El prximo paso: la vida exponencial 1PB

Revertir el
envejecimiento
mediante la reparacin
de daos moleculares
y celulares
AUBREY D. N. J. DE GREY
 Imagen de apertura:
Distintos retratos de la longeva
cientfica italiana Rita Levi Montalcini
(1902-2012), neurloga y Premio Nobel
de Medicina de 1986 (c. 2000)

Aubrey D. N. J. de Grey
SENS Research Foundation, Mountain View,
California, EEUU

Aubrey de Grey es gerontlogo mdico en Cambridge, Reino Unido,

y Mountain View, California, y cientfico jefe de la SENS Research
Foundation, una organizacin biomdica sin nimo de lucro con sede en
California que realiza y financia investigaciones dedicadas a combatir el
proceso de envejecimiento. Es editor jefe de Rejuvenation Research, la revista
especializada en intervencin en el envejecimiento revisada por pares de mayor
influencia mundial. Es miembro de la Gerontological Society of America y
la American Aging Association y forma parte de los comits de redaccin
y asesores de numerosas publicaciones y organizaciones.

CONOCE MS DEL AUTOR[+ ]

Desde los albores de la medicina, el envejecimiento ha
sido el principal desafo de la comunidad mdica. Los tres
enfoques empleados para superarlo tratar factores de
mala salud relacionada con la edad como enfermedades
curables, extrapolar a partir de diferencias entre especies
en cuanto a tasa de envejecimiento y emular la prolongacin
de la vida que provoca el ayuno en especies de vida breve
han fracasado. La SENS Research Foundation encabeza una
cuarta edad de la investigacin del antienvejecimiento. Lo
que sigue es un resumen del enfoque tipo divide y vencers
a la hora de devolver a un cuerpo la estructura molecular y
celular de un adulto joven, posponiendo as en gran medida
todos los sntomas asociados a las enfermedades y a la
discapacidad en la vejez.

ANTECEDENTES. POR QU SIGUE RESISTINDOSE EL

ENVEJECIMIENTO A LA INTERVENCIN MDICA?

El control mdico del envejecimiento es probablemente el sueo ms antiguo de la

humanidad, y desde luego su principal problema ahora mismo. Sin embargo,
lamentablemente, los progresos obtenidos son pobres. La historia de nuestros intentos por
controlar el envejecimiento se resume en una sucesin de pasos equivocados, de enfoques
mal orientados y (en retrospectiva) errneos que nunca tuvieron posibilidades de xito y que
pueden resumirse con tres palabras: enfermedad, designio y privacin. Y lo peor es que ni
siquiera han sido secuenciales; los primeros han sobrevivido a la llegada de los siguientes.
El falso amanecer del envejecimiento como enfermedad, tambin conocido como
medicina geritrica, descansa en la suposicin de que las enfermedades de la vejez son
inherentemente susceptibles de ser curadas con el mismo tipo de enfoque mdico que las
enfermedades prevalentes de la juventud, es decir, las infecciones. Surge de la observacin
de que personas diferentes contraen enfermedades distintas durante la vejez, lo mismo que
personas diferentes contraen infecciones distintas, y de ah se infiere que la misma clase
de estrategia empleada con las segundas funcionar con las primeras, lo que se traduce en
atacar los sntomas de la enfermedad. Esto resulta descabellado si tenemos en cuenta que
las dolencias de la vejez son consecuencia de la acumulacin de daos autoinfligidos al
cuerpo, mientras que las infecciones proceden de fuera, y por lo tanto pueden ser expulsadas
por completo! Pero no ha impedido y sigue sin impedir a la humanidad gastar miles de

