4-Actividad e Inactividad Fisica

Razones y Evidencias del
rol del Ejercicio y la

Nutricin en la
Prevencin y Terapia de
las Enfermedades
Crnicas Modernas
Carlos Saavedra, MSC.
www.biosportmed.cl
Razones y Evidencias del
rol del Ejercicio y la
Nutricin en la
Prevencin y Terapia de
las Enfermedades
Crnicas Modernas
Esta es una transcripcin y adaptacin de uno de los

principales artculos que la comunidad cientfica publica
como un reclamo al mundo mdico y de la salud del
porque an las respectivas autoridades no otorgan a
estas especialidades, ejercicio y nutricin, un rol ms
protagnico en la campaa contra las diversas
enfermedades en que el medio ambiente es identificado
como una de las causas ms importante de la
morbimortalidad.
www.biosportmed.cl 1.
Lucha contra la
inactividad fsica:
Estrategias moleculares modernas

usadas contra un antiguo enemigo
Carlos Saavedra.(*)
Laboratorio de Metabolismo Energtico

e Istopos Estables del Instituto de Nutricin
y Tecnologa de Alimentos (INTA) de la Universidad de Chile.
Este articulo lo iniciamos con una hiptesis, basada sobre la unin de estimaciones
antropolgicas del fenotipo del Homo Sapiens en la era Paleoltica tarda 10.000 aos
atrs, con la seleccin natural de Darwin sinergizada con la idea de Neel de los
llamados genes ahorrativos, propone que los humanos heredaron genes que fueron
evolucionados para soportar un estilo de vida fsicamente activo. sta adems postul
que la inactividad fsica en sociedades sedentarias contribuye directamente con los
mltiples desrdenes crnicos a la salud. Por lo tanto es imperativo identificar las
bases celulares, bioqumicas y genticas fundamentales del por qu la vida sedentaria
produce alteraciones crnicas en la salud. Esto permitira a la sociedad mejorar las
destrezas que hagan cambios beneficiosos en el estilo de vida y por lo tanto mejorar
la calidad de vida. Para ganar la guerra contra la inactividad fsica y las enfermedades
crnicas causadas por esta inactividad, es necesario un acercamiento multifactorial
donde se incluyan la medicina preventiva, el desarrollo de frmacos, una seleccin
ptima de los blancos biolgicos a los cuales hay que apuntar y terapia clnica efectiva.
Todos estos acercamientos requieren un entendimiento a travs de la biologa

fundamental y como el circuito molecular alterado causado por la inactividad fsica
produce enfermedades. El propsito de esta revisin es resumir el vasto armamento
con el que contamos, en forma de amplias bases cientficas fundamentales, y como
la inactividad fsica afecta al menos a 20 de los desrdenes crnicos ms mortales.
Esperamos que esta informacin provea a los lectores de un punto de partida para
sus estrategias adicionales de desarrollo en la avanzada, pero an no eficiente lucha,
contra las enfermedades crnicas inducidas por la inactividad.
Palabras claves: ejercicio, enfermedad, mecanismo, genes, evolucin.
(*) Basado y adaptado del artculo de Booth F., Gorgon S. y cols. Journal of Applied Physiology, vol
93, pg 3-30, 2002 y con la colaboracion de Carla Dellape, Trigal Mora, Jorge Cajigal, Erik Diaz y en
especial por la correccin de Ral Zabala.
Actualizacin en la lucha contra las
Enfermedades Crnicas
Nuestra sociedad est constantemente Para muchos el ejercicio es visto solo

en guerra contra las enfermedades como una investigacin o una herramienta
crnicas. Las enfermedades crnicas de diagnstico y no como una verdadera
presentan una pesada carga para la arma contra las enfermedades crnicas.
sociedad en trminos de costos mdicos En realidad, el ejercicio ataca la raiz de
y sufrimiento humano (103). Las buenas las enfermedades crnicas, ya que esta
noticias son que el ejercicio y la biologa raz es la inactividad fsica. Para seguir un
aplicada al ejercicio son vitales y plan de batalla comn es necesario
potencialmente efectivos componentes de convencer a la comunidad mdica que las
nuestro arsenal en la lucha contra las enfermedades crnicas estn enraizadas
enfermedades crnicas. En una revisin en la inactividad fsica. De este modo, en
detenida de esta guerra, encontramos que esta revisin, nos enfocamos en esta raz
existen abrumadoras evidencias basadas en evidencias cientficas que
epidemiolgicas que gran parte de las muestran las bases biolgicas de cmo la
enfermedades crnicas estn estrecha o inactividad fsica conduce hacia las
directamente ligadas con la inactividad enfermedades crnicas. Uno de los
fsica. La mala noticia es que el ejercicio propsitos de esta revisin es demostrar
y su biologa aparecen como el arma que el ejercicio es ms que una
menos usada en nuestro arsenal. herramienta, tal como el electro
cardiograma de esfuerzo evala las
Es nuestra percepcin que: disfunciones cardacas en humanos.
1. Muchas de las comunidades mdicas

poco practican la prevencin primaria con
los niveles apropiados de actividad fsica
para la salud y
2. Muchas de las comunidades investi-

gadoras y principalmente mdicas,
subestiman y devalan la importancia de
las bases genticas, moleculares y
celulares de las enfermedades causadas
por la inactividad fsica.
Plan de lucha para probar la profundidad de
conocimientos para cada condicin crnica de salud
afectadas por la inactividad fsica
La primera parte de esta revisin se de la diversas alteraciones que abarcan

refiere al concepto de que el genoma ha aspectos metablicos hasta sntesis de
sido evolutivamente programado por la protenas y enfermedad. Luego, en la
actividad fsica. La estrategia es mostrar mayor parte de esta revisin, un plan de
que la inactividad fsica interacta batalla general es presentado para cada
directamente con el genoma y de este una de las condiciones de salud, donde
modo la inactividad fsica es un factor cada plan consta de tres rondas de
gatillante de los mecanismos moleculares discusin diferentes.
Evidencias y diferencias moleculares entre seres

vivos con alta y baja capacidad fsica
En una experiencia recin efectuada que consisti en criar dos grupos de ratas durante
11 generaciones cada una dejando a una con una capacidad fsica de un 400% superior a
sus pares sedentarios. Como resultado demostrado en el grfico superior podemos observar
el % de diferencia significativo en sus marcadores celulares correspondiente a la biognesis
mitocondrial (PGC1-a), al factor de trascripcin de enzimas mitocondriales (PPAR-g), a la
cadena de citocromos (COX-I), a los niveles de protenas desacoplantes (UCP-2) y a la actividad
de la ATP-asa de las fibras tipo I. Como se puede ver, estos factores fundamentales en la
actividad metablica del reino animal se correlacionan significativamente con el nivel de
capacidad fsica.
Breve sinopsis epidemiolgica. La f s i c a o b j e t i va m e n t e a u m e n t a l a
estrategia es documentar la evidencia prevalencia de enfermedades. Para reforzar
epidemiolgica que la inactividad fsica el impacto de la discusin final,
aumenta la prevalencia de ciertas especulaciones razonables son presentadas
condiciones de salud. Segundo, de como la inactividad fsica debe conducir
detallaremos los mecanismos intermedios una expresin inapropiada del genoma
por los cuales la inactividad fsica induce que ha sido programado evolutivamente
la condicin particular de cada cuadro para ms actividad fsica que la que existe
fisiopatolgico. Tercero, presentamos los en la moderna cultura americana. En
mecanismos celulares y moleculares, de suma, nuestro plan de batalla enuncia un
los cuales se dispone hasta la fecha. largo nmero de condiciones crnicas de
Nuestra estrategia es probar, as como las salud o de enfermedades cuya prevalencia
condiciones crnicas de salud relacionadas son aumentadas por la inactividad fsica.
con la inactividad, un slido mecanismo
celular-molecular de cmo la inactividad
El ejercicio fsico en un 80% de su rol preventivo

posee evidencias del tipo a. en terapia es tan
efectivo?
En marzo del 2006, la revista mdica escandinava publica una revisin de los ltimos 4 aos
en relacin al efecto teraputico del ejercicio tomando 4 variables tales como aspecto
fisiopatolgico(FPG),de sntoma y diagnstico(S y D), de entrenabilidad (ENT), de calidad de
vida (CdeV). Se pudo constatar que ms de un 70% de las enfermedades crnicas modernas,
insulinoresistencia, diabetes, hipertensin arterial, dislipidemias, osteoporosis, obesidad, y
en estas 4 variables el ejercicio fsico provoca mecanismos de adaptacin efectivas en la
terapia de las mismas, catalogadas como evidencias del tipo A. Cmo es posible que la
medicina moderna no prescriba con mayor nfasis al ejercicio fsico?
Trataremos de documentar la necesidad enfermedades inducidas por un estilo de
de entender los mecanismos de vida sedentario actuando sobre el genoma
condiciones de salud crnica producidas programado para la actividad fsica.
por la inactividad fsica, tal como legitimar Esta revisin no intenta proveer
el entendimiento de los mecanismos de exclusivamente toda la informacin
enfermedad para aterosclerosis, cncer, conocida para cada desorden relacionado
y Diabetes Mellitus tipo 2. Esta batalla se con la inactividad, ms bien, hemos elegido
considerara ganada si el nfasis de una parte de estos artculos que respaldan
investigacin biolgica fuera entender los el rol de la inactividad como causante de
mecanismos moleculares de las enfermedades.
La actividad fsica est programada en nuestro

genoma desde la era paleoltica tarda
Todo lo que podemos hacer es tener presente que cada ser debe realizar esfuerzos
imporantes constantemente, en cada etapa de su vida, durante las estaciones del
ao y en cada generacin, tiene que luchar por sobrevivir y sufrir una gran y figurada
auto-micro-destruccin.
Cuando reflexionamos sobre esta lucha, podemos convencernos que la guerra con
la naturaleza no es incesante, que no se siente miedo, que la muerte est generalmente
pronta y que el vigoroso, saludable, y feliz individuo sobrevive y finalmente se
multiplica.
(Charles Darwin, El Origen de las Especies)
D e l t ra b a j o d e D a r w i n h e m o s embestida que estamos experimentando

acumulado las bases cientficas para la de las enfermedades crnicas modernas.
nocin de como los factores ambientales De hecho, los factores ambientales han
modifican directamente el destino de los sido identificados como entre el 58-91%
genes y como en cambio esta inexplicable de los factores responsables de las 3 ms
conexin se mantiene enlazado con nuestra famosas y dominantes enfermedades
existencia da a da. Estos conceptos crnicas que afectan a los americanos:
fundamentales son ahora definidos y Diabetes tipo 2, enfermedades cardacas
aplicados al entendimiento de cmo la y los cnceres ms especficos. (113, 153,
interaccin gentica y medio ambiente va 227). Este es un cambio dramtico en la
amoldando nuestra susceptibilidad y incidencia de estas enfermedades, ya que
seleccin, y como se describe aqu, dcadas atrs estaban o se presentaban
tambin involucra nuestra lucha contar la raramente.
Actualmente en la literatura hay una Debemos tener en cuenta que hasta la
evidencia inequvoca que respalda la idea fecha de este articulo, se consideraba a
que los factores ambientales combinados la prctica de la actividad fsica peridica
con la inactividad fsica (definida aqu como factor medio ambiental que promova
como la actividad equivalente a menos de niveles de salud, ya que si se hubiese
30 minutos de caminata rpida/da) tomado en cuenta la condicin fsica, los
influyen en la mayora de las enfermedades resultados habran sido ms alarmantes
crnicas (153). Un estudio escandinavo an, ya que como sabemos personas que
similar (153) mostr que el 58-100% de caminan 3 veces por da pero lentamente
los cnceres tuvieron un origen ambiental. (a menos de 3.5 Km. /h) enferman y
El Centro para la prevencin del cncer mueren en igual forma que las que nunca
de Harvard en 1996 report (95) que del caminan.
total de muertes por cncer, el 30% fueron
por causa del tabaco, 30% fueron por una Estudios muestran que alrededor del
dieta inadecuada y por obesidad, 5% 30-50% de todos los casos de Diabetes
debido a factores ocupacionales, y 2% a tipo 2, enfermedades cardacas y varios
la contaminacin ambiental. Este reporte tipos de cnceres fueron prevenidos con
predijo el efecto de los ejercicios 30 minutos de ejercicio moderado - intenso
preventivos a considerar sobre ciertos diariamente en mujeres de edad media
tipos de cnceres. 91% de los casos de (Ej.: caminar a mas de 4.8 Km/hora)
diabetes tipo 2 (113) y 82% de los casos comparado con cohortes que mostraron
de enfermedades cardacas (227) en niveles ms bajos de actividad fsica (42,
84.000 enfermeras podran ser debido a 113, 165). Por lo tanto, la pregunta
los hbitos y a los llamados altos factores fundamental es cmo los factores
de riesgo (definidos por el estudio como ambientales, tales como la inactividad
IMC>25, dieta baja en fibra y cidos grasos fsica, gatillan a la composicin gentica
poliinsaturados, y alta en cidos grasos y fundamental de un individuo para poder
trans e ndice glicmico, sedentarismo y daar la salud, cuando nuestros genes
fumar habitualmente). De este modo, la han sido programados por la mxima
mayora de las muertes por enfermedades preservacin de la seleccin natural?
crnicas en EE.UU. son de origen
ambiental; la inactividad fsica es la tercera
principal causa y contribuye a la obesidad
(segunda causa), siendo al menos 1 de
cada 10 muertes (88).
No creo que exista otra disciplina que haya experimentado tantos cambios en tan
poco tiempo como las relacionadas con el ejercicio y la salud.
Por otro lado la biologa molecular est encontrando explicaciones hasta en el

cncer, del por qu las personas que poseen buena capacidad fsica, (no confundir
con las que hacen actividad fsica) poseen menos riesgo de enfermedades.
La magnitud de las investigaciones es tal que hoy, en el 2005, debemos considerarnos
ignorantes en la materia y nuestro deber tico y moral es actualizarnos constantemente.
Definitivamente, los profesionales de la salud y bienestar humano estamos enfrentados
a un problema que cada da es ms serio donde la medicina por si sola o la nutricin
por si sola, han fracasado en el control de estas enfermedades debido bsicamente
a que ESTAMOS GENTICAMENTE MAL ADAPTADOS AL MEDIO AMBIENTE QUE HEMOS
CONSTRUDO.
Y este medio ambiente est caracterizado principalmente por la inactividad fsica!!!!!
Carlos Saavedra, www.biosportmed.cl
Para proveer una hiptesis gentica - Uno podra especular, pero no probar,
evolutiva sobre esta pregunta, nos hemos que algn fenotipo cazadorrecolector
enfocado en la actividad fsica y como el unido a la actividad fsica podra aumentar
sedentarismo es un importante gatillador la probabilidad de la eliminacin al azar
para el desarrollo de varias enfermedades de estos organismos o de su descendencia.
crnicas como las detalladas Por otra parte, un fenotipo que apoyara
anteriormente. Los factores ambientales la actividad fsica moderada permitiendo
influyen alterando la expresin de un una mayor capacidad de flujo de los
subgrupo de genes que actan en un substratos de la produccin de ATP como
fenotipo que sobrepasa el umbral de combustible para el trabajo fsico debera
significancia biolgica a donde los sntomas haber sido ms adecuado para sobrevivir
clnicos aparecen (estado patolgico). El y este pool gentico debera haber sido
Homo Sapiens moderno estaba transferido a las generaciones siguientes.
genticamente adaptado al estilo de vida En resumen, extendiendo el pensamiento
de caza- recoleccin (67) por lo que todo darwiniano de incluir un concepto de
su mapa gentico el Homo Sapiens ha eliminacin aleatoria es menos probable
cambiado poco durante los ltimos 10.000 que ocurra durante la era cazadora-
aos (56). Las sociedades cazadoras - recolectora para fenotipos que tenan una
recolectoras tenan que comnmente alta capacidad de soportar cambios en el
realizar al menos 30 minutos diarios para metabolismo durante la actividad fsica
proveer sus necesidades bsicas, tales moderada.
como comida, agua, refugio, abrigo, y
adems sobrevivir.
La hiptesis de gen ahorrativo de inanicin e inactividad fsica. Wendorf
aplicada a la actividad fsica. El concepto y Goldfine (257) propusieron que el
de ciclos de comilonas y hambre se basa fenotipo ahorrador en la Diabetes tipo2
en la hiptesis de gen ahorrativo de Neel podra contribuir al desarrollo de la
(186). De acuerdo a esta hiptesis, los resistencia insulnica muscular. Ellos
individuos con adaptaciones metablicas describieron que una insulino resistencia
ahorrativas convertiran sus caloras en selectiva en el msculo, sera producto de
tejido adiposo durante periodos de grandes una hipoglicemia brusca que ocurre
comilonas (41). Como una consecuencia, durante los periodos de ayuno, lo cual
aquellos con el fenotipo ahorrativo deberan sugiere que es una adaptacin para
tener menos posibilidades de ser sobrevivir en periodos de escasez
eliminados al azar durante periodos de alimentaria.
escasez de alimentos (257). Es decir,
durante periodos de fiesta ellos deberan La literatura sugiere que la plasticidad
ahorrar y almacenar ms caloras como de muchas de las protenas se correlaciona
grasa debido a su metabolismo ahorrador. con el estado nutricional (57, 218)
La habilidad de un individuo de adaptarse incluyendo adems el de la condicin y
a la baja ingesta energtica es beneficiosa la actividad fsica (105, 202). El hecho de
para sobrevivir (218). que el msculo esqueltico inactivo durante
perodos de hambre no requiere de mucha
Este concepto adems implica los ciclos glucosa, nos permite creer que las vas
metablicos con los flujos en periodos de de conservacin en el consumo de la
hambre y de comilonas. Una reduccin de glicemia fueron programadas en el genoma
la ingesta energtica por debajo de los humano durante la era Paleoltica Tarda.
requerimientos aceptables resulta en una Adems proponemos que el ejercicio
serie de repuestas bioqumicas, fisiolgicas aumenta la sensibilidad de receptores
y de comportamiento, las cuales son una involucrados en la captacin de glucosa
adaptacin para la baja ingesta energtica llevada a cabo durante la insulino
(218) o un balance negativo. Una de stas resistencia muscular, donde la actividad
es la atrofia del msculo esqueltico donde fsica permite y facilita las tareas de la
las protenas musculares son degradadas recoleccin de alimentos durante los
como fuente de carbono para ser utilizada periodos de inanicin.
en la gluconeognesis por el hgado. La
malnutricin es asociada tambin con una
disminucin comportamental en la
actividad fsica espontnea y necesaria
para la vida. Debido a que la inactividad
produce atrofia muscular, especulamos un
origen evolutivo para la seleccin de genes
que responden a la actividad y a la
inactividad fsica en el control de la
expresin proteica muscular.
La adaptabilidad de las vas metablicas

en el msculo esqueltico provee una
ventaja adaptativa durante los periodos
Una de las variables que comanda varias seales
de adaptacin son las variaciones de los depsitos
de glicgeno intramiocelular.
Como se pudo apreciar en la lectura de texto, la cultura paleoltica consista en montos

intermitentes de gran actividad fsica. Tericamente la maquinaria bioenergtica se desarroll
por miles de aos en conservar, recuperar, y utilizar para la sobrevida el metabolismo de
glicgeno. Por tal motivo el provocar variaciones o mnimas depleciones de los depsitos de
glicgeno provoca en reposo un aumento de la seal de insulina sin modificar los niveles de
sta, gatillando simultneamente las seales de la cascada de insulina y los trasportadores
de glucosa (GLUT 4) para reabastecer lo ms rpidamente dichos depsitos.
No debemos olvidar que el glicgeno es el sustrato utilizado para los esfuerzos de alta
intensidad, intermitentes y de mediana duracin muy semejantes a los que utilizaba el hombre
para procurar su alimento, transportarlo y huir del peligro.
En otras palabras, la inactividad fsica disfunciones metablicas y los eventuales

es una anormalidad para la programacin desrdenes metablicos tales como la
del genoma que espera una actividad aterosclerosis, hipertensin, obesidad y
fsica, explicando as, en parte, la gnesis diabetes tipo 2.
de cmo la inactividad fsica gua las
Descripcin de las bases biolgicas para la hiptesis
que el genoma humano requiere actividad fsica para
mantener la salud
La actividad fsica diaria fue un aspecto recreativa en muchas culturas. Los

obligatorio e integral de nuestros esqueletos de la poca de la pre agricultura
antepasados (45). El patrn de actividades cazadora y recolectora mostraron que ellos
semanales de los cazadores - recolectores habitualmente realizaban actividades que
en este siglo sigui lo que ha sido llamado los hacan ms fuertes y con ms msculos
un ritmo Paleoltico de das de intensa que las sociedades post agricultura. Hoy,
actividad fsica alternados con das de la mayora de los americanos son bastantes
descanso y actividad liviana: los hombres dbiles en comparacin con nuestros
comnmente cazaban de 1 a 4 das no ancestros, contribuyendo posiblemente
consecutivos con intermedios de das de con el comienzo prematuro de la
descanso mientras que las mujeres discapacidad fsica (226).
rutinariamente recolectaban cada 2 3
das (214). Otras actividades envueltas
en la labor fsica incluan la confeccin de
herramientas, la matanza de animales y
otras preparaciones de alimentos, preparar
la ropa, llevar lea y agua y emigrar a
nuevos lugares. Los bailes (a menudo al
final del da) fueron la mayor actividad
Hacia donde va nuestra involucin de la capacidad
fsica o funcional de nuestros rganos y sistemas
Este grfico que ha sustentado la orientacin de mltiples estudios en

relacin al ejercicio y la salud trata de explicar de que el ser humano puede lograr un ptimo
estado de salud en la medida que es capaz de gastar un monto determinados de caloras en
un tiempo determinado equivalente a ms de 2,5 veces el metabolismo basal. Como podemos
ver en el circulo superior prcticamente los seres humanos dedicados al deporte de alta
competencia logran en su mayora dicha dosis de gasto energtico y a partir de ah esta
capacidad de gasto va disminuyendo gradualmente en paralelo con el deterioro de los niveles
de salud. En la civilizacin actual pone en peligro a la sociedad hasta tericamente llegar a
un punto en que existan 2 grupos de seres humanos, un 20% que es capaz de movilizar 400
cal/hr y un 80% incapaz de gastar ms de 100 cal/hr(?).
El gasto calrico estimado de la que segn Cording et al (45) el gasto

