la respuesta a la terapia farmacológica. Verificar si el paciente es sensible a algunos retrovirales prescritos. Verificar la adhesión l tratamiento.
P TRATAMIENTO
1. HIERRO EV Mecanismo de acción El hierro es un componente esencial en la formación fisiológica de hemoglobina, y es necesario en cantidades adecuadas para una efectiva eritropoyesis y la capacidad resultante para transportar oxígeno de la sangre. El hierro tiene una función similar en la producción de la mioglobina; también participa como cofactor de varias enzimas esenciales. El hierro administrado por vía oral (en alimentos o como suplemento) pasa a través de las células mucosa en estado ferroso y se une a la proteína transferrina; en esta forma el hierro es transportado en el organismo a la médula ósea para la producción de glóbulos rojos. Dosis La dosis de hierro elemental para corregir la deficiencia debe ser de 100 a 200 mg por vía oral y día. Se suele administrar en forma de sulfato ferroso desecado, en dosis de 200 mg (; 65 mg hierro elemental) 3 veces al día; la dosis de sulfato ferroso de 200 mg, aplicada 1 o 2 veces al día, puede ser útil en la profilaxis o en la ferropenia leve. La administración de 200-300 mg de sulfato ferroso, 3 veces al día, puede ser suficiente para que los pacientes con insuficiencia renal crónica y ferropenia alcancen una respuesta óptima a la epoetina. 2. ERITROPOYETINA HUMANA Mecanismo de acción
5 La Epo se liga a un receptor que existe sobre la superficie de las células precursores Eritroides (8), realizando estudios monoclonales se ha determinado que en el lugar de acción de la hormona se haya en los pépticos que corresponden a los aminoácidos del 99- 111,118 y 129, probablemente formando parte del lugar de unión al receptor (8,9), al unirse al receptor inicia una respuesta biológica conocida como cascada de fosforilaciónes (8). Se ha determinado que el receptor es una proteína transmembranal formada por dos subunidades diferentes que poseen varios dominios tirosino- quinasa ( aunque no está establecido definitivamente). No se conoce la identidad del segundo mensajero ni los genes específicos afectados en las células blancas. Dosis Puede durar de 2 a 6 semanas 3. 3TC Mecanismo de acción: Potente inhibidor de la transcriptasa inversa. Se ha demostrado que inhibe tanto la transcriptasa inversa de tipo 1 y tipo 2 del VIH. La lamivudina también puede inhibir la replicación del virus de la hepatitis B, ya que esta replicación depende de la transcripción inversa de un ARN intermedio a un ADN con una hebra menos, que luego sirve como plantilla para la síntesis del ADN de una hebra más. Dosis: 150mg c/12h 4. KALETRA Mecanismo de acción Asociación de inhibidores de la proteasa de VIH, provocan la formación de virus inmaduros no infecciosos. Dosis 180/300mg c/12h 5. D4T 30mg Mecanismo de acción Inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos (NRTI)
FALLO DEL TRATAMIENTO
Referir al paciente al médico consultor del nivel correspondiente con su
historia clínica que debe contener: Evaluación del médico tratante. Evaluación al servicio psicológico y enfermería. Copia de tarjeta de control de tratamiento. Exámenes auxiliares.
EDUCACIÓN AL PACIENTE
El tratamiento de VIH es prolongado.
Síntomas suelen mejorar en una 2 o 3 semanas.
6 2. Resolver el caso presentado con la metodología de casos clínicos. 3. Describa el ciclo de transmisión de VIH. 4. Explique la terapia TARGA. 5. ¿Cuál de los resultados de la paciente que están fuera de rango? 6. Explique lo que significan los resultados encontrados. 7. ¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes de TARGA?