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 millones de dlares en investigaciones dirigidas a lograr este objetivo tan manifiestamente
quijotesco. El hombre prefiere, y con razn, creer que es posible. Al parecer tambin prefiere
creer que estas enfermedades son curables y por mucha lgica que se le presente en contra
no cambia de opinin.
El falso amanecer de envejecer como designio se produjo hace alrededor de un
siglo, quiz en parte como resultado de la admisin por parte de algunas personas del
argumento anteriormente expuesto. Empez con la propuesta de August Weismann de que
el envejecimiento obedece a un propsito evolutivo, una idea seductora que sobrevivi en su
formulacin inicial durante varias dcadas a pesar de ser inherentemente circular (en esencia,
Weissmann deca que envejecer es algo seleccionado porque existe, y viceversa) y que perdura
para un pequeo sector de la comunidad cientfica en una formulacin ms sofisticada (por lo
comn expresada en trminos de inteligencia evolutiva o evolubilidad). Pero ese no ha sido
su legado principal. A principios del siglo xx dio lugar a un enfoque que no se apoya en la idea
de que existen genes cuya funcin seleccionada es acelerar el declive funcional del organismo,
sino en la de que los genes que determinan la variacin entre especies (y la variacin
menor, pero no por ello insignificante, entre individuos de la misma especie) son ms bien
pocos en nmero, y por tanto es realista intentar perfeccionar los miembros de una especie
determinada, como el Homo sapiens, para extender su esperanza de vida saludable. Es fcil
ver cmo la segunda idea est inspirada en la primera, pero por desgracia no depende de ella
(porque se sostiene igualmente si los genes en cuestin son genes antienvejecimiento en lugar
de proenvejecimiento), y por tanto su rechazo por parte de la mayora de los gerontlogos no
se produjo como consecuencia lgica del envejecimiento programado.
De nuevo, sin embargo, debemos hacer la pregunta clave: tiene sentido en realidad la
idea de envejecimiento por designio como base para los esfuerzos mdicos por retrasar el
envejecimiento asociado a la mala salud? Es siquiera remotamente compatible con lo que
sabemos sobre envejecimiento? De nuevo, la dolorosa respuesta es no. Precisamente por
las mismas razones por las que sabemos que el envejecimiento no es programado, tambin
sabemos que es inherentemente catico y multifactorial. Mecanismos distintos causan
daos distintos y caminos genticos distintos se dedican a ralentizar esos mecanismos y,
por tanto, a posponer la edad a la que cada tipo de dao alcanza la proliferacin patognica.
Y puesto que la presin selectiva se impone en esos caminos mediante un mecanismo
comn, a saber, la relacin entre la funcin de un individuo y su capacidad de contribuir a
la generacin siguiente, estn destinados inexorablemente (excepto en casos especiales que
he agrupado bajo el fenmeno de pleiotropa protagnica) a descender a niveles de eficacia
que conducen a las patologas correspondientes a ms o menos la misma edad. As, no existe
ninguna posibilidad de conseguir una ralentizacin sustancial de la acumulacin de todos
esos tipos de daos perfeccionando un pequeo nmero de genes. Sin embargo, al igual que
ocurre con la medicina geritrica, la fe en la existencia de una suerte de panacea esquiva
persiste en la mente de un deprimente nmero de bilogos.
Pero es eso malo? Piensan as los bilogos cuya principal rea de estudio es la biologa
del envejecimiento? No del todo. Sin duda muchos biogerontlogos eligen su rea de
investigacin por motivos que as lo sugieren, pero debemos recordar que, al igual que ocurre
en cualquier campo de la ciencia, la mayora de los investigadores actan movidos por la
curiosidad antes que por el potencial traslacional de sus investigaciones, y no ser yo quien

El prximo paso: la vida exponencial 23

 recuerde que la investigacin impulsada por la curiosidad carece de valor. As que no condeno
a esos investigadores de la manera en que condeno a la geriatra. Y los biogerontlogos que
s piensan en trminos de potencial de aplicacin ya admitieron la lgica anteriormente
expuesta en la dcada de 1960 ms o menos.
Hasta aqu bien, en cierto modo. Durante las dcadas de 1970 y 1980 todo esto tuvo
una desventaja de lo ms deprimente. Casi todos los gerontlogos de enfoque traslacional
respondieron a esta admisin convirtindose en otra clase de gerontlogos, los motivados
por la curiosidad, hasta tal punto que se volvi imposible sugerir (ni pblicamente, ni en
solicitudes de becas, etctera) la posibilidad de un aplazamiento del envejecimiento sin daar
de forma irreparable la credibilidad de uno. Pero al menos estaban siendo realistas.
Hasta que lleg el tercer falso amanecer. Por privacin me refiero, tal y como espero
que hayan adivinado, a la restriccin calrica (RC), una intervencin que ya se demostr en la
dcada de 1930 que alargaba las vidas de ratones y ratas hasta el 50%. Tambin se revel que
tena un efecto proporcional (y anatmicamente) mucho ms drstico en nematodos, que
tienen un desarrollo radicalmente distinto cuando se les priva de alimento en una etapa
concreta. Visto en retrospectiva, resulta curioso por tanto que, dados todos estos datos de
sobra conocidos, la comunidad biogerontolgica se mostrara entonces muy escptica primero
y muy animada despus por informes de finales de la dcada de 1980 y principios de la
de 1990 segn los cuales el mismo efecto, solo que a una magnitud ligeramente menor, poda
conseguirse en nematodos por medios genticos. Pero con independencia de la historia, el
hecho es que el adjetivo animada es sin duda un eufemismo.

A da de hoy, la investigacin gerontolgica biomdica est

dominada por la bsqueda de maneras idneas de emular los
efectos de la restriccin calrica por medios genticos o, ms
recientemente, farmacolgicos.
Por qu es esto un tercer falso amanecer? Porque salta a la
vista que su potencial biomdico verdadero es, y lleva tiempo
sindolo, casi nulo. La razn de que esto sea tan obvio surge de la
combinacin de dos puntos. Primero, casi sin excepcin (la nica
excepcin conocida es de hecho probablemente incorrecta,
aunque merece investigarse ms a fondo), ninguna intervencin
gentica o farmacolgica en ninguna especie ha superado nunca el
rendimiento de la RC en esa misma especie cuando se ha iniciado
a la misma edad (exactamente lo que caba esperar), puesto que
la prolongacin de la vida lograda por la RC y su emulacin debe
estar mediada por los mismos caminos genticos, unos caminos
cuyo efecto es el que es, y punto. Y segundo, el rendimiento de

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la RC misma vara de forma inversa con la longevidad no
relacionada con la RC de la especie: especies ms longevas
se benefician mucho menos en proporcin a su esperanza
de vida y, de hecho, no se benefician gran cosa en trminos de
tiempo absoluto. Esto tambin era de esperar, puesto que la
presin selectiva que da lugar a los caminos que median en
la respuesta a la RC surge de la frecuencia de las hambrunas,
que es independiente de la longevidad de los organismos que
las sufren. Puesto que las hambrunas prolongadas son menos
frecuentes que las breves, la prediccin est clara. Y si
sumamos todas estas cosas, la conclusin tambin es clara:
emular la RC no pospondr de manera significativa el
envejecimiento humano.