actividad fsica diaria es mucho menor calrico de nuestros antecesores
hoy que en la sociedad cazadora preagricultores es subestimado.
recolectora. El total del gasto energtico Los adultos del actual EEUU tienen genes
del ser contemporneo es alrededor del de los preagricultores del paleoltico pero
65% que los seres del paleoltico, viven sedentarios, y en condiciones
suponiendo que la comparacin con los abundantes de comida (56). Eaton et al.
individuos actuales sea posible (45). Los infieren que hay una incompatibilidad
30 minutos de ejercicio diario moderado entre nuestros antepasados gentica y
en las actuales guas es equivalente solo biolgicamente controlados y ciertos
al 44% de las caloras de 2 sociedades aspectos de nuestra vida actual.
cazadoras recolectoras del siglo XX, lo
E l f e n o t i p o a h o r ra d o r e s h o y ahorrador al de mala adaptacin del
desventajoso en individuos sedentarios fenotipo de actividad fsica. Los procesos
quienes tienen permitido el libre acceso metablicos en el cuerpo estn
a los alimentos (257). Ellos almacenan involucrados en sostener la actividad fsica.
grasa anticipndose a los periodos de
hambre, pero esto no se produce ya que Cuando la inactividad fsica est
los alimentos estn disponibles a libre presente durante un continuo estado de
demanda. Algunos de los que desarrollan alimentacin, como en el normal de la
obesidad y diabetes tipo 2 comnmente poblacin actual, hay una menor regulacin
tiene un fenotipo ahorrador. Eaton et al. del fenotipo con la mantencin del
mantienen que esta discordancia promueve evolutivamente conservado fenotipo
los desrdenes degenerativos crnicos ahorrador. Esto permitira la manifestacin
que tienen su mayor expresin clnica en de las alteraciones metablicas como la
el periodo post reproductivo y cuentan resistencia a la insulina, la cual es una
con el 75% de las muertes en EE.UU. parte fundamental del Sndrome X
Tambin nos gustara extender el concepto (resistencia a la insulina, hipertensin,
de mala adaptacin del fenotipo aterosclerosis y diabetes tipo 2 (93)).
Estamos a las puertas de un
Sndrome de Disfuncin Mitocondrial ? (*)
Los congresos relacionados con la medicina, la nutricin, la kinesiologa, la educacin

fsica e incluso en congresos cientficos, se seala a la nutricin y al ejercicio como
pilares de la prevencin y del tratamiento de una serie de alteraciones metablicas,
osteomusculares y del consiguiente riesgo cardio-vascular, caracterstica de gran
parte de nuestra sociedad contempornea.
Sin embargo estamos enfrentados a una realidad que no permite coherencia en

el quehacer profesional cuando queremos relacionar al ejercicio y a la nutricin con
aspectos de salud, permitiendo en muchos medios institucionales y gubernamentales
la existencia de casi un divorcio entre el conocimiento actual, que esta en gran parte
basado en la biologa molecular, y la prctica profesional en relacin a la prescripcin
del ejercicio.
La causas por las cuales existe esta problemtica han sido resumidas en cada uno
de las especialidades en los siguientes aspectos:
La medicina no estudia al ejercicio fsico ni a la nutricin

La nutricin no estudia el gasto energtico sino ms bien la ingesta
La educacin fsica no estudia aspectos de la salud y
La kinesiologa no profundiza en aspectos metablicos del ejercicio.
Esta reunin, la sexta, pretende entregar aspectos que permitan e inviten a la

reflexin sobre la orientacin de los estudios que cada alumno y profesional puede
adoptar en su quehacer respectivo, entendiendo al ejercicio y a la nutricin desde
un punto de vista biolgico y molecular, como aspectos esenciales en nuestros hbitos
de vida y que estn perjudicando la salud y calidad de vida de todos nosotros.
Las caractersticas de esta reunin es de amplias discusiones, abiertas y sin

protocolos tradicionales que no permiten la participacin activa del auditrium y con
la colaboracin de invitados que llevan a cabo en nuestro pas acciones serias
pertinentes al perfeccionamiento en esta rea de estudio.
Introduccin a la 6 Reunin Cientfica sobre Ejercicio y Nutricin en pacientes con

factores de riesgo.
Carlos Saavedra, MSc
Conocer el fenomeno causa-efecto permite acercarse
un poco ms al origen verdadero de los fenmenos,
en este caso, los fisiopatolgicos
En este grfico podemos observar que de manera directa o indirecta, existe una coherencia
e interaccin en distintas etapas de la evolucin fisiopatolgica de las alteraciones descritas.
Uno de los factores comunes en todas ellas es la incapacidad o la insuficiente capacidad en
el metabolismo oxidativo donde se conjugan factores tales como el oxgeno, que debe ser
transportado, los lpidos que deben ser depositados transportados y oxidados, y los carbohidratos
que tambin deben ser incorporados a la clula y oxidados gracias a la actividad mitocondrial.
Entonces es errado suponer que si los tres factores enunciados se conjugan en el organelo
mitocondrial, pensar que una disfuncin mitocondrial podra ser el origen directo o indirecto
de las alteraciones mostradas?
La actividad fsica es pre-requisito para biolgicos intrnsecos para ciertos umbrales
la expresin gnica normal basada en las de actividad fsica con un estilo de vida
siguientes razones. sedentario siendo esto una alteracin a
los mecanismo homeostticos normales
La condicin de inactividad fsica a programados para los propios flujos
menudo se extiende mas all que desde metablicos necesarios para mantener el
la disfuncin metablica benigna hasta la buen estado de salud. Neel describe este
condicin fisiopatolgica. Las clulas proceso como sndrome de homeostasis
humanas estn mal adaptadas al gentica fallida, por aumento de los
sedentarismo. La variedad de polimorfismo periodos de inactividad fsica lo cual
en las enfermedades poligenticas se compensa los balances homeostticos
encuentran referidas en el umbral para la necesarios que gobiernan la entrada de
significancia biolgica clasificada como energa y su utilizacin lo cual podra dirigir
patologa. ltimamente las enfermedades crnicas
manifestadas como tal en el sndrome X.
Durante periodos de inactividad,
algunos procesos metablicos envueltos Proponemos una investigacin que
en la oxidacin de sustratos podran ser incluya la ciencia genmica y el cmo
subutilizados con la consecuente disfuncin ocurre la interaccin entre nuestro
en el proceso metablico relacionado con ambiente y el genoma. Una visin ms
el almacenamiento de energa. Por lo completa del proyecto genoma debera
tanto, la nocin a menudo percibida de ser usado en la lucha contra las
que la vida sedentaria no tiene efectos enfermedades crnicas y no limitar la
clnicos adversos, no se sustenta en bases investigacin solo a los mecanismos
cientficas. Sin embrago, es comn que posibles.
los seres humanos tengan requerimientos
Sindrome Metabolico: una resultante de mltiples
factores relacionados con sustratos y organelos
celulares. verdadero o falso?
Consecuencias de la inactividad fsica mayor contribuyente a las enfermedades

en la salud: Los humanos fsicamente crnicas no transmisibles.
activos son el grupo control basado en el
genotipo y fenotipo. El propsito de esta revisin es
convencer a los lectores que el
De la informacin mencionada conocimiento actual de las adaptaciones
anteriormente, la revisin debera ser moleculares/celulares relacionadas con la
presentada desde una perspectiva donde inactividad fsica es solo preliminar y
el control o el fenotipo normal en humanos convencer al lector que los mecanismos
es un estilo de vida fsicamente activo, de inactividad estn directamente
debido a que los genes comunes han envueltos en potenciar varias
evolucionado de genes de individuos enfermedades crnicas. La siguiente
fsicamente activos. Desde el punto de seccin de esta revisin destaca el rol de
partida del Paleoltico tardo, la inactividad los mecanismos relacionados con la
fsica era anormal, esto actualmente inactividad en varias enfermedades
produce el fenotipo fisiopatolgico y es el crnicas.
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.
Enfermedades cardacas:
Enfermedad de la arteria coronaria, Angina e infarto al miocardio
Evidencia que la inactividad fsica recomienda que en la actividad fsica sea

aumenta la incidencia: el Panel de Expertos un componente fundamental en el manejo
en deteccin, evaluacin y tratamiento de de la dislipidemia.
Dislipidemias en adultos (61) concluyeron
lo siguiente, segn medicina basada en En los ltimos 3 aos se ha podido
la evidencia: establecer ciertas normas en relacin a
Dosis-respuesta que junto a los
La inactividad fsica es el mayor, conocimientos de la biologa molecular y
fundamental y principal factor de riesgo apoyados por estudios ultra histoqumicos,
para las enfermedades coronarias. Esta permite establecer ciertas evidencias de
aumenta los factores de riesgo lipdicos y cmo un sntoma como dislipidemia, tiene
no lipdicos del sndrome metablico. su origen en fallas a nivel mitocondrial y
Adems podra elevar el riesgo por tambin a nivel de transportadores y
disminucin del fitness cardiovascular y convertidores de lpidos en triglicridos,
del flujo sanguneo coronario. La actividad ceramidas y diagliceroles.
fsica regular reduce los niveles de VLDL,
aumenta el colesterol HDL y en algunas Lipoprotena lipasa y lipasa hormono
personas disminuye el colesterol LDL. Esto sensible, son dos componentes que hoy
tambin podra disminuir la presin explican en gran parte del por qu su
sangunea, reducir la resistencia a la incremento en sujetos entrenados y como
insulina e influenciar favorablemente la esto se correlaciona con altos niveles de
funcin cardiovascular. De este modo, se colesterol HDL y bajos de LDL.
Los factores histoqumicos esenciales tanto
estructurales como funcionales de la celula muscular
se adaptan y se modifican con el ejercicio fsico
asegurando su composicin normal y sana.
Al comparar la clula muscular pre y post entrenamiento como se observa el cuadro

superior podemos observar que los mecanismos de adaptacin provocados por el ejercicio
fsico modifican algunos de estos factores en su magnitud y en su densidad. Entre los datos
ms trascendentales mostrados por este grfico debemos poner atencin en los relacionados
con 1) La capilarizacin que permite una mayor llegada de sustratos y un mayor contacto
con los receptores hormonales, 2) el aumento de los GLUT-4 que gracias a la irrigacin permite
a la insulina un mayor contacto con sus receptores y as aumentando la estimulacin a estos
trasportadores, 3) la densidad mitocondrial que permite mas sitios de metabolizacin y
produccin de energa aerbica y 4) se puede observar que los TG intramiocelulares que en
fase previa al entrenamiento se encuentran esparcidos en el citoplasma, con el entrenamiento
puede que no disminuya su cantidad pero si el tamao de cada gota de TG y al mismo tiempo
se ubican en contacto con la membrana mitocondrial.
Este ultimo factor, gracias al aumento de la actividad de la lipoprotena lipasa (LPL),

mecanismo que permite una puesta en mayor contacto entre con los VLDL del plasma
disminuyendo el colesterol plasmtico, y de la lipasa hormona sensible(LHS) se podra pensar
de que esto modificara el porcentaje de utilizacin de las grasas tanto en reposo como en
ejercicio submximo.
Las enfermedades cardiovasculares han ejercicio remueve el estmulo para la vaso
sido la principal causa de muerte en EE.UU. dilatacin (aguda) en las adaptaciones
desde 1998. La inactividad contribuye a estructurales crnicas. Adems de estos
estas muertes, siendo por ejemplo, el efectos sobre el flujo sanguneo, la
infarto al miocardio prevenido por inactividad fsica adems aumenta la
caminatas activas de 2.5 h/semanales (a disfuncin endotelial indirectamente a
4.8 Km/h) comparados con aquellos que travs de la modulacin de los niveles
realizaban menos de esta cantidad dentro sanguneos de ciertas hormonas y
del grupo de estudio de enfermeras de metabolitos (1). La prevalencia de algunas
Harvard (115, 165). Si los efectos condiciones que deprimen la funcin
preventivos de una actividad fsica endotelial es aumentada por la inactividad
moderada-intensa (por ejemplo actividad fsica, por ejemplo: 1) la obesidad e
fsica de 3-6 veces la tasa metablica insulina resistencia son asociadas con la
basal lo que equivale a una caminata contraccin dependiente del endotelio pero
activa de 4.8-6.4 Km/h) para la mayora no con la vasodilatacin independiente del
de adultos sanos (197) fueron similares endotelio (9); ms an, la hiperinsulinemia
para todas las causas de enfermedades falla en el aumento de la vasodilatacin
cardiovasculares, el 12 % de estas dependiente de endotelio; 2) pacientes
patologas podran ser prevenidas. con diabetes tipo 1 y 2 presentan
anormalidades en la funcin endotelial;
Mecanismos intermediarios: Una clula 3) bajos niveles de HDL es asociado con
clave donde la inactividad media sus disfuncin vasomotora endotelial (269,
efectos sobre los vasos es la clula 60). Hipercolesterolemia, diabetes mellitus
endotelial. Evidencias acumuladas hasta e hipertensin son asociadas con sntesis
ahora muestran que la disfuncin endotelial disminuidas y/o degradacin aumentada
es el evento que inicia el desarrollo de la de xido ntrico (NO) vascular (152), el
aterosclerosis (212). De hecho el estudio cual reduce el dimetro de los vasos. La
de la funcin endotelial ha sido una reduccin del NO vascular adems juega
herramienta importante para la deteccin un rol importante en el desarrollo de la
preclnica de las enfermedades aterosclerosis. El ejercicio mejora la
cardiovasculares (8). Los datos actuales patologa aumentando la produccin de
presentan que la inactividad fsica produce NO en las clulas endoteliales. El
disfuncin endotelial, en parte, por la entrenamiento en pacientes coronarios
disminucin del nmero de impulsos o atena la vasoconstriccin en respuesta
factores pulstiles en los vasos sanguneos al mejoramiento de la vasodilatacin
coronarios (26). La falta de stress dependiente de endotelio con acetilcolina
producido por la ausencia del aumento en en vasos coronarios epicardiales y en los
el flujo sanguneo estimulado por el de resistencia (92).
La capacidad fsica se correlaciona negativamente
con el riesgo de hipertensin arterial.
En el grfico 1 mostrado al inicio de este artculo vimos que las ratas experimentales,
se diferenciaban despus de 11 generaciones de su capacidad fsica de trabajo (grfico de
la izquierda). Entre otras variables que diferencian una poblacin entrenada de una no
entrenada esta la sensibilidad de los receptores responsables de conservar la relacin
continente-contenido, es decir, de la presin arterial. Como podemos ver la poblacin con
ACT, posee ante un mismo mediador qumico (acetilcolina) un poder de dilatacin del capilar
de un 25% superior que el de la poblacin con BCT, lo que da como resultante una presin
arterial en este ltimo grupo de un 18% superior.
Mecanismos celulares: el NO produce adquieren un efecto cardioprotector sobre

vasodilatacin y aumento del dimetro de el miocardio que result en una limitacin
los vasos. Aunque los resultados no se del tamao del infarto 24 horas ms tarde.
ven hasta despus de numerosas sesiones La inhibicin farmacolgica de la protena
diarias de ejercicios. kinasa C (PKC) activada durante el ejercicio
anula esta respuesta protectora (266). El
Mecanismos agudos: La primera carga ejercicio ha demostrado adems reducir
de ejercicio para un individuo sedentario el dao de repercusin isqumico en el
aumenta el flujo sanguneo que circula corazn de las ratas por una
por los vasos sanguneos del endotelio, lo sobreregulacin del TNF, interleukina 1
que aumenta en las clulas endoteliales y manganeso superxido dismutasa
la actividad proteica de la xido ntrico (MnSOD). Las cuales son conocidas por
sintetasa (eNOS), incrementando en ltima ser cardioprotecrtores (267). MNSOD es
instancia el NO (44, 190, 112). un radical intrnseco que acumula desechos
El ejercicio adems ejercera un efecto y TNF e interleukina 1 son inductores
protector en el msculo cardaco. Ratas de MnSOD.
que corren 30 minutos en el treadmill
El ejercicio fsico potencia la interaccin y dilogo
entre tejido adiposo, hgado y msculo.Estamos
frente a un sistema endocrino al cual no le hemos
dado la importancia que requiere? y Estamos en el
error de estudiar de manera separada un sistema
integrado?
Los mltiples factores, hormonas, citoquinas, mediadores, transportadores, protenas,

etc., que surgen de estos 3 rganos juegan un rol fundamental en la regulacin del metabolismo
energtico y los procesos inflamatorios. Estos rganos ante el estrs fisiolgico del ejercicio
puede que no modifiquen de manera significativa la secrecin y niveles de estos elementos,
pero sin embargo, el RNAm para sus respectivos receptores se modifican significativamente
a tal extremo como por ejemplo que IL-6 en reposo en sujetos en mala condicin o salud
se eleva 3 4 veces cuando es secretada por el tejido adiposo junto con el FNT-a , siendo
sealados como factores pro inflamatorios importantes del riesgo cardiovascular.
Contrariamente, durante el ejercicio fsico intenso, IL-6 se eleva 10 a 20 veces siendo