EVOLUCIÓN DE CAUSALIDAD DE RAM ------ ALGORITMO
RA: ANEMIA M: ZIDOVUDINA
CRITERIO DESCRIPCIÓN N° PUNTAJE
Paciente mujer de 48 años, diagnosticada HIV con esquema de tratamiento: 1. AZT 300mg c/12h 2. KALETRA 180/300mg c/12h) 3. 3TC 150mg c/12h RAMS: Cefalea, astenia marcada, agitación, hiporexia y somnolencia palidez cutaneomucosa PA: 110/60, FC: 98x´, peso: 45kg, Hb: 6.9g/dl.
1. SECUENCIA FECHA DE INICIO: 20ENE11 4 -1
TEMPORAL FECHA SINTOMAS: 19MAR11 (10 días antes) FECHA SINTOMAS: 29MAR11
MECANISMO FISIOPATOLOGICO
Por los niveles de Hb: 6.9g/dl el paciente
presente anemia macrocitica ya que una de las reacciones adversas de la ZIDOVUDINA es inhibir la función medular (mielosupresion).
7 Por tal motivo recibe transfusión de dos paquetes globulares y tratamiento con hierro EV y Eritropoyetina Humana por varias semanas. Evolución favorable porque presenta niveles normales de Hb: 12.4g/dl
La ZIDOVUDINA produce anemia macrocitica
2. CONOCIMIENTO en 1-4% en pacientes por su mecanismo 2 +1 PREVIO fisiopatológico (mielosupresion).
FUENTE: FT AEMPS
3. EFECTO DE Se suspende la ZIDOVUDINA y se inicia el
RETIRO 02JUN11 D4T 30mg c/12h y el paciente 1 +2 mejora favorablemente.
8 CUESTIONARIO
ANTRIRRETOVIRALES CLASIFICACION
El tratamiento antirretroviral actual consiste en la combinación de al menos 3
medicamentos de los grupos mencionados
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA ANALOGOS A NUCLEOSIDOS (ITRAN)
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NO NUCLEOSIDOS (ITRNN)
INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
9 EXPLIQUE LA TERAPIA TARGA
El Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad “TARGA”, es la combinación de tres
tipos de medicamentos antirretrovirales de dos clases diferentes que trabajan parasuprimir al maximola carga viral hasta niveles indetectables, es decir, si bien no curan ni detienen la multiplicación del virus ayudan a controlar la cantidad del mismo en la sangre y conduce a una recuperación inmunológica en pacientes con VIH/SIDA.
Sin embargo, al ser el VIH/SIDA una enfermedad a la que aún no se le ha encontrado
cura, esta terapia debe tomarse de por vida y su éxito se sustenta en la alta adherencia al tratamiento. Adherencia es el grado del cumplimiento de las indicaciones del equipo multidisciplinario del TARGA. Lograr una óptima adherencia al tratamiento es una pieza clave para conseguir la eficacia, se deben adoptar las medidas necesarias para alcanzar la máxima adherencia y poder mantenerla.
La aparición de los primeros informes sobre los beneficios del uso de combinaciones de Tratamientos Antirretrovirales de Gran Actividad, o TARGA, empezando con la introducción del Inhibidor de la Proteasa (IP) saquinavir en 1995 y siguiendo poco después con la de los también IP ritonavir e indinavir y la del Inhibidor de la Transcriptasa Inversa No análogo de Nucleósido (ITINN) nevirapina. Durante la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas de 1996, celebrada en Washington, EE UU, se presentaron los resultados del primer estudio con una combinación triple de tratamiento que contenía el IP indinavir: las diapositivas que mostraban el espectacular descenso y mantenimiento de una supresión máxima de la replicación viral en pacientes con SIDA hipnotizaron a la audiencia como un espejismo en el desierto. Y a los pocos meses llegó la Conferencia de Vancouver, y se presentaron más resultados sorprendentes de ensayos clínicos con distintas combinaciones TARGA. SELECCIÓN DEL ESQUEMA DE INICIO
En el momento actual la TARGA que combina al menos tres fármacos que incluyan dos Inhibidores de Transcriptasa Reversa Nucleósidos (ITRN) con un Inhibidor de Transcriptasa Reversa No Nucleósido (ITRNN) ó dos ITRN con un (ó 2) Inhibidores de Proteasa (IP), constituyen el tratamiento de elección de la infección por VIH .
