EL Tdah y El Metilfenidato
EL Tdah y El Metilfenidato
EL Tdah y El Metilfenidato
Barcelona, 2014
TDAH infantil y metilfenidato
Predictores clínicos de respuesta al tratamiento
RESUMEN
Objetivo: El propósito de este estudio fue conocer las posibles variables predictivas
psicopatológicas y cognitivas asociadas a la mala respuesta al tratamiento con
metilfenidato (MPH) en niños con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad
(TDAH). Métodos: La muestra estuvo constituida por setenta y siete pacientes
ambulatorios con TDAH de entre 5 y 14 años de edad, sin historia previa de medicación
y sin comorbilidad psiquiátrica. Fue un estudio abierto donde todos los sujetos
recibieron tratamiento con MPH, durante 4 semanas. Los criterios de respuesta elegidos
a priori consistían en (1) Clinical Global Impression-Severity scale ≤ 3 y (2) Children‟s
Global Assessment Scale > 70 a las 4 semanas. Las variables psicopatológicas se
evaluaron mediante cuestionarios contestados por los padres en The Child Behavior
Checklist y síntomas de labilidad emocional en la Conners‟ Parent Rating Scale ítems
“llora con facilidad”, “malhumorado y resentido” y “cambios de humor rápido” con
puntuaciones ≥ 2. Las pruebas neuropsicológicas utilizadas incluyeron la Wechsler
Intelligence Scale for Children y el Conners‟ Continuous Performance Test para medir
las variables cognitivas. Mediante un análisis de regresión lineal multivariado, se
compararon variables sociodemográficas, características clínicas y función cognitiva en
situación basal según la buena o mala respuesta al MPH. Resultados: Cincuenta y dos
sujetos (67,5%, 40 varones, edad media 9,27 ± 2,46) cumplieron criterios de buena
respuesta, con mejoría significativa en las puntuaciones Clinical Global Impression-
Severity scale y Children‟s Global Assessment Scale (p < 0,001). Veinticinco sujetos
(32,5%, 19 varones, edad media 7,76 ± 1,5) obtuvieron mala respuesta. Los resultados
de las variables psicopatológicas obtenidos en la The Child Behavior Checklist
mostraron que los problemas de ansiedad (OR = 6,36, p = 0,016), agresividad (OR =
5,50, p = 0,024), externalización (OR = 5,50, p = 0,024), los problemas totales (OR =
3,96, p = 0,046) y la DESR severa (OR = 4,12, p = 0,048) se asociaron
significativamente al grupo de niños con mala respuesta al MPH. Los resultados en la
Conners‟ Parent Rating Scale mostraron que la presencia del síntoma ― malhumorado y
resentido‖ (OR = 6,56, p = 0,015) y la simultaneidad de los tres síntomas de labilidad
emocional grave (OR = 6,96, p = 0,013), se asociaron significativamente al grupo de
niños con mala respuesta. En relación a las variables cognitivas, las puntuaciones
medias basales no mostraron diferencias significativas entre el grupo de buena respuesta
(Capacidad Intelectual Total = 93,31) y el grupo de mala respuesta (Capacidad
Intelectual Total = 86,96). Tampoco mostraron diferencias significativas las
puntuaciones medias del Conners‟ Continuous Performance Test. En relación a los
datos sociodemográficos, las variables con diferencias significativas fueron la edad y el
antecedente de institucionalización. Conclusiones: Los datos del estudio demuestran
que el MPH es efectivo para el tratamiento del TDAH. Sin embargo, esta efectividad se
reduce cuando se trata de niños con TDAH con graves problemas de conducta y de las
emociones, percibidos por los padres, en especial la disregulación emocional y la
labilidad emocional. Además se demuestra que para los niños de menor edad, la
efectividad del MPH es menor. Implicaciones clínicas: Este estudio evidencia que los
niños con TDAH y disregulación emocional, presentan menor efectividad al tratamiento
con MPH. Además apoya la idea de que un enfoque dimensional en el proceso
diagnóstico puede ayudar a determinar la respuesta al MPH. Por otro lado, demuestra
que la edad es una variable predictiva de respuesta al MPH.
ABSTRACT
Objective: The purpose of this study was to determine the possible psychopathological
and cognitive predictors associated with poor response to treatment with
methylphenidate (MPH) in children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder
(ADHD). Methods: The sample consisted of seventy-seven outpatients with ADHD
aged 5 to 14 years old with no history of medication without psychiatric comorbidity.
This was an open study and all subjects received treatment with MPH for 4 weeks.
Response criteria chosen a priori were to (1) Clinical Global Impression-Severity scale
≤ 3 and (2) Children‟s Global Assessment Scale > 70 at 4 weeks. Clinical variables were
assessed using questionnaires completed by parents as The Child Behavior Checklist
and emotional lability scores ≥ 2 and Conners‟ Parent Rating Scale items “cries easily
or often”, “angry and resentful” and “mood changes quickly and drastically”.
Neurophychological test used for measure cognitive variables were Wechsler
Intelligence Scale for Children and Conners‟ Continuous Performance Test. Using a
multivariate linear regression analysis, demographic variables, clinical characteristics
and cognitive function at baseline were compared according to the good or poor
response to MPH. Results: Fifty-two subjects (67.5%, 40 males, mean age 9.27 ± 2.46)
met good response criteria, with significant improvement in Clinical Global
Impression-Severity scale and Children‟s Global Assessment Scale (p < 0.001) scores.
Twenty five subjects (19 males, mean age 7.76 ± 1.5) had poor response.
Psychopathological variables results obtained in The Child Behavior Checklist showed
that anxiety problems (OR = 6.36, p = 0.016), aggression (OR = 5.50, p = 0.024),
externalizing problems (OR = 5.50, p = 0.024), total problems (OR = 3.96, p = 0.046)
and severe dysregulation (OR = 4.12, p = 0.048) were significantly associated with poor
response to MPH. Conners‟ Parent Rating Scale results showed that “angry and
resentful” symptom (OR = 6.56, p = 0.015) and severe emotional lability three
symptoms simultaneously (OR = 6.96, p = 0.013) were significantly associated with
poor response to MPH. Regarding cognitive variables, mean baseline scores did not
show significantly differences between good response group (Total Intellectual
Capacity = 93.31) and poor response group (Total Intellectual Capacity = 86.96).
Furthermore, Conners‟ Continuous Performance Test did not show significantly
differences in both groups. The age and the institutionalization were significantly
associated with poor response to MPH. Conclusions: The study data shows that MPH
treatment is effective in ADHD disorder. However, this effectiveness decrease in
ADHD children with emotion dysregulation based on parent-reported problems in The
Child Behavior Checklist and emotional lability in the Conners‟ Parent Rating Scale.
Furthermore, the study shows that MPH treatment is less effective with early childhood
and with institutionalization background. Clinical Implications: This study shows
evidence that children with ADHD and Emotional Dysregulation exhibit poor response
to MPH. Additionally; it supports the idea that a dimensional diagnostic process can
help to determine MPH response. Furthermore, the age is considered as a predictor of
treatment response.
CONTENIDO ................................................................................................................ i
FIGURAS ..................................................................................................................... v
1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 1
1.1. Generalidades en el TDAH ................................................................................. 1
1.1.1. Definición .................................................................................................... 1
1.1.2. Antecedentes históricos ................................................................................ 1
1.1.3. Etiopatogenia ............................................................................................. 14
1.1.4. Fisiopatología ............................................................................................. 32
1.1.5. Neuropsicología ......................................................................................... 49
1.2. Comorbilidad .................................................................................................... 78
1.3. Tratamiento farmacológico ............................................................................... 81
1.3.1. Fármacos psicoestimulantes ....................................................................... 82
1.3.2. Fármacos no psicoestimulantes................................................................... 88
1.4. Factores implicados en la respuesta al MPH...................................................... 92
1.5. Planteamiento del estudio ............................................................................... 100
i
4.2. Características basales en función de la respuesta al MPH .............................. 125
4.2.1. Distribución de los pacientes .................................................................... 125
4.2.2. Dosificación del MPH .............................................................................. 128
4.2.3. Características sociodemográficas ............................................................ 128
4.2.4. Características cognitivas ......................................................................... 129
4.2.5. Características psicopatológicas ............................................................... 132
Dominios en el Conners‘ Parent Rating Scale (CPRS-48) ............................... 132
Dominios en el Conners‘ Teachers Rating Scale (CTRS-39)........................... 136
Dominios en el Child Behaviour Checklist (CBCL) ........................................ 137
4.3. Variables asociadas a mala respuesta al MPH ................................................. 142
4.3.1. Asociación entre los dominios del CBCL y mala respuesta al MPH .......... 144
4.3.2. Asociación entre labilidad emocional en la CPRS-48 y mala respuesta al
MPH .................................................................................................................. 146
4.3.3. Comparación de predictores de respuesta al MPH .................................... 148
ii
TABLAS
Tabla 4.2. Porcentaje de niños con mejoría clínicamente significativa según escalas
CGI-S y CGAS.……………………………………………………………………….125
Tabla 4.3. Impresión Clínica y Evaluación Clínica Global en la visita basal y post-
basal en función de la respuesta al MPH.………...……..…………………………….126
Tabla 4.12. Porcentaje de niños con puntuaciones clínicas (T ≥ 70) en los dominios
del CBCL en visita basal según la respuesta al MPH.….…………...…….…………..139
iii
Tabla 4.13. Perfil DESR (CBCL-AAA) en visita basal según la respuesta al
MPH…………………………………………………………………………………...140
iv
FIGURAS
Figura 4.1. Representación gráfica del análisis t en las subescalas del WISC-IV.…...131
v
vi
ABREVIATURAS
AAA Aggression/Anxiety-Depression/Attention
ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder
ADHD-RS Attention Deficit Hyperactivity Disorder-Rating Scales
APA American Psychiatric Association
ATV Área Tegmental Ventral
vii
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
viii
ix
TDAH infantil y metilfenidato
1. INTRODUCCIÓN
1.1.1. Definición
El Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) es un trastorno del
neurodesarrollo que afecta entre un 5-7% de la población infantil (Polanczyk, De Lima,
Horta, Biederman y Rohde, 2007; Cardó, Servera y Llobera, 2007). Clínicamente se
caracteriza por presentar déficit atencional, hiperactividad e impulsividad inapropiados
desde el punto de vista evolutivo. El déficit atencional se define como la dificultad para
mantener la atención durante un determinado periodo de tiempo. La hiperactividad
como una excesiva actividad motora y la impulsividad como la falta de control o la
incapacidad para inhibir una conducta. Estos síntomas se inician a menudo en la primera
infancia, son de naturaleza relativamente crónica y no pueden atribuirse a alteraciones
neurológicas, ni sensoriales, ni del lenguaje, ni a retraso mental ni tampoco a trastornos
emocionales importantes. Estas dificultades se asocian normalmente a déficits en las
conductas gobernadas por reglas y a un determinado patrón de rendimiento (Barkley,
1990).
1
Modelo de clasificación extraído de Mardomingo (1994)
1
TDAH infantil y metilfenidato
2
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
Wallon en 1925, a través del trabajo “El niño turbulento”, precisó algo más y habló de
una alteración de la ―
subcorteza integradora‖ defendiendo el carácter orgánico. Pierre
Male, en 1932, en el tratado “Génesis de las alteraciones del carácter del niño, resumió
en tres grupos, los factores causales: 1) La indiferenciación del sustrato neurológico, 2)
la constitución emotiva y 3) los condicionamientos sociales (Mardomingo, 1994).
2
Modelo de clasificación extraído de Mardomingo (1994)
3
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
A principios de los años 60 se empezó a cuestionar el daño cerebral como única causa
que producía los síntomas de la hiperactividad infantil dado que muchos niños que
presentaban problemas conductuales no sufrían ninguna lesión cerebral, Clemens y
Peters en 1962, propusieron el nombre de “disfunción cerebral mínima‖. Este cambio
no conllevó aportaciones en la comprensión del síndrome pero ayudó a incorporar
nuevos métodos educativos y terapéuticos (Mardomingo, 1994; Fitzgerald et al., 2007).
4
TDAH infantil y metilfenidato
5
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
Coincidiendo con el trabajo de Douglas, en Europa, la OMS a través del manual CIE-9
síndrome hipercinético infantil‖ (World Health
incluyó el desorden bajo el término ―
Organization-WHO, 1977) en el cual los síntomas principales de este trastorno eran la
falta de atención y el alto grado de distractibilidad.
4
Modelo de clasificación extraído de Mardomingo (1994)
6
TDAH infantil y metilfenidato
A finales de los años 80, hubo una aceptación general de que el TDAH se caracterizaba
por un desorden con una repercusión en el desarrollo, generalmente crónico, con una
fuerte predisposición biológica y hereditaria y con un impacto negativo en el
rendimiento escolar y en el manejo de las habilidades sociales.
En la década de los 90, hubo un gran interés científico centrado en las bases genéticas y
neurológicas del trastorno. La APA (1994), revisó los criterios diagnósticos del TDAH
en la cuarta edición del DSM-IV (APA, 1994), subdividió los síntomas del TDAH en
categorías de desatención, hiperactividad e impulsividad y describió el subtipo
combinado en el cual los pacientes debían cumplir los criterios diagnósticos tanto de
desatención como de hiperactividad e impulsividad. En la actualidad, sigue vigente esta
clasificación (APA, 2004).
7
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
8
TDAH infantil y metilfenidato
Cuadro 1.1.
A. Existen 1 y 2:
1. Seis (o más) de los siguientes síntomas de desatención han persistido por lo
menos durante 6 meses con una intensidad que es desadaptativa e incoherente en
relación con el nivel de desarrollo:
Desatención:
1. A menudo no presta atención suficiente a los detalles o incurre en errores por
descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades.
2. A menudo tiene dificultades para mantener la atención en tareas o en
actividades lúdicas.
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TDAH infantil y metilfenidato
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TDAH infantil y metilfenidato
Tipos:
1. TDAH, tipo combinado:
Si se satisfacen los criterios A1 y A2 durante los últimos 6 meses.
2. TDAH, tipo con predominio de déficit de atención:
Si se satisface el criterio A1 pero no el criterio A2 durante los últimos 6 meses.
11
TDAH infantil y metilfenidato
Paralelamente, la OMS, también revisó los criterios para este desorden en la décima
trastorno
edición de su manual CIE-10 (WHO, 1992) bajo el nombre de ―
hipercinético‖, manteniéndose el mismo nombre hasta la actualidad (véase cuadro 1.2.).
Cuadro 1.2.
12
TDAH infantil y metilfenidato
13
TDAH infantil y metilfenidato
1.1.3. Etiopatogenia
Identificar los factores etiológicos y fisiopatológicos que están relacionados con el
TDAH, es uno de los temas más emergentes de la literatura científica actual.
La etiología del síndrome hipercinético responde a diversos factores causales, los cuales
determinan un estado de vulnerabilidad neurobiológica que al interactuar con otros
factores de riesgo, dan lugar al cuadro clínico característico del trastorno. Los factores
biológicos, las circunstancias familiares y sociales, entre los que destaca, el estilo
educativo de los padres, las características de interacción padres-hijos y el nivel socio-
económico, se perfilan como los factores de riesgo que incrementan la severidad del
cuadro clínico y contribuyen a su mantenimiento.
Factores genéticos
Estudios de familiares
Las investigaciones muestran que el riesgo en los familiares de primer grado de los
niños con TDAH es mayor que entre los familiares de primer grado de los controles,
con un riesgo relativo del 4 y 5,4 (Faraone, Biederman y Monuteaux, 2000; Faraone,
Perlis, Doyle, Smoller, Goralnick, Holmgren y Sklar, 2005). Asimismo, parece haber
una relación entre un diagnóstico persistente del trastorno con la historia familiar
(Faraone et al., 2005).
14
TDAH infantil y metilfenidato
Estudios de gemelos
López (1965), estudió 10 pares de gemelos, cuatro monocigotos y seis dicigotos, en los
que uno de los gemelos estuvo diagnosticado de hiperactividad. Los autores hallaron un
100% de concordancia en los monocigotos y un 17% de concordancia en los dicigotos
(Mardomingo, 1994).
Los resultados de los estudios de gemelos, son bastante consistentes y apuntan a que los
síntomas del TDAH muestran una heredabilidad amplia alta (entre el 60% y el 91%)
cuando son evaluados en el contexto familiar (Thapar et al., 2007) y un poco menor
(entre el 30% y el 72%) cuando son evaluados en el contexto escolar (Thapar, Langley,
O‘Donovan y Owen, 2006).
Estudios de adopciones
En definitiva, se puede considerar que hay evidencia consistente que muestra que la
variabilidad genética es un factor relevante en la variancia fenotípica del TDAH. Se
considera que los factores genéticos de riesgo explicarían el 70-80% de la variabilidad
fenotípica observada (Fernández-Jaén, Martín Fernández-Mayoralas, Calleja-Pérez,
Muñoz-Jareño y López-Arribas, 2012). No obstante, es necesario tener presente que al
no tratarse de una heredabilidad estimada del 100%, otros factores no heredables, como
los ambientales, podrían ayudar a explicar una parte importante del trastorno (Linnet,
Dalsgaard, Obel, Wisborg, Henriksen, Rodriguez, Kotimaa, Moilanen, Thomsen, Olsen
y Jarvelin, 2003).
15
TDAH infantil y metilfenidato
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TDAH infantil y metilfenidato
Kennedy, Sergeant, Leung, Zhang, Sadeh, Chen, Whalen, Babb, Moyzis y Posner,
2000; Waldman y Gizer, 2006) e incluso con un mayor grado de impulsividad (Langley,
Marshall, van den Bree, Thomas, Owen, O‘Donovan y Thapar, 2004). Además, se ha
encontrado en sujetos portadores del alelo de siete repeticiones, un menor volumen en la
corteza frontal superior y en el cerebelo (Monuteaux, Biederman, Doyle, Mick y
Faraone, 2009) y un menor espesor en la corteza parietal posterior y en la CPF inferior y
orbitofrontal derechas (Shaw, Shaw, Gornick, Lerch, Addington, Seal, Greenstein,
Sharp, Evans, Giedd, Castellanos y Rapoport, 2007). El polimorfismo DRD4 está en
una región codificadora y sus variaciones generan cambios estructurales del receptor.
