Cloranfenicol Recopilación USP 34
Cloranfenicol Recopilación USP 34
Cloranfenicol Recopilación USP 34
CLORANFENICOL
H OH Cl
H
N
Cl
H O
O2N OH
A - Absorcin infrarroja <460>. Proceder segn se indica en Identificacin por medio de espectros de referencia.
B - Examinar los cromatogramas obtenidos en Valoracin. El tiempo de retencin del pico principal en el
cromatograma obtenido a partir de la Preparacin muestra debe ser similar al obtenido con la Preparacin estndar.
Determinacin del pH <250>
Entre 4,5 y 7,5, determinado sobre una suspensin acuosa de aproximadamente 25 mg por ml.
Determinacin de la rotacin ptica <170>
Fase estacionaria - Emplear una placa para cromatografa en capa delgada (ver 100. Cromatografa) recubierta con
gel de slice para cromatografa con indicador de fluorescencia, de 0,25 mm de espesor.
Solucin estndar A - Diluir una porcin de la Solucin madre del estndar cuantitativamente con metanol para
obtener una solucin de aproximadamente 100 g por ml.
Solucin estndar B - Diluir una porcin de la Solucin madre del estndar cuantitativamente con metanol para
obtener una solucin de aproximadamente 50 g por ml.
Solucin muestra - Disolver una cantidad exactamente pesada de Cloranfenicol en metanol para obtener una solucin
de aproximadamente 10 mg por ml.
Procedimiento - Aplicar por separado sobre la placa 20 l de la Solucin muestra y 20 l de las Soluciones estndar A y
B. Dejar secar las aplicaciones y desarrollar los cromatogramas hasta que el frente del solvente haya recorrido
aproximadamente tres cuartas partes de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cmara, marcar el frente del
solvente, dejar secar al aire y examinar bajo luz ultravioleta a 254 nm: a excepcin de la mancha principal en el
cromatograma obtenido a partir de la Solucin muestra, ninguna mancha debe ser mayor en tamao o intensidad a la
mancha principal en el cromatograma obtenido con la Solucin estndar A (1 %); y la suma de las intensidades de todas
las manchas, con excepcin de la mancha principal, no debe ser mayor de 2 %.
Ensayos de esterilidad <370>
Cuando en el rtulo se indique que el Cloranfenicol es estril, debe cumplir con los requisitos segn se indica en
Mtodo de Filtracin por membrana, empleando 1 g de Cloranfenicol.
Ensayo de endotoxinas bacterianas <330>
Cuando en el rtulo se indique que el Cloranfenicol es estril, no debe contener ms de 0,2 Unidades de Endotoxina
por mg de Cloranfenicol.
VALORACIN
Sistema cromatogrfico - Emplear un equipo para cromatografa de lquidos con un detector ultravioleta ajustado a
280 nm y una columna de 10 cm 4,6 mm con fase estacionaria constituida por octadecilsilano qumicamente unido a
partculas porosas de slice de 5 m de dimetro. El caudal debe ser aproximadamente 1 ml por minuto.
Fase mvil - Agua, metanol y cido actico glacial (55:45:0,1). Filtrar y desgasificar. Hacer los ajustes necesarios (ver
Aptitud del sistema en 100. Cromatografa).
Preparacin estndar - Disolver una cantidad exactamente pesada de Cloranfenicol SR-FA en Fase mvil y diluir
cuantitativamente y en etapas, si fuera necesario, con Fase mvil para obtener una solucin de aproximadamente 80 g
por ml. Filtrar una porcin de esta solucin a travs de una membrana de 0,5 m o de porosidad menor y emplear el
filtrado transparente.
Preparacin muestra - Pesar exactamente alrededor de 200 mg de Cloranfenicol, transferir a un matraz aforado de
100 ml, disolver con Fase mvil, completar a volumen con el mismo solvente y mezclar. Transferir 4,0 ml de esta solucin
a un matraz aforado de 100 ml, completar a volumen con Fase mvil y mezclar. Filtrar una porcin de esta solucin a
travs de una membrana de 0,5 m o de porosidad menor y emplear el filtrado transparente.