TABLA 3 ESQUEMAS DE INICIO DE TARGA
Con ITRNN Régimen TEfavirenz + lamivudina ó Emtricitabina + (AZT ó Preferido Tenofovir)
10 Régimen Efavirenz + 3TC + (DDI ó Abacavir ó d4T) Alternativo Nevirapine + 3TC + (AZT ó Tenofovir ó d4T, ó Abacavir) Con IPs Régimen Lopinavir/ritonavir + (3TC ó Emtricitabine) + AZT Preferido Régimen Atazanavir ó fosamprenaviró fosamprenavir/rito ó Alternativo Indinavir/rito ó Saquinavir/rito o Nelfinavir + (AZT ó d4T ó Tenofovir ó Abacavir ó DDI) + (3TC ó Emtricitabine)
EN EL MINSA LOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS SON:
AZT (zidovudina) + 3TC (epivir o lamivudina) + NVP (nevirapina) o
AZT (zidovudina) + 3TC (epivir o lamivudina) + EFV Efavirenz
Para la inclusión de los pacientes en dicho tratamiento es necesario cumplir con los siguientes requerimientos:
No haber sido tratado con antirretrovirales.
Grupo A (asintomáticos): CD4 igual o mayor a 200 cel/mm3 y carga viral mayor a 55,000 copias/ml o disminución del conteo de CD4 mayor o igual a 100 cel/mm3 por año. Grupo B (asintomáticos o sintomáticos): CD4 menor a 200 cel/mm3 y/o caga viral mayor a 55,000 copias/ml. Otras pautas adicionales para la inserción a esta terapia antirretroviral consiste en observar la disponibilidad de los medicamentos y el cumplimiento del paciente con el tratamiento (Luque, 2001).
En tratamiento es gratuito en todos los establecimientos de salud del MINSA
Pueden recibir TARGA toda persona infectada con el virus VIH, y si los exámenes muestran que ya está en riesgo de enfermedades oportunistas del SIDA.
Pero, es importante recordar:
El ingreso al TARGA es VOLUNTARIO. Dependiendo el estado físico de la persona el
personal de salud decidirá sí ingresa o no al TARGA.
11 ¿CUÁLES SON LOS EFECTOS ADVERSOS MÁS FRECUENTES DE TARGA?
Diversos estudios confirman que las reacciones adversas a los medicamentos
antirretrovirales (RAMA) forman parte de los factores que contribuyen a la descontinuación del tratamiento y a la no adherencia. Los pacientes reconocen y atribuyen a los antirretrovirales como los causantes de sus molestias, de tal modo que interfieren con sus actividades diarias y conducen a la interrupción del tratamiento.
El TARGA plantea problemas tanto a corto como a largo plazo. Se sabe que la incidencia de las RAMA es alta en el momento inicial de la terapia, y que la principal causa de suspensión al inicio del tratamiento es la toxicidad, sobre todo la gastrointestinal.
Los efectos a largo plazo son en cambio, de tipo sistémicos y metabólicos, como lipodistrofia(relacionado sobre todo al uso de IP y Estavudina), parestesias, insuficiencia renal, osteoporosis.