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TDAH infantil y metilfenidato
respuesta al MPH debido a que han visto que después de una única dosis de 10 mg de
este fármaco, los niños con TDAH portadores de dos copias del alelo de 10 repeticiones
muestran un aumento de la activación cortical medida a través del
electroencefalograma, mientras que los niños con TDAH portadores del alelo de 9
repeticiones muestran un descenso de ésta (Loo, Specter, Smolen, Hopfer, Teale y
Reite, 2003). En este mismo sentido Waldman, Robinson y Feigon (1997) encontraron
una asociación positiva entre el DAT1 y el trastorno bipolar. Encontraron que DAT1
tiene una asociación más intensa con los síntomas de hiperactividad-impulsividad que
con los síntomas de falta de atención (Waldman, Rowe, Abramowitz, Kozel, Mohr,
Sherman, Cleveland, Sanders, Gard y Stever 1998). En esta misma línea estudios
recientes sugieren que la variante DAT1 predispone a un subtipo de trastorno bipolar
caracterizado por características tempranas prodrómicas que incluyen déficits de
atención (Greenwood, Joo, Shekhtman, Sadovnick, Remick, Keck, McElroy y Kelsoe,
2013).
Igual de inconsistentes han sido los resultados obtenidos al estudiar el gen que codifica
el receptor D2 (DRD2) de este neurotransmisor (Kollins, Anastopoulos, Lachiewicz,
Fitzgerald, Morrissey-Kane, Garrett, Keatts y Ashley-Koch, 2008; Mick y Faraone,
2008; Waldman y Gizer, 2006) y el gen que codifica el receptor D3 (DRD3) (Brookes,
Mill, Guindalini, Curran, Xu, Knight, Chen, Huang, Sethna, Taylor, Chen, Breen y
Asherson, 2006b; Davis, Patte, Levitan, Carter, Kaplan, Zai, Reid, Curtis y Kennedy,
2009; Mick y Faraone, 2008; Waldman y Gizer, 2006).
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TDAH infantil y metilfenidato
Finalmente, otro gen al que se ha prestado atención es el gen que codifica el enzima
catecol-O-metiltranferasa (COMT), que está localizado en el cromosoma 22 y que
participa en la degradación de las catecolaminas. En concreto, los sujetos que presentan
el polimorfismo Val/Met del gen en el codón 158 (Val158Met), tienen pobres resultados
en las pruebas de función ejecutiva, atención y velocidad de procesamiento (Malhotra,
Kestler, Mazzanti, Bates, Goldberg y Goldman, 2002). En este caso, los resultados no
son consistentes ya que algunos trabajos han encontrado una asociación significativa
con el trastorno (Brookes, Xu, Chen, Zhou, Neale, Lowe, Anney, Franke, Gill, Ebstein,
Buitelaar, Sham, Campbell, Knight, Andreou, Altink, Arnold, Boer, Buschgens, Butler,
Christiansen, Feldman, Fleischman, Fliers, Howe-Forbes, Goldfarb, Heise, Gabriels,
Korn-Lubetzki, Johansson, Marco, Medad, Minderaa, Mulas, Muller, Mulligan, Rabin,
Rommelse, Sethna, Sorohan, Uebel, Psychogiou, Weeks, Barrett, Craig, Banaschewski,
Sonuga-Barke, Eisenberg, Kuntsi, Manor, McGuffin, Miranda, Oades, Plomin, Roeyers,
Rothenberger, Sergeant, Steinhausen, Taylor, Thompson, Faraone y Asherson, 2006a;
Cheuk y Wong, 2006; Song, Paik, Kim y Lim, 2009) mientras que otros no (Lasky-Su,
Anney, Neale, Franke, Zhou, Maller, Vasquez, Chen, Asherson, Buitelaar,
Banaschewski, Ebstein, Gill, Miranda, Mulas, Oades, Roeyers, Rothenberger, Sergeant,
Sonuga-Barke, Steinhausen, Taylor, Daly, Laird, Lange y Faraone, 2008a; Lasky-Su,
Neale, Franke, Anney, Zhou, Maller, Vasquez, Chen, Asherson, Buitelaar,
Banaschewski, Ebstein, Gill, Miranda, Mulas, Oades, Roeyers, Rothenberger, Sergeant,
Sonuga-Barke, Steinhausen, Taylor, Daly, Laird, Lange y Faraone, 2008b). Algunos
autores han sugerido que la variación Val158Met en el gen COMT podría estar más
relacionada con la conducta antisocial en el TDAH que con el propio trastorno (Thapar,
Langley, Fowler, Rice, Turic, Whittinger, Aggleton, Van den Bree, Owen y
O‘Donovan, 2005). En esta línea se ha encontrado que los portadores de valina en
homocigosis en el codón 158 del gen COMT muestran una mayor tendencia a la
agresividad en comparación con los otros dos genotipos (Caspi, Langley, Milne,
Moffitt, O‘Donovan, Owen, Polo Tomas, Poulton, Rutter, Taylor, Williams y Thapar,
2008). Asimismo, este mismo genotipo se ha relacionado con un aumento de los
síntomas de trastorno de conducta agresivo en pacientes con TDAH (Monuteaux et al.,
2009).
Estos datos plantean algunos problemas ya que la asociación de estos genes con el
TDAH no es muy marcada.
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TDAH infantil y metilfenidato
Los genes estudiados con más frecuencia relacionados con el sistema noradrenérgico,
han sido el gen que codifica el transportador de la NA (NAT) (Barr, Kroft, Feng, Wigg,
Roberts, Malone, Ickowicz, Schachar, Tannock y Kennedy, 2002; Brookes, Knight, Xu
y Asherson, 2005; Cho, Kim, Kim, Hwang, Park, Kim, Cho, Yoo, Chung, Son y Park,
2008a; Cho, Kim, Kim, Hwang, Shin, Park, Kim, Cho, Yoo, Chung, Son y Park, 2008b;
McEvoy, Hawi, Fitzgerald y Gill, 2002), el gen del receptor noradrenérgico α2A
(ADRA2A), el gen del receptor noradrenérgico α2C (ADRA2C) (Cho et al., 2008a;
2008b; Roman, Schmitz, Polanczyk, Eizirik, Rohde y Hutz, 2002; Schmitz, Denardin,
Silva, Pianca, Roman, Hutz, Faraone y Rohde, 2006; Waldman, Nigg, Gizer, Park,
Rappley y Friderici, 2006) y el gen de la DA β-hidroxilasa (DBH) (Kwon y Lim, 2013).
Algunos trabajos han encontrado una relación entre el trastorno y el gen candidato
mientras que en otros no se ha visto dicha asociación.
Por este motivo, son necesarios más estudios que exploren la genética de este sistema de
neurotransmisión en relación a la etiología del TDAH.
20
TDAH infantil y metilfenidato
Por otro lado, los estudios de asociación del genoma completo Genome-Wide
Association Studies (GWAS) se han constituido en la actualidad como una herramienta
útil para la identificación de múltiples genes de riesgo en trastornos de origen
multifactorial. En el primer GWAS implementado para el TDAH, a pesar de que
ninguno de los polimorfismos de un solo nucleótido asociados fueron significativos, no
se pudo descartar en base a estos resultados la existencia de genes que aumenten el
riesgo para el trastorno (Neale, Lasky-Su, Anney, Franke, Zhou, Maller, Vasquez,
Asherson, Chen, Banaschewski, Buitelaar, Ebstein, Gill, Miranda, Oades, Roeyers,
Rothenberger, Sergeant, Steinhausen, Sonuga-Barke, Mulas, Taylor, Laird, Lange, Daly
y Faraone, 2008).
A pesar de que en los últimos años la investigación concerniente a las bases genéticas
del TDAH ha avanzado en gran medida, todavía quedan por definir algunos aspectos
importantes. Por ejemplo, redefinir la caracterización del fenotipo y los diferentes
subtipos y profundizar en las posibles interacciones entre genotipo y ambiente, durante
el desarrollo.
21
TDAH infantil y metilfenidato
Factores ambientales
Los factores ambientales que se han relacionado con el TDAH no son específicos de
esta enfermedad. La presencia de estos factores ambientales puede empeorar los
síntomas propios del TDAH, pero en ningún caso supone la causa suficiente para
provocarlo. Tal como se ha señalado anteriormente, el riesgo de aparición de TDAH es
mayor en los niños portadores de una carga genética que lo predisponga y haber estado
expuesto a factores de riesgo ambientales.
Los factores ambientales que más se han investigado son: exposición intrauterina al
tabaco, prematuridad, bajo peso al nacer, otras complicaciones perinatales, antecedentes
de trastornos psiquiátricos en los padres, haber permanecido institucionalizado e
hipoestimulado durante un largo periodo de tiempo, proceder de una clase social baja y
presentar gran adversidad psicosocial. La exposición a substancias tóxicas ambientales
que ha mostrado una relación etiopatogénica con el TDAH es la exposición temprana al
plomo y a los bifenilos policlorados.
Diferentes estudios han evidenciado que un alto porcentaje de niños cuyas madres han
fumado durante el periodo de gestación presentan un peso inferior al que muestran los
niños de madres no fumadoras, además encuentran una correlación negativa entre el
consumo de tabaco y la talla y la circunferencia del cráneo del recién nacido (Conter,
22
TDAH infantil y metilfenidato
Cortinivis, Rogari y Riva, 1995; Cornelius, Taylor, Geva y Day, 1995; Fenercioglu,
Tamer, Karatekin y Nuhoglu, 2009; Hindmarsh, Geary, Rodeck, Kingdom y Cole,
2008; Ong, Preece, Emmentt, Ahmed y Dunger, 2002; Vielwerth, Jensen, Larsen y
Greisen, 2007; Wickström, 2007). Asimismo, otros trabajos han mostrado que el bajo
peso al nacer es, a su vez, un factor de riesgo para desarrollar problemas conductuales y
psiquiátricos, como por ejemplo, desatención, impulsividad e hiperactividad,
dificultades en habilidades sociales, ansiedad y depresión (Hayes y Sharif, 2009;
Indredavik, Vik, Heyerdahl, Kulseng y Brubakk, 2005; Reijneveld, de Kleine, van Baar,
Kolle´e, Verhaak, Verhulst y Verloove-Vanhorick, 2006; Stein, Siegel y Bauman,
2006).
Estudios realizados con recién nacidos han encontrado que aquellos cuyas madres han
consumido tabaco durante el periodo de gestación se muestran más irritables, presentan
una menor respuesta innata a la presentación de un estímulo auditivo y muestran más
hipertonicidad que los recién nacidos de madres no fumadoras (Mansi, Raimondi,
Pichini, Capasso, Sarno, Zuccaro, Pacifici, Garcia-Algar, Romano y Paludetto, 2007;
Stroud, Paster, Goodwin, Shenassa, Buka, Niaura, Rosenblith y Lipsitt, 2009). También
se ha observado en niños de 6 meses que han estado expuestos al tabaco durante la
gestación presentan alteraciones atencionales, mayor distractibilidad y menor reacción a
la estimulación sensorial (Wiebe, Espy, Stopp, Respass, Stewart, Jameson, Gilbert y
Huggenvik, 2009).
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TDAH infantil y metilfenidato
Siguiendo en la misma línea, trabajos en los que han evaluado a adolescentes han
hallado que un alto porcentaje de sujetos, cuyas madres fumaron durante el embarazo,
muestran sintomatología impulsiva, falta de atención, incremento de la actividad y
problemas conductuales como agresividad y delincuencia (Cornelius, Goldschmidt,
DeGenna y Day, 2007). Además, presentan un menor grosor cortical en la CPF
orbitofrontal, la CPF medial y la corteza parahipocampal, disminuciones en el volumen
total del parénquima y un menor volumen de la circunferencia del cráneo (Rivkin,
Davis, Lemaster, Cabral, Warfield, Mulkern, Robson, Rose-Jacobs y Frank, 2008).
Otro de los sistemas que se ve afectado por la acción del tabaco es el sistema endocrino,
especialmente el tiroideo. Las hormonas tiroideas están implicadas en el correcto
funcionamiento de diferentes procesos biológicos, como por ejemplo, el control de la
temperatura, de la ingesta, la división celular y durante el embarazo es esencial para el
desarrollo del cerebro fetal. Diferentes estudios, han mostrado que fumar durante el
embarazo conlleva una disminución en los niveles de la Hormona Estimulante de la
Tiroides o Tirotropina (TSH) no sólo en la madre sino también en el feto (Asvold,
Bjoro, Nilsen y Vatten, 2007; Jorde y Sundsfjord, 2006; Shields, Hill, Bilous, Knight,
Hattersley, Bilous y Vaidya, 2009), con lo cual una disminución en los niveles de esta
hormona durante las etapas críticas del desarrollo cerebral fetal, puede causar cambios
permanentes tanto en la estructura como en la función cognitiva cerebral (Zoeller,
2005). El tipo de déficit y la gravedad de éste dependerán del momento en el que se dé
la disminución de TSH y durante cuánto tiempo. Por ejemplo, algunos trabajos indican
que los niños que hayan nacido bajo estas circunstancias presentarán disminuciones en
su Capacidad Intelectual (CI), además de ser altamente susceptibles de presentar durante
su infancia trastornos de déficit de atención (Bargagna, Canepa, Costagli, Dinetti,
Marcheschi, Millepiedi, Montanelli, Pinchera y Chiovato, 2000; Rovet, 2002; Simic,
Asztalos y Rovet, 2009; Zoeller, 2005).
Prematuridad
La prematuridad del parto. En función del grado de prematuridad, los niños pueden
presentar un conjunto de alteraciones más o menos graves como parálisis cerebral,
hidrocefalia, convulsiones, ceguera y sordera, que se considerarían alteraciones de gran
severidad, o pueden mostrar problemas más de tipo cognitivo y/o conductual (Bhutta,
24
TDAH infantil y metilfenidato
Cleves, Casey, Cradock y Anand, 2002; Johnson, 2007; Narberhaus, Pueyo, Segarra,
Perapoch, Botet y Junqué, 2007).
Diferentes estudios de neuroimagen han evaluado a sujetos que han nacido antes de
tiempo, dado que una de las consecuencias que conlleva la prematuridad es que los
recién nacidos también presentan bajo peso y han observado que estos sujetos tienen
una mayor dilatación de los ventrículos laterales y una menor circunferencia craneal
indicadores de la existencia de un menor volumen cerebral total (Maunu, Parkkola,
Rikalainen, Lehtonen, Haataja, Lapinleimu y the PIPARI Group, 2009).
La prematuridad del parto puede verse favorecida por la presencia de diferentes factores
maternos, como por ejemplo, la presencia de anomalías uterinas o infecciones urinarias,
el consumo de drogas (alcohol, tabaco u otras), una edad materna menor de 18 años o
superior a 35 años.
Por otra parte, estudios con animales han evidenciado que la prematuridad conlleva a la
aparición de múltiples complicaciones como sufrir hemorragias intraventriculares,
sepsis y/o complicaciones metabólicas, lo que favorecería la muerte celular del cerebro
inmaduro del niño. Dicha pérdida celular conllevaría la pérdida de volumen en
determinadas áreas cerebrales y estas reducciones podrían explicar los déficits
cognitivos y conductuales que presentan los sujetos (Bhutta y Anand, 2001).
25
TDAH infantil y metilfenidato
El bajo peso al nacer, peso inferior a 2.500 gramos, se considera un factor de riesgo
para desarrollar problemas neurocognitivos. Algunos de los factores que pueden
retardar el crecimiento del feto son la presencia de problemas con la placenta
impidiendo que ésta le suministre al feto el oxígeno y los nutrientes necesarios,
infecciones durante el embarazo como la rubeola, toxoplasmosis y sífilis, la mala
nutrición de la madre y/o el consumo de tóxicos (Peraza, Pérez y Figueroa, 2001).
26
TDAH infantil y metilfenidato
Estudios previos muestran tasas elevadas de TDAH en padres de niños con TDAH y
viceversa (Minde, Eakin, Hechtman, Ochs, Bouffard, Greenfield y Looper, 2003).
También se ha encontrado que el diagnóstico de TDAH infantil, particularmente los
síntomas de inatención están asociados con síntomas depresivos maternales (Gau y
Chang, 2013). La psicopatología parental es muy importante, no sólo como índice de
heredabilidad sino también debido al papel que juegan los padres proporcionando
cuidados en la niñez, influenciando el desarrollo del TDAH (Agha, Zammit, Thapar y
Langley, 2013). Desafortunadamente, hay pocos estudios que han investigado la
relación entre TDAH paternal y presentación clínica en los niños y los resultados han
sido siempre inconsistentes. Estas diferencias pueden ser debidas a las diferentes
definiciones utilizadas en cada estudio en relación al TDAH de los padres (Agha et al.,
2013).
Uno de los trabajos más importantes realizados en este ámbito en el que se estudió qué
factores psicosociales constituían un riesgo para que los niños presentaran alteraciones
psiquiátricas encontró que un ambiente de pobreza, la malnutrición, la exclusión social,
los cuidados deficitarios pre y postnatales, las problemáticas familiares (incluidos el
27
TDAH infantil y metilfenidato
28
TDAH infantil y metilfenidato
Estudios publicados en los últimos años han evaluado si el plomo a dosis muy bajas <
5μg/dl tiene alguna repercusión sobre la salud, encontrando que los pacientes evaluados
muestran una disminución de la función intelectual y presentan sintomatología
hiperactiva, impulsiva y déficit de atención (Lanphear, Hornung, Khoury, Yolton,
Baghurst, Bellinger, Canfield, Dietrich, Bornschein, Greene, Rothenberg, Needleman,
Schnaas, Wasserman, Graziano y Roberts, 2005; Nigg, Nikolas, Knottnerus, Cavanagh
y Friderici, 2010).