Aptitud del sistema (ver 100. Cromatografa) - Cromatografiar la Preparacin estndar y registrar las respuestas de los
picos segn se indica en Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada para el pico de cloranfenicol no debe ser
menor de 1.800 platos tericos; el factor de asimetra no debe ser mayor de 2,0; la desviacin estndar relativa para
inyecciones repetidas no debe ser mayor de 1,0 %.
2,5C(rM/rE)
En la cual C es la concentracin en g por ml de Cloranfenicol SR-FA en la Preparacin estndar, y rM y rE son las
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparacin muestra y la Preparacin estndar, respectivamente.
ROTULADO
Cuando el Cloranfenicol est destinado a la preparacin de formas farmacuticas inyectables, indicar en el rtulo que
es estril.
Los polimorfos de mayor energa libre (ms inestables), son los ms solubles. Cambios en las caractersticas de solubilidad
pueden hacer sospechar la existencia de formas polimrficas en un frmaco. Como se ha discutido anteriormente,
modificaciones en la solubilidad provocan, frecuentemente, cambios en la velocidad de disolucin y en la biodisponibilidad.
El incremento de la solubilidad de las formas metaestables, se expresa a travs de la llamada relacin de solubilidad, que
se obtiene dividendo la concentracin a saturacin de la forma metaestable por la de la estable. Por ejemplo, la relacin de
solubilidad para los polimorfos del palmitato de cloranfenicol es 3,6, lo que significa que el polimorfo B es 3,6 veces ms
soluble que la forma A de este antibitico.
La ocurrencia de formas polimrficas es relativamente comn y se estima que alrededor de un tercio de los productos
orgnicos presentan el fenmeno del polimorfismo.
Los polimorfos pueden ser clasificados como enantitropos o montropos. Los primeros son reversibles y pueden pasar
desde una forma metaestable, termodinmicamente inestable, a una forma estable, menos energtica.
Un anlisis general sobre las consideraciones termodinmicas y sus relaciones con la solubilidad de las formas polimrficas
ha sido efectuado por Higuchi y colaboradores (24).
De los resultados de los diferentes investigadores se puede concluir que las solubilidades y velocidades de disolucin de
las formas inestables de los polimorfos son muy superiores a las formas estables.
Tawashi (25,26), ha realizado estudios con una variedad polimorfa de cido acetilsaliclico, obtenida por cristalizacin con
hexano, tanto desde el punto de vista de su velocidad de disolucin como de su velocidad de absorcin gastrointestinal.
Los resultados demuestran tambin que la forma II, metaestable es ms soluble, se disuelve con mayor rapidez y permite
obtener niveles sanguneos ms elevados que la forma I, estable. Resultados semejantes se han encontrado para los
polimorfos de palmitato y estearato de cloranfenicol, en los cuales las formas inestables poseen mayor velocidad de
disolucin (27,28).
El palmitato de cloranfenicol tiene tres formas cristalinas A, B y C y una amorfa. La forma A posee una cintica de
disolucin ms baja que las formas B y C y es prcticamente inactiva. Otsuka y Kaneniwa (29,30) han encontrado que la
forma activa, B, luego de una molienda prolongada (150 minutos) en molino de bolas, se trasforma en la forma A, inactiva.
La presencia de 1% de cristales de la forma A acelera el proceso de transformacin realizndose sta en slo 40 minutos
de molienda.
Este efecto de la pulverizacin as como tambin la compresin puede ser una causa de transformacin polimrfica, como
se ha descrito para la fenilbutazona (31).
Como se ha mencionado anteriormente, el efecto biolgico de estos polimorfos se traduce en una variabilidad de las
caractersticas de absorcin o por manifestaciones txicas. La mayor toxicidad de algunas nistatinas se ha atribuido a la
existencia de polimorfos (32). Algunas substancias cristalinas suelen tener varios polimorfos. Por ejemplo, de la
sulfapiridina y del cido acetilsaliclico se han descrito 6 polimorfos distintos, con diferentes caractersticas de solubilidad
(33, 34, 35).
