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CAPTULOI.FARMACOCINTICA

1.1 CONCEPTODEFARMACOCINTICA.

Las cienciasfarmacuticasse ocupan del estudio de losmedicamentos, en formamuchoms generalestudiatodaslas

facetas de la interaccin de sustancias qumicas con los sistemas biolgicos esta ltima definicin se refiere en forma
especial,aunquenoexclusiva,aaquellasquesonintroducidasdesdeelexteriordedichossistemas.Porlotanto,sepuede
considerarquelafarmaciacomprendeelconocimientodelahistoria,fuente,propiedadesfsicasyqumicas,componentes,
efectos bioqumicos y fisiolgicos, mecanismos de accin, absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin, usos
teraputicosyefectosadversosdeproductosfarmacuticos.

Deloanterior,frmacoenunsentidoamplio,estodasustanciaqumica,decualquierorigen,capazdeinteractuarconun
sistema biolgico, afectando el proceso de la vida. Se incluyen xenobiticos de uso teraputico, aditivos de alimentos,
ingredientes naturales de los alimentos, detergentes caseros, insecticidas, pesticidas y deshechos industriales. Cada
frmaco recibe un nombre qumico que viene determinado por su estructura qumica (segn reglas UPAC) y una
denominacin genrica asignada por la OMS. As, el compuesto N2[2(S)hidroxi3(S)fenilmetil4aza5oxo6(S)
metilsulfonilamido7 (4 fluorofenilsulfonil)heptil](4aS, 8a)decahidroisoquinolina3(S)Ntbutilcarboxamida es tambin
llamadosimplementeSaquinavir.Constantementesometidasalaaccindenumerosassustancias,lasreaccionesqumicas
vinculadas a las funciones celulares pueden ser deliberadamente modificadas. Desde un punto de vista fisiolgico, los
mecanismosdeautorregulacinorgnicapermitenlaadaptacindelorganismoanecesidadescambiantes.Esejercidapor
el sistemaneuroendocrino.Cuandohormonasoneurotransmisoresalcanzanconcentracionesplamticassuperioresalas
normales,puedenejercerefectosfarmacolgicosdenominadosasporcontrasteaaquellosejercidosporestassustancias
encondicionesfisiolgicas.Larelacinentreladosisdeunfrmacoysuutilidadeneltratamientodeunaenfermedadson
aspectosdescritospordosreasprincipalesdelaFarmacia:laFarmacocinticaylaFarmacodinmica.Laprimerapuede
definirsecomoelenfoquecuantitativodelcomportamientodelosfrmacosenelorganismo,abarcandolosmecanismospor
loscualesesteltimoinfluyeenlaconcentracindestos,seaintroducindolosydistribuyndolosporelsistema(absorcin
ydistribucin),modificndolos(metabolismo,biotransformacin)odesechndolos(excrecin).

Absorcin
Biotransformacin
Distribucin

Eliminacin

FiguraI1.ProcesosFarmacocinticos.

LaFarmacodinmica,encontraste,incluyeelestudiodelosefectosbioqumicosyfisiolgicosdelosfrmacos,ascomoel
desusmecanismosdeaccin.Puedeentenderse,entonces,quelaprimeraramaincluyeloqueelorganismolehaceala
molculaylasegunda,elefectoqueelfrmacotienesobreelorganismo.
La confusin de los trminos frmaco y droga se debe a la influencia del sajn drug. En la lengua inglesa no existe el
trmino frmaco y en su lugar se utiliza el de droga. En castellano, se consideran drogas a lasfuentes naturales de los
frmacos o a las sustancias capaces de modificar la conducta y el estado de nimo, y que pueden ser sujetos de un
potencial abusooadiccin.Unmedicamentoesunsistemadeentregadelfrmaco,estconstitudoademsdelprincipio
activoporauxiliaresdeformulacinpudiendoserutilizadoconfinesdetratamiento,curacin,prevencinodiagnsticode
una enfermedad, o para evitar la aparicin de un proceso fisiolgico no deseado. Invariablemente presenta efectos
desfavorables para el funcionamiento del organismo, las acciones colaterales y txicas. Atendiendo a lo anterior y a la
forma, cantidad y circunstancias en que es introducido al organismo se introduce el concepto de ndice teraputico, que
permite evaluar la conveniencia de su utilizacin. El espectro de las Ciencias farmacuticas abarca todos los aspectos
relacionados con el frmaco: el origen,la sntesis,la preparacin, las propiedades, las acciones desde el nivelmolecular
hasta el organismo completo, su manera de localizarse y moverse en el organismo, las formas de administracin, las
indicaciones teraputicas y las acciones txicas. Es un campo multidisciplinario, que admite desde el bilogo molecular
hastaelbioestadista.
1.2OBJETIVOSDELASCIENCIASFARMACUTICAS.
ElobjetivoprincipaldelaFarmaciaesproporcionarunbeneficioalpacientedeunmodoracional.Estosoloseconsiguesi
previamenteexisteunprofundoconocimientodequehacenlosfrmacos,comolohacenenlasituacinpatolgicaconcreta
delpaciente,yqueproblemaspuedenplantear.Laenormeactividadbiolgicadelosfrmacosentraaunriesgoineludible:
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el de la toxicidad. No hay frmaco que nola posea enmayor omenor grado. De ah que todoacto teraputicoimplique
siempreunadecisin,mediantelacualsevalorelarelacinentreelbeneficioyelriesgoqueelfrmacoacarree,enfuncin
delascaractersticasycondicionesdecadapaciente.
1.3REASDELAFARMACIA.
Engenerallafarmaciasepreocupadelestudiode:
El frmaco en s mismo: comprende las disciplinas de la farmacognosia, farmoqumica, farmacia galnica y
tecnologafarmacutica.

El frmaco en su interaccin con los organismos vivos: la farmacocintica, la farmacodinamia, la

farmacogenticaylacronofarmacologa.

El frmaco en sus acciones teraputicas y consecuencias yatrognicas: comprende la farmacia clnica, la

teraputicaylatoxicologa

Algunas de las ramas de las Ciencias Farmacuticas son: Farmacologa, Farmacognosia, Tecnologa Farmacutica,
FarmaciaGalnica o Farmacotecnia,Farmacografa, Farmacometra, Farmacoterapia, Teraputica Clnica, Quimioterapia,
Toxicologa, Farmacogentica y Farmacoepidemiologa, entre otras. Este curso de Farmacia destacar los principios y
conceptosqueseestimannecesariosparaexplicarlautilizacindelosdistintosgruposdefrmacosmasnoestdiseado
paraentregarpautasdetratamientomedicamentoso.
Lafarmacocinticamodelamatemticamentelosprocesosyfactoresquedeterminanlacantidaddefrmaco
presenteensusitiodeaccinencadamomento,apartirdelmomentodesuadministracin.Permitevaloraro
predecirlaaccinteraputicaotxicadeunfrmacoapartirdelanlisisdelasconcentracionesdefrmacosy
sus metabolitos en los fluidos orgnicos. La absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los
frmacos son los factores que, junto con la dosis, determinan la concentracin del frmaco en su sitio de
acciny,enconsecuencia,laintensidaddesusefectosenfuncindeltiempo.

La farmacodinamia estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de
accin. Se basa en los principios bsicos de la fisiologa, bioqumica, biologa celular y molecular,
microbiologa,inmunologa,genticaypatologa.

Entrelasramasdelafarmacologa"humana"sedistinguen:
Lafarmacoterapiaofarmacologateraputicaestudiaelusodelosfrmacosdestinadosaevitaro
tratar enfermedades y correlaciona la farmacodinamia con la fisiopatologa, considerando los
principiosdelafarmacocinticayvalorandolarelacinentrebeneficioyriesgo.Queunmedicamento
sea de utilidad teraputica depende fundamentalmente de su capacidad para producir los efectos
"deseados"obuscadosy,adems,deproducirefectos"nodeseados"tolerables.

La farmacologa clnicaanalizalas propiedades y el comportamiento de los frmacos cuando son

aplicadosaunserhumanoconcreto,sanooenfermo.Algunosefectosfarmacolgicossolopueden
estudiarseadecuadamenteensereshumanossinembargo,porrazonesticas,tcnicasolegales,la
seleccindemedicamentosdebebasarse,enparte,ensuvaloracinenanimales.

La teraputica es la que establece las pautas de tratamiento racional, incluyendo esquemas de

dosificacin de medicamentos y otras maniobras clnicas, que deben seguirse en los diversos
procesos patolgicos sin obviar el hecho que la terapia debe ser adaptada a cada paciente en
particular.

Latoxicologaestudialosefectosnocivosdelosfrmacos,mecanismosyaspectoscinticosdesu
manifestacionestxicas.Dadalaamplituddelconceptodefrmaco,latoxicologaabarcalosefectos
nocivos de cualquier producto qumico, incluyendo productos medicinales, agrcolas, industriales,
contaminantes atmosfricos, insecticidas y otros de uso domstico. Los efectos txicos de los
medicamentossonconocidostambincomoefectosyatrognicosdeestosproductos.

La farmacoepidemiologa estudia lasconsecuencias beneficiosas y perjudiciales que losfrmacos

provocan directa o indirectamente a grupos poblacionales amplios, sean homogneos o
heterogneos.

La farmacoeconoma, se ocupa de la inevitable cara econmica de los productos farmacuticos

estudiando el costo del medicamento en relacin con el costo que representa la enfermedad y el
costoquesignificadesarrollar,elaborarypromocionarelfrmaco.

Enlasociedadactual,lasexpectativasylaconfianzahacialosmedicamentossonexageradaseinjustificadas.Sibienel
medicamentoposeeunperfileconmicoinsoslayablequelointroducecomounbienmuyapreciadoenelmundodelaoferta
ylademandasuconsumosehaincrementadoanivelesinjustificados.
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1.4CONCENTRACIONESPLASMTICAS.
En general los frmacos toman contacto con los tejidos susceptibles por intermedio de la sangre, donde circula en una
determinadaconcentracin.Encadatejidoseestableceunaconcentracinpropia,quedependedelaafinidadrelativaque
el frmaco tiene con la sangre y con el tejido. Considerando que el efecto de un frmaco en un determinadotejido est
determinadoporsuconcentracinl,seconcluyequelosefectosproducidosenelorganismodependendelaconcentracin
alcanzada en la sangre. Por esta razn, el estudio de los factores que modifican el nivel sanguneo de los frmacos
constituyeunadelaspreocupacionesfundamentalesdelafarmacia.

Error!Error!FiguraI2.EvolucindelosPerfilesdeConcentracinPlasmticadeunFrmaco.

1.5FACTORESQUEMODIFICANELNIVELSANGUNEODELOSFRMACOS.

Laconcentracinqueunfrmacoalcanzaenlasangreconrelacinaltiempoestcondicionadaporlavelocidaddeentrada
alasangreyporlavelocidaddesalidadeella.As,elnivelsanguneotiendeasubircuandolavelocidaddeentradasupera
a la de salida y viceversa, y cuando ambas velocidades se igualan este nivel se mantiene constante. Los factores que
determinan la entrada a la sangre y salida de ella son: absorcin y vas de administracin, distribucin a los tejidos,
biotransformacinyexcrecin.

FiguraI3.EfectoversusConcentracindelFrmaco.
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1.6PENETRACINDELOSFRMACOS.

Paraqueunfrmacoejerzasuaccinsobreelfuncionamientodeunaclulaesnecesarioquealcanceunaconcentracin
mnima en el medio que la rodea, que se denomina concentracin umbral. La concentracin en el medio intercelular es
inferioralumbral(concentracinsubumbral),supresenciaserindiferenteparaelfuncionamientocelular.Porotraparte,las
concentraciones superiores a las que ocasionan el efecto mximo se denominan concentraciones supramximas. En
aquelloscasosenqueelefectosobreeltejidoessusceptibledesermedido,loquesucedeentejidoscomoelmuscularyel
glandular,puedeinvestigarselaexistenciadeunarelacinmatemticaentrelaconcentracindelfrmacoylaintensidaddel
efectoproducido.

FiguraI4.TejidosalosquePuedeIngresarunFrmaco.
v indiferentes,sonaquellosquenomodificanalfrmaconisonmodificadosporl.
v activos,sonlosquealteranlaestructuraqumicadelfrmaco.
v susceptibles, constituyen el sitio de la accin farmacolgica, es decir aquellos tejidos cuyo funcionamiento se
modificaporlapresenciadelfarmaco.
v emuntorios,sonlosqueexcretanelfrmacohaciaelexterior.

1.7PROCESOSFARMACOCINTICOS.

1.7.1Absorcin.
1.7.1.1PasodeFrmacosatravsdemembranas.Habitualmenteunfrmacodebeatravesarunaseriedebarreraspara
que pueda acceder al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, as como para su ulterior eliminacin. El principal
componentedeestasbarreraslorepresentanlasmembranascelulares.
1.7.1.2 Composicin de las Membranas celulares. En el modelo del mosaico fluido las membranas biolgicas estn
compuestasporunamatrizdefosfolpidosenlaqueseencuentrainmersaciertacantidaddeprotenas.

FiguraI5.ComposicindelaMembranaCelular.

Loslpidossoncompuestosorgnicosdeescasapolaridaddebidoaquepredominanenellosenlacesentretomoscuya
diferenciadeelectronegatividadesbaja.Losfosfolpidossonsustanciasanfipticas,compuestasporunacabezapolary
unacolaapolar,quetienden,respectivamentealograrorechazarlainteraccinconelmedioacuosocircundante.Dadasu
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composicin,estassustanciastienden,espontneamente,aasumirunaconformacinenlacuallaexposicindelosgrupos
apolaresalmediohidroflicoseminimice,mientrasqueladelosextremospolarescondichomediosemantienefavorecida.
Esto, como puede observarse en el grfico I5, se puede conseguir por medio de la induccin de una configuracin en
bicapa fosfolipdica, en la cual los extremos apolares quedan separados del medio acuoso, mientras que las cabezas
polares, quedan expuestas hacia fuera. El tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse por los extremos
(autorreparacin), asumiendo una forma esferoidal, circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana
respectivaquedadivididoendoscompartimientos:unmediointerno(ointracelular)yunmedioexterno(extracelular).
Lasprotenasqueseencuentranformandopartedelamembranacelularsonlasqueleconfierensuspropiedades,yaque
estasestructurasnoformanbarrerasestticas,sinoquefavorecenunintercambiocontinuoyselectivodesustanciasentre
losmediosinternoyexterno,amndepresentarotrasfunciones.Comoseestudiaracontinuacin,conrespectoaeste
intercambio,lasprotenaspuedenpresentarunafuncincanalicularodetransportepropiamentedicho.
1.7.1.3 Transporte a travs de membranas. El proceso de paso a travs de las membranas celulares recibe el nombre
genricodePermeacinypuedeestaronomediadoporelusodeenerga,atravsdearupturahidrolticadelTrifosfatode
Adenosina(ATP).Enelprimercaso,sehabladeprocesosdetransporteactivo,mientrasque,enelsegundolosprocesos
sedenominandetransportepasivo.Engeneral,puedendescribirselossiguientesprocesos:
TransportePasivo:llamadoasporqueelpasodelasustanciaimplicadaseproducesingastodeenerga,afavorde
gradientesdeconcentracin.Puedeproducirseatravsdelamembranapropiamentedichaoatravsdeciertasprotenas
queformanporos.Lasformasdetransportepasivomscomunesson:

DifusinSimple:dependeengranmedidadeltamaomolecular(lasmolculasgrandesnodifundendeestamanera)y
puede ser acuosa o lipdica. La primera ocurre a travs de poros acuosos formados por protenas que atraviesan la
membrana, adems de uniones estrechas de ciertos epitelios. La difusin lipdica ocurre por movimiento simple de
sustanciasrelativamentehidrofbicasatravsdelacapaformadaporlosfosfolpidosestepasodependedelcoeficientede
particinlpido:agua,enotraspalabras,delasolubilidadrelativadecadasustanciaenunmediooleosoconrelacinala
quepresentaenunmedioacuoso(mientrasmayoreselcoeficiente,mayoreslasolubilidadenmediooleosoy,porlotanto,
mayor la capacidad de flujo a travs de membranaslipdicas). En el caso de cidos y bases dbiles, los cuales pueden
asumir formas cargadas (iones) o no, son las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las
membranas.LosprocesosdedifusinengeneralserigenporlaLeydeFick,enunciadacomosigue:
Flujo=(CMCm)xreaxCoeficientedePermeabilidad/Espesor
Enlacualseponemanifiestoqueelflujoatravsdeunamembranaes:
Directamenteproporcionalalgradientedeconcentracin,representadoporladiferenciaCMCm:Concentracin
MayormenosConcentracinmenorimplicaquecuandolasconcentracionesseigualen,elflujocesa.
Directamenteproporcionalalreadeintercambio,amayorsuperficie,mayorvelocidaddeflujo
Directamenteproporcionalalcoeficientedepermeabilidad,queesunaformaderesumirlascaractersticasfsicasy
qumicas de los frmacos relacionadas a su capacidad para atravesar membranas (liposolubilidad, peso
molecular).
Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar mientras mayor sea este, menor es la
velocidaddeflujo.
Enelcasodecompuestosionizables,ladifusinesfuertementeinfluidaporelpHdelmedio.Setienecomorepresentantes
principalesaloscidosyalasbases,considerandoalosprimerossegnlateoradeBrnstedyLowrycomopotenciales
donadores de protones y a las segundas como receptores de los mismos su ionizacin puede representarse
esquemticamentecomosigue:

cidodbil: RCOOH RCOO +H+

+ +
Basedbil: RNH2 +H RNH3
+
cidofuerte: HCl Cl +H
Basedbil: NH3 +H+ NH4+
Loscidosseconviertenensusbasesconjugadasylasbasesensuscidosconjugados(formasinicas).Sinembargo,la
ionizacin de bases y cidos fuertes es prcticamente unidireccional, con los equilibios desplazados hacia la derecha
mientrasqueladecidosybasesdbilesesampliamentereversible,elgradodedisociacindelaespeciedependedelpH,
segnunarelacindescritaporlaecuacindeHendersonHasselbach:
PH=pKa+log(B/A),quetambinpuedeescribirsedelasiguienteforma:B/A=antilog(pHpKa)
en la que puede apreciarse que la relacin entre lasformas cidas (A) y bsicas(B) de una sustancia ionizable dbil
dependedelpHdelmedioenelqueseencuentre,segnlasconclusionessiguientes:
Uncidodbiltiendearetenersu(s)protn(es)cuandoelmedioesricoenellos,enotraspalabras,cuandoel
medioescido.
Uncidodbiltiendeadonarsu(s)protn(es)cuandoelmedioespobreenellos,enotraspalabras,cuandoel
medioesbsico.
Unabasedbiltiendeacaptarprotn(es)cuandoelmedioesricoenellos,enotraspalabras,cuandoelmedio
escido.
Unabasedbiltiendeanocaptarprotn(es)cuandoelmedioespobreen ellos,enotraspalabras,cuandoel
medioesbsico.
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FiguraI6.InfluenciadelpHenlaAbsorcinGstricadeFrmacosTipoBaseDbil.
En otras palabras, los cidos tienden a ionizarse a pH alto y las bases a pH bajo. En el flujo transmembrana deben
considerarse dos medios con potencialmente de pH diferentes, en los cuales el grado de ionizacin de la sustancia
implicada puede ser bastante diferente. Considerando que slo la forma no ionizada (no cargada) de una sustancia en
particularpuededifundirlibremente,entonceslamismatenderaacumularseen elmedioenelcualseconcentremayor
cantidaddesuformaionizada(quenotienelibretrnsito).Estoseejemplificaenelsiguienteesquemaparaunasustancia
quedifundeentreelmediogstrico(cido)yelplasma(relativamentebsico).
Puede observarse que se produce una efectiva acumulacin de cidos en el plasma, mientras que las bases tienden a
permanecerenelmediogstrico,porserenamboscasos,lascondicionesenlascualescadasustanciarespectivapresenta
suformaionizada,depocamovilidad.

FiguraI7.InfluenciadelpHenlaAbsorcinGstricadeFrmacosTipoBaseDbil.

Difusin Facilitada: existen molculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no poseen la suficiente
liposolubilidady/onosondeunpesomolecularlosuficientementepequeoparaatravesarlamembranaconfacilidad,pero
que, no obstante, deben ser transportadas. Este tipo de transportador es tambin dependiente del gradiente de
concentracin,pero,adems,essaturable(porexistirunnmerolimitadodesitios)ypuedesufrircompeticin.
TransporteActivo:seproduceungastoenergticoenlatransferencia,dadoporlautilizacindeATP.
Transporte Activo (propiamente dicho): se da la contribucin de protenas similares a las descritas para la difusin
facilitada, pero el proceso no depende de gradientes de concentracin, ya que la energa que lo dirige proviene de la
hidrlisisdemolculasdealtaenerga(ATP).Esteprocesotambinessaturableypuedesufrircompeticin.
Pinocitosis:seproduceunaevaginacindelamembranacelularquerodeaalasustanciaquesertransportada,lacual
quedaluegoincluidaenunavesculaintracelular.Hayungrangastodeenerga.
Factoresquepuedenretardarsignificativamenteelprocesodeabsorcinoral,ensituacionesdeintoxicacin:
Ingestadegrandescantidadesdecompuestosslidos.
Formasfarmacuticasconcubiertaentrica.
Formasdeliberacinsostenida.
Bajahidrosolubilidad(difenilhidantona,carbamacepina,...).
Accinanticolinrgica(antidepresivostricclicos,antihistamnicos,fenotiazinas,...).
Hipotensinohipotermia(antagonistasdeloscanalesdecalcio,narcticos).
Insuficienciacardiacacongestiva.
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FiguraI8.MecanismosdeTransportePasivoyActivo.
1.7.2Distribucin. Paraqueunprincipioactivoseateraputicamenteeficazdebellegaralsitiodondeseintentaejercerlaaccin
conunavelocidadyencantidadadecuada,demaneraquepuedaalcanzarunaconcentracinefectiva.Sedenominadistribucin
alatransferenciadeunfrmacodesdelasangreaotroslquidosyalostejidos.Ladistribucinesunprocesomuyrpidoyse
caracterizaporserreversible.Elfrmacoenlasangreestaenequilibriodedifusinconelfrmacopresenteenotroslquidos,
tejidos y rganos. Como consecuencia de este equilibrio, los cambios en la concentracin sangunea del frmaco provocan
cambiosenlaconcentracinenlostejidos.Losnivelessanguneosdedosfrmacosdiferentes,administradosenigualdosispor
va intravenosa, podran resultar bastante distintos. La diferencia se origina como consecuencia de sus propiedades fsico
qumicas. La distribucin esta determinada por el paso de molculas a travs de membranas biolgicas, representadas
principalmenteporlaparedcapilarylamembranacelular.Esfrecuenteque,enestadodeequilibrio,lasconcentracionesrelativas
deunfrmacoenlosdiferentescompartimientosdelaguacorporalnoseaniguales.Cualquierfrmacoquenopuedaatravesar
loscapilaressanguneossedistribuirsoloenleplasma.Lassustanciasqueatraviesanloscapilares,peronolasmembranas
celulares,sedistribuyenenelespacioextracelular,mientrasquelosquepasanatravsdetodaslasmembranas,sedistribuyen
portodoelcontenidodeaguacorporal.

Lasprotenasplasmticasylosfrmacosunidosaellasestnconfinadosenelaguadelplasma.Unamolcularetenidaen
elplasmaevidenciaunafijacincompletaalasprotenas.Porejemplo,elcolorantedeEvanssedistribuyedeestamaneray
seusaparadeterminarelvolumentotaldeaguaplasmtica.Encontraste,frmacospocoafinesalasprotenasdelplasma
tiendenadistribuirseenelespacioextracelularypuedenutilizarseparadeterminarelvolumendeesteespacio,porejemplo:
oligosacridos (sacarosa) y aniones simples (Cl, Br). Los frmacos no liposolubles, que deben administrarse por va
parenteral,sedistribuyenfundamentalmenteenelespacioextracelularylosliposolubleslohacenenelaguacorporaltotal
el etanol es un ejemplotpico.La antipirina se distribuye en forma similar y, como no se fija alasprotenasplasmticas,
puedeutilizarseparadeterminarelaguatotaldelcuerpo.Sehaestablecidoqueladistribucinesfrecuentementeunproceso
rpido, de modo que el equilibrio de difusin entre la sangre y los otros compartimientos del organismo se alcanza en corto
tiempo.Sinembargo,haynumerososejemplosenqueladistribucindeunfrmacohastaelcompartimientoenqueresideel
sitiodeaccinnoesinstantneosinoqueserequiereunperododetiempoconsiderable.Siladistribucinfueramuylenta,con
un frmaco que se elimina rpidamente, puede que nunca se alcance el equilibrio de difusin. En estas condiciones, las
concentraciones sanguneas del frmaco no guardan relacin con la concentracin en el sitio de accin. Para alcanzar
concentracionesefectivasserequerirannivelessanguneosdesproporcionadamentealtos.Estopuedeserindeseabledesdeel
puntodevistatoxicolgico,particularmentesielsitiodelaaccintxicaesdiferentedelsitiodelaaccinteraputicayresideen
uncompartimientoquenoofrezcabarreraaladistribucin.

1.7.2.1 Distribucin en la sangre y Fijacin a Protenas Plasmticas. Un factor de primordial importancia en la

distribucindefrmacoseslafijacinalasprotenasdelplasma.Grannmerodefrmacosseunenaellas,loquemodifica
lasvelocidadesdetransferencia,laintensidaddelefectoylavelocidaddeeliminacin.
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1.7.2.1.1 Concepto de Protena. Las protenas son biopolmeros de laaminocidos unidos por enlaces peptdico. Los
aminocidossecaracterizanporposeerungrupocarboxilo(COOH)yungrupoamino(NH2).Lasotrasdosvalenciasdel
carbonosesaturanconuntomodeHyconungrupovariabledenominadoradicalR..

FiguraI9.Estructuradelosaminocidos FiguraI10.FormacindelEnlacePeptdico
Los pptidos se forman por la condensacin de aminocidos mediante un enlace peptdico. Se establece un enlace
covalente entre entre grupo carbonlico en a de un residuo y el NH2 en a del siguiente. El enlace peptdico tiene un
comportamientosimilaraldeunenlacedoble,esdecir,presentaunaciertarigidezqueinmovilizaenunplanolostomos
queloforman.Launindeunbajonmerodeaminocidosdalugaraunpptidosielnmrodeaminocidosqueformala
molculanoesmayorde10,sedenominaoligopptido,siessuperiora10sellamapolipptidoysielnmeroessuperiora
50sehablayadeprotena.
Estructura de las Protenas. La organizacin de una protena viene definida por cuatro niveles estructurales
denominados:estructuraprimaria,estructurasecundaria,estructuraterciariayestructuracuaternaria.Cadaunainforma
de la disposicin de la anterior en el espacio. La estructura primaria es la secuencia de aminocidos de la protena.
Involucralosaminocidosquecomponenlacadenapolipeptdicayelordenseencuentran.Laestructurasecundariaes
ladisposicindelasecuenciadeaminocidosenelespacio.Existendostiposdeestructurasecundaria:la ahliceyla
conformacinbeta.La ahliceseformaalenrollarsehelicoidalmentesobresmismalaestructuraprimaria.Sedebea
laformacindeenlacesdehidrgenoentreelC=OdeunaminocidoyelNHdelcuartoaminocidoquelesigue.En
ladisposicinbetalosaminocidosnoformanunahlicesinounacadenaenformadezigzag,denominadadisposicin
en lmina plegada. Presentan esta estructura secundaria la queratina de la seda o fibrona. La estructura terciaria
correspondealadisposicindelaestructurasecundariadeunpolipptidoalplegarsesobresmismaoriginandouna
conformacin globular.La conformacin globular facilita lasolubilidad en agua y as realizarfunciones de transporte,
enzimticas,hormonales,etc.Estaconformacinglobularsemantieneestablegraciasalaexistenciadeenlacesentre
los radicales R de los aminocidos. Se tienen varios tipos de enlaces: El puente disulfuro entre los radicales de
aminocidosquetieneazufre,lospuentesdehidrgeno,lospuenteselctricos,ylasinteraccioneshifrfobas.

Laestructuracuaternariaresultadelaunin,medianteenlacesdbiles(nocovalentes)devariascadenaspolipeptdicascon
estructura terciaria, para formar un complejo proteico. Cada una de estas cadenas polipeptdicas recibe el nombre de
protmero.Elnmerodeprotmerosvaradesdedoscomoenlahexoquinasa,cuatrocomoenlahemoglobina,omuchos
comolacpsidadelvirusdelapoliomielitis,queconstade60unidadesprotecas.

Figura I11.EjemplodePptido,. FiguraI12.EstructuraPrimaria. FiguraI13.La aHlice.

Glicilalanilserilfenilalanina
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FiguraI14.Estructura b. FiguraI15.Estructura FiguraI16.Estructura

Terciaria. Cuaternaria.
ClasificacindeProtenas.Seclasificanen:
1. HOLOPROTENAS
Formadassolamenteporaminocidos
2. HETEROPROTENAS
Formadasporunafraccinprotenicayporungruponoprotenico,quesedenomina"grupoprosttico .
TablaI1.Holoprotenas
Prolaminas:Zena(maza),gliadina(trigo),hordena
(cebada)
Gluteninas:Glutenina(trigo),orizanina(arroz).
Albminas:Seroalbmina(sangre),ovoalbmina
Globulares (huevo),lactoalbmina(leche)
Hormonas:Insulina,hormonadelcrecimiento,
prolactina,tirotropina
Enzimas:Hidrolasas,Oxidasas,Ligasas,Liasas,
Transferasas...etc.
Colgenos:entejidosconjuntivos,cartilaginosos
Queratinas:Enformacionesepidrmicas:pelos,
Fibrosas uas,plumas,cuernos.
Elastinas:Entendonesyvasossanguineos
Fibronas:Enhilosdeseda,(araas,insectos)
TablaI2.Heteroprotenas
Ribonucleasa
Mucoprotenas
Glucoprotenas
Anticuerpos
Hormonaluteinizante
Dealta,bajaymuybaja
Lipoprotenas densidad,quetransportan
lpidosenlasangre.
Nucleosomasdela
Nucleoprotenas cromatina
Ribosomas
Hemoglobina,
hemocianina,mioglobina,
Cromoprotenas quetransportanoxgeno
Citocromos,que
transportanelectrones

FuncionesyEjemplosdeProtenas.Endefinitiva,eslaestructuraprimarialaquedeterminaculserlasecundariay
portantolaterciaria.Lafuncindeunaprotenadependedesusecuenciaydelaformaquestaadopte.
TablaI3.ProtenasdeIntersenFarmacia.
Estructural Comolas glucoprotenas queformanpartedelasmembranas.
Las histonas queformanpartedeloscromosomas
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El colgeno,deltejidoconjuntivofibroso.
Laelastina,deltejidoconjuntivoelstico.
Laqueratinadelaepidermis.
Enzimatica Sonlasmsnumerosasyespecializadas.Actancomobiocatalizadoresdelasreacciones
qumicas.
Insulinayglucagn
Hormonal Hormonadelcrecimient o
Calcitonina
Hormonastropas
Defensiva Inmunoglobulina
Trombinayfibringeno
Hemoglobina
Transporte Hemocianina
Citocromos
Ovoalbmina,delaclaradehuevo
Reserva Gliadina,delgranodetrigo
Lactoalbmina,delaleche

La protena ms implicada en la distribucin de frmacos es la albmina, aunque tambin las globulinas pueden tener alta
afinidadporciertosfrmacos,comoloscorticoides.Lainteraccinentrelosfrmacosylasprotenasseefecta,principalmente,
porenlacesinicos,reversibles,yraramenteporenlacescovalentes.
Lafijacinaprotenasconstituyeunfenmenoreversiblequesiguelaleydeaccindemasas.Deestamaneraseestableceun
equilibrioentrelafraccindefrmacofijadaylafraccinlibredisueltaenplasma.
k1
F+sitioslibres FP
k2
k1 FPFP
K= = =
k2 [F][sitioslibres][F][nPFP]

dondeK=cte.deasociacin,F=frmacolibre,FP=frmacounidoaprotenas,n=sitiosdefijacinpormoldeprotena,
P=concentracinmolardeprotena.

La fijacin a protenas plasmticas depende de la concentracin de frmaco libre. Al aumentar el frmaco, la protena se
aproximagradualmenteasupuntodesaturacin.K,laconstantedeasociacin,reflejalaafinidaddelfrmacoporlaprotena.A
mayorafinidadmayoresvaloresdeK.Cuandosealcanzalasaturacindelossitiosdeenlace,laconcentracindelfrmacolibre
aumentabruscamente.

1.7.2.2 Consecuencias de la fijacin a protenas plasmticas. El frmaco unido a las protenas plasmticas no puede
atravesarlasmembranasbiolgicas.Sololafraccinlibrepuededistribuirsealostejidos,estodeterminaque:

Disminuye la intensidad del efecto: la alta fijacin de un frmaco a las pp produce niveles sanguneos altos del mismo,
mientras que las concentraciones en el sitio de accin son pequeas, lo cual disminuye su eficacia teraputica. Las
repercusionesquetienenlasvariacionesenlauninappsondiferentessegnelgradodeuninyelvolumendedistribucin.Si
launinappesescasa(<80%),laconcentracintotaldelfrmacoenelplasmaconrelacinalaconcentracintotalenelresto
delorganismoesmuypequeay,portanto,variacionesenlauninappsupondrnpequeasvariacionesenlafraccinlibrey
cambiosmnimosenlaconcentracintisularenelefecto.Perosilafraccinunidaappsuperael80%,loscambiosrepercutirn
demaneraapreciablesobrelafraccinlibrey en el efectodelfrmaco.EncuantoalVd,lasmodificaciones enlaunin a pp
repercutirn en el efecto slo si Vd es pequeo (<0,15 litros/kg), ya que si es alto, el porcentaje de frmaco plasmtico en
relacinconeltotalexistenteenelorganismoesmuybajo,ylasvariacionesquepuedahabernotienerepercusinprctica.Por
lo general, se considera ms efectivo aquel frmaco que alcanza mayores niveles sricos, sin tomar en cuenta el grado de
fijacinalaspp.Otrofrmacopuedealcanzarnivelesmsbajos,perosermseficazportenerpocaafinidadporlaspp.

Seretardalaeliminacinyseprolongalapermanenciaenelorganismo,locualnosiempresignificamayorduracindelefecto.
Lainfluenciavaadependerdeltipodeeliminacin.Enlosfrmacosconeliminacinrestrictiva,esdecirconunaexcrecinrenal
lentaoextraccinhepticabaja(<0,3),sololafraccinlibreestdisponibleparalaeliminacin,porloquecualquiervariacinen
launinapprepercutirsobrela eliminacin.Encambioen losfrmacosconuna eliminacinnorestrictiva,debidoaquela
excrecinrenalesmuyrpidaoaquelafraccindeextraccinhepticaessuperiora0,7,estndisponiblesparalaeliminacin
tanto la fraccin libre del frmaco como la unida a pp, por lo que las variaciones en la unin a pp no repercutirn sobre la
 11

eliminacin.Lafiltracinglomerularylabiotransformacinlentasonejemplosdeeliminacinrestrictiva,mientrasquela secrecin
tubularrenalylabiotransformacinrpidasonejemplosdeeliminacinnorestrictiva.

Hayagentesquepierdensuactividadalunirsealaspp:penicilinas,sulfas,tetraciclinas.Laeficaciadedosfrmacospuedeser
muydiferente,apesar quesusconcentracionessanguneasseanequivalentes.

Losestadospatolgicosquetiendenadisminuirlacantidaddepp(hipoalbuminemia)puedenrequerirajustesdedosis.

Losfrmacoscompitenporlossitiosdefijacindelaalbmina.Todoslosfrmacosconafinidadmuyaltapuedendesplazara
los que tienen afinidades menores. Esto determina un aumento de la concentracin libre del frmaco desplazado y llevar a
respuestasfarmacolgicasmsintensas,aumentandolaefectividaddeltratamientooprovocandoefectostxicos.Porejemplo,
eldesplazamientodebilirrubinaporlaadministracindesulfasprovocaictericiaenelrecinnacido,lafenilbutazonaaumentael
efectoanticoagulantedelawarfarina.

1.7.2.3.FactoresQueAlteranLaFijacinAProtenasPlasmticas: a)Cantidaddeprotena,particularmentealbmina.b)
Alteraciones cualitativas de las protenas, que reduzcan su capacidad de fijar frmacos. c) Presencia de otros frmacos que
compitenporlosmismossitiosdeuninalasprotenas.Hayfrmacosquesoncapaces,adosisaltas,deocupartodoslossitios
defijacinsulfas,fenilbutazona,salicilatosyotros.Paraqueestosfactorestenganimportanciaclnicaserequiereque:a)elfactor
afectealaprotenaalaquesefijaelfrmacob)elfactorafecteelmismolugardefijacinc)queelfrmacoseunaenmasde
un80%alasppd)queelfrmacotengaunVdinferiora0,15L/kgye)queseeliminenconrapidez.

1.7.2.4Salidadelos Capilares.Elfrmacodisuelto enlasangresedistribuye por elorganismosaliendodelcompartimiento

capilarafavordelgradientedeconcentracin.Esteprocesodeterminalaprimerayrpidacadaenlacurvadenivelsanguneo.
Lavelocidaddesalidadesdeloscapilareshaciaundeterminado rganoestdeterminadaporelflujosanguneodelrganoylas
caractersticasfisicoqumicasdelfrmaco(liposolubilidad,tamaomolecular,quepuede estarmodificadoporlauninapp,y
gradodeionizacin).

1.7.2.5DistribucindelosFrmacosen losTejidos.

1.7.2.5.1DistribucinRegional.Enlostejidoslosfrmacosestndisueltosenellquidointersticialyenellquidointracelulary
sefijanalasprotenastisulares. Ellosalcanzandistintasconcentraciones enunasy otrasreasdelorganismoenfuncinde
diversosfactores:

a) Flujo sanguneo regional: las concentraciones son menores en reas poco irrigadas como el tejido graso, que en
rganosbienirrigados,comoelhgadoolosriones.

b)Laespecialafinidaddealgunosfrmacospordeterminadostejidosdeterminalapresenciadealtasconcentracioneso
unalmacenamientodelfrmaco,inclusoenreaspocoirrigadas.Untipoespecialdealmacenamientoesaquelqueseproduce
eneltejidoadiposo.Losfrmacosaltamentesolublesenlpidosseacumulanenlasgrasasporatraccionesintermoleculares.La
importanciadeesteprocesoseapreciamssiconsideramosqueelcontenidoengrasapuedeserdelordendel50%delpeso
totalynuncaesmenordel10%,inclusodespusdeayuno.

Ellugarylaamplituddelalmacenamientopuedemodificarlapotenciayduracindela accindeunfrmaco.Volmenesde
distribucinelevadossonndicedealmacenamientointenso.Sielalmacenamientoseproduceenelsitiodeaccin,serequerirn
nivelessanguneosmuybajosparaobtenerlarespuesta.Porelcontrario,sielalmacenamientoesentejidosdiferentesalsitiode
accin,serequierennivelesaltosparaobtenerefecto.

Unejemplointeresantedecomoladistribucinpuedeafectarladuracindelefectoteraputicolodanlosestudioscontiopental.
Traslaadministracinintravenosa,elfrmacoabandonarpidamentelasangreyalcanzanivelesmximosendiversostejidos
ricamenteirrigados,incluyendo elcerebro, enpocosminutos.EstarpidadistribucinhaciaelSNC explica el efectohipntico
casi instantneo del tiopental. Sin embargo, el nivel sanguneo declina rpidamente en paralelo con el SNC y el individuo
despiertaen10minutos.Losnivelessubteraputicospersistendurantehoras.Larpidacadadelnivelsanguneonosedebea
mayoreliminacinsinoqueauna redistribucin mslentahacialagrasa,demaneraque3horasdespusdelaadministracin,
el nivel en el tejido adiposo es 10 veces mayor que el nivel sanguneo. La duracin del efecto depende de la velocidad de
redistribucinenlagrasamasquedesueliminacin.
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Losfrmacosquesealmacenanintensamente enlostejidosmuestranunavidamediaprolongadaydebenadministrarsecon
menos frecuencia. Los tejidos indiferentes, como el adiposo, tienen un rol amortiguador de las modificaciones del nivel
sanguneo.

1.7.2.5.2 Distribucin en reas Especiales. El acceso al SNC, el paso a la circulacin fetal y el acceso a secreciones
exocrinas,comolgrimas,bilis,leche,etc.,presentancaractersticaspeculiaresporlapresenciadebarrerasespeciales.

BarreraHematoenceflica. LadistribucindefrmacosenelSNCpuedeserunprocesolento,segnlascaractersticasfsico
qumicasdelfrmaco.Labarreraqueseparalasangredelcerebroydeloslquidoscerebroespinalessecomportacomouna
membrana lipoide respecto a los frmacos. Aquellos poco solubles en lpidos o intensamente ionizados al pH de la sangre,
penetran al SNC a velocidades muy bajas y pueden ser eliminados del organismo antes que alcancen una concentracin
significativaenelSNC.LadistribucinlentaenelSNCexplicalasdificultadenalcanzaraltasconcentracionesintracerebralesde
muchosantibiticos(penicilinas,tetraciclinas,etc.).Esteproblemapuedesolucionarsemediantemtodosdeadministracinque
permitanalcanzarelequilibriodedifusin.Losnivelesensangredebenmantenerseduranteunperododetiemposuficientepara
permitir dicho equilibrio. No es necesario la mantencin de niveles altos, ya que niveles bajos, pero constantes, dan lugar,
eventualmente,anivelesefectivosenelsitiodeaccin.Enclnicaestoselograconlaadministracinintravenosacontinuaocon
preparadosoralesdeliberacinsostenida.
BarreraPlacentaria.Duranteelembarazo,laplacentasecomportademaneramuysemejantealabarrerahematoenceflica
frenteasustanciasextraas.TodofrmacoqueactaenelSNCatraviesalaplacenta.Adems,laplacentaintervieneenforma
activa en el transporte de Na+, aminocidos, glcidos y cidos grasos. La solubilidad en lpidos, grado de ionizacin, peso
molecular,riegosanguneodelaplacentayfijacinaprotenasinfluyenelpasodefrmacosdelamadrealfeto.
1.7.2.6VolumendeDistribucin.Equivalealvolumendeaguacorporalenelcualestdisueltoelfrmaco.Sielorganismo
estuvieraorganizadocomouncompartimientonicoencuyaaguaelfrmacosedistribuyeraenformauniforme,elvolumende
distribucin(Vd)sera:
Ab
Vd= ,Ab=Cantidadtotaldefrmacoenelorganismo,Cb=Concentracinsangunea.
Cb
Debidoaqueelaguacorporalsedistribuyeendiferentescompartimentos(sangre,espaciointersticial,espaciointracelular)
enloscualesexisten,adems,protenasalascualessepuedeunirelfrmaco,elvalorobtenidorepresentael"volumen
aparente"dedistribucin,yaquenoeselvolumenrealqueocupaelfrmaco.Notienesignificadofisiolgicodirecto,sino
quedependerdesuuninaprotenasplasmticasy/otisulares.ElVdesunaconstantedeproporcionalidadquerelaciona
la cantidad total de frmaco en el organismo en un momento dado con la concentracin sangunea. Su conocimiento
permitedeterminarlacantidadtotaldefrmaco,midiendosololaconcentracinsangunea,despusdeunadosisnicade
dichofrmaco.Sesuponequelaabsorcinyladistribucinsonmuyrpidasylaeliminacinlenta.
ElVdrealdependede:
Lascaractersticasfsicoqumicasdelfrmacoquedeterminansupasoatravsdelasmembranasyportanto
suaccesoallquidoplasmtico(aprox4litroseneladulto),allquidointersticial(aprox12litros)yallquidointracelular(aprox40
litros).
x Elpesodelindividuo.
x Laproporcindeagua porkgdepeso,que en elrecinnacido es85%,mientrasque en el adulto es65%.La
presenciade edema,ascitisyderramepleuraltambinaumentalaproporcindeagua,yportanto elVd.Enla
enfermedadcardiovascularyenelshock,elVdtambinestdisminuidoporquelareduccindelflujosanguneo
disminuyeelaccesoalostejidos.
Los factores que aumenten el Vd real disminuirn la concentracin plasmtica y por tanto los efectos,
especialmentedelosfrmacosqueseunanpocoalaspp.Porotraparte,elVdaparentesertantomenorrespectoalvolumen
realcuantomayorseasuuninalaspp.Por ejemplo,unfrmacoquese distribuye en ellquido extracelulartieneun Vd de
aprox40litros.Sisedistribuyesoloenelplasma,comoelazuldeEvans,suVdequivaleal4%delaguacorporal.Alcontrario,
cuantomayorsealauninaprotenasplasmticasmayorserelVdaparenterespectoalvolumenrealporejemplo,elVddela
digoxina,queseuneenformamuyimportantealmiocardioyalmsculoesqueltico,esde6litros/kg.
1.7.2.7CompartimientosenelOrganismo. Unfrmaconosedistribuyeuniformemente,sinoquealcanzayocupalasdiversas
regiones del organismo con facilidad de acceso y afinidad por cada sitio diferentes. As por ejemplo la digoxina se liga
 13

fuertementealaprotenatisulardelmsculoylatetraciclinasefijaalhueso.Sedebendistinguirlosmediosacuosos,dentrode
loscualesseencuentranelaguaplasmtica,elaguaintersticial,elaguaintracelularfcilmenteaccesibleyelaguaintracelular
profunda a la que se accede con dificultad. Por otra parte, se distinguen los medios no acuosos, que pueden actuar como
depsitos: protenas plasmticas y tisulares, lpidos intracelulares, etc. Desde un punto de vista cintico se prefiere recurrir al
trmino"compartimiento"parareferirsealconjuntodeestructurasolugaresalosqueelfrmacoaccededemodosimilar.Son
reasdedistribucindelosfrmacos,loscualespuedentenervolmenesaparentesqueexcedensusverdaderosvolmenes,
debidoalasaltasconcentracionesenlossitiosextravascularesresultantesdelauninaprotenastisulares.Esmuydifcildefinir
uncompartimientodedistribucin entrminosfsicos.Dependiendo delgradodevascularidad,sehan definidolossiguientes
compartimientos:
* Plasma
* Tejidosaltamenteperfundidos:glbulosrojos,corazn,pulmones,sistemahepatoportal,riones,glndulas,cerebroy
mdulaespinal.
* Tejidospobrementeperfundidos:msculoypiel.
* Tejidoadiposo,incluyendomdula.
* Tejidosconescasaperfusin:huesos,dientes,ligamentos,tendones,cartlagosycabello.

FiguraI17.EsquemaParaUnModeloFarmacocinticoDeDosCompartimientos.

Enlaprcticaclnica,aunqueindudablemente existenvarios compartimientos, esdifcildemostrar experimentalmentemasde

tres: a)el central, constituido por el agua plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente accesible, es decir la de los tejidos
ricamente irrigados,como corazn, pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas, cerebro y mdula espinal b) el perifrico
superficial,constituidopor elaguaintracelularpocoaccesible, esdecirladelostejidos pobrementeirrigados,como eltejido
adiposo,piel,msculosymdulaseayc)elperifricoprofundo,constituidoporlosdepsitostisularesalosqueelfrmaco
seunemsfuertementeydelosqueseliberamaslentamente.
El mtodo ms corriente para demostrar la existencia de compartimientos de distribucin consiste en el examen del grfico
semilog de concentracin plasmtica vs. tiempo, luego de administracin IV. El nmero de funciones exponenciales de la
ecuacin de la curva corresponde al nmero de compartimientos demostrables. Esto proviene del hecho que cada
compartimientotienesupropiavelocidaddepenetracincaracterstica,demodoqueelequilibriodesuconcentracinconladel
plasmaocurreenuntiempocaracterstico.Ladisminucindelnivelsanguneo,enlasetapaspreliminares,reflejaladesaparicin
deladrogahaciatodossuscompartimientos(ademsdeladesaparicinpormetabolismoyexcrecin).Unavezalcanzadoel
estadodeequilibrio,ladisminucindelnivelplasmticodependeprincipalmentedelmetabolismoylaexcrecinylapendientees
cadavezmenor.
Se dice que un frmaco se adapta a un modelo monocompartimental si se distribuye rpida y uniformemente por todo el
organismo,elcualsecomportacomouncompartimientonicocentral,observndoseunparalelismoentrelasconcentraciones
plasmticas y los efectos farmacolgicos. En el modelo bicompartimental, el frmaco difunde con rapidez al compartimiento
central(plasmayrganosmuyirrigados)ymslentamentesealcanza el equilibriocon elcompartimientoperifrico(resto del
organismo) si el efecto farmacolgico se produce en el compartimiento perifrico, habr una disociacin entre las altas
concentracionesplasmticasinicialesconseguidasdurantelafasededistribucinylosescasosefectosobtenidosenestafase.
En el modelo tricompartimental tambin se observan altas concentraciones en el compartimiento central, seguidas de un
equilibrioconelcompartimientoperifricosuperficial,peroelfrmacocontinaacumulndoseenalgunostejidosespecficosque
poseen mayor capacidad de retencin. Si el efecto se produce en este compartimiento, tardar mas en aparecer el efecto
mximoydesaparecertambinmastardedeloqueindicanlasconcentracionesplasmticas.Lamayorpartedelosfrmacos
seadaptaalmodelobicompartimental.
1.7.3BiotransformacindeFrmacos.Unavezingresanalorganismolosfrmacossevensometidosaunprocesode
biotransformacinmedianteelconcursodeunsistemadeenzimasquetransformansuestructuraqumica,aumentandosu
 14

hidrosolubilidad,permitiendosuexcrecin.Paraprofundizarelconceptodeenzimasrvaseleerlaseccin2.2delsiguiente
captulo.Losfrmacoshidrosolublesalllegaralrin,puedensufrirreabsorcineneltbulorenalyaqueestossonlibresde
traspasarporlasmembranasdeestamaneravuevenalacirculacin.Labiotransformacindelosfrmacosenmetabolitos
hidrosolubles las ms de las veces lleva a su inactivacin. Los sistemas enzimticos que transforman los frmacos se
encuentranprincipalmenteenelhgado,perotambinhayunagrancantidadaniveldeltractogastrointestinal(tantoenla
paredcomoenlasbacterias).Entonces,unfrmacoalseradministradovaoralpuedesufrirunabiotransformacinanivel
gastrointestinal, o va portallegar al hgado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja biodisponibilidad. Existen
tambinenzimasquebiotransformanfrmacosaniveldelpulmn,rin,piel,cerebro,coraznyplacentasiendoelsitio
msimportanteelhgadoseguidodeltractogastrointestinal.
1.7.3.1Fases.Elprocesodebiotransformacinconstademuchasreaccionesqumicas,lasquepodemosagruparen:

Fase I o nosinttica: esta es la primera etapa de transformacin.Generalmente en la fase I el frmacose hace ms

hidrosoluble pero no siempre excretable y no siempre el frmaco se inactiva. En esta fase son introducidos al frmaco
gruposhidroxilos,carboxilosyaminos,loqueledarmspolaridadperononecesariamenteloharmsexcretable.Por
esto muchos frmacos pasan despus por la fase II o sinttica en la que los metabolitos que tengan grupos hidroxilos,
carboxilosyaminossufrirnunprocesodeconjugacinqueesrealizadoporlastransferasas,queconsisteenlaunindel
frmacoconunasustanciaendgenadetalformaqueseproducirunmetabolitodemayorpesomolecular,hidrosolubley
generalmenteinactivo.Estafasecomprendeentonceslosprocesosdeoxidacin,hidrlisisyreduccin:
Oxidacin : el principal sistema de enzimas que oxidan frmacos se encuentra ubicado en la membrana lipoflica del
R.E.L de la clula, tambin conocido como sistemamicrosomal. Laprincipalfuncin de este sistema es oxidar frmacos,
aunquetambinenalgunoscasosescapazdereduciryconjugar.
Duranteesteprocesoelfrmaconosiempreseinactivaypuedesucederqueelfrmacosetransformeenotrometabolito
quetambinesactivo,ej:Diazepam,Nordiazepam,Oxazepam.
Puede ocurrir que el frmaco venga en la forma inactiva y despus de un proceso de oxidacin se forme un metabolito
activo,ej:Ldopa,Dopamina.
Tambin existe la posibilidad que despus de la oxidacin se forme un metabolito de distinta actividad al inicial, ej:
Meperidina(anestsicocentral),Normeperidina.
Tambinpuedeocurrirqueenelprocesodeoxidacinseformenmetabolitostxicoscomolosepxidos.Ejemplodeestoes
elParacetamolqueenaltasdosisproducenepxidosquellevanaunanecrosisheptica.
EnelsistemamicrosomalencontramosalcitocromoP450,citocromoP450reductasayNADPH(agentereductor).Adems
entodoestaprocesohayconsumodeoxgeno.
FH2 +NADPH+O2 FOH+NADP+H2O, F =(Frmaco)
Estesistemaesinespecficoparafrmacosliposolubles,losquepodrnatravesarlibrementelamembranadelR.E.L.

FiguraI18.ReaccionesComunesdeOxidacinenlaFaseI.
Otracaractersticaesquecuandoseadministradeterminadosfrmacos(usoenformacrnica)quetienenqranafinidadpor
el R.E.L, se produce una induccin del sistema donde existe una proliferacin del R.E.L hay un aumento del citocromo
P450ydelcitocromoP450reductasa.EjemplotpicodeestoeselFenbarbital.Elusocrnicodeestefrmacoporunos10a
15dasyaescapazdeinducirelsistemamicrosomal.EstovaallevaraqueelFenobarbitalsemetabolizerpidamente.
Otracaractersticaesqueporelgrantraspasodeelectronesalgunosfrmacosenaltasdosis,quesonpolicclicos,pueden
formar metabolitos txicos como los epxidos o radicales libres, que producen necrosis del tejido, ej: Paracetamol.
Habamos dicho que este sistema es inespecfico ya que puede oxidar frmacos de distinta estructura qumica como
alifticos,aromticos,sustanciasendgenascomoesteroides,prostaglandinasycidosgrasos.Estosedebeaque enel
humano existen unas 12 familias de citocromo P450, dentro de estas hay algunas que tienen mayor importancia en la
oxidacindefrmacoscomosonelcitocromoP3A,P2D6yP2C.Algunosfrmacossloutilizanuncitocromo,yhayotros
queutilizandosoms.
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TablaI4.EjemplosdeOxidaciones
Hidroxilacionesaromticas Paracetamol,Amitona
Hidroxilacionesalifticas Barbitricos,Digoxina
Desaminaciones Anfetaminas,Diazepam
Desalquilaciones Morfina,Codena
Desulfuraciones Tiopental
Nosloexistensistemasdeoxidacinanivelmicrosomal,sinoquetambinloshayenlamitocondria,peroestassonms
especficas:
Monoaminoxidasaqueoxidaalanoradrenalina.
Aldehidodeshidrogenasaqueoxidaaldehidos.
Tambin hay oxidaciones especficas en el citosol: la Alcoholdeshidrogenasa que oxida alcoholes y la Xantinoxidasa que
oxida xantina son enzimas citoslicas. Estos sistemas de oxidacin especfica no son inducibles como el sistema
microsomal.
Hidrlisis :esrealizadaporenzimasqueencontramosaniveldelhgado,plasmaytubodigestivo:
Esterasas:quehidrolizanenlacesstercomoeselcasodelaacetilcolina.
Amidasas:quehidrolizanenlacesamidascomoenelcasodelalidocana.
Peptidasas:quehidrolizanenlacespeptdicoscomoenelcasodelainsulina.
Glucosidasas:noseejemplifica.
Debidoaqueestasenzimasseencuentranenunagrancantidadeneltubodigestivoesqueestosfrmacosnopuedenser
administradosporvaoral,porquesonhidrolizadosrpidamenteportodasestasenzimas.
Reduccin : generalmente se realiza a nivelmicrosomal.Es una reaccin qumica que ocurre enmuy pocosfrmacos,
unodeelloseselCloramfenicolelquetieneungrupoNO2 queporesteprocesosetransformaenungrupoaminoelquele
dalacaractersticahidrosolublealfrmaco.

FiguraI19.ReaccionesdeReduccinCatalizadasporelCitocromoP450.
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Fasesinttica(faseII):Representadafundamentalmenteporreaccionesdeconjugacin.Cuandolosfrmacostienenen
suestructuragruposhidroxilos,carboxilosoaminospuedenunirseasustanciasendgenasqueson:

cido glucurnico: es un derivado de la glucosa. Este cido se une a un metabolito por medio de la
glucuroniltransferasa.Esteesunodelosprincipalesprocesosdeconjugacindefrmacos,ej:Morfina,Oxazepam.
Acetilos:vienendelaacetilCoA.Estosacetilosseconjuganporlaaccindelaacetiltransferasaconfrmacos
comolaIsoniazidaySulfamidas.
Radicalessulfatos:quevienendelacistena.Laenzimaresponsableeslasulfotransferasa,ej:Cloramfenicol.
Glutatin:atravsdelaglutationtransferasa.
Metilos:poraccindelametiltransferasa,ej:Dopamina,Anfetaminas.
Unacaractersticadetodosestosprocesosesqueelmetabolitoaumentasupesomolecularysedificultasupasoatraves
delasmembranasadems,losconjugadossonsiemprehidrosolubles,inactivosyfcilmenteexcretables.

Ejemplo de biotransformacin: Aspirina Acido Saliclico Glucurnido (Oxidacin seguida por conjugacin). En el
organismo se encontrarn entonces varios metabolitos del frmaco que se forman de manera simultanea o
sucesiva.entoncesvariosmetabolitosdelfrmacoqueseformandemanerasimultaneaosucesiva.

FiguraI21.BioactivacindelBenzopireno.
 17

Labiotransformacincomnmenteseajustabienaunacinticade1orden,esdecir,lavelocidadconquesebiotransforma
un frmaco depende de la cantidad defrmaco que se encuentre en la sangre, amayor concentracin de frmaco en la
sangre,mayorserlavelocidadconquesebiotransforme.Adosisteraputicaslosfrmacosnosuelensaturarelsistema
deenzimas.Sonexcepciones:alcohol,Fenitona,Aspirinaenaltasdosisyotros.

1.7.3.2FactoresqueModificanelSistemadeEnzimas:

Edad:losrecinnacidostienensloun30%delacapacidaddebiotransformarfrmacosycarecendelacapacidadde
conjugarconelcidoglucurnico.Enelancianolabiotransformacineslentatambin,peroenestecasosedebeaque
disminuyeelflujosanguneohaciaelhgado.

Nutricin: los individuos que comen ms carne (rica en aporte proteico) van a tener mayor capacidad de metabolizar
frmacos. Cuando se come carne asada con carbn se produce un agente inductor de proteinas, el que llevar a una
metabolizacinmsrpidadelosfrmacos.

Gentica:hayindividuosqueporgenticapresentanunpolimorfismoendeterminadaenzima.Ej:existenindividuosque
porpolimorfismotienenunabajaactividadenlaacetiltransferasaqueconjugafrmacoscomolaIsoniazida,laqueenestos
casospuedellegaranivelestxicos.

Enfermedadeshepticas:cualquieralteracindeesterganovaaalterarelmetabolismodelosfrmacos.

Siendoelhgadounodelosprincipalesrganosqueeliminafrmacosporbiotransformacin,juegaunpapelfundamentalen
ladepuracindelosfrmacosenelorganismoy,porlotanto,enelclearence.

Clearence,aclaramientoodepuracineselvolumendeplasmaqueesdepuradodelfrmacoporunidaddetiempo.

Cl(total)=Cl(heptico)+Cl(renal)+Cl(otrosrganos).

Eliminacin=Biotransformacin+excrecin.

Elclearencenosestdiciendolacapacidadquetieneelorganismodeeliminarelfrmaco,dentrodelacualelhgadotiene
unpapelmuyimportante.ElaclaramientoCondicionaeltiemponecesarioparaalcanzarelestadodeequilibrioestacionario,
laduracindelaaccinfarmacolgicayelintervalodedosificacin.

Estaeficienciadelhgadoparaeliminarelfrmacodependedelacantidaddefrmacoquellegaalhgadoporunidadde
tiempo,yestodependetantodelflujosanguneocomodelaconcentracindelfrmacoenlasangre,laconcentracindel
frmacolibre(nounidoaproteinasdelplasma).Estefrmacoescapazdealcanzarlasmembranas,laactividadtotaldel
sistema enzimtico implicado en la biotransformacin, es decir, el sistema enzimtico que reune todos los procesos que
hemosvisto.Solamenteelfrmacolibrepuedellegaralaenzima.

Si tenemos que la cantidad de frmaco que sale del hgado es practicamente 0, se dice que tiene un coeficiente de
extraccinmuyalto.Estefrmacotendrentoncesunclearencehepticoaltodebidoprincipalmenteaqueestacapacidad
enzimtica es muy activa. Si el hgado tiene una gran capacidad para metabolizar este frmaco, la fraccin unida a
protenasnoeslalimitanteporquerpidamentelafraccinlibrevaaserbiotransformada,ysevaadesplazarlafraccin
unidaaprotenasalalibre.Launindelfrmacoalaprotenavaaserlimitantecuandoelcoeficientedeextraccinpara
dichofrmacoseabaja.Sehabladequelaafinidaddelfrmacoporelsistemaenzimaticoesbaja,entoncesenestecaso
vaainfuirenormementelafraccinunidaaprotenasdelplasmaporqueenexistirlacapacidaddeextraerlorapidamente.

1.7.3.3CoeficientedeExtraccin
TablaI5.CoeficientedeExtraccindeAlgunosFrmacos
Bajo Intermedio Alto
Alprazolam Aspirina Lidocana
Carbamacepina Captopril Morfina
Diazepam Cimetidina Propanolol
Digitoxina Cloramfenicol Verapamil
Fenobarbital Dexametasona Imipramina
Losfrmacosdecoeficientedeextraccinalto,sisonadministradosvaoralvanatenerunabajabiodisponibilidad,yaque
con prcticamente una pasada por el hgado son biotransformados completamente. El tratamiento con productos
farmacuticosimplicalaintroduccindeunfrmacoenelorganismo(administracin),demodoquepuedallegaralasangre
(absorcin) y dirigirse hacia el punto especfico donde es requerido (distribucin). El frmaco abandona el organismo
(eliminacin)principalmenteenlaorina,enocasionestransformadoenotrasustancia.
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1.7.4EliminacindeFrmacos.Consisteenlaexpulsindelfrmacoosusmetabolitosdesdeelorganismoalexterior.En
generallosfrmacosmuypolaresseeliminanengranpartesinmetabolizarylosmuyliposolublesmetabolizados.
1.7.4.1Semividadeeliminacin(t 1/2).Tiemponecesarioparaquelaconcentracindefrmacoensangrepasealamitad,
unavezfinalizadalaabsorcinydistribucin.Puedecalcularsegrficamenteatravsdelarepresentacinsemilogartmica

delosnivelesdelfrmacootxico,frentealtiempo.
FiguraI22.LogaritmodelaConcentracindeunFrmacoqueSigueCinticadeEliminacinLneal.

1.7.4.2 Vas De Eliminacin: Va renal (la ms importante), Va biliar (con recirculacin enteroheptica), Leche (de
importanciatoxicolgicaparaelrecinnacido),Saliva,sudor,piel,pulmones,etc.
1.7.4.2.1 Eliminacin De Frmacos Por Va Renal. La va renal es la va de eliminacin por antonomasia, en ella se
presentanlossiguientessistemasdeeliminacin:
Filtracin glomerular. Mecanismo: Presin hidrosttica. Factores condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a
protenasplasmticas.
Secrecinactiva.Existendossistemas:unolocalizadoeneltbuloproximal(elprincipal)yotroeneltbulodistal.Hay
unsistemaparacidosyotroparabases.
Mecanismo: Sistema de transporte activo. Consideraciones anatmicas: Flujo renal. Factores condicionantes:
Dependedeenerga,transportemximo,nodependedeuninaprotenas.Puedeexistircompetenciaentrefrmacoscon
cargasimilar
Reabsorcin Activa. Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa. Importante para aminocidos,
glucosa,ionesyalgnfrmaco.
Reabsorcin Pasiva. En Tbulo Distal y EnTbulo Proximal. Mecanismo:Gradiente de concentracin. Factores
condicionantes: Caractersticas fisicoqumicas del frmaco, pH de orina, concentracin del frmaco en sangre y orina.
ModificacionesEnLaEliminacinRenal.Aumentodeflujo,modificacindelpHdelaorina,competicinenlossitemasde
secrecintubular,insuficienciarenal(importantecuandoelfrmacoseeliminaporrin,habrquereducirladosisoalargar
los intervalos de dosificacin). Aclaramiento ue un Frmaco. El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda
depuradodeunfrmacoenlaunidaddetiempo(minutos).

Aclaramiento(Cl)=Concentracindefrmacoenorina(mg/ml)xVol.orina(ml/min)/Concentracindefrmacoen
plasma(mg/mL)

SiCl>130mL/minexistesecrecinactivadelfrmacoSiCl<130mL/minexistereabsorcin

1.7.4.1.2EliminacinBiliar.Algunosfrmacosseeliminanexclusivamenteporviabiliar,otrosusanunsistemamixtobiliar
y renal. Mecanismo: Es un transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar. Se conocen 3 sistemas: Aniones
orgnicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el cido glucurnico), cationes orgnicos (compuestos que
contienenNH4+),otrasmolculas:sustanciasneutrasnoionizables(algunashormonasydigitlicos)
CirculacinEnteroheptica.Contribuyeaaumentarlavidamediadelosfrmacos,puedealterarseporlapresenciade
microorganismosyporotrosmecanismos,tomaparticipacinlafloraintestinal.
1.9.4.1.3 Eliminacin Por Leche. Es cuantitativamente poco importante. Mecanismo: Difusin pasiva. Factores
Condicionantes: pK del frmaco (cido o base dbil), concentracin en plasma y leche, pH de la leche (67), unin a
proteinasdeplasmayleche.ImportanciaPrctica:posibilidaddesensibilizacindellactante,posibilidaddeejercerefectos
txicosporlainmadurezdellactante.
 19

1.7.4.1.4EliminacinPorSaliva.Espocoimportanteencuantoalacantidad,puedeserloparamonitorizarfrmacos.Las
concentracionessalivaresdefrmacossonfielreflejodelaconcentracinlibredefrmacoenplamayenelLCR.Ademsla
obtencindesalivaesmsfcilqueobtencindeplasma.Mecanismo:DifusinpasivapH=5.87.8.Excepcionalmente
hayfrmacosqueseeliminanactivamenteasalivayotrosqueproducentoxicidadlocal.

FiguraI23.AlgunosrganosImplicadosenlaEliminacindeFrmacos.
Elestadoestacionarioseproducecuandolacantidaddemedicamentoqueseadministraduranteunintervalodetiempoes
igual a la que se elimina, mantenindose constantes los niveles plamticos del medicamento. Durante un regimen de
dosificacincontinuadoserequierenunas5semividasdeeliminacinparallegaralestadodeequilibrio.

FiguraI24.EstadoEstacionario
1.8VASDEADMINISTRACIN.
Losfrmacospuedenadministrarseporvariasvas.Sepuedeningerir(vaoral)oinyectarenunavena(vaintravenosa),en
unmsculo(vaintramuscular)odebajodelapiel(vasubcutnea).Sepuedencolocardebajodelalengua(vasublingual),
introducir en el recto (va rectal), instilar en el ojo (va ocular), vaporizar en las fosas nasales (va nasal) o en la boca
(inhalacin), o bien aplicar sobre lapielcon efectolocal (tpico) o sistmico (transdrmico).Estasvas de administracin
tienenobjetivosespecficos,ascomoventajasydesventajas.
1.8.1VaOral.Laadministracindefrmacosporvaoraleslamsconvenienteyesengenerallamssegura,lamenos
costosay,porlotanto,lamsfrecuentementeutilizada.Tienesinembargosuslimitaciones,debidoavariosfactoresque
afectan el modo de absorcin del frmaco administrado por va oral, incluyendo otros frmacos y alimentos. Por eso,
algunosfrmacosdebeningerirseenayunas,mientrasqueotrosdebentomarseconlosalimentos,yencambiohayalgunos
queestncontraindicadosporvaoral.Losfrmacosadministradosporvaoralseabsorbeneneltractogastrointestinal.La
absorcincomienzaenlabocayelestmagoperosueleefectuarseprincipalmenteenelintestinodelgado.Parallegarala
circulacingeneral,elfrmacodebeprimeroatravesarlaparedintestinalyluegoelhgado.Laparedintestinalyelhgado
alteranqumicamente (metabolizan)muchos frmacos,disminuyendo la cantidad absorbida. Los frmacos inyectados por
vaintravenosalleganalacirculacingeneralsinpasaratravsdelaparedintestinalydelhgado,conloqueseobtiene
unarespuestamsrpidayconsistente.
 20

FiguraI25.rganosqueParticipanenlaAbsorcindeFrmacosAdministradosVaOral.
Algunosfrmacosadministradosporvaoralirritaneltractogastrointestinalypuedendaarelrevestimientodelestmagoy
del intestino delgado, favoreciendo as el desarrollo de lceras, como, por ejemplo, la aspirina y muchos otros
antiinflamatoriosnoesteroideos.Laabsorcindeciertosfrmacoseneltractogastrointestinalpuedeserlimitadaoirregular,
opuedendestruirseenelestmagoporelmediocidoylasenzimasdigestivas.Apesardeestaslimitaciones,lavaoralse
usamsquelasotrasvasdeadministracindefrmacos.Lasdemsvassereservangeneralmenteparaloscasosenque
unindividuonopuedaingerirnadaporvaoralocuandounfrmacotienequeseradministradoconrapidez,adosismuy
precisa,ocuandosetratadeunfrmacocuyaabsorcineslimitadaeirregular.

FiguraI26.FenmenodelPrimerPasoenlaVadeAdministracinIV.
1.8.2 Administracin Parenteral. La administracin por inyeccin (va parenteral) incluye las vas subcutnea,
intramusculareintravenosa.Paralaadministracinporvasubcutneaseinsertaunaagujabajolapiely,unavezinyectado
elfrmacosubcutneamente,seintroduceenloscapilaresyestransportadoporlasangre.Estavaseutilizaparamuchos
frmacos proteicos como la insulina, porque si sta se administrara por va oral, quedara digerida en el tracto
gastrointestinal.Losfrmacospuedenserpreparadosensuspensionesoencomplejosrelativamenteinsolubles,demodo
que su absorcin se prolongue durante horas, das, o ms tiempo, no requiriendo por lo tanto una administracin tan
frecuente.Lavaintramusculartienepreferenciasobrelavasubcutneacuandoserequierencantidadessignificativasde
unfrmaco.Losmsculosestnaunaprofundidadmayorquelapielyporestaraznseusaunaagujamslarga.Enla
administracinporvaintravenosa,seinsertaunaagujadirectamenteenlavena.Unainyeccinintravenosapuedeserms
difcil de administrar que otras inyecciones parenterales, especialmente en personas obesas, pero es la ms rpida y
precisa,yaseaendosisindividualesoeninfusincontinua.

1.8.3 Va Sublingual. Algunos frmacos se colocan bajo la lengua (va sublingual), a fin de que sean directamente
absorbidosporloscapilaresqueestndebajodesta.Lavasublingualestespecialmenteindicadaparalaadministracin
de la nitroglicerina, que se utiliza para aliviar la angina de pecho (dolor de pecho), porque la absorcin es rpida y el
frmaco llega inmediatamente a la circulacin general, a diferencia de la va oral, que pasa antes a travs de la pared
intestinalydelhgado.Sinembargo,lamayoradelosfrmacosnosepuedeadministrardeestemodoporquesuabsorcin
esamenudoincompletaeirregular.

1.8.4 Va Rectal. Muchos frmacosque se administran por va oral pueden tambin aplicarse porva rectal en formade
supositorio. En esta presentacin el frmaco se mezcla con una sustancia cerosa que se funde despus de haber sido
 21

introducidaporelrecto.Elrevestimientodelgadodelrectoyelabundanteriegosanguneopermitenunarpidaabsorcin
del frmaco. Los supositorios se prescriben cuando alguien no puede ingerir el frmaco por va oral debido a nuseas,
incapacidad para deglutir o por restricciones en la alimentacin, como sucede despus de una intervencin quirrgica.
Algunos frmacos que seran irritantes en forma de supositorio se administran por va parenteral. Los frmacos
administradosporestavaeludenparcialmenteelpasoporelhgadoyseabsorbendeformairregular,puedeserutilizada
paraadministraranestsicosgeneralescomoeltiopental.

FiguraI27.PerfildeConentracionesPlasmticasSegnlaVadeAdministracin.
1.8.5VaTransdrmica.Algunosfrmacossepuedenadministrarmediantelaaplicacindeunparchesobrelapiel.Estos
frmacos,queavecessemezclanconunasustanciaqumicaqueintensificalapenetracin,pasanalasangreatravsde
lapielsinnecesidaddeinyeccin.Lavatransdrmicapermiteunaadministracinlentaycontinuadurantemuchashoras,
dasomstiempo.Sinembargo,enalgunaspersonasaparecenirritacionesenlazonadondesecolocaelparche.Adems,
lavatransdrmicaestlimitadaporlavelocidadconqueelfrmacosemueveatravsdelapiel,deahquesolamentese
administrenporestavalosfrmacosqueseutilizandiariamenteadosisrelativamentebajas.Porejemplolanitroglicerina
(para la angina de pecho), la escopolamina (para los mareos), la nicotina (para dejar de fumar), la clonidina (para la
hipertensin)yelfentanil(paraaliviareldolor).

1.8.6Inhalacin.Seabsorbecongranfacilidadlosgasesanestsicosylquidosvoltiles,losaerosolesparaelasmaen
envasescondosificadoreltamaodelapartculaesmuyimportanteparalaabsorcinporlamucosarespiratoriaporque
cuando su tamao es mayor de 10 micras se depositan sobre esta y no se absorben. Estos frmacos se dirigen
directamentehacialospulmonesdondesonabsorbidoshaciaelflujosanguneo.Pocosfrmacosseadministranporesta
va,dadoquelainhalacindebesercuidadosamentecontroladaparaquelapersonarecibalacantidadjustadefrmacoen
untiempodeterminado.Lossistemascondosificadoressontilesparalosfrmacosqueactandirectamentesobrelasvas
que transportan el aire a los pulmones. Dado que la absorcin en la sangre de una inhalacin de aerosol es altamente
variable,estemtodoseutilizararamenteparaadministrarfrmacosqueactansobretejidosurganosdiferentesdelos
pulmones.
1.8.7 Va Genitourinaria. La mucosa vesical permite la absorcin de muy pocos frmacos no as la mucosa uretral y
vaginalqueabsorbefrmacosaplicadostopicamente,principalmentequimioteraputicos.

1.8.8 Va Intraperitoneal. Muy utilizada en Farmacologa experimental, pero puede ser peligrosa si se perfora un asa
intestinalprovocandoperitonitisosiseinyectaunasustanciairritantecausandoadherencias.Lasuperficiedeabsorcines
muygrandeyabundantementevascularizadaloquelepermiteunarapidezdeabsorcinequivalentealavaintravenosa.

1.8.9VaCutnea.Lapielesunavadeabsorcinmuydeficienteporeltipodeepitelioquelacomponecompuestosmuy
liposolublescomolosorganofosforadospuedenatravesarlapielyfrmacoscomoeldimetilsulfoxidofavorecenlaabsorcin
deotrosfrmacossolubilizadosenellos.

1.8.10 Va Conjuntival. Es una va poco o no utilizada. Las soluciones aplicadas por esta va deben ser neutras e
isotnicas.

1.8.11 Va Intrapleural, Intracardaca, Intraarterial, Intratecal, Intramamaria E Intraarticular. Puede ser utilizada para
administrarantibiticosenprocesosinfecciososlocalizadosalloparaterapiasregionales.

1.8.12 Va Intrasea. En algunos casos se inyectan frmacos en los huesos planos como el esternn, la rapidez de la
absorcinessimilaralavaintravenosa.

1.8.13 Va Intraneural. Los anestsicos locales se inyectan a nivel de los nervios provocando un bloqueo reversible o
irreversiblesiseaplicaetanol.

1.8.14 Va Raqudea o Tecal. Se utiliza para administrar sustancias que no atraviesan fcilmente la barrera
hematoenceflicacomoantibiticosyanestsicoslocales.

1.8.15VaParavertebral.Eslaadministracindesustanciaenlasramasparavertebralesquesalendelamdulaespinaly
esutilizadaparaterapianeuralprincipalmente.
 22

1.9BIODISPONIBILIDAD

Labiodisponibilidad,unodelosparmetrosfarmacocinticosmsimportantes,esdefinidaconlaproporcindeabsorcin
de un frmaco en la sangre (rea bajolacurva en un diagrama de concentracin versustiempo) y la velocidad ala que
ocurre(derivadadelafuncin).Labiodisponibilidaddependedevariosfactoresqueincluyenelmodoenquesediseay
produceunfrmaco,suspropiedadesfsicasyqumicasylafisiologadelapersonaalaqueseleadministraelfrmaco.
Para un mismo principio activo este parmetro muestra una notable variacin de una forma farmacutica (presentacin
fsicadeunmedicamentoacabado)aotra.Algunosejemplosdeformafarmacuticasonuncomprimido,unacpsula,una
crema, un supositorio, un parche transdrmico, un liposoma o una solucin. En ellas el frmaco es combinado con los
coadyuvantes o auxiliares de formulacin. Por ejemplo, los comprimidos son una mezcla de un frmaco y aditivos que
actan como diluyentes, estabilizadores, aglutinantes, desintegradores y lubricantes. Estas mezclas son granuladas y
compactadasenformadecomprimidos.Eltipoylacantidaddeaditivosyelgradodecompresincondicionanlarapidezde
disolucin del comprimido, su friabilidad, dureza y dems parmetros fsicos y biofarmacuticos. Los laboratorios
farmacuticosajustanestasvariablesparaoptimizarlabiodisponibilidaddelfrmaco.Siuncomprimidosedisuelveylibera
elprincipioactivodemasiadorpidoseobtendrnunosvaloresensangrequeprovocarnunarespuestaexcesiva.Porotra
parte,sielcomprimidonosedisuelveynoliberaelprincipioactivoconsuficienterapidez,granpartedelmismopasaralas
heces sin ser absorbido. La diarrea y la administracin de laxantes, que aceleran el paso de sustancias en el tracto
gastrointestinal, reducen la absorcin del frmaco. Por lo tanto, los alimentos, otros frmacos y las enfermedades
gastrointestinalespuedeninfluirenlabiodisponibilidaddeunfrmaco.
Es conveniente que la biodisponibilidad sea una propiedad constante entre productos farmacuticos. Los que son
qumicamente equivalentes contienen el mismo frmaco activo pero pueden tener componentes inactivos diferentes que
afectenalaproporcinyalgradodeabsorcin.Apesardeseradministradoaunamismadosis,losefectosdelfrmaco
podran variarde un producto farmacutico a otro. Losproductos farmacuticos son bioequivalentes cuando contienen el
mismoprincipioactivoycuandoseobtienenlosmismosvaloresdelfrmacoenlasangre.Labioequivalenciaaseguraasla
equivalenciateraputicaylosproductosbioequivalentessonintercambiables.EnColombiarecientementehatenidolugarun
intensodebatealrededordelaobligatoriedaddelosestudiosdebiodisponibilidad.Algunosproductosfarmacuticosestn
especialmente formulados para liberar sus principios activos lentamente, en general al cabo de 12 horas o ms. Estas
formasdeliberacincontroladaretrasanlaproporcinenquesedisuelveunfrmaco.Porejemplo,puedenrevestirselas
partculasdelfrmacocontenidasenunacpsulaconunpolmero(unasustanciaqumica)degrosorvariable.Eldiseode
estepolmeropermitesudisolucineneltractogastrointestinalendistintosmomentos.Elmaterialdeproteccin(entrico)
querevistealgunoscomprimidosycpsulasestdestinadoaprevenirlosdaosquepuedancausarlassustanciasirritantes
(comolaaspirina)enelrevestimientodelestmagotambinevitaladescomposicinenelmediocidodelestmago.La
disolucindeestematerialempiezacuandoentraencontactoconunmediomenoscidooconlasenzimasdigestivasdel
intestinodelgado.Dadoqueesterevestimientoprotectornosiempresedisuelve,sonmuchaslaspersonas(especialmente
lasdeedadavanzada)queeliminanenlasheceslosproductosfarmacuticostodavaintactos.
Existen otras propiedades que afectan la absorcin de los frmacos slidos (comprimidos o cpsulas) despus de
administrarseporvaoral.Lascpsulassonfrmacosyotrassustanciascontenidasenunavainadegelatinaquesehincha
almojarse,liberandosucontenido.Lavainasedisuelveengeneralconrapidez.Tantoeltamaodelaspartculascomo
otrassustanciasinfluyenenlavelocidaddedisolucinyabsorcindelfrmaco.Sinembargo,laabsorcindefrmacosen
cpsulasrellenasdelquidotiendeasermsrpidaqueenlasrellenasdeslidos.

1.10INTERACCIONES.
Las interacciones farmacolgicas pueden clasificarse, segn su mecanismo, en dos tipos principales: interacciones
farmacocinticasyfarmacodinmicas.Lasinteraccionesfarmacocinticassepresentancuandounfrmacointerfiereconla
absorcin,distribucin,biotransformacinoexcrecindelotro,modificandoladisponibilidaddelotroensusitiodeaccin.
Estetipodeinteraccinnoesselectivo,yaqueafectaatodoslosefectosdelfrmaco.Lasinteraccionesfarmacodinmicas
sepresentancuandounfrmacointerfiereenlaaccindelotroporcombinarseconelmismoreceptoroporactualenel
mismosistemafisiolgico.Losparmetrosfarmacocinticosdeunmedicamentopuedenseralteradosporotroagenteque
afectesuabsorcin,distribucin,biotransformacinoexcrecin.Talesalteracionespuedenprovocarunarespuestaclnica
inesperadaporafectarsuconcentracinplasmtica,vidamediaopermitiracumulacindemetabolitostxicos.Engeneral,
lasinteraccionesfarmacocinticassondifcilesdepredecirafortunadamente,raravezproducenproblemasserios.
Interacciones en la Absorcin. Los frmacos pueden interactuar en el aparato digestivo formando precipitados
insolublesquenoseabsorben.El ejemplotpicoeslainteraccinentrelastetraciclinasylassalesdecalcio,magnesioo
aluminio, que son ingredientes comunes de muchos anticidos. Estas ltimas forman quelatos insolubles con las
tetraciclinas.Losfrmacosquealteranlamotilidadgstricaointestinalpuedenaumentarodisminuirlavelocidadymagnitud
delaabsorcindeotrosfrmacosporalterareltiempodetrnsitoporeltractogastrointestinal.Losaceitesminerales,que
seutilizancomopurganteslubricantesenelestreimientocrnico,puedendisolverlasvitaminasliposolublesprovocandosu
retencinenelintestinoyreduciendosuabsorcin.
Interacciones En La Unin A Protenas Plasmticas. Muchos frmacos se unen reversiblemente a las protenas
plasmticascondiversosgradosdeafinidad.Ciertosfrmacostienenunaafinidadmuyaltarespectoalossitiosdeuniny,
enconsecuencia,puedendesplazarotrosfrmacos.Engeneral,soloelfrmacolibrepuedeabandonarelcompartimento
vascular y ejercer su efecto farmacolgico. Estos hechos determinan un importante tipo de interacciones, que son ms
significativasparaaquellosagentesqueseunenextensamentealasprotenasplasmticas,aconcentracionesteraputicas.
 23

La fenilbutazona, salicilatos y la fenitoina, por ejemplo, pueden desplazar al anticoagulante warfarina, aumentando
significativamente su concentracin libre, aumentando su actividad y provocando una grave hemorragia. Tolbutamida,
digoxinaydigitoxinapuedentambinserdesplazadospordichofrmacoyproducirefectostxicos.
Anpequeoscambiosenelgradodeuninaprotenasplasmticasdefrmacosquenormalmenteestnmasdeun90%
unidos,puedenresultarengrandesconcentracionesdelaporcinlibre.Esevidentequeeldesplazamientodelosfrmacos
desde las protenas plasmticasocasiona un aumento de la velocidad de biotransformacin y excrecin. De acuerdocon
esto, los desplazadores podra utilizarse en casos de intoxicacin. Existe la posibilidad, adems que la menor unin a
protenasplasmticas mejoreladistribucinysepotencieelefectograciasaldesplazamientodesdeellas.
InteraccionesenLaBiotransformacin.
Metabolismo acelerado. Muchos frmacos entre los que se destacan Fenobarbital, Rifampicina, Fenitona,
Progesterona, Fenilbutazona,Glutetimida, Carbamazapina,Griseofulvina, una variedad de sustancias qumicas presentes
enelambiente,especialmenteinsecticidas,herbicidas,ysolventesorgnicos,ascomoeltabacoyelalcohol,soncapaces
deinducirlasntesisdeenzimasmetabolizantesdefrmacos,particularmenteaquellasdelretculoendoplsmicoheptico.
Tal induccin provoca una eliminacin ms rpida no solo del agente inductor sino que tambin de una variedad de
frmacos administrados conjuntamente y, adems, de algunos compuestos endgenos, tales como cortisol, bilirrubina y
hormonas sexuales. El fenobarbital es elinductorms ampliamente reconocido yuno delosms potentespero tambin
pueden alterarse las enzimas microsomales con el empleo crnico de otros barbitricos, difenilhidantona, griseofulvina,
glutetimidayalcohol.Lainactivacinaceleradadeunfrmacodisminuyelaintensidadyladuracindesusefectos.Elgrado
de induccin enzimtica depende del control gentico por lo tanto, no todos los individuos sufren los mismos efectos
cuandotomanunagenteinductor.Elmomentomscrticosepresentacuandoseinterrumpelaadministracindelfrmaco
inductor. Entonces se reduce gradualmente la actividad enzimtica metabolizante, lo cual causa una disminucin de la
velocidad de eliminacin y un incremento de la accin cuantitativa de otros frmacos. Por ejemplo, si se dan
simultneamente fenobarbital y warfarina yse estabiliza eltiempo de coagulacin del paciente,la bruscainterrupcindel
fenobarbitalobligaareajustarladosisdewarfarinaparaevitarlosgravesefectostxicosdeestaltima.
Inhibicin del metabolismo. Algunas interacciones farmacolgicas se basan en la inhibicin del metabolismo de un
frmacoporotro.Losfrmacosqueinhibenelmetabolismodeotrofrmacopuedenincrementarlaactividaddeesteltimo
inclusohastaunniveltxico.Unejemplotpicodeelloeslaexageradaaccinhipoglucmicadelatolbutamidacuandose
administraconjuntamenteconfrmacoscomoelsulfafenizololabishidroxicumarina.Estaltimainhibeelmetabolismodela
fenitona.Alopurinolprolongalavidamediaeintensificalosefectosdela6mercaptopurinaydeazatioprina,llevandoincluso
adepresinprofundadelamdulasea.LosinhibidoresdelaMAOinhibenelmetabolismodeagentessimpaticomimticos
endgenos y exgenos (anfetamina, efedrina,metaraminol, LDOPA y tiramina), provocando crisis hipertensiva. Tambin
interactan con antidepresivos tricclicos, meperidina y antidiabticos, pero el mecanismo en este caso es desconocido.
Cimetidinainhibeelmetabolismodewarfarina,diazepam,clordiazepxido.Sedestacancomoinhibidores:Alcohol(enforma
aguda),Cimetidina,Eritromicina,Betabloqueadores,Disulfiram,Cloramfenicol.
InteraccionesenlaExcrecinUrinaria.LaeliminacinrenalpuedesermodificadaporloscambiosdelpHdelaorina.
Los cidos, como el saliclico y fenobarbital, se excretan ms rpido cuando el pH es alto en cambio, las bases, como
anfetaminay quinidina, se excretanmsrpido a pH bajo.Frmacoscomo el cloruro de amonio y el bicarbonatosdico
producenorinascidasyalcalinas,respectivamente.Estefenmenopuedesertilparaeliminarfrmacostomadosendosis
excesivas.Ciertosfrmacossoneliminadosporlaorinaatravsdeunprocesodesecrecintubularactiva,existiendola
posibilidad de interaccin con otros frmacos que usen esta va de eliminacin. Por ejemplo, el probenecid, que se
desarrollparafavorecerelefectodelapenicilinainhibiendocompetitivamentesurpidasecrecinrenal.
 24

CaptuloII.FARMACODINAMIA

2.1Concepto.Lafarmacodinamiaofarmacologamolecularseocupa,enloesencial,delainteraccindelosfrmacoscon
los procesos fisiolgicos del organismo involucrando conceptos como complejo receptorligando, curvas dosisrespuesta,
biofase,etc.
2.2 Receptores. Son sistemas macromoleculares, comunmente protenas, que modifican sus propiedades biofsicas en
virtuddesuuninconunligandoendgenooexgeno(frmacootxico)locualredundaenunarespuestabiolgica.
Sonfundamentalesenladeterminacindelasrelacionescuantitativasentredosisyefectos.

Sonresponsablesporlaselectividaddelaaccindeunfrmaco.

Medianlaaccindelosantagonistas farmacolgicos.

Entrelosmejorcaracterizadosseencuentranlasprotenasregulatoriasquemedianlaaccindeseales
endgenas(v.g.neurotransmisores,hormonas,autacoides)

Otrostiposdereceptores:

Enzimas (v.g. la dihidrofolatoreductasa es la molcula diana para el frmaco antineoplsico

metotrexato)
+ +
Protenas de transporte (v.g. Na , K ATPasa: receptor de membrana para glucsidos
cardiotnicos)

Protenasestructurales(v.g.tubulina:receptordelagenteantiinflamatoriocolchicina)

FiguraII1.FenmenosBioqumicosInvolucradosenelMecanismodeAccindeunAntiviral.
 25

ConceptoDeEnzima.Unprocesodetransformacinenelqueelreactanteinicialdalugaraunproductoesposible
silaenergadelestadofinalesmenorqueladelinicial.Perolosseparaunabarreraenergticadadaporlaenergade
activacin(Ea)correspondientealestadodetransicindenoserporellaelreactanteinicialserainestable.

FiguraII2.EntalpayEnergadeActivacindeunaReaccin.

La energa de activacin de una reaccin qumica puede ser disminuda por agentes conocidos como catalizadores que
actan en pequea cantidad y se recuperan indefinidamente la reaccin entonces se acelera hasta hacerse casi
instantnea.Lasenzimassoncatalizadoresdenaturalezaproteica,llevanacaboreaccionesqueseantermodinmicamente
favorablesnomodificanelsentidodelosequilibriosqumicos,sinoqueaceleransuconsecucin.Elmecanismodeaccin
denumerososfrmacossecentraenlainhibicindeenzimas.

FiguraII3.CursoEnergticodeunaReaccinCatalizadaEnzimticamente.

CaractersticasDeLaAccinEnzimtica
Lacaractersticamssobresalientedelosenzimasessuelevadaespecificidad.Estaesdobleyexplicaquenoseformen
subproductos:
1. Especificidaddesustrato.Elsustrato(S)eslamolculasobrelaqueelenzimaejercesuaccincataltica.

2. Especificidaddeaccin.Cadareaccinestcatalizadaporunenzimaespecfico.
Laaccinenzimticasecaracterizaporlaformacindeuncomplejoquerepresentaelestadodetransicin.
E+S ES E+P

Elsustratoseunealenzimaatravsdenumerosasinteraccionesdbilescomoson:puentesdehidrgeno,electrostticas,
hidrfobas,etctera,enunlugarespecfico,elcentroactivo.
Algunasenzimasactanconlaayudadeestructurasnoprotecas.Enfuncindesunaturalezasedenominan:
1. Cofactor.Cuandosetratadeionesomolculasinorgnicas.

2. Coenzima. Cuando es una molcula orgnica. Aqu se puede sealar, que muchas vitaminas funcionan como
coenzimasyenconsecuenciaenestadosdehipovitaminosisnosepuedesintetizarunadeterminadaenzimaenla
quelavitaminatrabajecomocoenzima.
 26

FiguraII4.Coenzimas.

Vitaminas
Endistintasrutasmetablicasdondeintervienenenzimasseprecisadevitaminasquefuncionancomocoenzimas,deah
queunadeficienciaenunavitaminapuedeoriginarimportantesdefectosmetablicos.

TablaII1.FuncionesdelasVitaminaseHipovitaminosis.
VITAMINAS FUNCIONES Enfermedadescarenciales
Coenzimadealgunaspeptidasas.Intervieneenla
C(cidoascrbico) Escorbuto
sntesisdecolgeno
Coenzimadelasdescarboxilasasydelasenzimaque
B 1 (tiamina) Beriberi
transfierengruposaldehidos
Dermatitisylesionesenlas
B 2 (riboflavina) ConstituyentedeloscoenzimasFADyFMN
mucosas
B 3 (cido
ConstituyentedelaCoenzimaA Fatigaytrastornosdelsueo
pantotnico)
B 5 (niacina) ConstituyentedelascoenzimasNADyNADP Pelagra
Intervieneenlasreaccionesdetransferenciadegrupos
B 6 (piridoxina) Depresin,anemia
aminos.
B 12 (cobalamina) Coenzimaenlatransferenciadegruposmetilo. Anemiaperniciosa
Coenzimadelasenzimasquetransfierengrupos
H(Biotina) Fatiga,dermatitis...
carboxilo,enmetabolismodeaminocidos.

EfectodelpHYTemperatura.AlcomprobarexperimentalmentelainfluenciadelpHenlavelocidaddelasreacciones
enzimticasseobtienencurvasqueindicanquelosenzimaspresentanunpHptimodeactividad.ElpHpuedeafectarde
variasmaneras:

ElcentroactivopuedeconteneraminocidoscongruposionizadosquepuedenvariarconelpH.

La ionizacin de aminocidos que no estn en el centro activo puede provocar modiicaciones en la

conformacindelaenzima.

ElsustratopuedeverseafectadoporlasvariacionesdelpH.
Algunos enzimas presentan variaciones peculiares. La pepsina del estmago, presenta un ptimo a pH=2, y la
fosfatasaalcalinadelintestinounpH=12.
El punto ptimo de temperatura representa el mximo de actividad. A temperaturas bajas, las enzimas se hallan "muy
rgidas" y cuando se supera un valor considerable la actividad cae bruscamente porque, como protena, el enzima se
desnaturaliza.Enestadosdehipotermiaohipertermiaextremalaactividaddeenzimasbiolgicasesseveramenteafectada.
 27

FiguraII5.EfectodelpHylaTemperaturaenlaaccinenzimtica.

TiposDeEnzimas
TablaII2.ClasificacindelasEnzimas.

xidoreductasas
(Reaccionesdexidoreduccin).
Siunamolculasereduce,tienequehaber
otraqueseoxide

Transferasas
(Transferenciadegruposfuncionales)
gruposaldehidos
guposacilos
gruposglucosilos
gruposfosfatos(kinasas)

Hidrolasas(Reaccionesdehidrlisis).
Transformanpolmerosenmonmeros.
Actunsobre:
enlacester
enlaceglucosdico
enlacepeptdico
enlaceCN

Liasas
(Adicinalosdoblesenlaces)
EntreCyC
EntreCyO
EntreCyN

Isomerasas
(Reaccionesdeisomerizacin)

Ligasas
(Formacin de enlaces, con
aportedeATP)
EntreCyO
EntreCyS
EntreCyN
EntreCyC

2.2.1RepresentacindelosReceptores.Losreceptoresocupanunespaciofsicoconcretoyreal,poseenunaestructura
3Dquedeterminasufuncionamiento.Existendiversosmodosderepresentarlos,entreotroseltopolgico,elesquemtico,el
quelosincluyeenunacadenadeeventosdesencadenadosapartirdeunaestimulacin.Laconvenienciaentreunauotra
dedichasrepresentacionesdependedeculoculesaspectossequieranenfatizar.
Topolgica:sunfasisestdirigidoamostrar,aunqueesquemticamente,culeslaestructuradelreceptorens
mismo, identificando sus diferentes dominios y sitios de accin. Un ejemplo tpico podra ser el receptor
 28

"serpentino"(asllamadoporquerecuerdaaunaserpienteplegadaensmisma)deepinefrina,consietedominios
transmembrana.

FiguraII6.RepresentacinTopolgicadelReceptordeEpinefrina
Sepuedeversuestructuradesietedominiostransmembrana(numeradosdelIalVII),ylossegmentosextraeintracelulares
del receptor. AG= agonista OH= hidroxilos N= extremo amino terminal (extracelular) C= extremo carboxiterminal
(intracelular)ProtenaG=sealaalsitiodeinteraccinconelreceptor.
Esquemtica de la transduccin de seales a partir del receptor: seala, simplemente, el o los caminos
(muchasveceshipotticosoenplenarevisinamedidaqueseobtienemayorevidenciaexperimental)quesiguela
transduccin de seales a partir de la estimulacin de un receptor dado. En nuestro ejemplo mostramos la
estimulacindeunreceptoracopladoaprotenaGqueestimulaposteriormenteelsistemadelaadenilciclasa.

FiguraII6.CascadadeTransduccin.
Lassiglashacenreferenciaalosiguiente:A=agonistaRec=receptordemembranaGs=protenaGsdetipoestimulatorio
AC=sistemadelaadenilciclasaATP=adenosintrifosfatocAMP=AMPcclicoPDE=fosfodiesterasa(importantealahora
demetabolizarcAMPa5'AMPR2C2=dominioregulatorioycataltico,respectivamente,deunaproteinkinasaA,quepor
accin de cAMP deja en libertad al dominio cataltico 2C*, que a travs de la energa provista por ATP acta sobre un
sustrato(unaprotena)quepasadenoestarfosforilada(S)aestarfosforilada(SP)enserinaytreonina,yasejercersu
 29

accinorespuesta(R).Lareaccin,comopuedeverse,esreversible,pudiendoliberarensucursofsforoinorgnico(Pi)
poraccindefosfatasas(P'ase).
EsquemticadelosSitiosdeAccinPresentesenunReceptor:tieneporobjetivosealarculoculessonlos
dominiosquesereconocenenlaestructuradeunreceptor,perodeunmodoclaramenteesquemtico,tendiendoa
enfatizarlafuncinynosuestructuratopolgica.

FiguraII8.RepresentacinEsquemticadelosSitiosdeAccindelReceptorparaelGABA.
SeobservanlossiguientesdominiosdelreceptorGABAysussitiosregulatorios.CanaldeCl (aumentadoporlaactivacin
del receptor GABA, y al ingresar ms Cl se refuerza la hiperpolarizacin de la clula tpico receptor inhibitorio) BDZ=
benzodiacepinas (frmacos con propiedades ansiolticas, hipnforas,miorrelajantes y anticonvulsivantes). Tpicamente su
uninaligandosexgenos(tambinsehanpropuestoligandosendgenos)aumentalafrecuenciadeaperturadelcanalde
Cl producida por estimulacinGABA BARB= barbitricos (v.g. fenobarbital,tiopental sdico, pentobarbital). Prolonganla
duracindelaaperturadelcanaldeCl producidaporestimulacinGABAPICRO=picrotoxina.DisminuyeelingresodeCl a
laclula,cumpliendoelefectocontrarioalaestimulacinGABA.
2.2.2PapelConceptualdelosReceptores.
DeterminanRelacionesCuantitativas:Losreceptores(yporlotantolosconceptosasociadosal)determinanengran
medidalasrelacionescuantitativasqueejercenlosfrmacos.

FiguraII8.CurvasDosisRespuesta.
Enlacurvadelaizquierda,seharepresentadosobrelasabscisaslaconcentracincrecientedeunfrmaco,enelsentido
positivodeleje,entantolasordenadassealanelefecto,tambincrecientededichofrmacohipottico.Amedidaquese
incrementaladosis(C),sevaincrementandoproporcionalmenteelefecto(E),hastaquesellegaaunamesetadondelos
incrementosenladosisnoaumentanlarespuesta.Elpuntoenelcualsealcanzaelmximodelarespuestaparaelfrmaco
encuestinsedenominaEmximo(Emax).Porotraparte,laCenlaquesealcanzalamitaddelEmax sedenominaCE50.
Losreceptoresjueganunimportantepapelenlainterpretacindelacurvadeladerecha:Laordenadarepresentaestavez
lacantidaddereceptores(B)queestnocupadosacadaconcentracindada(C)deunfrmacodeterminado.ExisteunB
mximo(Bmax),querepresentalaCenlaquelatotalidaddelosreceptorespresentescapacesdegenerarunarespuesta
estnocupadosporsuligando,entantoelKD representalaCenlacuallamitaddelosreceptoresestnocupados.Las
curvas sealan la existencia de una ntima relacin entre la concentracin de un frmaco, los receptores que posee el
organismoparaesefrmaco,yelefectoqueseobtendrporlautilizacindelmismo.
 30

DeterminanConceptosdeAfinidadYEficacia:

FiguraII11.AfinidadDelFrmacoporelReceptor.
El enlace ligandoreceptor es caracterizado por una constante de acoplamiento. Algunas veces la unin es muy lbil
(constantepequea)excepcionalmenteesdenaturalezacovalenteyporendeirreversible,comoenelcasodelOmeprazol
ylabombadeprotones,encuyocasoladuracindelaaccindelfrmacorebasaampliamentesuvidamedia,puessehan
desintetizarporpartedelaclulamsreceptoresantesquelaaccinxenobiticocese.
Permiten Caracterizar Los Conceptos De Agonismo Y Antagonismo: Es necesario acudir al concepto del
comportamiento qumico del receptor para interpretar algunas complejidades observadas en clnica. Es el caso de los
agentes que muestran una actividad intrnseca entre 0 y 1. Estos compuestos,los agonistas parciales, usados junto con
agonistaspurosexhibenunaaccindesconcertantementebaja.

FiguraII12.RespuestaBiolgicadelosAgonistas.
2.3INTERACCIONESFARMACODINMICAS
Enlaprcticateraputicafrecuentementeseadministranvariosfrmacosalmismotiempo.Unpacientehospitalizadorecibe
como promedio 8 diferentes medicamentos. Dos frmacos administrados simultneamente pueden actuar en forma
totalmenteindependienteenlugaresdiferentesobienpuedeninteractuarunoconelotro.Lainteraccinfarmacolgicase
definecomo"unarespuestafarmacolgicaquenopuedeserexplicadaporlaaccindeunsoloagenteyquesedebe,ms
bien, a dos o ms frmacos actuando simultneamente". La consecuencia clnica de una interaccin farmacolgica se
evidenciaenlavariacindelaintensidaddelefecto.Silosefectosglobalessonaditivososupraaditivosseusanlostrminos
sumacin y potenciacin o sinergia respectivamente. Cuando el efecto global de los dos frmacos es menor que el
esperado,porsusefectosaislados,esunantagonismo.
2.3.1 SumacinO Aditividad: Se produce cuando el efecto de dos frmacos dados almismo tiempo esla suma de los
efectos de cada unode ellos. Enrealidad,lasumacin ocurre cuando los frmacos nointeractan entre s(por ejemplo,
hipotensininducidaporacetilcolinaehistamina).Apesarquelasumacinesunconceptosimple,esunfenmenomenos
comndeloquesepodraesperarycasinuncaocurre.
2.3.2 Sinergia O Potenciacin: Se produce cuando los efectos de dos frmacos administrados simultneamente son
mayores que la simple suma algebraica de los efectos individuales. El mecanismo de potenciacin puede ser directo,
cuando ambos frmacos ejercen el mismo efecto farmacolgico, o indirecto, cuando un frmaco, llamado potenciador,
aumentalosnivelesdelaformalibredelotro.
 31

2.3.3 Antagonismo: Se observa cuando el efecto de la asociacin es inferior a lo que se esperara de los efectos
individualesoinferioralefectodelmsactivodelosfrmacos,siseutilizarasolo.Elmecanismodelantagonismopuedeser
directooindirecto.Elantagonismodirectopuedesercompetitivo,siambosfrmacosactanenunmismositiodeunmismo
receptor,onocompetitivo,siactansobresitiosdiferentesdeunmismoreceptor.Porsuparteelantagonismoindirectose
producecuandounfrmacodisminuyelaconcentracindelaformalibredelotro.
2.3.4AntagonismoCompetitivo.Cuandodosfrmacos,AyB,poseenafinidadporunmismoreceptoryactanenforma
simultnea, se interfieren mutuamente para ocupar el receptor. Si la eficacia intrnseca de B es menor que la de A, la
ocupacindereceptoresporpartedeBrestarintensidadalefectoquetendraAsactuasesolo.ElfrmacoBseconvierte,
entoncesenunantagonistacompetitivodeA.
2.3.5 Antagonistas Puros. Son aquellos que poseen afinidad por un receptor pero carecen de eficacia intrnseca. Este
antagonismo es considerado superable o reversible ya que basta aumentar la dosis del agonista. Si se representa
grficamentelarelacindosisefectodelagonistaA,enpresenciadevariasdosisdelantagonistapuroB,seobtienencurvas
paralelasquealcanzanelmismoefectomximo.Nosealteraelefectomximo,peroelagonistaparecesermenospotente.
2.3.6 Agonistas Parciales. Estos frmacos,cuya eficacia intrnseca esmayor que 0 peromenor que 1, producen efecto
farmacolgico cuando se administransolos, aunque sinalcanzar el efectomximo de los agonistas completos. Si actan
simultneamenteunagonistacompletoyunagonistaparcial,larespuestaserinferioralaquecorresponderaenausencia
delagonistaparcial:enestascondiciones,elagonistaparcialdemuestraunacapacidadantagonista,quesertantomayor
cuantomselevadaseasuconcentracin.Esteantagonismoessuperableoreversible.
2.3.7AntagonismoNoCompetitivo.CuandoelfrmacoBactasobreunsitiodefijacinrelacionadoconelreceptor,pero
diferente al de reconocimiento del agonista, se produce un fenmeno de antagonismo no competitivo. En este caso, la
accin del agonista queda anulada, sin que el aumento de su concentracin permita alcanzar unaocupacinmxima de
receptores.Amedidaqueaumentalaconcentracindelantagonista,eldesplazamientohacialaderechavaacompaadode
unaprogresivareduccindelefectomximo.
Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en cualquier concentracin, produzca un efecto mximo en un
receptorparticular.Estoquizssedebaalainteraccinirreversibledelantagonistaencualquiersitioparaevitarlaunindel
agonista,oalainteraccinreversibleoirreversibleconuncomponentedelsistema,demodoquedisminuyaoeliminelos
efectos de la unin deaquel con su receptor. El efectomximo disminuye, pero el agonistasigue actuando en la unidad
receptorefecto,lascualesnoestnocupadasporelantagonista.Enpresenciadeunantagonistanocompetitivo,lascurvas
dosisrespuestareflejanunamenoreficaciaperounapotenciainalterada
2.3.8AntagonismoIrreversible.Seproducecuandolafijacindelantagonistaalreceptoresmuyintensa,porejemplo,en
uniones alquilo. Este antagonismo es tiempodependiente, pues es mayor mientras ms prolongado sea el contacto del
tejido con el antagonista. Estos antagonistas generan curvas dosisrespuesta similares a las de los antagonistas no
competitivos,esdecir,unadisminucindelefectomximoquenoessuperablemedianteelaumentodelaconcentracindel
agonista.
2.3.9AntagonismoFuncional.Cuandodosfrmaco,AyB,actansobrediferentesreceptoreslocalizadosenunmismo
sistemaefector,puedesucederlainteraccindeBconsureceptorimpidaointerfieraenlarespuestaprovocadaporAal
unirse al suyo. En este caso se produce un antagonismo funcional, en el que B se comporta como un antagonista no
competitivo,condisminucindelefectomximoalcanzado.
2.3.10AntagonismoQumico.Estetipodeantagonismonoestrelacionadoconlainteraccinfrmacoreceptor,sinoque
se debe a que el antagonistareacciona qumicamente conel agonista, neutralizndolo e impidiendopor tanto que pueda
ejercersusefectos.Ellooriginaladenominadaincompatibilidadqumica.
2.4CONSECUENCIASCLNICAS.
Ocasionalmentelaasociacindefrmacospotenciasusefectos,detalmaneraquesepuedeaprovecharparaobtenerun
beneficio teraputico. Sin embargo, las interacciones que ms preocupan, porque complican la evolucin clnica del
paciente,sonaquellasquesemanifiestanperjudiciales,yaseaporqueoriginanefectosadversosporexceso,bienporque
tienen una respuesta insuficiente por defecto. El aumento en la incidencia de reacciones adversas en pacientes
hospitalizadosresponde,entreotrosfactores,alaocurrenciadeinteraccionesfarmacolgicas.Laimportanciaclnicadeuna
interaccinvaadependerdelafrecuenciaconquetieneconsecuenciasdesfavorablesparaelpaciente,portoxicidadopor
ineficacia. El otro aspecto capital es la gravedad del efecto de la interaccin, particularmente aquellas interacciones con
riesgo potencial para la vida del paciente, como son gran parte de las interacciones que afectan a los frmacos
anticoagulantes o a los hipoglucemiantes. El farmacutico debe conocer que productos, entre los que dispensa,
experimentaninteraccionesquepuedensergraves.
 32

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CAPTULOIII.HISTORIADELAFARMACIA.
________________________________________________________________________________________

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SetienendatosdelperodoPaleolticodondeyaseusabanplantasypartesdelosanimales.Porlotantolaprcticaesms
antigua que la palabra. Se tiene noticia de que en Mesopotamia, Egipto y China se usaban procesos qumicos para la
elaboracinderemedios.Enlaantigedad,lamedicinaylafarmaciafueronpracticadasconjuntamentey,generalmente,por
sacerdotes. stos tenan tiempo para especular sobre el origen de los cambios que observaban en el mundo que les
rodeaba.Susteorastenanmuchodemagia,perotambindesarrollaronlaastronoma,lasmatemticasy,enciertomodo,
laqumica.

Losgriegos,queeranbuenosconocedoresdelasvirtudesdelasdrogas,propagaronlafarmaciaenEuropa.Laescuelade
Hipcratesyahacausodemuchospreparadosteraputicos.EnlascolumnasdeltemplodedicadoaEsculapioescribieron
ya recetas de algunas combinaciones famacolgicas.
En Roma, la medicina divag entre varias escuelas que no aportaron mucho, hasta que llegaron los mdicos griegos
portando los principios hipocrticos. Los romanos los adoptaron pero les agregaron sus propias tendencias, menos
especulativasymseclcticas.Losromanosorganizaronelconocimientofarmacutico,convirtiendolasteorasenreglasy
normas.

Dospersonajesconcentraronlaexcelenciaenelmundoromano:DioscridesyGaleno.Elprimerorecolectabaplantasylas
clasificabaconpropsitocurativo.SuobraMateriaMdica,contieneinformacinsobremsde600Frmacos,lamayor
partedeellosvegetales.Galeno,porsuparte,surgienelmomentopreciso,cuandoRomahabacadoenenunperdido
muyoscuro.SegualosprincipioshipocrticosehizounaobrasistemticaycanonizadoraensutratadoSobreelMtodo
Teraputico. Dominabala anatoma yla fisiologa y por ello pudo ingresar almundo de la patologa y orientar de mejor
maneraelusodelosfrmacos.Galenopreparabasuspropiosremedios.LohaciaenunIatreionylosguardabaenuna
apoteca.Estoevidenciasuindesmentibledefinicinfarmacutica.

LaformulacionespropuestasporGalenofueronmuchasyseusaronporsiglos.Lasformasgalnicaserandeconfeccin
magistral y formaron parte de un cpitulo importante en los estudios farmacuticos: La Farmacia Galnica que estuvo
vigente hasta el siglo antepasado. Entre las formas galnicas figuran: decocciones, infusiones, pastillas, pldoras,
electuarios,polvos,colutorios,pincelamientos,inhalaciones,supositorios,pomadas,enemasycataplasmas.

Hay un do muy emblemtico en Roma: Los gemelos Cosme y Damin. Ejercan integradamente funciones de mdico
(Cosme)yfarmacutico(Damin).InfluyeronporherenciaenlaEdadMedia,comosantos(mrtirescristianos)ligadosala
curacindeenfermedadesatravsdeltestimonioescrito.Losromanosprofundizaronenelconocimientodelosremedios
farmacolgicos y aumentaron considerablemente el nmero de drogas medicinales. Y esta ciencia despert tambin el
inters de rabes como Avicena y otros, que dejaron escritos referentes a frmacos. Durante la Edad Media este
conocimiento fue cultivado especialmente por los monjes, aunque lamentablemente durante siglos la supersticin estuvo
mezcladaconlafarmacia,delmismomodoquelaalquimiaconlaqumicaolaastrologaconlaastronoma.

FiguraIII1.LosPatronosdelaFarmacia.
 33

TambinenAmricalasculturasindgenasfuerondesarrollandoremedioscontralaenfermedadalolargodelossiglos.En
Perseusabalaquinaparaeltratamientodelamalaria,ylosindiosyanomamisusabanelcurareparacazarparalizandoa
suspresasconlasflechasimpregnadasenestasustancia.

UnafiguraclaveenelsigloXVIesladeParacelso,naturistasuizoqueinsistienlaimportanciadelaobservacindirectade
lanaturalezayfueelprimeroenexpresarladoctrinadequelosprocesosvitalessonqumicosyque,portanto,enelestudio
delaqumicapuedehallarselacuracindelasenfermedades.As,introdujonumerososremediosqumicosyenseeluso
delazufre,elplomo,elhierro,elantimonioyelcobre.EnelsigloXVIIseempiezaautilizarlapalabrafarmaciaenelsentido
quetieneactualmentedesarrollndoseunacienciamscompleja,comosereflejaenlasdescripcionesdelafarmacopeade
LondresyPars.

Noobstante,hastaelsigloXIXlafarmacopeaestabaintegradaportodounaparatodedrogascompiladas,porunaparte,a
partirdelassustanciassimplesdelamedicinaantigua,(basadaenunamezclademagiaymedicinapopular),yporotra,por
lasdrogasmetlicasdeefectosmsviolentosqueParacelsohabaintroducidoenelRenacimiento.Ymuchasdetodasellas
eranintiles.Elxitodeavancescomolavacunacontralaviruelaoelempleodelaquininacontralamalaria,tenamucho
queverconloafortunadamenteaccidental.Lafaltadeunaexperimentacinodeunateoraadecuadahacaimposiblesu
generalizacin.

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Hasta principios del siglo XIX los boticarios, qumicos o los propietarios de herbolarios obtenan sus materias primas
(cortezas de plantas, encurtidos, gomas, minerales, etc.) localmente o en otros continentes (el opio de Persia o la
ipecacuanaycortezadequinadeAmricadelSur),adquirindolasatravsdelosespecierosycomerciantes.Apartirde
estas materias primas elaboraban los jarabes, ungentos, tinturas, pldoras, etc. Algunos manufacturaban cantidades de
productoqueexcedansusnecesidadespropias,vaendindoselasagranelasuscolegas.Lafarmaciaseconvierteenuna
profesinindependientedelamedicinaenelsigloXIX,crndoselaprimeraescueladelosEstadosUnidosenPhiladdelphia
en1821.

Como avances destacados, en 1805 se logra aislarlamorfina(analgsico) delopio el xido nitroso (gasde larisa)es
usadoporprimeravezcomoanestsicogeneralporHoraceWellsen1844otroanestsico,elter,esutilizadoporprimera
vez por el dentista americano William Morton en 1846 en 1860, el ingls Joseph Lister introduce la aplicacin de un
antisptico en forma de cido carbnico dbil, para prevenir las infecciones durante las operaciones quirrgicas y otro
avancemsenlafarmacologadeestesigloeslautilizacindelacocanacomoanestsicolocal.

Hayquedestacartambin,enestesigloXIX,lafiguradelqumicofrancsJosephPelletier,queen1820consiguiaislarel
extractodequinina,esdecir,elextractoactivodelacortezadelaquina.Pero,enrealidad,eltrabajodeestequmicotuvo
muchoms alcance: a pesar de los avances que se ibanlogrando, ocurra que en ocasiones losmismos preparados no
hacanlosmismosefectos.EllogrodePelletierfueaislardeterminadosalcaloides(estricnina,brucina,quininayveratrina),
detalformaqueabriunalneadeinvestigacin(seguidaporotrosqumicos)quelograbalaextraccindelosdiferentes
principios activos. As se consigui unificarlas concentraciones de sustancia en las diferentes preparaciones. Esta nueva
formadetrabajohizoqueseestablecieranlosprimeroslaboratorios.Unadelasprimerasempresasqueextrajoalcaloides
puros en cantidades comerciales fue la farmacia de T.H. Smith Ltd. En Edimburgo (Escocia). Pronto, los detalles de las
pruebas qumicas fueron difundidos en las farmacopeas, lo que oblig a los fabricantes a establecer sus propios
laboratorios.Nacalaindustriafarmacutica.

Eslarevolucinindustrial,conlaintroduccindelasmaquinasenlosmediosdeproduccin,loquealejaalafarmaciade
aquellaprofesincasiartesanal.Estanuevaerallevalafabricacindemedicamentosnuevosmediantesntesisqumica,
productosqueelfarmacutico,consusrecursos,nopodaproducir.Conlasbasesdeinvestigacinbiensentadasyconel
desarrollotecnolgicoycientfico,lafarmacologaexperimentaunenormedesarrolloenelsigloXX.Entrelosavancesms
destacadospuedensealarse,porejemplo,losdescubrimientos,realizadosporMarieyPierreCurie,delradioyelpolonio,
elementos que utilizan en la radioterapia contra el cncer el descubrimiento de las vitaminas, realizado en 1912 por el
 34

bioqumico britnico Sir Frederick Gowland Hopkins diez aos despus, en 1922 se administra la primera inyeccin de
insulina a un chico de 14 aos en 1928 el bacterilogo escocs Alexander Fleming descubre la penicilina a partir de un
moho durante los aos cincuenta se trabaja en el desarrollo de la pldora para el control de la natalidad, cuyo uso se
empieza a generalizar a partir de principios de los aos sesenta la vacuna contra la poliofue producida en 1952 por el
cientficonorteamericanoJonasSalk.

En la actualidad el campo de la farmacia es enorme, siendo innumerables losmedicamentos descubiertos enlos ltimos
tiempos. Adems, los farmacuticos de hoy abarcan un amplio campo de actividades, que incluyen, por ejemplo, la
vigilanciaensaludpblica.EncasitodoslospasesexisteuncdigooficialllamadoFarmacopeaenelquesedannormas
cientficasparalapreparacinydistribucindemedicamentosquedebenserobservadasporlosfarmacuticos.

3.1FARMACIAENELMUNDOPRIMITIVO.
Lasnicasnoticiasquesetienedelasenfermedadesydelascausasdelamuerteenelhombreprimitivosedebenalas
huellas que nos han quedado en los huesos y dientes hallados,uno de los hallazgos humanosmsantiguos,un crneo
hallado en JAVA que tendr unos 600.000 aos, procede de una vctimacon dos terribles golpes que le destrozaron los
temporales,tambinuncrneodeunmuchachode10a11aosdeedad,decronologaparecidafuehalladoenlagarganta
deOLDUVAI,enfricaoriental,presentabaunalesinseaporpercusinquemuybienpudohaberleproducidolamuerte
al joven primitivo. El homicidio y asesinato son por consiguiente las formas de cortesa y convivencia ms antiguas que
conocemos,elhallazgoseomsantiguodeEuropa,lamandbuladelhomoHEIDELBERGEIS,cuyaedadsesitaenunos
500.000 aos,muestra segn los entendidos indicios de paradontosis, relajacin del soporte de los dientes, considerada
usualmentesinembargocomounmaldelacivilizacin,ademsdeunaalteracincrnicadelaarticulacinmaxilar,artrosis
deformante, no se registra ninguna huella de intentos teraputicos en estos crneos tan antiguos como tampoco en los
huesosneandertalenses,de32esqueletoshalladosenFrancia,msde25procedendepersonasquenohabanllegadoa
los30aos,yquehabanperdidolavidaporaccidentesocombates,noporvejezoenfermedad.

Sisepracticabaalgntipomtodocurativoentreloshombresdeesapocanoiramuchomsalldealgnconjuromgico
antelasheridasyposiblementealgunaaplicacindehierbasyemplastoslodosos,lasdislocacionesnosereducan,nise
restaurabanloshuesosfracturados,porloquequedabanintileslosmiembrosafectadoseinvlidossusdueos,encambio
seatrevanyaeneraprehistricaapracticarlasmscomplicadasoperacionesenelcrneo,sehabraunorificioredondo
enlabvedacranealparapermitirlasalidadelespritudelaenfermedad.
El medicamento es tan antiguo comola enfermedad. Desde que el hombre padeci sufrimientos fsicos busc
remedioparasusmales.Trastornos,heridasydoloreslollevaronaprocurarsesolucionesconloquehabaensu
entorno.As,elmediovegetalfuemsexploradoenlosprimerostiempos.Laseleccindelassustanciaseficaces
fue el producto de la inteligencia humana a travs de la observacin de efectos. Ese fue un proceso que se
verific durante siglos a travs del cual se acumul una informacin muy valiosa que permiti distinguir las
sustanciastiles,lasineficacesylasnocivas.Entodoestelargoprocesohubounaconcepcindominantequeno
obstante su carcter, no impidi en definitiva el avance emprico primero y cientfico despus. Durante siglos
predomin el concepto sobrenatural de la enfermedad y del remedio. Por eso, las curaciones se asociaban a
rogativas a los dioses y prcticasmgicas. Eran las pocas del animismo y del concepto MgicoTergico del
binomioEnfermedadMedicamento.Muchasdeestasconcepcionesyprcticassemantuvieronhastaetapasmuy
avanzadasdelaculturahumana.Hastahoyexistenpueblosquenohanabandonadoestatradicin.LasMeicas
ylosChamanessonejemplosactuales.Muchasformasdemedicinanaturalhanconservadobuenapartedeesas
concepciones.Lasnecesidadesderemediarlosmalesfsicoshizosurgirdeentreloshombresprimitivosaquellos
especialmente dotados para asumir la funcin de curar. Los ms idneos buscaron sustancias naturales para
curar, seleccionndolas tentativamente, segn su efecto, y buscando informacin de sus resultados, que luego
trasmitierondegeneracinengeneracin.Eranlosencargadosdeatenderasusparesenfermosyheridos,les
procurabanypreparabanlosmedicamentosprimitivosyselosadministraban.

Esfcilobservar,entonces,elorigencomndemedicinayfarmacia.Lasfuncionesequivalentesquecumplenhoymdicos
yfarmacuticos,erandesempeadazasporunamismapersona.Comoyaestadicho,todasestasfuncionesseefectuaron
en un contexto AnimistaMgico y quines las cumplan adquiran un gran poder, porque se les atribuan dotes
sobrenaturales.Muchossehanpreguntadoenvirtuddequeraznloshombresprimitivoscomenzaronautilizarremedios
teraputicos. Se puede pensar haya sido la casualidad. Pero no se puede pensar que fue el azar, si se observa que el
fenmeno se extendi simultneamente en civilizacionesmuy distintas y distantes. Algunos antroplogos sostienen que
todo naci de la observacin de la naturaleza y de la repeticin de experiencias. Sin embargo, otros creen que fue la
aplicacinconmentalidadmgicadesustanciasnaturalesparaincrementarlaaccindehechizosyencantamientos.Lo
msprobableesqueunavisineclcticadeesasteorasexpliquemejorelorigendelosmedicamentos.Loqueestclaro
es que el hombre de acuerdo a la Teora de la Avidez, buscincesantemente la solucin de sus problemas de salud,
conscienteaunquenoreflexivo,convirtiendoenhbitosvoluntariossusobservacionespositivas.

3.2FARMACIAENLASCIVILIZACIONESARCAICAS.

Haymltiplesevidenciasdequetodaslasculturasprimitivasyarcaicasutilizaronremedioseneltratamientodeenfermos.
Entreellas:LastablillassumeriasdeNippur,lastablillascuneiformesdeAzur,lostextosvdicosdelaIndia,testimoniosde
las dinastas chinas Shang, Shen y Han, los papiros egipcios de Ebers y Smith, adems de documentos incas,mayas y
aztecas. En todas estas evidencias figuran nombres y descripciones de sustancias naturales para uso teraputico,
 35

especialmentevegetalesoformulacionesyformasdeadministracin.LastablillasdeNippur(Eltextomedicomsantiguo
queseconoce),sonunacoleccindeprescripciones.LosPenTsaochinoscontienendescripcionesdecientosdeplantas
deusomedicinal.ElpapirodeEbers,descubiertoen1872,datadelao1.500AC.,contiene811prescripcionesycita700
frmacosdistintos.Elhombrefuepasandodelasimpleobservacinconscientenoreflexivaalabsqueda,evulocionadaa
travsdesiglos,delconocimientodebiologahumana,naturalezadelaenfermedad,ydelremedio.Elarsenalteraputico
aumentconsiderablemente:Seagregaronmuchasplantas,frutas,cereales,flores,resinasycortezasalgunosminerales,
especialmenteazufre,arsnicoysussales,antimonio,hierroysussales,pirita,cobre,mercurio,alumbreytambinotras
sustanciasdeorigenanimal:carnes,vsceras,grasa,sangre,inclusoexcrementos.

Paulatinamente, se pas de las formas primitivas de administracin (plantas machacadas, maceradas o cocidas), a
formulacionesmscomplejas:pldoras,pomadas,polvos,ungentosyenemas.Amedidaquelateraputicaprimitivafue
perdiendosucarcterMgicoTurgico,paraavanzaraunainterpretacinEmpricoRacional,seintentunaexplicacinde
la Causa Efecto. No fue fcil en un contexto en que el remedio se le conceba ms bien como un amuleto, fetiche o
talismn,esdecir,unasustanciamgica.Enestapocaseformularonlasprimerasexplicacionessobrelasenfermedades,
concebidascomoalteracionesdeunorden.Sepostulqueelordencsmicotieneunarepercusinenelcuerpohumano:El
viento es el halito vital el fuego se presenta como bilis y el agua como mucosidades. Ms tarde los filsofos griegos le
dieronmayorformaaestospostulados. .

EnlosimperiosdelAsiaMenor(sumerios,caldeos,asiriosybabilonios),enelCdigodeHamurabi(aprox.1700a.C.)
se hallaron una serie de preceptos mdicos que incluan drogas utilizadas en distintos tratamientos y, adems, una
reglamentacindelamedicinalaica,queconstituye,talvez,laprimerlegislacinmdicofarmacuticaconocida.
En Egipto, en el Papiro de Ebers (aprox. 1350 a.C.) seresuma todo el conocimientohasta esemomento,y en lse
menciona que, de los 42 libros de Thoth, varios estaban dedicados a la medicina y a la farmacia. En este imperio se
llamaban Profetas a los que diagnosticaban y curaban con el auxilio de los dioses, y Pastforos a los que preparaban y
administrabanmedicamentos.
ElPapirodeEbers. RepresentalamejorfuentedeinformacinsobreprocedimientosEgipciosdecuraacinde
quesedispone,superioralpapiroEdwinsmith.Escritoencaracteresheriticosen108columnasdeentre20y22
lneascadauna,faltalanumeracindela28y29,porloqueelpapirofinalizaanlacolumna110.Ebbelldiferenci
nuevegrandesgrupos:invocacionesadivinidadesyfrmulasprevias,enfermedadesinternas,prescripcionespara
enfermedades oculares, cutneas, de las extremidades y prescripciones diversas. Es una recopilacin de textos
msantiguos,algunosdeellosdelasprimerasdinastas.Enelversoapareceunpasajequefechaelpapiroenel
ao8delreinadodeAmenhotepI,loquepermitefecharloenlaDinastaXVII.Elpapiro de Ebersrepresentala
cultura teraputica egipcia. Contiene hasta mil recetas compuestas con ajo, cebolla, miel, higos y algunos
minerales, con la finalidadfundamental de expulsar del cuerpo lasmaterias nocivas. Posiblemente es de origen
tebano.ParecequeelpapirofueencontradoentrelaspiernasdeunamomiaenunatumbadeAssasifyvendidoa
EdwinSmithporuncomercianteegipcioen1862.PosteriormentefueadquiridoporelegiptlogoalemnGeorge
MoritzEbers,aquiendebesunombreen1872.