Pero se deducira esto de un vistazo a las solicitudes de becas de investigacin que

subvencionan en la actualidad el Instituto Nacional del Envejecimiento de Estados Unidos
o sus homlogos de todo el mundo? Pues no. Si excluimos, tal y como hemos expuesto, las
ayudas centradas en ampliar nuestra comprensin del envejecimiento antes que en hacer
algo al respecto, la abrumadora mayora contempla alguna clase de enfoque relacionado con
emular la RC. Al igual que con otros amaneceres falsos, hay quienes siguen aferrados a este
concepto a pesar de la lgica aplastante que sugiere lo contrario, solo porque sus defensores
han incurrido ya en tantos costes en trminos de inversin intelectual que su nica manera
de sobrevivir es continuar aprobndose mutuamente becas de investigacin.

LA CUARTA VA: REPARACIN DE DAOS

En este siglo, a pasos pequeos y con mucho esfuerzo, las cosas estn cambiando. En lo que
queda de este ensayo describir los avances a da de hoy a la hora de poner en prctica el
enfoque para combatir el envejecimiento que present por primera vez hace unos quince aos,
con el nombre de Estrategias para una Senescencia Negligible Ingenierizada (SENS, por
sus siglas en ingls). Gran parte de estos progresos se han producido bajo el liderazgo de la
organizacin sin nimo de lucro creada para este fin, la Fundacin de Investigacin SENS.
Puede parecer curioso que una organizacin sin fines de lucro dedicada en parte a mejorar
la conciencia pblica adopte como nombre una expresin tan tcnica como SENS. De hecho,
hemos introducido recientemente el trmino, ms claro para los legos, de biotecnologa
del rejuvenecimiento para referirnos a las tecnologas requeridas para implementar SENS.
Rejuvenecimiento, sin embargo, no es un concepto fcilmente cuantificable, y la frase
original sigue siendo la descripcin ms precisa de nuestro objetivo.

El prximo paso: la vida exponencial 45

 Senescencia aqu se refiere a un fenmeno actuarial, la tendencia de los individuos de una
poblacin a sufrir una tasa creciente de enfermedad y de mortalidad en relacin (por lo comn
exponencial) a su edad cronolgica.
Negligible se usa en sentido estadstico: consideramos negligible un nivel de senescencia
si no se puede demostrar estadsticamente una contribucin a la mortalidad relacionada con
la edad (como, por ejemplo, encuentros desafortunados con vehculos a motor). Aceptamos
que se trata de un blanco mvil; es posible observar un nivel no negligible de senescencia en la
misma poblacin despus de mejoras en los datos disponibles o en los mtodos de anlisis, lo
que requerir ulteriores adaptaciones del enfoque teraputico. De hecho, es probable que esto
suceda varias veces.
Por ltimo, con ingenierizada queremos indicar que este estado se consigue mediante la
aplicacin deliberada de terapias biomdicas, y que no es la situacin normal (que se observa
en, por ejemplo, Hydra, donde la regeneracin continuada parece desembocar en una total
falta de correlacin entre edad y tasa de mortalidad, aunque la preservacin indefinida del
potencial reproductivo es ms controvertida).
Nuestro objetivo est por tanto definido sin ambigedad posible, ya que buscamos mtodos
para convertir una poblacin que experimenta un nivel de senescencia no negligible en una
que experimenta un nivel negligible.
A la mayora de los lectores, este objetivo, la eliminacin exhaustiva de la degeneracin
relacionada con la edad, les parecer disparatado. Sin duda ha sido un logro al que ha aspirado
la humanidad al menos desde que tenemos constancia escrita, con escasos resultados. Sin
embargo, existen buenas razones para pensar que puede ser algo ms fcil de conseguir
que una simple desaceleracin del proceso de envejecer, de manera que el aumento de
mortalidad relacionada con la edad descienda y la vida humana se alargue modestamente.
En este ensayo describo las razones.
Para entender cmo podra ingenierizarse el objetivo de una senescencia negligible es
til considerar una situacin en la que el ingenio y la perseverancia humanas hayan alcanzado
un resultado anlogo. Los vehculos a motor experimentan un proceso de desgaste por el uso
similar en esencia al del envejecimiento de los organismos: la pintura se descascarilla, los
cristales de las ventanillas se resquebrajan, los conductos se oxidan, etctera. Sin embargo,
como muy bien saben los dueos de coches antiguos, es completamente posible mantener uno
operativo, prstino incluso, durante un periodo de tiempo esencialmente indefinido.
Y esto se consigue no previniendo el desgaste instintivamente podemos saber que hacer
algo as de manera perfecta es imposible, sino reparando el dao producido a un ritmo tal
que asegure que el funcionamiento de la mquina no se pone nunca en peligro y nunca de
manera irreversible.
Por supuesto, la analoga es inexacta; los cuerpos humanos son mucho ms complejos que
los coches, y an estamos muy lejos de comprender cmo estn construidos y los procesos
que contribuyen a su desgaste. Por suerte, fijarnos con atencin en cmo envejecer conduce
a la debilidad, revela que nuestra ignorancia no tiene por qu impedirnos actuar.
El envejecimiento puede describirse como un proceso de tres etapas. En la primera, los
procesos metablicos esenciales para la vida producen toxinas, un efecto secundario inevitable
de trabajar con sustancias qumicas reactivas. En la segunda, una pequea cantidad del dao
producido por esas toxinas no se puede eliminar de los sistemas endgenos de reparacin del