A pesar de las manifestaciones clínicas existentes sobre el efecto tóxico del plomo,
todavía hoy se desconocen los mecanismos de interacción biológicos (Pilsner et al.,
2009). Algunos autores, sugieren que el plomo podría interferir sobre los circuitos
fronto-estriatales, sin embargo, los estudios son escasos y poco concluyentes (Nigg et
al., 2010).
Se ha observado que algunas variantes de esta sustancia, como es el caso del Ortho-
Policlorinato de Bifenilo provocan alteraciones en los sistemas de neurotransmisión,
entre ellos el dopaminérgico, disminuyendo los niveles de neurotransmisores (Tilson,
1997).
29
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
Etiopatogenia
Prematuridad
Exposición al plomo
Exposición a substancias tóxicas Exposición a los Bifenilos
Policlorados
30
TDAH infantil y metilfenidato
Resumen
Los efectos genéticos y ambientales que dan lugar a la aparición de los síntomas de
TDAH se correlacionan e interactúan entre sí desde el inicio para formar el fenotipo
particular de un sujeto (Brown, 2009).
Para clarificar el fenotipo sabemos que los síntomas del TDAH son heredables en niños
y niñas. Hay datos preliminares de que estos síntomas se deben concebir mejor como un
espectro continuo de problemas de atención con y sin hiperactividad. Además tenemos
datos preliminares de diferentes factores de riesgo genético moleculares para la falta de
atención y la hiperactividad. Tenemos datos de estudios en familias de que el TDAH se
asocia a trastorno disocial y trastorno del estado de ánimo. Los estudios en familias de
gemelos y de genética molecular del TDAH apoyan la hipótesis de que los factores
genéticos tienen una participación importante en muchos casos de TDAH.
31
TDAH infantil y metilfenidato
1.1.4. Fisiopatología
Se conoce que el TDAH presenta falta de liberación adecuada de neurotransmisores
específicos en regiones concretas del SNC, vinculadas a las funciones ejecutivas
(Brown, 1996).
32
TDAH infantil y metilfenidato
Conceptos básicos
Tabla 1.1.
Fundamentos neuroquímicos del SNC relacionados con el TDAH
(Lorenzo, 2008)
33
TDAH infantil y metilfenidato
β-adrenérgicos Inhibidora
↑actividad ante
Tractos estímulos
ascendentes sensoriales.
Tronco encefálico inervan: El grado de
NA excitación es
locus ceruleus toda la corteza, α2-adrenérgicos proporcional a lo
región el hipotálamo,
‗novedoso‘ del
tegmental el tálamo, estímulo.
lateral los tubérculos
olfatorios y Fármacos
el hipocampo aumentan el
estado de alerta.
Incrementan la
sensación de las
percepciones.
(Lorenzo, 2008)
Modelo dopaminérgico:
34
TDAH infantil y metilfenidato
Modelo noradrenérgico:
Estudios con primates han mostrado que el bloqueo de estos receptores conlleva la
aparición de hiperactividad, impulsividad y deterioro de la memoria de trabajo,
35
TDAH infantil y metilfenidato
sintomatología similar a la que presentan los pacientes con TDAH (Arnsten y Li, 2005;
Ma, Arnsten y Li., 2005; Ma, Qi, Peng y Li, 2003).
Siguiendo en la misma línea, estudios en humanos han revelado que una baja actividad
de la DA β-hidroxilasa, enzima que sintetiza la NA, está asociada con dificultades
atencionales, alteración de las funciones ejecutivas e impulsividad (Arnsten y Pliszka,
2011).
La mayoría de estudios volumétricos han encontrado que los pacientes con TDAH
tienen un menor volumen cerebral total, aproximadamente un 3-5% más pequeño,
cuando se comparan con sujetos controles apareados por edad y género (Castellanos y
Acosta, 2004; Fernández-Mayoralas, Fernández-Jaén, García-Segura y Quiñones-Tapia,
2010; Hill, Yeo, Campbell, Hart, Vigil y Brooks, 2003; Kates, Frederikse, Mostofsky,
Folley, Cooper y Mazur-Hopkins, 2002; Soliva y Vilarroya, 2009) y que esta reducción
es más prominente en regiones prefrontales (Castellanos, Giedd, Marsh, Hamburger,
Vaituzis, Dickstein, Sarfatti, Vauss, Snell, Lange, Kaysen, Krain, Ritchie, Rajapakse y
Rapoport, 1996b; Filipek, Semrud, Steingrad, Kennedy y Biederman, 1997; Hill et al.,
2003; Kates et al., 2002; Mostofsky, Cooper, Kates, Denckla y Kaufmann, 2002), en la
36
TDAH infantil y metilfenidato
Siguiendo en la misma línea, estudios anatómicos en los que han evaluado el grosor de
la corteza cerebral han encontrado un decremento de ésta en regiones del lóbulo frontal
derecho, en la corteza cingulada anterior, en regiones frontales mediales y regiones
parieto-temporo-occipitales (Almeida, Ricardo-Garcell, Prado, Barajas, Fernández-
Bouzas, Avila y Martínez, 2010b; Castellanos y Proal, 2009; Narr, Woods, Lin, Kim,
Phillips, Del'Homme, Caplan, Toga, McCracken y Levitt, 2009; Shaw, Lerch,
Greenstein, Sharp, Clasen, Evans, Giedd, Castellanos y Rapoport, 2006).
Aunque en los últimos años han aumentado de una manera considerable los estudios
anatómicos en el TDAH, hay que tener presente que la mayoría de ellos no han utilizado
muestras grandes por lo que muchos de los resultados encontrados hasta ahora deben ser
interpretados con precaución.
37
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
1. Córtex Órbito-Prefrontal
2. Córtex Cingulado Anterior
3. Ganglios Basales, principalmente estriado y globus pallidus
4. Cuerpo Calloso
5. Cerebelo, especialmente el vermis central
38
TDAH infantil y metilfenidato
Gabrieli, 2001). La CPF nos permite dividir y cambiar nuestra atención según las
demandas de la tarea (la llamada multitarea) (Godefroy y Rousseaux, 1996) y para
planificar y organizar el futuro (Manes, Sahakian, Clark, Rogers, Antoun, Aitken y
Robbins, 2002). Muchas de las funciones de atención de la CPF son de competencia del
hemisferio derecho y lesiones de este hemisferio inducen distracción y falta de
concentración (Woods y Knight, 1986). La CPF realiza de arriba hacia abajo la
regulación atencional (top-down attention), a través de sus amplias conexiones a las
cortezas sensoriales para inyección de estímulos sensoriales (Barbas, Medalla, Alade,
Suski, Zikopoulos y Lera, 2005). La CPF es capaz de suprimir el procesamiento de
estímulos irrelevantes y mejorar el procesamiento de los estímulos pertinentes a través
de estas conexiones amplias (Arnsten, 2009) (véase figura 1.1.).
39
TDAH infantil y metilfenidato
Arnsten Page 17
NIH-PA Author Manuscript
NIH-PA Author Manuscript
Figure 1.
The PFC regulates “top-down” attention, allocating and directing attentional resources based
Figura 1.1. La CPF regula
on stimulus "de
relevance. arriba
Top-down attentionabajo" la gating,
includes stimulus atención (top-down attention), la
reducing distractibility
and sustaining attention on relevant information. These operations are thought to arise from
PFC projections back to the sensory cortices. In contrast, the posterior sensory cortices mediate
asignación y la dirección de processing
“bottom-up” attention, recursos de atención
sensory characteristics basados
based on stimulus en la relevancia del
salience. Most
patients with ADHD have difficulties with top-down attention regulation.
estímulo. La atención de arriba hacia abajo (top-down attention) incluye el estímulo
inicial, reduciendo la distracción y mantener la atención en la información relevante.
NIH-PA Author Manuscript
Estas operaciones se cree que surgen de las proyecciones de la CPF de nuevo a las
cortezas sensoriales. Por el contrario, las cortezas sensoriales posteriores median
"bottom-up" de la atención, el procesamiento de las características sensoriales basados
en la relevancia del estímulo. La mayoría de los pacientes con TDAH tienen
dificultades en la regulación ―
top-down‖ de la atención (Arnsten, 2009).
J Pediatr. Author manuscript; available in PMC 2010 June 30.
40
TDAH infantil y metilfenidato
Figure 2.
The PFC regulates behavior and inhibits inappropriate impulses. In humans, the right inferior
PFC is specialized for behavioral inhibition. Projections from this area to the premotor and
41
TDAH infantil y metilfenidato
42
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
Función Ejecutiva:
Orientación:
Regulación
de la Monitoriza estímulos
atención entrantes
Atención al espacio
Corteza Sistema Bottom- (hemisferio derecho)
Parietal atencional up Atención al tiempo
posterior posterior attention (hemisferio izquierdo)
Monitoriza acciones
no rutinarias
Conexión con áreas
frontales
Procesamiento de la recompensa
Corteza
orbitofrontal regulación flexible de las
Regulación respuestas emocionales a la
Corteza lateral
de la recompensa y al castigo
Prefrontal
emoción y la
(CPF)
motivación Corteza
prefrontal Emoción
ventromedial
43
TDAH infantil y metilfenidato
Resumen
44
TDAH infantil y metilfenidato
mantener la atención con vídeo juegos, pero no son capaces de escuchar a su maestro.
La mayoría de los niños con TDAH tienen estos problemas de regulación de la atención.
Sin embargo, hay algunos niños que son verdaderamente incapaces de prestar atención,
generalmente los que son diagnosticados de trastorno por déficit de atención (Inatentos),
en lugar de TDAH, estos niños pueden tener problemas con los sistemas de atención
posterior en los lóbulos parietales y temporales (Arnsten, 2009).
Los resultados más replicados hasta el momento son los que encuentran una
hipoactivación de la corteza cingulada anterior ante tareas de inhibición de la respuesta
y atencionales (Durston et al., 2007; Konrad, Neufang, Hanisch, Fink y Herpertz-
Dahlmann, 2006; Liotti, Pliszka, Perez, Kothmann y Woldorff, 2005; Smith,
Taylor,Brammer, Halari y Rubia 2008).
Siguiendo en la misma línea, otros trabajos apuntan a que la CPF dorsolateral y la CPF
ventrolateral siguen un patrón de activación similar a la corteza cingulada anterior.
Estas estructuras suelen mostrarse hipoactivas durante la realización de diferentes
tareas, como por ejemplo, recordar e identificar secuencias de números (Schneider,
Retz, Coogan, Thome y Rosler, 2006; Vaidya y Stollstorff, 2008; Smith et al., 2008;
Kobel, Bechtel, Weber, Specht, Klarhöfer, Scheffler, Opwis y Penner, 2009), no
obstante, algunos estudios también muestran que los pacientes con TDAH presentan
una mayor activación pero de manera difusa en el lóbulo parietal, sugiriendo que la
activación en estas regiones posteriores del cerebro podría estar compensando la pobre
activación de la CPF (Passarotti y Pavuluri, 2011).
45
TDAH infantil y metilfenidato
Por lo que respecta al estriado dorsal, que engloba principalmente al núcleo caudado,
diferentes estudios también han mostrado un déficit de activación de esta estructura
principalmente en tareas de control inhibitorio (Cubillo, Halari, Giampietro, Taylor y
Rubia, 2011; Rubia, Cubillo, Smith, Woolley, Heyman y Brammer, 2011a; Vaidya,
Bunge, Dudukovic, Zalecki, Elliott y Gabrieli, 2005).
Teniendo en cuenta estos resultados podemos considerar que van acorde con los
hallazgos encontrados en los estudios anatómicos, en los cuales se observa una
reducción de volumen tanto en regiones prefrontales como en el núcleo caudado.
46
TDAH infantil y metilfenidato
Por último, el estriado ventral que engloba principalmente al núcleo accumbens también
se muestra hipoactivo en pacientes con TDAH ante paradigmas de recompensa, más
concretamente, se ha visto que estos pacientes presentan una menor activación ante
tareas que requieran anticipar una recompensa (Scheres, Milham, Knutson y
Castellanos, 2007; Ströhle, Stoy, Wrase, Schwarzer, Schlagenhauf, Huss, Hein,
Nedderhut, Neumann, Gregor, Juckel, Knutson, Lehmkuhl, Bauer y Heinz, 2008).
Estos resultados sugieren que los pacientes con TDAH no presentan dificultades para
responder a las recompensas inmediatas pero sí se muestran menos reactivos ante
recompensas administradas de manera intermitente o demoradas en el tiempo,
posiblemente debido a una señal dopaminérgica débil anticipatoria a las claves que
predicen el refuerzo (Passarotti y Pavuluri, 2011).
47
TDAH infantil y metilfenidato
a
The circuitry that underpins deficits in early orienting to emotional stimuli and their
perception is shown in red. Regions that interface between emotional and cognitive
circuits, allocating attention to emotional stimuli, are shown in yellow. Circuitry
implicated in cognitive control, motor planning, and attention is shown in blue.
ACC=anterior cingulate cortex; pOFC=posterior orbitofrontal cortex;
PFC=prefrontal cortex; VLPFC=ventrolateral prefrontal cortex.
(Shaw, Stringaris, Nigg y Leibenluft, 2014)
Reprinted with permission from the American Journal of Psychiatry, (Copyright©2014). American
Psychiatric Association.
48
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
Alteraciones neurofuncionales
hipoactivación CPF
Circuito fronto-estriato dorsolateral
ventral hipoactivación
corteza cingulada
anterior
Ante paradigmas experimentales que requieran anticipar una recompensa hay menor
activación.
Existen dificultades para responder a las recompensas demoradas en el tiempo.
1.1.5. Neuropsicología
Desde un punto de vista neuropsicológico, durante muchos años se ha considerado que
el deficiente rendimiento cognitivo del TDAH era debido a un déficit primario de las
funciones ejecutivas, entendiendo a éstas como un conjunto de procesos cognitivos de
orden superior implicados en la resolución de situaciones novedosas, imprevistas o
cambiantes (Muñoz-Céspedes y Tirapu-Ustárroz, 2004).
49
TDAH infantil y metilfenidato
Para Barkley las dificultades que presentan los sujetos con TDAH se deben
principalmente a un déficit en la capacidad inhibitoria, entendiéndose ésta como la
acción conjunta de tres procesos paralelos (Servera-Barceló, 2005):
50
TDAH infantil y metilfenidato
Barkley señala además, que este déficit conlleva un deterioro de cuatro funciones
ejecutivas que dependen de la inhibición conductual para su correcta ejecución
(Servera-Barceló, 2005):
51
TDAH infantil y metilfenidato
DEFICIT EN LA CAPACIDAD
INHIBITORIA
-Inhibicion de respuestas predominantes
-Permitir demora en la toma de decisiones
-Control de la interferencia
Conlleva el deterioro de
Influyen sobre
CONTROL MOTOR
Conductas dirigidas a
metas
De h echo, e l pr opio a utor s ostiene que de to dos los t ipos de a tención que e stán bi en
definidos co mo el es tado de al erta, l a at ención d ividida, la a mplitud atencional y la
atención sostenida, sólo esta última se ve afectada en el TDAH (Artigas-Pallarés, 2009).
52
TDAH infantil y metilfenidato
Desde hace varios años, algunos autores han sugerido que la presencia de déficits
motivacionales parece ser una característica propia del TDAH (Douglas y Parry,
1983;Rapport, Tucker, DuPaul, Merlo y Stoner, 1986; Sagvolden et al., 1998).
De acuerdo con este modelo, escapar a la demora constituye el principal reforzador para
estos pacientes ya que perciben ésta como algo negativo o desagradable (López-Martín
et al., 2010).
53
TDAH infantil y metilfenidato
Asimismo, en las situaciones en las que los sujetos no pueden reducir el tiempo de
espera de la recompensa optan por desconectar y dejar que vaya pasando el tiempo
dirigiendo su atención a otros estímulos e incrementando el nivel de estimulación a
través del movimiento.
A pesar de que estos dos circuitos son distintos entre sí desde un punto de vista
funcional muestran elementos tanto neuroanatómicos como neuroquímicos en común
(Sonuga-Barke, 2003; Sonuga-Barke, Sergeant, Nigg y Willcutt 2008).
54
TDAH infantil y metilfenidato
Nota: AMIG, Amígdala; CAUD, Núcleo Caudado; CPF, Córtex Prefrontal; LC, Locus
Ceruleus; NA, Núcleo Arcuato; SN, Sustancia Negra; VTA, Área Tegmental Ventral.
Con permiso de Madrid: Editorial Médica Panamericana (Soutullo y Díez, 2007).
55
TDAH infantil y metilfenidato
56
Hiperactividad Inatención
Impulsividad
TDAH infantil
" y metilfenidato
" "
Barckley, 2010
"
"
"
En resumen, tanto el modelo de Barkley como el modelo de Sonuga-Barke intentan dar
"
"
Fallo"en"la"inhibición"de"las"emociones:"
una explicación a los síntomas que caracterizan al TDAH, el primero de ellos desde una
1.4"impulsividad"emocional"(EI=$Emotional$Impulsivity)"
"
2.4"deficient"en"la"regulación"emocional"(DESR=Deficit"Emotional"Self4Regulation)"
perspectiva más cognitiva y el segundo desde una orientación más afectiva.
"
"
"
"
Por tanto, teniendo en cuenta la heterogeneidad del trastorno, no sólo desde un punto de
"
"
"
vista etiológico sino también sintomático, no deberían considerarse excluyentes el uno
"
"
"
del otro sino complementarios (véase figura 1.8.).
