Aportación de La Radioterapia Guiada Por La Imagen

DEPARTAMENT DE CIRURGIA
APORTACIN DE LA RADIOTERAPIA GUIADA POR LA

IMAGEN AL TRATAMIENTO DEL CNCER DE
PRSTATA.
ANTONIO JOS CONDE MORENO
UNIVERSITAT DE VALNCIA
Servei de Publicacions
2011
Aquesta Tesi Doctoral va ser presentada a Valncia el dia 15 de
desembre de 2010 davant un tribunal format per:
- Dr. Felipe Calvo Manuel

- Dr. Alberto Prats Galino
- Dr. Alfonso Valverde Navarro
- Dr. Diego Dualde Beltrn
Va ser dirigida per:

Dr. Carlos Ferrer Albiach
Dra. Mercedes Zabaleta Meri
Copyright: Servei de Publicacions

Antonio Jos Conde Moreno
Dipsit legal: V-4126-2011

I.S.B.N.: 978-84-370-8077-2
Edita: Universitat de Valncia
Servei de Publicacions
C/ Arts Grfiques, 13 baix
46010 Valncia
Spain
Telfon:(0034)963864115
Tesis Doctoral
Aportacin de la radioterapia guiada por la imagen al

tratamiento del cncer de prstata
Antonio Jos Conde Moreno
Directores:
Dr. Carlos Ferrer Albiach
Dra. Mercedes Zabaleta Meri
A
Ttulo original:
Aportacin de la radioterapia guiada por la imagen al

tratamiento del cncer de prstata
Antonio Jos Conde Moreno, 2010
[email protected]
B
MERCEDES ZABALETA MERI, profesora titular de
Anatoma. Departamento de Anatoma y Embriologa
Humana. Universidad de Valencia.
CARLOS FERRER ALBIACH, doctor en Medicina, director

del Instituto Oncolgico Dr. Altava de Castelln. Jefe de
Servicio de Oncologa Radi oterpica del Consorcio
Hospitalario Provincial de Castelln.
CERTIFICAN que:
Don Antonio Jos Conde Moreno ha realizado el presente

trabajo titulado Aportacin de la radioterapia guiada por la
imagen al tratamiento del cnc er de prstata bajo nuestra
direccin, para optar al ttulo de doctor.
En Valencia, Junio del dos mil diez.
Mercedes Zabaleta Meri Carlos Ferrer Albiach
C
AGRADECIMIENTOS
D
Quiero expresar mis agradecimientos:
En primer lugar, al Doctor Carlos Ferrer Albiach, director de mi Tesis

Doctoral, Director del Instituto Oncol gico Dr. Altava de Castelln, Jefe
de Servicio de Oncologa Radioterpica del Consorcio Hospitalario
Provincial de Castelln por haberme dado la oport unidad de realizar
este trabajo, haberme guiado en su conf eccin y por todo el tiempo que
ha dedicado al mismo. Ha sido para mi un gran honor haber realizado
una Tesis Doctoral sobre la Radioter apia Guiada por la Imagen, dirigida
por quien es el gran impulsor de esta tecnologa en nuestro pas. Le
agradezco su ilusin, su estmulo c onstante y el apoyo que siempre me
ha brindado tanto profes ional como personal.
A la Doctora Mercedes Zabaleta Meri, Profesora Titular del

Departamento de Anatoma y Embriologa Humana de la Facultad de
Medicina de Valencia, directora de mi Tesis Doctoral, por su apoyo,
dedicacin y sus consejos.
A mis compaeros del Servicio de Oncologa Radioterpica del

Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln, tanto al equipo
mdico, como al de enfermera, tcn icos de radioterapia y auxiliares.
Sin su elevado nivel de implicacin y competencia no habra sido
posible implantar esta tecnologa en la prctica diaria de nuestro centro.
A la Doctora Marta Rodrguez Cordn, Jefe de la Unidad de Alta

Tecnologa del C.H.P. de Castell n, persona clave en mi formacin
como Onclogo Radioterpico as co mo en la implementacin de la
I.G.R.T. en nuestro centro.
E
A mis compaeros del Servicio de Radiofsica del Consorcio
Hospitalario Provincial de Castelln, por su tiempo, dedicacin e
inters.
A mis compaeros del Servicio de Urologa del Consorcio

Hospitalario Provincial de Castelln, por su colaboracin diaria en el
tratamiento oncolgic o multidisciplinar.
Al Doctor lvaro Martnez, Jefe de Servicio del Hospital William

Beaumont de Royal Oak, Detroit, por habernos guiado en el proceso de
implantacin de esta tecnologa.
Al Doctor Yoshiya Yamada, Onclogo Radioterpico del Servicio de

Braquiterapia del MSKCC, por su es tmulo constante par a el desarrollo
de la IGRT en nuestro centro.
A la Doctora Virginia Ramos Fernndez, Mdico Especialista en

Anatoma Patolgica, por su apoyo y por sus consejos.
A la Fundacin Hospital Provincial de Castelln, por su fomento de la

investigacin y la formacin de lo s profesionales de nuestro centro.
A todos los pacientes que depositan su confianza en nosotros.
Muy especialmente a mi mujer, Silvia, a mis padres Antonio y

Conchita, a mi hermano Javier y a mis abuelos, por todos los
esfuerzos y sacrificios que han hec ho para que yo pudiera cursar mis
estudios, por su apoyo incondicio nal y por los valores que me han
inculcado.
F
A mi mujer Silvia,
a mis padres
Antonio y Conchita
a mi hermano
Javier
y a mi hijo.
G
NDICE
H
INTRODUCCIN ...........................................................................1
1. BASES ANATMICAS ........................................................................................................3
2. PATOLOGA PROSTTICA ............................................................................................... 5
3. CNCER DE LA PRSTATA ..............................................................................................6
3.1 Presentacin .................................................................................................................6
3.2 Biologa molecular en cncer de prstata. Factores predictivos y pronsticos .............7
3.3 Aspectos histolgicos del cncer prosttico ..................................................................9
3.3.1 .Estructura morfolgica y molecular de las glndulas prostticas

normales .........................................................................................................9
3.3.2 .Definicin molecular de las stem cells tumorales del cncer de

prstata ..........................................................................................................10
3.3.3 .Cambios premalignos de las glndulas prostticas ......................................10
3.3.4 .Neoplasia prosttica intraepitelial (PIN) .......................................................12
3.3.5 Evolucin del PIN de alto grado .....................................................................12
3.3.6 Patologa molecular de la invasin estromal en el cncer de

prstata ...........................................................................................................13
3.3.7 El sistema de gradacin de Gleason como un sistema de evolucin .............14
3.3.8 Diferencias entre la zona de transicin y la perifrica del cncer de

prstata ...........................................................................................................15
3.3.9 Patologa molecular de la progresin del cncer de prstata .........................16
3.3.10 Modificaciones en el cncer de prstata tras el tratamiento ..........................18
3.3.11 Aplicaciones clnicas de la historia natural del cncer de prstata .................19
3.4 Formas o categoras del carcinoma de prstata. ...........................................................21
3.5 Estadios del cncer de la prstata .................................................................................21
3.6 Grupos de Riesgo en cncer de prstata. ...................................................................23
3.6.1 Grupos de Riesgo establecidos en el Servicio de Radioterapia del

Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln ..............................................27
3.7 Las tcnicas de imagen en el diagnstico del cncer de prstata .................................28
I
4. TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA DEL CNCER DE PRSTATA ........................31
4.1 La radioterapia guiada por la imagen .......................................................................33
4.1.1 Introduccin .............................................................................................33
4.1.2 Marcadores prostticos implantados ......................................................34
4.1.3 Dispositivos de obtencin de imgenes electrnicas de los

campos ...................................................................................................36
4.1.4 Sistemas con rayos-x asociados o no a guas pticas ...........................38
4.1.5 Sistemas basados en ecografa .............................................................40
4.1.6 Sistemas de obtencin de TAC con kilovoltaje .......................................41
4.1.7 Sistemas de obtencin de TAC con megavoltaje ..................................44
4.1.8 Tcnicas en desarrollo ............................................................................4 6
4.2 La IGRT en el cncer de prstata .............................................................................47
4.2.1 Motilidad prosttica ..................................................................................47
.2.2 Definicin de volmenes blanco .............................................................49
4.2.3 Sistemas con rayos-x asociados o no a guas pticas ...........................49
4.2.4 Sistemas basados en ecografa ............................................................ .50
4.2.5 Experiencia clnica en el cncer de prstata con los sistemas de

TAC con kilovoltaje .................................................................................50
4.2.6 Utilidad de los aparatos de tomoterapia para IGRT en el cncer

de prstata ..............................................................................................52
HIPTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS ...............................55
MATERIAL Y MTODO..............................................................59
1. CRITERIOS DE INCLUSIN DE LOS PACIENTES ........................................................61
2. VALORES DESCRIPTIVOS DE LA MUESTRA ...............................................................63
2.1 Homogeneidad de la muestra ....................................................................................68
3. VARIABLES RECOGIDAS EN LA MUESTRA .................................................................76
J
4. PLANIFICACIN DE LA RADIOTERAPIA ........................................................................84
4.1 Sistemas de inmovilizacin empleados ......................................................................86
4.2 Delimitacin de contornos de rganos crticos ...........................................................87
4.3 Definicin de volmenes blanco en esta serie de pacientes ......................................90
4.3.1 GTV (Gross tumor volume) ......................................................................90
4.3.2 CTV (Clinical target volume) ....................................................................90
4.3.3 rganos de riesgo ....................................................................................93
5. DOSIS DE TRATAMIENTO ADMINISTRADAS ................................................................94
6. CARACTERSTICAS DE LOS EQUIPOS EMPLEADOS PARA LOS

TRATAMIENTOS ..............................................................................................................97
6.1 Dosimetra de referencia de ambos aceleradores ......................................................97
7. TCNICA DE TRATAMIENTO EMPLEADA ....................................................................100
8. PROTOCOLO ASISTENCIAL DEL C.H.P.C. PARA VERIFICACIN DE

IMGENES MEDIANTE EL SISTEMA XVI DEL SYNERGY EN LOS
TRATAMIENTOS DE CNCER DE PRSTATA ............................................................102
8.1 Creacin del recuadro de alineacin .........................................................................102
8.2 Anlisis en el resultado del registro ..........................................................................103
8.3 Administracin del tratamiento ..................................................................................106
9. MTODOS ESTADSTICOS EMPLEADOS PARA EL ANLISIS DE

RESULTADOS ................................................................................................................108
9.1.Descripcin de los mtodos estadsticos empleados. ...............................................109
RESULTADOS .........................................................................113
1. INTRODUCCIN Y OBJETIVO DEL ANLISIS ESTADSTICO .....................................115
1.1 Toxicidades ..............................................................................................................115
2. ANLISIS ESTADSTICO ................................................................................................121
K
2.1 Influencia del tratamiento 3DRTE/IGRT sobre la toxicidad. ..........................................121
2.2 Influencia del tratamiento sobre los distintos tems de toxicidad. .................................128
2.3 Influencia de los tratamientos IGRT y Fusin RMN-TAC sobre la toxicidad ................178
2.4 Influencia de los tratamientos IGRT y Fusin RMN-TAC sobre los distintos
tems de toxicidad ...............................................................................................................184
2.5 Relacin entre BAC y toxicidad ....................................................................................220
2.6 Relacin entre BAC y los distintos tems de toxicidad ..................................................226
2.7 Relacin entre la toxicidad y las caractersticas del paciente .......................................271
2.8 NNT ...............................................................................................................................311
3. RESULTADOS DEL ANLISIS ESTADSTIC O..................................................................312
DISCUSIN ................................................................................319
1. POSICIN E INMOVILIZACIN DEL PACIENTE ..............................................................321
2. MTODOS DE IMAGEN PARA LA DEFINICIN DE VOLMENES .................................323
3. DEFINICIN DE VOLMENES SEGN ICRU 50/62 ........................................................324
4. DEFINICIN DE VOLMENES Y OPTIMIZACIN DEL TRATAMIENTO ........................333
4.1 Histogramas dosis volumen y parmetros de dosis limitante en los

tratamientos de cncer de prstata ..................................................................................334
4.2 Valoracin de los histogramas dosis-volumen para la toxicidad rectal radio-

inducida .......................................................................................................................336
4.3 Valoracin de los histogramas dosis-volumen para la toxicidad vesical

radio-inducida ..............................................................................................................345
4.4 Valoracin de los histogramas dosis-volumen para la disfuncin erctil radio-

inducida .......................................................................................................................349
4.5 Valoracin de los histogramas dosis-volumen para las cabezas femorales ................350
L
5. ESCALADA DE DOSIS, VERIFICACIN DEL TRATAMIENTO Y EVALUACIN
DE LA TOXICIDAD. .......................................................................................................................350
5.1 Evaluacin general de la toxicidad de un tratamiento: concepto de

TOXICIDAD MEDIA .......................................................................................................358
5.2 Verificacin del tratamiento ...........................................................................................361
CONCLUSIONES .........................................................................369
BIBLIOGRAFA ............................................................................373
ANEXO 1 CTCAE
ANEXO 2 Protocolo diettico y recomendaciones
ANEXO 3 Resumen de las imgenes que se deben adquirir
M
INTRODUCCIN
1
1.BASES ANATMICAS.
La prstata es un rgano compuesto por glndulas y estroma, ambos

ntimamente unidos y delimitados por la cpsula prosttica comn. Tiene
forma de castaa o tringulo achatado en su base o cara superior. Pesa entre
20 a 25 g y tiene unas medidas aproximadas de 3 x 4 x 2,5 cm en el hombre
adulto. Est alojada en el compartimiento o nicho prosttico inmediatamente
por debajo de la vejiga, en relacin con la cual se halla su base o cara
superior. Su extremo opuesto, ms aguzado, el pex o vrtice prosttico,
termina junto al segmento distal de la uretra prosttica en la aponeurosis
perineal media.
Figura 1: (P) prstata, (Rec) recto, (PF) fascia plvica, (LPF) fascia plvica
izquierda, (LA) elevador del ano.
En la prstata se distinguen tres zonas: a) zona de transicin,

correspondiente al 10% de la glndula, ubicada en la base y en relacin con
la uretra y vejiga; b) zona central , correspondiente al 20% de la glndula,
3
ocupa la base en relacin con las vesculas seminales; c) zona perifrica,
correspondiente al resto de la glndula (70%). La zona central probablemente
es de origen wolffiano, mientras que las zonas de transicin y perifrica
derivan de evaginaciones de la uretra proximal, de origen cloacal.
Figura 2: Anatoma de la prstata.
Estas ltimas dos zonas se consideran el sitio de origen del adenocarcinoma

de la prstata. Las arterias que irrigan la prstata nacen de la arteria ilaca
interna o arteria hipogstrica. Los linfticos drenan hacia los ganglios ilacos
externos, hipogstricos medios e inferiores, sacros laterales y prevesicales.
Las glndulas de la prstata estn formadas en su mayor parte por clulas

secretoras, de las que derivan los adenocarcinomas, que son los tumores
ms frecuentes de este rgano. Dichas clulas secretan fosfatasa cida y
poseen antgeno prosttico especfico, utilizado en la identificacin de
tumores derivados de estas clulas.
Desde los 30 aos en adelante, se producen en la prstata diversas

alteraciones histolgicas, como atrofia focal, fibrosis periglandular e
inflamacin crnica focal, alteraciones que afectan preferentemente la zona
perifrica.
4
2.PATOLOGA PROSTTICA.
2.1.Prostatitis
Las prostatitis se presentan a diversas edades; las agudas bacterianas

y virales, generalmente en menores de 40 aos. Las formas purulentas
pueden tener abscesos. Las crnicas ocurren ms frecuentemente en
mayores de 50 aos, en particular, en relacin con la hiperplasia nodular de
la prstata. Una forma especial es la prostatitis granulomatosa (de agente
infeccioso desconocido) relacionada probablemente con escape de secrecin
glandular al intersticio del rgano. Son poco frecuentes la prostatitis
eosinoflica, tuberculosa, sarcoidtica y la malacoplaquia.
2.2.Hiperplasia Nodular de la Prstata
Morfologa
Es un aumento de tamao de la zona de transicin y de la regin periuretral

proximal, debido a un proceso hiperplstico expansivo del tejido glandular y
del estroma. Macroscpicamente muestra un aspecto multinodular, dado por
ndulos blanquecino amarillentos de 1 a 10 mm de dimetro, y, entre ellos,
por bandas de tejido fibroso o fibrohialino. La zona periuretral hiperplstica
macroscpicamente es blanquecina y lisa por estar compuesta
preponderantemente de tejido fibromuscular. Los ndulos pueden ser
fibrosos, fibromusculares, musculares, fibroglandulares o fibromioglandulares.
Estos ltimos son los ms frecuentes. Si tienen muchas glndulas muestran
un aspecto poroso o esponjoso y ellas pueden contener cuerpos amilceos o
concreciones. La consistencia de la glndula hiperplsica es menor de la que
suele tener el cncer de la prstata.
Patogenia y Presentacin
La patogenia de la hiperplasia prosttica probablemente est relacionada con
5
trastornos hormonales que consisten en una disregulacin entre andrgenos
y estrgenos. De hecho, la mayor frecuencia de la hiperplasia prosttica
coincide con la aparicin de la menopausia masculina. Se presenta por sobre
los 40 aos y afecta al 80% de los hombres mayores de 70 aos.
Complicaciones
La complicacin de la hiperplasia de la prstata es, en mayor o menor grado,

la obstruccin urinaria. Esto ocasiona retenciones permanentes de orina en la
vejiga que provocan hipertrofia e hiperplasia de la pared vesical con
formacin de pseudodivertculos, reflujo con hidroureteronefrosis e
infecciones frecuentes.
2.3.Tumores benignos de la prstata
Son rarsimos (adenomas, tumores no epiteliales) y tan raros que no pocos

expertos niegan que existan. Hay que recalcar que la hiperplasia nodular de
la prstata no es un tumor benigno y, por lo tanto, no debe designrsela con
el trmino adenoma, como ocurre frecuentemente.
3.CNCER DE LA PRSTATA.
3.1.Presentacin
El cncer de la prstata es muy frecuente, se presenta en el 25% de

los hombres sobre los 50 aos y en el 80% de los mayores de 90. En los
Estados Unidos es la 3 causa de muerte por cncer en mayores de 55 aos.
La causa se desconoce, pero probablemente existe alguna relacin con
accin hormonal ya que en individuos castrados se atrofia el epitelio
grandular y se desarrolla carcinoma en raras ocasiones.
De todos los tumores de la prstata los ms frecuente son los carcinomas y

de stos, el adenocarcinoma, que corresponde a ms del 90% de los tumores
6
malignos del rgano. El adenocarcinoma se origina en la zona perifrica,
aunque ocasionalmente se desarrolla de la zona de transicin. Deriva de los
acinos glandulares (carcinoma acinar), muy pocos, no ms del 3%, lo haran
de los conductos glandulares (carcinoma ductal). En el 85% de los casos es
un carcinoma multifocal o extenso, en menos del 10% es uninodular.
3.2.Biologa molecular en cncer de prstata. Factores predictivos y

pronsticos.
Los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo, agresividad

y resistencia a los tratamientos en cncer de prstata son poco conocidos.
Esto es debido a diversas causas entre las que se encuentran: factores
pronsticos clnicos potentes (estadio clnico, Gleason, PSA); son tumores de
lento crecimiento con pocas alteraciones genticas; carcinognesis poco
conocida, teniendo un papel predominante la inflamacin y factores
epidemiolgicos; histolgicamente heterogneos; y cifras altas de
supervivencia en estadios localizados.
En el cncer de prstata no se ha definido un modelo consistente de

carcinognesis que nos permita conocer las alteraciones moleculares. En
lneas generales, el tejido normal, en el que pueden existir mutaciones de la
lnea germinal, sometido a factores externos como la inflamacin crnica,
enfermedades de transmisin sexual o el virus del papiloma, puede sufrir
mutaciones somticas que den lugar a una neoplasia. Otro problema a la
hora de estudiar las alteraciones moleculares.
El hecho de que existan factores clnicos, como el Gleason, estadio clnico y

cifras de PSA, muy potentes como factores pronsticos ha motivado que la
deteccin de alteraciones moleculares con valor predictivo independiente de
estos factores sea difcil de llevar a la prctica.
No obstante, en el cncer de prstata localizado existe un grupo de pacientes

que presentan recidiva a pesar del tratamiento. La identificacin de estos
pacientes es uno de los objetivos de la investigacin traslacional.
7
El conocimiento de los factores moleculares implicados en el cncer de
prstata tiene importancia como valor pronstico; desarrollo de factores
predictivos de respuesta a la radioterapia; y, adems, potencialmente
permiten la modificacin farmacolgica de estos factores para disminuir la
radiorresistencia.
Respecto a los genes implicados en el pronstico del cncer de prstata hay

pocos estudios, con objetivos diferentes y cortos seguimientos, y con
resultados dispares.
En diversos estudios se han descrito genes implicados en muchas vas de

traduccin de seal. Dentro de ellos se encuentran:
Apoptosis pS3, bcl-2
Receptores de andrgenos AR +, activacin vas de seal
Traduccin de seal HER-2/neu, Ras, PTEN
Regulacin ciclo celular pRb, p16, p21, p27, c-myc
Marcadores de proliferacin Ki67, aneuploidia
Molculas adhesin
Factores relacionados angiognesis VEGF, VEGFR
Otro aspecto de inters es el desarrollo de factores moleculares de respuesta

a la radioterapia los cuales permiten detectar aquellos pacientes con mayor
posibilidad de recidiva, en los cuales aplicar tratamientos ms agresivos.
Dentro de estos se encuentran: factores de transcripcin, como el EGR1;

apoptosis, como el bcl2/bax y ps3; receptores de tirosinkinasa, como
HER2/neu; y marcadores de proliferacin, como el Ki67 y la ploidia.
En un trabajo1, se relacion la sobreexpresin de EGR1 se correlacion con

fracaso a la radioterapia. La tincin + en biopsias posradioterapia indic la
presencia de tumor residual.
8
En cuanto al papel del bcl2, implicado en apoptosis, es contradictorio. En
algunos trabajos se demostr sobreexpresin de bcl-2 en tumores
2
recidivados tras la irradiacin ,3. En cuanto al valor predictivo de la
sobrexpresin de bcl-2 pretratamiento hay resultados contradictorios: en un
trabajo aument la supervivencia libre de enfermedad 4, mientras que en
otros supuso un mayor fracaso tras RT 5. En un trabajo de Pollack et al. 6
relaciona que la expresin anormal de Bax y la positividad de bcl2 tuvo un

efecto negativo en la supervivencia libre de recidiva bioqumica.
En el estudio de la RTOG-86107 la expresin anormal de ps3 (>20%) se

correlacion con una menor supervivencia libre de metstasis (p=0.04),
progresin (p=0.03), y supervivencia (p=0.02) en pacientes tratados con RT
+/- hormonoterapia.
3.3.Aspectos histolgicos del cncer prosttico.
El cncer de prstata es una neoplasia maligna glandular

(adenocarcinoma), bien de clulas luminales o secretoras. De acuerdo a a
este concepto, el origen de esta neoplasia no se puede alcanzar en clulas
secretoras (que son la diferenciacin final celular que desaparecer tras
servir a su propsito) pero en su precursor o stem cell tienen una
diferenciacin secretora. Esta hiptesis (modelo hiertico o modelo de stem
8
cel) es opuesto a la teora que mantiene que las clulas neoplsicas son
clulas inicialmente tumorales (modelo escolstico), pero existen evidencias
aisladas que cuestionan el modelo hiertico.
3.3.1.Estructura morfolgica y molecular de las glndulas prostticas

normales.
La estructura histolgica de los acini y de los ductos es idntica,

probablemente porque la prstata est conformada difusamente por
glndulas secretoras dado que en su conjunto se trata de un rganos
secretor. Las clulas que forman la glndula estn dispuestas en dos lneas,
basal y luminal.
Las clulas de la basal tienen un pequeo citoplasma que no muestra

diferencias microscpicas de unas entre otras. La mayora de ellas tienen
9
receptores de factores de crecimiento producidos por las clulas prostticas
estromales, carecen de receptores andrognicos y expresan BcI-2. Esas
clulas son consideradas las stem cells. Una pequea subpoblacin celular
de estas tienen receptores andrognicos, sobre las que se ha sugerido la
posibilidad de se clulas de trnsito (intermedias) entre las stem cells y las
luminales 9.
Este modelo es una definicin simplificada entre los compartimentos basal y

luminal , desde que actualmente existen test inmunohistoqumicos que son
capaces de diferenciar a estas clulas transicionales (intermedias)
amplificando clulas en progenitores iniciales de las stems cell intermedias
(CKs- y CK18-positivas, c-met positivas, sin receptores andrognicos), o
como progenitores tardos (Ks-negativas, CK18 con expresin irregular, c-met
positivas e irregular expresin de receptores andrognicos ).10
3.3.2.Definicin molecular de las stem cells tumorales del cncer de

prstata.
El problema que surge con las stem cells del cncer de prstata es identificar
cuales son el blanco de la carcinognesis. Es posible que la existencia de
progenitores tempranos y tardos de las stem cells sean la causa de esta
heterogeneidad ms que las propias stem cells mismas, justificando as la
heterogeneidad del cncer de prstata teniendo en cuenta sus caractersticas
11
fenotpicas y sus expresin de receptores andrognicos . Estas clulas
probablemente representan un mnimo porcentaje de la masa tumoral
(0.01%), siendo extremadamente difcil reconocerlas usando los mtodos
clsicos. Estn presentan un fenotipo diferente, una elevada clonogenicidad y
una elevada resistencia teraputica.12
3.3.3.Cambios premalignos de las glndulas prostticas
Los cambios exactos que ocurren entre una glndula normal y una
neoplsica no son del todo conocidos exactamente.
Existe una evidencia creciente que una predisposicin de factores genticos,

daos oxidativos y factores ambientales y dietticos pueden jugar un papel
13
en este paso de la transformacin neoplsica . Observaciones muy
10
recientes relacionan las clulas inflamatorias fagocticas y el cncer con la
liberacin de radicales basados en oxgeno y nitrgeno. Junto con factores
dietticos, conduce a un estrs oxidativo que causa dao celular y la
regeneracin con la potencial expansin de las clulas progenitoras
intermedias precoces o tardas14.
Las observaciones mencionadas sugieren que las dilataciones glandulares

con aplanamiento del epitelio secretor, previamente considerada atrofia
celular secretora hormonalmente no relacionada, puede ser reinterpretada
de manera diferente cuando se confirma la existencia de linfocitos alrededor,
y que los aparentes cambios morfolgicos atrficos no estan relacionados
con el estado funcional por su expresin del bcl-2 (estado anti-apopttico),
ki67 (estado proliferativo activo), disminucin de la expresin de p27
(inhibidor dependiente cyclin-kinasa), y la expresin de glutathion-S-
transferasa p1 (GSTP1) y la cyclooxigenasa-2 (COX-2), todos ellos signos
de que esas clulas estn sometidas a un estres oxidativo15. Poe esta razn
a estos cambios (generalmente denominados Atrofia Proliferativa
Inflamatoria-PIA) son considerados como un tipo de lesin precursora de
16
neoplasia prosttica intraepitelial ; sin embargo, el papel del potencial
premaligno de la PIA es motivo de controversia y la literatura muestra
discrepancias que pueden ser causadas por interrelaciones desconocidas
entre ambas lesiones o por una carencia de homogeneidad en los criterios
morfolgicos.17,18,19.
Figura 3: Contigidad entre PIA y cncer de prstata.
11
3.3.4.Neoplasia prosttica intraepitelial (PIN).
Esta denominacin incluye lesiones caracterizadas por atpia nuclear

neoplsica de las clulas luminales con persistencia total o parcial de la
membrana basal sin evidenciarse su ruptura20. Esta definicin engloba a los
cambios moderados (PIN bajo grado) con los ms obvios (PIN alto grado o
HGPIN). Debido a la escasa reproducibilidad del PIN de bajo grado, su
diagnstico suele obviarse y el HGPIN solo queda reflejado en los informes
anatomopatolgicos 21.
Como ya se ha mencionado, ciertas observaciones relacionan

topogrficamente reas de PIA con cambios hacia HGPIN (proximidad
entre ambas lesiones en un 42.5%), y hay una evidencia de la transicin
entre epitelio secretor normal a epitelio atrfico y cambios HGPIN (10), los
cuales, junto con la inactivacin de GSTP1 mediante hipermetilacin, pueden
explicar la acumulacin de cambios genmicos en la transformacin
cancerosa.
La HGPIN y el cncer de prstata muestran algunas interrelaciones

epidemiolgicas (ambas lesiones son ms frecuentes con la edad),
topogrficas (proximidad de ambas lesiones en los especmenes de
prostatectoma en el 70% de los casos), morfolgicas (atpia con aumento
del tamao y la irregularidad nuclear), y evidencias gentico-moleculares
(aumento en el cromosoma 7q31 y 8q, prdida de 8p, 10q, 16q y 18q,
22
expresin de a-metilacil-CoA racemasa (AMACR) , siendo todas ellas
indicios para considerarse como precursoras de cncer de prstata.
3.3.5.Evolucin del PIN de alto grado.
Se han descrito cuatro patrones arquitectnicos de HGPIN (plano 28%,

23
acolchado87%, micropapilar 85% y cribriforme 32%) . Generalmente los
patrones se combinan unos con otros si bien existe la posibilidad de
transformacin de uno en otro. Esta suposicin est reforzada por distintos
autores basndose en la observacin de que las clulas ms centrales de los
subtipos papilar y cribiforme son ms indiferenciadas y pierden ms su
heterogozosidad que las otras que estn ms cercanas a la membrana, y
12
tambin que los carcinomas asociados a esos patrones de HGPIN son
24 25 26
clnicamente ms agresivos , , . Estas observaciones hacen que
diversos autores consideren la posibilidad que estos cambios conduzcan a un
27
carcinoma intraductal . Sin embargo, la falta de reproducibilidad de esta
situacin ha hecho que esta posibilidad se haya rechazado por consenso.
Otra caracterstica a sealar es la interrelacin entre HGPIN y el carcinoma

invasivo inicial. La continuidad entre el carcinoma y el HGPIN se ha
observado en un 47.6% de los casos con pequeos focos de carcinoma
invasor28, y algunos estudios morfomtricos han sealado a la microinvasin
inicial con la seleccin clonal y la salida a superficie de clones que podra ser
la responsable del fenotipo invasor 29.
Sin embargo, y dejando a un lado lo comentado anteriormente, la transicin

de un epitelio normal a uno de cncer invasivo prosttico sin un estadio
morfolgico intermedio tambin es considerado por distintos autores30.
3.3.6.Patologa molecular de la invasin estromal en el cncer de

prstata.
La invasin estromal requiere la separacin celular, la degradacin de la

membrana basal y la habilidad de las clulas para crecer en el medio
estromal.
La prdida de la adhesin intercelular se relaciona con la expresin anormal

de las molculas de adhesin: principalmente E-caderina y N-caderina.
E-caderina es codificada en el loci del cromosoma 16q21/22 y se

interrelaciona con MUC-1 (EMA) (episialin), que es expresado por las clulas
prostticas normales secretoras. N-caderina es codificada en el loci 18q 11/2
y no es expresada en el tejido prosttico normal 31.
La prdida de E-caderina parece jugar un papel muy importante en la

habilidad invasiva del cncer de prstata32. Esta prdida de expresin se
acompaa de una progresiva expresin de N-caderina, la cual va a hacer
evolucionar de un patrn uniforme a un patrn punteado, con estadios
intermedios de coexpresin de ambas caderinas en la misma clula33. Estos
13
cambios se correlacionan con la progresiva prdida del patrn glandular
(modelo de Gleason). La aparicin progresiva de N-caderina en las
membranas celulares del cncer de prstata trae consigo la transformacin
34
desde clulas mesenquimales a clulas malignas , como esta mimesis
favorece su habilidad metastsica de adherencia a las clulas estromales.
As, podemos considerar a la E-caderina como la expresin un gen supresor

tumoral, y su recuperacin puede tener un papel muy significante en el
tratamiento del cncer 35.
La prdida de la adhesin entre la clula y el estroma est asociada con la

prdida de protenas formadoras de hemidesmosomas y molculas de
adhesin como las integrinas36.
Para poder proliferar, las clulas necesitan un anclaje a la membrana basal,

37
pero las clulas cancerosas continan su proliferacin sin este anclaje .
Esta independencia requiere un falso mensaje al ncleo como que la clula
est correctamente anclada cuando en realidad no lo est; este mensaje es
enviado probablemente por las clulas malignas con la expresin de
receptores de laminina y colgenos a travs de la sntesis de los materiales
de la membrana basal 38.
3.3.7.El sistema de gradacin de Gleason como un sistema de

evolucin.
Cuando un carcinoma se vuelve invasivo, su agresividad aumenta con los

cambios cromosmicos, siendo posible evaluarlo a travs de los cambios de
la matriz nuclear (aumento de tamao, anormalidades en el contorno e
irregularidades en la cromatina nuclear). Todos estos cambios estn incluidos
dentro de la nocin de grados de diferenciacin nuclear; sin embargo, debido
a la naturaleza de la matriz nuclear, los filamentos del citoplasma y la
adhesin intercelular de las molculas estn ntimamente interrelacionadas, y
los cambios nucleares anteriormente relacionados pueden ser expresados
mediante cambios en la arquitectura de las clulas neoplsicas 39.
14
Figura 4: Gleason score y E-cadherina.
En el cncer de prstata, el sistema de gradacin ms internacionalmente

aceptado es el modelo del grado de Gleason40 basado en la progresiva
prdida del patrn glandular y del aumento de la invasin tumoral del estroma
Este sistema de gradacin puede ser considerado como un modelo de
progresin invasiva del cncer de prstata, desde las cercanas relaciones
que se han descrito con la prdida progresiva de expresin E-caderina , y
tambin la expresin anormal de otras molculas de adhesin41.
3.3.8.Diferencias entre la zona de transicin y la perifrica del cncer

de prstata.
Siguiendo el modelo de progresin tumoral de Gleason, podemos decir que el

68.9% de los carcinomas originados en la zona de transicin muestran un
Gleason score de 4 o inferior, mientras que en el 65.8% de los carcinomas
originados en el rea perifrica el Gleason score es 7 o superior. Estos
hallazgos coinciden con los de distintos autores que han encontrado un
promedio de Gleason score en los tumores del rea de transicin alrededor
de 5, mientras en los del rea perifrica es de 7, y correlacionan con
indicadores de baja actividad celular y baja agresividad en los tumores del
rea transicional respecto a los del rea perifrica ( expresin de Mib1-Ki67
en 1.5% vs 5%, aneuploidia en 13.3% vs 53.3%, sobrexpresin de ps3 en
2% vs 11 %, y expresin de bcl-2 en 6% vs 27%) 42.
15
La razn de estas diferencias es desconocida. Una posible explicacin podra
se la existencia de diferentes lesiones precursoras en cada una de las reas.
Figura 5: Patrn multifocal del cncer de prstata.
Hay que recordar que el rea transicional es desde la cual se desarrolla la

hiperplasia benigna de prstata, y que los carcinomas de esta rea tambin
coinciden con zonas de cambios hiperplsicos. Existen ciertas teoras que
relacionan ciertas formas de hiperplasia con atpia (Atypical Adenomatous
Hyperplasia, AAH) y hablan sobre su posible papel como precursor de
43
lesiones cancerosas , y estos podran explicar por qu los carcinomas del
rea transicional desarrollan apariencia microglandular muy similar a los
grados de Gleason 1, 2 y 3A; sin embargo, todava no hay suficientes
evidencias cientficas que interrelacionen claramente estas dos lesiones 44.
Mientras tanto, el HGPIN sigue siendo el ms claro precursor del carcinoma

prosttico en la zona perifrica, y se ha observado similitud entre el patrn
45
cribiforme de HGPIN y los grados de Gleason 3 B, C y 4 , y nos es difcil
de asumir que cuando estas lesiones de HGPIN se vuelven carcinomas
invasivos, suelen presentar patrones de Gleason 3, 4 y 5.
3.3.9.Patologa molecular de la progresin del cncer de prstata.
En el cncer de prstata, la progresin no solo significa el desarrollo de

metstasis a distancia, tambin representa la independencia hormonal de sus
clulas o lo que es lo mismo, su hormono-refractariedad.
16
-Metstasis:
Durante mucho tiempo la teora prevalente sobre el desarrollo del cncer de

prstata se ha basado en la suposicin de un flujo retrograde desde el plexo
de Batson hacia el rea plvica durante la maniobra de Valsalva, pero
actualmente se consideran como ms importantes otros factores. Entre todos
ellos, el ms ampliamente estudiado es la expresin de molculas de
adhesin con un "area code" para la mdula sea (OB-caderina y integrina
a2~1), y esa selectiva adhesin va integrinas del cncer de prstata a la
46
mdula sea probablemente contribuye a las metstasis seas . Otros
genes asociados con las metstasis son: KAIl (11p11.2), cuya prdida est
asociada con la extensin metastsica; la protena p9Ka, localizada en los
componentes del citoesqueleto, con un patrn idntico a los filamentos de
47
actina, que provoca cambios en el normal metabolismo del calcio , y otros
menos slidamente descritos como Nm23-H1 y CD44 48.
-Cncer de prstata hormono-refractario:
La prdida de respuesta al bloqueo hormonal puede estar provocada por

mltiples causas. El modelo de stem cell model, discutido anteriormente,
explica la posibilidad que, de acuerdo con la transformacin de las clulas
benignas en clulas intermedias precoces o tardas, el tumor puede ser ms
o menos sensible, respectivamente, a la terapia antiandrognica. Del mismo
modo, la extensa y multifocal diferenciacin neuroendocrina del
adenocarcinoma de prstata puede representar diferentes caminos de
independencia andrognica dado que estas clulas pueden mantener una
proliferacin a travs de vas paracrinas androgeno-independentes 49.
Otra explicacin para la hormono-resistencia es la multifocalidad y la

heterogeneidad de los carcinomas de prstata. Alrededor del 80% son
multifocales, y esta multiplicidad no es solo topogrfica, tambin puede
50
corresponder con una variabilidad gentica y molecular . Por este motivo,
un paciente puede tener focos de carcinoma hormono-dependentes de
manera concomitante con otros hormono-refractarios.
17
Pero no todas las neoplasia hormono-refractarias tienen un fenotipo
especfico; con el objetivo de la supervivencia se producen diversas
adaptaciones celulares, y estas conducen a la amplificacin de los receptores
andrognicos (30% de los casos de hormono-refractariedad) que slo
requieren mnimas cantidades de andrgenos; amplificaciones del 8q24
(posiblemente a travs de una amplificacin del c-myc) y cambios en el
cromosoma 7 que se han encontrado en un 80% de los casos 51, 52
. Tambin
es posible encontrar mutaciones en el receptor andrognico que lo convierten
en estrogeno-sensible, y tambin una sobreexpresin de los receptores
esteroideos activadores no andrognicos 53.
El BcI-2 puede jugar tambin un importante papel en los mecanismos de

hormono-independencia dado que se ha encontrado con mayor frecuencia en
estos tumores que en los hormono-sensibles 54.
3.3.10. Modificaciones en el cncer de prstata tras el tratamiento.
A da de hoy existente diversos tratamientos alternativos a la ciruga para el

cncer de prstata. Todos ellos son capaces de inducir una serie de
variaciones morfolgicas que modifican las caractersticas del cncer de
prstata y que dificultan la interpretacin de las muestras biopsicas.
Figura 6: cambios tras el tratamiento.
La hormonoterapia provoca una atrofia progresiva de las clulas con

receptores hormonales (tanto luminales como secretoras), sean estas
neoplsicas o no, provocando un aspecto atrfico en toda la estructura
18
glandular, con especial nfasis a nivel de las clulas basales. Las clulas
luminales pierden su capacidad de expresin del PSA, pero pueden mantener
la expresin del AMACR y de los filamentos intermedios como el CAM 5.2 55.
Tambin se ha descrito una reduccin en la incidencia y en la extensin de
los HGPIN tras el tratamiento hormonal.
El tratamiento con radioterapia, tanto sea externa como braquiterapia, induce

variaciones similares a las descritas tras la hormonoterapia pero con una
56
mayor y ms prominente atpia nuclear (Fig. 13) , la cual puede provocar
una importante dificultad de interpretacin siendo descritas como glndulas
de categora intermedia. Estas desaparecen gradualmente con el tiempo y
solo el 18% de los paciente muestran cncer residual activo57.
Otro tipo de tratamientos como la crioterapia y el HIFU (high intensity focused

ultrasound) se relacionan sobretodo con cambios necrticos, fibrosis y
cambios cicatriciales 58,59,60.
En vista de todas estas variaciones, particularmente aquellas que modifican

la estructura glandular, la recomendacin es no evaluar el grado de
diferenciacin (grado de Gleason) dado que no se puede establecer tras el
tratamiento recibido 61.
3.3.11. Aplicaciones clnicas de la historia natural del cncer de

prstata.
Todo este cuerpo de observaciones comentadas, son tiles para entender la

historia natural de esta enfermedad, aunque por el momento su aplicacin en
la clnica es limitada.
Las lesiones tipo PIA representan un objetivo muy interesante a nivel

preventivo, dado que representan un paso intermedio entre la glndula
normal y la neoplasia intraepitelial, y particularmente si es posible un
tratamiento antiinflamatorio con leves efectos secundarios.
El HGPIN posiblemente sea til como marcador de un carcinoma de prstata

concomitante.
19
Las molculas de adhesin nos pueden permitir conocer la dinmica de la
invasin tumoral y las metstasis, pero por el momento no disponemos de
mtodos para influir sobre esta progresin.
Con grado o score de Gleason se puede realizar una correlacin con la

extensin patolgica (volumen tumoral)62 y la capacidad metastsica (score
2 a 5: 14% metstasis; score 6: 32%; score 7: 50%; score 8: 75% y score 9-
10: 100%) 63.
Pero el factor clnico ms asociado con el pronstico es el estadio o nivel de

extensin siguiendo la clasificacin UICC (T category) de 1992, que apunta
unos porcentajes de invasin linftica por carcinoma de prstata del 2%
(T1a), 2,6% (Tlb), y 4% (Tic), mientras que el porcentaje de carcinomas
64 65
clnicamente localizados es 1% (T2a) y 2,5% (T2b) , . Esto confirma que
el volumen tumoral es un factor pronstico muy importante66. Por esta razn,
uno de los principales papeles del patlogo es determinar el grado de
extensin tumoral (T) y la invasin microvascular en el espcimen quirrgico.
Esto representa en el 38% de los especmenes de prostatectoma radical su
extensin extraprstatica (62%) y metstasis ganglionares (67%), y se
relaciona con el alto grado y la progresin67. La infiltracin perineural indica la
extensin tumoral por una va menos resistente; solo el 50% de ellos tiene
extensin extraprosttica, por lo que no es muy til a no ser que se relacione
con el volumen tumoral 68, 69.
La diferenciacin neuroendocrina implica un pobre pronstico y en algunos

