Resistencia bacteriana a los

antimicrobianos,
Enterobacterias

Wilmer Corzo Rodrguez

Residente Medicina Interna
Universidad del Norte
 Contenido

Introduccin
Mecanismos de resistencia
Interpretacin del antibiograma
Resistencia antimicrobiana: bacterias GRAM -
Resistencia antimicrobiana: enterobacterias
Conclusiones
 Introduccin

La variabilidad gentica, es esencial para

que ocurra la evolucin microbiana.

La versatilidad de un microorganismo
depende de su capacidad de adaptarse a los
cambios de sus condiciones ambientales

Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of

Infectious Diseases, 7th Edition
 Introduccin
Las infecciones causadas por bacterias gram-negativas
provocan cuadros de singular problemtica.

Estos organismos tienen una elevada capacidad de

adaptacin o adquisicin de genes que codifican los
mecanismos de resistencia a los antibiticos, en especial
ante la presin selectiva de los antibiticos.

Por otra parte, tienen muchsimos mecanismos de

resistencia, ya sea contra el mismo antibitico o
afectando a mltiples.
Performance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012
Manual de actualizacin en resistencia bacteriana y normas clsi m100 s20
Grupo para el control de la resistencia bacteriana de Bogot
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524534
 Introduccin
Agrava el problema de la resistencia a los
antimicrobianos, la amenaza inmediata de una
reduccin en el descubrimiento y el desarrollo de
antibiticos nuevos.

Problema de Salud Pblica

Inicialmente patgenos hospitalarios
Extensin a patgenos de la comunidad
Alto costo econmico
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 Mecanismos de resistencia
Al menos ocho mecanismos distintos de
resistencia a los antibiticos se han descrito
El fenmeno de resistencia tiene un sustrato
gentico intrnseco o adquirido que se expresa
fenotpicamente por mecanismos bioqumicos

Antibiograma ver el DNA bacteriano.

Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of

Infectious Diseases, 7th Edition
 Mecanismos de resistencia
Resistencia natural:
Mecanismos permanentes determinados
genticamente, no correlacionables con el
incremento de dosis del antibitico.
Resistencia adquirida :
Aparece por cambios puntuales en el DNA
(mutacin) o por la adquisicin de ste
(plsmidos, trasposones, integrones).
 R
E Mutacin cromosmica
S
I
S Adquirida
Natural T
E
N
Transferencia gentica
C
I
A

Plsmidos

Transposones

Integrones
 Inhibicin enzimtica

Beta lactamasas
Cromosmicas
Plsmidos
Transposones

Clase A: Clase B: Clase C: Clase D:

Prevalecen Prevalecen en Enzimas que
en Gram Metaloenzimas Gram
negativos negativos hidrolizan
Penicilinasas Carbapenems Cefalosporinas Oxacilln
Alteracin de las membranas bacterianas
Membrana lipdica externa rodeando a la pared de
peptidoglicano en bacterias Gram negativas

Porinas o canales de difusin para antibiticos

hidroflicos. Hay regulacin del nmero y tamao de
porinas en respuesta a la osmolaridad del medio

Ejemplos
Samonella typhimurinum: resistente a mltiples cefalosporinas por
perdida de porinas especficas
P. aeruginosa: resistente a Imipenem por actividad betalactamasas y
alteraciones en canales de entrada (D2 porina)
 Flujo activo de antibiticos
Proceso dependiente de energa relacionada con protena de membrana
interna

Gen de resistencia transmitido por cromosomas y

plsmidos e inducible por concentraciones
subinhibitorias de antibitico
Ejemplos:
Gram negativos: Resistentes a Tetraciclina
E.coli y Shigella: Sistema de transporte de
membrana asociado a resistencia multidroga
(Macrlidos y Quinolonas)
 Alteracin de los sitios de unin ribosomal

Proceso de dimetilacin por enzimas

metilasas en varios sitios de subunidades 30S-
50S
Se altera la inhibicin de la sntesis proteica

Ejemplos:
Tetraciclinas: Micoplasma, Ureaplasma, Neisseria y
Campylobacter
Macrlidos y Lincosamidas: S. aureus, B. fragilis,
C. perfringens
Aminoglucsidos (Estreptomicina)
 Alteracin de los precursores de la pared celular

Vancomicina y Teicoplanina se unen a la terminacin

D alanina-D alanina del precursor del pptidoglicano

Gen VanA codifica una protena que sintetiza

terminacin D alanina-D lactato lo que
disminuye afinidad por el antibitico con
resistencia a Vancomicina y Teicoplanina
Ejemplos:
Enterococos, S. pyogenes, L. monocytogenes y E. coli
Desde 1987 reportes de resistencia a Vanco por S. aureus y S.
epidermidis
 - Lincosamida,
Mecanismo Lactam
Aminoglic. Cloramfenicol Macrolido Sulfonamida Tetraciclina Trimetoprim Quinolona Glicopeptido
Streptogramin
Rifampincina

Alteracin
+++ +++ +++ + (GN) +
enzimatica

Disminucin de
+ (GN) + (GN) + (GN) ++ (GN) + (GN) + (GN) + (GN) ++ (GN) + (GN)
permeabilidad

Bombas de eflujo + + + ++ +++ +

Alteracin del + (H.