FiguraIII2.ElPapirodeEbers.
EnlaIndia,losVedaserantratadosquecontenantodoelconjuntodeconocimientosadquiridoshastaesemomentoy
eran atribuidos a Brahma (aprox. 1000 a.C.). El AyourVeda encerraba todo el arte mdico y farmacutico de su poca,
apelandoainvocacionesalasdivinidades.
LosPersascreanqueZoroastro(Zarathustra)habarecibidodeldiosOrmuzdellibrodelaley,elZendAvesta.Unade
sus partes, el Vendidad, estaba consagrado a la farmacia y a la medicina. Para la cura era necesario, adems, que el
enfermoimplorasealdiosdelbien(Ormuzd)paraqueloliberasedelosmalesenviadosporeldiosdelmal(Ahriman).
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EnIsraellosLevitasejercanelartecurativoylotransmitanporherencia.Salomn,enEllibrodelaSabidura,inclua
conocimientosmdicosprincipalmente,pocosfarmacuticos.
LosChinos,talvezfueronelnicopueblodelaantigedadque,ensuscuraciones,escapabanalasplegariasmsticas.
LosPent'saoeranlibrosdecienciasmdicasrenovadosaotrasaobajodistintasdinastas.Losmsconocidosfueron
escritosenladeChengNong(27002500a.C.).Seencuentraninscriptosenellosnumerosasdrogasdeorigenvegetaly
animaleinclusoalgunasformasfarmacuticas.
3.3FARMACIAENLAANTIGEDAD.

LaAntigedadesunaetapahistricaquetranscurridesdeel800AChastalaescisindelImperioRomanoenelsigloIV
denuestraera.Muchasculturaspersistieronensusrasgosarcaicosyconvivieroncon GreciayRoma,lascivilizacionesmas
evolucionadas de la poca. Fueron los filsofos griegos quienes le dieron un gran impulso a las ideas que abrieron la
posibilidaddedescifrarlagrandesinterrogantes: Queselcuerpo?,Queslaenfermedad?,Queselremedio?.
Losfilsofosgriegosdefinieronlaphysis,esdecir,lanaturalezacomoelprincipioyfundamentodelarealidaddelmundoy
delascosas.Laphysisestformadaporcuatrocomponentesprimarios:Agua,Aire,TierrayFuego.Unjustoequilibriode
ellos hace la naturaleza bella, ordenada y armnica. Un desajuste produce caos. Luego se agregaron las cualidades
propias de cada elemento: Lo clido, lo fro, lo hmedo,lo seco, es decir,los pares contrapuestos. Hacia el 500 AC. se
perfilelconceptodeenfermedadcomoelresultadodelpredominiodeunadelascualidadessobrelaotra.Hipcratesle
agreg la concienciametdica y abri lava para el pasode lo MgicoTergico hacia lo EmpricoRacional. Hipcrates
introdujo el concepto biolgico del humor, entendido como una asociacin de elementos con sus cualidades, en
proporcionesdiversas.

Loshipocrticospostularonlaexistenciadecuatrohumores:sangre,bilisamarilla,bilisnegrayflemaopituita.Todosellos
fluidosexistentesenelcuerpohumano.As,laenfermedadfueconcebidacomoelpredominiodeunacualidadsobreotra,
comoundesequilibrioenlacomposicin,comounamalamezclahumoral.Eltratamientodeunaenfermedadseentiende,
entonces, como el arte de restablecer el equilibrio de los humores, ayudando a la propia naturaleza que trata de
restablecersedesupropiodesorden.Loshipocrticosutilizaroncomorecursosladiettica,lamateriamedica,esdecir,los
medicamentos,lacirugaylapsicoterapia.LoshipocrticosdespojaronalPharmakondesuorigenmgicoylodefinieron
comounasustanciaextraaalcuerpo,capazdeproducirenlunefectofavorableodesfavorabley,especialmente,como
purgante para producir la ktharsis, esto es, la accin evacuante y purificadora de la materia alterada, causante de la
enfermedad.Estospurganteseranadministradosenformadepociones,tisanasydecocciones.Otrosmedicamentosse
administrabancomopldoras,eptimas,eclegmasypesarios.Losmismosquecuraban,lospreparaban.Vino,miel,vinagre
y leche se usaban como frmacos y excipientes. La mayora de los medicamentos griegos fueron de origen vegetal.
Teofrastofueunpersonajemuyimportanteenlabsquedayseleccindeplantasmedicinales.Seleconsideraelpadrede
laFarmacognosia.Paralosgriegoslaphysisteniaunorigendivinoylesatribuanalosdioseselpoderdecurar.Esculapio
eraeldiosdelasalud.SushijasHygeayPanacea,eranlasdiosasdelosfrmacos.Hygeaserepresentaconunaserpiente
enrolladaensubrazoderecho,vaciandosuvenenoenunacopa.Lacreenciaeraquelosdiosescurabanconelvenenode
estosreptiles.

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a.

HygeaesladiosadelaFarmaciayelsmbolodeestaprofesintienesuorigenenlaserpienteylacopaquesostiene
Hygea.ElsmbolodelaFarmaciaesunaserpienteenrolladaenunacopa.Apropsitodevenenos,stosfueronobjetode
estudios especiales, como entes distintos de los medicamentos, una vez que se super el concepto arcaico que no los
distingua.Mitrdatesdestacenestarea.CreolaMitridata,unapocinquesirvideantdotouniversalporvatiossiglos.
SeleconsideraelpadredelaToxicologa.
 37

3.4FARMACIAENLAEDADMEDIA.
LaEdadMediaesunperododelaHistoriaqueseextiendepormsdeunmilenio,desdelacadadelImperioRomanode
OccidentehastaelsigloXV.ExistecoincidenciaentreloshistoriadoresqueenEuropaoccidentalfueunaetapadegran
decliveculturalcomoconsecuenciadeladesintegracindelaautoridadpoltica.Enesteperododebendistinguirsedos
polos que se desarrollan de un modo distinto, casi simultanamente, en el arte de curar: El mundo rabe y Europa
occidental. Mientras en Europa del oeste se produjo el dominio brbaro y ms tarde el feudalismo, en forma paralela,
prosper la cultura rabe en el imperio de Bizancio, que hered buena parte del legado grecoromano. En Europa
occidentalslolaIglesialogrconservarytransmitirdealgunamanera,losvaloresdelaculturaromana.Enlosmonasterios
sepudoatesorarlosconocimientosdesarrolladosporlosromanos,entreelloslospostuladosdeGalenoylostestimoniosde
CosmeyDamin,estosltimosmuyligadosalareligiosidad.LafuentedeinspiracindelosrabesfueGaleno,cuyaobra
escritafuetraducidaalidiomarabeysistematizadaparaservircomotextodeestudio.Despussurgieronlosformularios
queerantextosquecontenanfrmulasyrecetas,instruccionesparasupreparacinysugerenciasparasusaplicaciones.
Sepuedeconsiderarqueestosformulariosfueronlospredecesoresdelasfarmacopeas.

OtrasobrasquemuestraneldesarrollodelafarmaciaenelmundorabesonEllibrodelafarmaciaenelartedecurar,
de Al Biruni, el Manual para la botica de Ab Al Mun y los tratados de Albucasis. Ellos denotan una actividad
farmacuticaperfiladacomotal.ElmentordeestosavancesfueAvicenaaquienloshistoriadoresllamanelGalenooriental.
Losrabes desarrollaronnuevas formasfarmacuticas comojarabes, conservas yjulepes, cuya novedadfue el usode
miel,azcaryextractosaromticos,rompiendolatradicinquedecaquelosmedicamentossoneficacessitienemalsabor.
OtroaspectoadestacareslaestrechaconexinqueseestablecientrelaFarmaciaylaAlquimia.Losboticariosrabes
utilizabanaparatosyprocesosdeestadisciplina.RecordemosquelosalquimistasbuscabanlaPiedrafilosofal,capazde
convertirlosmetalesenoroydescubrirelElixirdelavida,queconfierelainmortalidadalhombre. Fueenlemundo
rabeynoantesdondelafarmaciaadquirisuidentidadprofesional.SedicequefueenBagdad,haciafinesdesigloVII,
dondeexistilaprimeraboticaacargodeunafarmacutico.SurgierondespusmuchoshospitalesentodoelIslamyen
todoselloshabaseccionesencargadasdelospreparadosfarmacuticos.AfinesdelsigloIXsedesarrolllaprimeraclase
deformacinfarmacuticaysedelimitaronlasobligacionesyresponsabilidadesencargadosalosfarmacuticosrabes.En
este mismotiempo se dictaron las primeras normas ticas. En el aspectomoral, se exiga el socorro de los enfermos, el
alivio del dolor yla recuperacin de la salud. El aporte de los rabes en el rea de losmedicamentos pas a Europa,
especialmente a travs de Espaa. Las tribus germnicas que dominaron el oeste de Europa realizaron escasas
aportaciones. La Europacristiana dio un paso atrs hacia lamedicina populartradicional, al poder curativo de la fe ylas
reliquiasreligiosas.

Enestehecho,sumadoalatransmisindelaexperienciarabe,permitirecuperareldesarrollomedicoyfarmacuticoen
losestadoeuropeosoccidentalesapartirdelsigloX.Enestapocahubodoscentrosdedesarrollo:Toledo,enEspaay
Salermo, en Italia. Desde all surgieron obras como el Antidotario Nicolau, Regimen Sanitatis y el Grabadin, de uso
generalizadohaciafinesdelaEdadMedia.EnlaevolucindeldesarrolloculturalqueseproduceenlaEdadMediaalta
(siglos XIII, XIV y XV), nacen las ciudadesestados y en ellas, oficios y actividades bien perfiladas: artesana, comercio,
administracinyotrasdecarctersocial.Ascomienzaaproducirseunaseparacindeoficiosantessimilares.Aparecen
diferenciados, por ejemplo, las funciones mdicas y farmacuticas estas ultimas encargadas de la preparacin de los
medicamentosenestablecimientosdefinidosynormados:Lasboticasoapotecas.Lasaccionesfarmacuticasseejercan
bajo el control mdico lo que originaba roces frecuentes. Hay constancia que los boticarios estaban organizados
gremialmenteyqueluchabanporelejercicioidneo,asegurarlacalidaddelosproductosyvigilarlosprecios.

Sustareaseranprepararlosmedicamentosenestablecimientosbiendefinidos,enloscualeshabaademsmuchosotros
productoscomoespecias.Estosestablecimientosseconocancomoapotecasoboticasyalosfarmacuticosdeentonces
selesconocacomoapotecarios,boticariosoespecieros.Lafarmaciaadquiriunstatuspropioapartirdelasllamadas
Constituciones, que regulaban las profesiones medicas, a mediados del siglo XIII. Entre los edictos figura uno del
emperadorFedericoII,queestableciporprimeravezenlahistoriadeEuropalaexistenciadelafarmaciacomoactividad
independiente. Este acto tuvo lugar en Palermo, en 1240.All se establecieron normativas para el funcionamiento de las
farmaciasylosfarmacuticos.Entreellaslafijacindelosprecios,loqueelevsubienestareconmicoysurangosocial. El
panorama ideolgico de los farmacuticos primitivos se hallaba totalmente dominado por representaciones mgicas y
supersticiosas,seconsiderabaalaenfermedadcomoundemonioquehabaqueexorcizar,cuandonopodalograrseesto
con los ritos mgicos, a "secas" haba que practicar una incisin en el cuerpo, principalmente el la cabeza para que
permitierasaliraldiablo.
 38

FiguraIII3.TrepanacinParaExorcizar.

Sehanhalladoya,enterramientosdelaedaddepiedraconcrneosperforadosartificialmente,todavaenlaedadmedia
viajabandeunladoaotrocuranderosdeestetipo,sacapiedras,practicabanoperacionesdeesteformaparaaliviaralos
posesos,comovemosenesteCuadrodelBOSCO.

FiguraIII4.ExorcismoParaSacaralDiablo.

Los asirios conocan ya indicaciones higinicas muy avanzadas para facilitar la convivencia de grandes masas humanas, en las
superpobladasurbessusmdicospracticabanlaoperacindecataratasenlosojosde losancianos,lacaterizaciondelavejigaurinariayla
puncindelosedemas,alladodeprescripcionessumamenteadecuadasquehayamosenlasfuentesmedicasdeaquellapocaaparecen
siemprelasindicacionesderitosmgicos,lafantasaylarealidad,lacienciaylasupersticinsehallabanntimamenteentrelazadas y
siguieronasalolargodesiglos,todavaenunmanualoficialdelsigloXVIII,contenalapanaceadenominadatriaca,misteriosamezcla
de hierbas y productos qumicos, partes de animales, carne de vbora, huevos de sapo, huesos de vampiro y elixires que pertenecan
ademsalafarmaciacoprolgicamedieval,momiaspulverizadas,clculosbiliaresdegamoyelixirdeescorpin.
Hipcrates el sabio de Coos fue el primero que dio alahumanidadunamedicina bsicamente purgada de lainmundicia
magiadelosprimerostiempos,Hipcratesysusdiscpulosyanohacanresponsablesalosespritusmalignos,adeidades
disgustadasoalasalmasdelosdifuntosdelasenfermedadesdelagente,viendoencambioenellastrastornoscorporales
diagnosticablesyconfrecuenciacurablesconmediosteraputicos.
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FiguraIII5.BoticaantiguaenelconventofranciscanodeDUDROVNIK.
Elfenmenodelvigorcurativopropiodelcuerpoabasededietasdepurativosydescanso,desempeapartirde
Hipcratesunpapeldecisivo,aunquealgunasdelasideasHipcratessenospresentanhoycomosuperadashanseguido
alentandosinembargohastanuestrosdasespecialmentesusreglasticas.LateoradeHipcratessobrelasaludyla
enfermedadsonunresultadodelaproporcinmutuadeloscuatrohumoresdelcuerpo,osea:Lasangre,el mucus,labilis
negraylabilisamarilla.Delapreponderanciadeunodeestoshumores,procedenlasdiferentesdisposiciones
temperamentales,eltristemelanclico,sehayadominadoporlahielnegra,eltediosoflemticoacusaelpredominiodel
mucus,laenfermedadconsistaenundeteriorodeloshumorescomonopodiacontemplarseelinteriordelcuerpo,haba
queinspeccionarlaorinacomomensajeradelinteriorparaindagardeellalasverdaderascausasdelaenfermedad,elorinal
constituydurantesigloselmedioprincipalparadiagnosticaryprescribirlaterapiaconsiguiente,enlosgrabadosdela
pocasepresentainclusoaCristo,conunvasouroscpicoenlamano.
Pero aunque Hipcrates haba desterrado de la cienciaalos dioses ymalignos demonios, en la edadmedia cristianase
hallaron otras causas no diagnosticables de las calamidades patolgicas, el amplio acceso a los productos curativos, la
maldadypecadosdelagenteylasmaasdeSatn,eladversariodeDios,eranlosculpablesdelasenfermedadesysolo
poda procurar la salud, la ayuda espiritual de la iglesia y la mediacin de los santos. Las catastrficas plagas de aquel
tiempo,lapestebubnica,eltifusexantemtico,lalepraylaviruelamostrabancondemasiadaclaridadlainutilidaddetodas
las terapias lgicas de entonces, por lo tanto se acudi a las imgenes vendidas, reliquias, peregrinaciones y cruzadas,
ascetismoyflagelacionesdelacarne,porotrapartesiguiendolashuellasdeGalenoysusdiscpulosseajustelrcipede
esa poca, a medicamentos animales y vegetales poco adecuados, mezclados sin tino y a veces repugnantes. Los
sacamuelas,batidoresdecataratas,losmatasanos,ycuranderosdeambulabandeferiaenferiaproclamandosudestrezay
xitos,trastocarunatrompetayacompaadosdeloschistesdebufonesdellamativoatuendo.Yaenloslimitesdelaedad
modernadescuellaParacelso,unaexcepcingenialqueabasedeunaterapiaconproductossimplesysinmezcla,yde
influirmediantefuerzas psquicas al arqueo de los enfermos,se trataba de avivar el vigorsalutfero interno, en vez de la
tradicionalteoradeloshumoressepropugnunabiologaqumica.
DesdecomienzosdelsigloXIXsederramuntorrentedenuevosconocimientossobrenuestromundo,soloapartirdeese
momento puede hablarse de una farmacia moderna digna de tal nombre, impresiona especialmente el vencimiento del
dolor, viejo azote de la humanidad, a lo largo de todos los anteriores milenios cada operacin era acompaada por los
quejidosyalaridosdelavictima,desde1.846sepudodormiralpacientedurantelaintervencinconlosefectosdelter,o
delcloroformo,ocomoahora,enelsigloXXIserecibedelaparatoanestsicolanarcosisyeloxigenopreciso.Apartirde
estosmomentos,secomenzaronacombatirrutinariamenteconmorfinapuraextradadelaadormidera,losdolorestraslas
operaciones,enlasheridasoenlospadecimientosinternos,desdeentoncessehandesarrolladocadavezmscalmantes
paraeldolorcorporal,nisiquieracampasinlimitacionesaquel:Parirsatushijoscondolor,delaBiblia,incontablestesoros
hubiesedadounCresodeotrostiemposporelefectocalmantequepuedepermitirsehoycualquieraenformadepequea
tableta. Tambinpuedeconjurarseahoraelsueoavoluntad,desde1.880sinmolestiaalgunaytambinconsolotomar
una tabletita, ello es una bendicin para el enfermo intranquilo, aunque tambin influye un peligro para el consumidor
habitualsinfuerzadevoluntad,enungranparalelismoconelefectoaditivodelosanalgsicos,laspeligrosasepidemiasque
azotabanregularmentelossiglosanterioressehayanprcticamentecontroladas.
TodavaentiemposdeGoetheseconsiderabaunrostroliso,comodignodeexcepcionalelogioporqueenaquellapocas
sehallabadesfiguradalapieldecasitodoslosadultosporlasviruelasyotrospstulas,perodesdelaintroduccindela
vacuna de Jenner, se han acabado las amenazas de nuevas epidemias. Otras infecciones por ejemplo: La difteria, la
escarlatina,laparlisisinfantilyelcleraoseprevienendeltodoosecombatenfcilmente,latuberculosispulmonar,este
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azote de la juventud del pasado ha sido eliminada casi totalmente, las enfermedades venreas pueden combatirse con
relativafacilidad.Loshospitalessevanconvirtiendodedaendaensperclnicasdealtaespecializacintcnica.
3.5REVOLUCINDELOSMEDICAMENTOS.
DespusdelaEdadMediallegelRenacimiento.Fueunapocaenqueflorecitodo:Elarteylaartesana,lasletras,las
ciencias, la economa, el desarrollo social. En ese momento surgi Philips Aureolus Theophrastus Bombastum Von
Hohenheim, conocido simplemente como Paracelso. Fue un personaje multifactico: farmacutico, alquimista y filsofo.
Paracelsoseopusoalosprincipiosgalnicosypostulqueelcuerpohumanoesunconjuntoqumico.Siendoas,agreg
quelaenfermedaderaunaalteracinqumicay,lgicamente,debacorregirsemedianteremediosqumicos.Estoconstituy
una verdadera revolucin respecto a lo conocido. La tinturas, extractos y esencias pasaron a ser fundamentales y se
introdujoelusodecompuestosmetlicos.Losparacelsianoscurabanporlossimilares,rechazandotambinenesteaspecto
losprincipiosgalnicos,quecurabanporloscontrarios.Enesteperiodo,elartedelaalquimiaasumiunpapelcapitalen
lapreparacindemedicinas.Sedesarrollaronnuevastcnicasdelaboratorio,sedescubrieronnuevoscompuestosqumicos
yseprepararonmuchassalesapartirdelmercurio,elhierro,elcobreyvariosotroselementos,todosellosdestinadosaluso
teraputico. Elconjuntodeestasactividadessecumplaenlasboticas,queseconstituyeronenverdaderoslaboratoriosy
ycentrosdedesarrolloqumico.Algunasobrasdelapocadancuentadelnuevoproceso.Entreellas,BaslicaChymica.
Otra obra de gran importancia fue Tyrocinium Chymikon. En sta, su autor Jean Beguin, intent una definicin de la
qumica:Laqumicaeselartededisolvercuerposnaturales,mezclarlos,coagularloscuandoestndisueltos,yreducirlosa
medicamentossalubres,segurosyagradables.EstadefinicinestilparadefinirlaYatroquimicacomoelusosustancias
qumicasconobjetivosteraputicos.
LaenseanzadelaMateriaMedica,esdecir,elestudiodelosmedicamentosaniveluniversitariotuvosuaugeapartir
lossiglosXIIIyXIV.Lasuniversidadescomenzaronaotorgarttulosdemdicosydefarmacuticos,aunquealcomienzo
muchosejercanambasprofesionessimultneamente.Enestapocaescuandoapareceelaporteamericanoatravsde
lascolonias.Elmodeloaplicadoenstases,obviamente,unacopiadeleuropeo,peroluegoseprodujounflujoinversocon
la incorporacin en Europa de sustancias naturales y tratamientos propios de los pueblos americanos. Las ideas de
ParacelsochocaronfuertementeconlasdeGalenoylaconfrontacindesusseguidoresfuemuydura.Dosgrandescentros
universitariosseidentificaronconellos.LaUniversidaddeMontpellier,conParacelso,yladeParis,conGaleno.Lalnea
qumica se fue imponiendo en toda Europa. A comienzos del siglo XIV los medicamentos preparados qumicamente
haban alcanzado un lugar del cual ya no serian desplazados. Despus, los paracelsianos corrigieron su idea inicial y
empezaron a curar por los contrarios. En esta poca proliferaron los textos sobre medicamentos, en especial herbarios,
manualesyfarmacopeas.Estosltimossonlibrosenqueaparecendescripcionesdemedicamentos,generalmenteentres
secciones:unalistade medicamentosoficiales,normasparasuelaboracinyreglasacumplir.

3.5.1LosPrimerosMedicamentosSintticos.Losproductosqumicosextradosdeplantasoanimalesseconocancomo
orgnicos, en contraposicin a los compuestos inorgnicos derivados de otras fuentes se crea que los primeros slo
podan ser producidos por los organismos vivos, de ah su nombre. En 1836, sin embargo, el qumico alemn Friedrich
Whler logr producir urea, que anteriormente slo se haba conseguido aislar a partir de la orina. Esa sntesis
revolucionariahizoqueseintentaransintetizarotroscompuestosorgnicos.Paralafuturaindustriafarmacuticatuvogran
importancia el descubrimiento accidental, en 1856, del primer colorante sinttico, la mauvena. Este descubrimiento del
jovenestudiantebritnicodequmicaPerkinincitadiversosfabricantesdeAlemaniaySuizaadesarrollarnuevoscolores
sintticos,conloqueseampliaronlosconocimientossobrelanuevaqumica.

FiguraIII7.ControldeCalidaddelosMedicamentos.
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Loscolorantesotintessintticostuvieronunimpactoenormeenlosavancesmdicos.Aumentaronconsiderablementela
gamadeproductosbiolgicosdetincin,conloqueaceleraronelprogresodelabacteriologaylahistologa.Labsqueda
denuevoscoloresestimulelestudiodelaqumicaorgnica,loqueasuvezfomentlainvestigacindenuevasmedicinas.
El primer frmaco sinttico fue la acetofenidina, comercializada en 1885 como analgsico bajo la marca fenacetina. El
paracetamol utilizado hoy como analgsico se deriv posteriormente de aquel compuesto. El segundo frmaco sinttico
importante,comercializadoen1897,fueelcidoacetilsaliclico,creadoporeldoctorFelixHoffmann.Estefrmacosevendi
entodoelmundoconelnombrecomercialdeaspirinaysupusountratamientonuevoyeficazparalosdoloresreumticos.
Apartirdeestosprimeroscomienzos.

Paradjicamente en la poca que el hombre cuenta con ms posibilidades de combatir las enfermadades, un segmento
importante de la poblacin sigue confiando en naturpatas, sanadores, curaciones milagrosas, etc. Aun cuando la
probabilidadderemisinespontneadeuncnceresigualosuperioralndicedecuracinposterioraunviajeaFtimaoa
Lourdes,latradicincontinaconvigor.Incrustadosporlaseleccinnaturalenlosgenes,lasupersticinyelmisticismoque
deberan haber sido desterrados sin contemplaciones del pensamiento moderno, parecen sostenerse en estructuras
orgnicasarcaicas,posiblementedeconexionesdereasdellbulotemporalconlaamgdala.

3.5.2 Investigacin. La innovacin prosigue su veloz curso a medida que la investigacin bsica en universidades,
hospitales y laboratorios, financiada tanto por contribuciones de la industria como por otras fuentes, realiza nuevos
descubrimientossobrelostejidosyrganosdelosseresvivos.Enlaactualidadlainvestigacindeloslaboratoriosdelas
compaasfarmacuticascentrasuintersenelhallazgodetratamientosmejoradosparaelcncer,lasenfermedadesdel
sistemanerviosocentral,lasenfermedadesviralescomoelsndromedeinmunodeficienciaadquirida(SIDA),laartritisylas
enfermedadesdelaparatocirculatorio.EldescubrimientodelaestructuradelADNaprincipiosdeladcadade1950hizo
posibleeldesarrollodenuevastcnicasquehanllevadoalaproduccindeprostaglandinas,interfern,nuevasvacunas,el
factordecoagulacinsanguneaymuchosotroscompuestosbioqumicoscomplejosqueanteserandifcilesoimposiblesde
fabricar.Elusodeanimalesvivosenlainvestigacinesfuentedepolmica.Aunquesehandesarrolladotcnicascomolos
cultivosdetejidosparaevitarsuuso,losanimalesvivos(fundamentalmenteratas,ratones,cerdos,perrosymonos)siguen
siendocrucialesparamuchosprocedimientos.LosorganismosdecontrolcomolaFDAinsistenenquesedebenutilizardos
especiesdistintasparacomprobarlaposibletoxicidaddeunanuevasustanciaantesdeconcederelpermisoparacomenzar
ensayosclnicos.

Laprimerafasedeestosensayosimplicalacooperacinvoluntariadepersonassanasquerecibenunbrevetratamientodel
nuevofrmaco.Sinoaparecenproblemas,elorganismooficialqueotorglaautorizacinpermiteeliniciodelasegunda
fase de los ensayos, en la que unos pocos asesores especializados prueban el producto con un grupo seleccionado de
pacientes.Basndoseensusrecomendaciones,lacompaapuedesolicitarpermisoparallevaracabolatercerafasede
los ensayos, de carcterms amplio. Si esta ltima fase produce resultados satisfactorios, se solicitala autorizacindel
frmaco.Enalgunoscasosesnecesariorepetirunprocedimientosimilarenaquellospasesdondesequieracomercializar.
Generalmente los ensayos se llevan a cabo en hospitales, donde es posible organizar ensayos denominados 'de doble
ciego'.Lospacientessedividenendosotresgruposunodeellosrecibeelfrmacoquesequiereprobarotrorecibeun
placebo (unasustancia inactiva) y a veces un tercer grupo recibe otro producto con el que se quiere comparar el nuevo
frmaco. Los tres compuestos se presentan de forma que ni el paciente ni el mdico puedan diferenciarlos. Slo el
farmacuticosabequgruporecibecadacompuestoynodivulgalosresultadoshastaelfinaldelensayo,cuandosehayan
evaluadolosresultadosclnicos.Enelcasodemedicinasparaanimales,serealizanensayossimilaresquesonllevadosa
caboporveterinarios.
Enlaactualidadlamayoradelosgobiernosoccidentalesconsideraqueunrequisitoparalaproduccinydistribucinde
frmacossegurosyeficacesesquelaindustriafarmacuticacontineenmanosdelaempresaprivada.Otrorequisitoesel
establecimiento de organismos oficiales de vigilancia compuestos por expertos y con poderes para conceder o negar la
autorizacinalascompaasfarmacuticasparacomercializarsusproductos,segncriteriosdecalidaddelosmismosy
seguridadparalospacientes.Estosorganismosdecontrolsonlosresponsablesdeimpedirabusosoirresponsabilidades
por parte de los fabricantes, con lo que reducen la posibilidad de que aparezcan peligros para la salud y se produzcan
desastres.
En 1928 Alexander Fleming descubri la penicilina y sugiri que podra usarse para tratar determinadas infecciones
bacterianas. Sin embargo, este uso no se consider seriamente hasta 1940, cuando Howard Florey y Ernst Chain (un
cientfico huido de la Alemania nazi) consiguieron produciry presentar la penicilina en unaforma utilizable. Una serie de
empresas del Reino Unido reconocieronsu utilidad para el tratamiento de heridas de guerray comenzaron afabricarla a
partirdecultivosdePenicilliumdesarrolladosenbaterasdebotellasdevidrio.Lascantidadesproducidaseraninsuficientes,
 42

porloqueFloreysedesplazaEstadosUnidosparaconvenceralascompaasfarmacuticasdequefabricaranpenicilina.
Despus de muchas investigaciones se adapt el proceso de fabricacin de cido ctrico mediante la fermentacin de
melazas.paraproducirpenicilina.Despusdelaguerralapenicilinapasaestardisponibleentodoelmundo.
Pronto se descubrieron otras sustancias activas contra infecciones muy diversas, que se denominaron colectivamente
antibiticos.Unodelosmsconocidosfuelaestreptomicina,descubiertaporSelmanA.Waksman.Juntoconlosproductos
antibacterianosisoniacidaycidopaminosaliclico,laestreptomicinacurabalatuberculosis,causadaporelbacilodeKoch.
ElmencionadotratamientoyelusodelavacunaBCGcuyonombreeranlasinicialesdeloscientficosfrancesesquela
inventaron durante la guerra, los bacterilogos Albert Calmette y Camille Gurin ha eliminado prcticamente la
tuberculosisenOccidente.

FiguraIII8.DesarrollodeNuevosFrmacos.
En1936elpatlogoalemnGerhardDomagk,comprobquelasulfonamidocrisoidina,untinteeficazcontralainfeccinpor
estreptococos.Estosmicroorganismoseranloscausantesdelasepsispuerperal,unaenfermedadqueavecesseguaal
partoyprovocabafrecuentementelamuertedelamadre.SedemostrquelaparteactivadelamolculadelProntosilerael
radicalsulfonamida,loqueestimulalosinvestigadoresfarmacuticosasintetizarunaseriedefrmacosnuevosconocidos
comosulfonamidasosulfamidas.
A partir de 1970 se establecieron enmuchos pases organismos gubernamentales para controlarla calidad,los ensayos
clnicos y el empaquetado, etiquetado y distribucin de los frmacos. Conceden autorizaciones tanto para los frmacos
como para sus fabricantes y sus inspectores tienen derecho a auditar en cualquier momento las instalaciones donde se
fabricanyalmacenanproductosfarmacuticos.Otrosorganismossonresponsablesdecontrolarlafabricacinydistribucin
de medicinas y productos de crecimiento para animales. En Colombia, a partir de la Ley 100 de 1993, estas funciones
recayeronenunadependenciadelMinisteriodeProteccinSocial:elINVIMA.
Ladistribucindelosnumerossimosfrmacosdisponiblesalasmilesdefarmaciasyclnicasexistentesseracasiimposible
sin los servicios de distribuidores mayoristas estratgicamente situados que realizan suministros diarios. Las farmacias
locales, el ltimo eslabn en la cadena del suministro de frmacos a los ciudadanos, son inspeccionadas por agentes
responsables de los diferentes ministerios o departamentos de Sanidad.La labor de las Farmacias consiste en la
conservacin,dispensa,asesoramientoyelaboracindemedicamentos.Elloconllevaunagrancargaderesponsabilidad,
unconocimientoyvigilanciadelalegislacinestablecidaalrespectoyunabasecientficaytcnicaimportante.Lafarmacia
es,asuvez,uncentrodeeducacinyprevencinsanitaria,dietticaycosmtica.
Porotraparte,loslaboratoriosdemandanunaltonmerodeprofesionalesenFarmaciaparadiversospuestosdetrabajoa
nivelmedioysuperior.Losdirectoresoresponsablesdelaboratoriosson,ensumayora,farmacuticos.Igualmente,estos
profesionales ocupan puestos de responsabilidad en Produccin y Control de Calidad. Finalmente, la investigacin es
siempre una salida de difcil acceso para cualquier graduado sin embargo, el nmero de farmacuticos dedicados a la
investigacinesmuyalto,encomparacinconlosdeotrasreas,Paraello,lasUniversidadesylosorganismosoficiales,
comoelConsejoSuperiordeInvestigacionesCientficas,aportanunaslidaformacininvestigadoraeinnovadora,atravs
decursosdedoctoradooespecializacinquevanpreparandoelcampodefuturasinvestigaciones.Enlosltimostiempos
existe una gran demanda de estos titulados en las funciones de Venta y Marketing de los laboratorios. Existe una gran
demanda de visitadores mdicos, y las perspectivas de esta profesin continan en alza. Al igual que en la funcin de
dispensademedicamentosenlasFarmacias,elvisitadormdicohadetenerunabasecientficaytcnicaquehacenqueel
farmacuticorenaelperfilidneoparadichopuestodetrabajo.Lasposibilidadesdepromocinenestetrabajosuelenser
bastantealtasylaexperienciaqueseadquiereresultasermuyvlidaparaposteriorescolocaciones.
 43

CAPTULOIV.FARMACOLOGADELSISTEMANERVIOSO

4.1LASNEURONAS

La unidad bsica del sistemanervioso es una clulamuy especializada, la neurona,que se distingue por su incapacidad
parareproducirse,locualsuponequetodalesincerebralseadefinitiva.Lasneuronasmidenmenosde0.1mm.Presentan
dos clases de prolongaciones: las ms pequeas, de aspecto arboriforme (con forma de rbol), situadas en torno al
citoplasma,recibenelnombrededendritasylasmslargasycilndricas,queterminanenvariasramificaciones,llamadas
cilindroejeoaxn.Estastienenunadoblemisin:porunaparte,conectanalasneuronasentresprocesodenominado
sinapsisy, porotra, alreunirse con cientos omiles de otros axones, dan origen a los nervios que conectan al sistema
nerviosoconelrestodelcuerpo.

FiguraIV1.LaNeurona.
La sinapsis, que permite la comunicacin entre los aproximadamente 28 mil millones de neuronas de nuestro sistema
nervioso,seproducemediantesealesqumicasyelctricas,ysellevaacaboenlosbotonessinpticos,situadosencada
extremo de las ramificaciones del axn. En el interior de cada botn hay saquitos (vesculas) llenos de unas sustancias
qumicas llamadas neurotransmisores, que ayudan a traspasar la informacin de una clula a otra. Para que el impulso
elctrico se transmita, los iones positivos de sodio que estn presentes fuera de la neurona en estado de descanso,
traspasanlamembranacelular.Alinteriordelaneurona,lacargaelctricaesnegativa.Cuandolosionespositivosdesodio
ingresan a la neurona, cambian la carga interna de negativa a positiva. En la medida que el impulso avanza por la
membrana,suinteriorrecobralacarganegativa.Deestaforma,elimpulsovapasandodesdeunaneuronaaotra.
 44

FiguraIV2.AnatomadelosNervios.
En el caso de losimpulsos que llevan una orden del cerebro a algnmsculo, el proceso es el siguiente: trasviajarpor
muchsimas neuronas, el impulso llega al ltimo botn sinptico cercano a las fibras musculares entonces, un
neurotransmisorqumicoviaja(osalta)atravsdelsurcosinpticoespacioentrelasterminacionesnerviosasylasclulas
muscularesyestimulaalasfibrasmuscularesparaquesecontraigan.

4.2CONFORMACINDELSISTEMANERVIOSO

Elsistemanerviosoestconformadopordossubsistemasconfuncionesdiferentes,elSNCyelSNP:
El Sistema Nervioso Central (SNC), conocido tambin como Cerebroespinal, que interviene en las funciones de
relacin,lasensibilidadyelmovimiento.Estformadopor:la mdulaespinal,estructuraalargadadetejidoblando,ubicada
al interior de la columna vertebral y el encfalo, estructura voluminosa situada sobre la mdula espinal y al interior del
crneo. En el encfalo podemos distinguir tres estructuras: el cerebro, el cerebelo, el bulbo raqudeo y el puente de
Varolio.Todoestoestprotegidoporslidasestructurasseas,queensuconjuntorecibenelnombredeestuchecrneo
raqudeo, porque est formado por los huesos del crneo y las vrtebras de la columna vertebral. Adems de las
estructuras seas, el sistema nervioso central posee otros elementos de proteccin: las meninges. Estas son tres
envolturasmembranosasquelorodeanenformaconcntrica:laduramadre,lamsexternaydura,queestencontacto
conlaproteccinsea,esdecir,conloshuesoscranealesyraqudeoslaaracnoidesrecibeestenombreporsusimilitud
con lared de una araa,que viene inmediatamente despus y que es una capamuyfinay lapiamadre,tambinmuy
delgada,queestencontactoconlamdulayelencfalo.

SistemaNerviosoPerifrico(SNP),comprendeelsistemasomtico,conocidotambincomovoluntario,yelvegetativo
que regula las funciones de la vida vegetativa (circulacin, respiracin, digestin, etctera), independientes de nuestra
voluntad.
 45

ElsistemaNeurovegetativooautnomo,estconstituidoporlosnerviosvegetativos,quesonlosquepermitenrealizar
funcionesautomticasesdecir,aquellasquenoestnsujetasalavoluntadyquecontrolanlosrganosysistemasvitales.

FiguraIV3.AnatomadelSistemaNerviosoAutnomo.
Elsistemanerviosovegetativoactapordosgrandesvas:lasimpticaylaparasimptica,quetienenaccionesantagnicas
uopuestas:
SistemaNerviosoSimptico,Ortosimptico,delGranSimpticooDivisinToracolumbar:estconstituidoporuna
doble cadena de ganglios nerviosos que se encuentran a ambos lados de la columna vertebral y que son cmulos
neuronales distribuidos de la siguiente forma:tres cervicales, diez o doce dorsales, cuatrolumbares y cuatro sacros. De
estosgangliossimpticospartenfibrasquelleganalosdistintosrganos,sobrelosqueejercensufuncin,queconsisteen
estimular.
Estesistemanoesindependiente,yaquedesdeelbulboylamdulaespinalpartenlasfibrasquelocontrolan.
SistemaNerviosoParasimpticooDivisinCraneosacra:Suscentrosestnubicadosanivelenceflicoyenelplexo
sacro en lamdula espinal sus fibras se reparten aprovechando el trayecto de algunos nervios craneales (los de origen
enceflico) y el del nervio plvico (las de origen sacro). De esta manera, las fibras que inervan las glndulas salivales
(regulando su secrecin) circulan con el nervio facial numerosas fibras parasimpticas se unen al neumogstrico,
separndosedelmismoenlamedidaquevanllegandoalosrganosqueinervan:corazn,bronquios,estmago,hgado,
etctera.
Lossistemasnerviososdelgransimpticoydelparasimpticosonantagnicos.Ladistincinentreambosnoessolamente
anatmica,sinotambinfuncional,puestoquelosdosestnpresentesencadaunodelosrganos,ejerciendounafuncin
estimuladora(vasimptica)oinhibidora(vaparasimptica).
Esteprocedimientodetrabajoadoesqumico,yserealizapormediodeneurotransmisores,quesonlosquellevanlos
estmulos desde y hacia los msculos. La accin parasimptica depende de la acetilcolina y las fibras nerviosas
involucradas reciben el nombre de colinrgicas. En el sistema simptico interviene la adrenalina y las fibras son las
adrenrgicas. Para que quede ms claro este trabajo en equipo, un ejemplo: en el corazn, la va simptica estimula el
impulsocardacoylaparasimpticalofrena,controlandoelritmodeloslatidos.Enunapersonadesaludnormalexisteun
perfectoequilibrioentreambossistemas.
46
 47

FiguraIV4.EstructurasEnceflicas.
4.3LOSNEUROTRANSMISORES
La clula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagacin del potencial de accin (impulso o seal
nerviosa)atravsdelaxnysutransmisinaotrasneuronasoaclulasefectorasparainducirunarespuesta.Lasclulas
efectoras incluyen el msculo esqueltico y cardaco y las glndulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema
nervioso.LaconduccindeunimpulsoatravsdelaxnesunfenmenoelctricocausadoporelintercambiodeionesNa+
y K+ a lolargo de lamembrana. En cambio, la trasmisindel impulso de una neurona a otra o a unaclula efectora no
neuronaldependedelaaccindeneurotransmisores(NT)especficossobrereceptorestambinespecficos.
CadaneuronaindividualgeneraunPAidnticodespusdecadaestmuloyloconduceaunavelocidadfijaalolargodel
axn. La velocidad depende del dimetro axonal y del grado de mielinizacin. En las fibras mielnicas la velocidad en
metros/segundo(m/s)esaproximadamente3,7vecessudimetro(m)porejemplo,paraunafibramielinizadagrande(20m)
lavelocidadesdeunos75m/s.Enlasfibrasamielnicas,condimetroentre1y4m,lavelocidadesde1a4m/s.Sedefine
neurotransmisorcomounasustanciaproducidaporunaclulanerviosacapazdealterarelfuncionamientodeotraclulade
manerabreveodurable,pormediodelaocupacindereceptoresespecficosyporlaactivacindemecanismosinicosy/o
metablicos.
Unaneuronadeterminadarecibegrancantidaddeestmulosdeformasimultnea,positivosynegativos,deotrasneuronas
ylosintegraenvariospatronesdeimpulsosdiferentes.stosviajanatravsdelaxnhastalasiguientesinapsis.Unavez
iniciadalapropagacinaxonaldelimpulsonervioso,ciertasdrogasotoxinaspuedenmodificarlacantidaddeNTliberada
por el axn terminal. Por ejemplo, la toxina botulnica bloquea la liberacin de acetilcolina. Otras sustancias qumicas
influyen en la neurotransmisin modificando el receptor en la miastenia grave los anticuerpos bloquean los receptores
nicotnicosdeacetilcolina.
Lassinapsisseestablecenentreneuronayneuronay,enlaperiferia,entreunaneuronayunefector(p.ej.,elmsculo)en
elSNCexisteunadisposicinmscompleja.Laconexinfuncionalentredosneuronaspuedeestablecerseentreelaxny
elcuerpocelular,entreelaxnyladendrita(lazonareceptivadelaneurona),entreuncuerpocelularyotrooentreuna
dendritayotra.Laneurotransmisinpuedeaumentarodisminuirparagenerarunafuncinopararesponderaloscambios
fisiolgicos. Muchos trastornos neurolgicos y psiquitricos son debidos a un aumento o disminucin de la actividad de
determinadosNTymuchasdrogaspuedenmodificarlaalgunas(porejemplo,alucingenos)producenefectosadversosy
otras(porejemplo,antipsicticos)puedencorregiralgunasdisfuncionespatolgicas.Eldesarrolloylasupervivenciadelas
clulas del sistema nervioso dependen de protenas especficas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor
neurotrficocerebralylaneurotrofina3.
4.3.1PrincipiosBsicosdelaNeurotransmisin.Elcuerponeuronalproduceciertasenzimasqueestnimplicadasenla
sntesisdelamayoradelosNT.Estasenzimasactansobredeterminadasmolculasprecursorascaptadasporlaneurona
paraformarelcorrespondienteNT.stesealmacenaenlaterminacinnerviosadentrodevesculas.ElcontenidodeNTen
cadavescula(generalmentevariosmillaresdemolculas)escuantitativo.Algunasmolculasneurotransmisorasseliberan
deformaconstanteenlaterminacin,peroencantidadinsuficienteparaproducirunarespuestafisiolgicasignificativa.Un
PAquealcanzalaterminacinpuedeactivarunacorrientedecalcioyprecipitarsimultneamentelaliberacindelNTdesde
lasvesculasmediantelafusindelamembranadelasmismasaladelaterminacinneuronal.As,lasmolculasdelNT
sonexpulsadasalahendidurasinpticamedianteexocitosis.
 48

FiguraIV5.TransmisindelImpulsoNervioso.
La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e independiente de la actividad nerviosa
medianteunaregulacinestrechadesusntesis.Estecontrolvaradeunasneuronasaotrasydependedelamodificacin
enlacaptacindesusprecursoresydelaactividadenzimticaencargadadesuformacinycatabolismo.Laestimulacino
elbloqueodelosreceptorespostsinpticospuedenaumentarodisminuirlasntesispresinpticadelNT.LosNTdifundena
travs de la hendidura sinptica, se unen inmediatamente a sus receptores y los activan induciendo una respuesta
fisiolgica.Dependiendodelreceptor,larespuestapuedeserexcitatoria(produciendoeliniciodeunnuevoPA)oinhibitoria
(frenandoeldesarrollodeunnuevoPA).LainteraccinNTreceptordebeconcluirtambindeformainmediataparaqueel
mismoreceptorpuedaseractivadorepetidamente.Paraello,elNTescaptadorpidamenteporlaterminacinpostsinptica
medianteunprocesoactivo(recaptacin)yesdestruidoporenzimasprximasalosreceptores,obiendifundeenlazona
adyacente.Lasalteracionesdelasntesis,elalmacenamiento,laliberacinoladegradacindelosNT,oelcambioenel
nmerooactividaddelosreceptores,puedenafectaralaneurotransmisinyproducirciertostrastornosclnicos.
4.3.2PrincipalesNeurotransmisores.Unneurotransmisor(NT)esunasustanciaqumicaliberadaselectivamentedeuna
terminacin nerviosaporla accin de un PA, que interacciona con unreceptor especfico en una estructura adyacente y
que,siserecibeencantidadsuficiente,produceunadeterminadarespuestafisiolgica.ParaconstituirunNT,unasustancia
qumica debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir
siempreelmismoefecto.ExistenmuchasmolculasqueactancomoNTyseconocenalmenos18NTmayores,variosde
loscualesactandeformasligeramentedistintas.
LosaminocidosglutamatoyaspartatosonlosprincipalesNTexcitatoriosdelSNC.Estnpresentesenlacortezacerebral,
el cerebelo y la ME. El cido gaminobutrico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del cido glutmico,
medianteladecarboxilacinrealizadaporlaglutamatodescarboxilasa.Traslainteraccinconlosreceptoresespecficos,el
GABAesrecaptadoactivamenteporlaterminacinymetabolizado.LaglicinatieneunaaccinsimilaralGABAperoenlas
interneuronasdelaME.Probablementederivadelmetabolismodelaserina.Laserotonina(5hidroxitriptamina)(5HT)se
originaenelncleodelrafeylasneuronasdelalneamediadelaprotuberanciayelmesencfalo.Derivadelahidroxilacin
deltriptfanomediantelaaccindelatriptfanohidroxilasaqueproduce5hidroxitriptfanosteesdescarboxilado,dando
lugar a la serotonina. Los niveles de 5HT estn regulados por la captacin de triptfano y por la accin de la
monoaminooxidasa(MAO)intraneuronal.LaacetilcolinaeselNTfundamentaldelasneuronasmotorasbulboespinales,las
fibraspreganglionaresautnomas,lasfibrascolinrgicasposganglionares(parasimpticas)ymuchosgruposneuronalesdel
SNC(porejemplo,gangliosbasalesycortezamotora).SesintetizaapartirdelacolinaylaacetilcoenzimaAmitocondrial,
mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinrgicos especficos y su
interaccin finaliza rpidamente por hidrlisis local a colina y acetato mediante la accin de la acetilcolinesterasa. Los
nivelesdeacetilcolinaestnreguladosporlacolinacetiltransferasayelgradodecaptacindecolina.
La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y perifricas y de muchas neuronas centrales (p.ej., en la sustancia
negra, el diencfalo, el rea tegmental ventral y el hipotlamo). El aminocido tirosina es captado por las neuronas
dopaminrgicasyconvertidoen3,4dihidroxifenilalanina(dopa)pormediodelatirosinahidroxilasa.Ladopasedecarboxila
hastadopaminaporlaaccindeladescarboxilasadelaminocidosaromticos.Trasserliberada,ladopaminainteracta
conlosreceptoresdopaminrgicosyelcomplejoNTreceptorescaptadodeformaactivaporlasneuronaspresinpticas.La
tirosinahidroxilasaylaMAOregulanlastasasdedopaminaenlaterminacinnerviosa.
LanoradrenalinaeselNTdelamayorpartedelasfibrassimpticasposganglionaresymuchasneuronascentrales(p.ej.,
enellocusceruleusyelhipotlamo).Elprecursoreslatirosina,queseconvierteendopamina,staeshidroxiladaporla
dopamina bhidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, sta interacta con los receptores adrenrgicos, proceso que
finalizaconsurecaptacinporlasneuronaspresinpticas,ysudegradacinporlaMAOyporlacatecolOmetiltransferasa
(COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosinahidroxilasa y la MAO regulan los niveles
intraneuronalesdenoradrenalina.
Labendorfinaesunpolipptidoqueactivamuchasneuronas(p.ej.,enelhipotlamo,amgdala,tlamoylocusceruleus).
Elcuerponeuronalcontieneungranpolipptidodenominadoproopiomelanocortina,elprecursordevariosneuropptidos(p.
ej.,a,bygendorfinas).Estepolipptidoestransportadoalolargodelaxnysedivideenfragmentosespecficos,unode
loscualeseslabendorfina,quecontiene31aminocidos.Trassuliberacineinteraccinconlosreceptoresopiceos,se
hidrolizaporaccindepeptidasasenvariospptidosmenoresyaminocidos.
 49

La metencefalina y leuencefalina son pequeos pptidos presentes en muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo
plido,tlamo,caudadoysustanciagriscentral).Suprecursoreslaproencefalinaquesesintetizaenelcuerponeuronaly
despussedivideenpptidosmenoresporlaaccindepeptidasasespecficas.Losfragmentosresultantesincluyendos
encefalinas, compuestas por 5aminocidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su
liberacineinteraccinconreceptorespeptidrgicos,sonhidrolizadashastaformarpptidosinactivosyaminocidos,como
sonlasdinorfinasylasustanciaP.Lasdinorfinassonungrupode7pptidosconunasecuenciadeaminocidossimilar,
que coexisten geogrficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro pptido presente en las neuronas centrales
(habnula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotlamo) y en alta concentracin en los ganglios de las races
dorsales.Seliberaporlaaccindeestmulosdolorososaferentes.
Otros NTcuyo papel ha sido establecidomenos claramente son la histamina,la vasopresina,la somatostatina, el pptido
intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la
neurotensinay,posiblemente,laadenosina.
4.3.3PrincipalesReceptores.LosreceptoresdelosNTsoncomplejosproteicospresentesenlamembranacelular.Los
receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monomricos y tienen tres partes: una extracelular donde se
producelaglucosilacin,unaintramembranosaqueformaunaespeciedebolsillodondesesuponequeactaelNTyuna
parteintracitoplasmticadondeseproducelaunindelaprotenaGolaregulacinmediantefosforilacindelreceptor.Los
receptoresconcanalesinicossonpolimricos.Enalgunoscasos,laactivacindelreceptorinduceunamodificacindela
permeabilidaddelcanal.Enotros,laactivacindeunsegundomensajerodalugarauncambioenlaconductanciadelcanal
inico.
Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por frmacos (agonistas) se hacen hiposensibles
(infrarregulados) aquellos que no son estimulados por su NT o son bloqueados crnicamente (antagonistas) se hacen
hipersensibles(suprarregulados).Lasuprarregulacinoinfrarregulacindelosreceptoresinfluyedeformaimportanteenel
desarrollodelatoleranciaydependenciafsica.Laretiradaesunfenmenoderebotedebidoaunaalteracindelaafinidad
odensidaddelreceptor.Estosconceptossonparticularmenteimportanteseneltrasplantederganosotejidos,enlosque
los receptores estn deprivados del NT fisiolgico por denervacin. La mayora de NT interactan principalmente con
receptorespostsinpticos,peroalgunosreceptoresestnlocalizadosanivelpresinptico,loquepermiteuncontrolestricto
delaliberacindelNT.
LosreceptorescolinrgicosseclasificanennicotnicosN1(enlamdulaadrenalylosgangliosautnomos)oN2(enel
msculo esqueltico) y muscarnicos m1 (en el sistema nervioso autnomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el
sistema nervioso autnomo, corazn, msculo liso, cerebro posterior y cerebelo). Los receptores adrenrgicos se
clasifican en a1 (postsinpticos en el sistema simptico), a2 (presinpticos en el sistemasimpticoy postsinpticos en el
cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simptico). Los receptores dopaminrgicos se
dividenenD1,D2,D3,D4 yD5.D3 yD4 desempeanunpapelimportanteenelcontrolmental(limitanlossntomasnegativos
enlosprocesospsicticos)mientrasquelaactivacindelosreceptoresD2 controlaelsistemaextrapiramidal.
LosreceptoresdeGABAseclasificanenGABAA(activanloscanalesdelcloro)yGABAB(activanlaformacindelAMP
cclico).ElreceptorGABAAconstadevariospolipptidosdistintosyesellugardeaccindevariosfrmacosneuroactivos,
incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos (por ejemplo, lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el
muscimol. Los receptores serotoninrgicos (5HT)constituyen almenos 15 subtipos, clasificados en 5HT1 (con cuatro
subtipos), 5HT2 y 5HT3. Los receptores 5HT1A, localizados presinpticamente en el ncleo del rafe (inhibiendo la
recaptacin presinptica de 5HT)y postsinpticamente en el hipocampo,modulan la adenilatociclasa. Los receptores 5
HT2,localizadosenlacuartacapadelacortezacerebral,intervienenenlahidrlisisdelfosfoinostido.Losreceptores5HT3
selocalizanpresinpticamenteenelncleodeltractosolitario.
LosreceptoresdeglutamatosedividenenreceptoresionotroposdeNmetildaspartato(NMDA),queseunenaNMDA,
glicina,cinc,Mg++ yfenciclidina(PCP,tambinconocidocomopolvodengel)yproducenlaentradadeNa+,K+ yCa++y
+ +
receptoresnoNMDAqueseunenalquiscualatoykainato.LoscanalesnoNMDAsonpermeablesalNa yK peronoal
Ca++. Estos receptores excitadores median en la produccin de importantes efectos txicos por el incremento de calcio,
radicaleslibresyproteinasas.Enlasneuronas,lasntesisdelxidontrico(NO),queregulalaNOsintetasa,aumentaen
respuestaalglutamato.Losreceptoresopiceos(deendorfinaencefalina)sedividenenm 1 ym2 (queintervienenenla
integracinsensitivomotoraylaanalgesia),D1 yD2 (queafectanalaintegracinmotora,lafuncincognitivaylaanalgesia)
yk1,k2 yk3 (queinfluyenenlaregulacindelbalancehdrico,laanalgesiaylaalimentacin).Losreceptoress,actualmente
clasificadoscomonoopiceosseunenalaPCPyselocalizanfundamentalmenteenelhipotlamo.
4.3.4 Transporte de los Neurotransmisores. Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la
neurotransmisin. El transportador de recaptacin, localizado en las neuronas presinpticasy en las clulas plasmticas,
bombealosNTdesdeelespacioextracelularhaciaelinteriordelaclula.ReponeelabastecimientodeNT,ayudaaconcluir
suacciny,enelcasodelglutamato,mantienesusnivelespordebajodelumbraltxico.Laenerganecesariaparaeste
bombeodelNTprovienedelATP.ElotrotipodetransportadorlocalizadoenlamembranadelasvesculasconcentraelNT
enlasmismasparasuposteriorexocitosis.EstostransportadoressonactivadosporelpHcitoplasmticoyelgradientede
voltajeatravsdelamembranavesicular.Durantelaanoxiaylaisquemiacambiaelgradienteinicotransmembrana,yel
glutamato se transporta desde las vesculas hasta el citoplasma, aumentando su concentracin hasta niveles
potencialmentetxicos.
 50

LossistemasdesegundomensajeroconsistenenprotenasGreguladorasyprotenascatalticas(p.ej.,adenilatociclasa,
fosfolipasaC)queseunenalosreceptoresyalosefectores.Elsegundomensajeropuedesereldesencadenantedeuna
reaccinencadenaoelblancodeunavareguladora(p.ej.,elcalcio).
4.3.5DistribucindelosNT.Aqusehadeimaginarlasposibilidadesdeunneurotransmisor.Lasustanciaescapazde
estimularoinhibirrpidaolentamente(desdemilsimasdesegundohastahorasodas),puedeliberarsehacialasangre
(enlugardehaciaotraneurona,glndulaomsculo)paraactuarsobrevariasclulasyadistanciadelsitiodeliberacin
(comounahormona),puedepermitir,facilitaroantagonizarlosefectosdeotrosneurotransmisores.Otambinpuedeactivar
otras sustancias del interior de la clula (los llamados segundos mensajeros, vase la figura VII.2, p. 113) para producir
efectos biolgicos (p. ejem., activar enzimas comolas fosforilasas o las cinasas). Y adems, unamisma neurona puede
tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas, dependiendo del tipo de receptor postsinptico presente (p.
ejem.,excitarenunsitio,inhibirenotroeinducirlasecrecindeunaneuronaenuntercero).
Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o
neuromediador. Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicacin
intercelular, aqu utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de informacin, de
transmisindeseales,deunionesfuncionalesentreclulas.
4.3.6Acetilcolina.Estbienestablecidoquelaacetilcolinaeseltransmisoraniveldelauninneuromuscularyenmuchas
reas del SNA. Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se renen casi todos los criterios
necesariosparaconsideraraestasustanciacomoneurotransmisor,apesardequesehademostradoquelaacetilcolinase
encuentraenotrasreasdelSNCyquemuchasregionescerebralessonsensiblesaestasustancia.
 51

Figura IV7. Las Vas de los Neurotansmisores: Noradrenrgicos (en Azul) Y Dopaminrgicos (en Amarillo). Las
letrasAindicanlalocalizacindegruposneuronalesquesintetizanelneurotransmisor.
Laacetilcolinaseelaboraapartirdelacolina,cuyoorigenengeneralesladieta,ydelaacetilcoenzimaA,queprovienede
laglucosaatravsdevariospasosmetablicosqueocurrenenlasmitocondrias.Laenzimaqueuneestasdosmolculas
para producir acetilcolina es la acetilcolinatransferasa. Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman
acetilcolinesterasas.Sehavistoqueexistenvariascolinesterasas,yquediversasreascerebralespuedencontenerniveles
diferentesdeellas.
4.3.6.1ViasColinrgicas.LaprimeravacolinrgicademostradaaniveldelSNCfuelaqueseformaconfibrascolaterales
del axn de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo axn y retornan en
direccin al cuerpo neuronal) hacia la clula de Renshaw. Esta clula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la
motoneurona,constituyendoasuncircuitoderetroalimentacinnegativa.Anivelessuperioreshasidomsdifcilhacerlos
mapas de las vas colinrgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas. Hace aos se utilizaron tcnicas
histoqumicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y as sealar su presencia.
Actualmenteseutilizananticuerposcontralaenzimaqueparticipaenlasntesisdelaacetilcolina,laacetilcolinatransferasa,
asociados a otras molculas que pueden marcarse para ser vistas por microscopa. La inervacin colinrgica central se
distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un ncleo, y que no envan sus
prolongacionesaxnicasfueradel)oporvaslargasqueseramifican.Entreestasltimasestnlasfibrasquenacendel
ncleobasaldeMeynert(llamadomagnocelularenlarata),localizadoalolargodelaporcinbasaldelcerebroanteriory
que,porunaparte,envaprolongacionesalacortezacerebralenformadifusay,porlaotra,agruposdeneuronassituados
en eltallocerebralqueseproyectanhaciaestructurascomoeltlamo,laformacinreticularylosncleoscerebelososy
vestibulares,ademsdehaciavariosnervioscraneales(comoelvago,delqueyahablamos).
 52

Figura IV8. Las Vas de Neurotransmisores: Serotoninrgicos (en Rojo) Y Colinrgicos (en Verde). Se indican los
principalesncleosdeorigendedichasvas.
Existenneuronasquerespondenalaacetilcolinaenmuchaspartesdelcerebro,ydeacuerdoconlareginqueseestudie,
esteneurotransmisorpuedetenerefectosexcitadoresoinhibidores.Losreceptorescolinrgicoshansidodivididosendos
tipos:losmuscarnicosylosnicotnico.Estostrminosserefierenalosefectosdelamuscarina,sustanciaprovenientede
unhongo(Amanitamuscaria)quetieneefectossimilaresalosdelanicotina,contenidaeneltabaco,ydelaacetilcolina.La
muscarina, en general, estimula los receptores colinrgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y despus los
bloquea.
4.3.6.2LosReceptoresColinrgicos.Comovimos,existendosfamiliasdereceptorescolinrgicos:losmuscarnicosyel
nicotnico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarnicos (que llamaremos M1 a M5). La
ocupacin de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duracin), mediadas
directamenteporreceptoresionotrpicos(canalesdeK+,Ca2+ oCl)oporsegundosmensajeros(lafamiliadeprotenasG).
Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrn respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificacin de estos
subtiposdereceptorhasidoposiblegraciasaquesecuentaconantagonistasdealgunosdeellos,yatcnicasdebiologa
molecularpormediodelascualessehanaisladocadenasdeaminocidosparticularesdecadasubtipo.

Figura IV8. La Sinapsis Colinrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera acetilcolina. El
neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor: la colina, junto con la acetilcoenzima A (AcCoA), a
travs de la enzima colinaacetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en vesculas (2) o liberarse
directamente(3).Unavezfueradelaterminalsinptica,laacetilcolinapuedeocuparsitiosreceptores(R)enotraclula(4),
enellamismaautorreceptores,AR(5),recaptarse(6)ometabolizarseporcolinesterasas(7)haciacolinayacetato.
Sehabamencionadolautilidadquetuvoelaxngigantedecalamarenlosestudiossobrelageneracinylaconduccin
delimpulsonervioso.Enelcampodelatransmisincolinrgicasetuvolasuertedecontarconotrapreparacinmarinapara
investigar,estavez,elreceptorcolinrgico.Setratadelallamadaelectroplaca.Seencuentraenpecesyanguilaselctricas
ycorrespondealaplacaneuromusculardelosvertebrados.Enestecaso,elnerviomotortambinliberaacetilcolina,lacual
interactaconsureceptor.Sloqueenlugardeproducirseunacontraccinmuscular,hayunadescargaelctrica.Enestos
animaleslasdescargassirvennosloparadefenderseoatacar,sinotambinparacomunicarseyparamarcarterritorios.La
 53

granventajaqueofrecenestaselectroplacasessuabundanciadereceptorescolinrgicos.Ygraciasaestaabundanciase
pudieronobtenerpreparacionesricasenreceptorenlascualesestudiarsuestructurayfuncin.Apartirdeexperimentos
bioqumicosyelectrofisiolgicossehavistoquelaacetilcolinapuedeliberarsenosloapartirdevesculassinpticas,sino
tambin directamente del citoplasma de la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una
protenacitoplsmicaqueseencargadeliberarlaacetilcolinaalmedioextracelular.Lahanllamadomediatforo.
En cuanto al receptor nicotnico, aislado del rgano elctrico, se ha podido marcar y aislar por el descubrimiento de
sustanciascontenidasenvenenosdecobrasdelaIndia(bungarotoxina).Graciasaellos,yatcnicasinmunolgicas,sehan
identificadoalmenoscuatrosubtiposdereceptor,deacuerdoconsulocalizacinenelorganismo.
4.3.6.3MecanismosYFuncionesColinrgicas.Seharelacionadoalaacetilcolinaconfuncionesmnsicas(lasligadasa
la memoria), as como en la transmisin del dolor, el calor y los sabores. Tambin en la regulacin de los movimientos
voluntarios y el control del ciclo sueovigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hiptesis funcionales se
obtuvieronporelusodeagonistas(sustanciasqueimitanelefectodelasustanciaencuestin)yantagonistascolinrgicos.
Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarnicos, producen temblor que se bloquea con atropina,
antagonistamuscarnicoporexcelencia.Lanicotinatambinproducetemblor,peronopuedeantagonizarseconatropina.
Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarnico y nicotnico) participan en el temblor. Tambin se ha visto que
microinyecciones de agonistas colinrgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueovigilia. De estos aspectos
funcionaleshablaremosmsadelante,cuandotratemoslasdrogasutilizadasenlaenfermedaddeParkinsonydefrmacos
queinducensueo(loshipnticos).
Enciertasenfermedadesneurolgicas,claramentesehanidentificadoanticuerposcontraelreceptorcolinrgicodelmsculo
esqueltico,comoencasosdepacientesconmiasteniagravis.Enotrospadecimientoscerebrales,elpapeldelaacetilcolina
es menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en
padecimientos comola corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones
hablaremosmsadelante.
Mencionemosfinalmente,quemuchosinsecticidasyalgunosgasesutilizadosensituacionesdeguerradebensusacciones
alosefectosantagnicosirreversiblesdelaacetilcolinesterasa.
4.3.7NoradrenalinaYAdrenalina.Estssustanciaspertenecenalgrupodelascatecolamina,quetambinincluyenala
dopamina.
4.3.7.1LasCatecolamina.AntessemencionqueenelSNAhansidoutilizadoslosextractosdeglndulasuprarrenalpara
producir respuestas fisiolgicas (de all el trmino adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identific el verdadero
transmisordelosnerviosdeladivisinsimpticadelSNA:lanoradrenalina.

Catecol

Adrenalina

Norarenalina
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FiguraIV9.Catecolaminas.
Adiferenciadelaacetilcolina,lascatecolaminamuestranunadistribucinbastantedesigualenelsistemanervioso,esdecir,
hayreasdondesonmuyabundantesyenotrassonmuyescasas.
Lastresprincipalescatecolamina(adrenalina,noradrenalinaydopamina)sedistribuanenformadiferenteenelinteriordel
sistema nervioso, y que en ciertas reas eran ms abundantes unas que otras. Actualmente conocemos con bastante
detallecmoseformanlascatecolaminaenelinteriordelcerebro,enlasclulascromafines(delaglndulasuprarrenal)y
en los nervios y ganglios del sistema simptico. A partir del aminocido l tirosina, la enzima tirosinahidroxilasa (TH) lo
convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) ysta se transforma, porla DOPAdescarboxilasa, en dopamina, staa suvez
puede transformarse, en aquellas clulas que contengan la enzima dopaminab hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La
noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la feniletanolaminaN
metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosinahidroxilasa, funcionando as como seal de
interrupcindelasntesis.Aestemecanismoseleconocecomo"inhibicinporproductofinal".

FiguraIV9.BiosntesisdelasCatecolaminas.
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Figura IV10. La Sinapsis Noradrenrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o
norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor, la tirosina, a travsde varios
pasos enzimticos, hasta noradrenalina: la tirosinahidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I) la DOPA
descarboxilasalaconvierteendopamina(2),yladopamina bhidroxilasaennoradrenalina(3).stapuedealmacenarse
juntoconotrasprotenassinpticasyconATP(4)paradeall liberarse,directaoindirectamente(5).Unavezliberado,el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (6), metabolizarse por la enzima catecol O metiltransferasa
(COMT)(7),recaptarse(8)parasueventualreutilizacinuocuparautorreceptores(AR)(9).
Latirosinahidroxilasapareceserelpasolimitantedetodasestasreacciones.Esdecir,setratadelpasoenzimticocrtico
en la sntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volmenes de la
enzima.Estoscambiosdependen,porunlado,delacantidaddeenzimaydelsustrato(lamolculasobrelacualactala
enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las
enzimas)y,porotro,delaintensidadypatrndeactivacinnerviosa.Lascatecolaminassealmacenanenvesculasquese
transportandesdeelcuerpocelularhastalasterminales.Laliberacindelneurotransmisorpareceefectuarsenosolamente
en stas, sino tambin en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas. Muchas de esas varicosidades no estn
asociadas a terminales postsinpticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberacin "extrasinptica" del
neurotransmisor. Esta liberacin podra contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio
extracelular,conposibilidaddeinducirefectosadistanciaysobreungrannmerodeestructurascerebrales.Esloquese
ha llamado "transmisin de volumen" en el sistema nervioso y, aunque an est sujeto a controversia, se trata de un
interesante concepto que podra tener relacin con estados cerebrales "difusos" como el sueo, la vigilia o la atencin
selectiva.
La liberacin de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal presinptica, los cuales
responden a la concentracin del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios adrenrgicos parecen tener variostiposde
autorreceptores.Unosrespondenalasmismascatecolaminas,mientrasqueotroslohacenadiferentesneurotransmisores.
Estoagregaposibilidadesderegulacindeltrnsitosinpticoyofrecetambinoportunidadesdeintervencinfarmacolgica.
En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la
monoaminooxidasa (MAO) y la catecolOmetiltransferasa (COMT), en cido homovanlico (HVA) y cido
dihidroxifenilactico(DOPAC).Ambosmetabolitospuedencuantificarseenellquidocefalorraqudeouorinaparatenerun
ndicedeactividadcatecolaminrgica.
En sujetos con Parkinson, que como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no slo su
precursor(laLDOPA),sinotambininhibidoresdeladescarboxilasa(laenzimaque,comoacabamosdever,ladestruye),
paraaumentarsuefecto.LosinhibidoresdelaMAOseutilizanclnicamentecomoantidepresivos.
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FiguraIV11.CatabolismodelasCatecolaminas.
4.37.2LosReceptoresAdrenrgicos.Comoconsecuenciadeldesarrollodeagonistasyantagonistascatecolaminrgicos
especficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenrgicos. Clsicamente se les ha
divididoendosfamilias:losaylosbadrenrgicos.Ahorasesabequealinteriordeestasfamiliasexistenotrossubtipos.
As,seconocenhastalafechatrestiposdereceptoresb(I,2y3),cuatroaI(A,B,C,yD)ytresa2(A,ByC),deacuerdo
consusefectossobrelasllamadasprotenasG,aunqueestenmeropuedeaumentar.LasprotenasGrepresentanuna
familia de segundos mensajeros (vase la figura VII.2) que traduce la seal dada por la ocupacin del receptor de
membrana al lenguaje neuronal intracelular a travs de la activacin o inhibicin enzimtica. As tendremos protenas G
estimuladorasyprotenasGinhibidoras.EnelSNC,sehaasociadolapresenciadereceptoresaI,a2ybIconneuronas,
ylosb2conlaglayclulasvasculares.Losreceptoresadrenrgicosestnsujetosavariostiposderegulacin.Sunmero
puedeaumentarodisminuir,lomismoquesusensibilidadafrmacos(p.ejem.,despusdelusocrnico).
4.3.7.3 Vas Noradrenrgicas. Se ha podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares con contenido
catecolaminrgico. Es un sistema de transmisinnotable:se origina en reasmuy circunscritas deltallo cerebraly enva
ramificacionesatodaslasreasdelcerebro,cerebeloymdulaespinalquesehanestudiado.Estaproyeccinampliahace
que sus influencias sean generalizadas. Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales del tallo
cerebral:ellocuscoeruleusyelreategmentallateral.Ellocuscoeruleusseencuentraenlaporcinmsinferiordeltallo
cerebral. En el ser humano est constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas
neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tlamo, hipotlamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y
muchasotrasreas,paraeventualmenteterminarenlacortezacerebral.
4.3.7.4 Neuronas Noradrenrgicas. A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que convierte la
noradrenalina en adrenalina(la PNMT),se crearonanticuerpos contra ella para aslocalizarla en el sistema nervioso.Se
encontrarondosgruposprincipalesdeneuronasquecontienenestaenzima(yque,portanto,puedenelaboraradrenalina)
tambin a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas clulas estn asociadas a centros de regulacin autnoma de
funcionesrespiratorias,cardiovascularesyviscerales,porunaparte,yporotra,aestructurashipotalmicasmsanteriores.
 57

4.3.8Dopamina.Hastahacerelativamentepocotiempo,sepensabaqueladopaminaeraslounproductointermediodel
metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribucin cerebral de la dopamina y la
noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era muchoms abundante que la segunda, se le empez a
considerar ms seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las tcnicas anatmicas (por ejemplo,
histofluorescencia)mostr que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales, concluyendo
entoncesqueestasustanciapodrateneralgoqueverconelcontroldelmovimientoypatologascomolaenfermedadde
Parkinson.

FiguraIV12.Dopamina.
Ladopamina,comoelrestodelascatecolaminas,sesintetizaapartirdelaltirosina,quedebesertransportadahaciael
cerebro a travs de la barrera hematoenceflica hasta la neurona dopaminrgica. All, la enzima tirosinahidroxilasa la
transformaren1dihidroxifenilalanina(LDOPA),ylaDOPAdescarboxilasaadopamina.Siqueremosaumentarlosniveles
cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentracin de DOPA, que normalmente es bastante baja. No se
obtienetalefectoaumentandolosnivelesdeltirosina,queyadeporssonrelativamenteelevados.

FiguraIV13.LaSinapsisDopaminrgica.Ladopamina(DA)sesintetizaapartirde latirosina,atravsdelosmismos
pasosenzimticosque lasinapsisnoradrenrgica:latirosinahidroxilasa(TH)conviertelatirosinaenDOPA(I)la DOPA
descarboxilasa laconvierteendopamina(2).LaDApuedealmacenarse(3)paradeall liberarse(4).Unavezliberadoel
neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR)
(7).Dentrodelaterminal,laDApuedemetabolizarseporlamonoaminooxidasamitocondrial(8).
4.3.8.1 Vas Dopaminrgicas Centrales. Se han descrito tres sistemas dopaminrgicos principales en el cerebro: a) El
sistema negroestriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la sustancia negra y sus axones proyectan
hacia el neoestriado (ncleos caudado y putamen). Se considera parte del llamadosistema extrapiramidal. b) El sistema
mesolmbico y mesocortical, que se origina en el rea tegmental ventral del mesencfalo, y enva sus axones hacia
estructurasestriatales,lmbicasycorticales,yc)Elsistematuberoinfundibular,confibrasrelativamentecortasquenacenen
elhipotlamo(ncleoarcuatoyperiventricular)yterminanenlahipfisis(lbulointermedio)ylaeminenciamedia.Existen
tambininterneuronasdopaminrgicasenlaretina,elbulboolfatorioyelhipotlamo.
4.3.7.3 Los Receptores Dopaminrgicos. Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminrgicos (de hecho a
todos los receptores de inters farmacolgico). Una de ellas es por su localizacin: a) receptores de las clulas no
dopaminrgicas: por definicin, receptores postsinpticos, y b) receptores de clulas dopaminrgicas, tambin llamados
autorreceptores,puesrespondenalmismoneurotransmisorliberadoporlaneurona.
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Losreceptores dopaminrgicos postsinpticos se han clasificado en dos grandes grupos, dependiendo de sus efectosen
unaenzimallamadaadenilatociclasa.Estaenzimaespartedelafamiliadelossegundosmensajeros,yestencargadade
aumentar los niveles intracelulares del adenosinamonofosfato cclico (AMPc), compuesto que sirve paraactivar sistemas
enzimticos ligados ms directamente a los efectos biolgicos. As los receptores D1 estimulan la adenilatociclasa,
mientras que los D2 la inhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo vecesmenos sensible a ladopamina que el D2, y
comoveremosdespus,estasdiferenciasdesensibilidadsecorrelacionanconlapotenciadedrogastranquilizantes.
Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las reas de proyeccin dopaminrgica, aunque es posible que se
localicenenclulasdiferentes.Enelestriadolaactivacindelosreceptoresdopaminrgicosdisminuyelaactividaddelava
estriadonegral (laque regresa al sitio de origen de la vadopaminrgica nigroestriada), constituyendo as un sistema de
retroalimentacin negativa. Es importante mencionar que la exposicin prolongada a agonistas o antagonistas
dopaminrgicospuedeproducircambiosimportantesenlasensibilidaddelreceptor.
En relacinconlos autorreceptores, stos pueden existir en cualquier nivel de la neuronadopaminrgica pararegular su
actividad. As, los localizados en la regin somatodendrtica disminuyen la frecuencia de generacin de potenciales de
accin,mientrasquelaestimulacindelosautorreceptoresaniveldelaterminalsinpticainhibelasntesisyliberacindel
neurotransmisor.Ambostiposdeautorreceptoresson,ensumayora,deltipoD2 (portanto,variasvecesmssensiblesal
neurotransmisor que los D1). Existen diferencias farmacolgicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los
autorreceptores. Tcnicas recientes de neurobiologa molecular han permitido identificar subtipos de receptor
Dopaminergico.As,sehandescritocuatrosubtiposdelreceptorD2 ydossubtiposdelD1.Quizlalistaseextiendaenel
futuro. Como veremos despus, los receptores dopaminrgicos participan en gran nmero de efectos farmacolgicos,
incluyendolosdeagentestranquilizantes,antidepresivos,antiparkinsonianosyestimulantesyenpatologasneurolgicasy
psiquitricas serias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenmenos de adiccin a
drogas.
4.3.9Serotonina.Desdeelpuntodevistahistrico,laserotonina(cuyonombrequmicoes5hidroxitriptaminao5HT)ha
sidoelneurotransmisorquemshainfluidoenelcampodelaneuropsiquiatra.Lamayoradelosllamadosalucingenos
posee efectos serotoninrgicos, adems de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detect la
presenciadela5HTenelcerebroaparecieronlasteorasquerelacionabanaesteneurotransmisorconvariasformasde
enfermedadesmentales.Aunqueexisteserotoninaentodoelcuerpo,stanoatraviesalabarrerahematoenceflica,porlo
queelcerebroproducelapropia.Lasntesisdependedelaportedeunaminocido,eltriptfano,provenientedeladieta(por
lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en la sntesis de serotonina es la
hidroxilacin(adicindeungrupoOH)deltriptfano,paradarlugaral5hidroxitriptfano.Laenzimaresponsabledeesta
reaccineslatriptfanohidroxilasa.Existelapclorofenilalaninaquebloqueajustamenteaestaenzima,yquehasidode
granutilidadeninvestigacin.Laadministracindeestasustanciapuededisminuirelcontenidocerebraldeserotoninaen
casi80%.Estasmanipulacionessehanhechoparainvestigarlasfuncionesenlasqueparticipaesteneurotransmisor,yque
estudiaremosmsadelante.
Laserotoninaseobtienepordescarboxilacindel5hidroxitriptfano,reaccinquesucederpidamente,amedidaqueel
precursorinmediatoseencuentradisponible.Laserotoninasemetabolizapormediodelamonoaminooxidasa(MAO)yel
producto detectable de este catabolismo es el cido 5hidroxiindolactico (5HIAA). Existen varios mecanismos por los
cuales se regula la sntesis, liberacin y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso
clnico.
4.3.9.1VasSerotoninrgicasCentrales.Pormediodetcnicasdehistofluorescencia(lasmismasqueseutilizanparala
visualizacindelascatecolaminas)sehanpodidoidentificarncleosserotoninrgicosenelinteriordelsistemanervioso.
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FiguraIV14.LaSinapsisSerotoninrgica.Lasertina(5hidroxitriptamina)(5HT)sesintetizaapartirdeltriptfano,el
cualseconvierteen5hidroxitriptfanoporlaenzimatriptfanohidroxilasa.La5HTpuedealmacenarseenvesculas(2)
y/oliberarse(3).Unavezliberada,puedeocuparreceptorespostsinpticos(4),recaptarse(5),ocuparautorreceptores(6)o
metabolizarseporlaMAOmitocondrial(7)haciacido5hidroxiindolactico(5HIAA).
Sinembargo,cuandoseaplicanala5HT,lasensibilidaddeestastcnicasesmuchomenorqueconlascatecolaminas,por
lo que ha resultado difcil el mapeo de las fibras serotoninrgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los
animalesconaltasdosisdetriptfano,ademsdeconinhibidoresdelaMAO,buscandoaumentaralmximolosnivelesde
la amina. As, se ha observado que las clulas serotoninrgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral,
agrupndose en nueve ncleos principales, conocidos como complejo nuclear del raf. A partir de estos ncleos nacen
fibras que llegan a prcticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotlamo, tlamo, hipocampo, sistema
lmbico,cortezacerebral,cerebeloymdulaespinal).Losncleosmsanteriores(enanimales)proyectanhacialaspartes
msrostrales (hacia adelante),mientras que lasms posteriores envan susfibras hacia las reas del tallo cerebral y la
mdula.Atravsdeestasproyecciones,laserotoninaparticipaenelcontroldelosestadosdesueoyvigilia,elnimo,las
emociones,elcontroldelatemperatura,ladieta,laconductasexual,algunostiposdedepresin,conductasuicidayciertos
estadosalucinatoriosinducidospordrogas.
4.3.9.2 Los Receptores Serotoninrgicos. La respuesta obtenida despus de estimular los ncleos serotoninrgicos
puede consistir, por un lado, en una inhibicin (hiperpolarizacinmembrana) provocada por aumento de la permeabilidad
(conductancia)alK+,oporelotro,enaumentodelafrecuenciadedisparo(asselellamaalincrementoenlaocurrenciade
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los potenciales de accin) por disminucin de la conductancia al K+. A partir de estos estudios fisiolgicos y de otros
farmacolgicos en los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de
receptoresalaserotonina.Sehandescritotrestiposprincipalesdereceptor:el5HT1,el5HT2 yel5HT3.Ystos,asuvez,
sehansubdivididoencuatrosubtiposdel5HT1 (delaAalaD),dosdel5HT2 (AyB)y,hastaahora,unodel5HT3.De
ellos, la mayora son postsinpticos, pero al menos dos de ellos (el 5HT1B y el 5HT1D) pueden ser autorreceptores,
modulando la liberacin delneurotransmisor. La ocupacinde receptores postsinpticos produce sus efectos atravsde
segundos mensajeros ligados a la fosforilacin de molculas intracelulares y, en algunos casos, por acoplamiento con
canalesinicosdecalcio.
4.3.9.3 Los Receptores Serotoninrgicos. El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminocidos extremadamente
activosparalograrelfuncionamientoneuronal.Durantemuchosaosnosesabasiestassustanciaseranactivasenso
slo representaban precursores de protenas (recordemos que todas las protenas estn hechas de aminocidos). Ahora
sabemosqueestaspequeasmolculassonlasprincipalesresponsablesdelaconduccinnerviosarpidaenelsistema
nervioso.
4.3.10AminocidosInhibidores:elGABAGlaGlicina.ElGABAeselneurotransmisorinhibidorpredominantedelSNC
en su parte supraespinal(grosso modo, la porcinintracraneal). En los aos 50y gracias atcnicas neuroqumicasms
sensibles,seobservqueelGABA(gaminobutirato)nosloestabaenelcerebro,sinoqueademseraelrganoquems
GABA contena. El GABA se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el cerebro: el 1 glutamato.
Paradjicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador. La enzima que hace esta
conversin es la glutamatodescarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes ambas producen
GABA y estn codificadas en diferentes genes sin embargo, no se conoce an el porqu. La GAD necesita para su
funcionamientodevitaminaB6 (fosfatodepiridoxal).

FiguraIV15.LaSinapsisGABArgica.Elcidoyaminobutirato(GABA)sesintetizaapartirdelglutamatoatravsdeuna
descarboxilasa(1),laglutamatodescarboxilasa(GAD).ElGABApuedeliberarsehaciaelespaciosinpticodirectamenteo
desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, elGABA puedeocupar receptores postsinpticos (3), los
cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminocido puede recaptarse (4), ocupar
autorreceptores(AR),queusualmentesontipoB(5),ometabolizarseporlatransaminasadelGABA(GABAT)(6).
El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en la unin neuromuscular de
crustceos,comoelacocil(locualresultaunabuenaindicacindequetambinpuedeserloenmamferos,porquesino
dndequedaralaevolucin?)Enestapreparacin,el GABAproducelosmismosefectosquelosdelaestimulacindel
nervio correspondiente y la potencia para inducir inhibicin producida por extractos de nervio se correlaciona con el
contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la estimulacin del nervio producen un potencial
inhibitorio (una hiperpolarizacin) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectospueden ser bloqueados por el
mismoantagonista,labicuculina.
LasneuronasGABArgicasmuestranunadistribucindifusa,loquesugierequefuncionancomointerneuronas.Existen,sin
embargo, algunas vas GABArgicas algo ms largas como la estriadonigral y la cerebelovestibular. Existen numerosas
sustancias que interactan con receptores GABArgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen
aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas. Sustancias que producen sueo (los
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barbitricos), o que se utilizan como ansiolticos (las benzodiazepinas), actan en buena parte porque favorecen la
transmisin GABArgica.
Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista especfico para el primero es el
muscimol,yelantagonistalabicuculina.ParaelreceptorGABAB,elagonistaespecficoeselbaclofnyelantagonistael
faclofn (o el saclofn). Como dijimos, la ocupacin del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la
permeabilidad membranara al cloro. En cambio, la activacin del receptor GABAB da lugar a la activacin de segundos
mensajeros de la familia de las protenas G. El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo
cerebralylamdulaespinal,eslaglicina.SuefectoessimilaraldelGABA:hiperpolarizacin(inhibicin)poraumentodela
conductanciaalcloro.Estainhibicinpuedeserantagonizadaporlaestricnina,otrasustanciaconvulsivante.
4.3.11 Aminocidos Excitadores: el Glutamato Y el Aspartato. Estas sustancias se encuentran particularmente
concentradasenelsistemanervioso,yejercenpotentesefectosexcitadoressobrelaactividadneuronal.Durantelaltima
dcada se ha producido muchsima informacin relativa a la neurobiologa de la transmisin glutamatrgica, gracias al
desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato.
Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el cido quisculico,
obtenidodesemillas,elcidoibotnico,aisladodehongos,yelcidokanico,provenientedealgasmarinas.Esteltimoes
cerca de 50 veces ms potente que el glutamato mismo, y su inyeccin intracerebral produce destruccin selectiva de
cuerposneuronales.Esteefectoneurotxicohasidoutilizadoanivelexperimentalparainducirlesionesensistemasdelos
cualesqueremosaveriguarsufuncin.Aleliminarlosyestudiarlosdficitqueaparecen,podemosinferireltipodefuncin
enlosqueparticipan.Laventajadeestetipodelesionesneuroqumicassobrelaselctricas(enlasqueseproduceuna
destruccinlocalizadamediantecorrienteelctrica)radicaenquelasneurotoxinasafectannicamenteloscuerposcelulares
delrea,yaquelosaxonesylasfibrasnerviosassonrelativamenteresistentesalkainato,mientrasquelacorrienteelctrica
afectatodosloselementosdelreaencuestin.Porotraparte,seharelacionadoestaneurotoxicidad,queinduceprdida
neuronal,conlapatologadelaepilepsiayenfermedadescerebrovasculares.Enamboscasos,sehadetectadoaumento
delaconcentracinextracelulardeglutamatodespusdecrisisconvulsivasoaccidentesisqumicos(porfaltadeirrigacin
sangunea)ohipxicos(porfaltadeoxgeno).Partedelaspruebasdeestoshallazgosradicanenelusodeantagonistasdel
receptordelglutamato,quehanmostradoprotegeralasneuronasdeestetipodepatologas.
Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenmeno conocido como
potenciacinalargoplazo,aniveldelasinapsis.Todosestosfactoreshancontribuidoaestimularlainvestigacinsobrelos
aminocidosexcitadores.
Hastalafecha, se han descrito almenos cincosubtipos dereceptor del glutamato. Tres de ellos se han definidoporlos
efectosexcitatorios(despolarizantes)deagonistasespecficos:NmetilDaspartato(NMDA)kainatoyquiscualato(oAMPA,
elnombredeotroagonistamsespecfico)yporlosdesusantagonistasespecficos.Uncuartoreceptor,eldelI2.amino
4fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el cido
transa minociclo pentanodi carboxlico (ACPD) y que constituye un receptor metabotrpico, pues tiene efectos sobre el
metabolismodelosderivadosfosfatadosintracelulares.
Las tcnicas modernas de neurobiologa molecular han permitido obtener informacin sobre las caractersticas
fisicoqumicas del receptor as como de sus interacciones con otras sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina,
aminocido conpropiedades inhibidoras(comovimos antes),a concentracionesmuy bajas, facilita los efectos del NMDA
(excitadores),yquedrogascomolaketamina(agenteanestsico)ylafenciclidina(drogaqueproducealucinaciones),son
antagonistasdelreceptoral NMDA.Dadalaubicuidaddelosreceptoresdelglutamato,haresultadodifcilestablecercon
precisin vas nerviosas que utilicen preferentemente a este aminocido como neurotransmisor pero existen pruebas de
quegrannmerodefibrascuyaestimulacinelctricaproduceexcitacinaniveldelasestructurasalasqueproyecta,son
decarcterglutamatrgico.Elaspartato,otroaminocidorelacionado,podratenertambinsusvasespecficas,ascomo
efectosparticularesyseparablesdelosdelglutamato.
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Figura IV16. La Sinapsis Glutamatrgica. El glutamato (GLU), aminocido excitador por excelencia, se capta
directamente de la sangre y el espacio extracelular o atravs de glucosa y la conversin metablica en la terminal
presinptica (I). Desde all puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar
receptores postsinpticos neuronales o gliales (3)detrestipos diferentes,denominados deacuerdocon la sustancia que
interacta con ellos en forma ms especfica: los receptores al NMDA (NmetilDaspartato), los no NMDA (sensibles al
AMPA) y los metabotrpicos, sensibles al cido transaminociclo pentanodicarbixlico (ACPD). El aminocido tambin
podrainteractuarconautorreceptores.(AR)(4).
4.3.12 Pptidos. Losllamados neuropptidos constituyen varias familias demolculas que hanmostrado ejercer efectos
particularesaniveldelsistemanervioso(aunquemuchosdeestospptidossedescubrieronenelintestino).Mencionemos
que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos
neurotransmisoresquelasneuronascentrales.
Las neuronas secretoras de pptidos difieren de las productoras de transmisores aminocidos: estos ltimos se forman
medianteunaodosreaccionesenzimticasapartirdeprecursoresqueprovienen,engeneral,deladieta.Elproductode
estas reacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberacin. Una vez que sta ocurre, el
transmisoresrecaptadoporlaterminalparaserreutilizado.
Adiferenciadeestasclulas,lasneuronasliberadorasdepptidoslossintetizanenelcuerpocelular(enlosribosomas)y
siempreapartirdeprecursoresmuchomsgrandes.Osea,apartirdemolculasmuchomslargasqueelneuropptido.
Estos precursores, o prohormonas, son fraccionados despus por enzimas especficas, en fragmentos ms pequeos,
algunosdeloscualessernlosneuropptidosqueseliberarnporlaterminal(vaselafiguraX.I.comounejemplo).Tanto
laprohormonacomosusfragmentospuedentenerefectosbiolgicos(y,portanto,receptores)diferentes.Estosfragmentos
se transportan despus (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se pueden liberar solos o junto con otro
neurotransmisordetipoaminocido.Enesta"coliberacin"participaelcalcio.
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Figura IV16. La Sinapsis Peptidrgica. En ste esquema se ilustra la sntesis, el procesamiento, el transporte y la
secrecin de neuropptidos. En el ncleo de la clula los genes codifican la formacin de ARNm (cido ribonucleico
mensajero), el cual, en el retculo endoplsmico rugoso (RER) y el aparato de Golgi, se convierte en una protena
precursora, que a su vez se procesa en los almacenes vesiculares al tiempo que se transporta hacia las terminales
sinpticas.Estetransporteaxonalpuedeserhaciadelante(antergrado)ohaciaelcuerpocelular(retrgrado).Finalmente,
laneuronaliberapptidos(cadenasdeaminocidos)enlaterminalpresinptica,querepresentanfraccionesdeterminadas
delaprotenaprecursora.Unavezliberados,interactanconreceptorespropiosoajenos,osedegradanenzimticamente.
Losefectospostsinpticosson,encuantoamecanismosntimos,similaresalosdelosneurotransmisores"clsicos",esto
es, a travs de la ocupacin de receptores ionotrpicos (canales inicos) o metabotrpicos (por segundos mensajeros).
Algunas asociaciones transmisorpptido encontradas en el sistema nervioso son las siguientes: GABAsomatostatina,
acetilcolinacolecistoquininaopptidovasoactivointestinal(VIP),noradrenalinasomatostatinaosustanciaPoencefalinao
neuropptido Y, dopaminaneurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalinaneuropptido Y o neurotensina, serotonina
sustanciaPoencefalina.
Existenvariasfamiliasdepptidos,algunosmsparecidosentresqueotros.Unosfuncionanporssolos,mientrasque
otros modulan el efecto de aminocidos: el VIP acenta la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy
pequeas(subptimas)denoradrenalina.Otrosneuropptidosquepuedenserconsideradosaparteson:lacolecistoquinina
(CCK), somatostatina, angiotensina, pptido relacionado con el gene de la calcitonina (CGRP), factor liberador de la
corticotropina,etc.Estalistaseguramenteaumentarenlosaosporvenir.
No es posible tratar en detalle cada uno de estos neuropptidos. Se abordara en otros captulos aquellos que se han
relacionado con efectos farmacolgicos definidos (como los pptidos opioides y los efectos de la morfina). Slo se
enumerarnlosmiembrosmsconocidosdecadaunadelascincograndesfamiliasdeneuropptidosconsideradoshasta
ahora:)Oxitocina/vasopresina.)Taquiquininas(queincluyelasustanciaP,lakassinina,laeledoisinaylaneuroquinina
A). ) Pptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la hormona liberadora de la hormona de
crecimientoGHRH124,etctera.))Pptidosrelacionadosconpolipptidospancreticos(queincluyealneuropptidoY,
entreotros).)Pptidosopioides(queincluyelasprohormonasproopiomelanocortina,laproencefalina,laprodinorfinaysus
derivados,comolasendorfinasylasencefalinas).
4.3.13 Histamina. La histamina se ha relacionado clsicamente con los fenmenos alrgicos. A nivel perifrico, una
reaccin alrgica puede producir la aparicin de urticaria, comezn, enrojecimiento de la piel, constriccin bronquial, etc.
Estas reacciones alrgicas pueden ser disminuidascon antihistamnicos, agentesfarmacolgicos quemuestran efectos a
nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la histamina que circula por la sangre de
atravesarlabarrerahernatoenceflica,hizopensarqueestasustanciapodraserunneurotransmisorqueseproducaenel
cerebro.Ladeteccinneuroqumicadelasntesisdehistaminaporlasneuronas,juntoconlaparticulardistribucindeestas
neuronashistaminrgicasenelsistemanerviosohaapoyadoestasospecha.Lahistaminaseconcentraparticularmenteen
el hipotlamo. De all, estas clulas envan sus fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las
demsneuronasaminrgicas.
Sehandescritotrestiposprincipalesdereceptoresalahistamina.ElH1,descritoenneuronas,glayclulasvasculares,es
elmsprominenteypareceactuarpormediodelamovilizacindecalciointracelular.LosreceptoresH2,estnrelacionados
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directamente con la adenilatociclasa, y los H3, los ms sensibles a la histamina, se concentran a nivel de los ganglios
basalesyelbulboolfatorio.
4.3.14Purinas.Enestafamiliademolculasseencuentranlosnucletidosdeadenosina.Laadenosinahasidoencontrada
virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Sus principales efectos electrofisiolgicosmuestran una
tendenciaainhibirlaliberacindetransmisores,perotambinselehandescritoefectospostsinpticos,queincluyendesde
la interrupcin de la liberacin en las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endgeno),
aumentodelflujosanguneocerebraleinteraccionesconelreceptordelasbenzodiazepinas.Sehanlocalizadoalmenos
dossubtiposdereceptor:losP1,queestimulanalaadenilatociclasa(yporlotanto,aumentanlaconcentracinintracelular
delAMPcclico)yquesonmssensiblesalaadenosinaquealATP.YlosP2,mssensiblesalATPquealaadenosinay
cuyaactivacinestimulalaproduccindeprostaglandinas.
Alosreceptorespurinrgicostambinseleshaclasificadoenrelacinconlosefectosdelaadenosinasobrelaadenilato
ciclasaenA1,quelaestimulan,yenA2,quelainhiben.
4.3.15 Prostaglandinas. Las prostaglandinas son lpidos derivados del cido araquidnico, cuya molcula bsica est
constitudapor20tomosdecarbonoqueformanunanillociclopentanoydoscadenasalifticas.

FiguraIV17.EstructuraQumicadelasProstaglandinas.
Lasfuncionessondiversas.Entreellasdestacalaproduccindesustanciasqueregulanlacoagulacindelasangreycierre
delasheridaslaaparicindelafiebrecomodefensadelasinfeccioneslareduccindelasecrecindejugosgstricos.
Funcionan como hormonas locales (sustancias autocrinas). Consideradas como las purinas ms como moduladores
quecomotransmisores.Lasprostaglandinas,ysustanciasrelacionadas(prostaciclinaytromboxano),seformanpormedio
delaciclooxigenasa,unaenzimapresenteenvirtualmentetodaslasclulasdelorganismo(curiosamente,estaenzimaes
inhibida por la aspirina, y esta inhibicin representa parte del efecto teraputico, analgsico y antinflamatorio de este
medicamento).
Existenvariasprostaglandinas.EnelcerebrosehademostradolaexistenciadeprostaglandinasdelaserieEydelaF(PGE
yPGF,respectivamente),enlasquecadaserietienevariosmiembros.Aniveldelhipotlamo,intervienenenlaproduccin
defiebreinducidaporbacteriasotoxinas.
Para terminar, mencinese que pueden existir otras molculas que contribuyen en la comunicacin entre clulas, ya sea
neuronas o gla. La descripcin relativamente reciente de los potentes efectos de gases como el xido ntrico (NO) o el
monxidodecarbono(CO)aniveldelasinapsishacenpensarquelalistadeneurohumoresaumentarenelfuturo.Aestos
agentes, junto con el cido araquidnico, se les ha denominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir
informacin en "sentido contrario", es decir, desde la terminal postsinptica a la presinapsis. Son molculas que
seguramentemostrarnsuparticipacinenfenmenosnerviososenunfuturo

4.4EjemplosDeLosMecanismosDeAccinDeAlgunasHormonasYneurotransmisores
4.4.1Adrenalina.Laadrenalinafuedescubiertaen1895porOliverySchferenextractosdeglndulasuprarrenal.Estos
extractos tienen la propiedad de aumentar la tensin arterial y la frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin
identificaronsuestructuraqumicayfinalmentefuesintetizada.Laestructuradeestahormonasemuestraenlafigura16.
Seformaapartirdelaminocidotirosinaprincipalmenteenlamduladelaglndulasuprarrenalyenalgunasneuronas,las
llamadas neuronas simpticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o
norepinefrinaesunprecursorenlabiosntesisdelaadrenalina.Enrealidadamboscompuestosseencuentrantantoenlas
neuronascomoenlassuprarrenales.Sinembargo,engeneralseaceptaquelaadrenalinaeslahormonaylanoradrenalina
elneurotransmisor.
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FiguraIV17.EstructuraDeAdrenalinaYRepresentacinEsquemticaDeSuMecanismoDeAccin.
Laadrenalinaejerceimportantesfuncionesentodoelcuerpo.Puedeasegurarseconfacilidadquenohayunafuncinde
grandeomedianaimportanciaparaelorganismoenlaquenoparticipe.Porlotanto,noesdesorprenderqueunaenorme
proporcin de las clulas de nuestro cuerpo tengan receptores adrenrgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nos
dedicamosaestecampoporlomismo,lacompetenciaesenorme.Esuncampoapasionante,prcticamenteenconstante
ebullicin.
Dado que losagentes adrenrgicos sonde los neurotransmisoresms abundantes, participan en un gran nmero de las
llamadasfuncionessuperiores,ademsdequeregulanlafrecuenciacardiaca,latensinarterial,lasecrecinporglndulas
tantodesecrecininternacomoexterna,elmetabolismoglobaldelaeconomaalregularlosmetabolismosespecficosde
rganoscomoelhgado,eltejidoadiposoyelmsculo,enfin,encasitodotienenquever.Serainterminableunalistade
las clulas sobre las que puede actuar la adrenalina entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigable miocito
cardiaco,alhumildeadipocito,alosverstileshepatocitos,alaspequeasplaquetas,etctera.
Comoresultarobviodeloanteriormentemencionado,existeunagrancantidaddeenfermedadesenlasquedeunaforma
u otra estnimplcitaslas funciones de los agonistas adrenrgicos naturales,la adrenalina y la noradrenalina. As, se ha
sugeridoqueenalgunostrastornosmentales,comosonlosestadosmaniacosylosdepresivos,existeunaalteracinenel
metabolismoyfuncindeestascatecolaminas.Enlahipertensinarterialtienenunafuncinimportanteydehechoalgunos
de los frmacos que se usan para su tratamiento son agentes con propiedades adrenrgicas. Se ha propuesto que los
receptores adrenrgicos son un factorclave en el asma, ypara eltratamiento de los cuadros asmticos agudos se usan
agonistasadrenrgicos.Muchosdelosdescongestionantesnasalescontienenagentesadrenrgicos.
Es fcil, entonces, imaginar por qu es importante saber qu hacen ysobretodocmo hacen lo que hacen,los agentes
adrenrgicos.Paraellohayrazonescientficasbsicas:eldeseodesabermsyprofundizarenlosfenmenosesenciales
delavidayrazonesaplicativas:loquesedescubraesimportanteparamuchasenfermedades(desdeelresfriadocomn
hastalasenfermedadescardiovasculares,pasandoporlosproblemasmentales).
Existen adems razones econmicas: la industria farmacutica investiga (desafortunadamente no en nuestro pas) muy
diversosagentesadrenrgicosparasuposibleutilizacin.Porejemplo,laventadeunagenteantiadrenrgicodeusoclnico
represent50%delosingresosdeunaenormecompaatrasnacionalduranteladcadadelossetenta.Elinvestigadorque
logrelcompuesto,sirJamesBlack,contribuyademsconotrocompuesto(bloqueadordelaaccindelahistamina)de
usoclnicoimportantsimoycongrandesbeneficioseconmicosparalaindustriaenlaquetrabajaba.Hacealgunosaos,
recibielpremioNobeldeFisiologayMedicinaporsutrabajopioneroenfarmacologamolecular.
La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo
Rosenbluethobservquelaadrenalinaproducacontraccinenunmsculoliso:laaortaporelcontrario,elmsculolisode
los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron que se
generabandostiposdemediadores,segneltejidoenelqueactuabalahormona,yqueconducanalosdiferentesefectos.
Esta sugerencia no fue acertada, pero s constituy un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro
investigador,Alhquist,tambinen1948,llegaunaconclusinmsvlidayquedehecho,constituyelapiedraangulardelo
quehoyseconocesobreaccionesadrenrgicas.Esteinvestigadorrecientementefallecido,alusarunaseriedeanlogosde
laadrenalina,observquelapotenciarelativadeestoscompuestosparaproducircontraccinorelajacineraclaramente
diferente. Estas observaciones y, lollevaron a la conclusin de que lacontraccin ocurra porlaactivacin de un tipo de
receptoralcualllam amientrasquelarelajacinsedabaporlaactivacindeotrotipodereceptoralquedenomin b.Hoy
seconocequeestostiposdereceptoressesubdividenanms,yqueenrealidadhaytresfamiliasdereceptoresparala
adrenalina: los a1, los a2 y los badrenrgicos. Cada una de estas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos
nuevereceptores: a1 (A,ByD), a2 A,ByC)y b (1,2y3).
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Quizparezcamsunentretenimientoqueotracosaesodeandarsubdividiendoreceptoresparaunahormonadada,pero
tiene una importancia terica y prctica increble. Pondr un ejemplo: durante muchos aos se ha sabido que las
catecolaminasaumentanlasnecesidadesdeoxgenodelcoraznalactivaralosreceptores badrenrgicosdelmiocardio.
Existen condiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se han
diseado diversos bloqueadores badrenrgicos. Por otro lado, en los cuadros asmticos se utilizan agonistas b
adrenrgicos para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de
problemas:cardiovascularesyasmticos.Siseadministraunbloqueador badrenrgicogeneral,elpacientemejorardesu
padecimiento cardiovascular, pero, qu suceder si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de susbronquios
estarantambinbloqueados.Afortunadamente,hoyendalasituacinnoestancomplicada:elreceptor b delmiocardioes
b1adrenrgico,mientrasqueeldelosbronquioses b2.Dadoquelaindustriafarmacuticayahalogradosintetizaragentes
selectivosparalosdiferentessubtipos,podemosadministraralpacienteunbloqueador b1adrenrgicoselectivoydejaren
pazsus b2 paracualquieremergenciaasmtica.
As que hay tres familias o tipos bsicos de receptores adrenrgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete
dominiostransmembranalesoacopladosaprotenasG.Engeneralestosreceptoresse encuentrandistribuidosenforma
preferencialenlosdiferentestejidosporejemplo:elcoraznesricoenreceptores b1adrenrgicos,mientrasquelaaorta
contiene mltiples receptores a1adrenrgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta
hormona y neurotransmisor es muy reciente, y an se ignora la distribucin por tipo y subtipo en cada tejido y su
participacin en las acciones de este mensajero. Porotrolado, una clula puede contenerms de untipo de receptores
para la adrenalina. No hace muchos aos, en 1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores
adrenrgicosdelastresfamiliasprincipales,esdeciral, a2 y badrenrgicos.Dehecho,delafamilia b,eladipocitoexpresa
lostressubtipos:el b1,el b2 yel b3.Estehecho esbastantegeneralyfrecuentementelasclulasexpresanvanosdelos
subtiposparaunamismahormona.
Otroaspectosumamenteinteresanteesquelosreceptoresestnasociadosasistemasespecficosdetransduccin.Como
sehavisto,losdiferentesreceptores badrenrgicosestnacopladosactivadoramentealaadenililciclasaatravsdeGs
como hemos visto. Los receptores a2adrenrgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a travs de Gi, y los
receptores a1seacoplanalrecambiodefosfoinostidosatravsdeGq.Ademsdelaexistenciadelosdiferentessubtipos,
en los ltimos aos nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un sealamiento lineal, sino una red, como
discutimoscuandohablamosdelasprotenasG.As,esclaroqueestosreceptores,ademsdemodularlaadenililciclasay
elrecambiodefosfoinostidos,tienenaccionessobreotrossistemasdetransduccin,comosonalgunoscanalesparasodio,
calcioypotasio.Msan,elacoplamientodeunreceptornoslodependedelreceptorsinodelrepertoriodeprotenasGy
deefectores(canalesinicos,otrasfosfolipasas,etc.)queexpresacadaclula.
4.4.2Histamina,Serotonina,ProstaglandinasYAdenosina.Existeunampliogrupodesustanciasdeintensaactividad
biolgicayenormeimportanciaquefuncionancomohormonaslocales.Muchasdeellassonproducidasporelorganismoen
respuesta a cambios o agresiones localizadas su funcin, desde un punto de vista teleolgico, es decir finalista, es
restablecerelequilibrioperdidoenestesentidosonunremedioendgeno,estoes,delmismoorganismo,parasusmales.
En1916,sirEdwardSchferacueltrmino"autacoide"parareferirsealashormonasengeneral.Sinembargo,lapalabra
autacoide describe en forma corta y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales es por ello que se utiliza
principalmenteenesteltimosentido.Comomencionyaenuncaptuloanterior,desdeelpuntodevistaetimolgicoeste
trmino proviene del griego autos que significa propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el
significadoetimolgicoseadaptaclaramentealaideadelahormonalocal,lacualesunautomedicamentopararestablecer
el equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias cuatro relativamente conocidas como hormonas
localesycongranimportanciafisiolgicason:lahistamina,laserotonina,laadenosinaylasprostaglandinas.
4.4.2.1Histamina.Esteautacoide,cuyafrmulapresentoenlafigura17,eselproductodeladescarboxilacin(eliminacin
deC02)deunaminocido:lahistidina.Esmuyinteresanterecordarqueesteproductofueaisladoysintetizadocomouna
curiosidadqumicamuchoantesdeconocersufuncinenelorganismo.Existalacreenciaqueeraslounproductodela
accindelasbacterias.Para1910yasesabaqueseproducaenmuchostejidos,principalmenteenelmsculolisodelos
vasos sanguneos sin embargo, no fue sino hasta casi 20 aos despus, en 1927, que Best, Dale, Dualery y Thorpe la
aislarondetejidosfrescos.Estehallazgoestableci,sindudas,quelahistaminaesunconstituyentenaturaldelostejidos.
Esinteresanteademshacernotarquelapalabrahistaminaprovienedelgriegohistosquequieredecirtejidoydeamina:la
amina de los tejidos. La inmensa mayora de quienes no se dedican a las ciencias biomdicas, cuando oyen hablar de
antihistamnicos(bloqueadoresoantagonistasdelaaccindelahistamina),piensanexclusivamenteenreaccionesdetipo
alrgicolo cual no es sorprendente, ya que durante muchos aos casi todala investigacin y por ende el conocimiento
estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamnicos clsicos, que todos conocemos, bloquean slo un tipo de los
receptoresparalahistamina,losH1.
 67

FiguraIV17.EstructuradelaHistaminaYRepresentacinEsquemticadesuMecanismodeAccin.
Yaenlosaoscincuentahabaevidenciadequeexistamsdeuntipodereceptorparaesteautacoide,peronofuesino
hastalossetentacuandosesintetizaroncompuestosconselectividadparaelotrotipodereceptores,paralahistamina,los
H2.EnestosdesarrollosfuefundamentaleltrabajodesirJamesBlack,aquiennosreferimosenlneasanteriores.Poco
despusdelasntesisdelosantihistamnicosselectivosH2,stosfueronincorporadosalarsenaldemedicamentosusados
enlaprcticaclnica.Desdehaceunosdosotresaossehanpublicadotrabajosquesugierenlaexistenciadeuntercer
tipodereceptorparalahistamina:elH3.
Como puede apreciarse, el receptor H1 el asociado a los fenmenos alrgicos est acoplado al recambio de
fosfoinostidosyalcalcio,mientrasqueelreceptorH2estacopladoenformaactivadoraalaadenililciclasaatravsdeGs.
EnelcasodelreceptorH3ansedesconoceelsistematransductoralqueseacopla.Mencionaralgunasdelasprincipales
accionesdelahistaminayeltipodereceptorinvolucrado.Sehaobservadoquelahistaminaproducedostiposdeefectos
sobrelosvasossanguneos:1)dilatacin,mediadaatravsdereceptoresH2,y2)contraccin,mediadaporreceptoresH1.
Elenrojecimientoyeledemalocalizado,observadosenlasreaccionesalrgicasseproducenalactivarselosreceptoresH1.
Otrofenmenoalrgicoqueinvolucraareceptoreshistamnicosdeestetipoeslabroncoconstriccin,asociadaacuadros
de tipo asmtico. El corazn tampoco escapa de tener receptores para la histamina en este rgano, la activacin de
receptores H1 disminuye la conduccin elctrica,y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia.La
histaminatambinmodulalapresinarterial:aparentementelaactivacindelosreceptoresH1laelevayladelosH2la
disminuye. La histamina es unimportante neurotransmisoren el sistema nervioso centrallos tres subtipos conocidosde
receptoresparalahistamina,parecentenermuydiversasfuncionesenelcerebro.
Otroefectoimportantedelahistaminaesaumentarlasecrecingstrica.Durantemuchosaossesupoquelahistamina
aumentabalasecrecindecidoclorhdricoenelestmago.Sinembargo,elhechodequeningunodelosantihistamnicos
conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secrecin gstrica haca dudar de la importancia
fisiolgica de dicho fenmeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnstica. Con la sntesis de
antihistamnicos H2 result claro que la histamina s juega un papel fisiolgico en la regulacin de la secrecin gstrica.
Adems, estos antagonistas H2 han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con lcera
gastroduodenal.
4.4.2.2 Serotonina. Durante muchos aos se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se encontraba una
sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y
cristalizaronestecompuesto,alcualledieronelnombredeserotonina(unindelaspalabrassueroytonomuscular).Este
compuesto, sintetizado a partir del aminocido triptofano (la serotonina es la 5hidroxitriptamina, 5HT), se encuentra
localizadobsicamenteentreslugares:enlasclulascromafinesdelintestino,enalgunasneuronasdelsistemanervioso
centralyenlasplaquetas.Hansidoidentificadosmuydiversostiposdereceptoresparaestecompuestoporlomenossiete
familias,yalgunasconvariossubtipos.Aparentementelosdiferentessubtiposdelafamilia5HT1estnacopladosenforma
inhibitoriaalaenzimaadenililciclasayadiversoscanalesinicos,atravsdeGimientrasquelos5HT2,estnacoplados
alrecambiodefosfoinostidosyalcalcio.Losreceptores5HT3sonreceptorescanal,los5HT4,5HT6y5HT7seacoplan
activadoramentealaadenililciclasa,ydelos5HT5ansedesconocesumecanismodeacoplamiento(figura18).Como
podr observarse este es un grupo de enorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. En este momento la
tipificacindelosreceptoresqueparticipanencadaunadelasaccionesdelaserotoninaesuncampodegranactividad.
Como es de esperarse, con base en su distribucin, la serotonina afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide
aumentanotablementelamotilidaddelintestinodelgado.Porotrolado,producevasoconstriccinyaumentatantolafuerza
comolafrecuenciadellatidocardiaco.Enlahipfisislaserotoninapareceserunimportantereguladordelasecrecinde
algunashormonas,comoladelcrecimiento,laprolactinaylasgonadotrficas.Hayclaraevidenciadequelaserotoninaes
unneurotransmisorenelsistemanerviosocentralsehapostuladoquealteracionesenelmetabolismooenlaaccinde
estecompuestopuedentenerrelevanciaenalgunosdesequilibriosmentalescomolaesquizofreniaoelautismoinfantil.Otro
datodeimportanciaesquealgunoscompuestosalucingenos(comolapsilocinaylapsilocibina,productosdeloshongos
 68

alucingenosyelLSD)interactanfuertementeconreceptoresserotonnicos.Ademsestetipodereceptoresparecetener
unagranimportanciaenlamodulacindelestadodenimoyporlotantoasociadoatrastornosdepresivos.staesunrea
deintensaactividad.

FiguraIV18.EstructuradelaSerotonina(5hidroxitriptamina)yRepresentacinEsquemticadesuMecanismode
Accin.
4.4.2.3Prostaglandinas.Elteroserelajaycontraealexponerseelsemenhumanoporaccindeunlpido,bautizadocon
elnombrede"prostaglandina".Fuenecesarioungranavancetcnicoparaaislareidentificarestoscompuestos,locualno
se logr sino hasta 1960. De esa poca a la fecha el nmero de publicaciones que hablan de estos compuestos y que
describensusaccioneshaaumentadoenformasorprendente.Ahorasabemosqueelcidoaraquidnico(uncidograso
polinsaturado,presenteenmuchosfosfolpidosdelamembrana)eselprecursordeungrupodecompuestosmuyactivos
biolgicamente,entreloscualesseencuentranlasprostaglandinas,losleucotrienosylostromboxanos.
Unadelasdrogasmsampliamenteusadasenelmundo,laaspirina,esuninhibidordelasntesisdeprostaglandinas.La
aspirina se utiliza como analgsico (quita el dolor), antipirtico (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas
acciones de laaspirina se deben a que bloquealaformacin de prostaglandinas en el organismo. En estemomentohay
evidenciadediversostiposdereceptoresparaestoscompuestosconacoplamientosalaadenililciclasayalrecambiode
fosfoinostidos.Todosestosreceptoresparecencorresponderalafamiliadelossietedominiostransmembranales.
Algunosdelosefectosmsprominentesdelasprostaglandinassonlossiguientes:1)inhibenlaagregacindelasplaquetas
al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la sntesis de prostaglandinas pero tambin la de
tromboxanos,yasejercesuaccinantitrombtica)2)elmsculolisopresentavariostiposderespuestas:a)elmsculo
bronquialserelajabajolaaccindelasprostaglandinas,porloquesehanusadoeneltratamientodepacientesasmticos,
b)lasprostaglandinasaumentanlacontraccindelteroporlomismo,sehantratadodeusarcomoabortivos,yc)el
msculolisogastrointestinalvaraensurespuestasegnlareginanatmica3)otraaccinimportanteesladisminucinde
la secrecin gstrica. Esta accin ha permitido tener la esperanza de disear anlogos que puedan ser tiles en el
tratamientodelalcerapptica4)enelsistemanerviosolasprostaglandinasaumentanodisminuyenlaactividadelctrica,
segn la regin 5) adems, sabemos que son importantes en la regulacin de la secrecin de algunas hormonas, y 6)
desdeelpuntodevistametablicosuaccinmsimportanteesdisminuirlamovilizacindegrasadelosdepsitos.
4.4.2.4Adenosina.EstecompuestoesunproductodelmetabolismodelATP,lamonedaenergticadelaclulaselibera
enmuchostejidoscuandolasclulastienenunadeficienciaensuaportedeoxgeno.As,sehavistoquecuandohayfalta
deoxigenacinenelcoraznseIiberaadenosina,lacualtiendeacompensarelproblemaaumentandoelriegocoronarioy
disminuyendoelgastoenergtico.
Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe la agregacin plaquetaria, dilata los vasos
sanguneos principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral, disminuye la liberacin de algunos
neurotransmisores de tipo excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contraccin del msculo intestinal,
disminuyelaliplisiseneltejidoadiposo,einclusoactacomoprotectordelafuncinheptica.Estadiversidaddeacciones
nuevamente nos ilustra la importancia fisiolgica que posiblemente tenga el compuesto, pero tambin nos habla de las
dificultadesparacualquieraplicacinteraputica.Sinembargo,sehandiseadocompuestosquealteraneltransporteoel
metabolismodelaadenosina,loscualesssehanusadoyaconfinesteraputicos.staestambinunreaactivaylovaa
ser ms en los prximos aos. Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen la
familia de losreceptores purinrgicos.Todos ellos parecen tambinformar parte de la gran familia de los receptores con
sietedominiostransmembranales.
Otro aspecto de inters, respecto a la adenosina, es su relacin con las metilxantinas. Estas ltimas son compuestos
bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP cclico, y adems son potentes antagonistas de las
accionesdelaadenosina.Lasmetilxantinasestnconsideradasentrelasdrogasdemayorconsumoporlossereshumanos
en nuestros das. La cafena, la teofilina ylateobromina son algunos de losintegrantes principales de este grupo, yson
 69

constituyentes activos del caf, el t y el chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere caf
descafeinado,peroparacompensarseconsumeunagrancantidaddecafenaenlosrefrescosdecola.Esmuyposibleque
elefectoestimulantedeestasbebidassedebaalantagonismodelaaccindelaadenosinaqueejercenlasmetilxantinas.
4.4.3 Angiotensina II. Hace casi un siglo, en 1898, se descubri que el extracto del rin produce un fuerte efecto
vasopresoraesteprincipioseledioelnombrederenina.Posteriormentesedescubriquelareninanoeravasopresora por
smisma,sinoqueeraunaenzimaqueconvertaaunproductoinactivodelplasma,elangiotensingeno,enunoactivo,la
angiotensina.Actualmenteessabidoquehaytresangiotensinas:laI,laIIylaIII,lascualessonproductoscadavezms
pequeos es decir, del angiotensingeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina II y de sta a su vez la
angiotensinaIIIlamsactivaeslaangiotensinaII.LaangiotensinaIIeselagentevasopresormspotentequeseconoce
hastaahoraademsesunimportantereguladordelasecrecindeotrahormonaporlacortezadelaglndulasuprarrenal:
laaldosterona.Enelcorazn,laangiotensinaIIincrementaelflujodecalcioylafuerzadecontraccindelmsculo.Otra
accin importante de este pptido es favorecer la secrecin de la vasopresina. Durante los ltimos aos ha resultado
evidentequeestecompuestoestambincapazdealterarelmetabolismoheptico.
La angiotensina II tiene receptores especficos localizados en la membrana plasmtica de muchas clulas. Se han
identificadodostiposdereceptoresparalaangiotensinaII.ElAT1dedistribucinperifricayelquemedialasaccionesms
conocidasdelpptido.Enalgunasespecieselgenquecodificaparaelreceptorsehaduplicadoymodificadodandoorigen
adosvariedadesdeestetipodereceptor(AyB).ElreceptorestacopladoalrecambiodefosfoinostidosatravsdeGqy
alaadenililciclasaenformainhibidorapormediodeGi.Ademspareceestarasociadoaotrossistemasdetransduccin,
quelepermitenactuarcomounpoderosofactordecrecimientoenmuchasclulas.ElreceptorAT2pareceestaracopladoa
travsdeprotenasG(annobienidentificadas)aunafosfatasadeprotenaspararesiduosdetirosina.Estepareceserun
nuevo sistema transductor que ahora se est estudiando con mucho inters. Por otro lado, el receptor AT2 parece
expresarseenelsistemanerviosoyespecialmenteenciertasetapasdeldesarrollo,loquehasugeridoqueocupeunlugar
enladiferenciacindeesteimportantesistema.Nuevamenteotrocampoenelqueveremoscambiosenlosprximosaos.

FiguraIV19.VasSerotoninrgicas.
4.5FrmacosAgonistasAdrenrgicos.Alactivaralgunodelosadrenorreceptoreslosagentesinducena:
TablaIV1.AccionesdelosFrmacosAgonistasAdrenrgicos.
Estmulo1 Msculolisovascularpielymucosas Contraccin
M.L.Genitourinario Contraccin
Hgado Glucgenolisis,gluconeognesis
Musculoradialdeliris Contraccin
MusculoLisointestinal Hiperpolarizacinyrelajacin
Estmulo2 Terminacionesnerviosas Disminuyeliberacinnoradrenalina
Msculolisovascular Contraccin
Plaquetas Aumentodelaagregacin
Pancreas(Celsbeta) Disminucinsecrecindeinsulina
Estmulo 1 Corazn Efctoscronotpicoeinotrpico(+)
Clulasyuxtaglomerulares Aumentosecrecinderenina
Estmulo 2 Msculoliso(vascular,bronquial,GI, Genitourinario) Relajacin
MsculoEstriado Glucgenolisis,captacindeK+
Hgado Glucgenolisis,neoglucognesis
Estmulo 3 Tejidoadiposo Liplisis
 70

4.5.1 ClasificacinDeLosAgonistasAdrenrgicosOSimpaticomimticos.
TablaIV2.ClasificacinDeLosAgonistasAdrenrgicosOSimpaticomimticos.
AminasDeAccinDirecta Adrenalina ayb
CATECOLAMINAS
Noradrenalina a , b 1
Isoproterenol b 1, b 2, b 3
Dopamina DA, a 1, b 1
Dobutamina b 1
Fenilefrina b 1
NOCATECOLAMINAS Nafazolina,oximetazolina, a1, a2
tetrahidrozolina(imidazolinas) a1, a2
Salbutamol,fenoterol,ritodrina b 2
Metoxamina a1
cloridina a2
AminasDeAccinIndirecta Tiramina
Cocaina
AMINASDEACCIONMIXTA Efedrina,seudoefedrina
Anfetaminasyanlogos
Fentermina,fenfluramina,dietilpropin

FiguraIV20.Isoproterenol.
4.5.2. Epinefrina o Adrenalina. La adrenalina es una de las cinco catecolaminas adrenalina, noradrenalina, dopamina,
dobutaminaeisoproterenolcomnmenteusadasenteraputica.Lastresprimerassepresentanenlanaturaleza,lasdos
ltimas son compuestos sintticos. La adrenalina es sintetizada por la mdula adrenal y liberada junto con pequeas
cantidadesdenoradrenalina,enlacorrientesangunea.Laadrenalinainteractaconlosreceptores a y b.Abajasdosislos
efectos b (vasodilatacin) en el sistema cardiovascularpredominan,mientras que en altaslos efectos a (vasoconstricin)
sonmsfuertes.
4.5.2.1.Biotransformacin:Laadrenalinaaligualquelasotrascatecolaminasesmetabolizadapordosvasenzimticas:
laCOMT(catecolortometiltransferasa)ylaMAO(monoaminooxidasa).Losproductosfinalesencontradosenlaorinason
principalmentelametanefrinayelcidovanilmandlico.
4.5.2.2.UsosTeraputicosdelaAdrenalina.
Broncoespasmo: La adrenalina es el frmaco de eleccin en el tratamiento de emergencias en las que ocurre
broncoconstriccin(choqueanafiltico,ataqueagudodeasma).Enestoscasosesusadaporvasubcutneaquepuedeser
repetida dependiendo del cuadro clnico. En el tratamiento de asma crnica o EPOC es sustituda por agonistas b2 ms
especficoscomolaterbutalina,todavezquetienenunaaccinmsduraderaycausanmenosefectoscardacos.
Glaucoma : En oftalmologia, una solucin al 2% de adrenalina puede ser usada tpicamente para reducir la presin
intraocular en el glaucoma de ngulo abierto. Reduce la produccin de humor acuoso por vasoconstriccin de los vasos
ciliares.
ShockAnafiltico:LaadrenalinaeselfrmacodeeleccineneltratamientodereaccionesdehipersensibilidadTipoIen
respuestaaantgenos.
En Anestsicos Locales: La adrenalina puede ser incorporada a soluciones de anestsicos locales para prolongar el
efectoanestsico,porcuantoinduceunavasoconstriccinqueevitarladistribucineinactivacindelanestsico.
4.5.2.3. Farmacocintica: La adrenalina acta rpidamente produciendo un efecto de corta duracin. En situaciones de
urgencia la adrenalina es administrada por va endovenosa, puede ser dada tambin por va subcutnea, por intubacin
 71

endotraqueal, por inhalacin o tpicamente. La administracin oral es inefectiva, toda vez que las catecolaminas son
inactivadasporenzimasintestinales.Solamentelosmetabolitossonexcretadosenlaorina.
4.5.2.4.Efectosadversos:
Perturbaciones del SNC: La adrenalina puede producir efectos adversos a nivel de SNC que incluyen ansiedad,
temblores,estrs,cefalea.
Hemorragias:Estefrmacopuedeinducirhemorragiascomoresultadodaelevacindelapresinarterial.
Arritmias cardacas: La adrenalina puede producir arritmias, particularmente en pacientes que estn recibiendo
digitlicos.
Edema pulmonar: La adrenalina puede inducir edema pulmonar, en virtud de la elevacin de la presin, y tambin
posibleextravasamientodelquidosalospulmones.
4.5.2.5.Interacciones:Encasosdehipertiroidismolaadrenalinapuedemanifestarsusefectoscardiovascularesenforma
exagerada.Elmecanismoqueenvueltopareceserelaumentoenlaproduccindereceptoresadrenrgicosloquellevaa
unarespuestahipersensible.

FiguraIV21.VariacindelaResistenciaPerifrica,PresinArterialYFrecuenciaCardiacaenelLapsode0a15
MinutosPosteriorsalaAdministracindeAdrenalina,NoradrenalinaEisoproterenol.
4.5.3. Tiramina: La Tiramina no es un frmaco usado en clnica, mas se le encuentra en alimentos fermentados, como
quesosybebidasfermentadas.Latiraminaesunproductodelmetabolismodelatirosina.Normalmente,esoxidadaporla
MAO,masenquienesingierenuninhibidordelaMAO(antidepressivo),puedellevaraserioscuadrosdehipertensin.La
tiraminapuedeentrarenlosterminalesnerviososyliberararlaNoradrenalinaalmacenada
4.7AGONISTASCOLINRGICOS.
La acetilcolina esta formada por dos componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la accin de la
acetilcolinatransferasa, estareaccintienenlugarensumayorparteenlosterminalesnerviososmsqueenotrasregiones
neuronales.Unavezliberadaaalhendidurasinptica,laacetilcolinaseuneduranteuntiempomuycortoasusreceptores
postsinpticosantesdeserdegradadaporlaacetilcolinesterasaAchEqueestaconcentradaenlahendidura.LaAchEes
unaglucoprotenaglobularqueestapresenteenlosnervios,msculosyeritrocitosdelosvertebradosyesespecificapara
lamisma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular yse distribuye a travs de al neuronamediante flujo
axoplasmico.

4.7.1.ReceptoresPostsinpticos.
Nicotinicos. Se caracterizan por una respuesta rpida, acta mediante despolarizacin directa de al membrana
postsinptica,alaactivarcanalesdesodio.Esunreceptorionotropico lassinapsisnicotinicascolinrgicasactanenlas
unionesneuromuscularesenciertosgangliosyenlugarescentralesdelsistemanerviososcentral.
 72

Muscarinicos.Sonmslentosensurespuesta yparecenactuaratravsdeGMPcclicocomosegundomensajero,por
loquesedenominaunreceptormetabotrpico. Lassinpsismuscarinicassehallanenelmsculoliso,msculocardiaco,
ganglios ymuchas otras regiones del sistema nerviosos central,los receptoresmuscarinicos superanalos nicotinicosen
nmero,enunfactorde10a100.
TablaIV20.TiposdeAgonistasColinrgicos.
Acetilcolina(ACh)yderivadossintticos Acetilcolina
Alcaloidescolinomimticos Pilocarpina,Muscarina
Anticolinestersicos Gassarn,paratin
Estimulantesganglionares Lobelina,dimetilfenilpiperazina

FiguraIV22.EstructuraQumicadelaAcetilcolinaYEsquemadelReceptorColinrgico.

4.7.2AlgunasPropiedadesFarmacolgicasdelossteresdeColina.