secretada por el tejido muscular convirtindose en un potente estimulador de la liplisis en
el tejido adiposo, y al mismo tiempo, el RNAm para su receptor se incrementa entre 30 y 50
veces e inhibe al factor de necrosis tumoral(FNT). Por lo tanto, esta citoquina hoy es ms
bien llamada myokina siendo sealada como un factor protector ya que al inhibir al FNT
desactiva una va ms que gatilla insulinoresistencia. Para tener una comprensin actualizada
de las seales y molculas responsables en gran medida de las enfermedades crnicas
modernas, debemos tener un claro conocimiento de las siglas sealadas dentro de cada
rectngulo negro.
Mecanismos crnicos: aumentos difusin-lmite entre radicales, llevando
repetidos en el flujo sanguneo por a la formacin de nitritos, nitratos y el
mltiples cantidades de ejercicios han anin nitritoperxido (ONOO-), siendo
demostrado guiar el aumento de la este ltimo altamente reactivo con varias
capacidad de produccin de NO en las molculas biolgicas (18). Se ha pensado
clulas endoteliales y en las estructuras que alteraciones de la actividad de la NOS
alargadas de los vasos sanguneos. en favor de la formacin de O2- forma la
Cantidades mltiples de ejercicio diario base de algunos eventos fisiopatolgicos
en perros sedentarios aumenta la envueltos en la disfuncin del endotelio,
expresin de mRNA en eNOS en la pared por ejemplo: diabetes, aterosclerosis y el
de los vasos (215). Estudios indican que envejecimiento (152).
despus de 8 semanas de entrenamiento
aerbico, el NO venoso plasmtico Enzimas antioxidantes como la SOD
aument, mientras que la endotelina1 (que convierte al O2 - en H2O2) y la
disminuy en humanos (162). catalasa (que convierte al H2O2 en agua)
aumentan las defensas antioxidantes en
Mientas el ejercicio sea continuo las el endotelio. La inactividad fsica disminuye
seales de NO aumentan el dimetro los niveles extracelulares de SOD lo cual
vascular, minimizando as la interrupcin aumenta el potencial de oxidantes que
de la homeostasis. El incremento del degradan el aumento de NO inducido por
dimetro vascular regulara el aumento ejercicio. El entrenamiento en ratones
del flujo sanguneo mediado por el sedentarios aumenta las enzimas
ejercicio. Kingwell et al. (131) sugirieron antioxidantes las cuales incrementaron
que el aumento de la reserva los niveles de NO debido al efecto protector
vasodilatadora dependiente de endotelio de ste ante la vasodilatacin y la
que se desarrolla tras un entrenamiento degradacin. 3 semanas de entrenamiento
de meses es comnmente relacionado con en treadmill aumentaron la expresin
la modificacin del perfil lipdico, lo cual proteica de eNOS en las aortas de los
es particularmente importante en el ratones entrenados v/s los sedentarios
desarrollo de las enfermedades vasculares (75).
coronarias y perifricas.
Son innumerables los efectos del
En resumen, para sintetizar NO, todas ejercicio sobre los mecanismos de
las isoformas catalizadas por la formacin adaptacin al entrenamiento y si bien
del anin superxido (O2-). Las especies hemos visto algunos cambios en algunas
reactivas al oxgeno, tales como O2- y molculas responsables del control de los
H2O2, causan stress oxidativo en las flujos sanguneos y de la presin arterial,
clulas endoteliales, una condicin existen cambios paralelos quizs ms
implicada en la patognesis de muchas importantes y que guardan relacin con
enfermedades como las cardiovasculares el RNAm para protenas correspondientes
y pulmonares. La generacin de radicales a receptores especficos para cada una de
libres en las paredes de los vasos degrada dichas molculas (ver figura anterior).
al NO disminuyendo as la funcin Esto puede indicar que si bien no cambie
endotelial (132). La produccin de O2- en nivel de alguna hormona o molcula
reduce los niveles de NO, experimentando secretada por alguna glndula u rgano,
estas molculas una rapidsima reaccin puede variar la cantidad o sensibilidad de
los o sus receptores, por lo que a una anteriormente descritas; por ejemplo, el
misma cantidad de hormona, el efecto 60% de los pacientes con FCC derivan en
puede ser totalmente diferente en una coronariopata (97). La inactividad
magnitud y velocidad. fsica puede aumentar otros factores de
riesgo que lleven a una FCC.
Insuficiencia cardaca (CHF)(FCC)
Las tasas de incidencia y de mortalidad Evidencias celulares en que el ejercicio
de la FCC han aumentado mejorara la funcin total en pacientes
significativamente en los ltimos 10 aos. con FCC: El reposo en cama y la restriccin
La falta de actividad fsica es considerada de ejercicio aumentaran la morbilidad en
como un factor de riesgo independiente pacientes con falla cardiaca sintomtica
para su desarrollo; tambin se incluyen (234). Esta claro que el ejercicio mejora
como factores de riesgo la obesidad, la funcin total y la capacidad de ejercitarse
hipertensin y diabetes. en sujetos con FCC; ahora bien, esta
reduccin de la capacidad de ejercicio no
Mecanismos intermediarios: aunque el es debida solamente a alteraciones en la
principal rgano daado en la FCC es el funcin miocrdica (251). Por ejemplo,
corazn, la musculatura perifrica llega a varios indicadores de la funcin cardiaca
ser el segundo rgano ms afectado de no se correlacionan bien con capacidad
significancia clnica donde el msculo de ejercicio en estos pacientes. Dentro de
esqueltico limita la tolerancia al ejercicio. los que s se correlacionan bien est la
Esta disfuncin muscular mejora con el medida de fuerza y resistencia muscular
entrenamiento fsico pero no as el corazn. perifrica (r=0.90), lo que sugiere que las
En el sndrome de falla cardiaca dos de alteraciones perifricas contribuyen con
los principales sntomas son la fatiga y la la intolerancia al ejercicio en sujetos con
limitacin en la capacidad fsica o de FCC.
ejercicio. En muchos pacientes con falla
cardiaca un defecto inherente en la funcin Estudios han mostrado que tras 4-6
del msculo esqueltico es la limitacin meses de entrenamiento aerbico aumenta
hemodinmica (234). Sin embargo en los la capacidad de trabajo y mejora el flujo
pacientes sin FCC las limitaciones en la sanguneo en los tejidos perifricos (232).
capacidad fsica de trabajo no esta a nivel Otros autores demostraron que el
cardiaco sino ms bien a nivel perifrico, entrenamiento de resistencia claramente
es decir en la capacidad metablica de la mejora el consumo de oxgeno en estos
clula muscular en especial del organelo pacientes (91).
mitocondrial. La FCC es una alteracin
multifactorial surgida de varias condiciones
La respuesta cardiovascular al esfuerzo en los sujetos
con factores de riesgo o sedentarios es en cierta
forma independiente del metabolismo energtico del
tejido muscular.
En una prueba de carga constante, como muestra el grfico superior, podemos evaluar
el cardiorespiratory fitness, como es conocido internacionalmente, mediante 3 variables como
es la velocidad de adaptacin, definida como el tiempo que demora el sistema cardiorrespiratorio
en lograr satisfacer las necesidades del tejido muscular y lograr el stade state, el nivel de
tolerancia al esfuerzo que es la frecuencia cardiaca mxima alcanzada en el test en relacin
a la FC mxima terica y la velocidad de recuperacin, que es el tiempo que la FC demora
en retornar lo ms cercano posible a los niveles basales, esta ltima variable ha sido
correlacionada con ndices de morbimortalidad, es decir, mientras ms rpido el sujeto se
recupera en trminos de FC, menor riesgo tiene de enfermar o morir a corta edad. La curva
ms baja que corresponde a un sujeto entrenado refleja claramente, que este esfuerzo (100W)
significa para el un costo cardiorrespioratorio de baja intensidad y que las necesidades de
produccin de energa que l requiere para mantener esa carga de trabajo, son satisfechas
en un alto % mediante la produccin anaerbica de ATP. En caso contrario, la curva superior,
las deficientes caractersticas histoqumicas de su tejido muscular, permiten sostener dicha
carga gracias a la produccin de ATP en forma anaerbica y utilizando los depsitos de
Fosfocreatina de manera importante. Esto provoca una liberacin de metabolitos y de produccin
de CO2 que alteran la FC a tal magnitud que el sujeto es caracterizado por una baja capacidad
fsica y bajo nivel de tolerancia al esfuerzo. Las limitantes del sujeto entrenado son en gran
parte provenientes de los sistemas centrales, mientras que las del no entrenado, su limitacin
es mayormente responsable el sistema perifrico, es decir, la clula muscular.
Hipertensin la mantencin de peso (126). Datos
epidemiolgicos indican que la actividad
Mecanismos intermediarios: Pacientes fsica adems tiene efectos benficos sobre
con hipertensin esencial que realizan una el riesgo de diabetes tipo 2, siendo este
caminata rpida 3-5 veces por semana un importante factor de riesgo para el
durante 12 semanas disminuyeron sus infarto (113).
presiones sistlicas y diastlicas y
aumentaron el flujo sanguneo en Mecanismos celulares: la disfuncin
respuesta a la infusin de acetilcolina. endotelial en la hipertensin esencial es
Existe una relacin inversa entre el cambio debido a la anormalidad en la sntesis de
en la proporcin de colesterol total y NO, probablemente relacionada con un
colesterol HDL y el aumento de la defecto en la va de seales del
respuesta mxima de flujo sanguneo a fosfatidilinositol/Ca (31). El NO, potente
la acetilcolina despus de 12 semanas de vasodilatador, es producido por el endotelio
entrenamiento en estos pacientes (102) de los vasos que ofrecen resistencia
sugiriendo un rol no deseado del colesterol arteriolar cerebral y es crucial para
elevado sobre la disfuncin endotelial. mantener apropiadamente la perfusin
cerebral (172). Ratas hipertensas y
Infarto sedentarias tienen un mayor riesgo de
potencial trombtico en los vasos
Evidencias que la inactividad fsica cerebrales comparados con ratas que
aumenta la incidencia: Segn organismos ejercitaban voluntariamente o que fueron
de salud de EE.UU., las guas para la alimentadas con L-Arginina (un inductor
poblacin deberan incluir ejercicio regular del NO). Las arteriolas cerebrales de las
(>30 min. /da de actividad moderada- ratas sedentarias fueron significativamente
intensa) como pare de un estilo de vida menores en dimetro que la de las ratas
saludable para reducir las condiciones que ejercitadas y alimentadas con L-Arginina
podran llevar a un infarto (81). El efecto (192). El modo de accin del NO sera
de la actividad fsica ha sido ms inhibiendo la hipertrofia, evitando la
convincente para infartos isqumicos que formacin de trombos mediante la
para infartos hemorrgicos (3, 115). inhibicin de la agregacin y adhesin
plaquetaria, previene la adhesin e
Mecanismos intermediarios: la actividad infiltracin de monocitos y bloquea la
fsica disminuye la presin sangunea, produccin endotelial de endotelina
aumenta los niveles de colesterol HDL (potente vasoconstrictor mitognico). Para
asociado con la disminucin de niveles de el caso de la claudicacin intermitente y
fibringeno sricos y agregacin la agregacin plaquetaria los mecanismos
plaquetaria, y eleva en el plasma la son similares a los ya mencionados en
actividad del activador de plasmingeno otras patologas cardacas.
tisular (85). Adems facilita la prdida y
Enfermedades Metablicas
Diabetes tipo 2
Evidencias que la inactividad aumenta prevalencia total de Diabetes tipo 2 entre

la incidencia y la prevalencia de obesidad los adultos de pases industrializados est
y diabetes tipo 2 continan aumentando entre el 6-10%, en las poblaciones nativas
entre los adultos de EE.UU. y es clasificado que han mantenido un estilo de vida de
como una epidemia por el Centro de la cultura de cazadores-recolectores es
Control de Enfermedades (197). Este solo el 0-2% (56).
centro ha escrito: en general la actividad
fsica es reparadora para nuestras rutinas Otro ejemplo fue provisto por Hu et al.
diarias y es crucial para la futura reduccin (113), quien encontr que le 91% de los
de la obesidad y la diabetes en la poblacin casos de diabetes tipo 2 en un estudio de
americana (180). las enfermeras de Harvard podra ser
atribuido a los hbitos y forma de
La mayora de la prevalencia de la comportamiento que no conformaron al
diabetes tipo 2 en EE.UU puede ser patrn de bajo riesgo (113).
atribuida al cambio en los estilos de vida
que implica una evolucin del genoma
desde los estilos de vida de la era
Paleoltica. Por ejemplo, aunque la
Ellos definieron bajo riesgo como una combinacin de cinco variables:
un IMC<25,
una dieta alta en fibra y cidos grasos poliinsaturados y baja en cidos grasos
trans e ndice glicmico
actividad fsica moderada-alta por al menos 0.5 h/da,
no fumar actualmente y
el consumo promedio de al menos 1 vaso de alcohol diario (113).
El ndice de masa corporal (IMC) es una variable
poco sensible para el diagnstico y pronstico de
riesgo cardiovascular.
As como los centros de estudio esencialmente son para gente curiosa, los estudiosos
deben tener la cualidad de aprender y desaprender. Con el IMC, variable clsica utilizada en
el diagnstico, ha sufrido enormes criticas por su baja sensibilidad y bajo poder de unificacin
de criterios. Sujetos con un mismo IMC pueden poseer una composicin corporal totalmente
distinta y que ante un mismo IMC uno puede poseer un alto riesgo cardiovascular mientras
que otro no.
Finalmente como muestra este grfico sujetos con IMC< 25 indicado como lmite normal
comparados con sujetos con IMC>25 no se diferencian significativamente en las anormalidades
presentadas en las variables indicadas en este grfico.
Proporcionamos esta lista para enfatizar 10 millones de americanos quienes tienen

que la inactividad fsica es uno de los un alto riesgo de diabetes tipo 2 pueden
factores que contribuyen con los factores disminuir abruptamente sus probabilidades
ambientales, causando el 91% de la de contraer la enfermedad con dieta y
Diabetes tipo 2 en EE.UU. Sin embrago la ejercicio (135).
falta de ejercicio fsico es
cuantitativamente un importante factor Tambin la OMS publica que el 80%
responsable, como se ha visto en los de las Diabetes tipo 2 pueden ser
estudios clnicos (135). prevenidas.
La Secretara de Salud y Servicios

Humanos de EE.UU. indic que al menos
Participantes de un programa clnico vigorosa u otros ejercicios de moderada
sobre la prevencin de diabetes intensidad, perdiendo 5-7% de su peso
patrocinados por el Instituto Nacional de corporal. Este estudio verifica un estudio
Salud quienes fueron elegidos anterior proveniente de Finlandia en donde
aleatoriamente, se les asign una los investigadores encontraron que la
intervencin intensiva en su estilo de vida diabetes fue reducida en un 58% en el
reduciendo los riegos de contraer diabetes grupo que redujo su peso corporal, ingesta
tipo 2 en un 58% (141). En promedio, el total de grasa y de grasas saturadas,
grupo de estilo de vida intensivo mantuvo mientras aumentaron la ingesta de fibra
una actividad fsica de al menos 30 y realizaron 30 minutos de actividad fsica
min/da, usualmente una caminata moderada al da (242).
El diabetes prevention program (DPP) dej en

evidencia las diferencias existentes entre alteraciones
dependientes de la gentica v/s medio ambiente es
decir, gen vs. hen (hbitos de ejercicio y nutricin).
Un nmero significativo de sujetos con test de tolerancia a la glucosa alterados (TTGO)

fueron seguidos durante 5 aos y divididos en 3 grupos. A un grupo se les dej como control,
es decir, sin ninguna intervencin, un segundo grupo a los cuales se les modific sus hbitos
de ejercicio y nutricin y un tercer grupo se les aplic un tratamiento farmacolgico (Metformina
regulador de la homeostasis de la glucosa) siendo en la actualidad el frmaco ms usado para
el tratamiento de la DM 2. Como indica el grfico, al cabo de 5 aos en los sujetos controles
terminaron con un 38% de diabticos, los tratados con metformina terminaron con 30%
diabticos, mientras que los sometidos a ejercicio y nutricin solo el 18% de los sujetos fue
diabtico. Esto est indicando que una enfermedad tan recurrente como la DM 2 es ms
sensible a los efectos del ejercicio y la nutricin que a este frmaco. Podemos concluir que
un alto porcentaje de nuestras ECM posee una dependencia mayor de HEN que de GEN.
La inactividad fsica eleva el riesgo de Mecanismos intermediarios: de acuerdo
diabetes tipo 2 en individuos de peso con James (118), el efecto protector de
normal (114), mientras refuerza el la actividad fsica sobre la diabetes tipo 2
concepto de que la inactividad fsica es aparece mediado por los niveles de insulina
un factor de riesgo independiente para la y los factores del Sndrome Metablico
diabetes tipo 2. Mujeres con peso corporal (HDL, triglicridos, presin arterial y
normal y teniendo <2 hora/semana de frecuencia cardiaca), sugiriendo un impacto
equivalentes metablicos de actividad que es medido por el mejoramiento de la
fsica total, tuvieron el doble de riesgo de sensibilidad insulnica. Numerosos estudios
tener diabetes tipo 2 comparado con las muestran que la glucosa es vaciada ms
mujeres que con >2 hora/semana de lentamente de la sangre despus de una
equivalentes metablicos (114). Los comida y la insulina aumenta ms si los
individuos con inactividad fsica son ms sujetos fsicamente activos se convierten
propensos a tener un mayor IMC, una en sedentarios (98) o experimentaron el
mayor prevalencia de diabetes tipo 2 por reposo continuo en cama (156).
un efecto directo en el aumento del IMC
>25.
Los sujetos con sobrepeso y obesos pero que estn
en buena condicin fsica (no confundir con esttica)
poseen un menor riesgo de enfermar y morir que
los normopesos en mala condicin fsica!
Creo que no es difcil observar que muchas de las enfermedades crnicas modernas son
atribuidas a la obesidad o al exceso de tejido adiposo bsicamente al visceral como ignorando
el hecho de que un alto % de personas no obesas son portadores de dichas enfermedades.
En este grfico, aplicado a ms de 10 mil sujetos por ms de 12 aos de seguimiento tambin
se ha podido constatar lo recientemente afirmado.
A mi manera de ver el panorama con estos antecedentes estamos en un proceso que he
denominado manipulacin de la obesidad y que el hecho de indicar con nfasis: usted debe
bajar de peso, es una gran solucin esttica que no necesariamente soluciona el cuadro
epidemiolgico. Pesar al paciente sin medir su composicin corporal o indicarle un programa
nutricional sin ejercicio fsico es una prescripcin ineficiente.
En poblacin joven el gasto calrico diario permite
diferenciar e identificar el factor de riesgo de manera
ms potente que otras variables que tradicionalmente
son tomadas en cuenta
Cuando una poblacin joven es homognea en diversos parmetros tales como peso, talla,
IMC, permetro de cintura y niveles de cidos grasos circulantes, como los del grafico superior,
los del ltimo cuartil (Q4) posean niveles de insulina circulante significativamente inferiores.
La diferencia y correlacin de esta variable fue con el nivel de gasto calrico diario que estos
nios hacan diariamente que era tambin superior a los otros tres grupos. Esto es una
evidencia ms que el indicador de gasto energtico es ms potente en la prediccin y pronstico
de alteraciones metablicas.
En otras palabras, la inactividad fsica compensan la reduccin de insulina

lidera los prolongados periodos de estimulada por la captacin de glucosa
hiperglicemia e hiperinsulinemia por el aumento de la secrecin de insulna
postprandial. Estos eventos son luego los basal y postprandial. Eventualmente, las
anlogos a la secuencia de eventos clulas B pueden no compensar a largo
liderados por la diabetes tipo 2. En plazo o fallar al responder apropiadamente
individuos normales, las clulas B al deterioro en la disposicin de la glucosa,
pancreticas secretan insulina en respuesta lo cual produce hiperglicemia. Finalmente,
a la elevacin de los niveles de glicemia. las clulas B llegan a ser incapaces de
En la resistencia insulnica, las clulas B secretar insulina.
El ejercicio aumenta la sensibilidad a La resistencia insulnica es rpidamente
la insulina debido a que aumenta el nmero aumentada despus de pocos das de
y la actividad de los transportadores de inactividad fsica (252). La mayora de los
glucosa en el msculo y en el tejido adiposo efectos metablicos de la actividad fsica
(83). Fernndez et al. (66) recientemente sobre la insulinoresistencia son rpidos
escribieron:La resistencia a la insulina en un comienzo y de duracin
perifrica y la accin insulnica daada relativamente corta. La interpretacin de
son las primeras caractersticas de la Goodyear y Kahn de la literatura es que
diabetes tipo 2. el primer defecto la reduccin a la accin de la insulina
observable en este desorden ocurre en el despus de una inactividad a corto plazo
msculo, donde la disposicin de glucosa es el resultado de la disminucin a la
en respuesta a la insulina est deteriorada. sensibilidad insulnica (definida como una
disminucin de la concentracin de insulina
El msculo esqueltico es el sitio requerida para lograr una tasa submxima
predominante de depsito de glucosa ya de transporte de glucosa) y no una
sea insulino dependiente y no insulino disminucin en la receptividad insulnica.
dependiente en humanos. El msculo
esqueltico es el mayor sitio de captacin Por otro lado, largos periodos de
de glucosa, como se ha visto en la prueba inactividad son asociados con una
de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) disminucin a la receptividad insulnica
(124). Durante la hiperinsulinemia, la pero no a la sensibilidad insulnica. La
captacin de glucosa mediada por insulina cantidad limitante en la insulina y ejercicio
en el msculo esqueltico representa el que induce la captacin de glucosa es la
75 y 95% de la glucosa ingerida en traslocacin de GLUT-4 a la membrana
euglicemia e hiperglicemia, celular, donde GLUT-4 acta como un
respectivamente (14). carrier o transportador facilitador de
glucosa dentro del citoplasma desde el
El primer defecto detectable en espacio extracelular (237).
pacientes con diabetes tipo 2 es
frecuentemente la incapacidad muscular La seccin siguiente pretende describir
de responder a los niveles normales de como el ejercicio da las seales para la
insulina circulante (49, 122, 154). De este captacin de glucosa dentro del msculo
modo, en el rol de remover la glucosa esqueltico.
sangunea, el msculo esqueltico juega
un importante papel en el comienzo de la
diabetes tipo 2.
Mecanismos celulares: varios estudios durante la corrida en el treadmill. AMPK
han demostrado claramente que los ha sido designada como uno de los
prximos pasos para la comprensin acerca sensores energticos / transmisor de
del mensaje de la insulina son seales proteicas del msculo (260). La
componentes del mecanismo de seales AMPK tiene efectos pleiotrpicos tales
celulares en donde el ejercicio juega un como:
gran rol y estimula la captacin de glucosa
(83). De este modo, el estudio de las 1) Oxidacin de cidos grasos: AMPK
seales intracelulares permite demostrar fosforila e inactiva a la Acetil CoA
que los mecanismos moleculares carboxilasa, principalmente a travs de la
fundamentales gobiernan a la insulina fosforilacin de serina 79 (260). Esta
por una va dependiente e independiente fosforilacin es un cambio molecular que
de PI3K y al ejercicio mediante una va aumenta la oxidacin de los cidos grasos
dependiente e independiente de AMPK durante la contraccin muscular y limita
que inducen a la captacin de glucosa del la biosntesis de cidos grasos durante la
msculo esqueltico de manera distinta deplecin de ATP y glucosa (250).
(83).
2) La contraccin del msculo esqueltico
AMPK es una protena descrita en la aumenta la capacidad de transportar
ultima dcada que posee una gran glucosa en la membrana mediante la
responsabilidad en el metabolismo estimulacin del transporte de GLUT4 al
energtico, Winder y Hardie (261) sarcolema y los tbulos T (210).
publicaron que AMP kinasa (AMPK) fue
activada en msculos con fibra tipo IIa
AMPK, la proteina master en la regulacin del
metabolismo energtico
Como podemos ver esta protena juega un rol muy importante en diversos mecanismos
que aseguran la condicin del metabolismo energtico de diversos rganos vitales. En el tejido
muscular regula la metabolizacin del los cidos grasos y glicgeno muscular. Muchas de
nuestras alteraciones metablicas al parecer estn siendo alteradas debido a que los niveles
o intensidades de requerimientos.
Diferentes vas de seales intracelulares aseguran
la reposicin de los depsitos de glicgeno,
manteniendo as la gliecemia en valores normales
La estimulacin de los GLUT4 es posible mediante la produccin de energa que modifica

ciertas variables rgidas del medio intracelular tales como pH, temperatura, relacin de
ATP/ADP de AMP, etc. que hacen posible extraer glucosa del torrente sanguneo sin la presencia
de insulina. Esto confirma entre otras cosas que la defensa de los depsitos de glicgeno es
una tarea prioritaria del tejido muscular y que su deplecin gatilla estmulos importantes
intracelulares.
Por otro lado, el entrenamiento indicando el importante rol, que tiene el

fsico incrementa la expresin de GLUT4 AMPK en el consumo de glucosa, ya que
en el msculo esqueltico mediante la al ser inhibida, AMPK, cerca de un 70%
activacin de AMPK principalmente en las de la glucosa no es consumido.
fibras de tipo rpida lo que estara
La interaccin entre diversos organelos celulares
permite la regulacin del metabolismo energtico de
manera casi perfecta cuando las condiciones
intracelulares son sanas
Si hacemos un relato de lo que Jensen grafic, podemos decir que los cidos grasos se
incorporan a la clula mediante transportadores especficos gracias a la accin de LPL. Una
vez dentro estos son desdoblados a triglicridos, digliceroles y ceramidas los cuales gracias
a la accin de LHS pueden ser incorporados a la mitocondria.
Dicho paso est en cierto modo regulado la presencia de Malonyl Co A que a su vez es
regulado por AMPK. Si los niveles de MCoA son elevados, se produce una inhibicin del
transportador de grasa, CPT1 lo que deja al organelo mitocondrial limitado en su consumo
de grasas, dando paso a la gliclisis. Si esta situacin se revierte, la entrada de grasa a la
mitocondria, permite la salida de citrato al medio extra mitocondrial, ejerciendo una accin
inhibidora de PFK, limitando la entrada de azcar y favoreciendo el metabolismo de grasas
a nivel celular.
Tambin se ha visto que la hecho demostrado hace cuatro dcadas