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El hombre es un compuesto
qumico y la vejez resulta de una
autointoxicacin.

PARACELSO (1493-1541)
Alquimista, mdico y astrlogo suizo La juventud (2015), Paolo Sorrentino
 cuerpo, y por consiguiente se acumula con el paso del tiempo. En la tercera fase, la acumulacin
de daos causa patologas relacionadas con la edad, ya sea de manera directa interfiriendo con
el metabolismo normal o indirecta, a menudo donde un proceso de reparacin normalmente
benvolo causa daos colaterales debidos a una sobreestimulacin maladaptativa.
Este modelo (el metabolismo causa daos que causan patologas) nos permite tener bastante
ms claros los requerimientos para intervenir en el proceso de envejecimiento.
A diferencia de los procesos dinmicos de metabolismo y patologa de los que sabemos tan
poco, y en los que una intervencin desencadena siempre una cascada de repercusiones, la
acumulacin de daos constituye un blanco relativamente estable. Esto quiere decir que puede
no estar claro si un tipo concreto de dao es patolgico (en conjunto), pero su ausencia en un
individuo de veinte aos indica que no se requiere para una vida sana. A la inversa, est claro
que la suma total de tipos de daos s es patolgica, puesto que los individuos de cincuenta aos
tienen considerablemente menos tiempo por delante que los de veinte, y la nica diferencia
esttica entre los dos grupos es la cantidad de daos acumulados presentes. (Hay diferencias
dinmicas, donde el cuerpo reacciona de forma maladaptativa a la presencia de daos, pero la
naturaleza profundamente homeosttica de la fisiologa nos hace pensar que esto se autocorregir
una vez que se elimine el estmulo que causa esa respuesta maladaptativa.)
Aceptar las implicaciones de este modelo (que replica las curvas de mortalidad inducidas por
la edad de forma muy prometedora) nos lleva al enfoque SENS; al identificar y reparar todo el
dao acumulado durante el envejecimiento, podemos devolver al cuerpo su estado juvenil. En
consecuencia, sus procesos metablicos dinmicos revertirn a su funcionamiento normal y
el riesgo de mortalidad no ser mayor que el de cualquier otro individuo joven equivalente, haya
vivido veinte o ciento veinte aos. Es ms, si nuestro inventario de tipos de daos es lo bastante
exhaustivo, podemos repetir este esfuerzo con regularidad y mantenernos indefinidamente
por debajo del umbral de la patologa. Pero sobre todo podemos hacerlo sin una comprensin
exhaustiva de los procesos metablicos complejos que dan lugar a los daos, ni de los que
conducen del dao a la patologa. Solo necesitamos un inventario de los tipos de daos que
existen, algo que puede obtenerse mediante una comparacin entre individuos jvenes y mayores.

CULES SON LOS DAOS ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO?

Por fortuna, parece que todos los daos relacionados con la edad que se acumulan en el
cuerpo humano pueden agruparse en siete categoras bien definidas. Para cada una de ellas,
la plataforma SENS incorpora un mecanismo de reparacin de daos usando biotecnologa
existente o prolongaciones fcilmente previsibles de esta. A continuacin hago un breve
resumen de estas categoras y de las opciones teraputicas que existen para su resolucin:

Prdida celular
La categora de daos ms clara es la prdida (muerte irremplazable) de clulas, ya sea como
resultado de lesiones crnicas o de trauma agudo, mediante la apoptosis, por muerte autfaga
de las clulas o por necrosis. Estas muertes conducen a una atrofia de los tejidos que pone en
peligro el funcionamiento de los rganos afectados; ejemplos de esto incluyen la enfermedad
de Parkinson, la sarcopenia, la diabetes autoinmune y la presbiacusia, y sus tratamientos pasan

El prximo paso: la vida exponencial 78

 por la introduccin de clulas madre o progenitoras (o la estimulacin de la proliferacin
de progenitoras endgenas), ya sea de manera sistemtica, con la ayuda de mecanismos de
seleccin adecuados, o localmente, mediante ingeniera de tejidos.