Se asocia tambin con el polimorfismo, la existencia de formas no cristalinas (amorfas) y los seudopolimorfos o solvatos. La
energa requerida para que una molcula del frmaco pueda escapar del cristal es mucho mayor que aquella requerida
para escapar del polvo amorfo. En consecuencia, la forma amorfa de un frmaco es siempre la ms soluble y la que tiene
mayor velocidad de disolucin. Estudios "in vitro", por ej. han mostrado que la forma cristalina de la novobiocina se disuelve
muy lentamente, comparado con la forma arfa (36). En un trabajo reciente hemos encontrado, igualmente, que la forma arfa
del palmitato de cloranfenicol se hidroliza, "in vitro", ms rpido que la forma cristalina estable, y a la vez proporciona un
nivel plasmtico ms elevado del antibitico (37).
A modo de ejemplo, se han estudiado los polimorfos del palmitato de cloranfenicol3 (Pc) y cmo influyen en los preparados
galnicos. Este antibitico del grupo de las tetraciclinas es capaz de cristalizar en 3 polimorfos diferentes (A, B y C) y una
forma no cristalina o amorfa. La forma cristalina A es la nica con caractersticas farmacocinticas aceptables para poder
formularse en los preparados medicamentosos. El polimorfo B es altamente biodisponible, con lo que se consigue una alta
concentracin plasmtica que hace inefectiva la dosis del frmaco al paciente por sobredosificacin. Se estima que el
100% del frmaco es absorbido aproximadamente 1,5 h despus de la toma. Por el contrario, el polimorfo C y la forma
amorfa no consiguen alcanzar concentraciones suficientes para que el tratamiento sea efectivo.
Los antibiticos y
Lugar del origen: China (continente) Tipo:
antimicrobianos
Nmero de
USP Pureza: el 98%
Modelo:
Prdida en la
Cloruro: 100 PPM del el 0.5% del
sequedad:
Especificaciones
Estndar de Levo del cloranfenicol: Paquete de EP/USP/BP: 25kg/drum
las indicaciones
Cloromicetina se utiliza para el tratamiento de las infecciones graves causadas por ciertas bacterias.
Cloromicetina es un antibitico. Se trabaja por matar o retardar el crecimiento de bacterias sensibles.
Cloromicetina es mejor tomarse con un vaso lleno ( 8 onzas ) de agua en un estmago vaco ( ya sea
1 hora antes o 2 horas despus de las comidas ), a menos que de lo contrario dirigida por su
mdico.
Para aclarar su completamente la infeccin, el uso de continuar cloromicetina para el curso
completo de tratamiento incluso si usted se sienta mejor en unos pocos das.
Si se olvida de una dosis de cloromicetina, el uso tan pronto como sea posible. Luego de su uso en
las dosis espaciadas uniformemente veces como lo indique su mdico. Do no utilice 2 dosis a la vez.
Pregunte a su proveedor de atencin mdica cualquier pregunta que usted pueda tener acerca de cmo
utilizar cloromicetina.
de almacenamiento
Uno de los agentes de lubricacin ms utilizado es el estearato de magnesio, el cual puede producir
verdaderas catstrofe biofarmacuticas al impedir la disolucin de muchos principios activos. Nuestra
experiencia nos indica que en de las cpsulas cloranfenicol, por ejemplo, el estearato de magnesio produce
una baja sustancial de la velocidad de disolucin de este antibitico. Levy y Gumtow (182) manifiestan que el
estearato de magnesio ejerce un efecto negativo en la disolucin de comprimidos de cido saliclico. A la
misma conclusin llegan Ahmed y Enever al utilizar este lubricante en comprimidos de sulfadiazina (183).