activacin de AMPK est supeditada a la atrs por Holloszy (107). Paralelamente,
hipoxia que ocurre durante el ejercicio bajos contenidos de glicgeno en el
como tambin la prdida de relacin entre msculo han puesto en evidencia que
PC/C (fosfocreatina/creatina) y ATP/AMP. amplan la respuesta a la insulina, es decir,
Los estudios de Richter (210) tambin la deplecin de glicgeno aumenta la
sealan que las modificaciones de calcio, sensibilidad del receptor de insulina.
PKC y NO juegan un rol en dicha activacin,
Por el contrario, un alto contenido de y obesidad, los niveles de cidos grasos
glicgeno intramuscular est asociado a libres sricos son elevados (151),
una disminucin de la activacin de AKT, generalmente desde el tejido adiposo
tambin llamada PKB, componentes abdominal. Existen reportes que apoyan
importantes y reguladores de la cascada la afirmacin de que los cidos grasos
de insulina, lo que hace al tejido muscular libres inhiben la accin de la insulina en
menos sensible o posiblemente resistente los tejidos perifricos blancos. Esto ha
a la insulina. propuesto que los mecanismos por los
cuales el TNF y leptina causan insulino
Hay muchos otros mecanismos resistencia, por lo cual las tiazolidanadionas
potenciales por los cuales la inactividad mejoran la sensibilidad a la insulina, quizs
fsica podra iniciar o potenciar la insulino gatillada indirectamente va reduccin de
resistencia. En el caso de diabetes tipo 2 los niveles de cidos grasos libres (151).
La liplisis en el tejido adiposo subcutneo, el

transporte de lpidos a nivel plasmtico y su respectiva
metabolizacin en el organelo mitocondrial, est
limitado, regulado o estimulado debido a un fenmeno
de dependencia multifactorial
AGL, cidos grasos libres, LPL, lipoprotein lipasa, TGIM, triglicridos intramiocelulares,
AGCL, cidos grasos de cadena larga, GLUT4, trasportador de glucosa, MCoA, malonyl coenzima
A, PFK, fosfofructo kinasa, CAT1, carnitin palmityl transferasa, LHS, lipasa hormona sensible
Por el contrario, un alto contenido de y obesidad, los niveles de cidos grasos
glicgeno intramuscular est asociado a libres sricos son elevados (151),
una disminucin de la activacin de AKT, generalmente desde el tejido adiposo
tambin llamada PKB, componentes abdominal. Existen reportes que apoyan
importantes y reguladores de la cascada la afirmacin de que los cidos grasos
de insulina, lo que hace al tejido muscular libres inhiben la accin de la insulina en
menos sensible o posiblemente resistente los tejidos perifricos blancos. Esto ha
a la insulina. propuesto que los mecanismos por los
cuales el TNF y leptina causan insulino
Hay muchos otros mecanismos resistencia, por lo cual las tiazolidanadionas
potenciales por los cuales la inactividad mejoran la sensibilidad a la insulina, quizs
fsica podra iniciar o potenciar la insulino gatillada indirectamente va reduccin de
resistencia. En el caso de diabetes tipo 2 los niveles de cidos grasos libres (151).
Leptino-resistencia e insulina resistencia son

fenmenos que concomitan en la causa de las
alteraciones del metabolismo de lo cidos grasos y
tambin a la homeostasis de la glucosa
Al encontrar una prdida de sensibilidad del receptor de leptina, la seal para estimular
AMPK, es dbil. Esto no permite que AMPK, inhiba la produccin de MCoA, provocndose una
acumulacin de triglicridos en el interior de la clula ya que est inhibida la actividad de
transportador de grasa al interior de la mitocondria, los cuales en forma de ceramidas van
a interrumpir la cascada de seales de insulina, por lo que dicha seal tampoco llegar a
estimular a los GLUT4, provocndose una resistencia a la insulina, lo que conlleva a una
hiperglicemia, posteriormente a una hiperinsulinemia y as a la insulino resistencia y diabetes
2.
Obesidad
Evidencia que la inactividad aumenta y su reduccin fue mucho mayor en

la incidencia: cada ao mueren miles de hombres con IMC an ms alto.
adultos como causa de este factor, siendo
la segunda principal causa de muerte 3. La actividad fsica tiene el mismo efecto
despus del tabaco. Los datos indican que protector en diabticos de peso normal
en los ltimos 10 aos la prevalencia de como en diabticos con sobrepeso (255).
sobrepeso ha aumentado ms de un 50%
en los adultos (180) y en la actualidad Estudios han demostrado que la
este factor es el problema de salud ms reduccin de peso no es necesaria en
comn que enfrentan los nios. En individuos que se benefician de los efectos
comparacin a una dcada atrs los costos de la actividad fsica sobre la tolerancia a
directos de la obesidad y la inactividad la glucosa y la sensibilidad insulnica (125,
fsica se han triplicado actualmente. 191, 195). Mujeres sedentarias con
Una revisin de la literatura por Blair & IMC<29 tienen un riesgo relativamente
Rodney (23) encontraron lo siguiente: ms alto de 0.79 para las enfermedades
crnicas que las mujeres activas con
1. Actividad fsica regular otorga una IMC>29 quienes tuvieron un riesgo relativo
proteccin contra las enfermedades de 0.69. el entrenamiento aerbico de
cardiacas, especialmente en hombres con moderada intensidad tuvo un efecto
sobrepeso. favorable sobre la tolerancia a la glucosa
en gente mayor, independientemente de
2. La actividad fsica regular aparece como los cambios en la adiposidad abdominal
reductora del riesgo de desarrollar (52).
hipertensin en hombres con IMC elevado
Una vez ms queda demostrado que la condicin
fsica es una variable de diagnstico ms potente
que las tradicionalmente utilizadas
El grfico deja en evidencia que cuando se agrupan sujetos con similares IMC, permetro
de cintura, grasa visceral o subcutnea, todos poseen un riesgo de sndrome metablico, sin
embargo cuando estos mismos individuos se separan por nivel de condicin fsica, los sujetos
con mejor nivel de condicin fsica, a iguales niveles de grasa, poseen menores niveles de
triglicridos, menor presin arterial y niveles de HDL ms altos.
Todo esto permite concluir, como lo indica el grfico, que los sujetos con indicadores
tradicionales de riesgo, indicados en el ttulo de la diapositiva, pasan a tener un valor relativo
cuando la condicin fsica es considerada.
Conclusin: los sujetos poseen un menor riesgo de derivar en un sndrome metablico!
La edad no es el factor determinante en la resistencia
o en la insulino sensibilidad cuando el factor condicin
fsica es considerado
Muchas de las alteraciones metablicas, osteomusculares y cardiovasculares son

correlacionadas con el avance de la edad. En relacin a la insulino sensibilidad, este grfico
nos muestra como los sujetos entrenados de 58 aos de edad, poseen una sensibilidad mayor
que los sujetos de 28 no entrenados, por lo que una vez ms, si la edad es un factor importante
a considerar en el deterioro de las capacidades funcionales de rganos y sistemas este
deterioro puede ser claramente compensado por la condicin fsica.
Una asociacin inversa se encontr intensidad moderada a intensa; ya que

entre la actividad fsica y los adenomas se debe compensar fenmenos de
del colon distal (dimetros de 1 cm o ms) sarcopenia, de disfuncin muscular por
siendo esta relacin independiente del conformacin histoqumica anormal y
IMC (80). Este aumento de la actividad posteriormente aspectos cardiovasculares.
fsica del sedentarismo a 30 minutos diarios
disminuira la prevalencia de estas Proponemos una actividad de alta
condiciones dentro del mismo IMC. intensidad sin stress cardio-vascular a los
Nosotros sugerimos que las campaas de inicios de un programa de ejercicio con
disminucin de ingesta calrica deben ir fines teraputicos y preventivos del riesgo
acompaadas por la inclusin de actividad cardiovascular y metablico.
fsica, pero una actividad fsica de
La investigacin cientfica especialmente, la
relacionada con aspectos moleculares del ejercicio,
presenta una necesidad de cambiar las intensidades
del ejercicio y para evitar stress cardiovascular, es
necesario modificar el modo
La prescripcin tradicional es ejercicio aerbico de al menos 30 minutos diarios, lo que

puede asegurar ciertos beneficios de ndole psico-social, pero que fisiolgicamente su beneficio
es discutido.
Al parecer el nivel de deterioro de la capacidad funcional de los sistemas no son

suficientemente estimulados con dicha prescripcin. Los pacientes con factores de riesgo en
los que el ejercicio bien dosificado en forma individual, no debe ser excluido de su tratamiento
y para revertir alteraciones o promover aspectos preventivos o teraputicos, es preciso
estimular procesos que van a gatillar, desde la irrigacin perifrica, pasando por la sensibilidad
de receptores, hasta los procesos que guardan relacin con los de biognesis mitocondrial,
la intensidad media a alta del ejercicio provoca dichos cambios. Tambin la literatura demuestra
dichos cambios con ejercicios de larga duracin y media intensidad, pero dicha duracin es
imposible ser sostenida por un paciente de hbitos sedentarios o con factores de riesgo.
Mecanismos intermediarios: Las a las catecolaminas en el tejido adiposo.
evidencias sugieren que la actividad fsica, Actualmente debemos diferenciar sobre
que es un factor ambiental que interacta los efectos lipolticos en reposo o en
con las seales hacia los genes, es un ejercicio submximo y los que estn bajo
factor independiente del porcentaje de efectos de ejercicio de mayor intensidad,
grasa. ya que se ha observado que el pptido
natriurtico del msculo cardiaco e IL-6
Mecanismos celulares: Estos del msculo esqueltico poseen un gran
mecanismos en los sujetos entrenados efecto lipoltico durante el ejercicio intenso
estn favorecidos debido a que la y posterior a l.
dimensin del adiposito es menor que en
los sujetos no entrenados. Esto Una consecuencia del entrenamiento
corresponde a lo que denomina adiposito es que da lugar a la formacin de pequeos
sano, lo que implica procesos bioqumicos depsitos de grasa, lo que sugerira
intrnsecos eficientes en el depsito y menores concentraciones de leptina
liberacin de cidos grasos al torrente circulante. Esto qued demostrado al
sanguneo. Esto permite que el sujeto comparar ratas entrenadas v/s no
entrenado metabolice ms grasa que el entrenadas (185). Otras citoquinas
no entrenado ante un mismo esfuerzo. generadas por efectos del ejercicio, podran
jugar un rol en la modulacin del tejido
Los niveles de catecolaminas son adiposo. Por Ej. El TNF se incrementa en
menores en los sujetos entrenados y pese el tejido de ratas ejercitadas, lo que podra
a esto, es decir, con una menor cantidad traducirse en que TNF podra actuar como
de estimulador de la liplisis es posible la un importante regulador autoparacrino de
oxidacin de una mayor cantidad de grasa. la funcin celular adiposa y que tambin
Se podra especular que los sujetos servira como factor limitante en la
entrenados poseen una sensibilidad mayor expansin de este tejido.
IL-6 no es solo un factor asociado a los procesos
inflamatorios, sino que tambin lo es a los de insulino
resistencia, ya que arrastra a fnta, que es uno de
los potentes promotores de insulino rsesistencia,
fenmeno que no ocurre durante el ejercicio!
Efectivamente, se ha encontrado que los niveles de IL-6 se incrementan de manera muy

importante durante el ejercicio y se mantienen altos por varias horas post-ejercicio, al mismo
tiempo el RNAm para su receptor se incrementa entre 30 a 40 veces. Su funcin es la de
contribuir a la liplisis para poder defender los depsitos de glicgeno, siendo su deplecin
un potente estimulo para la liberacin de IL-6 por parte del msculo.
Es una citoquina o una mioquina?
Dislipidemia
Evidencia que la inactividad altera el cambios en la relacin de LPL de tejido

perfil lipdico: 61 estudios involucrando muscular con LPL de tejido adiposo que
ms de 2000 sujetos permiten visualizar en sujetos entrenado es de 0.5 y despus
que la inactividad fsica disminuye el de desentrenarse es de 4.5 (220).Estas
colesterol HDL en un 4.4%. Esta inactividad diferencias y otras ms han sido
fsica sin intervencin dietaria incrementa correlacionadas con el sexo, siendo mayor
los triglicridos LDL y colesterol total en en las mujeres. La trascripcin para el
un 3.8, 5.3 y 1.0% respectivamente. gen de LPL fue baja en la pierna no
(150). La inactividad fsica provoca un ejercitada, comparada con el msculo
marcado incremento en los niveles de ejercitado despus de 6 y 90 minutos de
lipoprotenas ricas en triglicridos ejercicios (203). Los mecanismos de
postprandial (256). seales por los cuales la inactividad fsica
resguarda los valores de trascripcin de
Mecanismos intermediarios: esta LPL no son an totalmente conocidos y
disminucin en colesterol HDL observada las seales por las cuales el ejercicio
en sujetos sedentarios fue generalmente aumenta esta protena LPL en el msculo
asociada con una disminucin de la es generada por alteraciones intracelulares
actividad de la lipoproteina lipasa (LPL). y no por la estimulacin de algn receptor
Un mecanismo por el cual la inactividad adrenrgico (86).
aumenta los triglicridos plasmticos en
sujetos sedentarios, lo que tambin puede Otros tipos de evidencias y mecanismos
ser debido a una reduccin en el clearence intermediarios y celulares estn descritos
de triglicridos, ya que sujetos con con evidencias no tan slidas como las
disminuida LPL en el msculo esqueltico anteriormente sealadas para cncer,
poseen una lipemia postprandial clculos viscerales, etc. (149, 119, 99,
aumentada (100). 149, 74, 174, 116, 138, 121).
Mecanismos celulares: si observamos

un proceso de desentrenamiento en
atletas, lo vemos acompaado de una
disminucin de la LPL muscular y tambin
De acuerdo a la informacin cientfica contempornea,
parece ser que los factores a considerar en la
explicacin de los fenmenos de adaptacin al
ejercicio, guardan relacin con la posibilidad de que
ste metabolice, una cantidad y a una velocidad
determinada, los substratos derivados de
carbohidratos y lpidos
El esquema presenta al ejercicio como un fenmeno de metabolizacin de susbtratos

regulados finalmente por AMPK. Paralelamente la liberacin de IL-6 como un potente estimulador
de la liplisis y la de los PGC-1 que estimulan factores de trascripcin, permiten el aumento
de los transportadores de azcar, GLUT4, y de las CaMPK que guarda relacin directa con la
biognesis mitocondrial. Sin la estimulacin de estos fenmenos o procesos, el ejercicio solo
logra una connotacin recreativa, y muy baja fisiolgicamente.
Cncer
Para cncer de colon, prstata y de estos cnceres en sujetos entrenados

pncreas tambin existen evidencias y v/s sujetos no entrenados (42, 46, 148,
descripciones de mecanismos celulares 243, 175).
que permiten diferenciar la baja incidencia
Guarda el cancer alguna relacion con la condicion fisica?
Al parecer, en estudios incipientes, se est encontrando la explicacin del por qu el

ejercicio podra tener un efecto en mecanismos preventores de cncer. La correlacin entre
cncer y sujetos con buena condicin fsica es negativamente significativa, es decir, se ha
observado que los sujetos en buena condicin fsica tienen menor incidencia de cncer que
aquellos con mala condicin fsica.
Al parecer la alta conexin entre una protena, LKB1, sealada como una restrictora en
la proliferacin celular, estimula AMPK, para que mediante dicha activacin, restara energa
a los procesos de proliferacin celular. Estos estudios estn an en fase experimental pero
con escasa evidencias estimulantes al respecto.
Desrdenes osteomusculares que data desde hace ms de 30 aos, an
existan prescripciones de ejercicios para
Las evidencias y los mecanismos mujeres osteopnicas para efectuar
celulares que relacionan al ejercicio fsico ejercicios en agua, como natacin o
con algunas patologas como osteoartritis gimnasia acutica, que es contrario a los
o artritis reumatoidea no son an muy principios de sobrecarga que estimulan al
claras, solo existiendo la evidencia de que hueso. La falta o disminucin de la fuerza
los sujetos fsicamente activos poseen una de gravedad en el agua, desmineraliza al
prevalencia de estas patologas menores hueso tal como en la permanencia en el
que los sujetos fsicamente activos. Sin espacio!
embargo existe otra que merece un poco
ms de atencin, como es el caso de la Mecanismos intermediarios: una forma
osteoporosis. de inducir a la formacin de masa sea
es el estiramiento. Segn la ley de Wolf,
Osteoporosis el hueso se remodela a s mismo para
adaptarse al aumento de carga por
Evidencias que el ejercicio previene la alteracin de la cantidad de masa y la
prdida de masa sea: la osteoporosis se distribucin de sta (166). Pacientes
define como una reduccin de la cantidad inmovilizados pueden perder el 40% de
de masa sea relacionada con la edad en su densidad mineral sea (DMO) en un
personas susceptibles a las fracturas. ao mientras que en pacientes con reposo
Ocurre cuando la reabsorcin sea supera en cama pueden evitar esta prdida
a la formacin sea. Evidencias actuales estando de pie por 30 min/da.
indican que son 3 los factores ambientales Mecanismos celulares: Se cree que la
que aceleran la prdida sea: formacin de nueva masa sea es por
interacciones complejas del aumento de
inactividad fsica, IGF-1, prostaglandinas y NO (38). Durante
insuficiente ingesta de calcio y las fases tempranas de carga mecnica
reduccin de hormonas reproductivas aumenta la expresin de IGF-1 en los
(166). osteocitos. Este aumento de IGF-1 jugara
un rol importante en la regulacin de la
Los resultados epidemiolgicos indican formacin sea por su capacidad de inducir
que las personas que se ejercitan a la proliferacin y diferenciacin de clulas
regularmente tienen una disminucin osteoblsticas. Las prostaglandinas son
significativa en el riesgo de desarrollar la producidas tempranamente despus del
patologa (221). Lo que tambin est claro estiramiento de los osteoblastos. Esta
que el ejercicio de fuerza muscular y los formacin sea puede ser disminuda con
de impacto sobre las palancas seas drogas que inhiben la formacin de
especficas, es decir las que contienen prostaglandinas (ej: indometacina).
fracciones de tejido seo trabecular como Adems las prostaglandinas estimularan
el cuello del fmur o los cuerpos vertebrales el aumento de IGF-1 en los osteoblastos
o el radio, obtienen beneficios en el (171). El NO estara envuelto en la
aumento de la densidad mineral sea formacin de huesos nuevos,
cuando estas regiones son estimuladas encontrndose expresin de la eNOS en
localmente y no de manera sistmica. osteoblastos y osteocitos (73).
Parece increble que ante este conocimiento
El sedentarismo es un factor de riesgo independiente
para el aumento de mortalidad a partir de
enfermedaes crnicas
Definicin de sedentarismo incremento de AMPK y de la actividad de

los GLUT4 podra ser una clave bioqumica
Sedentario viene del latn de gran importancia en una cultura en la
sedentarius lo que significa sobre sus cual la insuficiente actividad provoca
asientos. Para los propsitos de esta enfermedades crnicas.
revisin, lo definimos con respecto al
concepto de salud, es decir, individuos Otro aspecto importante relacionado
fsicamente inactivos con <30 min/da de con lo escrito anteriormente es la aparicin
actividad moderada-intensa. Basados en temprana o tarda de la fatiga; en el
conceptos del Centro para el Control de ejercicio moderado el nivel o tiempo de
Enfermedades y del Colegio Americano fatiga se correlaciona significativamente
de Medicina del Deporte (197). con la densidad mitocondrial del msculo
esqueltico (106). Si observamos un
Actividad fsica espontnea: Se ha msculo en periodo de desentrenamiento
establecido una cierta correlacin entre existe una marcada disminucin de la
la expresin de ciertos genes en el capacidad oxidativa del msculo marcada
msculo esqueltico con la actividad fsica tambin por una disminucin de la
voluntaria en ratones. Es as como se ha actividad enzimtica mitocondrial (182).
obtenido mutaciones en el AMPK de tipo Por lo tanto, cules seran los mecanismos
inhibitorio lo que reduce la actividad fsica celulares de los que dependera esta
entre un 20 y 30% mientras que en otros condicin?. El msculo inactivo se
la sobre expresin de GLUT4 incrementada caracteriza por una baja actividad de AMPK
en 4 veces la distancia recorrida. Los que como sabemos es una protena
autores de estos trabajos indican que el primordial en la regulacin del metabolismo
posible incremento de la disponibilidad de de sustratos, ya sean estos lpidos o
glucosa y glicgeno para la completa carbohidratos (261). Por otro lado, tambin
oxidacin puede estar relacionado con los existe una baja actividad del mRNA para
niveles de miosina y GLUT4. Este fenmeno RNF, factor respiratorio nuclear; tambin
de la actividad fsica espontnea puede existen factores de transcripcin
explicarse de manera especulativa, que mitocondrial y citocromos reducidos y al
pudiera existir un comando voluntario mismo tiempo una reduccin en la
desde el sistema nervioso central densidad mitocondrial. Todos estos
relacionado con el tejido muscular o el fenmenos, de reduccin de protenas
tejido adiposo. Nuestros ancestros esenciales para la metabolizacin de
paleolticos probablemente entendan que sustratos para la sntesis de protenas y
la actividad fisica era para sobrevivir y para la biosntesis mitocondrial son
esto tambin le puede provocar un totalmente reversibles con el
mecanismo que gatilla a la actividad fsica entrenamiento muscular.
a voluntaria. Por lo tanto, las adaptaciones
metablicas al ejercicio, como el
Definitivamente mediante la estimulacin de nfr-1,
factores respiratorios nucleares, es posible estimular
de manera eficiente mediante el ejercicio de alta
intesidad, esto permite el aumento de los glut4 y de
la biosntesis mitocondrial.
Ambos fenmenos permiten una regulacin en el metabolismo de la glucosa, la oxidacin