"
"
"
"
"
"
"
"
"
Modelo"de"Barkley"en"el"TDAH"
"
"
Factores"Genéticos"
"
"
" NIVEL"
" BIOLÓGICO"
"
DA"y"NA"
"
Disfunción)
Circuito"Fronto4Estriatal"
" "
"
" "
"
"
"
Déficits"Control"Inhibitorio"
Disfunción"Ejecutiva" NIVEL"COGNITIVO"
"
"
" "
"
" "
"
"
Síntomas"TDAH" NIVEL"CONDUCTUAL"
"
"
"
"
(Barkley, 1997)
"
"
(Sonuga-Barke, 2003)
"
"
57
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
2. Procesos afectivos
Los modelos de función ejecutiva para describir el TDAH propuestos por Barkley
(2012) y Sonuga Barke y Fairchild (2012), proponen un fenotipo más amplio que el
que presenta el Manual del DSM-IV. Estos dos modelos proponen que las disfunciones
relacionadas con la emoción son un componente esencial de la disfunción ejecutiva del
TDAH.
58
TDAH infantil y metilfenidato
Antecedentes históricos
En 1798 Alexander Crichton incluyó por primera vez, la frustración emocional como
factor persistente en los trastornos de la atención. En 1902 George Still incluyó la
impulsividad emocional y la escasa regulación de las emociones como ―
defectuoso
control moral de la conducta‖ en sus conceptualizaciones. En 1960 los investigadores
clínicos incluyeron síntomas de disregulación emocional (DESR) en sus conceptos del
síndrome del niño hiperactivo. En 1970 Mark Stewart incluyó escasa tolerancia a la
frustración, rapidez en la ira y elevada excitabilidad emocional en su descripción del
síndrome del niño hiperactivo. En 1975 Dennis Cantwell incluyó la pobre regulación
emocional como característica fundamental del síndrome del niño hiperactivo. En 1976
Paul Wender describió como clave característica del síndrome, el escaso control
emocional. En 1968, el DSM-II no tuvo en cuenta la DESR como característica del
TDAH y es a partir de entonces que este concepto queda excluido en las descripciones
del TDAH (Barkley, 2012).
Puntos clave
59
TDAH infantil y metilfenidato
Teorías neuropsicológicas
La investigación sobre las alteraciones emocionales del TDAH carece, a diferencia del
estudio de las disfunciones motivacionales, de un marco teórico bien definido. La teoría
integradora de Nigg y Casey (2005), junto con Castellanos, Sonuga-Barke, Milham y
Tannock (2006) son posiblemente las más explícitas en este sentido, ya que sostienen
que el TDAH es el resultado de un mal funcionamiento de tres circuitos neuronales:
60
TDAH infantil y metilfenidato
Las principales teorías motivacionales del TDAH, como el modelo de doble vía y la
hipótesis de la aversión de la demora de Sonuga-Barke (2003), pueden ser útiles para
interpretar la hiperactivación de estructuras asociadas con la evaluación emocional
(como por ejemplo, la amígdala) cuando las personas con TDAH tienen que esperar la
61
TDAH infantil y metilfenidato
recompensa, ya que perciben la demora como algo negativo o desagradable. Por tanto,
según estas hipótesis etiopatogénicas, las dificultades en el reconocimiento emocional
podrían constituir una disfunción primaria del TDAH.
Varios estudios conductuales indican que los niños con TDAH muestran importantes
dificultades para reconocer y comprender la información afectiva (Albert, López-
Martín, Fernández-Jaén y Carretié, 2008). En este sentido, diversos investigadores han
observado que niños con TDAH obtienen peores resultados que los controles en
múltiples tareas de reconocimiento emocional que requieren la identificación de
emociones básicas a partir de la expresión facial y la prosodia (Cadesky, Mota y
Schachar, 2000; Corbett y Glidden, 2000; Norvilitis, Casey, Brooklier y Bonello, 2000;
Shapiro, Hughes, August y Bloomquist, 1993; Singh, Ellis, Winton, Singh, Leung y
Oswald, 1998). Un estudio reciente ha mostrado además que los niños y adolescentes
con TDAH son menos precisos que los controles no sólo cuando tienen que reconocer
una emoción a partir de su expresión facial sino también cuando tienen que utilizar la
información contextual para comprender la emoción que está experimentando una
persona (Da Fonseca, Seguier, Santos, Poinso y Deruelle, 2009). En otro estudio,
realizado por Williams, Hermens, Palmer, Kohn, Clarke, Keage, Clark y Gordon (2008)
evaluaron el procesamiento emocional en adolescentes con TDAH a través de medidas
de actividad cerebral, observaron que los adolescentes con TDAH cometían más errores
que los controles cuando tenían que identificar emociones negativas, como el miedo o el
enfado, en caras humanas. Por tanto, estos datos sugieren la presencia de un déficit
general en el procesamiento emocional en el TDAH, el cual además parece estar
relacionado con los problemas interpersonales y las bajas habilidades sociales
observadas en muchos niños con el trastorno (Kats-Gold, Besser y Priel, 2007). En el
grupo de investigación de Williams et al. (2008), sugieren que estas alteraciones
tempranas en el procesamiento emocional de los niños y adolescentes con TDAH
podrían estar relacionadas con una disfunción de la amígdala, ya que ésta modula la
actividad de las áreas sensoriales a través de sus proyecciones a las cortezas sensoriales,
tanto visual como auditiva. La posible implicación de la amígdala podría explicar las
correlaciones observadas por estos autores entre la amplitud de este componente y los
niveles de ansiedad, depresión y labilidad emocional mostrados por los pacientes con
TDAH. De hecho, el reciente estudio de Brotman, Rich, Guyer, Lunsford, Horsey,
Reising, Thomas, Fromm, Towbin, Pine y Leibenluft (2010) con RM funcional ha
62
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
63
TDAH infantil y metilfenidato
64
TDAH infantil y metilfenidato
Partiendo de esta línea de trabajo, han sido múltiples las investigaciones que han
demostrado que el TDAH se caracteriza por una desinhibición conductual (Barkley,
1997; Nigg, 1999; Oosterlaan, Logan y Sergeant, 1998; Pennington y Ozonoff, 1996;
Schachar, Mota, Logan, Tannock y Klim, 2000). Así mismo, existen investigaciones
sobre la regulación emocional en niños y adolescentes con TDAH, éstas sugieren que
los niños con TDAH tienen importantes déficits en el control de sus emociones,
especialmente cuando éstas son negativas (Braaten y Rosen 2000; Maedgen y Carlson,
2000; Melnick y Hinshaw, 2000; Walcott y Landau, 2004; Albert et al., 2008). En el
mismo sentido, aparecen líneas de investigación que demuestran que los niños con
TDAH presentan índices más altos de afecto negativo (ira, tristeza), mayor reactividad
emocional y menores niveles de empatía con respecto a los controles sanos. (Braaten y
Rosen, 2000; Jensen y Rosen 2004; Maedgen y Carlson, 2000; Martel 2009; Melnick y
Hinshaw, 2000; Walcott y Landau, 2004). Igualmente, se ha observado que niños y
adolescentes con TDAH muestran una excesiva labilidad emocional (Sobanski,
Banaschewski, Asherson, Buitelaar, Chen, Franke, Holtmann, Krumm, Sergeant,
Sonuga-Barke, Stringaris, Taylor, Anney, Ebstein, Gill, Miranda, Mulas, Oades,
Roeyers, Rothenberger, Steinhausen y Faraone, 2010). En este sentido, los estudios
realizados por el grupo de Wender y Reimherr (Reimherr, Marchan, Strong, Hedges,
Adler, Spencer, West y Soni, 2005; Wender, Reimherr y Wood, 1981; Wender,
Reimherr, Wood y Ward, 1985), ponen de manifiesto que los adultos con TDAH no
sólo presentan dificultades cognitivas, como la desorganización, la impulsividad y la
inatención, sino que además presentan problemas afectivos relacionados con una pobre
regulación emocional: labilidad emocional pronunciada, excesiva reactividad emocional
y un carácter fácilmente irritable.
65
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
66
TDAH infantil y metilfenidato
(Barkley, 2010).
67
TDAH infantil y metilfenidato
A partir del modelo de Barkley, hay autores que han descrito el déficit de la regulación
emocional o DESR (Barkley, 1997; Spencer, Faraone, Surman, Petty, Clarke,
Batchelder, Wozniak y Biederman, 2011; Biederman, Spencer, Petty, Hyder, O‘Connor,
Surman y Faraone, 2012):
68
TDAH infantil y metilfenidato
2010; Spencer et al., 2011; Biederman et al., 2012). En los estudios relacionados con la
repercusión de la DESR en los niños con TDAH, se ha visto que estos niños mantienen
unas relaciones interpersonales con sus iguales más perturbadoras, tienden a ser más
fácilmente frustrados, emocionalmente explosivos y menos atentos a las señales sociales
(Henker y Whalen, 1999; Landau, Milich y Diener, 1998). Este pobre control emocional
se relaciona con una peor relación con sus compañeros. (Hinshaw, 1992; Saunders y
Chambers 1996). Siguiendo esta línea de investigación, se ha demostrado que el déficit
de regulación emocional de los niños con TDAH tiene como consecuencia una
disfunción social significativa (Maedgen y Carlson, 2000; Walcott y Landau, 2004)
(véase tabla 1.2.).
Tabla 1.2.
Comorbilidad
Síntomas Disfunciones Otros trastornos
con Trastornos
nucleares relacionadas comórbidos
emocionales
(Barkley, 2012)
69
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
Síntomas Repercusión
Maedgen y Carlson
(2000)
Disfunción social
significativa. Walcott and Landau
(2004)
En la última década, han sido varias las investigaciones que han intentado diseñar un
modelo de evaluación clínica, con un enfoque dimensional de la psicopatología, para
identificar un patrón clínico dentro de un espectro continuo de gravedad en los niños
con TDAH y DESR (Mick, Biederman, Pandina y Faraone, 2003; Althoff, Rettew, Ayer
y Hudziak, 2010; Holtmann, Buchmann, Esser, Schmidt, Banaschewski y Laucht, 2011;
Spencer et al., 2011; Biederman et al., 2012).
El CBCL tiene como objetivo obtener información de los problemas de conducta del
niño, a través de la observación de los cuidadores, en un formato estandarizado. Fue el
70
TDAH infantil y metilfenidato
71
TDAH infantil y metilfenidato
Estudios recientes han identificado el perfil CBCL que caracteriza a los niños con
disregulación afectiva grave y conductual, identificado como CBCL-Perfil
Disregulación o CBCL-Dysregulation Profile (CBCL-DP) (Althoff et al., 2010).
Algunos autores se han referido al CBCL Pediatric Bipolar Disorder como el perfil
CBCL-PBD, (Biederman, Petty, Monuteaux, Evans, Parcell, Faraone y Wozniak, 2009;
Mick et al., 2003; Faraone et al., 2005) y otros autores hacen referencia al CBCL
Pediatric Perfil de Disregulación, CBCL-DP (Holtmann, Duketis, Goth, Poustka y
Bölte, 2010; Ayer, Althoff, Ivanova, Rettew, Waxler, Sulman y Hudziak, 2009; Althoff
et al., 2010). Existen varios estudios que han demostrado la asociación del CBCL-DP
con trastornos del comportamiento disruptivo, comportamiento suicida y reducción de
la necesidad de dormir (Ayer et al., 2009; Meyer, Carlson, Youngstrom, Ronsaville,
Martínez, Gold, Hakak y Radke-Yarrow, 2009; Holtmann, Bölte, Goth, Döpfner, Plück,
Huss, Fegert, Lehmkuhl, Schmeck y Poustka, 2007; Holtmann, Goth, Wöckel, Poustka
y Bölte, 2008; Hudziak, Althoff, Derks, Faraone y Boomsma, 2005; Volk y Todd,
2007).
72
TDAH infantil y metilfenidato
Un estudio longitudinal de Holtmann et al. (2011), donde evalúa la detección del perfil
CBCL-DP de disregulación y la evolución clínica de estos pacientes, obtuvo que estos
jóvenes presentaban un riesgo incrementado de consumo de sustancias, mayor riesgo de
suicidio y más deterioro funcional. Llegando a la conclusión de que la detección de este
perfil, permite evaluar: a) los síntomas psicopatológicos que están presentes en el niño,
73
TDAH infantil y metilfenidato
Spencer et al. (2011), a partir del estudio del déficit en la autorregulación emocional en
niños con TDAH mediante el CBCL, definieron CBCL-DESR si un niño obtenía en la
escala AAA una puntuación total de corte de entre 180 y 210. El perfil CBCL-DESR se
articula y conceptualiza a partir del modelo de Barkley, con el concepto de que los niños
con TDAH presentan déficit en la autorregulación emocional e inhibición de la
conducta causada por emociones fuertes. Según la revisión de la literatura de Barkley, la
DESR en el TDAH se caracteriza por baja tolerancia a la frustración, impaciencia,
rapidez de la ira y fácil excitación a las reacciones emocionales generales, equivalente a
la descripción del TDAH con disregulación (TDAH-DESR) (Spencer et al., 2011). Los
resultados obtenidos en este estudio mostraron que la CBCL-DESR en niños con
TDAH, se asociaba a tasas elevadas de ansiedad, trastornos del comportamiento y
deterioro significativo del funcionamiento emocional e interpersonal. La CBCL-DESR
no se asoció a depresión mayor ni a trastorno bipolar, esto llevó a la hipótesis de que la
CBCL-DESR medía un tipo de disregulación que no estaba asociado a la alteración de
humor.
Hay autores que se plantean profundizar en los estudios en relación a la DESR en los
niños con TDAH. Para estos autores (Biederman, Petty, Day, Goldin, Spencer, Faraone,
Surman y Wozniak, 2012) es importante entender si la DESR es una expresión del
TDAH o bien es considerado como una condición comórbida o diferente del TDAH.
Para ello, en la investigación de Biederman et al. (2012) definieron el concepto de
deficiencia emocional auto-regulación (DESR) como un punto de corte total entre 180 y
210 (1SD (Standard Deviation)) en las escalas de la AAA CBCL (CBCL-DESR) y la
disregulación severa como punto de corte total de > 210 en las mismas escalas (CBCL-
severa disregulación). Los resultados obtenidos demostraron que el 44% (frente al 2%
de los controles, p < 0,001) de los niños con TDAH presentaban un perfil CBCL-DESR.
En el mismo estudio, Biederman, demuestra que los niños con TDAH con el perfil
CBCL-DESR, tienen elevadas tasas de ansiedad y trastorno de conducta y un deterioro
74
TDAH infantil y metilfenidato
Debido a que existen varios grupos de investigación que han demostrado tanto
epidemiológicamente como en muestras clínicas que los niños con TDAH con el perfil
CBCL-PBD son más propensos a cumplir criterios DSM-IV para el trastorno bipolar
(Biederman et al., 2009; Mick et al., 2003; Faraone et al., 2005), se plantea que los
resultados de estos dos perfiles CBCL DESR y CBCL-PBD no pueden determinar si la
DESR y la alteración del estado de ánimo del trastorno bipolar son entidades distintas o
es un continuum (Biederman et al., 2012). Por lo que se concluye que se necesitan más
investigaciones para distinguir mejor si un perfil TDAH DESR es independiente del
estado de ánimo alterado del trastorno bipolar (Spencer et al., 2011).
Por lo tanto, estos estudios muy recientes, han aportado que la disfunción en la
autorregulación se puede detectar a través de los dominios de la CBCL,
Ansiedad/depresión, Agresividad y Atención (Althoff et al., 2010; Ayer et al., 2009). En
muestras clínicas, el perfil CBCL-DP se ha asociado a tasas más altas de trastornos
comórbidos, TND, trastornos de conducta y trastornos de ansiedad generalizada
(McGough, Loo, McCracken, Dang, Clark, Nelson y Smalley, 2008) y en otros estudios
se ha asociado a conductas disruptivas, mayor gravedad de los síntomas de TDAH y
mayor deterioro psicosocial (Doerfler, Connor y Toscano, 2010; Holtmann et al., 2008;
2011; Volk y Todd, 2007; Biederman et al., 2012). Por otra parte, el perfil psicométrico
75
TDAH infantil y metilfenidato
76
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
1. introversión,
2. quejas somáticas, problemas de internalización
3. ansiedad/depresión,
4. problemas sociales,
8 constructos 5. problemas de
pensamiento,
6. problemas de atención,
7. conducta delictiva y
problemas de externalización
8. conducta agresiva
CBCL-AAA (Aggression/Anxiety-Depression/Attention).
CBCL-PBD/
a) deficiencia emocional auto-regulación (Puntuación en la
CBCL-DP suma CBCL-AAA > 180 < 210).
77
TDAH infantil y metilfenidato
1.2. Comorbilidad
Es la presencia o concurrencia de dos o más trastornos en mayor grado a lo esperable
por azar, en un mismo individuo y que implica algún tipo de relación o unión de menor
o mayor grado (Brown, 2009). La comorbilidad es común en el trastorno mental infantil
y la relación entre estos trastornos es compleja (Ford, Goodman y Meltzer, 2003).
Los niños con TDAH presentan en raras ocasiones el TDAH "puro", la mayoría de los
casos se complican con al menos otro diagnóstico (Pliszka, 2000).
El TDAH tiende a aparecer combinado con otros trastornos, por ejemplo, el trastorno
de conducta (Dalsgaard, Mortensen, Frydenberg y Thomsen, 2002; Coghill, Spiel,
Baldursson, D pfner, Lorenzo, Ralston y Rothenberger, 2006), la depresión
(Blackman, Ostrander y Herman, 2005), los trastornos de ansiedad (Biederman,
Faraone, Milberger, Curtis, Chen, Marrs, Ouellette, Moore y Spencer, 1996) y los
comportamientos obsesivo-compulsivos (Arnold, Ickowicz, Chen y Schachar, 2005;
Sukhodolsky, do Rosario-Campos, Scahill, Katsovich, Pauls, Peterson, King,
Lombroso, Findley y Leckman, 2005). Además, muchos niños con TDAH también
sufren trastornos de coordinación (Gillberg, 2003) y trastornos específicos del
aprendizaje (Dykman y Ackerman, 1991; Hinshaw, 1992).