A modo de ejemplo, se han estudiado los polimorfos del palmitato de cloranfenicol (Pc) y cmo influyen en los
preparados galnicos. Este antibitico del grupo de las tetraciclinas es capaz de cristalizar en 3 polimor- fos diferentes
(A, B y C) y una forma no cristalina o amorfa. La forma cristalina A es la nica con caracte- rsticas farmacocinticas
aceptables para poder formularse en los preparados medicamentosos. El polimorfo B es altamente biodisponible, con
lo que se consigue una alta concentracin plasmtica que hace inefectiva la dosis del frmaco al paciente por
sobredosificacin.Se estima que el 100% del frmaco es absorbido aproximadamente 1,5 h despus de la toma. Por el
contrario, el polimorfo C y la forma amorfa no consiguen alcanzar concentraciones suficientes para que el tratamiento
sea efectivo.
Los productos diluyentes se escogen dentro un nmero escaso de productos inertes que pueden proporcionar
el volumen de los comprimidos. En la actualidad, el uso de los diluyentes ha cobrado especial importancia en la
elaboracin de comprimidos por compresin directa donde el xito de la operacin recae exclusivamente en
estos excipientes. Sin embargo, la mayora de las substancias empleadas con esta finalidad poseen varias de
las caractersticas de los otros tipos coadyuvantes y su efecto puede, por lo tanto, ser confundido con stos.
La lactosa, un agente de amplio uso como agente diluyente, puede no ejercer accin alguna en el proceso de
disolucin siempre que se utilice en proporciones adecuadas. En cpsulas de cloranfenicol por ejemplo, a bajas
concentraciones no ejerce una accin detectable; si la proporcin llega a un 80%, la velocidad de disolucin se
encuentra notablemente disminuida (156). En cambio, en comprimidos de fenobarbital, se ha encontrado que
una mayor relacin de lactosa/almidn favorecera, tanto el inicio del proceso de disolucin, como la velocidad
de liberacin del frmaco (157).
Arquivos Brasileiros de Biologa y Tecnologa
Versin impresa ISSN 1516-8913
http://dx.doi.org/10.1590/S1516-89132007000100007
I
Facultad de Ciencias Farmacuticas de la Universidad de So Paulo, Av. Prestes Linnaeus, 580,
05508-900, [email protected] , So Paulo - SP - Brasil
II
Facultad de Ciencias Farmacuticas de la Universidad de Brasilia, Campus Darcy Ribeiro, 70910-
900, Brasilia - DF - Brasil
RESUMEN
El perfil de disolucin para formas farmacuticas slidas que contienen 250 mg de cloranfenicol
disponible en Brasil fue determinada usando el mtodo de la Farmacopea Americana (Farmacopea
de Estados Unidos, 2004) y luego se comparan. Dos diferentes mtodos de comparacin de perfil
de disolucin se utilizaron: ANOVA, y un modelo independiente. Las diferencias entre las
formulaciones se refleja en los perfiles de disolucin. La presencia de polimorfos metaestables o
formas amorfas de palmitato de cloranfenicol pueden ser responsables de las variaciones en la
concentracin de la droga observadas dentro de las formulaciones.
RESUMEN
El perfil de disolucin para formas de dosificacin slidas que contienen 250 mg de cloranfenicol
disponible en Brasil fue determinada por la Farmacopea de Estados Unidos (United States
Pharmacopeia, 2004) y se compararon. Hay dos mtodos diferentes para comparar los perfiles de
disolucin se utilizaron: ANOVA y el modelo independiente. Las diferencias entre las
formulaciones se refleja en los perfiles de disolucin. La presencia de polimorfos metaestables o
formas amorfas de cloranfenicol pueden ser responsables de las variaciones en la concentracin
de frmaco observados en las formulaciones.
INTRODUCCIN
Debido a razones econmicas, el uso de medicamentos genricos ha sido dado por muchos
incentivos autoridades sanitarias en todo el mundo. En Brasil, la poltica dirigida hacia la medicina
genrica fue introducida en 1999 a un intento de cambiar el mercado nacional. Sin embargo, esto
puede ser problemtico si el control de calidad y / o bioequivalencia no se alcanza (Meredith,
1996).