de esta y de los lpidos, por lo que dicho fenmeno permite en definitiva conservar niveles
normales de glucosa y de lpidos tanto extra como intra celular, previniendo as el sndrome
de insulino resistencia como es comnmente llamado. Para otros esto no es un sndrome sino
mas bien un mecanismo de adaptacin a la sobre saturacin o intoxicacin intramiocelular.
Si llevamos esto al campo de la protenas que comandan seales
morbimortalidad podemos observar que intracelulares pueden estar alteradas,
los sujetos fsicamente inactivos estn interrumpidas o hiperactivadas, por lo que
asociados casi con el doble de muertes los conocimientos de la biologa molecular
que las personas fsicamente ms activas ofrecen una enorme oportunidad para el
(167). En otro estudio, al ajustar la muerte diseo de estrategias para una intervencin
a un factor de riesgo relativo como es la preventiva y teraputica (155). La
diabetes tipo 2, el ndice de mortalidad coordinacin y coherencia normal de estas
fue de 2.1 para sujetos con mala condicin protenas en su evolucin fueron
fsica y 1.7 para los con buena condicin seleccionadas y establecida en nosotros
fsica. Finalmente, estudios de Blair (255) como especie cuando el nivel de actividad
encontraron que hombres inactivos fsica era muy superior a lo que es hoy.
comparados con sujetos activos y con un Por eso, la expresin de protenas que se
mismo IMC, tenan los primeros un ndice encuentran alteradas en las clulas de los
de mortalidad mucho mayor. sujetos sedentarios se asocia con una alta
prevalencia a enfermedades crnicas, por
Adicionalmente en estos trabajos, lo que nosotros proponemos que los
sujetos inactivos y con bajo IMC tenan sujetos sedentarios tienen una expresin
una tasa de mortalidad similar o mayor anormal del padrn proteico que podramos
que los hombres fsicamente activos pero catalogar como normal. Por esta razn,
con un IMC ms alto. En estos ltimos desde un punto de vista de la medicina
aspectos no hay claridad con los molecular, creemos que una forma de
mecanismos celulares que explican dichos disminuir las condiciones crnicas de salud
fenmenos. es entendiendo completamente cmo la
inactividad fsica interrumpe el circuito
Como podemos ver, la medicina normal de seales dejando en claro que
molecular est explicando y definiendo la actividad fsica es obligatoria en el reino
cmo la interaccin de esta red de animal incluyendo a los humanos.
En los ltimos 3 aos gracias a la colaboracin de importantes centros de fisiologa

y medicina de Europa y Sud frica, hemos podido desarrollar un mtodo, al cual aun
quedan evidencias que agregar, y que permitira colaborar de manera mas eficiente
en esta problemtica que consiste en la perdida de la condicin fsica y la ganancia
de enfermedades.
Biognesis mitocondrial: hacia una
comprensin de los pacientes
mitocondriopatas
Los avances en la biologa molecular estn dejando

en evidencia que gran parte de las enfermedades
crnicas modernas se correlacionan con niveles de
densidad y actividad mitocondrial. Paralelamente estas
enfermedades se caracterizan por un estado agudo o
crnico de lipotoxicidad y que solo la actividad
hiperoxidativa del tejido muscular permite la respectiva
desintoxicacin.
Como hemos visto, prcticamente todas las alteraciones

relacionadas con enfermedades crnicas modernas
poseen un factor fisiopatolgico comn de origen
mitocondrial, por lo que en esta parte daremos algunos
conceptos relacionados con la biognesis mitocondrial,
cuyo investigador principal sobre este tema es el Dr.
Hollozy y uno de sus tutores es el Dr Ojuka de la Univ.
de Cape Town de donde hemos extrado la mayor
informacin sobre el tema mediante una pasant a
efectuada a fines del 2005.
Biognesis mitocondrial en msculo
esqueltico inducida por actividad
contrctil.(*)
La actividad contrctil crnica produce biognesis mitocondrial en el msculo. Esta

adaptacin tiene como resultado un cambio significativo en el metabolismo de los
nucletidos de adenina, que se traduce en un incremento de la resistencia a la fatiga.
La vasta mayora de las protenas mitocondriales son derivadas desde el genoma
nuclear, necesitando de la transcripcin de genes, la traduccin (translation) del
RNAm en protena, el transporte de estas protenas a un compartimiento mitocondrial
mediante la maquinaria de importacin y el ensamblaje de complejos enzimticos
con mltiples subunidades en la cadena respiratoria o matriz. Las seales involucradas
en iniciar esta va de expresin gentica en respuesta a la actividad contrctil
probablemente se origina en el acelerado ritmo de turnover del ATP o en la prdida
del balance entre la sntesis mitocondrial de ATP y las demandas celulares de ATP y
en los flujos de Ca2+. Estos rpidos eventos son seguidos por la activacin de kinasas
(enzimas) que responden frente al ejercicio, las cuales fosforilan (cargan con energa)
protenas, como las protenas que actan como factores de transcripcin, las que a
su vez se unen a las regiones reguladoras superiores del ADN (upstream regulatory
regions in DNA), alterando (incrementando o disminuyendo) as los ritmos de
transcripcin de ciertos genes. La actividad contrctil incrementa los niveles de ARNm
de ciertas protenas codificadas en el ncleo, como el citocromo c (protena de la
cadena transportadora de electrones) y factor A de transcripcin mitocondrial (Tfam)
y tambin incrementa los niveles de ARNm de factores de transcripcin de las regiones
superiores (upstream transcription factors), como c-jun y factor-1 de respiracin
nuclear (NRF-1). Los cambios en el nivel de RNAm suelen ser ms evidentes durante
el periodo de recuperacin post ejercicio y pueden ocurrir como resultado de los
incrementos de transcripcin inducidos por actividad contrctil o por un incremento
en la estabilidad del RNAm. El Tfam se importa hacia la mitocondria y controla la
expresin del ADN mitocondrial (mtDNA). El mtDNA contribuye con solo 13 protenas
a la cadena respiratoria, pero son protenas vitales para el transporte de electrones
y la sntesis de ATP. La actividad contrctil incrementa la expresin de Tfam y acelera
el proceso de importacin hacia la mitocondria, dando como resultado un incremento
en la transcripcin y replicacin del mtDNA. El resultado final de esta expresin
coordinada del genoma nuclear y mitocondrial, junto con cambios en la sntesis de
fosfolpidos (proceso poco comprendido), es una expansin del retculo mitocondrial
del msculo. Un mejor entendimiento de 1) la regulacin de la expresin del mtDNA,
2) activadores superiores (upstream activators) de NFR-1 y otros factores de
transcripcin, 3) la identidad de protenas estabilizadoras de ARNm, y 4) el potencial
de los cambios inducidos por actividad contrctil en seales apoptoticas (muerte
celular programada) son garantizados.
*Articulo traducido por Rodrigo Ramirez Prof. de fisiologa de la Universidad de Los lagos, Pto.Montt,
Chile del autor Hood, David J Appl Physiol 90: 1137-1157, 2001.
INTRODUCCIN
Debido al hecho que las mitocondrias son una fuente importante de ATP celular,
no deberamos sorprendernos al aprender que el nmero de estas por clula, as
como tambin su ubicacin intracelular, vara en dependencia del tipo de clula y de
acuerdo a su estado metablico.
Solo hace pocos aos pudo ser demostrado que el tamao mitocondrial, su nmero
y/o volumen puede incrementarse en un determinado tejido (como en el msculo
esqueltico) es respuesta a un estmulo fisiolgico (como el entrenamiento de
endurance). Este descubrimiento es importante para los fisilogos del ejercicio
interesados en el entendimiento de las bases celulares del rendimiento de endurance
y es de importancia prctica para los atletas involucrados en planes de entrenamiento.
Adems, la relevancia clnica tambin debe ser considerada en forma importante,
debido a que el contenido mitocondrial puede ser reducido drsticamente durante
periodos prolongados de desuso muscular, como durante la inmovilizacin de un
miembro o denervacin muscular. El amplio impacto que tienen los cambios en el
contenido mitocondrial de un determinado tejido para otros campos de la biologa
celular no era tan aparente como lo es hoy. Discusiones sobre la funcin mitocondrial,
expresin gentica y sntesis, son hoy tema regular en los laboratorios de biologa
celular. El trmino biognesis mitocondrial, que implica los procesos celulares
involucrados en la sntesis y degradacin del organelo, es hoy utilizado con mayor
regularidad y aparente relevancia. La mitocondria es ahora reconocida no solo como
la fbrica energtica de la clula, por lo cual es famosa, si no que adems hoy se
le conoce por su importancia en la patognesis de enfermedades con amplia relevancia
clnica.
Nuestro entendimiento del funcionamiento mitocondrial ha progresado rpidamente

en los ltimos aos debido a varias razones. Primero, debido a los avances de la
biologa molecular, con tcnicas como el ADN recombinante, anlisis cuantitativo de
DNA y ARNm, el uso de modelos animales y de clulas en cultura y la tecnologa de
transferencia de genes, factores que han permitido investigar en profundidad los
eventos celulares y moleculares involucrados con el funcionamiento mitocondrial.
Estas tcnicas se complementan con los avances en la microscopia electrnica, que
ha permitido tener una mayor resolucin de la estructura del organelo y que, al
combinarse con tecnologa de deteccin fluorescente, permite la medicin del
movimiento de iones en varios compartimientos de la clula viva. El resultado de
estos avances tecnolgicos es que ahora podemos apreciar nuevos roles para la
mitocondria, ya no solo como el principal organelo encargado de proveer ATP, sino
que adems como un mediador de eventos apoptoticos que lleva a la muerte celular,
como un organelo que posee un genoma separado y semi autnomo (mtDNA) y como
un sitio celular donde tienen lugar eventos de transduccin de seal, que pueden
ay u d a r a c o o r d i n a r l a e x p r e s i n g e n t i c a n u c l e a r y m i t o c o n d r i a l .
La biognesis es una secuencia perfecta de factores
de trascripcin gatillados por una serie de estmulos
que principalmente ocurren con el ejercicio fsico
intenso o de muy larga duracin.
En este clsico esquema podemos observar la secuencia de los pasos que siguen a la
contraccin muscular y que terminan en la estimulacin de NRF (factores respiratorios
nucleares). Este estimulo se inicia con el aumento de las concentraciones de calcio, seguidas
por la estimulacin de CaMK y posteriormente factores de crecimiento (MEF) y los PGC-1 alfa.
Lo ms interesante es que como la mitocondria posee su propio genoma conteniendo ms
de 1500 protenas, este solo estmulo permite el crecimiento de protenas mitocondriales
tanto estructurales como funcionales.
La biognesis mitocondrial puede El gran incremento de contenido

ser un evento dramtico, particularmente mitocondrial puede tener un profundo
cuando es invocada en un msculo impacto en el metabolismo celular durante
esqueltico blanco, poco oxidativo. En el estrs del ejercicio. Esta revisin se
respuesta al ejercicio, la conversin del centra en tpicos actuales sobre biognesis
fenotipo del msculo blanco a uno con mitocondrial, con nfasis en el msculo
una apariencia visiblemente roja es posible esqueltico y el rol de la actividad contrctil
por la sntesis adicional de grupos heme (como por ejemplo, el ejercicio).
y su incorporacin a los citocromos
mitocondriales, as como tambin se
incorporan a la mioglobina.
Lo fundamental sobre la biognesis mitocondrial
muscular
La biognesis mitocondrial puede ser tiroidea son evidentes a partir de modelos

producida por varias condiciones experimentales practicados en animales
fisiolgicas tiroidectomisados y sometidos a actividad
contrctil crnica. Sin embargo, ambas
El entrenamiento de endurance, al condiciones parecen resultar en una
emplear una apropiada duracin por da, incrementada masa mitocondrial funcional,
una frecuencia por semana y una dando una mayor capacidad para el
intensidad submxima pro sesin de consumo de oxgeno por grama de tejido.
ejercicio, puede producir un incremento
en el contenido mitocondrial, usualmente
en el rango de 50 a 100% con trote, un El contenido mitocondrial tiene una
periodo de 6 semanas. Esto tiene como vida media corta y el fenotipo mitocondrial
resultado un incremento en el rendimiento puede cambiar
de endurance, en gran medida
independiente de los relativamente El contenido mitocondrial puede ser
pequeos incrementos en consumo de medido directamente, utilizando
oxgeno submximo. La biognesis estimaciones morfomtricas del volumen
mitocondrial puede ser inducida por varias del organelo en relacin al volumen celular
formas artificiales de ejercitacin, como total. Pero ms comnmente, se estima
la actividad contrctil crnica producida a partir del cambio en la actividad mxima
por electro estimulacin del nervio motor. de un marcador enzimtico (la actividad
Este modelo tiene la ventaja de producir se mide bajo condiciones optimas in vitro),
un cambio relativamente mayor en el como la citrato sintasa o tambin por
contenido mitocondrial en un periodo ms medio del cambio del contenido de una
corto de tiempo (1 a 3 semanas). El sola protena, como el citocromo c. Esto
tratamiento con hormona tiroidea tambin es vlido bajo la mayora de las
puede resultar en un incremento de condiciones, debido a que los cambios del
biognesis mitocondrial. Esto representa volumen mitocondrial determinado
un estmulo muy diferente, actuando va mediante estimaciones morfomtricas van
receptores nucleares y mitocondriales, en paralelo junto a los cambios de los
que en definitiva llevar a producir un valores de velocidad mxima (Vmax) de
mayor contenido mitocondrial. La un marcador enzimtico. La medicin de
respuesta de los msculos a la hormona la actividad enzimtica o de protenas
ser especfica dependiendo del tipo de nicas, ha sido til para determinar el
fibra, lo cual se debera a diferencias en turnover mitocondrial, asumiendo que le
la distribucin de receptores para la comportamiento de la protena medida
hormona. Las vas independientes de representa el comportamiento del
accin sobre la biognesis mitocondrial organelo. Este supuesto debe ser
de la actividad contrctil y de la hormona considerado debido a que la composicin
mitocondrial de protenas puede variar en que si bien lleva a un reclutamiento de
respuesta a ejercicio crnico, unidades motoras rpidas fatigables, no
particularmente cuando se combina con lleva a una adaptacin mitocondrial. Debido
una variedad de condiciones como la a la gran intensidad y baja duracin de la
deficiencia de hierro, inhibicin de la mayora de los programas de
sntesis de protenas o en enfermedades entrenamiento contra resistencias, estos
producidas por fallas en mtDNA. representan un fuerte estmulo para la
sntesis de protenas miofibrilares que
La medicin de marcadores proteicos llevan a la hipertrofia muscular, con lo
representativos como el citocromo c o la cual el contendido mitocondrial dentro de
actividad de la citocromo-c oxidasa (COX) una clula muscular hipertrofiada se podra
ha permitido a los fisilogos del ejercicio diluir (dilucin mitocondrial). Esto
reconocer que, en respuesta a un estmulo incrementa la distancia de difusin del
constante, se requieren 6 semanas de oxgeno y sustratos y no representa una
entrenamiento de endurance para alcanzar adaptacin favorable con respecto al
un nuevo y estable contendido rendimiento de endurance.
mitocondrial. La cronologa de los cambios
depende del tipo de fibra reclutada, as El tiempo aproximado de 6 semanas
como tambin depende de la frecuencia, requerido para alcanzar un nuevo estado
intensidad y duracin de las sesiones de estable en el contenido mitocondrial en
ejercicio. Las adaptaciones mitocondriales respuesta al entrenamiento de endurance
no ocurren en fibras que no son reclutadas claramente no refleja los tempranos
durante la sesin de ejercicio, lo cual eventos moleculares que en definitiva
concuerda con la idea de que el estmulo llevarn a cambios morfolgicos medibles.
para la biognesis mitocondrial se origina De hecho, los cambios en el contenido de
en el msculo contrctil, independiente protenas mitocondriales podran ser
de influencias humorales. Una aplicacin visibles cronolgicamente ms temprano
de este hecho es que los programas de que lo sealado anteriormente. Las
entrenamiento de endurance deben ser protenas mitocondriales tienen un turnover
desarrollados de manera tal que permitan con una vida media de 1 semana luego
el reclutamiento de unidades motoras de que un nuevo nivel de actividad
rpidas fatigables que contengan fibras contrctil muscular es logrado.
tipo IIb (blancas de rpida contraccin)
si es que se requiere conseguir
adaptaciones de biognesis mitocondrial
en ese tipo de fibras. Es interesante sealar
que el entrenamiento contra resistencia,
Los fenotipos alterados en relacin a la biognesis
mitocondrial poseen un ritmo de modificacin que
en definitiva otorgarn a la clula una mayor capacidad
funcional
Esto quiere decir que un estmulo de membrana, provocando un incremento en

ejercicio continuo es requerido para el volumen mitocondrial, con una reduccin
mantener el contenido mitocondrial en un marcada en el contenido de protenas.
nivel elevado luego de un periodo de Esto indica que la sntesis de fosfolpidos
entrenamiento; de lo contrario se perdera y protenas no estn necesariamente
capacidad mitocondrial y rendimiento de actuando en paralelo durante la biognesis
endurance. Es interesante notar que el mitocondrial inducida por actividad
contenido de fosfolpidos ocurre con una contrctil muscular. Esta informacin
vida media an ms corta (4 das) tambin sugiere que la proporcin
sugiriendo que el ensamblaje y/o lpido/protena en la mitocondria debe
degradacin del organelo podra ser cambiar en cierta medida durante la
iniciado por cambios en la composicin transicin hacia un menor o mayor
fosfolipdica. En la ausencia de ritmos contenido mitocondrial. Este cambio parece
normales de sntesis de citocromos e ser sutil como resultado del entrenamiento
incorporacin a la membrana interna o estimulacin crnica y en la mayora de
durante deficiencia de hierro, la actividad los casos parece no afectar el ritmo de
contrctil impuesta parece llevar a una consumo de oxgeno por unidad de
sntesis continuada de lpidos de volumen mitocondrial.
La biognesis mitocondrial lleva a en la concentracin del metabolito es
cambios en el metabolismo celular y requerida para alcanzar el mismo nivel de
rendimiento muscular durante ejercicio consumo de oxgeno. Esta reduccin del
de endurance incremento de ADPf atenuar la glicolsis
y la formacin de cido lctico y permitir
El incremento marcado en el un ahorro de fosfocreatina. Adems, un
rendimiento que resulta a partir de la ritmo menor podr ser observado con
biognesis mitocondrial es consecuencia respecto a la formacin de AMP. Esto
de cambios en el metabolismo muscular ltimo llevara a una menor activacin de
durante el ejercicio. Durante contracciones AMPkinasa (AMPK), un factor que podra
musculares agudas, la concentracin de ser importante para la reduccin, inducida
ADP libre (ADPf) se incrementa. Este por entrenamiento, en la translocacin del
incremento lleva a la reaccin de equilibrio, GLUT-4 desde el pool citoslico hacia la
mediada por creatina fosfoquinasa (CPK), membrana plasmtica. Esto, en conjunto
hacia la formacin de ATP y creatina. El con un incremento en la actividad de
ADPf tambin es un sustrato y activador enzimas mitocondriales involucradas en
alostrico en la va glicoltica y controla la -oxidacin, predispone al individuo
la respiracin mitocondrial. Debido a que hacia una mayor oxidacin de lpidos
el entrenamiento de endurance incrementa durante el ejercicio.
el contenido mitocondrial del msculo
esqueltico sin mayores efectos sobre CPK
o enzimas glicolticas, sera razonable
asumir que una mayor fraccin de los
requerimientos de energa para un
determinado esfuerzo de trabajo podra
ser ahora derivado del metabolismo
aerbico. Esto se debera a una mayor
sensibilidad de la respiracin mitocondrial
frente a ADPf, ya que un menor incremento
CA, CAMK, PGC-1, Factores escenciales que deben
ser modificados o estimulados para gatillar procesos
de biosntesis mitocondrial
La secuencia de ejercicio hasta la estimulacin de factores de trascripcin, est descrita

en el grfico de la izquierda, mientras en la diapositiva siguiente se puede observar que la
activacin de Ca aumenta la actividad de CaMK y calcineurina, ya que como se observa al
aplicar factores de inhibicin del Ca, la actividad de estos dos factores disminuye
considerablemente.
El incrementado contenido mitocondrial dainas, incluso frente a ritmos constantes

inducido por entrenamiento de endurance de consumo de oxgeno expresado por
no solo lleva a una disminucin de la gramo de msculo. La combinacin de
produccin de lactato, si no que tambin una disminucin en la produccin de ROS,
incrementa la eliminacin de este junto con un incremento en enzimas
metabolito. Recientemente, una enzima, mitocondriales protectoras de ROS,
la lactato dehidrogenasa, fue localizada sustentan la idea de que un beneficio
en el organelo y el transporte de lactato adicional de la actividad muscular contrctil
hacia la mitocondria puede ocurrir va crnica, adems del incremento en la
transportador monocarboxilado capacidad oxidativa, es una reduccin en
mitocondrial (MCT1). Un incremento en el potencial de las ROS para daar
el contenido mitocondrial como resultado protenas, lpidos o ADN. Al contrario, a
de ejercicio crnico podra incrementar la menor contenido mitocondrial, como es
oxidacin de lactato, resultando en un evidente en ciertos tejidos como
ritmo de liberacin menor desde el consecuencia del envejecimiento, mayor
msculo. Adems, a mayor contenido es la tendencia de las ROS para inducir
mitocondrial por gramo de msculo, menor dao, sobre todo a nivel de mtDNA. Esto
es el ritmo de respiracin requerido por destaca una razn potencialmente
mitocondrion para cualquier carga de importante para mantener el contenido
trabajo dada. Esto podra llevar a una mitocondrial muscular con un programa
reduccin en el nivel de especies de regular de actividad fsica durante el
oxgeno reactivas (ROS) potencialmente proceso de envejecimiento.
La biognesis mitocondrial requiere la mitocondrial. Debido a que la COX contiene
cooperacin del genoma nuclear y del subunidades codificadas por el genoma
mitocondrial. nuclear y por el genoma mitocondrial,
esta enzima es un modelo til para estudiar
Uno de los aspectos ms fascinantes la interaccin de estos dos genomas.
de la sntesis mitocondrial es que requiere
de la cooperacin de los genomas nuclear En el msculo humano se ha podido
y mitocondrial. La mitocondria contiene observar una mayor coordinacin de estos
su propio mtDNA codificando varios genes. dos genomas durante la biognesis
Si bien el mtDNA solo tiene 16.659 mitocondrial en sujetos entrenados v/s
nucleotidos (v/s 3 billones de nucleotidos sujetos no entrenados. Se ha demostrado
del DNA nuclear), aparecen 13 ARNm que un incremento en el nivel de ARNm
codifican protenas esenciales de la cadena codificando para productos de genes
respiratoria, responsables del transporte mitocondriales y nucleares a causa de la
de electrones y sntesis de ATP. Sin actividad contrctil crnica desde 1986.
embargo, esto representa solo una
pequea fraccin del nmero total de Sin embargo, tambin se han podido
protenas involucradas en la produccin y observar interrupciones en la coordinacin
sntesis de mitocondrias. Las dems durante tratamientos con hormona
protenas mitocondriales se codifican en tiroidea, sugiriendo que la coordinacin
el genoma nuclear. Por tanto, la biognesis de la expresin gentica (coordinacin
mitocondrial requiere la co-expresin del que permite una relacin estoiquiomtrica
genoma nuclear y del genoma mitocondrial estricta), no es absolutamente necesaria
para asegurar un ensamblaje y expresin para la formacin de un organelo funcional.
apropiada del retculo mitocondrial.
Holoenzimas multisubunidades, como