70
casos, hormono-resistencia , probablemente por su correlacin con VEGF
71
y TGF-alpha (factores angiognicos) , y su ausencia de receptores
andrognicos.
Podemos concluir, que si bien es muy importante la determinacin de los

distintos marcadores moleculares, dado que pueden tener importante
implicaciones pronosticas, a da de hoy, la determinacin del grado tumoral y
su estadiaje, as como su hormono-sensibilidad, siguen siendo los principales
objetivos diagnsticos en la prctica diaria.
20
3.4.Formas o categoras del carcinoma de prstata.
1) Carcinoma clnicamente manifiesto: el diagnstico se establece

clnicamente, por examen fsico, signos de estenosis u obstrucciones uretral,
hematuria, etc.
2) Carcinoma oculto: descubierto por sus metstasis antes que el tumor

primario.
3) Carcinoma incidental (subclnico): clnicamente silente, descubierto

casualmente en el examen microscpico de tejido prosttico resecado bajo el
diagnstico de enfermedad no maligna.
4) Carcinoma latente: descubierto en autopsias.
El carcinoma incidental y el latente parecen tener una frecuencia mucho

mayor que el carcinoma manifiesto y el oculto. Por lo tanto, aparentemente
existe slo un pequeo porcentaje de cnceres que progresan y se
diseminan. El porqu de esta agresividad selectiva se desconoce por
completo.
3.5.Estadios del cncer de la prstata.
Es de gran importancia pronostica determinar en la forma ms precisa

posible el estadio en que se encuentra el carcinoma de la prstata, para lo
cual el mejor mtodo es el examen morfolgico. Los estadios bsicos son
cuatro:
Estadio I Carcinoma incidental (sin manifestaciones clnicas)
Estadio II Carcinoma dentro de la cpsula prosttica
Estadio III Carcinoma con extensin extracapsular, sin metstasis
Estadio IV Carcinoma con metstasis
21
Cada uno de estos estadios se subdivide en dos atendiendo al grado de
diferenciacin histolgica, nmero de focos y extensin del carcinoma,
eventual infiltracin de rganos vecinos (vesculas seminales, uretra, vejiga,
pelvis) y sitio de las metstasis. En la evaluacin de las metstasis
ganglionares linfticas son importantes el nmero de ganglios comprometidos
y el tamao de aquellas. Los estadios que se encuentran ms
frecuentemente en las resecciones quirrgicas son el III (45%) y el IV (57%).
El paciente con tumor en el estadio inicial (IA1) tiene igual sobrevida que la
poblacin general.
3.5.1.Clasificacin.
De todas las clasificaciones actualmente en uso para determinar el grado de

malignidad histolgica del carcinoma prosttico, una de las ms apropiadas,
es la de Gleason. Segn sta se distinguen 5 tipos histolgicos, que van
desde un adenocarcinoma tubular bien diferenciado, de crecimiento
expansivo (tipo 1) hasta uno muy poco diferenciado e infiltrante (tipo 5). Los
tipos ms frecuentes son el 3 y el 4, que en conjunto tienen una frecuencia
relativa de cerca de 60% y corresponden a un adenocarcinoma tubular
moderadamente diferenciado y poco diferenciado, respectivamente. El grado
de Gleason est dado por suma de los dos tipos predominantes en cada
caso. Los grados 8, 9 y 10 tienen metstasis ganglionares regionales en ms
del 90% de los casos y son los de peor pronstico. Los grados 2, 3 y 4 no
tienen metstasis y son de muy buen pronstico.
Figura 7: Gleason score.
22
3.5.2.Neoplasia intraepitelial
Como ya se ha comentado anteriormente, en la prstata existe tambin el

carcinoma in situ y microfocos de atipas celulares dentro de las glndulas sin
signos de invasin, que se observan frecuentemente en prstatas con
cncer. La etapa que sigue al carcinoma in situ es la del carcinoma
microinvasor, slo excepcionalmente observado en la prstata.
3.5.3.Otros tipos histolgicos
Mucho menos frecuentes como cncer primario de la prstata son el

carcinoma de epitelio de transicin, el carcinoma epidermoide, el
carcinosarcoma y el microctico. Entre los sarcomas estn el leiomiosarcoma,
rabdomiosarcoma y fibrosarcoma, todos stos muy poco frecuentes.
3.5.4. Compromiso tumoral secundario en la prstata
La invasin de la prstata por otros cnceres es por extensin: en el

carcinoma de epitelio de transicin de la vejiga, cncer del recto y en el de las
vesculas seminales, este ltimo muy raro. Ocasionalmente se produce un
compromiso aislado de la prstata en linfomas, metstasis de melanoma, de
carcinoma broncognico y del estmago.
3.6. Grupos de Riesgo en cncer de prstata.
La ptima eleccin del tratamiento del cncer de prstata requiere una

consideracin previa de la historia natural del tumor a que nos enfrentamos:
qu probabilidades tenemos de controlar un tumor para un grupo de
pacientes determinado con un esquema teraputico concreto? Esta pregunta
es la que intenta contestar la estratificacin de los diferentes escenarios
clnicos o grupos de riesgo. Slo as podremos estimar el ndice teraputico
(relacin entre el beneficio clnico de un tratamiento o de la abstencin del
mismo frente a la morbilidad esperada).
Los cnceres de prstata se clasifican inicialmente por el estadio clnico

TNM, por el grado de Gleason obtenido en la biopsia y por el nivel de PSA
23
srico. La combinacin de la informacin individual puede agrupar a
pacientes con parmetros aparentemente heterogneos pero con un
comportamiento clnico o bioqumico similar tras el tratamiento. Una de las
caractersticas principales de estos grupos de riesgo es que son fcilmente
recordados y que son ms prcticos que los nomogramas para establecer un
pronstico de control bioqumico o clnico de la enfermedad en la prctica
diaria. Hoy en da son el ncleo del diseo de los ensayos clnicos en cncer
de prstata y resultan indispensables en el anlisis comparativo de las
nuevas modalidades teraputicas.
Existen diferentes modelos de grupos de riesgo. Detallaremos slo los tres

ms implementados en la comunidad urolgica y oncolgica.
Una de las guas teraputicas ms seguidas es la de la Nacional

Comprehensive Cancer Network (NCCN) v 2 .200772. Esta ha sido
ampliamente consensuada y se emplea de base para recomendaciones
teraputicas. Incorpora una estratificacin del riesgo por el estado, grado de
Gleason y PSA para predecir la probabilidad de fallo bioqumico tras un
tratamiento con intencin curativa. Los grupos pronstico que emplea para
enfermedad clnicamente localizada son:
Bajo riesgo:Tl-T2a y grado de Gleason 2-6 y PSA< 10 ngjmL.
Intermedio:T2b-T2c grado de Gleason 7 PSA 10-20 ngjmL.
Alto: T3a grado de Gleason 8-10 o PSA> 20 ngjmL
Muy alto:T3b-T4
Estos grupos son muy similares a los grupos de riesgo para recidiva
bioqumica establecidos por A. D'Amico en el ao 2000 (a excepcin de la
subdivisin de los grupos de alto y muy alto riesgo) en el trabajo que sirvi de
referente para muchos73. De modo orientativo, la probabilidad de control
actuarial del PSA a los cinco aos para pacientes tratados con un nivel de
dosis de 75,6 Gy era del 85%, 65% Y 33% para los grupos bajo, intermedio y
alto respectivamente.
24
A menudo se emplean otras consideraciones pronstico que acaban de
encuadrar a los pacientes dentro de un grupo, por ejemplo el porcentaje de
biopsias positivas. Este ndice permite subestratificar el grupo de pacientes
de riesgo intermedio en tres subgrupos en funcin si el porcentaje de biopsias
positivas es < 34%, del 34% al 50% >50%, establecindose diferentes
curvas de recidiva bioqumica. Los pacientes con porcentajes bajos de
biopsias positivas se comportan como los de bajo riesgo, mientras que los
pacientes con un porcentaje alto de biopsias positivas se comportan como los
de alto riesgo.
Otra definicin de grupos de riesgo a conocer es la del grupo Radiation

Therapy Oncology Group (RTOG) en que procedi a la estratificacin de
1459 pacientes que haban participado en cuatros estudios aleatorizados,
fase III (RTOG 7506, 7706, 8531, y 8610), sin hormonoterapia en el esquema
inicial del tratamiento. La clasificacin fue diseada para prever la muerte por
cncer de prstata y se basa en: el grado de Gleason, el estada ganglionar y
el estada tumoral T.
Grupo 1: Gleason 2-6, T1-T2 Nx, T1-T2p NO
Grupo 2: Gleason 2-6, T3Nx N1 Gleason 7, T1-T2 Nx
Grupo 3: T3 Nx y Gleason 7 N1 y Gleason 7 T1-T2 Nx y Gleason 8- 10
Grupo 4: T3 Nx y Gleason 8-10, N1 y Gleason 8-10
En la estratificacin no se tuvieron en cuenta factores determinantes

pronstico como el nivel del PSA srico inicial (los pacientes de los primeros
ensayos eran de la poca pre-PSA), la heterogeneidad de la poltica de
Iinfadenectoma y el uso o no de hormonoterapia. En el ao 2001 se incluy
la cifra del PSA, hallndose que se obtena un modelo predictivo de
supervivencia libre de recidiva bioqumica, supervivencia causa especfica y
supervivencia global. Los resultados ajustados por PSA fueron:
Grupo 1: Si PSA < 10, 10-20, >20, SLRBQ a 5 aos 77%, 66%, 42%
respectivamente.
25
Grupo 2: Si PSA <10, 10-20, >20, SLRBQ a 5 aos 70%, 48%, 38%
respectivamente.
Grupo 3: Si PSA <20, PSA >20, SLRBQ a 5 aos 49% y 15%

respectivamente.
Grupo 4: SLRBQ a 5 aos 21 %.
Como es lgico, el poder predictivo de los grupos de riesgo depende de

parmetros relacionados con el tratamiento, como por ejemplo la dosis de
radioterapia, lo que implica que los diferentes grupos cooperativos actualicen
sus datos permanentemente en funcin de las nuevas tecnologas en la
planificacin y administracin del tratamiento. Uno de los estudios
destacados es un anlisis detallado de la validacin de los grupos de riesgo a
travs de una base de datos multiinstitucional de 9 centros de USA que
incluyen 4537 pacientes T1-T2 tratados con radioterapia exclusiva a dosis
entre 68 y 70 Gy. Los autores realizan un recursive partitioning analisis (RPA)
en el subgrupo de 1136 pacientes con cncer de prstata T1-T2 tratados a
dosis de 70-76 Gy y sin hormonoterapia74. Sus resultados se pueden resumir
en los siguientes puntos:
a) Existe una dependencia entre la definicin de grupos de riesgo y la dosis

de radioterapia y, para los pacientes T1-T2 tratados con dosis >70 Gy, la
estratificacin propuesta atendiendo a la supervivencia libre de enfermedad
clnica es la siguiente:
1. Bajo riesgo: PSA 0-9, Gleason 2-7, T l-2 .............................SLRBQ 5a 94%
2. Bajo-intermedio: PSA 9-17, Gleason < o = 6, T1-2...............SLRBQ 5a 86%
3. Intermedio: PSA 9-17, Gleason 7, T1-2
PSA 17-53, Gleason< o = 6 T1-2..................SLRBQ 5a 77%
4. Alto-intermedio: PSA 9-17, Gleason 7-10, T1b-2a
PSA 0-17, Gleason 8-10, T1-2.....................SLRBQ 5a 69%
5. Alto: PSA 17-53, Gleason 7-10 T2b-2c.................................SLRBQ 5a 40%
26
b) Otro factor a considerar es la implicacin del cribaje en la migracin de los
grupos, por lo que se ha de tener en cuenta como factor pronstico el ao de
tratamiento.
e) Existe una discordancia en la definicin de grupo de bajo riesgo ya que en

estos pacientes, a pesar del grado de Gleason 7, tienen una SLE clnica
idntica a los otros componentes del grupo.
d) La incidencia de metstasis a distancia en pacientes tratados con dosis>

70Gy se correlaciona bien con el grupo de riesgo: es prcticamente de cero
en los pacientes de grupos 1 y 2, intermedia en el grupo 3 y alta en los
grupos 4 y 5.
e) Existe una clara heterogeneidad tanto en el grupo de riesgo intermedio

como en el de alto riesgo de la clasificacin convencional.
De forma genrica, los pacientes de bajo riesgo seran candidatos a

tratamientos radicales locales, o incluso a polticas de seguimiento activo; en
los de riesgo intermedio tendran cabida planteamientos de ciruga con
posible radioterapia adyuvante, combinacin de radioterapia con supresin
andrognica de corto plazo o bien protocolos de intensificacin de dosis de
radioterapia, mientras que, en los pacientes de alto riesgo el planteamiento
inicial se basa en la combinacin de radioterapia con escalada de dosis en
combinacin bien con hormonoterapia de curso prolongado, quimioterapia, o
sobreimpresin con braquiterapia de alta tasa75.
Est por validar toda la informacin molecular, gentica y epigentica que en

futuro nos ayudar a establecer unos grupos de riesgo mucho ms
individualizados y predictivos que los existentes en la actualidad.
3.6.1.Grupos de Riesgo establecidos en el Servicio de Radioterapia del

Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln.
En esta tesis los pacientes e han clasificado en funcin de los grupos de

riesgo establecidos dentro del protocolo asistencial del centro donde han
recibido el tratamiento. En el Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln
se estableci desde 2004 un protocolo asistencial que clasificaba a los
27
pacientes de cncer de prstata subsidiarios de recibir radioterapia en 3
grupos de riesgo. Esta clasificacin, basada en la de DAmico, responde a
criterios pronsticos y teraputicos permitiendo estratificar a los pacientes en
los diferentes esquemas teraputicos vigentes en el centro.
Bajo riesgo: T1-T2b PSA<10 Gleason <7
Riesgo Intermedio: T1-T2c PSA 10-20 Gleason 7
Alto Riesgo: T1-T3b PSA >20 Gleason>7
Los pacientes de bajo riesgo son subsidiarios de recibir RTE hasta 76 Gy,
56Gy en vesculas seminales o braquiterapia de baja tasa si cumplen los
criterios de de la A.B.S. (American Braquitherapy Society).
Los pacientes de riesgo intermedio adems se les asocia hormonoterapia

(bloqueo andrognico completo) durante 6 meses. Los pacientes con un
Gleason 3+4, si cumplen los criterios de la ABS para un implante de
braquiterapia de baja, pueden ser subsidiarios de esta tcnica. Se les
administra una dosis de 100Gy con semillas de I-125 y a los 2 meses recibe
radioterapia externa (46Gy sobre prstata y vesculas seminales)
Los pacientes de alto riesgo reciben tambin una dosis de 76 Gy, pero en el
grupo T3a reciben hasta 60Gy y en T3b hasta 70Gy en vesculas seminales.
Todos estos pacientes reciben hormonoterapia durante 2 aos, siempre que
sea bien tolerada (6 meses completo y hasta los 2 aos slo con anlogos).
Los pacientes slo reciben radioterapia a nivel plvico, cuando queda

demostrada la extensin de a enfermedad a nivel ganglionar.
3.7. Las tcnicas de imagen en el diagnstico del cncer de prstata.
El estndar para el diagnstico del Cncer de prstata est basado

inicialmente en la combinacin del antgeno prosttico especfico (PSA), el
tacto rectal y los hallazgos de ecografa transrectal de la prstata siendo
estos los mtodos ms utilizados para la valoracin del riesgo inicial de
padecer este tipo de cncer. Si bien hay que sealar que el tacto rectal puede
ofrecer una gran variabilidad interobservador en funcin del grado de
28
experiencia de este. As la ecografa transrectal es el primer mtodo utilizado
para valorar la presencia de un cncer prosttico ya que adems ofrece la
posibilidad de realizar biopsias de la prstata. La sensibilidad y especificidad
de esta tcnica oscila entre 15-50 % y 55-70% segn las series76.
En los ltimos aos se ha ido incorporando la Resonancia magntica (RM)

con bobina endorrectal o no, dado que ofrece una mayor informacin
morfolgica detallada de la glndula prosttica que otras tcnicas como la
ecografa transrectal o la TAC. La RM permite la deteccin de cncer de
prstata concretamente en imgenes en T2 con una eficacia diagnstica que
oscila entre 71-77%. Los problemas de especificidad de la RM son debidas a
factores que disminuyen la seal en secuencias T2: hemorragias, prostatitis,
cambios post- radioterapia o post-hormonoterapia, por lo que siempre es
importante realizarla a un tiempo mnimo de 1 a 3 meses tras la biopsia e
informar al radilogo claramente de los antecedentes del paciente77.
La Resonancia magntica con espectroscopia (RMS) adems permite

incorporar informacin metablica mediante la deteccin de metabolitos
intracelulares a nivel de la prstata. Los picos relevantes del espectro en la
glndula prosttica son la colina, la creatina y el citrato. En 1954, Cooper e
Imfeld establecen que los niveles de citrato en el tejido prosttico benigno
eran significativamente ms elevados que los niveles de citrato en el tejido
maligno. Posteriormente Marberger en 1962 describe que se produce una
disminucin de los niveles de citrato en el tejido metasttico de Cncer de
prstata respecto al tejido normal. Las concentraciones de citrato son
habitualmente referenciadas respecto a la colina (cociente colina/citrato) ya
que se ha determinado que las concentraciones de colina aumentan en el
tejido maligno, y ello contribuye a un aumento de la discriminacin metablica
de cncer respecto a zonas perifricas normales. Esto da lugar a que la RMS
consiga una sensibilidad y especificidad altas con series que llegan incluso a
75% y 86 %78 79 80.
3.7.1.Estadiaje del cncer de prstata con tcnicas de imagen.
La ecografa endorrectal muestra una la fiabilidad a la hora de determinar la

afectacin extracapsular y de vesculas seminales que vara entre 60-85% y
29
78 % segn algunas series recientes que incorporan la posibilidad de esta
tcnica en 3 dimensiones. La incorporacin de la RM con la introduccin de
nuevas bobinas (antenas endorrectales), mejoras en los equipos de
resonancia y mayor experiencia del radilogo han mostrado un significativo
81 82 83
aumento de la eficacia de la RM . A pesar del progreso, la extensin
microscpica no es posible identificarla por RM, por lo que su uso sigue
siendo motivo de discrepancia. Hoy en da no esta claramente indicada la RM
como mtodo de rutina para estadiaje del cncer de prstata, pero ofrece una
serie de ventajas en pacientes seleccionados. Los criterios utilizados para
considerar extensin extracapsular del tumor prosttico en RM incluyen:
protusin focal irregular-espiculada de la cpsula, prdida de la hiposeal
normal de la cpsula, obliteracin del ngulo recto-prosttico, asimetra y
afectacin del plexo neurovascular y extensin del tumor a vesculas
seminales siendo el criterio mas especfico de extensin extracapsular es la
asimetra del plexo neurovascular84 85 86 87.
Los nomogramas desarrollados por Partin incorporan combinacin de tacto

rectal, niveles de PSA, biopsia guiada por ecografa transrectal y Grado de
Gleason, junto con edad, proporcionando informacin sobre la estimacin del
estadiaje local, pero no incorporan informacin anatmica de la glndula. Los
estudios que han analizado los criterios de seleccin para realizar un estudio
en RM para estadiaje de cncer de prstata, aplicando nomogramas,
sugieren incluir pacientes con riesgo de tener estadio T3 (pacientes Tumor
palpable, PSA > 10 ng/ml o Gleason > 7). A pesar del excelente contraste de
los tejidos de partes blandas, la tcnica tiene un valor limitado en la
valoracin metastsica ganglionar siendo la fiabilidad similar a la tomografa
axial computerizada (TAC)88.
El hecho de que la radioterapia se incorporase como tratamiento con

intencin radical en el cncer de prstata favoreci que se incorporasen
tcnicas pretratamiento con la intencin de disear rganos diana y rganos
de riesgo con mayor precisin. Por otro lado el aumento de la precisin
requerida en los tratamientos por el desarrollo de la IMRT y la implantacin
de los sistemas avanzados de IGRT nos obliga a pensar en la necesidad de
un diseo inicial de la manera mas precisa posible y buscar tcnicas que nos
30
puedan ayudar a aumentar esta precisin de diseo. Incorporar avances
diagnsticos en el diseo puede ser de gran utilidad. De hecho existen
estudios en los que la incorporacin de la RM en el diseo disminuye no solo
el volumen prosttico diseado sino tambin la variabilidad interobservador89.
Este diseo mas preciso no solo se refleja en la prstata sino tambin en
rganos de riesgo, ayudando tambin en la delimitacin de los mismos como
el bulbo peneano. Adems este aumento de precisin en diseo puede
traducirse en una mayor preservacin de dichos rganos con una
disminucin de dosis recibida90 91 92 93 94.
La incorporacin de la RMS puede favorecer la deteccin de zonas tumorales

dentro de la prstata permitiendo poder sobreimprimir dichas reas a dosis
mas elevadas para intentar obtener un mayor control tumoral95 96.
Otros avances con nanopartculas con afinidad linftica o la incorporacin de

la tomografia con emisin de positrones (PET) con marcadores como la
colina, podran favorecer el diseo del drenaje ganglionar y por tanto delimitar
con ms precisin reas de tratamiento97 98.
4.TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA DEL CNCER DE PRSTATA.
Actualmente disponemos de 4 tipos de tratamiento distinto para

abordar un cncer de prstata localizado, adems del seguimiento activo en
determinadas circunstancias. Estos 4 tipos de tratamiento son la
prostatectoma radical, la radioterapia externa, la braquiterapia prosttica y la
crioterapia. Otras tcnicas como el H.I.F.U. (intensity focused ultrasound)
estn todava pendientes de aceptacin como primer tratamiento, fuera de
ensayos clnicos. El preguntarse cual es la mejor opcin de tratamiento, es
todava motivo de una ardua discusin cientfica entre Urlogos y Onclogos
Radioterapetas.
Dado que esta tesis versa sobre el uso de la Radioterapia como tratamiento
curativo del cncer de prstata empleando tcnicas que como se expondr
ms adelante, reducen la morbilidad, no voy a entrar en esta discusin que
31
slo puede resolverse mediante la realizacin de ensayos clnicos
aleatorizados multinstitucionales.
El control local del cncer de prstata tratado con radioterapia aumenta con
altas dosis.99 100 101
Habitualmente el fallo del tratamiento se produce en el
propio lecho intraprosttico lo que se traduce en la radiorresistencia
intrnseca de clones tumorales 102 .
Para poder administrar este gradiente de dosis sin aumentar el riesgo de

toxicidad de los rganos sanos, se han desarrollado distintas tcnicas para
reducir los mrgenes del volumen blanco planificado (PTV). As por un lado
ha aumentado la posibilidad de conformacin del campo de irradiacin
desarrollndose tcnicas de modulacin de intensidad103 , que permiten
modificar la fluencia de los haces, as como sistemas de inmovilizacin para
intentar disminuir las variaciones en el posicionamiento. Pero el conocimiento
de la movilidad de los rganos, pese a los sistemas de inmovilizacin
utilizados, y de manera independiente a marcadores de posicin externos, ha
dado pie al desarrollo de tcnicas que permitan una mejor verificacin de los
tratamientos, y as asegurar que el depsito de dosis se realiza en el lugar
adecuado104 .
En este estudio se empleo un acelerador lineal con dispositivo de haz cnico

que permite localizar la prstata previamente a la administracin del
tratamiento, con un error del sistema en el modo de registro de valor de
grises a nivel de izquierda-derecha, craneo-caudal, y antero-posterior de
1.0, 2-2.4, y 1.7-2.3 mm105 ,permitiendo as disminuir el margen de set-up del
PTV. Los dispositivos de haz cnico permiten realizar una imagen
tomogrfica del paciente en la posicin de tratamiento inmediatamente antes
de su administracin. De esta manera se pueden corregir los parmetros de
posicionamiento en funcin de movimientos internos del paciente
asegurndonos la aplicacin adecuada del tratamiento106 . Estamos hablando
de tcnicas de Radioterapia Guiada por la Imagen (IGRT).
32
4.1. La radioterapia guiada por la imagen.
4.1.1. Introduccin.
El proceso de planificacin de los tratamientos con radioterapia

externa incluye una serie de incertidumbres geomtricas inherentes. Las
principales fuentes de stas son las inexactitudes en la delineacin de los
volmenes, las variaciones de los rganos dentro del paciente y los errores
en el posicionamiento. Los errores al azar son aquellos debidos a las
variaciones en la colocacin (errores interfracciones) o a movimientos de los
rganos o del propio paciente (errores intra o interfracciones). Y los errores
originados durante la fase de preparacin de la radioterapia, y que son los
mismos en todas las fracciones, son los errores sistemticos, cuya
repercusin sobre la dosis final administrada en el CTV es mayor.
En la actualidad, la atencin se centra en medir y reducir esos errores. Es por

ello que se han desarrollado diferentes dispositivos, llamados de forma global
radioterapia guiada por la imagen (IGRT), cuyo objetivo es disminuir los
errores y, con ello, aumentar la exactitud en la administracin de la
radioterapia. El trmino ingls tracking engloba todos los pasos del proceso
que nos es til para la localizacin de estructuras anatmicas y de
marcadores y la relacin espacial entre ellos, as como para determinar las
variaciones en el posicionamiento del paciente y en las estructuras de inters
en el momento de la radioterapia respecto al TAC de planificacin.
La caracterstica comn de todos los sistemas de IGRT es que permiten

obtener imgenes para la verificacin inmediatamente antes de la sesin
diaria y en la misma mesa de tratamiento. Sin embargo, no siempre se llevan
a cabo modificaciones en ese momento. Existen dos estrategias de
correccin. En la correccin on-line las imgenes son valoradas
inmediatamente y la accin correctora ejecutada durante la sesin de
tratamiento. Esta estrategia permite corregir tanto errores sistemticos como
al azar. Por el contrario, en la correccin off-line las imgenes adquiridas son
analizadas a posteriori y la accin correctora se realiza en un tiempo
posterior. Con ello se reducen los errores sistemticos. Tambin es til para
evaluar los errores residuales tras la correccin on-line.
33
En el caso concreto del cncer de prstata, la radioterapia es una opcin de
tratamiento curativo, aunque es bien conocido el requerimiento de dosis altas,
superiores a 76-78 Gy, para obtener respuestas ptimas. Pero nos
enfrentamos a dos problemas: el primero radica en el tratamiento de un
rgano como la prstata que se desplaza por las variaciones del contenido
vesical y rectal y, el segundo, en la dificultad de proteger la vejiga y el recto
de las altas dosis. Es por ello que los sistemas de IGRT cobran gran
importancia en esta patologa y abren la puerta a la escalada de dosis y a los
esquemas con hipofraccionamiento.
La evolucin de la IGRT ha pasado desde la verificacin de los campos de

tratamiento mediante imgenes portales obtenidas con megavoltaje a
dispositivos de rayos X con o sin marcadores externos o internos, guas
pticas, ecografa y, ms recientemente, dispositivos para obtencin de TAC
con kilo o megavoltaje integrados en el acelerador. Es este captulo haremos
un repaso de todos ellos.
4.1.2. Marcadores prostticos implantados.
Dado que las partes blandas no son bien valoradas en las imgenes
estereoscpicas, y teniendo en cuenta su movilidad de manera independiente
respecto a las estructuras seas, los marcadores fiduciarios son una
herramienta fundamental para conocer la posicin de un rgano como la
prstata que puede tener importantes variaciones en su posicin en funcin
de los cambio de contenido vesical y rectal107 . Es bien conocido que la
principal fuente de error en el tratamiento del cncer de prstata con
radioterapia externa son los movimientos internos del rgano, con
desplazamientos entre fracciones de hasta 1.5 centmetros respecto a los
huesos de la pelvis, excepcin hecha de los hombres con obesidad mrbida
en los cuales los errores en el posicionamiento influyen en mayor medida que
los desplazamientos internos.
34
Figura 8: marcadores fiduciarios intraprostticos.
El uso de marcadores implantados parte de la premisa de que estos estn

rgidamente situados dentro de la prstata, con una mnima migracin, y que
sus posibles pero escasos desplazamientos guardan relacin con los
cambios intraprostticos durante el tratamiento108 . Estos marcadores deben
estar hechos con un material de alto contraste para que sean fcilmente
visibles. Habitualmente se implantan va transrectal 3 4 semillas de oro o
platino, de 1.2-0.7 milmetros de longitud y de 5 a 3 milmetros de dimetro,
utilizando una gua ecogrfica transrectal y agujas similares a las de la
braquiterapia prosttica, aunque ya determinados centros estn introduciendo
la gua con RMN para su colocacin109 . La localizacin de las semillas suele
ser de 2 en la periferia o en medio de la glndula y al menos una en el pex.
Tambin se han desarrollado sistemas de alambres como el Visicoil que,
dado su mayor longitud, permiten conocer ms datos sobre las variaciones
prostticas110 . Se trata de un sistema de alambre de oro de varios tipos de
dimetro (entre 0,35-1,1mm) y de 1 a 2cm de longitud. Dada su longitud, su
forma puede variar al cambiar la forma de la prstata o del volumen blanco
en el que se implanten111 .
A los pocos das del implante de los marcadores ya se puede realizar la TAC
de planificacin ya que el edema secundario tarda poco en desaparecer.
Existe discrepancia, segn las series, sobre si estos marcadores son del todo
estables y sobre se desplazan o no dentro de la prstata112 113
, por lo existe
la duda sobre si son eficaces como puntos de referencia en la verificacin de
tratamientos de cncer de prstata. Adems, no aportan informacin sobre la
variacin en la forma de la prstata ni de los rganos de riesgo.
35
4.1.3. Dispositivos de obtencin de imgenes electrnicas de los
campos.
En ingls se denominan electronic portal imaging devices por lo que se

suelen nombrar con el acrnimo del trmino ingls EPID.
Los EPID son sistemas de produccin de imgenes digitales 2D de los

campos de tratamiento de radioterapia externa obtenidas con megavoltaje
(imgenes portales). Para ello se incorpora al acelerador lineal un brazo
opuesto al cabezal de tratamiento que sustenta un panel, perpendicular al
haz, donde se registran las imgenes.
Los EPID tienen diversas ventajas frente a las radiografas convencionales.

Es un sistema fcil de usar con el que las imgenes portales son obtenidas
de forma rpida, visualizndose de forma inmediata en la pantalla del
ordenador junto a la imagen de referencia correspondiente. Tras la
adquisicin, la imagen puede guardarse en el disco duro para ser evaluada
con posterioridad e, incluso, en algunos sistemas, ser enviada por correo
electrnico, permitiendo as que el mdico la valore en cualquier momento y
en cualquier lugar del departamento. Otra ventaja es que el sistema permite
variar las caractersticas de la imagen (brillo, contraste,) para mejorar su
calidad y facilitar su evaluacin.
La imagen portal se compara con la de referencia para detectar errores en el

alineamiento de los campos, en los bloques de proteccin o en las lminas y
en la localizacin del haz de radiacin. El sistema es tan sencillo que permite
la obtencin diaria de imgenes portales.
Se han comercializado tres tipos de EPID: sistemas de fluoroscopia, sistemas

con cmaras de ionizacin en una matriz lquida y paneles de silicio amorfo
(Active Matrix Flat Panel Imaging AMFPI). Los AMFPI son los ms
modernos y consiguen una calidad de imagen superior a los otros dos pero
cuentan con una desventaja y es que sus componentes sufren un deterioro
progresivo a causa de la radiacin aunque todava no existen datos
definitivos sobre cual es su vida media114 .
36
-Protocolos de verificacin y correccin con EPID en cncer de
prstata.
El protocolo de verificacin y correccin difiere de unas instituciones a otras

pero aqu voy a comentar los procedimientos ms frecuentes.
Lo habitual es emplear dos imgenes portales ortogonales para la

verificacin: antero-posterior (AP) y lateral izquierdo o derecho (LI o LD). En
la imagen AP se emplean como estructuras de referencia las ramas superior
e inferior del pubis, la snfisis pbica y los agujeros obturadores y nos permite
medir el desplazamiento del isocentro en direccin supero-inferior y derecha-
izquierda. En las imgenes laterales las estructuras de referencia son la
snfisis pbica, las cabezas femorales y los acetbulos y podemos evaluar el
desplazamiento del isocentro en direccin supero-inferior y antero-posterior.
Estas imgenes, comparadas con las de referencia, nos permiten hacer una
correccin off-line u on-line. La correccin on-line ms simple consiste en
obtener las imgenes portales justo antes de la sesin de tratamiento y
modificar la posicin del isocentro si se detecta algn error. Sin embargo,
algunos estudios revelan que los errores residuales persisten tras la
correccin on-line, especialmente cuando la evaluacin es visual y no
automtica.
En cuanto a la correccin off-line, la ms sencilla se realiza con imgenes

portales una vez en semana pero la correccin basada en un nica imagen
puede incluso incrementar los errores sistemticos. La correccin ms exacta
se consigue calculando la media de los errores en cada direccin (antero-
posterior, supero-inferior y derecha-izquierda) medidos en las imgenes
obtenidas durante los cinco primeros das de tratamiento de un curso
prolongado de radioterapia. Tras el quinto da de tratamiento se aplica la
correccin a aquellos parmetros cuya media presenta un error igual o
superior a 2 milmetros115 .
-Marcadores prostticos implantados y los EPID
El principal inconveniente de los EPID es que no permiten visualizar las

partes blandas. Neverdeen, en su tesis sobre la verificacin guiada por la
37
imagen en la IMRT del cncer de prstata (leda el 22 de octubre de 2002 en
la Universidad holandesa de Utrecht), concluye que la verificacin basada en
las estructuras seas reduce las incertidumbres en las direcciones antero-
posterior y derecha-izquierda pero no en la supero-inferior y que en
determinados pacientes incluso incrementa los errores sistemticos.
Por todo ello se han buscado alternativas que nos permitan determinar la
posicin de la prstata en las imgenes digitales. Algunos centros emplean
un baln rectal para marcar la cara prosttica posterior pero esta tcnica, que
obliga a tratar al paciente en prono, resulta incmoda y, en realidad, no
establece la verdadera localizacin de la prstata dentro de los campos de
tratamiento.
La segunda opcin, y la que est adquiriendo ms auge, es el implante de

marcadores radio-opacos dentro de la prstata que, con estos dispositivos,
deben tener una longitud mnima de 1.2 centmetros para que sean visibles
en las imgenes digitales, incluso cuando se dispone de dispositivos de
ltima generacin, y ser flexibles, dada su longitud, para que puedan
amoldarse al rgano. Neverdeen demuestra que la verificacin y correccin
basadas en marcadores implantados reducen los errores sistemticos por
debajo de 1 milmetro y que son ms exactas que las realizadas con
referencias seas.
4.1.4. Sistemas con rayos-x asociados o no a guas opticas.
Distintos sistemas se han basado en la obtencin de imgenes con rayos-X

con kilovoltaje para determinar estructuras anatmicas o marcadores
fiduciales, entre los que destacan los de Cyberknife de Accuracy y
Exactrac de Novalis, siendo este ltimo el ms extendido en nuestro medio.
Consta de un sistema de deteccin de infrarrojos (Exactrac) junto con un
doble dispositivo de rayos-X con detectores de silicio amorfo que permiten
realizar imgenes oblicuas del paciente las cuales, con ayuda de un software,
son comparadas con la informacin de la TAC de simulacin bien respecto a
las DRRs bien respecto a marcadores fiduciarios intraprostticos, permitiendo
as corregir el posicionamiento del paciente por las estructuras seas o por el
rgano donde se han implantado dichos marcadores.
38
As, este tipo de sistemas utilizan 2 3 tcnicas para la verificacin del
posicionamiento como son las imgenes de kilovoltaje, las cmaras de
infrarrojos y los marcadores fiduciarios.
-Cmaras de infrarrojos
Los sistemas de posicionamiento ptico usan preferentemente cmaras de

infrarrojos con marcadores pasivos o activos, siendo los diodos emisores de
infrarrojos los ms comnmente usados como marcadores activos. Los
marcadores pasivos son generalmente esferas o discos cubiertos por una
superficie reflectante que reflejan los infrarrojos emitidos por una fuente
externa. Dos cmaras de infrarrojos, montadas dentro de la bveda del
bnker, detectan la posicin de los marcadores pticos pasivos colocados
sobre el paciente e integran esta informacin con la de la TAC de
planificacin realizada con los marcadores en la misma posicin con el fin de
determinar la variacin del isocentro y corregirla.
Este sistema no suele utilizarse de manera aislada ya que los marcadores

pasivos no tienen porqu moverse o variar de la misma manera que lo hacen
las estructuras internas. Por ello se suele asociar, en los tratamientos
extracraneales, a los dispositivos de radiografa estereoscpica o a los de
ecografa.
-Imgenes radiogrficas estereoscpicas
El sistema Exactrac de Brainlab integra la gua ptica con un sistema dual

de rayos-X formado por 2 tubos de kilovoltaje y paneles de silicio amorfo. El
software crea de manera automtica, a partir de la TAC de planificacin, las
radiografas estereoscpicas y las DRRs del paciente. El paciente se
posiciona en la mesa de tratamiento, se realizan dos juegos de radiografas
previos al tratamiento y, mediante un algoritmo, el software calcula si existe
alguna desalineacin de las estructuras seas entre las imgenes tomadas
con el paciente en la mesa de tratamiento y las DRRs.
39
-Marcadores fiduciales e imgenes esteroscpicas
Mediante un software se puede establecer una comparacin en cada fraccin

entre la posicin de los marcadores fiduciarios en la DRR y en las imgenes
radiogrficas obtenidas en la mesa de tratamiento, lo que nos proporciona los
desplazamientos necesarios para reproducir el isocentro. Son un mtodo no
excesivamente costoso, que se puede realizar de una manera eficiente y con
bajo riesgo para el paciente.116
4.1.5. Sistemas basados en ecografa.
Los sistemas de posicionamiento basados en ecografa han tenido una gran

expansin en los ltimos aos dado que pueden ser implementados
independientemente del tipo de acelerador, por ser un mtodo no invasivo y
rpido que nos permite determinar las variaciones en la posicin prosttica en
la mesa de tratamiento y hacer las correcciones oportunas.
Se utilizan ecgrafos especiales en B-mode, es decir, en modo brillo, donde

un estrecho barrido de los ultrasonidos nos permitir determinar el rea de
inters. Posteriormente, estas imgenes se pueden reconstruir en 2-D o en 3-
D. La posicin del transductor y del haz de ultrasonidos est referenciada de
una manera fija y es calibrada respecto al acelerador y/o a la mesa de
tratamiento, bien por un brazo esttico bien por un sistema de
posicionamiento con guas de infrarrojos similares a las anteriormente
citadas. El sistema ms ampliamente difundido es el BAT (Nomos) que
permite determinar la posicin exacta de la prstata en tiempo real respecto a
las imgenes de la TAC de planificacin. El transductor ecogrfico est fijado
al acelerador lineal y calibrado respecto al isocentro. Un operador
experimentado captura imgenes sagitales y transversales antes de cada
sesin, visualiza la localizacin de la prstata y las vesculas seminales en
relacin al isocentro y las compara con las correspondientes imgenes de la
TAC de planificacin que han sido transferidas al ecgrafo. El software del
BAT calcula los movimientos de la mesa de tratamiento en las 3 direcciones
ortogonales que son necesarios para posicionar la prstata de manera
correcta respecto a la referencia del isocentro. El proceso, en manos
expertas, viene a durar de 3 a 7 minutos.
40
El M.D. Anderson es el centro con mayor experiencia en esta tcnica y ha
publicado datos sobre 3509 procedimientos en 147 pacientes tratados a lo
largo de 4 aos de cncer de prstata con IMRT. Muestran una desviacin
estndar interfraccin en el posicionamiento prosttico de 4.9, 4.4 y 2.8
milmetros a nivel antero-posterior, supero-inferior e izquierda-derecha
respectivamente. De acuerdo con este estudio, si no hubieran posicionado a
estos pacientes con BAT, seran de esperar desalineaciones mayores de 5
milmetros con una potencial infradosificacin de los lmites del volumen
blanco. Se estimaron unos desplazamientos en los distintos ejes del 29%
antero-posterior, 23% supero-inferior y 9% lateral para reproducir el isocentro
respecto al calculado con la TAC. Little y col estiman que sin el BAT el
movimiento del rgano podra causar que la prstata saliera del PTV del
23,3% al 41,8% de los casos en funcin de que el margen del PTV sea de 7,5
o de 10 milmetros.
Los estudios que comparan el posicionamiento con BAT respecto al

posicionamiento con marcadores fiduciarios muestran que la ecografa
sobreestima el movimiento prosttico a nivel supero-inferior y lateral. La
explicacin sobre estas diferencias podra estar en el posible, aunque
improbable, riesgo de migracin o desplazamiento de los fiduciarios, al factor
dependiente del operador de la ecografa y a que estamos comparando
tcnicas de imagen diferentes donde la calidad de imagen es crucial117 .
4.1.6. Sistemas de obtencin de TAC con kilovoltaje.
En la actualidad, la obtencin de imgenes 3D con aparatos de TAC

convencional con kilovoltaje es el estndar para la planificacin de los
tratamientos de radioterapia. De ah surge la idea de adaptar esa maquinaria
al acelerador lineal para poder realizar la IGRT comparando imgenes
obtenidas con iguales caractersticas (kilovoltaje versus kilovoltaje) y para
que dichas imgenes puedan ser empleadas, si as se decide, para
planificacin inicial y/o para radioterapia adaptada (ART: adaptive radiation
therapy) ya que son de mejor calidad que las realizadas con megavoltaje.
Se han desarrollado dos sistemas diferentes para incluir un aparato de TAC

con kilovoltaje en la sala de tratamiento: unos en lnea con el acelerador
41
lineal y otros integrados con ste. Los aparatos en lnea con el acelerador se
denominan en ingls CT-on-rails y comparten con la unidad de tratamiento la
mesa y una referencia mecnica para el isocentro pero es necesario, a pesar
de que se encuentran en cercana al acelerador, realizar diversas rotaciones
y traslaciones para pasar de la posicin de imagen a la posicin de
tratamiento. Esto reduce su eficiencia, dificulta la verificacin de la posicin
correcta del paciente y prolonga el proceso. Sus principales ventajas son la
excelente calidad de las imgenes y que es una tecnologa que ha sido
estudiada durante 20 aos, lo que le da consistencia clnica. En el mercado
existen en la actualidad tres equipos de este tipo: acelerador Siemens
combinado con un TAC Toshiba; acelerador Varian combinado con un TAC
General Electric y acelerador Mitsubishi combinado con un TAC General
Electric. Se diferencian unos de otros en el nmero de grados y en las
distancias lineales que es necesario desplazar la mesa para pasar de la
posicin de imagen a la de tratamiento118.
La alternativa al CT-on rails consiste en integrar el aparato de TAC con el

acelerador lineal (CT-on line), con el inconveniente de que cada giro del
cabezal nos dara un nico corte. Para evitarlo se ha desarrollado el haz
cnico de kilovoltaje, de tal manera que un nico giro permite adquirir una
imagen volumtrica. Estos equipos incorporan dos brazos robticos al
acelerador, uno de los cuales sustenta un tubo de rayos-X y el otro un
detector digital de silicio amorfo, que tienen el mismo isocentro que el haz de
tratamiento con megavoltaje. El diseo del equipo permite obtener diferentes
tipos de imgenes: imgenes 2D con kilovoltaje, dinmicas o estticas,
ortogonales a los campos de tratamiento; imgenes 2D con megavoltaje de
los campos de tratamiento (imgenes portales) e imgenes 3D con el haz
cnico de kilovoltaje119. La calidad de las imgenes es ligeramente inferior a
la de la TAC convencional pero suficiente para visualizar las partes blandas
de inters y, en todo caso, superior a la obtenida con la TAC con
megavoltaje. La combinacin de ambas ventajas nos da una exacta
localizacin de diferentes blancos de cualquier parte de la anatoma as como
la posibilidad de monitorizar, en tiempo real, la posicin de los marcadores
implantados o de estructuras anatmicas de alto contraste. Los
42
inconvenientes del sistema incluyen que las imgenes dinmicas slo son
planas, no volumtricas; la presencia de radiacin dispersa en el panel
detector y la produccin de artefactos provocados por los movimientos del
paciente (peristaltismo intestinal, respiracin,) ya que el tiempo de
adquisicin de las imgenes 3D est entre 30 y 120 segundos9. Otra
desventaja a tener en cuenta en el caso de tratamientos plvicos es que en
pacientes portadores de prtesis de cadera se producen artefactos en las
imgenes, secundarios a la presencia de un material de alto z, lo que puede
dificultar su uso en estos enfermos aunque no lo imposibilita. Tambin se
achaca a este sistema la administracin de una dosis extra excesiva de
radiacin a los pacientes. Se ha calculado que la dosis recibida durante la
obtencin de las imgenes con el haz cnico vara entre 1 y 3 cGy
dependiendo del tamao del campo usado, del nmero de proyecciones
(entre 300 y 600, habitualmente) y de la anatoma del paciente. La
experiencia clnica demuestra que esta dosis no excede a la administrada
durante la obtencin de dos imgenes portales ortogonales con campo
abierto y campo cerrado10.
Otra desventaja es que, aunque el sistema permite ver las partes blandas, se
ha demostrado en enfermos con cncer de prstata que la comparacin
basada en marcadores fiduciarios es ms exacta que la que se realiza
tomando las partes blandas como referencia120. Es de esperar que, con los
avances tecnolgicos, en un futuro prximo mejore la calidad de las
imgenes obtenidas y se haga innecesario el uso de referencias artificiales.
Los equipos disponibles en el mercado de TAC integrada en el acelerador

lineal son el Synergy de Elekta, el OBI (On-Board Imager) de Varian y el
Artiste de Siemens.
La dosis administrada al paciente durante la obtencin de las imgenes con

el haz cnico vara entre 1 y 3 cGy dependiendo de la longitud del campo
usado en el proceso, del nmero de proyecciones (entre 300 y 600,
habitualmente) y de la anatoma del paciente. Aunque hay que tener en
cuenta esta dosis la experiencia clnica demuestra que no excede a la
43
administrada durante la obtencin de dos imgenes portales ortogonales con
campo abierto y campo cerrado9.
Figura 9. Distintos sistemas de IGRT.
4.1.7. Sistemas de obtencin de TAC con megavoltaje.
Partiendo de la idea de emplear el mismo haz de tratamiento para obtener