Resistencia a la muerte celular

A la inversa, la acumulacin de cantidades excesivas de clulas refractarias a la apoptosis
homeosttica normal tambin puede ser daina. El ejemplo ms obvio en el contexto de las
sociedades occidentales es la obesidad, pero hay manifestaciones ms sutiles: el desequilibrio
entre linfocitos T anrgicos y vrgenes que caracteriza la inmunosenescencia es un ejemplo
claro. El tratamiento es, en este caso, conceptualmente evidente: identificar biomarcadores
que seleccionen las clulas no deseables y enviar frmacos citotxicos o virus que aseguren
su destruccin.

Exceso de proliferacin celular

La ltima (pero sin duda no la menos importante) categora celular tiene que ver con los daos
al ADN genmico, tanto en forma de mutacin (cambios en la secuencia de pares de bases) como
en mutacin epigentica (cambios en los segmentos que modifican la molcula de ADN e
influyen en su transcripcin). Por suerte se trata de un rea en la que la evolucin nos ha hecho
ya casi todo el trabajo duro. Desde la aparicin de los vertebrados (al menos), el problema ms
grave originado por la mutacin ha sido el cncer, que tiene la capacidad de matar un organismo
si una nica clula adquiere carga mutacional suficiente, mientras que cualquier otra mutacin
solo se vuelve letal, generalmente, si afecta a una proporcin sustancial de las clulas de un tejido
determinado. Los mecanismos de correccin desarrollados para prevenir el cncer son, por tanto,
ms que suficientes para mantener las mutaciones no cancerosas bajo control. As, esta categora
de daos estrictamente molecular se trata mejor, de hecho, como si fuera celular.
Por supuesto que el cncer en s contina siendo un problema muy real. La solucin SENS
WILT, un acrnimo de Whole-body Interdiction of Lengthening of Telomeres (intercepcin
del alargamiento de los telmeros en todo el cuerpo) es la nica terapia anticncer
genuinamente universal que se ha propuesto hasta la fecha. WILT es un enfoque doble que
incluye el borrado (no la mera inactivacin) de la telomerasa y del AAT (alargamiento alternativo
de los telmeros; ALT, por sus siglas en ingls) en todo el cuerpo, evitando as que cualquier
cncer de nueva formacin crezca lo bastante como para ser mortal, acompaado de un
resembrado cada diez aos (ms o menos) de nuestras reservas de clulas madre de regeneracin
rpida de tejidos usando clulas cuyos telmeros han sido alargados ex vivo. Por ambicioso que
esto resulte, la naturaleza exhaustiva de WILT, en caso de que pueda implementarse, no est en
duda, de manera que sigue siendo un tratamiento de ltimo recurso que no sera inteligente
despreciar hasta que se desarrollen terapias ms simples de eficacia comparable.
Las cuatro categoras restantes de dao son moleculares antes que celulares; dos son
intracelulares y dos extracelulares.

Basura intracelular
Aunque los leucocitos son, por lo general, muy eficaces a la hora de detectar (particularmente
mediante la respuesta a protenas desplegadas) y reciclar biomolculas daadas o sobrantes,
hay algunas excepciones: sustancias que son genuinamente refractarias a la degradacin

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El prximo paso: la vida exponencial 910
De izquierda a o a la excrecin. La acumulacin de basura resultante afecta al metabolismo de la clula,
derecha: micrografa en el mejor de los casos socavando su funcionamiento normal; en el peor, provocando su
electrnica
que muestra la muerte. La acumulacin de lipoprotenas en placas arterioesclerticas y la fototoxicidad del
superficie de clulas
A2E que produce la degeneracin macular seca son dos de los ejemplos mejor estudiados
epiteliales en una
crnea humana, de este mecanismo, que puede tratarse aumentando la maquinaria nativa de degradacin
fotomicrografa
del crtex cerebral
introduciendo enzimas nuevas capaces de alcanzar los blancos ms recalcitrantes. Estas
de un paciente enzimas tienen que ser introducidas en el lisosoma, la maquinaria de ltimo recurso de
con enfermedad
de Alzheimer,
eliminacin de residuos.
micrografa
electrnica de
barrido de un Basura extracelular
bronquio humano No todos los productos de desecho se acumulan dentro de la clula; las tristemente famosas
y fotomicrografa
de una seccin del placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer, as como los amiloides asociados a la
neocrtex de una diabetes de tipo II y la amiloidosis sistmica se acumulan en el espacio extracelular. Por
mujer de ochenta
y seis aos con fortuna, el cuerpo ya posee un excelente mecanismo para eliminar sustratos no deseados de
enfermedad este compartimento: las clulas fagocticas del sistema inmune. Por lo que el problema de la
de Alzheimer
eliminacin de la basura se soluciona en esencia desarrollando una vacuna efectiva y segura.
(En algunos casos puede ser necesario aplicar los principios de la categora anterior la
estimulacin del lisosoma para garantizar que las clulas inmunes sean capaces de degradar
por completo las sustancias que consumen.)