la COX o la NADH dehidrogenasa, son
formadas a partir de la combinacin de
protenas codificadas en el genoma nuclear
y de protenas codificadas en el genoma
spectos bsicos a considerar en el organelo
mitocondrial
El retculo mitocondrial existe en distintas Mitocondrias intermiofibrilares: se

regiones celulares, donde posee diferentes localizan entre las miofibrillas y contienen
propiedades bioqumicas un ritmo respiratorio y actividad enzimtica
superior y suministran ATP a las miofibrillas
Hay dos tipos de mitocondrias: contrctiles. Tienen un ritmo superior de
importacin de protenas precursoras, pero
Mitocondrias subsarcolmicas: ubicadas un menor nivel del fosfolpido cardiolipin.
en proximidad al sarcolema, constituyen Las causas de las diferencias entre los
el 10-15% del total de volumen subtipos de mitocondrias no estn claras,
mitocondrial celular y contribuyen con ATP pero podran deberse a diferencias en las
principalmente para el funcionamiento de demandas de ATP que se dan en cada
la membrana. Se adaptan casi siempre regin subcelular.
en forma ms rpida a las variaciones en
el uso muscular (sea un incremento o
disminucin de su uso).
La presencia de poblaciones transduccin de seales. La magnitud de
mitocondriales heterogneas puede tener la seal o seales, hasta cierto punto, se
un profundo impacto en los gradientes de relaciona con la intensidad y duracin del
difusin de la clula. Se ha hipotetizado esfuerzo contrctil. Estas seales inducen
que un incremento preferencial en la cambios (incremento o disminucin) en
poblacin de mitocondrias subsarcolmicas la expresin de genes nucleares codificando
en respuesta al entrenamiento podra protenas mitocondriales. Estos genes
incrementar la habilidad de la clula para luego se transcriben en el ncleo y el
tomar y metabolizar lpidos. ARNm se traduce en los ribosomas (en el
citoplasma). Las protenas destinadas para
En sntesis los mecanismos celulares la mitocondria son escoltadas al
de la biognesis mitocondrial originado compartimiento mitocondrial mediante la
por la contraccin muscular, inicia una maquinaria de importacin de protenas.
serie de eventos moleculares, bioqumicos Una vez adentro de la matriz mitocondrial,
y fisiolgicos que llevan a la biognesis el factor de transcripcin de la mitocondria
mitocondrial. En respuesta a estmulos es dirigido hacia el genoma mitocondrial,
como la actividad contrctil, varias kinasas donde juega un rol clave en la regulacin
o fosfatasas son activadas en la clula y de la transcripcin y replicacin del ARNm
esto produce mltiples eventos de p a ra l a b i o g n e s i s m i t o c o n d r i a l .
Mecanismos celulares de la biognesis

mitocondrial
La contraccin muscular inicia una serie transcriben en el ncleo y el ARNm se

de eventos moleculares, bioqumicos y traduce en los ribosomas (en el
fisiolgicos que llevan a la biognesis citoplasma).
mitocondrial (Ver Figura 3). En respuesta
a estmulos como la actividad contrctil, Las protenas destinadas para la
varias kinasas o fosfatasas son activadas mitocondria son escoltadas al
en la clula y esto produce mltiples compartimiento mitocondrial mediante la
eventos de transduccin de seales. La maquinaria de importacin de protenas.
magnitud de la seal o seales, hasta Una vez adentro de la matriz mitocondrial,
cierto punto, se relaciona con la intensidad el factor de transcripcin de la mitocondria
y duracin del esfuerzo contrctil. Estas es dirigido hacia el genoma mitocondrial,
seales inducen cambios (incremento o donde juega un rol clave en la regulacin
disminucin) en la expresin de genes de la transcripcin y replicacin del ARNm
nucleares codificando protenas para la biognesis mitocondrial
mitocondriales. Estos genes luego se
Eventos Sealadores Iniciales calcio citoslico durante la contraccin y
relajacin en msculo esqueltico y
Al momento de la contraccin muscular cardiaco, se ha prestado atencin al rol
ocurren rpidos eventos, que podran del calcio en mediar las adaptaciones
formar parte del proceso de sealizacin musculares. Recientemente se ha
inicial que llevara hacia la sntesis de descubierto que una modificacin artificial
lpidos y protenas. Estos cambios incluyen: de calcio en los msculos puede alterar
en forma reversible la expresin de las
1) cambios en la conformacin de protenas isoformas de miosina hacia un fenotipo
sensitivas al voltaje, que responden a los lento, acompandose este cambio con
potenciales de accin sarcolmicos, un incremento en la actividad enzimtica
mitocondrial. Subsecuente a esto, se ha
2)activacin de molculas integrin en la demostrado que las diferencias entre tipos
superficie celular (mecanotransductores), de fibras, con respecto a los niveles de
calcio alcanzados durante el reclutamiento
3) flujo de iones (como el Ca2+) en la normal de unidades motoras, lleva a una
clula muscular contrctil, activacin diferenciada de calcioneurina.
Una vez activada, la calcioneurina parece
4) ciclaje de puentes cruzados y desarrollo jugar un rol importante en la determinacin
de tensin y fenotpica del tipo de fibras musculares,
pero su participacin en la regulacin de
5) turnover de ATP y el consiguiente la actividad de genes involucrados en la
estmulo sobre el metabolismo. biognesis mitocondrial an no se ha
investigado. Sin embargo, es claro que
Con respecto a la biognesis otros eventos que responden al calcio
mitocondrial, la discusin se restringir a tienen un impacto sobre la actividad
los eventos para los cuales existe evidencia mitocondrial y la expresin gentica.
(sealizacin por calcio y turnover de ATP). Primero, un incremento de calcio citoslico
est ligado con el organelo mitocondrial
Calcio. Una vez liberado desde el e influye directamente sobre la respiracin
retculo sarcoplasmtico, el calcio permite mitocondrial. Esto ocurrira mediante la
la interaccin de la actina con la miosina activacin de dehidrogenasas, las cuales
en las clulas musculares. Tambin est r e q u i e r e n d e l c a l c i o p a ra e s t a r
bien reconocido como un importante completamente activas. El cambio del nivel
segundo mensajero en una variedad de de calcio lleva a un incremento de los
tipos de clulas, incluyendo al msculo. niveles de ATP, tanto en el citosol como
Un incremento en la concentracin de en la mitocondria (efecto que persiste a
calcio podra activar a una serie de kinasas, pesar de la posterior disminucin de los
como por ejemplo la calcio/calmodulina niveles de calcio). Segundo, se han
kinasa II, o protena kinasa C (PKC) y reportado cambios en algunos eventos de
tambin podra activar a fosfatasas, como fosforilacin en la membrana mitocondrial
la calcioneurina, las cuales en ltima interna, mediados por calcio. Esto ocurrira
instancia translocan su seal hacia le dentro del rango fisiolgico de
ncleo para alterar el ritmo de transcripcin concentracin de calcio y parece estar
gentica (Ver Figura 2). Debido a las mediado por la fosforilacin de la sub
tremendas fluctuaciones en los niveles de unidad c de la F0F1-ATPasa.
Si bien el significado de estos dos receptor-1 de rianodina, NFATc), as como
hallazgos con respecto a la biognesis tambin se ha visto un incremento en la
mitocondrial no est establecido, estos expresin de genes nucleares que codifican
podran formar parte de una cascada de protenas mitocondriales, como la
eventos de sealizacin mitocondrial. subunidad Vb de COX. La interpretacin
Te r c e r o , u n a d i s m i n u c i n e n l a de estos datos es que un imbalance entre
concentracin de calcio dentro del medio la demanda de ATP celular y el suministro
que rodeaba clulas en cultura result en de ATP mitocondrial, que lleva a una
un cambio paralelo en la actividad alteracin de la homeostasis del calcio,
enzimtica mitocondrial. Cuarto, se ha puede gatillar la induccin de vas de
podido observar un incremento mediado transduccin de seales, que llevaran a
por calcio en la expresin (niveles de la fosforilacin o defosforilacin de factores
RNAm y actividad de transcripcin) de de transcripcin o estabilizacin. Por lo
citocromo-c, un importante componente que esto podra ser un indicativo de los
de la cadena transportadora de electrones. eventos de seales que tienen lugar
Este incremento de transcripcin parece durante la actividad contrctil. Sin
estar mediado por activacin de isoformas embargo, un incremento en la
de PKC sensibles al calcio y en parte parece concentracin de calcio no podra, por si
removerse el efecto al inhibir la va de la solo, llevar a un aumento general de la
protena kinasa activada por mitgeno biognesis mitocondrial. Por ejemplo, si
( M A P k i n a s a ) . Pa r e c e s e r q u e l a bien varias protenas mitocondriales
calcio/calmodulina kinasa II o IV no media (malato dehidrogenasa (MDH), la
en esta respuesta. Esta informacin implica subunidad- de la F0F1-ATPasa) se
a la PKC y a la MAP kinasa como seales incrementan junto con citocromo-c, otras
en la expresin del citocromo-c muscular. no lo hacen. Por ejemplo, el ARNm
Finalmente, estudios con clulas en donde codificando para las subunidades IV, Vb y
se indujo experimentalmente una deplecin VIc de la COX no se modifica, y los que
del mtDNA ha servido para sustentar la codifican para la glutamato dehidrogenasa
conclusin de que algunos eventos y subunidades II y III de la COX
musculares, mediados por calcio, son disminuyen. Por lo tanto, el calcio solo
propagados como resultado directo de un forma parte de una amplia serie de seales
imbalance en la demanda y suministro de positivas y negativas que median cambios
energa. En la deplecin de mtDNA, la en la sntesis de componentes
sntesis de ATP est reducida debido a un mitocondriales.
defecto en la cadena respiratoria, que
resulta de un inadecuado nivel de
productos genticos mitocondriales. Esto
lleva a un incremento de la concentracin
de calcio citoslico, presumiblemente
debido a que un proceso dependiente de
energa, que se encarga de la exportacin
e importacin de calcio, no est
funcionando adecuadamente. Con esto se
ha observado un incremento de protenas
relacionadas con la liberacin de calcio y
la respuesta a este (calcioneurina,
Turnover de ATP. Durante al menos 25 a travs de la membrana mitocondrial
aos se ha hipotetizado que un disturbio interna, lo cual disminuye el potencial
en el metabolismo energtico, que lleva para la produccin de ATP al entorpecer
a una deplecin de ATP, a una alteracin l a a c t i v i d a d d e l a F 0 F 1 -AT Pa s a .
en el contenido energtico de la clula o Subsecuente a esto, el transporte de
a un cambio en el potencial de fosforilacin, electrones y el consumo de oxgeno es
podra iniciar una respuesta compensatoria, acelerado debido a que el control que
que en definitiva llevara a un incremento ejerce el ADP se pierde y la utilizacin de
del contenido mitocondrial. Sin embargo, ATP excede a la sntesis. En este respecto,
un entrenamiento de moderada intensidad la condicin es anloga al ejercicio intenso.
puede llevar a la biognesis mitocondrial El desacoplamiento puede ser logrado con
en la ausencia de cambios marcados en drogas in vitro, o por la sobre expresin
el nivel de ATP celular. Por tanto, si bien de protenas desacoplantes (UCP). Luego
una deplecin de ATP puede llevar a un de 6 horas post desacoplamiento se
incremento del contenido mitocondrial, observ una induccin del factor de
basta con el incremento del ritmo de ATP transcripcin NRF-1 (factor-1 de respiracin
turnover (incremento del ritmo de sntesis nuclear). El NRF-1 ha sido ampliamente
y degradacin de ATP) para inducir involucrado en la activacin transcripcional
biognesis mitocondrial. Evidencia de mltiples genes involucrados en la
experimental sustenta estas ideas. biognesis mitocondrial. Subsecuente a
Primero, la deplecin de ATP y PC la induccin de NRF-1 y la activacin de
(mediante la droga cido genes especficos, se ha podido observar
guanidinoproprionico) lleva a un un incremento de la sintasa de cido -
incremento en la actividad enzimtica aminolevulnico (ALAs), la enzima que
mitocondrial y a un incremento muscular limita ritmo-limitante en la sntesis de
del RNAm del citocromo c. Segundo, como heme. Como parte de todos los citocromos
resultado de un acelerado turnover de mitocondriales, el heme es un componente
ATP, el ejercicio incrementa el nivel de vital en la cadena respiratoria. Por tanto,
AMP y disminuye el nivel de fosfocreatina parece que un incremento en la respiracin
en el msculo, resultando en la activacin mitocondrial, o un dficit entre la demanda
de la 2-AMPK (Ver Figura 1). Esta celular de ATP y el suministro mitocondrial
activacin puede ser estimulada mediante de este, provee un estmulo para una
la administracin de cierta droga. Luego induccin de una variedad de genes
de 4 semanas de tratamiento se ha podido involucrados en la biognesis del organelo
observar el incremento de ciertas enzimas mitocondrial.
mitocondriales (citrato sintasa, succinato
dehidrogenasa, citocromo c), pero no de En resumen, existe evidencia que
todas (carnitina palmitoiltransfersa (CPT), sugiere que la seal del calcio y los
hidroxi-acil-CoA dehidrogenasa). Esto disturbios del turnover de ATP (actuando
sugiere que la AMPK est involucrada interactiva y complementariamente)
parcialmente en sealar la adaptacin pueden llevar a la biognesis mitocondrial.
mitocondrial frente a la actividad contrctil.
Tercero, recientes estudios sustentan la
hiptesis del desacoplamiento mitocondrial.
El desacoplamiento se refiere a la
disipacin de la gradiente electroqumica
Eventos de Fosforilacin Transcripcin de Genes Nucleares
El ejercicio puede activar a varias En general la transcripcin es regulada

kinasas responsables de fosforilar factores por protenas llamadas factores de
de transcripcin. Esta activacin es transcripcin, que regulan la expresin de
independiente de factores humorales. La ciertos genes. Varios de estos factores de
actividad contrctil aerbica puede activar transcripcin han sido involucrados en la
a kinasas como: PKC, kinasa regulada por biognesis mitocondrial (NRF-1, NRF-2,
seal extracelular (ERK)-1 y ERK2 MAP receptores- y activados por peroxisoma
kinasas, p38kinasa, kinasa S6 ribosmica proliferador (PPAR- y PPAR-), Egr-1
p90, kinasa con terminal NH2 c-Jun, AMPK, (zif286), c-Jun, c-Fos y Sp1. La actividad
kinasa factor de respuesta srica contrctil induce incrementos en los niveles
independiente de calcio, Raf-1, kinasa 2 de varios de estos,
activada por MAP kinasa (MAPKAP kinasa-
2) y kinasa 1 activada por mitogeno y
estrs (MSK1). Estos resultados han sido
demostrados en modelos de actividad
contrctil de humanos y roedores. La
informacin indica que el ejercicio tiene
un potencial vasto para alterar las vas de
sealizacin por kinasas y la posterior
fosforilacin de factores de transcripcin
o, alternativamente, los factores de
estabilizacin del ARNm.
Figura Anterior
Parte superior: metabolismo de los nucletidos de adenina durante el ejercicio. Desde el inicio
hasta el trmino de las contracciones se forma ADP libre (ADPf) por medio de la reaccin
mediada por miosina ATPasa. El ADPf se combina con fosfocreatina (CrP) en la reaccin
creatina (Cr) fosfokinasa (CPK), resultando en una reduccin del nivel de CrP y en la restauracin
de ATP. El ADPf tambin estimula la glicolsis y la respiracin mitocondrial. Dos molculas
de ADPf pueden ser convertidas en ATP y AMP en la reaccin guiada por la miokinasa. En las
fibras musculares de contraccin rpida, el AMP es metabolizado a inosina monofosfato (IMP)
y amonio (NH3) por medio de la enzima deaminasa AMP (reaccin 1).
En las fibras musculares de contraccin lenta, el metabolismo de AMP est dirigido

predominantemente hacia la adenosina, mediante la reaccin 5'-nucleotidasa (reaccin 2).
El incremento en AMP y la cada de CrP activa la AMP kinasa kinasa, dando como resultado
la fosforilacin y activacin (+) de la AMP kinasa (AMPK). Parte Inferior: esquema que ilustra
el incremento de sensibilidad de la respiracin mitocondrial frente a ADPf a causa del
entrenamiento u otros modelos de actividad contrctil crnica. El mayor contenido mitocondrial
significa que un menor monto ADPf (25 vs. 50 nmol/g) ser requerido para alcanzar el mismo
nivel de consumo de oxgeno (O2), expresado por gramo de msculo. Esto reduce el consumo
de CrP, atena el ritmo de glicolsis y de produccin de cido lctico, reduce la formacin de
AMP y NH3, mejora la fraccin de energa que se obtiene aerbicamente y disminuye la
activacin de AMPK. Tambin significa que, comparado a la situacin observada antes de que
la adaptacin tuviera lugar, cada cadena mitocondrial transportadora de electrones opera a
una fraccin menor de su ritmo mximo con el fin de producir el mismo monto de consumo
de oxgeno (y por tanto de produccin de energa)
Consistente con el hecho de los cambios protenas codificadas en el ncleo para el

fibrilares fenotpicos inducidos por el incremento de la funcin fisiolgica
ejercicio. mitocondrial, aunque esto induce un
cambio fenotpico del organelo
Los genes nucleares que codifican mitocondrial. Esto sugiere que el ejercicio
protenas mitocondriales poseen elementos puede inducir la activacin diferenciada
que responden a estos factores de de unos y otros factores de transcripcin,
trascripcin, que al unirse inducen la que si bien pueden no actuar en forma
activacin de la trascripcin. Al parecer coordinada, esto no afecta al incremento
no es absolutamente necesaria una de funcionalidad mitocondrial.
coordinacin del incremento de las
Estabilidad del ARNm mitocondrial. Esto sugerira que una
reduccin en la sntesis de protenas
Los niveles celulares de ARNm son un mitocondriales, lo cual interrumpe el
producto del ritmo de produccin ensamblaje de la cadena respiratoria,
(transcripcin gentica) y del ritmo de podra llevar a un incremento en la
degradacin (estabilidad del ARNm). La actividad de las protenas que unen ARN
estabilidad del ARNm est usualmente y protegen a estos de la degradacin,
mediada por factores proteicos que llevando a un incremento del nivel de
permiten estabilizar o desestabilizar el ARNm. Esto tambin se puede observar
ARNm. Estos se expresan de una manera en clulas con problemas respiratorios
especfica en cada tejido, llevando a una inducidos experimentalmente por deplecin
amplia variacin de la estabilidad del de mtDNA, en donde se puede observar
ARNm entre los diversos tipos de tejido. un incremento del ARNm de mltiples
genes nucleares con productos localizados
En general, la estabilidad de la en la mitocondria.
transcripcin nuclear que codifica protenas
mitocondriales parece ser menos estable Pacientes con mutaciones del mtDNA
en el hgado y ms estable en el msculo exhiben un gran incremento compensatorio
esqueltico. Por ejemplo, el ARNm de ALAs en los niveles de ARNm derivado del
posee una vida media muy corta en el genoma nuclear. El factor comn en estas
hgado (22 minutos) pero tiene una vida diversas condiciones es, probablemente,
media de 14 horas en el msculo el reducido estado energtico de la clula
esqueltico. Por tanto la estabilizacin del o posiblemente un incremento en ROS, el
ARNm tendra su mayor impacto sobre la cual es producido cuando la cadena
biognesis mitocondrial heptica, ya que transportadora de electrones es inhibida.
un modesto incremento de la estabilidad
del ARNm en este tejido tendra un gran La informacin sugiere que una
impacto sobre el nivel de ARNm. Con modificacin desventajosa en la estructura
respecto a esto, la estabilizacin del ARNm de la cadena transportadora, llevando a
ha mostrado jugar un rol importante en una reducida funcin (disminucin del
la expresin de la subunidad beta de la suministro de ATP) con respecto a la
F1-ATPasa heptica durante etapas normal, representa una seal para el
neonatales. Los cambios en la estabilidad incremento de los productos codificados
del ARNm y su efecto sobre la biognesis en el genoma nuclear. Este incremento,
mitocondrial durante el desarrollo celular usualmente medido mediante niveles de
muscular no se conoce. ARNm, podra ser en gran parte el producto
de un incremento de la estabilidad del
En clulas en cultura, la vida media del ARNm.
ARNm que transcribe para protenas
mitocondriales tiene un rango de 10 a 28 Esta informacin llevara a sustentar
horas. Es interesante sealar que una la idea de que una seal derivada del
inhibicin de la sntesis de protenas metabolismo, relacionada con el turnover
mitocondriales llev a un incremento de de ATP est involucrada en mediar la
la estabilidad del ARNm nuclear, que en biognesis mitocondrial. Es tambin
promedio fue del 700%. No se observ importante destacar que las protenas
un incremento en la estabilidad del ARNm unidoras de ARN que confieren estabilidad
o inestabilidad permanecen incgnitas en que post actividad contrctil estimulada,
la mayora de los tejidos y menos an se se increment la transcripcin de citocromo
conoce sobre la estabilidad del ARNm del c y que esto es acompaado de un
msculo esqueltico o el rol de la actividad incremento en el nivel proteico de Sp1 y
contrctil en la modificacin de este de un incremento en su unin al DNA
proceso. luego de 4 das.
Ejemplo de un gen nuclear codificando La expresin del citocromo c se ha visto