++ ++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++
blanco pylori)

Proteccin del
++ +
blanco

Sobreproduccin
++ ++ +
del blanco

Bypass del
proceso de + +
inhibicin

Vendar el
++
antibiotico

+++ mecanismo mas comn; ++ comun; + menos comun; ausente; GN, gram -.
EN LA PRACTICA COMO PODEMOS
INFERIR LOS MECANISMOS DE
RESISTENCIA?
 Interpretacin del antibiograma
La lectura interpretada realiza un anlisis
fenotpico de los resultados de las pruebas de
sensibilidad y se fundamenta en el conocimiento
de los mecanismos de resistencia y en su
expresin fenotpica

Su objetivo principal es evitar el posible fracaso

teraputico derivado del uso antimicrobiano
cuando se expresan estos mecanismos de
resistencia en la bacteria estudiada en el
antibiograma
F. Navarro et al / Enferm Infecc Microbiol
Clin. 2011;29(7):524534
 Interpretacin del antibiograma
Sensible: cuando un aislado bacteriano es inhibido invitro
por una concentracin de un antimicrobiano que se
asocia a una alta probabilidad con el xito teraputico.

Intermedio: cuando un aislado bacteriano es inhibido

invitro por una concentracin de un antimicrobiano que
se asocia a un efecto teraputico incierto.

Resistente: cuando un aislado bacteria no es inhibido

invitro por una concentracin de un antimicrobiano que
se asocia a una alta probabilidad con el fracaso
teraputico.

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 Interpretacin del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura
interpretada del antibiograma:

La aplicacin de los principios bsicos que rigen

la lectura interpretada del antibiograma
precisa de un conocimiento previo de los
mecanismos de resistencia y de una valoracin
adecuada de su expresin fenotpica.

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 Interpretacin del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura interpretada del
antibiograma:

**Identificacin del microorganismo estudiado:

Sin esta, la aplicacin del conocimiento interpretativo

puede llevar a conclusiones errneas y a una utilizacin
incorrecta de los antimicrobianos.

Esta identificacin debe realizarse al nivel de especie, ya

que con solo la identificacin del genero el anlisis
fenotpico podra conducir a varias posibilidades.
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 Interpretacin del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura
interpretada del antibiograma:
**Anlisis del conjunto de los resultados de
sensibilidad
Los resultados de sensibilidad deben
considerarse en su conjunto y deben analizarse
grupos de antibiticos pertenecientes a una
misma familia o de diferentes familias, pero
relacionados por un mismo mecanismo de
resistencia.
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 Interpretacin del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura
interpretada del antibiograma:
**Utilizacin de antibiticos marcadores o
indicadores de la presencia de los mecanismos
de resistencia
En ocasiones, los antibiticos utilizados como
marcadores han dejado de tener vigencia en la
clnica, pero son fundamentales para inferir los
mecanismos de resistencia, ej: kanamicina.
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 Interpretacin del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura interpretada
del antibiograma:
**Estudio de combinaciones entre antimicrobianos e
inhibidores de mecanismos de resistencia
Acido clavulnico, que asociado a la ceftazidima o a
la cefotaxima permite deducir la presencia de
BLEE o el EDTA, que asociado al imipenem o a la
ceftazidima facilita el reconocimiento de
determinadas carbapenemasas en las entero-
bacterias .
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 Interpretacin del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura interpretada
del antibiograma:
**Estudio cuantitativo de sensibilidad con un amplio
rango de concentraciones
**Estudio con inoculos elevados o sistemas que
incrementan el valor de la concentracin mnima
inhibitoria
**Conocimiento de la epidemiologa local de la
resistencia a los antimicrobianos
**Disponibilidad de tcnicas de referencia
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Mecanismos de resistencia GRAM -.

.
 Resistencia antimicrobiana: bacterias
GRAM -
U.S. National Healthcare Safety Network: bacterias gram-
negativas son responsables de ms del 30% de las
infecciones intrahospitalarias.

Neumona asociada a la ventilacin mecnica (47%) y las

infecciones del tracto urinario (45%).

En las UCI de Estados Unidos, las bacterias gram-negativas

son las responsables del 70% de las infecciones.

Existe una amplia gama de organismos gram-negativos

responsables, siendo las ms comunes las de la familia
Enterobacteriaceae.
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 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
La Familia Enterobacteriaceae incluye muchas especies
de bacilos gram-negativos, no formadores de esporas y
que pueden ser aerbicos o anaerbicos facultativos,
estn ampliamente distribuidas en las plantas, tierra,
agua e intestino de humanos y animales.