TablaIV20. Muscarnicos Nicotnicos

Esteresdecolina Susceptibilidada Vejiga Antagonismo
lascolinesterasas CV GI Ojo Actividadnicotnica
Urinaria porlaatropina
Acetilcolina +++ ++ ++ ++ + +++ ++
Metacolina + +++ ++ ++ + +++ +
Carbacol + +++ +++ ++ + +++
Betanecol +++ +++ ++ +++
Muscarina ++ +++ +++ ++ +++
Pilocarpina + +++ +++ ++ +++
4.7.3AccionesdelosAgonistasColinrgicos.
TablaIV20.AccionesdelosAgonistasColinrgicos.
AnivelCARDIOVASCULAR Vasodilatacin
Efectocronotropo
Efectodromotropo
Efectoinotropo
AnivelDIGESTIVO aumentodetono
aumentodecontractilidad
aumentodeactividadsecretora
AnivelURINARIO Aumentaneltonovesical*
Aumentanlapresindemiccin**
AnivelRESPIRATORIO Aumentansecrecionesbronquiales
producenbroncoconstriccin
AnivelOCULAR contraccindelmsculociliar***
Contraccindeliris
* por contraccin del msculo pubovesical, a travs de una estimulacin sacra. **relaja los msculos del trgono y del
esfnterexterno.***responsabledelaacomodacinyfacilitaelflujodelhumoracuosoatravsdelaestructuratrabeculary
sueliminacinporelconductodeSclemn.
PreparacindisponibledeAcetilcolina:Acetilcolina1%CUSI1%1Vial2mL
 73

4.7.4.1 Intoxicaciones Muscarnicas. Hongos: Amanita muscaria, Amanita phalloidesInsecticidas rgano

fosforadosGasnervioso(NBQ).

FiguraIV23.EspeciesdeAmanita.

4.7.5AntagonistasMuscarnicos.

TablaIV5AntagonistasMuscarnicos.
Alcaloidesnaturalesaminasterciarias Atropina,Escopolamina
Derivadossemisintticos Homatropina,metescopolamina,butilbromurodehioscina
rias rias
Derivadossintticos Aminas3 :Tropicamida,aminas4 :Ipratropio,Tiotropio
Selectividadparcial PirenzepinayTolterodina

TablaIV20.AccionesdeAntagonistasMuscarnicos.
SobreSNC Atropinaesestimulanteyalucingena
Escopolamina es sedante, produce Puede producir estados eufricos, bastantes
somnolencia y fatiga y disminuye la fase episodios de amnesia y en ocasiones
REMdelsueo reaccionesdedespersonalizacin
Prevencincinetosisyemsis parche sobre la zona retroauricular,
consiguiendo una liberacin (y absorcin)
retardada por lo que se mantiene su efecto
durantecasi24horas
Tratamientodesntomasextrapiramidales frmacosantiparkinsonianos
tratamiento de las intoxicaciones con Curiosamente, algunos de los nuevos
antidepresivostricclicos antipsicticos (Clozapina, Olanzapina) tienen
unmarcadoefectoanticolinrgico
SobreelOjo MIDRIASIS por bloqueo (relajacin) del iris (con la
correspondientefotofobia)Hasta710das
CICLOPLEJIA porbloqueo(relajacin)delmsculociliar,con
loqueseimpidelaacomodacin(semantiene
la visin lejana, pero la cercana es muy
borrosa)
AumentalaPIOenpacientesconGlaucomadenguloestrecho(aunqueenelglaucomade
nguloabiertoelefectoesmuchomenor)
SobreelsistemaCV Atropina:Taquicardiamarcada,sinaumento A dosis teraputicas (2 mg IM en un adulto
delaPAoelGastoCardaco joven)lafrecuenciacardacaaumentaen35
40latidosporminutoenreposo
Efecto dependiente del tono vagal (nios,
ancianos,shock,Infarto)
NodoAV,disminuyeelperodorefractarioyel
gradodebloqueo.(intoxicacindigitlica)
Sistemavascularsinefectomanifiesto
Dosistxicas Pielsecaycaliente(sinsudor)
Temperatura4142C
Vasodilatacincompensadora
Digestivo Disminuyelasecrecingstrica
Efectoantiespasmdicosobreelmsculoliso
Disminuyeeltono
Disminuyelaamplitud
Disminuyelafrecuenciadeperistaltismo
Respiratorio Atropina:reducelassecrecionestraqueobronquialesdurantelainduccinanestsica
Broncodilatacin por inhibicin del tono Efecto ms importante cuanto ms intenso
parasimptico (vagal) y una disminucin de seaeltonovagal
lassecreciones MenosenAsma,MsenEPOC
 74

TablaIV23.FrmacosAntagonistasMuscarnicosDisponibles.
Atropina muy importante en las unidades de Coronarias y Medicina
Intensiva, Anestesia y el tratamiento de intoxicaciones por
rganofosforados
Escopolamina junto a la Homatropina, el Ciclopentolato y la Tropicamida se
utilizanpreferentementeenoftalmologa
IpratropioyTiotropio Aminas 4arias (se absorben muy poco) se usan frecuentemente
eneltratamientodelaEPOCAdministradasenspray,suefecto
inhibidorsobrelaeliminacinmucociliaresmnimo
Trihexifenidilo coadyuvanteenelParkinson
Flavoxato,TolterodinayOxibutinina ocasionalmentecomoantiespasmdicosurinarios
4.7.5.6Atropina

FiguraIV24.EstructuraQumicadelaAtropina.

TablaIV20.EfectosdelaAtropinaenRelacinalaDosis.

DOSIS EFECTOS

0.5mg BradicardiamoderadaligerasequedaddebocaInhibicindelasudoracin

1.0mg Clarasequedaddebocasedtaquicardia(avecesprecedidadebradicardia)
moderadadilatacinpupilar

2.0mg Taquicardia marcada palpitaciones marcada sequedad de boca midriasis

Visinborrosacercana

5.0mg Todoslossntomasanterioresmuymarcadosdificultadparahablarytragar
inquietud y fatiga dolor de cabeza piel seca y caliente retencin urinaria
reduccindelperistaltismointestinal

10.0mg Todos los sntomas anteriores muy marcados pulso rpido y dbil Iris
completamente dilatado visinmuy borrosapiel enrojecida, caliente, seca y
decoloracinescarlataataxia,inquietudehiperexcitabilidadalucinacionesy
deliriocoma.
 75

CAPTULOV.FRMACOSENPSIQUIATRAYNEUROLOGA.

5.1ANTIPSICTICOS.
Lapsicosisenunestadocaracterizadopordelirios,alucinaciones,ydesorganizacinenelhablaylaconducta.Actualmente
se considera que la psicosis se relaciona con un estado hiperdopaminrgco en la va mesolmbicocortical.
Consiguientemente los agentes antipsicticos son compuestos que comparten afinidad por los sistemas dopaminrgicos.
InfortunadamentesuselectividadesprecariaactundotambinenotroscircuitosqueutilizandopaminaenelSNC.

5.1.1EstructuraQumica.Conbaseensufrmulaqumica,conunenfoquemuygeneral,podramosdistinguir2amplios
grupos de antipsicticos: Tricclicos (fenotiacinas y tioxantenos) y no triciclcos (butirofenonas, difenilbutilpiperidinas,
anlogos de fenotiacinas, compuestos indlicos, benzamidas sustitudas, derivados del benzisoxazol y alcaloides de la
rauwolfia,estosltimosnoutilizadosporsusefectossecundarios).Lasfenotiacinasylostioxantenostienenencomnun
ncleo aromticotricclico. El haloperidol es la butirofenona y almismotiempo el antipsicticoms utilizado en nuestros
das. La clozapina, dentro del subgrupo de las dibenzoadiazepinas, es un compuesto con interesantes caractersticas
farmacolgicas dada su escasa afinidad por receptores dopaminrgicos, al contrario de la mayora de antipsicticos
clsicos, y a su vez gran antagonismo con otros receptores, especialmente serotoninrgicos, alfa.1 adrenrgicos e
histaminrgicos,presentandounaequipotenciaantipsicticasimilaralhaloperidol,peroconmayoresefectosanticolinrgicos
y mnimos sntomas extrapiramidales. Es el primer antipsictico de los denominados atpicos. El riesgo de sus efectos
adversoshematolgicos(agranulocitosis)halimitadosustancialmentesuusoclnico.Laolanzapina,pendientetodavade
estudios, presenta respecto a la clozapina similar eficacia clnica y menor riesgo de efectos adversos. La risperidona se
present en 1984, como un derivado benzisoxazlico con una particular atipicidad a nivel de receptores, mostrando una
relacinantagnicaserotoninrgica/dopaminrgicaexclusiva,yconunaeficaciaclnicasuperponibleaotrosantipsicticos
atpicos.

5.1.2ClasificacinDeLosAntipsicticosSegnSuEstructuraQumica.

TablaV1.ClasificacinDeLosAntipsicticosSegnSuEstructuraQumica.

Fenotiacinas Alifticas Levomepromacina,Clorpromacina,Triflupromacina.

Piperacnicas Flufenacina,Perfenacina,Tioproperacina,Trifluoperacina.

Piperidnicas Tioridacina.Pipotiacina.Properacina

Tioxantenos Flupentixol.Tiotixeno.Zuclopentixol.

Butirofenonas Haloperidol.Trifluperidol.

Difenilbutilpiperidinas Pimocide.

Dibenzoadiacepinas Clozapina.

Dibenzoxacepinas Loxapina.Clotiapina.

Dienobenzodiacepinas Olanzapina.

CompuestosIndlicos. Molindona.

BenzamidasSustituidas Sulpiride.Tiapride.

DerivadosDelBenzisoxazol Risperidona.

AlcaloidesDeLaRauwolfia Reserpina.
 76

5.1.3 Farmacocintica. Absorcin. Va oral: pico mximo plasmtico, 24 horas (absorcin modificada por caf, t,
anticolinrgicos,anticidos).Vaintramuscular:picomximo,2030min.Sedesaconsejalavaintravenosa.Distribucin.
Gran variabilidad interindividual de niveles plasmticos (entre 10100 veces efecto del primer paso heptico). Unin a
protenas plasmticas en un 9098%. Alta lipofilia. Alta biodisponibilidad. Afinidad preferente en SNC, pulmones, tejidos
altamentevascularizados.Biotransformacin.Metabolizacinpreferenteenmicrosomashepticos:Glucuronoconjugacin,
hidroxilacin,Sulfxidacin.Eliminacin.Renal.

Suabsorcintraslaadministracinoralesrpida(24h)perosusceptibleaalteracionespordiferentesfactorescomoson
losanticidos,losanticolinrgicos,elcafyelt,queactanretardandosuabsorcin.Serecomiendaelintervalode2a4h
entreelconsumodeestosproductosylaadministracindeunantipsictico.Laabsorcinporvaintramuscularestodava
msrpida(1030min). Si se precisa un efecto inmediato, se recomienda elmsculo deltoides por su irrigacin 3 veces
superioralamusculaturagltea.Debidoasuelevadafijacinalasprotenasplasmticas(9098%deltotal),sumolcula
activa,esdecirlafraccinlibre,aumentaconsiderablementeensituacindehipoproteinemia.Semetabolizanenelhgado,
bsicamenteenelsistemacitocromoP450.Sueliminacinesurinariayenmenorproporcinbiliar.Conlaedadeltiempo
deeliminacinaumenta,produciendounmayorriesgodeacumulacindelfrmaco.Alcanzannivelesplasmticosestables
en 510 das. Su vida media oscila entre 10 y 24 h, facilitando as una cmoda administracin de una sola dosis diaria
cuandoelpacientelograunacondicinestable.Todavapersistelacontroversiasobrelarelacinentrenivelesplasmticos
delosantipsicticosysurespuestaclnica.Losresultadoshastaahoraobtenidosalrespectonosonconcluyentes.Tampoco
parecedefinitivalaexistenciade"ventanasteraputicas"paralosantipsicticos.

FiguraV1.HipotticaFisiopatologadelaPsicosis.

5.1.4Farmacodinamia.Enlaactualidadsesabequelaeficaciaantipsicticaestestrechamenterelacionadaconlaaccin
antidopaminrgica a nivel de las vas mesocrticolmbicas, por bloqueo de los receptores postsinpticos. A su vez la
mayorade efectosadversosneurolgicosyendocrinolgicosdependendelbloqueodopaminrgico,aunquenopodemos
ignorarelprotagonismodediferentesreceptoresenotrosefectossecundarios(sedacinporH1y a1,hipotensinortosttica
por a1,etc.).Lanecesidaddeminimizarestosefectosadversosyalaparaumentarlaeficaciaantipsictica,conespecial
inters en los sntomas negativos o procesuales de la esquizofrenia, ha dado pie al desarrollo de nuevos antipsicticos
definidoscomo"atpicos"por2caractersticasclnicasbsicas:a)menorincidenciadesntomasextrapiramidalesyb)mayor
eficaciaensntomaspositivos,negativosyafectivosdepacientespsicticosrefractariosatratamientosprevios.

5.1.5Indicaciones.a)Esquizofrenia.Laremisindelasintomatologaseobservageneralmenteenlasprimeras6semanas
de tratamiento. No obstante dicha remisin puede continuar durante 6 meses. Se recomienda de 6 a 12 meses de
tratamiento tras el primer episodio, 5 aos despus de un 2 episodio e ininterrumpido a partir del tercero. Todos han
demostradoeficaciasimilaradosisteraputicaseneltratamientoacortoylargoplazoconlanicaexcepcindelamayor
eficacia de los antipsicticos atpicos frente a los sntomas negativos y afectivos en la esquizofrenia crnica, a menudo
refractariosalosantipsicticosclsicos.b)Psicosisnoesquizofrnicas.Subdivididasenidiopticasysecundarias.Entrelas
primeras se hallan: los trastornos esquizofreniforme, esquizoafectivo y delirante paranoide, la psicosis reactiva breve, la
mana y la depresin delirante. En estas dos ltimas citadas, a menudo se asocia el antipsictico con sales de litio y
antidepresivos respectivamente. En las secundarias, definidas por tener una etiopatogenia identificada, como un tumor
cerebral, una enfermedad sistmica o una intoxicacin (frmacos o drogas), se recomiendan los antipsicticos de mayor
potenciaporsumenorincidenciadeefectossecundariosvegetativos,cardiotxicosyepileptgenos.

c) Otras indicaciones. 1) Corea de Hungtinton. El hallazgo de la hiperactividad dopaminrgica en los ganglios basales
propicilainstauracin delos antipsicticos en suteraputica. 2) Sndrome deGilles de la Tourette. El haloperidol sigue
siendo el frmaco de eleccin, a dosis aproximadas de 5mg/d. 3) Agresividad y agitacin. Las dosis intramusculares
muestransuefectosedanteen2030minutos.Cuandosondebidasadeliriumodemencia,mscomunesenancianos,se
recomiendalosantipsicticospotentesadosisbajas(e.g.14mg/d.dehaloperidol),paraevitarlosefectosanticolinrgicos,
metablicos, cardiotxicos y epileptgenos, comunes con los de baja potencia (e.g. clorpromacina, tioridacina,...). 4)
 77

Enfermedadesextrapiramidalesypsicosisinfantiles.Aligualqueenlosancianosdebeniniciarseadosisbajasaumentando
lentamenteypresentanunamayorvulnerabilidadadesarrollarcrisiscomicialesytranstornosextrapiramidalesyatrognicos.
4) Miscelnea. Son de utilidad para el control de nuseas, vmitos e hipo intratables. Tambin en el alivio del picor
psicgeno,eldolorcrnicoypatologasneurodermatolgicas(eczema,neurodermatitis,etc.).

Los antipsicticos de alta potencia tienen mayor incidencia de yatrogenia extrapiramidal, y los de baja potencia de otros
efectos adversos (e.g. cardiovasculares, hipotensin, epilpticos, metablicos, sexuales, alrgicos, sedativos y
anticolinrgicos en general). Deben evitarse los antipsicticos con elevado potencial anticolinrgico en pacientes con
patologa susceptible a este efecto, prostticos y cardipatas entre otros. Respecto a las dosis, no existen pautas
establecidas para ningn antipsictico, siendo preciso ajustarlo individualmente. Sin embargo, s se conocen las dosis
mnimas por debajo de las cuales el efecto es similar al placebo. En particular, con dosis inferiores a 300 mg/d. de
clorpromacina6mg/dadehaloperidol,laeficaciaenbrotespsicticosagudosesdudosa.

5.1.6Dosificacin.

TablaV2.DosisInicialesYDeMantenimientoDeLosAntipsicoticosPorViaOral

ANTIPSICTICOS
FASEAGUDA MANTENIMIENTO

(mg/da) (mg/da)

Clorpromacina 3001500. 50400.

Levomepromacina 2001500. 50400.
Tioridacina 300600. 50300.
Trifluoperacina 1550. 415.
Perfenacina 1672. 824.
Flufenacina 1030. 38.
Tiotixeno 10100. 620.
Zuclopentixol 2060. 1550.
Haloperidol 1080. 38.
Pimocide 515. 15.
Clozapina 300600. 50150.
Clotiapina 120320. 2060
Loxapina 60250. 20125.
Molindona 50250. 1550.
Sulpiride. 600800. 400600.
Risperidona 615. 36.
5.1.7 Efectos Secundarios Y Toxicidad. Separaremos 2 grandes grupos de efectos adversos: neurolgicos y no
neurolgicosconmayorincidenciaenantipsicticosdealtaybajapotenciarespectivamente.Enelsegundogrupodestacan
porsumayorprotagonismolasfenotiacinas,ytambinlaclozapinaporsudestacadaincidenciadeagranulocitosis,10veces
mayoralasfenotiacinas.Lossntomasneurolgicossemuestranen2subgruposqueenglobanalos4trastornosbsicos
extrapiramidales:

a) Sndrome extrapiramidales agudos. Incluye distonas agudas, acatisia y parkinsonismo. Acostumbran a aparecer
enlosprimerosdasdetratamiento,manteniendounaelevadaincidencia(1020%)enlos3primerosmeses.Por
elloesfrecuenteelusoconcomitantedeantiparkinsonianosduranteesteperiodo.

b) Discinesia tarda. Presente en el 15% de pacientes en tratamiento antipsictico prolongado. Rara vez aparece
antes de los 6 primeros meses. Entre sus factores de riesgo estn la dosificacin elevada y la cronicidad del
tratamiento antipsictico y antiparkinsoniano, sexo femenino y edad superior a 50 aos. Su fisiopatologaparece
residir en una hipersensibilidad funcional de los receptores dopaminrgicos tras un prolongado bloqueo
farmacolgico. Su presenciase hace amenudoms evidente con la reduccino supresindel antipsictico. Se
hanutilizadovariostratamientos(litio,carbamazepina,cidovalproico,benzodiazepinas,etc.)ningunoeficazhasta
el momento. Se recomienda reducir las dosis hasta interrumpir si es posible el antipsictico, o bien cambiar a
tioridacinaomejoraalgnatpico,especialmenteclozapina.
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TablaV3.EfectosAdversosDeLosAntipsicticos
Neurologicos Distonaaguda.Acatisia.Parkinsonismo.Tembloresperiorales(Sdr."delconejo").
Acinesia.Discinesiatarda.
Gastroenterolgicos Sequedaddeboca.Sialorrea.Transtornosdelamotilidadesofgica.Constipacin.
Ileoparaltico.
Urologicos Retencinurinaria.Tenesmo.Disuria.Polaquiuria.
Hepaticos Colestasisintraheptica(ictericia).Hepatotoxicidad(clorpromacina).
Cardiovasculares Taquicardia.Hipotensin.CambiosECG.Arritmias(tioridacina).
Hematolgicos Leucocitosis.Eosinofilia.Aplasiamedular.Trombocitopenia.Agranulocitosis
(clozapina).
Endocrinos Hiperprolactinemia.Amenorrea.Ginecomastia.Galactorrea(sulpiride).Aumentode
peso.
Sexuales Transtornosdelaeyaculaciny/oereccin.Prdidadelalibido.Frigidez.
Dermatolgicos Dermatitisalrgica.Dermatosisporcontacto.Fotosensibilidad.Urticaria.
Decoloracindelapiel.Pigmentacin.Exantemasmaculopapulares.
Oculares Visinborrosa.Queratopatas.Cataratasestrelladasyplanas(clorpromacina).
Retinopatapigmentaria(tioridacina).Empeoramientodelglaucoma.
S.N.C Astenia.Sedacin.Somnolencia.Disminucindelumbralconvulsivo.Delirium.
Hipotermia(edadavanzada).
Otros SndromeNeurolpticoMaligno.

5.1.8Yatrogenia.

TablaV4.YatrogeniaNeurolgicaDeLosAntipsicticos.
Reaccin Sntomas Fct.deriesgo Tratamiento
Distonia Espasmomuscular,lengua,cara,cuello Frecuencia:10% Anticolinrgicos
Aguda Crisisoculogiras,Espasmolarngeo Varonesjvenes
1semanadetratamiento

Parkinsonis Rigidezmuscular Frecuencia:15% Anticolinrgicos

mo Mscarafacial Mujer.Ancianos Bajarocambiar
Bradicinesia Primeros90das antipsictico.
Temblor.
Marchaarrastrada.
Acatisia Quejassubjetivasdeinquietudmotora Frecuencia:20% Bajarocambiar
Incapacidaddepermanecerquieto Mujeresde antipsictico.
Noansiedad. edadmediana Aadiranticolinrgicos
Noagitacin. Primeros30das Benzodiacepinas
Propanolol

Discinesia Mov.coreoatetsicosdecabeza(Sdr. Frecuencia:20% Suspendero

Tardia bucolinguomasticatorio), Mujeresde cambiarde
tronco(mayor%en edad>50a. antipsictico.
jvenes)yporcin Tratamiento Resistente
distalextremidades prolongado atratamientos
(>6meses) varios.Prevenir.

El SndromeNeurolpticoMalignoporsugravedad(1525%demortalidad)tieneespecialintersclnico.Semanifiesta
con hipertermia, disfuncin autonmica, taquicardia, hipertensin, diaforesis, incontinencia, sntomas extrapiramidales
(rigidez,distona,acinesia,etc.)yalteracionesanalticas(leucocitosis,elevacindeCPKsrica,enzimashepticasydela
mioglobinemia,causaestaltimadeinsuficienciarenal).Haymayorincidenciaconantipsicticospotentesyenhombres.El
tratamientomseficazsonlosagonistasdopaminrgicos(bromocriptina),eldantrolenoylaterapiaelectroconvulsiva.

Sobredosis.Nopresentanunpronsticodesfavorable,aexcepcindelatioridacinaylamesoridacina,porsupotencial
riesgo cardiotxico con bloqueos, fibrilacin y muerte. Se presentan con grado variable de alteracin de la conciencia
(somnolencia, delirium, estupor, coma), pupilas midriticas, reflejos profundos disminuidos, taquicardia, hipotensin, EEG
enlentecidoyconbajovoltaje,yenocasionesdistonasyconvulsiones.Sutratamientoeselhabitualdelasintoxicaciones.
Avecesesnecesarialaadministracini.v.denoradrenalinaodopamina,nodeadrenalina,paraelcontroldelahipotensin.
 79

Una grave complicacin es la intoxicacin atropnica. Esta se presenta con una sintomatologa superponible a una
psicosis orgnica con alteracin de la conciencia, desorientacin, agitacin, ideas delirantes y alucinaciones. A la
exploracinfsicadestacansequedaddemucosas,ruborcutneo,taquicardia,midriasisehipertermia.Lafisostigmina12
mg.iv.conrepeticinalos1530minutossiprecisa,essutratamientodeeleccin.

5.1.9 Interacciones. Los antipsicticos pueden interaccionar con mltiples frmacos y sustancias a diferentes niveles
farmacocinticos y farmacodinmicos. Los anticidos y los anticolinrgicos retrasan la absorcin de los antipsicticos, y
stosasuvezpuedenaumentarlaabsorcindeotrosfrmacoscomocorticoesteroidesydigoxina.Segnsepotencieose
inhibaelsistemacitocromoP450heptico,seproduceunadisminucinounincrementorespectivamentedelaactividad
antipsictica.Hipnticos,carbamazepina,fenilbutazonayrifampicinalopotencian.Antidepresivostricclicos,inhibidoresde
la MAO, anticonceptivos orales y disulfiram son inhibidores. A nivel farmacodinmico se produce una potenciacin de
efectos,comoenlahipotensinconanestsicos,narcticos,bagonistas, bbloqueantes,antidepresivosyantihipertensivos
(noadministrarfenotiacinasjuntoainhibidoresdelaenzimadeconversin).TambinocurreenlasedacindelSNCcon
alcohol,antihistamnicos,hipnosedantesyantidepresivos.

5.1.10Contraindicaciones.Lamayoradeellassonrelativasaunquesegnelcontextoylagravedaddelmomentopueden
etiquetarse de absolutas. Entre ellas mencionaremos: epilepsia, enfermedad de Parkinson, esclerosis mltiple, porfiria
aguda, miastenia gravis, enfermedad de Addison, insuficiencia heptica (evitar clorpromacina), cardiopatas (evitar
tioridacina), enfermedad renal, glaucoma, infeccin severa (riesgo de mielodepresin), infeccin febril (mayor riesgo de
discinesiastardasconfenotiacinas),antecedentesopresenciadedepresinmedular(evitarclorpromacinayespecialmente
laclozapina),desnutricinsevera,senilidadavanzada,embarazo(sobretodoenelprimertrimestre)ylactancia.

5.2FRMACOSANTIDEPRESIVOS

5.2.1AntidepresivosHeterocclicos.

5.2.1.1 Clasificacin Y Estructura Qumica. Las primeras clasificaciones de los antidepresivos tricclicos (ADT) se
basaban en su efecto clnico, actualmente se pueden clasificar los antidepresivos heterocclicos en: Tpicos y atpicos,
segn si sus caractersticas qumicas son similares o no a las de los antidepresivos clsicos, y de 1 y 2 generacin,
incluyndose entre estos ltimos aquellos introducidos en los ltimos aos, sin estructura tricclica, con selectividad de
accinsobresistemasmonoaminrgicosyconmenoresefectossecundariosanticolinrgicosycardiotxicos.

5.2.1.2 Farmacocintica.La absorcin oraldelos ADT es rpida. Slo el 5060% dela dosis oralllega a la circulacin
sistmica debido a la existencia de un importante metabolismo de primer paso heptico. Dada su gran liposolubilidad
atraviesanconfacilidadlabarrerahematoenceflicayplacentariaypasanalechematerna.Elvolumendedistribucinesde
1030 l/Kg para las aminas terciarias y de 2060 l/Kg para las secundarias. Se metabolizan en el hgado por
glucuronoconjugacin.Lavidamediaoscilaentre10y70horassegnlosdistintoscompuestos.Sonnecesariosentrecinco
ysietedasparaalcanzarnivelesplasmticosestables.Existengrandesvariacionesinterindividualesenelmetabolismode
estos frmacos, con considerables diferencias en lasconcentraciones plasmticas estables a dosis idnticas. Slo se ha
descritoventanaterapeticaparalanortriptilina.

5.2.1.3 Farmacodinamia. Elmecanismo de accin de losADT todava es incierto. Clsicamente, se pens que los ADT
ejercan su accin al inhibir la recaptacin de monoaminas hacia el terminal presinptico, con lo cual aumentaban su
concentracin en la sinapsis (basado en la teora monoaminrgica de las depresiones). Mientras que las acciones
bioqumicasdelosantidepresivosocurrencasiinmediatamentetrassuadministracin,suefectoteraputiconoseaprecia
hastaquenohantranscurrido24semanasdetratamiento.Estetiempodelatenciapodraexplicarseporlarecienteteora
receptolgica(msaceptadaenlaactualidad),queindicaquelaadministracincontinuadadeantidepresivosproduceuna
hiposensibilizacindereceptoresbetapostsinpticosy a2presinpticos,unahipersensibilidaddelos a1presinpticosy
unaposiblesubsensibilidaddelosreceptoresserotoninrgicos.

5.2.1.4 Indicaciones. Depresiones endgenas. Presentan eficacia en el 6070% de casos. Depresiones neurticas. Con
peor respuesta que las depresiones endgenas. Depresiones secundarias. La depresin asociada a patologa orgnica
(accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneoenceflico, Parkinson, etc.), puede responder a antidepresivos
heterocclicos.Crisisdeangustiaconagorafobia.Laimipraminaylaclomipraminasonlosmsusados.Laeficaciadeotros
heterocclicosnoestsuficientementeavalada.Trastornosobsesivos.Sehademostradolaeficaciadelaclomipraminacon
buenarespuesta en el60%delospacientes.Bulimianerviosa.Hayestudiosquedemuestranlaeficaciadeimipraminay
desipramina.Otros. Otras indicaciones de estos frmacosson las depresiones postpsicticas, la narcolepsia, la enuresis
infantilyeltratamientodeldolorcrnico.

5.2.1.5UsoClnico.Ladosiseficazsesitaentre150y300mgaldadeimipraminaoequivalente.Existeunperiodode
latencia de respuesta que vara entre dos y tres semanas, aunque no puede considerarse que ha fallado el tratamiento
hastatranscurridas6semanas(12semanasenelcasodelostrastornosobsesivos).Serecomiendainiciarlaterapiaadosis
bajasparairascendiendopaulatinamente,conloquemejoralatolerancia.Lamismamedidahadeobservarsepararetirar
elfrmaco.Lavaintravenosanohademostradoventajassobrelavaoral,eimplicariesgosinnecesariosprincipalmente
cardiovasculares.Laeficaciadelosantidepresivosessimilaradosisequivalentes.
 80

5.2.1.6 Efectos Adversos Y Toxicidad. La mayora de efectos secundarios de los tricclicos se deben a su accin
farmacolgica anticolinrgica, antihistamnica y antiadrenrgica. Los antidepresivos de segunda generacin tienen menos
efectosanticolinrgicosycardiotxicos,porloquesonmejortolerados,aunquetampocoestnexentosdeefectosadversos,
as la maprotilina puede provocar convulsiones, se han descrito discrasias sanguneas con la mianserina, eyaculacin
dolorosayefectosextrapiramidalesconlaamoxapinaypriapismoeirritabilidadcardacaconlatrazodona.

5.2.1.7 Efectos Secundarios de los Heterocclicos. Anticolinrgicos: Boca seca, estreimiento, visin borrosa,
exacerbacin de glaucoma de ngulo estrecho, retencin urinaria, alteraciones cognitivas,taquicardia, empeoramientode
discinesias tardas. Antihistamnicos: Sedacin, cadas, alteracin cognitiva, estados confusionales. Antiadrenrgicos:
Hipotensin postural, vrtigo, alteraciones sexuales (impotencia, retraso en la eyaculacin, priapismo asociado al uso de
trazodona). Antiserotoninrgicos: Aumento de peso, mayor apetencia por los dulces. Temblor, sudoracin, mioclonias,
convulsiones,sndromedesecrecininadecuadadeADH.Laintoxicacinagudaporsobredosisdetricclicosytetracclicos
es muy grave. El cuadro clnico comienza con efectos anticolinrgicos pasando a arritmias cardacas, hipotensin,
alteraciones neurolgicas (agitacin, delirium, rigidez muscular, sntomas extrapiramidales, convulsiones y coma) y
depresinrespiratoria.Eltratamientoconsisteenlavadogstrico,carbnactivadoymedidasdesostn.Noserecomienda
elusosistemticodefisostigminapararevertirlossntomasanticolinrgicos.

5.2.1.8 Contraindicaciones. Se consideran contraindicaciones absolutas el infarto de miocardio reciente, la insuficiencia

cardiorrespiratoria y el feocromocitoma. Pueden utilizarse, aunque con especial precaucin en el glaucoma de ngulo
estrecho,lahipertrofiaprosttica,hepatopatas,nefropatas,cardiopatasytrastornosdelritmo,epilepsiayprimertrimestre
delembarazo.Noserecomiendasuusodurantelalactancia.

TablaV5.ClasificacindelosFrmacosAntidepresivos.

Heterocclicos Primerageneracin Amitriptilina

Segundageneracin Mianserina

Tpicos Nortriptilina

Atpicos Trazodona

IMAOs Selectivos IMAOa Reversibles Cimoxatona

Noreversibles Clorgilina

iMAOb Noreversibles Deprenil

Noselectivos Noreversible Hidracnicos Fenelzina

Nohidracnicos Tranilcipromina

ISRS Fluoxetina

Inhibidoresdelarecaptacindeserotoninaynroadrenalina Venlafaxina

5.2.2InhibidoresSelectivosDeLaRecaptacinDeSerotonina.

5.2.2.1 EstructuraQumica. Los compuestos que pertenecen a este grupo y que estn comercializados en nuestro pas
son:citalopram,fluoxetina,fluvoxamina,paroxetinaysertralina.

5.2.2.2 Farmacocintica. En general se absorben bien tras administracin oral, el 90% de la dosis pasa a circulacin
general.Elpicomximoenplasmasealcanzaalas48horas.Lacomidanointerfiereconsuabsorcin,inclusodisminuye
los efectos secundarios como naseas y diarrea en particular sertralina se recomienda administrarla con alimentos para
asegurarptimosniveleshemticos,puesstosseincrementanconlaalimentacin.Semetabolizanenhgado.Lamayor
diferenciaentrelosinhibidoresselectivosdelarecaptacindeserotonina(ISRS)essuperfilfarmacocintico,principalmente
suvidamedia.Elcompuestodevidamediamslargaeslafluoxetina(23das)ysumetabolitoactivo,lanorfluoxetina(715
das).Ladesmetilsertralinaesmenosactivayselectivaquelasertralina,lavidamediadeestoscompuestosesdealrededor
de 66 y 25 horas respectivamente. La paroxetina y la fluvoxamina carecen de metabolitos activos. La vida media de
paroxetinaesde20a24horas.Fluvoxaminatieneunavidamediadeunas15horas,porloqueserecomiendafraccionarsu
dosiscuandoseadministranmsde150mg/da.

5.2.2.3Farmacodinamia.Suaccinsecentraenlainhibicindelarecaptacindeserotoninaanivelpresinptico,siendo
paroxetina la ms potente y selectiva de los ISRS comercializados en Espaa. Presentan escasa o nula accin
 81

anticolinrgica, antihistamnica y antiadrenrgica, porlo que presentanmenos efectos secundarios y demenor severidad
quelosADT.

5.2.2.4Indicaciones.Depresinmayor:lamayoradeestudiosconcluyenquesueficaciaessimilaralosADT.Paroxetina,
sertralina y fluoxetina estn indicados en el tratamiento de mantenimiento del trastorno depresivo y para prevencin de
recurrencias.Trastornoobsesivocompulsivo:sehanobtenidobuenosresultadosconfluoxetina(6080mg/d),fluvoxamina
(100300mg/d), paroxetina (2060mg/d) ysertralina (50200mg/d). No puede considerarse que hafallado eltratamiento
hastatranscurridasalmenos10semanas,yaquelarespuestanoestanrpidacomoenlostrastornosdepresivos.Crisisde
angustiaconosinagorafobia:sehanusadoconxitofluoxetina,fluvoxamina,paroxetinaysertralina.Serecomiendainiciar
eltratamientocondosismsbajasquelasusadasentrastornosdepresivosparaevitarelabandonoporefectossecundarios
yposteriormenteaumentaradosishabituales.Otros:hansidoefectivoseneltratamientodelafobiasociallafluoxetina(20
80mg/d)ylasertralina(50200mg/d).Entrastornosdealimentacin,trastornosdepersonalidad,trastornoporestrspost
traumtico, abuso de drogas y otras sustancias se han usado ISRS con xito, aunque son necesarios ms estudios.
Tambinsehancomunicadomejorasenpacientescondistimia.

5.2.2.5UsoClnico.Serecomiendainiciarcondosisbajasyaumentarladosisprogresivamentesiesnecesario.Laretirada
delfrmacodeberealizarsedeformagradual.

5.2.2.6Dosis.

TablaV5.DosisRecomendadasdeISRS.
Frmaco Dosis(mg/d)
Fluoxetina 2080

Fluvoxamina 100300

Paroxetina 2060

Sertralina 50200

5.2.2.7EfectosAdversosYToxicidad.LosefectosadversosmsfrecuentesdellosISRSseproducenaniveldelsistema
nerviosocentralygastrointestinales.SobreelSNC:cefalea,nerviosismo,insomnio,somnolencia,ansiedad,temblor,mareo.
Gastrointestinales:naseas,vmitos,diarrea,anorexia,sequedaddeboca.Sexuales:anorgasmia,impotencia,retrasoen
la eyaculacin (pueden mejorar con tratamiento con yohimbina o ciproheptadina). Piel: rash cutneo. En sobredosis son
mssegurosquelosADT,producenuncuadrodeagitacin,temblor,nuseas,vmitos,taquicardiayconvulsiones.

5.2.2.8 Contraindicaciones. Debe evitarse su uso durante el embarazo y la lactancia. Pueden usarse en pacientes con
enfermedadeshepticaseinsuficienciarenal,enestoscasosserecomiendacomenzareltratamientocondosisbajas.

5.2.2.9Interacciones.NodebenadministrarsejuntoaIMAOuotrosfrmacosquepotencienlatransmisinserotoninrgica
porlaposibilidaddeinducirsndromeserotoninrgico,cuyaclnicaconsisteenmiocloniasseveras,hiperpirexia,sudoracin,
convulsionesycoma.Sehacomunicadolamismainteraccinconeltriptfano.Debenusarseconprecaucinenpacientes
quesigantratamientoconanticoagulantes.

5.2.3IMAOS

5.2.3.1 Clasificacin Y Estructura Qumica. Los antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), pueden
clasificarsesegnsuespecificidaddeaccinenselectivosynoselectivos.LosIMAOnoselectivossonaquellosqueactan
sobrelaMAOAylaMAOB.Asuvezpuedendividirseenreversibleseirreversibles,losltimosdestruyenlaMAO,que
requiere de 7 a 14 das para resintetizarse despus de retirar el frmaco. Los IMAO no selectivos irreversibles se
subdividen, desde el punto de vista bioqumico: Hidracnicos: En este grupo se encuentran la fenelzina, iproniazida,
nialamida e isocarboxiazida y no hidracnicos: surgieron al intentar hallar un compuesto con propiedades similares a las
anfetaminasqueinhibieselaMAO.Latranilciprominaeselmsconocido.Existen,almenos,cuatroformasdeMAO,sibien
sehandesarrolladoIMAOselectivossloparaladosprincipales,laAylaB.LaMAOAesfundamentalmenteextracerebral
ytienecomosustratospreferenteslaserotoninaylanoradrenalina.LaMAOBselocalizaenelcerebro,principalmentea
niveldeltlamo,ncleoestriadoytroncoencfalo,ysussustratossonlafeniletilaminaylabenzilamina.Ambasseencargan
de la degradacin de tiramina y dopamina. La MAOA se cree responsable del "cheese effect" as como de la accin
antidepresiva. Son IMAOA selectivos irreversibles la clorgilina y la harmalina y reversibles el pirlindol, toloxatona,
cimoxatona,moclobemideybrofaromina.EntrelosIMAOBselectivoseirreversiblesseencuentraneldeprenilylapargilina.
LosIMAOBselectivosparecentenersuaplicacineneltratamientodelParkinson,peronotienenefectoantidepresivo.

5.2.3.2 Farmacocintica. Los IMAO son bien absorbidos por va oral, no se administran por va parenteral. Su
biodisponibilidadalcanzael90%,aunquedisminuyeenpresenciadealimentosyanticidos.Elpicomximotrasdosisnica
 82

sealcanzaen12horastrassuadministracin.Seunenaprotenasplasmticasenun50%.Elvolumendedistribucines
variableentrelosdistintosfrmacos.AtraviesanconfacilidadlaBHEyaparecen enlechematerna.Lametabolizacines
diferenteparacadacompuesto,peroengeneral,losderivadoshidracnicossufrenunprocesodehidrlisistraselcualson
acetiladosporlaacetiltransferasaheptica.Laacetilacinestdeterminadagenticamente,perosediscutesuimportancia
enrelacinalarespuestateraputica.

5.2.3.3Farmacodinamia. La accin de estosfrmacos se produce porinhibicin de la MAO anivelmitocondrial,lo cual

provoca un aumento de neurotransmisores en el espacio sinptico. Mientraslos efectos bioqumicos ocurren a los pocos
dasdeiniciadoeltratamiento,elefectoteraputicosedemoraentre10y14das,coincidiendoconlahiposensibilizacinde
receptores b postsinpticosy a2postypresinpticos.Elmximoefectoantidepresivorequiereunainhibicinmayoroigual
al80%delaMAOplaquetaria,queseusacomomarcadordelaactividaddelaMAOcerebral.

5.2.3.4 Indicaciones. Las indicaciones clnicas para el uso de IMAO son las siguientes: Depresin atpica, Disforia
histeroide de Kein, Crisis de angustia y agorafobia, Fobias sociales, Sndrome de despersonalizacin ansiosofbica,
Depresiones neurticas, Depresionesmelanclicas ytrastorno obsesivocompulsivo comofrmacosde segunda eleccin,
encasodenorespuestaalosheterocclicos,Bulimianerviosa,Otrosconmenosevidenciacientfica:trastornolmitedela
personalidad, narcolepsia, dolor crnico, cicladores rpidos,migraas, enfermedad de Parkinson (losIMAOb selectivos),
trastornopordficitdeatencin.Elmanejoclnicoessimilaralosheterocclicos,conunperiododelatenciadeentre1y3
semanasdesdeeliniciodeltratamientoquedebemantenerse68semanasantesdeconsiderarquehafracasado.Siempre
seadministranporvaoral.Serecomiendacomenzarcondosisde15mg/dadefenelzinaoequivalentehastaalcanzar45
mg/da en la primera semana, posteriormente puede aumentarse hasta alcanzar los 60 90 mg/da. Debe evitarse la
administracinnocturnaporlaprobabilidaddeprovocarinsomnio.Sielpacienteharecibidotratamientoconheterocclicos
debeexistirunperiodode15daslibredemedicacin(56semanasparalafluoxetina).Asmismo,ladietadebemantenerse
durante15dastraslaretiradadelosIMAO.Debeevitarsesuusoenmenoresde12aos.Enancianosseaconsejautilizar
dosis menores. No se recomiendan durante el embarazo y pasan a leche materna. Para el moclobemide no se ha
demostrado riesgo fetal en animales de experimentacin y se calcula que menos del 0.06% de la dosis pasa a leche
materna.

5.2.3.6EfectosAdversosYToxicidad.Engeneralsetoleranmejorquelostricclicosporsuescasaaccinanticolinrgica
yporcarecerpracticamentedeefectoscardiotxicos.Elefectosecundariomsfrecuenteeslahipotensinortosttica,que
aparececonmayorfrecuenciaenancianosysecreedebidaaacumulacingradualdeaminasbigenasenlosterminales
de los nervios simpticos, funcionando como falsos neurotransmisores. No suele desarrollarse tolerancia y en ocasiones
requiere laretiradadel frmaco. Para su tratamientopuede usarse Fluocortisona (0.10.2mg/da). El efecto adversoms
grave es la aparicin de crisis hipertensivas por interaccin con frmacos o alimentos. Secundario a interacciones
farmacolgicastambinpuedenexistircrisishipertrmicas.Trasintoxicacinagudaporsobredosisapareceunperiodolibre
de sntomas de 16 horas, posteriormente se observa un cuadro de somnolencia o agitacin, taquicardia, taquipnea,
hipertermia, alteraciones de la tensin arterial (hiper o hipotensin), hiperreflexia, midriasis, movimientos involuntarios
faciales, delirium con alucinaciones y fallo cardaco. Con los nuevos IMAO reversibles no se han descrito cuadros tan
graves. El tratamiento debe realizarse en rgimen hospitalario y consiste en lavado gstrico, acidificacin de la orina y
administracindefentolaminaoclorpromazinasiexistehipertensinarterial.

SobreelSistemaNervioso.Excitabilidad,Agitacin,Vrtigo,Disartria,Psicosistxica(enancianosopatologaorgnica
cerebral),Hipertonamuscular,Hiperreflexia,Temblores,Mioclonias,Neuropatasperifricas(mejoranconlaadministracion
devitaminaB6).

Sobre el SN Vegetativo. Aumento de apetito. Aumento de peso. Disminucin de la libido. Impotencia. Hipotensin
ortosttica.Crisishipertensivas(portransgresionesdietticasofarmacolgicas).

SobreelSistemaDigestivo.Hepatotoxicidad(msevidenteenacetiladoreslentos).Irritacingstrica.

Otros.Crisishipertrmicas(porinteraccinmedicamentosa).Alteracioneshematolgicas.Reaccionescutneas.Edemas
maleolares.

5.2.3.7 Contraindicaciones. Las contraindicaciones absolutas de los IMAO son las hepatopatas, las nefropatas y el
feocromocitoma. Como contraindicaciones relativas aparecen la hipertensin arterial, la epilepsia y la enfermedad de
Parkinson.

5.2.3.8 Interacciones. Cualquier frmaco con efecto simpaticomimtico directo o indirecto as como alimentos ricos en
tiramina("reaccinqueso"),interaccionanconlosIMAOypuedenprovocarcrisishipertensivasgraves.Elmejortratamiento
es su profilaxis. Cuando se presentan, el tratamiento de eleccin es la Fentolamina (5 mg iv) y como alternativa la
clorpromazina (50100 mg). El moclobemide presenta menos interacciones farmacolgicas y no precisa restricciones
dietticas.Clsicamentelaasociacinatricclicossecontraindicabaporsupotencialpeligro.Enlaactualidadpuedeusarse
sloencasodedepresionesresistentesyconespecialprecaucin.Debeniniciarselosdosfrmacossimultneamente,a
dosismoderadasyevitarlaasociacinconimipraminayclomipramina.
 83

5.2.3.8.1 Absolutas. Anestsicos (pueden utilizarse lidocana y procana), Antiasmticos, antihipertensivos: ametildopa,
guanetidina, reserpina, pargilina, LDopa, LTriptfano, narcticos, dextrometorfano, ISRS, simpaticomimticos,
clomipramina.

5.2.3.8.2Relativas.Antihistamnicos,hidralacina,propanolol,heterocclicos.

5.2.3.8.3InteracionesDietticasdelosIMAO.Bebidasalcohlicas(enespecialcervezayvinotinto),habas,

quesosfermentados,hgado,conservas(especialmenteescabeches,ahumadosyadobos),arenquesycaviar,

patdehgadoyfoigras,embutidosfermentados,pltanos,chocolate,concentradosdecarne,yogurt,caf,t.

carnedecaza,frutossecos.

5.2.4InhibidoresDeLaRecaptacinDeSerotoninaYNoradrenalina

5.2.4.1FarmacocinticadeLaVenlafaxina.Seabsorbebienporvaoral.Semetabolizaenhgadoyseeliminapororina
enformademetabolitosactivoseinactivos.SuprincipalmetabolitoactivoeslaOdesmetilvenlafaxina,lavidamediadela
venlafaxinaysumetabolitoesalrededorde5y11horasrespectivamente.Sufijacinaproteinasplasmticasesmenoral
35%.

5.2.4.2 Farmacodinamia de La Venlafaxina. Su mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la recaptacin de

serotoninaynoradrenalina,conescasaonulaactividadporreceptoresmuscarnicos,histaminrgicosoalfaadrenrgicos.

5.2.4.3Indicaciones. Tiene una eficacia similar a otros antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresin,tambin
parece indicado en la prevencin de recadas y recurrencias. Parece tener una mayor rapidez en la aparicin del efecto
terapetico.

5.2.4.4 Uso Clinico. El rango de dosis recomendada se sita entre 75 y 375 mg/d repartidos en dos o tres tomas. Se
recomiendacomenzarcondosisbajasyaumentarlasdeformaprogresivaenfuncindelarespuestaclnica.Laretiradadel
frmacotambinhadeserpaulatina.Precisaajustardosiseninsuficienciahepticayrenal,noasenancianos.

5.2.4.5EfectosAdversosYToxicidad.Losprincipalesefectosadversosson:nuseas,somnolencia,vrtigo,sequedadde
boca,sudoracin,estreimiento,anorexia,astenia,insomnio,nerviosismoydisfuncinsexual.Adosisaltas(300375mg/d)
sehandescritoaumentosdetensinarterial,porloqueserecomiendamonitorizacindelatensinarterialenestoscasos.

5.2.4.6Interacciones.InteraccionanconIMAO,esprecisoperiododelavadoparapasardeuntratamientoalotro.
 84

FiguraV2.EstructuraQumicaAntidepresivos.

5.3ANTIMANIACOS:ELLITIO

5.3.1MecanismoDeAccin.Permanecetodavadesconocido.Sepostulaquedepleccionaraelinositolcitoplasmtico,de
formaqueseveraafectadalabiosntesisde2os mensajerosyconelloslaneurotransmisin.

5.3.2Farmacocintica.Absorcin.Oralgeneralmentebuena.Distribucin.Nosefijaaprotenas,deformaquesedifundea
travsdelaguacorporaltantointracomoextracelularmente,alcanzandounvolumendedistribucinaparentedel5090%
delpesocorporal.Seencuentranconcentracionessimilaresalasplasmticasenpulmones,riones,msculosycorazn,y
algomayoresenhuesos,tiroidesysustanciablancacerebral.Eliminacin.Fundamentalmenterenal(aclaramientode1040
mL/min). Cerca del 50% de la dosis administrada se elimina en las primeras 24 horas, y otro 40% en las 24 siguientes.
Puedenhallarsepequeascantidadesenheces,salivaysudor.Cruzatodaslasbarreras(lentamentelaBHE)yseexcreta
enlechematerna.Susemividadeeliminacintrasdosisnicasrondalas24h(1241h),sibienpuedealargarsehastams
del doble con el uso continuado, y alrededor de un 50% en ancianos. Tambin se alarga sbitamente en el puerperio,
mientrasquedisminuyeduranteelembarazo.

Niveles plasmticos. El litio se distribuye segn un modelo bicompartimental. As, en las curvas semilogartmicas
concentracintiemposedistinguendosfases.1)Fasedeascensoydescensorpido(picoplasmticoalas12hduracin
totaldeunas810h)dependientedelosprocesosdeabsorcinydistribucinenelllamadoprimercompartimento(sangre
excepto eritrocitos, rganos y tejidos bien perfundidos, y riones) y 2) Fase de descenso lineal menos acusado:
dependiente de la salida del litio del segundo compartimento (lo cual desacelera la cada de los niveles), y que es la
responsabledelavidamediabiolgica.Estesegundocompartimentosepiensaqueestcompuestoporloseritrocitosypor
rganos y tejidos peor perfundidos, como los huesos y la sustancia blanca cerebral. Dado que la correlacin entre
respuesta/toxicidadyconcentracinplasmticadependedeestaltimafase,resultaprimordialretrasarlatomademuestras
para determinacin de litemias hasta que hayan transcurrido 12 horas 60 minutos tras la ltima dosis (hasta que nos
encontremos,dehecho,enestasegundafase).Ellitioalcanzaconcentracionesplasmticasestablestras5vidasmedias,lo
cualsuponeaproximadamenteunasemana.

5.3.4Indicaciones.

TablaV6.IndicacionesdelLitio.(A)EnPsiquiatria
TRASTORNOPSIQUIATRICO EFECTIVIDAD NIVELES
(mEq/L)
EpisodioManiaco Tratamientodeeleccin 1.21.5
TrastornoBipolar Tratamientodeeleccinprofilctico 0.61.0
TrastornoDepresivo (80%) (0.81.0)
TrastornoEsquizoafectivo Tratamientofasesdepresivas(80%) >1.2
Ciclotimia Coadyuvante(potenciador)deATD >1.2
previos
Esquizofrenia ?
Msefectivocuantomsbipolaressean
Trastornodelcontrolimpulsos, ?
Independientedelestadoafectivo(20
ydelaviolenciaepisdica 50%) ?
Trastornodelapersonalidad Ocasional ?
Emocionalmenteinestable/bordeline Espordica
Sndromepremenstrual
Trastornosdelcomportamiento
Alimentario

TablaV7.IndicacionesdelLitio.(B)EnElRestoDeLaTeraputica
Tirotoxicosis Encasodecontraindicacinoineficaciadelastionamidas
 85

Carcinomastiroideosbien ?
Diferenciadosysusmetstasis ?
Alteracionesenlatolerancia
ahidratosdecarbono
Inmunodepresin
5.3.3.1EpisodioManiaco.Ellitio,adosisde8001600mg/da(buscandonivelesestablesde1.2a1.5mEq/L,esdecir,
rozando la zona txica) posee efectividad antimanaca (en aproximadamente el 80% de los casos) (7) y constituye el
tratamiento de eleccin de la mana, ya que disminuye su exaltacin en forma progresiva y real (sin que el paciente se
sienta"frenado"comoenelcasodelosneurolpticos).Dadoquelaefectividadantimanacadelassalesdelitionoaparece
hastapasados415dasdesuinstauracin,duranteesteplazosuelenutilizarseotrosfrmacoscomobenzodiacepinaso
neurolpticos.

Puede darse una pobre respuesta en casosde episodiosmanacosmixtos y disfricos (que pueden representar hasta el
40%delospacientes),decicladoresrpidos(msde4episodiosalao)yenlosquecoexistentrastornosporconsumode
sustancias. Una vez conseguida la eutimia, la probabilidad de recada durante los siguientes 6 meses es cinco veces la
existente durante los tres aos posteriores. Por esta razn se aconseja mantener el tratamiento durante medio ao con
dosisequivalentesalasdeprofilaxis.

Enelmomentodesuspendereltratamiento,sedebeconsiderarqueelriesgodedescompensacintraslasupresinbrusca,
puedesuperarinclusoelquevendradadoporlapropiaevolucinnaturaldelaenfermedad,porloquestadeberealizarse
lentamente.

5.3.3.2 Trastorno Bipolar. El litio empleado con carcter profilctico (niveles entre 0.6 y 0.9 mEq/L) disminuye
marcadamentelafrecuencia,gravedadyduracindelosepisodiosdepresivosymanacosesigualdeefectivoenhombres
queenmujeresyenjvenesqueenancianosprevienetantolasfasesmanacascomolasdepresivasyesequipotenteen
pacientesbipolaresounipolaresrecurrentes.Peseaqueengeneralseindicalitioprofilcticocuandohanaparecidodoso
msepisodiosbipolaresalolargode2aos,obienmsdetresepisodiosbipolaresalolargodelavida,laseleccindelos
pacientesquenecesitanestetratamientosiguesiendounodeloscaballosdebatalladelapsiquiatra,ysuponesopesarel
riesgoderecadas,lasrepercusionesdestasenlaintegracinsocial,familiarylaboraldelenfermo,ylaefectividadquea
priori se le puede suponer al frmaco eutimizante. Por ello se han propuesto numerosos predictores a largo plazo tanto
clnicoscomobiolgicos.Pareceexistiracuerdoenque elmejorpredictorpositivoeselantecedentedebuenarespuesta
previa al litio, mientras que probablemente son predictores negativos: 1) la ciclacin rpida, 2) la mana mixta, 3) los
sntomassomticos,4)eltrastornoesquizoafectivo,5)elabusodealcoholyotrostxicosy6)laausenciadeunahistoria
familiardetrastornobipolartipoI.7)Enlaactualidadseaconsejaconsiderarseriamenteeltratamientoprofilcticoenotras
circunstanciasqueseenumeranacontinuacin.Respectoalasfasesdepresivasinsertaseneltrastornobipolar(siempre
descartarhipotiroidismoinducidoporlitiooabusodesustancias),sehaindicadoquehastaun80%podranresponderal
tratamientoexclusivamenteconlitio(connivelessuperioresa1.2mEq/L),sinnecesidaddeutilizarantidepresivos(ATD)que
puedaninducirunanuevafasemanacafarmacgena.

5.3.3.3TrastornoDepresivo.Laadicindelitio(9001200mg/danivelesde0.60.8mEq/L)auntratamientopreviocon
ATD convierte en respondedores a muchos pacientes previamente norespondedores (hasta un 50% de los casos). Al
parecer se necesita un tratamiento previo con ATD para conseguir esta potenciacin, de forma que la instauracin
simultneadeambosfrmacosnoestanefectivacomoelabordajeendospasos.

5.3.4EfectosSecundariosYTxicos.

TablaV7.EfectosSecundariosYTxicosDelLitio
SINTOMA COMENTARIO MANEJO
Acn Puedeaparecerconotraserupciones, Perxidodebenzoilo510%ensolucintpica
enreasinusualescomolasproximalesde eritromicina(1.52%)ensolucintpica
MM.SS.eII.inclusoulceraciones Isotretinona(controldematolgico)
pretibiales
Alopecia Hastaenun6%deloscasos,trasvarias Suelesolucionarseperse
semanasdetratamiento
Anorexia Inespecfico Valorarintoxicacininminente
Arritmiascardacas (1)InversinoaplanamientoOndaT (1)Seguimiento
(2)Disfuncindelnodosinusal,arritmias (2)Suspensinyvaloracinporcardilogo
ventriculares
Astenia Inespecfico Valorarintoxicacininminente
 86

ATAXIA Generalmentecerebelosa 1)Suspenderehidratar.Evaluacinexhaustiva

(1)Intoxicacinmanifiesta (2)Sintratamiento
(2)Secuelapermanente

Aumentodepeso Frecuente(mediade4kg)durantelos Dietayejerciciofsico.Bebidasbajasencaloras

primeros612mesesluegosuele frentealased
estabilizarse

Cefalea Inespecfico.Frecuentealinicio Sintomtico

Convulsiones Intoxicacin.Ocasionalmentedentrode Protocolodeintoxicacin
nivelesteraputicos

Debilidadmuscular Tambindescritacomoflacidezdelos Valorarintoxicacininminente

miembros

Delirium Intoxicacin Protocolodeintoxicacin

Diarrea Frecuente(6%),sobretodosi>0.8mEq/L, Puedenutilizarseantidiarricosclsicos.Si
generalmentecomohecespastosas persistecabecambiardepreparadoodisminuirla
dosis
Puedeserunsignodeintoxicacininminente

Dificultadesde Signodealarma Valorarintoxicacininminente

concentracin

DISARTRIA Considerar (1)Suspenderehidratar.Evaluacinexhaustiva

(1)Intoxicacinmanifiesta (2)Sintratamiento
(2)Secuelapermanente

Disfuncinerctil Descripcionesaisladas Valorarotrascausas

Disgeusia Sabormetlicoalteracindelgustoalapio Observar

ylamantequilla

Dispepsia Inespecico.Frecuentealinicio Aumentarlafrrecuenciadelasdosisadministrar

traslascomidas

Dolorabdominal Posibleintoxicacin Valorarintoxicacininminente

Edema Relativamentefrecuenteyenparte Puedenusarsediurticosahorradoresdepotasio.
responsabledelaumentodepeso Siesgravevalorarniveles.Seresuelveconla
suspensindelitio.

Estreimiento Inespecfico.Infrecuente Hbitoshiginicos.Tratamientosintomtico

Hiperglucemia Noexisteconstanciadequeellitiosea Endiabticosconocidosvigilarmsdecercalas
capazdeinducirla,aunquesparece glucemias
modificarelmetabolismohidrocarbono

Hipermagnesemia Descripcionesocasionalesaliniciodel Observar

tratamiento

Hiperparatiroidismo Noexisteconstanciadequeellitioseacapazde Enhiperparatiroidismoconocidosaumentarla

inducirlo,aunquespareceinfluirenel vigilancia
metabolismodelCalcio/PTH
Hiperreflexia Intoxicacinenelcontextodehipertona, Protocolodeintoxicacin
fasciculaciones,mioclonusycalambres

Hipertiroidismo Anecdtico
 87

Hipotensin Intoxicacin Valorarenelcontextogeneral,ysiprocedeaplicar

protocolodeintoxicacin

Hipotiroidismo Presenteen79%delospacientes.Tambin Antecualquierhallazgoalteradodebeconsultarseal

Gota(5%)yExoftalmosbenignoreversible.La endocrinlogo.Siexisteclnicahipotiroideasuele
tiroiditisatrficaautoinmuneesun instaurarsetratamientoconLT,(0.05mg/da).
predisponente.El50%deloscasospresenta Valoracionestiroideascada612meses
respuestaalteradasalaTRH
Infertilidad Descripcininvitro,noconfirmadaenla Observar
clnica

Insuficienciacardaca Muyrara.Descripcionesanecdticasde Suspenderlitio

miocarditis
Insuficienciarenal Muyrarafueradelasintoxicacionesgraves Valoracinpornefrlogo.Ajustardosissegn
aclaramientorenal
InversindelaontaT Tambinaplanamiento.Elefectocardaco Observar
msfrecuente.Benigno
Leucocitosis Benigno.Sehapretendidoaprovecharen Observar
tratamientoscombinadosconcarbamacepina
Lupuseritematoso Noexisteconstancia(noseencuentranAc Valoracinporreumatlogo
antiADNaunquesAcantinucleares) Observar
Mialgias,miopatas (1)Lomsfrecuenteesdebilidadocalambres (1)Generalmenteautolimitadas
(2)Excepcionalmenteagravamientode (2)Valoracinporreumatlogo
Miasteniagravisomiopatasproximales
Mutismoakintico Intoxicacinmanifiesta.Elpaciente Protocolodeintoxicacin
(Comavigil) permanecedespiertoconlosojosabiertos,
peroconinexpresividadfaciale
imposibilidaddemoverseohablar
Nuseas,Vmitos (1)Inespecfico (1)Verdispepsia
(2)Sobredosificacin (2)Valorarintoxicacin
Nistagmus Nivelestxicos Valorarlitemia
Parkinsonismo (1)Intoxicacinmanifiesta (1)Protocolodeintoxicacin
(2)Secuelanodosisdependiente(puede (2)Tratamientosintomtico
aparecerdentrodenivelesteraputicos)
Polidipsia/poliuria PorantagonistadelaADH(Diabetes Valoracinpornefrlogo.Hidratacincorrecta
inspida).Presenteen2535%delos Minimizarlasdosis.AdministracinnicanocturnaSi
pacientes(volumenurinario>3L/da) seoptapordiurticos(ahorradoresdepotasio)
Cuantomsaltossemantienenlosniveles noadministrarloshasta5dasdespusde
plasmticosmayorpoliuriaexiste haberreducidolalitemiaalamitad
Psoriasis Ellitiopuededesencadenarunpimerbrote Consultarconeldermatlogo.Eltratamiento
depsoriasis,tpicamentecuandoseest antipsorisicoconvencionalsueleserinefectivo
consiguiendolaresolucindelcuadro puedeprobarseeletretinato.Generalmente
manaco.Sonfrecuenteslaslasformasseveras reversibleconlasuspensindellitio

Somnolencia (1)Signodealarma (1)Determinarniveles

letargia (2)Inespecfico (2)Vigilar.Autolimitadas
Temblorfino Frecuente(15%casos)yconfrecuencia Siresultainvalidantepuedeadministrarse
transitorio propranolol(2040mg/daoincluso1020mg30
minutosantedeunareuninsocial,p.ej.).Tambin
serecomiendanbenzodiadepinas,olareduccin
deladosis
TEMBLOR Signodealarma.Decaractersticastanto Suspender,hidratarydeterminarniveles
GROSERO cerebelosascomoparkinsonianas.Suele
asociarespasmosfaciales,hiperreflexiay
calambresoespasmosmusculares
 88

Vrtigo (1)Intoxicacininminente (1)Valorardentrodelcontextogeneral

(2)Inespecfico (2)Vigilar.Autolimitados
Visinborrosa (1)Siasociafotofobiasospecharintoxicacin (1)Protocolodeintoxicacin
manifiesta (2)Valoracinporoftalmlogo
(niveles>2mEq/L)
(2)Ocasionalmentesehadescritodisminucin
delaagudezavisual

5.4ANSIOLTICOSEHIPNTICOS.

5.4.1Benzodiacepinas.

5.4.1.1 Estructura Qumica. Son sustancias liposolubles que cristalizan fcilmente y son de carcter bsico (salvo el
oxacepnyelloracepn).Constandeunaestructuraqumicacomnatodasellas,alaqueseaadendistintosradicales.
Dicha estructura esta compuesta por un anillo de benceno unido a otro de diacepina de 7 miembros. Sobre esta base
genrica pueden aadirse diversas variantes, lo cualinfluye en su potencia y acciones. As, por ejemplo,la aparicin de
aceptoresdeelectronesenposicin2delsegundoanillobencnico,aumentanlapotenciadelproducto.

FiguraV3.EstructuraQumicadelasBDZ.

FiguraV4.Flunitrazepam(IzquierdaYLorazepam(Derecha)

5.4.1.2FarmacocineticaYFarmacodinamia.Laabsorcinporvaoralesbuena,alcanzandoconcentraccionesmximas
entre 1 y 4 horas despus de la administraccin. Todas, excepto el cloracepato, se absorben inmodificadas por el tubo
digestivo.Labiodisponibilidadescasicompleta(entreun80100%).Debidoasuliposolubilidad,laabsorcinintramuscular
eslentayerrtica,conexcepcindelmidazoln,cloracepnyloracepn.Porelmismomotivo,laabsorcinpormucosas
tampoco es recomendable excepto en nios tratados con diacepn. La perfusin endovenosa ha de ser lenta y con
precaucionesdadoelriesgodedepresindelSNCqueentraa.

Sedistribuyenmpliamenteportodoslostejidos,atravesandolabarrerahematoenceflicaylaplacenta,pudiendohallarse
enlalechematerna.Elvolumendedisponibilidaddependedelaliposolubilidadrelativayseconsideramayorenmujeresy
poblacingeritrica.Tiendenaacumularseentejidocerebralyentejidosgrasos.Seunenengranproporcinaprotenas
plasmticas(7090%),dificultndose laeliminacinpordiuresisforzadaenelcasodelasintoxicacionesagudas.
 89

FiguraV5.FarmacocinticadelDiazepam.

Semetabolizanextesamentesobretodoporenzimasmicrosomaleshepticos,originndosemetabolitosquegeneralmente
presentan mayor vida media y actividad biolgica. Esta biotransformacin va desde la oxidacin hasta la conjugacin,
determinando la vida media del compuesto, que no se corresponde con la duracin del efecto y constituye uno de los
distintoscriteriosusadosparaclasificarestosfrmacos.Estedato,juntoconotrascaractersticasfarmacocinticasdelas
principales benzodiacepinas aparecen reflejadas en la Tabla 1. As, segn la vida media de eliminacin, se dividen en
benzodiacepinas de accin ultracorta (vida media inferior a 5 horas), las de accin corta (entre 5 y 20 horas), accin
intermedia(20y48horas)ydeaccinlarga(vidamediadeeliminacinsuperiora40horas).

TablaV8.VidaMedia,DosisDiariaYVolumenDeDistribucinDeLasPrincipalesBenzodiacepinas

NOMBRE
Semivida(horas) VolDistribucin(L/kg) DOSISDIARIA(mg)

AlprozolanBromacepanClobazan 620 11,5 16

ClonacepanCloracepatoClordiacepoxilo 1020 1318

ClotiacepanDiacepan
1520 0,81,8 1030
FluracepanHalazepanKetazolan
2040 24 0,54
LoracepanMedacepanOxacepan
13 0,10,5 1560
Oxazolan
530 0,20,5 1540
PinacepanPracepan
56 530
Temacepan
14100 0,92 540
Triazolan
70100 34 1530
 90

Losmetabolitosconjugadossoneliminadosprincipalmenteporlaorina,aunquealgunoscompuestossufrenunprocesode
circulacinenteroheptica,comoeselcasodeldiacepn.Aproximadamenteun6080%delasdosiseliminadaslohacen
porlaorinayun10%porheces,aunqueesteporcentajepuedevariarcomoyahemoscomentadoconanterioridad.

En los ltimos aos, el conocimiento biolgico del mecanismo de accin de las benzodiacepinas ha alcanzado un gran
desarrollo. Su funcin se establece a partir de unos receptores especficos asociados con los sitios de unin del cido
gammaaminobutrico(GABA),ydeloscanalesdecloro,detalmaneraquepotencianlosefectosinhibitoriosdelGABAy
producen modificaciones en el resto de sistemas de neurotransmisin central. Todos los efectos benzodiacepnicos se
debenasusaccionessobreelSNC,sinmodificarlaactividaddelsistemanerviosovegetativoniteneraccionesespecficas
sobre rganos aislados. Se considera, a efectos generales (con cierta variabilidad entre ellas), que las acciones ms
importantessonansiolticas,hipnticassedantes,miorrelajantesyanticonvulsivantes.Laaccinteraputicaapareceadosis
menoresquelamiorrelajanteylasedante.Laaccinorexgenayanalgsicaaunquesehallanbiendocumentadas,noestn
totlmenteexplicadas.

5.4.1.3 Indicaciones

Ansiedad .Eslaprincipalindicacin,coneficaciaenel75%depacientesconansiedadgeneralizada.Antesdetrataruna
ansiedadconbenzodiacepinas,sehadedescartarpatologaorgnicacausantedelaclnica,oabstinenciaaansiolticos,as
comodescartaransiedadsintomtica.Sehabrdecomprobareldiagnsticoeindagarlaposibleexistenciadeantecedentes
personalesofamiliaresdepatologaansiosa,ascomotenerencuentalarespuestaatratamientosprevios.Lamayorparte
deestospacienteshandesertratadosduranteperiodosbrevesdetiempo,aunquesilasituacinlorequiereeltratamiento
se ha de mantener ms tiempo. Son especialmente eficaces en ansiedad generalizada, crisis de angustia y ansiedad
secundariaapatologaorgnica.Menoreficaciatienensilaansiedadllevaasociadouncuadrodepresivoosiesdebidaa
conflictos o situaciones estresantes. Son menos efectivas en el tratamiento de la ansiedad fbica y en la prevencin de
ataquesdepnico(exceptoelalprazolm).

Insonmio.Eltratamientodelinsonmiodebeserenprimerlugarcausal,intentandoevitarelusodehipnticos,perosisehan
deusarnohaydudadequelasbenzodiacepinassonlosfrmacosdeeleccin.Sonlosmseficacesyseguros,tantopara
induccin como para mantenimiento del sueo. Debido a su perfil, algunas benzodiacepinas se hallan comercializadas
preferntementeenformadehipnticos.Lasupresinbruscapuedeacarrearinsonmioderebote,siendomslargoymenos
severoconlasdeaccinlarga.

BenzodiacepinasMsUsadasComoHipnticos.

Convulsiones.Debidoalefectoanticonvulsionante,algunascomoeldiacepnoelclonacepnseusanparatratarlas
crisiscomiciales.

Depresin . Ninguna benzodiazepina por s sola tiene eficacia antidepresiva, aunque el papel del alprazoln en esta
cuestin no queda del todo claro. No obstante, se usan para aliviar los sntomas de ansiedad que concomitntemente
puedenaparecerenladepresin.

Anestesia. Tanto en la fase de preanestesia (premedicacin) como en la anestesia propiamente dicha en la doble
vertiente de coadyudante y relajante muscular. Los ms usados son el midazoln, diacepn, flunitracepn y loracepn.
Recintementehanaparecidoderivadosbenzodiacepnicosconactividadanalgsicaselectivaysinningunaotraactividad,
perotodavianosehanintroducidoenlaclnica.

PatologaOrgnica.Dentrodeelladestacasuusocomomiorrelajante(diacepn,tetracepn).Tambinsonusadasen
temblores,sndromesvertiginosos,cefaleastensionales,sntomasvegetativosprovocadosporquimioterapiaosmplemente
paratratarlaansiedadprovocadaporcualquierpatologaorgnicaestresanteparaelpacientecomoocurre,porejemplo,en
lacardiopataisqumica.

TablaV9.BenzodiacepinasMsUsadas
ComoHipnticos.

Brotizolan Midazolan
Flunitracepan Nitracepan
Fluracepan Oxacepan
Loprazolan Quazopan
Lormetazepan Triazolan

5.4.1.4EfectosAdversos.Pornormageneral,sonbientoleradas,presentandoefectosadversosalrededordel10%delos
casos.Dichosefectosaumentanenfrecuenciaygravedadcuandohayingestaasociadadealcoholodeotrosdepresores
delSNC.
 91

Efectos adversos sobre SNC. La hipersedacin es el ms frecuente. Depende de la dosis, tiempo de administracin y
edaddelpaciente.Sueleaparecerenlaprimerasemanadeltratamientoyporelfenmenodetoleranciadisminuyealfinal
delasegundasemana.Tambinpuedenaparecermareos,ataxia,vrtigos,disartria,incoordinacin,diplopia,nistagmusy
raravezparestesias.Sobrelamemoriasehaconstatado,porunaparte,unaalteracindelaconsolidacin(relacionadacon
sedacinyansiolisis)yporotrapartesehandescritoamnesiasretrgradas(sobretodocuandosondosisaltasylaviade
administracin es la endovenosa). Estos efectos son ms frecuentes en benzodiacepinas de vida media corta y alta
potencia.Enocasionesseproducenreaccionesparadjicas,conbaseidiosincrtica,caracterizadasporansiedad,inquietud,
trastornos del sueo, excitacin, accesos de furia e hiperreflexia. Son ms frecuentes en las dos primeras semanas del
tratamiento.

Efectos sobre aparato digestivo. Aparecen en menos del uno por ciento. Destacan: constipacin digestiva, nauseas,
sequedad de boca, sabor amargo y vmitos. Tambin se han descrito colestasis intrahepticas y aumentos de
transaminasaspordaoheptico.

Efectoscardiovasculares.Raros(hipotensinarterialytaquicardia).Sehandescritoefectosvasodilatadorescoronariossin
efectosclnicossobrelainsuficienciacoronaria.

S.genitourinario.Disminucindelimpulsosexualyalteracionesmiccionales(probblementeporhipotonamuscular),son
losmsfrecuentes.

Otros.Reaccionesalrgicasdehipersensibilidad,manifestacionescutneasmenores,leucopenia,conjuntivitis,diplopa,
visinborrosaofiebre.

5.4.1.5 Toxicidad. Cabe distinguir la toxicidad aguda de la crnica. El riesgo vital por intoxicacin aguda es raro, pero
aumentasialasobreingestaseaadenotrosdepresoresdelSNCcomoelalcohol.Lasmanifestacionesclnicassuelenser
lacontinuacindesusefectosteraputicosyadversos.Laetiologasuicidaeslamsfrecuente,siendolasbenzodiacepinas
los psicofrmacos ms utilizados en intentos de autolisis. Las dosis txicas son variables. Como en el resto de
intoxicacioneseltratamientoseocupadedistintosaspectos,quevandesdelaeliminacindeltxicohastalaaplicacindel
antdoto(flumacenil)ysinolvidarsedeltratamientosintomticodetodasaquellascomplicionesquepuedanaparecer.

Respectoalatoxicidadcrnicaesimportanteconocerelcuadroclnicoproducidoporelusodebenzodiacepinasdurante
largotiempo,sinolvidarelsndromedeabstinenciaprovocadotraslabruscasupresindelfrmacounavezsehaproducido
una habituacin al mismo. En ambas situaciones la tolerancia (mediada por sensibilidad receptorial) juega un papel
importante.Elriesgodedependenciaesbajo,siendonecesariounlargoperiododetratamiento.Dichoriesgoaumentaen
pacientescontrastornosdepersonalidad(ansiedadcrnicaysntomasdisfricos).Elcuadroclnicoessemejantealdeluso
crnicodealcoholobarbitricosysecaracterizaporsonmolencia,vrtigo,ataxiayenocasionesnistagmus.

La supresin brusca del tratamiento, en pacientes que han desarrollado dependencia y tolerancia, puede provocar un
sndromedeabstinenciamsgraveinclusoqueeldelosopiceos.Clnicamentesecaracterizaporsntomassemejantesa
los del cuadro original, y otros nuevos como hipersensibilidad a la luz y al sonido,malestar general, despersonalizacin,
disforia,trastornosdelamemoria,alteracionesdelapercepcinypsicosisagudas.Laseveridaddelcuadroesvariabley
sueleiniciarseentredosycuatrodasdespusdelasuspensin,desapareciendoprogresivamente.Comotratamientoseha
empleadopropanololjuntocontratamientosintomtico.Paraevitarestasituacin,lareduccinprogresivadeladosificacin
ylasustitucinporbenzodiacepinasdevidamediamslargasonmtodospreventivoseficaces.

5.4.1.6 Contraindicaciones. Son escasas, entre ellas mencionar antecedentes de reacciones alrgicas, ya que pueden
producircuadrosdehipersensibilidadgravesycruzadosentrelosfrmacosdelgrupo.Debeevitarsesuusoenmiastenia
graviseinsuficienciarespiratoria,sobretodosipresentaunahipercapniacrnicagrave.

5.4.1.7 Interacciones. A diferencia de los barbitricos, las benzodiacepinas presentan pocas interacciones
farmacocinticas. Entre ellas destacala potenciacin deladepresin del SNCproducida alasociar eltratamiento a otros
depresores del nivel de conciencia (alcohol,antihistamnicos, barbitricos). Disminuyen la absorcin latoma conjunta con
anticidos o alimentos, por lo que se ha de distanciar su administracin. Aumentan los niveles de benzodiacepinas por
competencia con los enzimasmicrosomales, sustancias como cimetidina, disulfirn, eritromicina, estrgenos,fluoxetina e
isoniacida. Este dato tiene poca repercusin en el caso del oxacepn y loracepn. Sustancias como la heparina y el
paracetamol tambin pueden producir potenciacin de la actividad benzodiacepnica. Disminuyen los niveles de
benzodiacepinas, la carbamacepina y probablemente otros anticonvulsionantes, as como el tabaco. Una interaccin con
importanciaclnicadecaraalasintoxicacionesdigitlicas(porelaumentodenivelesdedigital),eslaquesepuedeproducir
enpacientestratadosconbenzodiacepinasyesteinotropo.

5.5ANTICONVULSIVANTES

5.5.1AspectosFisiopatolgicosdelaEpilepsia.LaprevalenciadelaEpilepsiaesde5a10porcada1000individuos,y
laprevalenciadeunindividuodepresentarEpilepsiaalolargodelavidaestenunrangode3a5%(?).Un30a40%de
los individuos con Epilepsia que son tratados apropiadamente no tienen buenos resultados, un 50% de ellos presentan
 92

episodiosdecrisisparciales.Paraestospacientesquenotienenbuenosresultadosconfrmacosexistenotrasalternativas
comolaciruga,laquetienedeun50a90%debuenosresultados.Dentrodelaciruga,estlatcnicaqueseaprobhace
poco porla FDA, que consiste en la estimulacin del nervio vagomediante un electrodocolocado en este nervio a nivel
cervical.Estatcnicatienelagranventajadenoproducirunalesinnerviosa,queeraloqueantessehacaconlatcnica
de reseccin de foco. Lo ideal en el manejo de la Epilepsia es una monoterapia, esto debido a los importantes efectos
secundariosquelosfrmacosanticonvulsivantestienen,estonosiemprepuedehacerse,sinembargocuandoesnecesario
aplicar un segundo medicamento, este tan solo produce un 10% de resultados positivos significativos, por lo tanto el
beneficioquenosotrosleofrecemosalpacienteconlaaplicacindeunsegundomedicamentonoesmucho.LaEpilepsiaes
una enfermedad caracterizada por la presentacin de crisis Epilpticas (no necesariamente convulsivas) que recurren en
formaespontneaenausenciadeunacausaprecipitante.
5.5.2.ClasificacindelasCrisis.Lasmanifestacionesneurolgicasdelascrisisepilpticassonvariadasyoscilanentre
lapsos breves de la atencin y cuadros de prdida prolongada d la conciencia con actividad motora anmala. La
clasificacinadecuadadeltipodecrisisquepresentaunapersonaesimportanteparaelestudio,su diagnstico,valoracin
y seleccin deltratamiento. En sta se indica eltipoclnico y elpatrn electroencefalogrficoictal asociado a la crisis, la
terminologaantiguadeGranmal,pequeomalyepilepsiasicomotoraodellbulotemporal.Lossndromesepilpticosen
losquesetienenencuentalaedaddelenfermo,lapresenciaoausenciadeunalesinneurolgica,quepermitandefinir
gruposdepacientesconpronsticosrelativamentepredeciblesyenlosqueestnindicadostratamientosespecficos.
CrisisParciales(Focales).Seinicianconlaactivacindeneuronassituadasenunazonadelacortezalalesinpuede
deberseatraumatismosduranteelparto,postnatal,tumores,malformacionesvascularesoalteracionesestructurales.
Simples. Se producen con contracciones recurrentes de los msculos de una sola parte del cuerpo o movimientos
clnicosdeunasolaregincorporal,quesepuedenpropagaraestructurasdelmismolado,nosepresenta alteracin la
conciencia. Cada contraccin muscular esta producida por la descarga de las neuronas situadas en la zona
correspondiente de la corteza motora contralateral. Las crisis parciales con sintomatologa elemental sensitiva, tienen su
origen en la corteza sensitiva postrolndica o postcentral. Es necesario tener en cuenta que las convulsiones o crisis
parcialesofocalesconsintomatologaelementalpuedenindicarunapatologasubyacente. Porlotantodebeinvestigarse
en estos casos,procesos anormales que expliquen el origen focal de las convulsiones,tales como cisticercosis,tumores
cerebrales,traumaencefalocraneano,etc. Porlocualalgunosllamanestaformadeepilepsiasintomticaoadquirida. En
contraposicinconlallamadaepilepsiacriptogentica,esencialoidioptica.Lascrisisadversivasconsistenenmovimientos
rotatoriosdelosojosycabeza,haciaelladoopuestodondeestaelfocodeiniciacinytienensuorigenenlacara mesialdel
lbulofrontal.Laslesionesenlacortezaestriadaocercadeesta,enellbulooccipitalgeneralmenteproducensensaciones
visualeselementalesdeoscuridad, ymanchasluminosasenmovimientoofijasdecolorosinl.
Complejas.Consisten en alteraciones episdicas de la conducta en la que los pacientes pierden el contacto con su
ambienteyenellassepresentaafectacindelaconciencia. Estascrisissepuedeniniciarcondiferentesauras,entrelas
quesepuedenmencionarlapercepcindeolorescaractersticoscomoplsticoquemado,sensacindequelaexperiencia
ya se ha vivido, ilusin sensorial de que los objetos se vuelven ms pequeos o ms grandes. Adems en ellas se
observan alteraciones del comportamiento en las cuales el paciente es amnsico, hace movimientos como rascarse,
chupetear,desnudarse,agrediralaspersonas,salircorriendo,rerse,etc.Enalgunassepresentan consntomassomato
sensoriales: alucinacionesolfatoriasenlasquemanifiestauncompromisodelbulotemporal.
CrisisGeneralizadas(ConvulsivasONoConvulsivas).Esteesunodelosmsdramticoseventosyaquelacrisisse
presenta de manera fulminante sin ninguna advertencia y el paciente pierde la conciencia, el aire es forzado a salir
bruscamenteatravsdelascuerdasvocalesproducindoseungritoosonidopeculiar,elpacientecaealsuelo,sucuerpo
setornargido,conhipertensageneralizada,sulenguapuedemorderse,lavegigapuede evacuarse,seapreciacianosis
posteriormente se sigue la fase clrica caracterizada por movimientos o sacudidas de todo el cuerpo, en particular las
extremidades,haytambinsignosdedisfuncinautonmicacomosudoracinexcesiva,midriasis,pulsolentoinicialyluego
acelerado,alprogresarlaconvulsin,juntoconsalivacinprofusa. Todoestprocesoduradedosacincominutos.
CrisisdeAusencias.Especialmenteimportantesennios.Lospacientesinterrumpenloqueestnhaciendoydurante
unos segundos no responden, fijan la mirada y no hablan. Luego continan normalmente sin notar el episodio. Estn
relacionadasconlahiperventilacin.

5.5.3.CrisisEpilpticas:Descargaparoxsticaexcesivaehipersincrnicadeunapoblacinneuronal,susmanifestaciones
clnicas son muy variadas y dependen de la poblacin neuronal afectada. Existen zonas ms epileptognicas que otras.
Mecanismos por los cuales se pueden inducir crisis convulsivas: Cuadros febriles (en el lactante), hipercalcemia,
hipernatremia, hipoglicemia, alcalosis, electroshock, hipxia, cuadros de supresin de drogas en troxicmanos,
hipermagnecemia, lesiones focales del sistema nervioso, tumores, traumatismos, hemorragias, encefalitis, frmacos que
lleven a la disminucin en la produccin de GABA. etc. Al existir zonas ms epileptognicas que otras, individuos que
tenganlesiones,porejemplo,frontales,tendrnmuchasmsposibilidadesdesufrirepilepsia,encomparacinaotrasreas
delcerebro.

Dentro de las alteraciones metablicas que se pueden observar en las crisis Epilpticas, se produce una cada de los
nivelesdefosfocreatinaydeATP,traduciendoelaumentodeconsumoenergtico,unaelevacindelosnivelesdelactato
expresandoelmetabolismoanaerobiodelaglucosaaesenivel,unaelevacintranscientedelosnivelesdeglutamato.Sin
embargolomsimportante,esconstatarquelosnivelesdeATPyfosfocreatina,losqueluegodeunadisminucininicial,se
mantienen a un nivel constante. Por lo tanto los mecanismos fisiopatolgicos del fin de la crisis (espontneo), no estn
 93

relacionadosconunagotamientometablicoaniveldelasredesneuronalesinvolucradasenlageneracindelacrisis,sino
quemasbien,sedebeaunaumentolocaldelasconcentracionesdeadenosina,porcatabolismodelATP,conestimulacin
delosreceptorescolinrgicos,losqueactancomomecanismofisiolgicodefindecrisis.

Enladcadadelos30,porprimeravezsepudocorroborarenformaobjetivaquelascrisisEpilpticasestabanrelacionadas
conunfocodehiperactividaddeneuronasnormales.Desdeelpuntodevistaexperimentalsehancreadomuchosmodelos
paraelestudiodelaepilepsia,sesiguenempleando,ynosontilessolamenteparaelestudiodelafisiopatologadeeste
trastorno,sinoporqueserequieredelmodeloexperimentalparapodertestearlaefectividaddelospotencialesfrmacos
antiepilpticos,esteeselcasodelmodelodeKindling,queeselmejoryactualmentemasaceptado.ElmodelodeKindling
consiste en la estimulacin elctrica repetitiva de reas especficas del SNC (amgdala, bulbo, corteza piriforme,
hipocampo), y que desde el punto de vista electrofisiolgico se caracteriza por una postdescarga focal. Mediante estas
estimulacioneselctricasrepetitivasesposibleobtenerenelanimal,untipoderespuestaconductualesteriotipada,lacual
vaadesencadenarfinalmentecrisisepilpticastotales.

El umbral elctrico que se requiere para obtener este tipo de respuesta es un ndice de la epileptogenicidad del tejido
estimulado, cuando menos umbral elctrico se requiere para obtener este tipo de respuesta, mayor es el potencial
epileptgenodeesareadelcerebro.Esascomopodemosverqueamedidaqueascendemosenlaescalazoolgica,la
suceptibilidad epiletognica disminuye, siendo mas dficil de evocar efectos de Kindling en humanos. El fenmeno de
Kindling es un modelomuyfcil de reproducir, con una traduccin clnica que permite estudiar la patologa epilpticaen
condiciones muy similares a las presentadas en humanos con esta patologa, es por esto que para un evaluador es
perfectamente posible observar los cambios que ocurren el modelo frente a determinadas condiciones (aplicacin de
frmacosporejemplo)yextrapolarlasalarealidadclnica.Porltimo,estemodelonoproducealteracionesanatmicasmas
que las necesarias para la colocacin de los electrodos y la colocacin del frmaco en forma focal,ms an, es posible
obtener en este modelo un foco epilptico contralateral sin mediar ninguna alteracin anatmica atribuible al modelo
experimentalyenlamismalocalizacinqueelinducidoporestmuloselctricos(peroenelotrohemisferio),estosellama
focoenespejo,yseproducedejandoevolucionarlaalteracinfuncionalenelanimal.Unindividuoconunaepilepsialocal,
conunfoconico,quenosetrataonocumpleconeltratamientoporcualquiermotivoysiguehaciendocrisisepilpticasa
lo largo de los aos, va a empezar a desarrollar una epilepsia de ms dficil manejo, y esto es por que las sucesivas
descargasfocalesvanaempezaragenerarfocosepileptgenossecundarios,yunsujetoqueinicialmentedisparaconun
foconico,puedeterminarconfocosmltiples,enunooamboshemisferioscerebrales.

FiguraV6.CanalesIonferosNeuronalesYActividadEpileptiforme.

Qu es lo que est alterado en el foco epilptico, es lared neuronal o es una neurona la que acta como gatillo de la
hiperactividad neuronal?, o sea, hay una red o una neurona epilptica?. Hay argumentos experimentales como clnicos
para invocar una o la otra causa, y se ha podido observar que alteraciones en la densidad de canales inicos,
principalmentedeCa++ obienalteracionesenladensidaddereceptores,yaseaparaelaminocidoexitatorio(glutamato),o
paraelinhibitorio(GABA),puedenexplicarlamayorprobabilidadparadescargareiniciarlaactividadparoxsticaanivelde
neuronas de Ca++. Por otro lado, alteraciones en la citoarquitectura, en la conectividad causadas por alteraciones en la
migracin celular producto de deficiencias nutricionales, hipxia, pirgenos, pueden alterar la conectividad del sistema
neuronal,condicionandodeestemododesbalancesrelativosentreelpredominiodelaactividaddeneuronasexitatoriaso
inhibitorias de determinados circuitos neuronales, estos pueden llevar adesordenes psiquitricos como esquizofrenia y la
cassorlosisporalteracinenlaliberacindeneurotransmisorescomounadelasbasesfisiopatolgicasdeestaspatologas.

5.5.4.MecanismosdeAccinlosFrmacosAnticonvulsivantes.
 94

5.5.4.1 Bloqueo de Canales Inicos: Si estamos interesados en impedir la propagacin de una actividad elctrica
sincrnica, repetitiva, uno de nuestros primeros blancos es actuar a nivel de los canales inicos responsables de la
excitabilidaddemembrana.

CanalesdeNa+ OperadosPorVoltaje.Bloquearestoscanalesimpidelapropagacindelpotencialdeaccinyportanto
laprogresindelaactividadelctrica,porestemecanismoactanvariosdelosantiepilpticosmsusados:carbamazepina,
oxcarbamazepina, fenitoina, topiramato, lamotrigina, fosfenitoina y valproato. Pero los anestsicos locales bloquean los
canalesdeNa+ activadosporvoltaje,ytodoelfuncionamientodenuestroSNCyperifricosebasaenlaexcitabilidadde
+
membranayestadependedeestetipodecanalesdeNa ,entoncesdequmanera"sabe"unamolculadecarbamazepina
quetienequeactuarenunfocoepilpticoynoenelrestodelacortezacerebral?.Esosedebeaqueseunealaforma
+
abierta e inactivada del canal de Na activado por voltaje. El canal puede estar en estado abierto, en estado cerrado,
activadooinactivado,yqueporlaleydeaccindemasasestasdistintasformasdeloscanalesestnenequilibrio,ylos
canalestienenquepasarsucesivamentedeunaformaalaotra.Entoncessiuncanalseabreydedespusdeabiertose
inactiva, y a estaforma abierta e inactivada se le une una molcula(frmaco antiepilptico), se tiene laformacinde un
nuevoestado,uncanalabiertoinactivadoyunidoalantiepilptico,perolaconstantededisociacindeestenuevoestado
del canal es muy lenta, por lo tanto, estos frmacos lo que estn haciendo es secuestrar canales de Na+ activados por
voltaje en su forma inactiva, en aquellas poblaciones neuronales en las cuales hay un aumento de los estmulos, o sea
dondehaycambiosmasrpidosenlosestadosdeloscanalesdeNa+.Estaeslabasedelaselectividaddelosfrmacos
antiepilpticos.Mssihaysobredosificacin,alteracin,ointeraccinconotrosfrmacosqueredundanenunaumentoen
ladisponibilidaddelfrmacoanivelplasmtico,esestemismoefectoeselqueexplicalasreaccionesadversasaniveldel
SNCquesoncomunesparaestosfrmacosquesonsedacinadiferentesestadosyataxia.

FiguraV7.FarmacodinamiadelosAnticonvulsivantes.

Enlaliteraturaanglosajonaseencuentranalgunosdetallesquesondistintosdelaeuropea.EnUSAunodelosfrmacosde
primeraeleccineslafenitoinacontralaescuelaeuropeaqueprefierelacarbamazepina.Laoxcarbamazepinaqueesdela
mismafamiliaquelacarbamazepina,tienelacaractersticadesermenosinductoradelasenzimasmicrosomaleshepticas.
La fosfenitoina es un profrmaco que se transforma en fenitona, tiene la ventaja de ser soluble en H2O y tiene mejor
tolerancia a la administracin intravenosa. Pero la fenitona no es un frmaco muy amigable para las mujeres ya que
produce hirsutismo, y tambin se asocia, as como todos los frmacos antiepilpticas que inducen a las enzimas
microsomales hepticas (carbamazepina, valproato, barbitricos), a la rpida metabolizacin de drogas como los
anticonceptivos orales, por lotanto, lasmujeres en edad frtil que estntomando alguno de estos frmacos deben tener
especial cuidado con los mtodos de anticoncepcin, ya que los anticonceptivos en microdosis vana ser probablemente
inefectivos.Finalmente,delosfrmacosquevamosaver,fenitonaeselqueestmsasociadoconefectosteratognicos,
fundamentalmente alteraciones en el cierre del cordn neural. Carbamazepina est menos asociado a alteraciones
teratognicas del cierre neural. La lamotrigina, que tiene bastante menos efectos colaterales que la carbamazepina o la
fenitona,seutilizacomosegundofrmacoeneltratamientodelaepilepsia,peroloseuropeosplanteanqueinclusopodra
ser utilizada comomonoterapia, o sea como frmaco de primera eleccin en algunos tipos de epilepsia. La FDA no han
autorizadofrmacosqueenEuropahacedcadassehanprobadocomobeneficiosos.
++
Canales de Ca Operados Por Voltage (Tipo T). Caractersticos de la clula marcapaso, stos canales son
responsabables de la actividad rtmica cuya manifestacin en el EEG es el complejo espigaonda, caracterstico de un
 95

determinadosubtipodeepilepsiacomosonlasausencias,enefecto,tenemosdentrodeestegrupodefrmacosqueactan
++
sobre los canales de Ca de tipoT,tenemoslosdosfrmacos de eleccin en elmanejo de las ausencias, como son la
etosuximidayconposterioridadelvalproato,elclonazepam,unabenzodiacepinaqueestambinunexcelentefrmacopara
elmanejodeestetipodepacientes,peroengenerallasbenzodiacepinaseneltratamientodelasepilepsiastienencomo
inconvenientequelaeficaciadelefectoclnicosepierdeconeltiempo.

5.5.3.2AccinaNiveldeNeurotransmisoresInhibitorios:

Aumento de la Neurotransmisin GABA. Benzodiacepinas: Tienen efecto ansioltico, antiepilptico de la parte

muscular,yquelasdiferenciasdemayoromenorpredominioensuefectoansiolticooantiepilpticoprobablementeestn
dadasporsuinteraccincondiferentessubtiposdercpGABAA,loscualesestnformadosporunaseriedesubunidades,y
quelaconformacindeestereceptoresdiferenteendiferentesreasdelorganismo,demomentonotenemoslaposibilidad
dedisearfrmacosespecficosparacadaunadesusisoformas,peroevidentementeenlamedidaenquepodamosllegar
aunamayorindividualizacindelosreceptoresvamosapodertenerfrmacosconunefectomasselectivo.Dentrodeeste
grupo encontramos al clonazepam, diazepam (intravenoso), cuya primera indicacin es el estatus epilptico (30% de
mortalidad).Comodetalleprctico,eldiazepamnopuedediluirse,porqueprecipitaensolucinsalinaosolucinglucosada,
la nica forma de dilucin es en soluciones lipdicas utilizadas para alimentacin parenteral, es la nica forma de
administracinporinfusincontnua,tambinsepuededarintravenososindilucin.Nosiempreesposiblepuncionaruna
venaenunindividuoenestatusepilptico,masansisetratadeunnio,enestoscasosloindicadoeslaadministracin
porvarectal,laqueesbastanteefectiva.Ellorazepam,esotrabenzodiacepinaalaquesepuederecurrireventualmente
en un estatus epilptico, esta existe en presentacin para administracin sublingual. Barbitricos: Estos fueron los
primerosanticonvulsivantesutilizados,dentrodeestos:fenobarbital,primidona,laquesemetabolizafundamentalmente a
fenobarbital.Elusocrnicodelfenobarbital,sobretodoenlosnios,sehaasociadoaalteracionescognitivas,lascuales
persistenunavezqueelfrmacosesuspende,yquenosonatribuiblesaunaeventualinjuriasobreelcerebroproductode
laepilepsia,sinoquealfenobarbital.
Valproato:EslaprimeraosegundaindicacindetodoslosSndromesepilpticos.ActabloqueandoloscanalesdeNa+
activados por voltage, bloqueando los canales de Ca++, y tambin acta a nivel de la neurotransmicin GABArgica,
aumentando la biodisponibilidad de GABA por bloqueo de sntesis de las enzimas degradativas (GABAtransaminasa y
succinoacetoaldehidodeshidrogenasa), se discute cual de estos dos sera mas importante para el efecto clnico.
Vigabatrina:EsuninhibidorselectivodelaGABAtransaminasa,ycuyaprincipalindicacineselmanejodelosespasmos
infantiles. Gabapentina:EsunfrmacoqueaumentalaliberacindeGABAyquenoproducemetabolitostxicos,comola
mayora de los frmacos que antes he mencionado, y que Jonathan ha tenido el placer de transcribir, ni tampoco tiene
interaccionesfarmacolgicasimportantes,porlocualesdefcilusoyexistenestudiosquepostulanquepodraserutilizada
comomonoterapiainicialeneltratamientodealgunossndromesepilpticos Tiagabina:InhibealtransportadordeGABA,
elGAT1,aumentandoporalgnmecanismomisteriosolabiodisponibilidaddeGABA. Topiramato
BloqueodelaNeurotransmisinGlutamatrgica:Experimentalmentesehavistoqueeldesarrollodelfocoepilptico
estasociadoconunahiperactividaddelossistemasglutamatrgicos,yquesisebloqueaestaneurotransmisin,enforma
experimental,esposibleinclusonosoloimpedirlasconvulsionessinoqueprevenireldesarrollodefocos,losfrmacosque
actan a nivel del sistema glutamatrgico desafortunadamente se asocian a una serie de alteraciones de la esfera
psiquitrica,unejemplodeestosepuedeverenlaanestesia.Losfrmacosqueactananiveldelsistemaglutamatrgico
son:
Lamotrigina:Disminuyelaliberacindeglutamatoacopladaalimpulso,sinembargoesmuyprobablequeesteefectose
estmas bien asociado al bloqueo de los canales Na+, ya que Uds. pueden eventualmente obtener el mismo efecto, en
formaexperimental,conagentesbloqueadoresdecanalesdeNa. Topiramato:Esunbloqueadordereceptordelsubtipo
AMPA(elreceptordeNMetilDaspartato(NMDA),elcualencondicionesfisiolgicasesreguladoporelinMg++ endonde
esbloqueadoporesteinapotencialesdereposo,esporestoquerequieredeunadespolarizacinpreviadelaMb.para
queestereceptorseabraypermitaelingresodecorrientesdeNa+ yCa++.Losreceptoresparaaminocidosexitatoriosque
sonlosresponsablesdelaprimeradespolarizacondeMb.,laqueposteriormentevaallevaralaliberacinyaperturadel
receptorNMDA,sonlosreceptoresdetipoAMPA(cido amino3hidroxi5metil4isoxazolpropinico),demodoquesi
sebloqueanlosreceptoresdetipoAMPAadicionalmenteseprevienelaliberacindelreceptorNMDAdelbloqueoporMg++,
y la entrada de corrientes de Ca++ a la neurona, las cuales pueden llegar incluso a provocar la muerte neuronal).
Felbamato: Bloquea al receptor NMDA. Este fue retirado de venta en USA por presentarse casos 10 casos de
insuficienciaheptica,enestemomentoelusodeestemedicamentoseencuentraextraordinariamenterestringido,ysolose
permite su uso para formas especiales de epilepsia, especialmente las refractarias, y se lleva a cabo con una muy
minuciosaevaluacindelafuncinheptica.

5.5.3OtrasAplicacionesdelosFrmacosAntiepilpticos.

Enfermedadesafectivascomoladepresinbipolar.Hacealgntiempodelonicoquesedisponaeradelitio,en
estosmomentoslacarbamazepina,valproatoytambinclonazepam,soneficacesfrmacosenlaprofilaxisdela
residiva.
Entrastornosdepersonalidadlimtrofes,enelcualelusofundamentalmentedecarbamazepinaademostradoser
muytilenelmanejodelaagresividadasociadaaestaspatologas.
Cuadrosdolorosos,comolaneuralgiadeltrigmino,delglosofarngeooneuropatasperifricas.
 96

Profilaxisenloscuadrosdeconvulsionesfebriles.

6.ENFERMEDADDEPARKINSON
LaenfermedaddeParkinsonesunprocesoneurodegenerativodelsistemaextrapiramidalqueafectaaproximadamenteal
1%delaspersonasmayoresde50aos.Fuedescriptaporprimeravezpor elmdicoinglsJamesParkinsonen1817.
Entresusrasgosclnicosmsimportantesfiguraeltemblordereposo,larigidez,lalentitudenlosmovimientoscorporales,
la inestabilidad postural y la inexpresividad facial. Las causas de esta enfermedad no se conocen completamente. En
algunos casos puede tener componente familiar y en raras ocasiones se asocia a infecciones neurotrpicas virales o a
txicoscomoelmanganesooderivadosdelaherona.

FiguraV8.SistemaExtrapiramidal.
El sistema motor extrapiramidal es el conjunto de vas motoras que ejercen una influencia importante sobre los circuitos
motores medulares, del tronco enceflico, cerebelo y corticales. Tiene fibras provenientes de la corteza motora que
conectanconlosncleosdelabase,especialmenteconelcaudadoyelputamen,ascomoconncleosbulbares(ncleo
rojo,sustancianegrayformacinreticular)omesenceflicosyterminanenelastaanteriordelamdulaespinal.
6.1.InhibicinYExcitacinDopaminaYAcetilcolina.Enuncerebronormal,losnivelesdedopaminayacetilcolina,se
encuentranenequilibrioeigualadosensusfuncionesinhibitoriasyexcitatorias.Cuandosereducenlosnivelesde
dopamina,serompedichoequilibriopueslaacetilcolinacomienzaatenerunexcesoensuactividadexcitatoria,loque
provocaenfermedaddeParkinson.Ladopaminaseencuentraenlaparscompactadelasustancianegrayseignoranlas
causasporlasquesusneuronasmuerenydejandemantenerelsistemaenequilibriosobreelcuerpoestriado.
 97

FiguraV9.IinhibicinyExcitacinDAyAch.
6.2. Fisiopatologa. Desde el ncleo caudado y el putamen, existe una va hacia la sustancia negra que segrega el
neurotransmisor inhibitorio GABA (cido gamma aminobutrico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia
negraenvaaxonesalcaudadoyalputamen,segregandounneurotransmisorinhibitorioensusterminaciones,ladopamina.
Esta va mutua mantiene cierto grado de inhibicin de las dos reas y su lesin provoca una serie de sndromes
neurolgicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral
segreganacetilcolina,neurotransmisorexcitatorio,sobreelneoestriado.Lascausasdelasactividadesmotorasanormales
quecomponenlaenfermedaddeParkinsonserelacionanconlaprdidadelasecrecindedopaminaporlasterminaciones
nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma,
predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo seales excitatorias a todos los ncleos de la base,
responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una prdida de
aproximadamenteel80%deladopaminaestriatalparaqueaparezcanlossntomas.Histolgicamente,laenfermedadse
caracteriza porla presencia de los cuerpos de Lewy en lasustancia negray ellocus coeruleus, aunque tambinpueden
aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmticas compuestas por
protenas,cidosgrasoslibres,esfingomielinaypolisacridos.
6.3. Tractos Nerviosos Y Sistemas Neuronales. En particular, los siguientes tractos nerviosos y sistemas neuronales
intervienenenlafisiopatologadelaenfermedad:lasfibraseferentesdelasustancianegraalasclulasdelastaanterior
medularlasustancianegrarecibenumerososestmulosdevariasregionescorticales,ascomoestmulosinhibitoriosdel
cuerpoestriadolasfibraseferentespasandesdelaparteanteriordelasustancianegraalareginmedialdelgloboplido,
desde donde los estmulos se convierten en impulsos que se transmiten a la corteza premotora. Estos circuitos pueden
explicarlosdiferentessntomasdelaenfermedad.Laaquinesiapuedeexplicarseporlafaltadeestmulosqueregulanlos
movimientosautomticosinvoluntarios,puestoqueelpasoporlasustancianegrahacialamdulaestalterado.Larigidez
eselresultadodelahiperactividada,queproducemovimientostorpes.
6.4.SntomasDeLaEnfermedadDeParkinson
Rigidez:quesedebealacontraccinsimultneademsculosagonistasyantagonistasdecadaarticulacindurantelos
movimientos,provocandounaresistenciaalosmismos.Enelmovimientopasivodelaarticulacinseproduceelfenmeno
delaruedadentada,alvencersebruscamentelaresistenciadelmsculoagonistayencontrarseconladelantagonista.
Temblor:presenteduranteelreposoylaactividadconunafrecuenciadeentre4y6ciclosporsegundo,generalmentede
comienzodistalyquepuedeafectarloscuatromiembrosylacabeza.Cuandoelpacienterealizamovimientosvoluntarioso
cuandoduerme,eltemblormejoraodesaparece,empeorandoconlasemociones.
Bradicinesia:olentitudenlosmovimientos.Elenfermopierdelosmovimientosasociadosautomticosparacadaacto
motor, por lo que debe ajustarlos voluntariamente y hacer gran esfuerzo para superar la rigidez muscular.Estos tres
sntomas provocan inexpresividad facial, dificultad para caminar (arrastrando los pies, inestabilidad y lentitud al iniciar la
marcha), distonas, trastornos en la escritura y dificultad para levantarse. Adems, los signos de afectacin autonmica
puedenserimportantes,comoaumentodesalivacin,sofocosyaumentodelasecrecinsebcea.
 98

FiguraV8.CircuitosdeNT.

6.5.FRMACOSANTIPARKINSONIANOS.

TablaV10.Biperideno
PropiedadesFarmacolgicas Anticolinergicoqueactuasobrelasvascolinrgicasexcitatoriasqueterminanenlos
gangliosbasales,bloqueandolosreceptorescolinrgicosdelcuerpoestriadoaccin
que atena el efecto excitatorio del sistema colinrgico, intensificado cuando hay
deficienciadedopamina
Esta accin es til en el tratamiento sintomtico del parkinsonismo ideoptico
aterioesclerticooposencefaltico,ydelparkinsonismoinducidoporfrmacoscomo
fenotiacinas,butirofenonasyreserpina.
Hacequedisminuyalarigidezmuscular,enparticulardelosmsculosfaciales,las
crisisoculgirasyeltemblorcaractersticodelparkinsonismo.
Por su accin anticolinrgica reduce la sialorrea, seborrea y diaforesis excesiva,
siendomenoseficazalcontrolarotrasmanifestacionesdelaenfermedad.
Porvaparenteralsusefectossoninmediatosde5a30minutosypersistende1a
8horas.
En el sistema cardiovascular y respiratorio produce algunos efectos de tipo
atropnico.
Se absorbe bien en la mucosa gastrointestinal, as como en los depsitos
intramusculares.Cuandoseadministraporvaorallasconcentracionesplasmticas
mximasaparecenenlaprimeraosegundahoraylavidamediadeeliminacines
de10a12h.
Indicaciones Tratamientodecasosmoderadosdeparkinsonismoposencefaltico,aterosclerticoo
ideoptico.Parkinsonismoinducidoporneurolpticos.
Contraindicaciones Hipersensibilidadalbiperidn.
Arritmiascardiacas
Glaucomadengulocerado
Obstruccinintestinal
Retencinurinaria
Hipertensinarterial
Disfuncinheptica
Precauciones Se vigilar la frecuencia cardiaca en pacientes con taquicardia, tirotoxicosis,
insuficienciacardiacaycirugadecorazn
Interacciones Los medicamentos con accin anticolinrgica, como amantadina, butirofenonas,
fenotiazinas,antihistaminicosyantidepresivostriciclicos,estoshacenqueaumenten
susefectos
El biperidn eleva los efectos centrales del alcohol y de otros depresores del
sistemanerviososcentral.

Reacciones Frecuentes: Resequedadbucal

Adversas Visinborrosa
Fotofobia
Palpitaciones
Retencindeorina,especialmenteenancianos
Estreimiento
Nauseaovmito
Poco Cefalea
 99

frecuentes Nerviosismo
Dificultadparadormir
Taquicardia
Raras: Erupcincutnea
Confusin
Dolorenlosojosporaumentodelapresinintraocular
VadeAdministracinyDosis Adultos: Oral:,inicial,1mgdosvecesaldadespus,aumentarhasta
unmximode4mgtresvecesalda.Noseadministranms
de16mgalda
Intramuscular: inicial 2 mg que se repiten en 30 minutos
segn la tolerancia y nececidades, hasta alcanzar unmximo
de4vecesen24h
Intravenosa: 2mg, administrados lentamente y si es
nescesariorepetircomoseindicaenlavaintramuscular
Nios Intramuscular: 40 mg/kg o 1.2mg/m2 de superficie corporal.
Estadosisserepitehastaen4ocasionesalda
Advertencias Sisepresentanmolestiasgastrointestinalestomeseconlosalimentos
Evitarlaconduccindevehculosydemaquinariapeligrosa
Nocombinarconalcohol
Informaralmedicosisepresentanpalpitaciones,confusindolorocularoerupcin
cutrnea
Presentaciones Akineton retard: Cadagrageacontiene4mgdeclorhidratodebiperidn
Grageas
Akineton:tabletas Tabletas2mgdeclorhidratodebiperidn
ysolucin Inyectable,en1mL5mgdelactatodebiperidn
inyectable

TablaV11.OrfenadrinaAnticolinrgicoYAntiparkinsoniano
PropiedeadesFarmacolgicas Relajaelmusculoesquelticoporaccinsobreelsistemanerviosocentral,donde
produce cierto grado de depresin e inhibe los refeljos polisinpticos. Tiene
propiedadesanticolinrgicasyanalgsicasmoderadas
Por su efecto anticolinergico se emplea en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinsondondedisminuyelarigidesyhacequeaumentelafuerzamuscular
Se absorbe rpidamente sobre la mucosa GI y alcanza concentraciones
plasmticasmximasalas2hquepersistenpor4a6h
Se metaboliza en el higado 90% y tres de sus metabolitos ms importantes se
excretanporlaorina.
Suvidamediaesde14h
Indicaciones Aliviodeldolorasociadoaespasmodelmsculoesqueltico
Terapiaadjuntaenelparkinsonismo
ReaccionesAdversas SedivideenFrecuentes,PocofrecuentesyRaras
Frecuentes: resequedaddeboca
Poco frecuentes: especialmente a dosis Visinborrosa
altashay: Taquicardia
Retencinourgenciaurinaria
Midriasis
Aumentodelatensinintraocular
Estreimiento
Debilidad
Cefalea
NauseayVmito
Raras: Erupcincutnea
Exitacin
Irritabilidad
Dificultadparadormir
Temblor
Anemiaaplsica
Contraindicaciones Encasosdehipersensibilidadalaorfenadrina
Glaucomadenguloabierto
Miasteniagrave
Obstruccinpilricaoduodenal
lcerapptica
Hipertrofiaprosttica
Obstruccindelcuellodelavejiga
 100

Noserecomiendaduranteelembarazoylactancia
InteraccionesFarmacolgicas Alcohol
Depresoresdelsistemanerviosocentral
Levodopa
Reserpina
Neurolpticos
VadeAdministracinyDosis Adultos 60 mg y si es nescesario repetir
cada
12h
Intramuscular: su efecto se
presentade1a5minutosypersiste
de1a2
Presentaciones Norflex: Solucin inyectable: Cada
ampolleta contiene 60 mg de citrato
deorfenadrina.

TablaV12.LevodopaCarbidopa
PropiedadesFarmacolgicas Precursorinmediatodeladopamina,neurotransmisorescencialdelSNC
Sus efectos se deben a su descarboxilacin para poder as estimular los
receptores D1 y D2 de los ganglios basales y restaurar la actividad colinrgica y
dopaminrgicaalteradasenelparkinsonismo
El95%seabsorbeenelintestinoyel1%atraviesaelSNC
Seexcretaporvarenal
La carbidopa inhibe la descarboxilacin de la levodopa para lograr una mayor
concentracinplasmticayprolongarlavidamedia
Levodopa + carbidopa: reduce las dosis de levodopa, reduce efectos colaterales
alcanzarapidamenterangoteraputico,reducelafrecuenciadeadministarcin
Seunediscretamenteaprotenasplasmticas
Indicaciones EnfermedaddeParkinson
Parkinsonismoposenceflicoyaterosclertico
Contraindicaciones HipersensibilidadaLevodopa
Enfermedadescardiacasymentalesgraves
Glaucomadengulocerrado
lcerapptica
Melanomamaligno
Transtornosconvulsivos
Embarazoylactancia
Interacciones Alteracontroldeglucosaendiabeticos
Disminuyeefectosde: Reserpina
Fenotiazinas
Butilofenonas
Benzodiacepinas
InhibidoresdelaMAO
ReaccionesAdversas NauseayVmito
Estreimiento
Ansiedad
Depresinmental
Hipotensinortosttica
Priapismo
Discinecias
Anorexia
Diarrea
Anemiahemoltica
HTA
Oscurecimientodelaorina
Advertencias Tomarconalimentos
Evitarmanejodemaquinaria
Informardemovimientosinviluntrios
Conductaagresiva
Palpitaciones
Disuria
Vmitograveopersistente
 101

VaAdministracinyDosis Mediatableta(12.5mgdecarbidopay125mgdelevodopa)unaodosvecesalda
Seaumentacada2o3dassegnlanecesidedylatolerancia
Presentaciones Recovel: c/tabletas contiene 250 mg de levodopa y25mg de carbidopa. Envase
con100tabletas
Sinemet: c/tableta contiene 250 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa. Envase
con100tabletasy/o50

TablaV13.Bromocriptina
PropiedadesFarmacolgicas Agonista dopaminrgico, derivado de al ergopeptina que reduce las
concentraciones sricas de prolactina por inhibicin de la liberacin a nivel
hipofisiarioanterior
Seempleaenalgunoscasosdeamenorrea,galactorreaeinfertilidadasociados
conhiperprolactinemiaycomoinhibidordelalactacin
Estimula receptores dopaminrgicos delcuerpo estriado ( D2), haciendo que
disminuya el recambio de dopaminalo cual explica su utilidad en el tratamiento
sintomticodelaenfermedaddeParkinson
Disminuye la liberacin y la concentracin plasmtica de GrH. Por lo que se
utilizaerneltratamientodealgunoscasosdeacromegalia
Se absorbe parcialmente en mucosa gastrointestinal y se metaboliza en el
hgado,porloquesoloel6%alcanzacirculacinsistmica
Seuneextensamenteaprotenasplamticas,sunivelmximoseexpresade1
a3hrsdespuesdesuadministracinoral
Biotransformacintotalenhgadoyseeliminaprincipalmenteatravsdelabilis
Indicaciones Tratamientoasintomticodeamenorrea
Galactorrea
Infertilidadfemeninaasociadaconhiperprolactinemia
Tratamientodetumoressecretoresdeprolactina
Inhibelactanciapuerperal
Tratamientodeacromegalia
Parkisonismo
ContraindicacioneseInteracciones Embarazoylactancia
Preeclamsia
EnfermedaddeReynaud
Entratamientoconhaloperidol,anticonceptivosorales,inhibidoresdelaMAO
LabromocriptinaaumentaelefectodelaLevodopaydelosantihipertensivos
Laingestadealcoholprovocasindromedeintolerancia
ReaccionesAdversas Efectosgastrointestinales La anorexia, nausea y vomito
son especialmente comunes
cuandose instituye eltratamiento
con bromocriptina, estos se
pueden minimizar
administrandolos junto con las
comidas
Estreimiento, dispepsia y
sintomasquesuguierenesofagitis
porreflujo
Hemorragia por ulceracin
pptica
Efectoscardiovasculares Hipotensionposturalaliniciodel
tratamiento
Elvasodigitalnodolosoesuna
complicacion en tratamiento a
largoplazoqueserevierteconla
disminuciondeladosis
Arritmiascardiacas
Discinesias Puede producir movimientos
anormales similares a los
producidosporlaLevodopa
Transtornosmentales La confusin, alucinaciones,
ideas delirantes y otras son
comunes
Otros Cefalea
Congestinnasal
 102

Aumento en el despertar de la
excitacin
Infiltracionespulmonares
Eritromelalgia
Va de Administracin y Adultos Oral. Hiperprolactinmia, sindrome de Inicial1.25a2.5mgalda
Dosis amenorreagalactorrea despus2.5mg2a3vecesalda
Inhibidordelalactancia 2.5mg2vecesaldadurante14
dias
Parkinsonismo De 1.3 a 2.5 mg al da
aumentando paulatinamente de
conformidad con la tolerancia y
respuesta
Acromegalia 1.2a2.5mgaldaincrementando
gradualmentehasta10a20mgal
da,en2a3tomas
Nios Noserecomiendasuempleoenmenoresde15aos

TablaV14.Trihexifenidilo
Anticolinrgicoquecompiteconlaacetilcolinaporloslugaresdeuninenlosreceptorescolinrgicosmuscarnicos
Comparandoloconlaatropina,es: a)Lamitaddeactivocomoantiespasmdico
B)Unterciocomomidritico
C) 10 veces menos potente como bloqueador de los mecanismos vagales
cardiacosydelasecresinsalival
Trihexifenidilo
acciones ProduceciertogradodeestimulacindelSNC,seguidadedepresin,yejerce
unaaccinantitremorgena
En pacientes con Parkinson, tiene efectos favorables sobre el temblor y es
menoseficazcontralarigidez,acinesia(trastornocaracterizadoporhipoactividad
motoraypsquicaoporparlisismuscular),movimientosypostura
Mejoraelestadodenimoyalivialasialorreaexcesivainhibiendolasecrecin
salival
Bloquealaactividaddelcomponentecolinrgicodelsistemanigroestriado
propiedades Se distribuye rapidamnte en todos los tejidos y, por contener un nitrgeno
terciario,cruzalabarrerahematoenceflica
Suvidamediaesde10a12h
Seabsorbebienatravsdelamucosagastrointestinal
Alcanzasuconcentracinplasmticamximaen1a2h
Indicaciones Tratamientodelparkinsonposenceflico,arteriosclerticoeidioptico
Tratamientoadyuvantecuandosetrataelparkinsonismoconlevodopa
Reaccionesextrapiramidalesproducidaspormedicamentos
Posologa En EnfermedaddeParkinson 1 mg/da va oral inicialmente
adultos aumentarladosisenincrementosde
2 mg/da cada 35 das hasta dosis
eficaz, hasta una dosis mxima de
1215 mg/da. La dosis de
mantenimientousuales610mg/da
en3dosisdivididaso36mg/daen
3dosisdivididasjuntoconlevodopa
Lascpsulasdeliberacinretardada
sepuedenadministrar2vecesalda
cuandoestdeterminadaladosisde
mantenimiento
Alteraciones extrapiramidales 1 mg va oral inicialmente
inducidaspormedicamentos aumentarladosisenincrementosde
1 mg cada pocas horas hasta que
los sntomas sean controlados. La
dosis usual es 515 mg/da en 34
dosisdivididas
Contraindicaciones Este medicamento est contraindicado cuando existe glaucoma de ngulo
estrecho,arritimiascardiacas,hipertensin,disfuncinhepticaorenal,retencin
urinariasecundariaatrastornos de la prstata, obstruccinintestinal, discinesia
tarda
Precauciones Trihexifenidilodebeutilizarseconprecaucinduranteelembarazo
 103

Tambin durante tiempo caluroso o durante el ejercicio y en pacientes con

taquicardia, hipertrofia prosttica, glaucoma de ngulo abierto o enfermedades
obstructivasdeltractogastrointestinal
Se deben observar cuidadosamente los pacientes que toman de forma
concomitantefenotiazinasy/oantidepresivosheterocclicos,porquepuedeocurrir
intensificacin de sntomas mentales, leo paraltico, o hipertermia. La retirada
brusca de este medicamento en pacientes con parkinsonismo puede producir
rebotedesntomas
Diversosfrmacoscomoelalcohol,depresoresdelSNC,IMAO,aumentansus
efectosanticolinrgicosysedantes. Losancianospuedensermssuceptiblesa
susefectostxico
EfectosAdversos Frecuentes ciclopeja, visin borrosa, nasea o
vmito, resequedad de boca y
garganta, disminucin de la
sudoracin, estreimiento, retencin
urinaria
Losefectosadversosfrecuentesestnrelacionadosconladosiseincluyenboca
seca, visin borrosa, nuseas, vrtigo, estreimiento, nerviosismo, y retencin
urinaria. Los estados confusionales, dao de la memoria reciente, y
alucinacionessehanobservadoconelusodedosisaltasyenpacientesdeedad
avanzadaydemenciasubyacente
Pocofrecuente sensacin de bienestar, cefalea,
perdidadelamemoria,inquietud
Adolorimiento o debilidad de
manos y pies, dolor muscular o
estomacal,hipotensinortosttica
Raramente confusin mental, agitacin,
alucinaciones,dolorocular,erupcin
cutnea
Rara vez ocurre leo paraltico,
parotitis, hipertermia o erupciones
cutneas
Advertencias nSe presenta resequedad de boca, estreimiento, dificultad para orinar y
somnolencia
nNodebeningerirsebebidasalcohlicasuotrosdepresoresdelSNC
nSe informar de inmediato al mdico si se presenta confusin mental,
palpitaciones,dolorocular,erupcincutnea
Presentaciones nArtane: Tabletas. Cada tableta contiene 5 mgde clorhidrato de trihiexifenidilo.
Cajacon50
nHipolinon:Tabletas.Cadatabletacontiene5mgdeclorhidratodetrihexifenidilo.
Cajacon50
 104

FiguraV9.FrmacosAnticolinrcosUsadosComoAntiparkinsonianos.Trihexifenidilo,benzatropina,prociclidina,
biperidena,etopropazina,difenhidraminayorfenadrina.
 105

CAPTULOVI.FARMACOLOGAENDOCRINAYAUTOCRINA.

6.1ANATOMAYFISIOLOGADELAPARATOENDOCRINO.
LaEndocrinologaeslaespecialidadqueestudialasglndulasqueproducenlashormonasesdecir,lasglndulasde
secrecininternaoglndulasendocrinas.Estudialosefectosnormalesdesussecreciones,ylostrastornosderivadosdel
malfuncionamientodelasmismas.Lasglndulasendocrinasmsimportantesson:Hipfisis,tiroides,paratiroides,
pncreas,suprarrenales,ovarios,testculos.
FiguraVI1.AparatoEndocrino.