MATERIALES Y MTODOS
Formas farmacuticas
Procedimientos
Los estudios se realizaron con Hanson Research Corp.. SR-6 equipo modelo. Las muestras se
sometieron al ensayo de disolucin por el descrito es la Farmacopea Americana (Farmacopea de
Estados Unidos, 2004) para las cpsulas de cloranfenicol ( Tabla 1 ). Los perfiles de disolucin
obtenidos bajo las mismas condiciones. Alcuotas (10 ml) se eliminaron en 1, 5, 10, 20, 40, y 60
minutos, y en Analizado espectrophotometrically 278 nm utilizando un espectrofotmetro
Shimadzu modelo 1401. Partes alcuotas de medio de disolucin sin el frmaco (el mismo
volumen y la misma temperatura) se aadieron a la disolucin inmediatamente medio con el fin
de mantener un volumen constante durante la prueba. Los perfiles de disolucin fueron
determinados por los mtodos USP XXVII a doce unidades de formas de dosificacin.
Anlisis estadstico
Comparacin entre los perfiles de disolucin se recomienda por la FDA (EE.UU., 1997). Dos
mtodos para comparaciones de perfiles de disolucin se utilizaron: modelo ANOVA y una
comparacin independiente. El parmetro de eficiencia de disolucin (DE) se calcul utilizando las
curvas de porcentaje disuelto del frmaco frente al tiempo, utilizando la razn entre el rea por
encima de la curva (AUC) y el rea total de la grfica (superficie), y se expresa en porcentaje
(Khan y Rodhes, 1975). De los valores resultantes se sometieron a anlisis estadstico mediante
anlisis de varianza (ANOVA) con el fin de detectar la existencia de diferencias significativas entre
los respectivos lotes. Despus de este procedimiento, un modelo de investigacin independiente -
test de Tukey y la prueba de la diferencia mnima significativa (DMS), se aplic, dominando las
pruebas de comparacin mltiple. Despus de la aplicacin de ANOVA fue posible determinar qu
consideran productos fueron similares (Bolton, 1990; Vieira, 1980).
RESULTADOS Y DISCUSIN
La evaluacin de las curvas de porcentaje disuelto frente al tiempo ( Fig. 1 ) se pudo observar
que analizaron los productos presentan perfiles de disolucin muy diferentes, que muestran que
las formulaciones no fueron homogneas en relacin con la liberacin de frmaco in vitro.
Por otra parte, las formas cristalinas son ms estables que las formas amorfas (Ansel, 2000;
Shargel, 1999; Grant, 2000). Sustancias cristalinas todava pueden existir en una o ms formas.
Comunes formas cristalinas se encuentran en drogas llamadas polimorfa o solvatos (Vippagunta
et al. 2001). Los solvatos - tambin conocido como pseudopolymorphos - son formas cristalinas
que contienen molculas de disolvente de la naturaleza cristalina. Cuando el disolvente es agua,
se les conoce como hidratos (Jozwiakowski, 2000; Carstensen, 2001).
Los polimorfos son diferentes formas cristalinas de la sustancia pura mismo, y poseen la misma
composicin qumica, pero son diferentes en cuanto a la estructura interna del cristal que est
presente en diferentes conformaciones y / o disposiciones y, como resultado de esta diferencia,
los polimorfos presentan diferentes propiedades fsico-qumicas (Grant, 1999; Shargel, 1999;
Jozwiakowski, 2000;. Vippagunta et al 2001). La presencia de polimorfos es muy comn, y se
estima que un tercio de los compuestos orgnicos presentan polimorfismo.