78
TDAH infantil y metilfenidato
79
TDAH infantil y metilfenidato
Además, los estudios genéticos del TDAH están condicionados por los criterios
diagnósticos del DSM-IV clasificando los trastornos y los no trastornos de forma
80
TDAH infantil y metilfenidato
categórica, obviando el hecho de que los síntomas del TDAH, aparecen en un espectro
continuo. Por ejemplo, se puede considerar que los síntomas de depresión frente al
TDAH aparecen a lo largo de una dimensión desde un subsíndrome hasta un trastorno.
Aunque se considera que estos conjuntos de síntomas son categorías, el punto en que los
criterios de depresión y TDAH alcanzan niveles de gravedad clínica, depende de si se
expresan simultáneamente suficientes síntomas como para reconocerlos como un
síndrome y estos síntomas son suficientemente graves y estables como para producir
deterioro funcional (Carlson y Meyer, 2009). En esta misma línea, hay autores que
sugieren la comorbilidad con ansiedad y depresión como parte de un continuum del
TDAH (Wadsworth, Hudziak, Heath y Achenbach, 2001).
81
TDAH infantil y metilfenidato
Los fármacos que sirven para tratar el TDAH facilitan la liberación y la acción
continuada de los neurotransmisores de los circuitos neuronales del SNC implicados en
las funciones ejecutivas (Brown, 1996).
A día de hoy las medicaciones de primera línea para tratar el TDAH se dividen en dos
grupos: estimulantes y no estimulantes. En el grupo de fármacos estimulantes, el MPH
se considera de primera elección (NICE, 2008). Además del MPH existen otros
estimulantes que se utilizan para abordar este desorden como la dextroanfetamina, una
mezcla de sales de anfetaminas, pemolina magnética y modafinilo (Díez, Figueroa y
Soutullo, 2006; NICE, 2008) (véase tabla 1.4.).
82
TDAH infantil y metilfenidato
83
TDAH infantil y metilfenidato
84
TDAH infantil y metilfenidato
85
TDAH infantil y metilfenidato
86
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 1.3.
Liberación
No 100:0 4 horas
inmediata
Capsulas de 50:50
Liberación
liberación 8 horas
intermedia
modificada (pellets) 30:70
Sistema OROS® de
Liberación liberación osmótica
22:78 12 horas
prolongada (Osmotic-Release
Oral System)
*Disponibles en España
Respecto a sus efectos terapéuticos desde el punto de vista clínico, muchos estudios
avalan que el MPH mejora el nivel cognitivo, mejorando la atención, la memoria a corto
plazo y el aprendizaje, así como el nivel conductual, disminuyendo la hiperactividad, la
impulsividad y los comportamientos oposicionistas y perturbadores (Advokat, 2009;
Arnsten, 2006; Brown, Amler, Freeman, Perrin, Stein, Feldman, Pierce, Wolraich y the
American Academy of Pediatrics Committee on Quality Improvement and the
American Academy of Pediatrics Subcommittee on Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder 2005; Seeman y Madras, 1998; Smoot, Boothby y Gillett, 2007; Stray, Stray,
87
TDAH infantil y metilfenidato
Iversen, Ruud y Ellertsen, 2009). Los efectos beneficiosos del fármaco se han
evidenciado dentro de la primera semana de iniciar el tratamiento. La formulación
OROS (Osmotic-Release Oral System) reduce de manera eficaz y rápida los síntomas
del TDAH de manera similar al MPH de acción corta (Stein, Sarampote, Waldman,
Robb, Conlon, Pearl, Black, Seymour y Newcorn, 2003).
En cuanto a sus efectos secundarios, éstos suelen ser leves y transitorios siendo los más
comunes la pérdida del apetito, cefaleas, insomnio, dolor abdominal, disforia, tics y
agitación (Montañés et al., 2009). Algunos estudios indican que el MPH también parece
tener efectos negativos sobre el crecimiento, no obstante, a día de hoy los resultados no
son concluyentes (Swanson, Wigal, Wigal, Sonuga-Barke, Greenchill, Biederman,
Kollins, Nguyen, DeCory, Hirshe Dirksen, Hatch y COMACS Study Group, 2004;
Wilens, McBurnett, Stein, Lerner, Spencer y Wolraich, 2005).
Los resultados del estudio MTA han demostrado que la eficacia se mantiene en el
tiempo (hasta 24 meses) y que el tratamiento es bien tolerado (MTA, 1999; 2004a).
A pesar de que los fármacos psicoestimulantes han mostrado ser eficaces y seguros para
tratar el TDAH, alrededor de un 30% de los niños no responden a ellos o no los toleran
(Loro-López et al., 2009; Pozo et al., 2005; Sauceda y Maldonado, 2005), por lo que es
necesario modificar la medicación.
Referente a la administración puede tomarse una única dosis o repartir ésta entre el
desayuno y la tarde (Montañés et al., 2009).
En cuanto a su eficacia terapéutica, la atomoxetina parece tener los mismos efectos que
el MPH, no obstante, la publicación de la guía NICE (véase tabla 1.4.) elaborada por el
88
TDAH infantil y metilfenidato
National Institute for Health and Clinical Excellence prioriza la utilización del MPH
ante la atomoxetina siempre y cuando el paciente no presente comorbilidad con
trastornos de ansiedad, en tal caso, la atomoxetina será el fármaco de primera elección
debido a que resulta eficaz para ambos desórdenes (Loro-López et al., 2009; NICE,
2008).
En cuanto a los efectos secundarios, los más frecuentes suelen ser astenia, dolor
abdominal, cefalea, pérdida de peso y apetito (Pozo et al., 2005).
Otro tipo de fármacos utilizados son los agonistas alfaadrenérgicos, como la clonidina y
la guanfacina por sus efectos sobre el sistema noradrenérgico (Biederman y Spencer,
2000). De estos dos agonistas la clonidina ha sido el más estudiado, se ha visto que es
un fármaco que disminuye de manera significativa la hiperactividad, la agresividad y
aumenta la tolerancia a la frustración, pero en cambio tiene pocos efectos sobre la
atención (Pozo et al., 2005). En cuanto a sus efectos secundarios puede provocar
episodios de hipotensión y alteraciones cardíacas, somnolencia y sequedad de boca
(Díez et al., 2006). Se ha visto que la clonidina es muy eficaz cuando los pacientes con
TDAH presentan asociados trastornos por tics, de sueño o de conducta.
Otros de los fármacos que suelen utilizarse para tratar el TDAH son los antidepresivos
tricíclicos, como la desipramina, imipramina y nortriptilina, debido a su capacidad para
bloquear la recaptación de NA y 5-HT (Biederman y Spencer, 2000).
En general, estos fármacos tienen una menor eficacia que los psicoestimulantes en la
mejoría de los síntomas relacionados con la desatención y presentan unos efectos
secundarios más frecuentes y molestos como sequedad de boca, estreñimiento,
sedación, aumento de peso y trastornos cardiovasculares (Pozo et al., 2005).
Por estos motivos, los antidepresivos tricíclicos suelen quedar relegados a una segunda
o incluso tercera línea en el tratamiento para el TDAH.
89
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 1.4.
(NICE, 2008).
Nota: NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence; MPH, Metilfenidato.
90
TDAH infantil y metilfenidato
(NICE, 2008).
Nota: NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence; NA, Noradrenalina;
DA, Dopamina.
Hay que tener en cuenta que los dos tipos de fármacos de primera línea para el
tratamiento del TDAH aprobados en España son el MPH en el grupo de los fármacos
estimulantes y atomoxetina en el grupo de fármacos no estimulantes (Soutullo, San
Sebastián, Miranda y Figueroa, 2012).
91
TDAH infantil y metilfenidato
La magnitud media del efecto de los estimulantes es 0,91 para los de liberación
inmediata y 0,95 para las versiones de acción prolongada, siendo mayor que el efecto
medio de los no estimulantes, Atomoxetina (0,73), si bien existe una gran variabilidad
dentro de cada clase (Faraone, Biederman, Spencer y Aleardi, 2006), se puede esperar
que el MPH sea más efectivo que la Atomoxetina.
A día de hoy, las causas por las cuales aparece esta variabilidad en la respuesta al
tratamiento son todavía desconocidas, sin embargo, parece haber una serie de factores
que podrían modular la respuesta al MPH entre los cuales el más estudiado y el que
parece tener un mayor peso es la existencia de comorbilidad con otros trastornos de
carácter psiquiátrico (Blouin, Maddeaux y van Stralen, 2010; Jensen, Hinshaw,
Kraemer, Lenora, Newcorn, Abikoff, March, Arnold, Cantwell, Conners, Elliott,
Greenhill, Hechtman, Hoza, Pelham, Severe, Swanson, Wells, Wigal y Vitiello, 2001;
Ter-Stepanian et al., 2010; MTA, 1999; van der Oord, Prins, Oosterlaan y Emmelkamp,
2008).
Comorbilidad psiquiátrica
92
TDAH infantil y metilfenidato
Loney, Prinz, Mishalow y Joad, 1978b) o son predictores de una mala respuesta al
tratamiento (Chazan, Borowski, Pianca, Ludwig, Rodhe y Polanczyk, 2011).
Referente a la comorbilidad con ansiedad, algunos autores han puesto de manifiesto que
la presencia de este desorden en sujetos con TDAH es un factor predictivo de buena
respuesta al fármaco (Goez, Back-Bennet y Zelnik, 2007; Jensen et al., 2001; MTA,
1999; van der Oord et al., 2008), por el contrario, otros trabajos apuntan a que este
trastorno reduce la respuesta al MPH (Barkley, 1976; Buitelaar, Van der Gaag, Swabb-
Barneveld y Kuiper, 1995; Gray y Kagan, 2000; Taylor, Schachar, Thorley, Wieselberg,
Everit y Rutter, 1987; Ter-Stepanian et al., 2010; Voelker, Lachar y Gdowski, 1983) o
no ejerce ninguna influencia (Abikoff, McGough, Vitiello, McCracken, Davies,
Walkup, Riddle, Oatis, Greenhill, Skrobala, March, Gammon, Robinson, Lazell,
McMahon, Ritz y RUPP TDAH/Anxiety Study Group, 2005; Chazan et al., 2011;
Diamond, Tanock y Schachar, 1999; Effron, Jarman y Barker, 1997; Livingston,
Dykman y Ackerman, 1992).
Por lo que respecta a la presencia de depresión, son muy pocos los trabajos que han
estudiado esta relación, no obstante, los resultados encontrados parecen apuntar a que
no ejerce ningún efecto (Livingston et al., 1992; Chazan et al., 2011) o influye
negativamente sobre la respuesta al MPH (Gadow, Nolan y Sverd, 2002).
Agregación familiar
93
TDAH infantil y metilfenidato
niños con mala respuesta al fármaco. Estos autores sugirieron que el patrón diferencial
de agregación familiar de los trastornos relacionados en sujetos con TDAH con buena o
mala respuesta al MPH, podría apuntar a que estos dos grupos de pacientes pudieran
padecer dos tipos de trastornos que fueran parcialmente diferentes entre sí con respecto
a la patogénesis.
Factores cognitivos
Capacidad Intelectual. Otro de los factores que se ha sugerido que podría modular
la respuesta al MPH es la CI, sin embargo, los resultados encontrados son
contradictorios y poco concluyentes. Mientras que algunos estudios llevados a cabo en
niños con TDAH y retraso mental han observado que aquellos sujetos con una CI
inferior a 45 no parecen responder correctamente al fármaco (Aman, Kern, McGhee y
Arnold, 1993; Aman, Marks, Turbott, Wilsher y Merry, 1991), otros trabajos han
mostrado que niveles altos de CI parecen ser predictores de buena respuesta al
tratamiento (Buitelaar et al., 1995; Owens, Hinshaw, Kraemer, Arnold, Abikoff,
Cantwell, Conners, Elliott, Greenhill, Hechtman, Hoza, Jensen, March, Newcorn,
Pelham, Severe, Swanson, Vitiello, Wells y Wigal, 2003; van der Oord et al., 2008) o
que esta variable no ejercen ningún tipo de influencia (Chazan et al., 2011; Effron et al.,
1997; Handen, Feldman, Gosling, Breaux y McAuliffe, 1991).
94
TDAH infantil y metilfenidato
Características sociodemográficas
Edad. La edad de los pacientes parece ser una variable que genera controversia. Por un
lado, hay trabajos que apuntan que los niños cuyas edades oscilan entre los 6-7 años
tienen mayor probabilidad de responder positivamente al tratamiento farmacológico
respecto a sujetos de edades superiores (Buitelaar et al., 1995; Halperin, Gittelman, Katz
y Struve, 1986; McBride, 1988). Mientras que otros, apuntan que los niños de edades
inferiores a 6 años responden de manera más desfavorable (Loney et al., 1978b) o no
presentan diferencias de respuesta respecto a los niños de mayor edad (Effron et al.,
1997).
Factores biológicos
Receptores DRD2. Asimismo, un estudio llevado a cabo con PET encontró que
aquellos pacientes con TDAH que tenían una alta disponibilidad de receptores DRD2
95
TDAH infantil y metilfenidato
Peso corporal. Otro factor estudiado, pero en menor medida, ha sido el peso corporal
de los sujetos, el cual no parece ejercer ningún tipo de efecto sobre la respuesta al
tratamiento (Rapport y Denney, 1997).
96
TDAH infantil y metilfenidato
Puntos clave
Factores implicados en la respuesta al MPH
El 30% de la población infantil diagnosticada de TDAH no responde correctamente al
MPH.
97
TDAH infantil y metilfenidato
Receptores DRD2
Alta disponibilidad antes de iniciar el tratamiento
farmacológico presentaban una buena respuesta al
tratamiento farmacológico (Ilgin et al., 2001).
Peso corporal
No parece ejercer ningún tipo de efecto sobre la
respuesta al tratamiento (Rapport y Denney, 1997).
98
TDAH infantil y metilfenidato
Resumen
Desde la primera descripción en la literatura médica hace más de 200 años (Barkley y
Peters, 2012), se ha profundizado mucho en la investigación sobre este síndrome.
Hasta el momento actual, se ha demostrado que es un trastorno muy prevalente
(Polanczyk et al., 2007; Cardó et al., 2007), hereditario (Thapar et al., 2007) y
asociado a un deterioro a lo largo de la vida (Meyer et al., 2009; Biederman et al.,
2009). Hay datos consistentes que los sujetos con TDAH presentan alteraciones
neuroquímicas (Arnsten y Pliska, 2011), neurofuncionales (Christakou et al., 2009;
Posner et al., 2013) y neuroanatómicas (Cortese et al., 2012; van Ewijk et al., 2012) en
regiones concretas relacionadas con las funciones cognitivas. Hasta hace unos años se
consideraba que el TDAH consistía en un trastorno de conducta perturbador
caracterizado por una disfunción en el control inhibitorio (Barkley, 1997). Se
considera como un trastorno complejo de las funciones ejecutivas (Castellanos et al.,
2006), reconociendo la implicación de procesos de control cognitivo de orden superior
esencial para las tareas de la vida cotidiana (Barkley, 2010). A día de hoy, se
reconceptualiza este modelo integrando la asociación de las funciones ejecutivas
puramente cognitivas (identificados como circuitos fríos, Rubia (2011) y las funciones
ejecutivas afectivas y motivacionales (identificados como circuitos calientes, Rubia
(2011). Este nuevo modelo integrador abarca las complejidades del TDAH (Nigg y
Casey, 2005; Castellanos et al., 2006).
Además, hay datos consistentes que el TDAH se asocia con otros trastornos
adicionales (MTA, 1999) y con frecuencia se acompaña de trastornos del aprendizaje
(Dykman y Ackerman, 1991; Hinshaw, 1992), trastornos de ansiedad (Biederman, et
al., 1996) y trastornos depresivos (Blackman et al., 2005) desde la primera infancia.
99
TDAH infantil y metilfenidato
Por otro lado, al carecer de una base de pruebas para el tratamiento farmacológico de
segunda línea orientado a la disregulación emocional en el TDAH, la elección del
tratamiento se basa en gran medida en la presencia de trastornos comórbidos (Daviss,
2008).
100
TDAH infantil y metilfenidato
Para comprender mejor el efecto del MPH en los niños con TDAH, la pregunta
planteada para esta investigación fue: ¿Qué variables psicopatológicas, cognitivas y
sociodemográficas en la valoración basal están asociadas a menor efectividad del MPH,
en una muestra de niños con TDAH sin comorbilidad psiquiátrica? Con el fin de
responder a esta cuestión se analizó y describió la asociación entre una amplia gama de
factores demográficos, cognitivos y psicopatológicos relacionados con la respuesta al
MPH.
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TDAH infantil y metilfenidato
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TDAH infantil y metilfenidato
2. OBJETIVOS E HIPÓTESIS
Objetivos
Hipótesis
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TDAH infantil y metilfenidato
104
TDAH infantil y metilfenidato
3. MÉTODO
3.1. Procedimiento
En el presente estudio se describe la relación entre una gama de características basales
relacionadas con buena o mala respuesta al MPH, según criterios de buena respuesta
descritos a priori (CGI-S ≤ 3 y CGAS > 70 a las 4 semanas de tratamiento) y
calificados por el psiquiatra como primer punto de recogida de datos (línea de base).
Los pacientes fueron derivados desde el Servicio de Pediatría al Centro de Salud Mental
Infantil y Juvenil (CSMIJ) Sant Martí Sud de Barcelona para la detección y diagnóstico
de TDAH. El procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo por el equipo clínico,
psiquiatra y psicólogos del Centro, con experiencia clínica en la evaluación y
tratamiento de niños con TDAH trabajando con los criterios DSM-IV TR (véase cuadro
1.1.).