El Sistema Endocrino es el conjunto de rganos y tejidos del organismo que liberan un tipo de sustancias llamado
hormonas. Los rganos endocrinos tambin se denominan glndulas sin conducto o endocrinas, debido a que sus
secrecionesseliberandirectamenteeneltorrentesanguneo,mientrasquelasglndulasexocrinasliberansussecreciones
sobrelasuperficieinternaoexternadelostejidoscutneos,lamucosadelestmagooelrevestimientodelosconductos
pancreticos.Lashormonassecretadasporlasglndulasendocrinasregulanelcrecimiento,desarrolloylasfuncionesde
muchostejidos,ycoordinanlosprocesosmetablicosdelorganismo.
Las estructuras que producen hormonas se pueden clasificar en tres grupos: glndulas endocrinas, cuya funcin es la
produccinexclusivadehormonasendoexocrinas,queproducentambinotrotipodesecrecionesademsdehormonasy
ciertostejidosnoglandulares,comoeltejidonerviosodelsistemanerviosoautnomo,queproducesustanciasparecidasa
lashormonas.
6.1.1.Hipfisis.Estformadaportreslbulos:elanterior,elintermedio,queenlosprimatessloexisteduranteuncorto
periododelavida,yelposterior.Selocalizaenlabasedelcerebroysehadenominadola"glndulaprincipal".Loslbulos
anterioryposteriorsegreganhormonasdiferentes.
 106

FiguraVI2.Hipfisis.
El lbulo anterior libera varias hormonas que estimulan la funcin de otras glndulas endocrinas, por ejemplo, la
adrenocorticotropina,hormonaadrenocorticotropaoACTH,queestimulalacortezasuprarrenallahormonaestimulantede
laglndulatiroidesotirotropina(TSH)quecontrolaeltiroideslahormonaestimulantedelosfolculosofoliculoestimulante
(FSH)ylahormonaluteinizante(LH),queestimulanlasglndulassexualesylaprolactina,que,aligualqueotrashormonas
especiales,influyeenlaproduccindelecheporlasglndulasmamarias.Lahipfisisanterioresfuentedeproduccindela
hormona del crecimiento o somatotropina, que favorece el desarrollo de lostejidos del organismo, en particular lamatriz
sea y el msculo, e influye sobre el metabolismo de los glcidos. La hipfisis anterior tambin secreta una hormona
denominada estimuladora de los melanocitos, que estimula la sntesis de melanina en las clulas pigmentadas o
melanocitos.Enladcadade1970,loscientficosobservaronquelahipfisisanteriortambinproducasustanciasllamadas
endorfinas,quesonpptidosqueactansobreelsistemanerviosocentralyperifricoparareducirlasensibilidadaldolor.
Elhipotlamo,porcindelcerebrodedondederivalahipfisis,secretaunahormonaantidiurtica(quecontrolalaexcrecin
deagua)denominadavasopresina,quecirculaysealmacenaenellbuloposteriordelahipfisis.Lavasopresinacontrola
lacantidaddeaguaexcretadaporlosrioneseincrementalapresinsangunea.Ellbuloposteriortambinalmacenauna
hormonafabricadaporelhipotlamollamadaoxitocina.Estahormonaestimulalascontraccionesmusculares,enespecial
deltero,ylaexcrecindelecheporlasglndulasmamarias.
Lasecrecindetresdelashormonasdelahipfisisanteriorestsujetaacontrolhipotalmicoporlosfactoresliberadores:
lasecrecindetirotropinaestestimuladaporelfactorliberadordetirotropina(TRF),yladehormonaluteinizante,porla
hormonaliberadoradehormonaluteinizante(LHRH).Ladopaminaelaboradaporelhipotlamosueleinhibirlaliberacinde
prolactina por la hipfisis anterior. Adems, la liberacin de la hormona de crecimiento se inhibe por la somatostatina,
sintetizadatambinenelpncreas.Estosignificaqueelcerebrotambinfuncionacomounaglndula.
6.1.2.GlndulasSuprarrenales.Cadaglndulasuprarrenalestformadaporunazonainternadenominadamdulayuna
zona externa que recibe el nombre de corteza. Las dos glndulas se localizan sobre los riones. Lamdula suprarrenal
produceadrenalina,llamadatambinepinefrina,ynoradrenalina,queafectaaungrannmerodefuncionesdelorganismo.
Estassustanciasestimulanlaactividaddelcorazn,aumentanlapresinarterial,yactansobrelacontraccinydilatacin
delosvasossanguneosylamusculatura.Laadrenalinaelevalosnivelesdeglucosaensangre(glucemia).Todasestas
accionesayudanalorganismoaenfrentarseasituacionesdeurgenciadeformamseficaz.Lacortezasuprarrenalelabora
ungrupodehormonasdenominadasglucocorticoides,queincluyenlacorticosteronayelcortisol,ylosmineralocorticoides,
queincluyenlaaldosteronayotrassustanciashormonalesesencialesparaelmantenimientodelavidaylaadaptacinal
estrs.Lassecrecionessuprarrenalesregulanelequilibriodeaguaysaldelorganismo,influyensobrelapresinarterial,
actansobreelsistemalinftico,influyensobrelosmecanismosdelsistemainmunolgicoyregulanelmetabolismodelos
glcidos y de las protenas. Adems, las glndulas suprarrenales tambin producen pequeas cantidades de hormonas
masculinasyfemeninas.
6.1.3. Tiroides. Es una glndula bilobulada situada en el cuello. Las hormonas tiroideas, la tiroxina y la triyodotironina
aumentanelconsumodeoxgenoyestimulanlatasadeactividadmetablica,regulanelcrecimientoylamaduracindelos
tejidos del organismo y actan sobre el estado de alerta fsico y mental. El tiroides tambin secreta una hormona
denominadacalcitonina,quedisminuyelosnivelesdecalcioenlasangreeinhibesureabsorcinsea.
6.1.4. Glndulas Paratiroides. Se localizan en un rea cercana o estn inmersas en la glndula tiroides. La hormona
paratiroideaoparathormonaregulalosnivelessanguneosdecalcioyfsforoyestimulalareabsorcindehueso.
 107

6.1.5.Ovarios.Sonlosrganosfemeninosdelareproduccin,ognadasfemeninas.Sonestructurasparesconformade
almendrasituadasaambosladosdeltero.Losfolculosovricosproducenvulos,ohuevos,ytambinsegreganungrupo
dehormonasdenominadasestrgenos,necesariasparaeldesarrollodelosrganosreproductoresydelascaractersticas
sexualessecundarias,comodistribucindelagrasa,amplituddelapelvis,crecimientodelasmamasyvellopbicoyaxilar.
Laprogesteronaejercesuaccinprincipalsobrelamucosauterinaenelmantenimientodelembarazo.Tambinactajunto
a los estrgenos favoreciendo el crecimiento y la elasticidad de la vagina. Los ovarios tambin elaboran una hormona
llamadarelaxina,queactasobrelosligamentosdelapelvisyelcuellodelteroyprovocasurelajacinduranteelparto,
facilitandodeestaformaelalumbramiento.
6.1.6.Testculos.Lasgnadasmasculinassoncuerposovoideosparesqueseencuentransuspendidosenelescroto.Las
clulas de Leydig de los testculos producen una o ms hormonas masculinas, denominadas andrgenos. La ms
importanteeslatestosterona,queestimulaeldesarrollodeloscaracteressexualessecundarios,influyesobreelcrecimiento
delaprstatayvesculasseminales,yestimulalaactividadsecretoradeestasestructuras.Lostestculostambincontienen
clulasqueproducengametosmasculinosoespermatozoides.
6.1.7. Pncreas. La mayor parte del pncreas est formado por tejido exocrino que libera enzimas en el duodeno. Hay
grupos de clulas endocrinas, denominados islotes de Langerhans, distribuidos portodo el tejido que secretan insulina y
glucagn.Lainsulinaactasobreelmetabolismodeloshidratosdecarbono,protenasygrasas,aumentandolatasade
utilizacindelaglucosayfavoreciendolaformacindeprotenasyelalmacenamientodegrasas.Elglucagnaumentade
formatransitorialosnivelesdeazcarenlasangremediantelaliberacindeglucosaprocedentedelhgado.
6.1.8. Placenta.La placenta,un rgano formado durante el embarazo a partir de lamembrana que rodea al feto, asume
diversas funciones endocrinas de la hipfisis y de los ovarios que son importantes en el mantenimiento del embarazo.
Secreta la hormona denominada gonadotropina corinica, sustancia presente en la orina durante la gestacin y que
constituyelabasedelaspruebasdeembarazo.Laplacentaproduceprogesteronayestrgenos,somatotropinacorinica
(una hormona con algunas de las caractersticas de la hormona del crecimiento), lactgeno placentario y hormonas
lactognicas.
6.1.9. Otros rganos. Otros tejidos del organismo producen hormonas o sustancias similares. Los riones secretan un
agente denominadorenina que activala hormona angiotensina elaborada en el hgado. Esta hormona eleva a su vez la
presinarterial,ysecreequeesprovocadaengranparteporlaestimulacindelasglndulassuprarrenales.Losriones
tambin elaboran una hormona llamada eritropoyetina, que estimula la produccin de GR por la mdula sea. El tracto
gastrointestinal fabricavariassustancias que regulan las funciones del aparato digestivo,como la gastrina del estmago,
que estimula la secrecin cida, y la secretina y colescistoquinina del intestino delgado, que estimulan la secrecin de
enzimasyhormonaspancreticas.Lacolecistoquininaprovocatambinlacontraccindelavesculabiliar.Enladcadade
1980, se observ que el corazn tambin segregaba una hormona, llamada factor natriurtico auricular, implicada en la
regulacindelatensinarterialydelequilibriohidroelectrolticodelorganismo.
Laconfusinsobreladefinicinfuncionaldelsistemaendocrinosedebealdescubrimientodequemuchashormonastpicas
se observan en lugares donde no ejercen una actividad hormonal. La noradrenalina est presente en las terminaciones
nerviosas.Loscomponentesdelsistemareninaangiotensinasehanencontradoenelcerebro,dondesedesconocen sus
funciones. Los pptidos intestinales gastrina, colecistoquinina, pptido intestinal vasoactivo (VIP) y el pptido inhibidor
gstrico (GIP) se han localizado tambin en el cerebro. Las endorfinas estn presentes en el intestino, yla hormonadel
crecimientoapareceenlasclulasdelosislotesdeLangerhans.Enelpncreas,lahormonadelcrecimientopareceactuar
deformalocalinhibiendolaliberacindeinsulinayglucagnapartirdelasclulasendocrinas.
6.1.10. Metabolismo Hormonal. Las hormonas conocidas pertenecen a tres grupos qumicos: protenas, esteroides y
aminas.Aquellasquepertenecenalgrupodelasprotenasopolipptidosincluyenlashormonasproducidasporlahipfisis
anterior,paratiroides,placentaypncreas.Enelgrupodeesteroidesseencuentranlashormonasdelacortezasuprarrenal
ylasgnadas.Lasaminassonproducidasporlamdulasuprarrenalyeltiroides.Lasntesisdehormonastienelugarenel
interior de las clulas y, en lamayora de los casos, el producto se almacena en su interior hasta que es liberado en la
sangre.Sinembargo,eltiroidesylosovarioscontienenzonasespecialesparaelalmacenamientodehormonas.
Laliberacindelashormonasdependedelosnivelesensangredeotrashormonasydeciertosproductosmetablicosbajo
influenciahormonal,ascomodelaestimulacinnerviosa.Laproduccindelashormonasdelahipfisisanteriorseinhibe
cuandolasproducidasporlaglnduladiana(target)particular,lacortezasuprarrenal,eltiroidesolasgnadascirculanenla
sangre.Porejemplo,cuandohayunaciertacantidaddehormonatiroideaeneltorrentesanguneolahipfisisinterrumpela
produccindehormonaestimulantedeltiroideshastaqueelniveldehormonatiroideadescienda.Porlotanto,losnivelesde
hormonas circulantes se mantienen en un equilibrio constante. Este mecanismo, que se conoce como homeostasis o
realimentacin negativa, es similar al sistema de activacin de un termostato porlatemperatura de una habitacin para
encenderoapagarunacaldera.
La administracin prolongada procedente del exterior de hormonas adrenocorticales, tiroideas osexuales interrumpe casi
porcompletolaproduccindelascorrespondienteshormonasestimulantesdelahipfisis,yprovocalaatrofiatemporalde
lasglndulasdiana.Porelcontrario,silaproduccindelasglndulasdianaesmuyinferioralnivelnormal,laproduccin
continuadehormonaestimulanteporlahipfisisproduceunahipertrofiadelaglndula,comoenelbociopordficitdeyodo.
La liberacin de hormonas est regulada tambin por la cantidad de sustancias circulantes en sangre, cuya presencia o
utilizacinquedabajocontrolhormonal.Losaltosnivelesdeglucosaenlasangreestimulanlaproduccinyliberacinde
insulinamientrasquelosnivelesreducidosestimulanalasglndulassuprarrenalesparaproduciradrenalinayglucagnas
 108

semantieneelequilibrioenelmetabolismodeloshidratosdecarbono.Deigualmanera,undficitdecalcioenlasangre
estimulalasecrecindehormonaparatiroidea,mientrasquelosniveleselevadosestimulanlaliberacindecalcitoninapor
eltiroides.
Lafuncinendocrinaestreguladatambinporelsistemanervioso,comolodemuestralarespuestasuprarrenalalestrs.
Losdistintosrganosendocrinosestnsometidosadiversasformasdecontrolnervioso.Lamdulasuprarrenalylahipfisis
posteriorsonglndulasconricainervacinycontroladasdemododirectoporelsistemanervioso.Sinembargo,lacorteza
suprarrenal,eltiroidesylasgnadas,aunquerespondenavariosestmulosnerviosos,carecendeinervacinespecficay
mantienensufuncincuandosetrasplantanaotraspartesdelorganismo.Lahipfisisanteriortieneinervacinescasa,pero
nopuedefuncionarsisetrasplanta.
Sedesconocelaformaenquelashormonasejercenmuchosdesusefectosmetablicosymorfolgicos.Sinembargo,se
piensa que los efectos sobre la funcin de las clulas se deben a su accin sobre las membranas celulares o enzimas,
mediante la regulacin de la expresin de los genes o mediante el control de la liberacin de iones u otras molculas
pequeas. Aunque en apariencia no se consumen o se modifican en el proceso metablico, las hormonas pueden ser
destruidas en gran parte por degradacin qumica. Los productos hormonales finales se excretan con rapidez y se
encuentranenlaorinaengrandescantidades,ytambinenlashecesyelsudor.
6.1.11.CiclosEndocrinos.Elsistemaendocrinoejerceunefectoreguladorsobrelosciclosdelareproduccin,incluyendo
eldesarrollodelasgnadas,elperiododemadurezfuncionalysuposteriorenvejecimiento,ascomoelciclomenstrualyel
periododegestacin.Elpatrncclicodelestro,queeselperiododuranteelcualesposibleelapareamientofrtilenlos
animales, est regulado tambin por hormonas. La pubertad, la poca de maduracin sexual, est determinada por un
aumento de la secrecin de hormonas hipofisarias estimuladoras de las gnadas o gonadotropinas, que producen la
maduracindelostestculosuovariosyaumentanlasecrecindehormonassexuales.Asuvez,lashormonassexuales
actansobrelosrganossexualesauxiliaresyeldesarrollosexualgeneral.
Enlamujer,lapubertadestasociadaconeliniciodelamenstruacinydelaovulacin.Laovulacin,queeslaliberacin
deunvulodeunfolculoovrico,seproduceaproximadamentecada28das,entreelda10yel14delciclomenstrualen
lamujer.Laprimerapartedelcicloestmarcadaporelperiodomenstrual,queabarcaunpromediodetresacincodas,y
por la maduracin del folculo ovrico bajo la influencia de la hormona foliculoestimulante procedente de la hipfisis.
Despus de la ovulacin y bajo la influencia de otra hormona, la llamada luteinizante, el folculo vaco forma un cuerpo
endocrino denominado cuerpo lteo, que secreta progesterona, estrgenos, y es probable que durante el embarazo,
relaxina.
La progesterona y los estrgenos preparan la mucosa uterina para el embarazo. Si ste no se produce, el cuerpo lteo
involuciona, y la mucosa uterina, privada del estmulo hormonal, se desintegra y descama produciendo la hemorragia
menstrual. El patrn rtmico de la menstruacin est explicado por la relacin recproca inhibicinestimulacin entre los
estrgenosylashormonashipofisariasestimulantesdelasgnadas.Siseproduceelembarazo,lasecrecinplacentariade
gonadotropinas, progesterona y estrgenos mantiene el cuerpo lteo y la mucosa uterina, y prepara las mamas para la
produccindelecheolactancia.Lasecrecindeestrgenosyprogesteronaeselevadaduranteelembarazoyalcanzasu
nivelmximojustoantesdelnacimiento.Lalactanciaseproducepocodespusdelparto,presumiblementecomoresultado
deloscambiosenelequilibriohormonaltraslaseparacindelaplacenta.Conelenvejecimientoprogresivodelosovarios,y
eldescensodesuproduccindeestrgenos,tienelugarlamenopausia.Enesteperiodolasecrecindegonadotropinas
aumentacomoresultadodelaausenciadeinhibicinestrognica.Enelhombreelperiodocorrespondienteestmarcado
porunareduccingradualdelasecrecindeandrgenos.
6.1.12.TrastornosdelaFuncinEndocrina.Lasalteracionesenlaproduccinendocrinasepuedenclasificarcomode
hiperfuncin (exceso de actividad) o hipofuncin (actividad insuficiente). La hiperfuncin de una glndula puede estar
causada por un tumor productor de hormonas que es benigno o, con menos frecuencia, maligno. La hipofuncin puede
deberse a defectos congnitos, cncer, lesiones inflamatorias, degeneracin, trastornos de la hipfisis que afectan a los
rganos diana, traumatismos, o, en el caso de enfermedad tiroidea, dficit de yodo. La hipofuncin puede ser tambin
resultadodelaextirpacinquirrgicadeunaglndulaodeladestruccinporradioterapia.
Lahiperfuncindelahipfisisanteriorconsobreproduccindehormonadelcrecimientoprovocaenocasionesgigantismoo
acromegalia,osiseproduceunexcesodeproduccindehormonaestimulantedelacortezasuprarrenal,puederesultarun
grupodesntomasconocidoscomosndromedeCushingqueincluyehipertensin,debilidad,policitemia,estrascutneas
purpreas,yuntipoespecialdeobesidad.Ladeficienciadelahipfisisanteriorconduceaenanismo(siaparecealprincipio
de la vida), ausencia de desarrollo sexual, debilidad, y en algunas ocasiones desnutricin grave. Una disminucin de la
actividaddelacortezasuprarrenaloriginalaenfermedaddeAddison,mientrasquelaactividadexcesivapuedeprovocarel
sndromedeCushinguoriginarvirilismo,aparicindecaracteressexualessecundariosmasculinosenmujeresynios.Las
alteracionesdelafuncindelasgnadasafectasobretodoaldesarrollodeloscaracteressexualesprimariosysecundarios.
Las deficienciastiroideas producen cretinismoy enanismoen el lactante, ymixedema, caracterizado porrasgos toscos y
disminucindelasreaccionesfsicasymentales,eneladulto.Lahiperfuncintiroidea(enfermedaddeGraves,bociotxico)
se caracteriza por abultamiento de los ojos, temblor y sudoracin, aumento de la frecuencia del pulso, palpitaciones
cardiacaseirritabilidadnerviosa.Ladiabetesinspidasedebealdficitdehormonaantidiurtica,yladiabetesmellitus,aun
defectoenlaproduccindelahormonapancreticainsulina,opuedeserconsecuenciadeunarespuestainadecuadadel
organismo.
 109

6.2.FARMACOSHIPOGLUCEMIANTES
Laglucosaeslaprincipalmolculaenergticaparaelmetabolismocelular.Elnivelsanguneodelaglucosavaraduranteel
da, elevndose despus de ingerir alimentos y retornando a los niveles normales dentro de las siguientes 2horas. La
glucemiaseconcideranormalentre70y110mg/dLdesangreenlamaanadespusdeayunartodalanoche.Puedevariar
entre 120 a 140mg/dL 2horas despus de ingerir alimentos o beber lquidos azucarados o con presencia de otros
carbohidratos.Losnivelesnormalestiendenaaumentarligeramentedespusdelos50aos,especialmenteenpersonas
sedentarias. Los frmacos hipoglucemiantes son aquellos utilizados en el control del nivel sanguneo de la glucosa, en
condiciones tales que sta se encuentra anormalmente elevada. La glucemia, o nivel sanguneo de glucosa (mg/dL de
plasma),sirvecomoparmetroparaevaluarsihayalgntrastornoenlaregulacinmetablicadelazcar.Ladiabeteses
unaenfermedadcrnica,enlaquesepierdelacapacidadderegularlaglucemia.
Existendostiposdediabetes.LadiabetesmellitustipoI(insulinodependiente),suelemanifestarseenlapubertadyse
caracterizapornivelesreducidosoausentesdeinsulinadebidoaladestruccindelasclulas b porunataqueautoinmune.
LadiabetesdetipoII(insulinoindependiente),puedemanisfestarseacualquieredad,perodepreferenciadurantela
adultez.Seleasociaaunadietaricaencarbohidratosyapersonasconsobrepeso.Sibienexistenormalsecrecinde
insulina,stanoescapzdemetabolizarcorrectamenteelazcarcirculante,acumulndose.Ambostiposdediabetes
determinannivelesdeglucemiaanormalmenteelevadosenformacrnicalosque,tantoporprocesosenzimticoscomode
oxidacinnoenzimtica,sonlagnesisdeungrannmerodeenfermedadesasociadas,comodolenciascardiovasculares,
neuropatas,nefropatas,retinopatas,etc.
6.2.1 Insulinoterapia. La insulinoterapia, o el tratamiento farmacolgico de la hiperglucemia mediante la administracin
exgenadeinsulina,puedeserconsideradocomountratamientocrnicoenlaspersonasquepadecendiabetestipoIsin
embargohayotrascondicionesdondeseindicaelusodeinsulinaenformaaguda,paranormalizareldescontrolpuntualen
losnivelesazcarcirculanteysusconsecuenciasfisiopatolgicas.
6.2.1.1.Indicaciones.Elusofarmacolgicodelainsulinapuedenestablecerseen5situaciones:DiabetesmellitustipoIen
diabetes mellitus tipo II, si no se controla adecuadamente por la dieta, no se controla adecuadamente con el uso de
hipoglucemiantesorales,encasodeciruga,encasodeinfecciones,cuandohaytratamientoconfrmacosesterodeos,y
ensituacionesdeestrsdiabetesdelembarazoCetoacidosisdiabticaeHiperglucemiahiperosmolar.

FiguraVI3.VadeSecrecindelaInsulina.

Laglucosaplasmticaalcanzaalasclulas b delosislotespancreticosyactacomosealmetablica,elevandoelnivel
+
de ATP intraceluar. Este aumento del nucletido induce el bloqueo de los canales de K sensibles a ATP, la clula se
 110

despolarizaypermiteelingresodeionescalcioatravsdeloscanalesdeCa2+voltajedependientes.ElCa2+ intracelular
interactaconelAMP,elcualconstituyeunestmuloparalaformacindeAMPcysteactivaaunaprotenakinasaA,de
modo que Ca2+ y PKA, modulan la liberacin de insulina al plasma. Otros frmacos, como los agonistas a1 y
badrenrgicos, acetilcolina y glucagn, estimulan la liberacin de insulina, en tanto que frmacos agonistas
a2adrenrgicos,lainhiben.

Lainsulinasesintetizacomopreproinsulina,lacualconstadecuatrosegmentos:lacadenaA,elpptidoC,lacadenaBy
unasecuenciadenominadaPRE.

FiguraVI4.SegmentosAminoacdicosDeLaPreProinsulina.

Mediante la accin de enzimas especficas, el segmento PRE es cortado de la estructura, dando origen a la proinsulina.
Existen dos puentes disulfuro que mantienen ligadas las cadenasAyB y un tercer puente disulfuro entre los residuos
aminoacdicosnumeros6y11delacadenaB.Enzimasespecficascortanlaestructuraaniveldelresiduoaminoacdico1
delacadenaAy30delacadenaB,liberandoalpptidoC,elcualesposibledetectarenelplasma.Dadoquetieneuna
estequiometra1:1conlamolculadeinsulina,sirvecomomarcadordelaproduccindeinsulina.AlperderelpptidoC,la
preinsulinaseconvierteeninsulina,lacualseencuentrabiolgicamenteactivayencondicionesdesersecretada.

FiguraVI5.EstructuraQumicaDeLaProinsulinayEstructuraTridimensionalDeLaMolculaDeInsulina
BiolgicamenteActiva.

6.2.1.2. Mecanismos De Accin. La insulina endgena, como aquella que es adminstrada exgenamente con fines
farmacolgicos, tiene diversos mecanismos de accin, como se puede deducir por la gran diversidad de respuestas
biolgicasyeldesarrollotemporaldestas.Lasrespuestascelularesvandesdelaregulacindelflujoinicocontiemposde
respuestadelrdendelosmilisegundos,alaestimulacindeladivisincelular,conunatemporalidaddecenasdehoras.

Elreceptordeinsulinaesunamacromolculaporteicaformadaporcuatrosubunidades,2 a y2 b.Poseeunsitiodeunina
insulinaencadasubunidad a y,latransduccindedichaunin,serealizaporautofosforilacinenlassubunidades b.
 111

FiguraVI6.ReceptordelaInsulina.

En trminos generales, pueden distinguirse 11tipos de respuestas celulares, mediadas por diferentes mecanismos:
Regulacin del flujo de iones de Na+, K+ y Ca2+ (milisegundos) estimulacin del receptor tirosinakinasa (segundos a
minutos)fosforilacindeprotenasmediadaporreceptores(minutos)estimulacindeltransportecelulardeglucosa(min)
estimulacindelaenzimaglucgenosintetasa(min)estimulacindelaenzimapiruvatodeshidrogenasa(min)estimulacin
delaenzimaacetilcoAcarboxilasa(min)estimulacindeltransportedeaminocidos(decenasdemin)estimulacindela
sntesisproteica(decenasdeminahoras)regulacindelatranscripcingnica(decenasdeminahs)estimulacindela
divisincelular(decenasdeh).

Noobstantelamultiplicidaddeefectoscelularesqueinducelainsulina,todosellospasanporlainteraccinentrelainsulina
ysureceptorfarmacolgico.steesunamacromolculacompuestadecuatrosubunidadesproteicas,dosalfaydosbeta.
El sitio de unin a insulina se encuentra en la subunidad a, del lado extracelular, por tanto su estequiometra insulina a
receptoresde2:1.Laocupacindelossitiosdeunindelassubunidades a pormolculasdeinsulina,induceuncambioen
el estado configuracional del receptor, modificando las subunidades b (de localizacin intracelular), de modo tal que se
exponen dos reciduos aminoacdicos tirosnicos, los que por una autofosforilacin activan al sistema de transduccindel
receptor, transfiriendo el grupo fosforilado de la tirosina a una protena citoslica, la que en definitiva acta efector
intracelular, gatillando los diversos eventos de respuesta, segn el tipo de clula en el cual se encuentre el receptor a
insulina.

Losefectosdelainsulina,desdeunpuntodevistafarmacolgicosepuedenagruparen:

1. Metabolismo De Los Hidratos De Carbono. Conlleva a una disminucin de la glucosa disponible, mediante tres
accionesbsicas.(a)Seestimulalaformacindeglucgenoalinducirselavametablicadelagluconeognesispor
accinsobrelaenzimaglucgenosintetasa.(b)Seinhibelagluconeognesis,vametablicaqueproduceglucosaa
partir de glucgeno. (c)Promueve el aumento del consumo de glucosa en los territorios tisulares perifricos, como
msculosyadipocitos.
2. Metabolismo Lipdico. Como resultado de este proceso, se favorece la disminucin de cidos grasos libres
circulantes,comoconsecuenciadecuatromecanismos.(a)Induccindelalipogniesis(formacindegrasasapartirde
cidos grasos). (b)Inhibicin de la liplisis (conversin de las grasas en cidos grasos). (c)Disminucin de la
cetognesisy(d)disminucindelaacidosis.
3. Metabolismo De Las Protenas. Proceso por el cual se reduce la cantidad de aminocidos circulantes, mediante
cuatro acciones. (a)Aumento del transporte activo de aminocidos. (b)Aumento del anabolismo de protenas.
(c)Inhibicindelcatabolismodeprotenas,especialmenteenlosmsculos.(d)Disminuyelaoxidacindeaminocidos.
4. MetabolismoMineral.Facilitalacaptacindeaguayionessodioy,disminuyelaconcentracinplasmticadeK+,Mg2+
yPO42.

6.2.1.3. Valoracin De La Insulina. El uso farmacolgico de insulina requiere una estandarizacin que permita su
dosificacin.Portalrazn,sehadefinidolavaloracindelainsulinacomoUnidadesInternacionales(UI).UnaUIdeinsulina
sedefinecomolacantidaddeinsulinanecesariaparabajarlaglucemiade120mg/dLa45mg/dLdeplasmadeunconejo
de 2Kg de peso en ayunas. As,la insulina humana contiene de 25 a 35UI. Entanto,lainsulina porcinabovina posee
24UI.Graciasalavaloracindelainsulina,esposibledeterminarladosisrequeridaparausohumano,independientedel
origendelainsulina.
 112

6.2.1.4. Farmacocintica. Los preparados de insulina son para administracin parenteral, ya que su naturaleza proteica
impidesuusoporotrasvas,comolaoral.Tieneunavidamediamuycorta,de5a6 minutos.Semetabolizaenelrinyen
los msculos. Su eliminacin es por va renal. La insulina se expende en tres diferentes preparados farmacuticos de
administracinoral:Insulinaneutraporcina,insulinaporcina:bovina=3:7einsulinahumana(porADNrecombinante).

6.2.1.5. Reacciones Adversas. La principal y de mayor riesgo es la hipoglucemia, la cual se puede producir por
sobredosificacin, ejercicio fsico inesperado o retardo en la ingesta de alimentos trs la administracin del frmaco.
Lipodistrofias(hipertrofiaoatrofia)deltejidograsosubcutneoenlazonadeadministracinparenteral.Porloinvasivodela
adminstracin, suelen formarse edemas. De menor frecuencia de aparicin son las alteraciones visuales (visin borrosa,
hipermetropa),reaccionesalrgicasyresistenciaaltratamientoconinsulina(conunaincidenciade1en1000).

6.2.2. Hipoglucemiantes Orales. Los hipoglucemiantes orales pertenecen a dos familias qumicas, los derivados de
sulfonilureas(desarrolladosen1952)yloscompuestosbiguandicos(introducidosen1918).Comosunombreloindicay,a
diferenciadelainsulina,sondeadministracinoralysusindicacionessondiferentesalainsulina.

6.2.2.1. Sulfonilureas. Los hipoglucemiantes derivados de sulfoniureas ms representativos son glibenclamida,

clorpropamida,tolbutamida,glimepirida,glicazidayglipizida.

FiguraVI7.Estructura QumicaDeLosPrincipalesHipoglucemiantesDerivadosDeSulfonilureas.Glibenclamida
(Izquierda),Clorpropamida(Centro)YTolbutamida(Derecha).

6.2.2.1.1MecanismoDeAccin.Lassulfonilureasejercensuaccinhipoglucemianteinduciendolaliberacindeinsulina
endgena,medianteelbloqueodeloscanalesdepotasiosensiblesaATP.Estoimplicaqueelpacientedebesercapzde
sintetizarnormalmenteinsulina.

6.2.2.1.2.Farmacocintica.Tienenbuenaabsorcinoral,conunTmx de30minutospostingestaalimenticia.Seunenen
altoporcentajealasprotenasplasmticas(90%a99%),especialmentealaalbminaplasmtica.ElVddelasdiferentes
sulfonilureasfluctaalrededordelos0,22L/Kg.Semetabolizanfundamentalmenteporelhgadoyseeliminanporvarenal.
Farmacocinticamente, la clorpropamida se diferencia de los otros frmacos derivados de sulfonilureas por no sufrir
biotransformacin y, porque se excreta en cantidades importantes haciala leche materna, pudiendo producir una severa
hipoglucemiaenellactante.

6.2.2.1.3. Reacciones Adversas. La principal y ms peligrosa de las reacciones adversas que presentan los frmacos
derivadosdelasulfonilureaeslahipoglucemia,quepuedeserconsecuenciade:Sobredosificacin,omisinoretrasoenla
ingesta de alimentos o insuficiencia renal o heptica. Los frmacos de mayor riesgo en inducir hipoglucemia son la
glibenclamidayclorpropamina,entantoqueelusodetolbutamidaconllevaunriesgorelativamentebajo.Otrasreacciones
adversasfrecuentessonlostrastornosgastrointestinalesy,conclorpropamina,lahiponatremia.Demenorfrecuenciasonla
agranulocitosisylahepatotoxicidad.

6.2.2.1.4. Indicaciones. Los frmacos derivados de las sulfonilurea se indican en el tratamiento de la diabetes mellitus
tipoII,cuandonoescontrolablepordieta.

6.2.2.1.5.Contraindicaciones.Losfrmacosderivadosdesulfonilureaestncontraindicadosenelembarazo.Ladiabetes
maternainduce en el feto una hipertrofia de losislotes pancreticos y unamayor proliferacin de las clulas , para as
podermanejarloselevadosnivelesdeglucosa.Siadichamadreseleadministraransulfonilureasseestimularaanmsla
liberacindeinsulinadelpncreasfetalycomoconsecuenciaseproduciraunaseverahipoglucemiaalfeto,arriesgandosu
normaldesarrollo.Dadoquepromuevenlaliberacindeinsulinaendgena,nosedebenadministrarendiabticostipoI.No
debenseradminsitradosenpacientesconcetoacidosisodescompensacinhiperosmolar,nienpacientesconinsuficiencias
renalohepticagraves.Estcontraindicadosuusoensituacionesdeestrs,enpasosquirrgicosoen eltranscursode
procesosinfecciosos.

6.2.2.2. Biguanidas.Frmacoshipoglucemiantesbiguandicosdisponiblesparausooral:metforminaybuformina.

FiguraVI8.EstructuraMolecularDeLaMetformina,HipoglucemianteOralBiguandico.
 113

6.2.2.2.1.MecanismoDeAccin.Elmecanismodeaccinanivelmoleculardelosfrmacosbiguandicossedesconoce.
De hecho, no modifican la liberacin de insulina desde las clulas b del pncreas. Sin embargo, se sabe que stos son
capaces de reducir la glucemia por tres acciones: Inhiben la absorcin gastrointestinal de glucosa inhiben la
gluconeognesishepticaaumentanlautilizacindeglucosaenterritoriosperifricos,comolosmsculos.

6.2.2.2.2.2.Farmacocintica.Peseaquesuindicacindeadministracinesoral,porestavasuabsorcinesparcial.No
obstanteello,subiodisponibilidadesdel60%.Tienenunavidamediaquefluctaentre1,5a3horas.Lasbiguanidasnose
unenalasprotenasplasmticas,porlocualnoestnsometidasaldesplazamientodefrmacosnitampocoactancomo
frmacosdesplazadores.Presentanmetabolismoheptico,elcualesparcial,conmetabolitosinactivos.Laeliminacinde
lasbiguanidas,portanto,noseproduceporbiotransformacin,sinoqueesdemayorimportancialaeliminacinrenalala
cualestsometida.Laeliminacinrenaldacuentadeun90%delaprdidadelfrmacodelorganismo,noobstantequele
sigueenimportancialaeliminacinatravsdelasaliva(cercadeun8%).

6.2.2.2.3. Reacciones Adversas. La reaccin adversa ms frecuente y de mayor riesgo con el uso de frmacos
hipoglucemiantes biguandicos es laacidosis lctica, que de nomediar elprontotratamiento,puede tener consecuencias
fatales en cuestin de horas. De menor riesgo son la manifestacin de trastornos gastrointestinales. La sensacin de
nuseaseinclusovmitossonlosdemayorfrecuencia.Puededesarrollarseanorexiaenalgunospacientes,lacualdebe
sertratada.Lasbiguanidasinducenlabajadepesocorporal,perosolocuandoesadministradaapacientesdiabticoscon
obesidad.Nosehareportadobajadepesoenpacientescuyopesoseanormaloinclusoinferioralnormal.Unareaccin
adversa de muy baja frecuencia de aparicin es la anemia megaloblstica y, se cree, estara determinada porque las
biguanidasinhibenlaabsorcingastrointestinaldelavitaminaB12.

6.2.2.2.4. Indicaciones. La indicacin de uso de los frmacos biguandicos es exclusivamente para el tratamiento de la
diabetes mellitus de tipo II, cuando se presenta al menos una de las siguientes condiciones: Fracaso en el control de la
diabetesmedianteelusoconfrmacosderivadosdelassulfonilureaspacientesdiabticosentratamientoconderivadosde
sulfonilureasyconmanifiestatendenciaalaumentodepesocorporalpacientesdiabticostipoIIconobesidad.

6.2.2.2.5. Contraindicaciones. La administracin de frmacos hipoglucemiantes biguandicos est contraindicada en

pacientes con insuficiencia renal o heptica. En aquellas personas que presenten alteraciones cardiovasculares o
respiratorias.Sihaydesnutricinsevera,ensituacionesdeestrs,actosquirrgicosycuadrosinfecciosos.Lasbiguanidas
nosedebenadministrarduranteelembarazonienlalactancia
.
6.3.UTEROTONICOS

Elmsculolisouterino posee un elevado grado de actividad autnoma capaz de provocar ondas de despolarizacin que
inducen contracciones espontneas. Su actividad est regulada por el sistema nervioso autnomo, prostaglandinas,
oxitocina, hormonas sexuales, la actividad fetal y de la placenta. Los frmacos de accin uterina se clasifican en:
Frmacos estimulantes uterinos: Oxitocina, prostaglandinas y alcaloides ergticos. Frmacos relajantes uterinos:
Estimulantes de los receptores b2 adrenrgicos. Otros: Sulfato de magnesio, antagonistas de Ca++, antiinflamatorios no
esteroideos,anlogosdelaoxitocinaconactividadantagonistadesusreceptores(atosiban).

6.3.1.Oxitocina.Esunnonapptido.Sediferenciadelavasopresinaendosaminocidos.Sesintetizafundamentalmente
en ncleos hipotalmicos. Tambin en el cuerpo lteo, tero, ovario y membranas fetales. Desde el hipotlamo se
transporta a la hipfisis donde se almacena. Factores que originan su liberacin: distensin del cuello y cuerpo uterino,
estimulacinfsicadelavagina,teroymama,excitacinelctricadelhipotlamoyestmulosemocionales.Susfunciones
fisiolgicas son estimulacin de la contraccin uterina, eyeccin de leche, facilitacin de la progresin de los
espermatozoidesyestimulacindelasecrecindeprolactina.

6.3.1.1. Acciones Fisiolgicas Y Farmacolgicas. tero: Incrementa la frecuencia, intensidad y duracin de la

contraccinuterina.Esteefectoesdependientedelosnivelesde estrgenosyprogestgenosydeltiempodegestacin.
Glndulamamaria:Aumentalaeficaciadelaaccinsuccionadoradellactante.Aparatocardiovascular:Relajacindirecta
delmsculolisovascular(sloadosisaltas).Accinantidiurtica(sloadosisaltas).

Participatambinlaoxitocinaenlafisiologadeunenamoramientoas:
 114

Ladopamina,norepinefrinayfeniletaliminayotrassustanciasinvolucradasenestaemocinhacenquese
anule la funcin lgica en el cerebro. Todas ellas juegan un papel en el sistema lmbico, la base de la
emocin. Un desequilibrio de este tipo hace que el sistema lmbico tome las riendas, que haya menos
integracinconelcrtexcerebralcausandoelenamoramiento.
 115

Lossentimientosromnticosirracionalespuedensercausadosporlaoxitocina,unahormonasexualque
participa en la sensacin de orgasmo y en el acercamiento. A medida que la excitacin aumenta, se
producemsoxitocina.

Cuandoelflujodesustanciasqumicasseacabayelamorsetrasladaalcrtexescuandoseexperimenta
elamorverdaderooladesilusin.

Laspersonasquesaltanderelacinenrelacinpuedenansiarlasensacindevolverseaenamorarcomo
sifueseunaadiccin.

Enelcasodelosamoresverdaderos,lapresenciacontinuadelaparejaestableestimulalaproduccinde
endorfinasquesonanalgsicosnaturales.

6.3.2.2.Farmacocintica.Noactivaporvaoral.Seinactivaenhgado,rinyplasmaporoxitocinasa.

6.3.2.3. Reacciones Adversas. A dosisaltas: hipertona uterina, alteraciones en el flujo sanguneo fetal yrotura uterina.
Intoxicacinhdrica.

6.3.2.4.AplicacionesTeraputicas.Induccindelparto.Postparto:involucinuterinaycontroldehemorragias.Eyeccin
deleche.

6.3.3. Prostaglandinas. Las PG incrementan la frecuencia, intensidad y duracin de lacontraccin uterina. Favorecen la
maduracin del cuello uterino. Los efectos se observan desde los primeros meses de embarazo. Sus efectos adversos
incluyen doloruterino,alteraciones gastrointestinales,cefaleas. A dosis altas: hipotensin grave, colapso,rotura uterina y
muertefetal.

6.3.3.1Representantes:dinoprost,dinoprostona,gemoprost.

6.3.3.2.AplicacionesTeraputicas.Induccindelaborto.Evacuacindelamolahidatiformeydelfetomuerto.Induccin
delpartoycontroldelahemorragiapostparto.

6.3.4. Alcaloides Ergticos. Son estimulantes de la musculatura lisa uterina. Producen contracciones muy intensas no
fisiolgicas. Elevan el tono uterino. Contraindicados antes de la expulsin del feto. Bloqueantes adrenrgicos a,
Vasoconstrictores. Presentan buena absorcin por va oral. Sus efectos adversos son dolor uterino, vasoespasmo
(ergotismo),vmitosymuertefetal.

6.3.4.1.Representantes:ergonovinaymetilergonovina

6.3.4.2.AplicacionesTeraputicas.Hemorragiaspostparto.Facilitacindelainvolucinuterina

6.3.5. Estimulantes De Los Receptores b2 Adrenrgicos. Inhiben de forma dosis dependiente tanto las contracciones
uterinasespontneascomolasprovocadaspordiversosestmulos.Lautilidadclnicasevelimitadaporsusefectosanivel
cardiovascular(vasodilatacinytaquicardia).Todosseabsorbenporvaoralconbiodisponibilidaddel6080%yvidamedia
de37h.

6.3.5.1.Representantes:ritodrina,terbutalina,salbutamol,fenoterol,hexoprenalina.

6.3.5.2.Reaccionesadversas:palpitaciones,arritmias,temblor,aumentodelaglucemiaehipokalemia.

6.3.5.3.Aplicacionesteraputicas.Partoprematuro.

6.4.CORTICOSTEROIDES.

Los glucocorticoides y mineralcorticoides siguen siendo parte integral del manejo farmacolgico de pacientes con
enfermedadesinflamatoriasoautoinmunesapesardelademostracindelosnumerososefectossecundarios.Laestructura
deestassustanciasderivadelcicopentanoperhidrofenantreno.
 116

FiguraVI9.EsqueletodelasEstructurasEsteroidales.

FiguraVI10.Hormonascorticosteroides.
 117

LaCortezaSuprarrenal.Lacortezasuprarrenalseencuentradivididaentreszonas:lazonamsexterna,justamentepor
debajo de la cpsula, es la zona glomerular, especializada en la fabricacin y secrecin de los mineralcorticoides, as
denominadosporqueregulanlahomeostasisdelosminerales.Enencentro,seencuentralazonafasciculadaquesecrega
losglucorticoidesqueafectanlahomeostasisdelaglucosa.Finalmente,laparteinternaeslazonareticuladaquesecrega
losgonodocorticoides.
Mineralcorticoides.Aunqueseconocenalmenostresmineralcorticoides,laaldosteronarepresentamsdel95%deesta
actividad. Como su nombre indica,la aldosteronaregulala homeostasis del sodioy del potasio. La aldosterona acta a
nivel de los tbulos renales aumentando la reabsorcin del sodio. Al estimular la devolucin de este in, la aldosterona
aumenta al mismo tiempo la retencin de cloruros, bicarbonato y agua. Simultneamente, la aldosterona estimula la
+
eliminacindepotasioy,tambinladeH ,previniendolaacidosis.
Elcontroldelasecrecindealdosteronaimplicavariosmecanismosqueoperasimultneamente.Elprimeroesmecanismo
reninaangiotensina.Unadisminucindelapresinarterialdebidaaundeshidratacinaguda,hiponatremiaohemorragia
estimulalasllamadasclulasjuxtaglomerularesdelrinparaquesegreguenunaenzimallamadareninaenlasangre.La
renina cataliza la conversin de una protena plasmtica circulante que se produce en el hgado, el angiotensingeno, a
angiotensina I. Cuando la sangre fluye a travs de los capilares de los pulmones, una enzima all presente, la enzima
convertidoradelaangiotensina(ECA),conviertelaangiotensinaIenangiotensinaII.Estaltimaesunahormonaquese
fijaalosreceptoresdeangiotensinaIIpresentesenlacortezasuprarrenal,estimulandolasclulasdelazonaglomerular
para que produzcan y segreguen aldosterona. En los riones, la aldosterona estimula la resorcin de sodio y de agua,
aumentandoelvolumendelfludoextracelularyrestableciendolapresinarterialnormal.LaangiotensinaIIes,almismo
tiempo,unpotentevasoconstrictor,loquetambinayudaarestablecerlapresinarterial.
+ +
ElsegundomecanismoenelqueintervienelaaldosteronaeslaregulacindelK .SilaconcentracindeK extracelular
aumenta,seproduceunaumentodelasecrecindealdosteronaloqueinducealosrionesaeliminarK+.Porelcontrario,
unareduccindelK+ enloslquidosextracelularesproduceelefectocontrario.
Glucocorticoides
Losglucocorticoidesregulanelmetabolismoylaresistenciaalestrs.Losprincipalesglucocorticoidessonlahidrocortisona
(tambinconocidacomocortisol),lacorticosteronaylacortisona.Elprimeroeselmsabundanteysuponeel95%dela
actividadglucocorticoide.
Seconocenlossiguientesefectosdelosglucocorticoides:
1 Catabolismo de las protenas: los glucocorticoides aceleren la conversin de protenas a aminocidos, en
particular de las clulas musculares y son llevadas al hgado donde se transforman en nuevas protenas, por
ejemplo,enzimasnecesariasparadeterminadasreacciones.Silasreservasdegrasasyglucgenodelorganismo
son bajas, el hgado es capaz de convertir estos aminocidos en glucosa, en un proceso denominado
neoglucognesis. Por lo tanto, una elevacin prolongada los niveles de glucocorticoides tiende a producir un
prdidadeprotenastisularesyaproducirhiperglucemia.

2 Lipolisis: los glucocorticoides movilizan los lpidos de las clulas adiposas y aceleran la degradacin de los
triglicridos a glicerol y cidos grasos. Loslpidosmovilizados se utilizan en el hgado para la neoglucognesis,
efectoquecontribuyealahiperglucemiaantessealada.

3 Resistencia al estrs: los glucocorticoides facilitan la resistencia al estrs al poder ser utilizada la glucosa
producida para producir ATP con el que hacer frente a la fatiga, fiebre, hemorragias, infecciones, traumas y
cualquierotracondicindebilitante.

4 Mantenimiento de la presin arterial normal: los glucocorticoides son necesarios para que las hormonas
presoras, adrenalina y noradrenalina puedan ejercer su efecto sobre los vasos, aumentando la presin arterial.
Esteefectopuedeserbeneficiosoenalgunassituacionesdeestrscomolashemorragias,enlasquecontrarrestan
lacadadelapresinarterialdebidaalaprdidadesangre

5 Efectos antiinflamatorios: los glucocorticoides inhiben las secreciones de las clulas en respuesta a las
inflamaciones. El aumento de las concentraciones de glucocorticoides disminuye el nmero de eosinfilos y de
mastocitos,reduciendolasecrecindehistaminadeestos.Tambinestabilizanlasmembranasdeloslisosomas
impidiendolasalidadeenzimas,disminuyenlafragilidadcapilarylafagocitosis.Todoellohacequesereduzcan
lascantidadesdeanticuerposproducidos,teniendoefectosinmunosupresores.Sinembargo,tambindeprimenla
regeneracindeltejidoconectivo,retrasandolacicatrizacindeheridas.
Elcontroldelasecrecindeglucocorticoidesesuntipicomecanismoderetroalimentacinnegativaenelqueintervieneel
ACTHdelahipfisis.Cuandolosnivelesdehidrocortisonabajandebidoaunestrsocualquierotroestmuloquerompala
homeostasis,elhipotlamoesestimuladoparaquesegreguelahormonaliberadoradecorticotropina(CRH).LaCRHylos
bajos niveles de glucocorticoides promueven la liberacin de ACTH de la pituitaria anterior. El ACTH es llevado por la
sangrehastalasglndulassuprarrenales,dondeestimulalasecrecindeglucocorticoidesrestableciendolahomeostasis
 118

Seutilizanvariosderivadossintticosdelacortisona.Losderivadosmscomnmenteempleadossonlahidrocortisona,la
prednisona,laprednisolona,lametilprednisolona,labmetasona,ladexametasonaylatriamcinolona.Difierenentrminos
de su duracin de accin, potencia glucocorticoide y potencia mineralocorticoide. En reumatologa no se indican los
glucocorticoidesdeaccinlarga.Laaplicacinlocalconglucocorticoidesseindicaenloscasosdeinflamacinarticularque
no seda al tratamiento farmacolgico o cuando el dolor o la limitacin funcional de la articulacin son importantes. La
inyeccinintraarticulardelglucocorticoidepermiteunrpidoalivioyevitalassecuelas(amiotrofa,retracciones).Estetipode
inyeccionestambinserecomiendaparaelmanejodeciertasbursitisytendinitis.Seutilizaacetonidadetriamcinolonaosu
equivalente.Ladosisdependedelsitioainyectarydependendelvolumendelacavidadarticular.Losglucocorticoidesa
varios niveles de la cascada inflamatoria e inmune: bloquean la fase vascular de la inflamacin, la migracin de los
neutrfilosylosmonocitos,desactivanlosmacrfagosimpidiendolaliberacinderadicaleslibresydelosderivadosdela
activacindelafosfolipasaA2(prostaglandinasyleucotrienos)inhibenlasntesisdelascitoquinasporlosmacrfagosy
otroseventosrelacionadosconlaactivacindelasclulasT.

TablaVI1.PotenciadelosFrmacosCorticosteroidales.

Frmaco Potencia Potencia Dosisequivalente

glucocorticoide* mineralcorticoide*

Cortisona 0.8 0.8 25

Hidrocortisona 1 1 20
Deflazacort 4 0.5 7.5
Prednisolona 4 0.8 5
Prednisona 4 0.8 5
6Metilprednisolona 5 0.5 4
Triamcinolona 5 0 4
Parametasona 10 0 2
Fludrocortisona 10 125 2
Dexametasona 25 0 0.75
Betametasona 2530 0 0.6

PotenciarelativaalaHidrocortisonaLoscorticoidesnaturales(cortisonaehidrocortisona)tienenactividad
mineralcorticoidejuntoconglucocorticoide.Deloscorticoidessintticoslafludrocortisonatieneunaactividad
mineralcorticoidemuypotente,ysloseutilizaparaestepropsito.

6.4.1. Terapia Sustitutiva. En la insuficiencia adrenal hay una produccin insuficiente tanto mineralcorticoide como
glucocorticoide,siendodeeleccin:Hidrocortisona:2030mg/d(en2dosisdesiguales)(ocortisona).Prednisolona:57,5
mg /d (en 2 dosis desiguales) (o prednisona). En algunos pacientes se requiere la administracin concomitante de
fludrocortisona:100 g/d.CirugaHidrocortisona100mgimoivcomopremedicacinycada8helprimerd.Reduccin
del50%/dhasta2030mg/dapartirdel5delpostoperatorio.InsuficienciasuprarrenalagudaHidrocortisona100mg/6
8hjuntoconotraterapiaparaelshock.

6.4.2.TerapiaAntiinflamatoriaEInmunosupresora.Dosificacin:Utilizarlamnimadosisnecesariaparaelcontroldela
enfermedad.Expresadaenmgdeprednisona:Demantenimientoobajas:0,10,2mg/Kg/d.Intermedias:0,30,5mg/Kg/d.
Elevadas: 13 mg/Kg/d. Masivas: 1530 mg/Kg/d. Intervalos: La dosis diaria puede repartirse en varias tomas o
administrarseenunadosisnicadiaria(antesdeldesayuno).Mientrasmsprximasestnlasdosisentres,mayoresla
eficaciaperotambinesmayorlasupresinhipotlamohipofisarioadrenal(HHA).Terapiadedasalternos:Eselrgimen
deeleccinenlamayoradelostratamientosalargoplazoconcorticoidesorales.Elfrmacoseadministraporlamaana
en das alternos. Este rgimen minimiza la supresin adrenal, el catabolismo proteico y otros efectos adversos. Slo los
esteroidesdeduracincortaeintermedia,quesuprimenelejeHHAmenosde1,5dasdespusdeunadosisoralsimple,se
deberan utilizar en esta terapia. Supresin adrenal: La inhibicin de la funcin HHA asociada con la administracin de
corticosteroides puede persistir por un ao o ms despus de cesar el tratamiento y puede causar insuficiencia adrenal
aguda.Engeneral,lasupresinadrenalsucedecuandolasdosisdecorticoidessuperanlasfisiolgicas,porejemplo,>7,5
mgdeprednisolonaoraldiaria.
 119

6.4.3.EfectosAdversos.

TablaVI1.EfectosSecundariosDeLaTerapiaConCorticoides

Inmunolgicos Aumento,susceptibilidadeinfecciones
Disminucin,respuestainflamatoria
Disminucinhipersensibilidadretardada
Neutrofilia,linfocitopenia

Musculoesquelticos Miopata,osteoporosis,necrosissea

Gastrointestinales Pancreatitis,lcerapptica,nuseas,vmitos,diarreaoestreimiento,irritacingstrica,esofagitis
ulcerativa.

Cardiovasculares Hipertensin
Retencindelquidos
Ateroesclerosisacelerada

Dermatolgicos Acn,hirsutismo,fragilidadpiel,equimosis,retrasoenlacicatrizacindeheridas,atrofiadrmica,
acn,eritemafacial,estras,hiperohipopigmentacin.

Neuropsiquitricos Alteracionesenelhumor,labilidademocional
Euforia,insomnio,depresin,psicosis,jaqueca,vrtigo,trastornosmentales.

Oftalmolgicos Cataratasposterioressubcapsulares,exoftalmia,aumentodelapresinintraocular(Glaucoma)

Endocrinolgicosy Intoleranciaalaglucosa,diabetes,sobrepeso,hiperlipidemia
metablicos
Supresindelcrecimiento,Amiotrofa
Retencindesodioyagua,hipokalemia
Supresindelejehipotlamohipfisisadrenal
Movilizacindecalcioyfsforoconosteoporosisyfracturasespontneas.
Hipocalcemia,hiperglicemia,depleccindenitrgeno.
Sobre el balance electroltico: Se manifiesta por retencin de Na+ y H2O, con edema e
hipertensin y aumento en la excrecin de K+, con posibilidad de alcalosis hipokalmica y de
inducir fallo cardaco en pacientes susceptibles. Estos efectos son menos comunes en los
derivadossintticos,quetienenescasaactividadmineralcorticoide(exceptofludrocortisona).

Sndromederetiradade Anorexia,nuseas,vmitos,cefalea,fiebre,artralgias,mialgia,hipotensin.
corticoides

6.4.4. Pautas De Reduccin. Aunque en terapias con altas dosis de corticoides (utilizadas por perodos breves en
situacionesdeemergencia)puedenreducirseysuspendersemuyrpidamente,enlostratamientosalargoplazoyenlos
cambios de corticoides sistmicos a orales o por inhalacin la reduccin debe ser gradual hasta la recuperacin de la
funcindelejeHHA.Sepuedendisminuirlasdosisen2,55mgdeprednisona(oequivalente)cada37dashastaalcanzar
ladosisfisiolgica(5mgdeprednisona,0,75mgdedexametasonao20mgdehidrocortisona).
 120

TablaVI2.DosisInhibitoriasdelEjeHipotalmicohipofisiarioadrenal.
FRMACO Dosis(mg/d)porencimadelacualpuedesuprimirse
elejeHHA
Cortisona 2032
Hidrocortisona 2032
Deflazacort 9
Prednisolona 7.5
Prednisona 7.5
Metilprednisona 6
Triamcinolona 6
Parametasona 2
Fludrocortisona 2.5
Dexametasona 1
Betametasona 1

TablaVI3.DuracindelaSupresinTrasdosisOral.
FRMACO
Dasdesupresintrasdosissimpleoral
Hidrocortisona250mg 1,251,5
Cortisona250mg 1,251,5
Metilprednisolona40mg 1,251,5
Prednisona50mg 1,251,5
Prednisolona50mg 1,251,5
Parametasona20mg 2
Triamcinolona40mg 2,25
Dexametasona5mg 2,75
Betametasona6mg 3,25

TablaVI3.DuracindelaSupresinTrasDosisIM.
FRMACO
SemanasdesupresintrasdosissimpleIM
Triamcinolonaacetnido 24
Triamcinolonadiacetato 1
BetametasonafosfatoNa+ 1
Metilprednisolona 48

6.5.ANTICONCEPCINHORMONAL
Anticoncepin es cualquier mtodo que se use para evitar un embarazo. Los anticonceptivos deben tener una serie de
requisitos: seguridad para la salud, tiene que ser de alto rendimiento, de fcil acceso (costo) y adems deben ser
reversibles.Severquedentrodelaclasificacinsedividenenreversiblesotemporalesylosirreversiblesopermanentes,
estosquedaranfueradelconceptodeanticoncepcin,sinembargomtodoscomoligaduradetrompasseconsideracomo
mtodoanticonceptivo,porloquelareversibilidadpuedeserrelativa.
Laterapiaanticonceptivaoral(AHO)haevolucionadodurantestosltimos30aosganandopreferenciaentrelosmtodos
decontroldelanatalidad.Sehadisminuidoladosisdeestrgeno/gestgeno,lograndounadisminucinproporcionaldelos
efectos adversos,mantenindose la eficacia. La terapia AHO de dosis bajatiene indicaciones precisas yseguras para la
mujerencualquieredadapartirdesumadurezsexual.Seimponelanecesidaddeobservarlasorientacionesdeusopara
estamedicacin de modo que proteja su utilidad real, sinponer en riesgo a la mujer por una inadecuada indicacin. Se
realiza unarevisin de laliteratura sobre los criterios prcticos en elmanejo de los anticonceptivosorales (AHO)con15
microgramosdeetinilestradiolysusbeneficios.Lascampaaseducativaspoblacionalesamplanelconocimientogeneral
sobreeltemaeincrementanelnmerodemujeresquecadadasesumanaestemtododecontrol.
Se estima que desde los aos 60 hasta la fecha, 150 millones de mujeres han utilizado el mtodo. En la actualidad,
simultneamente, se considera que 60 millones de mujeres la toman con regularidad. En Amrica Latina podramos
establecerqueaproximadamenteunos10millonesdemujeresenedadfrtilconsumenAHO,locualrepresentaun10%de
lapoblacinfemeninaconcapacidadreproductora.Enestareginporrazonesdifcilesdeaquilatar,laduracindeltiempo
detomapormujertieneunpromediode6mesesaunao.Enelao1850lapoblacinmundialapenasalcanzabalos1000
millonesdehabitantesyen1930los2000millones.En1960erade3000millones,en1976de4150millonesyel12de
Octubrede1999hasidoinstituidoporelFondodePoblacindelasNacionesUnidascomo"eldadelos6millardos".El
futuro de la humanidad est amenazado por el rpido crecimiento demogrfico que arrastra consigo problemas de
alimentacin,ambientales,ascomomltiplesdesajustesdetiposocioeconmico.
 121

FiguraVI11.Sntesisdelosesteroidessexuales.
6.5.1.MetabolismoDeLosEsteroidesSexuales.Elestrioleselmetabolitoperifricodelaestronayelestradiolynoes
producto de secrecin del ovario. En la mujer normal no embarazada el estradiol producido es de 100 a 300 mg/da.
Alrededorde20o30%delaestronaproducidaesderivadadelaconversinperifricadeandrostendiona.Adiferenciade
losestrgenos,nohayconversinperifricadeotrosprecursoreshaciaprogesterona.Suratadeproduccindependedela
secrecin ovrica y suprarrenal. Hay varios productos derivados del metabolismo de la progesterona 10 a 20% es
excretada como pregnanediol. El pregnanetriol es el principal metabolito urinario de la 17hidroxiprogesterona y tiene
importanciaclnicaenelsndromeadrenogenital.
Losprincipalesproductosandrognicosdelovariosonladehidroepiandrosterona(DHEA)ylaandrostendiona,secretados
principalmente por el componente estromal de las clulas tecales. La cantidad de testosterona producida en condiciones
normalesesmuybajasepuedeencontraraumentadaantelapresenciadetumoresoporaumentoenlacantidaddetejido
delestroma.Lamayoradelosandrgenosseexcretanenlaorinacomo17cetosteroides.Lacapacidaddelatestosterona
para unirse a su globulina transportadora est disminuida por la presencia de andrgenos. Los efectos andrognicos
dependen de la cantidad de hormona libre. El derivado 5a de la testosterona es un potente andrgeno, la
dihidrotestosterona (DHT) que en las mujeres es derivadaprincipalmente de la androstendiona y en poca cantidad de la
DHEA. La DHT es reducida a androstendiol que es relativamente inactivo este es convertido a 3androstenediol
glucornido.
Losmetabolitosdelosesteroidesactivossonexcretadoscomocompuestossulfoyglucuroconjugados,locualeliminasu
actividad.Estaconjugacinserealizaenlamucosaintestinalyanivelhepticoysuexcrecinatravsdebilisyorina.Enel
hgadoestoscompuestosseformangraciasalaaccindelasenzimassulfotransferasayglucurosiltransferasa.
6.5.2.UsoenLatinoamrica.EnlatablasepuedeconstatarqueenAmricaLatinasloel9,96%delasmujereseligela
pldoracomomtodoanticonceptivo,cuandoenEuropaun33%delasmujereshacenusodelamisma.

TablaVI4.AnticoncepcinEnAmricaLatina

Poblacintotal Totalmujeres Totalmujeresenedadfrtil Prevalenciaanticonceptivosorales

(1544aos)
1995 443.166.1 223.584.0 107.253.2 10,48%
1998 466.538.4 236.315.6 114.022.9 9,96%
1999 474.612.8 240.313.1 116.050.3 10,24%
2000 482.523.8 244.009.5 118.300.0 10,39%
2002 498.268.9 252.012.9 122.126.9 10,92%
2003 506.284.4 256.156.0 124.118.3 11,02%
 122

6.5.3.Clasificacin:
Naturales
v Coitointerrumpidooreservatus.

v Abstinenciaperidica:calendario,Tbasal,Billings,sintotrmico

v Lactanciamaterna(lactanciamaternaexclusivadurante6meses,efectividadde98%)

Mecnicos,fsicosodebarrera
v Diafragmavaginal

v Preservativo.

Qumicos
v Jaleas,espumas,vulosespermicidas.

DIU
6.5.4.AnticonceptivosHormonales.SeclasificanenOralesyparenterales.Elfundamentodelaanticoncepcinhormonal
sebasaenunconceptomuyantiguoqueeselusodelosconocimientosdelosmecanismosderetroalimentacin.Podemos
frenarlaproduccindehormonasFSHyLHconestrgenosyprogesterona.AlnohaberhormonaFSHnohaycrecimiento
 123

folicular,yporlotantonopuedehaberovulacin,ydehaberalgncrecimientodelfolculotampocopuedehaberovulacin
porfaltadehormonaLH.Sonanovulatorios.
Desde hace aos se ha estado usando un estrgeno sinttico llamado etinilestradiol, que es usado en todos los
anticonceptivoshormonalesquetienenestrgenos.Inicialmente eletinilestradiolseusendosisbastantesaltas,perolos
estrgenos tienen algunos efectos secundarios indeseables que impedan una utilizacin difundida de los preparados.
Producanintoleranciagstrica,retencindelquidos,mastalgia,irregularidadescclicasyademselgranriesgoendosis
altas aumenta la posibilidad de hacer enfermedad tromboemblica. Se determin una dosis que era como justa, en un
primermomento,enlacualsiunoaumentabaesadosisunoaumentabaelriesgodeenfermedadtromboemblicaysiuno
disminua esa dosis aumentaba el riesgo de embarazo. Esa dosis era de 0,05 mg de etinilestradiol por pldora.
Posteriormente esta dosis fue reducida a 0,035 mg y ahora ltimo se usa en dosis de hasta 0,02 mg. La terapia debe
iniciarseenelprimerdadelcicloysedebetomar21dasseguidosparaluegosuspenderpor7dasyproducirregla.

FiguraVI1.ConversindeEstronaenEtinilestradiol.
6.5.4.1.Vaoral
TerapiaCombinada.Consisteenconcentracionesestablesde estrgenosyprogestgenosdurantelos21dasdeterapia
porciclo.Elestrgenoprincipaleseletinilestradiolyelprogestgenopuedevariar.Esms,algunosdeestosprogestgenos
pueden tener caractersticas especiales y actuar como antiandrgenos. Ejemplo: la ciproterona puede disminuir las
concentracionesdetestosteronalibremediantelaestimulacindelasntesisdeSHBG(Diane35,DixieyAnuar).
Trifsicos.Preparados que tienen al principiodel ciclo unacantidad baja de estrgeno pero que se eleva en lamitaddel
cicloyquevuelveabajaralfinal,conunprogestgenoqueesbajoalprincipio,aumentaenlamitadyaumentamsalfinal.
Lamujertienenormalmenteconcentracioneshormonalesquevaranduranteelcicloyestospreparadospretendenrespetar
estas variaciones fisiolgicas y as evitar algunos efectos secundarios que aparecan con la terapia combinada (goteo
intermenstrualyalteracionesdelamenstruacin),sinembargoestonoocurra.Ademssoncarosycomplicadosdetomar.
Esquema secuencial. Existi pero se dej de lado porque se descubri que aumentaba el riesgo de hacer cncer de
endometrio,porloquesedejdeusaryahaciaalgunosaos.
Pldoramensual.Pldoraquesetomaunavezalmesyquetienebuenosefectos.Estaterapiaesdiscontinuaporquesi
semanienelaingestindelapldoraenformapermanentesepuedeproducirhiperplasiaendometrialcontodoslosriesgos
queestosignifica.Poresosesuspendecada21daslaingestindelapldora,paraquehayaunadescamacinendometrial
yserecupereelendometriobasalparaelciclosiguiente.Porelhechodetenerunestrgenoestospreparadosexisteouna
contraindicacinoefectossecundariosindeseablesqueleimpidenusarlos.Elgrupomsimportanteeseldelamujeren
lactancia,yaquelosestrgenosinhibenlalactanciaporqueinhibenelefector.Lamujerenperododelactancianopuede
usarpreparadosquetenganestrgenos.
Pensando en buscar un mtodo anticonceptivo hormonal para estasmujeres se pens estudiar el moco cervical, el cual
tienedistintascaractersticasalolargodelciclo,quevaranencantidad(>cantidadenperiodoovulatorio),enviscosidad(
< viscoso en perodo ovulatorio), en celularidadtambin disminuye, el pH aumenta (se alcaliniza),la filancia aumenta, la
cristalizacin aumenta. La penetracin espermtica en estemoco con estas caractersticas esmuy alta, pero si nosotros
ponemos moco cervical de segunda parte del ciclo (bajo el efecto de la progesterona) en contacto con espermios, la
penetracinesbsicamentenula.Losespermiossemuevenmejorenmediosalcalinos,sefrenanenmedioscidos,como
tambinconlaaltacelularidadpasachocando.Porlotantolaprogesteronaseencargadeevitarlapenetracinespermtica
delmococervicalyevitarquehayamspasodeespermiosalacavidaduterina.
Pensandoen estohubogentequedijoquepasasinosotrosusamosunprogestgenooseaunasustanciaprogesterona
smildurantetodoslosdasdelcicloymodificarelmococervicaldetalmanerademantenerlodecaractersticasdesegunda
mitaddeciclo.Deahnacilaideadelaterapiasolamenteconprogestgeno,quenohabraquesuspenderla.Lacantidad
deprogestgenoqueseusaesbastantebajaporquelaideaesquenoseafrenadordehipotlamohipofisiario,solamente
modificadordemococervical.
Actualmentehaydosprogestgenosqueseusanenestosesquemas,unosellamalinestrenolyelotroeselLNorgestrel.
Ahora como la dosis es muy baja estos se metabolizan en 24 horas y una vez que dejan de hacer efecto el moco
rpidamenteserecuperaalascaractersticasdemomentodelcicloenqueestn,asquetieneunaindicacindeunuso
obsesivoencuantoaquelaingestindebeserdiariaydebeserenelmismohorarioconunadiferenciaquenoseamsall
dedoshorasmsomenosentreundayotro.Comoestonotieneefectossobrelaovulacinnisobreelendometrio,unode
losefectossecundariosmsindeseableeslairregularidadmenstrual,ademshayunporcentajenodespreciabledegoteo,
(spotting)queesunaprdidadesangreescasaenformaintermitenteduranteelciclo.Suefectividadesunpocomenorque
 124

conlapldora,tieneunatasadeembarazode2por100porao.Sugranindicacinesenmujeresenperododelactanciay
enlasmujeresquetienencontraindicacionesdeusodeestrgenos.
Usocircunstancial:Derivadodeloanteriorsepensquesepodamodificarelmococervicalenformacircunstancialcuando
lanecesidadlorequieraoseaantesdeunarelacin.
Progesteronaprecoito:Sienunmomentodado,horaceroseingiereunadeestaspldoras,hayunareduccindelafilancia
que es mxima a la hora 4 despus de una dosis nica, y este efecto se mantiene hasta la hora 22. Con estudios
posterioressedeterminqueelperodomsseguroesentrelahora5y15.Tienemuybuenosresultadossalvoenmujeres
quelaocupanmsdetresvecesporsemana
Esquemapostcoital:Pldoradelminutodespus,laquehatenidomuypocadivulgacinynoseusa.Loquesiseusaesla
pldoradelamaanasiguiente,loqueesunmalnombreporquenoesunapildorasinomuchasynosetomaalamaana
siguientesinohasta72horaspostcoito.
MtododeYuzpe:Sidentrodelas72horasdespusdeunactosexualnoprotegidoseusan0,1mgdeetinilestradioly1
mg de norgestrel y esta dosis se repite 12 horas despus, existe una tasa de proteccin de 98% (anticoncepcin de
emergencia).Dosificacin.Conlospreparadosantiguosde0,05mgy0,5mgdenorgestrel,seusandospldorasdentrode
las72horasyserepite12horasdespus.Aparentementeelmecanismonoesabortivo,tendraqueverconelespermio,
motilidad espermtica, tambin afectara la motilidad tubaria, y alteracin del vulo. En Inglaterra la mujer que vaya a
denunciarunasaltoconviolacin,leentregasupildorayladerivanauncentromdico(siemprequehayasidodentrodelas
72horas)
6.5.4.2. Va Parenteral. Estos mtodos parenterales no han tenido una divulgacin importante en el mundo, pero hay
gruposdepoblacionesquesehanbeneficiadomuchodeesto.Aquhayunpardeesquemas.
Terapiacombinadainyectable,queentodoessimilaralaterapiaoralcombinada.Esunamezcladeunestrgenoyun
progestgenoqueduraunciclo,esdecir28dasyquetienelamismaefectividadanticonceptivaqueescercanaal100%.
Estaterapiaapasadopordistintosperodos,huboalgunosinyectablesquetuvieronmalosefectos,huboalgunosretirados
delcomercioporquesucomposicinaumentabaelriesgodecncercervical.Enestemomentohaydospreparadosque
han sido probados y se estn usando, son Mesigyna y el otro no se acuerda. Son inyecciones IM con estrgeno y
progestgenodedepsito.Seinyectadentrodelosprimeros5dasdelperodomenstrualydespusrepetirlainyeccincon
unaperiodicidadde30msmenos3das.Hayunatendenciaalairregularidadmenstrualenlosprimerosciclosquetiende
airsecompensandoyregulandoamedidaquepasaeltiempo.Tieneunaefectividadbastantealta,losestudiosestndando
unatasade0,11por100mujeresporao,unaefectividadde99%.
ProgestgenosPuros,separeceunpocoalaterapiacontinuaperoestossonmacrodosis.Elcompuestoqueseocupa
eselacetatodemedroxiprogesterona,notieneestrgenos,solamentemedroxiprogesterona.Sehanusadoendosisde300
mg(cantidadgigantesca)IMconunefectoanticonceptivoquedura6meses.Elmsusadoeselde150mg,quemantiene
una efectividad anticonceptiva de 3 meses. En Chile no se han indicado mucho, existen, se usan, pero no son muy
difundidos.Hayotrospasesdelmundoquesilohanadoptadodeformabastantemsfcil,quesonpasesenloscuales
haygrandesdificultadesparaquelleguenlosgruposmdicosalapoblacin,sonpasesgrandescomoTailandia,eneste
pashaylugaresquequedanaisladosdurantemesescadaao,yelequipomdicopuedellegarcada6meses.Aquhay
muchasmujeresqueestnocupandoestemtodoporquecada6mesesleponensudosisde300mg.
Hay una cosa que cuando se usamedroxiprogesterona de depsito, que aqu se llama Depoprodasone, es que hay que
advertir que va a estar en amenorrea durante todo el perodo que est sometida a la accin de la inyeccin. Hay una
latenciaalarecuperacindelamenstruacinqueespersonalyvariable,derepentehaymujeresquepasanmsalldelos
mesesdeamenorrea.Conestemtodohayunalatencia,quelohahechoindeseableyesohaimpedidoqueseusemsen
estepasyquesedifundamuchomsenelmundo,queesunalatenciaenlarecuperacindeafertilidad,loquenoocurre
con la pldora habitual combinada (la que ocurre al mes y medio de suspendida la ingesta). Con este mtodo hay una
latenciaquepuedeserhastade6meses.Estohacequehayaqueseleccionarconmuchocuidadoalamujerqueselevaa
indicarestemtodo.
Existeotrosistema,unpellet,undepsitoquetieneLnorgestrelyqueseusaporvasubcutanea,seponeenlapartebaja
del brazo o en la parte alta del antebrazo. Se insertan unas varillas que contienen Lnorgestrel y dadala cantidad de L
norgestrel mantiene su actividad durante 5 aos. La ventaja que tiene usar el Lnorgestrel de esta forma y no con la
ingestin diaria, es que con la ingestin diaria uno asiste a un peak de absorcin, un nivel mximo de absorcin, una
metabolizacin que disminuye el nivel circulante del principio activo. Con estos preparados de depsito semantiene una
liberacin permanente y una actividad ms continuada, lo cual tericamente le conferira una mayor proteccin
anticonceptiva, cosa que no es tan clara, y le evita estar recordando tomar su pldora a una hora determinada. No son
muchaslasqueestnocupandoestemtodo,porquenosehapreparadograncantidaddemdicosenestoyademses
caro.Silamujerquiererecuperarlafertilidadseretiranlasvarillitas(son5),sehaceunapequeaincisinconanestesiay
sesacan.Lasustanciadelaqueestnhechosestospelletsesinerte,alprincipioseproducainflamacinlocalyeramuy
difcilsacarla,peroahoraselepusounasiliconainerteyesmuyfcilsacarla.Elproblemaeselcosto.
 125

TablaVI7.BeneficiosdelosAnticonceptivosOrales

Elmsimportanteeslaproteccinefectivadelembarazonodeseado

BeneficiosRelacionadosConLaFecundidad
Losanticonceptivospueden:
A) Prevenir efectivamente los embarazos no deseados.
B)Prevenirelembarazoectpico.

BeneficiosRelacionadosConLaMenstruacion

A) Menos anemia por deficiencia de hierro a causa de las prdidas menores de sangre.
B) Ciclos menstruales ms regulares.
C) Mejora de la dismenorrea.
D)Disminucindelossntomaspremenstruales.

En cuanto ala efectividad o alfracaso hay un doble concepto. Resulta que la efectividad de la pldora combinada es de
100%,perolaefectividadobservadaesde98%.Oseaquelatasadefracasoesde2por100mujeresporao.Unadelas
causasmsimportanteseselmaluso,enelsentidodequeseolvidadeunapldoraynoselatomadespus,osuspendela
ingestin.Frentealolvidodelapldorahayalgunascosassimplesquehayquesaber:
Cuandounamujerseolvidadetomarunapldora,debetomarlaencuantoseacuerde.

Parntesis:Lapldoracombinadaunorecomiendaquelatomeenlanoche,porquetieneestrgenoyalprincipio,sobretodo
enelprimerciclo,puedehaberpequeossntomasdeintoleranciaestrognicaqueocurrencuandoseproduceelpicode
absorcin,queescomoalas2horasdelaingestin,ysiselatomaenlanocheesovaapasarenlanocheyvaapasar
desapercibido.Ademsesmsfcilacordarseenlanoche(serecuerdaelmotivoporelqueseesttomandolapldora).
Conrespectoalaterapiacontinua,porlamismaraznquelasrelacionesseproducenenlanoche,serecomiendatomarla
en lamaana. Esta, como notiene estrgeno,notiene intolerancia. Como generalmente la empieza a tomar lamujeren
perododelactancia,unabuenaindicacinesquelatomeconlaprimerapapadelaguagua.
Cuandoseolvidade2pldoras,laindicacinestomar2pldorasseguidasdurante2dasconsecutivos.Esdecirsi
hoy da viernes se da cuenta que nose tomlas pldorasde ayer jueves y anteayermircoles, hoy toma la del
mircolesyeljueves,ymaanatomaladelviernes(hoy)yladelsbado,yeldomingosiguetomandoenforma
normal.

Siseolvidademsde2pldorasdebedescartarelenvase(importanteporqueenpuedequeenalgunaocasinse
encuentre con 2 envases uno con 10 pldoras y otro con 15 y no va a saber cual tomar). Entonces se debe
descartar el envase y empezar uno nuevo, pero ese ciclo debe tener una proteccin adicional. Una de las
contraindicacionesdelapldoraeslamujerquenopuedemantenerelrecuerdodetomarselapldora.

Contraindicaciones O Complicaciones. Casi todas las contraindicaciones o las complicaciones ests dadas por la
presenciadelestrgeno.
ELestrgenoporunmecanismobioqumicoespecialpuedellegaraproducirHTA,queesunacomplicacinyse
transforma en una contraindicacin del uso de la pldora, y tambinla HTA inducida por el embarazo. En estos
momentos hay un preparado que tiene un progestgeno, gestodeno, que tendra la capacidad de disminuir esta
cadenadesencadenadaporlosestrgenos,disminuyendoelriesgodehacerunaHTA.Estospreparadostendran
unaindicacinenmujeresquehantenidounahipertensinenelembarazo.Importantecontrolarlapresinarterial
enloscontroles.

Tambin, por efecto del estrgeno de produce una serie de cambios en los factores de coagulacin. Hay una
disminucin de la actividad fibrinoltica, hay un aumento de factores de coagulacin, y hay una tendencia a la
estasisvenosa.Hayunatendenciaaumentadadefenmenostrombticos.Unodelosriesgosdedarestrgenoses
la aparicin de enfermedad tromboemblica. As que en mujeres que tengan antecedentes de enfermedad
tromboemblica no se puede dar pldoras que tengan estrgenos. Adems en las situaciones de riesgo de
enfermedadtromboemblicacomoporejemploenmujeresquevanasersometidasaunaintervencinquirrgica
mayor, que las obliga tener unreposo prolongado, hay que suspender la administracin de la pldora. Si es una
intervencinplanificadasedebesuspender6semanasantesynoreiniciarhasta6semanasdespus.

El estrgeno es un factor protector de enf. Cardiovascular al aumentar el HDL, y los progestgenos tienden a
producirunadisminucindeHDL.Esteequilibrionosiempreselogradebuenaformaydependientedelapotencia
 126

del progestgeno puede haber una mayor disminucin del HDL, lo cual aumentara el riesgo de enfermedad
ateroesclertica. Hay un preparado que tiene un progestgeno que se llama desogestrel que tiene un efecto
positivoenlosHDL.

Se sabe que la mujer que toma pldora anticonceptiva tiene varios cambios metablicos , uno de ellos es una
disminucin de niveles circulantes de vit B6, que provoca disminucin del prididoxal 5 fosfato, lo que a su vez
provocaquelacadenadefosfatoenvezllegaraproducircidonicotnicocomoproducto,desvasuproduccina
cidoxanturnico,yestetienelacapacidaddemezclarseconlainsulina,inactivandola.Estohacequeenmujeres
susceptibles aumente el riesgo de hacer hiperglicemia. As que la diabetes es una complicacin que puede
aparecerenlasmujeressusceptibles,yseraunacontraindicacindeusodepldorasanticonceptivas.

EfectosSecundarios:Aumentodepeso:hayalrededordeun8%.Hayquetenercuidadoconlasmujeresconsobrepeso.
Elaumentodepesotiene2orgenes:uno,elestrgenoporsumecanismoderetencinhdrica,soncclicos,sereducenen
el perodo de descanso y aparecen en el resto del mes. El otro es por el progestgeno, que son anablicos y por ese
mecanismoaumentanelapetito,aumentanlaingesta.Esteesunaumentodepesoprogresivo.Conrespectoalcncerde
endometrio se sabe que la mujer que toma pldoras anticonceptivas tiene una proteccin frente al riesgo de cncer de
endometrioyunaproteccinquevaenaumentodependiendodeltiempodeusoyquesemantieneporperodolargo(por1
ao20%dedisminucinderiesgodecncerdeendometrio,64%alos8aosyalos12aosllegaunadisminucinde
71%yestaproteccinpersistedespusde15aosdedejareluso.Otrocncerqueesprotegidoeselcncerdeovario.La
mujer que alguna vez us pldora anticonceptiva tiene 30% de disminucin de riesgo, cuandolo hay usadopor59aos
tiene50%ymsde10aos80%dereduccinderiesgo.Esaproteccinsemantienepor10aosluegodediscontinuarsu
uso.
AlgunosEfectosColateralesDeLosAnticonceptivosHormonales

Efecto Causa Manejo

Retencindelquido Excesodeestrgeno Disminuirestrgeno

Sensacindeplenitudyllenura Excesodeprogestgeno Disminuirprogestgeno

Nuseasyvmitos Excesodeestrgeno Disminuirestrgeno

Ingurgitacinehipersensibilidadmamaria Estrgenoyprogestgeno Disminuiramboso

aumentarprogestgeno
Irritabilidad Excesodeprogestgeno Disminuirprogestgeno

Cefalea,migraa. Excesodeambos Disminuirambos

Menorragia Excesodeestrgeno Disminuirestrgeno

Menstruacinescasaestrgenodeficiente Excesodeprogestgeno, Aumentarestrgeno

Hemorragiaenbrechaestrgenodeficiente Excesodeprogestgeno, Aumentarestrgeno,

disminuirprogestgeno
Aumentodepeso Excesodeprogestgeno Disminuirprogestgeno

Pigmentacincutnea Excesodeestrgeno Disminuirestrgeno

Tromboflebitis Excesodeestrgeno Disminuirestrgeno

Disminucindelalibido Excesodeprogestgeno Aumentarestrgeno,

disminuirprogestgeno
Depresinestrgenodeficiente Excesodeprogestgeno, Aumentarestrgeno,
disminuirprogestgeno
Vaginareseca Estrgenodeficiente Aumentarestrgeno

Acn Excesodeprogestgeno Disminuirprogestgeno,

aumentarestrgeno
Hirsutismo Excesodeprogestgeno Disminuirprogestgeno,
aumentarestrgeno
Disminucindeltamaomamario Disminucindeestrgeno Aumentarestrgeno.
 127

InteraccindeFrmacos:Losanticonceptivossoncapaces,porunmecanismodeinduccinenzimtica,deacelerarel
metabolismodealgunasdrogas,entreellasantibiticoscomolaRifampicina,laquetambinaceleraelmetabolismodelo
anticonceptivos, y por lo tanto disminuye su efectividad. Lo mismo ocurre con la mayora de los anticonvulsivantes. Una
mujer que tiene epilepsia y que usa anticonvulsivantes no debiera usar terapia anticonceptiva porque va a disminuir a
efectividaddelanticonceptivoyvaadisminuirlaefectividaddelanticonvulsivante.Hay2anticonvulsivantesquenotienen
efecto sobre la pldora y que esta no los afecta y son la etosuccimida y el cido valproico. Hay otras causas de la
disminucindelaefectividadquenoesatravsdelainduccinenzimticasinoqueatravsdeadisminucindelaflora
intestinal.Losesteroidesanticonceptivostienenquesufrirelcircuitoenterohepticoparapoderllegaranivelescirculantes
efectivosytodomedicamentoquedisminuyalafloraintestinalvanadisminuirlareabsorcindeesteroidesyvaadisminuir
laefectividadanticonceptiva,algunassulfas,loslaxantes.Cuandoseusaunlaxanteysetomapldorayestelaxanteacta
dentrodelas2horassiguienteshayquetomarotrapildora.
SehacomprobadoquelasdosismnimasdeAHOproporcionanlamejoreficaciaanticonceptiva,seguridadybuencontrol
delciclo.Sinembargo,sedebeindividualizarcadacaso,paraoptarporlamejoreleccindelpreparadobasndoseenlos
beneficiosquepresenta.ComoconclusinenlaTablaseexponenloscriteriosprcticosenelmanejodelosanticonceptivos
hormonalesoralesde15 mgdeetinilestradiol.

TablaVI8.CriteriosPrcticosEnElManejoDeUnAHOCon15 mgDeEtinilEstradiol

A)IntensificarlascampaaseducativaspoblacionalesquehagancomprenderlaimportanciadelaAHO.

B)Losanticonceptivosoralesdedosisbajahanreducidolosefectosadversos.

C) Toda mujer, a la cual se indique AHO, debe ser sometida a un anlisis de riesgo/beneficio, debiendo
instruirsedelosverdaderosalcancesdeestamedicacin.

D)PrcticamentenohaycontraindicacionesparalaterpiadeAHOdedosisbajaenlasadolescentesymujeres
jvenes.

E)Lasmujeresenedadfrtildebensistematizarsusestudiosdediagnsticoprecozdecncerdemamayde
crvixuterinoantesydurantelamedicacindeAHO.

F) La medicacin de AHO de dosis baja para la mujer perimenopusica reporta beneficios psicolgicos y
fsicosquejustificansuempleo.

G)LasmujeresenedadfrtilconlesionesmamariassospechosasodecrvixuterinonodebenrecibirAHO
hastatantonoseresuelvasuproblema.

H)LamujerperimenopusicaconfactorderiesgocardiovascularytabaquismodeberecibirAHOdedosisbaja
consupervisinmdica.

InteraccionesFarmacolgicas.Lacronicidaddelaterapiahormonalaconsejaelestudiodelasposiblesinteracciones
que pueden provocar sobre laaccin de otros frmacos. Se repasan ambos tipos de interacciones. La administracinde
ciertosfrmacospuedeinducirunaumentodelametabolizacindelosesteroidessexuales,quepuedetenerimplicaciones
importantesyaquesealterauntratamientocrnicoquedepende,enlasformasoralesmsusadas,deladosisdiariaque,
adems, se ha reducido de forma espectacular en los ltimos preparados, provocando una disminucin de su eficacia
anticonceptiva.Losmecanismosfarmacolgicosimplicadossonvariosperolosmsimportantesson:

Alteracionesprovocadasaniveldelaabsorcindelfrmaco,especialmentesensibleenelcasodelosanticonceptivospor
vaoral,comoocurreocasionalmentetraslaadministracindeantibiticosylaaparicindediarrea,quepuededisminuirsu
biodisponibilidad y no representa una solucin el incrementar la dosis administrada, sino que, en estos casos, debe
advertirse la toma de medidas anticonceptivas adicionales. Por otro lado, es posible que algunos frmacos aumenten la
biodisponibilidad del etinilestradiol, al competir con los sistemas de sulfatacin, como es el caso del paracetamol o la
vitaminaC.
 128

Induccin enzimtica a nivel heptico, incrementando el metabolismo de los esteroides, observacin derivada de la
administracinalargoplazodelarifampicinaencasosdetuberculosis.Representaeltipodeinteraccindelamayorade
frmacos que se sabe alteran la eficacia anticonceptiva, como la administracin de barbitricos, anticonvulsivantes y la
propiarifampicina.Losanticonvulsionantesparecenactuar,deformaespecfica,induciendolaactividaddelcitocromoP450
heptico encargado de la hidroxilacin en posicin 2 del etinilestradiol y favoreciendo, de este modo, su eliminacin del
organismoalaparquedisminuyendosueficaciaanticonceptiva.Lainteraccindependedeltiempodeadministracindel
frmaco puesto que no se produce hasta transcurridas unas dos semanas, que es el tiempo necesario para que se
sinteticen las nuevas molculas de enzima detoxificante (enzimas de oxidacin, principalmente). Por ello, si la
administracin es de corta duracin, es improbable la interaccin con estos frmacos. Alternativamente, la induccin
enzimticapuedepersistirunassemanasdespusderetirarelfrmacoinductor.

Inhibicin enzimtica, en este caso pueden potenciarse los efectos anticonceptivos por medio de la inhibicin de los
sistemasencargadosdelaeliminacindelosesteroides.Porejemplo,sehaobservadoquealgunosgestgenosinhibenal
citocromoP450IIIAencargadodelaoxidacindeletinilestradiol.Enteora,elefectofinalespositivoyaqueaumentarasu
efectoperodebetenerseencuentaquetambinpuedenincrementarsesusefectossecundarioscomolahipertensinolas
alteracionesdelacoagulacin,obiensuhepatotoxicidad,comosehacomentadoquepuedesucederenlasasociaciones
detriacetioleandomicinayAHO,enlosquelainhibicindesumetabolismoconducealaacumulacindelanticonceptivoa
nivelheptico.

Interacciones Provocadas Por La Anticoncepcin Hormonal. De forma contraria, los anticonceptivos hormonales
tambin pueden afectar el metabolismo de otros frmacos. Desde un punto de vista farmacocintico, la interaccin se
producecuandosealteranlascondicionesdeabsorcin,metabolismooexcrecindelfrmaco.Porcontra,lasalteraciones
de la farmacodinamia implican fenmenos de antagonismo o sinergia, principalmente, en el caso de los anticonceptivos
hormonales. Por su accin heptica importante, la utilizacin de anticonceptivos hormonales orales interfiere con el
metabolismo de algunos frmacos, variando su accin normal sobre el organismo. El mecanismo de interaccin ms
significativo es la inhibicin enzimtica que provocan los esteroides sexuales, especialmente del sistema del citocromo
P450, uno de los sistemas ms importantes de detoxificacin del organismo. Se ha demostrado de forma clara que el
componenteestrognicoinhibelacapacidadoxidativadealgunosfrmacos.As,laaccininhibitoriasobrelaoxidacinde
lasbenzodiazepinasexplicasusnivelesmselevadosobservadosenusuariasdeanticoncepcinhormonal.

OtromecanismodeinteraccinejercidoporlosAHOconsisteenlaalteracindelasunionesaprotenasdetransporte.En
efecto, el componente estrognico es directamente responsable de la elevacin de la sntesis de algunas protenas
transportadoras como la SHBG o protena transportadora de esteroides sexuales, que se une de forma especfica al
gestgenoperonoaletinilestradiol.Porello,sehapostuladoque,enusuariasdeAHOque,adems,tomanfrmacoscomo
losanticonvulsivantes,frmacosquepuedenaumentarlaunindelosgestgenosalaSHBG,estericamenteposibleun
secuestrodelcomponentegestagnicoquecomprometa,deformaredundante,laaccinanticonceptiva.Sinembargo,no
sehademostradoquelasmolculasdegestgenoligadasaSHBGseaninactivas.Deformamuysimilar,sehapostuladolo
mismoconrespectoalaprotenatransportadoradecorticoides(CBG)yalatransportadoradehormonastiroideas(TBG),
protenas que incrementan sus niveles plasmticos en presencia de los anticonceptivos hormonales. Desde un punto de
vistafarmacodinmico,lasinteraccionesmsrelevantesdelaadministracindeanticoncepcinhormonalserelacionancon
lacoagulacin.Enefecto,sehaobservadounsinergismoconlosantifibrinolticoscomoelcidoaminocaproicoyunefecto
antagnico,comoelefectoconocidoantivitaminaKdeestospreparados,conunresultadofinaldeincrementodefactores
decoagulacinqueesunodelosmecanismosimplicadosenlahipercoagulabilidad.

Cabe remarcar que lametrorragia puede constituir una seal deinteraccinfarmacolgica y que, en casos de sospecha,
puedecontrolarseaumentandoladosisestrognicayutilizandolospreparadosde50 mg.Pero,comoyasehacomentado,
debeinformarsedelosposiblesriesgosdeembarazoeindicarunmtodoanticonceptivoalternativo.

6.7.DISFUNCINTIROIDEA
Laglndulatiroidesesunrganolocalizadoenlaparteanteriordelcuello,debajodelcartlagotiroidesyaambosladosde
latrquea.LasecrecindelashormonastiroideasT3 yT4 estreguladaporlaTSH.Lashormonastiroideastienengran
influencia en todo el organismo, intervienen en el metabolismo, necesarias para la replicacin celular, en el crecimiento
normal. La Calcitonina est relacionada con la calcemia (Ca++ en sangre). Es una hormona hipocalcemiante (reduce la
calcemia).Siessuperiora12mLimpidelalareabsorcindeCa++ anivelintestinaleinhibelasalidadeCa++ deloshuesos.
 129

FiguraVI9.GlndulaTiroides.

Folculo Tiroideo. En la glndula tiroides se lleva a cabo la sntesis de las hormonas tiroideas
(triiodotironina(T3)ytetraiodotironinaotiroxina(T4)),siendoelsitioespecficodedichasntesiselfolculo
tiroideo.Labiosntesisdelashormonastiroideasserealizaporetapas:

A)Ingresodeioduroalfolculotiroideo(participauna
bombadeioduro)

B)Oxidacindelioduro(intervienelaperoxidasa)dando
lugaralaformacindemonoiodotirosina(MIT)y
diiodotirosina(DIT)

C)Seformanlashormonastiroideas(T3yT4)mediante
acoplamiento:
MIT+DIT=T3
DIT+DIT=T4
TantolaT3comolaT4sedepositanenelcoloide

D)Lashormonaspasandelcoloidehacialasclulas
foliculares,yseproducelalisis(disolucin)dela
tiroglobulina
Anivelperifricosesintetiza,apartirdeladesiodinacin
deT4,el85%omsdelaT3.Asuvez,apartirdelaT4
seformaunmetabolitoinactivo,laT3r(T3reversa).

E)Lashormonastiroideassonsecretadas
haciaelespacioextracelular.

Bajos niveles de hormonas tiroideas circulantes determinan un conjunto de signos y sntomas caractersticos, recibiendo
estapatologaelnombredehipotiroidismo.Elestadoeutiroidalvienedefinidopornivelesdehormonastiroideascirculantes
dentrodevaloresfisiolgicosnormales,yporunfuncionamientotambinnormaldelaglndulatiroides.Lafuncintiroidea
puedesertesteadaas:
 130

DeterminacinSricadeT4 yT3.Medicinporradioinmunoensano.
DeterminadosFrmacos:anticonceptivos,andrgenos,salicilatos,antiiflam,etc,intervienenenlamedicin.Los
salicilatos (aspirina), en personas con hipertiroidismo, hacen que se desliguen las hormonas de las protenas y
aumentaelnivelsricodedichashormonas.
DeterminacinSricaT3.LaT4 en35minunavezliberada,enlaperiferiaseconvierteenT3reconvertida.La
medicindeT4...

Captacin de I131 Radiactivo. Valor diagnostico en hipertiroidismo, captaradiacciones gamma que se producen
comoresultado de la degradacin de yodo en la glndula tiroides. Se le da esta sustancia y pasada horase
colocaunmedidoralrededordelcuelloquecaptalasradiacionesgamma.Siestanelevadas=hipertiroidismo.

GammagrafrafadeTiroides.Tcnicasimilaralaanterior.SeutilizaI131.Lamaquinaquerecogelasradiaciones
gammalasdistribuyegraficamente,dadounaimagendeltiroides.tilesparaeldiagnosticodeadenoma.

6.7.1.HIPERTIROIDISMO.
Elhipertiroidismoes elcuadroclnicoquesederivadeun aumentodelaactividaddelaglndulatiroides.Lashormonas
tiroideas(T4yT3),cuyasntesisestreguladaporlaTSHsecretadaenlahipfisis,tienencomomisinfundamentalregular
las reacciones metablicas del organismo. El hipertiroidismo se caracteriza por la elevacin de los niveles de hormonas
tiroideas en sangre, lo que produce una aceleracin generalizada de las funciones del organismo. En principio puede
presentarseacualquieredad.Aligualqueelrestodeenfermedadesdeltiroides,esmsfrecuenteentreelsexofemenino.
LosniosrecinnacidosdemadresconenfermedaddeGravesBasedowpuedenpresentarhipertiroidismotransitoriopor
pasotransplacentariodeanticuerpos.LaenfermedaddeGravesesunahiperfuncinquecursacon:
hipertiroidismo(siempre)

bocio(casisiempre)

exoftalmos(casisiempre):protusindelgloboocularhaciafuera.(ojossaltones)(esteesbenigno).
Etiologanomuyconocida.Tienecomponenteinmunolgicoimp,xqseencuentrananticuerposcirculantes
deltipoIgG75actuanestimulandolaglndulatiroidesconhipersecrecin.Tambinpuedetenerotros
sigysnt:

Oftalmopatainfiltrada.Secaracterizaporcrecimientodeltejretroorbitario.Dichocrechaceexpulsarel
globoocularhcfuera(exoftalmosmaligno).Provocadebilidaddelosmsculosextraocularesyvisin
dobleborrosa.

Dermopatainfiltrativa.Infiltracindesustanciafundamentalmucinosoenlareginpretibial.Asimplevista
sepercibecomoaumentodevolumen,pareceunedemaperoalapretarconeldedonodejafvea,
porquenoeslquido.EstosdosproblemaspuedenaparecerantesdelaenfermedaddeGravesodespus
dequestahayapasado.

6.7.1.1.Causas.Existendiferentestiposdehipertiroidismo.Casitodossedebenaunexcesodeformacindehormonas
tiroideas.Esporesoque,enlagranmayoradeellos,eltamaodeltiroidesseencuentraaumentado,esdecir,ademsde
hipertiroidismo existe bocio. El bocio se aprecia como un aumento del volumen de la regin anterior del cuello. Los
hipertiroidismosmsfrecuentessonlosdebidosabociodifusoyabocionodular.Enelprimercaso,lacausaserelaciona
conlapresenciadeanticuerposestimuladoresdeltiroidesque,ademsdeestimulareltiroidesparaqueproduzcagrandes
cantidadesdehormonastiroideas,esmsfrecuenteenpersonasjvenesypuededarlugaralaaparicindeojossaltones
(exoftalmos) y ainflamacinde las piernas (mixedema). Este tipo particular se conoce con el nombre de enfermedadde
GravesBasedow. Los bocios nodulares son de superficie rugosa y el hipertiroidismo en estos casos ocurre con ms
frecuenciaenpersonasdeedadavanzada.Enotroscasoselhipertiroidismosedebealainflamacindelaglndula,que
puedesermuydolorosa,ydalugaralasueltadehormonastiroideasdebidoalaroturadelasclulasquelascontienen.
Estos procesos se llaman tiroiditis, se creen causados porunainfeccinviral y suelen acompaarse de fiebre ymalestar
general.Latomadepastillasdehormonatiroideapuedesertambincausadehipertiroidismo.

6.7.1.2. Sntomas. Los sntomas se deben a la aceleracin de las funciones del organismo. El nerviosismo excesivo,
insomnio, palpitaciones, cansancio inexplicable, sudoracin fcil, mala tolerancia al calor, temblor de manos, prdida de
pesoapesardecoexistirconapetitoaumentadoydiarreassonmanifestacionesclsicasdehipertiroidismo.Enlaspersonas
ancianaspuedeocurrirelllamadohipertiroidismoaptico,enelquelossntomasseencuentranmuyatenuadosyaveces
slosemanifiestaportrastornosdelritmocardiaco.Cuandoseasocianojossaltoneslaprobabilidaddequesetratedeuna
enfermedad de GravesBasedow es muy elevada. Si el bocio alcanza un gran tamao puede producir sntomas de
compresinenelcuellocomosensacindepresin,dificultadparatragaralimentosoafona.
 131

6.6.1.3.Diagnstico.Laaparicindelossntomasclsicosjuntoalaaparicindebociocrealasospechadiagnsticaque
seconfirmaconladeterminacindehormonastiroideas(T4yT3)ensangrequedebenestarelevadas.Enraroscasosslo
se aumenta el nivel de T3. La concentracin de TSH est muy disminuida, incluso por debajo del lmite de deteccin.
CuandoexistesospechadeenfermedaddeGraves/Basedowseobservananticuerpos(antitiroglobulina,antimicrosomales,
TSI)positivos.Larealizacindeunagammagrafiatiroideapuedeayudaraesclarecereltipoylafuncindelbocioy,as,
encuadrarmejoreltipodehipertiroidismo.Enocasionesesnecesariohacerunaecografatiroideaparavalorarlaposible
nodularidad.

6.6.1.4. Tratamiento. Una vez se diagnostica el hipertiroidismo, se debe instaurar tratamiento medicamentoso con
antitiroideos por va oral (carbimazol, metimazol, propiltiouracilo), que inhiben la formacin de hormonas tiroideas y
conseguirnmejorarlossntomasenunplazode715das.EncasosdeenfermedaddeGravesBasedowsepuedeintentar
un tratamiento prolongado durante uno o dos aos con frmacos antitiroideos, administrados de forma exclusiva o en
combinacincon tiroxina (para evitar que se produzca hipotiroidismo). En el periodo de tratamiento es necesario realizar
revisiones cada 34 meses en las que se deben vigilar posibles efectos secundarios de los antitiroideos como son las
reaccionescutneasyexcepcionalmenteladisminucindeglbulosblancosoagranulocitosis.Traseseperodo,cercadel
40porcientodecasosremitendefinitivamente,mientrasqueelrestorecidiva.Tantoenestasituacincomoenlosbocios
nodularescausantesdehipertiroidismoesnecesarioaplicaruntratamientodefinitivo.

Enelcasodequeelhipertiroidismoseproduzcaenelembarazo,puedetratarseconmedicamentos,sibiendebenutilizarse
aquellos que crucen en la menor medida posible la barrera fetoplacentaria (Propiltiouracilo). En tal circunstancia se
encuentra contraindicado el tratamiento con yodo radioactivo. Tanto la ciruga como el yodo radioactivo pueden producir
hipotiroidismo,quedebetratarsedeporvidaconcomprimidosdetiroxina.Elajustedeladosisessencilloyenestadode
compensacinlacondicinnosuponelimitacinalguna.Eltratamientodelaoftalmopata(exoftalmos)sebasaenmantener
unbuencontroldelafuncintiroideayevitarelconsumodetabaco,siendonecesariovalorareltratamientoconderivados
decortisonaencasoqueseproduzcaunaafectacinintensayprogresiva.

6.6.2.Hipotiroidismo.Elhipotiroidismoesunestadodehipofuncindelaglndulatiroides,pudiendohallarselaalteracin
adiferentesnivelesdelejehipotlamohipfisotiroideo.Alhipotiroidismotambinsellamamixedema.Cuandolaafeccin
competealaglndulatiroides,estaremosenpresenciadeunhipotiroidismoprimario.Siladisfuncinseoriginaapartirdela
glndulahipofisaria,podremosconsiderarentoncesunhipotiroidismosecundario,yenelcasoenquelapatologaseinicie
enelhipotlamo,nosencontraremosanteunhipotiroidismoterciario.Eldficitdehormonastiroideassemanifiestaporuna
seriedesignosysntomasdediferenterepercusinsegnlaedaddelpaciente,laintensidaddedichodficit,yelmomento
enqueseinstituyalaterapiahormonalsustitutiva.
 132

FiguraVI10.EutiroidismoEHipotiroidismoPrimario.

6.6.2.1.HipotiroidismoPrimario.Enelhipotiroidismoprimario,losnivelesdisminuidosdehormonastiroideassedebena
unestadodehipofuncindelapropiaglndulatiroides,respondiendolaglndulahipfisisconelevadosnivelesdetirotrofina
(TSH)circulantes.

6.6.2.2. Hipotiroidismo Secundario. El hipotiroidismo secundario o hipotiroidismo hipofisario, se caracteriza por una
secrecin insuficiente de tirotrofina (TSH) por parte de la glndula hipfisis, lo que determina bajos niveles de TSH en
circulacin,yporlotanto,unineficazestmuloparalafuncinnormaldelaglndulatiroides.

FiguraVI11.HipotiroidismoSecundarioyTerciario.

6.6.2.3. Hipotiroidismo Terciario. El hipotiroidismo terciario o hipotiroidismo hipotalmico, cursa con bajos niveles de
hormonastiroideasencirculacin,nodebindoselacausaaunadisfuncindelaglndulatiroidesnidelahipfisis,sinoa
un defecto a nivel del hipotlamo para la produccin normal de TRH o factor que estimula la liberacin de TSH. De los
defectosaniveldelejehipotlamohipfisotiroideo,steeseldemenorfrecuencia.

6.6.2.4. Sntomas De Hipotiroidismo. Entre las propiedades fisiolgicas de las hormonas tiroideas se destacan, entre
otras, la estimulacin del crecimiento y desarrollo de todos los tejidos, incluyendo la maduracin del sistema nervioso
central. El control de la funcin tiroidea en el recin nacido, cuya determinacin es de fcil realizacin, reviste suma
importancia ya que a esa edad la mayora de los tejidos se hallan en desarrollo, y la demora en el diagnstico y la
incorporacindeltratamientopuedenconduciraresultadoslamentablesdeporvida.Elhipotiroidismonotratadopresenta
unconjuntodesignosysntomasquehacendeestapatologauncuadrodediagnsticorelativamentefcil,yquedenoser
tratadoadecuadayoportunamente,puedederivarentrastornospsquicos,fsicosyorgnicosdediferentegrado.
 133

11)Alteracionesdela
1)Hipoacusia personalidad,perezamentaly
fsica
Intoleranciaalfro,asteniayfatiga
fcil
2)Prpadoshinchados(blefaritis)
12)Cadadefaneras(peloy
especialmentetercioexternode
lascejas)
3)Macroglosia,contracturadela
lenguaylentituddelafonacin
13)Expresinfaciallenta

14)Vozronca
4)Cardiomegalia
Bradicardia
15)Sudoracindisminuida

16)Derramepericrdico
5)Pielfra,seca,spera,pliday
amarillenta
17)Colondilatadoyconstipacin

6)Carotinemiadebidaadisfuncin 18)Menorragia
heptica

19)Enlentecimientodelosreflejos

7)Ascitis 20)Parestesias (hormigueo) en

manosypies

21)Tendenciaalaumentodepeso

8)Infertilidad

9)Sndromedeltnelcarpiano

10)Uasestriadasyfrgiles

6.7.OSTEOPOROSIS
Seclasificanasaunaseriedeafeccionesquetienencomodenominadorcomnladisminucindelamasaseaporunidad
devolumen.Estoposibilitalaocurrenciadefracturascontraumatismosmnimos.Eslacausamsimportantedefracturas
enelmundooccidental.Elriesgoes24vecesmayorenlasmujeresqueenloshombres.Laprobabilidaddefracturasde
caderaaumenta1.3%poraoenmujeresmayoresde65 aosylamitadenelcasodeloshombres.Alos65aos,la
incidenciaesde12/1.000paralasmujeresyde0.51/1.000paraloshombres.Alos85aos,losndicescorrespondientes
sonde25/1.000paralasmujeresyde10/1.000paraloshombres.
 134

6.7.1.Estructurasea.

1Elhuesocorticalseencuentraenlaparte
externayrodeaalapartetrabecular.El80%
delesqueletoaproximadamenteeshueso
cortical.
2 Hueso trabecular: se encuentra en el interior
deltejidoseo.
3 Cada sistema haversiano tiene un canal
centralquecontieneunpaqueteneurovascular.
4Colgeno
5CanaldeHavers
6CanaldeVolkmann
7Periostio
8Revestimientoseo
9Vasosdelperiostio
10Osteoclastos
11Osteoblasto
12Osteocitos

6.7.2.ComposicindelHueso.Lamatrizorgnicarepresentael3040%ylassalesmineralesel6070%delpesoseco.
Elcontenidoacuosodelamatrizdelhuesomaduroesdeaproximadamenteel20%.Elprincipalcomponenteorgnicodel
hueso es el colgeno de tipo I, que constituye el 9095%de lamatriz orgnica. Componentes inicosimportantes de la
matrizseason:calcio,fosfato,magnesio,carbonato,fluoruros,citratoycloruros.Elcomponentecristalinomsimportante
delhuesoeslahidroxiapatita.Elhuesoesremodeladoporlososteoclastosylososteoblastosenunciclodeactividadque
duraentre3y6meses.
Clulasseas.Existentrestiposprincipalesdeclulasseas:osteoblastos,osteoclastosyosteocitos.
Osteoblastos. Clulas muy diferenciadas que son las responsables del depsito de la matriz
extracelular y su mineralizacin. Presentan una estructura celular que incluye un gran retculo
endoplsmico, complejo de Golgi y caractersticas celulares relacionadas con su papel de sntesis de
protenasydeclulassecretoras.Participanactivamenteenlaformacindehueso.
Osteoclastos.Responsablesdelaresorcindehuesocalcificadoydecartlago,estnformadosporla
fusindeprecursoresmononucleares.Lasclulasmuestranpolaridad,ocurriendolaresorcinalolargo
delborderugosoqueestsituadoaniveldelasuperficiesea.
 135

Osteocitos.Setratadeosteoblastosquepermanecenpordetrsenlagunasamedidaqueavanzala
superficieformadoradehueso.Estasclulassecomunicanentresatravsdeprocesoscitoplasmticos
queatraviesanloscanalculosseos,quepuedenserdeayudaparacoordinarlarespuestadelhuesoa
lasfuerzasoaladeformacin.
6.7.3.HuesoCortical

Se encuentra en las difisis de huesos largos, es

homogneo y muy resistente. Forma un conducto
tubular que encierra la cavidad medular, donde
asientanlasprincipalesestructurasneurovasculares
junto con la mdula sea amarilla. La superficie
externa est cubierta por el periostio formado por
una capa exterior del tejido fibroso rica en vasos,
nervios y terminaciones sensitivas en ella se
insertanligamentosytendones.Lacapainteriordel
periostio es una delgada lmina osteognica
formada por osteoblastos. La superficie interna, por
su parte, est tapizada con una capa osteognica
similar a la peristica, pero sin tejido fibroso es el
endostio que se adapta a una superficie irregular
puesto que se forman algunas trabculas. El
endostiotapizalacavidadmedular,lascavidadesdel
huesotrabecularyloscanaleshaversianos.

6.7.4.HuesoTrabecularNormal

Consta de una malla de pequeas espculas entre

las cuales hay cavidades con mdula sea roja o
amarilla segn su localizacin y edad. Lasuperficie
de las trabculas tienen una capa osteognica o
endostio,lacualesresponsabledelremodeladoms
activo que en la compacta. Se encuentra en la
epfisis de los huesos largos, el diploe de huesos
planos y entre las dos tablas compactas de los
huesos cortos y vrtebras. La metfisis de los
huesosadultosesunamerazonadetransicinentre
compactayesponjosa.

6.7.5.HuesoconOsteoporosis.

Como todos los tejidos del organismo, el hueso

tambin est sometido a la involucin que, a partir
de cierta edad y mediante un balance esqueltico
negativo, determina una disminucin de la masa
sea. Anatmicamente, la osteoporosis es una
lesin del hueso caracterizada por un progresivo
adelgazamientodelastrabculasseas,muchoms
intenso y rpido que el fisiolgicamente evolutivo.
Las trabculas mantienen su estructura orgnica y
mineral, pero su adelgazamiento ocasiona que se
amplenlosespaciosintertrabeculares,haciendoque
elhuesocompactosetransformeenesponjosocon
una estructura menos espesa. En resumen, se
produceunareduccindelacantidadtotaldetejido
seo.
 136

6.7.6.ControlesDelMetabolismoDelHueso.
Factoresqueintervienen.Suregulacinrespondeamltiplesfactoresqueactanavecesenformasinrgicayenotras
enformaantagnica.Losprincipalesson:

HormonaParatiroidea:
Vitamina D: sustancia liposoluble que tiene las
siguientespropiedades: Inhibelareabsorcindefosfatoanivelrenal

Favorece la calcificacin del cartlago Aumentalacalcemia

epifisario
Favorece la formacin y activacin de los
Estimulaelcrecimientodelhueso osteoblasto

IncrementalaabsorcinintestinaldeCayP

PermitelaretencindeCayPaniveltubular
VitaminaD
Enhueso:aumentodelaresorcinsea(inducidapor
elCalcitriol).Mineralizacindelamatrizsea(inducida
porel1,25(OH)2D).
EnRin:promuevelaabsorcindecalcio.
En Intestino: aumento de la absorcin de calcio y
fosfato.
Calcitonina:polipptidosecretadoporlasclulas HormonadeCrecimiento:incrementalaformaciny
parafolicularesdelatiroides.Esunahormona actividaddelososteoblastosaniveldeloshuesos.
hipocalcemiantequeinhibelaresorcindehueso. Sobrestosestimulalasntesisdecolgeno,actuando
sobretodoaniveldelcartlagoinduciendola
Calcitonina proliferacinymaduracindelcartlagodecrecimiento.
EnHueso:inhibicindelaresorcinsea.
En Rin: inhibicin de la reabsorcin tubular de
calcioyfosfato.
Tiroxina:intervieneeneltrofismodelhueso, Insulina:Ennivelesfisiolgicosestimulalasntesisde
movilizandoademscalciodelhueso,porloqueenel colgenoenhueso.Aumentaeltrofismodelcartlago
hipertiroidismoeshabituallahipercalcemia. estimulandosucrecimiento.

Parathormona
Enhueso:aumentodelaresorcinseaconliberacin
HormonasEsteroideas:losestrgenosaceleranel
decalcioyfosfatohacialasangre.
desarrolloseoyfavorecenlaosteocondensacin,
EnRin:aumentodelareabsorcindecalcio
considerndosequedisminuyenadems laresorcin
(inhibicindelacalciuria).Disminucindela
sea.Losglucocorticoidesincrementanlaresorcindel
reabsorcindefosfato(aumentodelafosfaturia).
endostioyreducenlaformacindehueso.
EstimulacindelasntesisdeCalcitriol(metabolito
activodelavitaminaD).

6.8.MENOPAUSIA
Lamenopausiaesunaetapaenlavidadelamujerqueseproducearazdelcesedelafuncinovrica,conladesaparicin
delcapitalfolicularoporlaausenciaquirrgicadelosovarios.Laedadaproximadaenqueseproduceenformafisiolgica
esentrelos50y55aos.Enesencia,lamenopausiaconsisteenlafaltadesecrecindeestrgenosyenlaausenciade
ovulacinregularporpartedelovario.
 137

6.8.1.AspectosFisiolgicos.Aconsecuenciadeladisminucinenlaproduccindeestrgeno,losefectosde
ste tambin se reducen a nivel de los tejidos diana. As, el epitelio vaginal se adelgaza, el moco cervical
disminuye, las secreciones vaginales se reducen, el endometrio y las mamas se atrofian, se altera la funcin
hipotalmica de la termorregulacin, aumenta la secrecin hipofisaria de gonadotrofina, y se aceleran los
cambiososteoporticosenloshuesos.
6.8.3.DeterioroDerganosDebidoALaMermaEstrgena

Arrugasenlapiel Osteoporosis Involucinmamaria

Infartodemiocardio

Faltadeestrgenos
Cambiosenzonacervical enlamucosa
Involucindeltero
6.8.4.EfectosDeLaDiabetesSobreElOrganismo.

Neuropatadiabtica Hiperlipidemia Enfermedad

UlceraPlantar
cerebrovascular

Retinopata Enfermedadarterial Glomerulopata

coronaria

6.9ATIHISTAMNICOSBLOQUEADORESDEH1

Losantihistamnicossonefectivosenlaprevencindelacinetosis.Estosugierequeelsistemahistaminergticojuegaun
papel muy importante en su produccin. Se ha demostrado, tambin, que la histamina afecta la funcin vestibular. Sin
embargo,elmecanismoneuralnoseconocemuybien.Lasneuronashistaminergticasinervanvariasregionesdelaparte
bajadeltallocerebral,talescomolosncleosdeltractosolitarioyelorigendelvagoyvasdescendenteshacialamdula
espinal. Tambin se encuentran en el hipotlamo, el cual es el centro del sistema nervioso autnomo, en los ncleos
tuberculomamilares en el ncleo del vmito. El uso de alfafluorometilhistidina, en el ncleo versible, que bloquea la
transduccin neural en el sistema neuronal histaminergtico, en el estudio de la cinetosis en ratas, demostr que la
habituacinaladoblerotacinsedesarrolla,tantoenratastratadasconestefrmaco,comoenlosanimalescontrol.Esto
 138

sugiere que los antihistamnicos pertenecen a la clase III de la clasificacin antes mencionada y que los receptores
histamnicos H1 estn envueltos en el mecanismo final que es el que produce los sntomas y signos de la cinetosis,
incluyendoelvmito.Losantihistamnicosreducenlaseveridaddelacinetosisysiguenactuandodespusdequesehan
desarrollando las nuseas y el vmito. Esto apoya la teora de que los histaminergticos estn comprometidos en la
produccindelossntomasdeestaenfermedad.

FiguraVI29.MolculadeLoratadina.

Enexperimentosenratasseusarondosfrmacosantiemticos,ladomperidonayelondansetrn,parabloquearlaemesis
producidaporlacinetosis.EstoquieredecirquelosimpulsoshistaminergticosH1,sonindependientesalaaccindelos
D2dopaminoreceptoresenelreaZDQ,ydelaaccindelosreceptoresserotonnicos5HT3enlasaferenciasviscerales
delTGI.Enotraspalabras,laaccinanticinetsicadelosantihistamnicosH1noseharaatravsdelefectobloqueador
deestosreceptoressino,posiblementeseaproductodealgunasotraspropiedadesentrelascualesseencuentrasuefecto
anticolinrgico. El grupo de antihistamnicos antiguos se diferencia de los modernos por sus efectos colaterales. Los
antiguos producen somnolencia, depresin o estimulacin del SNC y sequedad en la boca. Los modernos no producen
somnolencia y sus efectos anticolinrgicos son menores. Se eliminan ms lentamente, luego, las dosis son ms
espaciadas.Noproducenintoleranciagstrica.
 139

CAPTULOVII.FARMACOLOGADELDOLOR

7.1.NATURALEZADELDOLOR."Eldoloresunaheridaquesangrasiemprecuandolatocacualesquieramanoqueno
sea la del amor y si sta latoca, sangra, si bien no es sufrimiento". Bien saba de ciertos dolores OscarWilde, cuando
escribi, en la crcel, esta frase,perteneciente a su obra De Profundis. La naturaleza del dolor siempre ha sido untema
discutidoysublimado.Losgriegosantiguoscreanqueeldoloreraunaemocinynounaverdaderasensacinfsica.La
expresin "dolor, no eres unmal" se le atribuye aun seguidor de Zenn, el fundador dela escuela estoica.Que el dolor
posee una naturaleza compleja, frecuentemente mal entendida, queda claro con ejemplos como el de los soldados con
heridas graves que no sienten el dolor o la de los deportistas lesionados pero que no experimentan dolor hasta que la
pruebafinaliza.Sinembargo,elhombremoderno,elhombrecientfico,deseaprofundizarenelconocimientodeldolorpara
podereliminarlooreducirlocombatindolodeunamanerams.
7.1.1.Fisiologa.Quelaexperienciadeldolorposeeunimportantecomponentepsicolgico,seponeyademanifiestoporla
Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor al definirlo como una experiencia sensitiva y emocional desagradable
asociadaconunalesinrealopotencialdeuntejido.Lamismaprocedenciaposeeeltrminonocicepcin,derivadodela
palabranocivo,usadoparadescribirlaexperienciadeunestmuloquelesionalostejidos.Eldoloragudocomienzaconel
estmulo de ciertos receptores nerviosos sensitivos especiales, los nociceptores, existentes en la piel o en los rganos
internos.Suabundanciaesvariable.Enuncentmetrocuadradohaymsde200enlaflexuradelcodoysolo44enlapunta
delanariz.Estosreceptorescaptansealesdiversascomocalorintenso,presinextrema,pinchazos,estmulosqumicos,
etctera, que ocasionan dao corporal. Determinadas fibras nerviosas transmiten la informacin procedente de los
nociceptoreshastalamdulaespinal:lasfibrasAdelta,sonmsrpidasyparecenserresponsablesdelasensacinaguda
deldolorylasfibrasC,mslentas,queseasocianalasensacinmolestadedolor.
Enlamdulaespinal,esosmensajesprocedentesdelosnociceptorespuedensermodulados,positivaonegativamente,en
intensidad,porotrosnerviosquefacilitaneltransportedelasealhastalugaresespecficosdelcerebro.Ciertaszonasdel
cerebro caracterizan y localizan el origen del dolor,mientras que otras asimilan e integranlainformacin ocasionando la
sensacin emocional conocida como dolor. Algunas partes del cerebro que procesan los mensajes de dolor pueden
sintetizarsustanciasqumicasconocidascomoendorfinas,deefectosplacenteros.Y,desdeelcerebropuedendescender
fibrasnerviosaslargashastalaszonasdelamdulaespinaldondeseoriginlasealdolorosaliberandoneurotransmisores
conocidoscomoencefalinasquedisminuyenlasensacindedolor.
7.1.1.1. Capsaicina. Posiblemente la molcula ms conocida entre las causantes de dolor sea la capsaicina, que es la
sustanciaqueleconfieresuardoryfuerzapicanteaguindillas,ajs,chiles,pprika,pimentnpicante,etctera.Ensuficiente
concentracin la sensacin producida es de un dolor, que puede ser muy intenso. La VR1, es la protena receptora, el
nociceptordelacapsaicina.ElestmulodeestenociceptorfacilitalaentradadeionesCa++ alasclulas,atravsdeunos
canalesespecficos,enunprocesoconocidocomodespolarizacindelasmembranascelulares.Seobtuvorecientemente
ratones con el gen VR1 suprimido, lo que significa que esos ratones carecen del nociceptor hacia la capsaicina. Los
ensayosdemuestranquelosratonesquenoexpresanelgen,alcontrarioquelosnormales,puedenbebertranquilamente
aguaconunaltocontenidodecapsaicinadisuelta.(Porcierto,estetipodedisoluciones,deaccinmuyintensa,seusaen
algunos aerosoles protectores contra agresiones). Los animales tambin toleran el calor en dosis ms altas que los
normales, perola sensacin de dolor no desaparecatotalmente. Ello demuestra que el proceso depende de ms de un
estmuloqumico,queesmscomplejo.Pero,encualquiercasoconstituyeunbuenpasoenlaluchacontraeldolor.
7.1.1.2. P2X3. Otros pasos importantes para comprender la naturaleza molecular de las seales del dolor lo han dado
recientemente algunos investigadores de la compaa farmacutica Roche Bioscience, al caracterizar otra protena
receptora,laP2X3.Sesabaqueunciertonmerodemolculascomolasbradiquininas,lasprostaglandinasy,sobretodo,
elATP(laconocidacomo"monedaenergtica")mediabanlarespuestadolorosatrasundao.En1995sedescubriquelas
neuronassensiblesaldolorposeanelnociceptorP2X3queseenlazabaalATPcontrolandoelflujodeuncanalinico.Dos
gruposinvestigadoresdiferenteshanconseguidoratones"noqueados"paraelgenP2X3,esdecir,carentesdeesegeny
nociceptoryhaninvestigadoconellos.Efectivamentehaocurridoquelosanimales"noqueados"sufranmenosdolorque
los"nonoqueados"cuandoselesinyectabaformalina,unasustanciadolorosaydaina.Perotambinseencontraronotros
resultadosinteresantes.Entreellos,quelosratones"noqueados"perdanlasensibilidadhaciaelaguatemplada,esdecir,
que la P2X3 puede tener un papel en la sensacin de calor moderado. Sin embargo, los ratones "noqueados" ante la
inflamacincrnicamostraronunarespuestaaumentada.Y,adems,orinabanmenosfrecuentementeyposeanunamayor
vejigaurinariaquelos"nonoqueados".Laexplicacinpodraradicarenquecuandolavejigasellenayexpandesuepitelio
libera ATP y ello ocasiona que la P2X3 origine una seal neuronal que indicaque es elmomento de vaciarlavejiga,de
 140

orinar.ElloabrelaposibilidaddequeelbloqueofarmacolgicodelaprotenaP2X3pudierasertilparatratarciertasclases
dedesrdenesdelavejigaurinaria,quecursanconhiperactividaddelamisma.
7.1.2LaInflamacin.Lainflamacinconsisteesencialmenteenunagrandilatacindelosvasossanguneosjuntoconuna
aperturadesusporos,permitiendoelpasodelquido,sustanciasyclulasdesdelasangrealostejidos,porloquestos
aumentan de volumen y temperatura. La activacin de los nervios del dolor provoca la liberacin de varios
neurotransmisores que dilatan los vasos y abren sus poros, desencadenando la inflamacin del tejido en el que son
liberados.Estaeslallamada"inflamacinneurgena",yalgunosdelosneurotransmisoresyneuromoduladoresimplicados
son el CGRP (calcitoningenerelatedpeptide), la NKA (neuroquinina A) y, sobre todo, la Sustancia P (SP). Adems,
algunas clulas de la sangre se activan en determinadascircunstancias, especialmente cuando detectan la presenciade
microbios,liberandosustanciasqueatraenaotrasclulasdedefensadelorganismo,dilatanlosvasos,abrensusporosy
permitenelpasodeesasclulasalostejidos.Esaeslaconocidacomo"inflamacinhumoral"yalgunasdelassustancias
liberadas son las prostaglandinas y los leucotrienos. Se ha demostrado que la inflamacin neurgena y humoral se
potencian entre s y que ambos procesos estn implicados en los dolores de espalda. Eso explica la eficacia de los
antiinflamatoriosparasutratamiento,puestoquedificultanlafabricacindeprostaglandinaseimpidenlapotenciacindela
inflamacinhumoralyneurgena.

Figura VII1. Bioqumica de la Inflamacin. TNF: factor de necrosis tumoral. IL: Interleuquinas. INT. Interfern. PAF:
Factor activador de plaquetas. FCC: Factor quimiotctico derivado de cristales. P.F.A: Protenas de fase aguda. M. Adh:
Molculas de adhesin. RL: Radicales libres. FLA2: Fosfolipasa A2. DER. AA: Derivados del cido araquidnico. E. LIS:
Enzimaslisosomales.ON:xidontrico.
 141

7.2.ANALGSICOSLOCALES
7.2.1 Definicin. Los anestsicos locales (AL) son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente en su lugar de
accin, impiden la conduccin de impulsos elctricos por las membranas del nervio y el msculo de forma transitoria y
predecible,originandolaprdidadesensibilidadenunazonadelcuerpo.
7.2.2FisiologaBsicadelaTransmisinNerviosa.Lamembrananeuralenestadodereposomantieneunadiferencia
devoltajede6090mVentrelascarasinternayexterna.Eselpotencialdereposo.Semantieneporunmecanismoactivo
+ +
dependiente de energa que es la bomba NaK, que introduce iones K en el interior celular y extrae iones Na hacia el
exterior.Enestasituacinloscanalesdesodionopermitenelpasodeesteinasutravs,estnenestadodereposo.

FiguraVI2.MembranaNeural.
Lamembrana se halla polarizada. Al llegar un estmulo nervioso, se inicia la despolarizacin de lamembrana. El campo
elctrico generado activa los canales de sodio (estado activo), lo que permite el paso a su travs de iones Na+, que
masivamente pasa al medio intracelular. La negatividad del potencial transmembrana se hace positiva, de unos 10 mV.
Cuandolamembranaestdespolarizadaalmximo,disminuyelapermeabilidaddelcanaldesodio,cesandosupasoporl
deionesNa+ (estadoinactivo).Entonces,elcanaldepotasioaumentasupermeabilidad,pasandoesteionporgradientede
concentracin, del interior al exterior. Posteriormente se produce una restauracin a la fase inicial. Los iones son
transportadosmediantelabombaNaK,elNa+ haciaelexterioryelK+ haciaelinterior.Eslarepolarizacindelamembrana,
pasandoelcanaldesodiodeestadoinactivoaestadodereposo.Estosmovimientosinicossetraducenencambiosenel
potencial elctrico transmembrana, dando lugar al llamado potencial de accin, que se propaga a lo largo de la fibra
nerviosa. Todo este proceso de despolarizacinrepolarizacin dura 1 milisegundo, la despolarizacin un 30% de este
tiempo,mientrasquelarepolarizacinesmslenta.

7.2.3 Mecanismo de Accin de los Anestsicos Locales. Los AL impiden la propagacin del impulso nervioso
disminuyendo la permeabilidad del canal de sodio, bloqueando la fase inicial del potencial de accin. Para ello los
anestsicoslocalesdebenatravesarlamembrananerviosa,puestoquesuaccinfarmacolgicafundamentallallevaacabo
unindosealreceptordesdeelladocitoplasmticodelamisma.Estaaccinseverinfluenciadapor:Eltamaodelafibra
sobrelaqueacta(fibrasAayb,motricidadytacto,menosafectadasquelasgyC,detemperaturaydolor),lacantidadde
anestsicolocaldisponibleenellugardeaccin,ylascaractersticasfarmacolgicasdelproducto.Estoexplicael"bloqueo
diferencial"(bloqueodefibrassensitivasdedolorytemperaturasinbloqueodefibrasmotoras),ytambinnosdeterminarla
llamada "concentracinmnimainhibitoria", que es la mnima concentracin del anestsicolocal necesaria para bloquear
unadeterminadafibranerviosa.
Finalmente,otrofactorqueinfluyesobrelaaccindelosanestsicoslocalesesla"frecuenciadelimpulso",quehallevadoa
postularlahiptesisdelreceptormodulado.Estahiptesissugierequelosanestsicoslocalesseunenconmayorafinidad
alcanaldesodiocuandostesehallaenlosestadosabiertooinactivo(esdecir,durantelafasededespolarizacin)que
cuandosehallaenestadodereposo,momentoenelquesedisociadelmismo.Lasmolculasdeanestsicolocalquese
unen y se disocian rpidamente del canal de sodio (lidocana) se vern poco afectadas por este hecho, mientras que
molculas que se disocian lentamente del mismo (bupivacana) vern su accin favorecida cuando la frecuencia de
estimulacinesalta,puestoquenodatiempoalosreceptoresarecuperarseyestardisponibles(enestadodereposo).Este
fenmenotienerepercusinaniveldelasfibrascardiacas,loqueexplicanlacardiotoxicidaddelabupivacana.
 142

FiguraVI3.MecanismodeAccindelosAL.
Lacronologadelbloqueoes:aumentodelatemperaturacutnea,vasodilatacin(bloqueodelasfibrasB)prdidadela
sensacindetemperaturayaliviodeldolor(bloqueodelasfibrasAdyC)prdidadelapropiocepcin(fibrasAg)prdida
delasensacindetactoypresin(fibrasAb)prdidadelamotricidad(fibrasAa)Lareversindelbloqueoseproduciren
ordeninverso.LasensacindolorosaestvehiculizadaporlasfibrastipoAdylasfibrastipoC.

7.2.4EstructuraQumicadelosAnestsicosLocales.Todoslosanestsicoslocalesrespondenaunaestructuraqumica
superponible,quesepuededividirencuatrosubunidades:

Figura4.EstructuraQumicadelosA.L.
3Subunidad 1: nleo aromtico. Es el principalresponsable de la liposolubilidad de lamolcula. Est formada por un
anillobenznicosustituido.Laadicindemsgruposaestenivelaumentarlaliposolubilidad.
3Subunidad2:unisteroamida.Eseltipodeunindelncleoaromticoconlacadenahidrocarbonadaydeterminar
el tipo de degradacin que sufrir la molcula: los aminosteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas
plasmticasylosaminoamidasanivelheptico,siendoestasltimasmsresistentesalasvariacionestrmicas.
3Subunidad 3: cadena hidrocarbonada. Generalmente es un alcohol con dos tomos de carbono. Influye en la
liposolubilidaddelamolculaqueaumentaconeltamaodelacadena,enladuracindeaccinyenlatoxicidad.
3Subunidad4:grupoamina.Eslaquedeterminalahidrosolubilidaddelamolculaysuuninaprotenasplasmticasy
loformaunaaminaterciariaocuaternaria.Segnlossubstituyentesdeltomodenitrgenovariarelcarcterhidrosoluble
delamolcula.
Otracaractersticadeestasmolculas,exceptoladelidocana,eslaexistenciadeuncarbonoasimtrico,loqueprovocala
existenciadedosesteroismeros"S"o"R",quepuedentenerpropiedadesfarmacolgicasdiferentesencuantoacapacidad
de bloqueo nervioso, toxicidad o de ambos. En general las formas "S" son menos txicas. La mayora de preparados
comerciales estn disponibles en forma racmica de anestsico local, excepto la ropivacana, constituida tan solo por el
enantimeroSropivacana.
 143

TablaVI1.ClasificacindelosAL.
Tiposter
Tipoamida
cocana lidocana
benzocana mepivacana
procana prilocana
tetracana bupivacana
2cloroprocana etidocana
ropivacana

7.2.5 Propiedades Fsicas. Relacin entre Estructura y Caractersticas Clnicas. Los anestsicos locales son molculas
pequeas,conunPMcomprendidoentrelos220y350Faltones.AlaumentarelPMdelamolcula,seaumentalapotencia
anestsicaintrnseca hastaque se alcanza unmximo,a partir del cual un posterior aumento del PM reduce lapotencia
anestsica.Aumentandoeltamaodelassustitucionesalquiloaniveldelncleoaromtico,delacadenaintermediaodel
grupo amina, se incrementa la lipofilia y con ello aumenta la potencia y la duracin de accin. La modificacin de

lamolculatambininduce cambios enla capacidad de unirse alasprotenasplasmticas,lo que determina en parte la

potenciayduracindeaccin.Losanestsicoslocalessonbasesdbiles,escasamentesolubleseinestablesenagua,por
lo que deben combinarse con un cido fuerte (HCl) para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 4 7. Aquellas
preparaciones comerciales que contienen adrenalina tienen un pH ms cido a causa de la presencia del agente
antioxidantebisulfitodesodio,queseaadeparaconservarlaadrenalina.Tambinlosanestsicoslocalestiposterson
rpidamente hidrolizados en medio alcalino por lo que sus preparaciones tienen un pH menor. La hidrosolubilidad est
directamenterelacionadaconelgradodeionizacineinversamenterelacionadaconlaliposolubilidad.