una protena mitocondrial: incrementar mediante una mayor
estabilidad de su ARNm y que este sera
Citocromo c el evento inicial involucrado en su mayor
expresin. Ciertos modelos experimentales
El citocromo c ha sido usado por muchos corroboran esto ltimo, indicando que el
aos como indicador representativo del incremento de ARNm observado post
contenido mitocondrial muscular. Su periodo de estimulacin elctrica se
expresin es influenciada por variaciones debera inicialmente (2-4 das post
del desuso muscular, as como tambin estimulacin) a un incremento en la
por la intensidad y duracin del ejercicio. estabilidad del ARNm y que luego seguira
El estado tiroideo regula su concentracin. una fase de mayor activacin
Para entender mejor la regulacin de la transcripcional (da 5 post estimulacin).
expresin del citocromo c, resultante de Este incremento inicial de estabilidad se
la actividad contrctil, se emple pudo observar cuando una protena
estimulacin elctrica en miocitos cardiacos desestabilizante (no identificada) se una
neonatales. A los 15-180 minutos post menos al ARNm del citocromo c, luego de
estimulacin se observ un incremento un periodo de 9-13 das de estimulacin
en el ARNm de c-Fos y c-Jun y entre 1- elctrica crnica. Esto sugiere que la
12 horas post estimulacin se observ un actividad contrctil lleva a inducir un factor
incremento del ARNm de NRF-1. Estos inhibitorio responsable de disminuir la
cambios precedieron al incremento de interaccin entre una protena
ARNm de citocromo c observado 48 horas desestabilizante y el ARNm del citocromo
post estimulacin. c, permitiendo as su incremento.
Activacin transcripcional del citocromo Esta informacin enfatiza la importancia

c pudo ser observada a las 12 horas post de reconocer la estabilidad del ARNm como
estimulacin. Esta activacin se redujo un importante contribuidor de los cambios
cuando se mutaron los sitios de unin en la expresin gentica que resulta de
para NRF-1 y para los elementos l a a c t i v i d a d c o n t r c t i l m u s c u l a r.
respondedores a AMPc (CRE). Otros
indicadores de transcripcin tambin vieron
disminuida su respuesta cuando se mut
el sitio de unin para Sp1. Esta informacin
confirma la importancia de c-Jun, NRF-1
y Sp1 en la activacin transcripcional del
citocromo c, al menos en las clulas
cardacas (Ver Figura 3). Al utilizar clulas
musculares de cultivo se pudo observar
Figura Anterior. Sinopsis general de la biognesis mitocondrial en una clula muscular. Seales
originadas en la unin neuromuscular (NMJ) incluyen potenciales de accin propagados y la
liberacin de sustancias trficas, las cuales interactan con la membrana postsinptica. La
actividad elctrica en el sarcolema se acopla a la liberacin de calcio desde el retculo
sarcoplasmtico (SR). El calcio acta como un segundo mensajero para activar fosfatasas y/o
kinasas, las cuales en definitiva se translocan al ncleo para afectar la activacin de factores
de transcripcin, los que influyen en la expresin de genes nucleares que codifican protenas
mitocondriales
El ARNm producido por la transcripcin holoenzima con multiples sub unidades,

se traduce en protena en el citosol, la como, por ejemplo, la citocromo oxidasa.
cual puede luego ser translocada de Algunas sub unidades de la holoenzima
regreso al ncleo (actuando as como pueden derivar del genoma mitocondrial
factor de transcripcin) o puede ser (mtDNA), el cual tambin sufre
chaperoneada hacia la maquinaria de transcripcin y traduccin, lo cual permite
importe mitocondrial e ingresada al sintetizar un nmero (13) limitado de
organelo. En la mitocondria la protena protenas, pero que son componentes
puede actuar como una sub unidad esenciales de la cadena transportadora
proteica aislada o puede ser combinada de electrones.
con otras sub unidades para formar una
Importe de Protenas Mitocondriales Tom70 - Tom37. Luego las protenas
precursoras son transferidas desde los
No se puede negar la importancia del receptores Tom hacia Tom40 y las
genoma mitocondrial con respecto a su pequeas protenas Tom5, Tom6 y Tom7,
contribucin de protenas para la cadena forman un canal acuoso a travs del cual
respiratoria mitocondrial, pero tambin la protena precursora puede pasar.
es cierto que la mayor parte de las
protenas mitocondriales son derivadas La protena precursora es luego llevada
del ADN nuclear. Por tanto, un mecanismo hacia la traslocasa de la membrana interna
debe existir para llevar a estas protenas (Tim), otro complejo proteico que permite
hacia compartimientos mitocondriales el movimiento de la protena precursora
especficos, luego de haber sido hacia la matriz o hacia la membrana
sintetizadas en el citosol. La mayora de interna. Las protenas involucradas en la
las protenas son fabricadas como translocacin de la protena precursora
precursoras con una seal de secuencia, hacia la matriz son la Tim17, Tim23 y
generalmente localizada en el terminal Tim44. Las protenas Tim17 y Tim23
NH2 o como una secuencia interna (Ver actan como protenas integrales de
Figura 4). membrana, atravesando la membrana
mitocondrial interna y, de esta manera,
Si bien las vas para el importe de presentando dominios en la matriz y en
protenas hacia la membrana mitocondrial el espacio intermembrana. En una manera
externa, membrana interna, matriz similar al complejo receptor Tom, Tim17
mitocondrial o espacio intermembrana y Tim23 se unen con la protena
difieren de algn modo entre s, la va precursora, previniendo cualquier
ms estudiada es aquella que lleva el doblamiento de esta, que de ocurrir
importe hacia la matriz. En este caso la impedira el paso de esta a la matriz.
seal de secuencia, con terminal Adems, Tim17 y Tim23 forman un poro
nitrogenado cargado positivamente, acuoso a travs del cual la protena
interacta con una chaperona molecular precursora puede viajar. Por otro lado,
citoslica que desdobla la protena Tim44 es una protena perifrica de la
precursora y la dirige hacia el complejo membrana asegurada en la cara interna
receptor de importe de la membrana de la membrana mitocondrial interna.
externa (complejo Tom). Entre las
chaperonas citoslicas estn la protena La protena Tim44 sirve de anclaje para
de choque de calor 70-kDa (HSP70) y el la chaperona de la matriz HSP70
factor de estimulacin de importe (mtHSP70), la cual acta de tal manera
mitocondrial (MSF). Las protenas que jala a la protena precursora hacia la
precursoras pueden ser dirigidas hacia matriz (Ver Figura 4). Adems de estas
uno de dos subcomplejos que presenta la protenas, el fosfolpido cardiolipin, de la
maquinaria Tom. Uno de estos, compuesto membrana mitocondrial interna, es
por los receptores Tom20 y Tom22, es la imperativo para la translocacin de la
ruta preferencial para las protenas protena precursora, pues se encargara
precursoras chaperoneadas por la HSP70. de posicionar a esta de la manera correcta
Por otro lado, las protenas precursoras para la interaccin con el complejo Tim44-
que interactan con MSF son, en gran mtHSP70. La importancia de este
parte, dirigidas hacia el heterodmero fosfolpido ha sido demostrada por estudios
en donde la funcin de la cardiolipina ha funciones fisiolgicas, no se ha realizado
sido bloqueada mediante la droga con clulas de mamferos, aunque
Adriamycin, lo cual tuvo como actualmente el trabajo con este tipo de
consecuencia una reduccin en el importe clulas est en progreso. Por ejemplo, la
de protenas destinadas para la matriz. cintica de las protenas precursoras de
matriz que son importadas hacia fracciones
Otros dos elementos son requeridos de las mitocondrias sub sarcolmicas e
para el correcto importe de protenas intermiofibrilares, la dependencia de esta
precursoras hacia la matriz. Estos son 1) cintica en el ATP y en la cardiolipina y su
la presencia de un potencial a travs de relacin con la respiracin mitocondrial,
la membrana interna (, negativo al se han podido estudiar recientemente.
interior) para ayudar a jalar la presecuencia
cargada positivamente hacia la matriz y Las mitocondrias intermiofibrilares
2) la disponibilidad de ATP tanto en el importan protenas precursoras ms
citosol como en la matriz. Agentes vidamente que las mitocondrias sub
desacoplantes que disipan reducen el sarcolmicas y existe una relacin directa
importe de protenas, mientras que la entre la capacidad para la respiracin
d e p l e c i n d e AT P p r e v i e n e e l mitocondrial (y por tanto para la
desdoblamiento (el desdoblamiento es produccin de ATP) y el ritmo de importe
requerido en el citosol para que la protena proteico. Tambin se ha observado que
precursora pueda ser dirigida hacia la un nmero determinado de componentes
maquinaria de importe) de la protena proteicos de la maquinaria de importe son
precursora en el citosol y/o la accin de inducidos en respuesta a la actividad
la mtHSP70 en la matriz. Por tanto, contrctil crnica. Entre ests
reducciones en los niveles de ATP celular encontramos: chaperonas MSF, HSP70
como los producidos por la actividad citoslica, mtHSP70, HSP60, Cpn10, as
contrctil severa, o defectos en la como tambin al receptor de importe
produccin de ATP como la encontrada en Tom20. Coincidentemente con estos
clulas con mutaciones del mtADN, podran incrementos se puede observar un
afectar el ritmo de importe hacia la incremento, inducido por actividad
mitocondria. contrctil, en el ritmo de importe hacia la
matriz pero no hacia la membrana externa.
Luego de su llegada a la matriz, la Este efecto diferenciado sobre el importe
secuencia seal con terminal nitrogenado de protenas precursoras hacia diferentes
es procesada por una protena compartimientos mitocondriales provee
mitocondrial, la peptidasa procesadoras un ejemplo de cmo la actividad contrctil
mitocondrial (MPP), formando una protena puede llevar a una alteracin en la
madura. Luego es redoblada hacia su estoiquiometra proteica mitocondrial. El
conformacin activa por un sistema de ritmo acelerado de importe proteico hacia
chaperoninas mitocondriales: protena de la matriz mitocondrial puede ser
choque de calor 60-kDa (HSP6) y reproducido en mitocondria cardiaca
chaperonina 10-kDa (Cpn10). obtenida de animales tratados con
hormona tiroidea. Por tanto, el efecto no
La mayora del trabajo realizado que solamente se observa frente a un
define los componentes de la maquinaria incremento de actividad contrctil.
de importe mitocondrial, as como sus
Para definir en forma ms simple el rol La va de importe de protenas
de algunos componentes determinados representa un ejemplo del trfico
de la va de importe, en lo que respecta intracelular, que es importante para la
a la determinacin de la cintica de biognesis del organelo, y que podra,
transporte, se han empleado clulas en bajo ciertas circunstancias, determinar el
cultura para medir el importe. Se midi incremento del contenido mitocondrial
el importe de MDH hacia la mitocondria. como resultado de ejercicio crnico. Si
Se observ un incremento de importe este fuera el caso, se debera poder
durante la biognesis mitocondrial demostrar que es inducible y que opera
(coincidente con la diferenciacin a un ritmo tal que limita la va de importe
muscular). La hormona tiroidea aceler general bajo cierta condicin (ejercicio
el ritmo de importe e increment la crnico). Si el ritmo de importe fuese lo
expresin de Tom20. Se ha observado suficientemente lento como para limitar
que, paralelo a un incremento de la la biognesis mitocondrial, entonces un
expresin de Tom20, ocurre un incremento pool de protenas precursoras en el citosol
en el ritmo de importe, lo cual es magnitud celular podra ser medido. En la ausencia
dependiente (a mayor expresin, mayor de tal pool, se asumira que las protenas
importe). Por el contrario, una reduccin precursoras sintetizadas son rpidamente
en la expresin de Tom20 llev a una importadas hacia la mitocondria y por
reduccin en el importe de MDH. Estos tanto la cintica de la maquinaria de
datos sugieren que el importe de protenas importacin no limitara la sntesis global
destinadas a la matriz es controlado, al del organelo.
menos en parte, por la expresin de To20.
Figura Anterior: Descripcin parcial de la expresin de citocromo c en el msculo durante
actividad contrctil. El esquema es derivado a partir de datos obtenidos en trabajos realizados
con clulas musculares esquelticas y cardacas. Una seal (ver texto) estimula la transcripcin
del factor-1 de respiracin nuclear (NRF-1) y/o de la protena especfica (Sp1).
Los ARNm derivados de estos genes protenas pueda limitar bajo ciertas
son exportados desde el ncleo hacia el condiciones de actividad contrctil crnica
citosol mediante poros nucleares. Estos si es que, por ejemplo, la transcripcin
ARNm son traducidos en protenas en el y/o translacin se acelerarn a tal nivel
citosol, para luego ser translocadas de que provocarn una saturacin en la
regreso en el ncleo. Se sabe que la abundancia de protenas precursoras para
actividad contrctil incrementa la expresin la maquinaria de importe mitocondrial. A
y la capacidad de unin de NRF-1 y de pesar de esto ltimo, la actividad contrctil,
Sp1, por tanto incrementan la transcripcin y el consiguiente incremento en la actividad
del gen citocromo c (cyto c). Muchos otros de importe mitocondrial, permitira
genes nucleares codificando protenas incrementar la sensibilidad mitocondrial
mitocondriales responden a la activacin al ingreso de protenas precursoras, frente
transcripcional por parte de NRF-1 y Sp1, a una determinada concentracin citoslica
sugiriendo que estos factores de de estas. Esto representa una ventaja en
transcripcin son muy importantes para situaciones donde los factores
la biognesis mitocondrial. C, terminal degradadores citoslicos de protenas
COOH; N, terminal NH2. precursoras sea elevado, pues el
incremento de importe provocara un
Esto deber ser testeado en un sistema menor tiempo de interaccin entre
celular rigurosamente controlado (controlar protenas precursoras y factores de
variables), en donde los destinos de las degradacin, lo que favorecera el
protenas precursoras (como por ejemplo incremento de masa mitocondrial.
su degradacin citoslica) pueda ser
bloqueado. Es posible que el importe de
Progreso en el rea del importe proteico resultado de una anormalidad del mtADN
ser posible a medida que se realicen en el msculo esqueltico resulta en la
experimentos con homlogos mamferos intolerancia al ejercicio, fatiga y una
del modelo de la maquinaria de importe exagerada produccin de cido lctico.
mitocondrial. Recientemente, la primera
enfermedad que se debera nicamente El mtADN se puede replicar en forma
a una mutacin en un componente proteico independiente del ADN nuclear y se
de la maquinaria de importe ha sido encuentra presente en nmero elevado
identificada. Una mutacin en la protena de copias (103 104 copias) virtualmente
distonia sordera (DPP) resulta en un en todas las clulas del cuerpo. La
desorden neurodegenerativo, caracterizado replicacin del mtADN requiere de la
por distonia muscular, sordera sensoneural presencia de la polimerasa- (Pol-), de
y ceguera. La DPP es una protena una protena unidora de una sola tira
mitocondrial que se asemeja a la Tim8p, (SSB). Esta ltima facilita la actividad de
una protena del espacio intermembrana la Pol- y de la Tfam, lo cual inicia la
involucrada en el proceso de importe. transcripcin, que permitir la replicacin
Adems, mutaciones en el receptor de del ADN. Tambin se requiere de una
importe Tom70 llevaran a desrdenes en endonucleasa procesadora de ARN
el mtADN, pues la Tom70 es clave para mitocondrial (RNasaMRP), la cual procesa
el mantenimiento del mtADN. La reciente al ARNm para que luego se de lugar a la
clonacin de Tom22, as como la de replicacin. Usando el modelo de la
miembros de la maquinaria Tim, ser de estimulacin crnica para inducir
ayuda para dilucidar los roles funcionales biognesis mitocondrial, se ha podido
de componentes individuales de la demostrar que las variaciones en el nivel
maquinaria de importe con respecto al d e t ra n s c r i p c i n m i t o c o n d r i a l s e
proceso de importe y la relevancia del correlaciona muy bien con las variaciones
importe en las enfermedades con base en el mtADN. Esta correlacin tambin se
mitocondrial y en la biognesis del pudo observar al comparar msculos de
organelo. sujetos entrenados y no entrenados, y
cuando se estudi a sujetos que tenan
Expresin del mtADN. El mtADN disminuido su mtADN.
contribuye con protenas que son
esenciales para la funcin de la cadena Esta informacin sugiere que la
respiratoria mitocondrial. Mutaciones o replicacin del mtADN en mltiples copias
deterioros en el mtADN puede resultar en (o cambios en su conformacin especfica)
productos genticos defectuosos o regula el nivel de expresin gentica
simplemente puede resultar en su mitocondrial en clulas musculares
ausencia, lo cual repercute negativamente esquelticas. Aunque estudios realizados
sobre la respiracin mitocondrial y sobre en otros tipos de tejido, y tambin en
las enfermedades mitocondriales, de las msculo, no concuerdan con esto. Una
cuales un gran nmero ha podido ser variedad de condiciones parecen existir
documentado. Estas enfermedades son en las cuales el nmero de copias del
especficas de cada tipo de tejido, mtADN no iguala al cambio en el nivel de
localizndose en rganos con una alta ARNm o al cambio en la capacidad
demanda energtica, como en el cerebro, oxidativa. Se podra argumentar que,
corazn y msculo. Como se esperara, el debido a que la replicacin y la
transcripcin parecen estar controladas de ARN, la transcripcin podra ser el
por la accin de la Tfam y debido a que proceso ms importante de los dos.
la replicacin se sustenta en la formacin
El ejercicio (la actividad contrctil) produce cambios moleculares, fisiolgicos y bioqumicos

en la clula muscular esqueltica, cambios que varan en el tiempo (ver el texto para mayor
detalle). La magnitud de estos cambios es dependiente de la intensidad y duracin del estmulo
de ejercitacin aerbica.
Esta secuencia de eventos produce biognesis mitocondrial, en donde el fenotipo es