imgenes del paciente en las que sean visibles las partes blandas se han
desarrollado tres sistemas de TAC con megavoltaje: tcnicas de TAC con
corte nico, con muy escasa repercusin; TAC con haz cnico de
megavoltaje y aparatos de tomoterapia. Los aparatos con haz cnico
integrados en el acelerador son tiles para visualizar estructuras de alto
contraste, como aire y hueso, con dosis razonables de aproximadamente 10
cGy, pero presentan varias pegas, como que el tamao de los AMFPI (flat
panel) disponibles en la actualidad limitan el tamao del field-of-view a unos
25 centmetros y que, debido al sistema de colimacin primario del que
disponen, los ngulos del haz en abanico son restringidos. Por su parte, los
aparatos de tomoterapia son los que estn alcanzando ms auge dentro de
este grupo, por lo que en los siguientes apartados nos referiremos
exclusivamente a ellos121 .
44
El uso del megavoltaje para obtener imgenes confiere a estos sistemas
ciertas ventajas y desventajas. El isocentro no vara entre el tratamiento y la
obtencin del TAC de verificacin ya que emplean el mismo haz para ambas
funciones; las imgenes obtenidas son tridimensionales y pueden ser
empleadas para la planificacin virtual; se podra eliminar el uso de
marcadores implantados de referencia ya que las partes blandas son visibles
y, de especial inters en el tema que nos ocupa, es que no se producen
artefactos cuando hay materiales de alto z. Es decir, en pacientes
portadores de prtesis de cadera se obtienen imgenes ntidas, sin artefactos
visuales que dificulten la delimitacin de los rganos y el clculo de dosis. La
principal desventaja frente a los sistemas de TAC con kilovoltaje es que la
variabilidad tanto inter como intra-observador en el contorneo de estructuras
es mayor debido al aumento del ruido y al menor contraste de imagen de las
partes blandas secundarios al uso del megavoltaje122 .
-Descripcin de los aparatos de tomoterapia
Su nombre comercial es TomoTherapy HiArt System y tienen un aspecto

similar a una mquina de TAC convencional. Disponen de una mesa mvil y
un tnel en forma de anillo que alberga la fuente de radiacin de alta energa
(3.5-6 MV). Sus funciones son dos: por una parte se emplea para obtener
imgenes de TAC helicoidal para IGRT; por otra parte, administra el
tratamiento de radioterapia mediante numerosos pequeos haces en espiral,
ya que la mesa donde est acostado el paciente se desplaza a la vez que la
fuente de radiacin gira dentro del anillo. Esto da lugar a un haz nico
helicoidal, conformado mediante un colimador multilminas, que aumenta el
nmero de ngulos desde los que la radiacin entra en el paciente,
permitiendo as una mejor adaptacin de las superficies de isodosis al CTV y,
consecuentemente, una mayor proteccin de los tejidos sanos. As, la
tomoterapia es una variedad de IMRT que cuenta con las ventajas de ser
ms precisa y de reducir considerablemente el tiempo de cada sesin, de 30
a 5 minutos aproximadamente. Aqu nos interesa el empleo del TomoTherapy
HiArt System como dispositivo para IGRT. Con el paciente en la mesa de
tratamiento se obtiene una imagen tridimensional la cual, manual o
automticamente, se superpone en el monitor a la imagen de la planificacin.
45
El sistema nos proporciona seis parmetros de correccin, tres lineales y tres
rotacionales, que permiten ajustar la posicin actual del paciente a la
planificada. La tasa de dosis en este sistema es baja, entre 899 y 11 cGy/mn,
y el tiempo estimado para todo el proceso (toma de imgenes, verificacin,
correccin y tratamiento) entre 15 y 20 minutos/da.
Las indicaciones de la tomoterapia son, principalmente, tumores de cabeza y

cuello, cnceres infantiles, metstasis mltiples en el mismo rgano o en
diferentes localizaciones, tumores de pulmn y mama, reirradiaciones y
cncer de prstata.
4.1.8. Tcnicas en desarrollo.
Actualmente distintos prototipos de mquinas estn desarrollndose con la

intencin de aumentar la calidad de imagen as como de facilitar la
administracin del tratamiento con una mayor conformacin y modulacin de
los haces. Entre estos destacan los sistemas que fusionan una RMN con 3
fuentes de cobalto (dada la interferencia magntica si se empleara un
acelerador) que tienen la ventaja de que no administran radiacin a la hora
de adquirir las imgenes y que permiten obtener una informacin funcional a
la vez que anatmica.
Otro sistema en desarrollo es el 4D-IGRT system with gimbaled X-ray head

de Mitsubishi que, basndose en una estructura de anillo similar a la del
TomoTherapy, permite obtener imgenes con fluoroscopia, kilovoltaje, giros
de mesa e inclinaciones del cabezal emisor de rayos-X, aumentando la
calidad de las imgenes y de la administracin del tratamiento123 .
Actualmente ya existe un dispositivo que permite conocer la posicin del

rgano en todo momento sin el empleo de rayos-X. Se trata del Calypso
System, un implante transmisor electromagntico intraprosttico que detecta
las variaciones inter e intrafracciones. Se colocan de manera similar a los
marcadores fiduciarios y se localizan por radiofrecuencia antes de cada
sesin de tratamiento, determinando los desplazamientos a realizar para
posicionar el isocentro respecto a las coordenadas de la localizacin actual
del rgano124 .
46
4.2. La IGRT en el cncer de prstata.
En el caso concreto del cncer de prstata, la radioterapia es una

opcin de tratamiento curativo, aunque es bien conocido el requerimiento de
dosis altas, superiores a 76-78 Gy, para obtener respuestas ptimas. Pero
nos enfrentamos a dos problemas: el primero radica en el tratamiento de un
rgano como la prstata que se desplaza por las variaciones del contenido
vesical y rectal y, el segundo, en la dificultad de proteger la vejiga y el recto
de las altas dosis. Es por ello que los sistemas de IGRT cobran gran
importancia en esta patologa y abren la puerta a la escalada de dosis y a los
esquemas con hipofraccionamiento.
La evolucin de la IGRT ha pasado desde la verificacin de los campos de

tratamiento mediante imgenes portales obtenidas con megavoltaje a
dispositivos de rayos X con o sin marcadores externos o internos, guas
pticas, ecografa y, ms recientemente, dispositivos para obtencin de TAC
con kilo o megavoltaje integrados en el acelerador. Tambin se estn
desarrollando sistemas de tecnologa por detectores de radiofrecuencia para
localizar la prstata y aumentar la precisin del tratamiento.
4.2.1. Motilidad prosttica.
El conocimiento de la motilidad prosttica es hoy en da una pieza

fundamental en la planificacin del tratamiento del cncer de prstata con
radioterapia, pues ser uno de los aspectos a tener en cuenta a la hora de
decidir el PTV.
Los factores que influyen en la movilidad prosttica durante la irradiacin son

el volumen de replecin rectal, vesical y los movimientos respiratorios. De
esta manera, el relleno del recto con heces o gas producir movimientos de
la prstata en sentido antero-posterior125,126,127 . Estos desplazamientos se
han estimado de entre 3 mm128 a 5 mm129 segn autores.
La influencia del volumen vesical es de una menor importancia

fundamentalmente cuando realizamos el tratamiento en decbito supino,
dado que el desplazamiento de la vejiga se realizar hacia la parte anterior
47
sin dificultad, lo que deberemos considerar a la hora de decidir nuestro
sistema de inmovilizacin.
Por ltimo, la prstata tambin se desplaza como consecuencia de los

movimientos respiratorios. Estos desplazamientos han sido establecidos130
para la posicin de decbito supino en < 1 mm con la respiracin normal en
todas las direcciones, y, en prono, 0,9-5 mm en direccin crneo caudal y
unos 3,5 mm en direccin A-P, siendo mayores todava las diferencias
durante la respiracin profunda. La motilidad respiratoria de la prstata puede
ser atenuada utilizando dispositivos de contencin tales como los
termoplsticos131 . Estos hallazgos han sido refrendados posteriormente por
otros autores como Kitamura132 concluyendo que la motilidad interna de la
prstata es menor en la posicin de decbito supino (0,1-2,7mm) frente al
decbito prono (0,4-24mm) con diferencias estadsticamente significativas.
Existen hasta la actualidad ms de 20 autores que se han interesado en la

movilidad de la prstata intentando cuantificarla, desde las primeras
referencias existentes en l991133 , hasta los ltimos trabajos publicados en
2006134 . Del estudio de todas ellas podemos concluir la siguiente tabla:
TABLA I: MOVIMIENTOS PROSTTICOS
MEDIA
LATERALES 0,7-3,2 mm 1 mm
CRNEO-CAUDALES 1,7-5,5 mm 3 mm
ANTERO-POSTERIORES 1,5-7,3 mm 2-3 mm
Probablemente la progresiva integracin en los Servicios de Radioterapia de

equipos de IGRT (ya sea mediante ecografa o con TAC convencional en la
sala de tratamiento, o tipo Cone Beam), podr arrojar ms luz sobre estos
temas acabando de definir aspectos como la movilidad de la prstata
48
intrafraccin que hoy en da son difcilmente valorados con los sistemas de
inmovilizacin existentes. Estudio recientes basados en CT-on-rails confirman
un mayor desplazamiento interfraccin a nivel A-P, sobretodo en pacientes
obesos.135
4.2.2.Definicin de volmenes blanco.
Los movimientos interfraccionales requieren un margen adicional de 1.1 cm

para asegurar que el CTV est cubierto por el PTV el 95% del tiempo. Para
reducir esta incertidumbre podemos emplear mtodos de inmovilizacin o/y
mtodos de localizacin prosttica. Los mtodos de inmovilizacin de la
prstata se realizaran mediante el baln rectal, dieta pobre en residuos136 ,
laxantes, manteniendo estable el volumen vesical y no realizando
respiraciones profundas. Los mtodos de localizacin prosttica se emplean
para conocer su posicin cada da, utilizando marcadores fiduciarios
intraprostticos, ecografas o TACs diarios dentro de la sala de tratamiento, o
con sistemas que integran la imagen TAC en el acelerador (dispositivos Cone
Beam), tcnicas que forman parte de la IGRT137,138,139,140 . Cuanto mejores
sean nuestros mtodos de localizacin e inmovilizacin, menor podr ser el
margen que demos al PTV y podremos administrar dosis ms altas con ms
seguridad.
Por tanto, en cada centro, en funcin de las tcnicas que utilicen, se van a
describir unas recomendaciones sobre mrgenes para establecer el PTV.
Estudios preeliminares sobre el impacto dosimtrico de la verificacin diaria

mediante Cone Beam, muestran que los mrgenes recomendados del PTV,
cuando no se emplean herramientas de deteccin de partes blandas, seran
1cm y 0,6 a nivel de recto.141
4.2.3.Sistemas con rayos-x asociados o no a guas pticas.
Distintos sistemas se han basado en la obtencin de imgenes con rayos-X

con kilovoltaje para determinar estructuras anatmicas o marcadores
fiduciales, entre los que destacan los de Cyberknife de Accuray y Exactrac
de Novalis, siendo este ltimo el ms extendido en nuestro medio. Consta
de un sistema de deteccin de infrarrojos (Exactrac) junto con un doble
49
dispositivo de rayos-X con detectores de silicio amorfo que permiten realizar
imgenes oblicuas del paciente las cuales, con ayuda de un software, son
comparadas con la informacin de la TAC de simulacin bien respecto a las
DRRs bien respecto a marcadores fiduciarios intraprostticos, permitiendo as
corregir el posicionamiento del paciente por las estructuras seas o por el
rgano donde se han implantado dichos marcadores.
As, este tipo de sistemas utilizan 2 3 tcnicas para la verificacin del

posicionamiento como son las imgenes de kilovoltaje, las cmaras de
infrarrojos y los marcadores fiduciarios. El inconveniente de estas tcnicas es
que al aumentar el tiempo de administracin del tratamiento tambin se ve
aumentados los desplazamientos intrafraccin.142
4.2.4. Sistemas basados en ecografa.
Los estudios que comparan el posicionamiento con BAT respecto al

posicionamiento con marcadores fiduciarios muestran que la ecografa
sobreestima el movimiento prosttico a nivel supero-inferior y lateral. La
explicacin sobre estas diferencias podra estar en el posible, aunque
improbable, riesgo de migracin o desplazamiento de los fiduciarios, al factor
dependiente del operador de la ecografa y a que estamos comparando
tcnicas de imagen diferentes donde la calidad de imagen es crucial143 .
4.2.5. Experiencia clnica en el cncer de prstata con los sistemas de

TAC con kilovoltaje.
Esta tecnologa permite realizar estrategias de correccin tanto on-line como

off-line. La ms sencilla emplea marcadores internos y dos imgenes
ortogonales diarias obtenidas con kilovoltaje (antero-posterior y derecha-
izquierda) en las que se pueden identificar tanto los marcadores como el
isocentro pero no las lminas; estas imgenes se comparan manualmente
con las DRRs creadas a partir de la TAC de planificacin, haciendo coincidir
los fiduciarios, y se lleva a cabo una correccin on-line en la misma manera
que con las EPID pero con la ventaja de que la calidad de la imagen es mejor
y permite una ms exacta identificacin de los marcadores implantados.
50
Por otra parte, la correccin on-line con las imgenes volumtricas sigue los
siguientes pasos: obtencin de la TAC con el haz cnico de kilovoltaje
mediante el giro de los brazos robticos alrededor del paciente; captura y
reconstruccin de las imgenes; comparacin automtica de dichas
imgenes con las de la TAC de planificacin mediante la escala de grises y
desplazamiento de la mesa para recolocar el isocentro. Esta estrategia
corrige los errores debidos al posicionamiento y a los movimientos de
estructuras rgidas interfracciones pero tiene algunos inconvenientes. Si el
tiempo de este proceso se prolonga el riesgo de errores secundarios a los
movimientos intrafraccin aumenta144; por otra parte, tras la correccin on-line
queda un error residual que en fantomas rgidos es menor de 1 milmetro
pero en pacientes reales puede ser mayor4. Es por ello que se considera ms
conveniente realizar tambin una correccin off-line que evale y compense
los efectos de los movimientos de estructuras no rgidas y los movimientos
intrafraccin. Esta correccin off-line consiste en la segmentacin de las
zonas de inters y de los rganos deformables en las imgenes 3D obtenidas
con el haz cnico; teniendo en cuenta la correccin realizada antes de la
sesin de radioterapia diaria se calcula la distribucin de dosis real en cada
fraccin y la distribucin de dosis acumulada y se determina qu dosis hay
que administrar para compensar la baja dosificacin en el PTV secundaria a
los errores no corregidos tras la estrategia on-line.
Figura 10. Correccin on-line en paciente con prtesis metlica de fmur. Se

puede apreciar que pese a la prtesis se mantiene una buena calidad de
imagen que permite su correccin.
51
La compensacin de la dosis se puede hacer al final del tratamiento o en
intervalos semanales, lo que resulta ms efectivo y biolgicamente
beneficioso. La combinacin de ambas estrategias permite reducir los
mrgenes del PTV y corregir tanto los errores al azar como los sistemticos y
los residuales.
Ltourneau23 tambin evala en su estudio el empleo de los marcadores

implantados en combinacin con las imgenes volumtricas de kilovoltaje y
concluye que, hoy por hoy, la comparacin con fiduciarios es ms exacta que
la basada en las partes blandas aunque es de esperar que, con los avances
tecnolgicos, en un futuro prximo mejore la calidad de las imgenes
obtenidas con este sistema y ello quizs haga innecesario el uso de
referencias artificiales.
4.2.6. Utilidad de los aparatos de tomoterapia para IGRT en el cncer

de prstata.
La experiencia con los aparatos de tomoterapia en el cncer de prstata no

es todava muy amplia y la mayora de los estudios tienen como objetivos
dilucidar si es necesario seguir empleando marcadores implantados y
comparar la calidad de las imgenes de megavoltaje frente a las de
kilovoltaje.
Tanto Song 145 como Langen146 evalan la exactitud del posicionamiento de

los pacientes con las imgenes diarias del aparato de tomoterapia. El uso de
tres marcadores implantados en la prstata para realizar el alineamiento
visual se muestra como la mejor forma de valorar las imgenes, superior al
alineamiento basado en la anatoma visible en el TAC y en los contornos. El
registro basado en marcadores implantados tiene menos variabilidad entre
diferentes usuarios y consigue discrepancias inferiores a los 3 milmetros.
Pero el uso de marcadores implantados no deja de ser un procedimiento
quirrgico invasivo y una de las ventajas tericas del MVCT es la posibilidad
de visualizar las partes blandas de forma incruenta por lo que sta es un rea
de investigacin para encontrar alternativas a los fiduciarios.
52
Referente a la calidad de las imgenes, se ha estudiado sta comparndola
con la de TAC obtenido con kilovoltaje, tanto con haz cnico integrado en el
acelerador como con aparatos de TAC clsicos en lnea con el acelerador.
Song y col encuentran que existen mayores variaciones tanto en el volumen
como en la definicin de los mrgenes de la prstata y de las vesculas
seminales cuando la segmentacin se hace con imgenes de megavoltaje
frente a las de kilovoltaje. La tendencia es a pintar volmenes ms grandes
cuando el contraste de las partes blandas es menor. Por otra parte, la mayor
discrepancia entre diferentes observadores a la hora de dibujar el volumen
blanco prosttico en imgenes de megavoltaje se objetiva en la direccin z
(crneo-caudal) que es en la que la prstata sufre mayores desplazamientos.
53
54
HIPTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS
55
Se trata de un estudio retrospectivo no aleatorizado en el que se valoran las
diferencias en toxicidad aguda (en los 6 primeros meses tras la radioterapia) y tarda
(posterior a los 6 meses de la radioterapia) en dos series de pacientes tratados
homogneamente en el mismo centro, con una mediana de seguimiento global 24 meses
(12-54 meses). La nica diferencia en entre ambas series es la verificacin del tratamiento
mediante tcnicas de IGRT, el margen posterior empleado para la determinacin del PTV
(0,8cm en el grupo de visin portal y 0,6cm en el grupo de tomografa por haz cnico) as
como el empleo de la fusin TAC-RMN, en vez de la uretrografa en los pacientes T3b
del segundo grupo, tratados a partir de enero del 2008. De este modo, en una serie se
verifican los tratamientos mediante visin portal y en otra mediante tomografa por haz
cnico (Cone Beam) con la hiptesis que la verificacin mediante Cone Beam va a
asociarse a unos menores niveles de toxicidad. En ambas series se prescribi una dosis
de 76 Gy sobre prstata+margen (PTV 1) , alcanzando 56 Gy en vesculas
seminales+margen (PTV2) en los pacientes con bajo riesgo e intermedio, 60Gy en T3a y
70Gy en T3b. Los lmites de tolerancia dosis-volumen tambin fueron los mismos en
ambos grupos. En ambas series se han seguido unos procedimientos de simulacin con
objetivo de minimizar los movimientos y la variabilidad de las estructuras internas.
Por tanto la hiptesis de trabajo sera que el empleo del Cone-Beam como mtodo
de verificacin en los tratamientos de cncer de prstata con radioterapia se asocia a
menores niveles de toxicidad. De este modo el objetivo principal del presente trabajo de
investigacin doctoral sera demostrar esta reduccin de toxicidad en pacientes tratados
de la misma forma y slo diferenciados en el tipo de verificacin.
Dentro de los objetivos secundarios estara valorar el empleo de herramientas que nos
permitan la evaluacin global de toxicidad de un tratamiento ( Concepto de Toxicidad
Media ), as como determinar la asociacin entre una posible reduccin de la toxicidad y
el empleo de la RMN .
La importancia de este estudio radica en demostrar el beneficio clnico en trminos de

reduccin de la toxicidad en el tratamiento curativo de una patologa tan prevalente como
el cncer de prstata. La incidencia de toxicidad en estos pacientes se asocia no slo a
un descenso de la calidad de vida, sino que a su vez, a un aumento del gasto sanitario
para su tratamiento. Demostrar que el empleo de tcnicas ms precisas, pese a que
puedan parecer inicialmente ms costosas, se van a asociar a una reduccin drstica de
57
los niveles de toxicidad es fundamental para poder justificar su implementacin en nuestra
prctica diaria.
58
MATERIAL Y MTODO
59
En esta tesis se analizan los resultados obtenidos a nivel de toxicidad rectal,
vesical, uretral e intestinal de una serie de 46 pacientes tratados en el 2005-7 en nuestro
centro con la verificacin mediante un sistema de IGRT por imgenes portales y se
comparan con 48 pacientes tratados mediante radioterapia externa con tcnica de gua
por la imagen mediante un acelerador multienergtico con dispositivo de haz cnico en
los aos 2007-8.
Todos los pacientes han sido tratados con las mismas dosis y protocolos, con la nica
diferencia de la precisin aadida por la imagen guiada y la reduccin progresiva del
margen del PTV. As en los pacientes de que recibieron la radioterapia con un sistema de
verificacin de visin portal el margen para el PTV fue de 1cm y 0,8 cm. a nivel posterior
(rectal), mientras que en los pacientes que fueron verificados con sistema de haz cnico
integrado en el acelerador lineal (Cone Beam) fue 0,6 cm a nivel posterior.
Dentro del grupo de los pacientes verificados mediante Cone Beam, a los estadiados
como T3b se le introdujo 3 marcadores fiduciarios de oro intraprostticos, localizndose 1
en pex y los otros dos cada uno en un lado de la prstata.
1.CRITERIOS DE INCLUSIN DE LOS PACIENTES
Los criterios de inclusin para los pacientes han sido: adenocarcinoma de prstata
diagnosticado por biopsia prosttica, estadiados como enfermedad localizada o
localmente avanzada (T1-T3b) sin extensin a otros rganos y sin adenopatas. Se han
incluido 2 pacientes inicialmente estadiados como T4 por posible afectacin de la vesical,
con discrepancia entre los radilogos consultados, por lo que si bien se ha mantenido su
estadiaje como T4, el tratamiento recibido ha sido como un T3b (ambos tambin tenan
afectacin de vesculas seminales) con una especial delimitacin del rea de contacto
entre la prstata y el suelo vesical, siendo el margen a este nivel el mismo que para el
resto de pacientes, 1cm spero-inferior. No se han incluido en este estudio pacientes en
tratamiento con anticoagulantes orales, antecedentes de ciruga rectal o prosttica,
enfermedad inflamatoria intestinal ni conectivopatas. Los pacientes de riesgo intermedio
adems, han recibido tratamiento hormonal adyuvante y concomitante durante un periodo
total de 6 meses, y los de alto riesgo durante 2 aos segn los estndares actuales de
asociacin de hormonoterapia. En nuestro centro los pacientes no reciben irradiacin
61
plvica profilctica, aunque cumplan criterios de riesgo elevado, solamente
administrndose radiacin a este nivel si se ha constatado enfermedad ganglionar.147
Durante el tratamiento se han recogido los parmetros dosimtricos y de toxicidad,

realizando el paciente una entrevista semanal con el faculativo/s responsable/s. Segn
estable el Real Decreto de Calidad en Oncologa Radioterpica148. Tras finalizar la
radioterapia el paciente continu un seguimiento mediante consultas mdicas y
determinacin de niveles de PSA, semanal-mensual-trimestral-semestral con el facultativo
responsable. La toxicidad fue recogida empleando los trminos de la escala Common
Toxicity Criteria, version 4 (CTCAE.4).
A continuacin aadiremos los valores descriptivos de la muestra as como las variables

que se han recogido.
Esquema del seguimiento de los pacientes tras finalizar la radioterapia.
1 1mes 3mes Cada6

semana meses
hastael
5ao
Consulta X X X X
Mdica
Evaluacinde X X X X
toxicidad
CTC
PSA X X X
62
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67
2.1 Homogeneidad de las caractersticas del paciente frente al
tratamiento 3DRTE / IGRT.
Cada grupo de tratamiento ha recibido un nombre de manera simplificada, as el grupo 3DRTE es aquel que fue
verificado mediante visin portal, y el grupo IGRT es aquel que fue verificado mediante tomografa de haz cnico
integrada en el acelerador lineal (Cone-Beam).
2.1.1 Homogeneidad de la Edad frente al Tratamiento 3DRTE / IGRT

Dado que la variable Edad es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada uno de los tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Edad 63,00 67,77
A continuacin se comprobarn las hiptesis de normalidad y homocedasticidad.
Pruebas de Normalidad y Homocedasticidad

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Grados de Grados de
Estadstico p-valor Estadstico p-valor
libertad libertad
3DRTE 0,134 39 0,077 0,959 39 0,170
IGRT 0,134 48 0,031 0,952 48 0,049
a. Correccin de la significacin de Lilliefors
Prueba de Levene basada en la mediana

Estadstico Grados de Grados de p-valor
libertad 1 libertad 2
0,070 1 85 0,793
Debido a que con p-valores menores a 0,05 rechazamos la hiptesis de normalidad de la variable Edad, se procede a
transformar dicha variable mediante las transformaciones de Box-Cox.
Transformaciones de Box-Cox
El valor de m se establece en 0 ya que todos los valores de la variable Edad son positivos. Se toma 2 como valor del
68
parmetro . As, la frmula que define la Edad transformada ser:
2
Edad i 1
Edad 'i= tal que g = n Edad 1Edad n
2g 21
Comprobemos pues la normalidad y homocedasticidad de la variable transformada:
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,118 39 0,18 0,97 39 0,36
IGRT 0,151 48 0,008 0,959 48 0,089

0,89 1 85 0,35
Y con esta transformacin ya podemos aplicar el test t de Student para variables normales y homocedsticas.
Prueba t de Student para comparar medias

Prueba t para la igualdad de medias
Grados de Diferencia de Error tp. de 95% IC para la diferencia

t p-valor
libertad medias la diferencia Inferior Superior
-2,95 85 0,004 -4,79 1,62 -8,02 -1,56
Un p-valor de 0,004 nos indica que tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula, es decir, no
hay homogeneidad en la Edad para los distintos tratamientos aplicados.
69
2.1.2 Homogeneidad del estado TNM frente al Tratamiento 3DRTE / IGRT
Dado que tanto la variable TNM como la variable Tratamiento son variables cualitativas, se usar la prueba 2 de
asociacin de variables.
Test 2 de asociacin de variables cualitativas

En primer lugar, se calcular una tabla de contingencia para comprobar que no existen frecuencias muy pequeas en
ninguna celda:
Tratamiento
3DRTE IGRT
T1C 2 9
T2A 9 3
T2B 3 0
T2C 5 5
T3A 9 7
T3B 18 22
T4 0 2
Total 46 48
En la tabla superior se comprueba que ms del 20% de las celdas contienen valores inferiores a 5, por lo que se
proceder a recodificar la variable TNM de acuerdo con las siguientes categoras:
T1C T2B
T2C
T3A T4
Y continuamos el anlisis calculando la misma tabla de contingencia:
Tratamiento
3DRTE IGRT
T1C - T2B 14 12
T2C 5 5
T3A - T4 27 31
Total 46 48
Ahora ya estamos en condiciones de aplicar el test 2 de asociacin de variables:
Test de 2
Estadstico Grados de p-valor
libertad
2 de Pearson 0,387a 2 0,824
Razn de verosimilitudes 0,388 2 0,824
Asociacin lineal por lineal 0,383 1 0,536
N de casos vlidos 94
a. Una casilla (16,7%) tiene una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia
mnima esperada es 4,89.
Aun a pesar de la advertencia indicada en la tabla, y dado el p-valor de las otras dos pruebas de 2 de asociacin de
variables, no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula, por lo que aceptamos la
homogeneidad de TNM frente a los dos tratamientos aplicados a los pacientes.
70
2.1.3 Homogeneidad de PSA frente al Tratamiento 3DRTE / IGRT
Dado que la variable PSA es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de Student
para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada uno de los tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
PSA 13,33 14,86

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,209 46 0,000 0,817 46 0,000
IGRT 0,163 47 0,003 0,749 47 0,000

0,709 1 91 0,402
Debido a que con p-valores menores a 0,05 rechazamos la hiptesis de normalidad de la variable PSA, se procede a
transformar dicha variable mediante las transformaciones de Box-Cox.
El valor de m se establece en 0 ya que todos los valores de la variable PSA son positivos. Se toma -0,1 como valor del
parmetro . As, la frmula que define la variable PSA transformada ser:
0,1
PSAi 1
PSA'i = 0,11
n
tal que g = PSA1PSAn
0,1g
71
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,126 46 0,066 0,950 46 0,049
IGRT 0,071 47 0,200* 0,976 47 0,456
* Este es un lmite inferior de la significatividad verdadera

1,374 1 91 0,244
Y con esta transformacin continuamos sin poder aplicar el test t de Student para variables normales y homocedsticas,
aunque este ltimo supuesto si se cumple en nuestro caso.
Prueba no paramtricas para variables independientes con 2 categoras

Prueba U de Mann-Whitney
N total 93
U de Mann-Whitney 1.119,500
W de Wilcoxon 2.247,500
Estadstico 1.119,500
Error tpico 130,124
Estadstico estandarizado 0,296
p-valor 0,77
Prueba de Kolmogorov-Smirnov
N total 93
Absoluta 0,122
Mximas
diferencias Positivo 0,103
extremas
Negativo -0,122
Estadstico 0,589
p-valor 0,88
El p-valor asociado a ambas pruebas no paramtricas es suficientemente superior a 0,05 como para no rechazar la
hiptesis nula y afirmar que existe homogeneidad en el PSA del paciente frente a los dos tratamientos analizados en este
estudio.
72
2.1.4 Homogeneidad del ndice de Gleason frente al Tratamiento 3DRTE / IGRT
Dado que la variable ndice de Gleason es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el
test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada uno de los
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
ndice Gleason 6,17 6,32

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,192 46 0,000 0,935 46 0,013
IGRT 0,173 47 0,001 0,933 47 0,010

0,044 1 91 0,835
A partir de los p-valores obtenidos tanto en la prueba de Kolmogorov-Smirnov como en la prueba de Shapiro-Wilk,
rechazamos la hiptesis de normalidad de la variable ndice de Gleason, por lo que se procede a transformar dicha
variable mediante las transformaciones de Box-Cox.
El valor de m se establece en 0 ya que todos los valores de la variable ndice de Gleason son positivos. Se toma 0,8
como valor del parmetro . As, la frmula que define la variable ndice de Gleason transformada ser:
0,8
ndice de Gleasoni 1
ndice de Gleason'i = tal que g = n ndice de Gleason1ndice de Gleason n
0,8g0,81
73
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,203 46 0,000 0,931 46 0,009
IGRT 0,180 47 0 0,935 47 0,012

0,066 1 91 0,798

N total 93
Error tpico 125,918
p-valor 0,654
N total 93
Absoluta 0,056
Mximas
extremas
Negativo -0,056
Estadstico 0,270
p-valor 1,000
El p-valor asociado a ambas pruebas no paramtricas es suficientemente superior a 0,05 como para no rechazar la
hiptesis nula y afirmar que existe homogeneidad en el ndice de Gleason frente al tratamiento aplicado a cada paciente.
74
2.1.5 Homogeneidad de los Grupos de Riesgo de Enfermedad frente al Tratamiento
3DRTE / IGRT
Dado que tanto la variable Grupo de Riesgo de Enfermedad como la variable Tratamiento son variables cualitativas, se
usar la prueba 2 de asociacin de variables. Los criterios de inclusin dentro de los distintos grupos de riesgo son los
especificados en el apartado de material y mtodos de acuerdo al protocolo asistencial de manejo clnico de cncer de
prstata en el Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln.
Test 2 de asociacin de variables cualitativas

En primer lugar, se calcular una tabla de contingencia para comprobar que no existen frecuencias muy pequeas en
ninguna celda:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Bajo 6 6
Intermedio 7 8
Alto 33 34
Total 46 48
En la tabla superior se comprueba que menos del 20% de las celdas contienen valores inferiores a 5, por lo que se
proceder a aplicar el test 2 de asociacin de variables:
Test de 2
Estadstico Grados de p-valor
libertad
2 de Pearson 0,039a 2 0,981
Razn de verosimilitudes 0,039 2 0,981
Asociacin lineal por lineal 0,001 1 0,980
N de casos vlidos 94
a.Ninguna casilla tiene una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mnima
esperada es 5,87.
Como se comprueba en la tabla superior, los tres p-valores calculados alcanzan valores muy prximos a 1, por lo que se
puede afirmar que existe homogeneidad en el Riesgo de Enfermedad del paciente frente al Tratamiento aplicado.
75
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83
4.PLANIFICACIN DE LA RADIOTERAPIA
En todos los pacientes del presente estudio se realiz la TAC de

planificacin con el recto vaco de heces y gases. A todos los pacientes
se les realiz esta prueba en el mismo equipo, un Toshiba Xvision/EX.
La tcnica de TC para todos los tratamientos de prstata es:
120 KV --> tube voltaje FOV: LL 150 mA --> tube current 210 mAs
Pitch = (Movimiento camilla (mm) * ciclo 360) / Grosor de corte (mm) -->
10 mm/rot. Siendo los cortes reconstruidos cada 3 mm.
Previa la realizacin de la TAC se le administr al paciente laxantes y se

le recomienda una dieta pobre en residuos en la semana previa a la
149
realizacin de la prueba . En el Anexo 2 se adjunta la dieta pobre en
residuos que se le administra al paciente. El tratamiento diettico se basa
en evitar aquellos alimentos que incrementen la produccin de gas
intestinal o aquellos que se ha demostrado en el paciente que estn
relacionados con la produccin de gas o meteorismos. Se insta al paciente
a que vace su vejiga antes de realizar el procedimiento. El paciente
continu con esta dieta junto con los laxantes durante el tratamiento y se
le recomend defecar y expulsar gases previamente a la administracin de
cada fraccin, ya que el contenido rectal puede desplazar la prstata
respecto a la posicin planificada con el recto vaco, con lo que
aumentarn las posibilidades de toxicidad rectal Grado 2 o mayor150 . En
nuestra institucin realizamos un uretrograma previo al TAC, determinando
el centro del TAC a 3 cm por encima de la marca de referencia del
uretrograma, con el fin de que no coincida con la base del pene. Una vez
conocido el lmite del uretrograma, introducimos el contraste radiopaco
dentro de vejiga ( 50cc en una dilucin de 8cc de contraste con 42cc de
suero fisiolgico). En los casos que no se realiz uretrograma, se emple
contraste endovenoso para una mejor visualizacin de la vejiga. Desde
enero de 2008 en los pacientes T3b se sustituy el uretrograma por la
fusin de imagen con RMN. Para ello se utiliz un software PCRT3D con
algoritmo de fusin CT-RMN iterativo basado en transformaciones de las
imgenes 3D utilizando mtrica de vxeles. El algortmo permite utilizar las
84
siguientes transformaciones de las imgenes: rotaciones, traslaciones,
cambios de escala y cizallas, de forma independiente en los 3 ejes. La
opcin empleada en nuestro centro es la denominada "Por Defecto", que
slo emplea rotaciones, traslaciones y cambios de escala.
Adquisicin de imgenes
Para la planificacin de un tratamiento de cncer de prstata

generalmente se usa la TAC, si bien algunos centros estn introduciendo la
planificacin con RMN19 o bien la fusin TAC con RMN20 , ya que la RMN es
la tcnica ms precisa a la hora de la definicin de las partes blandas, de
localizar con exactitud el pex prosttico151,152 , las bandeletas
neurovasculares y otras estructuras como la arteria pudenda interna
(mediante angiografa por RNM)153,154 , aadiendo adems informacin sobre
el GTV real dentro de la glndula por medio de la espectroscopia19. Por lo
que la futura sustitucin en la planificacin prosttica de la imagen TAC por la
RNM es un debate abierto en estos momentos.
Cuando el pex es definido por TAC en comparacin con la RMN, su

posicin puede variar entre 3 y 6 mm segn autores155,156,157 . Una clara
alternativa cuando no se dispone de RMN de planificacin es la realizacin
de un uretrograma. Consiste en introducir de 10 a 20 cc de contraste
radiopaco lentamente en la uretra usando un angio-catter de 14, a
continuacin inmediatamente clampamos el angio-cateter para evitar fugas y
visualizamos mediante escopia. El pex prosttico est localizado entre 10 y
15 mm por encima del pico del uretrograma. Anatmicamente el pex de la
prstata est entre 13 y 18 mm por encima del bulbo del pene158 .
Con la TAC se sobredimensiona el volumen blanco, siendo el GTV definido

por TAC 2 veces ms grande que el volumen patolgico prosttico159 .
Adems, la TAC sobreestima el volumen prosttico un 50% respecto a la
ecografa transrectal y tambin hay una tendencia a sobrestimar el volumen
prosttico cuando lo definimos con TAC sin contraste comparado a RNM, un
32%. Las mayores diferencias se encontraron a la hora de definir el lmite
posterior (hacia el recto) donde se sobredimensionaba una media de 7 mm y
el lmite inferior (5 mm de media)160,161 .
85
4.1.Sistemas de inmovilizacin empleados
De los estudios existentes sobre motilidad prosttica anteriormente

citados, se puede concluir que la movilidad prosttica es menor en decbito
supino que en prono pero existen otros factores a tener en cuenta a la hora
de disear o emplear un sistema de contencin que nos permita asegurar la
reproduccin eficaz diaria del isocentro.
En primer lugar debemos de tener en cuenta la movilidad INTRAFRACCIN

causada por los movimientos del paciente sobre la mesa de tratamiento o de
la prstata por s misma como anteriormente he sealado. En segundo lugar
habr que considerar los movimientos INTERFRACCIONES causados por el
posicionamiento diario.
Estos aspectos han sido estudiados a fondo por algunos autores como
Herman162 utilizando marcadores intraprostticos fiduciarios (fiducial
markers), Bentel163 que emple cunas alfa, Malone164 posicionando en
decbito prono, Baumert165 utilizando inmovilizador de pies en decbito
supino, y Nutting166 con cunas de vaco e inmovilizador de pies en decbito
supino o Kneebone167 en decbito prono y supino con diversos sistemas de
inmovilizacin. Estos dos ltimos autores en ensayos aleatorizados.
Aunque existen algunos otros mtodos como el baln intrarrectal relleno con
60 cc de aire (introducido diariamente en el recto previamente a la
168
radioterapia, propugnado por Patel ), que aunque parecen ofrecer
resultados sugerentes su escasa experiencia no hace que se puedan tomar
en consideracin, y de hecho no se plate su usos en nuestra institucin a la
hora de iniciar los tratamientos verificados mediante visin portal.
De la lectura detallada de estos autores se puede concluir que an no

existiendo unanimidad entre los mismos si existen algunas sugerencias que
se pueden extraer como:
- La base de una buena inmovilizacin es su confortabilidad.
- En la posicin en decbito supino no hay diferencias entre el utilizar cunas

alfa o termoplsticos o inmovilizador de pies.
86
- La posicin en decbito prono con termoplsticos reproduce mejor el
isocentro.
- La movilidad prosttica intrafraccin es mayor en decbito prono

(Kitamura8).
En nuestro centro utilizamos de una manera estndar para la inmovilizacin

el decbito supino con inmovilizador de pies, valorndose el prono cuando los
HDV en recto nos ofrecen resultados por encima de la tolerancia para un PTV
de 1-1,5 cm en prstata y vesculas seminales. Ninguno de los pacientes
incluido en este estudio fue tratado en decbito prono.
As, realizamos la TAC a todos los pacientes con un inmovilizador de pies y

un rodillo de espuma de 15cm por debajo de las rodillas, en decbito supino
sobre una mesa rgida, con los brazos cruzados sobre el trax, realizando
cortes de 0,3cm desde crestas iliacas hasta el final del perin33,169 . De esta
manera conocemos que el final de la prstata est aproximadamente de 1,5
a 2 cm por debajo del centro (de 5 a 7 cortes de TAC) y tatuamos el centro
del TAC en una zona estable, y no en la base del pene.
4.2.Delimitacin de contornos de rganos crticos.
A la hora de planificar el tratamiento se contorn el CTV (que incluye,

segn los grupos de riesgo: la prstata, las vesculas seminales) y el tejido
sano circundante: recto, vejiga, bulbo del pene y cabezas femorales.
CTV
Por regla general, la planificacin del tratamiento se realiza sobre
imgenes de TAC, pero la RMN presenta una mayor resolucin en la
definicin de partes blandas, permitiendo mostrar con mayor detalle los
mrgenes prostticos y la extensin del tumor, utilizndose en nuestro centro
desde noviembre de 2008 . Las imgenes TAC permiten delinear fcilmente
la zona proximal y media de la prstata y las vesculas seminales. La
interfase vejiga-prstata y recto-prstata se delimitan con mayor dificultad en
las imgenes de TAC; as, en el estudio de Roach56, el lmite posterior de la
prstata estaba sobreestimado una media de 7 mm. (hacia el recto), cuando
se delimita sobre TAC.
87
El pex (lmite inferior de la prstata) es difcil de distinguir de las
estructuras normales adyacentes (como el diafragma urogenital) en las
imgenes de TAC. En un estudio de Cox et al170 contornearon el pex de la
prstata sobre imgenes de TAC, encontrando que la concordancia en el
corte de TAC en el cual situaban el pex los distintos observadores, era slo
del 30%. El pex prosttico delimitado mediante TAC, se encuentra entre 3 y
6 mm ms inferior que cuando es delimitado con RMN. Este incremento en el
lmite inferior del pex se traduce en un incremento en la dosis recibida por el
recto, la uretra y el bulbo del pene56. Sandler et al171 . establecieron que la
utilizacin de marcadores prostticos implantados bajo control ecogrfico,
permitan una localizacin ms precisa del pex que mediante TAC o
uretrografa retrgrada. Tambin se puede localizar el pex mediante
uretrografa retrgrada o mediante RMN. La RMN permite localizar el pex de
una forma ms precisa, comparado con el TAC y la uretrografa.172
Delimitacin de estructuras en Precise Plan
88
Figura 1. Imagen 1:Espectroscopia de H+1 por RM. Secuencia volumtrica con
codificacin en color de la distribucin de los metabolitos; relacin colina/citrato; las
zonas azules representan un aumento patolgico de esta relacin que sugieren
afectacin por adenocarcinoma (aumento de la colina y disminucin del citrato).
Imagen 2: Delimitacin del GTV intraprosttico mediante estudio de perfusin
prosttica con Gadolinio intravenoso. Imagen 3: Infiltracin tumoral del haz
neurovascular T3a. Imagen 4: bulbo peneano.
Oozeer173 estudi la variacin en los contornos de 12 pacientes tratados por

carcinoma de prstata, delineados por dos radioterapeutas. Las diferencias
en el volumen de la prstata contorneada por cada radioterapeuta fue del 38
+/- 7 %. Estas diferencias se encontraban principalmente en el pex y en la
interfase entre la prstata y el recto. En un estudio de Parker et al174 , el GTV
de cada paciente era contorneado por tres radioterapeutas, sobre imgenes
axiales de TAC y sobre imgenes de fusin TAC-RMN. Encontraron que la
variacin interobservador en el contorno de la prstata era menor cuando se
delimitaba sobre la RM que cuando se haca sobre TAC. Las mayores
discrepancias se encontraron en el lmite apical posterior de la prstata. Por
lo general las principales discrepancias interobservador se encuentran en el
pex y en el lmite posterior de la prstata.175,176,177 Por estos motivos, y con
89
el fin de eliminar esta variabilidad interobservador, todos los pacientes han
sido contorneados por un nico radioterapeuta.
4.3.Definicin de volmenes blanco en esta serie de pacientes.
Los volmenes contorneados en cada uno de los pacientes han sido:
4.3.1.GTV (Gross tumor volume): En el adenocarcinoma de prstata

no suele ser visualizado a no ser que se utilice RMN o un escner con
Prostascint178 . Con RMN el GTV puede ser definido bien por
espectroscopia179 o bien determinando la probabilidad de malignidad de las
reas de poca intensidad de seal utilizando la ecuacin de regresin de
Cruz et al., si bien estos modelos de determinacin del GTV estn en proceso
de desarrollo180 con la intencin de realizar escalada de dosis dentro de la
prstata. Por tanto, utilizando el TAC de simulacin, el GTV no se suele
contornear de forma separada. sino que la estructura contorneada es el
CTV.
4.3.2.CTV (Clinical target volume): Corresponde al GTV +

enfermedad microscpica, y vendr determinado por los factores de riesgo
del paciente y el grupo de riesgo en que lo incluyamos (bajo, intermedio o
alto). Esto determinar el que incluyamos adems de la prstata a las
vesculas seminales bien en su porcin proximal y/o distal, o a los ganglios
linfticos periprostticos. As:
-Bajo riesgo:
CTV1=prstata.
CTV2= prstata+/- porcin proximal de las vesculas seminales.
-Riesgo Intermedio:
CTV1= prstata+/- porcin proximal de las vesculas seminales.
CTV2= CTV1+porcin distal de vesculas seminales.
90
-Alto riesgo:
CTV1=prstata+enfermedad extracapsular si la hay y porcin proximal de

las vesculas seminales.
CTV2=CTV1+porcin distal de vesculas seminales +/- ganglios linfticos

periprostticos181,182 .
Basndonos en el estudio 94-13 de la RTOG, en los casos de alto riesgo

cabe considerar incluir dentro del CTV la cobertura de los linfticos plvicos
fuera de las reas periprostticas y periseminales, si bien esto puede suponer
un conflicto con la escalada de dosis, por lo que distintos autores continan
sin recomendarlo claramente para todos los casos a no ser que se realice
con IMRT183 184 185
.
ITV (internal target volume): CTV + Margen Interno, producido por los
movimientos del propio rgano, debidos a la modificacin del volumen rectal
y vesical.
PTV (Planning target volume): ITV+ Set-Up o margen debido a la

incertidumbre que existe durante el posicionamiento, teniendo en cuenta que
el margen interno y el set-up no podrn sumarse, sino que habr que llegar a
una solucin intermedia.
Los movimientos interfraccionales requieren un margen adicional de 1.1 cm

para asegurar que el CTV est cubierto por el PTV el 95% del tiempo. Para
reducir esta incertidumbre podemos emplear mtodos de inmovilizacin o/y
mtodos de localizacin prosttica. Los mtodos de inmovilizacin de la
prstata se realizaran mediante el baln rectal, dieta pobre en residuos,
laxantes, manteniendo estable el volumen vesical y no realizando
respiraciones profundas. Los mtodos de localizacin prosttica se emplean
para conocer su posicin cada da, utilizando marcas fiduciales
intraprostticas, ecografas o TACs diarios dentro de la sala de tratamiento, o
con sistemas que integran la imagen TAC en el acelerador (dispositivos
Cone-beam), tcnicas que forman parte de la IGRT186,187,188,189 . Basndonos
en la hiptesis que cuanto mejores sean nuestros mtodos de localizacin e
inmovilizacin, menor podr ser el margen que demos al PTV y podremos
91
administrar dosis ms altas con ms seguridad, hemos reducido el margen
posterior de 0,8cm a 0,6cm en los pacientes verificados mediante Cone
Beam. El movimiento intrafracional o durante la administracin de la
radioterapia, es mnimo, si bien se puede incrementar utilizando el
posicionamiento en prono8,190,191 .
Zelefsky, define el PTV para los casos de cncer de prstata localizados,

como el CTV (prstata+vesculas seminales) + 1 cm de margen excepto a
nivel de recto, donde el margen es 0,6 cm, utilizando el posicionamiento en
prono con inmovilizador termoplstico192 . Por tanto, en cada centro, en
funcin de las tcnicas que utilicen, se van a describir unas recomendaciones
sobre mrgenes para establecer el PTV.
AUTORES Mrgenes
Fox Chase Cancer Center con ecografa
Lattanzi,2000 5mm A-P y 8mm en las dems direcciones
Memorial Sloan Kettering 1 cm (0,6 post)