7.2.6CaractersticasdelosAnestsicosLocales.Lasprincipalescaractersticasquedefinenalosanestsicoslocales
son:
Potencia anestsica. Determinada principalmente por la lipofilia de la molcula, ya que para ejercer su accin
farmacolgica,losanestsicoslocalesdebenatravesarlamembrananerviosaconstituidaenun90%porlpidos.Existeuna
correlacinentreelcoeficientedeliposolubilidaddelosdistintosanestsicoslocalesysupotenciaanestsica.Unfactorque
incideenlapotenciaanestsicaeselpodervasodilatadoryderedistribucinhacialostejidos,propiedadintrnsecadecada
anestsicolocal(la lidocana esms vasodilatadora que lamepivacana yla etidocanamsliposoluble y captada por la
grasaquelabupivacana).
Duracin de accin. Est relacionada primariamente con la capacidad de unin a las protenas de la molcula de
anestsicolocal.Enlaprcticaclnica,otrofactorquecontribuyenotablementealaduracindeaccindeunanestsico
localessucapacidadvasodilatadora.
Latencia.EliniciodeaccindelosanestsicoslocalesestcondicionadoporelpKadecadafrmaco.Elporcentajedeun
determinado anestsico local presente en forma bsica, no ionizada, cuando se inyecta en un tejido a pH 7,4 es
inversamenteproporcionalalpKadeeseanestsicolocal.Porlotanto,frmacosconbajopKatendrnuniniciodeaccin
rpidoyfrmacosconmayorpKalotendrnmsretardado.
Otrofactorqueinfluyeenlalatenciaeslaconcentracinutilizadadeanestsicolocal,porloquefrmacosconbajatoxicidad
yquepuedenutilizarseaconcentracioneselevadas,comola2clorprocana,tienenuniniciodeaccinmsrpidoqueel
quesepudieraesperarconunpKade9.
7.2.7 Bloqueo Diferencial SensitivoMotor. Hay algunos anestsicos locales con capacidad de producir un bloqueo
preferentemente sensitivo, con menor o escasa afectacin motora. El ejemplo clsico es la bupivacana, que utilizada a
bajasconcentraciones(<0,25%)loproduce,mientrasqueaconcentracionesdel0,5%pierdeestacaracterstica.Sedebea
queporsualtopKa,pocasmolculasenformanoinicaestndisponiblesparaatravesarlasgruesasmembranaslipdicas
delasfibrasmielinizadas,mientrasqueessuficienteparaatravesarlamembranadelasfibrasamielnicas.
7.2.8FarmacocinticadelosAnestsicosLocales.Laabsorcindependede:Lugardeadministracin,Delgradode
vascularizacin de la zona y de la presencia de tejidos a los que el anestsico local pueda fijarse. Los mayores niveles
plasmticostrasunanicadosisseobtienensegnesteorden:interpleural>intercostal>caudal>paracervical>epidural
>braquial>subcutnea>subaracnoidea.
Concentracin y dosis. A igualdad del volumen, cuanto mayor sea la masa (mg) administrada, mayores niveles
plasmticos se alcanzarn. Por el contrario, si se mantiene la masa y disminuimos el volumen (mayor concentracin),
aumentarnlosnivelesplasmticosporsaturacindelosreceptoresymayordisponibilidadparaqueelanestsicolocalsea
reabsorbido.
Velocidaddeinyeccin.Unamayorvelocidaddeinyeccinproducemayorespicosplasmticos.
Presenciadevasoconstrictor.Supresencia,habitualmenteadrenalina1:200.000,disminuyelavelocidaddeabsorcin
de ciertos anestsicos locales, ya que su accin neta depender del grado de vascularizacin de la zona y del poder
vasodilatadordelfrmaco.
Ladistribucindependede:
 144

La forma unida a las protenas: a la a1glicoprotena cida: de gran especificidad pero poca capacidad. a la
albmina: de baja especificidad pero de gran capacidad. La a1glicoprotena cida aumenta en estados neoplsicos, en
dolor crnico, en traumatismos, en enfermedades inflamatorias, en uremia, en el postoperatorio y en el IAM. Al unirse a
protenas,disminuyelafraccinlibre.Porelcontrario,disminuyeenneonatos,embarazoyciruga,porloquefavorecela
formalibreyportantolatoxicidad.
Laformalibreionizada.Noaptaparaatravesarmembranas
La forma no ionizada. Que atraviesa las membranas. La acidosis aumenta la fraccin libre de frmaco no unida a
protenas,porloquefavorecelatoxicidad.
Metabolismo.Esmuydiferentesegneltipodefamiliadeanestsicolocalquesetrate.Anestsicoslocalestiposter:
por las pseudocolinesterasas plasmticas, que producen hidrlisis del enlace ster, dando lugar a metabolitos inactivos
fcilmente eliminados va renal. Un metabolito principal es el cido paraaminobenzico (PABA), potente alergizante,
responsable de reacciones anafilcticas. Anestsicos locales tipo amida: poseen cintica bicompartimental o
tricompartimental y su metabolismo es a nivel microsomal heptico, con diversas reacciones que conducen a distintos
metabolitos,algunospotencialmentetxicoscomolaortotoluidinadelaprilocana,capazdeproducirmetahemoglobinemia.
Excrecin.Seproduceporvarenal,ensugranmayoraenformademetabolitosinactivosmshidrosolubles,aunqueun
pequeoporcentajepuedehacerloenformainalterada.Elaclaramientorenaldependedelacapacidaddelanestsicolocal
deunirseaprotenaydelpHurinario.
7.2.9 Factores Determinantes de la Accin Clnica. Propiedades fisicoqumicas tales como la liposolubilidad que
determinalapotenciaanestsicaelgradodeuninaprotenasquedeterminaladuracindeaccinelpKaquecondiciona
la latencia la Adicin de vasoconstrictor que disminuye la tasa de absorcin vascular del anestsico local. La
concentracindeadrenalinautilizadasueleserde1:200.000.Concentracionesmsaltassoninnecesarias,aumentandolos
efectos txicos del vasoconstrictor. Su adicin aumenta la duracin de accin de todoslos anestsicoslocales utilizados
parainfiltracinobloqueodenerviosperifricos.Anivelepiduralafectamsalalidocana,procanaymepivacanaqueala
bupivacana,prilocanaoetidocana.Lautilizacindeotrosvasoconstrictoresnohadadomejoresresultados.
Tambin el Volumen y concentracin dado que al aumentar la concentracin aumenta la calidad de la analgesia y
disminuye la latencia. El aumento de volumen tiene importancia para influir en la extensin de la analgesia la
Carbonatacin, aadir dixido de carbono a la solucin anestsica se favorece su difusin a travs de las membranas,
disminuyendolalatenciayaumentandolaprofundidaddelbloqueo.SedebealadifusindelCO2intracelularmenteconla
consiguiente disminucin del pH intracelular, lo que favorece la forma inica activa, que es la que se une al receptor.
AdemselCO2puedeporsmismoproducirdepresindelaexcitabilidadneuronal.Existebastantecontroversiasobresu
utilizacin en la prctica clnica habitual, ya que in vivo el CO2 puede ser tamponado rpidamente la Alcalinizacin
empleadaparadisminuireltiempodelatencia.AlaumentarelpHdelasolucinaumentalaproporcindefrmacoenforma
bsica,noinica,mejorandolatasadedifusinatravsdelamembrana.Elbicarbonatotambinproduceunaumentodela
PCO2,favoreciendolaaccin.Losresultadosclnicossontambincontrovertidos,siendomseficazconlalidocanaquecon
labupivacana.Ademsexiste elriesgodeprecipitacinsielpHdelasolucinasciendeporencimade7.Adems,sila
solucincontieneadrenalina,elincrementodelpHpuedeactivarasta.Debeaadirse1mLdebicarbonato8,4%porcada
10mldelidocanaomepivacanay0,1mldebicarbonatoencada10mldebupivacana.
Los cambios de temperatura influyen en el pKa del frmaco, ya que un aumento de temperatura disminuye el pKa del
anestsicolocal,conloqueaumentalacantidaddefrmaconoionizado,conloquesedisminuyelalatenciaymejorala
calidad del bloqueo. De otro lado, no se ha encontrado una asociacin de frmacos que haya demostrado las ventajas,
incluso hay asociaciones que son negativas como la clorprocana con bupivacana, que resulta un bloqueo de duracin
menor. Con lidocana y bupivacana el efecto es ligeramente superior. En ningn caso hay que creer que la asociacin
disminuye los efectos txicos. Con respecto a las formas farmacuticas se consiguen encapsulados de liberacin ms
lentas,aunquesontcnicasquenoestntotalmentedesarrolladasyrequierenestudiosmsnumerosos.Tambinhayque
sealarquesepresentaunasensibilidadaumentadoalefectodelosanestsicoslocales,tantoengestantesatrminocomo
en el primer trimestre. Se sugiere que es debido a la progesterona, que puede sensibilizar las membranas de las fibras
nerviosas. Finalmente el fenmeno de Taquifilaxia consiste en la disminucin del efecto clnico de un frmaco con las
sucesivasreinyeccionesobligandoaunaumentodeladosificacinyalacortamientodelintervalodeadministracin.Parece
que est relacionado con cambios a nivel del pH intracelular, aunque tambin pudiera tener relacin con un edema
perineural,microhemorragiasoirritacindelasfibrasnerviosasporlasolucinanestsica.Otraexplicacinpudieraestaren
lasensibilizacindelsistemanerviosocentralapartirdeimpulsosnociceptivosrepetidos.
 145

7.3OPIOIDES
Losagonistasopioidescontinansiendohastaelmomentolosmejoresanalgsicosdelosquedisponemos.Nopresentan
efectotechoparalaantinocicepcin,perolaaparicindeefectossecundarioslimitalaadministracindelasdosisnecesarias
para obtener una analgesia completa. Losefectos analgsicos de los opioides son debidos a la activacin del sistema
opioide endgeno (SOE), elcual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiolgica la transmisin
nociceptivaenmamferos.ElSOEesunsistemaneuroqumicocompuestoporreceptores(receptoresopioides)ysustancias
transmisoras(pptidosopioidesendgenos),loscualesestnampliamentedistribuidosenelsistemanerviosocentral(SNC)
yperifrico(SNP),yseencuentranenestrecharelacinconlasvassensorialesqueconducenlainformacinnociceptiva.El
SOE se encuentra tambin en localizacionesnoneurales como tejidos de reproduccin, clulas cromafines y sistema
inmune, en donde su accinfisiolgica es escasamente conocida. El SOE es activado por estmulos nociceptivos y
comoconsecuencia se produce una modulacin inhibitoria de la informacin nociceptiva. Desde un punto devista terico
existen diferentes mtodos para activar el SOE y conseguir un efecto antinociceptivo.Estos mtodos son: 1) estimular la
liberacin de pptidos opioides endgenos (POE) por ejemplo conestimulacin elctrica, placebo o acupuntura 2)
incrementarlaconcentracindePOEaniveldelosreceptoresopioides(RO),medianteinhibidoresdelasencefalinasaso
medianteimplantesdeclulascromafines3)activarlosROconlaadministracindeagonistasopioides.Hastaelmomento,
aunquetodosestosmtodoshandemostradosueficaciaanivelexperimental,laactivacindeROcontinasiendoel ms
efectivo. As cuando los opioides se administran para el tratamiento del dolor, se unen alos RO originando efectos
antinociceptivosyotrasaccionesdelSOE(SistemaOpioideEndgeno).
La caracterizacin del SOE se ha realizado basndose en el examen de los efectos farmacolgicos de los alcaloides
opioides. Los mltiples efectos de la administracin exgena de opiceos, sugieren que estos frmacos interaccionan a
mltiplesniveles.LoslugaresdeuninparalosopioidessedescribieronporvezprimeraenelSNCdemamferosen1973,y
dosaosmstardeseidentificaronlosligandosendgenosparaestosreceptores(POE).Inicialmenteseidentificarontres
familiasdePOEgenticamenteindependientes:encefalinas,endorfinasydinorfinas.Incluyenunos20pptidosconactividad
opioide, originados a partirde molculas precursoras inactivas (propiomelanocortina, proencefalina y prodinorfina). Las
similitudesenlaorganizacindesusgenessugierenunantecesorcomn.
RecientementesehaaisladoenelcerebrohumanounanuevafamiliadePOE,denominadasendomorfinasquepresentan
una gran afinidad y selectividad por RO . Sin embargo la funcin fisiolgica de estos pptidos y su posible relevancia
clnicanohapodidoserestablecidahastaelmomento.Elprocesoporelcuallasmolculasprecursorasformanlospptidos
activosnoesigualentodoslostejidos,detalformaqueunmismoprecursorpuedeoriginardiferentesproductosenfuncin
del tejido y de la seal recibida. Por otra parte las peptidasas, enzimas que degradan a los POE, no son especficas.
Adems tanto la sntesis de POE como su liberacin dependen probablemente de la actividad neuronal. Actualmente la
induccin o activacin de las enzimas que favorecen la formacin de POE es una de las lneas de investigacin para
obtener efectos antinociceptivos. En el sistema nervioso los POE son liberados de forma tnica o tras estmulos que
producendespolarizacin,unindoseacontinuacinaROlocalizadoscercadellugardeliberacin(encefalinas,dinorfinas)o
en localizaciones ms lejanas (endorfinas) a continuacin son rpidamente inactivadosa nivel extracelular por las
peptidasas,quetransformanlospptidosactivosenfragmentosinactivos.
EstasenzimasquedegradanalosPOEsonactualmenteobjetodeinvestigacin,yaqueseasumequelosinhibidoresde
estas peptidasas pueden incrementar los niveles extracelulares de los pptidos activos a nivel de los RO produciendo
analgesia.Sinembargohastaelmomentonosehanpodidoidentificarpeptidasasespecficas.Lasenzimasmsespecficas
sonlasqueparticipanenlaactivacindelasencefalinas,sobretodolaendopeptidasaneutralylaaminopeptidasaN.Las
sustancias queinhiben a una o a ambas de estas enzimas, han demostrado actividad tras su administracin oral.
Estosfrmacos pueden presentar ciertas ventajas con respecto a los opioides, entre ellasla de produciranalgesia con un
menor grado de tolerancia. Actualmente se estn desarrollando estudios en humanos para un posible uso en un futuro
cercano.

7.3.1ReceptoresOpioidesPerifricos.LacaracterizacinmoleculardelosROhapermitidoelestudiodesudistribucin
anatmica exacta. La distribucin de los RO en el tejido nervioso muestra que estos se sitan en las capas ms
superficialesdeastaposteriordelamdulaespinalyanivelcerebral,siendosuconcentracinmayoraniveldeestructuras
lmbicas,ncleosdeltlamoyreasdecontroldefuncionesviscerales.Inicialmentesecreaquelaexpresindelosgenes
quecodificabanROsloocurraaniveldelSNC,peroactualmenteexistenevidenciasquedemuestransuexpresinanivel
perifrico:gangliosdelarazdorsal,clulasendocrinayenelsistemainmuneportantosehandemostradoROanivelpre,
postyextrasinptico.EnelSNPsehanencontradoROenfibrasnerviosassensorialesysimpticasdepielyarticulaciones,
en los plexos submucosos del intestino, vejiga urinaria y en los conductos deferentes. A nivel gastrointestinal los RO se
expresan en condiciones normales (RO constitutivos), pero en otras estructuras como en piel y articulaciones, slo se
expresandespusdeunalesintisularyenpresenciadecambiosinflamatorios.Continaexistiendounagrancontroversia
sobrelapresenciaonodeROanivelperifricoencondicionesfisiolgicas.
 146

FiguraVII5.ReceptoresOpioidesenelSNC.
Los mediadores inflamatorios liberados durante la lesin tisular y la inflamacin alteran la excitabilidad de los nervios
perifricos. Numerosos mediadores qumicos activan o sensibilizan las terminaciones sensoriales perifricas siendo los
causantes de la produccin de dolor e hiperalgesia por otra parte el incremento en la excitabilidad de lasterminaciones
perifricasinducecambiosbioqumicosymorfolgicosenelastaposteriordelamedulaespinal,facilitandolatransmisin
nociceptiva y la hiperexcitabilidad en el SNC. Otros mediadores liberados durante el proceso inflamatorio disminuyen la
excitabilidadnerviosaylaliberacindeneuropptidosexcitatorios,produciendounamodulacininhibitoria.Investigaciones
recientessugierenqueelSOEtieneunpapelimportanteenlamodulacininhibitoriadurantelainflamacinperifrica,tanto
modulandola transmisin sensorial como la extravasacinde sustancias. Los POE son sintetizados por clulas inmunes
que estn presentes en los tejidos inflamados y liberados localmente por el factor liberador de corticotrofinas.
Posteriormente los opioides endgenos (endorfinas, encefalinas)podran unirse a los RO que se expresan en las fibras
sensorialesysimpticas,yenlasclulasinmunes,disminuyendolaexcitabilidadnerviosaymodulandoprobablementela
liberacin de mediadores inflamatorios. Hasta el momento no est totalmente establecido si los RO perifricos son
"sensibilizados" y si aumenta su expresin desde un nivel basal ("upregulated"), o bien si se expresan"de novo" en
respuesta a la lesin e inflamacin. Los efectos antinociceptivos perifricos de los opioides no se observan en tejidos
normales, pero aparecen en las fases precoces de la inflamacin. En esta etapalarotura del perineurofavorecida porla
respuestainflamatorialocalpuedefacilitarlallegadadelosagonistasalosROadems,laacidosislocalpuedepotenciarla
interaccinentrelosreceptoresylasprotenasGdemembrana,incrementandolaeficaciadelosopioidesparainhibirla
adenilatociclasa.Enconsecuencia,seproduceunadisminucinenlaexcitabilidaddelasneuronasaferentesprimarias.En
lasetapastardasdelainflamacinseproduceunincrementoeneltransporteaxonaldeROexpresadosenlasterminales
sensoriales. Sin embargo, los niveles del mRNA que codifica los RO en los ganglios de la raz dorsal, no estn
aumentados,loquesugierecambiosposttranslacionalesenlaexpresindelasproteinasdelreceptor.
 147

FiguraVII6.TransmisindelDoloryRepresentacindelReceptorOpioide.
Diversosestudiosrealizadosenanimaleshandemostradounapotenciaincrementadadelosopioidesdurantelainflamacin
agudaycrnica,siendoesteefectomediadoporROperifricos.LostrestiposdeRO(,y)parecenseractivosentejidos
inflamados,peroeltipodeestmuloqueproducelainflamacinpareceinfluenciareltipodeROimplicadoenlarespuesta
antinociceptiva. Las implicaciones teraputicas de la expresin de RO perifricos podran ser la produccin de un efecto
analgsicoopioidelocalsinlaaparicindeefectossecundarioscentrales.Paraevaluaresteposibleefectosehanutilizado
dostiposdeestudios:laaplicacinlocal(perifrica)deopioidesclsicos,ylaadministracinsistmicadeopioidesqueno
cruzanlabarrerahematoenceflica(porejemploloscuaternarios)yqueportantopermanecenenlacirculacinperifrica.
Sin embargo ambos mtodos tienen inconvenientes, sobre todo el efecto analgsico escaso de los opioides perifricos
cuando se compara con sus efectos centrales, y la potenciacin de los efectos secundarios perifricos, como la
constipacin,loscualeshacedesaconsejablelaadministracinsistmicadeopioidesperifricos.

FiguraVII7.FarmacodinamiadelosOpioides.
7.3.2FarmacologaClnicadelosOpioides.Eltrmino"opioide"seaplicadeformagenricaparadesignarungrupode
sustancias naturales y de sus derivados semisintticos y sintticos, que producen analgesia al unirse a RO siendola
 148

mayoradelosutilizadosenclnicaagonistas.LosPOEylosfrmacosopioidesproducenanalgesiaalunirsealosmismos
receptores sin embargo esta unin es diferente en funcin de si se trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides
(fentanilo) o pptidos (POE y anlogos), si bien su trascendencia clnica se desconoce. En la clnica habitualmente se
utilizan los analgsicos opioides, los cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios: 1) origen: naturales,
sintticos,semisintticos2)estructuraqumica:fenantrenos,fenilpiperidinas,benzomorfanos,morfinanos3)intensidadde
dolorquepuedensuprimir:dbiles,potentestipodeinteraccinconelreceptor:afinidadporlosreceptores(,y),yeficacia
(agonistas,antagonistas,agonistasparciales,agonistasantagonistas)y5)duracindeaccin:corta,ultracorta,retardada.
Laafinidaddelosopioidesporlosreceptoresesrelativa,detalformaqueunopioidepuededesplazaraotrodelreceptoral
que se ha unido. Los agonistasantagonistas y los agonistas parciales muestran un "efecto techo" para la analgesia que
limita su uso sin embargo producen menos depresin respiratoria y dependencia. Adems los agonistasantagonistas
puedenprovocarunsndromedeabstinenciacuandoseadministranapacientesquehanrecibidoagonistaspuros.

Figura8.MorfinayHerona.
TalaVII3.ClasificacinAnalgsicosApioidesenFuncindeAfinidadyEficacia
OPIOIDE m d k
Agonistapotente morfina morfina Morfina
Agonistadbil Sufentanilo Codena Codena
Antagonista Naloxona Naloxona Naloxona
Agonistaparcial Buprenorfina
Agonistaantagon Pentazocina Pentazocina
Los opioides poseen mltiples efectos farmacolgicos, adems del analgsico, probablemente a causa de la amplia
distribucin de los RO en el organismo. Entre estos efectos estn: somnolencia, depresin respiratoria, miosis, emesis,
retencin urinaria, constipacin, prurito, euforia adems tras su administracin repetida puede aparecer tolerancia y
dependencia.Doscaractersticasimportantesdelosopioidessonporunapartequesurespuestafarmacolgicasemodifica
en funcin de la presencia de dolor, y en segundo lugar que los efectos analgsicos y no analgsicos ocurren de forma
simultnea. Esto tiene trascendencia clnica, ya que los efectos secundarios como depresin respiratoria, dependencia o
tolerancia, son infrecuentes o aparecen de forma tarda en presencia de dolor. Por otra parte, como la analgesia de los
opioidesesdosisdependienteylarespuestaalosagonistasnotieneefectotecho,laaparicindeefectosindeseablesesel
factor que limita el incremento de la dosis. Recientemente se han introducido agonistas opioides cuaternarios (que no
atraviesanlabarrerahematoenceflica)conelobjetivodedisminuirlosefectos.
Las propiedades farmacocinticas de los opioides determinan su absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin.
Estascaractersticaspuedenvariardeformasignificativaentrediferentesindividuos,enfuncindediversosfactores:edad,
caractersticasgnicas,presenciadeenfermedadesyadministracinsimultneadeotrosfrmacos.Lasdiferentesvasde
administracin de opioides semuestran en la. Como normalgeneral la va ymodo de administracin ha de ser lamenos
invasivaysegura.Laadministracinoral(morfina,codena)tieneuniniciolentoyunaeficaciadisminuida(50%a80%)a
causa delmetabolismo en el "primer paso" heptico. La va rectal (morfina, oxicodona) se caracteriza por una absorcin
tardaeirregular,peroqueevitaenparteelmetabolismoheptico.Laabsorcinsublingual(buprenorfina)esefectivacon
frmacoslipoflicos,mientrasqueelfentanilooraltransmucososeabsorberpidamenteconunabiodisponibilidaddel50%
sinembargolosopioidesintranasales(sufentanilo,butorfanol)parecenser equipotentesconrespectoasuadministracin
parenteral.Lavainhalatoria(fentanilo)poseeunrpidoinicioyeliminacinpulmonar,perosubiodisponibilidadesbaja(10
%a20%)laduracindeaccinsepuedeincrementarconlaencapsulacin.Laadministracindefentanilotransdrmico
permiteunaliberacincontroladayregular,minimizandolosefectosdelatemperaturadelapielydelflujosanguneo.La
concentracinmximasealcanzaalas1214horasylavidamediadeeliminacinesde14a25horas.Estesistemaes
tileneltratamientodeldolorcrnico,siendosuusocontrovertidoparaeldoloragudopostoperatorio.
La utilizacin de vas parenterales (intravenosa,intramuscular,subcutnea) son lasms adecuadascuandose desea un
rpidoiniciodeaccinocuandoseprecisandosiselevadas.Encuantoalmtododeadministracinsepuedenrealizaren
bolos repetidos y/o en perfusin continua, no recomendndose la administracin a demanda. La va espinal (epidural,
subaracnoidea)actualmenteseutilizadeformahabitualtantoeneltratamientodeldoloragudocomocrnicoconestasvas
losopioideslipoflicostienenunarpidalatencia,unaduracincortayalcanzanunasconcentracionesplasmticassimilares
alasobtenidasporvaintravenosa.Porelcontrario,morfinayotrosopioideshidroflicostienenuniniciodeaccinlentoy
unaduracinprolongada.Conambostiposdeopioideslaincidenciadedepresinrespiratoriaessimilar.Conrespectoala
administracinintraarticularyperitroncularlosefectosanalgsicossoncontrovertidos,yaquesloaparecenenpresencia
 149

deinflamacinyademsparecenserdeescasamagnitud.Elobjetivoeneltratamientodeldoloresmantenerunosniveles
plasmticosterapeticosquepermitanunaanalgesiacontinua.Paraellolomsadecuadosonlaspautasfijascondosisde
rescate aadidas,ytambinlaanalgesiacontrolada por elpaciente (PCA)realizadapor diferentes vas(oral,subcutnea,
intravenosa,epidural).
7.3.3LneasdeFuturoenlaFarmacologadelosOpioides.Losopioidescontinansiendolosanalgsicosmsefectivos
de los que disponemos, pero la aparicin de efectos indeseables limita su uso. Los avances ms importantes en la
farmacologa de los opioides estn en relacin con los inhibidores de la encefalinasas, la introduccin de opioides
metabolizadosporesterasas(remifentanilo),nuevasformulacionesysistemasdeliberacin(encapsulados,parches,etc),y
modosdeadministracin(PCA).Lainvestigacindenuevosopioidessecentraen:1)frmacosespecficosparauntipode
receptorosubreceptor(1,2)2)latrascendenciateraputicadelaexpresindenuevosreceptoresenciertassituaciones
comolainflamacin3)nuevasestrategiasparaincrementarlosPOEenciertoslugaresclavesparalaanalgesia(implantes
declulascromafinesenlamdulaespinal)4)lacaracterizacindeotrossistemasendgenos"opioidelike".Esdeesperar
que un mejor conocimiento de los mecanismos endgenos que modulan la nocicepcin en humanos, permitan la
introduccindenuevasestrategiasteraputicasyunamejoraenlafarmacologadelosopioides

7.4ANESTSICOSGENERALES
7.4.1PresinParcial(PP)eslacapacidadquetienecualquiersustanciadesalirdelasangreysolubilizarse.Entonces,un
frmacoqueseuneaprotenasplasmticas(Ppl)puedeestarenunaaltaconcentracinenlasangre,perosuefectonova
aocurrirmientrasestunidoaestasprotenas.Porlotantopuededecirsequeestefrmacotieneunaaltaconcentracin(en
elplasma),perounabajaPP.Ylostejidosblanco(quesonenlosqueinteresaqueelfrmacoacte)vanatenerunabaja
PPobajaconcentracin(eneltejido,noenelplasma),aunqueelfrmacotengaunaaltaconcentracinplasmtica.
ConcentracinyPPenunafasegaseosasoniguales,peroenunafaseliquidano,porquehayatrapamientodelasustancia
(porejemplo,poruninalasPpl).Enelcasodelosanestsicos(A)existeunainterfaseentreelalvoloyelSNC,queesla
sangre.AlpasarlasangreporlosalvolosseequilibralaPPplasmticaconlaPPalveolardeA.PerosilaafinidaddelA
por elementos de la sangre es muy alta, la sangre absorbe mucho A y baja la PP en el alvolo, quedando con una PP
plasmticatambinbaja,aunquelasconcentracionesenplasmayalvoloseandiferentes.
7.4.2CaractersticasdelosAnestsicosGenerales.Losanestsicosgenerales(AG)estndentrodelgrupodefrmaco
mas peligrososde administrar, sobre todo losmas recientemente introducidos. Estose debe a que son frmaco de gran
potenciay a que tienen un ndice teraputicomuy estrecho, es decir, el cuociente entre la dosismnima teraputicay la
dosistxicaespequeisimo(puedeser2o1,5porejemplo).Porlotantoesmuyimportantelaformaenqueseadministra,
con que instrumento,la calidad de estamquina, etc. Porejemplo los vaporizadores soninstrumentos conloscuales se
administran los AG inhalatorios y que entregan una concentracin determinada, pero para eso deben ir calibrndose en
forma peridica para asegurarse que estn entregando la concentracin adecuada, ya que muchos de los AG son
tremendamentetxicosparaelcoraznsisesubeunpocoladosis.
La potencia de los AG se mide o se compara a travs de un ndice que se llama MAC, que en castellano significa
Concentracin Alveolar Mnima. Este ndice es, como su nombre lo dice, la concentracin alveolar mnima del AG que
producefaltademovilidadoderespuestaalosestmulosquirrgicosenel50%delosenfermosnoseusaladosisque
produceelefectoenel100%delosindividuosporquecaerpidamenteenelmargentxico,porlotantosiempreloquese
usaesladosisactiva50.Entonces,elMACpermitecompararlapotenciadeunAGconladeotroyademsesunndice
parasaberconqueconcentracinsedebemanejarundeterminadoAG.Estendice,MAC,esbastanteestable,esdecir,
variamuypocosegnelsexo,porfactoresraciales,etc.Peroloquesvaahacervariarlosrequerimientosanestsicos,o
sea,elMAC,sonedad(engenerallosindividuosdemayoredadtienenunMACmenor)ytemperaturacorporallahipotermia
tiendeadisminuirlosrequerimientos.UnapersonahipotrmicanecesitamuypocoAyporlotantosiladosisseexcedese
lepodracausarlamuerte.
En este captulo la exposicin se restringir a los frmacos hipnticos, que producen hipnosis y amnesia. Pueden ser
lquidosvoltiles,gasesosustanciasqueseadministranporvaparenteral,losrelajantesmuscularessernomitidos.
7.4.3. Frmacos Por Via Inhalatoria. Los lquidos voltiles que mas se usan son los siguientes (a excepcin del oxido
nitrososqueesungas),juntoconsucorrespondienteMAC:

TablaVI4.MACdelosAGInhalados.

AnestsicoGeneral MAC
Halotano 0.75
Isofluorano 1.2
Enfluorano 1.6
Sevofluorano 2
Desfluorano 6
NO2 105
 150

Eldesfluoranoeselmasrecientementeintroducidoyesmuycaro.

Figura9.EquipodeAnestesiaEIntubacin.

Todosestolquidosinhalatoriossonhidrocarburoshalogenados,yaseaconBr,CloF.Comoejemplo,yparacompararcon
losdemsAG,seexponeelhalotano.
Halotano:Esunanestsicohalogenadoinhalatoriomuypotente(delosAhalogenadosanterioreseselmaspotente),y
queademstieneuncoeficientedesolubilidad(cs)msaltoquelosotros,loquehacequelainduccinseamaspobrey
lenta, al igual que la recuperacin. No es una sustancia irritante, por lo tanto se puede respirar sin muchas dificultades
estandoconsciente.
Elhalotano,aligualquetodoslosAhalogenados,tienelossiguientesefectos:

producendepresincardiovascular,queesfuncindelaconcentracinoPPdelAenelmiocardio.Estadepresin
miocrdicasemanifiestaporunadisminucindelapresinarterial.Estoesunfenmenoquesiempresucedeen
algngrado,porquelohalogenadosnoproducenanestesiasinproducirdisminucindelaPA.Estaseriaentonces
unndicedelaprofundidadanestsicadelosAhalogenados.

Tambinproducendepresinrespiratoria,osea,esimposibleconseguirunaanestesiageneralsindarademsuna
respiracincontroladaoasistida.Sepuedeevaluaraldejarrespiraralpacienteespontneamente,yvamosaver
quelosnivelesdeCO2 subenrpidamenteavaloressobrelonormal.Porlotantonosepuededejaralenfermo
respirarespontneamente.

Relajanlamusculaturauterina,loquesirvecuandohayquehacermovimientosdelfetoeneltero(eversiones)o
cuandohayunasituacinqueproduceunacontraccinsostenidadeestamusculatura.

Sonbroncodilatadorespotentes,yesoloshacetilesenelcasodeunstatusasmtico.

Apartedeestosefectos,todoslosAhalogenados(ademsdealgunosrelajantesmusculares)puedenproducirhipertermia
maligna. Esta es un estado de hipermetabolismo de los msculos esquelticos, que se caracteriza por una contractura
muscular,probablementecomoconsecuenciadeunaumentoexcesivodelaliberacindecalcioporloscanalesderinodina
delretculosarcoplsmico.Seproduceunaumentotremendoymuyrpidodelatemperaturacorporal,unagranliberacin
deCO2 conunaacidosis,hipoxemia,etc.Esunaemergenciaquehayquetratarrpidamenteporqueosinolamortalidades
altsima.EltratamientoespecificoestdadoporunfrmacollamadoDantrolen,quebloqueaespecficamenteloscanalesde
++
Ca delretculo.Nosedanrelajantesmuscularesporqueestosactanaotronivel,yenlahipertermiamalignaloquehay
es una liberacin descontrolada de calcio desde canales del retculo, no de otra parte. La hipertermiamaligna tiene una
herenciaautosmicadominanteyseveengentequetieneestacondicin.Sepodradetectarpreviamentealaintervencin
concostososestudiosqueincluyenunabiopsiademsculo,porloquehabitualmentenosehace.
Otroefectocolateralnodeseable,peroqueenestecasoestmsparticularmenteligadoalhalotano,eslaproduccinde
necrosishepticaporhalotano.Probablementeesconsecuenciadeunareaccindetipoinmuneporunodelosmetabolitos
delhalotanoquesefijarananiveldelhgado,loqueproduciraunareaccininmunitariaconnecrosisheptica.Estoseha
vistobsicamenteconelhalotano,perotambinconelenflurano.Elproblemaesqueesmuydifcilsabersilanecrosises
realmenteproductodelaanestesiaasisedebeaotrosfactoresquesesufrierondurantelaintervencinporquedurante
estahayhipotensinarterial,hayliberacindegrmenes,hayprocesosinflamatorios,etc.Osea,otrosfactoresquetambin
podranseresponsablesdelanecrosisheptica.paraelcasodelhalotanolarelacinesrelativamenteclara,peronoas
paraelenflurano.
Laincidenciadehepatitisporhalotanoesde1por10000enfermosquerecibenhalotano.Estaincidenciapuedesubirsise
produceinduccin(yaqueeldaoesporunmetabolito),loqueocurrecuandohayadministracionesrepetidasdehalotano.
Por lo tanto se recomienda no administrarlo en formarepetida, cuando se puede (porque el halotano es mas barato y a
veceseslonicoquehay).Estahepatitisonecrosishepticoporhalotanotieneunamortalidadde50%.Ocurrecomoalos
2o5dasdespusdelaintervencin,comenzandocomouncuadroconnauseas,vmitos,yalfinalelpacientesemuere.
Unfrmacoconbajasolubilidadseeliminarpidamente,yaquenoquedanadadisponibleparasemetabolizado.Encambio
 151

elhalotanotieneunagransolubilidadentejidograso,porloquelasangretienecontactoconelfrmacoduranteuntiempo
muchomas prolongado, y porlo tantola posibilidad dematabolizarlo esmuchomas alta. Esto es una de las cosas que
probablemente influye a que se vea hepatitis por halotano y no por enflurano. La eliminacin del halotano es
mayoritariamenteporvainhalatoria.
ElIsofluoranoesotrodelosAqueseusamuchoytieneuncsmuchomasbajoqueelhalotano,porlotantolainduccin
ylarecuperacinsonmuchomasrpidasyporestaraznhayunagrantendenciaausarelisofluranoencomparacinal
halotano.Enrealidad,elhalotanoperdiunpocoel"prestigio"debidoalproblemadelahepatitis,porqueesunfenmeno
graveydifcildepredecir,apesardequeesunmuybuenA.Ademsdelmenorcselisofluranotieneotrasdiferenciascon
elhalotano.Porejemploelisofluranotiendeaproducirtaquicardia,encambioelhalotanoaumentaeltonovagalporloque
tiendea la bradicardia, as como otrasmanifestaciones cardiacas de la hiperactividad vagal(bloqueos de la conduccin,
bloqueo AV, arritmias de reentradas, paro). Una caracterstica del isoflurano es que tiende a producir vasodilatacin
coronaria(tambinproducevasodilatacingeneral,igualqueelhalotano).Estoesimportantecuandoocurreenuncorazn
queestabapreviamenteconsectoresisqumicos,quetienensureservacoronariaalmximo.Porlotanto,alvasodilatarel
restodelacirculacincoronariaseprovocaunamayorisquemiaenesosterritorios.Esdecir,hayrobodelflujocoronarioe
isquemia.Peroestoesalgoqueestaendiscusin.
El EnfluranotieneunMACmayorqueelhalotanoyuncsunpocomenor.Compartecasitodaslascaractersticasdel
halotano,salvoquepuedellegaraproducirconvulsiones.PorlotantoesteAsedebeevitarenpacientesepilpticos.Esto
eslonicoespecialdelenflurano.
El Sevoflurano y el Desflurano son muy parecidos. Se metabolizan muy poco, por lo que tienen poca toxicidad. Lo
bueno es que pueden producir una induccin muy rpida, lo que incluso puede permitir prescindir del uso de agentes
endovenosos(quetambinprovocanhipnosisrpidamente).Estapropiedadsedebeaquetienenbajocs,yestannotorio
que con sevoflurano bastan 34 respiraciones para que el paciente se duerma. Por la misma razn el tiempo de
recuperacin tambin es muy corto. Son muy tiles en anestesias ambulatorias, porque el paciente se va y no tiene
problemasdeamnesia,razonamiento,motilidadniincoordinacin.
Otro A inhalatorio es el Oxido Nitroso (NO2) que es un gas. Tiene un MAC muy alto (105) por lo que tendra que
administrarseadosisdemasiadoaltasparaproducirinduccin.Entonces,elNO2 comoAsolonosirve,perosi sepuede
administrarcomoanalgsico,paralocualesmuybueno.Otrousomsantiguoyconocidoeselde"gashilarante",porque
produceunestadoenquelapersonaseresinpoderparar.Porsuefectoanalgsicoseusa,enalgunaspartes,parael
trabajo de parto, en concentracin de 20%. Se dijo que el NO2 no se usa como anestsico, sino como analgsico. Pero
tambinpuedeutilizarseencombinacinconunAparadisminuirlasconcentracionesqueserequierendeeste.Comoyase
vi,losMACsonaditivos.Deestamaneraesposiblecombinar1/2MACdehalotanocon1/2MACdeNO2,yasselogra
usarelhalotano,queesmuypotenteypeligroso,endosismenores,queporlotantovanasemuchomenosdepresoras,
principalmentedelSNC.ElNO2 esmuypocodepresormiocrdico.Tieneunametabolizacinmuybaja,yaquecomoesun
gastieneuncsmuybajo,porlotantosevolatilizainmediatamente.ElNO2 tienemuypocoefectoderelajantemusculary
tampoco produce hipertermia maligna. Por esta razn es una alternativa para un paciente que sufre esta alteracin. En
resumen,elusodelNO2 escomoanalgsicooencombinacinconotroAparaproduciranestesiageneral.
7.4.4FrmacosporViaParenteral.Todoslosfrmacosanterioresseadministranporvainhalatoria.Existeotrogrupode
frmacosquetambinseusanenanestesiageneral,peroqueseadministranporv.e.Sedestacanlossiguientes:
TiopentalSdico(TS):esmuyantiguoytieneunusobastanteamplio.EsunbarbitricoydepresordelSNC.Sepuede
administrarendosisnica,produciendorpidaperdidadelaconciencia,yaquedemorapocossegundosenllegaralSNC
(1520 seg). Este efecto de hipnosis dura 1015 minutos, por lo tanto la administracin en dosis nica sirve para
procedimientos de corta duracin, tales como el vaciamiento de un absceso, la reduccin de una fractura, un raspado
uterino, etc.. tambin se usa como inductor, para evitar el efecto desagradable de aspirar los otros anestsicos, ya que
tienenunolor"raro".
CuandoseadministraunadosisdeTS,stetiendeairseinmediatamentealostejidosdealtairrigacin.Eslarazndela
rapidezdesuefecto,lafraccinmayoritariadelfrmacoseconcentradondehaymsflujo,loqueincluyealSNC.Elresto
deTSsiguecirculando,suconcentracinenlasangreempiezaadisminuirysimultneamenteotrostejidosconmenorflujo
comienzanacaptarlo(msculo,tejidograso,etc).Porlotanto,elfenmenofundamentalquedeterminaqueelefectodelTS
seatancortoeslaredistribucindelfrmaco.PrimeroelTSllegaalSNCdondesuberpidamentesuconcentracinyluego
comienzaapasaraotrostejidos,peroesonosignificaquehayasidometabolizado(dehechosumetabolismoesbastante
lento,nomasde1015%porhora),sinoquesolamenteseredistribuy.Traslaadministracindeotradosislacadadela
concentracindelfrmaco(enlacurvaconcentracinv/stiempo)vaasermslenta.Estoocurreporquelostejidosyahan
captadoanestsicoyporlotantoestnmenosvidosdelalhaberdisminuidoladiferenciadepresionesparciales.As,con
laadministracindemsTSsepuedellegarprcticamenteaunadosistxica,yaqueelTSesdifcilmenteeliminableporsu
metabolismo lento. Entonces pueden producirse fcilmente efectos txicos tales como depresin miocrdica severa y
depresinrespiratoria.EnresumenelTStieneunacortaaccin,perounalargavidamedia.Porlotantocondosisrepetidas
empiezaaacumularseyvaasedifcileliminarlo,pudiendosellegaramanifestacionestxicas.
LosefectosgeneralesdelTSson:

Depresincardiovascular:esunacaractersticadetodoslosAG.Osea,adosishabitualeselTSvaaproducirun
ciertogradodedepresinmiocrdica.Poresolaevaluacincardiovascularpreoperatoriaestanimportante,porque
hayquedecidirquetipodeanestesiasevaausar(ejemploparaloscardiopatasexistenmezclasespeciales)yen
 152

algunoscasossisepuedeoperarono.Lesinsisto,todoslosAGsondepresorescardiacos.Elquemenosdeprime
eselNO2,peroyavimosquenosepuedeusarcomoAsolo.
Disminuyeelconsumodeoxgenocerebral
Disminuyelapresinintracraneana.
Estas dos ltimas acciones son importante en pacientes con traumatismos enceflicos, como factores protectores
cerebrales.ElTSnosepuedeadministrarenlaporfiriaaguda,porqueproduceunaseriedereaccionesquepuedenmatar
alenfermo.PorotraparteelTSpuedeproducirhiperreactividadlarngeaybronquialeinclusobroncoespasmos,porlotanto
no es bueno en pacientes con asma. El TS es un frmaco barato y bastante usado por eso es importante conocer su
farmacocinticaenunindividuoenshock,porejemploalguienquehasidoatropelladoyhaperdidounaparteimportantede
lavolemia(sonpacientesquegeneralmentenecesitanciruga).Enestecasodevolemiareducidahayunaredistribucindel
gastocardiaco convasocontriccin de unmontn de territorios (bazo, piel, etc.). en estas condiciones lavolemiava casi
totalmentealcoraznySNC,porlotantolaadministracindeunadosishabitualdeTSpuedeserletal.
Benzodiazepinas(BZD): actan en losreceptores de GABA, activndolos. Producen efectos generales de sedacin y
tambin se pueden usar como hipnticos. Las BZD tienen poco efecto depresor cardiaco y respiratorio, pero tienen una
latenciamaslargaqueelTS,porlotantodemoranmuchomasenproducirelefectohipntico.Entonces,sepuedenusar
para producir sedacin o hipnosis, pero para producir el efecto de anestesia general hay que agregar otras cosas, como
relajantesmuscularesyanalgsicosporlomenos.LasBZDnotienenafectosanalgsicos.
Ketamina:esotrohipnticodemuchousoque,adiferenciadeotrosfrmacos,esunbuenanalgsico.Noproducetanta
depresin cardiaca, porque adems produce una activacin simptica, por lo tanto aumenta la FC y la PA. Produce un
estado de anestesia que se llama anestesia disociativa, en que el pacte esta absolutamente "desconectado", pero puede
tener los ojos abiertos.La ketamina no relajalamusculatura, as es que el pacte puede estar inclusocomomovindose.
Cuandoseadministraketaminaenunboloproduceunaanestesialarga,loqueestilenniosquemadosparahacerleslas
curaciones,dondesepuedeusarlavaintramuscular.Enadultosnoestanbuena,porquecuandoterminaelefectopuede
producirciertosestadosdepsicosisdifcilesdemanejar(sobretododeviolencia)poresoenellosserecomiendausarlaen
combinacinconBZD.Otroefectodelaketaminaesqueesunbuenrelajadordelamusculaturabronquial,porlotantoes
unabuenaalternativaparalosasmticos.
Propofol:noesunbarbitrico.Esunhipnticopotenteyproducesuefectomuyrpido(algunossegundos).Perolagran
"gracia" del propofol es que es metalizado en granmagnitud y por lo tanto el enfermo se recupera rpidamente, incluso
despus de varias dosis. Esta recuperacin es total o sea, el pacte queda completamente lucido. Tambin es depresor
cardiaco yrespiratorio. El propofol se puede usar para producir anestesia endovenosa continua, es decir, sin usar lava
inhalatoria.Loclsicoyloquemsseusaeshacerinduccinconunfrmacoe.v.comoelTSydespusseguirporlava
inhalatoria,porej.conhalotano.Peroahoraseestnusandomucholaanestesiaproducidasolamenteporagentese.v.Esto
tieneventajasparalagentequetienepatologasrespiratoriasyparalospactesquesufrenhipertermiamaligna,dondees
unamuybuenaalternativa.Encualquiertipodeanestesiageneralinteresaqueelbienestardelindividuo,esdecir,queest
con una hipnosis adecuada, que tenga amnesia despus (esto es importante) y que, una vez que se suspenda el
anestsico, se recupere rpidamente. Esto se logra con el propofol, combinado con otros agentes como opioides y
relajantesmuscularescuandoesnecesario.
7.4.5ProfundidaddelaAnestesia.Elmanejodelaprofundidaddelaanestesiasepuederealizaratravsde:

MtodosObjetivos:Porejemploconelelectroencefalograma,peroesmuydifcildeinterpretarporqueesmuy
variable,yaquedependedeotrosfactorescomoacidosis,CO2,etc.AdemselEEGvariamuchodeunanestsico
aotro.
ApreciacinClnica:Hastaelmomentodependemuchodelaexperiencia.Hayquefijarseenparmetroscomo:
respiracin(solosirvecuandoelpacienteestarespirandoenformaespontnea,queeslaminoradelasveces),
parpadeo(alprofundizarsevadisminuyendo),tamaopupilar(seachicanlaspupilas),reflejopalpebral(sepierde),
PA(disminuye),FC(disminuye),respuestaaestmulosdolorosos(nodeberahaber.Eselmejormtodo,perono
sirvesiestbajoelefectodealgnrelajantemuscular,porqueenesecasoaunqueleduelanosevaamover).
Finalmente, cuando el pacte esta volviendo de la anestesia comienza a parpadear, si no esta respirando comienza a
respirar,seledilatanlaspupilas,subelaFCylaPA,etc.Todoestosonndicesclnicosqueseusanhastaelmomento,ya
queactualmentenoexistenbuenosndicesobjetivos.
 153

7.5.ANTIINFLAMATORIOS,ANALGSICOSYANTIPIRTICOS:AINES(ANTIINFLAMATORIOSNOESTEROIDES).
Sonlosfrmacosmsutilizadosenelmundooccidental,comoantiinflamatorios,analgsicosyantipirticos.Estafamiliade
frmacosestconstituidaporungrupoheterogneodefrmacosquecompartenlosefectosteraputicosytambinmuchos
delosefectoscolaterales.Seclasificanendosgrupos:losagentesacdicosylosnoacdicos.

FiguraVII10.EstructuraMoleculardelASA.

TablaVII5.AINES.
Agentescidos Agentesnocidos

ACIDOSCARBOXILICOS ACIDOSALCANOICOS ACIDOSENOLICOS

SALICILATOS ARILPROPIONICOS OXICAMOS PARAAMINOFENOLES

AC.ACETILSALICILICO IBOPROFENO PIROXICAM ACETAMINOFENO

(PARACETAMOL)
TRISALICILATO DE NAPROXENO TENOXICAM PROPACETANOL
MAGNESIO
SALICILATODESODIO FENOPROFENO ISOXICAM

SALICILATODECOLINA KETOPROFENO MELOXICAM PIRAZOLES

SALICILAMIDA AC.TIAPROFENICO DIPIRONA

(METAMIZOL)
SALSALATE FULBIPROFENO PIRAZOLIDINADIONAS FENAZONA

DIFLUOROFENILDERIV. FENBUFENO AZAPROPAZONA PROPILFENAZONA

DIFLUNISAL FENILBUTAZONA

AC.BUTIRICO

FENAMATOS BUTIBUFENO NAFTILALCALONAS

AC.MEFENAMICO NABUMETONA

AC.MECLOFENAMICO AC.INDOLACETICO

AC.FLUFENAMICO INDOMETACINA

AC.TOLFENAMICO SULINDAC

AC.NIFLUMICO GLUCAMETACINA

GLAFENINA ACEMETACINA

AC.FENILACETICO

DER.DELAC.NICOTINICO DICLOFENAC

CLONIXINATODELISINA ACECLOFENAC

FENCLOFENAC

DER.SULFONANILIDAS

NIMESULIDA AC.PIRROLACETICOS
DER. DEL AC. KETOROLAC
PIRANOCARBOXILICO
ETODOLAC TOLMETINA

ZOMEPIRAC
 154

SumecanismodeaccinincluiraunaaccinperifricayotraaniveldelSNC(medularysupramedular).Inhibenenforma
no selectiva y de formareversible o no reversible enzimas que intervienen en la cascada del cido araquidnico. Los
eicosanoidessonproductosdelmetabolismodelcidoaraquidnicoliberadoporlamembranafosfolpidaenrespuestaal
dao tisular por la fosfolipasa A2. Estos metabolitos no se almacenan en tejidos, no circulan en sangre en
concentraciones efectivas (endocrinas) pero actan localmente (parcrinas) o cerca (yuxtcrinas) de sus sitios de
produccin.Elcidoaraquidnicoyotroscidosgrasospoliinsaturados(linolnico,linoleico,etc.)tambinsonsustratos
paralAsoxigenasasenvueltasenlasntesisdeeicosanoides(ciclooxigenasa,lipooxigenasa,monooxigenasacitocromo
P450.)
3CascadadelAcidoAraquidnico:Losmetabolitossonllamadoscolectivamenteeicosanoides.

FiguraIX11.CascadadelcidoAraquidnico.
3Productos de la Ciclooxigenasa (COX). Las clulas nucleadas tienen la capacidad de producir prostaglandinas,
generalmente sintetizan uno o dos productos mayores, dependiendo de la enzima constitutiva que presente para
metabolizarla PGH2. Por ejemplo, en las clulas endoteliales de grandes arterias, la PGH2 se convierte por enzimas
principalmenteenPGI2,enplaquetasenTXA2,mientraslaPGE2esproducidapormacrfagosyclulasenlostbulos
colectoresrenales,laPGF2aesproductodelendometriouterino.LaCOXesinhibidaenformairreversibleporlaaspirina
a travs de la acetilacin y en algunas clulas (plaquetas) se debe esperar a que nuevas clulas se formen. La
indometacinayelmeclofenamatotambincausaninhibicinirreversibleperosinlamodificacincovalentedelaenzima.
Hay dos isoenzimas de la COX:La ciclooxigenasa es una protena globular, y con su isoenzima pueden tener un
importanterolenlaregulacincentralyperifricadelosmecanismosdehiperalgesia.Losefectosdeerosingstricason
mediados por la inhibicin de la COX1, y la inhibicin de la COX2 parece producir una significante injuria renal. La
aparicindelosinhibidoresselectivosdelaCOX2aparentementevanapermitirbajarlaincidenciadelascomplicaciones
gastrointestinalesyhematolgicas.COX1laformaconstitutiva,noinducida,esteroideinsensible,presenteenclulasdel
estmago, riones y plaquetas con efectos antitrombticos y citoprotectores. COX2 isoenzima especfica, esteroide
sensitiva,inducible,derivadadeungendiferentequecodificaalaCOX1,laexpresinaumentadurantelainflamacin
perosuexpresinconstitutivapermanecebaja,exceptoenelcerebro.LosvaloresdelARNmdelaCOX2estnbajosen
rin,peropuedenserestimuladosporrestitucinsalina.SehandetectadoexpresioneselevadasdeCOX2enpacientes
condemencia(enf.DeAlzeimer)ytumorescolorrectales.

FiguraVII12.AINESSelectivosRofecoxibyCelecoxib.
 155

TablaVII6.SelectividadDeLosAinesParaInhibirLaCOXIy
COXII

Inhibidor
Aspirina
COXI
>
COXII
<
Indometacina > <
Piroxicam > <
Sulindac > <
Tolmetina > <
Diclofenac = =
Meloxicam 1 37
Nimesulida 1 56
Celecoxib 1 375(t1/2 =11h)
Rofecoxib 1 800(t1/2 =20h)

3 ProductosdelaLipooxigenasa:LOX.AunquelosHETEsonintermediariosenlasvasdelosLOX,51512regulanla
sntesisde eicosanoides,flujoelectroltico,liberacinhistamnica,liberacindeunnmerodehormonasreproductivas,
regulacindecalciointracelularyregulacindelaactividaddelafosfolipasa.LaLOX15esdetectadaenclulasmadres
de la serie roja, en eosinfilos y clulas epiteliales de la va area pudiendo contribuir a la inflamacin de la misma.
Modificanlaactividadquimiotcticadelosleucocitos.
3 ProductosdelaMonooxigenasadelCitocromoP450: Puedenjugarunimportanterolenlareactividadvascularyen
eltransportedesodio/potasioenrinyelepiteliocorneal,aunquetodavanoestbiendefinido.
3Mecanismos de Accin de los Eicosanoides: Primeros mensajeros regulando la funcin celular a travs de
modificacionesdelosnucletidoscclicos.Segundosmensajerosporregulacindelflujoinicodecalcioyactivacinde
enzimasintracelulares(sensibilizan neuronas sensoriales). Modulacin de lafuncin de la barrera endotelialque puede
llevaraunincrementodelapermeabilidadpericelular(aumentodelapermeabilidadmicrovascular).LaPGE2aunqueno
tieneunefectodirectoenlainduccindeldolorsensibilizaalosreceptoresdelasterminacionesdelosnerviosaferentes
alasaccionesdelabradiquininaylahistamina,esunpotenteagentepirticoysuproduccinesestimuladaporlaIL1(
interleukina 1) durante infecciones virales o bacterianas, contribuye a la aparicin de fiebre. La IL1 produce una
regulacinpositivadelaCOXsinafectarlaactividaddelafosfolipasaA2.Puedenllegaraestimularlaliberacindeotras
sustanciasalgognicas(sust.P).
3MecanismosdeAccindelosAines:LosAINESinhibenenformacompetitivaymayormentereversiblealaCOX,
disminuyendo la sntesis de prostaglandinas (PG). Previenen la amplificacin de la nocicepcin que acompaara a la
inflamacin en el tejido traumatizado. Solamente pocos AINES (incluidos Diclofenac e Indometacina) producen una
inhibicinsignificativadelalipooxigenasa(LOX)enadicinalainhibicindelaCOX.Anivelcentralpuedenaumentarla
liberacin de encefalinas endgenas, y tambin los niveles de serotonina, de cido kinurnico, el nico antagonista
endgeno de los receptores NMDA (Nmetildaspartato) hasta hoyconocido. Hay algunos AINES con capacidad para
oxidarelglutation,antagonizandolosefectosexcitatoriosdelaglicinasobreelreceptorNMDA.Tienenunmnimoefecto
sobreelumbraldoloroso.PuedenalterarlaneurotransmisincomoefectosdirectossobrelaprotenaG,hidrlisissobre
fosfoinositoides,einteraccinconalgunoscomponentesdelreceptorglutamato.
3 SupresindelaActividadenNeuronasTalmicas.Losreceptoresdelosprostaglandinasexistenenunavariedad
de tejidos, y con ello los diversos efectos de los AINES, en msculo liso donde el espasmo es mediano por las
prostaglandinasydealllautilidaddelosmismosenlosclicosbiliares,renales,etc.Enlaactividadhemosttica,enla
produccin de mucus a nivel gastrointestinal, a nivel renal, regulando el flujo, etc. Todava es poco lo que se conoce
acercadelaactividadactualdelreceptorylainteraccindelasdiferentesclasesqumicasdeAINES.
Losagentesnoacdicoscomprendenaungrupoocompuestosneutralesomoderadamentealcalinos,conuninlimitada
alasprotenasplasmticasynotienenunapolaridadhidroflicalipoflica.Soloinhibenenformamodestalasntesisde
PGeneltejidoinflamado,yesprobableporelloquenotenganefectoantiinflamatorio.Atraviesanfcilmentelabarrera
hematoenceflicayreducenlasntesisdeprostanoides.Tienenaccinanivelmedular(analgesia)yanivelhipotalmico
ejercen su accin antipirtica. En mapeos con microinyecciones la actividad de estos frmacos se localiza a nivel del
S.N.C. en la materia gris periacueductal, tlamo ventromedial, rea preptica y ncleo del rafe magno, aunque son
dbilesinhibidoresdelaPGaesenivel.
Losagentesacdicos,soncidosdbiles,muyliposolubles,conunpKaentre3y6yunagranuninaprotenas,presentan
unimportantemetabolismodeprimerpasoheptico.Conunvolumenaparentededistribucingeneralmentebajo(aprox.
 156

0,1l/Kg)atraviesanlabarrerahematoenceflica,peroenformamslenta,tienenefectoanivelespinalademsdeunaclara
accinantipirticaenhipotlamo.Muestranunclaroypotenteefectoantiinflamatorio,aunquenoguardaestrecharelacin
conlapotenciainhibidoradelaCOX,nopresentanunarelacinlinealentredosisyefectoanalgsicosinoquepresentanun
"efecto techo"en cuanto a los efectos teraputicos no as relacionado con los efectos colaterales. La vida media de
eliminacinesvariableconrangoscortos(Diclofenac1hora),intermedio(Ketorolac5h)yprolongados(Piroxicam50h).
Algunos frmacos son administrados como profrmacos y su forma activa recin se observa luego del metabolismo
heptico,comoelsulindac,lanabumetonayelpropacetamolqueseadministraporvaendovenosayestransformadoen
paracetamol. Hay evidencia de la variabilidad interpacientes en respuesta a la terapia con indometacina, subgrupos de
pacientesdenominados"respondedores"y"norespondedores"alaindometacinafuerondistinguidosporlamaneraenque
supriman la produccin de malonaldehido plaquetario. Para el naproxeno y otros derivados del cido propinico
(Ibuprofeno,Ketoprofeno)elfrmacoesadministradoenunamezclaracmicadeRySenantimeros,siendolaformaS
msactiva.

TablaVII7.EfectosAdversos.
rganoSistema:PG,TX,LT Accin EfectosdeAINESAcdicos
Amplificacindetransmisiny
Inhibicindeldoloranivelespinal.
SNC:PG procesamientoenmdula
Disminucindefiebre.
espinal.Induccindefiebre.
NociceptorPG Incrementasensibilidad Disminuyelasensibilidad
RinPG IncrementaF.S.R:ydiuresis Retencindeaguayelectrolitos
MusculaturavascularPG Vasodilatacin CierredeDuctus
MusculaturavascularTX Vasoconstriccin IndometacinaIbuprofeno
MusculaturabronquialPG Broncodilatacin Ataquedeasma
MusculaturabronquialTX,LT Broncoconstriccin
MusculaturaintestinalPG Contraccin Diarrea(irritacindemucosa)
Contraccindelcuerpo
MusculaturauterinaPG (gravidez).Relajacindel Nacimientoprematuro
cuello
Glndulaexocrina: Incrementasecrecin
Ataquedeasma
BronquioLT mocoviscosa.
Reducesecrecincidae
EstmagoPG Ulceragastroduodenal
incrementasecrecindemoco
Incrementasecrecinde
IntestinoPG Ulceraintestinal
moco,aguayelectroltos.
Incrementaagregacin
SangreTX Alteracinenlacoagulacin
plaquetaria
Incrementapermeabilidad
SangreLT Profilaxisparaeltromboembolismo
microvascular
Quimiotaxispolimorfonucleares.
SistemainmunolgicoLX
IncrementofuncinPMN
 157

3Otras Consideraciones Clnicas: Pueden producir elevaciones leves de la tensin arterial, pudiendo antagonizar
frmacoscomolastiazidasaybbloqueantesyelenalapril.Nointeractanconlosagonistasa2centrales(clonidina)ni
bloqueantesclcicos.Puedenproducirretrasoenlacicatrizacin,efectoreversibleconelmisoprostol.Laindometacina
atraviesa rpidamente la barrera placentaria por lo que se sugiereutilizarla con cuidado en embarazadas en el ltimo
trimestre, slo se aconseja su uso luego de las 34 semanas de gestacin. Debido a la importancia de las PG en la
gestacin,desarrollofetalycirculacinfetalsoncontraindicadasenelembarazo.LaexposicinprenatalaAINESpuede
producirfallarenalenneonatos.Seexcretanenporcentajesvariablesenlechematerna,sonpreferiblesaquellosqueno
tienen metabolitos intermedios activos y de vida media corta (ibuprofeno, diclofenac). La PG F2a es un potente
uteroconstrictor, tiene intervencin en el trabajode parto ycontraccin uterinapostmenstrual,pudiendollegar a serla
causa de dismenorrea en este estado, para ello se utiliza actualmente el ibuprofeno. La similitud estructural de la
indometacinaconserotoninapuederesponderalaaltaincidenciadedesordenesenelSNC,comovrtigos,cefaleasy
nuseasqueproduce.Lasobredosisconfenamatosnosdacuadrosepileptiformesdeetiologaannoclara.
3 Contraindicaciones:AlergiaconocidaaalgnAINE.Enfermedaderosivagastrointestinal(gastropata,lcerapptica,
enf. intestinales inflamatorias). Anticoagulacin concomitante. Enfermedad renal intrnseca o insuficiencia renal.
Hipovolemia con tono vascular aumentado, hipertensin no controlada, cirrosis con ascitis, insuficiencia cardaca
congestiva. Asma y poliposis nasal. Urticaria crnica. Asociacin con AINES. Asociacin con corticoides. Ingesta
prolongaday/oaltasdosisdeAINES.

TablaVII8.Indicaciones.

Nocidos: Pirazolonas Anilinas

Dolorclico(espasm os) si no

Fiebrealta si no

Dolorintenso,agudoocrnico si (si hay contraindicaciones de no

agenteacdico)
Dolorencancer si si

Cefaleaymigraa si si

Disturbios generales asociados a

si si
infeccionesvirales

Acdicos: Dosismedia Dosisbaja

Dolorposttraumtico(edema) Ketoralav,Ibupofreno,Diclofenac Ac.Acetilsalicaco,Ibupofreno

Dolorpostoperatorio(edema) Diclofenac,Ibupofreno,Ketoralav Azapropazona

Dolor temporario con componente

Ibupofreno,Naproxeno
inflamatorio.Dismenorea

Cefaleas,migraasydolordemuelas Ac.Aetilsalicaco,Ibupofreno

Malestar general asociado a afecciones Ibupofreno

virales

Las dosis altas se dejan para casos de artritis, dolor en cncer, artrosis activa, donde losoxicamos ylaindometacina
ocupanunlugardestacado.Enlossndromesdolorososmiofacialesseadministranperotienenunvalorlimitado.

FiguraVII13.UnindeCelecoxibAlaCOX2.

7.5.1.Representantes.
 158

DIPIRONA: (Metamizol). Posee accin a nivel central en hipotlamo, y a nivel perifrico revirtiendo el estado
hiperalgsicodelnociceptor,colocndoloenestadodereposo.InhibelaCOXylaproduccindePGE2enformadirecta,
puedeprovocarliberacindeON(xidontrico),bloquealahiperalgesiaperonoeledema,noesbuenantiinflamatorio,
caracterstica de los no acdicos. La va argininaONGMPc, puede ser el mecanismo de accin.Acta sobre la
hiperalgesiapersistenteinducidaporestimulacinrepetitiva,causandohipersensibilidad(downregulation).
Efectos:Antipirtico:efectocentralyperifrico.Analgsico:activalavainhibitoriadescendente.Antiespasmdico:
disminuyelaexcitabilidaddelmsculoliso.
Presentacinfarmacutica:Comprimidos:400y500mg.Ampollas:1,2y2,5g.Jarabe:al5%.Gotas:solucinal
50%.
Dosis: de 10 a 20 mg/kg/da. Se metaboliza en hgado en 4aminometilantipirina, 4formilaminoantipirina, 4
metilaminofenazona que tiene unin a protenas de 58% y una vida media de distribucin de 2 a 4 h (4 MAP), y 4
aminofenazona, con una unin a protenas del 48% y una vida media de distribucin de 4 a 5 h (4 AP), son
farmacolgicamenteactivos.El80%a90%seexcretapororina.Noinhibelaliberacindeprostaglandinasenlamucosa
gstrica.Elprincipalsitiodeaccinparasusefectosanalgsicossonelastadorsalmedularyelcerebro.
ReaccionesAdversas:Reaccioneshematolgicas:Agranulocitosisdeincidenciamuybaja,engeneraldependedela
dosis, es ms frecuente en ancianos y por idiosincrasia. La granulocitosis con menos de 500 granulositos/m3,
desencadenada por frmacos se asocia con importante morbimortalidad. Los factores de estimulacin de colonias de
granulositos (GCSF) y de granulositos y macrfagos (GMCSF) son hormonas glicoproticas de la familia de las
citocinas, con dosis de 5ug/kg/da y con administracin de 3 a 10 das puede normalizar sta alteracin. El trmino
agranulocitosis est restringido a la agranulocitopenia asociada a frmacos y de etiologa inmunolgica. La
inmunosupresin que proviene de los anestsicosgenerales tiene lugar alos 15minutos de lainduccin anestsica y
puede persistir por espacio de 3 a 11 das, aparentemente como reaccin al estrs quirrgico y disminuir con altas
concentraciones de oxgeno durante el acto operatorio. Reacciones alrgicas, seudoalrgicas y shock anafilctico: La
toxicidadsobreelS.N.C.puedemanifestarsecontaquipnea,sedacin,convulsiones,hipotermia,etc.
Contraindicaciones:Pacientesportadoresdeporfiriaoconfaltadeglucosa6fosfatodehidrogenasa.
PARACETAMOL: Agente no acdico, con unin a protenas entre el 5% 50% dosis dependiente y volumen de
distribucindealrededorde1l/kg.Elcomienzodeaccinesalos30minutos(latencia)conefectomximoalos4060
minutosyseadministracada4h.Lavidamediaplasmticaesdedoshoras,conunavidamediadeefectode4h,el
25% semetaboliza en el primer pasaje heptico, el efecto farmacolgico se debe principalmente al dextroismero. La
biodisponibilidadoralesdel70%100%.
Dosis:Vaoral:15mg/kg.(seconsiguecasieldobledeconcentracinqueporvarectal).Ladosismximaesde50
mg/kg/daadministrndosecada6a8h.Varectal:20mg/kg.
Se metaboliza en hgado en un 80% 90%, con cido glucurnico 60%, sulfato paracetamol 35%,
mercaptopuratoparacetamol 3%, dandometabolitos inactivos hidroxilados, carboxilados y desacetilados. La sobredosis
puedellevaralainjuriaheptica,avecesletal,sieldiagnsticoesrpidostalesinpuedeprevenirseytratarseconn
acetilcisteina en las primeras 12hs. , porque el paracetamol es detoxificado pormedio de grupos thioles. Atraviesala
barreraplacentaria.Carecedesensibilidadcruzadaconlossalicilatos.Elsitiodeaccinparalaanalgesiaeslaespina
dorsal (asta posterior) y el nociceptor cerebral. Posee un dbil efecto analgsico, buen antipirtico, no tiene efecto
antiinflamatorio porque no bloquea las prostaglandinas a nivel perifrico, ni posee efecto espasmoltico. Junto con la
dipironatieneelmenorefectolesivoanivelgastrointestinal.
Noproducecambiosenelestadocidobaseniefectossobrelaexcrecindecidorico.

Reacciones Adversas: Puede producir erupcione cutneas (eritema, urticaria). Alteraciones sanguneas, como
granulocitopenia, trombicitopenia y tambin pancitopenia. Reacciones hemolticas o anemia hemoltica por deficiencia de
glucosa 6fosfato dehidrogenasa. Es muy raro el dao renal, la nefrotoxicidad es similar a la de la fenacetina y como el
paracetamol es uno de sus metabolitos se cree que ste es el causante. Son raros los casos de neumonitis y
broncoespasmos.Elefectoadversomsgraveconlasobredosiseslanecrosishepticacentrolobulillarytambinpuede
producirdaomiocrdico(hemorragiasubendocrdicaynecrosismiocrdica).
Forma Farmacutica: Comprimidos 80 12 500 mg. Gotas 9% 10%. Jarabe 20 50 mg/ mL.

Indicaciones: Pacientes con dolor sin procesos inflamatorios y propensos a lesin gstrica y /o que reciben
anticoagulantes.

IBUPROFENO: Inhibidor competitivo y reversible de la COX a la suniones al araquidonato.

Bloquea la produccin de prostaglandinas con poco efecto sobre el tromboxano y prostaciclinas, tambin bloquea la 15
LOX.Tieneactividadantifolatoeinhibelanegacindeneutrfilosalendotelio.Seabsorbeporvaoralmsde80%,conun
picoplasmticode0,5a2h.conunpKade4,6,uninaprotenasdel99,5%,vidamediadedistribucinde1,5a2,5h,yel
efecto farmacolgico se debe principalmente al dextroismero. Se metaboliza el hgado de un 80% 90%, por
hidrooxilacin, carbooxidacin y conjugacin, no posee circulacin enteroheptica, de all menor lesin sobre el tracto
gastrointestinal,ningnmetabolitoesfarmacolgicamenteactivoyseeliminaporrin.Nosedializa.Elibuprofenocomo
 159

otrosderivadosarilpropinicospuedeproduciralteracionesanivelgastrointestinalcomodispepsia,acidez,nuseas,dolor
abdominal(epigastralgia)ydiarrea(1%4%)
ReaccionesAdversas:Reaccionesalrgicasocasionales(1:1000)pudiendollegaraerupcionesvesicobullosasy
eritema multiforme. Se han descripto reacciones de nefrotoxicidad, especialmente en pacientes deshidratados, o con
algunalesinrenal(sndromenefrtico,insuficienciarenalcrnicaleveasintomtica,lupuseritematosodiseminado,etc.)
llegando a producir nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda. Excepcionalmente ( 1:10.000) provoca
alteracionesensangreymdulasea,comoastambinaniveldelS.N.C.(insomnio,prdidadelaaudicin,meningitis
asptica) que se hace evidente en dosis txicas, lo que lleva a acidosis metablica y lesin a nivel de mdula sea
(anemiaaplstica)anemiahemoltica,trombocitopeniaconosinprpurayhastaalteracionesanivelheptico.Condosis
txicasde100mg/kg.sepuedellegarafallarespiratoriaprogresiva,fiebreycoma.
PresentacinFarmacutica:Comprimidos:120,200,400y600mg.Ampollas:400mg.Jarabe:2%.
Dosis:Antitrmico:5mg/kgcada6h.Antiinflamatorio,analgsico:10mg/kg.cada6a8h.Poseeaccinanalgsica
adosisbajasyadosisaltasunbuenefectoantiinflamatorio.Seacumulaenellquidosinovial.Seadministratambinen
formatempranaparaelcierredeductuspermeable,dentrodelas3h.posterioresalnacimiento,condosisde10mg/kg.
enformaendovenosaseguidode5mg/kg.alas24y48hlasprostaglandinaspermanecieronbajaspor72hcuandolos
pacientes recibieron las tres dosis. Durante el ciclo menstrual la liberacin de prostaglandinas puede ser la causa de
dismenorrea,poresolautilizacinactualdelibuprofeno,peropuedeaumentarelsangrado.Otrasindicaciones:dolores
musculoesquelticos,osteoartritis,artritisreumatoidea,etc.

DICLOFENACO:EsunpotenteinhibidordelaCOXconunavidamediaterminalde1a4h.Incrementalosnivelesde
bendorfinasenelhombre.PoseeunpKade3,9,unauninaprotenasde99,7%yunavidamediadedistribucinde2
hs. con una biodisponibilidad del 30% 80%. No se debe usar en pacientes con alto riesgo de hemorragia o con
deplecindevolumen.Laagregacinplaquetariainhibidareviertealas24h.Seacumulaenlquidoperitoneal.
PresentacinFarmacutica:Comprimidos:50mg75mg.Ampollas:75mg.Gel:al1%.Gotas:al1,5%.Supositorios:
100mg.
Dosis:0,35a0,5mg/kg.cada6h.goteos:sediluyeendextrosaal5%teniendounaincidenciaaltaentromboflebitis,y
enadultosladosisdiarianodebeexcederlos150mg/da.Laduracindelaterapiaendovenosanodebeexcederlos2
das.

KETOROLACO: Es un derivado pirrlico y su estructura qumica es: cido 5bencil2,3 dihidro1 pirrilizino1
carboxlico.Conunvolumendedistribucinde0,1a0,25l/kg.yunauninaprotenasplasmticasdeun99%.Lavida
media plasmtica es de 6,1 + 1,9 h. Posee metabolismo heptico por conjugacin con cido glucunrico (22%) y por
hidroxilacin (12%). El 60% se excreta por el rin, el resto por heces. Posee buena absorcin por va oral con una
biodisponibilidad del 80%. Actuales trabajos sugieren que puede inducir analgesia central a travs de la liberacin de
opioidesendgenos.
ReaccionesAdversas:Reaccionessanguneas:Produceunainhibicinsignificativadelaagregacinplaquetariaque
desaparecetras24a48hdediscontinuado,engeneralseasociaamayorsangradoencirugapeditrica.Reacciones
respiratorias: Hayreportes de episodios de broncoespasmos severos generalmente en pacientes con antecedentes de
reaccionesalrgicasalaaspirinayotrosaines.Reaccionesgastrointestinales:Puedellegaraproduciruncuadrovariado
quevadesdelasnuseashastalalceragastrointestinal.
PresentacinFarmacutica:Comprimidos:10y20mg.Ampollas:30y60mg.Gotasoftlmicas:0,5%

Dosis:0,50,9mg/kg.endovenosocada6a8h,puedeproducirciertasedacin,nosedebeadministrarpormsde
48hyconprecaucinenpacientesconalteracindelafuncinheptica.Nosepuedeutilizarlavaepiduralo
subaracnoideaporsucontenidoalcohlico.Lassolucionesoftlmicasestncontraindicadasenpacientesconlentesde
contactoblandas.Laadministracinoralnodebeexcederlos5das.
Indicaciones: Dolor postoperatorio en ciruga traumatolgica, y en casos donde el componente inflamatorio es
importante.Enelreimplanteureteral,disminuiraelespasmovesicalpostoperatorio.Encirugadeestrabismoatravsde
lainstilacindelasolucinoftlmica.
 160

7.6. MIGRAA

La migraa, tambin llamada jaqueca, se caracteriza por

doloresfuertesypalpitantesquenormalmenteafectanaun
solo lado de la cabeza. Otros sntomas de la migraa a
menudoincluyennuseasyvmitos,distorsindelavisin,
vrtigoehipersensibilidadalaluz.Unamigraaclsicaes
precedida por un aura en la cual la persona ve luces
intermitentes, formas y colores distorsionados y otras
ilusiones pticas. Esto se conoce como el sndrome de
Alicia en el Pas de las Maravillas, porque se parece a las
experiencias descritas por Lewis Carroll, quin sufra de
migraa.

Figura VII14. En el estado inicial de la

migraa, los vasos sanguneos del cuero
cabelludodeestrechan

7.6.1. Descripcin La migraa clsica comienza con un

aura que dura de 10 a 30 minutos antes de empezar el
dolor. Durante el ataque, el aura desaparece y el dolor se
hace ms intenso y palpitante. El dolor ataca un solo lado
de la cabeza. A veces el vomitar alivia el ataque. Una
migraa puede durar desde unos 30 minutos a 5 das o
ms.

Figura VII15. Normalmente el dolor de

migraa afecta a un solo lado de la
cabeza.

Lamayoradelosdoloresdecabezanosonseriosysecuransolos.Sinembargo,frecuentesmigraaspuedenreducirla
calidad de vida. Aunque se desconoce elmotivo, estudiosrecientes indican que quienes las sufrentienenms riesgo de
infarto.
 161

7.6.2.Causas.Secreequeeldolorprovienede:

Lainflamacinoirritacindelosvasos
sanguneosdelcuerocabelludo(stos,primero
secontraenyluegosedilatan,locualproduce
inflamacinydolorpalpitante,dondequizslas
prostaglandinassustanciasparecidasahormonas
intervengan).

Lashormonassontambinunfactor.Asel70
porcientodelosenfermossonmujeresysesabe
queloscambiosdelosniveleshormonasdurante
lamenstruacinyovulacinprovocan,amenudo,
ataques.

Algunosfactoresambientalesprovocanmigraasen
personaspropensas,entreelloslosmscomunesson: Figura VII17. Tras la vasoconstriccin
(estrechamiento de los vasos), stos se expanden
causandoinflamacinydolorpalpitante

Ciertosalimentosoaditivos:quesoscrudos, Tambinafectanotrosestmulos:
hgadodeaves,chocolate,vinotinto,glutamato Cambiosenlapresinatmosfrica.
monosdicoyconservadoresqueseencuentran
enlosproductosahumadosycarnesenconserva.
Cambiosenlaaltitud
Elresplandorsolar
Elestrsyotrosfactoresemocionales.

7.6.2Sntomas.Lossntomasmsfrecuentesson:

Dolordecabezafuerteypalpitante,normalmentelimitadoaunsololado.
Distorsionesvisualesyotrossntomasprecediendoaldolor.
Nuseas,vmitos,vrtigo,manosfras,tembloresosensibilidadalaluzyalsonido.

7.6.3Tratamiento.Losespecialistasendolordecabezahandescubiertoqueunamigraapuededesaparecersiseacta
conrapidezdurantelaetapadeaura.

Unaestrategiacomnestomaraspirinaconcafuotrafuentedecafena.Laaspirinainhibelaproduccinde
prostaglandinaylacafenacombatelosvasculares.
Otramaneraesrecostarseaoscurasconunacompresafraenlafrente.Encasoslevesestopuedeprevenirla
dilatacindelosvasosdelcuerocabelludoypararominimizarelataque.

Sisufreataquesfrecuentesconsulteasudoctorparaquelerecetealgunamedicacinpreventiva,porejemplo:
Betabloqueadores
Ergotamina.

Tambinpuedeprobarprocedimientosalternativostalescomotcnicasdeautorrelajacin.

7.6.4.Cuidados.Enloscasosdeataquesfrecuentes,serecomiendalaprevencinmediante:

Llevarundiariodelosataquesparaidentificarlacomidauotrosfactoresambientalesoemocionalesquelosocasionan.
Aprenderasuperarlairayelestrs.Estopuedereducirlatensinquecontribuyealataque.
Aprendertcnicasderelajacinparareducirlaseveridadde losdolores.
Establecerhbitosregularesparacomer,dormiryhacerejercicio.
Silosdolorespersistenpuedequeseanecesarioadministrarlosbetabloqueadores,ergotaminauotrosfrmacos
preventivos.
 162

CAPTULOVIII.FARMACOLOGACARDIOVASCULAR,RENALYSANGUNEA

8.1.ANATOMAYFISIOLOGABSICASDELAPARATOCARDIOVASCULAR.

FiguraVIII1.EstructuradelCorazn.

FiguraVIII2.ECG.
 163

FiguraVIII3.RegulacindelaActividaddelCorazn.
 164

FiguraVIII4.RedArterial.
 165

FiguraVIII5.RedVenosa.
 166

FiguraVIII6.EstructuradelosVasos.
 167

FiguraVIII7.TiposdeCirculacin.
 168

FiguraVIII8.AparatoLinftico
 169

8.2.FARMACOSUTILIZADOSENHIPERTENSION

Este grupo de frmacos se organiza de acuerdo a una indicacin clnica. Se incluyen diurticos, simpaticoplgicos,
vasodilatadoresyantagonistasdeangiotensina.Lasestrategiasdetratamientosebasanenlosdeterminantesdelapresin
arterial.Lasestrategiasincluyenreduccinde:
volumensanguneo
tonosimptico
tonomsculolisovascular
concentracinangiotensina

TablaVIII1.RespuestasCompensatoriasyEfectosAdversosProvocadosporlosAntihipertensivos
GrupoyFrmaco Respuesta EfectosAdversos
Compensatoria
Diurticos Mnima Hipokalemia,levehiperlipidemia,hiperuricemia
Hidroclorotiazida
Simpaticoplgico Retencinsal/agua Vmitosydiarreas
s Idem Sequedadboca,sedacin,hipertensinderebote
Alcal.Veratrum Idem Sedacin
Clonidina Idem Hipot.ortosttica,visinborrosa,constipacin
Metildopa Mnima Sedacin,depresin,diarrea
Bloq.Ganglionar Retencinsal/agua Hipot.ortosttica,disfuncinsexual,diarrea
Reserpina Idem Hipot.ortosttica(1a dosis),mareo,dolordecabeza
Guanetidina Mnima Alteracinsueo,sedacin,impotencia,asma
Prazosin
bBloqueadores
Vasodilatadores Ret.sal/agua,taquicar Nuseas,dolordecabeza,flushing
Hidralazina
Idem Hirsutismo
Minoxidil
Retencinsal/agua Constipacin,nuseas,mareo,flushing
Nifedipino
Idem Toxicidadporcianida(liberaCN)
Nitroprusiato
InhibidoresECA Mmina Raros
Captopril

8.2.1Diurticos.Losdiurticosdisminuyenlapresinarterialalreducirelvolumensanguneoyejerciendounefectodirecto
vascularquenoesbiencomprendido.Losdiurticosimportanteseneltratamientodelahipertensinsonlastiazidas(ej.:
hidroclorotiazida)ydiurticosdeasa(ej.:furosemida).Lasrespuestashomeostticascompensatoriassonmnimas.
8.2.2. Simpaticoplgicos. Los agentes simpaticoplgicos interfieren con las funciones de los nervios simpticos a varios
niveles.Elresultadoesunareduccinenunaomsdelassiguientes:tonovenoso,fuerzacontrctil,rendimientocardaco,
yresistenciaperifricatotal.Estosagentespuedenproducirrespuestascompensatoriashomeostticasyefectosadversos.
Losagentessimpaticoplgicossesubdividensegnelsitioanatmicodeaccin.
Frmacos que actan sobre barorreceptores. Los alcalides del veratrum sensibilizan los barorreceptores del seno
carotdeo,reduciendoeltonosimpticoyaumentandoeltonoparasimptico.Porsusefectosadversosnoseutilizan.

Frmacos que actan en el SNC. Los agonistas selectivos a2adrenrgicos (ej. clonidina, metildopa) provocan
una disminucin del tono simptico por un mecanismos no bin definido. Se acumulan en el SNC luego de la
administracin oral. Metildopa es una prodroga que se convierte en ametilNE en el cerebro. La principal
respuestahomeostticaesretencindesal.
Frmacos bloqueadoras ganglionares. Los bloqueadores nicotnicos ( ej.: trimetafan) son muy efectivos pero
slodeutilizanenemergenciashipertensivasyotrassituacionesagudasdebidoasusseverosefectosadversos.
Laprincipalrespuestahomeostticaesretencindesal.
Bloqueadores de terminales nerviosos postganglionares simpticos. Esta categora incluye a drogas que
vacanlosalmacenesdeNEdelosterminalesnerviosossimpticos(ej.:reserpina),previenenlaliberacindesde
estosalmacenes,otienenambasacciones(ej.guanetidina).Laprincipalrespuestahomeostticaesretencinde
sal.Enaltasdosis,ambosagentesproducenaltaincidenciadeefectosadversos.ReserpinaentraalSNC,mientras
queguanetidinano.
Bloqueadoresadrenrgicos.Frecuentementeseutilizaprazosin(uotroagente a1selectivo)ounodelosvarios
bbloqueadores (ej. propranolol). Los bloqueadores a reducen la resistencia vascular. Los bloqueadores a no
selectivos (fentolamina, fenoxibenzamina) no son de valor en el tratamiento crnico de la hipertensin. Las
 170

respuestas homeostticas de tales bloqueadores incluyen retencin de sal y taquicardia. Los bloqueadores a1
selectivostienenpocosefectosadversos.Losbloqueadores b (ej.propranolol)inicialmentereducenelrendimiento
cardaco,peroluegodealgunosdassuaccinincluyeunareduccinderesistenciaperifrica.Esteltimoefecto
puede ser resultado de una reduccin de niveles de angiotensina (los bbloqueadores reducen la liberacin de
reninadesde elrin).Los bbloqueadoresseasocianconelevacindetriglicridosydisminucindeHDLenla
sangre.

8.2.3.Vasodilatadores.Losfrmacosquedilatanlosvasossanguneosporaccindirectasobreelmsculoliso sontiles
eneltratamientodemuchospacienteshipertensos.Lasrespuestashomeostticasincluyenretencindesalytaquicardia.
HidralazinayMinoxidil.Estosagentestienenmsefectossobrearteriolasquesobrevenas.Sonadecuadospara
terapia crnica. Minoxidil es muy eficaz y por ello se reserva para hipertensin severa. Minoxidil acta abriendo
canalesdeK+,deestamanerahiperpolarizandoyrelajandoelmsculolisovascular.
2+
Bloqueadores de canales de Ca . Agentes tales como nifedipina, verapamil y diltiazem son vasodilatadores
efectivosparaeltratamientodehipertensincrnica.
NitroprusiatoyDiazoxido.Estosagentessonslotilesenemergenciashipertensivas.Nitroprusiatotieneuna

8.2.4.InhibidoresdeAngiotensina.Losmiembrosdeestegrupo(ej.:captopril,enalapril)inhibenalaenzimaconvertidorade
angiotensina (ECA). Como resultado de la inhibicin de la ECA se reducen los niveles plasmticos de angiotensina II y
aldosterona y probablemente un aumento en los niveles plasmticos del vasodilatador endgeno, bradikinina. Los
inhibidoresdelaECA(IECA)tienenunabajaincidenciadereaccionesadversasenadultosconfuncinrenalnormal.Sin
embargo,ellospuedenprovocardaorenaldelfetodurante elsegundoytercertrimestredegestacin.Lacompensacin
homeostticaesmnima.
Unsegundotipodeantagonistadeangiotensinaesrepresentadoporsaralasin,elcualinhibecompetitivamentelauninde
angiotensina II a su receptor (saralasin es n agonista parcial). Esta droga es un polipptido que slo se utiliza en
investigacin.

8.2.5.UsosClinicos.Lahipertensinesdifcildedescubrirpuesnoproducesntomassinohastacuandosehallegadoaun
curso avanzado, cuando ocurre dao en rganos comoriones, corazn, vasos cerebrales yretina). Debido alafalta de
sntomas,frecuentementelospacientesnosonconcientesdelanecesidaddemedicacin.

Tratamientoescalonado.Hastahaceunosaoselaspectomsimportantedelaterapiadelahipertensinerael
concepto del usode mltiples drogas paraminimizar las toxicidades de las drogas individuales. Tpicamente las
drogas son agregadas al rgimen del paciente de manera escalonada, eligiendo los agentes adicionales de
diferentessubgrupos,hastaalcanzaruncontroladecuadodelapresinsangunea.Laestrategianormalinclua:
(1)restriccindesalyreduccindepeso,(2)diurticos,(3)simpaticoplgicos,(4)vasodilatadores,y(5)IECA.

Monoterapia. A partir de grandes estudios clnicos se ha establecido que muchos pacientes controlan bien su
2+
presin con un slo medicamento (ej. un IECA, bloqueador de canales de Ca , o un bloqueador a1). Esta
estrategia de tratamiento de hipertensin media y moderada ha llegado a ser ms popular que el tratamiento
escalonadodebidoasusimplicidad,mejoraenlaaceptabilidaddelpaciente,ysurelativamentebajaincidenciade
toxicidad.

Hipertensinmaligna.Setratadeunafaseelevadadelahipertensinseveraconunrpidoyprogresivodaoa
rganos y aumento de la presin sangunea. Esta condicin se caracteriza por deterioro de la funcin renal,
encefalopata,yhemorragiaretinaloporangina,ataqueoinfartoalmiocardio.Lahipertensinmalignadebeser
manejadaenunaunidaddeemergencia.Paradisminuirlapresinrpidamenteaunrangode140160/90110,se
utilizan vasodilatadores poderosos (nitroprusiato o diazoxido) combinados con diurticos (si es necesario
furosemida)y bbloqueadores
 171

TablaVIII2.Antihipertensivos

Subclase Prototipo Principales OtrosAgentes

Variantes
Diurticos Hidroclorotiazida Furosemida

Simpaticopljicos
Senocarotdeo Alcaloidesveratrum
SNC Metildopa Clonidina Guanabenz
Bloq.ganglionares Trimetafan Hexametonio,mecamilamina
Bloq.neuronales Guanetidina,reserpina Guanabenz
Bloq.receptores
Prazosin Terazosn
a
Propranolol Metoprolol,atenolol
b
Labetalol
ayb
Vasodilatadores Hidralazina,nifedipina, Minoxidil,verapamil
nitroprusiato
IECA Captopril,saralasin Enalapril,lisinopril

8.3.VASODILATADORESYTRATAMIENTODELAANGINA
8.3.1.FisiopatologiadelaAngina.Elprincipaldeterminantedelrequerimientodeoxgenocardacoeslatensindelasfibras
cardacas(amayortensinmayorconsumo).Variablesquecontribuyenalatensin:
~ Precarga(funcindelvolumensanguneoytonovenoso)
~ Contractibilidadcardaca(funcindeltonosimpticoenelcorazn)
~ Postcarga(PA,funcindelaresistenciaperifrica)
~ Frecuenciacardaca(amayorfrecuencialasfibraspermanecenmstiempobajotensinsistlica,tiempoenqueelflujo
coronarioesbajo)

FiguraVIII9.EtiologadelaAnginadePecho.
8.3.2TiposdeAngina
~ Oclusinateroesclerticadelascoronorias,locualproducelaclsicaangina,tambinconocidacomoanginade
esfuerzo.
~ Reduccinvasoespsticareversibledelflujocoronario,tambinconocidacomoanginaangioplstica,anginavariante
oanginaPrinzmetal.
~ Anginainestableocrescendocombinalascaractersticasdelasdosanterioresyagregaadhesinplaquetariapara
provocarladisminucindelflujocoronario.Sepiensaqueestetipodeanginaeselprecursordelinfartoalmiocardioy
estratadacomoemergenciamdica.
 172

8.3.3Estrategiasteraputicas.Entodoslostiposdeanginaseldoloranginososeasociaaaporteinadecuadodeoxgenoal
miocardio.Soluciones:(1)aumentaraportey/o(2)disminuirdemanda.
Farmacoterapia: Nitratos,BloqueadorescanalesdeCa2+, bBloqueadores.

8.3.3.1.Nitratos.
FormasFarmacuticasyFarmacocintica:

TablaVIII3.DistintasFormasFarmacuticasdeNitratosyNitritos

Categora Ejemplo DuracindelaAccin

Muycorto Nitritodeamilo 35min
Corto Nitroglicerinaoisorbidesublingual 1030min
Intermedio Nitroglicerinaoisorbideoraldeliberacinsostenida 68h
Prolongado Parcheopomadatransdrmicadenitroglicerina 810h(Cppuedepersistirpor24h,pero
tolerancialimitasuaccin

Nitroglicerinaesdenitradaenelhgado(dinitratoyluegomononitrato).Efectoprimerpaso~90%
Otros:Dinitratodeisorbideynitratodeamilo
MecanismodeAccin.Liberanxidontrico(NO)enelmsculolisovascular,elcualestimulaalaguanilatociclasa(GC)
conproduccindeGMPcyrelajacin,probablementemedianteladefosforilacindelamiosinadecadenaliviana.
Efectos
Y RelajacinMLV vasodilatacinperifrica precargaypostcarga tensinfibras
Y Espredecibletaquicardiarefleja
Y Sinefectossignificativossobreotrosrganos
UsoClnico.Paraeltratamientoestndardelaanginadepecho tabletasublingual
Toxicidad.
Y Vasodilatacin taquicardia,hipotensinortosttica,dolordecabeza
Y Nitritospuedenprovocarmetahemoglobinemia(enfermedaddellunes)

8.3.3.2.BLOQUEADORESDECANALESDECALCIO
ClasificacinyFarmacocintica.Seutilizanprincipalmente3agentes:diltiazem,nifedipino,yverapamil.Difierenensu
estructuraperotodostienenunt1/2 ~36h.
2+ 2+
Mecanismo de Accin. Bloqueanlos canales de Ca dependientes de voltaje (CCDV)tipo L,loscanales de Ca ms
importantes en el msculo liso vascular y cardaco. Al disminuir la entrada de Ca2+, estos agentes disminuyen la
contractibilidad.
Efectos.Diltiazemyverapamildisminuyenlafrecuenciay contractibilidadcardaca.Nifedipinoprovocavasodilatacin.
Todosellosreducenlapresinsangunea.
UsosClnicos.Todassonefectivascomoterapiaprofilcticaenambostiposdeangina,peroespecialmenteenla
vasoespsticanifedipinotambienpuedeusarseparadetenerunataque.Enanginaateroesclerticasontilescuandose
combinanconnitratos.
Toxicidad.Constipacin,edema,nuseas,flushingymareo.

8.3.3.3. bBLOQUEADORES
Clasificacin y Mecanismo de Accin. Estos frmacos fueron descritos. Todos ellos son efectivos en el tratamiento
profilcticodelataquedeanginaasociadaconaterosclerosis.

Efectos.Disminuyefrecuenciaycontractibilidadcardacadisminuyepresinarterial.

UsoClnico.Slosontilescomoterapiaprofilcticadelaangina.Sonefectivosenlaprevencindelaanginainducida
porejercicio,perotienenpocoxitoentratarlaanginavasoespstica.Lacombinacinde bbloqueadoresconnitratosestil
puesreducenvariosefectosadversoscausadospornitratos(taquicardia,aumentocontractibilidad).
 173

TablaVIII4.Efectosdenitratossolosycon bbloqueadoresobloqueadores
decanalesdeCa2+ enangina
NitratosSlos bBloqueadoresoBloq. CombinacindeNitratoscon b
CanalesCalcio BloqueadoresoBloq.Canales
deCalcio
Frecuenciacardaca Aumento(refleja) Disminucin Disminucin
Presinarterial Disminucin Disminucin Disminucin
Vol.Diastlicofinal Disminucin Aumento SincambiooDisminucin
Contractibilidad Aumento(refleja) Disminucin Sincambio
Tiempodeeyeccin Disminuye Aumento Sincambio
*
Nifedipinopuedeprovocaraumentodefrecuenciaycontractibilidadcardiaca.Enitlicaefectosadversos.

8.4.DIURETICOS

8.4.1.TransporteRenaldeDiurticos.Losmecanismosdetransporterenalson:

Tbulo proximal. Reabsorcinisosmtica de aminocidos, glucosa ycationes. Este segmento es responsable de la

+
reabsorcinde4050%deNa .

Porcin ascendente y Asa de Henle. En este segmento las bombas de Na+, K+, y Cl sacan estos iones desde el
lumenhaciaelintersticiodelrion.Determinaelgradientedeconcentracinparaelmecanismodecontracorrienteyes
+ 2+ 2+
responsabledelareabsorcinde3040%delNa .TambinesimportantelareabsorcindeCa yMg .

Tbulodistal.BombeaactivamenteNa+ yCl fueradellumendelnefrn.Responsabledel10%delareabsorcinde

2+
sodio.EnestesegmentosereabsorbeCa bajolaaccindelahormonaparatirodea.

Tbulo colector. Es el sitio de acidificacin de la orina y en donde ocurre la reabsorcin de Na+ por accin de la
+
aldosterona.Responsabledelaabsorcindel24%delNa totalfiltrado.Aqutambinocurrelareabsorcindeagua
bajoelcontroldelahormonaantidiurtica.

FiguraVIII10.EstructuradelaNefrona.
 174

8.4.2. Clasificacin.Losdiurticosseclasificandeacuerdoasusitiodeaccinlamayoraactadesdeelladoluminal
delnefrn:Diurticososmticos tbuloproximal,Inhibidoresdelaanhidrasacarbnica tbuloproximal,Diurticosde
asa asadeHenle,Tiazidas tbulodistal,Ahorradoresdepotasio tbulocolector

8.4.2.1.DiurticosOsmticos
Prototipo.Manitol
MecanismodeAccin.Sonfiltradosenelglomruloperosonpobrementereabsorbidosdesdeeltbulo.Manitol
retieneaguaenellumenenvirtuddesuefectoosmtico.
Efectos.Aumentaelvolumendeorina.
UsoClnico.Seutilizanparamantenerunflujodeorinaalto(cuandoelflujorenalestadisminudo).Elmanitoles
tilparadisminuirlapresinintracranealencondicionesneurolgicas.
Toxicidad.Laeliminacinexcesivadeaguadesdeelcompartimentointracelularpuedeprovocarhiponatremiay
edemapulmonar.Soncomunesdolordecabeza,mareosynuseas.

8.4.2.2.InbidoresdelaAnhidrasaCarbnica

Prototipo.Derivadosdesulfonamidas,acetazolamida
MecanismodeAccin.Lainhibicindelaanidrasacarbnicaenlentecelasiguientereaccin:
+
H +HCO3 H2O+CO2
Estareaccinesnecesariaparalareabsorcindebicarbonatodesdeelfiltradoglomerularyparalasecrecinde
bicarbonatoenotrostejidos.Elefectodeacetazolamidaocurreentodoelcuerpo.
Efecto. El principal efecto a nivel renal es diursis de bicarbonato (excrecin de bicarbonato de sodio), de
maneraqueelorganismopierdebicarbonatoproducindoseacidosismetablica.
UsoClnico.Tratamientodelglaucoma(oral).Tambintilesenprevenirelmaldealtura.

8.4.2.3.DiurticosdeAsa
Prototipo. Furosemida. Furosemida y bumetanida son derivados de sulfonamidas, mientras que el cido
etacrnicoesuncidofenoxiactico.
+ +
MecanismodeAccin.InhibeneltransportedeNa ,K yCl.Tiempodeaccincorto(~4h).
Efectos. Producen una diursis de NaCl masiva. La capacidad de concentracin del nefrn se reduce
significativamente.AumentaenformaimportantelaexcrecindeCa2+.
Usos Clnicos. Tratamiento de estados edematosos (ej. falla cardaca congestiva, ascitis). Particularmente
valioso en edema pulmonar agudo. A veces utilizadas en hipertensin cuando la respuesta de tiazidas es
inadecuada.Unaaplicacinmenoscomnperoimportanteeseneltratamientodehipercalcemiasevera(inducida
poralgunoscnceres).
Toxicidad.Producenalcalosismetablicahipocalmica.HayprdidaimportantedeK+.Ototoxicidad.

8.4.2.4.Tiazidas
Prototipos. Hidroclorotiazida, derivado de sulfonamida. Indapamida es un agente tipo tiazida con efecto
vasodilatador.Sonactivasviaoralytienenactandurante612h.
Mecanismo de Accin. Inhibicin del transporte de NaCl a nivel distal, sitio en donde ocurre una importante
dilucindelaorina
Efectos.ProducenunadiuresisdeNaClmoderada.Tambienpuedeocurriralcalosismetablicahipocalmica.El
Ca2+ esreabsorbidomscompletamente.Condiurticosdeasasesinergiaelefectodiurtico.Reducenlapresin
sanguneainicialmenteporunadisminucindelvolumensanguneo,peroconelusocontnuoparecendisminuirla
resistenciaperifrica.
Uso Clnico. Su principal aplicacin es en hipertensin. Terapias crnicas de condiciones edematosas tales
2+
comofallacardaca.LaformacinrecurrentedecristalesdeCa puedeseravecescontroladacontiazidas.
Toxicidad. La terapia crnica se asocia frecuentemente con prdida de K+. Los pacientes diabticos pueden
tenerunahiperglicemiasignificativa.Losnivelesdecidoricoylpidosenelplasmapuedenaumentarenalgunos
individuos.
 175

8.4.2.5.DiurticosAhorradoresdePotasio
Prototipos. La spironolactona es un antagonista de la aldosterona en los tbulos colectores. Triamterene y
amiloridaactanporunmecanismodiferenteenlostbuloscolectores.Activasporviaoral.Laspironolactonatiene
untiempodeaccinde2472h,mientrasquetriamtereneyamiloridatienenuntiempodeaccinde1224h.
MecanismodeAccin.Mediantesuaccinantagnicadealdosterona,spirinolactonaaumentalaexcrecinde
+ + +
Na yreduceladeK .SpironolactonaytriamtereneinhibenelflujodeNa enestaporcindeltbuloytienenun
resultadosimilar.
+ + +
Efectos.EstasdrogasaumentanlaexcrecindeNa en35%ydisminuyenladeK yH .
UsosClnicos.Hiperaldosteronismo(ej.cirrosis).PerdidadeK+ portratamientocrnicocondiurticosdeasao
tiazidas.Elusomscomunessuasociacincontiazidas.
Toxicidad.Hipercalemia.Spironolactonapuedeprovocaranormalidadesendocrinasqueincluyenginecomastay
efectosantiandrognicos.

8.4.2.6.AgonistasyAntagonistasdelaHormonaAntidiurtica
Prototipos.Hormonaantidiurtica(ADH)ydesmopresinasonprototiposdeagonistasdeADHydemoclociclinay
litiosonantagonistasdeADH.
MecanismodeAccin.ADHfacilitalareabsorcindeaguadesdeeltbulocolectormedianteactivacindela
AC. El aumento de AMPc abre nuevos canales de agua. Democlociclina y litio inhiben la accin de la ADH en
puntosdistalesdelageneracindeAMPc.
Efectos. ADH reduce el volumen de orina y aumenta su concentracin. Los antagonistas de ADH tienen un
efectoopuesto.

Usos Clnicos. ADH y desmopresina son tiles en diabetes pituitaria inspida. Los antagonistas de ADH se
utilizanensndromesdesecrecininapropiadadeADH(ej.ciertostumoresquesecretanpptidosdetipoADH).

Toxicidad.EnpresenciadeADHydesmopresinasepuedeproducirunagrancargadeaguaconhiponatremia
peligrosa.

TablaVIII5.Principalesdiurticos
Subclases Prototipo PrincipalesVariantes OtrosAgentes
Inhibidoresanhidrasacarbnica Acetazolamida Dorzolamida
DiurticosdeAsa Furosemida Acidoetacrnico Bumetamida
Diurticosahorradoresdepotasio Spironolactona,amilorida Triamterene
Diurticososmticos Manitol
AgonistasdeADH Vasopresina(ADH) Desmopresina
AntagonistasdeADH Demeclociclina Litio

TablaVIII6.Cambiosenelpatrndeelectrolitosurinariosenrespuestaadiurticos
PatrnUrinariodeElectroltos
+
Agente NaCl NaHCO3 K
Inhib.AnhidracaCarbnica + +++ +
DiurticosdeAsa ++++ +
Tiazidas + + +
AgentesdeAsamsTiazidas +++++ + +
Ahorradoresdepotasio +

8.5. GLICSIDOSCARDIACOSEINSUFICIENCIACARDACACONGESTIVA
8.5.1. FisiopatologadelaICC.Eldefectofisiolgicofundamentalesladisminucindelacontractibilidadcardaca,que
puedesersealadoporlacurvadefuncinventricular(curvadeFrankStarling).Elresultadodeestedefectoesun
rendimiento cardaco inadecuado para satisfacer las necesidades del cuerpo. La respuesta homeosttica del
cuerpo a la depresin del rendimiento cardaco (mediada principalmente por el sistema nervioso simptico)
consisteenunaumentoenlacargadelcorazn,laquecontribuyeaunadicionaldeteriorodelafuncincardaca.
 176

Lasrespuestashomeostticasincluyen:taquicardia,aumentodelaresistenciaperifrica,retencindesalyagua,
cardiomegaliaydisminucindelacapacidaddeejercicio.
8.5.2. Estrategias Teraputicas en Insuficiencia Cardaca Congestiva. La estrategia tradicional para tratar la
insuficienciacardacacongestivahaenfatizadotantoeneltratamientodirectodelcorazndeprimidoconfrmacos
intropos positivos, como la remocin de la sal y agua retenidas mediante diurticos. La reduccin de la pre y
postcarga con vasodilatadores tambin puede ser til, especialmente en insuficiencia cardaca congestiva
complicada.Eninsuficienciacardacacrnica,losinhibidoresdelaECAsonmuytiles.

8.5.3.Digitlicos

3 Clasificacin,PrototiposyFarmacocintica.Todoslosglicsidoscardacosincluyenunncleoesteroidalyunanillo
delactonalamayoratambinposeeunoomsresiduosdeazcar.Losglicsidoscardiacossonllamadosdigitlicos
debidoaquelosdosagentesmsutilizados,digoxinaydigitoxina,provienendelaplantadigitalis.Sinembargomuchas
drogasdetipodigitalicoprovienendeotrasplantaseinclusodeanimales.
3 Mecanismo de Accin. La inhibicin de la ATPasaNa+,K+ por los digitlicos esta bien documentada y puede ser
consideradaelmecanismobioqumicodeaccindelosdigitlicos.Latraduccindeeste efectoenunaumentodela
+ 2+ + +
contractibilidad cardaca involucra al intercambiador Na Ca . La inhibicin de la ATPasaNa ,K conduce a un
aumentodeNa intracelular,elcualestimulalaentradadeCa atravsdelintercambiadorNa Ca2+.Elaumentodel
+ 2+ +

Ca2+ intracelularaumentalafuerzacontrctil.
3 Efectos
o Mecnicos. El aumento en la contractibilidad inducido por los digitlicos lleva un aun aumento en la
eyeccin ventricular, disminucin en el tamao al final de sstole y final de distole, aumento en el
rendimiento cardaco y aumento en la perfusin renal. Estos efectos beneficiosos permiten una
disminucindelarespuestacompensatoriasimptica.
o Elctricos. Incluyenrespuestastempranasyrespuestastxicas
Respuestastempranas.AumentodelintervaloPRprovocadoporunadisminucinenlavelocidad
de conduccin y aplanamiento de la onda T. El efecto de los digitlicos sobre el nodo AV es
principalmente de origen parasimptico y puede ser parcialmente bloqueado por atropina. Este
efectoincluyeunaumentoenelperodorefractariodelnodoAV.
2+
Respuestatxica.Elaumentodelaautomaticidad,causadaporelaumentodelCa intracelular
es la manifestacin ms importante de toxicidad. Esta resulta de una postdespolarizacin
retardadaquepuedeevocarextrasstoles,taquicardiayfibrilacinencualquiersitiodelcorazn.
Enelventrculo,laextrasstoleesreconocidaporunlatidoventricularprematuro
3 UsosClnicos
o Insuficiencia Cardaca Congestiva. Los digitlicos son los agentes tradicionalmente utilizados para el
tratamientodelainsuficienciacardacacongestiva.Sinembargo,otrosagentes(diurticos,inhibidoresde
laECA,vasodilatadores)puedenserigualmenteefectivosymenostxicosenalgunospacientes.Debidoa
que el tiempo de vida media de la digoxina y digitoxina es superior a un da, ellas se acumulan en el
cuerpoporloquelosregmenesdedosificacindebensercuidadosamentediseadosymonitoreados.
o FibrilacinAuricular.Enestacondicinesdeseablereducirlavelocidaddeconduccinoaumentarel
perodo refractario del nodo AV de manera que la exitacin ventricular sea disminuida. La accin
parasimpaticomimticadelosdigitlicosconsiguenesto.
3 Tratamiento de Toxicidad Digitlica. El tratamiento de la toxicidad digitlica es importante pues se trata de un
fenmenocomnypeligroso.
o LacorreccindeladeficienciadeK+ estilenintoxicacindigitlicacrnica.Latoxicidadmediapuedeser
manejadanormalmenteomitiendo1o2dosisdeldigitlicoydandounsuplementodeK+.Laintoxicacin
severageneralmenteprovocaunamarcadahipercalemiaporloquenodebesertratadaconsuplemento
deK+.
o Losagentesantiarrtmicospuedenserimportantessielaumentodelaautomaticidadesimportante.Son
adecuadosagentesquenodaanseveramentelacontractibilidadcardaca(ej.lidocana).
o Comercialmente se encuentra disponibles anticuerpos de digoxina (fragmentos Fab) que deberan ser
utilizadossiotrasterapiasfallan.
 177

TablaVIII7.Accionesdelosdigitlicossobrelafuncinelctricacardaca
Efecto Aurcula NodoAV Ventrculo, Fibras de
Purkinge
Directo Acortamientoperiodorefractario Aumentoperodorefractario Acortamiento periodo
Disminucin de automaticidad Disminucin velocidad refractario o poco
normalaumentoautomaticidad conduccin efecto
anormal Aumentoautomaticidadanormal Disminucin velocidad
conduccin
Aumento
automaticidad
anormal
Indirecto Acortamientoperiodorefractario Aumentoperodorefractario Sinefectosmayores
1.Vagal Disminucin de la frecuencia Disminucin velocidad
sinusal conduccin
2.Simptico Aumento de la frecuencia Aumento
sinusal Acortamientoperiodorefractario automaticidad
(dosistxicas)
anormal
Efectos sobre el CambiosenlaondaP AumentaintervaloPR Depresin ST,
ECGyritmo Latidosauricularesprematuros Taquicardia inversinondaT

Fibrilacinauricular Despolarizacin
ventricularprematura
Taquicardia y
fibrilacinventricular

TablaVIII8.Parmetrosfarmacocinticosdelosglicsidoscardacostpicosenadulto
Digoxina Digitoxina
DisponibilidadOral 6085 100
t1/2 (horas) 40 168
Principalrganodeeliminacin Rin Hgado,rin
Clearance(mL/min/70kg) 130 3.2
Volumendedistribucin(L/70kg) 640 36
Concentracinplasmticateraputica(ng/mL) 0.51.5 1025
Dosisdemantencintpica(mg/d/70kg) 0.1250.5 0.050.2
Digoxinaeselfrmacomsutilizado

8.5.4.OtrosFrmacosUtilizadosenInsuficienciaCardacaCongestiva.Losprincipalesagentesutilizadosconocomo
alternativaalosdigitlicosentratamientodelainsuficienciacardacacongestivaincluyendiurticos,inhibidoresdelaECA,
simpaticomimticos b1selectivos,inhibidoresdefosfodiesterasayvasodilatadores.
Diurticos.Elagentemsutilizadosparareducirinmediatamentelacongestinpulmonary el edemasevero esla
furosemida. Las tiazidas tales como la hidroclorotiazida se usan frecuentemente en el manejo de la insuficiencia
cardacacrnica,inclusoantesqueseconsidereundigitlico.
InhibidoresdelaECA.Estosagentessontanefectivoscomolosdigitlicosenelmanejodelainsuficienciacardaca
crnica. Ellos parecen reducir los sntomas y prolongar la vida. Actualmente estn considerados como drogas de
primeralneaparaeltratamientodelainsuficienciacardacacrnicajuntocondiurticosydigitlicos.
Antagonistas b1Selectivos. Dobutamina y prenalterol son tiles en algunos casos de insuficiencia aguda, sin
embargo,nosonadecuadoseninsuficienciacrnica.
Inhibidores de Fosfodiesterasa. Amrinona y milrinona son los principales representantes de este grupo, aunque
aminofilinafuutilizadaenelpasado.EstosfrmacosaumentanlosnivelesdeAMPcalinhibirsumetabolizacinpor
fosfodiesterasa, provocando un aumento de Ca2+ intracelular similar al producido por b1agonistas. Ellas tambin
producenvasodilatacin,lacualpuedeserresponsabledelamayorpartedesusefectosbeneficiosos.
Vasodilatadores. La terapia pura con vasodilatadores (hidralazina, nitroglicerina, nitroprusiato) se utiliza
frecuentemente para tratar insuficiencia cardaca congestiva aguda y severa. Su uso se basa en la reduccin en el
tamaodelcoraznymejoradesueficienciaalproducirseajustesenelretornovenosoyresistenciaalaeyeccin.Los
vasodilatadores pueden ser especialmente efectivos en casos que el aumentode la postcarga es elmayor factor en
provocarlafalla(ej.hipertensinenunindividuoqueyahatenidouninfarto).
 178

TablaVIII9.Frmacos
Subclases Prototipo PrincipalesVariantes OtrosAgentes
Digitlicos Digoxina Digitoxina Ouabana
Subtitutosdigitlicos Dobutamina,amrinona Prenalterol, milrinona,
teofilina
Diurticos Furosemida,
hidroclorotiazida
Vasodilatadores Hidralazina,nitroprusiato
InhibidoresECA Captopril Enalapril

8.6.HEPARINAS
8.6.1.Hemostasia.Lahemostasiaesladetencindelahemorragiaporlaspropiedadesfisiolgicasdevasoconstricciny
coagulacin,asicomotambindemtodosquirrgicos.Laalteracindelequilibrionormalentrefactoresprocoagulantesy
anticoagulantespuede llegar a producir alteraciones hemorrgicas y trombocticas. La hemostasia previene la prdida de
sangre, lo cual se realiza mediantes los siguientes mecanismos: Espasmo Vascular, Formacin del tapn plaquetario
(HemostasiaPrimaria),CascadadeCoagulacin(Hemostasiasecundaria).
El Espasmo Vascular: Vasoconstriccin neurognica transitoria,reduciendo asla salidade sangre duracin aprox. 20
min.
Formacindeltapnplaquetario(hemostasiaprimaria):Eselintentodelasplaquetasdecerrarelvaso,lasplaquetasson
discosredondosde2 mm,fragmentosdelosmegacariocitosysuconcentracinensangreesde200,000400,000/mm3.
Cuando las plaquetas entran en contacto con las fibras colgenas del vaso roto, se hinchan de inmediato y se vuelven
adherentes, secretando grandes cantidades de ADP, el cual activa a otras plaquetas, adhirndose ms a la matriz
subendotelial) endotelio vascular y entre ellas, en esta reaccin se necesita el factor de Von Willebrand (Factor VIII). A
medida que las plaquetas se van adhiriendo cada vez ms se activan y liberan trmboxano A2, que es el inductor de la
agregacinplaquetariayunconstrictordemsculolisoarterial,produciendomayorvasoconstriccin.
CascadadeCoagulacin(hemostasiasecundaria):Esunasecuenciacomplejadereaccionesproteolticasqueterminan
conlaformacin delcogulo de fibrina, el cogulo se empieza a desarrollar en 1520 seg. El proceso de coagulacinse
inicia por substancias activadorassecretadas por elvaso,las plaquetas y protenas sanguneas adheridasa la pared del
vaso.Lacascadadecoagulacinestaformadapordosvias:ExtrnsecaeIntrnseca,quealunirse,ambasviasformanla
ViaComn,dndonoscomoresultadofinalfibrinaentrecruzadaqueeslaformadoradelcogulo.

FiguraVIII11.MecanismosdeHemostasia.
++
Ca =CalcioKAPM=KiningenodealtopesomolecularPK=PrekalicrenaFL=FosfolpidosFIPT1=Factorinhibidorde
activadordeplasmingenotisulartPA=Activadordeplasmingenotisulara2PI=alfa2antiplasmina.
 179

TablaVIII12.Terminologadelosfactoresdelacoagulacin

FACTOR NOMBRE SINNIMO

I Fibringeno

II Protrombina

III Tromboplastina Tromboquinasa

IV Calcio

V Proacelerina Factorlbil,globulinaacelerada(AcG)

VI IgualqueelfactorV(estetrmino

VII Proconvertina Factor estable, acelerador de la conversin de la protrombina del suero

VIII Globulinaantihemoflica(AHG) FactorantihemoflicoA

IX Componentedelatromboplastina FactorChristmas,factorantihemoflicoB

X FactorStuartProver AutoprotrombinaC
XI Antecedentedelatromboplastina FactorantihemoflicoC
XII FactorHageman Factorcontacto,factorcristal("glassfactor")
XIII Factorestabilizadordelafibrina Fibrinasa,factorLakiLorand

8.6.2. Formulacin Qumica de la Heparina. Debemos distinguir entre las heparinas no fraccionadas otradicionales y las
heparinasfraccionadasodebajopesomolecular.
8.6.2.1. Heparina No Fraccionada. Es una substancia natural, presente en todos los vertebrados. Hallndose
particularmente en el hgado, el pulmn y el intestino de los mamferos. No existe heparina circulante en condiciones
normalesysuequivalenteseraelsulfatodeheparan(unheparinoide)quesehallaraenelendotelio,encontactoconla
sangre y contribuiria a la no trombogenidad del endotelio. La heparina no es inmungena, no provoca la aparicin de
anticuerpos,cualesquieraqueseaelorigenanimaldelqueproceda.
Laheparinanoposeeunpesomolecularfijo,sehallaformadapormltiplescadenasdepesosmolecularesvariablesloque
leotorgaunagranheterogenidad.Perotodaslascadenasestnintegradasporlacombinacindedosazucares:elacido
urnicoylaglucosamina.Lalongituddecadacadenavaria,poseyendounamediade50azucaresporcadena,conunpeso
molecular medio de 15000 daltons. La gran mayora de cadenas poseen mas de 18 azcares. A pH fisiolgico es un
compuestoaninico,concargasnegativasenlosgruposcarboxlicosygrupossulfatos.Porellosefijadeformainespecfica
anumerososcompuestosbiolgicosyprotenasplasmticas,provocndosequepresenteactividadesfarmacolgicassobre
otrossistemasdistintosdelacoagulacinsangunea.(metabolismolipdico,crecimientocelular,fibrinlisis,inflamacin).La
heparina se adhiere a la Antitrombina III plasmtica. Lo hace a travs de una combinacin particular de 5 azcares
sucesivos(pentasacrido)entoncesseproduceelefectoanticoagulante.Existeunacopiadeestacombinacinenunade
cadatrescadenas.Aslasdosterceraspartesdelaheparinaadministradacarecendeefectoanticoagulante.
Paraqueseproduzcael efectoanticoagulanteesnecesarioquelaantitrombinaIIIneutraliceelenzimacoagulanteactivo
(factor II activado o trombina, Factor X activado, Factor IX activado). Esta neutralizacin se realiza mediante dos
mecanismos:
Mecanismodeestabilizacin:zonasdelamolculadeheparinadistintasdelpentasacridoseagarranalenzima
coagulanteypermitenquelaantitrombinaIIIconformacionalmentecambiadaporelpentasacridosepuedaunircon
elsitioactivodelenzimacoagulante.Enestecasolamolculadebeserlosuficientementelargacomoparapermitir
queporunladoseagarrealasuperficiedelenzimayporotroalaantitrombinaIII.

Mecanismo de inhibicin del centro activo: por neutralizacin mediante unin con el centro activo de la
antitrombinaIII,quehasufridouncambioalostricoalfijarseleelpentasacrido
No todos los enzimas coagulantes necesitan la accin de los anteriores mecanismos para neutralizar su actividad
coagulante.Asimientrasquelatrombinasiprecisadelosdosmecanismos,alfactorXactivadoleesindiferenteeltamao
delamolcula.LaheparinasedosificaenUnidadesInternacionales,porreferenciaaunestandard,variandolacantidadde
miligramosenrelacinalnmerodeUnidadesqueposee. PordefinicinunaUnidadInternacionalesigualaunaUnidad
antitrombinayunaunidadantiXa.
8.6.2.2.HeparinaFraccionadaodeBajoPesoMolecular. Seproducenporladespolimerizacin,qumicaoenzimticade
las heparinas convencionales. Existe una gran proporcinde cadenas que poseen 18 azcares o sea 5400 daltons. Por
debajodeestalongitudlosefectosdelaheparinascambiandesdeelpuntodevistaenzimtico,comosufarmacocintica.
Porelloestasheparinasposeenpocaaccininhibidoradelatrombinaysiencambioconservanlaaccininhibidorasobreel
FactorXactivado.Dadoquevaranlosmtodosutilizadosparalapreparacindelasdistintasheparinas,sehahechodificil
hallar un consenso sobre la unidad internacional a elegir. Ya que todas poseen actividad antiXa se ha escogido esta
 180

propiedadparadefinirlasunidades,peroestetrminosehallasujetoavariacionesporelmtodousadoenladeterminacin
del factor Xa, diferencias en hallar un estandard y la falta de contribucin de la longitud de la cadena al efecto
anticoagulante.
Enlaprcticaapesardequeseproporcionanactividadesequivalentes,losproductossondistintosentresiynopueden
serintercambiados.EsimportanteconocerlarelacinantiXa/antiIIadelproductoausar,asiestarelacinesde1enla
heparinaestandardeinfinitoenelpentasacridosinttico.Lanadroparina(Fraxiparina)eslaqueposeeelmejorcociente
delasheparinasexistentes(4)seguidadelaenoxiparina(Clexane).Lasdosposeenpesosmolecularessimilares(4500
daltons), aunque difieren por el mtodo usado para su obtencin despolimerizando la heparina tradicional. Variando
tambinladosificacin:lanadroparinaclcicaseexpresaenunidadessuyas(Choay),mientrasquelaenoxiparinasdica
lohaceenmiligramos.Hoydiaexisteunestandardinternacional,unaUnidadInternacional(UI)antiXa.
Asisepuedenasimilarlasdosisaempleardeestasheparinasentratamientocurativodetrombosisvenosasalusar200
unidades / Kg peso / dia. En cambio su uso en profilaxis no puede extrapolarse dado que las dosis y frecuencia de
administracionvariaconsiderablementeentrelosestudiosutilizadosparavalidarlosresultadoseindicaciones.Existenotras
heparinasdebajopesomolecular,perodemenoruso(Dalteparina(Fragmin,Bolsol),ReviparinayTinzaparina).

TablaVIII10.EquivalenciasconlaUnidadInternacionaldeHeparina(UI)antiXa
1UnidadInstitutoChoay(UnidadesFraxiparina) 0.41UI
1mgdeenoxiparina(Clexane) 100UI
8.6.3 Mecanismo de Accin de la Heparina. Las heparinas actan portenciando el efecto de la Antitrombina III, un
anticogulante natural que poseemos y que tiene la capacidad de neutralizar algunos de los factores activados de la
coagulacin,fundamentalmentelatrombinaofactorII,elfactorXactivado,perotambinneutralizaalfactorIXactivadoy
elfactorXIactivado.EncambiononeutralizaalFactorVIIactivado.Estaneutralizacinserealizaporbloqueodelcentro
activo, es una unin que se realiza con lentitud, pero la velocidad de esta reaccin puede acelerarse por cambios
alostricos (de estructura terciaria) de la Antitrombina III, como los que se producen al unirse esta protena con la
heparina,sobretodoconelfragmentopentasacridodelaheparina.

FiguraVIII13.InhibicindelfactorXaporlaheparinanofraccionada.LaaccinantiXadela
heparinanonecesitadelauninsimultneadelaantitrombinaIIIconXayheparina.
 181

FiguraVIII12. Mecanismodeaccindelaheparinanofraccionada.LaantitrombinaIIIseunealaheparina
medianteunpentasacridodealtaafinidad,exponiendoensuestructuraelresiduoarginina,quereaccionaconel
residuoactivoserinadelamolculadetrombina.

FiguraVIII14.Inhibicindetrombinaporheparina
nofraccionada.Laaccinantitrombinadelaheparina FiguraVIII15.InhibicindefactorXaporheparinas
requierequetrombinaseunasimultneamenteconla debajopesomolecular.Lascadenascortasdelas
molculadeheparinayconantitrombinaIII.Paraesto HBPMslopermitenlauninafactorXa,siendosu
serequierencadenaslargasdeheparina. longitudinsuficienteparalaaccinantitrombina.