Actualmente se reconocen 29 gneros de

Enterobacterias, que incluyen ms de 100 especies
diferentes. De 20 a 23 especies son las responsables del
50% de los microorganismos aislados a partir de
muestras clnicas.
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Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias

Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of

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 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias

Entre los agentes bacterianos ms frecuentes

causantes de estas infecciones se encuentran
principalmente, Acinetobacter baumannii,
Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y
Enterobacter spp.

Sepsis, neumona, infecciones del tracto

respiratorio, gastrointestinal y abdominal.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Produccin de enzimas, alteraciones de
permeabilidad, alteracin de diana, expresin
de bombas de expulsin.

B lactamasas: Resistencia natural, resistencia

adquirida.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:

Anexar cuadro de resistencia natural

 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Resistencia adquirida:

Produccin de penicilinasas (plasmdica clase A), TEM-1,

TEM-2 y SHV-1 confieren resistencia a aminopenicilinas,
carboxipenicilinas y disminucin de sensibilidad a
ureidopenicilinas

Se mantiene sensibilidad a cefalosporinas, monobactmicos y

carbapenmicos.

Adems hiperproduccin puede llevar a resistencia a

cefalosporinas de 1 y 2 gen. excepto cefoxitina (cefamicinas),
y disminucin de sensibilidad a amox,cla.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Resistencia adquirida:

Produccin de betalactamasa de espectro

extendido (BLEE): derivadas de TEM1,TEM2, SHV1.
Posteriormente aparece CTX-M (cromosmica).

Capaces de inactivar en totalidad las cefalosporinas

excepto cefamicinas, mantiene sensibilidad a
inhibidores y carbapenmicos.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Resistencia adquirida:

Produccin de betalactamasa resistente a inhibidores

derivadas de TEM1, TEM2, SHV1.

Capaces de inactivar aminopenicilinas, carboxipenicilinas

y ureidopenicilinas, no son sensibles a los inhibidores y
no tiene actividad sobre otros b lactmicos.

Se supone baja frecuencia, no hay estudios.

 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Resistencia adquirida:

Hiperproduccin de betalactamasa cromosmica

clase C y AmpC plasmdica: se caracteriza por
presentar fenotipos de resistencia a todos los b-
lactmicos a excepcin de carbapenmicos ademas
son inhibidas por cloxacilina o acido bornico. Las
cefalosporinas sern hidrolizadas mas o menos
dependiendo del grado de hiperproduccin.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Resistencia adquirida:
Hiperproduccin de betalactamasa cromosmica clase C y AmpC
plasmdica:

1. E. coli y Shigella betalactamasa cromosmica no inducible

hiperproducida.

2. Enterobacter, Serratia, Providencia, M. morganii y C.

freundii betalactamasa cromosmica inducible clase C.

3. Amp C cromosmicas difundiendo a traves de palsmicos a

E. coli, K. neumoniae, P. mirabilis.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Resistencia adquirida:

Produccin de betalactamasas activos frente a

carbapenmicos: hidrolizan la mayor parte de los
b lactmicos incluidos los carbapenmicos.
Incidencia baja en enterobacterias.

Tres tipos: clase A (KPC), clase B

(metalobetalactamasa) y clase D (OXA-48).
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Resistencia adquirida:
Produccin de betalactamasas activos frente a
carbapenmicos:

Clase A (KPC), suele ser sensible a a. clavulnico,

menor actividad frente a meropenem que
imipenem.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
BETALACTMICOS:
Resistencia adquirida:
Produccin de betalactamasas activos frente a
carbapenmicos:

Clase B (metalobetalactamasa) no presentan

actividad frente a aztreonam y su accion es
inhibida con EDTA.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
AMINOGLUCSIDOS:

Resistencia Natural: son naturalmente sensibles a los

aminoglucsidos excepto Providencia stuartii y
Serratia marcescenscon genes que le confieren
resistencia a gentamicina, tobramicina y
neomicina.

Resistencia adquirida: la mas importante inactivacin

enzimtica aunque tambien accion de
metiltrasferasas.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
AMINOGLUCSIDOS:

Resistencia adquirida:
Enzimas inactivantes: (AAC, APH, ANT)

Metiltrasnferasas: (ArmA, Rmt, Npm)

 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
FLUOROQUINOLONAS:

Los principales mecanismos descritos son:

1. mutaciones de Adn girasa y topoisomerasa IV,
2. Mutaciones que afectan las porinas o el
lipopolisacarido y
3. Presencia de bombas de expulsin.
 Resistencia antimicrobiana:
Enterobacterias
FLUOROQUINOLONAS:

Especial atencin de trasmisin de mecanismos

de resistencia por plsmidos.

Resistencia a acido nalidxico considerar

resistencia a fluoroquinolonas.
 Conclusiones:
Tenemos actualmente un gran y creciente
problema con la resistencia a los antibiticos
El impacto negativo de la resistencia en el
curso clnico de los enfermos es significativo
No hay antimicrobianos en el horizonte
cercano con actividad confiable contra los
patgenos multi-resistentes
Uso racional de antibioticos
Gracias