Rigidez de los tejidos

Las protenas comprenden el grueso de la matriz extracelular; en muchos casos estas protenas
se asientan en los primeros aos de vida y luego se reciclan muy despacio, si es que se llegan
a reciclar, a la edad adulta. La funcin de los tejidos soportados por estas protenas como
la elasticidad de la pared arterial depende de que conserven una estructura molecular
adecuada. A medida que pasan los aos, esa estructura empieza a peligrar, sobre todo debido al
entrecruzamiento inducido por especies reactivas de molculas, en especial una red de reacciones
iniciadas por azcares en circulacin que recibe el nombre colectivo de glicacin. En las arterias,
este endurecimiento o rigidez produce presin sangunea elevada y todas las complicaciones
derivadas de esta. Puesto que sucede que estos entrecruzamientos son qumicamente distintos de
los derivados de enzimas, la estrategia teraputica es desarrollar frmacos o enzimas capaces
de romper estos enlaces cruzados para restaurar la funcin biofsica original.

Defectos mitocondriales
El ADN mitocondrial (ADNmt) es singularmente vulnerable por estar muy prximo a una
intensa fuente de compuestos reactivos (la cadena respiratoria), pero carece de los sofisticados
mecanismos de reparacin a los que tiene acceso el ADN nuclear. La acumulacin de daos
en el ADNmt est asociada al envejecimiento, y ligada, tal como cabe esperar cuando
un componente celular tan vital est implicado, a una amplia gama de enfermedades
degenerativas. Sin embargo, de los cerca de mil componentes proteicos de una mitocondria
madura, solo trece estn de hecho codificados en el ADNmt, porque los genes restantes se
han desplazado, a lo largo de la evolucin, al ADN nuclear, desde donde sus productos son
translocados eficientemente de vuelta a la mitocondria. La solucin en este caso no es reparar
los daos de los genes restantes, sino introducir variantes preparadas para la translocacin en

Revertir el envejecimiento mediante la reparacin de daos moleculares y celulares Aubrey D. N. J. de Grey

 el genoma nuclear, una tcnica llamada expresin alotpica y con la que se obvia el problema
de conservar el ADN mitocondrial.
Debemos subrayar que la formulacin de estas siete categoras es descriptiva, no
prescriptiva. Sin embargo, el hecho de que no se hayan descubierto nuevas categoras de dao
celular desde 1982, a pesar de lo espectacular del progreso en tcnicas bioanalticas, sugiere
que las otras categoras se acumulan demasiado despacio como para tener un impacto en la
salud dentro del marco temporal de la vida humana.

PROGRESOS RECIENTES

Desde que se propuso el primer enfoque SENS, en 2002, se han hecho progresos notables en
todas las principales reas de investigacin. En lo que queda de captulo resumir algunos
de los hallazgos ms apasionantes y recientes, y explicar cmo contribuyen al desarrollo de
biotecnologas de rejuvenecimiento efectivas.

Por qu reciclar salvar algo ms que al planeta

Algunos de los indicios recientes ms prometedores a favor de una estrategia basada en la
eliminacin de daos acumulados proceden de experimentos con la autofagia, el proceso por el
cual las clulas reciclan de forma natural protenas, lpidos e incluso orgnulos enteros. En
concreto, se ha demostrado que la autofagia mediada por carabinas (AMC), un proceso que
media en la translocacin de protenas portadoras de un patrn especfico al lisosoma (ya sea de
manera inherente o como consecuencia del despliegue o de una modificacin postraslacional
para su degradacin), disminuye con la edad debido a la presencia menor del receptor de Lamp-
2A (membrana protenica asociada al lisosoma).
Ratones modificados con Lamp-2A inducible en el hgado (donde la disfuncin autfaga
relacionada con la edad est bien definida) muestran niveles marcadamente bajos de
acumulacin de protenas oxidadas y degeneracin estructural a los veintids meses, con una
funcin heptica ms prxima a la de un ratn joven (de seis meses) que a sus compaeros de
camada usados como control. Sorprendentemente, los ratones transgnicos tambin mostraron
tasas aumentadas de macroautofagia y de la actividad ubiquitina-proteasoma, lo que implica
que se da un proceso de retroalimentacin positiva entre sistemas de reparacin de dao celular.
Reforzar el trfico de biomolculas daadas es, por supuesto, solo una de las maneras
de aumentar su tasa de reciclaje. En un trabajo muy reciente con ratones modelo para la
enfermedad de Alzheimer, la desinhibicin de la proteasa lisosomal catepsina B ha dado como
resultado una eliminacin drstica de A (1-42), seguida de una recuperacin sustancial de
dficits conductuales en mltiples test.

Herramientas, prestadas y encontradas

Por prometedores que sean los enfoques basados en reforzar la maquinaria de reciclado
ya existente, hay algunos productos de desecho relacionados con la edad que parecen por
completo refractarios a la degradacin por parte de las enzimas lticas normales de la clula.
Estos blancos de actuacin incluido el bisretinoide txico A2E, algunas formas de colesterol
oxidado y otras requieren un mtodo de eliminacin cualitativamente distinto.