8.6.3.1.LasHeparinasdeBajoPesoMolecular.Algunosenzimasdelacoagulacinactivados,comolatrombina,paraser
neutralizadosrpidamente porla antitrombina III necesitanser ligados adems porlapropia heparina, por ello cuando la
heparina es de cadena corta, como sucede con las heparinas de bajo pesomolecular no se produce estaneutralizacin.
Estacircunstancia explica la ausenciade actividad antitrombnicade las heparinasde bajo pesomolecular. En cambio si
poseenlacapacidaddepotenciarlaneutralizacindeaquellosenzimasactivadosquenorequierenserinmovilizadosporla
heparinaparasurpidoacoplamientoconlaAntitrombinaIII,comosucedeprinciplamenteconelFactorXactivado.
CircunstanciasdelMedioenlaNeutralizacindelaTrombina.Porotroladolatrombinacuandosehallaenfaselquidaes
neutralizadafcilmenteporlaantitrombinaIII,potenciandoesteefectolaheparina,perocuandosehallaunidaaltromboen
formademezotrombinanoseneutraliza,porellodeberndeusarseotrasmolculasqueneutralicenestatrombina,como
 182

porejemplolahirudina.Laexistenciadeestatrombinaadheridaalafibrina,noneutralizadaporlaheparina,podriaexplicar
laproduccinderetrombosis.
8.6.5.UsodePruebasdeLaboratorioParaelControldelosTratamientoconHeparina.Elmecanismodeaccindelas
heparinas de bajo pesomolecular,limitadoal factor X activado (no requiere paraneutralizarse el efecto de aproximacin
debidoalalongituddelamolculadeheparina),explicaquesloalterenmoderadamenteeltiempodecefalina(APTT),ya
que no se alteralatrombinay solo elfactor Xa,mientras que en el caso de la heparina nofraccionada, se produce una
profundareduccindelatrombinaademasdelfactorX,prolongandoeltiempodecefalina.Esporlotantoeltestquese
seleccionaparacomprobarsuefectocuandoseusalaheparinaestandardnofraccionada,porotroladosiseusasloel
tiempodetrombina,selimitaelestudioasuefectosobreestaprotena.Enelcasodelasheparinasdebajopesomolecular,
la alteracin que producen del tiempo de cefalina es muy moderada, no sirviendo esta determinacin para controlar su
efecto.ParasumonitorizacindeberiamosusarlacuantificacindelFactorXensuformaactiva,estatcnicaesengorrosa
ydificilmenteserealizadeurgencia,ademscuandoseutilizanlasheparinasdebajopesomolecularnoserequiereenla
prcticaclnicaningunamonitorizacin.
8.6.6.FarmacocinticadelasHeparinas.LasHBPMtienenmejorbiodisponibilidadymslargavidamediacomparadascon
laHNF,estoesconsecuenciadelpequeotamaodesuscadenasquefacilitasuabsorcin,ydelabajaafinidadqueellas
tienenconlasprotenasplasmticas,lasclulasdelendotelioylosmacrfagos,dejandolibremayorcantidaddemolculas
activas.LadepuracindelplasmadelasHBPMesindependientedeladosiscontrarioaloquesucedeconlaHNF,ylavida
mediaesde2a4horasdespusdeunadosisintravenosay3a6horassilaadministracinessubcutnea.Lavidamedia
delasHBPMesmslargadebidoaquesupocaafinidadporlosmacrfagosimpidequelamolculasufraelprocesode
recaptacinhepticaquesocurreconlaHNF.Igualmente,ladepuracinrenaldelasHBPMesmslentaqueladelaHNF.
La variabilidad en las concentraciones plasmticas de las protenas ligadoras de heparina implica que la HNF cambie
constantementeelporcentajedeinteraccinconATIII,haciendoinpredeciblelaintensidaddelaanticoagulacin.Algunasde
estasprotenasfijadorasdeheparina,sonreactantesdefaseagudaqueseincrementannotablementeenlospacientesque
padecenalgunaenfermedad,mientrasqueotrascomoelfactor4plaquetarioyelfactordevonWillebrand,seliberanen
grandescantidadesantecualquiereventotrombtico.EstosinconvenientesnosepresentanconlasHBPM,queaseguran
una intensidad constante y predecible de anticoagulacin. De igual manera, las HBPM tienen menor afinidad por las
plaquetas,yporlotantoinhibenenmenorcuantalaactividadplaquetaria,comparadasconlaHNF.
Por todo lo anterior, se hace innecesaria la monitorizacin con las pruebas de coagulacin convencionales, excepto en
pacientesconinsuficienciarenalavanzadaoenaquellosquetenganunpesocorporalinferiora50Kg.Enestoscasos,el
mtodo de seguimiento de la actividad anticoagulante no se debe hacer utilizando el tiempo activado de tromboplastina
parcial(TPT), sino que se deben cuantificarlos niveles en plasma de heparina,lo que es posiblemediante titulacin con
protaminaomidiendolaactividadantiXaconmtodoscromognicos.
8.6.6.1. Heparina estandard, no fraccionada. La farmacodinmica de esta heparina tiene en cuenta su cantidad. As a
bajasdosisoalasdosishabituales,lascadenasdealtopesomoleculardequeestaformadaestaheparina,seeliminanpor
unsistemasaturableenelsistemareticuloendotelialoenelendotelio.Lacinticadeaclaramientoplasmticosedenomina
nolineal puesto que las constantes de aclaramiento dependen de la dosis y la via de administracin. La vida media
plasmticaesde60a90minutos.
8.6.6.2. Heparinizacin a Intervalos Discontinuos. Por ello en caso de querer realizar una heparinizacin mediante
administracin discontinua por via endovenosa, deben practicarse inyecciones cada dos horas, aumentar este intervalo
sometealpacienteaperiodosdefuerteanticoagulacin,seguidosdeperiodosenquenosedetectaheparina.
8.6.6.3. Heparinizacin continua. Cuando se quiere realizar una heparinizacin por via endovenosa continua, el tiempo
que se tarda en alcanzar un equilibrio es de 5 semiperiodos o sea de 6 horas, por ellose aconsejaantes de iniciar esta
forma de tratamiento , administrar una fuerte dosis de heparina para de esta forma alcanzar rpidamente la zona
teraputica.Entoncesseprovocaunasituacinenquenoexisteunarelacinsimpleentrelaconcentracinalcanzadayla
dosisadministrada,yaquelaeliminacindelaheparinaesmasrpidacuandomenoressonlasconcentraciones.
8.6.6.4.HeparinizacinporViaSubcutnea.Siseinyectaheparinaclcicasubcutneaelpicoplasmticosealcanzaalas
2a3horasdelainyeccin,suaclaramientoplasmticosedeberporunladoalavelocidaddeabsorcinysueliminacin.
Subiodisponibilidadesexcelenteynocomosehadichoqueeradesoloel30%.Lasdosisdiariassoncasiidnticasalas
usadasentratamientocurativoydebenrealizarsedosinyeccionesdiarias.
8.6.6.5. Eliminacin Renal. Cuando se administran pequeas cantidades de heparina esta se elimina por el sistema
reticuloendotelialoelendotelio,peroestesistemaessaturable,ycuandosealcanzaseproduceunaeliminacinrenal,cuya
velocidadesmuchomaslenta(3a4horas).Aunqueestadosisraramentesealcanzaentratamientoshabituales.
8.6.6.6.NeutralizacinporProteinasPlasmticas.Existensituacionesenqueseproduceunaabsorcindelaheparina
por protenas del tipo reactivo (Fibringeno , fibronectina , ..) impidiendo su accin. Esta circunstancia debe conocerse
cuandoalintentarmonitorizaruntratamientoheparnicoseobservaquenoaumentalacapacidaddealterareltiempode
cefalinaconladosisadministrada,obligndoaaumentarlacantidaddeheparinaaadministraryllegandoasospecharse
unaresistenciaalaheparina.
8.6.6.7. Variabilidad de la Farmacocintica. Dado que la heparina se neutraliza por el sistema reticuloendotelial y el
endotelio,existeunagranvariabilidadentreindividuosascomoenelmismoindividuovariaconeltiempoyelestadodel
sujeto.Silesumamoslosefectosneutralizantesdelasprotenasplasmticascomprenderemoslanecesidaddemonitorizar
estetratamiento.
 183

8.6.6.8. Heparinas de Bajo Peso Molecular. La administracin se realiza por via subcutnea, alcanzndose un pico
plasmticoalas2o3horas.Laspocascadenaslargasqueposeenestasheparinasseneutralizanporelsistemareticulo
endotelialperoconunmenoraclaramiento.Elrestodecadenaspequeasse eliminaporelriondeformamuylenta.La
vidamediadelaeliminacindelaactividadantiXaesde3a4horas.Entotaleltiempomediodepermanenciadelproducto
enelcompartimentoplasmticoesdevariashoras,permitiendolaadministracindesolodosinyeccionesaldiaohastade
una.
8.6.6.9.UsoenInsuficienciaRenal.Debenreducirselasdosisyadaptarsealgradodeinsuficiencia
8.6.6.10.Monitorizacin.Sinoexisteinsuficienciarenal,noesnecesariomonitorizarlacantidaddeheparinadebajopeso
molecularaadministrar,dadalapocavariabilidadinterindividualqueexisteylaspocasvariacionesqueseproducenenel
transcursodeltiempo
8.6.6.11.InteraccioneseIncompatibilidadesdelaHeparina.Alserlaheparinaunanticoagulanteserincompatiblecon
elusosimultneodeotrosanticoagulantes,entendindosecomotaleslosantiagregantesplaquetarios(aspirina,ticlopidinay
otrosintroducidoscomotales),fibrinolticosyanticoagulantesorales(warfarina,acenocumarol),dadoquesepotenciansus
efectosanticoagulantesyaumentanelriesgodehemorrgias.Aestaaseveracindebenrealizarsevariasobjecciones:
Uso simultneo de heparina y anticoagulante oral. La heparina posee una accin inmediata, mientras que los
anticoagulantesoralestardanmasdeundiaenpresentarsuaccinanticoagulante.Luegocuandosequierepasarde
un tratamiento al otro, se encuentra que si se suprimela heparina parainiciarlos anticoagulantes orales existiraun
periodo en que el enfermo no se hallara correctamente anticoagulado. Por ello debe iniciarse el tratamiento con
anticoagulantes orales sin retirar el tratamiento heparnico, y monitorizar el efecto que produce la warfarina con el
tiempo de protrombina. Cuando se alcanza el nivel de anticoagulacin requerido para los anticoagulantes orales (
medidoenINR)sesuprimelainfusinoadministracindeheparina.
Uso de heparina y aspirina. En algunos enfermos y todava en el plano experimental se asocia a la perfusin de
heparina pequeas cantidades de aspirina, as tras angioplasias o en accidentes isqumicos miocrdicos. Los
resultadossehallanpendientesdevalidacinporexpertosmundiales,porlotantonoesaconsejableestaasociacin.
Es frecuente que enfermos con trombosis deban ser tratados con antinflamatorios, en estas circunstancias deben
seleccionarseaquellosqueposeanunmenorefectoantiagregante,asserecomiendaelusodelanabumetona(Relif)o
losdiclofenacos.
Uso de heparina y fibrinoltico. Al finalizar un tratamiento fibrinoltico debe instaurarse siempre un tratamiento con
heparina,afindeevitarlaretrombosis.Esteseiniciainmediatamenteocuandosehaalcanzadounniveladecuadode
fibringeno,queimpidelaaparicindehemorragias.Enalgunascircunstancias,siempreenplanoexperimental,seha
asociado a un tratamiento tromboltico administrado en forma de bolus la administracin simultnea de heparina.
Tambinaliniciaruntratamientotrombolticoelenfermoavecessehallabajotratamientoheparnico,entonces,puede
suceder que a pesar de la supresin de este ltimo la urgencia del acto hace que se administre fibrinoltico con
restos de heparina. En estas circunstancias no acostumbra a suceder ningn suceso adverso. Los Centros que
adquierenmuchaexperienciaentratamientostrombolticosylospracticansistemticamente(cardiologia),suelentener
algn episodio dramtico al recortar cada vez mas esta mxima de anticoagulacin y permitir la administracin
simultneadeambosfrmacos.Desgraciadamenteestasexperienciasnoseaportanenlaliteraturaescrita,porloque
laexposicindelenfermoalriesgohemorrgicoseacentacadavezms.
8.6.7.ActitudesaEvitarenCasodeTratamientoHeparnico.Duranteuntratamientoheparnico,adosiscurativas,debe
evitarselaadministracindesubstanciasporviaintramuscular,yaquepuedeproducirselaroturadepequeosvasos,sin
queseprodujeseunahemostsiacorrecta,provocndoseunacumlodesangredentrodelosglteos,cuyamagnitudes
dficil de evaluar y que puede terminar provocando un cuadro de anemia aguda. Tambin debe evitarse cualquier
intervencin agresiva sobre el enfermo, sobre todo cuando se trata con dosis plenas de heparina de bajo peso
molecular ynosedetectaningunaalteracindeltiempodecefalinaoprotrombina,obienestamodificacinesmoderada.
Estahasidolacausadehemorrgiagraveenenfermostratadosconestamodalidadteraputica.Enefectopuedeasociarse
laideadenoexistircontraindicacinparaunaintervencinquirrgicaenunenfermoquesetrataconheparinadebajopeso
molecularypresentauntiempodecefalinade38segundossobreuncontrolnormalde30segundos.
8.6.8. Efectos Secundarios de la Heparina. La estimacin de una hemorragia en un enfermo tratado con heparina varia
segnlaexperienciapersonaldelclnico.Asi,enlaexperienciadealgunosquetratancondosisdiscontinuasdeheparinano
fraccionada,laaparicindehematomasyequimosisenlospuntosdeinyeccinylosbrazoseshabitualynisiquierapodria
considerarseunahemorragiasecundariaalaheparina.Actualmenteconelusodelaheparinadebajopesomolecular,la
aparicindeunhematomaenunbrazoenunenfermoalquelehanextraidounamuestradesangreysehallabajoeste
tratamientoconstituyeunsignodealarma,encambioesnormalynoseevalalaaparicindehematomasenelabdomen
enlospuntosdeinyeccin.Porelloesdificilevaluarlaliteratura,aunqueseconsideraunaincidenciadehemorrgiasevera
(fataloquerequiereprolongarlahospitalizacinporestemotivo)entreel2%yel5%deenfermostratados.
8.6.9.ContraindicacionesdelUsodelaHeparina.Seconsideraunacontraindicacinabsolutaaltratamientoheparnicola
existenciadeuncuadrohemorrgicoactivograveolaprevencindeunaposibleaparicindeuncuadrohemorrgico,como
sucede con la presencia de una lcera gastroduodenal en evolucin, cancer gastrointestinal sangrante, intervencin
neuroquirrgica, accidente vascular cerebral reciente, existencia de trombopenia profunda. Tambin cabe sealar como
contraindicacinlaexistenciadeunaalergiaalaheparinaolapresentacindeunatrombopeniasecundariaalaheparina.
Sinopuedetratarseconheparinaunatrombosisvenosaprofunda,porpresentarseunadelascircunstanciasanterioresse
 184

indicarlacolocacindeunfiltrodecava.Estaindicacinserealizartambincuandosepresenteunarecidivatrombtica
enunenfermocorrectamenteanticoagulado.
8.6.10.IndicacionesdelTratamientoconHeparinaaDosisCurativas
1. Totalmenteestablecidas
Trombosisvenosaprofundadeextremidadesinferioresproximalydistal
Trombosissubclaviaoaxilar
Embolismopulmonar
Sustitucintemporaldelostratamientosanticoagulantesindicadosindefinidamente:porejemplopresenciade
unavlvulacardacametlica,embarazoenestadosdehipercoagulabilidad,..
Angorinestable
Despuesdeuntratamientotromboltico
Trombosisvenosadevenasmesentricasyrenales
Trombosisarterialperifricaimposibledetromboextraccinotromboaspiracin
Presenciadeunembolismoarterialdeorigencardaco
2. Propuestas,posiblementeindicadasaunqueenestudio
Infartodemiocardio
Accidentevascularcerebraltrombtico
3. Discutibles,peroocasionalmentetiles
Trombosisvenosasuperficialextensa
8.6.11.Controldeladosisporellaboratorio.

Heparinasdebajopesomolecular.Nodebepracticarseningncontrol.Solocomprobardosvecesporsemana
quenosepresentaunatrombopenia.

Heparinaestandarnofraccionada.Requiereelcontroldeltiempodecefalina,asicomodelacifradeplaquetas.
Ladosisseajustaaestosresultados.Alcabode6horasdeiniciarlaperfusindeheparinaserealizauncontrolde
laboratorio(Tiempodecefalinaysurelacinconuntestigonormal),siestesehallainferiora1.3hayquerenovar
elbolusyseaumentaladosisenun15%,sisehallaentre1,3y1,5seaumentaladosisenun7%,sisehalla
entre1,5y2,5sesiguelamismadosis,sisehallaentre2,5y3,2sedisminuyeladosisen7%ysiessuperiora
3,2separalaperfusindurante1horaysedisminuyeladosisen15%.Loscontrolesdependiendodelamagnitud
de cambio hecho se harn cada 6 horas, cada 12 horas o diarios. Dado que hay variaciones nictamerales del
efecto anticoagulante se aconseja realizar la determinacin de control siempre a las mismas horas. Debe
procurarsequelasextraccionesparaestoscontrolessehaganpuncionandounavenayevitarextraerlamuestra
de cateteres, transportar el tubo rpidamente al laboratorio. Debido a la elevacin de las protenas plasmticas
reactivas se produce un atrapamiento de la heparina por estas molculas que obliga a aumentar la dosis de
heparina,dandolugaraunaresistenciabiolgicaalaheparina,sisepuedesesolicitaunaheparinemisaysise
hallaentre0.35y0.7UI/mLsedejadeaumentarladosisdeheparina,sinosesubehastaalcanzarlmitesde600
UI/Kg/diasinsobrepasarlos.LaresistenciapordeficitdeAntitrombinaIIIsolosealcanzasiseposeesloun30
%deactividaddeAntitrombinaIII.

8.7.ANTICOAGULANTESORALES.
8.7.1.FormulacinQumicadelosAnticoagulantesOrales.Losanticoagulantesoralesposeenunaestructuraqumica
muysimilaralavitaminaK.Estasposeenundobleanilloyunresiduo.LassubstanciasconactividadantivitaminaKposeen
undobleanillosimilaroestructuralmenteparecidoydifierenporlanaturalezadelresiduo.Existendostiposdederivados:
1. Derivadosdelacumarina

Warfarina
Acenocumarol
Tioclomarol
2. Derivadosdela indanediona

Fenindiona
Fluindiona

8.7.2.MecanismodeAccindelosAnticoagulantesOrales.Losanticoagulantesoralesinterfierenconladisponibilidad
delavitaminaKenelhgado.LavitaminaKcuandoalcanzaelhgadosehallaenformadevitaminaKquinona.Graciasala
existenciadeunavitaminaKquinonareductasaseconvierteenVitaminaKH2ohidroquinona.Enestasituacinlavitamina
KH2 acta como coenzima de una carboxilasa vitamino K dependiente que se utiliza para completar la sntesis por el
 185

hepatocito de algunos factores de la coagulacin (factores II, VII, IX y X, aunque tambin se utiliza en la sntesis de la
protenaCylaprotenaS)producindosefactoresdelacoagulacincarboxiladosloscualessehallandispuestosparaser
activadosyligarseporestacarboxilacinconlasmolculasdecalcio.EstavitaminaKhidroquinonaalrecibirunamolcula
deoxgenoseconvierteenvitaminaKepxido,lacualalavezcierraelcicloconvirtindoseenvitaminaKquinonamerced
al efecto de una vitamino K epxido reductasa. Existe pues un equilibrio entre las distintas formas de vitamina K,
regenerndoseinsitulavitaminaKdeformainactivayusada(vitaminaKepxido)aformaactiva(VitaminaKhidroquinona),
pasando previamente por su forma natural la vitamina K quinona. Los antagonistas de la vitamina K poseen estructuras
similaresalosdistintostiposdelavitaminaK,asilosderivadosdelasindanedionasimulanlavitaminaKepxidoreductasa
ysecolocancomosubstartodelenzimavitaminoKepxidoreductasadandolugaraunamolculasimilarperonoigualala
vitaminaKquinonaquenopodrserjamsconvertidaavitaminaKhidroquinonaydandounacarenciadeestaformaactiva
delavitamina.Porotroladolosderivadosdelacumarina,queposenunaestructuramuysimilaralavitaminaKquinona
compiten como substrato porla vitamina K quinonareductasa que las convierteen una molcula similar a la vitamina K
hidroquinonaperonofuncionanteLasmolculasqueseproducencarentesdeactividadcoagulantesedenominanPIVKA.

8.7.3. Farmacocintica de Los Anticoagulantes Orales. Los antivitamnicos K se absorben rpidamente por el tubo
digestivo.Poseenunabiodisponibilidadsuperioral80%.Unavezenelplasmasefijansobrelasalbminas,constituyendo
unreservorioenequilibrioconlaformalibredelmedicamento,nicaformacapazdepenetrarenelhepatocito.Porellosise
desplaza bruscamente el anticoagulante de su unin conla albmina se produce unamasivallegada de formaslibres al
hepatocito que provocarn una intoxicacin. La vida media del antivitamnico K es variable dependiendo de la molcula
usada perotambin delindividuo. Una vez en el hepatocito el antivitamnico K esmetabolizado por las conjugasasy las
monoxidasasantesdeexcretarseporlashecesylaorina.

Las distintasmolculas de la coagulacin que necesitan la vitamina K para sintetizarse correctamente poseen semividas
plasmticasdistintas,loqueprovocaquealinhibirsesuformacinlatasafuncionanteplasmticadecadaunadifiera,segn
sealamagnituddesusemiperiodootasaderenovacin.Aslasvidasmediasdelosfactoresafectadosson:
FactorVII:6horas
FactorIX:14horas
FactorX:40horas
FactorII:60horas

Paraquesealcanceunequilibriosenecesitancomomnimoquehayantranscurrido4semividas,asnosealcanzarun
efectoestabledelaanticoagulacinhastaquenosehayanestabilizadotodosellos,esdeciralcabode8dias.

8.7.4.InteraccionesentreOtrosMedicamentosylosAnticoagulantesOrales.Esteconstituyeunodelosaspectosmas
importantes en el manejo y uso de los anticoagulantes orales (antivitamnicos K). Para su correcta comprensin es
necesarioconocerlafarmacocinticayelmecanismodeaccindelosanticoagulantesoralesascomoelmetabolismodela
vitamina K. La interaccin entre anticoagulantes orales y vitamina K puede afectarse tanto por una potenciacin de su
accincomoporunefectoinhibitorio.ambossontemibles,yaqueenelprimercasoexisteunatendenciaalahemorragia,
mientrasqueenelsegundoseproduceunatendenciaalarecidivatrombtica.Sehaexageradomuchosobrelosproductos
que interfieren con los anticoagulantes orales, enmuchasocasiones se recogen largas listas demedicamentos entre los
cualesexistenunagrannmeroquenosehademostradocientficamentequeinterfieransiempreconlosanticoagulantes
oralesysedebealaexistenciadecasosanecdticosointeraccionesenexperimentacinanimaloposiblesinteracciones
clnicamente no detectables, o sin trascendencia en la clnica. Tambin debe sealarse que la mayora de posibles
interaccionesseharealizadoconalgnderivadoenparticular,asielhechodequeennorteamricasoloseuselawarfarina
hacequelamayoriadelabibliografadelenguainglesaserefieraalainteraccinentrewarfarinayvitaminaK.Tambines
frecuente hallar estudios contradictorios, un mismo frmaco para unos autores potencia y para otros inhibe el efecto
anticoagulante(ejemploelparacetamol).Asconociendobien elmetabolismodelavitaminaKylafarmacocinticadelos
anticoagulantes seria predecible que ciertos frmacos interfieran con el efecto de los anticoagulantes, pero no sera
predeciblesuefectoreal.

Esfundamentaleltipodergimenquerealizaelpaciente,siesteesricoenvitaminaKseproducirunaresistenciaala
accin de los antivitamnicos, que se corregir desde un inicio aumentando su dosis. As deben evitarse la ingesta
exagerada de brocoli, lechuga, coles, espinacas, ensaladas, hgado y esprragos. La estabilidad de la flora intestinal es
tambinesencial,partedelavitaminaKseproduceporestaflora,luegosudestruccinportratamientoantibiticopuede
empobrecerlallegadadevitaminaKalhgadoyproducirseunasobredocificacin.LavitaminaK(liposoluble)seabsorbe
porelintestinograciasalefectodelassalesbiliares,asunaalteracindelmismo,ounadisminucindelaexcrecinde
sales biliares puede afectarla absorcin de las vitaminas,pero es lainterferencia con ciertos productos el causantemas
frecuentedeladisminucindesuabsorcin,asactanlacolestiraminayotrasresinas.EnelhepatocitolavitaminaKsigue
suciclo,asagentesinductoresenzimticospuedenacelerarloyprovocaralteracionesenladisponibilidadyequilibriodela
vitaminaK/anticoagulantes.Tambinlassituacionesdehipermetabolismoactandeigualformaalcatabolizarelfrmaco.
Engeneraldebenseguirseunaspautas:
No admitir la administracin de frmacos que potencian su efecto anticoagulante y se hallan totalmente
contraindicados
 186

Evitar siempre que sea posible administrarfrmacospotenciadores del efectoanticoagulante cuya asociacin se
desaconseja.Sidebendarseserealizarancontrolesmasfrecuentes.

Losfrmacosconefectopotenciadordelosanticoagulantescuyaasociacindeberealizarseconprecaucinsolo
requierenmonitorizacionmasfrecuentealiniciodesuinstauracin

Los frmacos que inhiben el efecto de los anticoagulantes se instaurarn siempre que se realice un tratamiento
constanteconlosmismos.Enalgunoscasossecambiarnporotrosquenointeraccionenyaqueporelcontrario,
encasodemantenerlaasociacionserequeriraunadosistanelevadodeanticoagulantequecualquiersupresion
temporaldelfrmacoconinteraccinproduciriaunaintoxicacinporelanticoagulante
InteraccionesdelosAnticoagulantesOrales
x Potenciansuaccin

} Totalmente contraindicados. Acido acetilsalicilico a dosis altas, Miconazol, Fenilbutazona, Ticlopidina,

Heparinaduranteuntiemposuperioralpase.

} Se desaconseja su asociacin. Antiinflamatorios no esteroideos (Excepcin de Nabumetona,

Diclofenaco),Cloramfenicol,Diflunisal,Latamoxef.

} Precaucin en su empleo. Alopurinol, Amiodarona, Esteroides anabolizantes alquilados en C17,

Cimetidina,Cipraside,Danazol,Disulfiram,Glucocorticoides,Ciclinas,Eritromicina,midecamicina,Fibratos
(clofibrato, fenofibrato , gemfibrozil), Fluroquinolonas, Ciprofloxacina, Norfloxacino, Fluoconazol,
Itraconazol, Flutamida, Fluovoxamina, Hormonas tiroideas, Nitro 5imidazol, Paroxetine, Pentoxifilina,
Propafenona,Sulfometoxazol,Tamoxifeno.

x Reducen su efecto. Barbitricos, Colestiramina, Fenobarbital, Griseofulvina, Primidona, Rifabutine, Rifampicina,

Carbamacepina,Fenazonaantipirina,Fenitoina,Sucralfato

TablaVIII20.InteraccionesdelosAO.
Acetaminofen Esteroidesanabolizantes Propafenona
cidoaminosaliclico Estreptoquinasa Propiltiouracilo
cidoetacrnico Fenilbutazona Propoxifeno
cidomefenmico Fenoprofenoclcico Quinina
cidonalidxico Fluoroquinolonas Quinidina
Alcohol(intoxicacinaguda) Glucagn Salicilatos
Alopurinol Hidratodecloral Sulfinpirazona
Amiodarona Hormonastiroideas Sulfonamidas
Antidepresivostricclicos Ibuprofeno Sulindac
Cefamandol Indometacina Tamoxifeno
Cimetidina Isoniacida Tetraciclinas
Clofibrato Ketoprofeno Tiazidas
AumentanlaRespuesta

Cloramfenicol Lovastatina Uroquinasa

Cltrimoxazol Meclofenamato Vacunaantigripal
Danazol Metronidazol VitaminaE
Diazxido Miconazol
Diflunisal Metiltiouracilo
Disulfiram Neomicina
Eritromicina Pentoxifilina
Alcohol(alcoholismocrnico) Glutetimida Rifampicina
la

Aminoglutetimida Griseofulvina Espironolactona

Disminuyen

Barbituratos Mercaptopurina Trazodona

Respuesta

Carbamazepina Metaqualona Sucralfato

Corticosteroides Nafcilina VitaminaK
Corticotropina Anticonceptivosorales(estrgenos)
 187

8.7.5.EfectosSecundariosdelosAnticoagulantesOrales.Sondedostipos:
v Hemorragias. La incidencia de hemorrgias espontneas en enfermos que se hallan bajo tratamiento
anticoagulanteoralhadisminuidoenlosltimosaos.
v AlteracionesNoHemorrgicas
x Manifestacionesalrgicas
x Necrosiscutneas.Normalmenteaparecenaliniciareltratamiento,seproducencuandoexisteunarpida
caidadelaproteinaC(vidamediade6horas)ydelfactorVII,quecoincideconunatasanormaldelos
dems factores, se produce un desequilibrio transitorio que provoca un estado de hipercoagulabilidad.
Puedendarlugaranecrosisdepielodemamas.Soloesfactibleobservarlasdentrodelaprimerasemana
deiniciodeltratamiento.
x Caidadecabello.Aunquenosehacomprobadocientficamente esunhechoqueseobservaconcierta
frecuencia.
8.7.6. Contraindicaciones. Se consideran contraindicaciones absolutas al uso se AO: Trastorno de la hemostsia.
Anomalia constitucional, trombopenia de menos de 70000 plaquetas / mm3, insuficiencia hepatocelular severa, o
insuficiencia renal crnica. Probabilidad de lesin hemorrgica evolutiva. Accidente vascular cerebral hemorrgico,
isquemia reciente, neurocirugia, traumatismo ocular o craneal reciente (salvo si se ha descartado una lesin cerebral),
presencia de lcera gastroduodenal no cicatrizada o varices esofgicas. Hipertensin arterial severa no estable. No
cooperacindelenfermo.Asitrastronospsiquitricosoalcoholismo.Tambinenenfermosquenoposeenningntrastorno
psiquitricoperoquenocomprendenlanecesidadderealizarsecontrolesnilafrecuenciadeestos.Todoslosfactoresde
riesgocitadoscomoproclivesalasmanifestacioneshemorrgicasconstituyencontraindicacionesrelativas.

8.8.HIPOLIPEMIANTES
Existenmltiplesfrmacosqueseutilizaneneltratamientodelaslipidemias.Cadaunodeestosfrmacosacta
sobreunalipoproteinadistintayporestoladecisinparaempezaruntratamientodeterminadosebasaenelperfil
lipdicolosfactoresderiesgo.
8.8.1.Estatinas.LasEstatinasinhibencompetitivamentelaenzimaHidroximetilglutarilCoA Reductasaencargada
de convertir la HidroximetilglutarilCoA en cido mevalnico, que es un precursor del colesterol en los primeros
pasosdesubiosntesis.

FiguraVIII16.MecanismodeAccindelasEstatinasyAfectacinVascularSecundariaa
Hiperlipidemias.
Por esta razn las Estatinas cuyos representantes son Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina, Atorvastatina,
FluvastatinayCervastatina tienenlossiguientesefectos:
x Disminuyenlasntesisdecolesterolenelhepatocito
x AumentanlaexpresindereceptoresLDL
x AumentanlaeliminacindeIDLyVLDL
x DisminuyenlosTriglicridossricosespecialmentelaAtorvastatinaylaSimvastatina
x AumentanlasHDLenun810%
x DisminuyenlaincidenciadeEnfermedadCoronariaenun25%a60%yde muerteenun30%
x Disminuyenlosnivelesdefibringenoylaviscosidad
x DisminuyenlacaptacindeLDLporelmsculolisovascular
x Activanlasintetasadexidontrico
x EstosfrmacossondeeleccinenlospacientesconaumentodeLDL
x Recientemente se ha encontrado evidencia de que disminuyen la probabilidad de desarrollar
Alzeheimer.
 188

TablaVIII21.PropiedadesFarmacocinticasdelasdiferentesEstatinas:

TablaVIII22.EfectosColateralesdelasEstatinas
OrganooSistema EfectoSecundario
Piel Rash
Disminucindeconcentracin
Alteracionesdelsueo
SistemaNervioso
Cefalea
NeuropataPerifrica
Hepatitis
Hgado
AumentodeAminotransferasad2a3vecesellmitesuperior
TractoGI Dolorabdominal,nasea,diarrea
Dolorodebilidad
Msculo Miositis(aumentodeCreatincinasa)
Rabdomiolisis
Inmunolgicos SindromeLpico(conlovastatina,simvastatina,Fluvastatina)
Uninaprotenas Disminuyelaunindelawarfarina(lovastatina,simvastatina,yFluvastatina)

*IndicacionesdelasEstatinas.
HipercolesterolemiaFamiliarHeterocigticaopolignica
HiperlipidemiaFamiliarcombinada
Alteracindelaeliminacinderemanentes
HiperlipidemiadelaDiabeteseInsuficienciaRenal

*Interacciones.
*InhibidoresdelCitocromoP4503A4: Inhibidoresdeproteasa,macrlidos,verapamilo,jugosdefrutas
*InductoresdelCitocromoP4503A4:Barbitricos,Carbamazepina,troglitazona
*InhibidoresdelCitocromoP4502C9:Fluvastatina:Amiodarona,sulfas,ketoconazol,ticlopidina
*InductoresdelCitocromoP4502Ca:Fluvastatina:Barbitricos,CBZ,DFH
8.8.2. Resinas Fijadoras de Acidos Biliares. Las resinas fijadoras de cidos biliares (Representantes: Colestiramina y
Colestipol) son medicamentos coadyuvantes de las Estatinas, que hoy en da se utilizan principalmente para tratar la
hipercolesterolemiasinhipertrigliceridemia.Comosunombreloindica,estosfrmacossecombinanconlosacidosbiliares
enelintestinoparaformarcomplejosinsolubles,noabsorbiblesqueseexcretanenlashecessinmayorcambio.Loscidos
biliaressufrendecirculacinenterohepticayyaqueelcolesterolesunprecursordeestoscompuestos,lainterferenciacon
larecaptacinvaaestimularalaHMGCoAreductasa,produciendonuevocolesterol.Estecolesterolsedestinaaloscidos
 189

biliares de talformaque los niveles plasmticos de colesterolno se elevan. Adicionalmente el hepatocitoresponde a los
cambiosdelcolesterolplasmtico,conunaumentoenlacaptacindecolesterolunidoaLDL.Estefenmenocontribuyeen
mayormedidaadisminuirlosnivelesdesanguneosdecolesterolyLDLenlospacientesquerecibenestemedicamento.

FiguraVIII17.Resinas.
*IndicacionesdelasResinasFijadorasdeAcidosBiliares:
HipercolesterolemiaSinHipertrigliciridemia(YaquelaresinaproduceunaumentodelasVLDLdeun
520%)
HipercolesterolemiaFamiliarHeterocigticaopolignica
FormahipercolesterolmicadeHiperlipidemiaFamiliarcombinada
*EfectosColateralesdelasEstatinas
TablaVIII23.EfectosColateralesdelasEstatinas
OrganooSistema EfectoSecundario
Acidosis hiperclormica en nios y pacientes con Insuficiencia
Electrolitos(PacientesconColestiramina)
renal
Metablicos AumentodeTGenun10%
Hgado ModeradoaumentodeAminotransferasas
Dolorabdominal,distensin,nasea,estreimiento,hemorroides,
TractoGI
disminucindelaabsorcindevitaminaDennios.
Interacciones Ligawarfarina,digoxina,tiazidas,tiroxinayEstatinas

Sieltratamientoconresinasfijadorasdecidosbiliaressesuspende,laconcentracinplasmticadecolesterolregresara
los niveles que estaba antes de iniciar el tratamiento. Las resinas fijadoras se han combinado con cido nicotnico y
Estatinas.Estascombinacioneshandemostradosertilesparadisnminuirlosnivelesplasmticosdecolesterol,triglicridos
yLDLyaumentarlosdeHDL.

8.9.ANTIANEMICOS

8.9.1. Anemia. Los glbulos rojos son un tipo de clulas sanguneas, flexibles y en forma de disco, y son componente
esencial de la sangre. Esta clula toma la molcula de oxigeno al paso de la sangre por los pulmones y la transporta a
tejidosdistantesquedependendeoxigenoparalaproduccindeenergaysusupervivencia.Losglbulosrojosnopodran
hacer este trabajo sin la hemoglobina contenida en ellos: sustancia que captura oxigeno y es la que le da el color rojo
caracterstico a la sangre. Ocurre Anemia cuando el porcentaje de glbulos rojos en la sangre o la concentracin de
hemoglobinacaepordebajodelonormal.MuchosdelossntomasdeAnemiasonocasionadosporelinadecuadoaportede
oxigenoalostejidos.

FiguraVIII18.GR.
 190

w Causas y Factores de Riesgo. La produccin y supervivencia normal de los glbulos rojos dependen de un correcto
funcionamientodemuchosrganosydeunadecuadoaportenutricionaldeciertasvitaminasyhierro.Elrinsecretauna
hormona,laeritropoyetinaqueenvasealalaclulamadreenlamedulaseaparaproducirnuevosglbulos:losnuevos
glbuloscirculanporunos120dasyluegosedestruyenprimariamenteenelbazo.Muchosdelossuscomponentesson
recicladosenelhgado,bazo,nduloslinfticosymedulaseaparaproducirnuevosglbulos.Todoslosdaselorganismo
reabasteceelsuministrodeclulasyencondicionesnormales,laproduccinydestruccindelosglbulosestaigualada.

w Tipos de Anemia Segn su Causa. Hay muchsimos tipos de Anemia, que en general podemos clasificar en estos
grupos:
x Anemiasporprdidadesangre
x AnemiaspordisminucinoproduccindefectuosadeGR
x Anemiasporaumentoenladestruccindeglbulosrojos
Cada tipo de Anemia tiene sus causas, sntomas y tratamientos. Por ejemplo la mas comn, Anemia por deficiencia de
hierropuedeaparecerlentamente,quitndolelafuerzaydejndolosinaliento.Sutratamientopuedesertansimplecomo
mejorarladietaysuplementodehierro.EnlaAnemiadeclulasfalciformes,undesordenhereditarioqueafectaalosde
razaafricana,lahemoglobinaanormalhacelosglbulosrojosenformademedialunaenciertascircunstancias.Serompen
fcilmente y quedan atrapados en pequeos vasos sanguneos, produciendo Anemia ycrisis de dolor agudo.Otros tipos
masrarosdeAnemiapuedenproducirrepentinosyalarmantessntomasquerequierenintervencininmediata,comouna
transfusinsangunea.LaAnemiaesmeramenteunsignodeunproblemadebase.Ciertostratamientospuedendisminuir
los sntomas a corto plazo sin embargo el problema causante debe ser siempre diagnosticado y tratado. Cualquiera de
nosotrospuedesersusceptibledesufrirdeAnemiaenalgnmomentodenuestrasvidas.
CiertasformasdeAnemiasonhereditariasylosniossepuedenverafectadosenelmomentodelnacimiento.Lasmujeres
en sus aos reproductivos pueden ser susceptibles a la anemia por deficiencia de hierro debido a la perdida sangunea
durante las menstruaciones y por el aumento de las demandas de sangre durante el embarazo. Los ancianos tambin
debidoaladietapobreoporotrascondicionesmedicas.Elpronosticovariaconeltipodeanemia.

wSntomas. Lossntomasdeanemiavarandeacuerdoaltipodeanemia,lacausasubyacenteysucondicin
desalud.
La Anemia puede estar asociada con otras condiciones medicas como hemorragia, lcera, problemas menstruales, o
cncer,y signos especficos de estas condiciones se pueden presentar primero. Esmas, el organismotiene unamanera
muyeficazdecompensarlaanemiaensusinicios,perosilaanemiaesleveosedesarrollaenunperiodoprolongadode
tiempo,puedenonotarningnsntoma.

TablaVIII24.SntomasComunesatodotipodeAnemia

Fatigafcilyperdidadeenerga
Frecuenciacardiacaaumentada,particularmenteconelejercicio
Dificultadpararespirarydolordecabeza,principalmenteconelejercicio
Dificultadparaconcentrarse
Mareo
Pielplida
Calambresenlaspiernas
Insomnio

FiguraVIII19.ExtendidoyAspectodelosGR.
 191

TablaVIII25.SntomasSegnElTipoDeAnemia

TipodeAnemia Sntomas

Hambreporelementosextraoscomopapel,hielo,otierra(pica)
PordeficienciadeHierro Curvaturahaciaarribadelasuas
Dolorenlabocaconfisurasenlascomisurasdelabios

Sensacindepunzadasconagujasenlasmanosopies
Prdidadelsentidodeltacto
Prdidadelolfato
Por deficiencia de Vitamina B 12 y
Marchatambaleanteydificultosa
Acidoflico
Torpezayentumecimientodebrazosypiernas
Demencia
Alucinaciones,paranoiayesquizofrenia

Unalneaazulnegraenlasencias
Dolorabdominal
IntoxicacinporPlomo
Estreimiento
Vmito

Ictericia(coloracinamarillaenrojosypiel)
Orinadecolorrojoocaf
PorHemlisis
Ulcerasenlaspiernas
Sntomasdeclculosvesiculares

Fatiga
Susceptibilidadalasinfecciones
CelulasFalciformes Retardoenelcrecimientoydesarrollodelnio
Episodios de dolor agudo, especialmente en articulaciones,
abdomenymiembrosinferiores

Dolorabdominal
Orinadecolorrojoocaf
Ictericia(coloracinamarillaenrojosypiel)
PorHemorragia
Pequeosmoretonesbajolapiel
Convulsiones
Sntomasdefallarenal
 192

8.9.2.TratamientodelasAnemias

TablaVIII26.TratamientoSegnelTipoDeAnemia

TipodeAnemia TRATAMIENTO

Si repentinamente se pierde un gran volumen de sangre, se debe reponer administrando lquidos endovenosos,
transfusiones sanguneas. Se le coloca oxgeno por mascarilla y suministra hierro para ayudar al organismo a la
PorHemorragia produccindenuevosglbulosrojos.
Laprdidacrnica desangresetrataidentificandolafuentedesangrado,detenerlo y dar tratamientopara anemia
pordeficienciadehierro.

Por deficiencia de Selerecomendartratamientodereposicinconsuplementodelaformaferrosadelhierroqueeselqueseabsorbe

Hierro masfcilmente.Siempredebesersuministradobajosupervisinmdica.Elexcesodehierropuedeserperjudicial.

Se le suministrarn inyecciones de Vitamina B12 y dosis altas de suplemento oral posterior. Generalmente los
sntomas mejorancuando el organismorecibe la vitamina que necesita.Continuarcon dietarica encarne,hgado,
Por deficiencia de
rion,pescado,ostras,leche,quesoyhuevos.
Vitamina B 12 y
AcidoFlico Siladeficienciaesporcidoflicoseledasuplementooralyaumentarenladietafrutasfrescas,vegetalesdehoja
verde,coliflor,broccoli,colesdeBruselas,hgado,rion,lcteosycerealesdegranoentero.Losvegetalessedeben
comercrudosoligeramentecocinados.

Estetipodeanemiastiendenaserdemaspersistentesydedifciltratamiento.Siesdetipohereditariavaramucho
Por problemas en la condicin y la severidad de los sntomas. Unas no requieren tratamiento mientras que otras requieren
Mdula sea y transfusionesarepeticinyotrasmedidasmasagresivas.
clulasmadre Aunquelaanemiaaplsicaocasionalmenteentraenremisinespontnea,generalmenterequieredetransplantede
mdulasea.

Por
El envenenamiento por plomo se trata descontinuando la exposicin al txico y administrando una droga que se
envenenamiento
adhiereaelylosacadelcuerpo.
conPlomo

Para las personas que tienen anemia como resultado de una enfermedad crnica, la mejor manera de aliviar la
Por otras
anemia es tratando la enfermedad que la causa. En anemia por insuficiencia renal crnica el paciente requiere
enfermedades
dilisis,administracindeeritropoyetinayposibletransplanterenal.

Se trata de acuerdo a su causa. Si se identifica la presencia de un qumico, se retira de su exposicin a el de

inmediato.Tratamiento desoportecomolquidos intravenosos ymedicacin para el dolorse administran ascomo
transfusiones sanguneas a necesidad. Esteriodes en casos de causas autoinmunes controlan el ataque a los
AnemiaHemoltica
glbulosrojos.
La esplenectoma (extirpacin del bazo) se practica como ltimo recurso si continua la anemia a pesar del
tratamiento.

Notienecura.Setrataconmedicamentosparatratar eldolor yhospitalizacindurantelos ataques agudoscuando

Anemia de clulas
falciformes los glbulos rojos quedan atrapados en los pequeos vasos sanguneos obstruyendo el flujo a los tejidos
circundantes,nollegaoxgenoyproducedolor.

wPrevencin.Comerunadietabienbalanceadaqueincluyabuenafuentedehierro,vitaminaB12 ycidoflico.Sisees
vegetariano,hablarconelnutricionistaacercadesudietaytomarlossuplementosqueseannecesarios.Consultarsobrela
ingestadevitaminaCadicionalyaquestahacedescenderelpHgstricoypuedemejorarlaabsorcindehierroalreducir
elinFe+++ queseingiereenladieta.Disminuirelconsumodeproductoscafeinadosyt.Estassustanciasdisminuyenla
absorcindehierro.OtrassustanciasquetienensimilarefectosonpreservativoalimenticioEDTA,fibra,grandescantidades
decalcioyfosfatodealgunosvegetales.Seleccionecerealesypanesenriquecidosconhierro.
w Seales de alarma: fatiga persistente, ahogo, palpitaciones, piel plida o cualquier otro signo de anemia, periodos
menstrualesexcesivos,sntomasdelcerasdigestivas,hemorroidesosangradocolorectal.Evteseexposicinasustancias
conplomoparaevitarintoxicacin.
 193

CAPTULOIX.ANTIINFECCIOSOS

9.1.INFECCIONBACTERIANA

Elprocesoinfecciosoresultadeundesequilibrioenlarelacinentreelmicroorganismoyelhusped(serhumano).Elgrado
deseveridaddelainfeccinvaradeacuerdoalaagresividaddelmicroorganismoyalestadoinmunolgicodelhusped
parahacerfrenteadichainfeccin.Algunosagentesinfecciosossondeporsaltamenteagresivos,independientementedel
niveldedefensasdelindividuo.Otrosmicroorganismos,sibiennoproducenunainfeccinseriaenunpacientepreviamente
sano,sehacenpotencialmenteagresivoscuandoencuentranunindividuoconsusdefensasdisminuidas.

Alinfectarlas bacterias cualquier tejido Un cierto nmero de bacterias pueden A partir del proceso inflamatorio se
del organismo, se produce una sobrevivir,multiplicndosedentrodelos liberan al medio sustancias que atraen
afluencia de glbulos blancos glbulos blancos los que en un gran cantidad de polimorfonucleares al
fundamentalmente de tipo determinado momento son lisados rea, lo cual conduce a la
polimorfonuclear (neutrfilos), los que (estallan), liberando al medio que los intensificacindelainflamacin.
fagocitan a estos microorganismos rodea una gran poblacin de bacterias
agresores. infectantes.

La presencia de un mayor nmero de La proteccin que ofrece la cpsula a Determinados glbulos blancos
glbulosblancosneutrfilosllevaaque las bacterias amenazadas por los producen anticuerpos opsonizantes,
unaimportantecantidaddebacteriasse glbulos blancos, les permite adems que permiten una adecuadafagocitosis
rodeen de una cpsula resistiendo de multiplicarse,aumentandosunmeroe y lisis bacteriana, deteniendo de esta
esta manera la fagocitosis a partir de intensificando el grado de la manera la agresin y dando fin al
losleucocitos. inflamacin. procesoinflamatorio.
FiguraIX1.ElProcesoInfeccioso.
 194

Glndulaslagrimales:producen
ysecretanlaslgrimas,las
cualesconstituyenuna
importantedefensaanivelocular,
yaseaactuandoenformadirecta
atravsdesusenzimasobien
pormediodeunproceso
mecnicodebarridode
grmenesycuerposextraos.

Amgdalasyadenoides:estas
estructuras,formadasportejido
linftico,brindanproteccina
niveldefaucesyfosasnasales,
actuandocomounaimportante
barrerainmunolgicaalimpedir
laproliferacinde
microorganismosqueingresan
porvarespiratoriauoral.

Ganglios linfticos: son

formaciones ovaladas
distribuidashabitualmenteanivel
de los puntos de bifurcacin de
los conductos linfticos. Estn
compuestosportejidoencargado
de reconocer las partculas
extraas y poner en marcha los
mecanismos necesarios para su
eliminacin.
Bazo: es un rgano vascular,
capsulado, que forma parte del
sistema reticuloendotelial. Est
constituido por la corteza,
infiltrada por linfocitos, y la
mdula que contiene clulas
linfoides. Esta estructura capta
antgenos transportados por la
sangreytambinestencargada
de la eliminacin de sustancias
Intestinogrueso:enlaluzdeesterganoproliferanbacteriassaprfitasque txicas.
inhibenenmuchasocasioneslacolonizacindemicroorganismos
patgenos,capacesdeproducirinfeccionesnosloanivelintestinalsino
tambinenotrosrganosapartirdesudiseminacin.
Piel:debidoaquelapielcubrelasuperficiedelcuerpo,esposibleaseverar
queestetejidorepresentalaprimerabarreradedefensacontralaagresin
delmedioexterno.Sobreestaestructuracoexistenunagranvariedadde
grmenes,losqueantelaintegridaddelamismanoafectanelestado
normaldelindividuo,peroantedeterminadassituacionesenlasquedicha
barrerasealtera,puedenactuarcomoorganismosoportunistasmodificando
elestadodeequilibrio.
FiguraIX2.rganosQueParticipanenlaRespuestaInmune.

9.1.1Bacterias.Lasbacteriassonmicroorganismosunicelularesquepuedendiferenciarseporsucapacidadpararetener
un colorante bsico (violeta cristal) despus de sufijacincon yodo ydecoloracin con alcohol (reaccin de Gram), y se
dividenengrampositivasygramnegativas.Lasgrampositivasconservanelcolorante,acausadeloscidosteicoicosque
contienenensusparedescelulares,entantoquelasgramnegativassedecoloranconelalcoholydespussecoloreande
rojoconsafranina,debidoaquetienenunamembranaexternaadicionalquecontienelipopolisacrido(endotoxina).
 195

Sntesisproteica
(inhibidores
delasubunidad
ribosomal50s)
(Bacteriostticos)
Eritromicina
(Macrlidos)
Cloramfenicol
Clindamicina

Membrana celular
(Bactericidas)
Polimixinas

Cloramfenicol
MetabolismoAcidoflico Transacetilasa inhibidoresdelasubunidad
Sulfonamidas,Trimetoprim ribosomal30s
Sntesisdelaparedcelular Espacioperiplsmico Tetraciclina,Espectinomicina
Cicloserina,Vancomicina blactamasas Aminoglucsidos
Teicoplanina,Bacitracina Enzimasmodificadorasde Sntesisproteica(ARNt)
Penicilina,Cefalosporina Aminoglucsidos Mupirocina
Monobactamasa,
Carbapenemes
FiguraIX3.SitiodeAccindelosAgentesAntibacterianos.
 196

EnvolturaCelularGramnegativa.Lascapasquerodeanalaclulabacterianaseconocenensuconjuntoconelnombre
deenvolturacelular.Existendiferenciasentrelasbacteriasgrampositivasylasgramnegativastantoensuestructuracomo
ensuorganizacin,talcomopuedeapreciarseenlosesquemas.

Los lipopolisacridos (LPS) de las

bacterias gramnegativas, cuando son
extremadamentetxicos,sedenominan
endotoxinas. Muchas de ellas se
liberan slo cuando las clulas son
lisadas.

La envoltura gramnegativa es muy

compleja. La membrana citoplasmtica
(llamada membrana interna) est
rodeada por una capa de
peptidoglicano y junto a ella se
encuentra la membrana externa. El
espacio entre ambas membranas se
denominaespacioperiplsmico.

FiguraIX4.EnvolturaCelularGrampositiva.
EnvolturaCelularGrampositiva.Losflagelosdelasbacterias,localizadosenlaenvoltura,soncomponentesquepermiten
lamotilidaddelasmismas.

Lacpsulaesresponsableenparte
delainvasividaddelasbacterias
patgenas,yaqueaquellos
microorganismosquelapresentan
puedendefendersedelafagocitosis.

Las capas de la envoltura celular

ubicadas entre la membrana
citoplasmtica y la cpsula se
conocen en conjunto como pared
celular. En las bacterias
grampositivas est formada
principalmente por peptidoglicano y
cidos teicoicos, en cambio en las
bacterias gramnegativas la misma
est constituida por peptidoglicano,
lipoprotenas, lipopolisacridos y la
membranaexterna.

FiguraIX5.EnvolturaCelularGramnegativa.

9.2ANTIMICROBIANOS

TablaIX1.ClasificacindeAlgunasBacteriasSegnlaTincindeGram.
Grampositivos Gramnegativos
Cocos Staphylococcus Cocos Neisseria
aureusoepidermidis gonorrhoeae
Estreptococosbeta Neisseria
(gruposA,B,G) meningitidis
Estreptococcus catarrhalis
 197

viridans Branhamella
Estreptococcusbovis
Enterococos Bacilos Acinetobactersp.
Pneumococos Brucellasp.
Bacilos Bacillusanthracisjejuni Campylobacter
Corynebacterium Enterobactersp.
diphtheriae
Listeriamonocytogenes Escherichiacoli
Francisellatularensis
Haemophilusinfluenzae
Klebsiellapneumoniae
Legionellapneomophila
Pasteurellamultocida
Proteusmirabilis
Proteus,indolpositivos
Pseudomonas
aeruginosa
Salmonellasp.
Serratiamarcescens
Shigellasp.
Yersiniapestis

Elbuenusodelosantimicrobianospuedeproducirbeneficiosclnicosyeconmicosmuyimportantes.Sinembargo,estos
frmacos deben ser objeto de una vigilancia especial, ya que su prescripcin en ocasiones no es adecuada ni racional,
como por ejemplo cuando se usan para el tratamiento de infecciones virales (respiratorias altas, gastrointestinales) o en
caso de fiebre sin otra sintomatologa de infeccin bacteriana. El xito de la teraputica antimicrobiana depende de una
adecuada eleccin del frmaco. sta debe basarse en un correcto diagnstico clnico, la valoracin del posible agente
causal y la consideracin de las propiedades farmacolgicas de los antibiticos activos sobre el presunto germen
responsable. En atencin primaria el tratamiento antibitico suele ser emprico, porque el diagnstico etiolgico no se
confirma por exmenes microbiolgicos. En estos casos, para garantizar la eficacia del tratamiento se deben tener en
cuentalasensibilidaddelpresuntogermeninfectante,lalocalizacindelainfeccinyqueelfrmacoseleccionadoalcancey
mantengaconcentracionesefectivasenelsitioafectado,conunbajoriesgodeefectosadversos.

9.2.2ClasificacinDeLosAntibiticosSegnLaTincinDeGramDeLasBacterias.

TablaIX2.ClasificacinDeLosAntibiticosSegnLaTincinDeGramDeLasBacterias.
AntibiticoscontraGram(+): penicilinas,glicopptidos,lincosamida,rifampicinas
AntibiticoscontraGram(): aminoglucsidos,monobactmicos,aminociclitoles,
polipptidos
Antibiticosdeamplioespectro: cefalosporinas,carbapenmicos,amfenicoles,
macrlidos,quinolonas,tetraciclinas.

9.2.3ClasificacinSegnElEfectoDeSuAccin.Segnelefectodesuaccinsobrelasbacterias,losantibiticosse
clasificanenbacteriostticosybactericidas,ydependedesilaaccinconsisteeninhibirelcrecimientoolisarlabacteria,
respectivamente.Estaclasificacinesbastanteinexacta,puesestostrminosvaranendependenciadeltipodegermeny
delaconcentracindelantibitico,comoesporejemplo,elcasodelcloramfenicolquesecomportacomobacteriosttico
frentealaE.coliyotrosmicroorganismosycomobactericidafrenteaalgunascepasdeS.pneumoniae,N.meningitidisyH.
influenzae.Similareselcasodelapenicilina,lacualesbactericidafrentealoscocosgrampositivos,conexcepcindelos
enterococosfrentealoscualessecomportacomobacteriostticodebidoaque,apesardeinhibirlaformacindelapared
bacteriana, no activa las enzimas autolticas intrabacterianas as como frente al S. pneumoniae, por un fenmeno de
tolerancia,cuandolasepsisesrespiratoria,secomportacomobactericiday,sinembargo,cuandoesenelsistemanervioso
centralactacomobacteriosttico,debidoaquenosepuedelograraesenivelunaconcentracinbactericidasuperiorala
concentracin inhibitoria mnima. Se debe conocer la accin de cada familia de antibiticos, pues la asociacin de un
bacteriosttico con un bactericida retrasa la accin de este ltimo al actuar, bsicamente, sobre los grmenes en
 198

crecimiento, adems, existen afecciones donde los bactericidas tienen indicaciones precisas como son la endocarditis
bacteriana,lameningoencefalitisbacteriana,lasneutropeniasconfiebreylosestadosspticosgravesengeneral.

ClasificacinDeAlgunosAntibiticosSegnSuAccinSobreLasBacterias

TablaIX3.ClasificacinDeAlgunosAntibiticosSegnSuAccinSobreLasBacterias
Bactericidas Bacteriostticos
Betalactmicos Amfenicoles
Aminoglucsidos Lincosamidas
Glicopptidos Macrlidos
Quinolonas Sulfamidas
Rifampicinas Tetraciclinas

9.2.4 Clasificacin Segn su Mecanismo de Accin. En dependencia de la va que utilizan para actuar sobre los
microorganismos,losantibiticosseclasificanen:

9.2.5Agentesqueinhibenlasntesisdelaparedcelularbacteriana,yafectanlaformacindelpolmeropeptidoglicanoque
conforma la estructura de la pared bacteriana (penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos betalactmicos, y agentes
dismiles, como vancomicina, bacitracina, cicloserina, inhibidores de betalactamasa y los antimicticos imidazlicos,
miconazol,ketoconazolyclotrimazol).Labiosntesisdepeptidoglicano,comocualquierotroprtidoinvolucralosprocesos
detranscripcinytransduccindelADN.

FiguraIX6.BasesNitrogenadas.

FiguraIX7.EstructuradeunNucletido.
 199

w El cdigo gentico viene a ser un diccionario molecular. Constituye las reglas de correspondencia entre los
codones(grupodetresnucletidos)ylosaminocidos.Estecdigoescasiuniversal.

TablaIX.ElCdigoGentico.
1* Segundabase 3*
Base U C A G Base
UUU UCU UAU UGU U
Phe Ser Tyr Cys
UUC UCC UAC UGC C
U
UUA UCA UAA UGA Stop A
Leu Ser Stop
UUG UCG UAG UGG Trp G
CUU CCU CAU CGU U
Leu Pro His Arg
CUC CCC CAC CGC C
C
CUA CCA CAA CGA A
Leu Pro Gln Arg
CUG CCG CAG CGG G
AUU ACU AAU AGU U
Ile Thr Asn Ser
AUC ACC AAC AGC C
A
AUA Ile ACA AAA AGA A
Thr Lys Arg
AUG Met ACG AAG AGG G
GUU GCU GAU GGU U
Val Ala Asp Gly
GUC GCC GAC GGC C
G
GUA GCA GAA GGA A
Val Ala Glu Gly
GUG GCG GAG GGG G

FiguraIX4.CdigoGentico.

LamolculadeADNestconstitudaporunadoblehlice.ElmodelodeladoblehlicedeWatsonyCrickhasupuestoun
hitoenlahistoriadelaBiologa.Lasdoscadenasdenucletidossemantienenunidasentresporqueseformanenlaces
entre las bases nitrogenadas de ambas cadenas que quedan enfrentadas. La unin de las bases se realiza mediante
puentesdehidrgeno,yesteapareamientoestcondicionadoqumicamentedeformaquelaadenina(A)slosepuedeunir
conlaTimina(T)ylaGuanina(G)conlaCitosina(C).EnlasecuenciadebasesresidelainformacingenticadelADN,
instruccionesdelprogramagenticodelosorganismos.

FiguraIX8.CadenasComplementariasdeADN.
 200

FiguraIX9.EstructuradelADN.

9.2.5.1.Agentesqueafectanlasntesisdeprotenasanivelribosomalentreloscualesseencuentranlosqueactansobre
la subunidad 30s (aminoglucsidos, aminociclitoles y tetraciclinas) y los que actan sobre la subunidad 50s (macrlidos,
lincosamidasyamfenicoles).Losantibiticosqueactanenelmismonivelnodebenasociarse,puescompitenporelsitio
deuninyseantagonizan.

FiguraIX10.TransduccinYBiosntesisRibosomal.

9.2.5.2.Agentesqueafectanelmetabolismodeloscidosnucleicos(quinolonas,rifamicinasyantivirales).

9.2.5.3. Agentes antimetabolitos que antagonizan los pasos metablicos en la sntesis de cido flico (sulfonamidas y
trimetoprima).
 201

9.2.5.4. Agentes que actan en forma directa sobre la membrana celular del microorganismo (polimixina B, colistina,
colistimetato,detergentesyantimicticospolinicos,comonistatinayanfotericinaB,queseunenalosesterolesdelapared
celular).
9.2.5.5.Esprobablequesurjancategorasadicionalesamedidaquesedilucidenmecanismosmscomplejos,puesenla
actualidadsedesonoceelmecanismodeaccinprecisodealgunosantimicrobianos.

9.2.6ClasificacinSegnSusEstructurasQumicas.Estaclasificacineslamsutilizadaenlaliteraturacientfica.Se
fundamenta en la similitud qumica de algunos antibiticos, segn los ncleos base de sus estructuras, los cuales les
confierenciertasemejanzaensuspropiedadesfsicoqumicasyfarmacolgicas,endependenciatambindelasadiciones
degruposqumicosqueposeanendichosncleosbase.Incluye:
AntibiticosBetalactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas
Tetraciclinas
Macrlidos

9.3PENICILINAS.

Desde el primer usomdico de la penicilina en los aos cuarenta, se han introducido en teraputica numerosos nuevos
antibiticosquehanampliadolasopcionesdisponibles.Apesardeello,laspenicilinassiguensiendoantibiticosdeprimera
eleccinparaeltratamientodemuchasenfermedadesinfecciosas.Sonbactericidas,bientoleradasyalgunasdeellasson
administrables por va oral y por va parenteral. Las reacciones adversas por hipersensibilidad deben ser activamente
prevenidas mediante una adecuada anamnesis farmacolgica. Al elegir una penicilina se debern tener en cuenta sus
caractersticasfarmacocinticasparagarantizarlaeficaciadeltratamiento.

9.3.1.EstructuraQumica.Laestructuraqumicabsicadelapenicilinaconsisteenunanillodetiazolidina(A)unidoaun
anillo blactmico(B),alqueestunidounacadenalateral(R).Elncleodelapenicilinaenseselprincipalrequerimiento
estructural para la actividad biolgica. La cadena lateral determina muchas de las caractersticas antibacterianas y
farmacolgicasdeuntipodeterminadodepenicilinas.Laestructuraqumicadelapenicilinaeslasiguiente:

FiguraIX11.EstructuraQumicadelasPenicilinas.
Los antibiticos blactmicos producen efectos caractersticos sobre las bacterias, estos actan sobre enzimas
sintetizadorasdelaparedcelulardelosmicroorganismossensiblesyprovocanelengrosamientodeestaparedysulisis
posterior.Losmetabolitosquesederivandelamolculaintactadepenicilinaactancomohaptenosatravsdesuuninde
tipo covalente, con las protenas endgenas, preferentemente por ataques a los grupos bamino de la lisina de estas
protenas.Elintermediarioantignicodelaspenicilinaseselcidopeniciloil(determinantemayor)queseformaalabrirseel
anillo blactmico. El 95% dela drogaunida alostejidosaparece en esta forma. Dichocido, conjugado con un carrier
inmunognico(poliLlisina),esunodelosagentesmsusadosenlaspruebascutneas.Ademshayotrosdeterminantes
menores, que incluyen al benzilpeniciloato y la aminabenzilpeniciloil. Todos estos productos se forman in vivo y pueden
tambinencontrarseenlassolucionesdepenicilinapreparadasparasuadministracin.Lostrminosdeterminantemayory
menorserefierenalafrecuenciaconlaqueaparecenlos anticuerposfrentea estoshaptenosynoalaintensidaddela
reaccin.
9.3.2.ClasesdePenicilinas.

9.3.2.1. Naturales. Despus de ser descubiertas en 1929, las penicilinas fueron los primeros antibiticos de origen
microbiolgico usados en la teraputica, a partir de 1941. Originalmente se obtuvieron de una mezcla de penicilinas
conocidas como F, G, K y X de cultivos de Penicillium notatum, aunque los mejores resultados se lograron con P.
chrysogenum,delcualsepudoaislarlapenicilinaGselectivamente,adicionandoalmediocidofenilacticocomoprecursor
delafermentacin.Lasprimeraspenicilinas,llamadasnaturalesfueronobtenidasadicionandodiferentesprecursoresal
medio de fermentacin de Penicillium. En la actualidad, el trmino penicilina se usa para denominar a un grupo de
antibiticos de origen natural y semisinttico, que tienen un ncleo base comn que es el cido 6aminopenicilnico (6
APA).Laspenicilinassonbactericidasdebidoasucapacidaddeinhibirlasntesisdelaparedcelularbacterianaydeactivar
enzimas que destruyen dicha pared. Su principal inconveniente son las reacciones alrgicas que originan, las cuales se
 202

producenentreel5%yel10%delaspersonas,yquevandesdeunaerupcinlevehastaunaanafilaxiaquepuedecausar
lamuerte.Noobstante,stasseencuentranentrelosantibiticosmstilesyqueconmsfrecuenciaseprescriben.
Bencilpenicilinas. La bencilpenicilina o penicilinaG,madre de la mayora del resto de las penicilinas, tiene un grupo
fenilacetamidoenlazadoal6APA.EsactivacontrabacteriasgrampositivasyNeisseriaspp.Esmuyeficazeninfecciones
por Streptococcus A, B, C, viridans, neumococos y enterococos, Pasteurella multocida, actinomicosis, sfilis, gonorrea
causadaporgonococossusceptibles,eninfeccionespormeningococos,neumococosyanaerobios,ascomoenlamayora
de los casos de endocarditis bacteriana subaguda (EBS), en las infecciones fusoespiroquetales, el carbunco, la
estreptobacilosis y en la enfermedad de Lyme. La mayora de las infecciones causadas por estafilococos, sean estas
adquiridas en la comunidad o nosocomiales, son resistentes a ella. Se utiliza para tratar y prevenir la faringitis y
faringoamigdalitis estreptoccica, la fiebre reumtica recurrente y la EBS (antes y despus de procesos quirrgicos). Se
administra por va parenteral debido a su inestabilidad con los cidos gstricos. Adems, se inactiva por las enzimas
penicilinasas que producen algunas bacterias. La penicilina procanica y la penicilina benzatnica son derivados que se
liberanmslentamentedespusdeinyectarse,porloqueseconsiderandeaccinprolongada.
Fenoxipenicilinas.LafenoximetilpenicilinaopenicilinaVseintrodujoen1954yesunapenicilinasemisinttica,aunque
seconsideranatural.Tieneungrupofenoxiacetamidounidoal6APAyesestableenmediocido,porloqueseadministra
por va oral. Se usa en infeccionesmoderadas por bacterias grampositivas sensibles, pero no debe utilizarse para tratar
infecciones por Neisseria o Haemophilus por su baja actividad frente a estos microorganismos y, al igual que la
bencilpenicilina,seinactivatambinporlaspenicilinasas.Sehanobtenidootrasfenoxipenicilinas,comosonlafeneticilina
(afenoxipropionamido) y la propicilina (afenoxibutiramido) pero stas no han ofrecido ventajas por encima de la
10,18.
fenoximetilpenicilina.
9.3.2.2Sintticas.
Amidinopenicilinas. El mecilinam, que tiene un grupo amidino en la posicin 6, es activo contra muchas bacterias
gramnegativas,aunqueP.aeruginosayBacteroidesspp.sonresistentes.Essensiblealaspenicilinasasyessinrgicocon
otros antibiticos betalactmicos. Se administra por va parenteral, pero su derivado pivmecilinam puede administrarse
oralmenteysehidrolizaamecilinamdespusdeabsorberse.
Aminoipenicilinas. La ampicilina, la cual tiene un grupo D()aaminofenilacetamido fue descubierta en 1961 y fue la
primera aminopenicilina. Su espectro de accin esmayor que el de la bencilpenicilina, aunque tambin es sensible alas
penicilinasas. Es menos activa contra bacterias grampositivas, pero es activa contra algunas gramnegativas, como
Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Salmonella spp., aunque se han reportado incrementos en su resistencia. La
ampicilina est indicada, fundamentalmente, en infecciones por algunas bacterias gramnegativas y enterococos, pero es
ineficaz frente a Klebsiella, Enterobacter y Pseudomonas spp. Es eficaz en las infecciones debidas a estreptococos y
estafilococossensibles,ascomoenlasinfeccionesurinarias(IU)causadasporE.coli,P.mirabilisyEnterococcus,enlas
meningitisporH.influenzae,neumococosymeningococossensiblesyenlasinfeccionesporListeria,incluyendomeningitis.
La ampicilina es mejor que las tetraciclinas para el tratamiento de las exacerbaciones de la bronquitis causada por H.
influenzae y pueden obtenerse buenos resultados en el tratamiento de la colangitis y colescistitis provocadas por
microorganismossensibles,dadoquelosnivelesdelfrmacoenlabilissonaltos.Eseficazenlafiebretifoidea,combinada
con probenecid, y en algunos portadores crnicos de Salmonella typhi. Es estable a los cidos, por lo que puede
administrarseporvaoral,peroesinactivadaporlapenicilinasa.
Laamoxicilinaseobtuvoen1970ysolamentedifieredelaampicilinaporlaadicindeungrupohidroxilo.Seabsorbemejor
eneltractogastrointestinal,peroesmenosactivafrentealaShigella.Seutilizaeneltratamientodelaotitismedia(esel
antibitico de eleccin en nios), sinusitis, bronquitis aguda, IU por E. coli, Proteus y enterococos susceptibles y en la
profilaxis de la endocarditis bacteriana en procesos respiratorios, orales y dentales. Otras aminopenicilinas son:
bacampicilina,ciclacilina,epicilina,hetacilina,metampicilina,pivampicilinaytalampicilina,lascualesseabsorbenmejoryse
hidrolizanaampicilinainvivo.
Laamoxilinaconcidoclavulnicoylaampicilinaconsulbactamsonequivalentesencuantoaactividadalaamoxicilinayla
ampicilinasolas,peroson,adems,activasfrenteacepasdeestafilococos,H.influenzae,N.gonorrhoeae,M.catarrhalis,
BacteroidesyKlebsiellaspp.productorasdebetalactamasas.Laamoxicilinaconcidoclavulnicoseutilizaeninfecciones
respiratoriaspormicroorganismosproductoresdebetalactamasasoporanaerobios,recomendndoseen estadosagudos
de bronquitis, sinusitis u otitismedia, as como en neumona intra y extrahospitalaria en niosy en neumona de adultos
adquiridaenlacomunidadconcriteriodeingreso.Laampicilinaconsulbactamserecomiendaeninfeccionescombinadas
de microorganismos grampositivos y anaerobios adquiridas en la comunidad, como pueden ser neumona por
broncoaspiracin,infeccionespordecubitus,delpiediabticoeintraabdominaleslevesomoderadas,ascomotambinen
eltratamientoempricodemordedurasdeanimales.Noobstantelagranactividaddelospreparadosdeaminopenicilinas
coninhibidoresdebetalactamasa,estosencarecenbastantelostratamientos,locualesunaspectoatenerencuentapara
quesuusonoseaindiscriminado.
Carboxipenicilinas.Lacarbenicilina,lacualtieneungrupocarboxifenilacetamidoseintrodujoenelmercadoen1969y
fue la primera penicilina antiestafiloccica. Posee una actividad similar a la de la ampicilina (la mayora de los cocos
grampositivos,exceptolosestafilococosresistentesalabencilpenicilina,E.coliyP.mirabilis)yestambinsensiblealas
penicilinasas. Adems, es activa frente a la mayora de las cepas de Bacteroides fragilis y P. aeruginosa (se utiliza en
combinacin con un aminoglucsido), Enterobacter sp. y Proteus indolpositivos. Se administra en forma inyectable y es
menospotentequelaampicilina,porloquerequierededosiselevadas.Lacarfenicilinaycarindacilinasonlossteresfenilo
 203

eindanilodelacarbenicilina,respectivamente,estosseadministranporvaoralysehidrolizaninvivoacarbenicilina.Se
utilizaneneltratamientodeIUyprostatitisbacterianacrnica.
La sulbenicilina, con un grupo afenilsulfoacetamido, y la ticarcilina, con un acarboxitienilacetamido, poseen una accin
similaraladelacarbenicilina,perolaticarcilinaesmsactivacontraP.aeruginosa.Laticarcilinaconcidoclavulnicotiene
un espectro de actividad ms amplio que la ticarcilina sola, que incluye a N. gonorrhoeae, estafilococos y H. influenzae
productores de betalactamasas, as como Serratia y Bacteroides spp., estafilococos, estreptococos, anaerobios y
gramnegativosencombinacinconaminoglucsidos.SuactividadcontraE.coliyKlebsiellapuedeservariableynotiene
mayor actividad frente a P. aeruginosa que la ticarcilina sola. La temocilina, un ametoxilo derivado de la ticarcilina, es
resistente a muchas betalactamasas y es activa contra la mayora de las bacterias aerobias, pero no contra la P.
aeruginosa. Tanto ella como la sulbenicilina se administran por va parenteral y se deben reservar para las infecciones
graves.
Isoxazolilpenicilinas. Las isoxazolilpenicilinas, entre las que se hallan la cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina y
oxacilina son resistentes a las penicilinasas y a los cidos gstricos. Sus estructuras son similares y difieren,
fundamentalmente,ensuabsorcin.Lanafcilinaestambinresistentealaspenicilinasas,peroseabsorbeirregularmente
en el tracto gastrointestinal. Las isoxazolilpenicilinas constituyen un tratamiento adecuado en las infecciones por
Streptococcuspneumoniae,estreptococosdelgrupoAyStaphylococcusepidermidissensiblessinembargo,sonineficaces
frenteaenterococos,gonococosybacilosgramnegativos.Lanafcilinaeselantibiticodeeleccinenlasinfeccionespor
Staphylococcus aureus penicilinoresistente, pero sensibles a la meticilina y es tambin activa contra neumococos y
Streptococcuspyogenes.
Ureidopenicilinas. La azlocilina y lamezlocilina y lasmuy semejantes piperacilina y apalcilina, sonms activas que la
carbenicilinacontraP.aeruginosaytienenunespectrodeaccinmsampliocontralasbacteriasgramnegativas,aunque
sontambinsensiblesalaspenicilinasas.Lamezlocilinatieneunespectrosimilaraldelaticarcilina,perotambinesactiva
frenteamuchascepasdeKlebsiellaySerratia.Laazlocilinaylapiperacilinatienenespectrossimilaresaldelamezlocilina,
perosuactividadfrenteaPseudomonasesde4a8vecesmayor.Lasureidopenicilinas,engeneral,sonmsactivasfrente
a los enterococos que las carboxipenicilinas y, al igual que stas, se deben reservar para las infecciones graves. La
piperacilinaeselantibiticodeeleccineninfeccionesporP.aeruginosaencombinacinconunaminoglicsido,porloque
se recomienda en el tratamiento de neumonas graves adquiridas en la comunidad, en pacientes adultos con criterio de
ingreso. Tambin se usa en infecciones por estreptococos y enterococos, y tiene actividad variable frente a E. coli y
Klebsiella.Laasociacindepiperacilinacontazobactamnohademostradosermseficazquelapiperacilinasola,peros
permitereducirlasdosisautilizardeantibitico,porejemplo,eneltratamientodelasinfeccionesgravesporP.aeruginosa
de18g/daa12g/da.Engenerallasureidopenicilinassoncaras.
OtrasPenicilinasSemisintticas.Lamsimportanteeslameticilina,quetieneungrupo2,6dimetoxibenzamido,yse
introdujoenelmercadoen1959.Fuelaprimerapenicilinaresistentealadestruccinporlapenicilinasaestafiloccica,pero
noesestableenmediocidoysedebeadministrarenformainyectable.Seindica,fundamentalmente,enlasinfecciones
por estafilococos coagulasapositivos productores de penicilinasa. Existen tambin azidocilina, benetamina y penicilina
clemizol,laprimera,deadministracinoraly,lasotras,parenteralesdeaccinprolongada.
PenicilinasActivasSobreCocosYBacilosGramPositivos.Estnindicadaseneltratamientodeinfecciones
porbacteriasgrampositivas,paralasinfeccionesporNeisseria(meningoencefalitis,gonorrea),portreponema,por
leptospirayenlasproducidasporgrmenesanaerobios(florabucal).NosonactivassobreS.aureusproductorde
penicilinasa y enterococos. Labencilpenicilina procanay la bencilpenicilina benzatinason preparados de accin
prolongada, que proporcionan concentraciones sricas eficaces durante 1224 horas y 34 semanas,
respectivamente.Nosedebenindicarenelrecinnacidoyenellactante.Lafenoximetilpenicilinaseabsorbebien
aunqueseadministreconlosalimentos.Admitenlasvasdeadministracin:

Oral: Fenoximetilpenicilina.
Parenteral:Bencilpenicilinasdica,bencilpenicilinaprocana,bencilpenicilinabenzatina

PenicilinasdeAmplioEspectro.Laampicilinaylaamoxicilinatienenigualespectroantibacteriano,sonactivas
sobre grmenes sensibles a la penicilina y tambin son inactivadas por la penicilinasa. Son ms activas que la
penicilinasobreespeciesdeHaemophilus,E.coli,Pr.mirabilis,SalmonellayShigella.Debidoalusoindiscriminado
de la ampicilina, sonfrecuentes las cepas resistentes a ampicilinay amoxicilina. La amoxicilina se absorbe bien
aunqueseadministreconalimentos,mientrasquelaabsorcindelaampicilinadisminuyeconlosmismos.

Penicilinas Isoxazlicas (Resistentes a la Penicilinasa). Representante: Oxacilina. Es el antibitico de

eleccin para el tratamiento de las infecciones causadas por estafilococos penicilinorresistentes. Es estable en
mediocido,porloquesepuedeadministrarporvaoral.Laoxacilinaessometidaametabolizacinhepticacon
excrecinbiliaryseacumulapocoencasodeinsuficienciarenal.

9.3.3.EfectosIndeseablesdelasPenicilinas.Lasreaccionesdehipersensibilidadpuedenserfrecuentesconelusodeas
penicilinas, es difcil estimar el grado de reactividad cruzada entre los antibiticos de este grupo. En principio, se debe
asumirquecuandohayalergiaaunadeellas,lahayparatodas.Sonfrecuenteslasreaccionescutneas(msfrecuentes
conlaampicilinaylaamoxicilina)yladiarrea(mscomnennios,sobretodoconampicilinaoamoxicilina).Sonrarasla
elevacin de transaminasas (en especial con oxacilina), la fiebre medicamentosa, las reacciones hematolgicas (anemia
hemoltica,trombocitopenia,leucopeniaampicilina,oxacilinarelacionadasconladosisyladuracindeltratamiento),los
 204

trastornoshemorrgicos(condosisaltas),lairritabilidadmuscular,lasconvulsiones(adosiselevadasyenpacientescon
insuficienciarenal),ylanefritisintersticialalrgica.

9.3.4. Asociacin Con Probenecid. La asociacin de penicilinas con probenecid est justificada, dado que se consigue
retardar la rpida eliminacin de las penicilinas y, en consecuencia, se obtienen niveles plasmticos e hsticos ms
sostenidos.

TablaIX7.VasdeAdministracinYDosisdelasPenicilinas.

Nios Adultos
Vaoral Vaparenteral Vaoral Vaparenteral

Bencilpenicilina 50.00050.000 0,54UIaldacada6h,I.M.

(penicilina UI/kg/dacada
6h,vai.m.
cristalina)

Fenoximetil 2550
mg/Kg/dia
penicilina
cada6h

Bencilpenicilina 25.00050.000 500.0001.000.000/dia

procana UI/kg/da,I.M. cada1224h,vai.m.

(penicilina Dosisnica,

rapilenta)

Bencilpenicilina 600.000 1.200.000UI,vai.m.

benzatina 1.200.000UI,
vai.m.
Ampicilina
50100 0.51g/da
mg/kg/dia
cada6h
cada6h
Amoxicilina
2040 250500
mg/Kg/dia mg

cada8h cada8h
Oxacilina
50100 0,51g
mg/kg/dia cada6h

cada6h
 205

9.4. Cefalosporinas. Las cefalosporinas o cefems son antibiticos semisintticos derivados de la cefalosporina C, un
antibitico naturalproducido del hongoCefhalosporium acremonium. El ncleo activo, cido 7aminocefalospornico, est
muy estrechamente relacionado con el cido 6aminopencilnico, por poseer ambos un anillo betalactmico. Son
bactericidasqueinhibenlasntesisdelaparedbacterianaaligualquelaspenicilinasyseclasificanporgeneraciones,en
basealasimilituddesusactividadesactibacterianasydecuandofueronintroducidasenelmercado.Lasmsmodernas
hanidoincrementandosuactividadcontralasbacteriasgramnegativas.Sedistribuyenampliamente enlamayoradelos
lquidosylostejidoscorporalesylasconcentracionesquesealcanzansonsuficientesparaeltratamientodelainfeccin,
especialmente si hay inflamacin,la cual facilita su difusin. Sin embargo,la penetracin en el humor vtreo del ojo y el
lquido cefalorraqudeo (LCR) es relativamente baja, aunque las de tercera generacin pueden alcanzar niveles bastante
altosenelLCRparaeltratamientodelameningitis.

FiguraIX12.EstructuraQumicadelasCefalosporinas.

9.4.1.ClasesdeCefalosporinas.

Primera Generacin. Todas tienen un mismo espectro, y sus diferencias principales son farmacolgicas. Poseen una
importanteactividadfrentealoscocosgrampositivos(exceptoenterococosyestafilococosresistentesalameticilina),as
como contra la mayora de las cepas de E. coli, P. mirabilis y K. pneumoniae. La cefalotina, una de las primeras
cefalosporinas de esta generacin, tiene actividad contra un amplio espectro de bacterias grampositivas, incluyendo
productores de penicilinasa, pero no contra los estafilococos meticilinoresistentes y enterococos su actividad contra las
bacterias gramnegativas es modesta. No se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo que debe administrarse por va
parenteral,aunquelainyeccinintramuscular(IM)esmuydolorosa.Sehaidosustituyendoporlacefazolinaolacefradina.

La cefazolina esmenos dolorosa que la cefalotina cuandose inyecta por vaintramuscularse utiliza en IU, osteomielitis,
infecciones de la piel y tejidos blandos y en la profilaxis de la ciruga perioperativa, con excepcin de la colorectal. La
cefradina,sepuedeadministrarporvaoraleinyectable.Lacefroxadina(derivadooximetilodelacefradina),elcefadroxilo,
lacefatrizina,lacefalexinaysusterpivaloiloximetilo,lapivcefalexina,seadministrantodasoralmenteyseutilizanenel
tratamientodeinfeccionescomunitariaslevesomoderadasdelapielourinarias.Engeneral,todosestoscompuestostienen
un espectro de actividad antimicrobiana similar a la cefalotina. El cefaclor, el cual tambin se absorbe por el tracto
gastrointestinal,tieneunaactividadsemejantealadelacefalotinacontraloscocosgrampositivos,perotieneunaactividad
superiorcontralasbacteriasgramnegativas,particularmentecontraelH.influenzae,poresoamenudoseclasificacomode
segundageneracin,aligualqueelcefprozilo,tambindeusooral,queposeeunavidamediasuperioraladelcefaclor.

Segunda Generacin. Las cefalosporinas de segunda generacintienen un espectro algoms amplio frente a bacilos
gramnegativos, aunque difieren en su espectro antibacteriano. El cefamandol fue la primera cefalosporina disponible de
segundageneracin.Suactividadesligeramentemenorqueladelacefalotinacontralasbacteriasgrampositivas,perosu
estabilidad a la hidrlisis porlasbetalactamasas, producidas porlasbacterias gramnegativas es superior, aligual quesu
actividadcontramuchasdelasEnterobactericeaeyH.influenzae.Seadministraporvaparenteral.Lacefuroximatieneun
espectro de accin similar al del cefamandol, pero es ms resistente a la hidrlisis por las betalactamasas. Es la nica
cefalosporinas de segunda generacin que penetra en cantidades suficientes en el LCR, por lo que es eficaz en el
tratamiento de la meningitis (neumoccica, meningoccica, por H. influenzae y por Staphylococcus aureus), en las
infecciones del tracto respiratorio inferior por microorganismos productores de betalactamasas, como H. influenzae y
Moraxellacatharralisyenlaprofilaxisdelacirugadeltrax.Seadministraporvaparenteral,perolacefuroximaaxetilo,
ster acetoxietilo de la cefuroxima, se usa por va oral. Otras cefalosporinas de esta generacin, como la cefonicida, la
ceforamidayelcefotiam,sonadministradosparenteralmenteytodastienenunespectrodeactividadcomparablealdelcefa
mandol.

Las cefamicinas se obtienen del Streptomyces spp. o por va semisinttica a partir de la cefamicina C y difieren de las
cefalosporinasporlaadicindeungrupo7ametoxialncleodelcido7aminocefalospornico,elcuallesdaunamayor
estabilidadfrentealasbetalactamasasyseconsiderantambincefalosporinasdesegundageneracin,aunquesonms
activascontralasbacteriasanaerobias,especialmenteB.fragilis.Sonpolicationesdeaminoazcaresenuninglucosdica,
cuya polaridad es en parte responsable de sus propiedades farmacocinticas,comunes a todos losmiembros del grupo,
entrelascualesseencuentran:queningunaseabsorbebieneneltractogastrointestinal,porloquetodasseadministran
porvaparenteral,nopenetranbienelLCR,yseexcretanconrelativarapidezporelrinnormal.Lacefoxitina,quefuela
primera, y el cefotetn son ms activas que las cefalosporinas de primera generacin frente a Proteus indol!positivos,
Serratia, bacilos gramnegativos anaerobios, incluido B. fragilis, y algunas cepas de E. coli, Klebsiella y P. mirabilis. El
 206

cefotetnseutilizaeneltratamientodeinfeccionescombinadasporanaerobioslevesomoderadas,comodivericulitis,yen
ciruga colorrectal y ginecolgica para la profilaxis de infecciones anaerobias. Otras cefamicinas son el cefmetazol, la
cefbuperazonayelcefminox.Elcefmetazoltieneunaactividadsimilarquelacefoxitinaoelcefotetnfrentealasbacterias
anaerobias, pero es menos activo frente a la mayora de los bacilos gramnegativos, mientras que el cefmetazol y el
cefotetnsonmsactivosquelacefoxitinafrenteaH.influenzae.

TerceraGeneracin.Suespectrodeaccinesmsamplioysonmsestablesalahidrlisisporlasbetalactamasasque
el cefamandol y la cefuroxima. Tienen una mayor potencia contra los organismos gramnegativos, incluyendo las
Enterobacteriaceaemsimportantes,desdeelpuntodevistaclnico.Suactividadcontralosgrampositivosesmenorquela
de las cefalosporinas de primera generacin, pero son muy activas contra los estreptococos. La cefotaxima, que fue la
primeracefalosporinaobtenidadeestegrupo,tieneunamodestaactividadcontralaP.aeruginosa,peroeseficazfrentea
muchoscocosgrampositivos,aunquenotantocomolascefalosporinasdeprimerageneracin.Seutilizacomotratamiento
emprico de infecciones adquiridas en la comunidad de microorganismos aerobios, entre ellas, neumona, urosepsis,
meningitis e intraabdominales, as como gonorrea no complicada (en dosis nica), osteomielitis, infecciones de la piel y
tejidos blandos pormicroorganismos susceptibles y en la enfermedad de Lyme, especialmente si existen complicaciones
reumatolgicas,neurolgicasocardacas.Lacefmenoxima,cefodizima,ceftizoximayceftriaxona,sontodasmuysimilaresa
la cefotaxima en cuanto a su actividad antimicrobiana, se administran parenteralmente y difieren slo en su
farmacocintica.Laceftizoximaseutilizaeninfeccionescombinadaslevesomoderadaspormicroorganismosanaerobios.

La cefixima se administra por va oral, al igual que el cefdinir, cefetamet pivoxilo, cefpodoxima proxetilo, ceftibuten y
latamoxef,queesunaoxacefalosporinaydifieredelacefotaximaensumayoractividadcontraB.fragilis.Lacefiximatiene
una excelente actividad frente a los cocos gramnegativos y Enterobacteriaceae y una buena actividad frente a los
estreptococos,incluyendo los estreptococosdel grupo A y los neumococos, pero su efecto es escaso o nulo frente a los
estafilococos.Suutilizacinfundamentalradicaeneltratamientooraldeinfeccionescomolaotitismedia,lasinusitisylas
IU.Lacefpodoximaproxetiloseutilizatambnenfaringitis,infeccionesdelapielytejidosblandosydeltractorespiratorio
inferiorysuperiorporestreptococos,H.influenzaeyMoraxellacatharralis,yengonorreanocomplicada.
El moxalactam, la ceftazidima y la cefoperazona, todas de uso parenteral, son an menos activos frente a los cocos
grampositivos.LaceftazidimaylacefoperazonatienenmayoractividadcontraP.aeruginosa,aligualquelacefpiramida,la
cual est relacionada estructuralmente con la cefoperazona, pero es menos eficaz que el moxalactam, la cefotaxima, la
ceftizoximaylaceftriaxonafrenteaEnterobacteriaceae.Laceftazidimapresentamayoractividadquelacefoperazonatanto
frente a Enterobacteriaceae como P. aeruginosa y se utiliza en infecciones nosocomiales por bacilos gramnegativos,
incluyendomeningitis(encombinacinconaminoglicsidossisesospechaqueexistenseudomonas)yeneltratamientode
pacientesneutropnicosfebriles.Esdelascefalosporinasdetercerageneracindeampliousolamscara.Losnivelesde
cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima, ceftizoxima y moxalactam, pero no de cefoperazona, en LCR, son
suficientes para el tratamiento de la meningitis causada por bacterias sensibles. El moxalactam y la ceftizoxima tienen
mayoractividadfrentealasbacteriasanaerobiasquelasotrascefalosporinasdetercerageneracin,perosuactividades
menorfrenteaestosmicroorganismosqueladelacefoxitina,elcefotetnoelcefmetazol.Aunquelacefsulodinaseclasifica
comodetercerageneracinsuactividadcontrabacteriasgramnegativasserestringeaP.aeruginosa.

CuartaGeneracin.Lasnuevascefalosporinascefepimaycefpiromasehanclasificadocomodecuartageneracin.La
estructuraqumicadebasequeposeenlashacetenerunabuenapenetracinatravsdelamembranacelularmsexterna
delasbacteriasypocaafinidadporlasbetalactamasastipo1,loquereducesudegradacinenzimticaencomparacincon
otras cefalosporinas. In vitro tienen un espectro de actividad ms amplio, que incluye a cepas de Enterobacteriaceae
resistentes a la ceftazidima, microorganismos patgenos grampositivos importantes, como el S. aureus, aunque no las
cepasmeticilinoycefazolinoresistentes,ygramnegativos,comolaP.aeuginosa.Noobstante,tienenpocaactividadfrente
aespeciesdeBacteroidesynosonantivoscontraEnterococcusfaecalisyC.difficile.Sepuedenusarenneumonaspor
Streptococcuspneumoniaepenicilino!resistentes,infeccionesnosocomialesycomunitarias,complicadasynocomplicadas,
deltractorespiratorioinferior,urinariasasociadasonoconbacteremia,ascomodelapiel,tejidosblandos,quirrgicas,del
sistemareproductorfemeninoyenestadosfebrilesdepacientesneurtropnicosypacientescrticos.Seadministranporva
parenteral y se excretan por el rin. Tienen baja toxicidad y se toleran localmente. Otras cefalosporinas de cuarta
generacinsoncefaclidina,cefelidinaycefoselis.

9.5.OTROS bLACTMICOS.
Carbacefmicos. Presentan un grupo metileno sustituyendo el tomo de azufre del cido 7aminocefalospornico. El
loracarbefesuncarbacefmicodeadministracinoral,quesepuedeempleareneltratamientodeltractorespiratorioinferior
ysuperior,pielysusestructuraseIUpormicroorganismossensibles,entreloscualesseencuentran,tantogrampositivos
aerobios, como S. aureus (incluyendo productores de betalactamasa, pero no meticilinoresistentes), gramnegativos
aerobios,comoH.influenzaeymicroorganismosanaerobios,comoC.perfringens.
Carbapenmicos. El imipenem, derivado Nformimidoilo de la tienamicina, obtenido del Streptomyces cattleya, fue el
primerantibiticobetalactmicodelgrupodeloscarbapenmicos.Estambinbactericidayacta,igualmente,inhibiendola
sntesisdelaparedcelular.Suespectrodeaccinesamplioeincluyeamicroorganismosgrampositivosygramnegativos,
aerobiosyanaerobios.Seutilizaeneltratamientodeinfeccionesintraabdominalescombinadas,nosocomiales,incluyendo
las de microorganismos gramnegativos resistentes, como son las de Enterobacter y las originadas por el uso previo de
antibiticosdeamplioespectro.TienebuenaactividadcontraP.aeruginosayB.fragilis,perolamayoradelascepasde
estafilococosresistentesalameticilinalosontambinalimipenemylaP.aeruginosapuedehacerseresistentecuandose
 207

usa solo. Se administra por va parenteral junto con cilastanina, un inhibidor de la dehidropeptidasa I, la cual inhibe el
metabolismorenaldelimipenem.Estacombinacinpuedeoriginarretencindelmedicamento,sobretodo,enpacientesque
estn recibiendo altas dosis, que tengan insuficiencia renal y en ancianos. No se debe utilizar en el tratamiento de la
meningitisporserepileptgeno.Esunodelosantibiticosmscarosqueexistenenelmercadoactualmente.
El meropenem, es un nuevo carbapenmico ms estable a la dehidropeptidasa renal, que tambin es activo contra la
mayora de las bacterias de importancia, aunque los estafilococos resistentes a la meticilina, el Enterococcus faecium y
Stenotrophonomas maltophila le son resistentes, y otros microorganismos, como la P. aeruginosa, pueden desarrollar
resistencia. Se administra en una sola inyeccin IV y, en casos de meningitis, parece ser menos epileptgeno que el
imipenemconcilastatina.Sesuponequevayareemplazandoalimipenemconcilastatina,aunqueesaunmscaro,locual
hace que no se emplee en tratamientos de primera y segunda lnea, a menos que las infecciones sean causadas por
microorganismosconpolifrmacoresistenciacomprobada.
Monobactmicos. Fueron los primeros antibiticos betalactmicos monocclicos obtenidos de bacterias, aunque en la
actualidadsonproducidossintticamente.Elaztreonamfueelprimerodisponiblecomercialmente.Estambinbactericiday
acta sobre la sntesis de la pared celular. Sin embargo, su actividad difiere de la de las nuevas cefalosporinas y del
imipenem en que se restringe a microorganismos aerobios gramnegativos, es muy efectivo contra P. aeruginosa. Se
administra por va parenteral y puede producir hipersensibilidad con otros antibiticos betalactmicos. Otros
monobactmicoscomoelcarumonamyeltigemonampuedensersuministradosoralmente,peronosonactivoscontralaP.
aeruginosa.

9.6.INHIBIDORESDE bLACTAMASA.

Los inhibidores de betalactamasa cido clavulnico, que se introdujo en 1984 y fue el primero del grupo, sulbactam y
tazobactam tienen una pequea actividad antibacteriana intrnseca y se usan para ampliar el espectro antimicrobiano de
algunos antibiticos betalactmicos, como se seal anteriormente. Cuando se emplean en combinacin con ampicilina,
amoxicilinaoticarcilina,estosltimossevuelvenefectivosfrenteaalgunasbacteriasproductorasdebetalactamasasquede
otramaneraseranresistentes.

TablaIX9.TratamientoDeLasInfeccionesExtrahospitalarias.
Procesoinfeccioso Grmenesmsprobables Antibitico/sdeprimera Antibitico/sde
eleccin segundaeleccin
Faringoamigdalitis Virus Ninguno
Estreptococohemoltico Eritromicina
Bencilpenicilinaprocana

Bencilpenicilinabenzatina

Fenoximetilpenicilina
Asociacindeanaerobios Eritromicina
Bencilpenicilinaprocana

Fenoximetilpenicilina
Candida Nistatina
Neumococo Eritromicina
Otitisaguda Bencilpenicilinaprocana

(odomedio) Fenoximetilpenicilina
Haemophilus Amoxicilina
Trimetoprim+

sulfametoxazol
Otitismediacrnica
Pseudomonas,Proteus, Requierecultivoy

otros antibiograma
Otitisexternalocalizada Estafilococodorado Oxacilina
Otitisexternadifusa Ps.aeruginosa Acidoacticoal2%
Requierecultivoy

antibiograma

Procesoinfeccioso Grmenesmsprobables Antibitico/sde

Antibitico/sde
segundaeleccin
 208

primeraeleccin
Sinusitisaguda Neumococo Eritromicina
Bencilpenicilinaprocana

Fenoximetilpenicilina
Haemophilus Amoxicilina
Trimetoprim+

sulfametoxazol
Bronquitiscrnica, Haemophilus Amoxicilina
Trimetorpim+
Reagudizacin
sulfametoxazol

Tetraciclina1
Neumococo Eritromicina
Bencilpenicilinaprocana

Fenoximetilpenicilina
Virus Ninguno
Neumona Bencilpenicilinaprocana Eritromicina
Neumococoyotrosgrmenes

sensiblesalas

penicilinas
1
Micoplasmapneumoniae Eritromicina Tetraciclina
Infeccionesintestinales Virus Ninguno
Salmonelasgastroentricas
Dependedelagravedady (Puederequerir

patologadebasedel hospitalizacin)

paciente
Salmonelastifoparatficas Amoxicilina
Trimetoprima+

sulfametoxazol

Cloranfenicol
Campylobacter Eritromicina Tetraciclina1

E.coli(enteropatgenas) Ninguno
Shigella Trimetoprim+
Ampicilina

sulfametoxazol
Ninguno
Estafilococodorado

(intoxicacin

alimentaria)

Infeccionesurinarias
E.coli2 Nitrofurantona
Amoxicilina
Otrasenterobacterias Cefalexina
bajas(nocomplicadas, Trimetoprim+

pacientesconbuen sulfametoxazol

estadogeneralysin Acidonalidxico
alteracionesenva
 209

excretora) Cultivoyantibiograma3

Infeccionesurinarias Proteus,Klebsiella,otras Cultivoy

3
bajasrecidivantes enterobacterias, antibiograma

(pacientescon pseudomonas,

enfermedaddebaseo enterococos,etc.

alteracionesdelava

excretora)
Pielonefritis E.coli Cefalexina Encasodeque
sea
Amoxicilina
necesariountto.
Trimetoprim+
parenteral,deber
sulfametoxazol seradministrado
enelhospital4
Otrasenterobacterias Cultivoyantibiograma3

Procesoinfeccioso Grmenesmsprobables Antibitico/sdeprimera Antibitico/sdesegunda

eleccin eleccin
Uretritis Gonococo
Bencilpenicilinaprocana Tetraciclina

+probenecida5 Amoxicilina+
probenecid6
Chlamydia7
Tetraciclina Eritromicina8
Trichomonas9
Metronidazol Tinidazol
Chancroduro(sfilis
Treponemapallidum Bencilpenicilina Bencilpenicilina
procana10
primaria) benzatina10
Tetraciclina

Eritromicina

Gonocociagenitaldela Gonococo Bencilpenicilinaprocana Tetraciclina

mujer +probenecid5 Amoxicilina+

6
probenecid
Vaginitis Trichomonas Metronidazol Tinidazol
Candida
Nistatina

Clotrimazol11
Metronidazol9 Ampicilina
Inespecfica(porejemplo

porGardnerella

vaginalis)
Estafilococodorado Oxacilina Eritromicina
 210

Infeccinsobrepielsana Cefalexina
Strepcococcuspyogenes Bencilpenicilinaprocana Eritromicina

Fenoximetilpenicilina Cefalexina
Candida Nistatina Ketoconazol

Procesoinfeccioso Grmenesmsprobables Antibitico/sdeprimera Antibitico/sde

eleccin segundaeleccin
Dermatofitos Griseofulvina
Tolnaftato

Ketoconazol
12
Heridastraumticas Bencilpenicilinaprocana Eritromicina
Brucelosis Brucellamelitensis Estreptomicina Rifampicina+

Tetraciclina13 tetraciclina1,13

Trimetoprima+
13
sulfametoxazol
Clera Vibriocholerae Tetraciclina1,14
Furazolidona,14

Trimetoprim+

sulfametoxazol14
Leptospirosis Leptospira Bencilpenicilina15 Tetraciclina1,15
1
Latetraciclinaestcontraindicadaenniosmenoresde12aosydurantelagestacin.
2
Seaislaenunaelevadaproporcindeloscasos.
3
Sedebecomenzareltratamientoconantibiticosteniendoencuentalosgrmenesquelasproducenconmayorfrecuencia
encadagrupodepoblacin.
4
Elusodelakanamicinasedeberestringirsoloparacasosdeingresodomiciliario.
5
Unasoladosisde5.000.000UIporvai.m.repartidasendospuntosdeinyeccin(2.500.000UIencadanalga).Aadir1g
deprobenecidaporvaoral.
6
3gdeamoxicilinams1gdeprobenecidaporvaoral,enunasolatoma.
7
Responsabledemuchasuretritisinespecficas,quedebernsertratadasdurante7das.
8
Deprimeraeleccindurantelagestacin.
9
Esconvenientetratarconjuntamentealapareja.
10
Encasodesfilisrecienteseadministran2.400.000UIdepenicilinabenzatinaelprimeryquintodaporvai.m.sise
eligelabencilpenicilinaprocana,seadministran1.000.000UIaldaporvai.m.durante10das.Paraeltratamientodela
sfilistardaseadministran3.000.000UIdebencilpenicilinabenzatinacada7das,porvai.m.hasta3dosissiseeligela
bencilpenicilinaprocana,seadministran1.000.000UIalda,porvai.m.,durante15das.Encasodehipersensibilidadala
penicilinasepuedeempleareritromicina(2galda)durante15das.Otraalternativaeslatetraciclina(2galdadurante15
das30dasenlasfilistarda).
11
Aplicacintpica.
12
Limpiezaadecuadadelareginafectada(conabundanteaguayjabn).Tambinhayqueadministrar600.000UIde
bencilpenicilinaprocana,quepuedeprevenirlagangrenagaseosaylainfeccinestreptoccica.
13
Seadministrantetraciclina(12galdacada6hporvaoraldurante3a6semanas)msestreptomicina(1galdapor
vai.m.durantelas3primerassemanas).Otraopcinestetraciclina(12galdacada6h)msrifampicina(0,61,2galda
cada612h,durante4semanas).Unaterceraalternativaseratrimetoprima+sulfametoxazol(480+2400mgaldadurante
4semanas).
14
Tetraciclina:500mgcada6hporvaoraldurante3das.Esfundamentalefectuarhidratacinoralconlasolucinde
rehidratacinoral,administradaconelmismoritmoquelasprdidasfecales(vaselapg.).Sielgermenresponsablees
deunaceparesistentealatetraciclina,sepuedenusarfurazolidona(adultos:100mgcada6hporvaoraldurante3das
nios:1,25mg/kgcada6hporvaoraldurante3das)obientrimetoprima+sulfametoxazol(adultos:160+800mgcada12
hdurante3dasnios5+25mg/kgcada12hdurante3das).

Laantibioticoterapiadebeiniciarseantelasospechaclnicadelaenfermedad,dentrodelosprimeros4dasdeiniciadoel
proceso. Este tratamiento es intrahospitalario. El uso de combinaciones puede favorecer la aparicin de grmenes
resistentes, adems de incrementar el riesgo de efectos indeseables. En la prctica ambulatoria la tuberculosis y la
brucelosisconstituyenexcepcionesquejustificaneltratamientocombinado.
 211

9.7.AMINOGLUCSIDOS.

Sonantibiticosbactericidasactivossobregrmenesgramnegativos.Poseenunestrechomargendeseguridad,porloque
susindicacionesparausoextrahospitalariosonlimitadas.Losaminoglucsidos(AG),conocidoshacemsdemediosiglo,
continansiendofrmacosdeeleccineninfeccionesdebacilosaerobiosgramnegativosyendocarditisbacteriana.Fueron
dados a conocer en clnica desde 1944, con la introduccin del uso de la estreptomicina. En la actualidad, el desarrollo
farmacolgico ha ampliado notablemente la variada disponibilidad de estafamilia de antimicrobianos y ofrece alternativas
importantesdesuuso.Apesardesusindeseablesefectostxicossobreodoyrin,suexitosoycontinuousoseatribuye
afactorestalescomo:rpidoefectobactericidadosisdependiente,sinergismoconlosbetalactmicos,bajaresistenciaybajo
costo. Hay varios tipos de aminoglucsidos, ellos son: Por fermentacin: estreptomicina, kanamicina, neomicina,
gentamicinaytobramicina.Semisintticos:amikacina,dibekacina,netilmicina,sisomicinayisepamina.

9.7.1. Estructura YMecanismo De Accin. Su accin bacteriana principal est dirigida sobre grmenes gramnegativos
conmuypocaaccinsobreanaerobiosylimitadasobrelosgrampositivos.Constituyenmolculashidroflicasformadaspor2
omsazcares,unidosaunncleohexosa,quesueleestarenposicincentral,medianteenlacesglucosdicos.Atravsde
ladifusin,atraviesanlamembranaexternabacterianayalcanzanelespacioperiplasmtico.Posteriormenteyatravsde
unmecanismoactivooxigenodependiente,penetranlamembranainternacitoplasmticayprovocanensta,alteracionesde
su funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la sntesis bacteriana. Su sitio intracelular de accin es la
subunidadribosmica 30s,que provoca error de lectura del RNAmensajero conproduccin de una protena anmala, la
cualunidoalasalternativasfuncionalesdelamembrana,(inducefugadesodio,potasioyotroscomponentesesenciales)
producenlamuertebacteriana.

9.7.2. Farmacocintica.Por su condicin de cationes altamente polares,los AG se consideran antibiticos sinabsorcin

digestiva.Slolaneomicinasecomercializaencomprimidosorales,perocercadel97%deladosisadministradaescapay
se elimina sin modificaciones por las heces. Se absorben rpidamente por va parenteral, y alcanzan concentraciones
plasmticas mximas entre 30 y 90 minutos por va intramuscular (IM) y 30 minutos por va endovenosa (EV). Su
distribucin en secreciones y tejidos es baja, poseen una despreciable unin a la protena (0 10 %) y su volumen de
distribucin (VD) aparente, es de aproximadamente el 25 % del peso corporal magro. Sus concentraciones mayores se
alcanzanencortezarenalendolinfayperilinfadelodointerno.Lasconcentracionesobtenidasenellquidocefalorraqudeo
sonmenoresdel10%delnivelplasmticoyapesardequeenestadosinflamatoriosdecavidadesperitonealypericrdica
aumentansupenetracin,noseconsiderantratamientodeeleccinenlameningitisagramnegativo,yaquesloselogran
nivelesinferioresal20%.Lafiltracinglomerular(FG)constituyesuvadeexcrecin,conunavidamediaqueoscilaentre2
a3horasensujetosconfuncinrenalnormalylleganavaloressuperioresde20a40vecesdelonormalenindividuos
anfricos.

9.7.3. Resistencia Bacteriana. A pesar de que su nivel de resistencia es bajo (< 10 %), existen grmenes patgenos
capaces de resistir a su actividad antimicrobiana. Su resistencia natural por falla de penetracin de la membrana
citoplasmtica,seleatribuyefundamentalmentealosanaerobios,loscualescarecendeltransportedeoxgenorequerido
para esta etapa. Estudios de mecanismos moleculares han observado resistencia ribosomal por mutacin cromosmica
(resistencia adquirida) en grmenes tales como la Neisseria, Enterococos, Pseudomona aeruginosa, etc. Con mayor
importanciaenlaprcticaclnicasepresentalaresistenciaadquiridaextracromosmicaprovocadaporenzimasbacterianas
capacesdefosforilar,adenilaroacetilargruposhidrxilosoaminosespecficos.Estaresistenciaesmediadaporplsmidos
yfactoresdetransferenciaderesistencia,loscualescodificanungrannmerodeenzimas.LosEnterococosyEstafilococos
meticilln resistentes son ejemplos clsicos de esta resistencia. A pesar de la gran utilidad lograda con la asociacin de
betalactmicoscontraestaaccinderesistencia,actualmentecomienzanaobservarsecepasdeenterococoscapacesde
adquirirplsmidosconcodificacinparabetalactamasas.

9.7.4. Efectos Secundarios. La unin de los AG a los fosfolpidos de membrana con las consecuentes modificaciones
crticas delas propiedades de sta (fusin y/o agregacinliposomal), constituye el paso esencial en la nefrotoxicidadde
estafamiliadepolicationesorgnicos.
 212

v Ototoxicidad. Aunque ha habido un gran avance en los estudios moleculares, farmacolgicos y farmacocinticos, un
nmero importante de casos con prdida de la audicin se reportan cada ao. Los efectos ototxicos de los AG se
observanconunafrecuenciadel25%aproximadamenteysuaccintxicaseobservafundamentalmenteentratamientos
prolongados,yaquesuvidamediaes5vecesmayorenloslquidosticosqueen elplasma.Laaccinototxicaocurre
tanto sobre las clulas vestibulares como cocleares, en ambas, la suspensin temprana del frmaco puede permitir la
recuperacin antes del dao irreversible de las clulas vellosas. Aunque todos los AG son capaces de provocar estas
alteraciones,existeunatoxicidadpreferencial:lavestibularesmsvistaduranteelusodeestreptomicinaygentamicinala
kanamicina, amikacina y neomicina afectan principalmente la funcin auditiva, la tobramicina, ambas. Su mecanismo
fisiopatognico aun no ha quedado totalmente dilucidado. Estudios genticos en humanos han demostrado que la
hipersensibilidad a los AG es conferida por variaciones genticas mitocondriales. Otros autores, en investigaciones en
animales,handemostradolaparticipacindelosniveleshsticosdeglutationenlatoxicidaddelagentamicina,alalertarsu
usoenpacientescrticos.

v Nefrotoxicidad. Desde 1983 se demostr que latoxicidad renal era el resultado de su cmulo yretencin en las
clulas del tbulo proximal renal. Entre el 8 y el 25 % de los casos presentan, durante su uso, deterioro leve de la
funcin renal, casi siempre reversible, y existen factores de riesgo que condicionan el desarrollo de sta: dosis
inadecuada,tratamientoprolongado,deplecindesodio,deplecindevolumen,usodefurosemida,etc.Elmecanismo
fundamentaldenefrotoxicidaddelosAGestrelacionadoconsuconcentracineneltbuloproximalysucapacidadde
interactuarydisrumpirenelmetabolismodelosfosfolpidosaninicos,queprovocancambiosenlaspropiedadesdela
membrana, condicionada por el alto potencial que poseen para inhibir la actividad de la fosfolipasa mitocondrial. El
cidopoliasprtico,unpptidopolianinico,protegecontraestatoxicidad,alformarcomplejosconlosAGeinhibirsu
interaccin sobre los elementos intracelulares. Otro estudios in vitro han demostrado que la gentamicina induce
disminucindelFGporcontraccindelasclulasmesangiales,moduladoporlasntesisyliberacindelxidontrico.
Laactividadurinariadeenzimastubularesseconsideraunparmetrodeutilidadparadeterminarladimensindeeste
efectotxico.

v Otros Efectos Indeseables. Parlisis neuromuscular. Todos los AG son capaces de provocarla, ya que parte del
mecanismodeaccindeestosfrmacosaniveldelauninneuromuscular,escalciodependiente,einhibenlaliberacinde
la acetilcolina. Por ello, deben ser utilizados con precaucin en el botulismo, miastenia gravis, etc., y durante la
administracin de anestesia u otros agentes bloqueantes musculares. Su potencial alergnico es pobre, por lo que la
anafilaxiayerupcionessonmanifestacionesinusuales.

9.7.5. Vas De Administracin Y Dosis. Por su casi nulaabsorcin digestiva, limitada a la neomicina, la administracin
parenteralconstituyelavadeeleccindelosAG.Duranteaos,losAGhansidoadministradosendosisfraccionadascon
monitoreo srico. Sin embargo, en la actualidad, cada da se reportan resultados beneficiosos durante el uso de dosis
simple: reduccin de la dosis,monitoreo y costosmenos incidencia de efectos txicos e igual efectividad que con dosis
tradicional.Todoellosejustifica,yaqueapesardequelavidamediadelosAGesde2a3horas,sucinticabacteriana
dosisdependienteysuprolongadoefectoposantibitico(PAE)contragrmenesgramnegativosypositivos,garantizanpicos
sricos mximos con menor toxicidad, que reducen igualmente el potencial adaptativo de resistencia posexposicin al
frmaco, por menos tiempo de contacto entre el germen y el frmaco. La utilidad de la dosis nica ha sido igualmente
demostrada en pacientes neutropnicos febriles, a pesar de que los niveles de tolerancia de estos casos se encuentran
netamentedisminuidos.

TablaIX7.DosisdeAminoglucsidos.

DosisHabitual

Inicial Mantenimiento Dosis

Simple

Amikacina 10mg/kg 7,5mgc/12h 15mg/kg/da

Gentamicina 2mg/kg 1,7mgc/8h 5mg/kg/da

Tobramicina 2mg/kg 1,7mgc/8h 5mg/kg/da

Netilmicina 2,2mg/kg 2mgc/8h 6,5mg/kg/da

Enlaactualidad,sedisponedevariadosmediosrelativamentesimplesparamodificarfavorablementeelefectoantibiticoo
toleranciaantinfecciosa.Lasmedidasparamejorarlatoleranciaydisminuirlatoxicidaddelosaminoglucsidosson:
x Aportesdico
 213

x Inhibidoresclcicos

x UsodelosAGenlainsuficienciarenal

x Dactomicina

x AcidoPol1LAsprtico

9.7.6. Uso De Los Ag En La Insuficiencia Renal. Dada las condiciones fisiopatolgicas que acompaan a las
enfermedades renales y que alteran la farmacocintica normal de los medicamentos, la frecuencia de toxicidad en la
insuficiencia renal es de 3 a 4 vecesmayor que en pacientes con funcinrenal normal. El estrechomargen que poseen
estosfrmacosentresuefectotxicoyteraputico,imponeelimprescindibleajustedesusdosis,puessuincumplimiento
constituye el error fundamentalmente cometido durante suuso.Lafrmulasiguientet constituye unaayuda importante de
fcilaplicacin.

Aclaramientode (140edadenaos)(PesosecoenKg)
Creatinina =
72xcreatininasricaenmg/dL

(enmujeresmultiplicarresultadospor0,85).ConocidoelFG,elajustedeladosispuedeobtenerseentablasrealizadasal
respecto (cuadro 2) o en su defecto ser calculada directamente. Para ello se hace necesario conocer la fraccin del
medicamentoeliminadaporvarenal(Fr)yelfactordecorreccin(Fc).

TablaIX9.DosisSimpleAjustadaALaInsuficienciaRenalPorFg

DosisC/24horas(mg/kg)

>80 6080 6040 4030

Amikacina 15 12 7,5 4

Kanamicina 15 12 7,5 4

Estreptom 15 12 7,5 4

Gentamicina 5 4 3,5 2,5

Tobramicina 5 4 3,5 2,5

DosisC/48horas

3020 2010 <10

Amikacina 7,5 4 3

Kanamicina 7,5 4 3

Estreptom 7,5 4 3

Gentamicina 4 3 2

Tobramicina 4 3 2

9.8.CLORANFENICOL.

Debidoaladisponibilidaddeotrosantimicrobianosconmenortoxicidad,elusoclnicodelcloranfenicolsedeberestringiral
tratamientodealgunoscasosdefiebretifoidea.Esunantibiticodeaccinbacteriosttica.Seadministraadosisde50100
mg/kgaldaporvaoral,enintervalosde6h[nios(>1mes):50100mg/kgalda,enintervalosde6h].Latoxicidadms
importanteeshematolgicaypuedeadoptardosformas:anemia,leucopeniaytrombocitopeniarelacionadasconladosis,
quesedebenaunasupresinreversibledelaeritropoyesis,yanemia,agranulocitosisotrombocitopenia,deintensidady
gravedadindependientesdeladosis.Elmecanismoexactodeproduccinnohasidodefinido.Elusoenaplicacintpica
 214

(por ejemplo colirios) tambin se ha asociado con estos efectos adversos. En consecuencia se debe evitar el uso del
cloranfenicoleninfeccionestratablesconotrosantimicrobianosmenostxicosyensituacionesmaldefinidasyseevitarla
repeticindeltratamientosiemprequeseaposible.Adems,sedeberadvertiralospacientestratadosconcloranfenicol
quedebencomunicarinmediatamentelaaparicindeunatendenciahemorrgica,defaringitisodecualquierotrosntoma
(sobretodofiebre)quepudierasugerirlaexistenciadeunadiscrasiasanguneagrave.Suingestaporlamadredurantelas
ltimassemanasdelembarazoseasociaaunriesgopotencialparaelfeto.Adems,estefrmacoseexcretaporlaleche
materna,porloquepuedeafectaralrecinnacido.
Farmacocintica: tiene absorcin gastrointestinal unin proteica del 50% eliminacin heptica con
uninaglucuronidoexcrecinrenalyheptica.
Efectosadversos:rash cutneoirritacin gastrointestinal neoropatia retinal y perifrica. Su principal
limitacinensuusoeslaafeccinaniveldelamedulasea:Anemiaaplasicaidiosincrsicairreversible,
reticulopeniareversible,leucopenia.Ennivelessuperioresa50ug/mlsehadescriptoelsndromedelnio
gris.

9.9.TETRACICLINA.

Es un antibitico bacteriosttico, con un amplio espectro antimicrobiano. Es activa sobre Chlamydia, Micoplasma,
Treponema,V.cholerae,Brucellaygonococotambinseconsideraunaalternativaenlasreagudizacionesdelabronquitis
crnica.Laadministracindelatetraciclinaporvaoraljuntoconalimentos(lecheysusderivados),anticidososalesde
hierro disminuye su absorcin. Efectos indeseables. Puede producir trastornos gastrointestinales (irritacin gstrica,
nuseas,vmitos,ascomodiarreasfrecuentesquepuedensergraves),sobreinfecciones(porCandida)yfotosensibilidad.
Tambin puede afectar el desarrollo seo y dentario de hijos de madres que la usan durante la gestacin y en nios
menoresde12aos.Elconsumodetetraciclinavencidapuedesercausadetoxicidadtubularrenal.Lastetraciclinasestn
contraindicadasenlamujergestante,enniosmenoresde12aosyencasodeinsuficienciarenal.

FiguraIX12.EstructuraQumicadelasTetraciclinas.

9.10.MACRLIDOS.

9.10.1.EstructuraQumica.Sudenominacincomomacrlidosprovienedesuestructura,yaqueseencuentranconstituidos
porunanillodelactosamacrocclicoformadopormuchosmiembros,alquesevanaunirunoomsdesoxiazcares.La
diferenciaentreloscompuestosdeestafamiliaprecisamentevaaestardadaporlacantidaddetomosquecomponenla
molcula.Porejemplo,ladeeritromicinaestconstituidapor14tomos,sinembargolaazitromicinatiene15yubicadosen
otrasposiciones,ademsdequeesuncompuestosemisinttico.Entreotraspropiedadesqumicaspresentan:poca
solubilidadenagua,tienenaspectocristalinoblanco,sonbasesdbilesqueseinactivanenmediocido,deahquese
presentenenformadesalesosteresquesonmsresistentesaloscidos,ascomoqueensuspresentacionesorales
tenganunacubiertaentricaparaprotegerlosdelaaccindeloscidosaniveldelestmago.

9.10.2.MecanismoDeAccin.Ejercensuactividadantimicrobianaalobstaculizarlasntesisdeprotenasenlabacteriaa
nivelribosmico,sefijanalaunidad50Sdelmismo,eimpidenlareaccindetranslocacinenlacuallacadenadepptido
en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador, por esta particularidad se proscribe su combinacin con otras
drogasquecompitenconunsitiosimilardefijacinenelribosomacomoseranlaclindamicinayelcloranfenicol.Suefecto
bactericidaobacteriostticodependedesuconcentracin,delicroorganismo,delinculo,susensibilidad,ydelafasede
proliferacinenqueseencuentren.
 215

9.10.3.Farmacocintica.Deformageneralnosreferiremosalascaractersticasdelaeritromicinacomocompuestotpico
delgrupoyalreferirnosalosnuevosmacrlidosparticularizaremosencadaunodeellos.Laeritromicinaseabsorbeenla
parte superior del intestino delgado, penetra y dinfunde en casi todos los tejidos, excepto en encfalo y lquido
cefalorraqudeo. Penetra el lquido prosttico, atraviesa la barrera placentaria, sin embargo, no es teratgena y alcanza,
adems, bajas concentraciones urinarias. Se concentra fundamentalmente en el hgado y se excreta por la bilis esten
relacinproporcionalelaumentodelasconcentracionesconlasdosisadministradas.Porestemotivoenlashepatopataso
enfermedadesquecursenconictericiaobstructivanodebenserutilizadasadosismsbajasquelasusuales.Lavidamedia
plasmticaesdeunaymediahoras,perolasconcentracioneshsticaspermanecenporuntiempomayor.Lamayorpartede
ladrogaesinactivadapordesmetilacinhepticanoeseliminadapordilisisperitonealniporhemodilisis.Portodaslas
caractersticasanterioresnoconstituyenmedicamentosdeeleccinenlasinfeccionesdelsistemanerviosocentral,lasepsis
urinaria,laendocarditisinfecciosaylasinfeccionesestafilosccicasgraves.

9.10.4.EspectroAntimicrobiano.Sealaremoslaactividaddelosmacrlidosfrenteacadatipodemicroorganismos,se
hacereferenciaenelcasoqueconstituyanladrogadeeleccin.Frenteacocosgrampositivosaerobios:tienenunabuena
actividad contra Streptococos del grupo A, B y C, neumoniae y viridans. El 50 % de los estreptococos del grupo
(enterococos) son resistentes. Su actividad para estafilococos es variable. Cocos grampositivos anaerobios: cepas de
peptococosypeptoestreptococossonsensiblesamacrlidos.Sonpocotilescontracocosgramnegativosanaerobiosylos
aerobiosgramnegativos.NoseutilizanfrenteaNeisseriameningitidis,puespenetranpocoelsistemanerviosocentral.Su
efectividadesvariableantecepasdeNeisseriagonorrhoeaeyssonefectivascontraBramhanellacatharralis.Constituyen
la droga de eleccin en las sepsis por: Bordetella pertusis, Legionella, Haemophylus ducreyi, Chlamydia trachomatis,
MycoplasmaneumoniaeyUreaplasmaurealyticum.SonmuyefectivoscontraCampylobacterfetusyyeyuni.Haemophylus
influenzae, ricketsias y Mycobacterium sp, tienen una resistencia variable. Por ltimo, constituyen una alternativa en el
tratamientocontraTreponemapallidumysehanutilizadoconbuenaefectividadfrenteaBacillumantracis,Corinebacterium
difteriae,ActinomicesisraeliyClostridiumtetani.

9.10.5.NuevosMacrlidos.Desdeelsurgimientodelafamiliadelosmacrlidosconeldescubrimientodelaeritromicina,
se han venido sumando a este grupo nuevos compuestos, hasta contar en la actualidad conmsde 10 productos en el
mercado. No obstante, los ms representativos por su efectividad, costos y dosis lo constituyen la claritromicina, la
azitromicinaylaroxitromicina.Ellosdifierenentresporlacantidaddetomosysusustitucinenelanillodelactonapatrn.
Laclaritromicinaylaaxitromicinasonsemisintticos.Sonmacrlidos:eritromicina,oleandomicina,espiromicina,josamicina,
diritromicina,fluritromicina,claritromicinayazitromicina.

9.10.6.CaractersticasDeLosNuevosMacrlidos.Tienencomoventajas:cuentanconunespectromsamplio,mejoran
losparmetrosfarmacocinticos,yadems,sonmenosfrecuenteslosefectosadversosylainteraccinconotrasdrogas.
Sonmsestablesfrentealaaccindeloscidos,tienenmayorvidamediaplasmticayalcanzanmayoresconcentraciones
intracelulares. Como otros macrlidos, se metabolizan en el hgado y se excretan por la bilis, su absorcin intestinal se
reduce en el 50 % cuando se administran con alimentos. La vida media en el suero es muy superior en esta nueva
generacin,loquepermitesuadministracinendosisnicaoconintervalosde12horas.

TablaIX19.VidaMediaPlasmtica

Medicamento Horas

Eritromicina 1,5

Claritromicina >8,5

Azitromicina >40

La azitromicina tiene, adems, una alta penetracin en los tejidos, y una vida media hstica de 24 das. Los nuevos
macrlidosconstituyenlasdrogasdeeleccineneltratamientodelasneumonasextrahospitalariasporlascaractersticas
anteriores,adems,sumagnficapenetracinaltejidoysecrecionespulmonares,ylasensibilidaddelosgrmenesquecon
mayorfrecuenciaoriginanestosprocesos.

9.10.7. Azitromicina. Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDA) en noviembre de 1990. Tiene 15 tomos en su
estructura y se clasifica como un azalides. Alcanza la mayor concentracin intracelular de todos los macrlidos. Es ms
activacontraelH.influenzae,M.catharralisyMycoplasmahominis.Muyeficazenlasenfermedadesdetrasmisinsexual
provocadaporN.gonorrhoeae,H.ducrey,ChlamydiatrachomatisyUreaplasmaurealyticum.Tienebuenaactividadcontra
Bacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., las mycobacterias atpicas son muy sensibles, no as Mycobacterium
tuberculosis.Esutilizadaenlaprevencindelacriptosporidiasisdelinmunodeprimido.

9.10.8. Claritromicina. Aprobado por la FDA en octubre de 1990. Es la ms activa contra Chlamydia pneumoniae y
Legionella, as como el Campylobacter spp. y Helycobacter pylori. Al igual que la azitromicina, es muy efectiva en las
 216

enfermedades de trasmisin sexual y contramicobacteriasatpicas. Tiene actividad contraMycobacterium leprae, lacual

aumentaalasociarseconrifampicina,yfrenteaMycobacteriumavium,porloqueseutilizaenlasepsisporestegermenen
pacientes con SIDA. Asociada con la pirimetamina tiene magnficos resultados en la toxoplasmosis del sistema nervioso
centralysisecombinaconampicillnesmuytileneltratamientodenocardia.

9.10.10.Roxitromicina.Esunodelosprimerosnuevosmacrlidossintticos.HasidoutilizadosobretodoenEuropadesde
hace varios aos. Tiene un espectro muy similar al de la eritromicina, pero con una actividad mucho mayor contra esos
grmenes.Tienemenorefectodeletreosobrelafloraintestinal,suvidamediaalcanzahastalas13horas,ylograniveles
elevadosenloslquidosintersticialeseintracelulares.

9.10.11. Reacciones Adversas. Las reacciones ms temidas son las de hepatotoxicidad, pero en realidad son poco
frecuentes,aparecendespusde10a20dasdetratamiento,comienzanconnuseas,vmitosydoloresabdominalesy
posteriormenteictericiaconalteracindelaspruebasqueexploranlafuncinheptica.Seproduceunahepatitiscolesttica
caracterizada histolgicamente por estasis biliar, infiltracin periportal y necrosis heptica. De forma general todas las
manifestaciones desaparecen despus de suprimir el frmaco. Las reacciones ototxicas estn en relacin con el uso
endovenoso,lasdosiselevadasoconelusodemacrlidosenpacientesconinsuficienciahepticaorenal.
Lasinteraccionesmedicamentosasseproducenfundamentalmenteconlossiguientesfrmacos:
Warfarina:aumentasuefectoanticoagulantepormecanismodesconocido.

Carbamazepina,metilprednisolonayciclosporina:inhibenelmetabolismohepticodelosmacrlidos,por
loquedebendisminuirselasdosiscuandosecombinesuusoconestosmedicamentos.
Digoxina:mejoralaabsorcinalinhibirlasbacteriasqueladescomponen.
Teofilina:disminuyeladepuracin,porloquedebenutilizarsedosisinferiores.

TablaIX17.ReaccionesAdversasDeLosMacrlidos

Gastrointestinales: Nuseas,vmitos,diarreas,molestiasepigstricas,colitismembranosa

Hepatotoxicidad

Ototoxicidad

Interaccionesmedicamentosas

Flebitis

Superinfeccin

Alergias:fiebre,exantema,eosinofilia,dolorarticular

9.10.12. Resistencia Microbiana. La resistencia de los grmenes frente a los macrlidos se produce por diferentes
mecanismos.Algunosbacilosgramnegativossonresistentesporincapacidaddelmedicamentoparapenetrarenlossitios
receptores. En otras oportunidades, en grmenes sensibles como algunos grampositivos, la resistencia se produce por
mutacinodeterminantescromosmicosyotrasvecesesmediadaporplsmidosporvadedesmetilacindeadeninaen
losribosomas23RNAdelosmicroorganismos(presenciaderRNAMETILASA).Puedengenerarsetambinenzimasque
inactivanalosmacrlidos(esterasas,fosfotransferasas).

9.11.ASOCIACIONESDEANTIBITICOS.

Elusodelascombinacionesdeantimicrobianosadosisfijasonoproporcionaunacoberturadeamplioespectroencaso
deinfeccingrave,cuandosedesconoceelagentecausal.Generalmenteestasituacinclnicarequierehospitalizacinyes
infrecuente en la prctica extrahospitalaria. Una combinacin de elevado consumo es el cotrimoxazol (trimetoprima +
sulfametoxazol), que se emplea conmayor frecuencia de la aparentemente justificada suindicacinms universal es el
tratamientodelasinfeccionesdelasvasurinarias.

9.11.1. Sulfamidas Y Trimetoprim + Sulfametoxazol. En la actualidad el uso clnico de las sulfamidas se encuentra
limitado debido a la aparicin de cepas resistentes y a laelevada incidencia de efectos indeseables. Son antibiticos de
accin bacteriosttica. Los preparados disponibles son el cotrimoxazol (trimetoprim+ sulfametoxazol), la sulfadiacina y la
salazosulfapiridina.Estaltimasloseutilizaenpacientesconenfermedadinflamatoriaintestinal(enfermedaddeCrohny
colitis ulcerosa:la dosis diariade mantenimiento es de 1,52 g por va oral, repartidos en 3 4 tomas). La sulfadiacina
puede estar indicada en infecciones de piel y tejidos blandos (por Nocardia y toxoplasmosis) puede ser una alternativa
comoprofilaxisdelafiebrereumticaenpacientesalrgicosalapenicilina.Losefectosindeseablesmsfrecuentesson
 217

alteraciones gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarrea, epigastralgia) y reacciones alrgicas (erupcin cutnea,
fotosensibilidad).Raramente,enpacienteshipersensiblespuedensercausadeeritemamultiforme(sndromedeStevens
Johnson), necrlisis epidrmica txica (sndrome de Lyell) y anemia hemoltica. Tambin pueden producir anemia
megaloblstica, toxicidad heptica y toxicidad renal (cristaluria). No deben asociarse sulfamidas al mandelato de
metenamina y otros acidificantes urinarios, ya que se antagoniza el efecto antimicrobiano y se incrementa el riesgo de
cristaluria.Lassulfamidasestncontraindicadasencasodeinsuficienciarenal,enlasdosltimassemanasdelembarazo
yenelrecinnacido(enestosdosltimoscasos,debidoalriesgodeictericianucleardelrecinnacido).