Cancer Center
(el recto se protege en su totalidad despus de los 72 Gy)
Zelefsky, 1998
University of Viena 1 cm (0,5 post)
Gerstner, 1999 (Alemn) (baln rectal)
University of Michigan Prstata + vvss + 0,8 cm
McLaughlin, 1999
RTOG 94-06 5-10 mm prstata con/sin vvss
Michalski, 2000
Little 2003 Margen lateral 5,6mm
Margen A-P sup-inf 10.4 mm
Dawson 1998 Margen lateral 5,6mm
Margen A-P 12,4mm
Margen sup-inf 10.3mm
92
4.3.3.rganos de riesgo
-El recto fue contorneado desde la flexura recto-sigmoidea hasta el

primer corte de TAC por encima del borde anal. Se delimit toda la
circunferencia rectal, con el recto vaco. Esta definicin de la extensin
anatmica del recto, es recogida por diversos autores193,194 . En algunos
centros el recto es definido desde las tuberosidades isquiticas hasta 11 cm
por encima de las mismas195 . Las diferencias en la interpretacin de la
extensin crneo-caudal del recto, como rgano de riesgo dosis limitante,
puede llevar a una disminucin en la dosis sobre la prstata, con el
consiguiente efecto sobre el control tumoral196 , dada la gran variabilidad que
puede aparecer en los HDVs. Para poder comparar e interpretar HDVs, tanto
intra- como inter- instituciones es necesario tener consensuados unos lmites
anatmicos del recto 197,198
-La vejiga se delimit en toda su circunferencia. El desplazamiento de

la prstata durante un tratamiento con radioterapia es ms pronunciado en
pacientes que presentan un mayor volumen rectal o vesical en el TAC de
planificacin. As, un volumen vesical > 40cc, puede producir
desplazamientos en la prstata y vesculas seminales mayores de 3 mm4.
Por esta razn autores como Zelefsky32 han optado por realizar el TAC de
planificacin con la vejiga vaca y sin contraste, instando al paciente a que la
vaca antes de cada sesin, ya que posicionan al paciente en prono y las
variaciones del volumen vesical sern ms transcendentes. En nuestro centro
realizamos la TAC de planificacin en supino y con contraste endovesical, por
lo que recomendamos que el paciente que se trate con la vejiga llena para
reproducir en lo posible las condiciones de la simulacin. Una opcin para
mantener el contenido vesical estable es que el paciente vace su vejiga y
posteriormente beba la misma cantidad de lquido media hora antes del
199
tratamiento . Por ello a todos los pacientes de esta serie se le instruy
para que orinaran y bebieran 3 vasos de agua 30 minutos ntes de la
administracin del tratamiento. Generalmente los tratamientos son
administrados con la vejiga llena para disminuir la toxicidad y actualmente se
est investigando el uso de ecgrafos tipo Bladderscan para registrar y
corregir las variaciones del volumen vesical., si bien este dispositivo no ha
93
sido empleado en este estudio para comprobar el llenado vesical. Hay que
sealar que la mayor dificultad a la hora de contornear la vejiga se encuentra
en la transicin vejiga-base de la prstata200 .
-El bulbo del pene es una estructura de gran importancia en el

mantenimiento de la funcin erctil. Distintos autores han establecido una
relacin entre la dosis recibida por el bulbo del pene, y la prdida de potencia
tras el tratamiento con radioterapia201,202 . El estudio de Fisch et al203 .
establece un alto riesgo de impotencia cuando el D70 es de 70 Gy o superior
(p= 0.03), considerando una dosis de seguridad para mantener la potencia
cuando D70 < 40 Gy.
El bulbo se localiza inmediatamente inferior al diafragma urogenital, siendo

mejor identificado en RMN o mediante un uretrograma. Slo se ha tenido en
cuenta como rgano de riesgo limitante de dosis en los pacientes con una
funcin sexual preservada ntes del inicio de la radioterapia o del bloqueo
andrognico.
-Cabezas femorales: delimitamos la cabeza femoral y el cuello

anatmico del fmur hasta el trocnter menor. Se delimitan ambas cabezas
femorales de manera independiente. El lmite dosis/volumen para esta
estructura fue D52<95%.
5.DOSIS DE TRATAMIENTO ADMINISTRADAS
La escalada de dosis con tcnicas de radioterapia conformacional 3D

(3DRTE) y con IMRT ha permitido aumentar la dosis de tratamiento sin
incrementar la toxicidad. Diversos estudios aleatorizados de escalada de
dosis han demostrado que existe una relacin dosis respuesta en el cncer
de prstata y que el aumento de la dosis se traduce en un aumento del
control de la enfermedad204,205 . Estos estudios han mostrado que dosis sobre
76-78 Gy son necesarias para maximizar el potencial curativo sobre el cncer
de prstata. Este beneficio parece ser ms evidente en los pacientes de
riesgo intermedio.
94
Por otro lado, existen ensayos aleatorizados de combinacin de radioterapia
y supresin andrognica206 que han confirmado un beneficio en control
bioqumico y en la supervivencia libre de metstasis. Adems, en el estudio
de Bolla et al207 se observa un aumento significativo en la supervivencia
global y causa especfica.
El fraccionamiento habitualmente utilizado es el convencional de 180-200

cGy por da. Sin embargo, estudios de radiobiolgicos indican que esquemas
de hipofraccionamiento del orden de 250 cGy208 por fraccin o 300 cGy209 por
fraccin pueden ser utilizados. En la serie de la presente tesis el
fraccionamiento administrado ha sido de 200cGy/da a ritmo de 5 das a la
semana.
Las dosis alcanzadas son altamente variables dependiendo de los centros y

de la tcnica utilizada. As tenemos esquemas de IMRT de 86 Gy32 o de 79.2
Gy210 con 3DRTE, entre otros.
Figura 2. Ejemplo de planificacin mediante TAC, determinando rganos de riesgo,

CTV y PTV.
95
En nuestro centro, los pacientes de bajo riesgo son tratados con
3DRTE exclusiva, dosis total de 76 Gy a (PTV1: prstata, 76 Gy; PTV2: vvss,
56 Gy). Los pacientes de riesgo intermedio y alto reciben tratamiento
combinado de RTC3D y bloqueo andrognico (6 meses en riesgo intermedio
y 2 aos en alto riesgo). Dosis total de 3DRTE de 76 Gy (PTV1: prstata +
proximal vvss, 76 Gy; PTV2: vvss completas, 60 Gy excepto T3b, 70 Gy). As
las dosis administradas en ambos grupos han sido similares, si bien el
margen para la creacin de los PTV, como he comentado anteriormente, ha
sido diferente.
ESQUEMA DEL PROTOCOLO DE INMOVILIZACIN, SIMULACIN Y

CONTORNEO SEGUIDO EN EL C.H.P.C. PARA LOS PACIENTES DE LA
PRESENTE TESIS
Dieta laxante suave+Simeticona+Polietilenglicol 1 semana ntes de la TAC de planificacin.
Defecar, orinar y expulsar los gases, posteriormente beber 3 vasos de agua 30 min ntes de la TAC.
Dectito supino sobre mesa rgida, pies juntos sobre inmovilizador de pies, rodillo de espuma de 15cm
por debajo de las rodillas, brazos cruzados sobre el pecho.
Uretrografa / Contraste I.V. si se va a fusionar con RMN.
TAC mediante cortes de 0,3cm desde crestas iliacas hasta el final del perin.
Contorneo del recto desde la flexura recto-sigmoidea hasta el primer corte de TAC por encima del
borde anal. Se delimit toda la circunferencia rectal, con el recto vaco.
Delimitacin de la vejiga en toda sus circunferencia.
Delimitacin del bulbo del pene en funcin de la RMN o de los lmites del uretrograma.
Delimitacin de ambas cabezas y cuellos femorales de manera independiente incluyendo los

cuellos anatmicos de los fmures hasta los trocnteres menores.
CTV1: Bajo riesgo= prstata.
Riesgo Intermedio= prstata+/- porcin proximal de las vesculas seminales.
Alto Riesgo=prstata+enfermedad extracapsular si la hay y porcin proximal de las

vesculas seminales.
96
CTV2: Bajo riesgo=prstata+/- porcin proximal de las vesculas seminales.
Riesgo intermedio=CTV1+porcin distal de vesculas seminales.
Alto riesgo=CTV1+porcin distal de vesculas seminales +/- ganglios linfticos

periprostticos.
PTV 2 CTV2+6-8mm Bajo riesgo: 56Gy
DOSIS Riesgo intermedio: 56Gy
Alto Riesgo: T3a 60 Gy
T3b 70 Gy
PTV1 CTV1+6-8mm
DOSIS 76 Gy
6.CARACTERSTICAS DE LOS EQUIPOS EMPLEADOS PARA LOS

TRATAMIENTOS.
Los pacientes verificados mediante visin portal fueron tratados en un

acelerador lineal ELEKTA modelo PRECISE mientras que los pacientes
verificados mediante Cone-Beam fueron tratados en un acelerador ELEKTA
modelo SYNERGY. Des este modo, con objeto de valorar la posibilidad de
realizar los tratamientos de los pacientes de Radioterapia en cualquiera de
los dos aceleradores lineales del Consorcio Hospitalario Provincial de
Castelln (Elekta Precise y Synergy) indistintamente, dado que ambos son
geomtricamente iguales y que disponen de las mismas energas nominales
de fotones y electrones, se ha evaluado su similitud dosimtrica y la
repercusin clnica de las diferencias observadas.
6.1. Dosimetra de referencia de ambos aceleradores
6.1.1.Las mediciones realizadas han sido:
Rendimientos en profundidad para campos abiertos de 5x5, 10x10, 20x20 y

40x40, a DFS=100cm, para 6 y 18 MV.
97
Perfiles de dosis para campos abiertos de 10x10, 20x20 y 30x30, en las
profundidades del mximo, 5, 10 y 20 cm, a DFS=100cm, para 6 y 18 MV.
Perfiles de dosis para campos con cua de 40x40, en las profundidades del
mximo, 5, 10 y 20 cm, a DFS=100cm, para 6 y 18 MV.
Factores campo abierto y con cua medidos en la profundidad del mximo,
a DFS=100cm, para 6 y 18 MV.
Tablas de rendimientos en profundidad y de dosis superficial para todas las
energas de electrones.
Factores aplicador para todas las energas de electrones.
6.1.2.Las conclusiones sobre estas mediciones han sido:
Campos abiertos de 6 MV:

Para los rendimientos en profundidad las discrepancias estn dentro del
0,5% de la dosis en el mximo para las profundidades clnicas, los factores
campo dentro del 0,9% y los perfiles, en la zona til del haz, estn dentro del
1% de la dosis en el eje central.
Si se considera estos factores independientes entre s, cabe esperar una
diferencia mxima de 1,4% en la zona til del haz, lo cual no se considera
relevante clnicamente.
Campos con cua de 6 MV:
La diferencia en el factor campo de la cua es del 8% y los perfiles

presentan una diferencia de hasta el 10% a 10 cm del eje central.
Se considera que las diferencias son muy relevantes clnicamente, tanto en

las unidades monitoras como en la distribucin de dosis, por lo que para
cambiar el tratamiento de acelerador se requerira reclculo de las unidades
monitoras y aprobacin de la distribucin de isodosis.
Campos abiertos de 18 MV:

Para los rendimientos en profundidad las discrepancias estn dentro del
0,5% de la dosis en el mximo para las profundidades clnicas y los factores
98
campo dentro del 0,3%.
Los perfiles hasta el tamao 10x10, en la zona til del haz, estn dentro del
1% de la dosis en el eje central; para campos mayores de 10x10 las
discrepancias llegan al 3%.
Si se considera estos factores independientes entre s, cabe esperar una
diferencia mxima de 1,2% en la zona til del haz para campos hasta 10x10 y
de 3% para campos mayores de 10x10.
Por ello se considera que las diferencias no son relevantes clnicamente en
campos en los que ninguna mandbula (X1, X2, Y1 e Y2) exceda de 5 cm.
Por el contrario, cuando alguna de las mandbulas excede de 5 cm habra
que aprobar la distribucin de isodosis.
Campos con cua de 18 MV:

La diferencia en el factor campo de la cua es del 8% y los perfiles
presentan una diferencia de hasta el 12% a 10 cm del eje central.
Se considera que las diferencias son muy relevantes clnicamente, tanto en
las unidades monitoras como en la distribucin de dosis, por lo que para
cambiar el tratamiento de acelerador se requerira reclculo de las unidades
monitoras y aprobacin de la distribucin de isodosis.
Campos de electrones:
La diferencia en los factores aplicador es del 2% entre ambos aceleradores.
En cuanto a los rendimientos en profundidad, las diferencias no son
relevantes para 4, 6 y 9 MeV, ni para 12 MeV salvo con el aplicador 6x6.
Por ello se requiere siempre recalcular las unidades monitoras salvo para el
aplicador 10x10.
Adems se requiere revisar si la profundidad de la isodosis de pauta es

adecuada, y la necesidad de bolus y su espesor, para energas de 15, 18 y
20 MeV y para 12 MeV con aplicador 6x6.
As podramos concluir que solo se requiere un reclculo dosimtrico para

poder tratar a un paciente en un acelerador u otro ambos para los campos
con cua, dado que estas son diferentes en ambos modelos.
99
Los campos de tratamiento en ambos aceleradores fueron conformados
mediante equipos multilnimas de 1cm de similares caractersticas.
7.TCNICA DE TRATAMIENTO EMPLEADA
La planificacin de la prstata se lleva a cabo mediante 7 campos

conformados. La conformacin del colimador multilminas reproduce un
contorno de ayuda diseado a partir del punto de vista que el haz posee del
PTV con un margen exterior de 8 mm.
La distribucin de orientaciones, ngulos y pesos de los haces con respecto a

la radiacin que recibe el punto de normalizacin del plan de tratamiento es la
siguiente:
ngulo de peso (total: 100

nmero orientacin
gantry %)
1 AP 0 8%
2 LI 90 23 %
3 OPI 140 12 %
4 OAI 60 11 %
5 OAD 300 11 %
6 OPD 220 12 %
7 LD 270 23 %
Se renormalizar adecuadamente. De esta forma se debe conseguir que los

PTVs ntegros queden incluidos dentro de la superficie de isodosis del 95%.
As como el resto de criterios ICRU para la planificacin y optimizacin de los
tratamientos con radioterapia externa.
El Servicio de Radiofsica del Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln

realiz todas las dosimetra y fueron evaluadas por el radioterapeuta
responsable en cada caso, pudindola este aceptar, o no. En el segundo
100
caso se abri un dilogo a fin de conseguir la mejor dosimetra posible. Una
vez aceptada se imprimi un informe dosimtrico, el cual se adjunt a la
ficha de tratamiento. Tambin el Servicio de Radiofsica envi el plan, o
planes, de tratamiento a la unidad de tratamiento, el TC con sus estructuras e
isocentro al XVI ( en el caso del SYNERGY) y las RDRs (radiografas de
reconstruccin digital) a sendas estaciones de los aceleradores.
Figura 3. Ejemplo de dosimetra con 7 campos (0-90-140-60-300-220-270).
101
8.PROTOCOLO ASISTENCIAL DEL C.H.P.C. PARA VERIFICACIN DE
IMGENES MEDIANTE EL SISTEMA XVI DEL SYNERGY EN LOS
TRATAMIENTOS DE CNCER DE PRSTATA.
8.1.Creacin del recuadro de alineacin.
En los pacientes destinados a ser verificados mediante Cone-Beam

CT, se crea en el inicio del tratamiento, tras importar al paciente con sus
imgenes en la estacin del XVI ( sistema de imagen del acelerador
SYNERGY) un recuadro de alineacin tambin denominado BOX o CLIP-
BOX. ste debe incluir siempre el CTV y dependiendo de si lleva o no
marcadores fiduciarios variar su diseo:
Paciente sin marcadores fiduciarios: se englobar parte las cabezas

femorales, parte de la vejiga y parte del recto. El criterio de registro
automtico a usar es el Grey Value. Ninguna rotacin debe superar los
3.
Figura 4. Recuadro de alineacin para paciente con ca. prosttico sin marcadores
fiduciarios.
102
Paciente con marcadores fiduciarios: se englobar slo el CTV,
excluyendo en lo posible la vejiga. El criterio de registro automtico a usar
es el Grey Value. Ninguna rotacin debe superar los 3, pero con un
resultado entre 3-5 se deben poner stas a cero y acabar de realizar el
registro manualmente .
En ambos casos, siempre se realizar una comprobacin en modo
manual de la coincidencia de las estructuras.
Figura 5. Recuadro de alineacin para paciente con ca. prosttico con marcadores
fiduciarios.
8.2.Anlisis en el resultado del registro.
Los criterios para verificar el registro son:
Verificar que el recto se encuentra en las mismas condiciones que en las

del TC de planificacin. En caso contrario poner sonda rectal para eliminar
aires y/o acompaar al paciente al lavabo.
103
Verificar que la vejiga se encuentra en las mismas condiciones que en las
del TC de planificacin. En caso contrario invitarle a beber ms agua y/o
esperar el tiempo necesario.
Para los pacientes sin marcadores fiduciarios hay que verificar que
ninguna rotacin supera los 3. En caso contrario asegurar que el paciente
tratado es el correcto, su inmovilizacin, su posicionamiento y repetir la
adquisicin del CBCT. Si persiste, levantar al paciente de la mesa de
tratamiento y volverlo a posicionar.
Para los pacientes con marcadores fiduciarios hay que verificar que
ninguna rotacin supera los 5. En caso contrario actuar segn el punto
anterior.
Verificar la no migracin de los marcadores fiduciarios. Semanalmente se
tomarn dos imgenes 2D, tal como se describe en la siguiente tabla y fig.
8. La primera se realizar en el inicio, la cual se puede comparar con su
respectiva RDR.
Se puede mejorar desplazando Se puede mejorar desplazando

manualmente en lateral. manualmente en vertical.
Figura 6. Ejemplo en el que tras aplicar la correccin automtica con Grey Value, se
puede poner a cero las rotaciones y acabar el registro manualmente, mejorndolo
notablemente.
104
Fig. 7. Posicin en el Synergy para la adquisicin de las imgenes 2D para la
verificacin de la no migracin de los marcadores fiduciarios.
Tabla del protocolo de imgenes de verificacin , proyecciones y ngulos.
Caractersticas 2D kV 2D MV
Gantry () 270 270
Colimador S20 Imagen doble
Proyeccin AP LAT
Inicio
Semanalmente
105
8.3. Administracin del tratamiento.
La primera semana de tratamiento (los primeros cinco das, que no

tienen porqu coincidir con una semana real) se realizar, siempre antes de
la administracin del tratamiento, un Cone-Beam CT diario con el que se
determinarn los desplazamientos en x, y y z. Se aceptar un
desplazamiento mximo de 3 mm en cada uno de esos parmetros. Si existe
un desplazamiento mayor de 3 milmetros en uno o ms de los parmetros se
realizar la correccin necesaria (correccin on-line), se repetir el Cone-
Beam CT, se verificar que las traslaciones han quedado por debajo de a 3
mm y se administrar el tratamiento. El objetivo de este segundo Cone-Beam
CT es evaluar los errores residuales, confirmando que la correccin se ha
llevado a cabo de forma correcta, pues la suma de la incertidumbre aleatoria
(la residual) debe tender a cero (por definicin).
Sea necesaria, o no, la correccin on-line se deben anotar los valores de x,

y, z en todos y cada uno de los Cone-Beam CT realizados (ver anexo 3.2).
En el caso de que sea necesario realizar correccin on-line durante los cinco
primeros das de tratamiento slo se repintarn las cruces de referencia el
primer da de tratamiento (no el primer da que sea necesario corregir).
Para la sexta sesin de tratamiento se efectuar una correccin off-line para

cada tratamiento. Se avisar al Servcio de Radiofsica, que supervisar las
correcciones anotadas, el clculo de los promedios y de las desviaciones
estndar (SD) de los Cone-Beam CT del 2 al 5 da de tratamiento. Se
imprimir el resultado y se adjuntar a la ficha de tratamiento (ver anexo 2.2).
Si el resultado obtenido es un desplazamiento inferior a 1 mm en cualquiera

de los ejes, no llevar a cabo la correccin off-line (ya que la precisin de la
mesa es tambin de 1 mm y no justifica realizar tan pequeo
desplazamiento). Para el resto de casos se hace el desplazamiento
pertinente y se repintan las cruces. Esos centros de tratamiento definitivos se
tatan en rojo.
Los Cone-Beam CT de la primera semana de tratamiento se usan para

catalogar al paciente dentro de una categora de estabilidad:
106
1. Paciente estable: todo aquel que no ha requerido ninguna correccin
on-line o correccin on-line slo el primer da de tratamiento.
2. Paciente con estabilidad media: aquellos que han requerido correccin
on-line dos das siempre y cuando uno de esos dos haya sido el primer
da de tratamiento o aquellos que han requerido una nica correccin
on-line los das del segundo al quinto de tratamiento.
3. Paciente inestable: el resto de los supuestos.
La realizacin de controles con Cone-Beam CT a partir de la segunda

semana de tratamiento va a depender del grado de estabilidad en el que
hayamos catalogado al paciente de la siguiente forma:
1. Pacientes estables: un Cone-Beam CT semanal que se realizar los

mircoles.
2. Pacientes con estabilidad media: dos Cone-Beam CT semanales. Los
pacientes de esta categora se repartirn en dos grupos que son
martes/viernes y lunes/jueves.
3. Pacientes inestables: Cone-Beam CT diario.
Los tipos de imagen que se deben adquirir se anotarn adecuadamente en la

hoja de tratamiento (ver anexo 3.1).
Si al poner en marcha el procedimiento se observase que la mayora de los

pacientes son catalogados como estables se modificar el protocolo de tal
manera que se reparta dicho grupo entre lunes, mircoles y jueves y los de
estabilidad media martes/viernes.
Se har correccin on-line siempre que se obtenga una alteracin en

cualquier parmetro mayor de 3 mm, independientemente de que el Cone-
Beam CT sea diario, bisemanal o semanal. Si un paciente considerado como
estable o con estabilidad media requiere correccin on-line en cada Cone-
Beam CT que se le realiza o, por el contrario, un paciente catalogado como
inestable no requiere ninguna correccin on-line a partir de la segunda
107
semana de tratamiento, habr que considerar el cambio de categora de
dichos pacientes.
Bajo la supervisin de Radiofsica y/o Radioterapia se pueden efectuar

sucesivas correcciones off-line a partir de la segunda semana de tratamiento.
En este caso quedar reflejado en la hoja correspondiente (ver anexo 3.2).
9.MTODOS ESTADSTICOS EMPLEADOS PARA EL ANLISIS DE

RESULTADOS.
Una vez determinados los resultados de toxicidad de ambas series de

pacientes se procedi al anlisis estadstico empleando la t de student para
comparar medias, Anova de un factor para comparar medias, pruebas no
paramtricas para comparar medianas de variables independientes con 2
categoras, pruebas no paramtricas para comparar medianas de variables
independientes con ms de 2 categoras, test X2 para asociacin de variables
cualitativas, pruebas de normalidad, pruebas de homocedasticidad,
transformaciones de Box-Cox.
Para interpretarlo, se ha fijado como nivel de confianza de 95%, y por tanto,

el tener un valo p inferior a 0.05 ha implicado la significacin estadstica.
El anlisis estadstico se ha realizado mediante el sofware SPSS (Statistical

Package for the Social Sciences) versin 18 de IBM .
Dada la compejidad del estudio estadstico realizado y su

transcendencia en este trabajo, hemos decidido incluirlo en su totalidad.
A su vez, a continuacin, se procede a una descripcin de los mtodos
estadsticos empleados. Tras la esposin del estudio en el apartado de
resultados, se ha aadido otro apartado con un resumen de estos junto
con tablas sntesis que permiten una visin global del mismo.
108

109

3 1* 3 1

3 1
3 1 )
3 1 )
110
1
2
1
111

112
RESULTADOS
113
1 INTRODUCCIN Y OBJETIVO DEL ANLISIS
ESTADSTICO
El objetivo de este estudio es comparar la toxicidad de dos tratamientos, el tratamiento IGRT y el tratamiento 3DRTE, en
funcin del mbito temporal de prevalencia de la toxicidad, considerando mbito total al periodo completo de seguimiento
de un paciente; mbito temporal agudo, a los 6 meses posteriores a la finalizacin del tratamiento; y mbito temporal
tardo, al periodo posterior al considerado como agudo. Para ello se usa una muestra de 94 pacientes.
1.1 Toxicidades
La base de datos cuenta, para cada paciente, con la evaluacin de la toxicidad del tratamiento recibido durante un
periodo variable de seguimiento (entre 6 y 54 meses). Esta evaluacin de la toxicidad se mide mediante el uso de 13
tems recogidas dentro de la clasificacin CTCAE.4 -diarrea, proctitis, fstula anal, sangrado rectal, dolor rectal/tenesmo,
fisura anal, disuria, retencin, hematuria, impotencia, frecuencia/urgencia, incontinencia y estenosis uretral- cada uno de
ellos valorado en una escala de 0 a 4. Las variables estenosis uretral y fstula anal no se han presentado en esta serie
por lo que si bien se han tenido en cuenta para el clculo de la toxicidad global, no ha sido necesario el clculo
estadstico. Dada la heterogeneidad de los pacientes la impotencia tampoco se ha tenido en cuenta para el anlisis
estadstico. Teniendo en cuenta todos estos datos, se calculan las siguientes variables para cada uno de los tems:
TEM totali: media de todas las evaluaciones tomadas del tem TEM i durante el periodo de seguimiento,
calculado para cada paciente.
TEM agudai: media de las evaluaciones tomadas del tem TEMi durante los 6 meses posteriores a la
finalizacin del tratamiento, calculado para cada paciente.
TEM tardai: media de las evaluaciones tomadas del tem TEMi a partir de los 6 meses posteriores a la
finalizacin del tratamiento, calculado para cada paciente.
Los descriptivos y las grficas que se obtienen de estas nuevas variables son los siguientes:
Percentil Percentil Desv.

Mnimo Mediana Mximo Media
25 75 tpica
Diarrea 0,000 0,000 0,000 0,000 0,286 0,006 0,041
Diarrea aguda 0,000 0,000 0,000 0,000 0,500 0,011 0,073
Diarrea tarda 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

25 75 tpica
Proctitis 0,000 0,000 0,000 0,000 0,750 0,086 0,184
Proctitis aguda 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,051 0,162
Proctitis tarda 0,000 0,000 0,000 0,000 1,333 0,146 0,323
115
25 75 tpica
Sangrado Rectal 0,000 0,000 0,000 0,14 1,000 0,11 0,21
Sangrado Rectal agudo 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,07 0,19
Sangrado Rectal tardo 0,000 0,000 0,000 0,000 2,000 0,158 0,36

25 75 tpica
Dolor Rectal / Tenesmo 0,000 0,000 0,000 0,000 0,571 0,045 0,118
Dolor Rectal / Tenesmo agudo 0,000 0,000 0,000 0,000 0,750 0,051 0,145
Dolor Rectal / Tenesmo tardo 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,042 0,175

25 75 tpica
Fisura Anal 0,000 0,000 0,000 0,000 0,375 0,011 0,058
Fisura Anal aguda 0,000 0,000 0,000 0,000 0,750 0,019 0,111
Fisura Anal tarda 0,000 0,000 0,000 0,000 0,250 0,003 0,026
116
25 75 tpica
Disuria 0,000 0,000 0,000 0,333 1,333 0,220 0,322
Disuria aguda 0,000 0,000 0,000 0,500 1,750 0,277 0,412
Disuria tarda 0,000 0,000 0,000 0,000 1,667 0,168 0,388

25 75 tpica
Retencin 0,000 0,000 0,000 0,000 1,833 0,056 0,261
Retencin aguda 0,000 0,000 0,000 0,000 2,250 0,061 0,317
Retencin tarda 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,053 0,226

25 75 tpica
Hematuria 0,000 0,000 0,000 0,000 0,667 0,021 0,085
Hematuria aguda 0,000 0,000 0,000 0,000 0,750 0,032 0,117
Hematuria tarda 0,000 0,000 0,000 0,000 0,500 0,005 0,052
117
25 75 tpica
Frecuencia / Urgencia 0,000 0,000 0,286 0,839 1,667 0,418 0,412
Frecuencia / Urgencia aguda 0,000 0,000 0,250 0,750 2,500 0,447 0,475
Frecuencia / Urgencia tarda 0,000 0,000 0,000 1,000 1,000 0,387 0,469

25 75 tpica
Incontinencia 0,000 0,000 0,000 0,000 0,875 0,022 0,128
Incontinencia aguda 0,000 0,000 0,000 0,000 0,750 0,016 0,109
Incontinencia tarda 0,000 0,000 0,000 0,000 1,000 0,03 0,15
A partir de los 13 tems descritos en las tablas y grficas superiores se calculan tres variables nuevas que facilitaran los
anlisis que se realizarn durante el estudio.
118
1.1.1 Toxicidad Mediatotal
La Toxicidad Mediatotal se calcula a partir de la siguiente frmula, desestimando el uso de las variables Impotencia total dado
que no se recogido en todos los pacientes durante el seguimiento y Estenosis Uretral total debido a que ninguno de los
pacientes analizados ha presentado dicha toxicidades. Del mismo modo, las variables Proctitistotal, Sangrado rectaltotal,
Disuriatotal, Hematuriatotal y Frecuencia/Urgenciatotal tienen doble peso en la frmula ya que se considera que dichas
toxicidades tienen una importancia mayor, dada su transcendencia en las actividades de la vida diaria.
Diarrea total 2Proctitistotal Fstula anal total 2Sangrado rectal total
Toxicidad Mediatotal =
N toxicidades vlidas
Dolor rectal total 2Disuria total Retencintotal 2Hematuria total

Fisura anal total 2Frecuencia / Urgencia total Incontinencia total


25 75 tpica
0,000 0,029 0,097 0,160 0,450 0,117 0,11
1.1.2 Toxicidad Media aguda

La Toxicidad Media total se calcula a partir de la siguiente frmula, desestimando el uso de las variables Impotencia aguda y
Estenosis Uretralaguda. Del mismo modo, las variables Proctitisaguda, Sangrado rectalagudo, Disuriaaguda, Hematuriaaguda y
Frecuencia/Urgenciaaguda tienen doble peso en la frmula ya que se considera que dichas toxicidades tienen una
importancia mayor.
Diarreaaguda2Proctitisaguda Fstula anal aguda
Toxicidad Mediaaguda =
2Sangrado rectal agudo Dolor rectal agudo2Disuria aguda

Retencinaguda 2Hematuria aguda Fisura anal aguda

2Frecuencia / Urgencia aguda Incontinencia aguda

119
25 75 tpica
0,000 0,031 0,094 0,156 0,625 0,120 0,128
1.1.3 Toxicidad Mediatarda

La Toxicidad Media total se calcula a partir de la siguiente frmula, desestimando el uso de las variables Impotencia tarda y
Estenosis Uretraltarda. Del mismo modo, las variables Proctitistarda, Sangrado rectaltardo, Disuriatarda, Hematuriatarda y
Frecuencia/Urgenciatarda tienen doble peso en la frmula ya que se considera que dichas toxicidades tienen una
importancia mayor.
Diarreacrnica 2Proctitis crnica Fstula anal crnica
Toxicidad Mediacrnica =
2Sangrado rectal crnico Dolor rectal crnico 2Disuria crnica

Retencincrnica 2Hematuria crnica Fisura anal crnica

2Frecuencia / Urgencia crnica Incontinenciacrnica


25 75 tpica
0,000 0,000 0,125 0,188 0,460 0,118 0,115
120
2 ANLISIS ESTADSTICO
2.1 Influencia del tratamiento 3DRTE / IGRT sobre la toxicidad
2.1.1 Influencia del Tratamiento 3DRTE / IGRT sobre la Toxicidad Mediatotal

Dado que la variable Toxicidad Media total es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Toxicidad
0,150 0,080
Mediatotal

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,102 46 0,200* 0,943 46 0,024
IGRT 0,163 48 0,003 0,815 48 0,000

7,654 1 92 0,007
En el test de Kolmogorov-Smirnov para el tratamiento 3DRTE tan slo se obtiene el lmite inferior de la significatividad
verdadera, el cual indicara que la Toxicidad Media total en dicho tratamiento es significativamente normal. No obstante,
dado que el resto de p-valores son inferiores a 0,05, se puede decir que existe evidencia estadstica suficiente para
afirmar que la variable Toxicidad Mediatotal no sigue una distribucin normal en todos los grupos de tratamiento.
Dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,007 inferior a 0,05, existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que las varianzas de la variable Toxicidad Media total son distintas para cada uno de los
tratamientos, es decir, existe heterocedasticidad.
121
Finalmente, la variable Toxicidad Mediatotal no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
comparacin de medias, por lo que ser necesario realizar una transformacin de los datos.
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Toxicidad Mediatotal sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -0,26, con lo que la frmula que define la Toxicidad Mediatotal transformada ser:
0,26
' Toxicidad Media total i 0,1 1
Toxicidad Mediatotal i = 0,261
0,26g
tal que g = n Toxicidad Media total 10,1 Toxicidad Media total n 0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,122 46 0,084 0,934 46 0,012
IGRT 0,124 48 0,060 0,945 48 0,024

1,750 1 92 0,189

N total 94
U de Mann-Whitney 712,000
Estadstico 712,000
Error tpico 131,955
Estadstico estandarizado -2,971
p-valor 0,003
122
N total 94
Absoluta 0,359
Mximas
extremas
Negativo -0,021
Estadstico 1,738
p-valor 0,005
Como se observa, existe evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula y afirmar que existe diferencia en
la toxicidad del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del total seguimiento de los pacientes.
2.1.2 Influencia del Tratamiento sobre la Toxicidad Mediaaguda

Dado que la variable Toxicidad Mediaaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el
test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de la media para cada tratamiento:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Toxicidad
0,161 0,081
Mediaaguda

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,188 46 0,000 0,857 46 0,000
IGRT 0,199 48 0,000 0,741 48 0,000
123
4,202 1 92 0,043
Como se observa en la tabla superior, los cuatro p-valores calculados, tanto para el tratamiento 3DRTE como para el
tratamiento IGRT, son inferiores a 0,05, con lo que se puede afirmar que existe evidencia estadstica suficiente que
confirma la no normalidad de la variable Toxicidad Mediaaguda para ninguno de los grupos de tratamiento.
As mismo, dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,043, inferior a 0,05, existe evidencia
estadstica suficiente para afirmar que las varianzas de la variable Toxicidad Mediaaguda son distintas para cada uno de los
Por lo tanto, la variable Toxicidad Mediaaguda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Toxicidad Media aguda sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -0,42, con lo que la frmula que define la Toxicidad Mediaaguda transformada ser:
0,42
' Toxicidad Media aguda i 0,1 1
Toxicidad Mediaaguda i = 0,421
0,42g
tal que g = n Toxicidad Media aguda 10,1 Toxicidad Mediaaguda n0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,190 46 0,000 0,934 46 0,011
IGRT 0,166 48 0,002 0,920 48 0,003

0,091 1 92 0,763
124
N total 94
Estadstico 672,500
Error tpico 131,951
p-valor 0,001
N total 94
Absoluta 0,399
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 1,932
p-valor 0,001
El p-valor asociado a ambas pruebas no paramtricas es suficientemente pequeo como para rechazar la hiptesis nula y
afirmar que existe diferencia en la toxicidad aguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
seguimiento de los pacientes en el periodo agudo. Y se puede confirmar que esta diferencia es debida a una menor
toxicidad aguda del tratamiento IGRT.
2.1.3 Influencia del Tratamiento sobre la Toxicidad Mediatarda

Dado que la variable Toxicidad Mediatarda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento (Tipo de Tratamiento) es
cualitativa, se usar el test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para
cada uno de los tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Toxicidad
0,15 0,09
Mediatarda
125
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,132 46 0,044 0,909 46 0,002
IGRT 0,239 48 0,000 0,848 48 0,000

4,502 1 92 0,037
Como se observa en la tabla superior, los cuatro p-valores calculados son inferiores a 0,05. As, se puede afirmar que
existe evidencia estadstica suficiente para confirmar la no normalidad de la variable Toxicidad Mediatarda para ninguno de
los grupos de tratamiento.
Dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,037, inferior a 0,05, existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que las varianzas de la variable Toxicidad Media tarda son distintas para cada uno de los
tratamientos, es decir, no existe homocedasticidad.
Sin embargo, la variable Toxicidad Mediatarda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Toxicidad Media tarda sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -0,10, con lo que la frmula que define la Toxicidad Mediatarda transformada ser:
0,10
' Toxicidad Media crnica i0,1 1
Toxicidad Mediacrnica i = 0,101
0,10g
tal que g =
n
Toxicidad Media crnica 10,1 Toxicidad Media crnica n 0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,173 46 0,001 0,894 46 0,001
IGRT 0,266 48 0,000 0,825 48 0,000
126
0,336 1 92 0,564
Para el anlisis de normalidad de la variable Toxicidad Mediatarda transformada se obtienen p-valores inferiores a 0,05, por
lo que se puede decir que existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que la variable Toxicidad Media tarda
transformada no se distribuye normalmente.
En cuanto a la prueba de homocedasticidad, como se puede observar, el p-valor del test de Levene basado en la
mediana es 0,564, por lo tanto claramente no existe evidencia estadstica que confirme la no homogeneidad de las
varianzas de la variable Toxicidad Mediatarda con respecto a los dos tratamientos estudiados, es decir, existe
homocedasticidad.
Finalmente, aun usando las transformaciones de Box-Cox, no se ha logrado normalizar la variable Toxicidad Mediatarda,
por lo que se proceder a usar pruebas no paramtricas para la comparacin de la toxicidad en funcin del tratamiento
empleado en cada paciente.

N total 88
W de Wilcoxon 2002,000
Estadstico 826,000
Error tpico 128,893
p-valor 0,031
N total 94
Absoluta 0,269
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 1,304
p-valor 0,067
En las dos pruebas no paramtricas aplicadas a los datos se obtienen p-valores muy ajustados a la significatividad
establecida para este estudio ( = 0,05). Por lo que, aunque con menor significatividad que en los casos anteriores de
Toxicidad Mediatotal y Toxicidad Mediaaguda, podemos rechazar la hiptesis nula, es decir, existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que existe diferencia en la toxicidad tarda del tratamiento 3DRTE y el tratamiento IGRT a lo largo
del seguimiento durante el periodo tardo.
127
2.2 Influencia del tratamiento sobre los distintos tems de toxicidad
2.2.1 Influencia del Tratamiento sobre la Diarrea total

Dado que la variable Diarreatotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Diarreatotal 0,010 0,000
Como se ve en el histograma, cuando la variable Tratamiento es IGRT, la Diarrea total se mantiene constante, por lo que se
rechaza directamente la hiptesis de normalidad y la posibilidad de lograrla mediante una transformacin de Box-Cox.
As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia del tratamiento sobre la Diarreatotal.

N total 94
Error tpico 33,047
p-valor 0,146
128
N total 94
Mximas Absoluta 0,043
diferencias
Positivo 0,043
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,211
p-valor 1,000
Como demuestran los tests no paramtricos aplicados, no podemos rechazar la hiptesis nula, es decir, no existe
evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la Diarrea del tratamiento 3DRTE y del tratamiento
IGRT a lo largo del total seguimiento de los pacientes.
2.2.2 Influencia del Tratamiento sobre la Diarrea aguda

Dado que la variable Diarreaaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Diarreaaguda 0,022 0,000
Como se observa en el histograma, cuando la variable Tratamiento es IGRT, la Diarrea aguda se mantiene constante, por lo
que se rechaza directamente la hiptesis de normalidad y la posibilidad de lograrla mediante una transformacin de Box-
Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia del tratamiento sobre la
Diarreaaguda.

N total 94
Error tpico 33,047
p-valor 0,146
129
N total 94
diferencias
Positivo 0,043
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,211
p-valor 1,000
El p-valor asociado a ambas pruebas no paramtricas es suficientemente grande como para aceptar la hiptesis nula y
afirmar que no existe diferencia en la Diarrea aguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
2.2.3 Influencia del Tratamiento sobre la Diarrea tarda

Dado que la variable Diarreatarda no se ha presentado, no se ha realizado el anlisis estadstico.
2.2.4 Influencia del Tratamiento sobre la Proctitis total

Dado que la variable Proctitistotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Proctitistotal 0,150 0,030

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,389 46 0,000 0,676 46 0,000
IGRT 0,51 48 0,000 0,39 48 0,000
130
14,979 1 92 0,001
Debido a que los p-valores calculados con ambas pruebas de normalidad de los datos son aproximadamente cero,
podemos afirmar que la variable Proctitistotal no sigue una distribucin normal, as mismo por el test de Levene, la variable
tampoco es homocedstica con respecto al tratamiento aplicado. As ser necesario realizar una transformacin de los
datos.
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Proctitis total sean mayores que 0, se obtiene
un valor del parmetro igual a -2,9, con lo que la frmula que define la Proctitistotal transformada ser:
2,6
' Proctitistotal i 0,1 1
Proctitistotal i = 2,61
2,6g
tal que g = n Proctitistotal 10,1 Proctitistotal n0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,417 46 0,000 0,615 46 0,000
IGRT 0,52 48 0,000 0,394 48 0,000

7,383 1 92 0,008
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia del Tratamiento sobre la
Proctitistotal.
131
N total 94
Estadstico 826,000
Error tpico 98,098
p-valor 0,005
N total 94
Absoluta 0,262
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 1,269
p-valor 0,080
A la hora de evaluar la asociacin entre el tratamiento y la Proctitistotal nos encontramos con dos p-valores completamente
diferentes, el p-valor asociado a la prueba de Mann-Whitney nos indica que debemos rechazar la hiptesis nula, sin
embargo la prueba de Kolmogorov-Smirnov nos indica lo contrario. No obstante, el primero de estos tests es ms
apropiado cuando la muestra es relativamente grande, por lo que tomaremos como vlido el p-valor del test de Mann-
Whitney. As,podemos rechazar la hiptesis nula y afirmar que existe diferencia en la Proctitis total del tratamiento 3DRTE
y del tratamiento IGRT a lo largo del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo. Y se puede confirmar que esta
diferencia es debida a una menor Proctitistotal del tratamiento IGRT.
2.2.5 Influencia del Tratamiento sobre la Proctitis aguda

Dado que la variable Proctitisaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Proctitisaguda 0,087 0,016
132
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,481 46 0,000 0,466 46 0,000
IGRT 0,54 48 0,000 0,261 48 0,000

4,723 1 92 0,032
Como se observa en la tabla superior, los cuatro p-valores calculados, tanto para el tratamiento 3DRTE como para el
tratamiento IGRT, son aproximadamente cero, con lo que se puede afirmar que existe evidencia estadstica suficiente que
confirma la no normalidad de la variable Proctitisaguda para ninguno de los grupos de tratamiento.
As mismo, dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,032, inferior a 0,05, existe evidencia
estadstica suficiente para afirmar que las varianzas de la variable Proctitis aguda son distintas para cada uno de los
Por lo tanto, la variable Proctitisaguda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de comparacin
de medias, por lo que ser necesario realizar una transformacin de los datos.
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Proctitis aguda sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -5,4, con lo que la frmula que define la Proctitisaguda transformada ser:
5,4
' Proctitisaguda i0,1 1
Proctitisaguda i = 5,41
5,4g
tal que g =
n
Proctitisaguda 10,1 Proctitisaguda n 0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,501 46 0,000 0,460 46 0,000
IGRT 0,538 48 0,000 0,261 48 0,000
133
2,851 1 92 0,095
aunque esta ltima s se cumple, con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe
influencia del Tratamiento sobre la Proctitisaguda.