El prximo paso: la vida exponencial 1112

 Una de las primeras cosas observadas en el plataforma SENS fue que muchas de estas sustancias,
si bien resistentes a la degradacin por parte de clulas humanas, no se acumulan ni siquiera
en suelos altamente enriquecidos con restos humanos. Por tanto, se razon que debe de existir
algn organismo que sea competente a la hora de metabolizarlas. Pronto se identificaron
especies bacterianas con estas capacidades, y el proceso de determinar las enzimas implicadas
y adaptarlas a formatos de uso teraputico es una de las grandes ramas de investigacin en las
que se trabaja actualmente en el Centro de Investigacin de la Fundacin SENS.

Uno de los avances ms recientes ha sido el descubrimiento

de anticuerpos catalticos (aquellos con una actividad hidroltica
directa contra un antgeno particular supuestamente debido
a una afinidad mayor con el estado de transicin que con
el estado fundamental) que acten contra el amiloide-.
La inmunoterapia directa contra el depsito amiloide supone
siempre un escollo durante los ensayos clnicos debido
a los efectos secundarios dainos de inflamacin cerebral,
un problema especialmente pronunciado en pacientes con
enfermedades avanzadas, y por consiguiente con una carga
amiloide alta. La inmunoterapia cataltica, por otra parte, evita
este escollo, porque la protena hidrolizada no es secuestrada
en una forma proclive a generar una respuesta inmune. Al
mismo tiempo, gracias a la alta especificidad del anticuerpo,
la estrategia evita los efectos no buscados que se observan con
enfoques que tratan hidrlisis amiloide con enzimas
convencionales (como la neprilisina).
El mecanismo por el cual los anticuerpos teraputicos de
cualquier tipo atraviesan la barrera hematoenceflica es un
campo objeto de activa investigacin. Aunque la penetrancia
de la inmunoglobulina de clase C (IgC) es muy baja, se ha
comprobado que la IgM y los fragmentos FAB traspasan la
barrera de forma mucho ms efectiva, y, en cualquier caso,
siempre se podra ayudar a entrar a un agente de baja
penetrancia, pero por lo dems efectivo, manipulando el
proceso del transporte mediado por receptor que emplean
sustancias como la insulina y la transferrina.

Revertir el envejecimiento mediante la reparacin de daos moleculares y celulares Aubrey D. N. J. de Grey

 La fundacin SENS est patrocinando un proyecto para determinar si puede aplicarse
de manera efectiva la tecnologa de anticuerpos catalticos a la amiloidosis cardiaca, que
afecta la funcin cardiaca de hasta el 25% de personas mayores de ochenta aos y parece
ser la causa de muerte ms comn en las edades ms avanzadas.

Cuando no provee la naturaleza

A la hora de tratar sustancias de desecho recalcitrantes, o enlaces cruzados de protenas
de la matriz extracelular, el desafo es, por lo general, identificar una enzima (o molcula
pequea) capaz de transformar la degradacin de una especie particular en una ms
susceptible a la maquinaria de reciclaje natural del cuerpo. El criterio de referencia para
lograr este objetivo dentro de la industria farmacutica es el cribado farmacolgico de
amplio rendimiento, que consiste en testar enormes selecciones de candidatos con la
esperanza de identificar uno o ms con la actividad buscada.
Por muy efectivos que puedan resultar, los cribados de alto rendimiento son, en
esencia, una lotera bioqumica. En consecuencia, en ocasiones se argumenta que
pueden existir tipos de dao de difcil tratamiento porque el agente requerido para
repararlos est ausente de todas las bases de datos de estructuras qumicas o quimiotecas,
o bien nunca ha sido sintetizado. Supone esto un problema para la exhaustividad del
enfoque SENS?
Aunque esta rea de investigacin est dando an sus primeros pasos, el diseo
por ordenador (y optimizacin por evolucin dirigida) de enzimas capaces de
catalizar una reaccin arbitraria por rdenes de magnitud mltiples ha demostrado
recientemente ser factible. Las aplicaciones de este enfoque en la industria por
no hablar de la medicina son tan evidentes que su perfeccionamiento parece inevitable.
Por tanto, confiamos en que ninguna forma especfica de dao qumico sea irreparable
para siempre.

Partes sueltas y corazones por encargo

Aunque la reparacin in situ a nivel celular y molecular es la solucin ms idnea para
los daos relacionados con la edad, no creemos que vaya a ser siempre viable, sobre todo
mientras la biotecnologa de rejuvenecimiento contine en paales. En algunos casos, los
daos sern demasiado grandes y heterogneos para que su reparacin sea factible; en
otros, la naturaleza molecular exacta del dao puede ser demasiado confusa para que se
pueda formular un ataque directo.
Para estos casos existe una solucin temporal que debemos buscar en el campo
de la ingeniera de tejidos: en lugar de rejuvenecer el rgano existente, trataramos de
reemplazarlo con uno completamente nuevo desarrollado in vitro. Este concepto no
tiene nada de novedoso, pero se ha enfrentado a tres grandes impedimentos: en primer
lugar, el problema de conseguir una vascularizacin adecuada para el tejido cultivado;
en segundo (y en particular cuando reemplazar el rgano es urgente, como suele ser el
caso), los periodos prolongados de crecimiento proliferativo necesarios para alcanzar
Trasplante de clulas el tamao y la funcionalidad de un rgano adulto; y en tercero, la necesidad, cuando
madre embrionarias
se usan clulas alognicas o tejido, de tratar al paciente con inmunosupresin de
para curar la anemia
de Fanconi por vida.