9.11.2.Trimetoprim+Sulfametoxazol(Cotrimoxazol).Esunacombinacinadosisfijaconefectobactericida,derivadode
lainhibicinsecuencialdelasntesisdelcidoflicoporlabacteria.Sumximasinergiaseconsiguealarelacinptimade
concentraciones 1:20. Aunque esta relacin se da en plasma, en la orina es de 1:1. En estas circunstancias no existe
sinergia y la actividad antibacteriana se debe principalmente al trimetoprim. La dosis recomendada cotrimoxazol en
infeccionesrespiratoriasyurinariasesde2comprimidoscada12h(cadacomprimidocontiene80mgdetrimetoprimy400
mg de sulfametoxazol). Para el tratamiento de la fiebre tifoidea la dosis es de 24 comprimidos cada 12 h (nios: como
mnimo 8 mg/kg al da de trimetoprima y 40 mg/kg al da de sulfametoxazol, en 23 tomas). Puede producir los efectos
indeseables mencionados para las sulfamidas. Se debe tener en cuenta, sobre todo, la posible aparicin de discrasias
hemticas(anemia,pancitopenia).Puedepotenciarlosefectosdelosanticoagulantesorales.Sehanregistradocasosde
toxicidadrenalirreversible.Elusodetrimetoprim+sulfametoxazolestcontraindicadoduranteelprimertrimestreyalfinal
delembarazo,encasodeinsuficienciarenalyenlospacientescondficitpotencialdecidoflico(porejemplo,encasode
malnutricin, cirrosis heptica, cuadros de depresin medular o en pacientes que reciben tratamiento crnico con
antiepilpticos).Noserecomiendasuusoenmenoresdedosmeses.

9.12.ANTIVRICOS

9.12.1CaractersticasDeUnVirus.Losvirussondiferentesatodoloquesehaencontradohastaahorasobrelafazdela
Tierra,suprincipalcaractersticaessureducidotamao,suformaysuestadodepseudoexistencia.

FiguraIX13.RepresentacionesdelosVirus.
Adiferenciadelrestodeentidadesbiolgicas,losvirusnosepuedenvisualizarasimplevistaoatravsdeunmicroscopio
convencionalsenecesitadelmicroscopioelectrnico.Estoesdebidoaquelosvirussonmspequeos,engeneral,que
unalongituddeondadeluzvisible.Dehecho,sontanpequeosquepuedenescondersetraslasondasdeluz,careciendo
decolor.Sutamaoestanreducidoqueelvirusmsgrandetieneeltamaodelabacteriamspequea,yelvirusms
pequeomedidohastaahoramidetanslo20nanmetros.Laformaestambinunacaractersticadefinitoriadelosvirus.
Susformasbsicasmscomunestiendenaserbastones,filamentos,cristales,hlices,poliedrosyesferas,condiferentes
extensionesadheridas.Latendenciadelosvirushumanosesdeposeerunaformaesfrica.Cadavirusllevasusprotenasy
cidosnucleicosprotegidosporunacapallamadacpside.Lasextensionesdelosvirussuelenserantgenosquepermiten
alosvirusidentificar,atacaryentrarensuclulahospedadora.Losantgenossnprotenasopartedestasquenuestro
 218

sistemainmunitariopuedereconocercomoextrao.Estasprotenassontanvariables,engeneral,quemuchosvirusmutan
estasextensionesparaeludirelataquedelosanticuerpos.Estaesunadelasprincipalesarmasdelosvirus,lamutabilidad.
Poresoesmuydifcilcrearvacunascontraalgunosvirus,comolaGripeoelsida,quesonenormementemutables,detal
forma que las protenas antignicas son hipervariables cambiando de una generacin para otra impidiendo que nuestro
sistemainmunepuedaaplacarlos.
Esdficilclasificarlosviruscomoentidadesvivasoinertesyaqueparecenestarenunestadointermedio,yexistendeesta
manera siendo unos parsitos estrictos, es decir, no pueden sobrevivir sin un grupo de clulas hospedadoras que les
provengandelamaquinariaylaenerganecesariaparareproducirse.Sinlamaquinariabiosintticadeunaclulalosvirus
estn en estado de letargo, permaneciendo adormecidos en una clula hospedadora o en el ambiente hasta que las
condiciones sean las adecuadas para empezar su actividad. Este es el motivo por el cual, a veces, algunos virus tienen
periodosdeincubacindeciertotiempo.Algunosvirushansidoclasificadoscomoviruspersistentes,yaquepuedenentrary
salir de sus clulas hospedadoras sin matarlas manteniendo una infeccin constante. Cada virus se ve estimulado bajo
diferentescondicionesytodosellosposeendiferentesfuncionesespecficasqueafectanasuclulahospedadora.
9.12.3.HistoriaEvolutiva.LosvirushanexistidodesdequeempezlavidaenlaTierra.Haninfectadoanimales,plantas,
hongosyprotozoosdesdequeestostomaronnombreenlaescalaevolutiva.Conelpasodeltiempoydesdequelavida
evoluciondelcaldoprimitivoenseresmscomplejoscomolosvertebrados,losvirushanmantenidosureinadodeterror.A
medidaquelasformasdevidafueronadaptndoseasunuevoycambianteambiente,losvirustambinlohanhicieron.En
susinicios,losvirusexistieronprecariamentecomocadenasdeDNAdesprotegidasportadorasdeinformacingenticade
lasnuevasformasdevidarecindesarrolladasasusdescendientes.Eranmensajeros.Conelpasodeltiempo,elsiempre
cambiante ambiente de la Tierrainfluenci en lamanerade producirse la transferencia de la informacin gentica enlos
nuevosseres.Losmensajerosgenticosevolucionaroncomolohabanhechosusclulashospedadoras,yconeltiempo
desarrollaronenvueltasexternasquelasprotegandeloselementosexternos.Conelaumentoenlacomplejidaddelavida,
yeliniciodelaautoreproduccincelular,losvirusmensajerosperdieronsufuncinprimaria.Lasclulassedesprendieron
de su rol como mensajeros externos, y entonces los virus empezaron a infectar en vez de intercambiar genes con sus
clulashospedadoras.Enrespuesta,losnuevosvirusconenvueltacomenzaronainfectarcualquierservivo,yproscriba
cadaclulaconsuspropiasfrmulasgenticas.Seconvirtieronenparsitosysesalierondecontrol.Continuandoconsu
progreso, los virus desarrollaron la habilidad de saltar de una especie a otra cambiando su material gentico para
acomodarseasusnuevoshospedadores.Losvirusseperpetuaroacostadelosorganismosvivos.Losvirusactualesson
enormementecomplejosyesquivos.DespusdemsdemilmillonesdeaossobrelaTierra,handesarrolladosupropia
proteccin,yelresultadoeslasupervivenciaymayorsofisticacinparainfectarasusvctimas.

FiguraIX14.Bacterifago.
9.12.4.Retrovirus.LamayoradelosvirusfuerzanasushuspedesarealizarsusrdenesmediantetranscripcindeDNA
aRNA.Existen,sinembargo,otrostiposdevirusllamadosvirusRNAquesiguenuncaminoligeramentediferente.Losvirus
de RNA como la polio, estn hechos de un RNA mensajero en lugar del tpico DNA. Estos virus se saltan el paso de
incorporarsumaterialgenticodentrodelDNAdelaclula.Enlugardeeso,pretendenpasarinadvertidoscomopartedel
RNAdelaclulaydirectamentetransmitenelmensajedeproducirnuevosvirusalolargodetodalaclula.
9.12.5. Las Vacunas. Hace 200 aos Edward Jenner decidi experimentar con los efectos de la viruela vacuna y la
humana.Laprimeradeellaseraunmalcomnquesesufraenlaslecherasinglesas,laformadecontagioeraatravsde
pequeasheridasenlasubresdelasvacasenlasqueelvirusvacunopasabaainfectaralalecheraatravsdepequeas
heridasdesusmanos.Laviruelavacunaeraunaenfermedadaltamentecontagiosaquecausabafiebre,nauseasypstulas
en ciertas reas de la piel, pero nocausabalamuerte. Basado sloen cuentos de viejasque haba odo cuando era un
aprendiz," las lecheras que han sido infectadas por la viruela vacuna nunca han sido infectadas despus por la viruela",
Jennerdecidiinfectarasuprimognitoconlaviruelavacuna.Unoscuantosdasdespusleinfectconlaviruelahumana.
Su hijo milagrosamente no contrajo la enfermedad. Con este resultado tan esperanzador, Jenner decidi infectar a un
muchacho con el material contagioso de ambas enfermedades. El jven se cur rpidamente de la primera infeccin, y
estuvoenperfectascondicionesalcabodepocosdas.Despusdeestoleinfectconlaviruela,peroaparentementenole
causningnefecto,talcomolehabapasadoasuhijo.Poraquelentoncesnadiecomprendaexactamentequeraloque
impidiqueaquelloschicoscontrajeranlaviruela.
Alolargodelao1796,laviruelavacunainvadielcampoingls,proporcionandoaJennerotraoportunidadparaprobar
sus prometedoras teoras de vacunacin. No slo comenz investigando casos de lecheros que fueron protegidos de la
viruelahumanaporlavacuna,sinoquetambinestudiotrasinoculacionesporenfermedadescomolaviruelaporcinayun
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porcentajedeinfeccionesporbacterias.Jennerdecidipublicarartculossobresusexperimentos.Elartculoquedescriba
suprimerdescubrimientodevacunacintuboelttuloapropiadode"AninquiryintotheCausesandEffectsoftheVariolae
Vaccineae,aDiseaseDiscoveredinsomeoftheWesternCountiesofEngland,particularlyGloucestershire,andknownby
thenameoftheCowpoxbyEdwardJenner,M.D.F.R.S.&C."Alcabodedosaos,habasidotraducidoavariosidiomasy
reimpresoentodoelmundo.Jennerpasaserfamoso,yseencontrconbuenasymalascrticas.Peridicosyrevistasse
burlarondesutrabajo.Imprimierondibujosmostrandopacientesvacunadosquelescrecancuernosymuganconttulos
como "The Cowpock or the Wonderful Effects of the New inoculation." Jenner no tena ni idea de cmo funcionaba la
vacunacin,peroengendrelprimercampoeninvestigacinvrica.
NoventaaosdespusdelosprimerosexperimentosdevacunacindeJenner,unqumicofrancsyrenombradocazador
demicrobios,LouisPasteur,ideunamaravillasimilar.Pasteur,poraquelentonces,estabaestudiandolosefectosdeotra
enfermedad mortal de aquellos tiempos: la rabia. Haba hecho un gran trabajo de investigacin con animales, y haba
empezadoaobservarciertascosasentejidosinfectados.Leparecaquesieltejidoeratransferidodeunaespecieaotra,
staparecamenosinfectivaymenospotente.LateoradePasteureraquesieltejidodebilitadoerainyectadoahumanosy
conlarabia,protegeradelosefectosletalesdelaenfermedad.Pasteur,comoJenner,probsuvacunaconunchavalque
habasidomordidoporunperrorabioso.Lavacunacintuvoxito,yelchavalpermaneciasalvodelarabiaelrestodesu
vida. Pasteur fue ms consciente de lo que haba hecho de lo que lo estuvo el Dr. Jenner, pero nunca fue capaz de
encontrar la 'bacteria' que causaba la rabia. Sin embargo, despus de estos logros sobre prevencin de enfermedades,
ningncientficodelapocatenaningunapistasobrequclasedemonstruoatenerse.En1892,elrusoDmitriIvanovski
descubri la primera pista que puso a estosmicrobios en la clase que les tocaba. Aunque notrabajaba en el estudio de
enfermedades humanas, Ivanovski nos dio la primera prueba de que los virus existan. La principal investigacin de
Ivanovskiinclualaenfermedaddelmosaicodeltabaco.UsandofiltrosespecialesIvanovskiintentsepararlabacteriaque
causabalainfeccin.Paragranconsternacinsuya,despusderepetirvariasveceselprocesodefiltracinyexponerloa
alcoholyformalina,lasplantasdetabacocontinuabaninfectndoseymuriendo.
Seisaosdespus,unbotnicoalemn,llamadoMartinusBiejerinckideunexperimentosimilar.Sinembargo,nohaba
ledonadasobreeltrabajodeIvanovskiquehabasidopublicadoenrevistasrusaspococonocidas.Ideelmismomtodo
defiltracin,peroconunpasomsall.Supusoqueelmtododefiltracinpodaeliminarlasbacterias,peronolastoxinas
creadasporstas.Estastoxinastambinpodancausarenfermedades.Paraversierantoxinas,infectunaplantasanay
despus intent infectar otra planta con fluido de la planta sana recin infectada. Si eran toxinas, la siguiente planta no
estara infectada. La planta se infect, dicindole a Biejerinck que no eran toxinas. Probando algo diferente, agot las
fuerzas de una planta infectada durante tres meses e intent infectar una planta sana. Y se infect. Prob entonces de
aadiralcoholyformalina,queserasuficienteparamataralosmicroorganismos.Nohizonadaparaprevenirunanueva
infeccin.SielagentecausaldeestaenfermedadenestasplantassinoerannitoxinasnibacteriasSeranquizseran
esporasbacterianas?staspodanpasaratravsdelosfiltros.Paraprobaresto,Biejerinckcalentelfluidohasta90oC.
Asombrosamenteelfluidodejdeinfectarlasplantas.Sinembargo,estonoprobabaqueeranesporasdebacterias.Todo
locontrario.Lasesporasmoranamsde100oCynoa90oC.Eraalgocompletamentediferente.Graciasasuinvestigacin,
Biejernick e Ivanovski descubrieron un nuevo agente infeccioso. Biejernickcrea que este agente era un fluido y lollam
"Fluidocontagiosoviviente."Despusestelquidoserenombrcomo'virus'delvocablolatinoquesignificaveneno.
9.12.6.ElHusped(ClulaHospedadora).LospropsitosdelosvirusenlaTierrasonbastanteclaros.Susinoconsisteen
duplicarse y crear ms virus. Existen, bsicamente tres tipos de virus completamente diferentes. stos son, los virus
animales, los virus de plantas y los virusde bacteriaso bacterifagos. Cadatipo de virus es independiente del resto, es
decir, que los virus de plantas no pueden infectar animales ni bacterias y viceversa. En la Tierra, todava no se ha
encontradoningnservivoquenoseasusceptibledeserinfectadoporalgnvirus.Algunasespeciesposeenmsdecien
clasesdevirusdelosquesonsusceptiblesdeserinfectadas.Dentrodecadaclasificacin,losvirussonespecficosdeun
cierto tipo celular siendo muy selectivos con sus huspedes y con las vas de entrada para infectarlos. Los mtodos de
entradadeunvirussonmuyespecializados,yesunadelasformasenlasquelosvirusdetectanasusvctimas.Cojamos,
por ejemplo, un virus cuya cluladiana se encuentra en el estmago. Si una persona inhala partculasvricas, nosufrir
ningn dao. Por otro lado, si alguna partcula vrica es ingerida y pasa al estmago, el husped inmediatamente ser
infectado. Algunos virus requieren que sus clulas diana estn en determinados estados de su ciclo vital. Estos virus
prefierenclulasqueseestndividiendoactivamenteoclulasquesonjvenes.
Losvirususanunprocesosimpledemarcajeparaidentificarlasclulasqueatacan.Todoslosvirusposeenmolculasde
fijacinenlacubiertaexternaquelespermitenbuscareidentificarpartculasenlasuperficiedelaclula.Cadaclulaposee
un grupo exclusivo de marcadores que la identifica como tal y no como otra. Estas molculas de superficie dictan a las
clulasquclasedeviruspuedenreconocerlaseinfectarlas.Lainteraccinentrelasuperficiedelvirusylasuperficiecelular
determinasilainfeccindelhuspedtendrxitoono.Lasclulashuspedtienenqueserdeuntipomuyespecficosino
losvirusnoserncapacesdereplicarseysobrevivir.Todaslasclulasposeenreceptoressuperficiales,queusanlosvirus
paraidentificarlasconsusmarcadoresysilasreconocenseunenaellas.Ambaspartestienenqueestarenbuencontacto,
y las condiciones tienen que ser las ideales. Cuando un virus se une con firmeza a una clula husped, comienza la
infeccin.
9.12.7.AnlisisDeProblemasAsociadosAlDesarrolloDeAntivirales.Losvirussonparsitosintracelularesqueutilizan
diversasvasbioqumicasymetablicasdelasclulashospederasinfectadasporloqueresultadifcilalcanzarunaactividad
antiviraltilsinafectarelmetabolismonormaldelaclulainfectadaoinclusodeotrasclulasnoinfectadasdelhusped.
HastalaaparicindelVIH,lamayoradelasenfermedadesviraleseranrelativamentebenignasyautolimitadasporloqueel
ndiceteraputico(relacineficaciatoxicidad)debaserelevadoparauntratamientoaceptable,laenfermedaddelSIDAha
obligado a aceptar un ndice teraputico mas bajo debido a su implacable y hasta el momento mortal evolucin . El
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desarrolloactualdelabiologamolecularhacontribuidoadarsolucinaestosproblemas,identificandoenzimasnicasen
la replicacin viral, distinguiendo as claramente entre funciones del virus y la clula hospedera. Aquellos procesos que
ocurren solo en lamultiplicacin viral constituyen sitios que sirven como blancosideales paralos antivirales como son la
timidinaquinasa en el herpes simple y la transcriptasa reversa del VIH. De esta forma se han descubierto compuestos
capaces de distinguir entre las funciones de la clula hospedera y las funciones virales especficas con elevada eficacia
antiviralymnimatoxicidad.

Eldiseoracionaldeantivricosqueseensayaenlaactualidadconciernealosinhibidoresselectivosdeunaomasetapas
delcicloreplicativodelosvirus.Conpequeasvariaciones,esteprocesoporlogeneralincluyelaabsorcin,lapenetracin
y la descapsidacin, la sntesis de novo del RNA mensajero (solo por los virus DNA), la unin del m RNA vrico a lo
ribosomas,lasntesisdelosenzimasvricos(entrelosqueseencuentralaRNApolimerasavrica),lasntesisdeloscidos
nucleicosvricosydelasprotenasestructurales,launindelassubunidadesylaliberacindelaspartculasvricas.Los
antivricosactaninhibiendounaomsdeestasetapas.
9.12.8.MecanismosdeAccindelosAntivirales.
9.12.8.1MecanismosEstudiadosSegnElCicloVitalViral.Enclulasnormales,loscidosnucleicosformanelmaterial
genticoqueseencuentraenelncleo.Hacesdecidosnucleicossedenominangenes,ystosseencuentranformando
los cromosomas. Existen 46 cromosomas en los ncleos de las clulas humanas normales. Los pequeos paquetes de
cido nucleico permiten a la clula la produccin de protenas, enzimas, energa y calor. Tambin permiten a las clulas
transmitirstasfuncionesasusdescendientes.Siintentamosverdecercaestoscidosnucleicos,podremosverqueson
molculasespecializadasconocidascomoDNAoADN(cidodesoxiribonucleico)yRNAoARN(cidoribonucleico).Estas
molculassonloscimientosdetodavidayactancomounplanmaestroparatodaslasclulasdelcuerpo.
MientrasqueelDNApuedeserconsideradoeldirectordeoperaciones,elRNAseespecializaenllevarmensajesdesdeel
ncleo hastalas diferentes partes de la clula. El DNA est formado por diferentes fragmentos que contienen diferentes
mensajes codificados. En un proceso llamado transcripcin, un gran nmero de copias del DNA se descodifica y se
reescribesobreunacadenadeRNA.ElresultadoesunaformadeRNAllamadomensajero,queviajaacadalugardela
clulaportandoinstruccionesespecficasyrdenes.Esteprocesoesvitalparalasupervivenciadelasclulasenuncuerpo,
ysialgoimpidesucumplimientooalteralasinstrucciones,elresultadopuedesermortal.
Losvirussonpequeospaquetesdematerialgenticosinunaenvueltacelularviva.Laclavedesupoderresideenelcido
nucleicoqueposee.Cuandounvirusatacaeinfectaunaclulavivavulnerable,elvirusviertesucontenidodeDNAy/oRNA
dentrodelaclula.Unavezdentro,elmaterialhereditariocomienzaungolpedeestadovirtual.ElvirusseadhierealDNA
delaclulayprogramaunnuevosistemaderdenes.Ahora,envezdeproducirsubstanciasquenecesitalaclulapara
vivir,staseveforzadaaproducircidosnucleicosvricos.Unaclulapuedeserusadaparacrearmilesdenuevosvirus
maduros.Elvirusmsrpidoslonecesita24minutosparahacerexplotaralaclulayliberarnuevaspartculasvricas.Las
clulassondaadasydestruidasconcadanuevonacimiento,yelcaosestodoloquequedadespus.
Losvirussepuedendividirendosgrandesgruposendependenciadelcontenidodesuscidosnucleicos(DNAoRNA)El
anlisisdeestoscidosnucleicosviralesydelasprotenasqueestoscodificanhanproporcionadoinformacinsobresitios
potencialmenteblancodelosantivirales.
Engenerallosfrmacosdesarrolladossepuedenclasificarsegnlaetapadelciclovitalenqueellosejercensuaccin.
Paracomprenderelmecanismodeaccinsedebeconsiderarelciclovitalcompletodeunvirustpicoquetiene5etapas:
Adhesin, penetracin (prdida del revestimiento), duplicacin del genoma viral (duplicacin de las protenas virales),
ensamblajeoarmadura,yliberacin.
x Paso1Adhesinalaclulaporinteraccinconunreceptorespecficosituadoenlamembranacelular.
x Paso 2 Penetracin y prdida del revestimiento o envoltura del virus que resulta en la liberacin y
activacin del genoma viral. Este pasono esmuyconocido aunque se requiere de funciones celulares
delasclulashospederas.
x Paso 3 Duplicacin del genoma viral y produccin de protenas virusespecficas (estructurales y no
estructurales).
x Lasntesisdecidosnucleicosviralesesguiadaporunaenzimacodificadaporelvirustantodurantela
adicin de nucletidos al cido nucleico como durante la fosforilacin de dichos nucletido. Ejemplo de
estas enzimas son la ya mencionada timidina quinasa del herpes simple, la DNA polimerasa DNA
dependiente del citomegalovirus y el herpes simple y la transcriptasa reversa viral (DNA polimerasas
RNAdependiente)delHIVydelvirusdelaHepatitisB
x Pasos 4 y 5. Montaje y acoplamiento de los componentes virales dentro de un virus descendiente y
liberacindepartculasviralescompletasdentrodelentornoextracelular.
Las ltimas 2 etapas del ciclo vital demultiplicacin viral son comprendidas demaneraincompleta. Los depsitos de los
genomasrecientementecopiados(RNAyDNA)interactanconlosdepsitosdeloselementosestructuralesnuclearesde
sntesisrecienteyproducennucleocpsidesdelvirushijo,quienmaduradespusporgerminacinyusualmenteatravsde
lamembranacelularobtienelaenvolturaviral
 221

Lasproteasascodificadasviralesrepresentanactualmenteunnuevoobjetivodelaquimioterapiaantiviral.Ej:Laproteasa
del HIV, que es responsable del procesamiento de una poliprotena precursora de los componentes estructurales y no
estructurales de los virus. Esto permite un acoplamiento y maduracin de viriones infectivos de HIV. Un nmero de
inhibidoresselectivosdelaproteasadelHIVhansidoidentificadosysonutilizadosconxitoenlaactualidad.
9.12.9. Mecanismo De Accin Basado Actividad Enzimtica De Los Antivirales. Existen molculas naturales o
sintticascapacesdeinactivaralgunasenzimas.Cuandoserequiereusarunaenzimacomoobjetivodelaaccindeun
frmacopodemoshallarnosantetressituacionesdiferentes:
Casosenquelascausasosntomasdelaenfermedadsedebenaalteracionesdeunareaccinenzimticanormal.
Enfermedadescausadaspormicroorganismosdondepuedeinhibirseunaenzimaimportanteparalasupervivenciade
stosquenosehallepresenteenelhusped.
Casosenque,comoocurreenlasneoplasiassloexistandiferenciascuantitativasentreelequipoenzimticodelas
clulastumoralesquesequiereninhibiryeldelasclulasnormales.
Enelcasodelasenfermedadesviralesnoshallamosanteelsegundocaso.

9.13.Enzimasygruposprostticos
9.13.1.PotencialTeraputicoDeLosInhibidoresDeEnzimasDelADN.
LasenzimasdelADNtienen2funcionesbsicas.

v PerpetuarinformacingenticaporlareplicacindeADN.
v ExpresarestainformacinporlatrascripcinalosARNmensajeros.
EstasenzimasformancomplejosbinariosconloscidosnucleicosyalgunasrequierenuncofactorcomoelATP.
Las polimerasas de ADN y ARN catalizan la unin de subunidades monomricas a una nueva secuencia de cidos
nucleicos,complementariadelpatrndeADNqueactacomomolde.LastopoisomerasadeADNalteranlatopologade
estoscidosfacilitandoeldesenrolladodelahlice.LashelicasasdeADN,desenrollanladoblehliceypreparanelmolde
(templato)parasucopia.
Las metiltransferasas de ADN modifican las bases de los nucletidos mientras que las enzimas de reparacin de ADN
eliminannucletidosdaadosporlasmutacionesyloscarcingenosyrestauranlasecuencianatural.
Otras enzimas: Recombinasas del ADN, endo y exo nucleasas, enzimas de restriccin etc estas enzimas ejercen
funciones fundamentales de mantenimiento y propagacin de las diferentes formas de vida, su inhibicin es un objetivo
teraputicoaunquedebenserinhibidoresselectivosparaevitarmanifestacionesdetoxicidadenelhusped.
La inhibicion de estas enzimas puede efectuarse por unin a lasmismas, al sustrato (ADN) al complejo binario enzima
ADN,alcofactoroalproducto.LosdemayorpotencialsonlosqueseunenalaenzimaoalcomplejobinarioenzimaADN.
9.14.InhibidoresDePolimerasas.Muchosantiviralesanlogosdepirimidinasypurinasactanporestemecanismo.Las
polimerasasdeADNcatalizanlaadicindenuclefilosmonmerosalfinaldelacadenaencrecimiento.Elgrupo3OHde
desoxirribosaatacaalnucletidotrifosfatoparadarunnuevodisterfosfatoconeliminacindepirofosfato.Elapareamiento
delabaseconelmoldesealalanaturalezadenucletidoquedebeenlazarsealacadenaencrecimientoEsteprocesoes
casiidnticoentodoslosorganismosvivosymuyconocidoparalosprocariticos.Sinembargoelmaterialgenticodelos
virusesmuydiverso.EjpolimerasaADNdelosherpes(retrovirus)esmuydiferentedeladelosmamferos.
9.15.ClasificacindelosAntivirales.Diferentesautoresagrupanestosproductosparasuestudioconbaseendiferentes
criteriosquemencionaremosacontinuacin.
9.15.1.SegnelCompendioEsencialdeQumicaFarmacuticadeKorolkovas.Planteaquemuchassustanciashan
mostradoactividadantivricayaseainvitro,invivoobiendeambostipos.Sinembargo,lamayoradeellasnoseutilizanni
pueden utilizarse clnicamente debido a sus efectos txicos. Estas sustancias pertenecen a los siguientes grupos. Los
gruposqueestnaceptadosenactividadmedica
Adamantanos:amantadina,rimantadina,tromantadina.
Nuclesidos:azaribina,azitimidina,azauridina,citarabina,floxurina,formicina,idoxuridina,pirazomicina.
Tiosemicarbazona metisazona.
Isoquinolinas:famotina,memotina
Interferon e inductores del interferon: antivirina, cicloheximida, helenina, canamicina, interferon, fagicina,
fosfomananas,estatolon.
Derivadosdelainosina:isoprinosina
Amidinasyguanidinas:canavanina,guanidina,moroxidina,Dpenicilinamina.
Bencimidazoles:DRB,HBB.
Derivados de la epiditiadicetopiperacina: acetilaranotina,aranotina, chetomina, gliotoxina, melanacidinas,
orizaclorina,esporidesmina.
Analogosdeaminocidos:flourofenilalanina,selenocisteina
 222

Enzimas: lasparaginasa.
Antibiticos: alanosina, amanitina, anisomicina, cactinomicina, cefalomicina, cicloheximida, filipina,viscocina,
pleomicina,propionina.
Productosvegetales.colchicina,emetina,vinblastina,vincristina,demecolcina,elenolato.
Agentesvarios:caproclorona,quinacrina,xenadial,oxolina,cetoxal,tebrofen.

9.15.2.ClasificacinsegnelActaMdica(1998).Estetrabajoclasificalosvirusendependenciadelaetapadelciclode
vidaviraldondestosactanquecomosesabesoncinco.

Productos que impiden el paso 1. Adhesin a la clula por interaccin con un receptor especfico situado en la
membrana celular. Los polisacridos sulfatados como el sulfato de dextran inhiben el transporte del HIV a su receptor
celular:laprotenaCD4.OtroenfoqueconsisteensaturarestaprotenaconCD4recombinantesoluble,queseuneal
virusybloquealaadhesividaddelVIH.
Productos que inciden en el paso 2. Penetracin y prdida del revestimiento o envoltura del virus que resulta en la
liberacinyactivacindelgenomaviral.LaAmantadinaysuderivadoRimantadinainhibenalvirusdelainfluenzaAeneste
pasosusefectosantiviralesseincrementanporinteraccinconlaprotenaviralcodificadaM2queformacanalesinicos
paraelpasodelosprotonesatravsdelasmembranasdevesculasendocticasintracelulares,laAmantadinabloqueaesta
transferencia inhibiendo as la prdida de revestimiento viral. Algunos compuestos actan solo en la prdida de
revestimiento como el Arildone que inhibe la multiplicacin de algunos enterovirus . Un estudio estructura actividad ha
llevadoalaaparicindederivadosmasactivosperodegrandesreaccionesadversascomoparatenerlasencuenta
Productos que inciden en el paso 3. Duplicacin del genoma viral y produccin de protenas virusespecficas (
estructurales y no estructurales) . La mayora de las drogas activas en este nivel son anlogos de los nuclesidos
requeridosparalasntesisdenuevosDNAyRNAvirales.Lasntesisdecidosnucleicosviralesesguiadaporunaenzima
codificada por el virus tanto durante la adicin de nucletidos al cido nucleico como durante la fosforilacin de dichos
nucletidos. Ejemplo de estas enzimas son la ya mencionada timidina quinasa del herpes simple , la DNA polimerasa
DNAdependiente del citomegalovirus y el herpes simple y la transcriptasa reversa viral ( DNA polimerasas RNA
dependiente)delHIVydelvirusdelaHepatitisB.Laactivacindeestosanlogosdenuclesidospuedeserguiadaporel
virus(selectiva)ejAcicloviroguiadaporlaclulahospedera(noselectiva)ej:Zidovudina.
Enresumenlosanlogosdenuclesidosselectivosynoselectivosposeenundoblemododeaccin:

~InhibenladuplicacindelDNAviralmediantelaterminacinprematuradelacadenadeDNAenformacin.
~Ensuformatrifosfatadacompitenconlasbasesnucletidasnaturalesporlaspolimerasasvirales.
Existenotrossitiosenlaspolimerasasquepuedenserblancosdelosantivirales.Unodeelloseselsitiodetransportede
pirofosfatos donde ocurre un intercambio de esta sustancia durante la duplicacin del DNA. El Foscarnet es un potente
inhibidordeesteprocesoaunquetambinpuedeafectarlapolimerasacelularconlaconsiguientetoxicidadporloquesolo
seusaparacasosdeinfeccionesmuygraves.
Lasntesisdeprotenasviralesesotraactividaddeestepasoyocurreenelcitoplasmadelasclulasinfectadasyparaesto
utilizanlosribozomasdelasclulashospederasdondesesintetizantantolasprotenasestructurales(ncleoyenvoltura)
comonoestructurales(polimerasasDNA/RNA),timidinaquinasa)Estepasoeselblancodeaccindelosinterferones.
LosinterferonesIFNsonunafamiliadeglucoprotenasproducidasporelhuspedcomopartedesudefensanaturalcontra
infecciones. Son citoquinas con propiedades complejas como inmunomoduladores , antineoplsicos y antivirales . Ellos
inhiben los virus de forma indirecta por unin a los receptores celulares y por induccin de la produccin de enzimas
intercelulares,asinterrumpenlamultiplicacinviralporelbloqueototaldelasntesisdeprotenasyelrecambiodelDNA.
Poseenademsfuncionesinmunoreguladoras,incluyendolaactivacindelainmunidadmediadaporclulasespecialmente
clulasasesinasnaturales,linfocitosTymacrfagos.
Existeunanlogodenuclesido,laribavirinaqueestructuralyfuncionalmenteseasemejaalaguanosina.Esactivacontra
unaampliagamadevirusDNAyRNAinvitroperotienepobreactividadinvivo.Esteproductoensuformamonofosfatada
esuninhibidorcompetitivopotentedelaenzimadehidrogenasaquienesesencialparalasntesisdetrifosfatodeadenosina.
Estainhibicinresultaenenunadisminucindeguanidinaenlosdepsitoscelulares,necesariatantoparalamultiplicacin
viralcomocelular.Sinembargosuefectomassignificativoenestepuntoeslainhibicinenlaterminacinopuntofinaldel
RNAmensajeroviralyproduceunacadaenlaproduccindeprotenasviral.
Productos que afectan los pasos 4 y 5. Montaje y acoplamiento de los componentes virales dentro de un virus
descendienteyliberacindepartculasviralescompletasdentrodelentornoextracelular.Losinterferonestambinactan
bloqueandolareplicacinviralenestepaso.Lasproteasascodificadasviralesrepresentanactualmenteunnuevoobjetivo
de la quimioterapia antiviral. Un nmero de inhibidores selectivos de la proteasa del HIV han sido identificados y son
utilizadosconxitoenlaactualidadEntreellospodemosmencionarelnelfinaviryelsaquinavir.
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TablaIX17.AntiviralesSegnlaFasedeAccin.

Ciclovitaldelvirus Principiosactivos

Pasosoetapas

1.Ataqueoadhesin .Polisacridossulfatados(sulfatodedextrn)

.CD4recombinantesoluble

2.Penetracin .Amantadina/rimantadina(solamentedelvirusdelainfluenzaA)

Prdidadelrevestimiento ArildoneyWIN51711(rinovirusyenterovirus.

3.Duplicacindelgenomaviral Inhibidorselectivo:Aciclovir(herpessimpleyzster)

Inhibidoresnoselectivos:

AZT,ddC,ddl,(HIV)

Foscarnet(CMVyhepatitisByC)

Ganciclovir(CMV)

Duplicacindeprotenasdelvirus Interferones(hepatitisB,CyD)

Ribavirina(virussincitialrespiratorio)

4.Ensamblajeyacoplamiento Interferones(HIV)

Interferones(HBV)

Inhibidoresdeproteasas(HIV)

5.Liberacin Interferones(HIV)

9.15.3.TiposDeInfecciones.Lamayoradelaspersonasrelacionanalosvirusconelresfriadoylagripe,infecciones
virales que cursan en una serie de sntomas familiares para nosotros, y que luego desaparecen tan rpido cmo
aparecieron.Estossonejemplosdeinfeccionesagudas.Lasinfeccionesagudascausanlamayoradeenfermedadesque
loshumanossufrimos.Estetipodeinfeccionesvricascausan,enlamayoradegente,ligeromalestareindiciosdeleve
dao celular. Las infecciones agudas, sin embargo, pueden ser peores si son recurrentes y causan menos dao a las
clulas.Enestoscasoslasinfeccionesagudaspasanasercrnicasquepuedenserpeligrosasyavecesmortales.Encaso
de infeccin crnica, las clulas husped pueden quedar indemnes, pero su funcin queda obstaculizada. Esto puede
causar enfermedades graves y recurrentes. Enmuchoscasos,las infecciones crnicas pueden sermonitorizadasporlos
mdicosylosvirusquelascausanpuedenseraisladosenellaboratorio.Sinembargo,loscientficosnopuedenaislarlos
tiposdevirusquecausaninfeccioneslatentes.Lasinfeccioneslatentesprovienendevirusquepuedenarreglrselaspara
evadirse de los ataques del sistema inmune del husped. Los virus latentes son persistentes y frecuentemente causan
enfermedadesmortales.
9.15.4.MsAllDeLosVirus:LosViroides.Durantemuchotiempo,losvirlogosestabansegurosdequenohabanada
enlaTierracomparableconlosvirus.Entonces,en1964,elDr.TheodoreDienerhizoundescubrimientoasombroso,que
cuestionestasviejasteoras.Dienertropezaccidentalmenteconunnuevoagenteinfeccioso.Estenuevomicroorganismo
posealosmismosefectosdevastadoresquelosvirus,perocarecandemuchasdelaspropiedadesquedefinenalosvirus.
Losviroidessehanencontradosloenplantasysecreequesonunaversinprimitivadelosvirusmodernos.Dehecho,los
viroidessonfsilesvivientesdelosmensajerosgenticos(leerHistoriaevolutivadelosvirus)queexistieronantesdeque
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las clulas animales aparecieran. Los viroides son cadenas desnudas de cidos nucleicos sin ninguna cubierta de
aminocidos.SoncadenassencillasdeRNAqueflotanaladeriva.Losviroidessonconocidosporsusimplicidad.Sepiensa
quesonlosagentesinfecciososmspequeosqueexisten.Existeungranescepticismoalrededordeestedescubrimiento,
peroDienerpudosercapazdedemostrarlaexistenciadelviroide,elhermanomspequeoyletaldelosvirus.
9.15.5.InvestigacinVrica.Cadada,losvirlogosestudianlosvirusmsnocivosparaintentarcomprenderexactamente
qu son estos seres, y cmo funcionan. La meta de esta investigacin es sencilla, quieren buscar vas para prevenir,
controlarycurarlamayoradelosvirusletalesqueplaganlavidasobrelaTierra.Demomento,estetrabajohasidocapaz
de prevenir severas epidemias y eliminar la amenaza de muchos otros virus. De hecho, muchas vacunas pueden ya
controlarviruscomolaviruela,lafiebreamarilla,lapolioylagripe.Losvirusmspeligrosos,incluyendoelSIDAyciertos
virus que atacan al sistema nervioso destruyendo el cerebro, son las lneas prioritarias de investigacin. Una cantidad
increbledetiempoydedineroseestgastandoenbuscarmedicamentosyvacunasparaintentarsolucionarsusefectos
devastadores.UnmedicamentollamadoAZTesunodelosresultadosmsimportantesdeestosestudios.ElAZTbloquea
la replicacin de los virus dentro de las clulas y ha ayudado a muchos enfermos de SIDA a resistir la infeccin. Otros
estudios se estn llevando para intentar relacionar a los virus con el cncer. Estudiando los virus directamente, los
cientficos son capaces de aprender gran cantidad de cosas sobre nosotros mismos. Hemos descubierto una cantidad
increbledeinformacinsobreelDNAactual,elRNAygenesdelosseresvivos.Unavezseamoscapacesdeidentificarlas
funciones que controlan los genes especficos, seremos capaces de disear medicamentos especiales para atacar los
puntosdbilesdelosvirus.
Desafortunadamente, el desarrollo de medicamentos cuesta a las empresas de biotecnologa millones de dlares en
investigacin y pruebas. Todo esto limita los tipos de enfermedades que estn siendo estudiadas. Enfermedades que
predominantementeafectanalospasespobressongeneralmenteignoradasdebidoaquesuinvestigacinnoesrentable.
Sinembargo,estasenfermedadessonlasquemayormentenosinteresan,yaquesonlasqueafectanalamayoradela
poblacin.Estaeslaironadelasituacinactual.HemosrecorridounlargocaminodesdeJenneryPasteur.Connuestras
nuevastecnologasymtodosdeexperimentacin,loscientficosintentandescifrarelmisterioqueenvuelvealosvirus,y
aprendercmoprevenirelmalquecausan.

FiguraIX15.Saquinavir(DerivadidelNelfinavir).
9.15.6.PrevencinGeneralDeInfeccionesVricas.Noexistenmedicamentosmilagrososcontralosvirus.Sinembargo,
se han desarrollado algunos antivirales, pero no son tan efectivos contra los virus comolosonlos antibiticos contralas
bacterias.Lasvacunas,sonactualmenteelmejorremediomdicodisponibleparaprevenirytratarlasinfeccionesvricas.
Todavaestamoslejosdeencontrarunremedioefectivocontraestasenfermedades.Labuenanoticiaesquelamayorade
medidaspreventivasnoserelacionanconlamedicinaenabsoluto.Porejemplo,lamejorformadeprevenirinfeccionespor
vasanguneacomoelSIDAes:Practicarsexoseguro,nomanipularagujasusadaseIntentarnoentrarencontactocon
sangredealgninfectadosintomarlasmedidasdeseguridadadecuadas.Adems,elmayoravancequehemostenidopara
combatircualquierenfermedad,noslolasvricas,provienedesdequeseinvent...elaseo.Ciertamentelahigieneesel
mejor mtodo que tenemos para protegernos de las infecciones. La mayora de epidemias en el tercer mundo ocurren
porque las condiciones higinicas no son las adecuadas. Mientras que los pases industrializados son relativamente
higinicos, con sus sistemasde alcantarillado,limpieza de aguas, etc., parte de estos pases tambin se encuentrancon
problemashiginicossimilaresalosdeltercermundo.Entantoencuantoestoslugaressiganexistiendo,losvirusyotras
enfermedadescontinuarnsiendounproblemaparalahumanidad.
 225

9.16ANTIPROTOZOARIOS.
Diloxanida Metronidazol Quinacrina Tinidazol Pirimetamina Entre las enfermedades ms frecuentes a tratar con estos
frmacosseencuentran:

Amebiasisintestinal.Paraeltratamientodelportadorasintomticoserecomiendaelusodeamebicidas uminares.El
frmacodeeleccinesladiloxanida(500mgcada8hnios,20mg/kgaldaen3tomas)durante10das.Unaalternativa
sera el metronidazol (250500 mg cada 8 h nios, 3050 mg/kg al da en 3 tomas) durante 7 a 10 das. En caso de
afeccinintestinalligeraomoderadaseutilizametronidazol(500750mgcada8hnios,3050mg/kgaldaen3tomas)
durante7a10dasotinidazol(dosisnicadiariade2gdurante3dasobien500mgcada12hdurante5dasnios,50
mg/kg al da en 2 tomas durante 3 a 5 das). En ambos casos se asociar la diloxanida de la misma forma que se
administraeneltratamientodelportadorasintomtico.Loscasosdeafeccinintestinalgraveydeafeccinextraintestinal
debernsertratadosenelnivelsecundariodeatencin.

Giardiasis.Sepuedeemplearquinacrina(100mgcada8hnios,57mg/kgalda,sinsobrepasarlos200mgalda),
durante5das.Tambinsepuedeutilizarmetronidazol(250mgcada8hnios,515mg/kgalda),durante5a7das.
Otraalternativaeseltinidazol(monodosisde2gencasosrefractariossepuedeensayaruntratamientode3das).

Toxoplasmosis.Lamedidaprofilcticafundamentalesconsumirlacarnebiencocinadayevitarelcontactoestrechocon
animales domsticos, especialmente el gato. Antes de tomar ninguna decisin teraputica, es absolutamente esencial
asegurar que el episodio observado sea realmente una primoinfeccin y no una determinacin aislada de anticuerpos
antitoxoplasmaensangre.Siseconfirmaeldiagnstico,estnindicadaslapirimetamina(50100mgen2tomasdurante3
das,seguidosde25mgaldadurante3a4semanas)mssulfadiacina(2galdaen4tomas,durante3a4semanas)
con el fin de limitar la toxicidad hematolgica de este tratamiento combinado, se debe aadir cido flico (5 mg al da
duranteeltratamiento).Suaparicinenunamujergestantepuedesercausadeaborto,partoprematurootoxoplasmosis
congnita(interconsultarconelobstetra).
RespectoaltratamientodelaTricomoniasis.

Efectos Indeseables. Diloxanida: Sntomas gastrointestinales y aumento de la flatulencia. Ms raramente prurito y

urticaria.Metronidazol:Frecuentes:anorexia,nuseas,vmitos,sabormetlicoycefalea.Ocasionales:diarrea,estomatitis,
insomnio,vrtigo,parestesias,erupcincutnea,tincinoscuradelaorinaysensacindequemaznuretral.Raros:ataxia,
neutropeniayencefalopata.Seconsideracontraindicadosielpacientepresentadiscrasiasangunea,hipersensibilidadal
frmacoohepatopatagravenoseaconsejasuusoduranteelprimertrimestredel embarazonidurantelalactancia.No
deben ingerirse bebidas alcohlicas durante el tratamiento,ya que puede originarunareaccin de tipo disulfiram, que se
caracterizapordificultadrespiratoria,dolorabdominal,vmitos,cefalea,sudoracin,hipotensin,visinborrosayconfusin
adems, es incompatible con el disulfiram y puede otenciar la accin de la warfarina. Quinacrina: Frecuentes: tincin
intensamenteamarilladelaorinaycoloracinmarillentadelapielylaesclertica.Ocasionales:anorexia,nuseas,vmitos,
mareos, urticaria, clico abdominal y cefalea. Raros: agranulocitosis, trombocitopenia, polineuritis, hepatitis aguda y
psicosis.Noserecomiendasuusoduranteelembarazonienpacientesquetomanprimaquina.Sedebeevitarlaexposicin
alaluzsolarduranteeltratamientoysuusoenpacientesconpsoriasis,yaquepuedeexacerbarelcuadrointensamentey
producir lesiones exfoliativas. Tinidazol: Frecuentes: anorexia, cefalea, vmitos, diarrea, nuseas y sabor metlico.
Ocasionales: vrtigo, tincin oscura de la orina. Raros: reacciones de hipersensibilidad y leucopenia transitoria. Se
consideracontraindicadosihayantecedentedediscrasiasangunea,enpacientescontrastornosneurolgicosorgnicos,
duranteelprimertrimestredelembarazoyenmadreslactantes,ascomoencasodehipersensibilidadconocidaalfrmaco.
No se deben ingerir bebidas alcohlicas durante el tratamiento, ya que puede desencadenarse una reaccin de tipo
disulfiram. Pirimetamina: Frecuentes: nuseas y vmitos. Ocasionales: anemia megaloblstica y otras discrasias
sanguneas. Raros: erupcin cutnea, convulsiones y shock. No se debe administrar durante el primer trimestre del
embarazo,nisimultneamenteconinhibidoresdelcidoflicosedebeusarconprecaucinenpersonasconenfermedades
renalesohepticas.
9.16.1. Antipaldicos. La malaria o paludismo es una de las enfermedades ms antiguas. Existen datos que sugieren su
presencia en el hombre prehistrico y yase describe en papiros egipcios y en losmitoschinos, dondese definecomo la accin
conjunta de tres demonios. Uno con un martillo (smbolo de la cefalea), otro con un cubo de agua helada (representativo de los
escalofros)yotroconunhornoardiente(lafiebre).

Figura.Anopheles.
 226

9.16.1.1.Transmisin. Esunadelasenfermedadesinfecciosasmsfrecuentesyunodelosprincipalesproblemasdesaludpara
el viajero. Haycuatro especies delgnero plasmodium(el parsitocausante del paludismo) quetransmiten la enfermedad al ser
humano: Plasmodium vivax, P. Ovale, P. Malariaey P. Falciporum(el msmortfero). Segn el informe anualde la Organizacin
MundialdelaSalud,lasituacinestempeorandoenmuchasregiones.Adems,laprevencinyeltratamientosoncadavezms
difciles por la mayor intensidady extensin de laresistencia delPlasmodiumFalciparum a los medicamentos. An as, lacausa
principaldepaludismoeselcumplimientoincorrectodelaquimioprofilaxis. Elriesgodeinfeccinvaraenfuncindel itinerario,la
duracindelviaje,lapocadelao(pocadelluvias,temperatura),inmunidaddelapoblacin,distribucindelugaresdondese
cranlosmosquitosylaprevalenciadelasdistintasespecies.Elriesgodisminuyeapartirdelos1.500metrosdealtura,perosise
danlascondicionesclimticasadecuadassepuedeproducira3.000metrosdealtitud.Enelhombrelatransmisinseproducepor
la picadura de la hembra del mosquito Anopheles. Es especialmente activa desde el anochecer hasta el amanecer. Tambin se
transmiteportransfusionesdesangreoporjeringuillasinfectadas.Otracausa,pocoprobable,esenlosaeropuertosoalrededores.
Sialgnmosquitosecuelaenunavinprocedentedeunazonaendmicayescapaenunaescalapodrapicarenotrospases.

9.16.1.2.ManifestacionesClnicasYSntomasdelPaludismo. Elperiododeincubacindependedelaespeciequeprovocala
infeccin.SisonlosP.Vivaxuovale,sueledurarentre10y16dassieselP.Malariae,entre20y40das,ysieselfalciparum,
entre8y14.Losprimerossntomasnosedistinguendeunaenfermedadviralleve.Engeneralsonlossiguientes:
Malestargeneral

Cefalea
Cansanciointenso(astenia)
Molestiasabdominales
Doloresmusculares(mialgias)
Fiebreyescalofros

FiguraIX16.CiclodelPlasmodium.

Silaenfermedadevolucionasepresentanvarioscuadros,dependiendodelorganismoinfectante.
Plasmodiumvivaxyovale:Traslossntomastpicos(escalofros,fiebresde40gradosymalestarprofundo)apareceunperiodo
calientede34horasdealtafiebreycefalea,seguidodeundescensobruscodetemperaturaasociadoasudoracin.Finalmente
apareceunasensacindebienestarrelativaconsomnolencia.Estascrisisserepitencada48horas.
Plasmodiummalariae:Ladiferenciaeslaperiodicidaddelascrisis,quesoncada72horas.
Plasmodiumfalciparum:Eslaformamsgrave.Sinoserecibetratamientoinmediatosepuededesencaenarunfracasorenal,
hiperpirexia(temperaturacorporal igual osuperior a41 gradoscentgrados), coagulacin intravascular diseminada y alteraciones
neurolgicas,conunfinalfatal.Otrossntomassonafectacindelsistemasanguneo,coluria(orinadecoloroscuro), insuficiencia
renal,hipoglucemia.
 227

Entre los sntomas menos graves estn las alteraciones gastrointestinales, es decir, diarreas, vmitos, dolor de estmago y
alteracionesbiliarescomoictericiaocoletiasisis.Tambindestacalahepatoesplenomegaliaoaumentosimultneodeltamaodel
hgadoyelbazo,queesconstanteparatodaslasformasdepaludismo,ysufrecuenteasociacinconelherpesenellabio.
9.16.1.3. P revencin farmacolgica. Cada pas tiene la suya, aunque la OMS tiene una general.Para una estancia
mximadeunmeslosfrmacosrecomendadosson:
Primera eleccin: Mefloquina 250 mg una vez a la semana. Iniciar el tratamiento una semana antes del viaje y mantenerlo
durantelaestanciaylascuatrosemanassiguientesalregreso.Esfundamentalcumplirlaquimioprofilaxisescrupulosamenteycon
absolutaregularidad.Losmedicamentosdebenconsumirseconcomidayagua.
Segundaeleccin(siexistealergiaointoleranciaalamefloquina):Cloroquinamsproguanil.Ladosisdelcloroquinaesde300
miligramosdosvecesporsemanayladeproguanilde200miligramosalda.
Ningn frmaco garantiza una proteccin completa frente al paludismo. Si se siente fiebre asociada o no a otros sntomas es
fundamental consultar a un mdico. Si no se puede disponer de asistencia mdica en las 24 horas posteriores al inicio de los
sntomas,seaconsejarecurriraltratamientodereservaparacasosdeurgencia,quecomoseindicaclaramentesedebeusarslo
enloscasosenqueseaimposibleacudiraunprofesional.
9.16.1.4.TratamientoEltratamientodelamalariahacambiadoenlasltimas2dcadasenrespuestaaladisminucinde
lasensibilidadalasdrogasporelPlasmodiumfalciparumyalresurgimientodeestaenfermedadenreastropicales.
El tratamiento depende de la severidad de la infeccin, la edad del paciente, el estado inmunolgico, el patrn de
susceptibilidadalasdrogasantimalricasyelcostoydisponibilidaddetalesfrmacos.
Las 3 llamadas malarias benignas son P. vivax, P. malariae, y P. ovale y pueden ser tratadas con cloroquina. Para P.
falciparum depende de la sensibilidad a las drogas antimalricas en el rea en la que fue adquirida la infeccin esta
infeccinpuedeprogresarrpidamenteaunaenfermedadmultisistmicaletal.

Tratamiento parenteral para

Frmacos Tratamientooralparamalarianocomplicada
malariasevera
10 mg inicialmente, luego 10 mg/kg en 24 h y
Malariasensible 5mg/kgen48h5mg/kgen12,24,36h(total 10 mg base/kg en infusin por 8 h
25 mg base/kg). Para P. vivax o P.ovale seguido 15 mg/kg en 24 h 3.5
Cloroquina+ agregar primaquina (0.25 mg/kg/d) por 14 d mg/kgIM SCc/6h(total25mg/kg)
paraunacuraradical.
20 mg sulfadoxina y 1 mg/kg pirimetamina en
sulfadoxinapirimetamina//
uanadosisoral(adultos=3tabletas)
Malariaresistente para personas inmunocompetentes 15 mg/kg
en una dosis. Para personas con
Mefloquina
inmunodeficiencia o reas con resistencia dar
(contraindicado en nios de una segunda dosis (10 mg/kg) en 824 h
menosde15kg) despus.
10 mg/kg c/8h opr 7 das, combinado con 20 mg/kg de hidrocloride sdico en
tetraciclina 4mg/kgQID, o doxiciclina 3mg/kg infusin IV por 4 h seguido por 10
Quinina
unavezalda.Clindamicina10mg/kg/dpor37 mg/kgeninfusinpor28hcada8h
dasesunaalternativaparatetraciclina (nodisponibleenEU)
10mg/kgeninfusinen1hseguido
quinidina de 0.02 mg/kg/min con monitoreo
electrocardiogrfico
Halofantrino (contraindicado
enpacientescondefectosen 8 mg/kg repetir a las 6h y 12 h y 1 semana
la conduccin cardaca. No despusenpacientesinmunodeficientes.
disponibleenEU)
En combinacin con un total de 25 mg/kg de
mefloquina, dar un total de 1012 mg/kg/d en
2.4 mg/kg IV IM inicialmente
Artesonato * (no disponible dosis divididas por 35 d. Si se usa solo la
seguido por 1.2mg/kg en 12 y 24 h
enEU) misma dosis total en 7 d (usualmente 4mg/kg
luego1.2mg/kg/d
inicialmente seguido 2 mg/kg al 2 y 3 da y 1
mg/kgdelda4al7)
3.2 mg/kg IM inicialmente, seguido
Artemeter*(nodisponibleen Regimen igual que artesonato. 1 cpsula = 40
de 1.6 mg/kg/d. No puede ser
EU) mg
administradoIV.
+Efectosadversos:nusea,disforia,yraramentounsndromeneuropsiquitricotransitorioodisfuncincerebelar.
//Efectosadversos:dermatitisexfoliativa,hepatitisydiscraciassanguneas
Efectosadversos:nasea,vmitos,debilidad,disoria,pesadillas,sensacindedisoaciacin
Efectosadversos:hiperglicemiahiperinsulinmica,prologacinintervaloQT,hipotensin
*UtilizadosparaP.falciparumresistentealosantimalricos,enChinaysurestedeAsia
 228

9.17.ANTIHELMINTICOS

9.17.1.CestodosOTenias.Songusanosplatelmintosoplanos,parsitos,quevivendeadultosenelinteriordel
cuerpo de sus huspedes. No poseen aparato digestivo yse alimentan por absorcin atravsde su piel. Estn
formados por una cabeza o esclex, con ventosas y a veces armada con ganchos con los que se fijan a las
paredesdelorganismo.Sucuerpoesunasucesindeanillosoprogltidosquepuedenllegaramedirentre5y10
metros de longitud. Cada uno de los anillos posee un aparato reproductor hermafrodita completo, que una vez
madurossedesprendencargadosdehuevos.Existennumerosasespeciesdecestodos,perolasmsconocidas
sonlaTeniasoliumosolitaria,laTeniasaginataylaTeniaequinococus.

CiclodelaTeniasoliumOSolitaria.Elcerdoingiere,entrelosalimentos,huevosdeteniaexpulsadosenlas
hecesdepersonasinfectadas.Ensuinterior,loshuevosoriginanlarvasqueatraviesanlasparedesdelintestinoy
se enquistan en forma de cisticercos en su carne, que al ser ingerida por el hombre sin estar suficientemente
cocinadapuedeserparasitado.

LaTeniaequinococus.MspeligrosaquelasanterioreseslaTeniaequinococustransmitidaporelperro.Los
huevos expulsados en las heces del perro pueden ser involuntariamente ingeridos por el hombre y pueden
provocarelterriblequistehidatdico.Estecreceenelhgado,cerebro,pulmones,etc,deformadesmesurada,lleno
devesculas,quedeproducirsesuroturapuedeocasionarlamuerte.

Solitaria Infestacinintestinal
FiguraIX14.Teniasis.
Representantes: Levamisol, Mebendazol, Niclosamida, Piperacina, Tiabendazol. Enlasinfestaciones por vermes,y sobre
todoenlasproducidasporoxiuros,esimportanteobservarmedidashiginicasgeneraleslavarlaropa,evitarelrascadoanal
enlosnios(pijamascerrados),lavarlasmanos,cortarlasuas,nosacudirlassbanas,etc.entodoslosmiembrosdela
familia.
Mebendazol.SeutilizaeninfeccionesporTrichuristrichiura,Enteroviusvermicularis,Ascarislumbricoides,Ancylostoma
duodenaleyNecatoramericanus.Enniosmenoresde3aosladosisesde50mgyenlosmayoresde3aosyadultos
es de 100 mg cada 12 h durante 3 das. Si es necesario, se podr repetir el tratamiento 2 semanas despus. Efectos
indeseables: Habitualmentesloproducetrastornosgastrointestinalesleves.Nosedebeadministrarduranteelembarazo.

Tiabendazol. Se utiliza en las afecciones por tricocfalos, scaris, oxiuros, Ancylostoma, Necator americanus,
Strongyloides stercoralis e infestaciones por Larva migrans en las dos ltimas entidades constituye el tratamiento de
eleccin. La dosis es de 25 mg/kg al da en 2 tomas, preferiblemente despus de las comidas. La dosis mxima
recomendada es de 3 g. La duracin del tratamiento para las infestaciones por nematodos es de 2 das y para las
producidasporLarvamigransesde5das.Efectosindeseables

Levamisol.SeutilizaencasodeinfestacinporAscarislumbricoides.Seadministraunadosisnicade2,5mg/kg(no
pasar de 150 mg). El tratamiento puede repetirse de igual forma al cabo de 5 das. Efectos indeseables: Ocasionales:
nuseas,vmitos,mareos,dolorabdominal,somnolencia,anorexiaycefalea.Nosedebeingerirconcomidasricasengrasa
ybebidasalcohlicas,puesseincrementalaabsorcindelfrmaco,conloquepuedenaumentarlosefectosindeseables.

Niclosamida. Se utiliza en la infestacin por Taenia saginata y Taenia solium. En nios de 10 a 34 kg de peso se
administraunasoladosisde1genniosdemsde34kgdepesoseadministraunasoladosisde1,5g.Loscomprimidos
sedebenmasticarotomarpreviamentediluidos.Enadultosseadministra1genayunasyotradosisde1g1hdespus.Se
puedeonoadministrarunpurgante2hdespusdelaniclosamidaparafavorecerlarpidaeliminacindeloscstodesen
casodeinfestacinporT.soliumlaadministracindelpurganteesobligatoria,debidoalpeligrodecisticercosis.

Piperacina.SeutilizaenlasinfestacionesporAscarislumbricoidesyEnterobiusvermicularis.Enniosladosisesde30
a60mg/kgalda.Enadultosesde1,5g(1cucharada,15ml)4vecesalda.Enamboscasosladuracindeltratamiento
serde3a5dasysepuederepetirpasados5das.Efectosindeseables: Ocasionalmenteproducemolestiasintestinales,
efectos indeseables neurolgicos transitorios y reacciones urticariformes. Est contraindicada en pacientes con
antecedentesdeepilepsiayenindividuosconafectacindelafuncinrenal.

En caso de poliparasitismo el tratamiento inicial debe dirigirse contra el Ascaris lumbricoides, previa confirmacin de la
infestacin.
 229

Ascaris

9.18ANTITUBERCULOSOS

Enlosltimosaoshaaumentadolaincidenciadetuberculosisencasitodoslospasesdelmundo,incluidoelnuestro,por
loquenosedebedescartarlaentidadentodopacienteconsntomasrespiratoriosdemsdedossemanasdeevolucin.El
objetivoesrealizarundiagnsticoprecoz,locual,unidoalaquimioprofilaxisparaloscontactos,disminuyelapropagacin
delaenfermedad.LospacientesconSIDAsonaltamentesusceptiblesacontraerlaenfermedad.Enlaactualidadseutiliza
el tratamiento combinado con varios frmacos, que garantiza un alto porcentaje de curacin y una baja resistencia de
Micobacteriumtuberculosissielcumplimientoesadecuado.

TablaIX27.Esquemadeltratamientodelatuberculosis
Duracintotal:30semanas
Primerafase10semanas(60dosis) Segundafase20semanas(40dosis)

4 frmacos diariamente: isoniacida (300 mg, es 2 frmacos 2 veces por semana: isoniacida (750
decir2comp.de150mg) mgportoma)
estreptomicina (1 g por va i.m. y 0,5 g en > 50 rifampicina(600mgportoma).
aos)a Quimioprofilaxis (durante6meses):isoniacida
rifampicina(600mg,esdecir2cpsde300mg) (300mgalda(nios,10mg/kg)
piracinamida(2g,esdecir4comp.de500mg)si
<60kg,1,5galda)
a
Laestreptomicinaessustituidaporetambutol(15mg/kg)encasosdeVIHpositivo.

Etambutol. Es bacteriosttico frente a las formas intra y extracelulares. Se debe advertir a los pacientes que deben
notificar inmediatamente una prdida de agudeza visual yde la capacidad para diferenciarlos colores rojo y verde pues
puedeproducirneuritisptica.Enestecasosedebesuspenderlamedicacinsedebenpracticarcontrolesoftlmicosen
pacientesconretinopataprevia.Estcontraindicadoencasodeinsuficienciarenalgrave.

Rifampicina. Es bactericida y acta sobre las formas intra y extracelulares. Es activa sobre bacterias gram positivas,
algunasmicobacterias(especialmenteM.tuberculosis,M.bovis,M.lepraeysobrealgunasbacteriasgramnegativas,como
Neisseria gonorrhoeae y N. meningitidis. La eliminacin de la rifampicina se produce principalmente por la bilis puede
administrarseapacientesconalteracindelafuncinrenal.Puedeproducirmolestiasgastrointestinales,ictericia,erupcin
cutnea,fiebreyocasionalmentereaccionesdehipersensibilidad.Estcontraindicadaenenfermoscondaoheptico,enel
primertrimestreyalfinaldelembarazo,ascomodurantelalactancia.Sedebeadministrarenayunas,yaquelapresencia
dealimentospuedereduciryretrasarlaabsorcin.Esnormalunatonalidadrojizaenorina,saliva,esputoyheces.Porser
un potente inductor enzimtico, puede suprimir o disminuir el efecto de otros frmacos, como propranolol, corticoides,
anticoagulantesorales,contraceptivosorales,hipoglucemiantesorales,ketoconazol,digitoxinayquinidina.
 230

Isoniacida. Es bactericida y acta sobre las formas intra y extracelulares. La administracin habitual de isoniacida
combinadaconpiridoxinanoesnecesariasielpacientenopresentasntomasdepolineuritisencasodepolineuritisfranca
se deben administrar 100200 mg al da de piridoxina sin interrumpir el tratamiento. Otro efecto indeseable es la
hepatotoxicidad,quesueleserreversiblecuandosesuspendeeltratamientocuandoaparezcansntomasdehepatitis,osi
seregistraunaumentodelastransaminasassricasdemsde3veceselvalornormal,sedebeinterrumpireltratamiento.
Raramentepuedenaparecermanifestacionesbenignasypasajerascomocefalea,vrtigo,
constipacin,diarreayexantemasfugaces.

Piracinamida.Esbactericidaintracelular.Comoefectosindeseablespuedeproducirafectacinheptica,hiperuricemia,
alteracionesgastrointestinales,artralgias,anorexia,nuseasyvmitos,disuria,malestaryfiebre.

Estreptomicina.Esbactericidaslosobrelasformasextracelulares.Puedeafectarlafuncinvestibularenalrededordel
25%deloscasosylaauditiva(avecesdemanerairreversiblesinosesuspendesuadministracin).Conmenorfrecuencia
puedenaparecerfenmenoscutneosalrgicosesfrecuentelaeosinofilia.Producemenosnefrotoxicidadquelosdems
aminoglucsidos.Estosefectosindeseablessonmsfrecuentesenlospacientesdeedadavanzada,porloqueenmayores
de50aosserecomiendadisminuirladosisalamitad.

9.19.ANTILEPROSOS
9.19.1.Mycobacteriumleprae.Esunamicobacteriaquemide8x0.2a0.5micras,esalargadoycurvoenunosdesus
extremos. Es inmovil y se divide por biparticin. Secreta Glea que es una sustancia pegajosa y es responsable de la
formacinoagregacindelosbacilosenformade"paquetesdecigarro"alosqueselesdenominaglobias.Vivedeforma
intracelular.Presentaelcidomiclicoqueescaractersticodelgneromicobacteriumyesresponsabledelapropiedadde
sercidoalcoholresistentey presenta elcidolepromnicoque escaractersticodelaespecie.Setiehistolgicamente
con: ZiehlNeelsen,FiteFaraco,Munch,SudnIII.ElMicobacteriumlepraenosepuedecultivarenunmediodecultivo,sin
embargotieneuntiempodegeneracinde20das. Nohayreservoriosanimales.Elmicobacteriumesdebajavirulencia,
para contagiarse de lepra se necesita: Convivir con el paciente por aos (un contacto ntimo y prolongado). Estar
genticamentepredispuestoparaadquirirlaenfermedad. Hayunfactorderesistencianaturaldelalepraqueestpresente
en el 95% de la poblacin. El bacilo se elimina de los enfermos por la piel, mucosas, lgrimas. Llega al receptor
probablementeporvaaereaalamucosanasaldondevencidaslasbarrerasnaturales,sediseminaporvalinfticaypor
vahematgena.
9.19.2. Tratamiento. Representantes de los Antileprosos: Dapsona, Clofacimina, Rifampicina. Los elementos ms
importantes para el control y posible eliminacin de la lepra en Cuba son el diagnstico precoz y la poliquimioterapia
controlada. Sntomas presuntivos: manchas o mculas hipocrmicas, eritematosas o pigmentadas, infiltradas o no, con
alteracionesdelasensibilidadzonasdeanestesiacutneainfiltracionesdepabellonesauricularesalopeciadelacolade
las cejas engrosamiento de nervios perifricos, y mutilacin o deformidades de manos y/o pies. Si se confirma el
diagnstico,eltratamientodependerdelanaturalezadelcaso.

Para pacientes multibacilares (lepra lepromatosa, dimorfos lepromatosos): Rifampicina 600mg una vez al mes.
Diaminodifenilsulfona100mgcadada.Clofazimina300mgunavezalmesy50mgcadada.LaOMSsugierequesede
por dos aos, algunas escuelas que se de por tiempo indefinido. Para pacientes paucibacilares (lepra tuberculoide,
dimorfostuberculoides, eindeterminados):Rifampicina600mgunavezalmes.Diaminodifenilsulfona 100mgcadada.La
OMS sugiere que se de por 6 meses, algunas escuelas la dan hasta que las lesiones hayan desaparecido. La lepra
tuberculoide infantil, no necesita tratamiento. En pacientes tuberculoides, dimorfos tuberculoides e indeterminados que
presentenmanifestacionesneurticas,sepuedeagregarprednisona20mg/daporunasdosotressemanas.Tratamientode
Reaccin leprosa. La reaccin leprosa se puede tratar con: Talidomida, Clofazimina, Anti inflamatorios no esteroidales,
Aspirina, Calcio. La talidomida es un buenmedicamento paralareaccin leprosa se da en dosis de 200mg/da paralas
reaccionesdeerietemapolimorfoynudosoyde600mg/daeneleritemanecrosante. Luegosedaunadosisdesostnde
25a50mg/da.Sedebederecordarelimportanteefectoteratgenicodeestemedicamentoyporlotantosuusodemucho
cuidadoenmujeresfrtiles.Laclofaziminaesotromedicamentoquetieneefectoantiinflamatorioyactuacontraelbacilo.
Se da a dosis de 300mg/da. Se pueden ocupar cloroquinas Es importante no dar esteroides por va oral en la reaccin
leprosa.

Efectos Indeseables. En ocasiones la dapsona puede producir anorexia, nuseas, vmitos, anemia normoctica e
hipocrmica,hemolticapordficitdeglucosa6fosfatodeshidrogenasa,reaccinleprtica,neuritisoiritismsraramente
puededarlugaracefalalgia,nerviosismo,insomnio,obnubilacin,parestesias,hematuria,prurito,dermatitisyhepatitis.Con
elfindelimitarelriesgodeanemia,todoslospacientestratadoscondapsonadebenrecibirsuplementosdehierro(vase
captulo14).Elefectoindeseablemsfrecuentedelaclofaciminaeslaalteracindelcolordelapiel(pigmentacinroja),
especialmente en reas expuestas ms raramente puede producir sequedad de la piel, prurito, erupciones acneiformes,
fotofobia,nuseas,vmitos,dolorabdominal,diarrea,anorexiayprdidadepesoestcontraindicadaenlostresprimeros
meses del embarazo y en pacientes con dao heptico o renal. En caso de que un paciente tratado con rifampicina
presentetoxicidadheptica,renalorespiratoria,sedebesuspendereltratamiento.
 231

9.20ANTISPTICOSURINARIOS

Las infecciones urinarias agudas no complicadas se pueden resolver de manera espontnea tambin responden al
tratamientoantimicrobiano.Comomedidageneralsiempreesrecomendablelaingestaabundantedelquidos.Lainfeccin
agudasintomticabaja(cistitis)puedesertratadacondiferentesesquemasteraputicos.Generalmenteserecomiendael
tratamientoenmonodosis(trimetoprima+sulfametoxazol240+1600mgamoxicilina,3g)oeltratamientodurante3das
(trimetoprima+sulfametoxazol,160+800mgcada12hamoxicilina,500mgcada8h).Estostratamientosabreviadosse
acompaandeunmejorcumplimientodelaprescripcinydeunamenorincidenciadeefectosindeseables.Eltratamiento
en dosis nica no est indicado en hombres, mujeres gestantes, en caso de antecedentes de pielonefritis, enfermedad
urolgicadebaseodiabetes,ascomoencasodequeelcuadroactualpersistadurantemsdeunasemana,porqueen
estoscasoselriesgodeafectacinparenquimatosaesmsalto.Enestoscasoseltratamientodebedurarde7a10das
conlosfrmacosantesmencionadosoconcidonalidxico(500mgcada68hparaadultosy50mg/kgaldaparanios)o
nitrofurantona (100 mg cada 68 h para adultos y 57 mg/kg al da para nios). Para nios se puede utilizar tambin la
cefalexina(2550mg/kgaldaen4tomas).

Si la respuesta al antibitico no es favorable se deber ajustar el tratamiento segn el resultado del antibiograma. Si el
paciente evoluciona bien, nicamente se indicar un nuevo cultivo a la semana de concluido el rgimen teraputico. En
todos los casos ser necesario un seguimiento del paciente para verificar la integridad de la va urinaria. En caso de
infeccin aguda sintomtica alta se recomienda realizar un urocultivo antes de comenzar el tratamiento. Una vez
comenzado ste, si hay respuesta favorable se proseguir durante 14 das. Se puede emplear trimetoprima +
sulfametoxazol(2comp.cada12henadultosy50mg/kgaldaen2tomas,sinsobrepasarlos4comp.aldaennios),o
bienamoxicilina(500mg8hnios,20mg/kgaldaen3tomas)oampicilina(500mgcada6hnios,50100mg/kgalda
en4tomas,sinrebasarlos2galda).Labacteriuriaasintomticasignificativa(msde100.000coloniaspormldeorina)
debetratarseennios(entodosloscasossedeberealizarestudiourolgicoparadescartaranomalasorgnicas),mujeres
gestantes,diabticos,pacientesconanomalasgravesdelavaurinaria,inmunodeprimidosydespusdelamanipulacin
de la va urinaria, con ciruga o instrumentacin (excepto en casos de sondaje urinario). La bacteriuria en pacientes
gestantesseasociaaunamayorincidenciadepielonefritisagudaeneltercertrimestreestaincidenciasepuedereducirsi
setratacorrectamentelabacteriuriaasintomtica(amoxicilina,500mgcada6hobiennitrofurantona,100mgcada68h,
ambasdurante7das).

Elrgimenteraputicoaemplearenelrestodeloscasoseselmismoqueencasodeinfeccinagudasintomticabaja.Las
infeccionesurinariasrecurrentespuedenserdedostipos:

Lasrecadassonrecurrenciasporelmismogermendebidas,enlamayoradeloscasos,auntratamientoinsuficientedel
episodiopreviooaproblemasmecnicoscomolitiasisrenalohipertrofiaprosttica.Enelhombretambinpuedeserdebida
aunaprostatitisbacteriana.Lapresenciaderecadasenlamujerobligaauntratamientoantimicrobianodurante10das,
conelfindeeliminarelreservoriovaginaldecoliformes.

Las reinfecciones son recurrencias producidas por grmenes diferentes. Son ms comunes en la mujer y
generalmentesoninfeccionesbajasnocomplicadas.
Paralaprofilaxisdelainfeccionesrecurrentesavecesbastacontomarunpardevasosdeaguaantesdeacostarse
yevitarlacontinenciavoluntariaprolongadaadems,enlosniosesimportantecorregirelestreimiento.Enlasnias
sedebe evitarunaseopersonalincorrecto(deatrshaciadelante)puesarrastragrmenesdesde elanoalavulva.
Una alternativa farmacolgica puede ser trimetoprima + sulfametoxazol ( comp. al da o 12 comp. 12 veces por
semana)obiennitrofurantona(50mgaldaalacostarse).Silarecurrenciaesfrecuente,estetratamientoestindicado
durante3a9meses.Laprofilaxisconlosmismosantimicrobianosnicamentedespusdelcoitopuedeestarindicada
si se sospecha que ste acta como desencadenante. Es necesario recordar la importancia del estudio urolgico
completoenestoscasos.

9.20.1.EfectosIndeseablesDeLosAntispticosUrinarios.

Acido nalidxico. Frecuentes: nuseas y vmitos. Ocasionales: diarrea, alteraciones visuales, dolor abdominal,
reaccionesalrgicas(erupcin,urticaria,eosinofiliayfiebre)ycefalea.Puedeocasionarreaccionesfalsamentepositivasen
laspruebasurinariasparalaglucosaconsolucinBenedict.Sedebeusarconprecaucinencasodeinsuficienciaheptica
orenalyenpacientesconlesionesdelSNCoinsuficienciarespiratoria.Estcontraindicadoduranteelprimertrimestredel
embarazoyenniosmenoresde1aopuesenstospuedeproducirhipertensinendocraneanayconvulsiones.

Nitrofurantona.Puedeproduciranorexia,nuseasyvmitos,yconmenorfrecuenciacefalea,diarreaydolorabdominal
ms raramente puede ocasionar neuropata perifrica y reacciones de hipersensibilidad sobre el pulmn (neumonitis y
fibrosis pulmonar). Est contraindicada en caso de anuria, oliguria o alteracin importante de la funcin renal, as como
duranteelembarazoyenmenoresde1mes,debidoalaposibilidaddeanemiahemolticadelfetooelrecinnacido.Seha
demostradounantagonismocuandoseasociaalcidonalidxico.

Lamandelaminanosedebeusarenlasinfeccionesagudasdelasvasurinarias,nienlospacientesconsondajevesical
permanente.Sinembargo,puedesertilenlostratamientosinhibidorescrnicos,sobretodoenenfermosconobstruccin
parcial (por ejemplo, en caso de hipertrofia prosttica). La dosis habitual es de 1 g cada 6 h. Pueden aparecer efectos
 232

indeseables como malestar gstrico, nuseas, vmitos,

polaquiuria, disuria y hematuria. Est contraindicada en caso
de insuficiencia renal y heptica. No debe administrarse
simultneamente con trimetoprima + sulfametoxazol, pues se
antagonizanmutuamente.

10.21.ANTIMICTICOS

LasMicosis. Unpequeo nmero de hongossoncapaces

de causar enfermedades en el hombre por una verdadera
infeccin. Para la mayora de ellas la invasin del tejido del
hospedadoresaccidental,yaquesuhbitatnormaleselsuelo.
Las excepciones son los dermatofitos, que residen en la
epidermis, pelo y uas stos son transmisibles de persona a
persona o de un animal a una persona. Las micosis se
clasifican generalmente de acuerdo con la profundidad de su
penetracin.Lasvamosaconsiderarformandotresgrupos:las
dermatomicosis, las micosis subcutneas, las micosis
profundasosistmicas
Las Dermatomicosis. Las lesiones anulares escamosas de
la piel causadas porlos dermatofitos se denominan tias(del
latn tinea, polilla o gusano), ya que originalmente se pens
queestabancausadasporgusanosoporpiojos.Generalmente
seclasificandeacuerdoconlaparteafectadadelcuerpo:tinea
pedis,msconocidacomopiedeatleta,tineacapitis,otia
del cuero cabelludo, y tinea corporis, o tia de las zonas
lampias del cuerpo. Lamayora de las tias estncausadas
por miembros de tres gneros de hongos: Trichophyton,
MicrosporumyEpidermophyton.Trichophytonpuedecrecerenelpelo,enlapielyenlasuasMicrosporumpuedecrecer
solamenteenelpeloyenlapielEpidermophytonpuedecrecerenlapielyocasionalmenteenlasuas.
Esosorganismossontransmitidosporcontactodirectoconpelosoescamasepidrmicasinfectados.Losanimalesforman
unreservorioadicionalporejemplo,el30%delosperrosygatossonportadoresdeM.canis,unorganismoquepuede
causarlatiadelcuerocabelludoenlossereshumanos.
Tinea Capitis. Latia del cuero cabelludo es una infeccin de la piel y del cabello causadapor hongos. Elhongo se
transmite por contacto directo o por compartir objetos que entran en contacto con el cabello, como sombreros, peines,
cepillos,horquillas,cintasdegomaoutensiliosdepeluquera.Tambinpuedenadquirirsedeperrosogatos.Latiapuede
aparecerenelcuerocabelludode1semanaavariosmesesdespusdelcontagio.Lainfeccinsepresentaconlaaparicin
de escamas blancas, como caspa en el cuero cabelludo. Esta descamacin puede mejorar, aunque no desaparecer
totalmente,conelusodeunchampanticaspa.Aveces aparecencalvasmuylocalizadasozonasdecabelloquebrado
comocortadoacepillo.Elpicoresfrecuenteyaveces elcabellopuedepresentarunolorpeculiar.Tambinescomnla
inflamacin de los ganglios situados en la parte posterior del cuello. Con menor frecuencia el hongo origina placas de
prdidadecabelloconpequeas"manchitasnegras",costrasopstulasenlasuperficiedelapiel.Raramentelatiacausa
grandes placas de calvicie, con enrojecimiento, dolor y que rezumanlquido(querion). El hongo que origina lalesindel
cabellotambinpuedeafectaraotraszonasdelapiel.Laslesionesdelapielsuelenserredondeadas,rojizasyligeramente
elevadas, con una zona de piel normal en el centro que leda el tpico aspecto de anillo. Estaslesiones pueden producir
picor.Adiferenciadelasinfeccionesporhongosqueafectanalapiel,lasinfeccionesdelcuerocabelludodebentratarse
siempreconmedicinastomadasporboca.Estoesdebidoaquelainfeccinllegahastalarazdelcabello,dondenollegan
lascremasqueseaplicanenlapiel.Sepuedeadministrarunchamp2vecesalasemana.Losnioscontiadelcuero
cabelludopuedenvolveralcolegiounavezestnrecibiendotratamiento.Nodebencompartirconotrosniosobjetosque
toquenelcabello.

FiguraIX32.Dermatomicosis.
 233

LasMicosisSubcutneas.Estasinfeccionesseiniciancuandociertoshongoshabitantesdelsueloseintroducenbajola
pielmedianteespinasoastillas,ocomocontaminantesdelasheridas.Lasenfermedadesqueprovocanestnagrupadasen
tres categoras: la esporotricosis, caracterizada por lesiones ulcerosas en la piel, est causada por una levadura de la
especieSporotrichumschenkiilacromoblastomicosis,caracterizadaporlesionesenlapielconteniendoclulasdelevadura
decolorpardo,puedeestarcausadapordiversasespeciesfngicas,ylamuduromicosis,caracterizadaporunadestruccin
generaldelostejidosdelpieodelamano,puedeestarcausadaporvarioshongos,ascomopordiversosActinomycetes
(bacterias).
Las Micosis Sistmicas. Un pequeo nmero de especies fngicas producen lesiones profundas en el rgano
infectado o lesiones ampliamente diseminadas por el cuerpo. Incluyen cuatro habitantes del suelo: Blastomyces
dermatitidis, Histoplasma capsu/atum, Coccidioides immitis y Cryptococcus neoformans. Comprenden tambin
habitantes normalmente inocuos del cuerpo, tales como Candida albicans, que se hacen invasores slo cuando
hansidoalteradaslasdefensasantimicrobianasnormalesdelindividuo.Porejemplo,Candidacausaenfermedad
cuando la flora normal ha sido suprimida mediante una terapia antibitica, cuando se est suministrando un
tratamientoinmunosupresorocuandoelindividuoestfuertementedebilitadoporotraenfermedad.

Tabla IX- 9. Algunas Micosis Sistmicas Importantes.

Organismo Patogenia Epidemiologa
Candidaalbicans Candidaesunmiembroinocuodelafloranormaldelas Lamayoradelaspersonasalberganeste
membranasmucosas(tejidosepiteliales)delostractos microorganismo,porloquelatransmisin
respiratorio,gastrointestinalygenitalfemenino.En noesunfactordelaenfermedad.La
pacientesdebilitadospuedeproducirunaenfermedad prevencinexigeelmantenimientodelas
defensas.LasinfeccionesdeCandida
sistmicaolesioneslocalizadasenlapiel,boca,vaginao
pulmones. aparecenconfrecuenciadespusdeuna
tomaprolongadadeantibiticos.
Cryptococcus Lainfeccinseproduceporvarespiratoria.La Lashecesdelasavessonlaprincipal
neoformans manifestacinclnicamscomnesunameningitis fuentedeinfeccinlaenfermedadnoes
crnicaquepuedeiracompaadadelesionesenlapiely transmisibledepersonaapersona.
enlospulmones.Loscasossintratarconducenala
muerte.

FiguraIX33.tiainflamatoria FiguraIX34.tiaseca

10.20.1. Frmacos Antimicticos. Representanres: Griseofulvina Ketoconazol Miconazol Nistatina. Las micosis que se
pueden tratar en atencin primaria son las que afectan piel y faneras (incluidas zonas pilosas y uas), as como las de
localizacingastrointestinalourinariaensusformasmenosgraves.Sedebetenerencuentaqueelriesgodecontraeruna
micosissepuedereducirsisemantieneunahigienecorrectadelapiel,secontrolanadecuadamenteciertasenfermedades
(como la diabetes) y se evita el uso excesivo de antimicrobianos (sobre todo los de amplio espectro). Para las tias o
micosiscutneas(dermatofitosis)essuficiente,engeneral,laaplicacintpicademiconazoldurante24semanas.En
casosrefractarios,osihayafectacindepeloodeuas,lagriseofulvinaporvaoraleselfrmacodeeleccin(adultos:0,5
1galdanios10mg/kgalda,endosisnicaoen3tomasadministradasconlosalimentos).Generalmenteeltratamiento
debeserprolongado,segnlareginafectada,de3semanasparalaenfermedadcutneasinafectacindepalmasdelas
manosyplantasdelospiesodelasuas,48semanassiafectapalmasdelasmanosyplantasdelospiesy612meses
enlasinfeccionesdeuas.Enlacandidiasismucocutneaelfrmacodeeleccineslanistatinaenaplicacintpica(2o
4 veces al da, durante 2 a 3 semanas) la aplicacin tpica de miconazol es una alternativa adecuada. En caso de
afectacinmucocutneacrnica,eltratamientodeeleccineselketoconazol(400mgaldaenunasolatomadurante6a9
mesessiesnecesario,quesepuedenincrementarhasta600800mgalda,envariastomas).Elketoconazoltambinest
indicadoenlacandidiasisesofgicaenpacientesinmunocomprometidos,asociadaainfeccinporVIH(200400mgalda
porvaoral)yenlacandidiasisvaginalcrnicaresistenteaotrostratamientos(400mgaldadurante5das,porvaoral).
Adems,elketoconazolpuedesertilenpacientescontiarefractariaalagriseofulvinaoquenolatoleran(200mgalda
enunasolatoma).

v Antibiticos:Griseofulvina,AnfotericinaB,NistatinaCilofungn.
v Imidazoles:Ketoconazol
 234

v Triazoles:FluconazolItraconazol
v Alilaminas:Terbinafina
v Otros:YodurodePotasioFlucitosina

Efectos Indeseables. La griseofulvina puede producir nuseas, diarrea, epigastralgia, reacciones alrgicas (edema
angioneurtico,enfermedaddelsuero),fotosensibilidad,cefala,confusinmentalyefectodetipodisulfiram(nosedeben
ingerir bebidas alcohlicas). Puede exacerbar una porfiria. Asimismo, reduce la actividad de anticoagulantes orales,
corticoidesycontraceptivosoralesporqueincrementasumetabolismoporinduccinenzimtica.Estcontraindicadaenla
porfiriayencasodelesinheptica.Serecomiendanoutilizarlaenmujeresembarazadasytomarmedidascontraceptivas
mientras dura el tratamiento y durante los seis meses posteriores al mismo. El ketoconazol puede producir nuseas y
vmitos(seatenansiseingiereconlosalimentos),dolorabdominal,constipacin,erupcincutnea,fiebre,escalofrosy
fotofobia.Eshepatotxico(relacincontiempodeexposicinaltratamiento).Inhibelasntesisdeandrgenos,conloque
puede producir impotencia, disminucin de la lbido, oligospermia y ginecomastia. Est contraindicado en caso de
hepatopatayduranteelembarazoylalactancia.Nosedebeadministrarjuntoaanticidos,anticolinrgicosocimetidina,ya
que reducen su absorcin si stos estnindicados, deben tomarse nomenos de dos horas despus de administrado el
ketoconazol.
GRISEOFULVINA. Historia. La Griseofulvina es un producto metablico de ciertas especies de Penicillium que fue
descubiertaen1939.Enestetiemposeutilizparalaagricultura.luegodebidoasueficaciaenlaeliminacindehongosde
las cosechas se utiliz en animales, posteriormente en 1958 se utiliz por primera vez comomedicamento en humanos.
Mecanismo de accin. An no se conoce el mecanismo de accin preciso de la Griseofulvina, que es fungosttica y no
fungicida en altas concentraciones.Interfiere en la sntesisde las protenas yloscidos nucleicos de la pared celularde
hongosencrecimientoactivo.Unateorasostienequeafectaelsistemamicrotubular,alteralaestructuradelhusomitticoy
detiene,enconsecuencia,elcrecimientodelaclulaenlafaseM.Adems,inhibeelcrecimientodealgunosdermatofitos
(Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton). Se une a clulas precursoras de la queratina de cabello, piel y uas
preferencialmenteporlasclulasinfectadasloquepermitequeelfrmacoalterelasclulasmicticasyapresentesygenere
unmediodesfavorableparaelcrecimientodelhongo.Desafortunadamente,puedehaberresistenciaalfrmaco.Ademsde
sus propiedades antimicticas, la Griseofulvina ha demostrado ser antiinflamatoria y antiquimiotctica para leucocitos
polimorfonucleares.
Farmacocintica y Farrnacodinmica. LaGriseofulvinaes de administracin ora. La absorcin de la Griseofulvinaes
errtica debido a la baja hidrosolubilidad La absorcin puede aumentar con la reduccin del tamao de la partcula
(micronizada,ultramicronizada).LaGriseofulvinaseabsorbeconmsrapidezcuandoselatomaconunacomidagrasa.El
frmacotieneunavidamediaplasmticadealrededordeundayseadministraunavezporda.Despusdelaabsorcin
deltractogastrointestinalelfrmacosedetectayconcentraselectivamenteenelestratocrneoeneltrminode4a8h.Se
alcanza un nivel plasmtico pico de 1 mg/ mL. en alrededor de 4 h despus de la administracin oral de 500 mg. Su
metabolismoesheptico.Suexcrecinsedaenorinayheces.
EfectosAdversos.Sehanatribuido,notablemente,pocosefectosadversosalaGriseofulvina.El55%delospacientes
refiere cefaleas al comienzo del tratamiento, sin embargo esta desaparece al continuar el tratamiento. Otros efectos
colaterales son nauseas, vmitos, diarrea, flatulencia, sed excesiva y otros sntomas, debido a alteraciones
gastrointestinales.ysntomasneurolgicoscomoconfusin,letargoyneuritisperifrica.Lasreaccionesdehipersensibilidad
delaGriseofulvinasonurticaria,eritemamultiforme,enfermedaddelsueroynecrolisisepidrmicatxica,yreaccionesde
fotosensibilidadSehancomunicadoanormalidadeshemticascomoleucopeniaygranulocitopenia,perosoninfrecuentes.
Porltimo,sedescribenalteracionesrenalescomoproteinuriaocilindruria.LaGriseofulvinapuedeprecipitaroagravarel
lupuseritematososistmicoylaporfiriaagudaintermitente.
Interacciones: La Griseofulvina disminuye sus niveles plasmticos, por consiguiente su absorcin, al administrarse
concomitantemente con los barbitricos (fenobarbital). Por otro lado la Griseofulvina induce las enzimas microsmicas
hepticasporloqueaumentaelmetabolismodelosanticoagulantes(wafarina),anticonceptivosoralesehipoglicemiantes
orales.Ademssedebeevitarelalcoholyaquepuedeproducirunataquicardiapeligrosa,diuresisyrubor.
Indicaciones y Dosificacin. La Griseofulvina est indicada para dermatofitosis de tia de cuero cabelludo, tia del
cuerpo,tiadepalmasyplantasytiadelasuasdelosdedosdelamanoydelospies.DebidoaquelaGriseofulvina
induceunatasadecuracindel93.1%enlatinadelcuerocabelludo,actualmenteessuprincipalindicacin.Lasdosisen
adultos oscilan de 500 a 1000 mg/da repartidas en varias dosis, segn el peso corporal. En nios es una dosis de 10
mg/kg./da.
ANFOTERICINA B. Historia: En 1956, Goldy colaboradores descubrieron la Anfotericina B al estudiar una cepa de
StreptomicesNodosus,unactinomicetoaerobioobtenidodelValledelRoOrinocodeVenezuela.Mecanismodeaccin.La
Anfotericina B es fungosttica y fungicida dependiendo de la concentracin obtenida en los lquidos corporales y la
susceptibilidaddeloshongos.Ladrogaactaporuninalosesterolesenlamembranacelulardeloshongossusceptibles
(ergosterol), con un cambio resultante en la permeabilidad de la membrana permitiendo la salida de los componentes
intracelulares.Lasmembranasdelasclulasdelosmamferostambincontienenesterolesysehasugeridoqueeldao
paralaclulahumanayparaloshongospuedeserunmecanismocomncompartido.
FarrnacocinticayFarmacodinamia.Elpromediodelasconcentracionesplasmticasmximas,varade0.5a2Ug/ml
se encuentran en adultos que reciben dosis repetidas de aproximadamente 0.5mg/kg./da. Despus de una cada inicial
 235

rpida la meseta de la concentracin plasmtica es de aproximadamente 0.5 Ug/ml. Una vida media de eliminacin de
aproximadamente15dassigueaunavidamediaplasmticade24horas.Losdatosfarmacocinticosenbebsyniosson
limitados.LaAnfotericinaBquecirculaenplasmasefijaalasprotenasenmsdel90%yesdializableenformadeficiente.
Aproximadamentedosterciosdelasconcentracionesplasmticasconcurrentessehandetectadoenloslquidosdepleura
inflamada,peritoneo,sinovialyhumoracuoso.LasconcentracionesenelLCRraravezexcedenel2.5%delaconcentracin
plasmticaosonnodetectables.UnaescasacantidaddeAnfotericinaBpenetraenelhumorvitreooenellquidoamnitico
normal. Aunque no es conocida en forma completa la distribucin tisular, el hgado parece ser el principal tejido de
almacenamiento.LaAnfotericinaBeseliminadalentamenteensuformabiolgicamenteactivaporlosrionesenun2a5%
de las dosis administradas. Despus de suspender el tratamiento la droga puede ser detectada en la orina por 3 a 4
semanas. Debido a la lenta desaparicin del medicamento. La eliminacin por la bilis puede ser una importante va de
eliminacin.Noseconocenlosdetallesdeotrasvasmetablicas.Losnivelessanguneosnosonalteradosporenfermedad
renaloheptica.
Efectosadversos.Se puede mejorarlatolerancia conla administracin de aspirina, otros antipirticos(acetaminofn),
antihistamnicosoantihemticos.Pequeasdosisdecorticoesteroidespuedenayudarareducirlasreaccionesfebriles.Las
reacciones adversas ms comunmente observadas son: Generales: fiebre, malestar general y prdida de peso.
Gastrointestinales.Anorexia,nauseas,vomitos,diarreas,dispepsia,dolorclcohipogstrico,pruebasanormaleshepticas,
ictericiaeinsuficienciaheptica.Hematolgicas:anemianormocticanormocrmica.Locales:dolorenelsitiodelainyeccin
con o sin flebitis o tromboflebitis. Musculoesquelticas: dolor generalizado incluyendo mialgias y atrialgias. Neurolgicas:
cefalea,convulsiones,tinnitus,neuropatapenfrrica.Renales:azotemia,aumentodecreatininasrica,hipocalemia,acidosis
tubularrenalynefrocalcinosis.Todoestomejoraconlainterrupcindeltratamiento,perosiserecibendosisacumulativas
grandes(>5g)puedehaberlesinpermanente,insuficienciarenalaguda.
Interacciones FarmacoIgicas. La administracin con otros medicamentos nefrotxicos como ciplastino, pentamidina,
aminoglucsidosyciclosporinaloscualespuedenaumentarelpotencialnefrotxico.Loscorticoesteroidesylacorticotropina
(ACTH)puedenpotenciarlahipocalemiainducidaporlaAmfotericinaB.Losdigitlicos,losrelajantesmusculoesqueleticosy
agentes antiarritmicos pueden aumentar su efecto o toxicidad con la hipocalcema. Por otro lado, la Flucitosina puede
disminuiroalterarlaeliminacinrenaldelaAmfotericinaB.Contraindicaciones.Pacientesquehantenidohipersensibilidada
la Amfotericina B o cualquiera de los componentes de la frmula. Advertencia La Anfotericina B puede ser el nico
tratamientoeficazdisponibleparaenfermedadesporhongos,potencialmentemortales.Encadacaso,suposiblebeneficio
desalvarlavida,debevalorarsecontrasuspeligrososefectosadversos.
Indicaciones.LaamfotericinaBmuestraunaelevadaactividadinvitrocontradijrentesespeciesdehongos:Histoplasma
capsulatum, Coccidiodes immitis, Cndida sp , Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neojormans,
Sporothrix schenckii, Mucor mucebo, Aspergillus fmigatus. Todos son inhibidos por concentraciones de amfotericina B
que varia desde 0.03 a 1.0 Ug/mL in vitro (No han sido establecidas las tcnicas standard para determinar las
concentraciones inhibitorias mnimas para medicamentos antimicticos y los valores varan con el mtodo empleado). El
antibiticonotieneefectosobrebacterias,ricketsiasovirus.

KETOCONAZOL. Nombre comercial: Nizonal Categora C de embarazo. Clase de frmaco: Antifungico/Antimictico.

Mecanismo de accin. Con las concentraciones alcanzadas durante el uso sistmico, el efecto principal del ketoconazol
sobre los hongos es la inhibicin de la esterol 14alfadesmetilasa, un sistema enzimtico dependiente del citocromo
microsomal P450. De ese modo, se deteriora la biosntesis de ergosterol para la membrana citoplasmtica y lleva a la
acumulacin de 14alfametilesteroles. Estosmetilesteroles pueden romperla estrecha unin de las cadenas acilo de los
fosfolipidos, afectando las funciones de ciertos sistemas enzimticos de membrana e inhibiendo el crecimiento.
FarmacocineticayFarmacodinamia.Suexcrecinesprincipalmentebiliar.NivelesdeKetoconazolenorinasondemasiado
bajosparaserefectivosencasodeinfeccionesmicticasdeltractourinario.LaabsorcinoraldelKetoconazolesvariable
entrelosindividuos.Dadoqueserequiereunmediocidoparasudisolucin,elalimento,losanticidos,lacimetidina,yla
rifampicina dificulta absorcin. Se une fuertemente a las protenas plasmticas. La penetracin a tejidos es limitada, es
efectivo en el tratamiento de la histoplasmosis en pulmn, hueso, piel y tefldos blandos. No penetra al LCR atraviesa
placentayapareceenlechematerna.Sumetabolismoesheptico. LainduccindelsistemaenzimticodecitocromoP450
enelhigadoacortalavidamediadelKetoconazol,peroalavezinhibealgunosdelossistemasenzimticosdecitocromoP
450potenciandolosefectosdealgunosfrmacos.
EfectosAdversos.Principalmentegastrointestinales,alrgicos,entreotros:SNC:cefalea,mareo,somnolencia,fotofobia.
GI:malestargstriconusea,vmito,dolorabdominal.diarrea,estreimiento.Disfuncinheptica:aunquesuincidenciaes
relativamente baja pueden aparecer: Aumento de las enzimas hepticas (elevacin de las transaminasas sricas>,
hepatotoxicidad mortal. En pacientes con disfuncin heptica puede haber acumulacin del frmaco, es importante el
monitoreoenestospacientes.Efectosendcrinos: impotencia,oligospermia(adosisaltas).ginecomastia,disminucinde
libido e irregularidad de la menstruacin debido al bloqueo de la sntesis de andrgenos y de esteroides adrenales.
Generales: prurito,fiebre,escalofro,irritacinsevera,etc.
Contraindicaciones.NodebeserutilizadojuntoconAnfotericinaB.Interacciones.Debidoasucapacidaddeinhibicin
delcitocromoP450,elKetoconazolpuedepotenciartoxicidaddeciclosporina,fenitoina,antihistamnicosH2,terfenadinay
astemizol. Puedeincrementarnivelesdelsucralfato,tolbutaminaywarfarina.Larifampicinainductoradelsistemacitocromo
P450 a costa la duracin del Ketoconazol y tros azoles. Los frmacos que disminuyen la acidez gstrica como las
bloqueadoresdereceptoresH2yanticidospuedendisminuirlaabsorcindelKetoconazol.Espectro.ElKetoconazoltiene
 236

accinfungicidacomofungistatica,dependiendodelasdosis.CompartesimilarespectroquelaAnfotericinaB,tienemayor
utilidadeneltratamientodehistoplasmosis. ElKetoconazolestambienefectivocontralacoccidiomicosis yblastomicosis
nomenngea,incluyendoaquellosresistentesagriseofulvina.
IndicacionesYDosificacin.Tratamientodelasinfeccionesmicticassistmicas:candidiasis, candidiasis mucocutnea
crnica, candidiasis oral, candiduria, blastomicosis, coccidiomcosis e histoplasmosis. ~Tratamiento de la dermatofitosis
(eninfeccionesrefractariasalaterapiatpicaocongriseofulvina)~Usoindicadocomosegundaeleccinen:onicomicosis,
pitiriasis versicolor, candidiasis vaginal, infecciones del sistema nervioso central a dosis altasas (8001,200 mg/d),
tratamientodecncerprostticoadosisde400mgcada8horas.~Usotpicoentineacorporisytineacruriscausadapor
tricofiton rubrum, tricofiton mentagrofites y epidermofiton floccosum y la tinea versicolor causada por malassezia furfur
(administracin tpica). Dosis. a) Adulto: 200 mg v.o. cada da hasta 400 mg/d en infecciones severas. La duracin del
tratamientodebeprolongarselosuficienteparaprevenirrecurrencia,3semanasa6meses,dependiendodesitioyrgano
afectado.b)Peditricos(mayoresde2aos):3.36.6mg/kg.pordiav.ocomodosisnica.Aplicarcrematpicaunavezal
dasobreelreaafectadaysualrededor.Casosseverosdebensertratadosdosvecesalda.Continuartratamientoporal
menosdossemanas.c)Peditricos(Menoresde2aos):Eficaciayseguridadnoestablecida.
FLUCONAZOL.Setratadeunantifngicotriazlicofluoradoquesecomportadeformadiferentedesdeelpuntodevista
farmacolgicoalrestodelosimidazoles.MecanismodeAccin.Inhibicindelasenzimasdependientesdelcitocromop450
delhongoquebloqueanlasntesisdeergosterol.Furmacocintica.ElFluconazoloralseabsorbecasiporcompletoenlas
vasgastrointestinalesylasconcentracionesenplasmasonesencialmentelasmismasdespusdeadministrarloporvaoral
e intravenosa la presencia de alimentos o la acidez gstrica no modifica su biodisponibilidad. Las concentraciones
plasmticasmximassonde48Ug/mldespusdedosisrepetidasdelOOmg.ElFluconazolpenetrafcilmenteenlquidos
corporales, incluidos esputo y saliva. Penetra muy bien LCR (hasta 90% del nivel srico), casi no se metaboliza en el
hgado,yseeliminasinmodificaren80%pororina.Enpromedio11a12%delfrmacoestligadoaprotena.Sutiempode
vidamediaesde25a30horas.Lasdosisdebenreducirseenlainsuficienciarenal.
Efectos Adversos. A dosismayores de 200 mg/dia surgen a veces nauseas y vmitos. Los sujetos que reciben 800
mg/da pueden necesitar antiemticos, y a veces es necesaria la va intravenosa para evitar emesis. Las personas que
recibenelmedicamentopormasde7da,seacualsealadosis,presentannausea,cefalea,erupcionescutneas,vomito,
dolor abdominal y diarrea. La alopecia surge ocasionalmente. Se han senalado casos infrecuentes de muerte por
insuficiencia heptica o sndrome de Steven~Johnson. Interacciones Farmacolgicas. El Fluconazol aumenta
significativamente los valores plasmticos de fenilhidantona, zidovudina, rifabutina, ciclosporina, sulfonilureas warfarina,,
pero modifica poco el metabolismo de la teofilina y de los anticonceptivos orales. El frmaco al parecer no tiene tanta
tendencia a aumentarlas concentraciones de terfenadina como lo hace el Ketoconazol y el ItraconazoL Los sujetos que
reciben ms de 400 mg por da o los hiperazohmicos que han mostrado incremento en los valores hemticos de
Fluconazol pueden sufririnteraccinmedicamentosa no observados antes. Larifampicina disminuye 25% en promedio la
concentracinplasmticadeFluconazol,unacantidadqueporlocomnnoseraimportante.Losfrmacosquedisminuyen
laacidezgstricanoaminoranengradosignificativolosvaloresplasmticosdeFluconazoL
Indicaciones y Dosificacin. Las dosis habitualmente empleadas en adultos oscilan entre 50400 mg/da la dosis
peditricaesde36mg/kg/da.SepuedeconsiderarquesuespectroantifngicoessimilaraldeKetoconazolamplindoloa
criptococcus neoformans. El Fluconazol es til en la candidiasis orofarngea y esofgica, y como tratamiento de
mantenimientodelameningitiscriptocccicaqueacompanaalSIDA.ElFluconazolsehaempleadoeneltratamientodelas
infeccionesurinariasporcndida,laperitonitisylacandidiasishepatoesplnica.Suimportanciaenlasdemsinfecciones
micticas,enespecialenlacandidiasisdiseminadaagudayenlacandidemiasedesconoce.Ladosismsutilizadasebasa
de 200 mg, seguida de 100 mg por va intravenosa u oral cada da como mantenimiento. Se recomiendan dosis mucho
mayores para el tratamiento primario de la meningitis criptoccica. Se dispone de una cpsula con 150 mg para el
tratamientodelacandidiasisvaginalconunasoladosis.
ITRACONAZOL. Mecanismo de accin: A las concentraciones que se alcanzan durante el uso sistmico, el principal
efectodelostriazoleseslainhibicindelaesterol14alfadesmetilasaenloshongos,queesunsistemadeenzimasque
dependen del citocromo P 450 microsomal. De este modo entorpecen la biosntesis de ergosterol en la membrana
citoplasmtica, y permite la acumulacin de los 14 alfa metilesteroles. Estos metilesteroles pueden alterar la disposicin
ntima de la cadena acil de los fosfolpidos y, con ello, alterar las funciones de algunos sistemas enzimticos de la
membranacomolaATPasayenzimasdelsistemadetransportedeelectrones,ydeestemodoinhibirlaproliferacindelos
hongos.
Farrnacocintica.LosvaloressanguneosdeItraconazolvarannotablementeentreunyotropaciente,enpersonasen
ayunodisminuyemsdel50%.YtambinenquienestienenmenoracidezgstricaoqueportanSiDAavanzado. Msdel
90%delmedicamentoseligaalasprotenasplasmticas,ytambinmuestrauninextensaalostejidos. EnLCRnose
detectafrmacoalguno,yenlaorinaespocaonulalacantidaddelfrmacooriginal. Lahiperazoemiaylahemodilisisno
alteran los valores plasmticos. El Itraconazol se metaboliza en hgado aunque en la hepatopata leve no cambia el
catabolismo del medicamento. El hidroxiitraconazol un metabolito biolgicamente activo, aparece en sangre a
concentraciones casi al doble del frmaco original. Muchos hongos son sensibles al frmaco original y al metabolito
hidroxilado.Sealcanzanvaloresdeestadoestablesolodespusdevariosdas,demaneraquealadosisinicialseplaneaa
menudo para completar 3 das. Las concentraciones plasmticas mximas del frmaco original despus de 15 das de
usarsearazndelOOmg/dsonde0.5ug/ml.Lavidamediaenestadoestableesdeunas30horas.
 237

EfectosAdversos:ElItraconazolestoleradoadecuadamentearaznde200mg/d. Lasmolestiasgastrointestinalesa
veces impiden o utilizar 400 mg/d. En una serie de pacientes (189) que recibieron 504OOmg/d en 10% de ellos se
registraronnauseasyvmitosenel9%hipertrigliceridemia6%hipopotasemia,5%elincrementodelasaminotransferasas
plasmticas, 2% erupciones y en el 39% cuando menos un efecto adverso. Aveces, la hepatotoxcidad o las erupciones
obliganainterrumpirelusodemedicamento,peroesposiblecorregircasitodoslosefectosadversos,sisedisminuyenlas
dosis. En las personas que reciben 600 mg o ms al da, se ha observado hipopotasemia profunda. Interacciones
farniacologicas: Las concentraciones de Itraconazol disminuyen o se utilizan de modo concomitante jarmacos como
njampicina, Fenilhidantoina y carbamazepina, incluso los medicamentos que disminuyen la acidez gstrica, corno los
inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas H2. Es mejor no administrar simultneamente Itraconazol y
didanosina porque est ltima incluye en su formula neutralizantes del cido gstrico. El Itraconazol incrementa las
concentracionesplasmticasdefrmacosquesonmetabolizadosporlaenzimadelcitocromoP450queincluyeladigoxina,
ciclosporinaydifenilhhidantoina.ElItraconazoltambinaumentalosvaloresdeterfenadinayaztemizol.
IndicacionesyDosificacin.ElItraconazolseutilizaeneltratamientodehistoplasmosisnomenngea,histoplasmosisen
SIDA, esporotricosis cutnea en sujetos que no toleran los yoduros, en esporotricoss extracutnea, aspergilosis,
pseudoalesqueriasis, criptococosis, candidiasis bucofaringea, esofgica y vaginal, onicomicosis, tia resistente a
griseofulvina y tina versicolor extensas. EI farmaco se distribuye en cpsulas de 100 mg y no se dispone de una
presentacinparenteral. Estenfasedeestudioclinicounasuspensinoralconciclodextrina. ElItraconazolseadministra
araznde200mgunaodosvecesaldaconlosalimentos.Sibienesposibledar400mgunavezalda,lasfraccionesde
lasdosisalparecerocasionanmenosnauseasyconservanmayoresvaloressanguineospromedio.Ensujetosqueterminen
porrecibir400mgporda,esmejorcomenzarconunadosisinicialde600mgdiariosdurante2o3dasaraznde200mg
3vecespordia.
CILOFUNGIN. Es un antibitico semisntetico utilizado como un agente antimicotico. Ha sido especficamente
desarrolladoparaCndidaalbicans.Cilofunginnoeselproductonaturalextradodelhongo.Elantibiticoesdesarrolladoa
partir del Echinocandin (B) (ECB), el cual es el compuesto especifico extrado de diversas especies de Aspergillus, A.
nidulans,yA.rugulosus.LuegodelaextraccindelECBdelaspergillus,elcompuestoesmodificadoendiferentesformas
paraproducirelproductodeseado,esporesoqueesllamadoproductosemisinttico.
NISTATINA.EsunproductoFungicida.Sedescubrienel"HealthLaboratory"delestadodeN'ewYorken1951y,por
ello su nombre refleja tal situacin. Es un macrlido tetranico producido por Streptomyces noursei. A pesar que es
estructuralmentesemejantealaAnfotericinaByposeeelmismomecanismodeaccin,esmstoxicay,noseutilizaporva
sistemica.Noseabsorbeenvasgastrointestinales,pielovaginasunicaraznparausarloporporvaoraleslimpiarel
intestinodeC.albicans.Suexcrecinesporlasheces.Estilunicamenteenlacandidiasis(bucofarngea,gastrointestinal
vaginal,cutneaymucocutneacrnica)yseexpendeenpreparadosparaaplicacincutnea,vaginaloparaingestincon
talfin.Mecanismodeaccin. Seunealosesterolesdelamembranamicticaprincipalmentealergosterol.Sepresentauna
alteracinenlapermeabilidaddelamembranayenlascaractersticasdeltransportecelular.Estoprovocalaprdidadelos
cationesydemacromolculasdelaclula.Laresistenciaaestemedicamento,sedebeaunadisminucindelosesteroles
delamembranaoauncambioensusestructurasypropiedadesdeunin.Factorderiesgoenembarazo:B/C(oral)
Presentacin: Suspensin: 500,000 UI/5mL Grageas: 500,000 UI Comprimidos vaginales: 1000,000 UI Pomada:
100,000 UI/g. Dosificacin: Adultos Candidiasis bucal, farngea y esofgica: 250,000 UI/68h Candidiasis gastrointestinal:
500,0001,000,000UI/68hNios:500,000UI/68h.EfectosadversosEsrelativamenteinocua,peropuedeproducirirritacin
delapieleinfeccinsobreaadidalocualusualmentenocausamuchoproblema.
YODURODEPOTASIO.Esunmedicamentoantiguo.Estilparatrataresporotricosiscutneaensolucinsaturadaque
contenga 1g/mLElproductotienesaboramargoycausanausea,eructosamargosysialorrea.Laaceptacinmejorasila
dosis inicial es pequea, por ejemplo 10 gotas en una cantidad pequea de agua, ingerida 3 veces al da. La cantidad
aumentapoco a poco arazn de 2540 gotas 3 veces al da en nios y de 4050 gotastres veces alda en adultos.La
teraputica se contina durante seis semanas como mnimo y hasta que haya curacin de las lesiones. as. Entre sus
efectos adversos estn el hipotiroidismo, y signos de yodismo como sabormetlico,rinitis,coriza, sialorrea,lagrimacin.,
estornudos,irritacionesoculares,bucofarngeas,sialadenitisylesionesdrmicas.
FLUOCITOSINA. Es una pirimidina fluorada que guarda relacin con el fiuorouracilo y la floxuridina. Es una 5
fluorocitosina. Accin antimictica Posee actividad til en seres humanos contra Cryptococcus neoformans, especies de
Cndida,C.Glabrataylosagentescausalesdelacromomicosis.Mecanismodeaccin.Todosloshongossensiblesson
capaces de desaminar la Flucitosina hasta dar 5fiuorouracilo (5FU) que es un potente antimetabolito. Este ltimo es
metabolizado por la uridin monofosfato pirofosforilasa (UMP) hasta dar cido 5fiuorouracil monofosfato ribosa (5FUMP)
para seguir la transformacin hasta 5FUTP y ser incorporado en el RNA o convertido por accin de la ribonucleotido
reductasaencido5fluorodesoxiuridilico(5FdUMP),queesuninhibidorpotentedelatimidilatosintetasa.Lasntesisde
DNAseanulacomoresultadofinal,inhibiendoasielcrecimientoyreproduccindelhongo.Lasclulasdelosmamferosno
transformanlaFlucitosinaenfluorouraciloyesestoloqueledasuaccinselectivaalcompuesto.
Farmacodonamica Y Farmacocintica. Se absorbe de forma completa y rpida por las vias gastrointestinales. Se
distribuyeampliamente,suvolumenessimilaraldelaguacorporaltotal.Suuninaprotenasplasmticasesdel24%.La
concentracin sangunea mxima en indviduos con funcin renal normal se alcanza en 1 2 horas despus de una
administracinde37.5mg/Kg.peso.Semetabolizamuypocoporloqueesexcretadacasisincambioporlaorina(200500
ug/mL).Lasconcentracionesenorinasonhasta10vecesmayoresquelassricas.Suvidamediaesde2.56horasyen
insuficienciarenalpuedeserhastade200horas.
 238

Contraindicaciones. Alergia a Flucitosina, depresin de mdula sea, insuficiencia heptica o renal, enfermedad de
Crohn,colitisulcerativa,neuritisperifrica.Efectosadversos:.Daoheptico,anafilaxis,depresindemdulasea(raro),
alucinaciones,rash,prurito,mareo,confusin,cefalea,vrtigo,nausea,vmito.anorexia,diarrea,infeccionesoculares.La
toxicidad de la Flucitosina depende netamente de su concentracin la hiperazoemia aumenta fcilmente el valor de la
Flucitosinahastallevarloaunplanodetoxicidad.Dosis.150mg/Kg./d
TERBINAFINA.FungicidautilizadoespecialmenteparaonicomicosisresistenteagriseofulvinaeItraconazol,teniendoun
granxitoporsusescasosefrctosadversos.Esutilizadocomoalternativadeltimaeleccinporsuprecio.Mecanismode
accin. La Terbinafina altera la biosntesis de los esteroles micticos en una fase inicial, ello conduce a un deficit de
ergosterol y a una acumulacin intracelular de escualeno lo cual da como resultado la muerte celular mictica. La
Terbinafina acta por inhibicin de la escualeno epoxidasa en la membrana celular mictica. Esta enzima no est
vinculadaalsistemadecitocromop450porloquenoalteraelmetabolismodehormonasuotrosfrmacos.
Farmacocintica Y Farmacodinamia. Una dosis oral nica 450 mg. De Terbinafina da lugar a concentraciones
plasmticasmximasde0.97mg/mLenunplazode2horasdesdelaadministracin.Lavidadeabsorcinesde 1horay
suvidamediadedistribucinesde46horas.LabiodisponibilidaddelaTerbinafinaaumentaenun40%conlaingestinde
alimentosricosengrasa.LaTerbinafinaseunefuertementealaproteinasplasmticas(99%).Suvolumendedistribucin
supera los 2,000 L. Se difunde rpidamente por la dermis y se concentra en la capa crnea lipofilica. Existen pruebas
preclnicas de que se distribuye ademas por la lmina ungueal en las primeras semanas de tratamiento. Su
biotransformacindalugarametabolitossinactividadantimictica.Loscualessonexcretadospredominantementeenorina
(71%)yheces(22%).El85%delacantidadeliminadaenlaorinaseexcretaenunplazode72horas.Menosde0.2%de
ladosisadministradaseexcretaenlalechematerna.
EfectosSecundarios.EncasodepresentarseefectosadversosporelusodelaTerbinafinaestossonlevesomoderados
otransitorios.Eneltractogastrointestinalsepuedenmanifestarcomometiorismo,nauseas,vmito,dolorabdominalleve,
diarreaydispepsia. Encuantoalosefectoscutneos,puedeproducirexantemaourticarialeves,oSndromedeSteven
Johnson. Otros efectos adversos son malestar general, cefalea o trastornos del gusto. Se han dado casos aislados de
trastornos de funcin heptica con hepatitis o colestsis, trastornos hematolgicos aislados como neutropenia y
trombocitopenia.Puedeproducirsehipersensibilidadalmedicamento.
InteraccionesFarmacolgicas.Noinhibeniinduceelaclaramientodelosmedicamentosmetabolizadosporelsistema
decitP450.InductoresmetablicoscomolarifampicinapuedenacelerarelaclaramientodelaTerbinafinaylosinhibidores
delcitP450comolacimetidinapuedenenlentecerla.
Indicaciones y Dosificacin. La Terbinafina est indicada en infecciones micticas de la piel y pelo, causados por
dermatofitos tales comotricophyton,microsporum y Epidermophytonflocossum.La Terbinatina oral deber utilizarse solo
para el tratamiento de las infecciones extensas y graves por dermatofitos (tia cruris, pedis, capitis) y las infecciones
cutneas causadas por la especie Cndida albicans. Se utiliza principalmente en onicomicosis causadas por hongo
dermatofitos.NoeseficazencandidiasisvaginalnienlaPitiriasisVersicolorLadosisusualenadultosesde200mguna
vezporda.Enmenoresde20kg.,mediocomprimidode125mgunavezpordade20a40kg.,125mg 1vezporda
mas de 40 kg., 250 mg 1 vez por da. Su duracin depende del tipo y la gravedad de la infeccin. En las infecciones
cutneaseltratamientodurade2a6sem.,Enlasinfeccionesdepeloycuerocabelludo4sem.Yenlasinfeccionespor
dermatfitosdelasuasdelasmanosy/odelospieseltratamientodurade6a12sem.

9.21.USOPROFILCTICODEANTIBITICOS

Laprofilaxisconantibiticosindicadadeformainjustificadafavorecelaaparicindegrmenesresistentesen elpaciente,
contribuye a modificar la ecologa microbiana y expone al enfermo a un riesgo innecesario de reacciones adversas. En
determinadassituacionesclnicaselusoprofilcticodeantibiticosestplenamentejustificado,siemprequelaeleccindel
antibiticobrindelaproteccinesperadaalindividuoqueseexponealriesgodecontraerunainfeccin.

9.21.1.QuimioprofilaxisDeLaMeningoencefalitisMeningococica.Laquimioprofilaxissedebeindicarenloscontactos
ntimos demeningococia. Se puede administrarrifampicina en dosis de 600 mg cada 12 h, durante 2 das (nios: 510
mg/kg, cada 12 h, mximo 1200 mg durante 2 das). Este tratamiento elimina temporalmente el estado de portador y
disminuye ladiseminacin delmeningococo. Se define como "contactontimo" a las personas que conviven en el mismo
domiciliooquecomparteneldormitorioconelenfermo,losniosdelamismaaulaescolarodelmismocrculoinfantilylas
personasencontactoconsecrecionesnasofarngeasdelenfermo.

9.21.2.QuimioprofilaxisDelPaludismo.Laproteccincontralapicaduradelosmosquitos(llevarropaquecubratodoel
cuerpo por la noche, usar mosquiteras y repelentes de aplicacin tpica, etc.) es ms importante que la prevencin con
frmacosantipaldicos.Laspersonasqueviajanaregionesendmicasdepaludismodebenrecibirfrmacosantipaldicos
confinalidadprofilctica.Elfrmacodeeleccineslacloroquina:300mgdebase(queequivalena500mgdedifosfatode
cloroquina) una vez por semana, empezando una semana antes de iniciar el viaje y continuando hasta 46 semanas
despus de dejar el rea endmica (nios, 5 mg/kg de cloroquina base). Con las dosis utilizadas en la prevencin del
paludismo,susefectosindeseablesselimitangeneralmenteasntomasgastrointestinalesmenores.
 239

9.21.3.QuimioprofilaxisDelColera.Enreasendmicaslasvacunasactualmentedisponiblesbrindanproteccinlimitada
(40a60%deloscasos)yporperodosbreves(4a6meses).Respectoalusodeantibiticos,serecomiendaqueanteel
primercasodeclerarecibanelmismotratamientoqueelenfermotodaslaspersonasqueconvivenconl.

9.21.4QuimioprofilaxisDeLaEndocarditisInfecciosa.Estindicadaenpersonasderiesgoquehandesersometidasa
tcnicasdiagnsticasoteraputicasqueprovoquenbacteriemia.Seconsideraquesonpacientesderiesgolosquetienen
valvulopatas reumticas o de otra causa, los que poseen prtesis valvulares (alto riesgo), los pacientes con cardiopata
congnitaomiocardiopatahipertrficaobstructivaylosquetienenantecedentesdeendocarditis(altoriesgo).Encasode
instrumentacin de la cavidad bucal o de las vas respiratorias altas, la profilaxis se hace contra Str. viridans y se
recomiendafenoximetilpenicilina(2gporvaoral12hantes,seguidosde1g6hdespus)obienamoxicilina(3gpor
vaoral1hantesdelprocedimientoy1,5g6hdespus).Sihayalergiaalapenicilina,seempleaeritromicina(1gporva
oral1hantesy0,5g6hdespus).
Entcnicasmenoressobreelaparatodigestivoyvasgenitourinariasestindicadalaamoxicilina(3gporvaoral1hantes
de la instrumentacin y 1,5 g 6 h despus) los pacientes alrgicos a la penicilina deberan recibir la profilaxis en medio
hospitalario(laspautasincluyenlaadministracindevancomicinaporvai.v.).Lospacientesdealtoriesgotambindeben
efectuar la profilaxis en medio hospitalario, al igual que los pacientes de escaso riesgo sometidos a tcnicas mayores
(ampicilina,2gporvai.m.oi.v.+gentamicina,1,5mg/kgporvai.m.oi.v.90minutosantesdelprocedimiento,yluego1,5
gdeamoxicilina6hdespus).

9.21.5QuimioprofilaxisDeLaFiebreReumatica.Lospacientesconcardiopatareumticaofiebrereumticarecientey
exposicin a un entorno con una elevada incidencia de infecciones estreptoccicas necesitan de una proteccin efectiva
paraevitarlasrecidivasdelacarditis.Eltratamientodeeleccineslabencilpenicilinabenzatina,adosisde1,2millones
deUI,porvai.m.,unavezalmes.Comopautaalternativasepuedeusarsulfadiacina,(1gporvaoral,enunadosisnica
diaria)oeritromicina(250mgcada12hporvaoral).Lospacientesmenoresde18aosdeedaddebenrecibirtratamiento
profilctico continuo, hasta cumplir dicha edad (perodomnimo de 5aos). Losmayores de 18 aos que padecen fiebre
reumticasincarditisdebenrecibireltratamientoporuntiempomnimode5aos.

9.22.ECTOPARASITICIDAS.

9.22.1. Escabiosis. La sarna es unainfeccin de la piel causada por un caro, que es tan pequeo que se necesita un
microscopioparaverlo.Estospequeosinsectoshacenuntnelenlacapamassuperficialdelapieldondevivenyallse
reproducen. Los insectos pasan de persona a persona por contacto de piel a piel generalmente este contacto debe ser
ntimo,aunquetambinsepuedetransmitirporcontactoocasional.Lossntomassondebidosaunareaccinalrgicadela
piel al caro, y sta tarda semanas en presentarse, por lo que en la fase inicial de la enfermedad una persona puede
transmitir la enfermedad a otros a pesar de no tener la erupcin o el picor. El parsito afecta solo a las personas, los
animales domsticos ni la padecen ni la transmiten. El signo mas tpico de la sarna es el picor intenso, que es
particularmenteintensodurantelanoche.Laerupcindelasarnaestformadaporpequeosbultitosrojosocasionalmente
sevenampollasopequeaslcerasconcostra.Enniosmayoresyadultossepresentantpicamenteentrelosdedosyen
las muecas, codos, axilas, pechos, cintura, ingles y genitales. En los bebs, las manos, pies y axilas se afectan casi
siempreyaveceselcuerocabelludoylacara.Noexistefiebre.Laerupcinnosequita,hacindosecadavezmasintensa,
sinosetrata.

La sarna puede tratarse con diferentes cremas y lociones que se llaman escabicidas. Debe aplicarse una fina capa de
medicinadesdelabarbillahastalasplantasdelospies,cubriendotodalapiel,nosololazonadelaerupcin,yaquees
imposibleaveriguardondeseencuentranexactamenteloscaros.Lamedicinaseretiraposteriormenteconunbaomuy
completo. La mayora de las medicinas escabicidas actuales son muy efectivas. El fallo del tratamiento es debido
generalmenteanoseguirlasinstruccionescorrectamente.Elpicorylaerupcingeneralmentemejoranconeltratamiento,
aunquepuedennodesaparecerdeltododurantevariosdasosemanas,debidoaquelareaccinalrgicatardaenmejorar
peseaquelosinsectosestnyamuertos.Lasmedicinascontraelpicor,tomadasporbocaoaplicadasenlapielayudana
mejorar los sntomas. Despus del tratamiento se recomienda lavar la ropa de cama, toallas y ropa interior, pero no es
necesariolimpiarelrestodelaropa,losmuebles,laalfombraolosjuguetes.Loscarosslosobreviven34dasfuerade
lapielhumana.Losniospuedenvolveralaescuelaeldadespusdeltratamiento.Lasarnanotienenadaqueverconla
limpieza ocurre en gente de todas clases, de todas las nacionalidades y de todas las edades. El haber tenido sarna
previamentenoconfiereinmunidad.Loscarospuedenpasarsedeunapersonaaotra,enunsentidouotro,enunafamilia
oescuela,mientrashayaunapersonaconlainfeccinactiva.

9.22.2.Pediculosis.Denominamospediculosisalainfestacindelapielporpiojos.Existendosespeciesdepiojos:Phtirus
pubis responsable de la pediculosis pubis y Pediculus humanus var. capitis responsable de la pediculosis capitis. Se
alimentandelasangrequesuccionanypuedenactuardevectordediferentesenfermedades.Lapediculosiscapitissuele
afectar a nios y puede provocar epidemias en las escuelas. Se trasmite principalmente por contacto directo con una
personainfectada,obienporinstrumentoscomopeines,cepillosysombreros.Sucontagioestfavorecidoporlafaltade
higiene. El perodo de incubacin desde el contagio hasta la aparicin de los primeros sntomas es de unos 15 das.La
clnica se iniciacon prurito en cuero cabelludo,que se va intensificandocon el paso de los das, especialmente en zona
occipital, retroauricular y en la nuca. En ocasiones se detectan las liendres o los parsitos antes del inicio de la
sintomatologa,enocasionestrasserinformadosdeunaepidemiaenlaescuela.Laslesionescaractersticassoncostras
hemorrgicas por el rascado y placas eczematosas localizadas en la zona retroauricular y occipital. A la exploracin
 240

meticulosa puede observarse la presencia de liendres adheridas a los pelos. Debido al rascado, se puede producir una
impetiginizacindelcuerocabelludoylanuca,queseacompaadeadenomegaliasoccipitales.Siemprequeobservemos
un imptigo occipitalhemos de examinar la zona cuidadosamente para detectar liendres o parsitos. Por lo general el
nmero de parsitos es escaso y en ocasiones no se detectan, por lo que el diagnstico se basa en estos casos en la
presenciadeliendres.

FiguraIX35.LiendresdePthirus

9.22.2.1. Tratamiento. El de eleccin son los champs de lindane al 1% o permetrina al 1.5%, aunque tambin son
efectivosmalatinal0,5%,benzoatodebenziloal20%yelrestodepiretroides.Seenjabonaelcuerocabelludoconalguno
deloschampsanteriormentecitadosdurante510minutosytranscurridoestetiemposedebeenjuagarbien.Conunasola
aplicacin se eliminan prcticamente todos los parsitos aunque persisten las liendres, alguna de las cuales puede
permanecer habitada. El tratamiento se repite a la semana con el fin de eliminar los parsitos nuevos. Despus del
tratamiento,lasliendresquerestenamsde4mmdelaemergenciadelpelonosonviables.Puedeneliminarsemediante
unpeinefino("liendrera")trasaplicarduranteunosminutosunasolucindevinagreal50%enagua.Lospeines,cepillosde
peloyotrosobjetospersonalesquecontactanconelpelodebendesinfectarsedejndolosenremojoconunasolucinde
lindaneal1%,mezcladaal50%conagua,duranteunashoras.Elprincipalproblemadellindaneessuneurotoxicidad.Por
elloestcontraindicadoenniosdemenosde2aosyenmujeresembarazadasEnestoscasos,eltratamientodeeleccin
es el champ de permetrina al 1.5%. Por otra aprte debemos advertir al paciente que no sobrepase la pauta
recomendada.<En los ltimos aos, el uso indiscriminado de piretroides para el tratamiento de infestaciones humanas y
animalesysuusoenlaagricultura,esthaciendoqueestnapareciendoresistencias.
9.22.2.2. Pediculosis pubis o "ladillas". Suele contraerse por contacto sexual aunque tambin puede transmitirse por
compartirlaropaolacama.Seiniciaconpruritogenitaldeintensidadprogresiva.EnelvarnelPthirusPubispuedesubir
porelpelodelabdomenhastaalcanzarlasaxilasenpocassemanas,conloqueelpruritoseextiende.Elpacientesuele
referirquehavistomanchasdesangreopuntosnegrosensuropainterior.Seobservanppulasexcoriadasylapresencia
delparsitoadheridoalabasedelospelos,comosifueranmanchasmarronesde12mm,queproporcionanaspectode
suciedad.Enocasionespuedenobservarsemanchasazulgrisceas(mculascerleas)de0,5a1cm.dedimetroenla
parteinferiordeabdomenysuperiordelosmuslosquecorrespondenapequeoshematomasporsuccin.Confrecuencia
seobservanexcoriaciones,impetiginizacinsecundaria,yadenopatasregionales.