N total 94
Estadstico 973,000
Error tpico 73,770
p-valor 0,077
N total 94
Absoluta 0,111
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,540
p-valor 0,933
Viendo el resultado de ambos tests, con p-valores superiores a 0,05, no tenemos evidencia estadstica suficiente para
rechazar la hiptesis nula. Por tanto, no existe diferencia en la Proctitis aguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento
IGRT a lo largo del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
134
2.2.6 Influencia del Tratamiento sobre la Proctitis tarda
Dado que la variable Proctitistarda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Proctitistarda 0,237 0,059

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,403 46 0,000 0,667 46 0,000
IGRT 0,52 48 0,000 0,3 48 0,000

7,61 1 86 0,01
existe evidencia estadstica suficiente para confirmar la no normalidad de la variable Proctitistarda para ninguno de los
grupos de tratamiento.
Sin embargo, la variable Proctitistarda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Proctitis tarda sean mayores que 0, se obtiene
un valor del parmetro igual a -2,3, con lo que la frmula que define la Proctitistarda transformada ser:
2,3
' Proctitiscrnica i 0,1 1
Proctitiscrnica i = 2,31
2,3g
tal que g = n Proctitiscrnica 1 0,1 Proctitiscrnica n 0,1
135
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,428 46 0,000 0,595 46 0,000
IGRT 0,53 42 0,000 0,31 42 0,000

9,265 1 86 0,003
Proctitistarda.

N total 94
Estadstico 835,000
Error tpico 92,731
p-valor 0,004
N total 94
Absoluta 0,243
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 1,177
p-valor 0,125
Como ya se ha explicado con anterioridad, para muestras ms grandes, resulta ms fiable la prueba de Mann-Whitney,
por lo que en este test podemos rechazar la hiptesis nula con un p-valor de 0,004, es decir, existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que existe diferencia en la Proctitistarda del tratamiento 3DRTE y el tratamiento IGRT a lo largo del
seguimiento durante el periodo tardo.
136
2.2.7 Influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectal total
Como la variable Sangrado Rectaltotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
de Student para comparar medias. Primero se calcula el valor de dicha media para cada uno de los tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Sangrado
0,153 0,067
Rectaltotal

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,329 46 0,000 0,647 46 0,000
IGRT 0,435 48 0,000 0,53 48 0,000

3,9 1 92 0,051
A partir de la tabla superior, existe evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula y afirmar que la variable
Sangrado Rectatltotal no sigue una distribucin normal aunque s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Sangrado Rectaltotal no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Sangrado Rectaltotal sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -1,7 con lo que la frmula que define el Sangrado Rectaltotal transformado ser:
1,7
' Sangrado Rectal total i 0,1 1
Sangrado Rectaltotal i= 1,71
1,7g
tal que g =
n
Sangrado Rectal total 1 0,1 Sangrado Rectal total n0,1
137
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,393 46 0,000 0,67 46 0,000
IGRT 0,46 48 0,000 0,58 48 0,000

1,909 1 92 0,170
aunque s es homocedstica, con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe
influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectaltotal.

N total 94
Estadstico 939,500
Error tpico 110,495
p-valor 0,137
N total 94
Absoluta 0,198
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,961
p-valor 0,314
evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en el Sangrado Rectal del tratamiento 3DRTE y del
tratamiento IGRT a lo largo del total seguimiento de los pacientes.
138
2.2.8 Influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectal agudo
Dado que la variable Sangrado Rectalagudo es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el
test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada tratamiento:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Sangrado
0,087 0,063
Rectalagudo

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,437 46 0,000 0,434 46 0,000
IGRT 0,46 48 0,000 0,49 48 0,000

0,387 1 92 0,535
Sangrado Rectalagudo no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Sangrado Rectalagudo no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Sangrado Rectal agudo sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -3,3, con lo que la frmula que define el Sangrado Rectalagudo transformado ser:
3,3
' Sangrado Rectal agudo i 0,1 1
Sangrado Rectal agudo i= 3,31
3,3g
tal que g =
n
Sangrado Rectal agudo 1 0,1 Sangrado Rectal agudo n0,1
139
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,501 46 0,000 0,461 46 0,000
IGRT 0,49 48 0,000 0,5 48 0,000

0,165 1 92 0,685
aunque s es homocedstica con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe
influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectalagudo.

N total 94
Estadstico 1126,000
Error tpico 90,531
p-valor 0,808
N total 94
Absoluta 0,066
Mximas
extremas
Negativo -0,034
Estadstico 0,320
p-valor 1,000
El p-valor asociado a ambas pruebas no paramtricas indica que no podemos rechazar la hiptesis nula. Por lo tanto, no
podemos afirmar que existe diferencia en el Sangrado Rectalagudo del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo
del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
140
2.2.9 Influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectal tardo
Dado que la variable Sangrado Rectaltardo es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el
test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada tratamiento:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Sangrado
0,226 0,09
Rectaltardo

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,397 46 0,000 0,600 46 0,000
IGRT 0,51 48 0,000 0,39 48 0,000

3,240 1 86 0,075
Sangrado Rectaltardo no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Sangrado Rectaltardo no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Sangrado Rectaltardo sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -2,2, con lo que la frmula que define el Sangrado Rectaltardo transformado ser:
2,2
' Sangrado Rectal tardo i 0,1 1
Sangrado Rectaltardo i = 2,21
2,2g
tal que g = n Sangrado Rectal tardo 10,1 Sangrado Rectal tardo n0,1
141
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,439 46 0,000 0,59 46 0,000
IGRT 0,52 42 0,000 0,39 42 0,000

4,477 1 86 0,037
influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectaltardo.

N total 94
Estadstico 910,500
Error tpico 94,571
p-valor 0,041
N total 94
Absoluta 0,179
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,869
p-valor 0,437
Nos encontramos en la misma situacin anterior, con dos p-valores que nos indican respuestas distintas, por lo que
haremos prevalecer al test de Mann-Whitney, ya que nos encontramos con un tamao muestral de 94 pacientes. As, con
un p-valor de 0,041, podemos rechazar la hiptesis nula, es decir, existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que
existe diferencia en el Sangrado Rectaltardo del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT.
142
2.2.10 Influencia del Tratamiento sobre el Dolor Rectal / Tenesmo total
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmototal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se
usar el test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de la media para cada tratamiento:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Dolor Rectal /
0,057 0,034
Tenesmototal

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,460 46 0,000 0,466 46 0,000
IGRT 0,48 48 0,000 0,43 48 0,000

0,859 1 92 0,356
Dolor Rectal/Tenesmototal no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Dolor Rectal/Tenesmototal no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Dolor Rectal/Tenesmo total sean positivos, se obtiene
un valor del parmetro igual a -4,5, con lo que la frmula que define el Dolor Rectal/Tenesmototal transformado ser:
4,5
' Dolor Rectal / Tenesmototal i 0,1 1
Dolor Rectal /Tenesmo total i = 4,51
4,5g
tal que g = Dolor Rectal/ Tenesmototal 10,1 Dolor Rectal /Tenesmototal n0,1
n
143
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,491 46 0,000 0,489 46 0,000
IGRT 0,5 48 0,000 0,45 48 0,000

0,13 1 92 0,719
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia del Tratamiento sobre el
Dolor Rectal / Tenesmototal.

N total 94
Estadstico 1067,500
Error tpico 88,715
p-valor 0,681
N total 94
Absoluta 0,066
Mximas
extremas
Negativo -0,036
Estadstico 0,320
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en el Dolor Rectal/Tenesmo total del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo
largo de todo el seguimiento de los pacientes.
144
2.2.11 Influencia del Tratamiento sobre el Dolor Rectal / Tenesmo agudo
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmoagudo es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se
Tratamiento
3DRTE IGRT
Dolor Rectal /
0,065 0,030
Tenesmoagudo

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,507 46 0,000 0,399 46 0,000
IGRT 0,51 48 0,000 0,42 48 0,000

0,927 1 92 0,338
Dolor Rectal/Tenesmoagudo no sigue una distribucin normal aunque s presenta homocedasticidad respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Dolor Rectal/Tenesmoagudo no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Dolor Rectal/Tenesmo agudo sean positivos, se
obtiene un valor del parmetro igual a -4,9, y la frmula que define el Dolor Rectal/Tenesmoagudo transformado ser:
4,9
' Dolor Rectal /Tenesmo agudo i0,1 1
Dolor Rectal /Tenesmo agudo i = 4,91
4,9g
tal que g =
n
Dolor Rectal/Tenesmo agudo 10,1 Dolor Rectal / Tenesmoagudo n0,1
145
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,519 46 0,000 0,398 46 0,000
IGRT 0,513 48 0,000 0,421 48 0,000

0,045 1 92 0,833
Dolor Rectal / Tenesmoagudo.

N total 94
Estadstico 1007,000
Error tpico 79,250
p-valor 0,970
N total 94
Absoluta 0,087
Mximas
extremas
Negativo -0,015
Estadstico 0,421
p-valor 0,994
podemos afirmar que existe diferencia en el Dolor Rectal/Tenesmoagudo del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo
largo del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
146
2.2.12 Influencia del Tratamiento sobre el Dolor Rectal / Tenesmo tardo
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmotardo es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se
Tratamiento
3DRTE IGRT
Dolor Rectal /
0,043 0,04
Tenesmotardo

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,508 46 0,000 0,332 46 0,000
IGRT 0,540 48 0,000 0,204 48 0,000

0,002 1 86 0,968
Dolor Rectal/Tenesmotardo no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Dolor Rectal/Tenesmotardo no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Dolor Rectal/Tenesmotardo sean positivos, se
obtiene un valor del parmetro igual a -2,4, as la frmula que define el Dolor Rectal/Tenesmotardo transformado ser:
2,4
' Dolor Rectal /Tenesmotardo i 0,1 1
Dolor Rectal /Tenesmo tardo i = 2,41
2,4g
tal que g = n Dolor Rectal/ Tenesmotardo 10,1 Dolor Rectal /Tenesmo tardo n 0,1
147
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,526 46 0,000 0,37 46 0,000
IGRT 0,540 42 0,000 0,2 42 0,000

1,413 1 86 0,238
influencia del Tratamiento sobre el Dolor Rectal / Tenesmotardo.

N total 94
Estadstico 1035,000
Error tpico 60,178
p-valor 0,252
N total 94
Absoluta 0,179
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,869
p-valor 0,437
podemos afirmar que existe diferencia en el Sangrado Rectaltardo del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo
del seguimiento de los pacientes en el periodo tardo.
148
2.2.13 Influencia del Tratamiento sobre la Fisura Anal total
Dado que la variable Fisura Anal total es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada uno de los
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Fisura Analtotal 0,023 0,000
Como se observa en el histograma, cuando la variable Tratamiento es IGRT, la Fisura Analtotal se mantiene constante, por
lo que se rechaza directamente la hiptesis de normalidad y la posibilidad de lograrla mediante una transformacin de
Box-Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia del tratamiento sobre la
Fisura Analtotal.

N total 94
Error tpico 46,238
p-valor 0,038
N total 94
Absoluta 0,087
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,421
p-valor 0,994
haremos prevaler al test de Mann-Whitney, ya que nos encontramos con un tamao muestral de 94 pacientes. As, con un
p-valor de 0,038, podemos rechazar la hiptesis nula, es decir, existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que
existe diferencia en la Fisura Anal del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del total seguimiento de los
pacientes.
149
2.2.14 Influencia del Tratamiento sobre la Fisura Anal aguda
Dado que la variable Fisura Analaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Fisura Analaguda 0,038 0,000
Como se observa en el histograma, cuando la variable Tratamiento es IGRT, la Fisura Analaguda se mantiene constante,
por lo que se rechaza directamente la hiptesis de normalidad y la posibilidad de lograrla mediante una transformacin de
Fisura Analaguda.

N total 94
Error tpico 40,259
p-valor 0,074
N total 94
Absoluta 0,065
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,316
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en el Fisura Analaguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
150
2.2.15 Influencia del Tratamiento sobre la Fisura Anal tarda
Dado que la variable Fisura Analtarda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Fisura Analtarda 0,005 0,000
Como se observa en el histograma, cuando la variable Tratamiento es IGRT, la Fisura Analtarda se mantiene constante, por
Fisura Analtarda.

N total 94
Estadstico 1080,000
Error tpico 23,495
p-valor 0,307
N total 94
Absoluta 0,022
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,105
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en el Fisura Analtarda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
seguimiento de los pacientes en el periodo tarda.
151
2.2.16 Influencia del Tratamiento sobre la Disuria total
Dado que la variable Disuriatotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Disuriatotal 0,234 0,206

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,291 46 0,000 0,765 46 0,000
IGRT 0,318 48 0,000 0,691 48 0,000

0,182 1 92 0,671
Disuriatotal no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Disuriatotal no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de comparacin de
medias, por lo que ser necesario realizar una transformacin de los datos.
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Disuria total sean mayores que 0, se obtiene
un valor del parmetro igual a -0,7, con lo que la frmula que define la Disuriatotal transformada ser:
0,7
' Disuriatotal i 0,1 1
Disuria total i = 0,7 1
0,7g
tal que g =
n
Disuria total 10,1 Disuriatotal n 0,1
152
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,343 46 0,000 0,739 46 0,000
IGRT 0,375 48 0,000 0,720 48 0,000

0,410 1 92 0,524
influencia del Tratamiento sobre la Disuriatotal.

N total 94
Estadstico 1032,500
Error tpico 120,464
p-valor 0,525
N total 94
Absoluta 0,142
Mximas
extremas
Negativo -0,021
Estadstico 0,689
p-valor 0,729
podemos afirmar que existe diferencia en el Disuriatotal del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del total
seguimiento de los pacientes.
153
2.2.17 Influencia del Tratamiento sobre la Disuria aguda
Dado que la variable Disuriaaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Disuriaaguda 0,359 0,2

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,293 46 0,000 0,758 46 0,000
IGRT 0,34 48 0,000 0,68 48 0,000

3,68 1 92 0,06
Disuriaaguda no sigue una distribucin normal. No obstante, si presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Disuriaaguda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de comparacin
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Disuriaaguda sean mayores que 0, se obtiene
un valor del parmetro igual a -0,6, con lo que la frmula que define la Disuriaaguda transformada ser:
0,6
' Disuria aguda i 0,1 1
Disuria aguda i = 0,61
0,6g
tal que g = n Disuria aguda 10,1 Disuria aguda n0,1
154
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,346 46 0,000 0,719 46 0,000
IGRT 0,389 48 0,000 0,696 48 0,000

1,479 1 92 0,227
influencia del Tratamiento sobre la Disuriaaguda.

N total 94
Estadstico 929,000
Error tpico 119,334
p-valor 0,143
N total 94
Absoluta 0,184
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,891
p-valor 0,405
podemos afirmar que existe diferencia en el Disuriaaguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
155
2.2.18 Influencia del Tratamiento sobre la Disuria tarda
Dado que la variable Disuriatarda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Disuriatarda 0,125 0,208

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,505 46 0,000 0,444 46 0,000
IGRT 0,491 48 0,000 0,508 48 0,000

0,078 1 92 0,302
Disuriatarda no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Disuriatarda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de comparacin
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Disuriatarda sean mayores que 0, se obtiene
un valor del parmetro igual a -2,5, con lo que la frmula que define la Disuriatarda transformada ser:
2,5
' Disuriatarda i 0,1 1
Disuria tarda i = 2,51
2,6g
tal que g =
n
Disuriatarda 10,1 Disuria tarda n0,1
156
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,510 46 0,000 0,431 46 0,000
IGRT 0,495 48 0,000 0,476 48 0,000

0,209 1 92 0,649
influencia del Tratamiento sobre la Disuriatarda.

N total 94
Estadstico 1160,500
Error tpico 86,404
p-valor 0,513
N total 94
Absoluta 0,101
Mximas
extremas
Negativo -0,101
Estadstico 0,187
p-valor 0,971
podemos afirmar que existe diferencia en el Disuriatarda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
seguimiento de los pacientes en el periodo aguda.
157
2.2.19 Influencia del Tratamiento sobre la Retencin total
Dado que la variable Retencintotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Retencintotal 0,075 0,038

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,484 46 0,000 0,324 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

0,467 1 92 0,496
Retencintotal no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Retencintotal no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de comparacin
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Retencintotal sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -7,3, con lo que la frmula que define la Retencintotal transformada ser:
7,3
' Retencintotal i 0,1 1
Retencintotal i = 7,31
7,3g
tal que g =
n
Retencintotal 10,1 Retencintotal n 0,1
158
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,519 46 0,000 0,398 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

4,181 1 92 0,044
influencia del Tratamiento sobre la Retencintotal.

N total 94
Estadstico 986,000
Error tpico 60,180
p-valor 0,050
N total 94
Absoluta 0,110
Mximas
extremas
Negativo -0,021
Estadstico 0,531
p-valor 0,940
podemos afirmar que existe diferencia en el Retencintotal del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo de todo
el seguimiento de los pacientes.
159
2.2.20 Influencia del Tratamiento sobre la Retencin aguda
Dado que la variable Retencinaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Retencinaguda 0,076 0,047

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,510 46 0,000 0,258 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

0,198 1 92 0,657
Retencinaguda no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Retencinaguda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Retencinaguda sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -8,4, con lo que la frmula que define la Retencinaguda transformada ser:
8,4
' Retencin aguda i 0,1 1
Retencinaguda i= 8,41
8,4g
tal que g = n Retencinaguda 10,1 Retencinaguda n0,1
160
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,533 46 0,000 0,318 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

2,040 1 92 0,157
influencia del Tratamiento sobre la Retencinaguda.

N total 94
Error tpico 51,416
p-valor 0,167
N total 94
Absoluta 0,066
Mximas
extremas
Negativo -0,021
Estadstico 0,320
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en la Retencinaguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
161
2.2.21 Influencia del Tratamiento sobre la Retencin tarda
Dado que la variable Retencintarda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Retencintarda 0,087 0,021

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,533 46 0,000 0,318 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

2,040 1 92 0,157
Retencintarda no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Retencintarda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Retencintarda sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -8,0, con lo que la frmula que define la Retencintarda transformada ser:
8,0
' Retencintarda i 0,1 1
Retencintarda i = 8,01
8,0g
tal que g =
n
Retencintarda 10,1 Retencin tarda n0,1
162
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,533 46 0,000 0,318 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

2,040 1 92 0,157
Y con esta transformacin continuamos sin poder aplicar el test t de Student para variables normales, aunque s son
homocedsticas. Se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia del Tratamiento
sobre la Retencintarda.

N total 94
Estadstico 1031,000
Error tpico 51,393
p-valor 0,155
N total 94
Absoluta 0,066
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,320
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en la Retencin tarda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
seguimiento de los pacientes en el periodo tardo.
163
2.2.22 Influencia del Tratamiento sobre la Hematuria total
Dado que la variable Hematuriatotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t de
Tratamiento
3DRTE IGRT
Hematuriatotal 0,028 0,016

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,500 46 0,000 0,447 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

0,67 1 92 0,41
Hematuriatotal no sigue una distribucin normal. No obstante, si presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Hematuriatotal no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Hematuria total sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -10,2, con lo que la frmula que define la Hematuriatotal transformada ser:
10,2
' Hematuria total i 0,1 1
Hematuria total i = 10,21
10,2g
tal que g = n Hematuria total 10,1 Hematuria total n0,1
164
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,510 46 0,000 0,431 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

5,391 1 92 0,022
Hematuriatotal.

N total 94
Estadstico 962,500
Error tpico 63,983
p-valor 0,027
N total 94
Absoluta 0,131
Mximas
extremas
Negativo -0,021
Estadstico 0,637
p-valor 0,813
existe diferencia en la Hematuriatotal de ambos tratamientos a lo largo del total seguimiento de los pacientes.
165
2.2.23 Influencia del Tratamiento sobre la Hematuria aguda
Dado que la variable Hematuriaaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Hematuriaaguda 0,049 0,016

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,500 46 0,000 0,443 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

1,911 1 92 0,170
Hematuriaaguda no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Hematuriaaguda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Hematuriaaguda sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -7,8, con lo que la frmula que define la Hematuriaaguda transformada ser:
7,8
' Hematuria aguda i0,1 1
Hematuria aguda i = 7,8 1
7,8g
tal que g = n Hematuria aguda 10,1 Hematuria aguda n 0,1
166
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,510 46 0,000 0,431 46 0,000
IGRT 0,537 48 0,000 0,129 48 0,000

5,392 1 92 0,022
Hematuriaaguda.

N total 94
Estadstico 962,500
Error tpico 63,965
p-valor 0,027
N total 94
Absoluta 0,131
Mximas
extremas
Negativo -0,021
Estadstico 0,637
p-valor 0,813
existe diferencia en la Hematuriaaguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del seguimiento de los
pacientes durante el periodo agudo.
167
2.2.24 Influencia del Tratamiento sobre la Hematuria tarda
Dado que la variable Hematuriatarda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Hematuriatarda 0,000 0,010
Como se observa en el histograma, cuando la variable Tratamiento es 3DRTE, la Hematuria tarda se mantiene constante,
Hematuriatarda.

N total 94
Estadstico 1127,000
Error tpico 23,495
p-valor 0,328
N total 94
Absoluta 0,021
Mximas
extremas
Negativo -0,021
Estadstico 0,101
p-valor 1,000
Los p-valores asociados a ambos contrastes son muy superiores a 0,05, por lo tanto,no podemos rechazar la hiptesis
nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la Hematuria aguda del
tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del seguimiento de los pacientes durante el periodo agudo.
168
2.2.25 Influencia del Tratamiento sobre la Frecuencia / Urgencia total
Dado que la variable Frecuencia / Urgenciatotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se
Tratamiento
3DRTE IGRT
Frecuencia /
0,52 0,32
Urgenciatotal

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,173 46 0,001 0,887 46 0,000
IGRT 0,238 48 0,000 0,826 48 0,000

7,051 1 92 0,009
Frecuencia/Urgenciatotal no sigue una distribucin normal y no presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Frecuencia/Urgenciatotal no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Frecuencia/Urgencia total sean positivos, se obtiene
un valor del parmetro igual a 0,1, con lo que la frmula que define la Frecuencia/Urgenciatotal transformada ser:
0,1
' Frecuencia /Urgenciatotal i0,1 1
Frecuencia /Urgenciatotal i = 0,11
0,1g
tal que g =
n
Frecuencia /Urgencia total 10,1 Frecuencia / Urgenciatotal n0,1
169
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,201 46 0,000 0,849 46 0,000
IGRT 0,199 48 0,000 0,890 48 0,000

1,713 1 92 0,194
Frecuencia / Urgenciatotal.

N total 94
Estadstico 830,500
Error tpico 130,519
p-valor 0,036
N total 94
Absoluta 0,300
Mximas
extremas
Negativo -0,016
Estadstico 1,453
p-valor 0,029
Como demuestran los tests no paramtricos aplicados, podemos rechazar la hiptesis nula, es decir, existe evidencia
estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la Frecuencia/Urgencia del tratamiento 3DRTE y del
tratamiento IGRT a lo largo del total seguimiento de los pacientes.
170
2.2.26 Influencia del Tratamiento sobre la Frecuencia / Urgencia aguda
Dado que la variable Frecuencia / Urgenciaaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se
Tratamiento
3DRTE IGRT
Frecuencia /
0,587 0,31
Urgenciaaguda

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,272 46 0,000 0,759 46 0,000
IGRT 0,3 48 0,000 0,79 48 0,000

2,18 1 92 0,14
Frecuencia/Urgenciaaguda no sigue una distribucin normal. Pero si presenta homocedasticidad respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Frecuencia/Urgenciaaguda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Frecuencia/Urgencia aguda sean positivos, se obtiene
un valor del parmetro igual a 0,1, con lo que la frmula que define la Frecuencia/Urgenciaaguda transformada ser:
0,1
' Frecuencia /Urgencia aguda i 0,1 1
Frecuencia / Urgenciaaguda i= 0,11
0,1g
tal que g = n Frecuencia /Urgencia aguda 1 0,1 Frecuencia /Urgencia aguda n0,1
171
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,305 46 0,000 0,765 46 0,000
IGRT 0,253 48 0,000 0,832 48 0,000

0,010 1 92 0,921
Frecuencia / Urgenciaaguda.

N total 94
Estadstico 750,500
Error tpico 128,466
p-valor 0,006
N total 94
Absoluta 0,425
Mximas
extremas
Negativo -0,016
Estadstico 2,059
p-valor 0,000
Teniendo en cuenta ambos tests, podemos rechazar la hiptesis nula, es decir, existe evidencia estadstica suficiente
para afirmar que existe diferencia en la Frecuencia/Urgenciaaguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo
del seguimiento de los pacientes durante el periodo agudo.
172
2.2.27 Influencia del Tratamiento sobre la Frecuencia / Urgencia tarda
Dado que la variable Frecuencia / Urgenciatarda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se
Tratamiento
3DRTE IGRT
Frecuencia /
0,457 0,319
Urgenciatarda

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,347 46 0,000 0,669 46 0,000
IGRT 0,389 48 0,000 0,651 48 0,000

2,029 1 92 0,158
Frecuencia/Urgenciatarda no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad respecto al tratamiento.
Finalmente, la variable Frecuencia/Urgenciatarda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Frecuencia/Urgenciatarda sean positivos, se obtiene
un valor del parmetro igual a -0,1, con lo que la frmula que define la Frecuencia/Urgenciatarda transformada ser:
0,1
' Frecuencia /Urgenciatarda i 0,1 1
Frecuencia /Urgenciatarda i = 0,11
0,1g
tal que g = Frecuencia /Urgencia tarda 10,1 Frecuencia /Urgencia tarda n0,1
n
173
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,35 46 0,000 0,65 46 0,000
IGRT 0,400 42 0,000 0,65 42 0,000

0,455 1 86 0,22
Frecuencia / Urgenciatarda.

N total 94
Estadstico 956,000
Error tpico 116,088
p-valor 0,202
N total 94
Absoluta 0,187
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,904
p-valor 0,387
podemos afirmar que existe diferencia en la Frecuencia/Urgenciatarda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo
largo del seguimiento de los pacientes en el periodo tardo.
174
2.2.28 Influencia del Tratamiento sobre la Incontinencia total
Dado que la variable Incontinenciatotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Incontinenciatotal 0,045 0,000
Como se observa en el histograma, cuando la variable Tratamiento es IGRT, la Incontinenciatotal se mantiene constante,
Incontinenciatotal.

N total 94
Error tpico 46,239
p-valor 0,038
N total 94
Absoluta 0,087
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,421
p-valor 0,994
existe diferencia en la Incontinencia del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del total seguimiento de los
pacientes.
175
2.2.29 Influencia del Tratamiento sobre la Incontinencia aguda
Dado que la variable Incontinenciaaguda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test
t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada uno de los
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Incontinenciaaguda 0,033 0,000
Como se observa en el histograma, cuando la variable Tratamiento es IGRT, la Incontinenciaaguda se mantiene constante,
Incontinenciaaguda.

N total 94
Error tpico 33,047
p-valor 0,146
N total 94
Absoluta 0,043
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,211
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en la Incontinenciaaguda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
176
2.2.30 Influencia del Tratamiento sobre la Incontinencia tarda
Dado que la variable Incontinenciatarda es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usar el test
t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada uno de los
tratamientos:
Tratamiento
3DRTE IGRT
Incontinenciatarda 0,058 0,000
Como se observa en el histograma, cuando la variable Tratamiento es IGRT, la Incontinencia tarda se mantiene constante,
Incontinenciatarda.

N total 94
Estadstico 1008,000
Error tpico 46,238
p-valor 0,038
N total 94
Absoluta 0,087
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,421
p-valor 0,994
podemos afirmar que existe diferencia en la Incontinencia tarda del tratamiento 3DRTE y del tratamiento IGRT a lo largo del
177
2.2.31 Influencia del Tratamiento sobre la Estenosis Uretral total
Dado que la variable Estenosis Uretraltotal es una variable cuantitativa y la variable Tratamiento es cualitativa, se usara el
test t de Student para comparar medias, pero dado que no han aparecido casos en esta serie con este efecto secundario,
no se ha incluido en el estudio estadstico.
2.3 Influencia de los tratamientos IGRT y Fusin RMN-TAC sobre la

toxicidad
2.3.1 Influencia de los tratamientos IGRT y Fusin RMN-TAC sobre la Toxicidad

Media total
Dado que la variable Toxicidad Mediatotal es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el
test t de Student para comparar medias. El trmino Particin IGRT va en referencia al porcentaje de pacientes del grupo
IGRT que han sido calculados empleando uretrografa (IGRT) y en los que se ha empleado la fusin con RMN para definir
las estructuras en el proceso de planificacin( Fusin RMN-TAC). En primer lugar, se calcular el valor de dicha media
para cada uno de los tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin RMN-

uretrografa TAC
Toxicidad
0,080 0,089
Mediatotal

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT uretrografa 0,160 28 0,064 0,887 28 0,006
Fusin RMN-TAC 0,229 20 0,007 0,696 20 0,000

0,059 1 46 0,809
Como se observa en la tabla anterior, casi todos los p-valores calculados son inferiores a 0,05, con lo que se puede
178
afirmar que existe evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula, es decir, para aceptar la no normalidad
de la variable Toxicidad Mediatotal para ninguno de los grupos de tratamiento.
Dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,803 superior a 0,05, existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que existe homocedasticidad.
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Toxicidad Media aguda sean positivos, se obtiene un
valor del parmetro igual a -0,42, con lo que la frmula que define la Toxicidad Mediaaguda transformada ser:
0,26
' Toxicidad Mediatotal i 0,1 1
0,26g
tal que g = Toxicidad Media total 10,1 Toxicidad Media total n 0,1
n
Grados de Grados de
Estadstico p-valor Estadstico p-valo
libertad libertad
Fusin RMN-TAC 0,124 20 0,200* 0,920 20 0,101
*. Este es un lmite inferior de la significacin verdadera.

0,771 1 46 0,403
Y con esta transformacin, como se puede ver en las tablas superiores, la variable es normal y homocedstica, as que
podemos aplicar el test t de Student.


t p-valor
-0,425 46 0,673 0,009 0,022 -0,054 0,036
Un p-valor de 0,673 nos indica que no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula, es decir,
hay homogeneidad en la Toxicidad Mediatotal para los distintos tratamientos aplicados.
179
2.3.2 Influencia del Tratamiento sobre la Toxicidad Media aguda
Dado que la variable Toxicidad Mediaaguda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar
el test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de la media para cada tratamiento:
Tratamiento
IGRT Fusin RMN-
uretrografa TAC
Toxicidad
0,079 0,084
Mediaaguda

Grados de Grados de
libertad libertad
Fusin RMN-TAC 0,267 20 0,001 0,603 20 0,000

0,013 1 46 0,910
Como se observa en la tabla superior, todos los p-valores calculados son inferiores a 0,05, con lo que se puede afirmar
que existe evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula, es decir, para aceptar la no normalidad de la
variable Toxicidad Mediaaguda para ninguno de los grupos de tratamiento.
Sin embargo, el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,910, superior a 0,05, y no existe evidencia
estadstica suficiente para afirmar que las varianzas de la variable Toxicidad Mediaaguda son distintas para cada uno de los
tratamientos, es decir, existe homocedasticidad.
0,42
0,42g
tal que g = Toxicidad Media aguda 10,1 Toxicidad Mediaaguda n0,1
n
180
Grados de Grados de
libertad libertad
Fusin RMN-TAC 0,268 20 0,001 0,834 20 0,003

1,703 1 46 0,198
aunque este ltimo supuesto s se cumple en nuestro caso.

N total 48
Estadstico 271,000
Error tpico 47,075
p-valor 0,848
N total 48
diferencias
Positivo 0,086
extremas
Negativo -0,171
Estadstico 0,586
p-valor 0,883
El p-valor asociado a ambas pruebas no paramtricas es superior a 0,05, por lo tanto, no podemos rechazar la hiptesis
nula. Es decir, no existe diferencia en la toxicidad aguda de los tratamientos IGRT y fusin RMN-TAC a lo largo del
181
2.3.3 Influencia del Tratamiento sobre la Toxicidad Media tarda
Dado que la variable Toxicidad Mediatarda es una variable cuantitativa y la variable Particin IGRT (planificacin mediante
uretrografa vs fusin PET-TAC) es cualitativa, se usar el test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se
calcular el valor de dicha media para cada uno de los tratamientos:
Tratamiento
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Toxicidad
0,081 0,104
Mediatarda

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,269 28 0,000 0,801 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,202 20 0,032 0,887 20 0,024

0,705 1 46 0,405
Como se observa en la tabla superior, todos los p-valores son inferiores a 0,05 por lo que tenemos evidencia estadstica
suficiente para rechazar la normalidad de la variable Toxicidad Mediatarda para los dos grupos de tratamiento.
El p-valor del test de Levene es 0,405, superior a 0,05, y no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que las
varianzas de la variable Toxicidad Mediatarda son distintas para cada tratamiento, es decir, existe homocedasticidad.
0,1
' Toxicidad Media tarda i0,1 1
Toxicidad Mediatarda i = 0,1 1
0,1g
tal que g = n Toxicidad Media tarda 10,1 Toxicidad Media tarda n0,1
182
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,297 28 0,000 0,803 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,268 20 0,001 0,834 20 0,003

1,703 1 46 0,198

N total 48
Estadstico 333,500
Error tpico 45,543
p-valor 0,240
N total 48
diferencias
Positivo 0,200
extremas
Negativo -0,043
Estadstico 0,683
p-valor 0,739
nula. Es decir, no existe diferencia en la toxicidad tarda de los tratamientos IGRT y fusin RMN-TAC a lo largo del
183
2.4 Influencia de los tratamientos IGRT y Fusin RMN-TAC sobre los
distintos tems de toxicidad
2.4.1 Influencia del Tratamiento sobre la Diarrea

Como la variable Diarrea es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usara el test t de
Student para comparar medias. Aqu de nuevo compararemos la toxicidad recogida entre los dos grupos de pacientes en
los que se ha empleado la verificacin mediante Cone-Beam, diferenciando si se ha realizado fusin de imagen con RMN
o Uretrografa. Pero esta toxicidad no ha aparecido en ninguno de los grupos y no se ha realizado anlisis estadstico.
2.4.2 Influencia del Tratamiento sobre la Proctitis total

Dado que la variable Proctitistotal es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t de
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,526 28 0,000 0,367 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,494 20 0,000 0,437 20 0,000

0,835 1 46 0,366
Debido a que los p-valores calculados con ambas pruebas de normalidad de los datos son aproximadamente cero,
podemos afirmar que la variable Proctitistotal no sigue una distribucin normal, aunque por el test de Levene, la variable es
homocedstica con respecto al tratamiento aplicado. As ser necesario realizar una transformacin de los datos.
184
2,6
2,6g
tal que g = n Proctitistotal 10,1 Proctitistotal n0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,526 28 0,000 0,362 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,509 20 0,000 0,440 20 0,000

0,224 1 46 0,638
As tampoco podemos aplicar el test t de Student para variables normales y homocedsticas. Por ello se usarn pruebas
no paramtricas para comprobar si hay influencia de los tratamientos IGRT y fusin RMN-TAC sobre la Proctitistotal.

N total 48
Estadstico 294,000
Error tpico 27,472
p-valor 0,610
185
N total 48
diferencias
Positivo 0,100
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,342
p-valor 1,000
Tanto el test U de MannWhitney como el de Kolmogorov -Smirnov obtienen p-valores muy superiores a 0,05, por lo
tanto, no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula. Es decir, aceptamos el hecho de que
no existe influencia de los tratamientos IGRT y Fusin RMN-TAC sobre la Proctitistotal .
2.4.3 Influencia del Tratamiento sobre la Proctitis aguda

Dado que la variable Proctitisaguda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t
de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de la media para cada tratamiento:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,539 28 0,000 0,188 28 0,000
IGRT 0,527 20 0,000 0,351 20 0,000

0,802 1 46 0,375
Como se observa en la tabla superior, los cuatro p-valores calculados, tanto para el tratamiento IGRT como para el
186
tratamiento Fusin RMN-TAC son aproximadamente cero, con lo que se puede afirmar que existe evidencia estadstica
suficiente que confirma la no normalidad de la variable Proctitisaguda para ninguno de los grupos de tratamiento.
As mismo, dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,375, superior a 0,05, no existe evidencia
estadstica suficiente para afirmar que las varianzas de la variable Proctitis aguda son distintas para cada uno de los
obtiene un valor del parmetro igual a -5,4, con lo que la frmula que define la Proctitisaguda transformada ser:
5,4
' Proctitisaguda i0,1 1
Proctitisaguda i = 5,4 1
5,4g
tal que g =
n
Proctitisaguda 10,1 Proctitisaguda n 0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,539 28 0,000 0,188 28 0,000
IGRT 0,527 20 0,000 0,351 20 0,000

0,802 1 46 0,375
aunque esta ltima condicin s se cumple, con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si
existe influencia del Tratamiento sobre la Proctitisaguda.

N total 48
Estadstico 298,000
Error tpico 20,053
p-valor 0,369
187
N total 48
diferencias
Positivo 0,064
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,220
p-valor 1,000
rechazar la hiptesis nula. Por tanto, no existe diferencia en la Proctitis aguda del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin
RMN-TAC a lo largo del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
2.4.4 Influencia del Tratamiento sobre la Proctitis tarda

Dado que la variable Proctitistarda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t
de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de la media para cada uno de los tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC

Grados de Grados de
libertad libertad
3DRTE 0,534 28 0,000 0,294 28 0,000
IGRT 0,527 20 0,000 0,351 20 0,000

1,293 1 46 0,271
188
existe evidencia estadstica suficiente para confirmar la no normalidad de la variable Proctitistarda para ninguno de los
grupos de tratamiento.
Sin embargo, atendiendo a la prueba de Levene, la variable es homocedstica, ya que el p-valor es de 0,271.
La variable Proctitistarda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de comparacin de medias,
por lo que ser necesario realizar una transformacin de los datos.
un valor del parmetro igual a -2,3, con lo que la frmula que define la Proctitistarda transformada ser:
2,3
Proctitiscrnica i = 2,31
2,3g
tal que g = n Proctitiscrnica 1 0,1 Proctitiscrnica n 0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,536 28 0,000 0,288 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,527 20 0,000 0,351 20 0,000

0,136 1 46 0,714
Proctitistarda.

N total 48
Estadstico 290,000
Error tpico 22,921
p-valor 0,663
189
N total 48
diferencias
Positivo 0,100
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,342
p-valor 1,000
En ambas pruebas se obtienen p-valores superiores a 0,05, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para
afirmar que existe diferencia en la Proctitistarda del tratamiento IGRT y el tratamiento Fusin RMN-TAC a lo largo del
seguimiento durante el periodo tardo.
2.4.5 Influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectal total

Dado que la variable Sangrado Rectaltotal es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el
tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Sangrado
0,078 0,051
Rectaltotal

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,362 28 0,000 0,526 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,473 20 0,000 0,517 20 0,000
190
0,394 1 46 0,533
Sangrado Rectatltotal no sigue una distribucin normal aunque s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
obtiene un valor del parmetro igual a -1,7 con lo que la frmula que define el Sangrado Rectaltotal transformado ser:
1,7
' Sangrado Rectal total i 0,1 1
Sangrado Rectaltotal i= 1,71
1,7g
tal que g = Sangrado Rectal total 1 0,1 Sangrado Rectal total n0,1
n
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,428 28 0,000 0,628 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,487 20 0,000 0,508 20 0,000

0,690 1 46 0,411
influencia de ParticinIGRT sobre el Sangrado Rectaltotal.
191
N total 48
Estadstico 255,500
Error tpico 37,388
p-valor 0,512
N total 48
Absoluta 0,121
Mximas
extremas
Negativo -0,121
Estadstico 0,415
p-valor 0,995
evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en el Sangrado Rectal del tratamiento IGRT y del
tratamiento Fusin RMN-TAC a lo largo del total seguimiento de los pacientes.
2.4.6 Influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectal agudo

Dado que la variable Sangrado Rectalagudo es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar
el test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada uno de los
tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Sangrado
0,089 0,025
Rectalagudo
192
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,415 28 0,000 0,567 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,527 20 0,000 0,351 20 0,000

2,494 1 46 0,121
Sangrado Rectalagudo no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al
tratamiento.
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Sangrado Rectal agudo sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -3,3, con lo que la frmula que define el Sangrado Rectalagudo transformado ser:
3,3
' Sangrado Rectal agudo i 0,1 1
Sangrado Rectal agudo i= 3,3 1
3,3g
tal que g =
n
Sangrado Rectal agudo 1 0,1 Sangrado Rectal agudo n0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,447 28 0,000 0,570 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,527 20 0,000 0,351 20 0,000
193
2,471 1 46 0,123
aunque s es homocedstica con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe
influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectalagudo.

N total 48
Estadstico 227,000
Error tpico 33,727
p-valor 0,116
N total 48
Absoluta 0,186
Mximas
extremas
Negativo -0,186
Estadstico 0,634
p-valor 0,816
podemos afirmar que existe diferencia en el Sangrado Rectalagudo del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC
a lo largo del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
194
2.4.7 Influencia del Tratamiento sobre el Sangrado Rectal tardo
Dado que la variable Sangrado Rectaltardo es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar
el test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de la media para cada tratamiento:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Sangrado
0,065 0,133
Rectaltardo

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,513 28 0,000 0,354 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,506 20 0,000 0,446 20 0,000

0,742 1 46 0,393
Sangrado Rectaltardo no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Sangrado Rectaltardo sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -2,2, con lo que la frmula que define el Sangrado Rectaltardo transformado ser:
2,2
' Sangrado Rectal tardo i 0,1 1
Sangrado Rectaltardo i = 2,21
2,2g
tal que g = Sangrado Rectal tardo 10,1 Sangrado Rectal tardo n0,1
n
195
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,526 28 0,000 0,363 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,509 20 0,000 0,433 20 0,000

0,205 1 46 0,653
influencia de los tratamientos IGRT Fusin RMN-TAC sobre el Sangrado Rectaltardo.

N total 48
Estadstico 294,500
Error tpico 27,468
p-valor 0,598
N total 48
Absoluta 0,114
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,390
p-valor 0,998
Los p-valores asociados a ambos tests no paramtricos son superiores a 0,05, por lo que no podemos rechazar la
hiptesis nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en el Sangrado
Rectaltardo del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC.
196
2.4.8 Influencia del Tratamiento sobre el Dolor Rectal / Tenesmo total
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmototal es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Dolor Rectal /
0,021 0,052
Tenesmototal

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,512 28 0,000 0,431 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,462 20 0,000 0,493 20 0,000

1,375 1 46 0,247
Dolor Rectal/Tenesmototal no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad respecto al tratamiento.
un valor del parmetro igual a -4,5, con lo que la frmula que define el Dolor Rectal/Tenesmototal transformado ser:
4,5
' Dolor Rectal / Tenesmototal i 0,1 1
Dolor Rectal /Tenesmo total i = 4,51
4,5g
tal que g = n Dolor Rectal/ Tenesmototal 10,1 Dolor Rectal /Tenesmototal n0,1
197
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,513 28 0,000 0,420 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,487 20 0,000 0,497 20 0,000

0,278 1 46 0,600
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia de los tratamientos sobre
el Dolor Rectal / Tenesmototal.

N total 48
Estadstico 301,500
Error tpico 31,020
p-valor 0,488
N total 48
Absoluta 0,150
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,512
p-valor 0,955
podemos afirmar que existe diferencia en el Dolor Rectal/Tenesmototal del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-
TAC a lo largo de todo el seguimiento de los pacientes.
198
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmoagudo es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se
ParticinIGRT
IGRT Fusin
RMN-TAC
Dolor Rectal /
0,036 0,038
Tenesmoagudo

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,513 28 0,000 0,419 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,509 20 0,000 0,433 20 0,000

0,927 1 92 0,338
A partir de la tabla superior, existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que la variable Dolor Rectal/Tenesmo agudo
no sigue una distribucin normal aunque s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
obtiene un valor del parmetro igual a -4,9, y la frmula que define el Dolor Rectal/Tenesmoagudo transformado ser:
4,9
Dolor Rectal /Tenesmo agudo i = 4,91
4,9g
tal que g =
n
Dolor Rectal/Tenesmo agudo 10,1 Dolor Rectal / Tenesmoagudo n0,1
199
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,513 28 0,000 0,419 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,509 20 0,000 0,433 20 0,000

0,005 1 46 0,946
Dolor Rectal / Tenesmoagudo.