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Institut Municipal d‟ Investigació
Mèdica (IMIM) y una vez realizado el diagnóstico, los padres o tutores legales firmaron
un consentimiento informado conforme se les había explicado en qué consistía el
estudio, aceptaban el tratamiento farmacológico y que su participación era totalmente
voluntaria.
3.1.2. Participantes
La muestra se reclutó con pacientes ambulatorios, durante el periodo de Enero de 2009
hasta Mayo de 2010 (véase tabla 3.1.). Fueron derivados por los pediatras para la
valoración 160 sujetos con sospecha diagnóstica. De éstos, llegaron 152 que se
evaluaron en la fase de preinclusión para determinar si los sujetos eran elegibles para
105
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 3.1.
Criterios de inclusión
1. Pacientes ambulatorios.
2. Pacientes de ambos géneros de entre 5 y 14 años.
3. Obtener una CI ≥ 70.
4. Pacientes con diagnóstico de TDAH según criterios diagnósticos DSM IV TR.
5. Sin historia previa de medicación.
6. Ser tributarios de tratamiento farmacológico.
7. Ausencia de comorbilidad psiquiátrica y/o consumo de tóxicos.
8. Ausencia de antecedentes de anoxia perinatal y traumatismo cerebral.
9. Ausencia de trastorno neurológico como diagnóstico principal y que pueda
afectar tanto al estudio como al curso de la enfermedad.
10. Pacientes que no están tomando psicofármacos.
11. Que hagan constar el consentimiento informado por escrito de su representante
legal antes del inicio del estudio y puedan cumplir los requisitos del protocolo.
Nota: CI, Capacidad Intelectual; TDAH, Trastorno por Déficit de Atención e
Hiperactividad; DSM, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders;
MPH, Metilfenidato.
106
TDAH infantil y metilfenidato
107
TDAH infantil y metilfenidato
Descripción de la muestra
Los datos fueron recogidos durante la entrevista clínica con los padres. Las
características sociodemográficas registradas fueron: edad, género, escolarización,
situación conyugal de los padres (padres separados), situación de adopción, inmigrante
y presencia de intervención de la Dirección General de Atención a la Infancia y
Adolescencia (DGAIA).
La tabla 3.2. muestra las características sociodemográficas de los 77 niños con TDAH
reclutados, obteniendo los siguientes resultados: la edad media de los participantes fue
de 8,78 años con una desviación estándar de 2,30. Algo más de un 76,6% (n = 59) de
los niños eran varones y el 23,4% (n = 18) fueron niñas. El 100% de los niños estaban
escolarizados. El 18,2% de los niños tenían los padres separados. Un 9,1% de los niños
eran adoptados. El 19,5% de los niños eran inmigrantes. El 2,6% estaban intervenidos
DGAIA.
Tabla 3.2.
Adoptados, sí 9,1
Inmigrantes, sí 19,5
Intervención DGAIA, sí 2,6
108
TDAH infantil y metilfenidato
109
TDAH infantil y metilfenidato
Los padres completaron el cuestionario CBCL, sobre los problemas de conducta del
niño (Achenbach y Ruffle, 2000). Se utilizó el perfil CBCL-AAA, medida
psicopatológica que incluye 3 subescalas: problemas de atención, comportamiento
agresivo y ansiedad/depresión, para identificar la DESR (Spencer et al., 2011;
Biederman et al., 2012; Biederman, Spencer, Lomedico, Day, Petty y Faraone, 2012).
110
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 3.3.
18 ítems,
Trastorno por Déficit de
Atención e evaluación
ADHD-RS-IV Hiperactividad- Rating clínica y 0 - 54
Scale, DuPaul et al. gravedad de los
(1998) síntomas TDAH
según DSM-IV
48 ítems,
Conners‘ Parent Rating informados por
CPRS-48 Scale, Conners et al. los padres, 0 - 144
(1998a; b)
diagnóstico del
TDAH
39 ítems,
Conner‘s Teachers Rating informados por
CTRS-39 Scale, Conners et al. los maestros, 0 - 117
(1998a; b)
diagnóstico del
TDAH
Kiddie-Schedule for Entrevista semiestructurada.
Affective Disorders and
K-SADS-PL Schizophrenia, Present Evalúa episodios actuales y pasados
and Lifetime Version, de psicopatología en niños y
Kaufman et al. (1997) adolescentes (6-17 años)
111
TDAH infantil y metilfenidato
15 test, Funcionamiento
medio
mide la CIT y (CI = 90-100)
áreas específicas
de la inteligencia Funcionamiento
(CV, RP, MT y medio-bajo
Escala de Inteligencia de VP).
WISC-IV Wechsler, Wechsler (CI = 80-89)
(2005) Test específicos
del TDAH: Funcionamiento
codificación bajo
aritmética, (CI = 70-79)
búsqueda y
retención de
dígitos
Número de
respuestas
correctas,
112
TDAH infantil y metilfenidato
10 ítems, evalúa
la gravedad
global en niños
Escala de Evaluación del (4-16 años).
Funcionamiento Global Informa de la
CGAS 1 - 100
para Niños, Shaffer et al. necesidad de
(1983) servicios
clínicos y la
eficacia del
tratamiento
Estudios previos han utilizado estas dos escalas para determinar el deterioro
clínicamente significativo en el TDAH (Coghill et al., 2006) y para determinar la
eficacia al tratamiento con MPH (Ghuman, Aman, Lecavalier, Riddle, Gelenberg,
Wright, Rice, Ghuman y Fort, 2009). Ambas escalas son ampliamente utilizadas tanto
en el ámbito clínico como de investigación. Estas escalas tienen fiabilidad y validez
buena-excelente tanto en muestras estadounidenses como europeas (Bird et al., 1987;
Steinhausen, 1987; Steinhausen y Metzke, 2001).
113
TDAH infantil y metilfenidato
114
TDAH infantil y metilfenidato
(Guy, 1976; National Institute of Mental (Shaffer et al., 1983; Coghill et al., 2006;
Health, 1985). Bird et al., 1987; Steinhausen, 1987;
Steinhausen y Metzke, 2001).
115
TDAH infantil y metilfenidato
la media simple de las dos varianzas (Cohen, 1988). Para las variables que mostraron
ser significativas, CGI-S y CGAS, se compararon los resultados de la visita basal y la
visita post-basal (a las 4 semanas de tratamiento), teniendo en cuenta los valores de
referencia según Cohen: d‟ = 0,15-0,40 (efecto pequeño), d‟ = 0,40-0,75 (efecto
moderado) y d‟ ≥ 0,75 (efecto grande) (Cohen, 1988). Constatando que los cambios en
la CGI-S y CGAS después de 4 semanas de tratamiento con MPH fueron significativos,
pudiéndolos considerar como indicadores de buena respuesta al MPH.
Estas medidas fueron buenas, el grupo de buena respuesta clínica mostró disminuciones
significativas en la CGI-S con una p < 0,001 y un aumento significativo en las
puntuaciones de la CGAS con una p < 0,001 después de 4 semanas de iniciar el
tratamiento con MPH.
Variables independientes
116
TDAH infantil y metilfenidato
117
TDAH infantil y metilfenidato
Las variables del WISC-IV más relacionadas con el TDAH son la codificación
aritmética, búsqueda de dígitos y las sección de retención de dígitos de la WISC-IV
(Mayes y Calhoun, 2006). Algunos estudios han descrito diferentes niveles de
rendimiento cognitivo general, nivel de funcionamiento medio (CI = 90-100), nivel de
funcionamiento medio-bajo (CI = 80-89) y nivel de bajo funcionamiento (CI = 70-79)
en niños con TDAH (Wechsler, 2005; Thaler, Bello y Etcoff, 2013). El CPT es uno de
los instrumentos más utilizados para evaluar la atención sostenida y en menor medida la
impulsividad. Esta prueba consiste en presentar de manera aleatoria letras del
abecedario de una en una y en donde el participante tiene que apretar un botón cada vez
118
TDAH infantil y metilfenidato
que ve una letra excepto cuando aparece la X. Con la aplicación de esta prueba
obtenemos la puntuación de diferentes medidas: 1) Número de respuestas correctas; 2)
Número de errores de omisión, que señalan el número de errores cometidos al no haber
indicado el estímulo que había que señalar, en este caso la X. Esta medida nos informa
sobre la pérdida de atención del paciente; 3) Número de errores de comisión, que
indican el número de errores cometidos al haber dado una respuesta ante un estímulo
que no había que señalar, en este caso cuando el paciente pulsa el botón al ver la X. Esta
medida nos informa sobre la dificultad para inhibir la respuesta motora; 4) Tiempo de
reacción: promedio del tiempo que tarda el paciente en dar una respuesta; 5)
Variabilidad del tiempo de respuestas del sujeto a lo largo de la tarea, nos informa sobre
la fluctuación atencional; 6) Respuestas anticipatorias, hacen referencia a cuando el
sujeto da una respuesta antes de que aparezca el estímulo; 7) Número de respuestas
múltiples, indica que el paciente ha dado más de una respuesta ante un estímulo; 8)
Errores estándar, nos informa sobre la pérdida de atención a la hora de mantener la
rapidez en las respuestas y 9) Índice general, hace una valoración global de diferentes
datos y nos informa si el paciente presenta dificultades de atención. Para el presente
estudio, se utilizó una versión del CPT que únicamente ha proporcionado información
sobre las siguientes medias: número de respuestas correctas, número de errores de
omisión, número de errores de comisión, tiempo de reacción cuando el niño ha dado
una respuesta correcta y el tiempo de reacción cuando el niño ha dado una respuesta
errónea (Piper, 2012).
119
TDAH infantil y metilfenidato
3.2. Análisis
Para llevar a cabo este trabajo se empleó un estudio de cohortes longitudinal
prospectivo. Se consideró como variable dependiente o de resultado, la respuesta al
fármaco (buena o mala respuesta al MPH) y como variables independientes o de
exposición, se consideraron las variables sociodemográficas, cognitivas y
psicopatológicas. En las variables psicopatológicas, para evaluar las dificultades
emocionales y conductuales se tuvieron en cuenta las puntuaciones en las escalas
clínicas del CBCL-padres y el cuestionario de Conners para padres y para la evaluación
cognitiva se utilizaron las escalas neuropsicológicas WISC-IV y el test CPT.
Se tuvo en cuenta que la prueba t de Student supone que la distribución muestral de las
diferencias entre las dos medias sigue una ley normal y también que las dos poblaciones
tienen igual varianza. Al tener un tamaño muestral superior a 30 sujetos, se asumió
normalidad en la mayoría de las variables. Se realizó el test de Levene para analizar la
homogeneidad de varianzas, donde resultó significativo, por lo tanto, no se asumieron
varianzas iguales.
120
TDAH infantil y metilfenidato
En segundo lugar, para investigar los efectos de las variables predictoras sobre la buena
o mala respuesta, todas las variables de valoración, se analizaron con el empleo de
regresiones multivariantes logísticas y lineales. Los resultados de las regresiones
lineales, basadas en las puntuaciones de la CBCL-AAA y Disregulación Emocional
Severa, se presentan en la tabla 4.13. y 4.14. respectivamente.
Para estudiar las variables asociadas a la mala respuesta al MPH se realizó una regresión
logística multivariante que incluía las covariables con una significación estadística igual
o inferior a 0,20 y se realizó un análisis paso a paso con un criterio de extracción de p ≥
0,20. Las covariables que permanecieron en el modelo final fueron edad, género, CIT,
dosis de MPH, adopción, inmigración y DGAIA. A pesar de ello, las variables
adopción, inmigración y DGAIA mostraron inconsistencia en los diferentes modelos, en
algunos mostraban significancia estadística y en otros no. De este modo, todos los
121
TDAH infantil y metilfenidato
122
TDAH infantil y metilfenidato
123
TDAH infantil y metilfenidato
4. RESULTADOS
Tabla 4.1.
Inmigrantes, sí 19,5
Intervención DGAIA, sí 2,6
124
TDAH infantil y metilfenidato
De este modo, fueron reconocidos como buenos respondedores el 67,5% de los sujetos
TDAH con buena respuesta al MPH”. El 32,5% de los
(52/77) constituyendo el grupo ―
sujetos restantes (25/77) no obtuvo criterios de buena respuesta, formando el grupo
“TDAH con mala respuesta al MPH”, con un rango de dosis diaria que oscilaba entre
0,3-1,5 mg/kg (véase tabla 4.2.).
Tabla 4.2.
Mejoría clínicamente
significativa
Variable n (%)
Impresión Clínica Global (CGI-S ≤ 3) 64 (83,1)
Evaluación Clínica Global (CGAS > 70) 53 (68,8)
125
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.3.
Impresión Clínica y Evaluación Clínica Global en la visita basal y post-basal en
función de la respuesta al MPH (n = 77)
126
TDAH infantil y metilfenidato
127
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.4.
Dosificación del MPH según la respuesta farmacológica (n = 77)
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
128
TDAH infantil y metilfenidato
entre el grupo de buena respuesta y mala respuesta para el género, escolarización de los
niños, niños con padres separados, niños adoptados e inmigrantes (véase tabla 4.5.).
Tabla 4.5.
Características sociodemográficas en visita basal según la respuesta al MPH (n = 77)
Cohen’s
Variable Media (DE) (%) Media (DE) (%) p*
d’
Edad 9,27 (2,46) - 7,76 (1,51) - <0,01 0,739
Género ♂ 76,9 76,0 0,93 -
Escolarización sí, 100 100 - -
Padres separados, sí 15,4 24,0 0,36 -
Adoptados, sí 5,8 16,0 0,14 -
129
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.6.
Características cognitivas en visita basal según la respuesta al MPH (n = 77)
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
Escala de Inteligencia de
Wechsler (WISC-IV)
Comprensión Verbal 99,94 (16,09) 92,63 (14,25) 0,06 0,481
Razonamiento Perceptivo 96,84 (15,50) 92,46 (13,65) 0,24 0,299
Memoria de Trabajo 88,71 (13,41) 83,67 (13,82) 0,14 0,370
Velocidad de Procesamiento 95,12 (12,89) 92,79 (13,62) 0,48 0,175
CIT 93,31 (13,46) 86,96 (10,69) 0,05 0,522
130
TDAH infantil y metilfenidato
110
Nivel:
100
Medio
CI
90
Medio-bajo
80
Bajo
70
CV RP MT VP CIT
Figura 4.1. Representación gráfica del análisis t en las subescalas del WISC-IV.
Análisis t del WISC-IV: los resultados indicaron que en el grupo de niños con mala
respuesta al metilfenidato presentan una tendencia a mostrar puntuaciones más bajas en
todas las dimensiones: Comprensión Verbal, Razonamiento Perceptivo, Memoria de
Trabajo y Velocidad de Procesamiento, sin mostrar diferencias significativas. En
relación a la Memoria de Trabajo, las puntuaciones están en un nivel medio-bajo en
ambos grupos, esta medida es la más afectada en los niños con TDAH (véase figura
4.1.)
131
TDAH infantil y metilfenidato
CPRS-48,
CTRS-39 y
CBCL.
La tabla 4.7. recoge las medias y las desviaciones estándar de las puntuaciones de la
CPRS-48 que se administraron en la visita basal, antes de iniciar el tratamiento
farmacológico con MPH.
132
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.7.
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
Para determinar si los síntomas graves de ansiedad discriminaban las respuesta al MPH
se estableció un punto de corte sobre las puntuaciones clínicas (T ≥ 70) definido por
Conners (1994), es decir se analizaron los sujetos que presentaban dificultades graves
de ansiedad. A través de χ2, se calculó el porcentaje de niños distribuidos en cada grupo
(véase tabla 4.8.).
133
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.8..
Porcentaje de pacientes con el dominio Ansiedad de la CPRS-48 en visita basal según
la respuesta al MPH (n = 77)
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
134
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.9.
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
La tabla 4.9. muestra los resultados de las variables labilidad emocional del Conners‟
Parent Rating Scale-48 (CPRS-48). El grupo de mala respuesta al MPH obtuvo
puntuaciones más elevadas en todas las variables, siendo la diferencia estadísticamente
significativa para la variable síntomas de labilidad emocional, con una p = 0,02 y con un
tamaño del efecto de Cohen moderado (-0,540). Para las variables ‗llora con facilidad =
ítem 7‘, „malhumorado y resentido‟ = ítem 21 y „cambios de humor rápidos‟ = ítem 33,
aunque no mostraron diferencias significativas, se observó una tendencia al alza en el
grupo de mala respuesta respecto al grupo de buena respuesta, así como tamaños
moderados del efecto de Cohen.
135
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.10.
Porcentaje de pacientes con síntomas graves de labilidad emocional en la CPRS en
visita basal según la respuesta al MPH (n = 77)
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
El grupo de niños con mala respuesta al MPH tuvo mayor afectación en todos los
síntomas de labilidad emocional, siendo significativo el ítem „malhumorado y
resentido‟ = ítem 21 (p = 0,04) y la labilidad emocional grave (7+21+33) con una (p =
0,03).
136
TDAH infantil y metilfenidato
La tabla 4.11. recoge las medias y las desviaciones estándar de las puntuaciones de los
dominios del CBCL que se administró antes de iniciar el tratamiento farmacológico con
MPH.
Tabla 4.11.