FiguraIX36.PthirusPubis
9.22.2.4.Tratamiento.Comoenlospiojosdelacabeza,enjabonarconchampantipediculicidaelpubisy,enelvarn,el
abdomen,lasaxilasylosmuslos,durante510minutos,yrepetireltratamientoalasemana.Losmsefectivossonlosde
permetrina1.5%olindaneal1%.Serecomiendaeltratamientosimultneodelaparejaydecontactossexualesrecientes.
Noesprecisodepilarselazonaafecta.Lasladillasadheridasalaspestaaspuedeneliminarseaplicandounacapagruesa
devaselinadosvecesaldaounapomadaoftlmicadefisostigminaal0.025%dosvecesdaduranteochodas.Laropa
interior,lassabanasylastoallasdebenlavarseconaguacaliente.Cuandosediagnosticaunapediculosispubisdebemos
descartar la existencia de otra enfermedad de transmisin sexual asociada mediante un examen genital completo y la
determinacindeserologasluticayHIV.
 241

_____________________________________________________________________________________________

CAPTULOX.FRMACOSANTINEOPLSICOS.
_____________________________________________________________________________________________

10.1ELCNCER.

El cancer consiste en una multiplicacin incontrolada de formas anmalas de clulas del propio individuo y en una
diseminacindelasmismasdentrodelorganismo.Esunadelascausasprincipalesdemuerteenlospasesdesarrollados.
Existentresestrategiasbsicasparatratarlostumoresmalignos:ciruga,radioterapiayquimioterapia.
Aunque la quimioterapia es el mtodo de tratamiento base en pocos tumores, tiene un papel muy importante como
coadyuvante de la ciruga y la quimioterapia. Los frmacos ms importantes disponibles en la actualidad son los
denominadoscitotxicos,queinhibenladivisincelular,aunqueseestampliandoeltratamientofarmacolgicodelcncer
a otras estrategias, como inmunoterapia, inhibidores de la angiognesis, terapia gnica y modificadores de la respuesta
biolgica,estandoalgunosdestosfrmacosintroducidosenlaprcticaclnicayotrosenfasedeensayoclnicooenfase
experimental.Lascaractersticasquedistinguenlasclulasneoplsicasdelasnormalesson:

Proliferacinincontrolada
Indiferenciacinyprdidadefuncin
Invasividad
Capacidaddemetastizar

10.1.1.CicloCelularNormal.Ladivisindelasclulasnormalesyelcrecimientodelostejidosdependendeunequilibrio
entrefuerzasreguladoraspositivasynegativas.Sobrelasclulasquenosehayandentrodelciclodedivisincelularociclo
mitticoesdecirqueseencuentranenfaseGo,actuanfactoresdecrecimientoqueestimulanalacelulaparacomenzar
dichociclo,entrandoenlafaseG1 (postmitticaasinttica).LaprogresindelasclulasenestafaseylassiguientesS(o
de sntesis de DNA9, G2 (postmittica asinttica) y M (mitosis) est controlada por una serie de protenas denominadas
ciclinasyporkinasasdependientesdeciclinas.

FiguraX1.ElCicloCelular.
 242

Laaccindelasciclinasestmoduladaporvariasprotenasreguladorasnegativas,comop53yelgendelretinoblastoma.
CuandoenunaclulaelDNA estalterado,estasprotenasdetienenelciclocelularentrelafaseG1ylafaseS,loque
permitesureparacin.Silareparacinfalla,seinicialaapoptosisomuertecelularprogramada,queprotegealorganismo
de clulas envejecidas, clulas anmalas y elimina las clulas redundantes durante los procesos de desarrollo y
diferenciacin.Laapoptosisprotegealorganismodeclulasmutadas,eliminandolasclulasconDNAanmaloquepodran
convertirseenmalignas.

10.1.2.ProliferacinIncontrolada.Enlasclulasneoplsicas,elcontroldelciclocelularsealteraporunoovariosdelos
siguienesmotivos:

alteracindelafuncindelosfactoresdecrecimiento.
alteracindelafuncindelasciclinasy/odelaskinasasdependientedeciclinas.
alteracindelasntesisdeDNA.
disminucindelasfuerzasreguladorasnegativas.

FiguraX2.AspectosHistolgicosYBioqumicosdelCncer.

Porotraparte,paraquelaproliferacinincontroladapuedallevarseacabo,senecesitaunaportesuficientedeoxgenoa
travsdelosvasossanguneos,loquerequiereeldesarrollodevasossanguneosnuevos.Esteproceso,quesedenomina
 243

angiognesis,seproduceenrespuestaalosfactoresdecrecimientoproducidosporeltumorencrecimiento.Paraquese
puedandesarrollarnuevosvasos,esnecesarioquepreviamentesedestruyatejidoparaproporcionarespacioalosmismos,
loqueserealizamediantelaaccindeunasenzimasdenominadasmetaloproteinasas.

10.1.3. Indiferenciacion Y Prdida De Funcin. Una de las principales caractersticas de las clulas tumorales es la
prdidadesucapacidadparadiferenciarse.Elgradodeprdidanoeselmismoparatodoslostumores,sinoquedepende
decadatumorenconcreto.Engeneral,cuantomayoreslaindiferenciacin,lasclulassemultiplicanmsrpidamenteyel
tumortienepeorpronsticoquecuandolasclulasestnbiendiferenciadas.

10.1.4. Invasividad. Las clulas normales de un tejido no emigran a otro ya que hay varios factores de supervivencia
especficosdecadatejidoqueestimulancontinuamentealasclulasimpidiendolaapoptosis.Cualquierclulaqueescapa
accidentalmentedeuntejidodeorigenpierdelassealesgeneradaspordichosfactoresysufreapoptosis.Enlasclulas
neoplsicas se altera este mecanismo y no se produce apoptosis ante la ausencia de los factores de supervivencia.
Adems,dichasclulassecretanenzimasquedestruyenlamatrizextracelularypermitenlainfiltracindelasmismas.

10.1.5.Metstasis.Lasmetstasissontumoressecundariosqueseformanporclulasliberadasdesdeeltumorprimarioy
alcanzan otros tejidos a travs de los vasos sanguneos y linfticos, o infiltrndose hacia las cavidades corporales. La
capacidaddelasclulasneoplsicasparametastatizarsedebealasmismascausasquesucapacidadparainvadir.

10.2PrincipiosGeneralesDelTratamientoConFrmacosAntineoplsicosCitotxicos.Elobjetivodeltratamientocon
agentesantineoplsicosesladestruccindetodaslasclulascancerosasdeuntumoryaque,debidoalascaractersticas
delasmismassepuedeconsiderarqueunasolaclulapuedeproducirunarecidivadelmismo.Paralogrardichoobjetivo
hayquetenerencuentaqueunadosisdeunfrmacoantineoplsicocitotxicodestruyeunafraccinconstantedeclulas
malignas.Parailustraresteconceptosepuedeconsiderarqueuntumorslidode2cmsdedimetro,quesehayaenlos
lmites de los procedimientos diagnsticos, contiene aproximadamente 109 clulas malignas. Una dosis de un frmaco
citotxico que destruya el 99,99% de clulas malignas dejara 10 millones de clulas viables. Este hecho implica que el
tratamientofarmacolgicodebeserrepetitivoparaquesepuedaobteneruncontroldelaneoplasia.Otroaspectoque se
debeconsiderareselmododecrecimientodelostumores.Enlasfasesiniciales,lostumortescrecenexponencialmente.A
medidaqueeltumorvaaumentandodetamao,lavelocidaddecrecimientodisminuyedebidoadosfactores:

eltumortiendeasobrepasarsusuminstrosanguneo,loqueoriginanecrosisparcialdesumasa.
notodaslasclulasproliferancontinuamente.

A la hora de enfocar el tratamiento con antineoplsicos citotxicos tambin hay que considerar que stos no actuan
especficamente sobre clulas malignas, sino que tambin actuan sobre las clulas normales que se dividen,
fundamentalmenteaquellasquelohacenrpidamente,comolasdemdulasea,testculos,ovario,etc.Laconsecuencia
esqueelpacientevaasufrirunaseriedeefectostxicosquevanalimitarelusodelosfrmacoscitxicos.Otrohechoa
consideraresquelasclulasneoplsicaspuedenmanifestarresistenciaalosfrmacoscitotxicosque,cuandosepresenta
esunalimitacinaltratamiento.

10.3FRMACOSUTILIZADOSENLAQUIMIOTERAPIAANTINEOPLSICA.

Lamayoradelosfrmacosantineoplsicosdisponiblesenlaactualidadparausoclnicosoloafectanalprocesodedivisin
celular, es decir, son antiproliferativos pero carecen de efectos inhibidores sobre las otras carcatersticas de las clulas
neoplsicas prdida de la diferenciacin, invasividad y capacidad de metastatizar. De todas formas, ya empiezan a
desarrollarsefrmacosqueactuansobreestasltimascaractersticas,algunosdeloscualesyasehallanenfasedeensayo
clnicoenhumanos.

Losprincipalesfrmacosantineoplsicossepuedendividiren:

10.4.1FrmacosCitotxicos.

10.4.1.1 Frmacos Alquilantes y compuestos relacionados, que forman enlaces covalentes con el DNA, impidiendo su
replicacin. Son los que forman enlaces covalentes con la molcula de DNA (lo que se denomina alquilacin),
fundamentalmenteconguanina,conmenorefectosobreadeninaocitosina.TambinpuedenunirsealRNAyaprotenas,
aunque parece que los efectos antineoplsicos los ejercen mediante la alquilacin del anillo de guanina. Este proceso
conduceaunaalteracindelamolculadelDNAconlaconsiguienteinterferenciaenlatranscripcinyenlareplicacin.
Estosagentessonmutgenos,porloqueasuvezpuedensercancergenos.

Hayvariosgruposdeagentesalquilantes:
Mostazas nitrogenadas, como mecloretamina, ciclofosfamida o clorambucilo. La ciclofosfamida es probablemente el
frmacoalquilantemsutilizado.EsunprofrmacoqueseactivaenelhigadoporlasoxidasasdefuncinmixtaP450.
Unmetabolitosuyoinactivocomocitotxicoeselresponsabledelacstitishemorrgicaqueproduce.
Alquilsulfonatos,comoelbusulfn,queposeeunaaccinbastanteespecficasobrelosgranulocitos.
 244

Nitrosureas, como la carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) o semustina (metilCCNU), que son muy liposolubles y
atraviesan bien la barrera hematoenceflica. Otra nitrosurea, la estreprozocina tiene una afinidad especial por las
clulas b delosislotesdeLangerhans,loquelahacetilentumoresdeestascluals,nosiendomielosupresora.
Triacenos,comoladacarbazina,queesunprofrmacoqueseactivaenelhigado.
Etileniminasymetileniminas,comotioptepayaltretamida.
Cisplatino. Interacciona con el DNA produciendo entrecruzamientos intracatenarios de molculas de guanina
adyacentes,loqueproducelaroturadelospuentesdehidrgenoentrelasbasesdeguaninaycitosinay,portanto,la
desnaturalizacinlocaldelacadenadeDNA.Esmuynefrotxico,siendpoademsneuroyototxico.Ademsproduce
nuseasyvmitosmuyintensos.Elcarboplatinoesunderivadodelcisplatinoconmenortoxicidadqueste.

10.4.1.2Antimetabolitos,quebloqueanoinviertenunaomsvasmetablicasinvolucradasenlasntesisdelDNA.
Anlogosdelcidoflico:Metrotexato.Losfolatossonesencialesparalasntesisdenucletidosdepurinasytimidilato,
actuandocomocoenzimasensusntesis.Paraactuarcomocoenzimas,losfolatossedebenreduciratetrahidrofolato
por la accin de la enzima dihidrofolato reductasa. El metrotexato es un inhibidor competitivo de esta enzima,
deplecionandoeltetrahidrofolatointracelulareimpidiendo,portanto,lasntesisdedichosnucletidosyposteriormente
deDNA.Unamodalidadinteresantedetratamientoconmetrotexatoeslautilizacindedosisaltas(10vecessuperiores
a las normales) seguido de la administracin de leucovorina (rescate), que revierte la inhibicin de la dihidrofolato
reductasa,reduciendoporellolatoxicidaddelmetrotexato.
Anlogosdelaspurinas,comomercaptopurinaytioguanina.Lamercaptopurinaseactivaenelorganismopsandoaun
falso ribonucletido que inhibe la sntesis de DNA y RNA, ya que se inhibe la sntesis de guanina y adenosina. La
tioguanina,ademsdeinhibirlasntesisdepurinas,trasactivarseseincorporaalDNAyRNAproduciendomolculas
anormales.
Anlogosdelaspirimidinas,comofluoruracilo,naltritexedocitarabina.Elfluoruracilo,trasactivarse,bloquealasintesis
detimidinay,porotraparte,seincorporaalRNA.Elnaltritexedposeeunaaccinsimilaralfluoruracilo,peroconmayor
duracin de accin. La citarabina se incorpora al DNA y al RNA como un falso nucletido, pero su principal accin
citotxicaeslainhibicindelaDNApolimerasa.

10.4.1.3AntibiticosCitotxicos,deorigenmicrobiano.

Antraciclinas,comodoxorrubicinaeidarrubicina.DurantelareplicacindelDNAesnecesarioungirodelacadenade
DNAalrededordelahorquilladereplicacin.DichogiroloproducelatopoisomerasaII,quecortaambascadenasde
DNA y acto seguido cierra las roturas. La doxorrubicina se inserta en el DNA, estabilizando el complejo DNA
topoisomerasaIIdespusdequelascadenassehayancortado,loquedetieneelprocesodereplicacin.Ademsdela
toxicidadgeneraldelosfrmacoscitotxicos,ladoxorrubicinapuedeproducircardiotoxicidadrelacionadaconladosis,
acumulativa, que puede producir arritmias e insuficiencia cardiaca. La idarrubicina posee un mecanismo de accin
similaraldeladoxorrubicina,peroposeeunamenortoxicidadcardiacaquesta.
Actinomicina D. La actinomicina D se inserta entre las dos hebras de DNA e inhibe la RNA polimerasa, es decir, la
transcripcin.TambinpareceinhibirlatopoisomerasaII.
LasbleomicinasdegradanenDNAyproducenfragmentacindelacadena.LableomiciaesmseficazenlafaseG2
delciclocelularyenlamitosis,perotambineseficazenclulasqueestnenfaseGo.Suefectotxicomsgravees
lafibrosispulmonar.
Lamitomicinafuncionacomounalquilante.Puedeproducirlesinrenalyfibrosispulmonar.

10.4.1.4Derivadosdeplantas,loscualespuedenafectaralafuncinmicrotubularoinhibirtopoisomerasas,quesonunas
enzimasnecesariasparalareplicacindelDNA.

Alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina y vinorelbina. Los alcaloides de la vinca se fijan a la tubulina e
inhibensupolimerizacinenlosmicrotbulos,loqueimpidelaformacindelhusomitticoylaproduceladetencinde
lamitosisenlametafase.nicamenteactuandurantelamitosis.Lavincristinayvinblastinasolosepuedenadministrar
porvaendovenosa,mientrasquelavinorelbinatambinsepuedeadministrarporvaoral.
Taxanos,comoelpaclitaxel,queestabilizalosmicrotbulosenelestadopolimerizado,inhibiendolaformacindeluso
mittico.Elpaclitaxel,aligualquelosalcaloidesdelavinca,unicamenteactuadurantelamitosis.
Campotecinas, como irinotecn y topotecn. Las campotecinas actuan de un modo similar a la actinomicina D,
inhibiendoenestecasolatopoisomerasaI.
Etopsidoytenipsido.EstoscompuestossonactivosdurantelafaseG2delciclocelular.Actuandeunmodosimilara
laactinomicinaD,unindosealcomplejoDNAtopoisomerasaII.

10.4.15 Hormonas y frmacos que suprimen la secrecin hormonal o antagonizan la accin de la hormona, tiles en
tumoreshormonodependientes.Lostumoresderivadosdetejidossensiblesahormonaspuedenserhormonodependientes,
porloquesucrecimientosepuedeinhibirmediantehormonasconefectosopuestos,antagonistashormonalesofrmacos
queinhibanlasntesisdehormonasespecficas.
Losglucocorticoidestienenefectosinhibidoressobrelaproliferacinlinfocitaria,utilizndoseenleucemiasylinfomas.
Losestrgenosbloqueanelefectodelosandrgenosentumoresdeprstatadependientesdelosmismos.Entumores
demamaseusanparareclutaralasclulasmamariasdelcompartimentoBhaciaelcompartimentoA,loqueaumenta
laeficaciadeloscitotxicos.
Losprogestgenossontilesenneoplasiasendometrialesytambinentumoresrenales.
 245

Los anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), como goserelina, pueden inhibir la secrecin de
gonadotropinas,siendotileseneltratamientodelcncerdemamayeneldeprstata.
Elanlogodelasomatostatina,octretido,seutilizaeneltratamientodevariostumoressecretoresdehormonasdel
tractogastrointestinalqueexpresanreceptoresdesomatostatina.
Losantagonistashormonalesdeutilidadeneltratamientodeneoplasiassonantiestrgenos,comoeltamoxifeno,tilen
eltratamientodelcncerdemama,yantiandrgenos,comoflutamidayciproterona,tilesentumoresdeprstata.
Los inhibidores de la sntesis de hormonas suprarrenales,formestano,trilostanoy aminoglutetimida, se utilizan en el
tratamientodelcncerdemamapostmenopusico.

10.4.1.6 Otros frmacos.Enesteapartadoseencuentranlosquenopertenecenalosgruposanteriores.

Procarbazina. Es un profrmaco que posee mltiples efectos. Inhibe la sntesis de DNA y de RNA previniendo la
incorporacin de nucletidos y deoxinucletidos a losmismos, adems de alquilar directamente el DNA. Finalmente,
inhibelamitosis.ParecesermsactivaenlasfasesG2ySdelciclocelular.
La hidroxiurea impide la conversin de ribonucletidos en deoxiribonucletidos por inhibicin de la ribonucletido
reductasa.
LaLasparriganasacatabolizaelaminocidoasparragina.Estilenaquellasneoplasiasquehanperdidolacapacidad
desintetizardichoaminocidoyrequierendesuaporteexgeno.
El mitotano posee una accin citotxica especfica sobre las clulas de la corteza suprarrenal, por lo que se utiliza
nicamenteentumoresdeestasclulas.
Laamsacrinatieneunmecanismodeaccinsimilaraldelasantraciclinas,presentandomieloycardiotoxicidad.

10.4.1.7Modificadoresdelarespuestabiolgica.Sonaquellosquerefuerzanlarespuestadelhuespedfrentealostumores.
Son los frmacos que refuerzan la respuesta del huesped a la neoplasia. Entre ellos hay frmacos que actuan
indirectamnet, aumentando la respuesta inmunolgica a las clulas neoplsicas, como el interfern o la interleucina 2, y
otrosqueactuandirectamentesobrelasclualstumorales,porejemplo,agentesdiferenciadores.Muchosdeellossehallan
endiversasfasesdeensayoclnico.Adems,sehalladisponibleelfilgastimofactorestimulantedecoloniasdegranulocitos
(GCSF) y el sargramostim o factor estimulante de colonias de granulocitos/macrfagos (GMCSF), que se utilizan en la
profilaxisdelaneutropeniainducidaporfrmacoscitotxicos.

10.5ACTIVIDADFARMACOLGICAYCICLOCELULAR
Losagentesantitumoralessepuedenclasificar,conbaseensuaccinsobreciertasfasesdelciclocelularysobreclulas
enreposoen:

10.5.1Frmacosespecficosdefase.Sonaquellosqueactuansobreunafasedelciclocelular.As,losantimetabolitosy
lahidroxiureaactuanenlafaseS,losalcaloidesdelavincaylostaxanossobrelafaseMyeletopsidoytenipsidosobre
lafaseG2.

10.5.2Frmacosespecficosdeciclo.Sonlosqueactuanentodaslasfasesdelciclocelular,porloquenotienenmucho
efecto en clulas que se encuentran fuera del ciclo, por ejemplo, los agentes alquilantes, la actinomicina D o las
antraciclinas.

10.5.3 Frmacos no especficos de ciclo. Actun tanto si las clulas estn en ciclo como si no lo estn. Por ejemplo,
bleomicinaynitrosurea.

10.6TOXICIDADGENERALDELOSFRMACOSANTINEOPLASICOSCITXICOS

Dado que el efecto de los agentes citotxicos es sobre la divisin celular y que no distinguen entre clulas malignas y
clulasnormales,estosfrmacosafectarnatejidosnormalesquesedividenrpidamente,loqueproducirlossiguientes
efectostxicos:

mielotoxicidad.
alteracindelacuracindeheridas.
alopecia.
lesindelepiteliogastrointestinal.
retrasodelcrecimientoennios.
esterilidad.
teratogenidad.

Adems,siseproduceunadestruccintisularrpida,sepuedeproducirunaumentodeuratosporaumentodelcatabolismo
depurinas.Dichosuratospuedenprecipitarenlostbulosrenalesyproducirlesionesadichonivel.
Finalmente, todoslos frmacos citotxicos producen nuseas y vmitos intensos, que pueden limitar el cumplimiento del
pacienteparacompletarunciclodetratamientoconestosfrmacos.

10.7RESISTENCIAALOSFRMACOSCITOTXICOS

Laresistenciaconsisteenlafaltaderespuestaaltratamiento.Haydostiposderesistencia:
 246

primaria.Aparecealprincipiodeltratamiento,siendoelfrmacoineficaz.
adquirida. Aparece cuando, tras una respuesta teraputica inicial, surge una poblacin de clulas completamente
resistentealfrmaco.
La resistencia adquirida se puede ocasionar por adaptacin inducida por el frmaco o por mutacin inducida por el
frmaco.Deellas,lamsimportanteeslaseleccinmutagnicadeclulasresistentes.
Losprincipalesmecanismosderesistenciason:
Disminucindelaconcentracinintracelulardelfrmaco.Sepuedeproducirdedosmaneras:
Aumento de la expresin de una protena que transporta al frmaco conforme penetra en la membrana al exterior
celular,denominadaglucoprotenaP,estandoinvolucradaenlaresistenciaamltiplesfrmacos.
Disminucindelacantidaddefrmacocaptadaporlaclula,comosucedeenelcasodelmetrotexato.
Aceleracindelainactivacindelfrmaco,loquedisminuyesuconcentracinintracelular,comosucedeenelcasode
citarabinaymercaptopurina.
Deficitenzimticodelossistemasqueactivanalosfrmacos,porloqueestosnoentranenlasvasdondeejercensus
efectos,siendoelcasodefluoruracilo,mercaptopurinaocitosinaarabinsido.
Aumentoenlaconcentracindelaenzimadiana,loquesucedeconladihidrofolatoreductasatraslaadministracinde
metrotexato.
Cambiosenelmetabolismointracelular,quepuedenserdedostipos:
Disminucindelosrequerimientosparaelsustrato,comoeselcasodelaLasparraginasa.
Aumentodelautilizacindevasmetablicasalternativas,siendoelcasodelosantimetabolitos.
Reparacinrpidadelalesincitotxicainducidaporelfrmaco,porejemplo,alquilantes.
Alteracindelaactividaddeladiana,comosucedeconlatopoisomerasaIIduranteeltratamientoconantraciclinas.
Mutaciones o sobreexpresiones de los genes que regulan el ciclo celular y la apoptosis, como sucede con varios
frmacoscitotxicos.

10.8ESTRATEGIASTERAPUTICAS

Lamodalidadteraputicamsutilizadaenlaactualidadeslapoliquimioterapia.Lamonoterapianoesmuyefectivayhoyen
datienemuypocasaplicaciones.Lacombinacindefrmacospersiguelossiguientesobjetivos:

Aumentarlacitotoxicidadenlasclulascancerosassinincrementarlatoxicidadgeneral.
Disminuirlaresistenciacontrafrmacosindividuales.
Aprovecharlasaccionesindividualesdelosfrmacos.As,sepodrancombinarfrmacosespecficosdefasepara
actuarsobrelasclulasqueestnenelcompartimentoAconfrmacosespecficosdecicloparaactuarsobrelas
clulas que se hallan en el compartimento B. De todas formas, no hay un acuerdo general en que las pautas
teraputicasdiseadassegnesteprincipiosonmejoresquelasempricas.

Por otra parte, los frmacos se suelen administrar en ciclos de dosis altas intermitentes, en lugar de pequeas dosis
conitnuadas, ya que se ha demostrado que la misma dosis total de un frmaco es ms eficaz cuando se administra en
pocasdosisgrandesque enmltiplesdosisbajas.Tambinhayqueconsiderarquetraslaadministracindeunciclode
dosisaltassesueledejardedosatressemanashastaelsiguientecicloparaquelamdulaseaseregenere.

10.9PERSPECTIVASFUTURASDELAQUIMIOTERAPIAANTINEOPLSICA

Losprincipalesproblemasdelaquimioterapiaactualson:
elhechodequelosfrmacosdestruyanlaclulacancerosaynoactuensobreloscambiosbsicosqueconviertena
unaclulanormalenmaligna.
lafaltadeselectividadcontralasclulasneoplsicas.
eldesarrolloderesistenciaalosantineoplsicos.
elhechodequeenmuchostumoresnosepuedaneliminartotalmentelasclulasmalignasadosisteraputicasyque
larespuestainmunitariadelhuespedfrecuentementeseainadecuada.
Parasuperarestosproblemasseestndesarrollandonuevasestrategiasqueseenumeranacontinuacin:
estrategiasbasadasenlabiologadelaclulaneoplasica.Enfasedeensayoclnicoseencuentraelusodenucletidos
antisentidocontralosgenesqueregularelciclocelularylaapoptosis.Tambinseestexperimentandolaintroduccin
con retrovirus de genes salvajes en aquellos casos donde se ha demostradomutacin de protenas reguladoras del
ciclocelular.Tambinenfasede ensayeseestestudiandoelefectodelosinhibidoresdelaangiognesis,comoel
marimastat,uninhibidordemetaloproteinasas,yanivelexperimentalseencuentraelusodeanticuerposcontrafactores
de angiognesis producidos por las clulas tumorales. Por otra parte, se estn desarrollando antagonistas contra
factoresdecrecimientoparaalgunostumoreseinhibidoresdelakinasadependientedeciclinas.
Estrategiasbasadasenlaselectividadcontraclulasneoplsicas.Sehanidentificadoantgenosespecficosdetumores
y se han generado anticuerpos monoclonales especficos que, entre otros usos, se utilizan para dirigir frmacos
antineoplsicossoloalasclulasmalignas.
Inversindelaresistenciaamltiplesfrmacos,utilizandofrmacosqueantagonizanlaactividaddelaglucoprotenaP.
Tambinsepodranutilizaranticuerposmonoclonalesonucletidosantisentido.
Estimulacindelarespuestadelhuespedalcncer.Aunqueyaseutilizanmodificadoresdelarespuestabiolgica,se
estninvestigandonuevosfrmacos,comovariascitocinas.
 247

CAPTULOXI.FARMACOLOGIADELSISTEMARESPIRATORIO.

11.1ANATOMAYFISIOLOGABSICASDELSISTEMARESPIRATORIO.

FiguraXI1.VasRespiratoriasAltas.

FiguraXI2.LaLaringe.
 248

FiguraXI3.LaTrquea.

FiguraXI4.
 249

FiguraXI5.CorteTransversaldeTrax.

FiguraXI6.
 250

FiguraXI7.

DescripcinAnatmica
Lanarizestcompuestapordosfosasseparadasporuntabiqueosteocartilaginoso.Suestructuramantienelanarizcomo
tubos rgidos que pueden expandirse o contraerse a travs de los cartlagos laterales del vestbulo.
Los cartlagos forman una especie de vlvula quelimita ono, el flujo areo. Enlasparedes laterales de cadafosa nasal
existen3cornetesqueprotruyenhacialaluzyposeenundispositivovascularerctilyglndulasmucosasquecalientany
humidificanelaireinspirado.

Adenoides. Es la hipertrofia de la amigdala nasofarngea. La presencia de ojeras azuladas o violceas traducen la

ingurgitacindelasvenasperiorbitariasporcongestincrnicadelamucosa.Tambinsepresentalatpicavoznasalyel
frotamientodelanarizporelpruritoolacongestin,lasecrecinacuosaomucosaylarespiracinporlaboca.Estaltima
puedellevaralahipertrofiagingival,yalahalitosis.Lamucosanasalsueleverseedematosaycongestionada.Elintenso
pruritodelanarizconelconsiguienterascadopuedensercausadeepistaxis(sangradonasal).
 251

Proceso Inflamatorio. Las clulas que actan en el proceso inflamatorio tienen la actividad enzimtica suficiente para
elaborarleucotrienos,histaminayotrosmediadores,particularmentelosmastocitos,basfilos,neutrfilos,ymacrfagosque
seencuentranprofusamenteenlasvasrespiratoriasdeestospacientes.

1Broncoespasmo
2edema
3Luzbronquialreducida
4Secrecinmucosa

Fisiopatologa.Enelasma,sepresentanobstruccindelasvasareas,inflamacinyaumentodelarespuestadelasvas
areasinferioresavariosestmulos.Unodelosfactoresmsimportantesdentrodelafisiopatologadelasmaeseldela
hiperreactividadbronquial
BronquioNormal

HiperrectividadBronquial.Secaracterizapor:a)AccindelSistemaNerviosoAutnomo(parasimptico)secrecinvagal
Eferenciavagalenelmsculolisobronquial.
 252

b)Defectosintrnsecosdelmsculolisobronquial.

c)Liberacindemediadoresqumicosdelmastocito:histamina,leucotrienosC4,D4,E4conaccindirectasobreelmsculo
liso,glndulasycapilaressanguneos.Loscisteinilleucotrienossonpotentesbroncoconstrictoresyvasoconstrictores,con
efectossobrelasecrecindemoco,lapermeabilidaddelamicrocirculacin,lamigracindeneutrfilos,coadyuvantesdela
manifestacindeledemaenlasvasrespiratorias.
d)Inflamacinbronquialcomorespuestaafactoresextrnsecoseintrnsecos.Estosfactorespuedenser:infeccionesdelas
vas areas superiores, alergenos, factores estimulantes e irritantes de las vas areas (aire fro) hiperventilacin por el
llantoolarisa,ejercicio,humo,olores,gases,ydesencadenantesemocionales.
Desencadenantes del asma. Pueden ser alrgenos, que generalmente son inhalados del ambiente, como ser polen de
gramneas,caros,dermatofagoides,hongos,polvos,productosanimales,etc.Tambinpuedenserfarmacolgicoscomoel
cidoacetilsaliclico,oinfeccionesvirales,rinitisosinusitisbacteriana,elementosirritantescomohumodecigarrillo,gases
nocivos,humodechimeneas,ejerciciosfsicosrealizadosconairefrio,hiperventilacinyelementospsicosocialescomolas
emociones
Polvodomstico
Elpolvodomsticoesunecosistemaquecomprende
escamasdrmicashumanasyanimalespelos,plumas,
fibrastextiles(lanas,algodn,fibrassintticas),restosde
insectos,carosmicrocpicos(dermatophagoides)ysus
productos,restosdealimentos,plenes,mohos,bacterias,
endotoxinasyrestosdeproductosqumicoscomoser
detergentes,limpiadoreseinsecticidas.
Lasescamasdrmicashumanassondesdeelpuntode
vistocuantitativoelprincipalcomponentedelpolvo
domstico,puesproducimosunos5grs.deescamaspor
semana,delasquesealimentanlosdermatofagoides.
 253

Agentesvegetales
Entrelosagentesvegetalessedestacanelpolende
gramneas,elpolvodealgodn,deharina,deotros
cerealesdistintosaltrigo,delosgranosdecafococo.

Otrosagentes
Tambinalgunosvirus(sincitialrespiratorio,virus
parainfluenza)puedenactuarcomoalergenosalestimular
laproduccindeinmunoglobulinasdelvirus.Igualmente,
otrosagentesambientalespuedencausarhiperreactividad
bronquialeinflamacincomoserelozonoinhalado.

Figura.DegranulacindelMastocitoYMediadores.
FaseI.Temprana(enaproximadamente25).Lasensibilizacindelmastocitoporexposicinaunantgenoconformacin
delcomplejoantgenoanticuerpo.Estedesafoantgenoprovocaladegranulacindelmastocitoconliberacindehistamina,
SRL A (Sustancia de Reaccin Lenta de Anafilaxia), etc., adems de los factores quimiotcticos de la anafilaxia del
neutrfilo y eosinfilo, con la formacin de edema por extravasacin capilar, hipersecrecin de las glndulas mucosas y
broncoconstriccin.
 254

LinfocitoT

FaseII,Intermedia(2a4horas).Conlaparticipacindelaclulaliberadorademediadores(mastocito)ylapresenciade
losfactoresquimiotcticosdelneutrfilo,eosinfilo,basfilo,etc.

FASEIII.Tarda(4a12horas)LaunindelaIgE,sensibilizadaporelalergenoasureceptorenlasuperficiedelmastocito
produce dos tipos de respuestasmoduladas por el calcio. Por un lado, estimula la accin de la fosfolipasa A2 sobre los
lpidosdemembrana,loqueproducecidoaraquidnicoprecursordelostromboxanosA2yB2,delosleucotrienosA,B,C,
DYEydelasprostaglandinasPGI2,PGE2,PGD2YPGF2x.Porelotro,activalaexpresindelosgenesnuclearespara
las citocinas y a la tirosincinasa que, a su vez, estimula ala Fosfolipasa C, responsable de la produccin de Histamina.
Ademstambinparticipanenelmecanismodeinflamacin:neutrfilos,basfilos,macrfagosyeosinfilos.Estossonlos
verdaderosiniciadoresdelafaseIIIalsecretarProtenaBsicaMayor(MBP),leucotrienosyFactorActivadorPlaquetario
 255

(PAF).Losleucotrienosposeenunaaccinbroncoyvasoconstrictorapotente,tantoenindividuosasmticoscomosanos.
Asimismo,producenalteracionesenlapermeabilidaddelamicrocirculacinylahipersecrecinmucosa,loquesumadoala
migracindeneutrfiloscolaboraenlaformacindeledemabronquial.

11.2TRATAMIENTODELASMA.

11.2.1Medidasdeevitacin.Recomendablesacualquierpacienteasmticohandeser:

Nofumaryevitarlaexposicinalhumodeotrosfumadores.
Evitarlaexposicinalpolvodomsticoyotrosirritantescomolacas,insecticidas,pinturas,colonias,humos,etc.
Evitarteneranimalesdomsticosenelhogar.
Evitarlaadministracindefrmacosquepuedenproducirasma.

11.2.2 Clasificacin De Los Frmacos Usados En El Tratamiento Del Asma. La fisiopatologa del asma implica dos
eventosprincipales:laconstriccinbronquialylainflamacinporello,seplanteaunaclasificacindelasdrogasusadasen
sutratamiento,segnsuaccinfarmacolgicapredominante:
 256

TablaX1.ClasificacindelosAntiasmticos.

AccinFundamentalmente AccinFundamentalmente AccinMixta:

Broncodilatadora: Antiinflamatoria:

Agonistas b2adrenrgicos Glucocorticoides AntagonistasdelReceptordeCisteinil

Leucotrienos
Antagonistasmuscarnicos Inhibidoresdeladegranulacindelasclulas
cebadas Inhibidoresdela5Lipooxigenasa
Antagonistasdelosreceptoresdeadenosina

FiguraXI10.UtilizacindeunInhalador:(1)Destapeelinhaladorysostngaloenposicinvertical(2)agiteelinhalador
(3)inclinelacabezaunpocohaciaatrsyexhale(4)coloqueelinhaladoraunoscentmetrosdesuboca(a)oensubocasi
utilizaunespaciador(b)(5)oprimahaciaabajoelinhaladoreinhalelentamentedurante3a5segundos(6)sostengala
respiracindurantediezsegundos(7)repitasegnestindicado,peroespereunminutoentrelasinhalaciones.

11.2.2.1Frmacos de Accin Fundamentalmente Broncodilatadora. Losfrmacos broncodilatadores, son capaces de

relajar el msculo liso de las vas areas. Su uso clnico se basa en los supuestos de que en la patologa a tratar el
componentemotorobroncoconstriccintieneunpapelsignificativoydequeestefenmenoesdenaturalezareversible e
influenciableporfrmacosrelajantes.Enelmanejodelasma,losagentesbroncodilatadoressonimportantesmedicaciones
auxiliares para el control de sntomas agudos o de exacerbaciones. Se cuenta con tres grupos de frmacos de accin
fundamentalmente broncodilatadora: los agonistas del receptor b2 adrenrgico, los antagonistas del receptor colinrgico
muscarnicoylosantagonistasdelreceptordeadenosina.

Agonistas b 2 Adrenrgicos.Losagonistasselectivosdelosadrenoceptores b2 sonlossimpaticomimticosdeeleccin

paraeltratamientodelasmaenlaactualidad.Laactivacindeestosreceptoresproduce:

- Broncodilatacin.
- Vasodilatacin.
- Inhibicindelaliberacindemediadoresporelmastocito.
- Aumentodelaclaramientomucociliar.
- Inhibicindelaliberacindeneurotransmisoresconstrictores(acetilcolina).
En el sujeto sano, el bloqueo beta no modifica sustancialmente el tono bronquial, pero provoca broncoconstriccin en el
asmtico, lo que indica que en estos individuos existe una activacin tnica de los adrenorecepores b, necesaria para
mantenerunbajonivelderesistenciaalflujoareo.Todasestasconsideracionesponenderelieveelpapelesencialdelos
agonistasdelosreceptores b2 eneltratamientodelosprocesosbroncoobstructivosespecialmenteenelAsmabronquial.
MecanismodeAccin:Elmecanismodeaccindelosagonistasbetahasidoestudiadocongrandetalle.Laactivacinde
lostressubtiposdereceptores(b1, b2 y b2)promuevelaactivacindelaprotenaGs(estimulantedelacoplamiento)lacual
vaaestimularlaactivacindelaenzimaadenilciclasa,conduciendoaladisociacindelasubunidadacargadoconGTP.
Estasubunidadasactivademaneradirectalaadenilciclasa,dandocomoresultadounaumentoenlavelocidaddesntesis
delAMPcapartirdelATP.EsteincrementoenelAMPcaceleralainactivacindelascinasastipoAdelascadenasligeras
 257

demiosina(MLCK)yfacilitalaexpulsindecalciodelaclulay/osusecuestroenelretculosarcoplsmicoloqueconlleva
alarelajacinenelmsculoliso.
Laaccinmejorcaracterizadadelosagonistasdelosadrenoreceptoresdelasvasrespiratoriaseslarelajacindelmsculo
liso de las mismas con la broncodilatacin resultante. En general, la estimulacin de los receptores beta2, relaja la
musculatura lisa de las vas respiratorias, inhibe la liberacin de mediadores broncoconstrictores a partir de las clulas
cebadas y tambin puede aumentar el transporte mucociliar, incrementando la actividad de los cilios o modificando la
composicindelassecrecionesmucosas.
Farmacocintica:Estosagentessoneficacesinhalados,porvaoralyparenteral,conuntiempodeaccinquedepende
delavautilizada.Lasvasmscomunessonlassiguientes:
Inhalatoria: de eleccin para la administracin de estos agentes. Existen diversos tipos de dispositivos,
incluyendolosinhaladoresdedosismedidaylosnebulizadores.Enteora,esteprocedimientodebegenerar
una alta concentracin local en los pulmones, con poca difusin sistmica, una respuesta teraputica muy
rpida (minutos), y debe mejorar en grado notable la proporcin teraputica, al llevar al mnimo los efectos
adversosanivelgeneral.Esdedestacarquealusarestava,inclusoencircunstanciasideales,seasientaen
lospulmonesslounapequeafraccindelfrmacoenaerosol(210%),elrestosedeglute.Poreso,para
unaproduccinmnimadeefectossistmicos,unmedicamentoenaerosoldebeabsorbersemuypocoenlas
vas gastrointestinales o ser inactivado rpidamente en su primer paso por el hgado. El tratamiento
satisfactorioconaerosolrequierequecadapacientedominelatcnicadeadministracin.
Oral:Laadministracinoraldeestassustanciasparaobtenerbroncodilatacintienemayorriesgodeproducir
efectosadversos.Haydossituacionesenqueseusanamenudolosagonistas b2 orales:Enprimerlugar,en
nios menores de 5 aos, que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan
sibilanciasocasionales,encasosdeinfeccionesviralesdelasvasrespiratorias,tolerandemaneraadecuada
y se benefician de ciclos breves de albuterol en jarabe en segundo trmino, en algunos individuos con
exacerbaciones asmticas graves, cualquier aerosol introducido por inhalador de dosis medida o por
nebulizador, puede irritar y empeorar la tos y el broncoespasmo, por lo que la ingestin de agonistas
adrenrgicos b2 puede ser eficaz. Sin embargo, en los adultos esmayor la frecuencia de efectos sistmicos
adversosconlosfrmacosoralesqueenlosnios.
Parenteral:Solodebereservarseparalasemergencias.Delosagonistas b2 selectivos,slolaterbutalinaest
disponible para inyeccin subcutnea, por lo que en ocasiones pueden utilizarse simpaticomimticos no
selectivoscomoadrenalina,efedrinaoisoproterenol.

Representantes: Albuterol (Salbutamol): agente de relativa selectividad b2. Se administra por inhalacin o por va oral.
Inhalado, produce broncodilatacin importante en plazo de 15 minutos y sus efectos son demostrables hasta por 3 o 4
horas.Porvaoral,suaccinpuedepersistirhastapor8horas
Fenoterol:Porinhalacininiciasuactividadprontoysuefectobroncodilatadorduraaproximadamente23horas.Tambin
sehautilizadoampliamenteparademoraroevitarelpartoprematuro.
Salmeterol Formoterol: representantes de una nueva generacin de agonistas b2 altamente selectivos de accin
prolongada,habiendosidodesarrolladosparaunaumentoeneltiempodeaccin(12horasoms).Msquearesistenciaal
metabolismo, su mayor tiempo de accin se debe a una alta solubilidad en lpidos, que les permite disolverse en la
membranadelacluladelmsculolisoengrandesconcentraciones.
Reacciones Adversas: El efecto adverso ms frecuente de los agonistas b2 adrenrgicos es el temblor del msculo
estriado,aunqueaesteefectoporlogeneralsedesarrollatolerancia,nosesabesipordesensibilizacindelosreceptores
b2 del msculo estriado o adaptacin dentro del SNC. Este efecto adverso se puede minimizar si las dosis a utilizar se
incrementanprogresivamenteconformesedesarrollalatolerancia.
La taquicardia es un efecto adverso frecuente de estos agentes, sobre todo al administrarse parenteralmente. Ocurre
estimulacindelafrecuenciacardacaprimordialmenteatravsdelosreceptores b1 yquizsporunaparticipacinmenor
deefectosreflejossecundariosavasodilatacinmediadaporactivacindelosreceptores b2 vasculares.Duranteunacrisis
asmticagrave,lafrecuenciacardacapuededisminuirduranteeltratamientoconunagonista badrenrgico,alparecerpor
mejoradelafuncinpulmonar,conreduccinconsecutivadelaestimulacinsimpticaendgena.Otrosposiblesefectos
cardiovasculares incluyen la elevacin de la presin arterial (posibilidad de hemorragia cerebral o edema pulmonar) y el
aumento del trabajo cardaco (posibilidad de crisis anginosas o infarto del miocardio). Estos efectos adversos
cardiovascularessedebenprimordialmenteaestimulacindelosreceptores a1 y b1 adrenrgicosypuedenmagnificarseen
sujetosquerecibeninhibidoresdelaMAOoantidepresivostricclicos.
La presin arterial de oxgeno, puede disminuir cuando se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbacin agudade
asma,pordilatacinvascularpulmonarinducidaporlosfrmacoscondesbalanceventilacin/perfusin.Esteefectosuele
serpequeoytransitorio,seadministraoxgenosiesnecesario.Cuandoestosfrmacossedanporvaparenteral,pueden
incrementartambinlasconcentracionesdeglucosa,lactatoycidosgrasoslibresenplasma,ydisminuirlasdepotasio,lo
que puede tener importancia especial en pacientes cardipatas, en particular los que toman digitlicos y diurticos. En
algunos pacientes diabticos la hiperglicemia empeora al utilizar estos frmacos, por lo que puede requerirse de dosis
 258

mayores de insulina. Conrelacinal SNC, puede presentarse sensacin de inquietud, aprensin, ansiedad,irritabilidad e
insomnio.
Losresultadosdediversosestudiosepidemiolgicossugierenunaposiblerelacinadversaentreelempleoprolongadode
agonistas b adrenrgicosylamuerteoelpeligrogravedesta,acausadelasma.Porestarazn,cuandoserequierael
empleoregulardeestosfrmacosduranteperodosprolongados,debeconsiderarseconseriedadproporcionartratamiento
adicionaloalternativo,comocoricosteroidesporinhalacin.Engeneral,losagonistasdelosreceptores b2 adrenrgicosson
broncodilatadoressegurosyeficacescuandoseadministranadecuadamente,especialmenteporvainhalatoria.
Tolerancia:Sehaestudiadoconamplitudlatoleranciaalosefectosdelosagonistas b adrenrgicos,tantoinvitrocomoin
vivo. La administracin prolongada de estos frmacos, genera regulacin decreciente de los receptores beta en algunos
tejidos y disminucin de las reacciones farmacolgicas. Algunos estudios han demostrado solo una leve tolerancia en la
respuestadelmsculolisodelasvasrespiratoriasalaestimulacin b,despusdetratamientosprolongadosconagonistas
b.Otrosestudios,evidencianpruebasdequeelempleoregulardeagonistas b2 selectivos,puedeproducirincrementoenla
hiperreactividad bronquial y deterioro en el control de la enfermedad. Aparentemente, la tolerancia no representa un
problemaclnicomayor,yaquesuimportanciaesmnimaenlamayoradelosasmticosquenoexcedenladosificacin
recomendadadeagonistas b adrenrgicosduranteperodosprolongados.

Antagonistas Muscarnicos. Los Antagonistas Muscarnicos, tambin llamados Anticolinrgicos, son frmacos que
bloquean competitivamente la accin de la acetilcolina liberada en las terminaciones que llegan a la musculatura lisa
bronquial.Sueficaciateraputicadependerdehastaquepuntoelreflejocolinrgicobronconstrictorseacontribuyenteal
broncoespasmototaldelcuadroclnicopresenteyalparecerlaparticipacindelasvasparasimpticasenlasrespuestas
broncoespsticas vara entre las personas por lo dems, se debe recordar que en el asma, un componente
broncoconstrictorfundamentaleslaliberacindemediadoresfrentealoscualeslosanticolinrgicossonineficaces.

Tiempo atrs, eltratamiento con anticolinrgicos(particularmente conla drogaprototipo,la atropina), constituyla piedra
angular del tratamiento del asma no obstante, por su limitada eficacia clnica, en la actualidad slo se usan en
combinacionesconlos b2 agonistas.Actualmente,eltratamientoanticolinrgicodelapatologarespiratoriaseharenovado,
en gran parte debido a un mejor conocimiento del papel de las vas parasimpticas en el broncoespasmo de algunos
pacientes asmticos y a la introduccin del bromuro de ipratropio un compuesto anticolinrgico cuaternario, que posee
mejores propiedades farmacolgicas que los frmacos previos y al cual se har referencia especial en los siguientes
prrafos.
Mecanismo de Accin: Los frmacos anticolinrgicos son capaces de inhibir de una manera competitiva el efecto de la
acetilcolina endgena en los receptores muscarnicos. En las vas respiratorias, la acetilcolina es liberada a partir de
terminaciones eferentes de los nervios vagos y los antagonistas muscarnicos pueden bloquear de manera eficaz la
contraccindelmsculolisodelasvasrespiratoriasyelaumentoenlasecrecindemocoquesepresentaenrespuestaa
laactividadvagal.
Farmacocintica:Porserunderivadocuaternariodelaatropina,laabsorcindelbromurodeipratropioestseveramente
limitada y errtica cuando es administrado por va oral. No puede penetrar con facilidad las membranas biolgicas, por
ejemplo:conjuntiva,barrerahematoenceflica,etctera.Porloanterior,sloseadministraporvainhalatoria,dondeejerce
unefectobroncoselectivo:susaccionesseconfinancasiporcompletoalabocaylasvasrespiratorias.Menosdelunopor
cientodelfrmacoadministradoescapazdeatravesarelepiteliobronquialylosnivelessanguneosalcanzadossoncasi
imperceptibles.Laescasaproporcinabsorbidadesaparecedelplasmaconunavidamediadeunastreshoras.Seelimina
porlasheces.Despusdelainhalacin,suelendesarrollarsereaccionesmximasenunplazodeunos30a90minutos,
pudiendopersistirlosefectosimportantesdurantemsdecuatrohoras.Comosehamencionadoconanterioridad,suuso
clnicoestlimitadoacombinacionesconfrmacosagonistas b2 selectivos.
ReaccionesAdversas:Estndadasporsuaccinbloqueantemuscarnico,porloquecausaefectosadversosatropino
similares:taquicardia,xerostoma,visinborrosa,constipacin,retencinurinaria,etc.Debedestacarse,sinembargo,que
estosefectosadversossepresentanconmuypocafrecuenciay/ointensidad,todavezquelaabsorcindeesteagentees
muylimitada.
Representantes:Apartedelbromurodeipratropio,enlaactualidadsedisponedeunrepresentantealternativoqueesel
bromurodeoxitropio.Debedestacarsequeestefrmaco,noobstanteelhabersedemostradoyasuefectividadendiversos
ensayos clnicos, no parece presentar diferencias farmacolgicas de importancia respecto al bromuro de ipratropio y no
poseeanindicacionesclnicasespecficas.
Antagonistas de los Receptores de Adenosina. Se ha demostrado que la Adenosina ocasiona la contraccin del
msculolisodelasvasrespiratoriasyestimulalaliberacindehistaminaapartirdelasclulaspresentesenelpulmn.
Estosefectospuedenserantagonizadospordiversosfrmacosderivadosdelasxantinas,enespecialporlateofilina,una
metilxantina,lacualbloquealosreceptoresdelaadenosinaenlasuperficiecelular.Desdeelpuntodevistateraputico,solo
la teofilina y sus sales (aminofilina y oxtrifilina) son usadas como broncodilatadores, por lo que las consideraciones que
siguenacontinuacinserefierenparticularmentealateofilina.
 259

Mecanismo de Accin: Aparte del bloqueo de los receptores de adenosina, que actualmente se considera como el
mecanismofundamentaldesuaccin,sehanpropuestootrosfactoresquepuedenayudaraexplicarlosefectosfisiolgicos
yfarmacolgicosdelateofilina,entreloscualessetienen:
Inhibicindelafosfodiesterasa.
Efectosdirectosenlaconcentracindecalciointracelular,atravsdelamodificacindelosmecanismosde
secuestrointracelularyextrusindecalcio,sinqueexistanresultadosdefinitivos.
Desacoplamientodelcalciointracelularconloselementoscontrctilesdelmsculo.
Durantemuchosaosseconsiderqueelprincipalmecanismodeaccindelateofilinaycompuestosrelacionadoserala
inhibicin de la enzima fosfodiesterasa, lo cual permita la acumulacin del AMPc dentro de las clulas del msculo liso
bronquial el incremento del AMPc intracelular causara tericamente broncodilatacin, vasodilatacin e inhibicin de la
liberacin demediadores. Este efecto pudo ser demostrado in vitrosolamente amuy altas concentraciones esto llev al
convencimiento de que la probabilidad de que se logren concentraciones suficientemente altas in vivo para inhibir
sustancialmentealaenzimafosfodiesterasaesmuybaja.Porotraparte,variosderivadosdelateofilina,conpotenteaccin
inhibidoradelafosfodiesterasaresultanserbroncodilatadorespoco eficaces.Apesardelacuerdoactualenadjudicarlos
efectos broncodilatadores de la teofilina a su accin bloqueante de los receptores de adenosina, algunos derivados
xantnicos sin esa propiedad (por ejemplo, enprofilina) pueden ser ms potentes que la teofilina para inhibir la
broncoconstriccinenpersonasasmticas.
Farmacocintica:Lateofilinaessololigeramentesolubleenagua,demaneraquesehaadministradoconunadiversidad
sesalesquecontienencomobasecantidadesvariablesdeteofilina.Lasdossalesqueseutilizanconmayorfrecuenciason,
la aminofilina, que contiene 86% en peso de teofilinamsetilenodiamina y se puede administrar por vaintravenosay la
oxtrifilina,quecontiene64%enpesodeteofilinamscolinayseadministraporvaoral.Sehanmejoradolaspreparaciones
deteofilina,porejemplo,setienelateofilinaanhidraenformamicrocristalizadaenlacualelaumentoenelreasuperficial,
facilitalasolubilizacinparalograrunamayorymsrpidaabsorcinoral.Adems,sedisponedepreparadosdeliberacin
sostenidaquepuedenproducirconcentracionessanguneasteraputicashastapor12horas.Estaspreparacionespermiten
las ventajas de una administracin menos frecuente (dos veces al da), menor fluctuacin de las concentraciones
sanguneasyenmuchoscasos,untratamientomseficazdelbroncoespasmonocturno.
Losalimentoscasisiemprehacenlentalaabsorcindeteofilina,peronolimitansumagnitud.Enelcasodelospreparados
deliberacinsostenida,elalimentopuededisminuirlabiodisponibilidaddelaxantinapresente enalgunaspreparaciones,
pero puede aumentar la de otras. Las metilxantinas se distribuyen en todos los compartimientos corporales, cruzan la
placentaypasanalalechematerna.Suvolumendedistribucinpromediode0,5l/Kgyaconcentracionesteraputicasse
unenaprotenasplasmticasenun60%.Seeliminanpormetabolismohepticoprincipalmenteenlaorinaseexpulsansin
modificacionesmenosdel15%y5%deteofilinaycafenaadministradasrespectivamente.Seobservaunaenormevariacin
interindividual, en la velocidad de eliminacin de la teofilina, por factores genticos y ambientales. En casi todos los
pacientes, el frmaco se elimina por una cintica de primer orden, dentro del margen teraputico. Sin embargo, a
concentracionesmsaltas,semanifiestaunacinticadeordencero,locualretardaladisminucindelasconcentraciones
deteofilinahastallegaravaloresatxicos.
Entrelosvaloresqueinfluyenenlavelocidaddeeliminacindelateofilina,yporlotantoensuvidamediaplasmticase
tienen:
La edad: en prematuros, recin nacidos y ancianos es muy lenta la excrecin de este agente, (lo que
requiere disminuir la dosis) por lo que la vida media es mucho mayor que en nios de 1 a 4 aos y
adolescenteshastalos21aos,endondelavidamediadelateofilinaesmuchomenordebidoalaumento
de la depuracin de estametilxantina. Segnla edad,lavidamedia de lateofilinavarade lasiguiente
manera:

TablaXI2.VariacindetconlaEdad.
Grupo T
Prematuros 2036horas

Recinnacidos 1458horas

Deunmesaunao 5,6horas

Deunoacincoaos 1,48horas

Adultos 89horas

La dieta: las personas que ingieren dietas pobres en hidratos de carbono y ricas en protenas, tienen
acelerada la depuracin de la teofilina por induccin de enzimas hepticas, de manera que se debe
aumentarladosisdelfrmacoenestospacientes.Enelcasocontrario,dietaspobresenprotenasyricas
encarbohidratosaligualqueenlaspersonasqueingierendietasricasenmetilxantinaslavidamediade
 260

esteagenteseprolonga,loquesignificaqueaestaspersonasselesdebenadministrardosismenoresdel
frmaco.
Usoconcomitantedeotrosfrmacos:Laeliminacindelateofilinatambinesinfluidaporlapresenciade
otrosfrmacos.Porejemplo,aumentacasieldoblelaexcrecindelateofilinadurantelaadministracin
defrmacosinductoresdelmetabolismoheptico(fenobarbital,fenitona,etc.)fumarcigarrillos(msde
10alda)oconsumirrifampicina,isoniacidaoanticonceptivosorales,ocasionaincrementosmenorespero
apreciables en la eliminacin de dicho medicamento. A diferencia de lo mencionado, la excrecin de
teofilina disminuye al proporcionar cimetidina o algunos antibiticos macrlidos como la eritromicina o
troleandomicina, al igual que otros frmacos como el propanolol, el alopurinol, el diltiacem y la
ciprofloxacina.Losglucocorticoidesnoejercenunefectosignificativosobrelaeliminacinhepticadela
teofilina.
Patologas: La vida media de la teofilina puede estar muy aumentada en pacientes con ciertas
enfermedades, como cirrosis heptica, insuficiencia cardaca congestiva, congestin pulmonar aguda o
alcoholismo.Sehanllegadoaobservarvaloresdevidamediaquepuedenllegararebasarlas60horasy
porlotanto,unaprolongacinextremadelaaccindeestaxantina.
Dadalagranvariacininterindividualenelmetabolismodelateofilinaydebidoaquetantosueficaciacomosutoxicidad
dependen de la concentracin plasmtica, la determinacin de la teofilina presente en el plasma constituye una parte
integral de la terapia. Usualmente la broncodilatacin se logra con niveles plasmticos de la droga entre 10 y 20 mg/ml,
correlacionndoseconunaeficaciaclnicaptima.Elsiguienteesquemaresumelosfactoresprincipalesquemodificanlos
nivelesplasmticosdelateofilina:
TablaXI3.FactoresQueAfectanLosNivelesPlasmticosDeTeofilina.
INCREMENTAN DISMINUYEN
EDAD Prematuros EDAD 121aos
Recinnacidos
Ancianos
DIETA RicaenCarbohidratos DIETA Ricaenprotenas
Ricaenmetilxantinas Pobreencarbohidratos
Pobreenprotenas Ingestindecarneasadaconcarbn
FRMACOS Cimetidina FRMACOS Fenobarbital
Eritromicina Fenitona
Troleandomicina Carbamacepina
Ciprofloxacina Rifampicina
Propranolol Isoniacida
Alopurinol AnticonceptivosOrales
Diltiacem Isoproterenol
ENFERMEDADES Hepatopatas
Obesidad
InsuficienciaCardaca
EPOC
Alcoholismo Consumodecigarrillos(>10/da)
Dadalagranvariacininterindividualenelmetabolismodelateofilinaydebidoaquetantosueficaciacomosutoxicidad
dependen de la concentracin plasmtica, la determinacin de la teofilina presente en el plasma constituye una parte
integralde laterapia. Usualmente la broncodilatacin selogra con niveles plasmticos de la droga entre 10 y 20mg/mL,
correlacionndoseconunaeficaciaclnicaptima.
Reacciones Adversas: Como ya se ha mencionado, las dosis teraputicas y txicas de la teofilina varan
considerablementeentrelasdistintaspersonas.Inclusoenconcentracionesteraputicas(15mg/mL)puedenocurriralgunas
molestias gastrointestinales como diarrea, nuseas, vmitos, y malestar abdominal al igual que cefalea y ansiedad en
algunaspersonas,efectosqueresultanmscomunesaconcentracionesmayoresde20mg/mL.
ElSNCyelcardiovascularpuedensufrirseverosefectostxicosquepuedenpresentarseconconcentracionesplasmticas
soloeldobledelaconcentracinteraputicausual.Laestimulacindelsistemanerviosocentralsereflejaporunacreciente
irritabilidadehiperexcitabilidadquepuedeextendersehastaconvulsionesgeneralizadas.Losefectostxicoscardacosson
arritmias y en casos extremos, colapso circulatorio. Tambin puede presentarse un marcado aumento de la temperatura
corporal.Enelcasodelaadministracinintravenosadeaminofilina,esimportanteinyectarelmedicamentolentamente,en
unlapsode2040minutosparanollevarlasconcentracionesplasmticasanivelestxicos.
 261

TablaXI4.EfectosTxicosDeLaTeofilinasegnlosNivelesPlasmticosAlcanzados.

Leves(>20 mg/ml) Graves(>40 mg/ml)

GI o Vmitos o o Deshidratacin

o Diarrea o o Vmitosenposodecaf

o Nuseas

o Molestiasabdominales

SNC o Vmitos o o Cuadrosmanacos

o Irritabilidad o o Alucinaciones

o Nerviosismo o o Convulsiones

o Intranquilidad o o Coma

o Insomnio o o Hipertermia

Cardiovas o Taquicardia o o Arritmias

culares
o o Colapsocirculatorio

La eliminacin de lasmetilxantinas, especficamente de teofilina, es influida pormltiples factores que pueden ocasionar
concentraciones txicas o subteraputicas de teofilina. La asociacin con agonistas b2 adrenrgicos inhalados ha
demostrado en varios estudios nomejorar la funcin pulmonar ni reducirlos sntomas de los enfermos pero si unmayor
riesgodeefectostxicos.
Representantes:Metilxantinas:Teofilinayderivados(Aminofilina,Oxitrifilina)DelfinaPentoxifilina

11.2.2.2FrmacosdeAccinFundamentalmenteAntiinflamatoria:Estudiosexperimentalesyclnicoshanidentificadoa
la inflamacin de las vas areas como el proceso fisiopatolgico primario de la hiperreactividad bronquial y
broncoconstriccinasmtica,tantoagudacomocrnica.Losensayosclnicosquecomparanlosbeneficiosdelosfrmacos
antiinflamatorios conlos de los broncodilatadores solos, han demostrado un sustancialmentemayor beneficioteraputico
conlosprimerosqueconlosfrmacosqueseorientanslocontralabroncoconstriccin.Actualmente,secuentacondos
clases de antiinflamatorios que son de utilidad para el tratamiento del asma: los glucocorticoides y los inhibidores de la
degranulacindelasclulascebadas.

Glucocorticoides.Desde1950,sehanadministradolosglucocorticoidesporvaoraloparenteralparacombatirelasma
crnicagraveoexacerbacionesagudaseintensasdelasma.Ladisponibilidaddepresentacionesparaaerosolmejoren
grado extraordinario la inocuidad de la aplicacin de glucocorticoides, lo que permiti utilizarlos tambin en el asma
moderada,connotablesresultadosclnicos.

Mecanismodeaccin:Losglucocorticoidesposeendiversasaccionesbiolgicasqueafectanelprocesoinflamatorio,pero
los mecanismos bsicos por los cuales reducen la broncoreactividad aun no han sido aclarados en su totalidad. Se han
sugeridodiversosmecanismosqueincluyen:
Inhibicin de la sntesis de mediadores: disminuyen la produccin de citoquinas, interleucina 2 (IL2),
prostaglandinasyelfactordeinhibicindelamigracindeleucocitos(MIF).
Modulacin de la produccin de eicosanoides. Una accin de los glucocorticoides es la de suprimir la
produccin y la liberacin de araquidonato reduciendo as la produccin de prostaglandinas y leucotrienos,
comolosLTC4yD4,quesonpotentesbroncoconstrictores.
Reduccin del influjo celular: los glucocorticoides inhiben la proliferacin tanto de macrfagos como de
linfocitos,aligualqueladelasclulaspresentadorasdeantgenos.
Incrementodelaaccindelosagonistasadrenrgicossobrelos b2 receptoresdelmsculolisobronquialya
seapormodificacionesdelosreceptoresoactuandosobrelasreaccionesmolecularesqueseproducenentre
laestimulacindelreceptorylacontraccindelmsculo.
 262

Estabilizacindelasmembranascelulares.
Todosestasaccionesconllevanalossiguientesefectosfarmacolgicos:
Reduccindelnmerodemastocitos.
Reduccindelnmerodeleucocitosydelaprotenabsicamayor.
Restauracindelasrespuestasadrenrgicas.
Proteccindelepitelio.
Reduccindelareactividaddelavaarea.
Reduccindelasecrecindemoco.
Disminucindelapermeabilidadvascular.
Todasestasaccionesimplicanquelosglucocorticoidesen realidadnopuedenproducirrelajacindelmsculolisodelas
vas respiratorias de unamanera directa,sino que disminuyen lareactividadbronquial,incrementan el calibre de las vas
areasydisminuyenlafrecuenciadelasexacerbacionesasmticascuandoseadministrandurantealgntiempo.

Farmacocintica:
Absorcin:esteparmetrofarmacocinticovaradeacuerdoconlavadeadministracinqueseaseleccionada.Existentres
vasfundamentalesparalaadministracindeglucocorticoidesparaeltratamientodelasma:intravenosa,oraleinhalatoria.
En la primera va, porsupuesto no se puede hablar de absorcin ya que la droga se administra directamente al torrente
sanguneo la va oral permite una absorcin en grados que son tiles desde el punto de vista clnico, a pesar de la
variabilidad,queparaunosagentesoscilaentreel45al80%mientrasqueparaotrospresentaunrangodesdeel75ams
del 90%. Cuando es utilizada la va inhalatoria, la absorcin de estos agentes es mnima, sin embargo la concentracin
obtenidaenlavaarearesultahabitualmentesuperioralaqueselograconlaadministracinoralointravenosa,loque
permitemejoresefectosteraputicos.
Distribucin: luego de la absorcin, un porcentaje igual o mayor al noventa por ciento de la dosis administrada de estos
agentes se une de manera reversible a protenas plasmticas. Dos protenas plasmticas explican la mayor parte de la
capacidad de unin a esteroides: en primer lugar, la globulina fijadora de corticosteroide (CBG, tambin denominada
transcortina)y,ensegundolugar,laalbmina.LaCBGesunaalfaglobulinasecretadaporelhgado,quetieneunaafinidad
muyaltaporlosesteroides,peroposeeunacapacidadtotalrelativamentebajadeuninporotraparte,laalbmina,tambin
producida en el hgado, posee una afinidad reducida pero con una capacidad de unin relativamente grande. A
concentraciones normales o bajas de esteroides, la mayor parte est unida a protena. A cifras ms altas, se excede la
capacidad de unin a protena y una fraccin mucho mayor del esteroide existir en estado libre. Debe recordarse que
nicamente la fraccin del corticosteroide no unida es capaz de penetrar en las clulas blanco para mediar sus efectos
farmacolgicos.
Metabolismoyexcrecin:elmetabolismodelosglucocorticoidescomprendeunaseriedeadicionessecuencialesdetomos
de oxgeno o hidrgeno, seguidas por conjugacin para as poder formar derivados hidrosolubles fcilmente excretables.
Estas reacciones enzimticas tienen lugar principalmente en el hgado y, en una menor proporcin, en los riones. Los
steres y glucurnidos sulfatos resultantes forman derivados hidrosolubles, representando las formas predominantes que
son excretadas en la orina. El tracto gastrointestinal no es un contribuyente significativo en el metabolismo de los
glucocorticoides.

Reaccionesadversas:Elusoteraputicodeglucocorticoidesoriginadosclasesdeefectostxicos:losquesobrevienen
porsupresindeltratamientoylosqueaparecenporusocontinuodedosissuprafisiolgicas.Lacomplicacinmsgravedel
cesebruscodeglucocorticoides,luegodesuusoprolongadoeslainsuficienciasuprarrenalaguda,debidoaunasupresin
delejehipotalmicohipofisiariosuprarrenal.Porotraparte,existendiversascomplicacionesdiferentesquesobrevienen
poreltratamientoprolongadocondosissuprafisiolgicasde estosagentes,comolosonlasalteracionesdelequilibriode
lquidosyelectrolitos,lahipertensinarterial,lahiperglicemia,elincrementodelasensibilidadainfecciones,laosteoporosis,
lamiopata,lascataratas,diversasalteracionesconductuales,lainterrupcindelcrecimientoenniosyadolescentesyel
hbito caracterstico originado por dosis excesivas que incluye la redistribucin de la grasa corporal, estras, equmosis,
acnehirsutismo.
Estos efectos tienen una mayor probabilidad de producirse cuando se administran los glucocorticoides por va oral o
parenteral que cuando se administran porvainhalatoria. La introduccin de formasliposolubles de estos agentes hacen
posible la llegada del frmaco a la vas respiratorias minimizando la posibilidad de presentacin de efectos adversos
sistmicos. Los efectos colaterales locales debidos al tratamiento esteroide tpico comprenden tos, candidiasis oral y
ronqueraodisfona.Lasupresindelejesuprarrenalnoseobservademanerauniformeenadultoshastaqueseemplea
una dosis de mantenimiento elevada. Se han comunicado pocos casos de cataratas subcapsulares posteriores y los
indicadoresmssutilescomolosefectossobreelcrecimientoolaosteoporosisrequierenestudiosalargoplazo,yaquese
hanobservadoefectospequeosperoimportantes,inclusocondosisde500 mg/dasobrelaresorcinsea.
 263

Representantes: Metilprednisolona (Medrol) oral, metilprednisolona, acetato (Depomedrol) inyectable, y metil

prednisolona,succinatosdico(Solumedrol)inyectableyprednisolona,loscualesseadministranporvasistmica:oralo
intravenosa y beclometasona, dipropionato (Beclovent), flunisolida (Aerobid), triamcinolona, acetnido de (Asmacort),
budesonida(Pulmicort)yfluticasonaquerepresentanlosglucocorticoidesinhalados.
Prednisolona:esunmetabolitodelaprednisona.Debidoalaintroduccindeundobleenlaceenlaposicin1,2delanilloA
desuestructuraqumica,incrementademodoselectivolaactividadglucocorticoide,loquedaporresultadounaproporcin
aumentadaentrelapotenciaglucocorticoideylamineralocorticoide.Tambinestamodificacindeterminaunmetabolismo
lento del compuesto. Semivida de eliminacin: 200 min. Semivida tisular: 12 36 h. Potencia relativa: Actividad
glucocorticoide: 4. Actividad mineralocorticoide: 0.8. Disponible para administracin oral en tabletas de 5, 10 y 20 mg y
lquidooral(Liquidpred,Pediapred,Prelone).
Metilprednisolona:esigualalaprednisolonaperoposeeun aOHenposicin6.Tieneunavidamediadeeliminacin:180
minutos. Vida media tisular: 1236 horas. Actividad glucocorticoide: 5. Actividad mineralocorticoide: 0.5. Su efecto puede
durarhasta24horas.Disponibleparaadministracinoralentabletasde2,8,16,24y32mg.yparaadministracinporva
intravenosa.
Triamcinolona:ensuformaacetnidodetriamcinolona(Asmacort)tieneunavidamediadeeliminacinde300minutos,una
vida media biolgica de 12 a 36 horas, su actividad farmacolgica es fundamentalmente glucocorticoide (5) ya que su
actividadmineralocorticoideesde0.Seencuentradisponibleenaerosol.200g/aplicacin.
Beclometasona: (Beclovent Vanceril) se encuentra disponible como dipropionato en inhalador de dosis medida (42
ug/bocanada).
Flunisolida: (Aerobid): 250 ug/aplicacin. Su accin es ms prolongada que la de la beclometasona, pero la absorcin
sistmicaesmayor.
Budesonida: (Pulmicort) posee la proporcin ms favorable de actividad tpica/sistmica de los glucocorticoides. Se
encuentradisponibleeninhaladordedosismedida(250ug/bocanada).
Fluticasona: en su forma de propionato de fluticasona (Flonase), es un glucocorticoide local potente y muestra una
eliminacinimportanteenelprimerpasoporelhgado,locualsugierepocabiodisponibilidadsistmica.Losestudioscon
estefrmaco,hastalaactualidad,nohandemostradoinhibicinsignificativadelasfuncionesdelejehipfisissuprarrenales.
Sonpocoslosdatossobrelosefectosdelafluticasonaen elmetabolismoseoenadultos.Eseficazen elasma,conla
mitaddelasdosisdebeclometasonaodebudesonidaybrindalaposibilidaddequesurjanmenosefectosadversosanivel
sistmico.

InhibidoresdelaDegranulacindelasClulasCebadas.Losestudiosenpacientesasmticoshandemostradoque
estmulos antignicos y no antignicos (ejercicio, inhalacin de aire fro, la actividad del sistema no colinrgico no
adrenrgico, etc.) desencadenan respuestas broncoespsticas provocadas por la liberacindemediadores de las clulas
cebadas.Demaneraque,elbroncoespasmoasmticopodraprevenirsemediantefrmacosqueevitanladegranulacinde
lasclulascebadas.

Mecanismo de Accin: No se conoce por completo los mecanismos de accin de estos agentes. Se le dado mucha
importanciaalacapacidaddeestosfrmacosparadisminuirlaacumulacindelcalciointracelularinducidaporantgenosen
lasclulascebadassensibilizadas,loquetraecomoconsecuenciaestabilizacindelasmembranasdelosmastocitosdela
mucosa y vasos bronquiales, inhibicin de su degranulacin e inhibicin de la descarga de mediadores de inflamacin
provenientesdelosmismosydeotrostiposcelulares,tipohistaminayleucotrienos,ascomodisminucinenelnmerode
clulas infiltrantes. El efecto inhibidor sobre la clula cebada parece ser especfico al tipo de clula, ya que el efecto
inhibitoriosobreelmediadorliberadodebasfiloshumanosesleve.Tambinpuedeserespecficoparadiferentesrganos,
yaqueseinhibeladegranulacindelasclulascebadasenelpulmnhumano,peronoenlapiel.
Recientemente se ha prestado atencin a la capacidad de este grupo de frmacos para revertir cambios funcionales en
leucocitos obtenidos de la sangre de pacientes asmticos a quienes se ha estimulado con alergenos, como una mayor
expresin de los receptores en la membrana. Tambin se ha observado que, pueden suprimir por completo los efectos
activadoresdepptidosquimioatrayentesenneutrfilos,eosinfilosomonocitosensereshumanos.Adems,pareceser,
que estos agentes producen una alteracin en la funcin retardada de los conductos del cloro, en la membrana celular,
inhibiendolaactivacincelularypareceninhibirlarespuestatardaauncuandoseadministrendespusdequeseproduzca
larespuestatempranaaldesafoantignico,porejemplo,despusdeocurridaladegranulacin.
Enresumen,estosagentesmodificanlasfasesinmediataytardadelareactividadbronquial,comoloevidenciaelbloqueo
de ambas fases de la broncoconstriccin inducida por alergenos y tambin pueden interrumpir la migracin de los
eosinfilosalsitiodelainflamacinydisminuirsunmerooproductosdestosenlasvasrespiratorias.Tambinprevienen
elasmainducidaporelejercicio.
Farmacocintica:Absorcin:estosfrmacossonsalesestablesperoextremadamenteinsolublesqueseabsorbenmuy
maleneltubodigestivo,1%enpromedio,deladosisoral,conunabiosdisponibilidadmuybajatambin.Suvafundamental
deadministracineslainhalatoria,depositndosedirectamentedentrodelasvasrespiratorias,conunaabsorcinsistmica
 264

menordel10%.Eliminacin:unavezabsorbidosestosfrmacossonexcretadossinmodificacionesporlaorinaylabilisen
proporcionesprcticamenteiguales.Luegode15minutosdelainhalacin,puedendetectarsecifrasmximasenelplasma
ylaexcrecincomienzadespus,algradoquelavidamediadeeliminacin(biolgica)varadeunos45hasta100minutos.
Lavidamediadeeliminacindespusdelaadministracinintravenosaesdeunos20minutos.
Reacciones adversas: Debido a la mala absorcin de estos frmacos, los efectos adversos son mnimos y se limitan
generalmentealossitiosdedeposicin.Entreellosseencuentranlaresequedadbucal,lairritacindegarganta,laopresin
torcica, el broncoespasmo, la tos, las sibilancias y el edema larngeo. Son poco comunes los efectos adversos graves.
Pueden producirse dermatitis, miositis o gastroenteritis reversibles en aproximadamente 2% de los pacientes y se han
informadoalgunoscasosdeinfiltracinpulmonarconeosinofiliayanafilaxis.
Representantes:
Cromolnsdico:(Cromoglicatodisdico)Desdeelaode1973,sehautilizadoelcromolnparaeltratamientodelasma.El
pretratamientoconcromolnbloquealabroncoconstriccinproducidaporinhalacindeantgenos,porejercicio,poraspirina
y por una gran variedad de causas ocupacionales de asma, incluyendo la exposicin al polvo de madera, humos de
soldaduras,etctera.Esteefectoprotectoragudomediadoporuntratamientoaisladoconviertealcromolnenunadrogatil
parasuadministracinpocoantesdelejerciciooantesdeunaexposicininevitableaunalrgenoysuusocrnicopuede
reducir el nivel global de reactividad bronquial hacindolo eficaz para reducir la gravedad sintomtica y la necesidad de
medicacionesbroncodilatadorasenpacientesconasmaperenne.Enlaactualidad,elcromolnseconsideracomounagente
deprimeraeleccinparaeltratamientodelasmaleveomoderada.Elcromolnsloesefectivocontraelasmacuandose
inhaladirectamentedentrodelasvasrespiratorias.Actualmente,puedenserutilizadosdosmtodosdeadministracin:en
adultos,elfrmacoseadministramedianteuninhaladordedosismedida,porloregularde2a4mginhalados,cuatroveces
alda.Enlosnios,elcromolnpuedeadministrarseensolucinal1%enaerosol.
Nedocromil Sdico: Es el primer representante delgrupo de las piranoquinolinas, con propiedades qumicas y biolgicas
muysemejantesalasdelcromoln,siendoqumicamentedistintodetodoslosdemsagentesantiasmticos.Elnedocromil
casisiempreresultademayoreficaciaqueelcromolnenlosmodelosanimalesyenlosensayosclnicosrealizadoscon
seres humanos. Es til en personas con asma leve o moderada como teraputica adicional, como una alternativa a los
agonistas b2adrenrgicosoralesoinhaladosyadministradosenformaregularytambinalasmetilxantinasoralesytal
vez para utilizar en lugar de los glucocorticoides inhalados a dosis bajas. El nedocromil tiene un sabor bastante
desagradable,hechoquelimitasuaceptabilidadporlospacientes.
11.2.2.3Frmacos de Accin Mixta. Los cisteinilleucotrienos C4, D4 y E4, producidos por mastocitos y eosinfilos
infiltradosestnimplicadosenlabroncoconstriccinyeledemadevasareasenlosasmticos.Labiosntesisde estos
mediadores est dada por la activacintraslocacin (mediada por influjo de Ca++) de la fosfolipasa A2 a la membrana
nuclear,endondecatalizalaliberacindearaquidonatodesdelosfosfolpidos.Luego,elaraquidonatoespresentadoporla
FLAP(protenaactivadorasde5lipooxigenasa)ala5lipooxigenasa,siendotransformadosecuencialmenteen5HPETEy
LTA4,que,asuvez,puedetransformarseenLTB4oLTC4ysusderivados(LTD4yLTE4).Estosmediadoresparticipanen
varios aspectos de la fisiopatogenia del asma, como la broncoconstriccin, la secrecin mucosa, el edema, la
hiperreactividadylaeosinofilia.Estoimplicaqueinhibirestosfactorespuedesertileneltratamientodelasma,comose
muestraenlafigura:

FiguraXI8.MecanismosdeAccindelosAntiasmticos.
Losfrmacosqueinhibenlaaparicindeestosmediadoresseconocengenricamentecomoantileucotrienosyactanen
losdosaspectosdelafisiopatologadelasma,estoes,sonbroncodilatadoresyantiinflamatorios,aunqueelprimerodelos
efectos se manifiesta generalmente al cabo de 12 horas de la administracin, por lo que se recomendaran slo en el
tratamientocrnicodelasmay/oprofilaxisdelamisma.Estosfrmacossonelprimergrupofarmacolgicorealmentenuevo
eneltratamientodelasmaenlosltimos25aos.
Slo dos de los tipos de agente mostrados en la figura, se encuentran actualmente disponibles para uso clnico: los
antagonistas del receptor de cisteinilleucotrienos (Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast) y los inhibidores de la 5
lipooxigenasa (zileutn). El segundo Reporte de Expertos del Programa Nacional de Educacin y Prevencin del Asma
 265

indicalaposibilidaddeusoenelasmalevemoderadacomoalternativaaloscorticoidesoalcromoln.Igualmente,seha
planteadosuusocomocoadyuvantesdelosesteroidesodelossimpaticomimticos.
Losantileucotrienospuedenserparticularmentetilesenciertoscasosdeasma,comolainducidaporelejercicio.
AntagonistasdelReceptordeCisteinilLeucotrienos.Estosfrmacossonantagonistasdelosreceptoresdecisteinil
leucotrienos,particularmenteaniveldeLTD4.
MecanismodeAccin:Comoseexplicanteriormente,alinhibirlaaparicindelosmediadoresdefinitivosdelarespuesta
asmtica,soncapacesdedisminuirlabroncoconstriccin,lasecrecinmucosa,eledema,lahiperreactividadylaeosinofilia.
Farmacocintica: Estos frmacos son bien absorbidos por va oral, alcanzando niveles pico en unas 3 horas. Los
alimentospuedenreducirlosnivelesplasmticosdealgunosagentes
Reacciones Adversas: Pueden modificar la funcin del citocromo P450. Se han reportado alteraciones de las pruebas
funcionales hepticas con el uso de dosis ms altas que las recomendadas. Igualmente, se ha reportado sndromes
similaresallupus,ascomovasculitiseosinoflica(sndromedeChurgStrauss)luegodesuusosinembargo,estetipode
reaccin adversa ha sido observado principalmente en pacientes que usaban ya esteroides, por lo que no se ha
determinadosiconstituyeuntrastornopropiodelfrmacoosialgunosdeloscasossondebidosaladescontinuacindela
terapiaesteroidea.Puedencausarcefaleasyciertasmolestiasgastrointestinales.Sehareportadoquesuusoenancianos
puedefavorecerinfeccionesrespiratorias.Lateofilinaylaeritromicinareducenlosnivelesdezafirlukast.
Representantes:
Zafirlukast: (Accolate) Antagonista selectivo de receptores a nivel de LTD4 y LTE4. La administracin conjunta con
alimentosreducesusnivelesplasmticoshastaen40%.
Montelukast:(Singulair)AntagonistaselectivodereceptoresaniveldeLTD4.Esmspotentequeelzafirlukast,conelque
comparte los efectos clnicos beneficiososmencionados. Adiferencia del zafirlukast, hasta ahora no se hareportado que
interfierasignificativamenteconlafuncinheptica.
Inhibidoresdela5Lipooxigenasa.Enestegrupo,slohayunrepresentantedeimportancia,queeselZileutn(Zyflo).
Alinhibirla5lipooxigenasa,interfieretantoconlaproduccindecisteinilleucotrienoscomoconladeLTB4.Tieneunperfil
clnicosimilaraldelosagentesyamencionados.Puedesertomadoconlosalimentos,peroporsuvidamediarelativamente
cortadebeseradministradocuatrovecesalda.
ReaccionesAdversas:Puedecausarcefaleasytrastornosgastrointestinales.Hayun5%deincidenciadeanormalidades
hepticas, por lo que debe monitorizarse la funcin del hgado, al menos 7 veces en el primer ao de uso. Su uso
concomitanteconteofilinapuedeaumentarlosnivelesdeesteltimofrmaco.
11.2.2.4AgentesenDesarrollo.Comosehaexplicadoanteriormente,conexcepcindelosantileucotrienos,enlasltimas
dosatresdcadasnosehaproducidoeldesarrollodegruposfarmacolgicosdeimportanciaparalaterapiadelasmasin
embargo,existenmltiplesfrentesdirigidosalainvestigacindelamayoradelosmsdecienmediadoresquesesupone
estn implicados en la patogenia de la enfermedad. Esto permite presumir que la carencia de agentes novedosos
constituye una situacin que habr de cambiar a corto o mediano plazo. A continuacin, se mencionan algunos de los
nuevosenfoquesfarmacolgicosdeltratamientodelasma.

Lainduccindelaciclooxigenasa2(COX2)ylaconsecuenteliberacindeprostaglandinasseasociaconeldesarrollo
de la inflamacin. Por lo tanto, se supone que los inhibidores potentes y selectivos de la COX2, como el MK0966
(Merck),puedenresultartilesenelasma.
De la misma manera, se ha reportado que una nueva familia de proteincinasas activadas por mitgenos (p38 MAP
kinases) estara ntimamente involucrada en la generacin de citoquinas proinflamatorias. Con respecto a este
particular,sehacomprobadoqueciertospiridinilimidazoles(SB203580,SB202190)suprimenlageneracindeIL1y
FactordeNecrosisTumoral,aumentandoportantolaapoptosisdeeosinfilos.Esdedestacar,sinembargo,queexisten
dos aspectosfundamentales que tenderan alimitar elpotencial uso clnico de estos agentes comoantiasmticos: en
primerlugar,laposiblepocaselectividadquepuedanpresentar,debidaalaredundanciaqueestpresenteenlasvas
de las citoquinasy en segundo lugar,porla alta toxicidadque para los agentes prototipose ha venido demostrando
hastaelmomento.
Considerandoelparticularmentedbilefectoinhibidordelafosfodiesterasaquesehademostradoparalateofilinaysus
anlogos,ltimamenteselehadadomuchaconsideracinalestudiodeagentesquepresenteneseefectoconmayor
eficaciayselectividad,yaquesehademostradoqueesaenzimaformapartedeungrupodealmenosoncefamiliascon
unadistribucintisularysubcelularaltamenteespecfica.Lainvestigacinsehadirigidofundamentalmentealdesarrollo
deinhibidoresdelasfosfodiesterasas3y4(PDE3yPDE4),yaquesonlasquepredominanenlasvasareas,nervios
pulmonaresylamayoradelasclulasproinflamatoriasquesehaninvolucradoconlafisiopatogeniadelasma.Aunque
los estudios preliminares han sido bastante alentadores (especialmente desde el punto de vista de la terapia
antiinflamatoria),lociertoesqueloscompuestoshastaahorasintetizadospresentanpocaeficaciaclnica,principalmente
debidoafactoresfarmacocinticos(pobrebiodisponibilidadyvidamediamuycorta)ytxicos,principalmentenuseasy
vmitos, que suelen resultar limitantes de las dosis que pueden administrarse. Paradjicamente, ciertos agentes con
 266

habilidadreducidadeinhibicindelafosfodiesterasa,comolaarofilina,parecensermsprometedoresacortoplazoy
seencuentranenensayosclnicosdefaseIII.
Unenfoquederivadodelabiologamoleculareseldeatenuarlaexpresindeenzimasymediadoresclavemedianteel
uso de oligonucletidos antisentido respirables (libres de adenosina), que podran bloquear especficamente la
formacindeesasprotenasaniveldelARNmensajero.Tambinsehandesarrolladootrasmolculasinhibidorasdela
transcripcinaotrosniveles,tantodebajocomoaltopesomolecular.
Actualmente se prueban una serie de antagonistas de los receptores de endotelinas (ETA y ETB) y de las
taquicininas, los cuales an estn en etapa preclnica. Igualmente, se estudian otros posibles blancos para laterapia
antiasmtica,incluyendolavadelxidontrico(usodenitromimticos),loscanalesdepotasio(usodebloqueadoresde
los mismos, como el Cromakalim) y los receptores para clulas de adhesin, as como la IgE, cuya accin
potencialmentepuedeserinhibidaatravsdelusodeanticuerposmonoclonalesantiIgE.

11.2.3EstrategiaEnElTratamientoFarmacolgico.Lafarmacoterapiadelasmahaconstituidopormuchotiempounode
los campos en que los avances haban estado restringidos ms a variaciones sobre los grupos clsicos de agentes
disponibles que a la generacin de nuevas alternativas sin embargo, esta situacin est cambiando rpidamente, con la
introduccindenuevosgruposfarmacolgicosylapromesadequeotrosloseguirnenbreve.As,nuncahabasidotan
necesarialaactualizacinenuncampocomoste.Laspautasfarmacolgicasdebenadaptarsealniveldegravedaddela
enfermedad y el tratamiento debemodificarse de forma escalonada en funcin de la gravedad para conseguir uncontrol
ptimoconlamenormedicacinposible.Serecomiendaclasificaralospacientesasmticossegnlosgradosdeseveridad
clnica.

Para conseguir controlar la sintomatologa del paciente hay dos caminos: Comenzar el tratamiento en el nivel ms
apropiadoparaelniveldegravedadmostradoporelpacienteysubirescalonadamentesiesnecesariooalternativamente
Establecerelcontrolloantesposiblemedianteunaterapiaagresiva,bienmedianteunpulsocortoconcorticoidesoraleso
mediantedosisdecorticoidesinhaladosmsaltasdelasqueelsupuestoniveldegravedaddelpacienterequierenyluego
disminuirescalonadamente.Elsegundocaminoespreferible.Paralospacientesesmejorcomenzarcondosismsaltasde
corticoidesinhaladosydisminuirlosprogresivamentemstarde.Sinosealcanzaysemantieneelcontroldelossntomas
deber plantearse el subir un escaln el tratamiento, pero no sin antes comprobar que la tcnicainhalatoria es correcta,
hace el tratamiento y sigue las normas para evitacin de desencadenantes. Si se mantiene el control de los sntomas
duranteunperiodosuperioratresmesessepuedeplantearunareduccinescalonadadeltratamiento.Elobjetivodebeser
alcanzarelnivelmnimodetratamientoparaconseguirelcontroldelossntomas.

TablaXI5.ClasificacinDelTratamientoEscalonado(Gina)
TratamientoEnAdultosYNios MayoresDe5Aos
PreventivosALargoPlazo DeRescate
SeveraPersistente Medicacindiariamente: Broncodilatadores de accin
Corticoidesinhalados,8002000 mgoms* corta: b2 agonistas de accin
Broncodilatadores de accin larga: b2 agonistascortaademandadesntomas.
inhalados o en tabletas o solucin y/o teofilinas de
liberacinsostenida.
Corticoidesoralesalargoplazo.
Moderada Medicacindiaria: Broncodilatadores de accin
Persistente Corticoidesinhalados,(500 mg*ysiesnecesario, cortaademandadesntomas,
Broncodilatadores de larga accin: b2 agonistasno excediendo 34 veces al
inhaladosuorales,teofilinasdeliberacinsostenida. da.
Considerar aadir antileukotrienos, especialmente
en pacientes sensibles a la aspirina y para prevenir
broncoespasmoinducidoporejercicio.
LevePersistente Medicacindiaria: Broncodilatadores de accin
Corticoides inhalados, 200500 mg*, o cromoglicatoscorta: b2 agonistasinhaladosa
onedocromiloteofilinasdeliberacinsostenida. demanda de sntomas, no
Losantileukotrienospuedenserconsiderados. excediendo de 34 veces al
da.
Intermitente Nonecesarios Broncodilatadores de accin
corta: b2 agonistas de accin
cortaademandadesntomas,
menosdeunavezensemana.
La intensidad del tratamiento
dependerdelaseveridaddel
ataque.
b2 agonistas o cromoglicatos
antes del ejercicio o
exposicinaalergenos.
 267

*LasdosishacenreferenciaaBeclometasona.Sepuedenusarotroscorticoidesadosisequivalentes.

Recomendaciones.
Lospacientesquerequieranusaragonistas b2 inhaladosmsdeunavezaldadeberantomarmedicacin
preventivadeformaregular.
Lospacientesquerequieranusaragonistas b2 inhaladosmsdedosvecesaldadeberansertratadoscon
corticoidesinhalados.
Enpacientesquerequieranusar b2 decortamsdedosotresvecesaldaelaadiruncorticoideinhaladomejora
elFEMylossntomasyreducelanecesidadde b2.
Loscorticoidesinhaladosdebernserusadosconcmaraespaciadoracuandoseuseunsistemadecartucho
presurizado.
Lospacientesquetomencorticoidesinhaladosdebernlavarselabocaylosdientesdespusdeltratamiento.
Loscorticoidesinhaladossonefectivosadministradosendosdosisdiarias.Silossntomasnosecontrolan,antes
deaumentarladosissedebeintentarrepartirlamismadosisencuatrotomasaldapresurizado (GradoA).
Silossntomasnosecontrolancondosisestndardecorticoidesinhalados(equivalentea800 mgde
Beclometasona)debenusarsedosissuperiores,hastaelequivalentea2000 mgdeBeclometasonaoincluso
superiores.
Los b2 devidalargapuedenevitarunasubidaenlasdosisdecorticoidesinhaladosymejoranelcontroldelos
sntomasnocturnosydelasmainducidaporejercicio (GradoC).
Otraopcinparaconseguirdisminuirlasdosisdecorticoidesinhaladosseraaadiraltratamientounantagonista
delosreceptoresdelosleucotrienos.
Nohaydiferenciasclnicamenteimportantesentrelaefectividaddelosdistintospreparadosdecorticoides
inhaladosquenopuedansersolucionadosconajustesdedosis.
Lasdiferenciasentrelosdistintospreparadosencuantoalasupresindelcortisolnoestnclaras.
Los b2 devidamediacortasonbroncodilatadoresefectivos.Soneltratamientodeeleccinparaeltratamientode
lossntomasagudosylascrisis(ennebulizadorodandomltiplesdosisconcmaraespaciadora) (GradoA).
Laspautascortasdecorticoidesorales(3a10dasdetratamiento)sonmuyefectivasparaconseguirelcontrol
rpidoenlasexacerbaciones.
Estaspautascortassonsegurasyproducentasasmuybajasdesangradogstrico.Elmayorriesgolopresentan
aquellosconantecedentesdesangradopreviooanticoaguladosGradoA).

TablaXI6.EjemplosDePautaCortaConCorticoidesOrales
0,5mg/kgdePrednisolona0,4mg/kgdeMetilprednisolonaendosisnicamatutina.
Pauta1 Pauta2
Manteneresadosis34dasyreducirlaenunacuarta Mantenerladosissinreducirlahastaelcontroldelos
partecada34dashastafinalizar sntomasysuspenderlabruscamente,noexcediendoel
tiempodetratamientoen1012das.

Lospacientesquerequieranfrecuentespautascortasdecorticoidesoralesocuyoasmanoestcontroladaapesar
dedosisplenasdecorticoidesinhaladospuedenrequerirtratamientocontinuadoconcorticoidesorales.Enestos
casossedebeindividualizarladosisqueserlomsbajaposiblepreferiblementeadasalternos.
11.3OXGENOTERAPIA
ElO2 tiene indicaciones bien precisas, sin embargo hoy en da se usa demaneramuyliberaly sinmuchocontrol. Las
indicacionesclarasdelusodeO2 sondos:(1)laHipoxemiay(2)ycuandohayHipoxia,quenoeslomismo.Lahipoxemia
consisteenunaPAO2 <60mmHgensangrearterialosaturacindeHemoglobina<95%.Causasdeestopuedesershock
sptico, crisis asmtica, bronconeumonia, etc. Hipoxia es la falta de O2 en los tejidos, puede suceder incluso con PAO2
normales.Lamedicindeestosehacedemaneraindirecta,porejemplomidiendolaacidosis.Causasdeestopuedeser
AnemiaAguda,Shocksptico,etc.

ElO2 tieneefectoscolateraleseinconvenientesqueconvieneconocerlos.Porejemplo,elO2 debeseradministradotibio,lo

mscercanoalatemperaturacorporal,yaqueelO2 froesirritante.Delamismaforma,debeseradministradohmedo,
porquesecotambinesunirritante.Anas,elO2 aaltasconcentracionessiguesiendoirritante,provocandoinflamacin
delasmucosas,descamacindelepitelio,prdidadelafuncindelasclulasciliadas,producedolorretroesternal(porla
irritacindelasmucosas)eirritacinnasal.SisemantienelaadministracindeO2 aaltasconcentracionesporuntiempo
prolongadoelefectotxicosepresentaenfases:1.) FaseHmeda: es una fase exudativa. Se irrita la mucosa con
edema de la submucosa, para luego haber un infiltrado monocitario tambin en la submucosa. 2.) Fase Proliferativa:
En esta fase se produce reabsorcin del edema y se produce un remplazo de las clulas mononucleares por
fibroblastosanivelintersticial.Estaesunaetapamscrnicaymenosreversible.

Paraevitaresto,sedebeadministrarelO2 hmedoytibio,yalamenorconcentracinposible.SesabequeunaFiO2 <

40% no produce problemas en intervalos prolongados. Como norma, a mayor concentracin de O2 menor tiempo de
seguridad(tiempodeseguridadescuantotiempopuedoadministrarelO2 sintenerestosproblemas).Porejemplo,sise
 268

administra O2 al 80%, de 6 a 8 horas se presentan efectos colaterales. Otra cosa importante es que los pacientes con
patologapulmonarcrnicacomoEPOC,IRC,etc,elestmulopararespirarestdadoporlahipoxemia,adiferenciadeuna
personanormalenlacualelestmulorespiratorioestdadoporlahipercpnia.(EstospacientessonretenedoresdeCO2,
por lotanto estn siempre en hipercpnia por lotanto nuestrosabio y sapiente centro respiratorio se adapta alos altos
niveles de CO2 circulantes y comienza a funcionar en base a los niveles de O2 plasmticos). Entonces al suprimir la
hipoxemia(porelaportedeO2)alpacienteseeliminaelestmulorespiratorioypuededejarderespirar.

11.3.1AdministracindelO2.SetienensistemasdebajoflujocomolaBigotera(porquenosepuedeadministrarmsde5
L/minporestesistema).Siseadministramsde2Lporcadaorificionasal,hayunaaltaprobabilidaddeprovocarirritacin
delamucosanasal.TambinentrelosdebajoflujoestelCatterNasalolaSondanasal.Cabesealarqueconestos
aparatosnosesabeexactamentecuantoO2 esaportado.EntrelossistemasdealtoflujoestnlasMascarillas,delascuales
existendedistintostipos,lasdenios,lasdeadultos,ymodelosexperimentales.Estassonlasmascarillascorrientesque
tienen orificios laterales que permiten la salida del aire espirado (que evitan la retencin de CO2). La FiO2 aportada al
pacientedependedelflujodeaire.Esdecir,sepuedeconocerconmedianaprecisincuantoO2 seleaportaalpaciente.
En general, por cada L/min de O2 aportado aumenta en un 4% la FiO2 (en un adulto de 70 kg sin apremio respiratorio).
Existenunasmascarillasespecialesllamadas MascarillasconsistemaVenturi

11.4.OBSTRUCCINBRONQUIAL.

Elmanejodelaobstruccinbronquialesunadelasgrandestareasdelapatologarespiratoria.Existendoscomponentes
enlaObstruccinBronquial(OB):ElBroncoespasmo,queesunaconstriccindelosBronquiosyelmecanismocausante
delaOBqueeslaINFLAMACIN.

Porlotantolosfrmacos usados en este caso sonlos Broncodilatadores (BD)para elbroncoespasmo ylos Corticoides
(CORT) en el caso de la inflamacin. La OB se debe a un desbalance entre los sistemas simptico / parasimptico. Si
aumentaelAMPctenemosbroncodilatacin,yesoesloquehaceelreceptor 2adrenrgico.ElaumentodelGMPc,por
otra parte, produce broncoconstriccin, lo que sucede cuando hay estimulacin parasimptica. Porlotanto paraobtener
broncodilatacinotraopcinesinhibir lafosfodiesterasa(FDEA),quedegradaelAMPcaAMP.Unaterceraopcinesel
usodeAnticolinrgicos.

SepuedeinhibirlaFDEAconelusodemetilxantinascomolaTeofilina.Sibienestdescritoesteefectoporpartedelas
metilxantinas,estenoselograadosisteraputicas.DemodoqueestenoeselmecanismoporelcuallaTeofilinaproducira
broncodilatacin. Se conoce en segundo mecanismo de accin de la Teofilina que es bloqueo de los receptores de
Adenosina.Elbloqueodeestoscanalesefectivamentese podratraducirenbroncodilatacin,perosehavistoqueotros
compuestossimilaresalaTeofilinaquetienenefectobroncodilatadorNObloqueanlosreceptoresdeadenosina.Untercer
efectoquealparecersiproducebroncoconstriccineslainterferenciadelmetabolismodelCa++ intracelular.Alparecereste
eselmecanismodeaccindelaTeofilina.LaTeofilinatieneotrosmecanismosenelsistemaRespiratorio,quesibienno
sonbroncodilatadores,favorecenelaumentodelaventilacin.Elprimeroesunaumentodeltonomusculardeldiafragma,y
el segundo es la sensibilizacin de los receptores de O2 y CO2 plasmtico (con lo que se produce una estimulacin del
CentroRespiratorio)

Labroncoconstriccinocurredebidoaunahiperestimulacincolinrgicaoaunahipoestimulacin adrenrgica,entonces
tantocomosiestimulolosreceptores 2oinhibolosreceptorescolinrgicostendrbroncodilatacin. Si tenemos un
sujetoconhiperreactividadbronquial,tenemosqueltendrlavaareamuchomsbroncoconstreidaqueenunsujeto
normal(larespuestaesexagerada).Siaestesujetohiperreactivoselepremedicaconanticolinrgicos(porej:atropina)se
inhibeparcialmentelabroncoconstriccin.Losanticolinrgicosparaserefectivosrequierenqueexistaunaumentodeltono
vagal.Sinohayhipertonavagal,losanticolinrgicosservirndemuypoco.Esporestoqueestosfrmacossirvenmejor
en los primeros aos de vida (lactantes), y en adultos en casos de Bronquitis Crnica Obstructiva. En estos casos la
obstruccinsedebeahipertonavagal.Nodebeadministrarseunanticolinrgico,comoBromurodeIpratropio,cuyavida
esde6horasmsde8horasseguidoporqueempiezanaaparecerotrosefectosanticolinrgicocomoelengrosamientode
lassecreciones,queobstruyenanmsalpacientepordificultarsuevacuacin.ConrespectoalaTeofilina,esunaxantina
quesuefectoestarelacionadoconellogaritmodelaconcentracinplasmticadelmismo.Estemedicamentoseadministra
porvaparenteraluoral.Esunpocoydiferente.Tieneunestrechomargenteraputicoestrecho,loquesignificaquees
muyfcilpasarsehaciaconcentracionesplasmticastxicas.Laconcentracinteraputicaptimaesde10~15 mg/mL,ya
sobre20 mg/mLtenemosreaccionesadversas,yporestorequieredeterminacindenivelesplasmticos.
 269

CAPTULOXII.FARMACOLOGADELAPARATODIGESTIVO

12.1ANATOMAYFISIOLOGABSICA.
270
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272
 273

12.2ANTICIDOS.

Sonsustanciasquereaccionanconelcidoclorhdricodelestmagoformandosalyagua,reduciendodeestaformala
acidezgstrica.Engenerallosanticidoslquidossonmseficacesqueloscomprimidos.

TablaXII1.Anticidos.
Indicaciones Seusanparaelaliviodelahiperacidezgstricaencasosdedispepsiaulcerosaynoulcerosa,yen
elreflujogastroesofgico.

Clasificacin Nosistmicos:formanunasalquenoseabsorbe.Accinmslentaysostenida.Sinefectorebote,
exceptolassalesdeCalcio(CaCO3).

Sistmicos:accinpotenteyrpida,perotransitoria.Sufrenabsorcin,porloquepuedenproducir
alcalosissistmica.Endesuso.

Frmacos Nosistmicos SalesdeAl+++,Mg++,yCa++

Sistmicos NaHCO3

TablaXII2.EfectosSecundariosdelasSalesAnticidas.
EFECTOSSOBRELAMOTILIDADINTESTINAL EFECTOSSECUNDARIOSENUTILIZACIONPROLONGADA

Lassalesdealuminioycalciosonastringentes. Bicarbonatosdicoycarbonatoclcicopuedenproduciralcalosis
sistmica(posibleafectacinrenal).
Lassalesdemagnesiosonlaxantes.
Lassalesdealuminio(salvolosfosfatos)puedenocasionar
Comolamayoradelospreparadoscomerciales deplecindefosfatosseunenalosfosfatosenelintestino
sonmezclasdesalesdealuminioymagnesio,el impidiendosuabsorcinCuidadoconlasdietaspobresen
efectosobrelamotilidadesdifcildepredecir. fosfatos.

Losanticidosaldisminuirlaacidezgstricadisminuyenla
absorcindelhierro,pudiendoproduciranemiaferropnica.

Sehandeusarconprecaucinlosanticidosencasosdeinsuficienciarenal,especialmentesicontienensalesde magnesio
(riesgodehipermagnesemia).Enelbicarbonatosdicotenerencuentaelcontenidoensodio.

12.3ANTIULCEROSOS

LosobjetivosdeltratamientodelalcerappticasonladisminucindelaacidezgstricaylaerradicacindelHelicobacter
pylori.

TablaXII3.Antiulcerosos.
Frmacos Pueden usarse neutralizadores del cido, antisecretores
(antihistamnicosH2,inhibidoresdelabombadehidrogeniones)
yprotectoresdelamucosa(sucralfato,bismuto).Elmisoprostol
esprotectoryantisecretor.
ErradicacinH.Pilori Constituye la medida ms eficaz para la disminucin de la
recidivadelalceranoasociadaaAINES

+ +
12.3.1 Farmacos Inhibidores De La H /K AtpAsa. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol. Inhibicin de la "Bomba de
protones" (IBP), que constituye el elemento principal del mecanismo secretor de cido en el estmago. La inhibicin
enzimticaesirreversible,porloquepermitelaadministracinunavezalda.Losfrmacosdeestegruposonigualesen
eficacia y efectos adversos. Su principal beneficio a todoslos dems antiulcerosos es la rapidez e intensidad en que se
produce el alivio de la sintomatologa. Son los antisecretores ms empleados, junto con antibiticos, en la terapia de
erradicacindelH.Pylori
 274

12.3.2.AntihistamnicosH2.CimetidinaRanitidinaFamotidinaNizatidina.Inhibenlasecrecincidaporbloqueoselectivo
delosreceptoresH2delahistamina.Lasdiferenciasentrelosmedicamentosdelgruponosonimportantes.Todospueden
usarseenunaodostomasdiariasconndicesdeeficaciaequivalentes.Losmsmodernostienenmenosefectosadversos
quelacimetidina(p.e.noproducenconfusinenlosancianos,niginecomastiaoimpotenciaenelvarn)ynointeraccionan
conotrosfrmacosporinhibicindelmetabolismoheptico.

12.3.3.ProtectoresDeLaMucosaSucralfato.Formaundepsitosobrelazonaulceradaqueactadebarrerafrenteal
jugogstrico.Accinlocal:elmedicamentonoseabsorbe.Efectossecundariosmnimosylimitadosaltractogastrointestinal
(10%deestreimiento)

12.3.4.ProtaglandinasMisoprostol.Accincitiprotectora(aumentalaresistenciadelamucosaalalesin)adosisbajas.
Inhibidordelasecrecinadosisaltas.Slotieneaccinantiulcerosaefectivaadosisinhibidorasdelasecrecincida.La
eficacia es equivalente a los antihistamnicos H2 en lcera duodenal y es inferior en lcera gstrica. Poco usado como
antiulceroso portener efectos secundariosmsfrecuentes(diarrea dependiente de la dosis, conincidencia de 15% alas
dosisusuales).Efectouterotnico:nodebeusarseenelembarazo.Elintersprincipalresideenlaprevencindelceras
inducidasporantiinflamatoriosnoesteroideos,dondemuestraeficaciasuperioralrestodelosmedicamentos.

12.3.5.CitratodeBismuto.Formaunacapaprotectorasobrelalesin.AdemstieneaccinbactericidasobreelH.pylori.
Efectos secundarios muy escasos. Es posible, pero muy improbable, la aparicin de la encefalopata descrita con otras
salesdebismuto

12.3.6.AcexamatodeZinc.Derivadodelcidoaminocaproico.Elinzincparecequeactacomoantisecretor(inhibela
liberacin de histamina) y protector de la mucosa gstrica. Es til en la prevencin de ulceras inducidas por
antiinflamatorios.
CACIONDELHEBACTERPYLORI
ADICACIONDELHELICOBACTERPYLORI
12.3.7.ErradicacindelHelicobacterpilori.Existeyaacuerdodequeel95100%delaslcerasduodenalesyel80%de
lasgstricasestnasociadasainfeccinporH.pylori,yqueeltratamientodelosprocesosulcerososdondesediagnostique
infeccin por dicha bacteria por mtodos no invasivo preferentemente (serologa/urea en aliento) o por biopsia debe
consistirenunaterapiadeerradicacin.

TablaXII4.PautasDeErradicaciondelH.pilori.
1OPCION7das 2OPCION7das
Omeprazol: Claritromicina: 500 mgr/12h Omeprazol**: Subcitrat Tetraciclina: Metronidazol
20mgrs/12h Amoxicilina*:1gr/12h 20mgrs/12h o de 500mg/6h :500mg/8h
Bismuto:
120mg/6h

* En caso de alergia a amoxicilina sustituirla por: Metronidazol: 500 mgr/12h. ** El omeprazol puede sustituirse por
cualquierIBP(lansoprazol30mg,pantoprazol40mg).Larecomendacindelaspautasde7dasestbasadaenestudios
decosteefectividad.Conunasemanaseobtieneunatasadeerradicacindel85%,con10daslatasa"slo"subeaun
90%.
opcin
12.5ANTIEMTICOS.

El vmito es un proceso complejo que surge como respuesta a una gran variedad de estmulos y circunstancias
fisiopatolgicas. As por ejemplo, en contra de lo que cabra esperar, los vmitos de origen gstrico son relativamente
infrecuentes.Ensuproduccinintervienenreceptorescolinrgicos,dehistamina,dopaminaydeserotoninas,yportantono
es extrao que un gran nmero de medicamentos, bloqueantes de receptores de diversos neurotransmisores, hayan
mostrado una accin antiemtica ms o menos marcada. Se emplean en el alivio de las nuseas y vmitos cuando el
tratamientoetiolgiconoesposibleosuficientey/ocuandoexistariesgodealteracinhidroelectroltica.

12.5.1 Ortopramidas. Bloquean los receptores dopaminrgicos. Posiblemente tambin bloquean los receptores
serotoninrgicos HT3. Las ortopramidas comparten muchas de las propiedades e inconvenientes de las fenotiazinas
(incluyendolasreaccionesextrapiramidales)perotienenunmecanismodeaccinmscomplejoysonpreferiblesenciertos
casos. La metoclopramida en dosis altas (13 mg/Kg) era el antiemtico ms potente disponible para vmitos por
quimioterapia hasta que apareci la ondansetrona. La domperidona penetra muy poco la BHE y tiene menor riesgo de
producirreaccionesdistnicas,porestoparecelamsindicadaennios.

12.5.2.Fenotiazinas. Tietilperazina,Clorpromazinaetc.

12.5.3. Butirofenonas. Haloperidol. Bloqueo de receptores dopaminrgicos. Las fenotiazinas son antiemticos de uso
general,indicadosenvmitosdebasemetablicaycuandoserequieresedacin.Nosoneficacesenvmitosporemticos
 275

potentes,comolaquimioterapiaporcisplatino.Existeunarelacindosis/efectoperolosefectossecundarioslimitanladosis
mxima.Estosefectossonreaccionesdistnicas(sobretodoennios),sedacinehipotensin.Lasbutirofenonassonms
potentescomoantiemticosperotambinproducenmsefectosadversos

12.5.4.AntagonistasDeSerotonina.GranisetronaOndansetronaTropisetronaBloqueodereceptoresserotoninrgicos
HT3.Formanelgrupodeantiemticosmspotentedisponibleparavmitosdequimioterapia,yposiblementesoneficaces
tambin para vmitos postoperatorios y por radioterapia. Aun as, la eficacia parece mayor en vmitos inmediatos a la
terapiaqueenlosretardados.Actanmejorsiseasocianaglucocorticoides.Efectossecundariospocoimportantes,sobre
todo cefaleas. La eficacia de los tres medicamentos es muy semejante. la granisetrona tiene la ventaja de poder ser
administradaenunasoladosisIV

12.5.5.Cannabinoides.TetrahidrocannabionolNabilonaMecanismodeaccindesconocido,probablementerelacionado
conla accin sobre receptores opiceos. Sonlos principios activos de lamarihuana,o derivados de losmismos. Se han
usado en vmitos de quimioterapia. Por lo general la potencia es inferior a los anteriormente citados, y la incidencia de
efectos secundarios es elevada, especialmente en ancianos. Hay diferencias de respuesta segn el agente causal: los
vmitosporcarmusinarespondenbien,losdelcisplatinoociclofosfamidabastantepeor.Seconsideranmedicamentosde
segundalnea.

12.5.6.Corticoides.Dexametasonaycongneres.Mecanismodeaccindesconocido.Tienenaccinantiemticapropia
frente a vmitos de quimioterapia de intensidadmoderada,pero lomsinteresante es que laaccin es aditiva conlade
metoclopramida y ondansetrona (y seguramente con otros antagonistas de serotonina). La combinacin de
ondansetrona/deometasona proporciona la potencia antiemtica ms alta en la actualidad. En uso intermitente no se
manifiestanlosefectossecundariostpicosdeloscorticoidesynoparecetampocoquefavorezcalaevolucintumoral.

12.5.7. Benzodiazepinas. DiazepamLorazepan y otros del grupo. Mecanismo de accin desconocido. Las
benzodiazepinas tienen efecto limitado como antiemticos en uso aislado, pero son tiles como adyuvantes de otro
tratamientoyaquereducenlaansiedadyalgunosefectosindeseablesdelametoclopramida.Ellorazepanenespecial,es
bastante utilizado para prevenir el vmito anticipatorio que suele aparecer con la repeticin de tratamientos de
quimioterapia.

12.5.8.Antihistamnicos.DimenhidrinatoMeclozinayotrosdelgrupo.BloqueanreceptoresH1dehistamina.Accin
anticolinrgica secundaria. Muy usados enmareo cintico.Menos potentes que la escopolamina pero conmenos efectos
secundarios(anticolinrgicos,somnolencia)

12.5.9. Escopolamina. Bloqueante anticolinrgico. Los receptores colinrgicos (y los de histamina) parecen muy
relacionadosconlatransmisindeimpulsosdelrganoelequilibrioypocoonadaconotrosmecanismosexcitatoriosdel
vmito.Laescopolaminaseusaenmareocintico.Suinconvenientesonlosefectossecundariosanticolinrgicos.
ANTIEMETICOSSEGUNCAUSA

TablaXII5.AntiemticosSegnlaCausadelVmito
Mareocinticoyvrtigo Antihistaminicos
Dimenhidrinato,meclozina
La escopolamina es ms efectiva que los antihistamnicos, pero la incidencia de efectos
adversos(detipoanticolinrgicoscomosequedaddeboca)sonsuperiores.Lacinerazina(un
calcioantagonista) puede usarse tanto en mareos cinticos (viajes) como en cuadros
vertiginosos, pero su presentacin comercial en cpsulas no permite la administracin en
mareo cintico, en gotas si puede darse (30mg 1/2horaantes de iniciar el viaje, 15mg/8h.
despus)
La meclozina tiene una duracin de accin de 24h. El dimenhidrinato tiene una duracin
menorporloqueesmsapropiadoparaviajescortos.

Embarazo Antihistaminicos
Doxilamina/piridoxina
Prometazina
ORTOPRAMIDAS
Metoclopramida
Elvmitodelembarazoslodebetratarseencasosdonderesulteimprescindible.Apesardela
controversiasobrelosefectosteratgenosdelaasociacindoxilamina/piridoxina,esteefecto
teratgeno no ha sido demostrado y por tanto sigue siendo el tratamiento de eleccin. La
prometazinatambinseconsideraseguro.
La metoclopramidatampocoesteratgena,perohayquecontrolarlasedacinydistonaenel
RN.

Gastroenteritisviral FenotiazinasOrtopramidas
aguda Engeneralnoprecisanmstratamientoquereposicindelquidosyelectrolitos.Cuidadocon
 276

lasreaccionesdistnicasennios.

Migraa Metoclopramida
Adems de los vmitos alivia el stasis gstrico, permitiendo una mejor absorcin de otros
frmacosantimigraosos

Enfermedades Metoclopramida
hepatobiliares
Vmitospor Fenotiazinas
medicamentos Evaluarposiblesreaccionesdistnicas,especialmenteennios.

Vmitos OrtopramidasFenotiazinas
postopeatorios ANTI5HT3
Lasortopramidas,porsuefectoprocintico,nodebenusarsetrascirugagastrointestinaloen
obstruccinintestinal.Losantagonistasdeserotoninasloseusantrascirugaginecolgica.
Radioterapia. Todos
Quimioterapia Ningnmedicamentoestotalmentesatisfactorio.Actualmente,elmsefectivoeslaasociacin
deondansentronacondexametasona(aunqueprobablementelosdemsanti5HT3tienenel
mismo efcto aditivo). Alternativas de menor eficacia son la metoclopramida (dosis
altas)+dexametasona,anti5HT3solas,metoclopramidasolaodexametasonasola.
Ellorazepanseempleaparaprevenirvmitosanticipatorios.

TablaXII7. Acciones.
Accinantidopaminrgica Accinprocintica
Bloquean los receptores dopaminrgicos D2, de forma muy Esta accin aumento de la motilidad gstrica y del
parecidaalasfenotiazinas.Estaaccinconstituyelabasedeuna intestino delgado, bastante menos la del colon
desusaplicacionesteraputicasprincipales:comoantiemticos. obedece a un mecanismo an no conocido del todo,
Para las aplicaciones usuales de estos peroparecenactuarcomoagonistasdelosreceptores
serotoninrgicos5HT4delplexomientrico.Loquesi
medicamentos, la actividad antidopaminrgica a est claro es que la accin procintica es
nivel del SNC es claramente indeseable por ser independientedelaaccinantidopaminrgica.
la causa de su principal efecto adverso: las
reaccionesextrapiramidales,sobretodoennios
yancianos.

TablaXII3.Ortopramidas
Procinticas/Antiemticas SoloProcinticas

Alizaprida, Cleboprida, Domperidona, La cisaprida ha perdido totalmente la accin antidopaminrgica,la

Metoclopramida cinitapridasloenparte.
La metoclopramida es el mejor documentado. EstoleshacedisminuirlosefectossecundariosenelSNC.
Tiene un grado significativo de penetracin en el
SNC y produce a veces reacciones
extrapiramidales. Tambin es agonista de
receptores serotoninrgicos HT4, con lo que tiene
mayorefectoprocinticoqueladomperidona,sta
en cambio tiene la ventaja de que penetra muy
pocolabarrerahematorraqudeayportantoesmuy
raralaaparicindecuadrosdistnicos.
Los otros medicamentos estn poco estudiados y
nohayraznparapensarqueseanmejores.
 277

12.6.PROCINTICOS.

Lasaplicacionesterapeticasbiencomprobadasparaunmedicamentoprocinticosonmuylimitadas.Lasmscorrientes
son la gastroparesis diabtica y el reflujo gastroesofgico. Tambin se usan en el sndrome de dispepsia funcional o no
ulcerosa.EnestecasolacisapridaocinitapridaesmejorqueotrosmedicamentosusadoscomolosantihistamnicosH2.

Gastroparesis Diabtica. Lametoclopramida ycongneres tienen una accin transitoria de estmulo de lamotilidad,
pero una accin pronunciada sobre la sintomatologa (debido a la accin antiemtica) que persiste incluso cuando han
perdidola capacidad de estimular elperistaltismo. Lacisapridatiene una accinmsintensa y duradera sobre la atona
gastrointestinal,peroconmenorcapacidaddealiviosintomtico.

Reflujo GastroEsofgico. Hay dos opciones principales en el tratamiento: la supresin de la acidez gstrica y los
medicamentosprocinticos.

12.7.COLITISCRNICA.

12.7.1.TratamientosBasadosenlaSupresindelaAcidez.Losanticidosyel sucralfatosonpocotiles:necesitan
dosisaltasrepetidasvariasvecesaldaparaquetenganeficacialimitada.LosantihistamnicosH2 soneficacesencuadros
de intensidad leve o moderada: los mejores resultados se obtienen con las pautas recomendadas en las lceras. Los
inhibidoresdelabombadeprotonesconsiguenunadepresindelasecrecincidaintensayduraderayelloserefleja
enlosresultados.Dosisde2040mg/dadeomeprazolo30mg/dadelansoprazolsoneficacesencasosmoderadoso
severos.

12.7.2. Tratamientos Basados en la Terapia Procintica. La cisaprida es preferible a la metoclopramida o

domperidona.LaeficaciadeltratamientoconcisapridaessemejantealdelosantiH2.PautaUsual:AntagonistasH2 o
cisapridaencuadrosconsntomasleves,conescasaunulaerosindelamucosa,yreservarlosinhibidoresdelabomba
deprotones,quesonlosmseficacesperotambinlosmscaros,aloscasosmsgravesyalosquenorespondenala
terapiaanterior.Lasupresindeltratamientoprovocalareactivacindelprocesoacortoplazo,porlotantohemosdeseguir
con una terapia de mantenimiento. Los tres frmacos mencionados son eficaces, pero los inhibidores de la bomba de
protonestambinsonaqumejores.

12.7.3.InhibidoresDeLaMotilidadIntestinal

LoperamidaDifenoxilato.Usadosencasoslevesparaelaliviodeladiarrea.Unadosisporlamaanapuedesertil
parareducir la urgencia de defecacin. Enlos casosmsgraves hay que usarlos conmuchaprudencia por el riesgo de
precipitacindemegacolontxico.Nodebenusarsedurantelasfasesinflamatoriasagudas.

Anticolinrgicos.Usadosparaelaliviodeldolorabdominal.Tienelasmismasconsideracionesqueelanterior.

DerivadosDel5Aminosaliclico.SulfasalacinaMesalazinaOlsalazina.Lasulfasalacinaesunasulfamidaquefue
usada en la creencia de una etiologa infecciosa de las colitis crnicas, pero se vi que la parte activa no era la parte
sulfamdica,sinootrafraccin:elcido5aminosaliclico(5ASAomesazalina),yqueenelcolon,porlaaccinbacteriana,
lasulfasalacinasedesdoblaenestosdoscomponentes.Lafraccinsulfamdicaeslaresponsabledelamayorpartedela
toxicidadehipersensibilidaddelfrmaco.Losefectossecundariosmsfrecuentessoncefaleas,nuseas,vmitosydolor
abdominal estos efectos adversos estn relacionados con la dosis y debido a ellos no es tolerada por el 15% de los
pacientes. Por ello la sulfasalazina est sindo desplazada por otros aminosalicilatos. El 5ASA puro (mesazalina) tiene
eficaciasemejante,perolosefectosadversossonbastantesmenores.Paraqueejerzasuaccinhayqueadministrarlocon
algnsistemaqueevitelaabsorcindelmedicamentoantesdellegaralcolon.Estoseconsiguededosformas:

1)PreparadosdemesalazinaconunacubiertaentricaquesedisuelveconunpHsuperiora7.Laliberacindelfrmaco
seproduceenelleodistalyenelcolon
2)Usarolsalazina,queesunprofrmacoconstituidopordosmolculasde5ASA.Aligualquelasulfasalacina,atraviesael
tracto intestinal superior sin ser absorbida y es desdoblada en 5ASA por las bacterias del colon. A diferencia de la
sulfasalacinanotienefraccinsulfamdica.
Laosalacinagarantizamejorquelospreparadosdecubiertaentricaquelaliberacindelamesazalinaseharenelcolon.
Suprincipalinconvenienteeslaaltaincidenciadediarrea,queesdependientedeladosis.

Corticoides. Los corticoides va oral son ms eficaces para conseguir la remisin de los episodios agudos que los
derivados del 5ASA. Sin embargo, el uso continuado de corticoides conlleva riesgos importantes y no previene las
reactivaciones. Por ello se usan fundamentalmente en casos graves o en pacientes que no responden a los derivados
saliclicos, y sobre todo en tratamientos combinados. Se administran durante los episodios agudos con suspensin lenta
posterior, porque la enfermedad tiene tendencia a reactivarse si se suspende bruscamente. En algunos pacientes esto
significamanteneruntratamientoendasalternosdurantebastantetiempo.Eneltratamientodeepisodiosagudosseveros
debe hospitalizarse al enfermo y pueden usarse corticoides va parenteral, que pueden ser sustituidos por ACTH en
pacientesquenohayansidotratadosconcorticoidessistmicos.Loscorticoidesporvarectalsontileseneltratamiento
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decolitisdelocalizacindistal.Notienenlosproblemasdeefectosadversosdeloscorticoidessistmicosylaeficaciaes
parecidaalosderivadosde5ASAporvatpicarectal.

12.8.COLITISULCEROSAYENFERMEDADDECROHN

12.8.1. Inmunosupresores. Azatioprina Mercaptopurina Metotrexato Ciclosporina. La eficacia de la azatiprina y

mercaptopurina est mejor probada para la enfermedad de Crohn que para colitis ulcerosa, pero existe ya suficiente
evidenciadequepuedensertilesenamboscuadrossisetienenencuentasusinconvenientes:queelefectopuedetardar
mesesenaparecer,yelrecelohacialostratamientoscontinuadosconagentesinmunosupresores.Seutilizanenpacientes
resistentesaformasconvencionalesdetratamientoconderivadosde5ASAmsdosistolerablesdecorticoidesydondeno
sea conveniente la intervencin quirrgica, o para reducir la dosis de corticoides y evitar as sus efectos secundarios.
Puedenusarseentratamientosde mantenimientoenpacientesquenorespondanalaterapiaconvencionaldederivadosde
5ASA.

EnelCrohncorticodependienteseutilizanparadisminuirladosisdecorticoides.Ycomoterapiademantenimiento,aunque
estautilidadestenduda.Elmetotrexatoesunaalternativasiapareceintoleranciaalosinmunosupresoresanterioresosi
estn contraindicados. La ciclosporina se utiliza en el tratamiento del brote grave de enfermedad de Crohn que no
respondeacorticoides,aunquetodavaestpordefinirsueficacia.SereservaparalaenfermedaddeCrohnfistulosacon
respuestapobrealaterapiayparalosbrotesseverosdecolitisulcerosaquenorespondenacorticoterapiaen57das.La
accinesrpida(enmenosdedossemanas).PorvaIVesmseficazqueporVOoenenema.Susinconvenientessonla
nefrotoxicidad(queimpidesuusoprolongado),larecadarpidaalsuspenderlamedicacinyquenoeseficazcomoterapia
demantenimiento.

12.8.2.Antibiticos.MetronidazolCiprofloxacino.Elmetronidazoleselmejorestudiado.EnlaenfermedaddeCrohn
es usado en la afectacin perianal y de las fstulas, a dosis de 250 mg/8 h, va oral, pero la reduccin de la dosis o la
interrupcindelamismaseacompaadeexacerbacindelaenfermedadenmuchospacientes.Puedesertilencuadros
deenfermedaddeCrohndeotralocalizacin.Esimportanteconsiderarcomoefectosecundarioalargoplazolaaparicinde
neuropataperifricaquesueleserirreversible.Enlacolitisulcerosalaeficaciadelmetronidazolestpordemostrar.

12.8.3.Infliximab.EnpacientesconenfermedaddeCrohnactivahayunincrementoenlaproduccindeTNFalfa(factorde
crecimientotumoral)enlamucosaintestinal,estefactor,implicadoenlainflamacindelasmucosas,podemosbloquearlo
conseguiendo disminuir la actividad de la enfermedad. Esto podemos conseguirlo con el infliximab, un anticuerpo
monoclonal quimrico antiTNF alfa, que en casos de enfermedad de Crohn refractaria a otra terapia y en las formas
fistulosasvariosestudioshandemostradoquesuempleoesefectivo.Susefectosadversossonpocoimportantesperose
aconsejavigilanciaalargoplazo,especialmenteenlaaparicindeinfeccionesyprocesostumorales.

TablaXII5.IndicacionesdelosFrmacosSegnlaIntensidaddelCuadro.
Teraputica Colitisulcerosa EnfermedaddeCrohn
Broteleve Derivadosdel5ASA Corticoides(enafectacinileocecal)
Derivadosdel5ASA:sloenafectacincolnica
(lamesalazinatambinenafectacinileal)
Brotemoderado Derivadosdel5ASA Corticoides
Corticoides
Brotesevero Corticoides Corticoides
Brote porlongado leve o Corticoides Inmunosupresores
moderado
Broteseveroporlongado Inmunosupresores Inmunosupresores
Mantenimiento Derivadosdel5ASA Inmunosupresores
Corticoides Derivadosdel5ASA
Casosrefractarios Inmunosupresores Infliximab