N total 48
Estadstico 282,000
Error tpico 29,239
p-valor 0,945
N total 48
Absoluta 0,007
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,024
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en el Dolor Rectal/Tenesmo agudo del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin
RMN-TAC a lo largo del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
200
2.4.10 Influencia del Tratamiento sobre el Dolor Rectal / Tenesmo tardo
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmotardo es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se
usar el test t de Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada uno de
los tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Dolor Rectal /
0,000 0,100
Tenesmotardo
La variable DolorRectal/TenesmoTardo es constante (nula) para todos los pacientes del grupo IGRT, razn por la que esta
variable no es normal ni podremos conseguir que lo sea mediante transformacin. Por eso, aplicamos directamente
pruebas no paramtricas.

N total 48
Estadstico 308,000
Error tpico 16,554
p-valor 0,091
N total 48
Absoluta 0,100
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,342
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en el Sangrado Rectaltardo del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC
a lo largo del seguimiento de los pacientes en el periodo tardo.
201
2.4.11 Influencia del Tratamiento sobre la Fisura Anal
Dado que la variable Fisura Anal no se ha presentado en estos grupos, no se ha realizado el anlisis estadstico.
2.4.12 Influencia del Tratamiento sobre la Disuria total

Dado que la variable Disuriatotal es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t de
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,259 28 0,000 0,720 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,411 20 0,000 0,634 20 0,000

0,001 1 46 0,969
Disuriatotal no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
0,7
' Disuriatotal i 0,1 1
Disuria total i = 0,7 1
0,7g
tal que g =
n
Disuria total 10,1 Disuriatotal n 0,1
202
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,327 28 0,000 0,772 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,437 20 0,000 0,616 20 0,000

1,529 1 46 0,223
influencia del Tratamiento sobre la Disuriatotal.

N total 48
Estadstico 246,500
Error tpico 42,801
p-valor 0,434
N total 48
Absoluta 0,200
Mximas
extremas
Negativo -0,200
Estadstico 0,683
p-valor 0,739
podemos afirmar que existe diferencia en el Disuria total del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC a lo largo
del total seguimiento de los pacientes.
203
2.4.13 Influencia del Tratamiento sobre la Disuria aguda
Dado que la variable Disuriaaguda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t de
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,279 28 0,000 0,769 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,431 20 0,000 0,534 20 0,000

0,226 1 46 0,637
Disuriaaguda no sigue una distribucin normal. No obstante, si presenta homocedasticidad con respecto al tratamiento.
0,6
0,6g
tal que g = n Disuria aguda 10,1 Disuria aguda n0,1
204
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,332 28 0,000 0,743 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,462 20 0,000 0,570 20 0,000

4,535 1 46 0,039
Disuriaaguda.

N total 48
Estadstico 227,000
Error tpico 42,015
p-valor 0,207
N total 48
Absoluta 0,250
Mximas
extremas
Negativo -0,250
Estadstico 0,854
p-valor 0,459
podemos afirmar que existe diferencia en la Disuria aguda del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC a lo largo
del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
205
2.4.14 Influencia del Tratamiento sobre la Disuria tarda
Dado que la variable Disuriatarda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t de
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,509 28 0,000 0,443 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,463 20 0,000 0,544 20 0,000

0,291 1 46 0,592
Disuriatarda no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto a los tratamientos.
un valor del parmetro igual a -2,5, con lo que la frmula que define la Disuriatarda transformada ser:
2,5
' Disuriatarda i 0,1 1
Disuria tarda i = 2,51
2,6g
tal que g =
n
Disuriatarda 10,1 Disuria tarda n0,1
206
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,513 28 0,000 0,420 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,463 20 0,000 0,544 20 0,000

0,856 1 46 0,360
influencia del Tratamiento sobre la Disuriatarda.

N total 48
Estadstico 305,500
Error tpico 32,457
p-valor 0,441
N total 48
Absoluta 0,107
Mximas
extremas
Negativo -0,071
Estadstico 0,366
p-valor 0,999
podemos afirmar que existe diferencia en la Disuriatarda del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC a lo largo
del seguimiento de los pacientes en el periodo tardo
207
2.4.15 Influencia del Tratamiento sobre la Retencin total
Dado que la variable Retencintotal es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
La variable Retencintotal. es constante nula cuando el tratamiento es IGRT, razn por la que la variable Retencin total. no
puede ser normal ni llegar a serlo a travs de una transformacin de Box-Cox. Por eso, aplicamos directamente pruebas
no paramtricas.

N total 48
Estadstico 294,000
Error tpico 11,832
p-valor 0,237
N total 48
Absoluta 0,050
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,171
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en el Retencintotal del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC a lo
largo de todo el seguimiento de los pacientes.
208
2.4.16 Influencia del Tratamiento sobre la Retencin aguda
Dado que la variable Retencinaguda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
La variable Retencinaguda. es constante nula cuando el tratamiento es IGRT, razn por la que la variable Retencinaguda. no
puede ser normal ni llegar a serlo a travs de una transformacin de Box-Cox. Por eso, aplicamos directamente pruebas
no paramtricas.

N total 48
Estadstico 294,000
Error tpico 11,832
p-valor 0,237
N total 48
Absoluta 0,050
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,171
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en la Retencinaguda del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC a lo
largo del seguimiento de los pacientes en el periodo agudo.
209
2.4.17 Influencia del Tratamiento sobre la Retencin tarda
Dado que la variable Retencintarda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Como se ve en el histograma, la variable ParticinIGRT es constante e igual a cero cuando el tratamiento es IGRT, razn
por la que seguro que no presenta normalidad ni va a ser posible conseguirla mediante una transformacin. Por eso,
aplicamos directamente pruebas no paramtricas.

N total 48
Estadstico 294,000
Error tpico 11,832
p-valor 0,237
N total 48
Absoluta 0,050
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,171
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en la Retencintarda del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC a lo
largo del seguimiento de los pacientes en el periodo tardo.
210
2.4.18 Influencia del Tratamiento sobre la Hematuria total
Dado que la variable Hematuriatotal es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Como se ve en el histograma, la variable Hematuriatotal es constante e igual a cero cuando el tratamiento es IGRT, razn

N total 48
Estadstico 294,000
Error tpico 11,832
p-valor 0,237
N total 48
Absoluta 0,050
Mximas
extremas
Negativo -0,000
Estadstico 0,171
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en la Hematuriatotal del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC .
211
2.4.19 Influencia del Tratamiento sobre la Hematuria aguda
Dado que la variable Hematuriaaguda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
ParticinIGRT
IGRT Fusin
RMN-TAC
Como se ve en el histograma, la variable Hematuriatotal es constante e igual a cero cuando el tratamiento es IGRT, razn

N total 48
Estadstico 294,000
Error tpico 11,832
p-valor 0,237
N total 48
Absoluta 0,050
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,171
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe diferencia en la Hematuriaaguda del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC . a lo
largo del seguimiento de los pacientes durante el periodo agudo.
212
2.4.20 Influencia del Tratamiento sobre la Hematuria tarda
Dado que la variable Hematuriatarda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se usar el test t
tratamientos:
Particin IGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Como se observa en el histograma, cuando la variable ParticinIGRT es IGRT, la Hematuriatarda se mantiene constante,
Hematuriatarda.

N total 48
Estadstico 294,000
Error tpico 11,832
p-valor 0,237
N total 48
Absoluta 0,050
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,171
p-valor 1,000
nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la Hematuriatarda del
tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC a lo largo del seguimiento de los pacientes durante el periodo tardo.
213
2.4.21 Influencia del Tratamiento sobre la Frecuencia / Urgencia total
Dado que la variable Frecuencia / Urgenciatotal es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Frecuencia /
0,324 0,316
Urgenciatotal

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,200 28 0,006 0,811 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,289 20 0,000 0,816 20 0,002

0,938 1 46 0,338
Frecuencia/Urgenciatotal no sigue una distribucin normal aunque s presenta homocedasticidad con respecto a los
tratamientos IGRT/Fusin RMN-TAC.
0,1
' Frecuencia /Urgenciatotal i0,1 1
Frecuencia /Urgenciatotal i = 0,11
0,1g
tal que g =
n
Frecuencia /Urgencia total 10,1 Frecuencia / Urgenciatotal n0,1
214
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,392 28 0,000 0,622 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,487 20 0,000 0,495 20 0,000

2,021 1 46 0,162
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia de los tratamientos sobre
la Frecuencia / Urgenciatotal.

N total 48
Estadstico 304,000
Error tpico 46,976
p-valor 0,609
N total 48
Absoluta 0,193
Mximas
extremas
Negativo -0,121
Estadstico 0,659
p-valor 0,778
evidencia estadstica suficiente para afirmar que hay diferencia en la Frecuencia/Urgencia de los tratamientos IGRT y
Fusin RMN-TAC a lo largo del total seguimiento de los pacientes.
215
2.4.22 Influencia del Tratamiento sobre la Frecuencia / Urgencia aguda
Dado que la variable Frecuencia / Urgenciaaguda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se
ParticinIGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Frecuencia /
0,295 0,338
Urgenciaaguda

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,261 28 0,000 0,771 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,350 20 0,000 0,793 20 0,001

0,667 1 46 0,418
Frecuencia/Urgenciaaguda no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad respecto al tratamiento.
0,1
' Frecuencia /Urgencia aguda i 0,1 1
Frecuencia / Urgenciaaguda i= 0,11
0,1g
tal que g = Frecuencia /Urgencia aguda 1 0,1 Frecuencia /Urgencia aguda n0,1
n
216
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,463 28 0,000 0,637 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,253 20 0,000 0,544 20 0,000

2,300 1 46 0,136

N total 48
Estadstico 319,000
Error tpico 45,409
p-valor 0,390
N total 48
Absoluta 0,214
Mximas
extremas
Negativo -0,043
Estadstico 0,732
p-valor 0,658
Teniendo en cuenta ambos tests, no podemos rechazar la hiptesis nula, es decir, no existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que hay diferencia en la Frecuencia/Urgenciaaguda de los tratamientos IGRT y Fusin RMN-TAC a lo
largo del seguimiento de los pacientes durante el periodo agudo.
217
2.4.23 Influencia del Tratamiento sobre la Frecuencia / Urgencia tarda
Dado que la variable Frecuencia / Urgenciatarda es una variable cuantitativa y la variable ParticinIGRT es cualitativa, se
Particin IGRT
IGRT Fusin
uretrografa RMN-TAC
Frecuencia /
0,375 0,242
Urgenciatarda

Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,361 28 0,000 0,679 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,422 20 0,000 0,603 20 0,000

2,053 1 46 0,310
Frecuencia/Urgenciatarda no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad respecto al tratamiento.
0,1
' Frecuencia /Urgenciatarda i 0,1 1
Frecuencia /Urgenciatarda i = 0,11
0,1g
tal que g =
n
Frecuencia /Urgencia tarda 10,1 Frecuencia /Urgencia tarda n0,1
218
Grados de Grados de
libertad libertad
IGRT 0,374 28 0,000 0,631 28 0,000
Fusin RMN-TAC 0,438 20 0,000 0,580 20 0,000

0,802 1 46 0,375
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia de los tratamientos IGRT y
Fusin RMN-TAC sobre la Frecuencia / Urgenciatarda.

N total 48
Estadstico 240,000
Error tpico 41,029
p-valor 0,330
N total 48
Absoluta 0,157
Mximas
extremas
Negativo -0,157
Estadstico 0,537
p-valor 0,936
podemos afirmar que existe diferencia en la Frecuencia/Urgenciatarda del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-
TAC a lo largo del seguimiento de los pacientes en el periodo tardo.
219
2.4.24 Influencia del Tratamiento sobre la Incontinencia
Dado que la variable Incontinenciat no se ha descrito en estos pacientes, no se ha realizado anlisis estadstico.
2.4.25 Influencia del Tratamiento sobre la Estenosis Uretral

Dado que la variable Estenosis Uretral no se ha descrito en estos pacientes, no se ha realizado anlisis estadstico.
2.5 Relacin entre BAC y toxicidad
2.5.1 Relacin entre BAC y Toxicidad Media total

Dado que la variable Toxicidad Mediatotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de la media para cada categora de la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Toxicidad
0,103 0,112
Mediatotal

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,127 17 0,200* 0,932 17 0,239
2 aos 0,153 65 0,001 0,889 65 0,000
* Este es un lmite inferior de la significacin verdadera.

0,384 1 80 0,537
Como se observa en la tabla superior, cuando la variable BAC toma el valor '2 aos', los p-valores son inferiores a 0,05
220
tanto para la prueba de Kolmogorov-Smirnov como para la de Shapiro-Wilk, con lo que se puede afirmar que existe
evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula, es decir, para aceptar la no normalidad de la variable
Toxicidad Mediatotal para el grupo '2 aos'.
Dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,537 superior a 0,05, existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que existe homocedasticidad.
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Toxicidad Media aguda sean mayores que 0,
se obtiene un valor del parmetro igual a -0,29, con lo que la frmula que define la Toxicidad Media aguda transformada
ser:
0,29
' Toxicidad Mediatotal i 0,1 1
0,29g
tal que g =
n
Toxicidad Media total 10,1 Toxicidad Media total n 0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,144 17 0,200* 0,943 17 0,352
2 aos 0,075 65 0,200* 0,961 65 0,041
*. Este es un lmite inferior de la significacin verdadera.

0,138 1 80 0,711
Y con esta transformacin, como se puede ver en las tablas superiores, la variable es normal y homocedstica, as que
podemos aplicar el test t de Student.


t p-valor
-0,143 80 0,887 0,003 0,023 -0,049 0,042
Un p-valor de 0,887 nos indica que no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula, es decir,
hay homogeneidad en la Toxicidad Mediatotal para los distintos tratamientos aplicados.
221
2.5.2 Relacin entre BAC y Toxicidad Media aguda
Dado que la variable Toxicidad Mediaaguda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
BAC
6 meses 2 aos
Toxicidad
0,100 0,108
Mediaaguda

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,219 17 0,029 0,850 17 0,011
2 aos 0,170 65 0,000 0,838 65 0,000

0,012 1 80 0,914
Como se observa en la tabla superior, todos los p-valores calculados son inferiores a 0,05, con lo que se puede afirmar
que existe evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula, es decir, para aceptar la no normalidad de la
variable Toxicidad Mediaaguda para ninguno de los grupos de tratamiento.
El p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,914, superior a 0,05, y no existe evidencia estadstica suficiente
para afirmar que las varianzas de la variable Toxicidad Mediaaguda son distintas para cada tratamiento.
obtiene un valor del parmetro igual a -0,36 con lo que la frmula que define la Toxicidad Mediaaguda transformada ser:
0,36
0,36g
tal que g = n Toxicidad Media aguda 10,1 Toxicidad Mediaaguda n0,1
222
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,206 17 0,053 0,921 17 0,156
Fusin RMN-TAC 0,144 65 0,002 0,931 65 0,001

0,096 1 80 0,758

N total 82
Estadstico 589,000
Error tpico 86,376
p-valor 0,673
N total 82
diferencias
Positivo 0,100
extremas
Negativo -0,101
Estadstico 0,372
p-valor 0,999
nula. Es decir, no existe diferencia en la toxicidad aguda entre las categoras de BAC a lo largo del seguimiento de los
pacientes en el periodo agudo.
223
2.5.3 Relacin entre BAC y la Toxicidad Media tarda
Dado que la variable Toxicidad Mediatarda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
BAC
6 meses 2 aos
Toxicidad
0,117 0,118
Mediatarda

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,231 17 0,016 0,902 17 0,075
2 aos 0,188 65 0,000 0,856 65 0,000

1,903 1 80 0,169
Como se observa en la tabla superior, casi todos los p-valores son inferiores a 0,05 por lo que tenemos evidencia
estadstica suficiente para rechazar la normalidad de la variable Toxicidad Mediatarda para los dos grupos de tratamiento.
Dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,169, superior a 0,05, no existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que las varianzas de la variable Toxicidad Media tarda son distintas para cada uno de los
obtiene un valor del parmetro igual a -0,1, con lo que la frmula que define la Toxicidad Mediaaguda transformada ser:
0,1
' Toxicidad Media tarda i0,1 1
Toxicidad Mediatarda i = 0,1 1
0,1g
tal que g = Toxicidad Media tarda 10,1 Toxicidad Media tarda n0,1
n
224
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,265 17 0,002 0,882 17 0,034
2 aos 0,231 65 0,000 0,863 65 0,000

1,992 1 80 0,162

N total 82
Estadstico 535,500
Error tpico 84,950
p-valor 0,841
N total 82
diferencias
Positivo 0,149
extremas
Negativo -0,088
Estadstico 0,548
p-valor 0,925
nula. Es decir, no existe diferencia en la toxicidad tarda entre las categoras de BAC a lo largo del seguimiento de los
pacientes en el periodo tardo.
225
2.6 Relacin entre BAC y los distintos tems de toxicidad
2.6.1 Relacin entre BAC y Diarrea total

Dado que la variable Diarreatotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de Student
para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada una de las categoras de la
variable BAC:
BAC
2 meses 6 aos
Diarreatotal 0,000 0,009
Como se observa en el histograma, cuando la variable BAC toma el valor '6 meses', la Diarrea total se mantiene constante e
igual a 0, por lo que se rechaza directamente la hiptesis de normalidad y la posibilidad de lograrla mediante una
transformacin de Box-Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia del
tratamiento sobre la Diarreatotal.

N total 82
Estadstico 569,500
Error tpico 23,360
p-valor 0,467
N total 82
Absoluta 0,031
Mximas
extremas
Negativo -0,031
Estadstico 0,113
p-valor 1,000
nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la Diarreatotal entre las
categoras de BAC.
226
2.6.2 Relacin entre BAC y Diarrea aguda
Dado que la variable Diarreaaguda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de Student
variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Diarreaaguda 0,000 0,015
Como se observa en el histograma,cuando la variable BAC toma el valor '6 meses', la Diarrea aguda se mantiene constante
e igual a 0, por lo que se rechaza directamente la hiptesis de normalidad y la posibilidad de lograrla mediante una
transformacin de Box-Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia del
tratamiento sobre la Diarreaaguda.

N total 82
Estadstico 569,500
Error tpico 23,360
p-valor 0,467
N total 82
Absoluta 0,031
Mximas
extremas
Negativo -0,031
Estadstico 0,113
p-valor 1,000
nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la Diarrea aguda entre las
categoras de BAC.
2.6.3 Relacin entre BAC y Diarrea tarda

Dado que la variable Diarreatarda no aparece en ningunos de los grupos no se ha realizado anlisis estadstico.
227
2.6.4 Relacin entre BAC y Proctitis total
Dado que la variable Proctitistotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de Student
variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,432 17 0,000 0,514 17 0,000
2 aos 0,459 65 0,000 0,522 65 0,000

0,023 1 80 0,880
Como los p-valores calculados con ambas pruebas de normalidad de los datos son casi nulos, podemos afirmar que la
variable Proctitistotal no sigue una distribucin normal. Aunque por el test de Levene, la variable es homocedstica con
respecto a las categoras de BAC. As ser necesario realizar una transformacin de los datos.
3,1
3,1g
tal que g =n Proctitistotal 10,1 Proctitistotal n0,1
228
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,469 17 0,000 0,540 17 0,000
2 aos 0,483 65 0,000 0,513 65 0,000

0,028 1 80 0,868
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre BAC y Proctitistotal.

N total 82
Estadstico 542,500
Error tpico 63,313
p-valor 0,874
N total 82
Absoluta 0,066
Mximas
extremas
Negativo -0,064
Estadstico 0,243
p-valor 1,000
Tanto el test U de MannWhitney como el de Kolmogorov -Smirnov obtienen p-valores muy superiores a 0,05, por lo
tanto, no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula. Es decir, aceptamos el hecho de que
no existe relacin entre las categoras de BAC y la Proctitistotal .
2.6.5 Relacin entre BAC y Proctitis aguda

Dado que la variable Proctitisaguda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de Student
229
para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de la media para cada categora de la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,513 17 0,000 0,391 17 0,000
2 aos 0,521 65 0,000 0,365 65 0,000

2,118 1 80 0,150
Como se observa en la tabla superior, los cuatro p-valores calculados, son aproximadamente cero, con lo que se puede
afirmar que existe evidencia estadstica suficiente que confirma la no normalidad de la variable Proctitisaguda para ninguno
de los grupos de tratamiento.
As mismo, dado que el p-valor del test de Levene basado en la mediana es 0,150, superior a 0,05, no existe evidencia
estadstica suficiente para afirmar que las varianzas de la variable Proctitis aguda son distintas para cada uno de las
categoras, es decir, existe homocedasticidad.
obtiene un valor del parmetro igual a -6, con lo que la frmula que define la Proctitisaguda transformada ser:
6
' Proctitisaguda 0,1 1
i
Proctitisaguda i = 61
6g
tal que g =n Proctitisaguda 10,1 Proctitisaguda n 0,1
230
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,521 17 0,000 0,385 17 0,000
2 aos 0,527 65 0,000 0,358 65 0,000

0,013 1 80 0,908
aunque esta ltima s se cumple, con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe
relacin entre BAC y Proctitisaguda.

N total 82
Estadstico 540,500
Error tpico 47,410
p-valor 0,800
N total 82
Absoluta 0,102
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,375
p-valor 0,999
rechazar la hiptesis nula. Por tanto, no existe relacin entre BAC y Proctitis aguda.
231
2.6.6 Relacin entre BAC y Proctitis tarda
Dado que la variable Proctitistarda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de Student
variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,493 17 0,000 0,498 17 0,000
2 aos 0,484 65 0,000 0,494 65 0,000

0,334 1 80 0,565
Como se observa en la tabla superior, los cuatro p-valores calculados son inferiores a 0,05. As, existe evidencia
estadstica suficiente para confirmar la no normalidad de la variable Proctitistarda para ningn nivel de BAC.
Sin embargo, atendiendo a la prueba de Levene, la variable es homocedstica, ya que el p-valor es superior a 0,271.
La variable Proctitistarda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de comparacin de medias,
por lo que ser necesario realizar una transformacin de los datos.
un valor del parmetro igual a -3, con lo que la frmula que define la Proctitistarda transformada ser:
3
Proctitiscrnica i = 31
3g
tal que g =n Proctitisc rnic a 1 0,1 Proctitisc rnic a n 0,1
232
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,497 17 0,000 0,471 17 0,000
2 aos 0,497 65 0,000 0,473 65 0,000

0,006 1 80 0,938
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre BAC y Proctitistarda.

N total 82
Estadstico 566,000
Error tpico 58,930
p-valor 0,819
N total 82
Absoluta 0,108
Mximas
extremas
Negativo -0,108
Estadstico 0,395
p-valor 0,998
En ambas pruebas se obtienen p-valores superiores a 0,05, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para
afirmar que existe relacin entre BAC y Proctitistarda .
233
2.6.7 Relacin entre BAC y Sangrado Rectal total
Dado que la variable Sangrado Rectaltotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
Student para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha media para cada una de las categoras de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Sangrado
0,073 0,119
Rectaltotal

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,360 17 0,000 0,526 28 0,000
2 aos 0,397 20 0,000 0,517 20 0,000

0,573 1 80 0,451
Sangrado Rectaltotal no sigue una distribucin normal, pero s presenta homocedasticidad respecto a los niveles de BAC.
obtiene un valor del parmetro igual a -2 con lo que la frmula que define el Sangrado Rectaltotal transformado ser:
2
' SangradoRectal total i 0,1 1
Sangrado Rectaltotal i= 2 1
2g
tal que g =n SangradoRectal total 1 0,1 SangradoRectal total n0,1
234
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,410 17 0,000 0,645 17 0,000
2 aos 0,445 65 0,000 0,592 65 0,000

0,077 1 80 0,783
relacin entre BAC y Sangrado Rectaltotal.

N total 82
Estadstico 554,000
Error tpico 71,227
p-valor 0,983
N total 82
Absoluta 0,187
Mximas
extremas
Negativo -0,187
Estadstico 0,688
p-valor 0,732
evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe relacin entre BAC y Sangrado Rectal .
235
2.6.8 Relacin entre BAC y Sangrado Rectal agudo
Dado que la variable Sangrado Rectalagudo es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t
de Student para comparar medias. Primero, se calcula el valor de la media para cada categora de la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Sangrado
0,059 0,073
Rectalagudo

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,469 17 0,000 0,533 17 0,000
2 aos 0,494 65 0,000 0,390 65 0,000

0,069 1 80 0,793
Sangrado Rectalagudo no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto a los
niveles de BAC.
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Sangrado Rectal agudo sean mayores que 0,
se obtiene un valor del parmetro igual a -4 con lo que la frmula que define el Sangrado Rectalagudo transformado ser:
4
' SangradoRectal agudo i 0,1 1
Sangrado Rectal agudo i= 41
4g
tal que g =n SangradoRectal agudo 1 0,1 SangradoRectal agudo n0,1
236
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,469 17 0,000 0,533 17 0,000
2 aos 0,516 65 0,000 0,410 65 0,000

0,921 1 80 0,340
aunque s es homocedstica con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin
entre BAC y Sangrado Rectalagudo.

N total 82
Estadstico 509,000
Error tpico 55,519
p-valor 0,433
N total 82
Absoluta 0,097
Mximas
extremas
Negativo -0,077
Estadstico 0,355
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Sangrado Rectalagudo .
237
2.6.9 Relacin entre BAC y Sangrado Rectal tardo
Dado que la variable Sangrado Rectaltardo es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
BAC
6 meses 2 aos
Sangrado
0,096 0,187
Rectaltardo

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,465 17 0,000 0,432 17 0,000
2 aos 0,463 65 0,000 0,528 65 0,000

0,779 1 80 0,380
Sangrado Rectaltardo no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad respecto a los niveles de BAC.
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Sangrado Rectal tardo sean mayores que 0,
se obtiene un valor del parmetro igual a -2, con lo que la frmula que define el Sangrado Rectaltardo transformado ser:
2
' SangradoRectaltardo i 0,1 1
Sangrado Rectaltardo i = 21
2g
tal que g =n SangradoRectal tardo 10,1 SangradoRectal tardo n0,1
238
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,496 17 0,000 0,485 17 0,000
2 aos 0,483 65 0,000 0,510 65 0,000

0,203 1 80 0,654
relacin entre BAC y Sangrado Rectaltardo.

N total 82
Estadstico 583,000
Error tpico 61,894
p-valor 0,622
N total 82
Absoluta 0,126
Mximas
extremas
Negativo -0,126
Estadstico 0,462
p-valor 0,983
Los p-valores asociados a ambos tests no paramtricos son superiores a 0,05, por lo que no podemos rechazar la
hiptesis nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe relacin entre BAC y Sangrado
Rectaltardo .
239
2.6.10 Relacin entre BAC y Dolor Rectal / Tenesmo total
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmototal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el
test t de Student para comparar medias. Primero, se calcula el valor de la media para cada categora de la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Dolor Rectal /
0,048 0,039
Tenesmototal

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,445 17 0,000 0,550 17 0,000
2 aos 0,502 65 0,000 0,359 65 0,000

0,066 1 80 0,798
Dolor Rectal/Tenesmototal no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al los
niveles de BAC.
un valor del parmetro igual a -5, con lo que la frmula que define el Dolor Rectal/Tenesmototal transformado ser:
5
' Dolor Rectal /Tenesmo total i 0,1 1
Dolor Rectal /Tenesmo total i = 51
5g
tal que g =n Dolor Rectal/Tenesmo total 10,1 Dolor Rectal /Tenesmo total n0,1
240
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,469 17 0,000 0,535 17 0,000
2 aos 0,522 65 0,000 0,385 65 0,000

1,322 1 80 0,254
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre BAC y Dolor Rectal /
Tenesmototal.

N total 82
Estadstico 499,500
Error tpico 53,740
p-valor 0,324
N total 82
Absoluta 0,112
Mximas
extremas
Negativo -0,046
Estadstico 0,412
p-valor 0,996
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Dolor Rectal/Tenesmototal .
241
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmo agudo es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el
BAC
6 meses 2 aos
Dolor Rectal /
0,074 0,035
Tenesmoagudo

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,472 17 0,000 0,450 17 0,000
2 aos 0,519 65 0,000 0,362 65 0,000

1,227 1 80 0,271
Dolor Rectal/Tenesmoagudo no sigue una distribucin normal aunque s presenta homocedasticidad con respecto a los
niveles de BAC.
obtiene un valor del parmetro igual a -6, y la frmula que define el Dolor Rectal/Tenesmoagudo transformado ser:
6
Dolor Rectal /Tenesmo agudo i = 61
6g
tal que g =n Dolor Rectal/ Tenesmo agudo 10,1 Dolor Rectal /Tenesmo agudo n0,1
242
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,497 17 0,000 0,470 17 0,000
2 aos 0,527 65 0,000 0,358 65 0,000

0,585 1 80 0,447
Tenesmoagudo.

N total 82
Estadstico 513,000
Error tpico 49,644
p-valor 0,426
N total 82
Absoluta 0,069
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,252
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Dolor Rectal/Tenesmoagudo .
243
2.6.12 Relacin entre BAC y Dolor Rectal / Tenesmo tardo
Dado que la variable Dolor Rectal / Tenesmotardo es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el
BAC
6 meses 2 aos
Dolor Rectal /
0,015 0,051
Tenesmotardo

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,537 17 0,000 0,262 17 0,000
2 aos 0,537 65 0,000 0,262 65 0,000

0,519 1 80 0,473
Dolor Rectal/Tenesmotardo no sigue una distribucin normal aunque s presenta homocedasticidad con respecto a los
niveles de BAC.
Finalmente, la variable Dolor Rectal/Tenesmotardo no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
Fijando el valor de m en 0,1, para que todos los valores de la variable Dolor Rectal/Tenesmotardo sean positivos, se
obtiene un valor del parmetro igual a -9, y la frmula que define el Dolor Rectal/Tenesmotardo transformado ser:
9
' Dolor Rectal / Tenesmo tardo i 0,1 1
Dolor Rectal /Tenesmo tardo i = 91
9g
n
tal que g = Dolor Rectal/ Tenesmo tardo 10,1 Dolor Rectal /Tenesmo tardo n 0,1
244
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,537 17 0,000 0,262 17 0,000
2 aos 0,539 65 0,000 0,258 65 0,000

0,002 1 80 0,967
Tenesmotardo.

N total 82
Estadstico 556,000
Error tpico 36,257
p-valor 0,923
N total 82
Absoluta 0,062
Mximas
extremas
Negativo -0,062
Estadstico 0,226
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Dolor Rectal / Tenesmotardo.
245
2.6.13 Relacin entre BAC y Fisura Anal total
Dado que la variable Fisura Analtotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Fisura Analtotal 0,039 0,000
Como se observa en el histograma,cuando la variable BAC toma el valor 2 aos, la Fisura Analtotal es constante, por lo
que se rechaza directamente la hiptesis de normalidad y la posibilidad de lograrla mediante una transformacin de Box-
Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre BAC y Fisura Analtotal .

N total 82
Estadstico 455,000
Error tpico 28,436
p-valor 0,001
N total 82
Absoluta 0,176
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,648
p-valor 0,795
Nos encontramos en una situacin contradictoria: el p-valor asociado a la prueba de Mann-Whitney nos indica que
rechacemos la hiptesis nula y el p-valor asociado a la de Kolmogorov -Smirnov nos indica que no podemos rechazarla .
No obstante, el primero de estos tests es ms apropiado cuando la muestra es relativamente grande, por lo que
tomaremos como vlido el p-valor del test de Mann-Whitney. As,podemos rechazar la hiptesis nula y afirmar que existe
diferencia en la Fisura Analtotal entre los niveles de BAC.
246
2.6.14 Relacin entre BAC y Fisura Anal aguda
Dado que la variable Fisura Analaguda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Fisura Analaguda 0,059 0,000
Como se ve en el histograma,cuando la variable BAC toma el valor 2 aos, la Fisura Analaguda se mantiene constante, por
Box-Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre BAC y Fisura
Analaguda .

N total 82
Estadstico 487,500
Error tpico 23,362
p-valor 0,005
N total 82
Absoluta 0,118
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,432
p-valor 0,992
De nuevo nos encontramos en una situacin contradictoria: el p-valor asociado a la prueba de Mann-Whitney nos indica
que rechacemos la hiptesis nula y el p-valor asociado a la de Kolmogorov -Smirnov nos indica que no podemos
rechazarla. No obstante, el primero de estos tests es ms apropiado cuando la muestra es relativamente grande, por lo
que tomaremos como vlido el p-valor del test de Mann-Whitney. As,podemos rechazar la hiptesis nula y afirmar que
existe diferencia en la Fisura Analaguda entre los niveles de BAC.
247
2.6.15 Relacin entre BAC y Fisura Anal tarda
Dado que la variable Fisura Anal tarda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Fisura Analtarda 0,015 0,000
Como se ve en el histograma,cuando la variable BAC toma el valor 2 aos, la Fisura Analtarda se mantiene constante, por
Box-Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre BAC y Fisura
Analtarda .

N total 82
Estadstico 520,000
Error tpico 16,621
p-valor 0,051
N total 82
Absoluta 0,059
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,216
p-valor 1,000
Los p-valores asociados a ambas pruebas paramtricas son inferiores a 0,05, as que no podemos rechazar la hiptesis
nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe relacin entre BAC y Fisura Analaguda .
248
2.6.16 Relacin entre BAC y Disuria total
Dado que la variable Disuriatotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de Student
BAC
6 meses 2 aos

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,455 17 0,000 0,560 17 0,000
2 aos 0,286 65 0,000 0,717 65 0,000

0,015 1 80 0,903
Disuriatotal no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad respecto a los niveles de BAC.
0,9
' Disuria total i 0,1 1
Disuria total i = 0,91
0,9g
tal que g =n Disuria total 10,1 Disuria total n 0,1
249
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,469 17 0,000 0,550 17 0,000
2 aos 0,354 65 0,000 0,732 65 0,000

1,803 1 80 0,183
relacin entre BAC y Disuriatotal.

N total 82
Estadstico 637,500
Error tpico 78,142
p-valor 0,277
N total 48
Absoluta 0,226
Mximas
extremas
Negativo -0,226
Estadstico 0,831
p-valor 0,495
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Disuriatotal .
250
2.6.17 Relacin entre BAC y Disuria aguda
Dado que la variable Disuriaaguda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de Student
BAC
6 meses 2 aos

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,436 17 0,000 0,577 17 0,000
2 aos 0,310 65 0,000 0,720 65 0,000

0,528 1 80 0,469
Disuriaaguda no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad con respecto a los niveles de BAC.
0,8
0,8g
tal que g =n Disuria aguda 10,1 Disuria aguda n0,1
251
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,469 17 0,000 0,545 17 0,000
2 aos 0,365 65 0,000 0,702 65 0,000

1,906 1 80 0,171
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre BAC y Disuriaaguda.

N total 82
Estadstico 638,500
Error tpico 77,218
p-valor 0,265
N total 82
Absoluta 0,211
Mximas
extremas
Negativo -0,211
Estadstico 0,774
p-valor 0,587
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Disuriaaguda .
252
2.6.18 Relacin entre BAC y Disuria tarda
Dado que la variable Disuriatarda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de Student
BAC
6 meses 2 aos

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,493 17 0,000 0,500 17 0,000
2 aos 0,506 65 0,000 0,442 65 0,000

0,946 1 80 0,334
Disuriatarda no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad con respecto a los niveles de BAC.
un valor del parmetro igual a -3, con lo que la frmula que define la Disuriatarda transformada ser:
3
' Disuria tarda 0,1 1
i
Disuria tarda i = 31
3g
tal que g =n Disuria tarda 10,1 Disuria tarda n0,1
253
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,497 17 0,000 0,470 17 0,000
2 aos 0,510 65 0,000 0,432 65 0,000

0,051 1 80 0,821
relacin entre BAC y Disuriatarda.

N total 82
Estadstico 528,500
Error tpico 55,520
p-valor 0,666
N total 82
Absoluta 0,118
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,432
p-valor 0,992
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Disuriatarda .
254
2.6.19 Relacin entre BAC y Retencin total
Dado que la variable Retencintotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
BAC
6 meses 2 aos

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,537 17 0,000 0,262 17 0,000
2 aos 0,523 65 0,000 0,170 65 0,000

0,396 1 80 0,531
Retencintotal no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad con respecto a los niveles de BAC.
Finalmente, la variable Retencintotal no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de comparacin
Fijando el valor de m en 0,1, con el fin de que todos los valores de la variable Retencintotal sean mayores que 0, se
obtiene un valor del parmetro igual a -12, con lo que la frmula que define la Retencintotal transformada ser:
12
' Retencintotal 0,1
i 1
Retencintotal i = 121
12g
tal que g =n Retencintotal 10,1 Retencintotal n 0,1
255
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,537 17 0,000 0,262 17 0,000
2 aos 0,540 65 0,000 0,215 65 0,000

0,045 1 80 0,832
relacin entre BAC y Retencintotal .

N total 82
Estadstico 547,000
Error tpico 32,632
p-valor 0,866
N total 82
Absoluta 0,046
Mximas
extremas
Negativo -0,046
Estadstico 0,169
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Retencintotal .
256
2.6.20 Relacin entre BAC y Retencin aguda
Dado que la variable Retencinaguda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
BAC
6 meses 2 aos

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,537 17 0,000 0,262 17 0,000
2 aos 0,534 65 0,000 0,104 65 0,000

0,085 1 80 0,772
Retencinaguda no sigue una distribucin normal. Pero s presenta homocedasticidad con respecto a los niveles de BAC.
Finalmente, la variable Retencinaguda no verifica todos los supuestos necesarios para realizar una prueba t de
un valor del parmetro igual a -19, con lo que la frmula que define la Disuriatarda transformada ser:
19
' Retencinaguda i 0,1 1
Retencinaguda i= 191
19g
tal que g =n Retencinaguda 10,1 Retencinaguda n0,1
257
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,537 17 0,000 0,262 17 0,000
2 aos 0,534 65 0,000 0,104 65 0,000

1,056 1 80 0,307
relacin entre BAC y Disuriatarda.

N total 82
Estadstico 529,000
Error tpico 23,362
p-valor 0,314
N total 82
Absoluta 0,043
Mximas
extremas
Negativo -0,015
Estadstico 0,159
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Retencinaguda .
258
2.6.21 Relacin entre BAC y Retencin tarda
Dado que la variable Retencintarda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Como se ve en el histograma, la variable Retencintarda es constante e igual a cero cuando la variable BAC toma el valor
'6 meses', razn por la que seguro que no presenta normalidad ni va a ser posible conseguirla mediante una
transformacin de Box-Cox. Por eso, aplicamos directamente pruebas no paramtricas.

N total 82
Estadstico 578,000
Error tpico 28,430
p-valor 0,370
N total 82
Absoluta 0,046
Mximas
extremas
Negativo -0,046
Estadstico 0,169
p-valor 1,000
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Retencintarda .
259
2.6.22 Relacin entre BAC y Hematuria total
Dado que la variable Hematuriatotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Como se ve en el histograma, la variable Hematuriatotal es constante e igual a cero cuando la variable BAC toma el valor '6
meses', razn por la que seguro que no presenta normalidad ni va a ser posible conseguirla mediante una
transformacin. Por eso, aplicamos directamente pruebas no paramtricas.

N total 82
Estadstico 620,500
Error tpico 45,008
p-valor 0,131
N total 82
Absoluta 0,123
Mximas
extremas
Negativo -0,123
Estadstico 0,452
p-valor 0,987
podemos afirmar que existe diferencia en la Hematuriatotal del tratamiento IGRT y del tratamiento Fusin RMN-TAC .
260
2.6.23 Relacin entre BAC y Hematuria aguda
Dado que la variable Hematuriaaguda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Como se ve en el histograma, la variable Hematuriatotal es constante e igual a cero cuando la variable BAC toma el valor '6
meses', razn por la que seguro que no presenta normalidad ni va a ser posible conseguirla mediante una
transformacin. Por eso, aplicamos directamente pruebas no paramtricas.

N total 82
Estadstico 620,500
Error tpico 44,992
p-valor 0,131
N total 82
Absoluta 0,123
Mximas
extremas
Negativo -0,123
Estadstico 0,452
p-valor 0,987
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Hematuriaaguda .
261
2.6.24 Relacin entre BAC y Hematuria tarda
Dado que la variable Hematuriatarda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Como se observa en el histograma, cuando la variable BAC toma el valor '6 meses', la Hematuria tarda se mantiene
constante, por lo que se rechaza directamente la hiptesis de normalidad y la posibilidad de lograrla mediante una
transformacin de Box-Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre
BAC y la Hematuriatarda.

N total 82
Estadstico 561,000
Error tpico 16,621
p-valor 0,609
N total 82
Absoluta 0,015
Mximas
extremas
Negativo -0,015
Estadstico 0,056
p-valor 1,000
nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe relacin entre BAC y Hematuriatarda .
262
2.6.25 Relacin entre BAC y Frecuencia / Urgencia total
Dado que la variable Frecuencia / Urgenciatotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test
t de Student para comparar medias. Primero, se calcula el valor de la media para cada categora de la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Frecuencia /
0,425 0,411
Urgenciatotal

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,210 17 0,044 0,875 17 0,027
Fusin RMN-TAC 0,166 65 0,000 0,866 65 0,000

0,088 1 80 0,768
Frecuencia/Urgenciatotal no sigue una distribucin normal pero s presenta homocedasticidad respecto a los niveles de
BAC.
0,05
' Frecuencia/Urgenciatotal 0,1
i 1
Frecuencia/Urgenciatotal i = 0,051
0,05g
n
tal que g = Frecuencia/Urgencia total 10,1 Frecuencia/ Urgenciatotal n0,1
263
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,156 17 0,000 0,884 17 0,000
2 aos 0,196 65 0,000 0,855 65 0,000

0,016 1 80 0,899
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre BAC y Frecuencia /
Urgenciatotal.

N total 82
Estadstico 543,500
Error tpico 86,464
p-valor 0,917
N total 82
Absoluta 0,132
Mximas
extremas
Negativo -0,132
Estadstico 0,485
p-valor 0,973
evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe relacin entre BAC y Frecuencia/Urgencia.
264
2.6.26 Relacin entre BAC y Frecuencia / Urgencia aguda
Dado que la variable Frecuencia / Urgencia aguda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el
BAC
6 meses 2 aos
Frecuencia /
0,397 0,423
Urgenciaaguda

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,237 17 0,012 0,880 17 0,032
2 aos 0,182 65 0,000 0,883 65 0,000

0,250 1 80 0,619
Frecuencia/Urgenciaaguda no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto al los
niveles de BAC.
0,01
' Frecuencia/Urgencia aguda i 0,1 1
Frecuencia/Urgenciaaguda i= 0,011
0,01g
n
tal que g = Frecuencia/Urgencia aguda 1 0,1 Frecuencia/Urgencia aguda n0,1
265
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,208 17 0,000 0,864 17 0,018
2 aos 0,224 65 0,000 0,818 65 0,000

0,162 1 80 0,689
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existe relacin entre lo niveles de BAC y la

N total 82
Estadstico 576,500
Error tpico 85,070
p-valor 0,778
N total 82
Absoluta 0,096
Mximas
extremas
Negativo -0,096
Estadstico 0,352
p-valor 1,000
Teniendo en cuenta ambos tests, no podemos rechazar la hiptesis nula, es decir, no existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que existe relacin entre las categoras de BAC y Frecuencia/Urgenciaaguda
266
2.6.27 Relacin entre BAC y Frecuencia / Urgencia tarda
Dado que la variable Frecuencia / Urgenciatarda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el
BAC
6 meses 2 aos
Frecuencia /
0,480 0,382
Urgenciatarda

Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,309 17 0,000 0,679 17 0,000
2 aos 0,376 65 0,000 0,603 65 0,000

0,353 1 80 0,554
Frecuencia/Urgenciatarda no sigue una distribucin normal. No obstante, s presenta homocedasticidad con respecto a los
niveles de BAC.
0,35
' Frecuencia/Urgenciatarda i 0,1 1
Frecuencia/Urgenciatarda i = 0,351
0,35g
n
tal que g = Frecuencia/Urgencia tarda 10,1 Frecuencia/Urgencia tarda n0,1
267
Grados de Grados de
libertad libertad
6 meses 0,318 17 0,000 0,675 17 0,000
2 aos 0,382 65 0,000 0,647 65 0,000

0,238 1 80 0,627
con lo que se proceder a aplicar pruebas no paramtricas para comprobar si existerelacin entre BAC y Frecuencia /
Urgenciatarda.

N total 82
Estadstico 494,000
Error tpico 77,172
p-valor 0,448
N total 82
Absoluta 0,129
Mximas
extremas
Negativo 0,000
Estadstico 0,475
p-valor 0,978
podemos afirmar que existe relacin entre BAC y Frecuencia/Urgenciatarda .
268
2.6.28 Relacin entre BAC e Incontinencia total
Dado que la variable Incontinenciatotal es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
BAC
6 meses 2 aos
Incontinenciatotal 0,000 0,005
Como se observa en el histograma, cuando la variable BAC toma el valor '6 meses', la Incontinencia total se mantiene
BAC y la Incontinenciatotal.