alterado, llevando al msculo a adquirir caractersticas de msculo rojo altamente oxidativo.
Este cambio atena una serie de respuestas metablicas frente al ejercicio (por ejemplo,
produccin y remocin de lactato) y resulta en una mejorada capacidad de rendimiento de
endurance
Queda por resolverse si es que el control nmero de copias del mtADN observado
va nmero de copias de mtADN es como consecuencia de actividad contrctil
especfico de la biognesis mitocondrial crnica se acompaa por un aumento del
inducida por la actividad contrctil o si es SSB, del RNasaMRP y del Tfam, pero no
que las diferencias de resultados podran se observa un incremento en Pol-. Esta
ser explicadas por variaciones en los informacin sugiere que Pol- es
acercamientos experimentales o por los suficientemente abundante y no limitara
instrumentos de medicin empleados. De la transcripcin del mtADN.
cualquier manera, un incremento del
Tfam ha sido extensamente estudiada mitocondria. Al sptimo da se observ
como el factor de transcripcin ms un incremento en el contenido proteico
importante en los mamferos. El nivel de del Tfam mitocondrial y una mayor unin
Tfam se correlaciona bien con la con el ADN. Este ltimo hallazgo se dio
abundancia de mtADN y con su prdida, en paralelo con un incremento en el ARNm
tanto en pacientes con miopatias del COX III y de la actividad enzimtica
mitocondriales o producidas por COX.
interrupcin experimenta del gen Yfam,
lo cual resulta en una deplecin parcial o Esta informacin sugiere que la
total del mtADN. Animales homocigotos expresin de Tfam se correlaciona bien
con su Tfam noqueada (knock-out) mueren con las alteraciones de la activacin
antes del da 10 del periodo embrionario transcripcional mitocondrial y con la
y s e c a ra c t e r i z a n p o r p r e s e n t a r capacidad oxidativa. Por tanto, los eventos
mitocondrias anormales y una funcin celulares que limitan la expresin de Tfam
empeorada en fosforilacin oxidativa. podran tambin restringir la biognesis
mitocondrial. Debido a que el incremento
Al parecer el Tfam es clave para la de ARNm de Tfam fue el primer evento
produccin de mtADN y mtARN. Animales que se pudo notar, es probable que la
con anormalidades en Tfam presentan transcripcin del gen Tfam juegue un rol
caractersticas como las encontradas en importante. Sin embargo, debido al lento
el sndrome Kerns-Sayre (enfermedad ritmo de importe de Tfam hacia la
mitocondrial), donde es evidente una mitocondria, comparado con el ritmo de
cardiomiopata dilatada, una funcin importe de otras protenas hacia la matriz,
cardaca anormal y una morfologa tambin parece razonable pensar que un
mitocondrial anormal. Esta informacin incremento en el ritmo de importe,
sugiere que Tfam es importante para la coincidente con una mayor expresin de
funcin cardaca normal, probablemente Tfam inducida por actividad contrctil,
porque el corazn posee el mayor monto complemente la facilitacin del incremento
de mitocondrias en comparacin a del ritmo global de replicacin y
cualquier otro tejido. Adems, la transcripcin del mtADN.
informacin demuestra la importancia del
desarrollo de modelos experimentales con Un segundo factor de transcripcin es
animales para incrementar nuestro ahora reconocido como un importante
conocimiento sobre la funcin especfica agente regulador del mtADN. Adems de
de ciertas protenas y su rol en las Tfam, una protena 43-KDa, conocida
enfermedades con base mitocondrial. como p43, se ha visto recientemente que
interacta con hormona tiroidea T3, as
En el msculo esqueltico, la expresin como tambin con el mtADN.
y actividad de Tfam es modificada por la
actividad contrctil. Durante estimulacin Este es un hallazgo importante, pues
crnica (3h/da, durante 1-7 das) se ayuda a explicar la accin directa de la
observ un incremento del ARNm de Tfam T3 sobre la transcripcin mitocondrial en
al cuarto da. Al quinto da se observ un experimentos in vivo en donde se utiliz
incremento en el importe hacia la mitocondrias aisladas.
La p43 ha demostrado inducir de recuperacin). Esta informacin sugiere
diferenciacin muscular al incrementar la que el ritmo de la sntesis y degradacin
actividad enzimtica mitocondrial y, como de protenas intramitocondriales puede
resultado, la expresin de la miogenina ser influido por actividad contrctil de una
(factor regulador miognico). Si la manera tiempo-dependiente. Para lograr
biognesis mitocondrial, en respuesta a una respuesta adaptativa muscular frente
actividad contrctil, en verdad fuese a estimulacin contrctil crnica se requiere
independiente de influencias hormonales de un sistema de traduccin mitocondrial
(T3), entonces p43 no debera jugar un intacto.
rol importante en la adaptacin observada
y, por tanto, el nico factor de transcripcin Evidencia de esto nace en experimentos
de importancia, conocido hasta ahora, con animales, en donde se emple
sera Tfam. Sera interesante poder cloramfenicol, un inhibir de la sntesis de
determinar si p43 posee algn tipo de protenas mitocondriales, durante
influencia independiente de ligando estimulacin contrctil crnica. Se observ
(independiente de T3) o si ejerce un efecto una reducida respuesta adaptativa en la
aditivo con Tfam en la determinacin de actividad COX, pero la citrato sintasa no
la expresin de mtADN en clulas se vio afectada. Seguramente esto se
musculares. debe a que la COX presenta tres
subunidades esenciales derivadas del
Sntesis de Protenas Mitocondriales mtADN, que requiere de traduccin en el
organelo, mientras que la citrato sintasa
Adems de poseer un genoma es completamente derivada desde le
separado, la mitocondria tambin posee genoma nuclear. Dado este requerimiento
su propia maquinaria de traduccin. de sntesis proteica para una adaptacin
Desafortunadamente, poco se conoce muscular normal al ejercicio, pareciera
sobre la regulacin fisiolgica de la sntesis ser obvio que la sntesis proteica responde
de protenas mitocondriales en msculo al ejercicio crnico. Sorprendentemente,
esqueltico y cardaco, excepto por algunos se pudo observar una reduccin en la
pocos estudios efectuados. En mediciones sntesis proteica (da 14 post estimulacin,
in vitro, se observ que las mitocondrias 3h/da) de mitocondrias intermiofibrilares
intermiofibrilares presentan un ritmo de en msculo tibial anterior de rata, mientras
sntesis de protenas mitocondriales que la degradacin proteica no se vio
superior al de las mitocondrias afectada.
subsarcolmicas, lo cual concuerda con el
hecho de que las primeras poseen una Esta informacin sustenta la posibilidad
mayor capacidad oxidativa. La actividad de que cualquier cambio en el turnover
contrctil aguda (5 minutos de de protenas que ocurriese como resultado
estimulacin, a 10 Hz) redujo el ritmo de del ejercicio, sucedera en los primeros
sntesis proteica en las mitocondrias momentos desde el inicio del proceso de
subsarcolmicas, pero a los 55 minutos adaptacin, despus de lo cual este
post estimulacin (periodo de proceso de sntesis proteica parecera no
recuperacin) el ritmo de sntesis volvi limitar la biognesis mitocondrial en
a nivel reposo. La degradacin proteica respuesta a la actividad contrctil.
no se vio afectada por la estimulacin,
pero se redujo post estimulacin (periodo
Recuperacin Varios estudios han demostrado
incrementos de la respuesta adaptativa
Se ha sospechado desde hace tiempo frente a varias formas de actividad
que la respuesta adaptativa, frente a la contrctil, incrementos que son evidentes
actividad contrctil de tipo crnica, se durante la fase de recuperacin. Entre los
manifiesta predominantemente durante incrementos se encuentra un incremento
la fase de recuperacin, post periodo de de la sntesis y degradacin de protenas
ejercicio. Con respecto a la biognesis musculares, incremento de la actividad
mitocondrial, se ha observado que ALAs, de la kinasa S6 70-kDa, cambios de AMPc
la enzima que limita el rimo del (cambio dependiente del tipo de fibra),
metabolismo hem, se incrementa varias incremento de ARNm GLUT-4, glicogenia,
horas luego de terminar la sesin de c-Fos, c-Jun, NRF-1, HSP70 citoslica, B-
ejercicio. Esta es una observacin cristallin, mioglobina y citrato sintasa,
importante, ya que esta enzima est entre otras. Un incremento de la
involucrada en la determinacin del transcripcin gentica parece ir de la mano
contenido funcional de los citocromos con los incrementos recin sealados en
mitocondriales encontrados en la cadena enzimas metablicas o protenas.
respiratoria. Resultados similares se
encontraron en clulas cardacas post La informacin sugiere que las
ejercicio. Luego de estimulacin aguda (1 adaptaciones finales, frente a varios tipos
sesin de 3 horas) o crnica (7 das, 3 de actividad contrctil, son el resultado
horas/da), se midieron las actividades de de una acumulacin de respuestas
ALAs y COX, junto con los niveles de ARNm adaptativas que se originan con la primera
de ALAs, durante 18-48 horas de sesin de ejercicio, pero que no se
recuperacin post ejercicio. Se observ manifiestan hasta dentro de cierto tiempo,
que ALAs se increment en el periodo de durante el periodo de recuperacin post
recuperacin, pero solo si la estimulacin ejercicio, cuando el msculo permanece
era de tipo crnica. El peak de incremento en reposo. Adems, sugiere que el periodo
en actividad ALAs se observ 18 horas de recuperacin es un componente
despus del inicio del periodo de importante de la fase adaptativa de los
recuperacin y este incremento de genes, necesaria para la proliferacin
actividad fue acompaado por un mitocondrial en el msculo.
incremento del nivel de ARNm. La actividad
COX tambin se increment
progresivamente durante el periodo de
recuperacin en fibras musculares blancas
con baja capacidad de oxidacin.
Izquierda: el factor A de transcripcin mitocondrial (Tfam) es un factor de transcripcin
codificado en el ncleo, que es sintetizado en el citosol como una protena precursora ms
larga, con una presecuencia terminal nitrogenada cargada positivamente (en azul).
Esta protena precursora debe interactuar con la maquinaria de importe mitocondrial para
ingresar al organelo mitocondrial. Una vez dentro de la matriz, el Tfam maduro se unir con
la regin D-loop del mtDNA circular (no se muestra) en los promotores de la banda pesada
(heavy-strand promoters - HSP) y de la banda ligera (light-strand promoters - LSP) y estimular
la transcripcin y replicacin del mtDNA.
Derecha: vista aumentada de los componentes de la maquinaria de importe mitocondrial.

Un precursor destinado hacia la matriz tpico, como el Tfam, es desdoblado y dirigido hacia
la maquinaria de importe mediante una chaperona citoslica, ya sea por la protena de choque
por calor 70-kDa (cHSP70) o por el factor estimulador de importe mitocondrial (MSF). Luego
de su interaccin con la translocasa de la membrana externa (complejo Tom), se orientar
correctamente al interactuar con el fosfolpido de membrana interna cardiolipina (no se
muestra), para luego ser transferida a la translocasa de la membrana interna (complejo Tim).
La chaperona mtHSP70 de la matriz jala hacia dentro al precursor y la secuencia seal

es procesada por la peptidasa procesadora mitocondrial (MPP). Luego, la protena madura
es redoblada por la chaperoninas de la matriz HSP60 y Cpn10. Se requiere de ATP en muchos
de los pasos durante el proceso de importe. El nmero de cada componente de la maquinaria
de importe se refiere a su tamao, expresado en kDa.
Conclusiones y futuras direcciones
La actividad contrctil inicia una serie de eventos fisiolgicos y bioqumicos que

llevan a la biognesis mitocondrial. En la figura que grafica la biognesis mitocondrial,
se pueden observar estos eventos. La figura es una ilustracin que pretende destacar,
brevemente, el trabajo realizado recientemente, describiendo en forma aproximada,
el curso temporal de los cambios involucrados en la biognesis mitocondrial. Adems,
la figura pretende servir como modelo de trabajo para ir expandindose a medida
que nuestro conocimiento gana en detalle. Ntese que las alteraciones del fenotipo
muscular resultantes llevan a una adaptacin metablica, que reduce la seal estresora
impuesta por una ronda de ejercicio agudo de la misma intensidad y duracin,
actuando en forma de retroalimentacin negativa. Por lo tanto, la seal que antes
induca biognesis mitocondrial, ahora presumiblemente tenga un efecto (magnitud)
menor, luego de que la adaptacin a tenido lugar.
El inters en la funcin mitocondrial, biognesis y expresin gentica en el msculo

y en clulas no musculares, nunca haba sido tan elevado. Esto se debe a que la
mitocondria provee un modelo de adaptacin excelente para el estudio de la biognesis
de organelos en clulas de mamfero. Tambin se debera a que actualmente se sabe
que la mitocondria esta implicada en una amplia variedad de enfermedades.
Algunas avenidas de futura investigacin, que sern probablemente bien

recompensadas, incluyen las siguientes:
1. Entender la relacin entre capacidad para fosforilacin oxidativa, la formacin de

ROS, sus efectos sobre las mutaciones de mtADN y sus consecuencias. Este tipo de
trabajo tendra implicancias para el mejoramiento del entendimiento sobre el
decaimiento de la capacidad oxidativa en msculos envejecidos. Tambin permitira
profundizar en los efectos del ejercicio fsico regular y su potencial para mantener
la capacidad oxidativa muscular por sobre el nivel umbral que tiene cada msculo
en forma especfica, umbral bajo el cual se observan daos en mtADN y la funcin
del rgano disminuye (miopatia mitocondrial).
2. Evaluar el rol de la actividad contrctil en la modificacin del proceso de apoptosis.
Ahora se ha establecido que la mitocondria posee un rol importante en gatillar algunas
formas de muerte celular programada (apoptosis) en respuesta al estrs. Un cierto
numero de protenas pro apoptoticas (Bax, citocromo c, factor de induccin de
apoptosis) y anti apoptoticas (Bcl-2) reciden en el organelo. Vale la pena investigar
la funcin y expresin de estas protenas en clulas musculares. Uno de los retos
ms fascinantes para aquellos interesados en la biognesis mitocondrial ser determinar
los roles positivos y negativos que juega el ejercicio fsico regular en la modificacin
de la opoptosis.
3. Estudiar la interaccin de importantes participantes (Tfam, PGC-1, NRF-1, AMPK)

involucrados en la biognesis mitocondrial, durante un transcurso de tiempo
cuidadosamente planeado, en donde se aplique actividad contrctil, seguido por un
periodo de recuperacin, poniendo especial atencin en las etapas iniciales de la
biognesis del organelo. Adems, se requiere expandir de nuestro conocimiento con
respecto a los efectos de la actividad contrctil sobre la transcripcin, la estabilidad
del ARNm o la modificacin de las protenas post traduccin, aparte del citocromo
c.
Resumen
La informacin presentada en esta revisin apoya la hiptesis que los humanos

han heredado un genoma programado para la actividad fsica por fuerzas selectivas
que fueron formadas en la era Paleoltica tarda, ya que la actividad fsica era obligatoria
para la sobrevivencia. Otra hiptesis presentada es que la causa directa de muchas
condiciones crnicas de salud es la carencia de actividad fsica suficiente para mantener
la sealizacin normal de las cadenas celulares con una consecuencia de prdida de
funcin en el genoma humano. Nosotros especulamos que el genoma humano fue
heredado de la seleccin evolutiva que favoreci a los genes mejor adaptados a la
actividad fsica. La anunciada bsqueda de genes causantes de enfermedades crnicas
como la Diabetes tipo 2, es en nuestra opinin, un perder el tiempo porque solo el
1-2% de Diabetes tipo 2 es causada por mutacin gentica y el 98% restante son
debido a la inactividad fsica y el excesivo consumo de caloras en relacin a las
gastadas, lo que no solo provoca un desbalance calrico, sino que una falta de
estimulacin para los fenmenos que puedan gatillar molculas responsables de las
seales intracelulares y de la expresin gentica. Ms an, sugerimos que algunas
de las 20 condiciones de salud revisadas aqu deberan compartir herencias comunes
que fueron programadas por la actividad fsica.
Por ejemplo, la inactividad fsica rpidamente produce resistencia insulnica muscular

y de este modo resistencia insulnica en todo el cuerpo. Hay actividades gnicas
comunes a la aterosclerosis, hipertensin y diabetes tipo 2 cuyas expresiones de
inactividad alteradas crean un nivel de significancia biolgica por lo tanto el umbral
es sobrepasado, resultando finalmente en una condicin clnica.
La inapropiada expresin de la actividad gnica sobre los antecedentes de inactividad
vista en los actuales estilos de vida sedentarios produce alteraciones bioqumicas y
eventos moleculares. Aunque algunos de estos eventos mecnicos estn, actualmente
siendo examinados y definidos, todava existe una larga brecha en la literatura actual
de cmo la actividad fsica dirige exactamente la compleja maquinaria molecular que
preserva el complicado balance entre la fisiologa y la patologa. Proponemos que,
si la medicina molecular es capaz de realizar este estudio de usar el genoma humano
secuenciado para diagnosticar, tratar y prevenir enfermedades, luego necesitamos
reconocer esta actividad gnica que produce enfermedades cuando las condiciones
sedentarias existen.
Comentarios del autor y transcriptor de este texto
(C.Saavedra)
Nuestro comentario a este artculo est reflejado en sntesis en un resumen

publicado en el Diabetes Metab Res Rev 2004; 20: 283-393 que casi textualmente
dice:
Dado a las slidas evidencias del rol directo que el ejercicio fsico tiene en la
prevencin de la insulino resistencia y el hecho de que el entrenamiento fsico aumenta
la biognesis mitocondrial, y agregado a esto que potencia la accin de la insulina
en individuos con diabetes tipo 2, cmo es posible que ante un modulador tan
potente como el descrito de las condiciones expuestas, no es prescrito con mayor
nfasis por los profesionales mdicos y de la salud?. No se puede seguir invirtiendo
exclusivamente en estrategias que apuntan al estado secundario y terciario de las
enfermedades crnicas sino que es importante atender a los primeros mecanismos
que desatan estas enfermedades
Para nosotros, perteneciente a pases en va de desarrollo, del cual, a nuestro

parecer, nos parece que debemos elegir en la toma de conciencia, dos caminos
paralelos:
1. Incorporar a nuestra rea de conocimiento los verdaderos conocimientos cientficos

que en su mayora pertenecen hoy a la biologa molecular y no necesariamente a la
clnica o a la medicina y
2. Comprender que la puesta en practica de dichos conocimientos obedece a formas

tradicionales del proceder profesional.
Este artculo da una visin desde la gnesis a travs del hombre paleoltico de los
fenmenos biolgicos que nos rigen considerando explcitamente que esta biologa
requiere de mecanismos de estimulacin bioenergetica peridica y sistemtica para
mantenernos con un buen estado de salud hasta las evidencias que demuestran
claramente que con solo 6 semanas de entrenamiento fsico en el ser humano existe
un incremento a nivel de factores de transcripcin como los PPR y los PGC-1
responsables de la sntesis de protenas que en el msculo esqueltico, especficamente
incrementan los GLUT4 y tambin la densidad mitocondrial, factores claves en la
gnesis de mltiples enfermedades crnicas modernas.
Finalmente, este paper es una invitacin a tomar conciencia de otras evidencias

que sealan claramente que sujetos pre-diabticos tratados farmacolgicamente
al cabo de 5 aos presentan una incidencia de diabetes el doble que sus pares tratados
slo con ejercicio fsico y alimentacin como lo seala el Diabetes Prevention Program
(DPP).
No estamos genticamente adaptados al medio ambiente que hemos construido,

por lo que nuestros rganos y sistemas padecen de un Sndrome Metablico (SM)
debido a la presencia de un Sdrome de Disfuncin Mitocondrial (SDM) en rganos
vitales como ha sido ya demostrado (hgado, rin, pncreas, corazn y msculo)
dando lugar a un nuevo tipo de pacientes denominados mitocondripatas o
mitocondracos.
Prescripcin del ejercicio sugerida ante las evidencias:
EJERCICIO DE ALTA INTENSIDAD
SIN STRESS CARDIOVASCULAR
En el 2002 la cantidad de informacin cientfica en relacin al ejercicio y la salud

fue 10 veces superior a la existente entre 1970 y 1990. Las evidencias cientficas
basadas especialmente en aspectos bio-moleculares, permiten hacer un pronstico
de la salud de nuestra poblacin bastante negativo. El problema radica en que estamos
genticamente hechos para un estilo o sistema de vida que no es el que estamos
llevando a cabo. Primero empez nuestro sistema central o cardiovascular a fallar y
era el factor ms importante como limitacin de nuestra capacidad fsica y de trabajo.
Hoy el problema sigue siendo ms grave para el sistema cardiovascular pero con otro
factor agregado, es que el sistema perifrico, es decir, el muscular, responsable de
la metabolizacin de ms del 70% de nuestra ingesta, se est enfermando y pasando
a ser el factor limitante de la capacidad funcional.
Por tal motivo y apoyados en la informacin cientfica contempornea, es que el

ejercicio aerbico est siendo menos eficiente que el anaerbico en otorgar a nuestra
biologa la posibilidad de contrarrestar o revertir nuestra actual condicin. Debemos
en una primera instancia recuperar nuestra condicin histoqumica muscular, mediante
el ejercicio intenso, ya que si bien el de baja intensidad es efectivo, este debe ser
llevado a cabo por ms de 45 minutos de ejercicio continuo y los sujetos con factores
de riesgo no pueden llevar a cabo dicha dosis de ejercicio.
En los ltimos 3 aos gracias a la colaboracin de importantes centros de fisiologa

y medicina de Europa y Sud frica (foto superior) hemos podido desarrollar un
mtodo, al cual an quedan evidencias que agregar, y que permitira colaborar de
manera ms eficiente en esta problemtica que consiste en la prdida de la condicin
fsica y la ganancia de enfermedades.

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Razones y Evidencias del

rol del Ejercicio y la

Carlos Saavedra, MSC.

Esta es una transcripcin y adaptacin de uno de los

Estrategias moleculares modernas

Laboratorio de Metabolismo Energtico

Todos estos acercamientos requieren un entendimiento a travs de la biologa

Palabras claves: ejercicio, enfermedad, mecanismo, genes, evolucin.

Nuestra sociedad est constantemente Para muchos el ejercicio es visto solo

1. Muchas de las comunidades mdicas

2. Muchas de las comunidades investi-

La primera parte de esta revisin se de la diversas alteraciones que abarcan

Evidencias y diferencias moleculares entre seres

El ejercicio fsico en un 80% de su rol preventivo

La actividad fsica est programada en nuestro

D e l t ra b a j o d e D a r w i n h e m o s embestida que estamos experimentando

Por otro lado la biologa molecular est encontrando explicaciones hasta en el

Y este medio ambiente est caracterizado principalmente por la inactividad fsica!!!!!

Carlos Saavedra, www.biosportmed.cl

La adaptabilidad de las vas metablicas

Como se pudo apreciar en la lectura de texto, la cultura paleoltica consista en montos

En otras palabras, la inactividad fsica disfunciones metablicas y los eventuales

La actividad fsica diaria fue un aspecto recreativa en muchas culturas. Los

Este grfico que ha sustentado la orientacin de mltiples estudios en

El gasto calrico estimado de la que segn Cording et al (45) el gasto

Los congresos relacionados con la medicina, la nutricin, la kinesiologa, la educacin

Sin embargo estamos enfrentados a una realidad que no permite coherencia en

La medicina no estudia al ejercicio fsico ni a la nutricin

Esta reunin, la sexta, pretende entregar aspectos que permitan e inviten a la

Las caractersticas de esta reunin es de amplias discusiones, abiertas y sin

Introduccin a la 6 Reunin Cientfica sobre Ejercicio y Nutricin en pacientes con

Consecuencias de la inactividad fsica mayor contribuyente a las enfermedades

Evidencia que la inactividad fsica recomienda que en la actividad fsica sea

Al comparar la clula muscular pre y post entrenamiento como se observa el cuadro

Este ultimo factor, gracias al aumento de la actividad de la lipoprotena lipasa (LPL),

Mecanismos celulares: el NO produce adquieren un efecto cardioprotector sobre

Los mltiples factores, hormonas, citoquinas, mediadores, transportadores, protenas,

Contrariamente, durante el ejercicio fsico intenso, IL-6 se eleva 10 a 20 veces siendo

Evidencias que la inactividad aumenta prevalencia total de Diabetes tipo 2 entre

Ellos definieron bajo riesgo como una combinacin de cinco variables:

actividad fsica moderada-alta por al menos 0.5 h/da,

el consumo promedio de al menos 1 vaso de alcohol diario (113).

Proporcionamos esta lista para enfatizar 10 millones de americanos quienes tienen

La Secretara de Salud y Servicios

El diabetes prevention program (DPP) dej en

Un nmero significativo de sujetos con test de tolerancia a la glucosa alterados (TTGO)

En otras palabras, la inactividad fsica compensan la reduccin de insulina

La estimulacin de los GLUT4 es posible mediante la produccin de energa que modifica

Por otro lado, el entrenamiento indicando el importante rol, que tiene el

Tambin se ha visto que la hecho demostrado hace cuatro dcadas

La liplisis en el tejido adiposo subcutneo, el

Leptino-resistencia e insulina resistencia son

Evidencia que la inactividad aumenta y su reduccin fue mucho mayor en

Conclusin: los sujetos poseen un menor riesgo de derivar en un sndrome metablico!

Muchas de las alteraciones metablicas, osteomusculares y cardiovasculares son

Una asociacin inversa se encontr intensidad moderada a intensa; ya que

La prescripcin tradicional es ejercicio aerbico de al menos 30 minutos diarios, lo que

Al parecer el nivel de deterioro de la capacidad funcional de los sistemas no son

Efectivamente, se ha encontrado que los niveles de IL-6 se incrementan de manera muy