Los polimorfos pueden presentar diferencias teniendo en cuenta sus propiedades (Grant, 1999):
en la disposicin (ndice de refraccin, la conductividad, la higrometra); termodinmica (punto de
fusin y la sublimacin, la energa interna, entalpa, entropa, solubilidad, etc) Espectroscopa
(transicin electrnica, en forma rotativa. transicin, la transicin de espn nuclear); cintica
(velocidad de disolucin, las reacciones de estado slido, la estabilidad); superficie (energa libre
superficial, tensin superficial, forma) y mecnica (dureza, compatibilidad, compressivness, flujo,
etc.)
Anderson (1966) investigaron la administracin oral de trece preparados que contienen palmitato
de cloranfenicol, donde cinco de ellos presentaron predominantemente del polimorfo A. Aguiar y
Zelmer (1969) demostraron que la hidrlisis in vitro del profrmaco - palmitato de cloranfenicol -
pancreatina del polimorfo era dependiente, con hidrlisis significativa de la forma (Forma B) y
la hidrlisis poco en la forma (Forma A). Esta diferencia en la solubilidad probablemente se
traduce en una diferencia en las velocidades de hidrlisis y es responsable de las diferencias de
absorcin oral. Borka y Bache-Hansen (1968) demostraron que, a travs de espectroscopia de IV,
el enlace H del grupo OH es ms fuerte en el formulario de (Formulario A) que en forma
(Formulario B), y el grado de rotacin de este Determinacin de grupo es un factor en la
solvatacin y / o hidrlisis del palmitato de cloranfenicol.
Borka (1970), utilizando el anlisis trmico diferencial y espectroscopa IV, identific los
diferentes polimorfos del palmitato de cloranfenicol estudiadas y su diagrama de transicin de
fase formulario (Formulario B) -. Aunque metaestable - tiene una mayor estabilidad, lo que
unido a su baja solubilidad en agua , garantiza formulaciones estables en forma slida o en
suspensin. Aguiar y Zelmer (1969), su trabajo constante, el comportamiento relacionado trmica
de cloranfenicol palmitato fecha con la absorcin in vivo y lleg a la conclusin, a travs de los
parmetros termodinmicos, que cuando la diferencia de energa libre entre polimorfos es alta,
alteraciones de los perfiles de absorcin pueden ocurrir, sin embargo , si la diferencia de energa
libre es bajo, no hay diferencias significativas en la absorcin.
Banerjee et al. (1971) estudi la absorcin in vivo del polimorfo A y la forma amorfa de
suspensiones de palmitato de cloranfenicol y concluy que la absorcin de la forma amorfa es
"significativamente superior".
CONCLUSIN
Incluye la referencia a los datos de la literatura, as como los datos obtenidos experimentalmente,
se puede concluir que existen diferencias significativas en la norma in vitro la liberacin de
palmitato de cloranfenicol en las formas farmacuticas slidas que se comercializan en Brasil,
entre los productos analizados, G y H no fueron aprobado por los criterios propuestos por la
Farmacopea Americana (2004) y el rendimiento inaceptable presentado en el ensayo de
disolucin. Los perfiles de disolucin presentados por estos productos eran iguales en promedio, y
significativamente menor que el promedio para los productos de otros implicados.
ACNKOWLEDGEMENTS
Los autores desean agradecer a Ana Claudia Uehara y Mara Teresa L. Reis de asistencia tcnica
durante el estudio.
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Recibido: 18 de noviembre de 2004;
Revisado: 17 de julio de 2005;
Aceptado: 12 de septiembre de 2006.
Si el proceso de activacin enzimtica tiene lugar en lumen intestinal no es fcil que se vea afectada la
absorcin, ya que, a efectos de transferencia, es el componente activo, y no el derivado biorreversible, el que
ha de atravesar la mucosa intestinal para alcanzar la red vascular. Tal es el caso de los steres palmtico o
esterico del cloranfenicol, que se formulan as para disminuir su hidrosolubilidad y enmascarar sus
desagradables caractersticas organolpticas, pero necesitan de las estearasas intestinales para liberar el
cloranfenicol que es absorbido en su forma libre.