Con respecto a la terapia TARGA las reacciones adversas experimentadas con mayor frecuencia son anemia (35,2%), rash (16,9%), vómitos (9,9%). El esquema de tratamiento que con mayor frecuencia se vinculó a una RAM fue AZT+3TC+EFV en 25 pacientes (35,2%), seguido de AZT+3TC+NVP en 21 (29,6%). Se encontró que la AZT (35,2%) y el EFV (28,2%) estuvieron presentes, con mayor frecuencia, como drogas probablemente implicadas en una RAM
Los cambios de agentes antirretrovirales debido a efectos colaterales, pueden incluir:
Diarrea severa que persiste por varias semanas incluso después del uso de loperamida ( usualmente Nelfinavir, Saquinavir o Ritonavir) Nauseas severas que mejoran con metoclopramida y que incluso originan perdida de peso (usualmente AZT y DDI) Anemia Severa (AZT) Pancreatitis (DDI), Acidosis láctica (mas común con la asociación de Estavudina con DDI) Hepatotoxicidad con transaminasas mayor a 100U/L (Nevirapine, Ritonavir)
TABLA 4 EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS ANTIRETROVIRALES MAS USADAS
Con ITRNN
12 Régimen Depresión de la médula ósea: Anemia, Preferido neutropenia. Manifestaciones subjetivas: Intolerancia gastro- intestinal, cefalea, insomnio, astenia. Rara vez acidosis láctica con esteatosis hepática (potencialmente mortal) Didanosina Pancreatitis, neuropatía periférica, náuseas, (DDI) diarrea. Rara vez acidosis láctica con esteatosis hepática (potencialmente mortal) Estavudina Pancreatitis, neuropatía periférica, náuseas, (D47) diarrea. Rara vez acidosis láctica con esteatosis hepática (potencialmente mortal) Lamivudina Toxicidad mínima. (3TC) Rara vez acidosis láctica con esteatosis hepática (potencialmente mortal) Abacavir Hipersensibilidad (puede ser fatal) (ABC) fiebre,exantema cutáneo, nauseas, vómitos, malestar, fatiga, perdida de apetito, dolor de garganta, tos y disnea. ITRNN Nevirapine Exantema, elevación de transaminasas, hepatitis. Exantema, alteraciones del SNC, elevación de transaminasas, teratogénico en monos. De prueba falso posotiva para cannabinoides. IP Indinavir Nefrolitiasis, intolerancia gastrointestinal, (IDV) náuseas. Hiperbilirrubinemia indirecta, hiperglicemia, anormalidad de los lípidos. Sindrome dde redistribución de las grasas. Otros: Cefalea, astenia, visión borrosa, mareos, exantema, sabor metálico, trombocitopenia, alopecia, incremento de sangrado en hemofílicos, uña encarnada. Saquinavir Intolerancia gastrointestinal náuseas, diarrea, (SQV) dolor abdominal, dispepsia. Cefalea, elevación de transsminasas. Hiperglicemia, anormalidad de los lípidos, síndrome de redistribución de las frasas. Incremento de sangrado en hemofílicos.
13 Ritonavir Intolerancia gastrointestinal náuseas, vómitos, (RTV) diarrea. Parestesias alrededor de los labios y/o de extremidades. Hepatitis, pancreatitis, astenia, perversión del gusto. Hiperglicemia, hipertrigliceridemia, elevación de transaminasas, CPK y A. úrico. Síndrome de redistribución de las grasas, anormalidad de los lípidos. Incremento de sangrado en hemofilicos. Nelfinavir Diarrea,hiperglicemia, redistribución de las grasas, (NFV) anormalidad de los lípidos. Incremento de sangrado en hemofílicos. Lopinavir- Intolerancia gastrointestinal, náuseas, vómitos, ritonavir diarrea. Astenia. Elevación de transaminasas, hiperglicemia, redistribución de las grasas, anormalidad de los lípidos. Incremento de sangrado en hemofílicos. Atazanavir Hiperbilirrubinemia indirecta, prolonga PR, hiperglicemia, alteración en la distribución de las grasas. Incremento de sangrado en hemofílicos. Tripanavir Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio y dolores de cabeza puede causar aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos.
ITRN: Inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosidos.
ITRNN: Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleosidos. IP: Inhibidores der la Proteasa.