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
Cohen’s
Variable Media (DE) Media (DE) p*
d’
I-Introversión 59,26 (6,99) 60,75 (8,32) 0,42 - 0,193
II-Quejas somáticas 59,34 (8,43) 57,54 (9,19) 0,41 0,204
137
TDAH infantil y metilfenidato
Tal y como muestra la tabla 4.11., los niños con mala respuesta al MPH obtuvieron
puntuaciones más altas en el domino de CBCL-ansiedad/depresión con una
significación estadística de p < 0,01. En cuanto a los dominios de conducta agresiva,
problemas de externalización y problemas totales, así como para la variable DESR-
CBCL-AAA, aunque no mostraron diferencias significativas entre grupos, el grupo de
niños con mala respuesta mostró una tendencia al alza en las puntuaciones en
comparación con el grupo de buena respuesta.
138
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.12..
Porcentaje de niños con puntuaciones clínicas (T ≥ 70) en los dominios del CBCL en
visita basal según la respuesta al MPH (n = 77)
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
Resultados tabla 4.12.: el grupo de niños con mala respuesta al MPH, presentaba mayor
afectación en los dominios de ansiedad, agresividad, externalización y total, con
diferencias significativas en el dominio de ansiedad (p = 0,005), dominio agresividad (p
= 0,04), dominio externalización (p = 0,04). En relación al dominio atención, no hubo
diferencias significativas. Este resultado se podría explicar porque ambos grupos
presentan déficit atencional.
La tabla 4.13. muestra los resultados del análisis multivariante para explorar la
asociación entre la respuesta al MPH y el perfil de disregulación identificado en el
CBCL-AAA. Se analizaron los 52 niños con TDAH con buena respuesta al MPH, de los
cuales 11 niños (21,2%) no presentaban DESR, 29 niños (55,8%) presentaban DESR y
12 niños (23%) presentaban DESR severa.
139
TDAH infantil y metilfenidato
Por otro lado se analizaron los 25 niños con TDAH con mala respuesta al MPH, de
éstos, 4 niños (16%) no presentaban DESR, 9 niños (36%) presentaban DESR y 12
niños (48%) presentaban DESR severa.
Tabla 4.13.
Buena Mala
Respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
140
TDAH infantil y metilfenidato
La tabla 4.14. muestra los resultados donde se analizaron los 52 niños con TDAH con
buena respuesta al MPH, 40 niños (77%) presentaban DESR y 12 niños (23%)
presentaban DESR severa.
Al analizar los 25 niños con TDAH con mala respuesta al MPH se obtuvo que 13 niños
(52%) presentaron DESR y 12 niños (48%) presentaron DESR severa.
Tabla 4.14.
Buena Mala
respuesta Respuesta
(n = 52) (n = 25)
p*, χ2 Pearson
141
TDAH infantil y metilfenidato
El análisis multivariante permitió ajustar el modelo respecto a los factores que podrían
asociarse a buena o mala respuesta. Se introdujeron las variables edad, género, CIT y
dosis de MPH, como covariables, con el fin de demostrar que toda posible asociación
encontrada fuera específica para los problemas emocionales y la respuesta
farmacológica, de este modo se eliminaba que dicha asociación fuera un reflejo del
sesgo negativo entre estas covariables y la mala respuesta al MPH. Asimismo se
aseguró que la introducción de nuevas variables en el modelo reflejaría la significancia
estadística libre de sesgo.
142
TDAH infantil y metilfenidato
Los resultados mostraron significancia estadística en ambos casos, para las variables de
Disregulación Emocional Severa, síntomas graves de labilidad emocional y para la
variable edad, mostrando una fuerte asociación entre estas variables y la respuesta al
MPH. Por tanto, se pudo concluir que la asociación era específica para los problemas
emocionales. Estos resultados, libres de sesgo, son consistentes con las pruebas
estadísticas realizadas hasta este momento. Asimismo se descartó la asociación
significativa para las variables género, CIT y dosis de MPH con la respuesta al MPH.
Tabla 4.15.
Asociación entre Disregulación Emocional Severa y mala respuesta al metilfenidato
Variable OR* IC p
Edad 0,62 (0,43-0,90) 0,012
Género ♂ 0,36 (0,07-1,82) 0,22
Nota: OR, Odds Ratio; IC, Intervalo de Confianza; p, valor de la significación; MPH,
Metilfenidato de liberación prolongada; CBCL-AAA, Child Behavior Checklist -
Aggression/Anxiety-Depression/Attention.
143
TDAH infantil y metilfenidato
Tabla 4.16.
Asociación entre síntomas graves de labilidad emocional y mala respuesta al
metilfenidato
Variable OR* IC p
Edad 0,62 (0,43-0,90) 0,012
Género ♂ 0,36 (0,07-1,82) 0,22
Capacidad Intelectual Total 0,95 (0,91-1,00) 0,06
Nota: OR, Odds Ratio; IC, Intervalo de Confianza; p, valor de la significación; MPH,
Metilfenidato de liberación prolongada.
144
TDAH infantil y metilfenidato
Figura 4.2. Representación gráfica de los Odds Ratio CBCL, en escala logarítmica, de
las variables: Ansiedad, Agresividad, Externalización, Total y CBCL AAA ≥ 210.
Modelo multivariado ajustado por edad, género, Capacidad Intelectual Total, dosis de
MPH, adopción, inmigración y DGAIA.
145
TDAH infantil y metilfenidato
Los análisis logísticos realizados para las variables que discriminan la presencia de
labilidad emocional en la CPRS-48, indicaron que la presencia clínicamente
significativa (≥ 2) del síntoma ‗malhumorado y resentido‘, (OR = 6,56, p = 0,015) y la
presencia simultánea clínicamente significativa (≥ 6) de los tres síntomas de labilidad
emocional (OR = 6,96, p = 0,013) presentaban fuerte asociación con mala respuesta al
MPH (véase figura 4.3.).
146
TDAH infantil y metilfenidato
Figura 4.3. Representación gráfica de los Odds Ratio CPRS, en escala logarítmica, de
las variables: ‗Llora con facilidad‘ (Item7), ‗Malhumorado y Resentido‘ (ítem 21),
‗Cambios de humor rápidos‘ (ítem 33) y síntomas graves de labilidad emocional: Suma
Item7+ítem21+ítem 33. Modelo multivariado ajustado por edad, género, Capacidad
Intelectual Total, dosis de MPH, adopción, inmigración y DGAIA.
147
TDAH infantil y metilfenidato
De manera que para el análisis a partir de una regresión logística, se tuvieron en cuenta
la Disregulación Emocional Severa y la labilidad emocional grave, como variables
predictivas.
Tabla 4.17.
Comparación de predictores de mala respuesta al MPH
Variable OR* IC p
Disregulación Emocional Severa
2,74 (0,59-12,75) 0,197
CBCL-AAA ≥ 210
Nota: OR, Odds Ratio; IC, Intervalo de Confianza; p, valor de la significación; CBCL,
The Child Behavior Checklist; AAA, Aggression/Anxiety-Depression/Attention.
Tabla 4.17.: Los resultados del modelo de regresión logística multivariada mostraron
que la labilidad emocional grave estaba fuertemente asociada con la mala respuesta al
MPH (OR = 6,35; p = 0,039). En cuanto a la variable DESR Severa, aunque no mostró
148
TDAH infantil y metilfenidato
Resumen
Resultados
1. El tratamiento con MPH fue efectivo en el 67,5% de los niños con TDAH.
149
TDAH infantil y metilfenidato
150
TDAH infantil y metilfenidato
5. DISCUSIÓN
151
TDAH infantil y metilfenidato
femenino, mayor CI, una considerable falta de atención, menor edad y comorbilidades
asociadas (Buitelaar et al., 1995; MTA, 1999; Pozo et al., 2005, van der Oord et al.,
2008; Tamm, Trello–Rishel, Riggs, Nakonezny, Acosta, Bailey y Winhusen, 2013).
152
TDAH infantil y metilfenidato
de buena respuesta farmacológica con una dosis media recibida de 0,81 ± 0,26 mg/kg.
En la misma línea, el estudio del grupo de investigadores de Song et al. (2012)
analizaron la eficacia y seguridad del MPH, durante 12 semanas, en una muestra de 143
niños coreanos de 6 a 18 años con TDAH sin historia previa de medicación. La dosis
media diaria ajustada por el peso fue de 0,90 ± 0,31 mg/kg, obteniendo criterios de
respuesta farmacológica alrededor del 65% de los sujetos. Continuando con nuestros
resultados, el grupo de mala respuesta, recibió una dosis media diaria de MPH de 0,73 ±
0,26 mg/kg (véase punto 4.2.2.). En comparación con el grupo de buena respuesta, no se
observaron diferencias estadísticamente significativas. En consonancia con el estudio de
Park, Kim, Cho, Kim, Shin, Yoo, Han y Cheong (2013) donde examinaron variables de
respuesta subjetivas y objetivas en niños coreanos de entre 6 y 12 años de edad, con
TDAH y tratamiento con MPH durante 12 semanas. Park, en este estudio, sugiere que
dosis más altas de MPH aportan mayor respuesta objetiva en comparación con pacientes
que no responden. En contraste, en la reciente investigación de Hautmann,
Rothenberger y D pfner (2013) mediante un estudio prospectivo observacional con 822
niños de entre 6 y 17 años de edad, con TDAH, examinaron la eficacia y seguridad del
MPH en dosis única diaria, sugieren que los niños con dosis bajas de MPH en un
principio tienen mayor probabilidad de estar en el grupo de pacientes con una respuesta
fuerte al tratamiento con MPH (Hautmann et al., 2013). En cambio, existen estudios en
que la dosis de MPH es independiente de los resultados, como la investigación de van
der Oord et al. (2012), donde examinaron la inhibición de respuesta como predictor del
tratamiento con MPH. Incluyeron 34 niños con TDAH de entre 8 y 12 años de edad, en
tratamiento con MPH durante 10 semanas. Van der Oord, en este estudio, concluyó que
los niños con niveles bajos de inhibición de respuesta muestran peores resultados
después de 10 semanas de tratamiento, independientemente de la dosis de medicación.
Otro ejemplo es el estudio de Hale et al. (2011), donde investigaron la disfunción
ejecutiva como predictor de respuesta del MPH. Reclutaron 46 niños con TDAH de
entre 6 y 16 años de edad, participaron en un estudio de doble ciego, placebo y MPH
mediante condiciones de altas y bajas dosis de MPH, evaluaron la memoria de trabajo
ejecutiva y la conducta. Hale en este estudio sugiere que la mejor dosis para el
funcionamiento neuropsicológico, incluso para los fuertemente respondedores, es menor
que la dosis más adecuada para la conducta. En este sentido, conviene señalar que en
nuestros resultados en relación a la dosis óptima, a pesar de no existir diferencias
significativas entre ambos grupos, el grupo de mala respuesta recibió menor dosis que el
153
TDAH infantil y metilfenidato
grupo de buena respuesta. Sin embargo, dado que en los modelos especificados para
nuestro análisis se introdujo un control para la variable dosis de MPH, las asociaciones
con la respuesta al fármaco y los resultados posteriores parecen sólidas.
Generalidades
154
TDAH infantil y metilfenidato
155
TDAH infantil y metilfenidato
En el presente estudio se consideró que era probable encontrar relación entre mayor
afectación en los dominios Ansiedad, Agresividad y Atención en el CBCL, CBCL-
Perfil de Disregulación, CBCL-DESR con un peor resultado en el tratamiento con
MPH.
A continuación discutimos con más detalle los dominios del CBCL que mostraron
predicción a obtener mala respuesta al MPH:
156
TDAH infantil y metilfenidato
157
TDAH infantil y metilfenidato
manifiesto que los problemas de agresividad predicen peor respuesta al MPH. Este
resultado concuerda con la evidencia de que los niños con TDAH y con elevados
niveles de agresividad presentan un riesgo significativamente mayor en comparación
con los niños TDAH sin agresividad (Jester, Nigg, Buu, Puttler, Glass, Heitzeg,
Fitzgerald y Zucker, 2008) y además tienden a tener escasas habilidades de regulación
emocional en comparación con niños con TDAH y bajos niveles de agresividad
(Melnick y Hinshaw, 2000; Graziano, McNamara, Geffken y Reid, 2013).
En tercer lugar, nuestro análisis dimensional indica que para los problemas de
externalización, existe una fuerte asociación entre la variable externalización y la mala
respuesta al MPH (véase figura 4.2.). Este resultado está en consonancia con la
literatura (Waxmonsky, Pelham, Gnagy, Cummings, O‘Connor, Majumdar, Verley,
Hoffman, Massetti, Burrows-MacLean, Fabiano, Waschbusch, Chako, Arnold, Walker,
Garefino y Robb, 2008) e indica además a través del tamaño moderado del efecto de
Cohen (véase tabla 4.11.) que problemas de externalización graves en los niños con
TDAH predicen peores resultados en la respuesta al MPH. En consonancia con
nuestros resultados se ha demostrado que las rutinas en los niños con TDAH y
problemas de conducta externalizantes influyen positivamente en los resultados del
comportamiento de estos niños, las investigaciones más recientes demuestran que los
problemas conductuales específicos, por ejemplo, problemas de conducta en la hora de
la comida o la negativa del sueño, pueden reducirse con el uso de rutinas (Harris,
Stoppelbein, Greening, Becker, Luebbe y Fite, 2013).
158
TDAH infantil y metilfenidato
CBCL-DP) y observamos que los niños con DESR severa predecían mala respuesta al
MPH (véase tabla 4.14.).
Para comprender mejor el papel de la DESR severa y la relación con la mala respuesta
al MPH, revisamos brevemente la literatura basada en neurociencia básica junto con la
descripción de los circuitos implicados en el TDAH.
159
TDAH infantil y metilfenidato
Una revisión de Arnsten y Rubia (2012) sobre los circuitos neurobiológicos que regulan
la atención, el control cognitivo, la motivación y la emoción, muestra que distintas
regiones de la CPF regulan una variedad de funciones, de tal manera que la CPF
dorsolateral es la responsable de regular la atención, la planificación y la memoria
operativa (Arnsten, 2011). La CPF inferior se encarga de funciones de control cognitivo
como el control inhibitorio, el control de interferencia y la flexibilidad cognitiva. La
dismorfología de la CPF inferior junto con regiones del estriado son la clave en los
déficits del control cognitivo en el TDAH. La corteza orbitofrontal y la CPF
ventromedial regulan la emoción y la motivación. La corteza del cíngulo anterior puede
considerarse como una subregión de la CPF, organizada de tal manera que la mayor
parte de la región caudal regula el movimiento, las regiones más anteriores regulan la
atención/cognición y las regiones más rostrales y ventrales regulan la emoción y la
motivación. Las vías de activación que modulan los circuitos cerebrales intervienen en
la atención y la emoción, de tal manera que las regiones dorsales de la CPF dependen
especialmente de las catecolaminas, mientras que la CPF ventromedial y orbitofrontal,
están interconectadas con estructuras que participan en la emoción, incluidas la
amígdala, el hipotálamo, el núcleo accumbens y los núcleos del tronco encefálico y la
neurotransmisión se basa especialmente en la serotonina (Arnsten y Castellanos, 2003).
Estas diferentes sensibilidades pueden explicar por qué los trastornos cognitivos se
tratan con compuestos catecolaminérgicos, mientras que los trastornos afectivos suelen
tratarse con compuestos serotoninérgicos (Arnsten y Pliszka, 2011). Sin embargo,
regiones comunes del cerebro se han asociado con el comportamiento de falta de
atención, impulsividad, hiperactividad y la emocionalidad mal regulada (Posner et al.,
2013), que incluye lóbulos frontales relacionadas con las funciones inhibitorias y de
atención y el sistema límbico y ganglios basales subcorticales, vinculados a procesos de
motivación y aprendizaje (Arnsten y Rubia, 2012). Mientras que otras investigaciones
muestran evidencia de que existe una relación inversa entre la serotonina del SNC y la
agresividad en niños con TDAH (Zepf et al., 2008; Stadler, Zepf, Demisch, Schmitt,
Landgraf y Poustka, 2008; Zepf, Holtmann, Stadler, Magnus, Wöckel y Poustka, 2009).
En otras palabras, sería posible una mejora de los síntomas de agresividad al reforzar la
regulación de la emoción en la corteza orbitofrontal, como sugieren los datos recientes
sobre la guanfacina la cual podría reducir los síntomas desafiantes en el TDAH, dado
que puede producir una mejora de la función de la corteza orbitofrontal (Connor,
160
TDAH infantil y metilfenidato
Labilidad emocional
161
TDAH infantil y metilfenidato
Generalidades
La labilidad emocional es una característica clínica bien conocida en los niños con
TDAH (Maedgen y Carlson, 2000; Brotman, Schmajuk, Rich, Dickstein, Guyer,
Costello, Egger, Angold, Pine y Leibenluft, 2006; Asherson, Brookes, Franke, Chen,
Gill, Ebstein, Buitelaar, Banaschewski, Sonuga-Barke, Eisenberg, Manor, Miranda,
Oades, Roeyers, Rothenberger, Sergeant, Steinhausen y Faraone, 2007; Stringaris y
Goodman, 2009; Sobanski et al., 2010). Es un término que se utiliza para los síntomas
tales como irritabilidad, baja tolerancia a la frustración y cambios repentinos e
impredecibles hacia emociones negativas como la ira, la disforia y la tristeza, que se
producen con una intensidad o frecuencia que se considera culturalmente inapropiado
en relación al contexto situacional, la edad y la etapa de desarrollo (Maedgen y Carlson,
2000; Brotman et al., 2006; Asherson, Chen, Craddock y Taylor, 2007).
Una de las escalas útiles para evaluar la labilidad emocional es la CPRS-R con
puntuaciones T y se utiliza para evaluar la autorregulación emocional en niños. La
CPRS-R consta de cinco dominios: Problemas de Conducta, Problemas de Aprendizaje,
Somatizaciones, Hiperactividad/impulsividad y Ansiedad y el Índice de Hiperactividad.
La CPRS-R contiene la Conner‟s Global Index que se divide en dos subescalas,
labilidad emocional e Inquietud-Impulsividad (Conners, 2001). Las versiones en
español, sólo están disponibles en las formas principales. En el presente estudio, los
padres completaron la CPRS-48 en situación basal. Nuestros resultados no fueron
concluyentes, ninguno de los dominios de la CPRS-48 predijo peor respuesta al MPH.