N total 82
Estadstico 569,500
Error tpico 23,362
p-valor 0,467
N total 82
Absoluta 0,031
Mximas
extremas
Negativo -0,031
Estadstico 0,113
p-valor 1,000
nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe relacin entre BAC e Incontinenciatotal.
2.6.29 Relacin entre BAC e Incontinencia aguda

Dado que la variable Incontinenciaaguda no se ha descrito en ninguna de las series, no se ha realizado el anlisis
estadstico.
269
2.6.30 Relacin entre BAC e Incontinencia tarda
Dado que la variable Incontinenciatarda es una variable cuantitativa y la variable BAC es cualitativa, se usar el test t de
la variable BAC:
BAC
6 meses 2 aos
Incontinenciatarda 0,000 0,010
Como se observa en el histograma, cuando la variable BAC toma el valor '6 meses', la Incontinencia tarda se mantiene
BAC e Incontinenciatarda.

N total 82
Estadstico 569,500
Error tpico 23,362
p-valor 0,467
N total 82
Absoluta 0,031
Mximas
extremas
Negativo -0,031
Estadstico 0,113
p-valor 1,000
nula, es decir, no existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe relacin entre BAC e Incontinenciatarda.
2.6.31 Relacin entre BAC y Estenosis Uretral

Dado que la variable Estenosis Uretral no se ha descrito en ninguna de las series, no se ha realizado el anlisis
estadstico.
270
2.7 Relacin entre la toxicidad y las caractersticas del paciente
Otro punto de inters de este estudio es comprobar si existe relacin entre la Toxicidad y distintas caractersticas del
paciente, como son el estado TNM, el nivel de PSA, el ndice de Gleason, el riesgo de enfermedad y la dosis aplicada al
paciente para cada uno de los tratamientos y si existe relacin entre la Toxicidad y la estabilidad del paciente para el
tratamiento IGRT. Veamos el grfico que relaciona ambas variables, Toxicidad Mediatotal con TNM:
2.7.1 Relacin entre Toxicidad Media total y TNM

Dado que la variable Toxicidad Media total es una variable cuantitativa y la variable TNM es cualitativa con ms de dos
categoras, se usar el test ANOVA de un factor para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha
media para cada uno de los estados TNM:
Toxicidad Tratamiento Tratamiento

Mediatotal 3DRTE IGRT
T1C 0,213 0,068

T2A 0,133 0,083
T2B 0,201 0,000
T2C 0,172 0,093
T3A 0,148 0,063
T3B 0,141 0,091
T4 0,000 0,125
271
Pruebas de Normalidad y Homocedasticidadb
Grados de Grados de
libertad libertad
T1C 0,260 2 - - - -
T2A 0,265 9 0,069 0,843 9 0,062
T2B 0,342 3 - 0,844 3 0,225
3DR
T2C 0,262 5 0,200* 0,862 5 0,234
TE
T3A 0,207 9 0,200* 0,849 9 0,072
T3B 0,138 18 0,200* 0,930 18 0,197
T4 - - - - - -
T1C 0,208 9 0,200* 0,895 9 0,226

T2A 0,230 3 - 0,981 3 0,735
T2B - - - - - -
IGRT T2C 0,279 5 0,200* 0,847 5 0,184
T3A 0,164 7 0,200* 0,980 7 0,961
T3B 0,105 22 0,200* 0,947 22 0,279
T4 0,260 2 - - - -
b. No es posible calcular el estadstico de Levene por la falta de datos en categoras
Para el tratamiento 3DRTE, la variable Toxicidad Mediatotal es constante cuando TNM = T1C, por lo que se rechaza
directamente la normalidad de los datos y se procede a realizar pruebas no paramtricas.
Para el tratamiento IGRT, la variable Toxicidad Mediatotal es constante cuando TNM = T4, por lo que se rechaza
Prueba no paramtricas para variables independientes con ms de 2 categoras

Prueba de Kruskal-Wallis
Tratamiento Tratamiento
3DRTE IGRT
N total 46 48
Estadstico 2,525 2,571
Grados de libertad 5 5
p-valor 0,773 0,766
272
Prueba de la mediana1
3DRTE IGRT
N total 46 48
Mediana 0,125 0,062
p-valor 0,187 0,544
1. Al menos una casilla tiene un valor esperado menor que uno.

Tanto para el tratamiento 3DRTE como para el tratamiento IGRT, los p-valores asociados al test de Kruskal-Wallis y al test
de la mediana, son superiores a 0,05, por lo que no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis
nula. Podemos decir que no existe relacin entre la Toxicidad Mediatotal y el estado TNM para ninguno de los tratamiento.
2.7.2 Relacin entre Toxicidad Media aguda y TNM

Dado que la variable Toxicidad Mediaaguda es una variable cuantitativa y la variable TNM es cualitativa con ms de dos

T1C 0,234 0,059

T2A 0,191 0,083
T2B 0,266 -
T2C 0,147 0,088
T3A 0,161 0,074
T3B 0,125 0,087
T4 - 0,125
273

Grados de Grados de
libertad libertad
T1C - - - - - -
T2A 0,333 9 0,005 0,658 9 0,000
T2B 0,276 3 - 0,942 3 0,537
3DR
T2C 0,220 5 0,200* 0,920 5 0,532
TE
T3A 0,184 9 0,200* 0,919 9 0,381
T3B 0,266 18 0,002 0,860 18 0,012
T4 - - - - - -
T1C 0,189 9 0,200* 0,883 9 0,169

T2A 0,385 3 - 0,750 3 0,000
T2B - - - - - -
IGRT T2C 0,353 5 0,040 0,774 5 0,049
T3A 0,19 7 0,200* 0,931 7 0,557
T3B 0,24 22 0 0,657 22 0,000
T4 0,260 2 - - - -
Para el tratamiento 3DRTE, la variable Toxicidad Mediaaguda es constante cuando TNM = T1C, por lo que se rechaza
Para el tratamiento IGRT, no es posible realizar calcular el estadstico de Levene por falta de datos cuando TNM = T4
adems de que obtenemos p-valores prximos a cero, por lo que se rechaza directamente la normalidad y
homocedasticidad de los datos y se procede a realizar pruebas no paramtricas.

3DRTE IGRT
N total 46 48
p-valor 0,259 0,831
274
Prueba de la mediana1,2
3DRTE IGRT
N total 46 48
Mediana 0,156 0,062
p-valor 0,006 0,676

2. Ms del 20% de las casillas tienen valores esperados menores que cinco.
Para el tratamiento 3DRTE, hallamos p-valores con distinto significado en los dos tests que aplicamos a los datos. Como
el test de Kruskal-Wallis es ms potente que el de la mediana, prevalece el p-valor de 0,259 y aceptamos la hiptesis
nula, es decir, no existe diferencia en la Toxicidad Mediaaguda con respecto al estado TNM.
Para el tratamiento IGRT, ambos p-valores son superiores a 0,05, por lo que no tenemos evidencia estadstica suficiente
para rechazar la hiptesis nula. As, podemos decir que no existe relacin entre la Toxicidad Mediatotal y el estado TNM
para ninguno de los tratamientos.
2.7.3 Relacin entre Toxicidad Media tarda y TNM

Dado que la variable Toxicidad Mediatarda es una variable cuantitativa y la variable TNM es cualitativa con ms de dos

Mediatarda 3DRTE IGRT
T1C 0,188 0,083

T2A 0,093 0,083
T2B 0,137 -
T2C 0,201 0,104
T3A 0,111 0,036
T3B 0,165 0,105
T4 - 0,125
275

Grados de Grados de
libertad libertad
T1C - - - - - -
T2A 0,269 9 0,060 0,844 9 0,063
T2B 0,385 3 - 0,750 3 0,000
3DR
T2C 0,263 5 0,200* 0,925 5 0,561
TE
T3A 0,275 9 0,200* 0,833 9 0,048
T3B 0,164 18 0,200* 0,871 18 0,018
T4 - - - - - -
T1C 0,248 9 0,119 0,827 9 0,042

T2A 0,385 3 - 0,750 3 0,000
T2B - - - - - -
IGRT T2C 0,24 5 0,000 0,829 5 0,138
T3A 0,44 7 0,000 0,600 7 0,000
T3B 0,2 22 0,877 0,877 22 0,010
T4 - - - - - -
Para el tratamiento 3DRTE, la variable Toxicidad Mediatarda es constante cuando TNM = T1C, por lo que se rechaza
Para el tratamiento IGRT, la variable Toxicidad Mediatarda es constante cuando TNM = T4, por lo que se rechaza
276
3DRTE IGRT
N total 46 42
p-valor 0,224 0,758
3DRTE IGRT
N total 46 42
Mediana 0,125 0,125
p-valor 0,187 0,599

nula. As, podemos decir que no existe relacin entre la Toxicidad Mediatarda y el estado TNM para ninguno de los
tratamiento.
277
2.7.4 Relacin entre Toxicidad Media total y PSA
Dado que la variable Toxicidad Media total es una variable cuantitativa y la variable PSA es cualitativa con ms de dos
media para cada nivel de PSA:

[0, 10] 0,169 0,091

]10, 20] 0,084 0,091
]20, +[ 0,165 0,057

Grados de Grados de
libertad libertad
[0, 10] 0,125 26 0,200* 0,940 26 0,135

3DRTE ]10, 20] 0,261 9 0,078 0,862 9 0,102
]20, +[ 0,139 11 0,200* 0,978 11 0,957
[0, 10] 0,202 22 0,020 0,766 22 0,000

IGRT ]10, 20] 0,137 13 0,000 0,959 13 0,732
]20, +[ 0,154 12 0,000 0,923 12 0,308

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 1,7 2 43 0,2

IGRT 0,8 2 44 0,46
278
Para el tratamiento 3DRTE, los p-valores asociados a los tests de Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk y Levene son todos
superiores a 0,05, por lo que se acepta la hiptesis nula de normalidad y homocedasticidad de la variable Toxicidad
Mediatotal con respecto al nivel de PSA. As, se proceder a realizar la ANOVA de un factor.
Para el tratamiento IGRT, encontramos p-valores lo suficientemente pequeos como para rechazar la hiptesis nula de
normalidad, por lo que, a pesar de cumplirse la homocedasticidad, se proceder a realizar una transformacin de Box-
Cox.
0,26
0,26g
tal que g =n Toxicidad Media total 10,1 Toxicidad Media total n 0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
[0, 10] 0,119 22 0,200* 0,931 22 0,129

IGRT ]10, 20] 0,158 13 0,200* 0,950 13 0,594
]20, +[ 0,153 12 0,200* 0,926 12 0,343

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
IGRT 0,560 2 44 0,575
Tras realizar la transformacin de Box-Cox apropiada al grupo de pacientes tratados con IGRT, todos los p-valores son
superiores a 0,05, por lo que no tenemos evidencia estadstica para rechazar la normalidad de la variable Toxicidad
Mediatotal transformada. As mismo, mediante el test de Levene aceptamos la homocedasticidad de los datos con
respecto al nivel de PSA. Por lo tanto, se proceder a realizar una prueba ANOVA de un factor.
279
ANOVA de un factor para comparar medias
Suma de Grados de Media
F p-valor
cuadrados libertad cuadrtica
Inter-grupos 0,036 2 0,026 2,005 0,147

Tratamiento
Intra-grupos 0,358 43 0,013
3DRTE
Total 0,604 45
Inter-grupos 0,01 2 0,004 0,668 0,518

Tratamiento
IGRT
Total 0,29 46
Tanto para el tratamiento 3DRTE como para el tratamiento IGRT, los p-valores asociados son superiores a 0,05, por lo
que no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula. As, afirmamos que no existe evidencia
estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la toxicidad con respecto al nivel de PSA a lo largo del total
seguimiento de los pacientes.
2.7.5 Relacin entre Toxicidad Media aguda y PSA

Dado que la variable Toxicidad Mediaaguda es una variable cuantitativa y la variable PSA es cualitativa con ms de dos
media para cada nivel de PSA:

Mediaaguda 3DRTE IGRT
[0, 10] 0,209 0,097

]10, 20] 0,069 0,073
]20, +[ 0,125 0,059
280
Grados de Grados de
libertad libertad
[0, 10] 0,161 26 0,080 0,892 26 0,011

3DRTE ]10, 20] 0,342 9 0,003 0,788 9 0,015
]20, +[ 0,328 11 0,002 0,828 11 0,022
[0, 10] 0,225 22 0,005 0,722 22 0,000

IGRT ]10, 20] 0,190 13 0,200* 0,904 13 0,152
]20, +[ 0,260 12 0,024 0,867 12 0,061

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 3,494 2 43 0,039

IGRT 1,092 2 44 0,344
Tanto para el tratamiento 3DRTE como para el tratamiento IGRT, encontramos p-valores lo suficientemente pequeos
como para rechazar la hiptesis nula de normalidad, por lo que se proceder a realizar una transformacin de Box-Cox
con el objetivo de normalizar la variable Toxicidad Mediaaguda con respecto al nivel de PSA.
281
ser:
0,423
0,42g
tal que g =n Toxicidad Media aguda 10,1 Toxicidad Mediaaguda n0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
[0, 10] 0,125 26 0,200* 0,945 26 0,177

3DRTE ]10, 20] 0,277 9 0,044 0,829 9 0,044
]20, +[ 0,333 11 0,001 0,749 11 0,002
[0, 10] 0,158 22 0,164 0,914 22 0,057

IGRT ]10, 20] 0,150 13 0,200* 0,928 13 0,317
]20, +[ 0,211 12 0,147 0,914 12 0,243

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 1,172 2 43 0,387

IGRT 0,994 2 44 0,378
Tanto para el tratamiento 3DRTE, como para el tratamiento IGRT, hallamos p-valores inferiores o muy prximos a 0,05,
por lo que no se puede aceptar la normalidad de la variable Toxicidad Mediaaguda transformada para los distintos niveles de
PSA. El test de Levene si indica homocedasticidad en la variable, sin embargo se proceder a realizar pruebas no
paramtricas sobre los datos debido a que no se cumplen todos los supuestos necesarios para realizar la ANOVA de un
factor.
282
N total 46
Estadstico 7,083
Grados de libertad 2
p-valor 0,029
N total 46
Mediana 0,156
Estadstico 5,105
p-valor 0,078
Como demuestran los tests no paramtricos aplicados cuando Tratamiento = 3DRTE, nos encontramos ante un p-valor
inferior a 0,05 y otro p-valor superior a 0,05. No obstante, y dado que la prueba de Kruskal-Wallis es ms potente que la
de la mediana, tomaremos como ms relevante el correspondiente p-valor. As, rechazamos la hiptesis nula y podemos
decir que existe evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la toxicidad del tratamiento 3DRTE
a lo largo del seguimiento durante el periodo agudo con respecto al nivel de PSA.

F p-valor
Inter-grupos 0,005 2 0,002 0,321 0,727

Tratamiento
IGRT
Total 0,329 46
Para el tratamiento IGRT, el p-valor asociado a la prueba ANOVA de un factor es superior a 0,05, por lo que no tenemos
evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula. As, afirmamos que no existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que existe diferencia en la toxicidad con respecto al nivel de PSA a lo largo del seguimiento de los
pacientes durante el periodo agudo.
283
2.7.6 Relacin entre Toxicidad Mediatarda y PSA
Dado que la variable Toxicidad Mediatarda es una variable cuantitativa y la variable PSA es cualitativa con ms de dos
media para cada nivel de PSA

[0, 10] 0,134 0,080

]10, 20] 0,108 0,128
]20, +[ 0,212 0,058

Grados de Grados de
libertad libertad
[0, 10] 0,165 26 0,023 0,892 26 0,011

3DRTE ]10, 20] 0,235 9 0,163 0,803 9 0,022
]20, +[ 0,224 11 0,129 0,903 11 0,203
[0, 10] 0,219 22 0,007 0,824 22 0,001

IGRT ]10, 20] 0,255 13 0,021 0,849 13 0,027
]20, +[ 0,368 12 0,000 0,726 12 0,002
284
Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,034 2 43 0,967

IGRT 0,197 2 44 0,822
con el objetivo de normalizar la variable Toxicidad Mediatarda con respecto al nivel de PSA.
0,1
' Toxicidad Media tarda 0,1
i 1
Toxicidad Mediatarda i = 0,11
0,1g
tal que g =n Toxicidad Media tarda 10,1 Toxicidad Media tarda n0,1
Grados de Grados de
libertad libertad
[0, 10] 0,170 26 0,050 0,864 26 0,003

3DRTE ]10, 20] 0,266 9 0,065 0,857 9 0,089
]20, +[ 0,241 11 0,073 0,901 11 0,188
[0, 10] 0,258 22 0,001 0,852 22 0,004

IGRT ]10, 20] 0,339 13 0,000 0,791 13 0,005
]20, +[ 0,372 12 0,000 0,700 12 0,001
285
Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,790 2 43 0,311

IGRT 0,432 2 44 0,652
Tanto para el tratamiento 3DRTE, como para el tratamiento IGRT, hallamos p-valores inferiores a 0,05, por lo que no se
puede aceptar la normalidad de la variable Toxicidad Mediatarda transformada para los distintos niveles de PSA. El test de
Levene si indica homocedasticidad en la variable, sin embargo se proceder a realizar pruebas no paramtricas sobre los
datos debido a que no se cumplen todos los supuestos necesarios para realizar la ANOVA de un factor.

3DRTE IGRT
N total 46 47
p-valor 0,180 0,136
286
3DRTE IGRT
N total 46 41
Mediana 0,125 0,125
p-valor 0,636 0,446
nula. As, podemos decir que no existe relacin entre la Toxicidad Mediatarda y el nivel de PSA para ninguno de los
tratamiento.
2.7.7 Relacin entre Toxicidad Media total e ndice de Gleason

Dado que la variable Toxicidad Mediatotal es una variable cuantitativa y la variable ndice de Gleason es cualitativa con
ms de dos categoras, se usar el test ANOVA de un factor para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor
de dicha media para cada nivel del ndice de Gleason:

[2, 7[ 0,164 0,093

{7} 0,140 0,069
]7, 10[ 0,121 0,067
287
Grados de Grados de
libertad libertad
[2, 7[ 0,103 28 0,200* 0,955 28 0,261

3DRTE {7} 0,221 10 0,181 0,920 10 0,356
]7, 10[ 0,282 8 0,061 0,784 8 0,019
[2, 7[ 0,197 27 0,009 0,804 27 0,000

IGRT {7} 0,176 13 0,200* 0,914 13 0,206
]7, 10[ 0,257 7 0,178 0,898 7 0,317

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,343 2 43 0,519

IGRT 1,524 2 44 0,229
con el objetivo de normalizar la variable Toxicidad Mediatotal con respecto al nivel del ndice de Gleason.
0,26
0,26g
n
288
Grados de Grados de
libertad libertad
[2, 7[ 0,147 28 0,124 0,914 28 0,024

3DRTE {7} 0,163 10 0,200* 0,936 10 0,507
]7, 10[ 0,244 8 0,146 0,825 8 0,052
[2, 7[ 0,154 27 0,101 0,925 27 0,054

IGRT {7} 0,152 13 0,200* 0,923 13 0,273
]7, 10[ 0,207 7 0,200* 0,922 7 0,483

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,346 2 43 0,517

IGRT 1,797 2 44 0,178
puede aceptar la normalidad de la variable Toxicidad Media total transformada para los distintos niveles del ndice de
Gleason. El test de Levene si indica homocedasticidad en la variable, sin embargo se proceder a realizar pruebas no
factor.
289
3DRTE IGRT
N total 46 47
p-valor 0,693 0,931
3DRTE IGRT
N total 46 47
Mediana 0,143 0,062
p-valor 0,757 0,345
Tanto para el tratamiento 3DRTE como para el tratamiento IGRT, los p-valores asociados al test de Kruskal-Wallis y al de
la mediana, son superiores a 0,05, por lo que no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula.
As, podemos decir que no existe relacin entre la Toxicidad Mediatotal y el ndice de Gleason.
290
2.7.8 Relacin entre Toxicidad Media aguda e ndice de Gleason
Dado que la variable Toxicidad Mediaaguda es una variable cuantitativa y la variable ndice de Gleason es cualitativa con
de dicha media para cada nivel del ndice de Gleason.

[2, 7[ 0,187 0,097

{7} 0,134 0,058
]7, 10[ 0,105 0,060
291
Grados de Grados de
libertad libertad
[2, 7[ 0,170 28 0,037 0,863 28 0,002

3DRTE {7} 0,215 10 0,200* 0,885 10 0,150
]7, 10[ 0,237 8 0,200* 0,847 8 0,090
[2, 7[ 0,206 27 0,005 0,760 27 0,000

IGRT {7} 0,287 13 0,004 0,835 13 0,018
]7, 10[ 0,323 7 0,026 0,765 7 0,018

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,428 2 43 0,526

IGRT 1,505 2 44 0,233
con el objetivo de normalizar la variable Toxicidad Mediaaguda con respecto al nivel del ndice de Gleason para ninguno de
los tratamientos.
ser:
0,42
0,42g
n
292
Grados de Grados de
libertad libertad
[2, 7[ 0,206 28 0,003 0,916 28 0,036

3DRTE {7} 0,192 10 0,200* 0,903 10 0,236
]7, 10[ 0,209 8 0,200* 0,837 8 0,329
[2, 7[ 0,183 27 0,021 0,914 27 0,029

IGRT {7} 0,224 13 0,075 0,859 13 0,037
]7, 10[ 0,336 7 0,017 0,780 7 0,026

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,447 2 43 0,624

IGRT 2,378 2 44 0,105
puede aceptar la normalidad de la variable Toxicidad Media aguda transformada para los distintos niveles del ndice de
Gleason. El test de Levene s indica homocedasticidad en la variable, sin embargo se proceder a realizar pruebas no
factor.
293
3DRTE IGRT
N total 46 47
p-valor 0,300 0,685
3DRTE IGRT
N total 46 47
Mediana 0,156 0,062
p-valor 0,171 0,608
Para ambos tratamientos, los p-valores asociados al test de Kruskal-Wallis y al test de la mediana son superiores a 0,05.
As, podemos decir que no existe relacin entre la Toxicidad Mediaaguda y el ndice de Gleason.
294
2.7.9 Relacin entre Toxicidad Media tarda e ndice de Gleason
Dado que la variable Toxicidad Mediatarda es una variable cuantitativa y la variable ndice de Gleason es cualitativa con
de dicha media para cada nivel del ndice de Gleason

[2, 7[ 0,146 0,091

{7} 0,152 0,085
]7, 10[ 0,146 0,082

Grados de Grados de
libertad libertad
[2, 7[ 0,158 28 0,027 0,915 28 0,026

3DRTE {7} 0,257 10 0,059 0,864 10 0,084
]7, 10[ 0,269 8 0,029 0,848 8 0,092
IGRT [2, 7[ 0,232 27 0,001 0,837 27 0,001

{7} 0,238 13 0,043 0,848 13 0,027
]7, 10[ 0,280 7 0,104 0,813 7 0,054
295
Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,382 2 43 0,685

IGRT 0,420 2 44 0,660
con el objetivo de normalizar la variable Toxicidad Mediatarda con respecto al nivel del ndice de Gleason.
0,1
' Toxicidad Media tarda 0,1
i 1
0,1g
g =n Toxicidad Media tarda 10,1 Toxicidad Media tarda n0,1
tal que
Grados de Grados de
libertad libertad
[2, 7[ 0,189 28 0,012 0,870 28 0,002

3DRTE {7} 0,221 10 0,181 0,916 10 0,324
]7, 10[ 0,223 8 0,200* 0,872 8 0,159
[2, 7[ 0,264 27 0,000 0,835 27 0,001

IGRT {7} 0,278 13 0,007 0,814 13 0,010
]7, 10[ 0,314 7 0,036 0,767 7 0,019
296
Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,561 2 43 0,442

IGRT 0,182 2 44 0,839
puede aceptar la normalidad de la variable Toxicidad Mediatarda transformada para los distintos niveles del ndice de
Gleason. El test de Levene si indica homocedasticidad en la variable, sin embargo se proceder a realizar pruebas no
factor.

3DRTE IGRT
N total 46 47
p-valor 0,942 0,990
297
3DRTE IGRT
N total 46 47
Mediana 0,125 0,125
p-valor 0,757 0,768

2. Ms del 20% de las casillas tienen valores esperados menores que cinco cuando Tratamiento = IGRT.
nula. As, podemos decir que no existe relacin entre la Toxicidad Mediatarda y el ndice de Gleason.
2.7.10 Relacin entre Toxicidad Media total y Grupos de Riesgos de Cncer de

Prstata.
Dado que la variable Toxicidad Media total es una variable cuantitativa y la variable Riesgo de Enfermedad es cualitativa
con ms de dos categoras, se usar el test ANOVA de un factor para comparar medias. En primer lugar, se calcular el
valor de dicha media para cada nivel del Riesgo de Enfermedad:

Bajo 0,275 0,048

Intermedio 0,100 0,107
Alto 0,142 0,085
298

Grados de Grados de
libertad libertad
Bajo 0,216 6 0,200* 0,964 6 0,850

Intermedi 0,202 9 0,200* 0,922 9 0,407
3DRTE
o
Alto 0,134 31 0,170 0,919 31 0,022
Bajo 0,272 6 0,186 0,809 6 0,071

Intermedi 0,219 8 0,200* 0,905 8 0,317
IGRT
o
Alto 0,165 34 0,020 0,779 34 0,000
Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 1,833 2 43 0,172

IGRT 0,229 2 45 0,796
con el objetivo de normalizar la variable Toxicidad Mediatotal con respecto al riesgo de enfermedad.
0,26
0,26g
n
299
Grados de Grados de
libertad libertad
Bajo 0,181 6 0,200* 0,966 6 0,865

3DRTE Intermedio 0,283 9 0,036 0,878 9 0,150
Alto 0,130 31 0,196* 0,926 31 0,034
Bajo 0,290 6 0,125 0,822 6 0,092

IGRT Intermedio 0,138 8 0,200* 0,981 8 0,967
Alto 0,105 34 0,200* 0,949 34 0,111

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 1,929 2 43 0,158

IGRT 0,107 2 45 0,898
A partir de los p-valores asociados a los tests de Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk y Levene aceptamos las hiptesis
nulas de normalidad y homocedasticidad de la variable Toxicidad Mediatotal transformada con respecto al riesgo de
enfermedad para ambos tratamientos. As, se procede a realizar la prueba ANOVA de un factor.

F p-valor
Inter-grupos 0,059 2 0,030 3,796 0,030

Tratamiento
3DRTE
Total 0,394 45
Inter-grupos 0,014 2 0,007 1,165 0,321

Tratamiento
IGRT
Total 0,294 45
300
Para el tratamiento 3DRTE, el p-valor asociado a la prueba ANOVA de un factor es inferior a 0,05, por lo que tenemos
evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula. As, afirmamos que existe evidencia estadstica suficiente
para afirmar que existe diferencia en la Toxicidad Mediatotal transformada con respecto al riesgo de enfermedad a lo largo
del total seguimiento de los pacientes.
Para el tratamiento IGRT, el p-valor asociado a la prueba ANOVA de un factor es superior a 0,05, por lo que no tenemos
evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula. As, afirmamos que no existe evidencia estadstica
suficiente para afirmar que existe diferencia en la Toxicidad Media total transformada con respecto al riesgo de enfermedad
a lo largo del total seguimiento de los pacientes.
2.7.11 Relacin entre Toxicidad Media aguda y Riesgo de Enfermedad

Dado que la variable Toxicidad Mediaaguda es una variable cuantitativa y la variable Riesgo de Enfermedad es cualitativa
valor de dicha media para cada nivel del Riesgo de Enfermedad.

Bajo 0,378 0,052

Alto 0,134 0,085

Grados de Grados de
libertad libertad
Bajo 0,268 6 0,200* 0,752 6 0,021

3DRTE Intermedio 0,234 9 0,167 0,865 9 0,109
Alto 0,188 31 0,007 0,891 31 0,004
Bajo 0,299 6 0,102 0,828 6 0,103

IGRT Intermedio 0,220 8 0,200* 0,858 8 0,114
Alto 0,202 34 0,001 0,703 34 0,000
301
Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 1,759 2 43 0,020

IGRT 0,103 2 45 0,903
con el objetivo de normalizar la variable Toxicidad Mediaaguda con respecto al riesgo de enfermedad.
ser:
0,42
' Toxicidad Mediaaguda 0,1
i 1
0,42g
n
Grados de Grados de
libertad libertad
Bajo 0,275 6 0,173 0,795 6 0,053

3DRTE Intermedio 0,215 9 0,200* 0,939 9 0,575
Alto 0,231 31 0,000 0,888 31 0,004
Bajo 0,310 6 0,074 0,805 6 0,065

IGRT Intermedio 0,179 8 0,200* 0,933 8 0,545
Alto 0,179 34 0,008 0,926 34 0,024
302
Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 0,566 2 43 0,572

IGRT 0,135 2 45 0,874
puede aceptar la normalidad de la variable Toxicidad Media aguda transformada para los distintos niveles de riesgo de
enfermedad. El test de Levene si indica homocedasticidad en la variable, sin embargo se proceder a realizar pruebas no
factor.

3DRTE IGRT
N total 46 48
p-valor 0,005 0,675
303
3DRTE IGRT
N total 46 48
Mediana 0,156 0,062
p-valor 0,001 0,762
Para el tratamiento 3DRTE, los p-valores asociados al test de Kruskal-Wallis y al test de la mediana, son inferiores a 0,05,
por lo que tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula. As, podemos decir que existe
relacin entre la Toxicidad Mediaaguda y el riesgo de enfermedad para el tratamiento 3DRTE.
Para el tratamiento IGRT, los p-valores asociados al test de Kruskal-Wallis y al test de la mediana, son superiores a 0,05,
por lo que no tenemos evidencia estadstica suficiente para rechazar la hiptesis nula. As, podemos decir que no existe
relacin entre la Toxicidad Mediaaguda y el riesgo de enfermedad para el tratamiento IGRT.
2.7.12 Relacin entre Toxicidad Media tarda y Riesgo de Enfermedad

Dado que la variable Toxicidad Media tarda es una variable cuantitativa y la variable Riesgo de Enfermedad es cualitativa
valor de dicha media para cada nivel del Riesgo de Enfermedad.

Bajo 0,198 0,042

Alto 0,153 0,087
304
Grados de Grados de
libertad libertad
Bajo 0,282 6 0,147 0,878 6 0,259
3DRTE Intermedio 0,205 9 0,200* 0,887 9 0,187
Alto 0,162 31 0,036 0,883 31 0,003
Bajo 0,611 6 0,016 0,611 6 0,001
IGRT Intermedio 0,897 8 0,016 0,897 8 0,274
Alto 0,262 34 0,000 0,830 34 0,000


Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 2,823 2 43 0,034

IGRT 0,510 2 45 0,604
con el objetivo de normalizar la variable Toxicidad Mediatarda con respecto al riesgo de enfermedad.
0,10
' Toxicidad Media tarda i 0,1 1
0,10g
n
tal que g = Toxicidad Media tarda 10,1 Toxicidad Media tarda n0,1
305
Grados de Grados de
libertad libertad
Bajo 0,340 6 0,029 0,820 6 0,088

3DRTE Intermedio 0,257 9 0,090 0,846 9 0,067
Alto 0,183 31 0,009 0,876 31 0,002
Bajo 0,374 6 0,009 0,552 6 0,002

IGRT Intermedio 0,262 8 0,112 0,852 8 0,392
Alto 0,280 34 0,000 0,753 34 0,000

Grados de Grados de
Estadstico p-valor
3DRTE 3,009 2 43 0,018

IGRT 0,791 2 45 0,460
puede aceptar la normalidad de la variable Toxicidad Mediatarda transformada para los distintos niveles de riesgo de
enfermedad. El test de Levene si indica homocedasticidad en la variable, sin embargo se proceder a realizar pruebas no
factor.
306
3DRTE IGRT
N total 46 48
p-valor 0,204 0,149
3DRTE IGRT
N total 46 48
Mediana 0,125 0,125
p-valor 0,066 0,928
1. Al menos una casilla tiene un valor esperado menor que uno cuando Tratamiento = IGRT.
2. Ms del 20% de las casillas tienen valores esperados menores que cinco cuando Tratamiento = IGRT.
nula. As, podemos decir que no existe relacin entre la Toxicidad Mediatarda y el riesgo de enfermedad para ninguno de
los tratamientos.
Tras realizar un subanlisis relacionando grupos de riesgo y toxicidad genito-urinaria s que ha aparecido relacin
estadsticamente significativa entre la pertenencia a un grupo de bajo riesgo y una mayor toxicidad genito-urinaria. Sin
embargo, en este subgrupo de pacientes no ha aparecido una mayor toxicidad gastro-intestinal.
307
2.7.13 Relacin entre Toxicidad Media total y Criterio de Estabilidad durante el
tratamiento verificado mediante Cone-Beam CT.
Dado que la variable Toxicidad Mediatotal es una variable cuantitativa y la variable Estabilidad es cualitativa con ms de
dos categoras, se usar el test ANOVA de un factor para comparar medias. En primer lugar, se calcular el valor de dicha
media para cada nivel de Estabilidad:
Estabilidad
Inestable Intermedio Estable
Toxicidad
0,089 0,080 0,179
Mediatotal
Como se observa en el histograma, cuando la variable Estabilidad es Estable, la Toxicidad Mediatotal se mantiene
transformacin de Box-Cox. As, se procede a realizar pruebas no paramtricas para comprobar si existe influencia de la
estabilidad sobre la Toxicidad Mediatotal cuando el tratamiento aplicado es el IGRT.

N total 43
Estadstico 2,133
p-valor 0,344
N total 43
Mediana 0,071
Estadstico 1,978
p-valor 0,372

evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la toxicidad del tratamiento IGRT a lo largo del total
seguimiento de los pacientes con respecto a la estabilidad.
308
2.7.14 Relacin entre Toxicidad Media aguda y Estabilidad
Dado que la variable Toxicidad Mediaaguda es una variable cuantitativa y la variable Estabilidad es cualitativa con ms de
Estabilidad
Toxicidad
0,088 0,078 0,125
Mediaaguda
Como se observa en el histograma, cuando la variable Estabilidad es Estable, la Toxicidad Media aguda se mantiene
estabilidad sobre la Toxicidad Mediaaguda cuando el tratamiento aplicado es el IGRT.

N total 43
Estadstico 0,682
p-valor 0,711
N total 43
Mediana 0,062
Estadstico 1,218
p-valor 0,544

evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la toxicidad del tratamiento IGRT a lo largo del
seguimiento de los pacientes durante el periodo agudo con respecto a la estabilidad.
309
2.7.15 Relacin entre Toxicidad Media tarda y Estabilidad
Dado que la variable Toxicidad Media tarda es una variable cuantitativa y la variable Estabilidad es cualitativa con ms de
Estabilidad
Toxicidad
0,088 0,078 0,125
Mediatarda
Como se observa en el histograma, cuando la variable Estabilidad es Estable, la Toxicidad Media tarda se mantiene
estabilidad sobre la Toxicidad Mediatarda cuando el tratamiento aplicado es el IGRT.

N total 37
Estadstico 2,554
p-valor 0,279
N total 43
Mediana 0,125
Estadstico 3,410
p-valor 0,182

evidencia estadstica suficiente para afirmar que existe diferencia en la toxicidad del tratamiento IGRT a lo largo del
seguimiento durante el periodo tardo de los pacientes con respecto a la estabilidad.
310
2.8 NNT
Otro tipo de anlisis que es interesante realizar cuando se est estudiando la efectividad de un nuevo tratamiento frente a
un tratamiento ms antiguo es el clculo del NNT o Nmero de pacientes Necesarios a Tratar. Se trata de un indicador de
la eficacia de un tratamiento, ms concretamente es el nmero de personas que se necesita tratar durante un perodo
determinado con un tratamiento especfico para producir, o evitar, una ocurrencia adicional de un evento determinado. La
frmula empleada para el clculo del NNT es la siguiente:
1
NNT =
AB
donde A es la proporcin de casos que presentan el evento estudiado del grupo de control y B es la proporcin de casos
que presentan el mismo evento en el grupo del nuevo tratamiento.
En este estudio se tomar como evento a evitar la aparicin de toxicidad en cada paciente, es decir, el efecto beneficioso
que buscamos es que la toxicidad sea nula. Este clculo lo realizaremos para distintos periodos de tiempo, partiendo del
mes 1, mes 3, mes 6, mes 12, mes 18 y mes 24 desde la finalizacin del tratamiento. El grupo de control ser el de
aquellos pacientes que han recibido el tratamiento 3DRTE. Junto con cada NNT se calcular el intervalo de confianza al
95%. As, los resultados obtenidos son:
1 mes 3 meses 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses

NNT -4,18 1,88 2,35 15,12 17,17 -15,71
Intervalo de
[2,33;20,37] [1,42; 2,78] [1,64; 4,14] [-7,44; 3,75] [-5,91; 3,50] [-2,62; 3,93 ]
confianza al 95%
Analizando cada resultado individualmente, podemos afirmar que tanto en el mes 1, como en el mes 3, como el mes 6,
dado que el intervalo de confianza no contiene el valor 0, el efecto del tratamiento es significativo a un nivel del 5%. En
los otros tres casos no podemos afirmar esto, y una de las causas podra ser la falta de mediciones en los pacientes que
han recibido el nuevo tratamiento a tan largo plazo, ya que por ejemplo, en el mes 24 tras la finalizacin del tratamiento
IGRT tan solo tenemos medida la toxicidad que han sufrido 11 pacientes.
Observemos tambin que un resultado negativo en el NNT indica falta de beneficio o lo que es lo mismo, efectos
adversos. Esto ocurre en el NNT calculado para la toxicidad a los 24 meses, pero como ya se ha comentado
previamente, este resultado no est reforzado por un suficiente nmero de casos.
Otro modo de comprender la eficacia de un tratamiento frente a otro es el grfico de L'Abb que se muestra a
continuacin, en el que el eje de abscisas se presenta la proporcin de pacientes con toxicidad no nula del grupo de
control o grupo con el tratamiento 3DRTE. En el eje de ordenadas se representa la proporcin de casos con toxicidad no
nula que han recibido el tratamiento IGRT. Con el objetivo de una visualizacin ms sencilla de los resultados se aade la
recta y=x que representa la igualdad respecto a la eficacia en trminos de toxicidad de ambos tratamientos. As, los
puntos por debajo de esta lnea indican mayor eficacia del tratamiento IGRT frente al caso contrario que sucede en los
puntos que se encuentran por encima de la recta.
1,0
0,9
Proporcin de pacientes con toxicidad con IGRT
0,8
0,7 6
0,6 5
4
0,5 1
0,4
0,3
3
0,2 2
0,1
0,0
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
Proporcin de pacientes con toxicidad con 3DRTE
311
3. RESULTADOS DEL ANLISIS ESTADSTICO
De 20052008, 94 pacientes diagnosticados de cncer de prstata

mediante biopsia y RMN, fueron tratados mediante 3DRTE empleando los
mismos procedimientos de simulacin, planificacin y clculo dosimtrico con
la diferencia de que 46 fueron verificados mediante Visin portal (margen
rectal 0,8 cm.) y 48 mediante Cone Beam (margen rectal de 0,6 cm.).
Se recogi la toxicidad aguda y tarda empleando los trminos de la escala
Common Toxicity Criteria, version 4 (CTCAE.4) Los pacientes fueron
clasificados de acuerdo a factores pronsticos (Gleason score, PSA y estadio
clnico) en bajo riesgo, riesgo intermedio y alto riesgo. La dosis administrada
fue de 76Gy en el PTV1 (mnimo en la isodosis del 95%) a ritmo de
200cGy/d, 5 das a la semana, prescribindose 56 Gy al PTV2 en el grupo de
bajo riesgo, 60 Gy en los pacientes T3a y 70 Gy en los T3b. A los pacientes
de riesgo intermedio se les asoci bloqueo andrognico completo durante 6
meses y a los de alto riesgo durante 2 aos (3 meses neoadyuvante).
Independientemente del tratamiento recibido, los pacientes de esta serie,
tenan caractersticas homogneas a excepcin de la edad (mayor edad
media en el grupo de Cone Beam).
Con una mediana de seguimiento global 24 meses, siendo en el grupo de