El prximo paso: la vida exponencial 1314

Revertir el envejecimiento mediante la reparacin de daos moleculares y celulares Aubrey D. N. J. de Grey
Hay dos mtodos nuevos de sntesis de rganos que
se muestran prometedores a la hora de superar estas
limitaciones. En el primero la descelularizacin, se trata
tejido de un donante con una mezcla de detergente y enzima
hasta que las clulas originales y los antgenos del donante
desaparecen y dejan un andamiaje vaco y no inmunognico.
Este andamiaje a continuacin se incuba durante varios das
con clulas madre/progenitoras del paciente, que lo repueblan
y con el tiempo reconstituyen las funciones normales del
tejido. Cosa importante, aunque la fase de preparacin
del andamiaje requiere semanas, puede llevarse a cabo sin
conocimiento del receptor; solo la fase, mucho ms breve,
de repoblacin, es especfica para cada paciente. Con
xito demostrado hasta el momento en un injerto traqueal
de gran envergadura, todo apunta a que el uso de esta tcnica
se extender en un futuro cercano.

La segunda tcnica novedosa es la bioimpresin, que consiste en preparar un injerto de casi

cualquier forma que se desee depositando clulas de manera similar al funcionamiento de
una impresora de chorro de tinta. La bioimpresin elimina la necesidad de un soporte
de donante, y por tanto podra resultar con el tiempo ser ms prctica para un uso general.
Aunque su aplicacin teraputica est en una fase muy temprana, la perspectiva de un
suministro casi ilimitado de rganos altamente similares, ideal para conducir ensayos clnicos
en condiciones de seguridad, est atrayendo sustanciales inversiones preclnicas.

Un gramo de prevencin
Ya hemos presentado el concepto de expresin alotpica, es decir, transferir los trece genes
codificantes de protena del ADNmt al genoma nuclear, donde se beneficiarn de mecanismos
de conservacin mejores y de aislamiento de las fuentes ms peligrosas de sustancias
reactivas. Por supuesto, la descripcin ms bien concisa que hemos ofrecido solo describe
de manera superficial las dificultades tcnicas que lleva aparejadas.
Las protenas en cuestin figuran entre las ms hidrfobas de las encontradas en la
mitocondria; en consecuencia, una vez plegadas despus de la sntesis en el citoplasma, son
las ms difciles de desplegar otra vez, un requisito previo a su translocacin al otro lado de la
membrana mitocondrial interior. Cuando se present SENS, se sugirieron dos estrategias
complementarias para facilitar la importacin. La primera fue la sustitucin de residuos
aminocidos altamente hidrfobos por anlogos menos hidrfobos; la segunda inclua la
introduccin de intenas autoescindibles en las regiones de plegado ms firme, evitando que se

El prximo paso: la vida exponencial 1516

 plieguen por completo hasta despus de la translocacin. Por supuesto, la primera estrategia
tena probabilidades preocupantemente altas de daar el funcionamiento de la protena
(incluso con mutaciones puntuales que se saba que no eran patgenas si se empleaban de
forma aislada), y la segunda dependa de biotecnologas nuevas y en su mayor parte sin testar.
En 2006, un grupo francs que trabajaba con mitocondriopatas hereditarias demostr que,
introduciendo una secuencia de acceso en la regin 3 no transcrita del ARN mensajero para
la ATP6 (una subunidad del complejo ATP sintasa y una de las trece protenas codificantes del
ADNmt), era posible restringir el ARN mensajero a la superficie mitocondrial. La restriccin
conseguida, de hecho, es tan intensa, que la importacin se vuelve co-traslacional: la
cadena de aminocidos se nutre mediante la maquinaria importada al ser sintetizada, antes
de plegarse, obviando as el problema de su hidrofobia. Ms adelante, el mecanismo demostr
ser efectivo para los genes ND1 y ND4. Con la aprobacin de los creadores de la tcnica (que
estn trabajando en la aplicacin clnica de sus resultados originales), personal del SENS
Research Center trabaja para confirmar si es posible aplicar la misma metodologa a las diez
protenas codificantes del ADNmt restantes.

CONCLUSIN

SENS supone un alejamiento muy radical de las prioridades anteriores de la gerontologa

biomdica y busca revertir de verdad el envejecimiento en lugar de simplemente aplazarlo.
Gracias a un minucioso proceso de educacin mutua entre los campos de la biogerontologa
y la medicina regenerativa, ahora ha alcanzado el estatus de opcin viable y reconocida
para un futuro control mdico del envejecimiento. Mi opinin es que su credibilidad seguir
aumentando a medida que progrese la tecnologa de medicina regenerativa subyacente.

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