Sin embargo el dominio Ansiedad mostró un tamaño del efecto de Cohen moderado
(véase tabla 4.7.). Reanalizamos estos datos definiendo un punto de corte sobre
puntuaciones clínicas, T ≥ 70, para discriminar los niños con ansiedad grave.
Observamos que los resultados se mantenían inalterados, aunque se observó una
tendencia a presentar ansiedad grave en el grupo de niños con mala respuesta (véase
tabla 4.8.).
162
TDAH infantil y metilfenidato
La investigación ha demostrado que los niños con TDAH tienen dificultades para
regular sus emociones, estos niños presentan índices más altos de afecto negativo,
mayor reactividad emocional y menores niveles de empatía respecto a los controles
normales (Braaten y Rosen, 2000; Hinshaw y Melnick, 1995; Jensen y Rosen, 2004;
Maedgen y Carlson, 2000; Martel, 2009; Melnick y Hinshaw, 2000; Walcott y Landau,
2004). Sobre la base de las consideraciones teóricas y empíricas, se esperaba que
algunos niños con TDAH, mostraran importantes dificultades en la regulación de las
emociones según lo determinado por las puntuaciones de los padres en las medidas de
labilidad emocional. Estas características también se deben esperar en una muestra de
163
TDAH infantil y metilfenidato
población general de niños con TDAH (Maedgen y Carlson, 2000; Brotman et al., 2006;
Asherson et al., 2007; Stringaris y Goodman, 2009). Aunque estos resultados apoyan la
noción de que existen deficiencias en la autorregulación de las emociones en los niños
con TDAH, todavía está por determinar si las dificultades que regulan las emociones
son una característica central del TDAH y confieren riesgo de experimentar deterioro
funcional y de comorbilidad (Barkley, 2010; Anastopoulos, Smith, Garrett, Morrissey-
Kane, Schatz, Sommer, Kollins y Ashley-Koch, 2011; Bierderman et al., 2012). De
acuerdo con nuestra hipótesis, se confirma que los niños con TDAH con dificultades
graves labilidad emocional, responden peor al MPH. Se debe tener en cuenta que este
hecho ocurre en ausencia de trastorno de conducta comórbido que pueda relacionarse
con los déficits de autorregulación de la emoción. Por lo tanto estos datos pueden ser un
‗marcador específico‘ para un subgrupo de niños con TDAH con mala respuesta al
MPH.
Para que este ‗marcador específico‘ tenga sentido, sería necesario demostrar un cierto
grado de importancia clínica. Como una manera de abordar esta cuestión, el presente
estudio realizó un análisis dimensional detallado para identificar las características de
este ‗marcador especifico‘.
164
TDAH infantil y metilfenidato
Las dificultades graves de ansiedad se comprenden desde la línea que es probable que la
dificultad en la regulación emocional influya en la expresión y la naturaleza de los
síntomas del estado de ánimo observados (Skirrow et al., 2009). Tal y como se muestra
en niños con altos niveles de reactividad emocional y escasas habilidades en la
regulación emocional que sufren ansiedad en concurrencia con síntomas TDAH (Carthy
et al., 2010). La reciente investigación apunta que los jóvenes con trastornos de
ansiedad, presentan mayor irritabilidad y deterioro funcional comparándolos con sujetos
sanos, incluso puede ser comparable con el deterioro observado en jóvenes con
trastornos graves del humor. En este sentido sería interesante en futuras investigaciones
examinar la fisiopatología de la ansiedad, relacionada con la irritabilidad y sus
implicaciones en el tratamiento (Stoddard, Stringaris, Brotman, Montville, Pine y
Leibenluft, 2013).
165
TDAH infantil y metilfenidato
166
TDAH infantil y metilfenidato
han revelado que aquellos pacientes con TDAH que presentan un mayor deterioro a
nivel basal en diversas funciones cognitivas, entre ellas la atención, la memoria de
trabajo y la autorregulación, suelen presentar una mejor respuesta al MPH. Sin embargo
otros estudios encuentran un tamaño del efecto medio en la evaluación del CPT en los
niños desatentos (Grizenko, Rodrigues-Pereira y Joober, 2013). Existen pues,
discrepancias entre diferentes investigadores y el CPT, algunos investigadores con niños
mayores han demostrado datos inconsistentes entre el CPT y las puntuaciones clínicas
del TDAH. Egeland, Johansen y Ueland (2009) encuentran que los errores de comisión
en el CPT no muestran significación con los informes de los padres y los maestros. En
un estudio de McGee, Clark y Symons (2000) no pudieron demostrar ninguna relación
significativa entre las puntuaciones medias del CPT y las puntuaciones de los informes
de los padres y los maestros. Los errores de omisión resultaron modestamente
relacionados con las puntuaciones de los maestros en hiperactividad, un resultado
inconsistente con la hipótesis que los errores de omisión específicamente están
relacionados con la desatención. Epstein, Erkanli, Conners, Klaric, Costello y Angold
(2003) examinaron la relación de los datos del CPT en relación a las puntuaciones de
los informes de los padres, que resultó inconsistente. Estos datos indican que en
muestras de edad escolar, la relación entre medidas objetivas y puntuaciones de los
informantes, padres y maestros, en el comportamiento característico del TDAH son
débiles e inconsistentes (Sims y Lonigan, 2012).
167
TDAH infantil y metilfenidato
En primer lugar se analizó la CI teniendo en cuenta que todos los sujetos incluidos en el
estudio obtenían unas puntuaciones de CI ≥ 70 (véase tabla 3.1.). El grupo de TDAH
con mala respuesta al MPH mostró una tendencia a la baja en las puntuaciones medias
del la CIT, a pesar de que nuestros resultados no fueron significativos. Sin embargo, el
tamaño del efecto de Cohen fue moderado (véase tabla 4.6.). Hay estudios que
describen la mayor afectación de la CI como uno de los factores predictores en la
persistencia del TDAH y problemas de funcionamiento (Cherkasova, Sulla, Dalena,
Pondé y Hechtman, 2013). Además informan que los sujetos con puntuaciones bajas en
la CI es un factor de riesgo para la disfunción conductual (Allen, Leany, Thaler, Cross,
Sutton y Mayfield, 2010).
168
TDAH infantil y metilfenidato
169
TDAH infantil y metilfenidato
En otras palabras y en concordancia con la literatura previa, concluimos que las medidas
neuropsicológicas sólo ofrecen modestas contribuciones en la predicción de respuesta
clínica al MPH en niños con TDAH. (Rhodes, Coghill y Matthews, 2006; Coghill,
Rhodes y Matthews, 2007; Hellwig-Brida, Daseking, Keller, Petermann y Goldbeck,
2011). De forma similar a lo que se observó al estudiar el CPT, estos resultados
refuerzan la primera hipótesis del presente estudio, a pesar de que las funciones
ejecutivas no difieren entre grupos de respuesta, sí que difieren en términos de
disregulación y por tanto estamos frente a sujetos diferentes evaluados en términos de
problemas emocionales y de conducta.
Las variables analizadas incluían edad, género, escolarización, niños con familias
monoparentales, niños adoptados, niños inmigrantes y vinculados con DGAIA
(institucionalizados). Nuestros resultados fueron significativos para las variables edad y
niños institucionalizados (véase tabla 4.5.). En otras palabras, para los niños con TDAH
más pequeños y para todos los niños institucionalizados, la efectividad al MPH fue
menor. A pesar de que nuestros resultados no apoyan la hipótesis, la literatura da
evidencia de que los niños criados en instituciones, a menudo experimentan privación
grave de estimulación social, emocional y cognitiva (McLaughlin et al., 2010). Aunque
esta privación es probable que altere el desarrollo neurológico, la asociación entre
ambiente adverso temprano y psicopatología siguen siendo poco conocidos (Slopen,
McLaughlin, Fox, Zeanah y Nelson, 2012). La prevalencia de problemas psiquiátricos
170
TDAH infantil y metilfenidato
Por otro lado, la edad de los pacientes parece ser una variable que genera controversia.
Nuestros resultados mostraron que los niños de mayor edad presentaron mayor
efectividad al MPH, en comparación con los niños más pequeños con una media de
edad de 7,76 años (véase tabla 4.5.). Hay trabajos que apuntan que los niños de edades
inferiores a 6 años responden de manera más desfavorable al fármaco (Loney et al.,
1978b). En la misma línea, hay trabajos que sugieren que una edad temprana se
correlaciona con mayor incidencia de síntomas agresivos (Connor, Edwards, Fletcher,
Baird, Barkley y Steingard, 2003). A la vez que existen trabajos que apoyan la idea de
que edades entre 6 y 7 años tienen mayor probabilidad de responder positivamente al
tratamiento farmacológico respecto a sujetos de edades superiores (Buitelaar et al.,
1995; Halperin et al.;1986; McBride, 1988).
Siguiendo con los resultados sociodemográficos, para el resto de las variables, nuestros
resultados apoyaron la hipótesis, no son predictivas de respuesta al MPH. Aunque se
observó una tendencia a presentar menor efectividad al MPH en los niños adoptados,
niños inmigrantes y familias monoparentales. En consonancia, existen estudios que
analizan la relación entre el género, raza, nivel socioeconómico en niños con TDAH y la
171
TDAH infantil y metilfenidato
172
TDAH infantil y metilfenidato
Por otro lado, existe un creciente debate en torno a la relevancia del diagnóstico de
SMD y otros síntomas maníacos-like en los niños con TDAH (Waxmonsky et al.,
2008). Sin embargo, existe poca investigación sobre el impacto de estos síntomas en la
eficacia de los tratamientos para el TDAH. La evidencia del tratamiento incluye la
terapia cognitivo-conductual, en especial la intervención de los padres (Waxmonsky,
Wymbs, Pariseau, Belin, Waschbusch, Babocsai, Fabiano, Akinnusi, Haak y Pelham,
2013), al mismo tiempo que impera la necesidad para la investigación sobre el
tratamiento farmacológico coadyuvante.
5.4. Conclusiones
Conclusión-1. El MPH es efectivo para el tratamiento de los síntomas nucleares del
TDAH, observándose una mejoría clínica en el 67,5% de los casos.
173
TDAH infantil y metilfenidato
Conclusión-4. La edad temprana al inicio de los síntomas de TDAH del niño predice
menor efectividad al tratamiento con MPH. La identificación temprana del TDAH
puede contribuir a un diagnóstico más exacto y a la aplicación de un tratamiento más
adecuado.
5.6. Limitaciones
Varias limitaciones deben tenerse en cuenta al interpretar nuestros resultados.
174
TDAH infantil y metilfenidato
información más detallada sobre el tipo y la calidad de los problemas emocionales, por
ejemplo, la irritabilidad, pueden tener consecuencias importantes para la evaluación
clínica y la planificación del tratamiento (Deveney, Connolly, Haring, Bones, Reynolds,
Kim, Pine y Leibenluft, 2013; Krieger et al., 2013).
En este estudio se había previsto recoger información sobre informes de maestros. Sin
embargo y debido a dificultades prácticas, no se obtuvieron un número suficiente de
informes para calcular de forma fidedigna estos perfiles. En consecuencia, las medidas
psicopatológicas dimensionales analizadas, se obtuvieron únicamente sobre informes de
los padres. La disponibilidad de las aportaciones de los maestros sería de interés en
futuros estudios, puesto que esta información también va dirigida sobre el
funcionamiento del niño en el área escolar.
Otra cuestión, está en relación a la variable género. En el presente estudio, alrededor del
75% de la muestra la constituyeron niños varones, en concordancia con estudios
epidemiológicos actuales, coincide en que la afectación en los varones es mayor que en
el género femenino (Merikangas, He, Burstein, Swendsen, Avenevoli, Case,
Georgiades, Heatan, Swanson y Olfson, 2011).
175
TDAH infantil y metilfenidato
176
TDAH infantil y metilfenidato
3. Los trabajos previos que han estudiado los factores que intervienen en la
variabilidad en la respuesta al MPH desde un punto de vista clínico, se basaron
en la existencia de comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos, utilizando
métodos diagnósticos categoriales. Por ejemplo, en el trabajo de Blouin et al.
(2010) analizaron la predicción de respuesta al MPH en niños con TDAH y
comorbilidad con ansiedad. Para este estudio, evaluaron una muestra de 18 niños
de 5 a 16 años de edad con TDAH. Las medidas diagnósticas utilizadas fueron
mediante los criterios DSM-IV, la escala de síntomas de TDAH de Brown
(Brown, 1995), la escala de Swanson, Nolan, Atkins and Pelham Questionnaire
(SNAP-IV) (Swanson, 1992) y la Diagnostic Interview Schedule for Children–
Parent Version (DISC-P) (Shaffer, Fisher y Dulcan, 1996). La comorbilidad con
ansiedad se evaluó mediante la DISC-P. Todos los sujetos recibieron tratamiento
con MPH. Los participantes se categorizaron en dos grupos según la presencia o
ausencia de ansiedad. Concluyeron que la presencia de ansiedad, tuvo efectos
sobre la respuesta del tratamiento sobre el funcionamiento cognitivo, aunque
parece no afectar a la respuesta conductual. En la misma línea de investigación,
en el trabajo de Ter-Stepanian et al. (2010) analizaron la respuesta clínica del
MPH en niños con TDAH y comorbilidad con trastornos psiquiátricos. Para este
estudio, evaluaron a 267 niños entre 6 y 12 años de edad diagnosticados de
TDAH. Las medidas utilizadas para el diagnóstico de TDAH fueron los criterios
del DSM-IV y al evaluar la comorbilidad psiquiátrica se utilizó la DISC-IV
(Shaffer, Fisher y Lucas, 2000). Para evaluar la capacidad cognitiva se utilizó
WISC-III (Wechsler, 1991). Fue un estudio a doble ciego, con placebo y MPH.
Obtuvieron el 27,7% de los niños con trastorno de conducta, el 40,8% de los
niños con TND, el 47,2% con ansiedad y el 7,9% con trastorno depresivo.
Concluyeron que la respuesta al MPH en niños con TDAH depende del tipo de
comorbilidad psiquiátrica que presente (Ter-Stepanian et al., 2010).
4. Conviene señalar que en nuestro estudio, los niños con TDAH y otros
diagnósticos psiquiátricos claramente definidos con el empleo de K-SADS
(Kaufman et al., 1997), se excluyeron del estudio. A pesar de ello, la
observación de un perfil de riesgo asociado a síntomas simultáneos graves de
ansiedad, agresividad, externalización y labilidad emocional predijeron peor
resultado al tratamiento con MPH. En efecto, nuestro trabajo complementa los
sistemas de clasificación categorial, a través de un enfoque multidimensional
177
TDAH infantil y metilfenidato
Predictores adicionales: Se necesita más investigación para replicar estudios como este
y explorar los predictores adicionales para lograr una imagen más completa de las
características diferenciadoras de los subgrupos de respuesta. Los análisis actuales
178
TDAH infantil y metilfenidato
deberían ayudar a identificar a los niños que puedan lograr un supuesto trato de favor
con MPH y además, aquellos que están en necesidad de opciones alternativas de
tratamiento.
179
TDAH infantil y metilfenidato
180
TDAH infantil y metilfenidato
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo no hubiera sido posible sin la ayuda y el apoyo de personas cercanas a mi.
Mi sincera y especial gratitud a:
Todos los niños participantes, sus padres/tutores legales y maestros.
Mis directores de tesis, Antoni Bulbena Vilarrasa, por ofrecerme la oportunidad de
desarrollar mi trabajo en nuestra Institución, INAD-PSMar. Òscar Vilarroya Oliver
por introducirme en esta tesis y profundizar en el trabajo científico. Daniel Bergé
Baquero por la continua supervisión en el desarrollo del estudio. Gracias por vuestro
apoyo y por compartir vuestros conocimientos en el campo de la neuropsiquiatría y de
la investigación.
Luis Miguel Martín López, mi co-supervisor, por alentarme y guiarme en el proceso
del doctorado. Gracias por ser un buen amigo, por respaldarme y motivarme además de
compartir tus conocimientos conmigo.
Todos los miembros del grupo de evaluación del Centre de Salut Mental Infantil –
Juvenil de Sant Martí (Marta Aceña Díaz, Santiago Batlle Vila, Ester Camprodon
Rosanas y Nuria Ibáñez Martínez), mis compañeros y pilar de esta investigación.
Gracias por vuestra colaboración, por vuestro coraje y por vuestra amistad.
Núria Ribas Fitó por su generosa ayuda en el asesoramiento del análisis estadístico,
por su corrección en las pruebas y por su asistencia en las cuestiones prácticas durante
el proceso de la investigación.
Anna Muñoz García por su amabilidad, alentadora y excelente ayuda en las notas
finales del trabajo.
Oriol Tuca Vancells por su amable colaboración en el diseño de la portada de mi
trabajo.
Mi familia: Paco, por estar conmigo en los momentos buenos y malos, por escuchar mis
quejas y recordarme, ‗nunca te rindas‘. Mar, por todo el amor y el apoyo. ¡Os quiero!
También me gustaría expresar mi gratitud hacia mis padres, Teresa y Joan (en
memoria), quienes me han mostrado el camino para una vida con ilusión y llena de
proyectos.
Esta investigación fue posible con el sustento de la beca concedida por la Fundación
Alicia Koplowitz en ― Ayudas a la investigación en psiquiatría de la infancia y
adolescencia y enfermedades neurodegenerativas tempranas‖, en la convocatoria de
2008.
Las editoriales Elsevier, Editorial Médica Panamericana y American Psychiatric
Publishing Publications por autorizarme a reproducir parte de su material y Roberto
Bergado por concederme el permiso de utilizar su ilustración en la portada de mi tesis.
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