3DRTE de 24 meses (12-54) y en el grupo IGRT de 18 meses (12-24)
aparecen de manera estadsticamente significativa datos de toxicidad
media total, aguda y tarda menores en el grupo de pacientes
verificados mediante Cone Beam que en los verificados mediante visin
portal.
312
Los datos de toxicidad de la presente tesis son, en el grupo de IGRT Cone
Beam de Proctitis G2 en un 4,17%, Sangrado rectal G2 en un 2,08% y
toxicidad GU G2 en un 8,33%. En el grupo de Visin Portal (3DRTE)
Proctitis G2 en un 19,56%, Sangrado rectal G2 en un 15,21% y toxicidad
GU G2 en un 15,2%.
DATOS DE TOXICIDAD
Absoluto En %
Toxicidad y Grado 3DRTE IGRT 3DRTE IGRT
Diarrea1 2 0 4,35 0,00
Diarrea2 0 0 0,00 0,00
Diarrea3 0 0 0,00 0,00
Proctitis1 14 6 30,43 12,50
Proctitis2 8 2 17,39 4,17
Proctitis3 1 0 2,17 0,00
Fstula_Anal1 0 0 0,00 0,00
Fstula_Anal2 0 0 0,00 0,00
Fstula_Anal3 0 0 0,00 0,00
Sangrado_Rectal1 17 13 36,96 27,08
Dolor_Rectal1 9 8 19,57 16,67
Dolor_Rectal2 2 0 4,35 0,00
Dolor_Rectal3 0 0 0,00 0,00
Fisura_Anal1 2 0 4,35 0,00
Fisura_Anal2 0 0 0,00 0,00
Fisura_Anal3 2 0 4,35 0,00
Disuria1 22 20 47,83 41,67
Disuria2 5 6 10,87 12,50
Disuria3 3 0 6,52 0,00
Retencin1 6 1 13,04 2,08
Retencin2 2 0 4,35 0,00
Retencin3 0 1 0,00 2,08
Hematuria1 5 1 10,87 2,08
Hematuria2 2 1 4,35 2,08
Hematuria3 0 0 0,00 0,00
Frecuencia/Urgencia1 34 33 73,91 68,75
Incontinencia1 4 0 8,70 0,00
Estenosis_Uretral1 0 0 0,00 0,00
313
DIARREA
2,5
1,5
0,5
0
Diarrea1 Diarrea2 Diarrea3
3DRTE 2 0 0
IGRT 0 0 0
PROCTITIS
16
14
12
10
0
Proctitis1 Proctitis2 Proctitis3
3DRTE 14 8 1
IGRT 6 2 0
DOLOR RECTAL
10
0
Dolor_Rectal1 Dolor_Rectal2 Dolor_Rectal3
3DRTE 9 2 0
IGRT 8 0 0
DISURIA
25
20
15
10
0
Disuria1 Disuria2 Disuria3
3DRTE 22 5 3
IGRT 20 6 0
314
RETENCIN
0
Retencin1 Retencin2 Retencin3
3DRTE 6 2 0
IGRT 1 0 1
HEMATURIA
0
Hematuria1 Hematuria2 Hematuria3
3DRTE 5 2 0
IGRT 1 1 0
FRECUENCIA / URGENCIA
40
35
30
25
20
15
10
0
Frecuencia/Urgencia1 Frecuencia/Urgencia2 Frecuencia/Urgencia3
3DRTE 34 5 2
IGRT 33 4 0
315
INCONTINENCIA
4,5
3,5
2,5
1,5
0,5
0
Incontinencia1 Incontinencia2 Incontinencia3
3DRTE 4 0 0
IGRT 0 0 0
SANGRADO RECTAL
18
16
14
12
10
0
Sangrado_Rectal1 Sangrado_Rectal2 Sangrado_Rectal3
3DRTE 17 6 1
IGRT 13 1 0
Se han descrito unas menores tasas de proctitis total y tarda, menor

sangrado rectal tardo, menor tasa de fisura anal, menor hematuria total y
aguda, menor frecuencia urinaria total y aguda, menor incontinencia urinaria
total en el grupo verificado mediante Cone Beam. Entre ambas series de
pacientes no hay diferencias en la disuria aguda ni tarda.
Tampoco se han descrito diferencias por TNM, Gleason, nivel de PSA entre
ambos grupos. Dentro del grupo verificado mediante Cone Beam, ni el
empleo de la fusin CT-RMN o de la uretrografa ni el grado de estabilidad de
los pacientes se ha readicionado con diferencias en la toxicidad. Sin embargo
s que se ha demostrado significacin estadstica entre los pacientes que
pertenecen al grupo de enfermedad de bajo riesgo y el aumento de la
toxicidad gnito-urinaria. Slo 1 paciente del grupo de verificacin mediante
Cone Beam present retencin urinaria que posteriormente de demostr que
estaba causada por una litiasis vesical.
316
Evidencia estadsticamente significativa de menor
toxicidad grupo IGRT
Toxicidad media total, aguda y tarda:
p 0.005 p 0.001 p 0.031
TOXICIDAD GASTRO INTESTINAL TOXICIDAD GNITO URINARIA
proctitis total y tarda hematuria total y aguda

p 0.008 p 0.032 p 0.027 p 0.022
sangrado rectal tardo frecuencia urinaria total y aguda

p 0.041 p 0.027 p 0.022
fisura anal incontinencia urinaria total

p 0.038 p 0.038
Falta de evidencia estadsticamente significativa de

menor toxicidad grupo IGRT p>0.05
TOXICIDAD GASTRO INTESTINAL TOXICIDAD GNITO URINARIA
------------------------------------------------ disuria aguda y tarda
En funcin del TNM Gleason PSA
Empleo de la fusin CT-RMN o de la uretrografa
Grado de estabilidad de los pacientes
Se ha demostrado significacin estadstica entre los pacientes que

pertenecen al grupo de enfermedad de bajo riesgo y el aumento de la
toxicidad gnito-urinaria independientemente del sistema de verificacin
empleado
p 0.029
317
318
DISCUSIN
319
Aproximadamente 300.000 pacientes reciben radioterapia a nivel plvico
cada ao en el mundo211 . Dependiendo de las tcnicas de irradiacin y de las
dosis administradas, estos pacientes pueden sufrir cambios permanentes en
sus funciones defecatorias y/o genito-urinarias as como en su calidad de
vida.
Sin lugar a dudas, uno de los factores ms importantes que ha contribuido al

xito de la radioterapia conformada tridimensional (3DRTE) ha sido la
elaboracin por parte de la Comisin Internacional de las Unidades y
Medidas de la Radiacin (ICRU)212 de unas recomendaciones para la
definicin, prescripcin y registro de volmenes en radioterapia. La
estandarizacin de la nomenclatura de los volmenes de irradiacin permite
que la comunidad de onclogos radioterpicos utilice un lenguaje comn. Es
aconsejable que cada centro tenga en cuenta estas recomendaciones pero
que elabore sus propias guas para la simulacin y planificacin de
tratamiento considerando las caractersticas y recursos propios. En el
Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln (C.H.P.C.) hemos elaborado
nuestro protocolo asistencial teniendo en cuenta los medios disponibles y
estado actual del arte. Este es el protocolo que se ha seguido en los
pacientes de esta tesis. A continuacin pasaremos a describirlo de manera
justificada con la bibliografa existente.
1. Posicin e inmovilizacin del paciente
La eleccin entre la posicin en decbito supino o decbito prono ha

sido un tema controvertido durante mucho tiempo. Zelefsky y col.213
demostraron que colocando al paciente en decbito prono (utilizando
inmovilizadores plvicos termoplsticos) se disminuye la dosis media y V95
de la pared rectal, especialmente en la regin de las vesculas seminales, sin
tener impacto en la dosis en vejiga. El nico estudio aleatorizado comparando
la posicin en prono versus supino demostr ventaja a favor del decbito
supino en cuanto a movimientos de prstata, correcciones de posicin,
confort del paciente y dosis en vejiga, recto e intestino214 . En ausencia de
sistemas de inmovilizacin, la reproduccin de la posicin de tratamiento es
321
ms precisa en decbito supino215 . La utilizacin de un soporte para las
rodillas que elimine la presin gltea da lugar a un desplazamiento dorsal del
recto y de la prstata, siendo el del recto proporcionalmente superior al de la
prstata, lo que permite reducir el volumen de recto que se irradiara a una
determinada dosis en ausencia de soporte.216 Actualmente se aconseja como
mnimo la utilizacin de un soporte que inmovilice rodillas y pies. As, el
posicionamiento empleado en el estudio ha sido decbito supino con
inmovilizador de pies y apoya-rodillas. No se han utilizado sistemas que
eleven las rodillas ms que el mnimo apoyo necesario dado que estos
contribuyen a la rotacin de las caderas.
La tomografa computerizada (TAC) de planificacin debe realizarse con el

recto vaco, para lo cual puede administrarse un enema de limpieza. Si en el
momento de realizarse la TAC se visualiza aire en recto, puede introducirse
una sonda rectal para su eliminacin previamente a la adquisicin de
imgenes. En el caso de ser insuficiente deber repetirse el enema de
limpieza. La presencia de aire rectal durante la planificacin de un tratamiento
comporta modificaciones dosimtricas con repercusin clnica como se
explica ms adelante. En cuanto a la vejiga, se aconseja vaciar la vejiga o
bien intentar un grado de llenado controlado, para lo que se indica al paciente
que beba un cantidad de agua fija (entre 250-300 ml) una media hora antes
de la TAC y de cada una de las sesiones. Para la definicin del pex
prosttico puede realizarse un uretrograma o bien definirlo a partir de un
estudio con resonancia magntica (RM). El protocolo empleado en el
C.H.P.C. contempla la administracin de una dieta laxante suave asociado a
un laxante suave como el polietilenglicol y dimeticona, para disminuir los
gases, inicindose este proceso desde una semana antes de la TAC de
planificacin hasta el final del tratamiento217 . Consideramos que este
procedimiento es menos irritativo que el empleo seriado de enemas, y ms
reproducible, dado que de este modo el paciente no ha de continuar con
enemas durante el tratamiento. De la misma manera, al paciente antes de la
TAC y de cada fraccin de tratamiento, se le hace orinar y beber 250-300cc
de agua 30 minutos antes de cada sesin. A todos los pacientes, se les
realiz uretrograma para la definicin del pex prosttico y el bulbo. A partir
322
de enero de 2008, esta tcnica dej paso a la fusin con RM (el 78,8% de los
pacientes de la presente tesis fueron planificados empleando uretrografa).
2. Mtodos de imagen para la definicin de volmenes
Prcticamente todos los sistemas de planificacin se basan en

imgenes TAC que en el caso de la prstata ofrece una imagen poco precisa.
El aumento de disponibilidad de RM y la posibilidad de realizar fusin de
imgenes entre TAC y RM ha llevado a muchos autores a estudiar las
posibles aplicaciones y ventajas de la RM comparativamente con la TAC:
-Estimacin del volumen prosttico. Algunos autores han podido establecer

una concordancia entre el volumen prosttico ecogrfico y el obtenido por la
TAC. Otros estudios han concluido que la imagen TAC sobrestima el volumen
prosttico en un 50% respecto al determinado por ecografa transrectal218 . La
definicin del GTV (gross tumor volume) por TAC puede incluso duplicar al
volumen patolgico219 . Si que parece que existe ms acuerdo entre autores al
afirmar que la TAC sobrestima el volumen prosttico comparativamente con
la RM comunicando una ratio volumen TAC / volumen RM de 1.3. Las
vesculas seminales se visualizan muy bien en secuencia T2 si existe semen.
En caso contrario es preferible la imagen T1. Una mejor definicin de la
prstata y vesculas seminales se traduce en un aumento de la distancia
entre el GTV y la pared rectal220 .
-Definicin de la base y pex prosttico. La utilizacin de la TAC para su

definicin es poco precisa con una concordancia entre especialistas que no
supera el 30%. La RM disminuye notablemente la variabilidad inter-
observador. Sita el pex prosttico ms craneal que la TAC e incluso que el
uretrograma entre 3-15 mm.
-Localizacin del bulbo peneano. Existe una asociacin entre la dosis que
recibe esta zona y el riesgo de disfuncin erctil. Este punto ser discutido
ms adelante.
323
-Visualizacin de lesiones intraprostticas. Conjuntamente con la realizacin
de espectroscopia se pueden determinar zonas tumorales tributarias de
sobredosificacin.
En resumen, parece que el volumen prosttico por RM sera el volumen

anatmicamente correcto por lo que se recomienda utilizar la combinacin de
la imagen TAC y RM en la planificacin de tratamientos221 . Como hemos
comentado anteriormente, en los pacientes T3b verificados mediante Cone-
Beam en esta serie desde enero de 2008 se ha empleado la fusin con RM
para la definicin de la prstata y el bulbo. Esto, como vern, ha merecido un
subanlisis aparte para compararlos con los pacientes en los que slo se ha
empleado la TAC y la uretrografa. No han aparecido diferencias en la
toxicidad debido a ser un nmero insufiente para obtener datos
estadsticamente significativos (slo en 20 pacientes se emple la RM
respecto a 74 con uretrografa, un 21,2%) y a que la verificacin mediante
Cone-Beam puede minimizar estos errores.
3. Definicin de volmenes segn ICRU 50/62
-GTV (Gross tumor volume): Tumor visible o palpable
En el cncer de prstata (CP) debe incluir toda la glndula prosttica incluso

en aquellos casos en los que la RM demuestre lesiones individualizadas. En
la actualidad no tiene sentido la irradiacin parcial de la prstata si tenemos
en cuenta que un 70 % de los tumores son multicntricos. Si que podra
considerarse en el contexto de una escalada de dosis intraprosttica. La
definicin del GTV es difcil si tenemos en cuenta que los mtodos de imagen
utilizados para el contorneo, hasta ahora, son de limitada resolucin, lo que
origina una notable variabilidad interobservador e intraobservador y que las
recomendaciones para la delineacin del GTV son poco claras.
-CTV (Clinical tumor volume): GTV + enfermedad subclnica
La definicin del CTV debe basarse en el conocimiento del comportamiento

biolgico del tumor y la informacin derivada de estudios patolgicos que nos
324
ayudan en cada caso a intentar responder a una serie de incertidumbres que
surgen en el momento de planificar un tratamiento:
a. Existe enfermedad extracapsular?
Con las tablas de Partin, basadas en el estudio patolgico de 5.079

prostatectomas radicales, podemos estimar el riesgo de que exista
enfermedad extraprosttica en funcin del valor de PSA, Gleason y estadio
clnico. Estos nomogramas son muy tiles en la definicin inicial del volumen
a tratar222 .
Otro dato a considerar es el nmero de biopsias positivas. D'Amico y col.223

demostraron mayor mortalidad por cncer de prstata en aquellos pacientes
con tumores de riesgo bajo e intermedio con 50% de biopsias positivas que
en los pacientes con < 50% de biopsias positivas. El grupo de Lieberfarb y
col.224 revisaron 2099 pacientes tratados con prostatectoma radical y
observaron que los pacientes con tumores de riesgo bajo con < 50% de
biopsias positivas y aquellos de riesgo intermedio con 17% de biopsias
positivas presentaban poco riesgo de afectacin extracapsular y de las
vesculas seminales. La invasin capsular se asocia con un mayor riesgo de
afectacin de vesculas seminales y cadenas ganglionares plvicas. La
presencia de invasin perineural se ha asociado con enfermedad
extracapsular y con un Gleason 8-10 en la biopsia por lo que sera adecuado
incluir vesculas seminales en el CTV y en presencia de otros factores de
riesgo tambin las cadenas ganglionares.
b. Qu extensin alcanza la enfermedad extracapsular?
El estudio ms importante que evala la distancia radial de la enfermedad

extracapsular es el realizado por Teh y col basado en 712 prostatectomas.
Estos autores establecen unos niveles de invasin capsular, distinguiendo
entre tumor confinado, con diferentes grados como se muestra en la figura 1
y tumor con extensin extracapsular focal y establecida. Un 42 % de las
piezas mostraron afectacin extracapsular, siendo en un 26% de los casos
una afectacin establecida con una mediana de afectacin de 2 mm (0.5-12
mm), superando los 5 mm slo en 2.8% de los casos7. Adems estos
325
autores, que previamente haban realizado la planificacin de un potencial
tratamiento con radioterapia, observaron que el volumen planificado (PTV)
era 4 veces mayor al volumen patolgico de la prstata y que en un 66% de
los casos el tumor se localizaba en la periferia de la glndula.
Figura 1. Niveles de invasin capsular. Teh et al. IJROBP 2003;56: 184-191.
L0: tumor confinado a estroma prosttico con margen de acinos
L1: tumor confinado a estroma prosttico sin margen de acinos.
L2: tumor en capa fibrosa
L3 : invasin de tejido adiposo periprosttico msculo liso o cuello vesical

focal (F) o establecido (E).
Si tenemos en cuenta todas las consideraciones anteriores se podra

proponer:
-Tumores de riesgo bajo: CTV = GTV (prstata)
-Tumores de riesgo intermedio: CTV = GTV + un margen de 0.5 cm de tejido

peri prosttico
-Tumores de riesgo alto: CTV = GTV + un margen de 0.5 cm de tejido

periprosttico.
326
Figura 2. Definicin del CTV para tumores de riesgo bajo (a) e intermedio (b).
c. En qu casos debe incluirse en el CTV las vesculas seminales? Deben

incluirse totalmente?
Teniendo en cuenta los nomogramas de Partin y otros trabajos como el de

Kestin y col.225 (figura 3) se ha de considerar la inclusin de las vesculas
seminales en funcin e los factores de riesgo Este ltimo determin un riesgo
de afectacin de vesculas seminales del 1% en tumores de bajo riesgo
(estadio < T2b, Gleason < 7 y PSA < 10 ng/ml). En aquellos casos en los que
se alteraba un factor, el riesgo aument a 15 % y en el caso de 2 o 3 factores
alterados aumentaba a 38% y 58% respectivamente. Segn la anatoma y
disposicin de las vesculas seminales, la inclusin de toda su longitud
implicara la irradiacin de un volumen rectal considerable y por lo tanto un
aumento del riesgo de toxicidad rectal. Estos autores determinaron la longitud
de las vesculas infiltradas por tumor y observaron que la mediana de longitud
de las vesculas seminales era de 4 cm (1.6-8 cm) y la mediana de infiltracin
tumoral de 1 cm (0.2-3.8 cm), en el 90% de los casos no superaba 2 cm.
Esos resultados sugieren que la inclusin de 2-2.5 cm sera suficiente en
aquellos casos con riesgo de afectacin de las vesculas. Algunos autores
han propuesto incluir 1 cm en los tumores de riesgo intermedio y 2 cm en el
caso de tumores de alto riesgo6. De esta manera, dado que los cortes de
TAC se han realizado cada 3mm en esta serie de pacientes, hemos incluido
3 cortes de vesculas seminales (9mm) en los pacientes de riesgo bajo e
intermedio y 6 en los de alto riesgo (18mm).
327
Figura 3. Afectacin de vesculas seminales.
d. En qu casos deben incluirse las cadenas ganglionares en el CTV?
La irradiacin electiva de las cadenas ganglionares plvicas ha sido un tema

debatido durante mucho tiempo. Los resultados del ensayo 9413 de la RTOG
han demostrado un aumento de la supervivencia libre de progresin en los
pacientes con riesgo de afectacin ganglionar superior al 15% tratados con
radioterapia plvica ganglionar. El grupo con irradiacin plvica present
mayor toxicidad sin que la diferencia alcanzara significacin estadstica. La
conformacin ms exacta de las reas ganglionares con ms riesgo de
metstasis en vez de utilizar la tcnica clsica de 4 campos en caja basada
en referencias seas podra reducir la toxicidad. Se ha propuesto definir el
CTV ganglionar de acuerdo con la distribucin vascular incluyendo las
cadenas ilaca comn, ilaca interna, ilaca externa, obturadora, presacra y
perirrectal. Las nuevas tcnicas de RM que incorporan nanopartculas
linfotrpicas como medios de contraste permiten localizar metstasis
ganglionares y definir las reas ganglionares tributarias de tratamiento de
forma ms precisa. En este sentido Shih y col.226 sugieren que con un CTV
328
ganglionar que incluyera la parte distal de la ilaca comn y regin proximal
de las ilacas internas y externas con una expansin radial de 2 cm
cubriramos el 94.5 % del volumen ganglionar riesgo.
Figura 4. Definicin del CTV ganglionar en diferentes cortes de CT.
PTV (Planning target volume):
Incluye el CTV y un margen de seguridad que compense las incertidumbres

geomtricas. El ICRU 62 diferencia entre una margen interno (IM: internal
margin) que tiene en cuenta las variaciones de tamao, forma y posicin del
CTV y un margen que compense las variaciones en el posicionamiento del
paciente y estabilidad de la mquina de tratamiento (SM: set up margin). Se
ha creado tambin el concepto de volumen blanco interno (ITV: internal target
volume) para definir el volumen formado por el CTV + IM, de aplicacin en
investigacin. En definitiva, debemos determinar un margen de seguridad que
compense las posibles variaciones o "errores" entre el tratamiento planificado
y el administrado.
Los movimientos de la prstata durante el tratamiento (durante la sesin y

entre las diferentes sesiones) es una de las fuentes de incertidumbre ms
importantes a considerar en la planificacin de un tratamiento. La posicin
relativa y el grado de llenado de la vejiga y del recto son los factores ms
329
influyentes, aunque tambin parecen implicados los movimientos
respiratorios. Varios grupos han cuantificado estos movimientos con estudios
basados en mltiples TAC realizados a lo largo del tratamiento, localizacin
ecogrfica de la prstata o mediante la implantacin de marcadores
fiduciarios intraprostticos y la realizacin de mltiples medidas de su
posicin respecto a referencias seas en imgenes portales o bajo
fluoroscopia. Sin inmovilizacin de la glndula prosttica y de acuerdo con los
resultados publicados el movimiento en sentido anterior posterior oscilara
entre 0.5 mm SD 2.9 mm a 6.2 mm y en sentido posterior hasta -0.7 mm
SD 0.4 mm. La mediana de movimiento crneo-caudal oscilara entre 6.1
mm SD 4 mm a -0.5 mm SD 3.3 mm y los desplazamientos medio-
laterales de 0 mm SD 0.9 mm a SD 1.9 mm. As, los movimientos ms
predominantes seran en sentido antero-posterior8. Estos movimientos de la
prstata son aleatorios, difuminan la distribucin de dosis y son predecibles
despus de mltiples medidas. La presencia de un recto distendido durante la
simulacin con la subsiguiente desaparicin del aire durante el tratamiento
podra traducirse en una notable subdosificacin de la regin posterior de la
prstata en ausencia de un proceso de reposicionamiento basado en la
localizacin prosttica (figura 5).
Figura 5. Planificacin del tratamiento en presencia de aire rectal (a) y

distribucin de dosis inadecuada al realizar el tratamiento en ausencia de
distensin rectal (b).
La aparicin de aire rectal durante una sesin del tratamiento implicara un

desplazamiento anterior de la prstata y por lo tanto la regin posterior de la
330
misma quedara dentro del rea de altas dosis de acuerdo con la planificacin
realizada en ausencia de aire. En la serie de pacientes tratada con Cone
Beam descrita en esta tesis, la deteccin de la presencia de aire en recto
obliga a que el paciente intente defecar expulsarlo o al empleo para ello de
una sonda rectal, dado que conocemos que estos desplazamientos pueden
tener repercusiones teraputicas. En este sentido, el grupo del MDACC
estudi retrospectivamente la asociacin entre distensin rectal y el riesgo de
fallo bioqumico en 127 pacientes observando una mayor incidencia de fallo
bioqumico en el grupo de pacientes con aire rectal en la TAC de simulacin.
El estudio multivariado determin la distensin rectal y el grupo de riesgo
como factores pronstico independientes de fallo bioqumico227 . Este estudio
de Renaud De Courvosier fue un punto de inflexin que marc la
trascendencia clnica de desconocer el estado interno de las estructuras
previa administracin del tratamiento.
La deteccin de aire en el recto durante el tratamiento aparece incluso en los

pacientes que tericamente estn siguiendo las indicaciones dietticas de
manera estricta. En estos pacientes con distensin rectal a no ser de emplear
el Cone Beam no detectaramos dicho aire ni dichas variaciones. El empleo
de marcadores fiduciarios tambin nos puede informar sobre las variaciones
en la posicin de la prstata, pero su uso aislado no nos brinda informacin
sobre cual es la causa (distensin rectal por heces o gases, variaciones en el
contenido vesical, etc).
Errores en la planificacin o en el posicionamiento y administracin del

tratamiento dan lugar a errores sistemticos, a priori desconocidos en cada
paciente en cuanto que no han sido medidos ni corregidos. La magnitud de
estos errores est en funcin de los sistemas de inmovilizacin utilizados, los
sistemas de verificacin de tratamiento y la aplicacin de protocolos de
correccin de la posicin del tratamiento.
La realizacin de mltiples medidas en una determinada poblacin de

pacientes permite estimar la desviacin estndar de los errores aleatorios y
sistemticos. De esta forma, algunos investigadores han propuesto algunas
"recetas" para determinar un margen de seguridad mnimo y definir el PTV.
331
Strom y col.228 proponen una frmula para el clculo de un margen que
asegura una cobertura del CTV en el 95% de las sesiones:
2 SD (errores sistemticos)+0.7 SD (errores aleatorios)
Aplicando esta frmula determinan un margen de 6.1 mm en sentido lateral,

7.2-9.4 mm en sentido crneo-caudal y 9.5 mm en sentido antero-posterior
utilizando protocolos de reposicionamiento off-line 8.
Por otra parte van Herk y col.229 basndose en los histogramas dosis
volumen (HDV) y la dosis mnima acumulada del CTV, define un margen que
garantiza que un 90% de los pacientes reciba una dosis mnima acumulada
de 95% de la dosis prescrita: 2.5 SD (errores sistemticos) + 0.7 SD (errores
aleatorios)
Dawson y col. establecen un margen lateral de 5.6 mm, antera-posterior de

12.4 mm y supero-inferior de 10.3mm. Little y col. proponen el mismo margen
lateral y 10.4 mm en las otras dos direcciones230 . En general, para
tratamientos con RTC-3D, un margen de 10 mm en todas las direcciones
(con una reduccin a 0.6-0.7 cm posteriormente) sera adecuado para la
mayora de centros de radioterapia. Es necesario realizar como mnimo una
verificacin portal a partir de puntos seos de referencia y aplicar protocolos
de correccin. En la serie de pacientes de la presente tesis se ha empleado
un margen respecto al GTV (Prstata+/-VVSS) de 1 cm en todas las
direcciones excepto AP, que fue 0,8 cm en la serie de verificacin mediante
visin portal y 0,6 cm en la de Cone Beam.
-Definicin del volumen de los rganos de riesgo (OAR)
El ICRU 62 define los rganos de riesgo (OAR: organ at risk) como aquel
tejido normal cuya sensibilidad a la radiacin pueda influenciar
significativamente el tratamiento planificado o la dosis prescrita. Tambin
define el rgano de riesgo planificado (PRV: planning organ at risk) que
incluye un margen de seguridad por las posibles variaciones de volumen. En
los tratamientos de cncer de prstata los rganos de riesgo a considerar son
principalmente el recto y la vejiga. Mltiples estudios han determinado las
dosis de tolerancia rectal valorando especialmente el sangrado pero tambin
332
otros sntomas como el tenesmo y la disfuncin ano-rectal. Todos estos
estudios asumen el recto como un rgano esttico cuando en realidad
sabemos que no es as. Las tasas de sangrado en funcin de los HDV
difieren notablemente de unos estudios a otros, en parte debido a las
diferentes formas de definir el volumen rectal. No hay evidencia suficiente
para recomendar que se contornee el margen externo del recto, la pared o
partes de la pared, pues hoy por hoy no se sabe que ofrece mayor
informacin. Si que es necesario una normalizacin de los lmites del
contorneo del recto y que junto a los resultados se especifique cmo ha sido
definido. En la mayora de estudios se define el recto desde la regin anal a
la deflexin recto-sigmoidea, de la regin anal hasta la parte inferior de las
articulaciones sacro-ilacas o bien, 1-2 cm por encima y debajo del PTV,
siendo esta ltima forma la ms aconsejada y la empleada en todos los
pacientes de esta tesis.
Para la vejiga se define el margen externo en tratamientos de 3DRTE. Puede

definirse un doble margen y considerar la vejiga como un rgano hueco en
tratamientos con IMRT. Se aconseja definir un margen de 0.5 cm.
Otros rganos de riesgo a considerar son las cabezas femorales, el intestino

delgado y el bulbo peneano. Para la definicin del ltimo se aconseja la
utilizacin de imagen RM o bien la uretrografa, tcnica empleada en la
mayora de los pacientes del presente estudio, dado que se implant en
nuestra institucin enero de 2008.
4. Definicin de volmenes y optimizacin del tratamiento
La evidencia del beneficio de la escalada de dosis unido a la

necesidad de preservar los tejidos sanos al mximo nos lleva inevitablemente
a preguntarnos cmo disminuir los mrgenes de seguridad manteniendo al
mximo la eficacia del tratamiento. Como se ha comentado anteriormente, la
incorporacin de nuevas tcnicas de imagen como la RM en el proceso de
planificacin permite definir los volmenes de tratamiento con mayor
231
precisin. Una disminucin de los mrgenes de seguridad debe
333
acompaarse de sistemas para la localizacin de la prstata y verificacin del
isocentro previamente a cada tratamiento, o sea, una radioterapia guiada por
la imagen (IGRT: image guided radiotherapy), ya sea mediante la utilizacin
de ultrasonidos, colocacin de marcadores intraprostticos para la
verificacin con imagen portal o bien la realizacin de un Cone Beam que
adems de servirnos para verificar la localizacin de la prstata y el isocentro
del tratamiento, nos permite localizar los rganos de riesgo y en un futuro nos
permitir adaptar los posibles cambios dosimtricos. Este ha sido el motor
de esta tesis: verificar que el empleo de tcnicas avanzadas de IGRT
como los aceleradores con sistemas integrados de tomografa por haz
cnico (Cone Beam) se traduce en una reduccin de la toxicidad.
Aunque para realizar este estudio se haya tenido que hacer de manera
retrospectiva dado que un ensayo clnico prospectivo aleatorizado en el que
se valoraran ambas tcnicas no sera factible por mltiples motivos y sobre
todo desde un punto de vista tico232 .
4.1. Histogramas dosis volumen y parmetros de dosis limitante en los

tratamientos de cncer de prstata.
Las tcnicas de 3DRTE permiten conformar la distribucin de la dosis

prescrita al volumen blanco prosttico. Reducen el volumen de los rganos
de riesgo (recto, vejiga) expuestos a altas dosis en relacin con las
alcanzadas con radioterapia convencional (RTc) o radioterapia 2D, y se
traduce en una disminucin de los efectos secundarios del tratamiento. El
primer estudio aleatorizado que evalu el beneficio de la 3DRTE en relacin
con RTc utilizo una dosis de 64 Gy en ambos brazos. En este estudio el
control local y la supervivencia fueron similares para ambas tcnicas, pero
demostr una reduccin significativa en la toxicidad rectal crnica233 .
Avances tcnicos e informticos han permitido nuevos desarrollos como la

radioterapia de intensidad modulada (IMRT). Esta reduce ms el volumen de
recto y vejiga expuestos a altas dosis y contribuye a reducir la toxicidad a
pesar de emplear dosis totales ms elevadas. La IMRT guiada por imagen
permite reducir adicionalmente los volmenes en los rganos de riesgo al
permitir reducir los mrgenes al PTV, necesarios para compensar errores del
334
posicionamiento y variabilidad de los rganos dentro del paciente
interfraccin. Estas nuevas tecnologas permiten administrar dosis superiores
a las posibles con 3DRTE manteniendo o reduciendo la toxicidad secundaria
al tratamiento.
Parmetros de dosis-respuesta en el control tumoral.
Las tcnicas de 3DRTE han permitido intensificar la dosis en cncer de

prstata localizado. En la actualidad se han convertido en el estndar de la
prctica clnica habitual.
Han sido publicados actualmente, los resultados de cuatro estudios fase III
aleatorizados de escalada de dosis. Estos estudios han demostrado un
incremento en la supervivencia libre de enfermedad biolgica (SLEB) de un
11% a un 23 %, en el brazo de alta dosis. Este beneficio parece ser mayor en
los pacientes del grupo de riesgo intermedio, aunque algunos de estos
estudios muestran un beneficio para todos los grupos de riesgo234 235 236 237
.
La larga historia natural del cncer de prstata obliga a un largo seguimiento
de los pacientes para poder valorar si el beneficio en la SLEB finalmente se
traducir en una reduccin del fracaso clnico y supervivencia causa
especifica y por ende de la supervivencia global en estos estudios. Por este
hecho no se ha tenido en cuenta en la presente tesis, no estando dentro de
los objetivos a determinar la influencia de las distintas tcnicas de verificacin
en el control local. Un seguimiento de 24 meses no es suficiente para tal
objetivo.
En un estudio de intensificacin de dosis del MSKCC que informa de los

resultados de biopsia sextante a los 2.5 aos o mas despus de finalizar la
radioterapia. El porcentaje de biopsias positivas fue del 54%, 34%, 23% y
10% para los pacientes tratados con dosis totales de 64.8 Gy, 70.2 Gy, 75.6
Gy, Y 81 Gy respectivamente. Aunque, clasificaron los casos con tumor
residual con cambios severos secundarios a la radioterapia como negativos,
lo cual puede no ser completamente exacto, la respuesta patolgica se
correlaciono con la respuesta biolgica 238 .
335
Una relacin dosis respuesta ha sido establecida en cncer de prstata
tratado con radioterapia. Sin embargo la dosis ptima necesaria para
maximizar el control local no ha sido aun determinada. Un estudio del FCCC
que evala la dosis respuesta para SLEB, en cncer de prstata ajustado por
los factores pronsticos habituales de PSA, grado de Gleason y estadio,
sugiere que al menos algunos pacientes podran beneficiarse de dosis 80
Gy y que la meseta de la curva dosis respuesta puede encontrarse por
encima de los 80 Gy239 . As determinar si dosis > 81 Gy deben ser
administradas a toda la prstata o solo a regiones especificas de la glndula
(volmenes biolgicos), es un tema que necesita ser evaluado en futuros
estudios y abre la ventana de la intensificacin de dosis a los volmenes
tumorales intraprostticos, haciendo posible disminuir la dosis a estructuras
criticas (como la uretra) sin comprometer el control de la enfermedad. En
esta serie de pacientes no se ha escalado la dosis por encima de 76 Gy dado
que los tratamientos se han planificado con tcnicas de radioterapia
conformada tridimensional pero no de radioterapia de intensidad modulada.
La filosofa de nuestra institucin, que queda patente en la presente
tesis, ha sido abogar primero por la implementacin de tcnicas
avanzadas de IGRT antes que la IMRT, considerando que es ms
importante asegurar el depsito adecuado de la dosis que una elevada
conformacin slo terica. Una vez ha quedado demostrada la ventaja de
la verificacin mediante Cone Beam hemos iniciado la implementacin de
tcnicas de IMRT dinmica con arcos (VMAT) para poder escalar dosis as
como crear un protocolo de hipofraccionamiento en prstata.
4.2. Valoracin de los histogramas dosis-volumen para la toxicidad

rectal radio-inducida.
Los efectos agudos a nivel rectal aparecen durante la radioterapia o en

un breve periodo tras esta y tpicamente son: deposiciones diarreicas,
sensacin de distensin rectal con obstruccin y alteracin de la frecuencia.
Ocasionalmente, puede aparecer ulceracin superficial con sangrado, que en
los casos ms extremos puede requerir cauterizacin endoscpica,
tratamiento de la anemia o transfusiones.
336
Los efectos tardos generalmente se manifiestan entre los 2 a 4 aos tras
finalizar la radioterapia y pueden incluir: estenosis, disminucin de la
capacidad rectal con pequeas y/o frecuentes deposiciones. La lesin de la
musculatura anal puede provocar incontinencia o estenosis.
El sangrado rectal generalmente es autolimitado, aunque algunos pacientes

van a requerir el manejo mdico mediante supositorios y/o enemas anti-
inflamatorios, antibiticos, coagulacin endoscpica y ms raramente ciruga
derivativa. La causa ms frecuente de alteraciones endoscpicas en los
pacientes que han recibido radioterapia, es la propia radioterapia, as que no
se recomienda la biopsia dado que puede provocar una infeccin crnica con
dificultad en su cicatrizacin o ulceracin.
Generalmente la gradacin de toxicidad empleada es la de la Radiation

Therapy Oncology Group (RTOG)240 . Este sistema ha sido muy criticado
dado que se ha considerado vago y no cuantitativo. Adems slo hace
nfasis en el sangrado y en la frecuencia defecatoria pero no recoge la
incontinencia o la urgencia, fenmenos con importante impacto en la calidad
de vida. De hecho, la presencia o no de sangrado rectal ha sido el nico
objetivo de estudio de distintas series. As, interpretar el grado de secuelas
rectales es complicado dado que existen toda una serie de sntomas que no
son especficos y que pueden ser atribuidos a la presencia de hemorroides o
de fenmenos irritativos intestinales.
Por este motivo The Common Terminology Criteria for Adverse Events
version 3.0 ha sido usada cada vez ms en los ensayos clnicos
prospectivos241 y su versin 4.0 es la que se ha empleado para recoger los
datos de la presente tesis (descrita en el Anexo 1). Esta clasificacin aporta
descripciones ms especficas de las posibles toxicidades de los tratamientos
oncolgicos y es ms cuantitativa que la RTOG scoring criteria. Tambin
sealar otras escalas empleadas en la literatura como la del ensayo clnico
aleatorizado Holands de escalada de dosis para cncer de prstata
localizado, con 5 indicadores de toxicidad gastro-intestinal para caracterizar
el origen y la evolucin clnica de la toxicidad242 243
. Empleando tanto la
revisin clnica como los cuestionarios de autoevaluacin de los pacientes,
337
Peeters et al.244 , caracterizaron esta toxicidad y la correlacionaron con
parmetros anatmicos y de dosis-volumen.
A la hora de hablar de histogramas dosis volumen para el recto, no hay que

olvidar, que son distintos los criterios seguidos en distintos estudios a la hora
de la definicin del volumen rectal, como ya hemos definido a lo largo de esta
tesis, si bien, en todos los pacientes del presente estudio se ha seguido el
mismo criterio: desde la flexura recto-sigmoidea hasta por encima del ano. El
otro reto a la hora de definir unos correctos HDV es la consideracin de que
el volumen rectal es estable. Todos los pacientes del estudio recibieron un
tratamiento para intentar mantener estable el contenido rectal (dieta, laxantes
y simeticona), si bien slo se poda comprobar el estado rectal en
comparacin al del momento de la TAC de simulacin en el grupo de Cone
Beam. Tambin sealar que a da de hoy carecemos de un sistema que nos
indique las variaciones del volumen rectal durante la administracin del
tratamiento (movimiento intrafraccin). El desarrollo de tecnologas como
Cone Beam 4-D puede que den luz a este tema.
Revisin de los datos de HDV en recto
Como ya hemos comentado anteriormente, el objetivo ms frecuentemente

considerado en las publicaciones ha sido el sangrado rectal o la toxicidad
tarda Grado2 segn la RTOG. Esta incluye grados moderados de diarrea,
mucosidad rectal o sangrado intermitente. La grado 3 es obstruccin o
sangrado y la grado 4 es necrosis o fstula.
El parmetro ms comnmente asociado con la toxicidad tarda rectal es el

volumen que recibe dosis 60 Gy. En pocas ocasiones hay datos sobre la
relevancia de las dosis 45 Gy, y dentro de este rango los resultados de las
series son variables. En la figura 6 se muestran los umbrales de HDV
publicados. Los niveles de toxicidad Grado 2 fueron significativamente
superiores para los HDV que pasaban este umbral respecto a los que
estaban por debajo. Los resultados de cada estudio se han codificado dentro
de un espectro de dosis (el color rojo representa el ms alto equivalente
biolgico y el color azul el ms bajo) y el grosor de la lnea representa el
338
porcentaje de toxicidad rectal del estudio. Esta codificacin muestra que con
bajas prescripciones de dosis, grandes de volmenes de recto ha de ser
irradiados para poder observar toxicidad. Las curvas de Huang y Wachter
han sido ajustadas hacia abajo un 15% y 50% las de Hartford, para poder
considerar las diferentes definiciones del volumen rectal.
Figura 6.
Las curvan convergen en dosis >70 Gy y volmenes <20%, mostrando que

en mltiples centros se ha coincidido es estos valores para altas dosis. Esto
implica que estos valores estn ms consistentemente asociados con
toxicidad. Para comparar los HDV con los umbrales mostrados en la figura,
tantos los HDV como las dosis de prescripcin se han traducido segn el
modelo lineal-cuadrtico en dosis equivalentes a las administradas con
fracciones de 2Gy/da. El clculo se ha realizado usando un / = 3 Gy. Los
umbrales derivados de tratamientos con un equivalente biolgico similar
estn descritos segn la codificacin de colores de la leyenda.
Los volmenes expuestos dosis intermedias parecen ser significantes en su

relacin con los volmenes de dosis elevadas. As la relacin entre el
volumen de dosis intermedia y la toxicidad estara relacionado con la
capacidad de reparacin tisular en relacin a la administracin de dosis
elevadas. Tambin hay que sealar que pueden haber mayores
discrepancias entre el volumen expuesto a altas dosis que se ha calculado,
339
respecto al que realmente se ha administrado245 .
Adems hay que tener en cuenta que distintos factores de riesgo se han
asociado a un aumento de la toxicidad rectal como : la diabetes mellitus246 247
248
, las hemorroides249 250
, enfermedad inflamatoria intestinal251 , edad
avanzada252 , deprivacin andrognica253 254
, el tamao rectal255 , los
antecedentes de ciruga abdominal256 , la toxicidad aguda rectal severa y otros
como el tabaco y la dieta 257 .
En esta serie de pacientes la asociacin o no de hormonoterapia as como su

duracin (6 o 24 meses) no se ha asociado a unas mayores tasas de
toxicidad. Quizs se requiera de un nmero mayor de pacientes para apreciar
estas posibles diferencias.
A da de hoy conocemos que una gran parte de la toxicidad aguda se

traducir en toxicidad tarda258 259
. En el ensayo clnico aleatorizado Holands
de escalada de dosis para cncer de prstata localizado, la toxicidad aguda
fue un predictor independiente de toxicidad gastrointestinal (GI) tarda. Esto
plantea la pregunta de que si las intervenciones tempranas que reducen la
toxicidad aguda pueden tambin reducir la toxicidad tarda, o si la presencia
de una toxicidad aguda mayor a la esperada se puede considerar como un
indicador precoz de hipersensibilidad a la radioterapia.
Lmites Dosis-volumen para una toxicidad rectal grado2 rectal con dosis
corregidas segn el modelo LQ (/ = 3 Gy) .
Modelos matemticos y biolgicos.
La literatura publicada en los ltimos 5 aos sigue el modelo de Lyman-

Kutcher-Burman (LKB) de normal tissue complication probability (NTCP)
sobre toxicidad rectal (Tabla 1).De hecho, con una excepcin (en la serie de
Cheung et al), los parmetros de estimacin han sido muy consistentes en
los distintos estudios. El parmetro del volumen n es habitualmente
encontrado un poco pequeo (<0.15), pero no siempre. Valores pequeos de
n indican que las regiones de altas dosis juegan un papel predominante
determinando el riesgo de toxicidad rectal tarda en concordancia con los
puntos de corte de los HDVs. La ventaja del modelo LKB sobre los lmites de
340
los HDV radica en que la informacin de los NTCP da informacin paciente-
especfica en funcin del plan de tratamiento. Aunque siempre hay
excepciones. As, en el ensayo Holands , al que anteriormente nos hemos
referido, el sangrado, la frecuencia y la incontinencia defecatoria fueron
recogidas de manera a parte. Para el sangrado rectal y la elevada frecuencia
defecatoria el modelo de HDV de la pared ano-rectal fue mejor, donde se vio
que para la incontinencia, los 3 cm distales del canal anal fueron los mas
relevantes. Adems, estimaron el factor que aumentaba el riesgo de toxicidad
rectal por antecedente de ciruga abdominal previa. Tambin hay que sealar
que los modelos predictivos para dosis >79.2 Gy estn pendientes de
validacin. De este modo, los modelos predictivos puede que no sean
representativos cuando se emplean tcnicas de modulacin de intensidad o
de de IGRT avanzadas. En el ensayo clnico de escalada de dosis RTOG
9406, grandes planning target volumes (PTVs) se asociaron con aumento de
260
la toxicidad . Las tcnicas de IGRT como el Cone Beam, deben reducir el
volumen del recto que se expone al volumen que recibe altas dosis del PTV
y el HDV rectal calculado ser ms aproximado al volumen de recto que cada
da realmente se irradia. Estos factores anteriormente descritos: La reduccin
del volumen de los PTV y una mejor correlacin entre los HDVs y volumen
rectal realmente irradiado pueden ser el justificante de la menor toxicidad en
la serie verificada mediante Cone Beam.
En marzo de 2010, se public en el Internacional Journal of Radiation

Oncology un suplemento sobre anlisis cuantitativo de los efectos sobre
tejidos normales en la clnica, estableciendo una serie de
recomendaciones261 :
-HDV para fraccionamiento convencional hasta 78 Gy con 3DRTE :
V50 < 50%, V60 < 35%, V65 < 25%, V70 < 20%, y V75 <15%.
En la presente tesis los HDV empleados para todos los pacientes fueron
para recto: V7030%, V6040%, V50<50 Gy, V25 70 Gy. Sin embargo, las
dosis recomendadas han de considerarse como relativamente seguras.
Para los tpicos HDVs, los modelos NTCP predicen lmites para reducir la
toxicidad rectal tarda Grado2 <15% y la probabilidad de Grado 3 a <10%
341
para una prescripcin hasta 79.2 Gy en fraccionamiento convencional. Por
tanto, dosis ms elevadas tendrn mayor impacto en la probabilidad de
complicaciones. El objetivo sera reducir el V70 y el V75 por debajo de los
lmites recomendados sin comprometer la cobertura tumoral. De este modo,
reduciendo el V75 un 5% (del 15% al 10%) se predice un impacto
significativo en la NTCP, mientras que si reducimos el V50 del 50% al 45%
se produce una diferencia relativamente baja.
De este modo, la planificacin de la RT mediante tcnicas de intensidad

modulada (IMRT) nos va a dar curvas de HDV diferentes a las que aparecen
con sistemas de planificacin 3D, con un considerable descenso del volumen
rectal que recibe dosis bajas e intermedias. As los parmetros descritos
anteriormente en las recomendaciones pueden ser tiles tanto para 3DRT
como para IMRT. La experiencia del Memorial Sloan-Kettering con IMRT
sugiere que las dosis en el rango intermedio de 4060 Gy se convienten en
cruciales en los pacientes con prescripciones por encima de78 Gy.
Modelos NTCP
En todas las series en las que describen los parmetros LKB se emplean
tcnicas de 3DRTE para dosis 79.2 Gy en cncer de prstata localizado. En
funcin de la geometra del paciente, la dosis prescrita,la tcnica de
tratamiento y otras variables clnicas, determinados HDVs como los
propuestos en la gua QUANTEC puden ser inalcanzables (por ejemplo, para
dosis >79.2 Gy), pero se han de poner todos los medios para poder alcanzar
estos objetivos especialmente en los casos en que se prescriben altas dosis.
262 263 264 265

El meta-analisis de los resultados de 4 estudios sobre toxicidad
tarda Grado 2 o sangrado rectal dan una mejor estimacin de los
parmetros de LKB (95% de intervalo de confianza) como n=0.09 (0.04
0.14); m= 0.13 (0.100.17); y TD50 = 76.9 (73.780.1) Gy. La estimacin del
TD50 fue heterogeneo (la hiptesis nula que estimaba que el modelo del
parmetro segua la misma distribucin fue rechazable, p < 0.01; el ndice de
inconsistencia I2 fue 79%). Mientras que la heterogeneidad no pudo ser
establecidad por la estimacin del n (p<0,1), el ncide de inconsistencia s
que fue substancial (I2= 40%). La estimacin de m no mostr indicaciones de
342
heterogeneidad (p > 0.1, I2= 0). La fuente de heterogeneidad tanto en n
como en TD50 fue estudiada en un ensayo del M. D. Anderson Cancer
Center por Cheung et al. donde se determin que si estos datos se excluyen,
la mejor estimacin del TD50 se alcanza en 78.5 (75.281.8) Gy. Hay que
resaltar que el parametro LKB de los estudios con toxicidad rectal tarda
Grado 3 (Tabla 1) son ampliamente similares a los descritos anteriormente.
As, probablemente, las desviaciones diarias en la posicin rectal son las
causantes de una mayor dosis rectal acumulada de la planificada y aprobada
por los HDVs. Estos pacientes deberan tener un diferente modelo de
anlisis, dado que tiene un mayor riesgo de complicaciones. Por este motivo
los modelos predictivos tienen ciertas incertidumbres que dificultan su
aplicacin como son la inmobilizacin, el tipo de tratamiento y las tcnicas de
verificacin empledas como queda patente en los diferentes resultados de
toxicidad en las dos series comparadas en la presente tesis. Esto justificara
de nuevo el que pese a seguir los mismos lmites de dosis en ambos brazos
comparados en la presente tesis, la serie verificada con Cone Beam presenta
una menor toxicidad.
Tabla 1. Descripcin de los objetivos, datos de los estudios y parmetros Lyman-Kutcher-

Burman de los anlisis publicados
Autores Objetivo N de centros Incidencia% (n) Dosis Parmetros DVH

total/tamao de (68%CI) [95% CI]
periodo de
tiempo estudiado la fraccin (Gy) Recto
tcnica RT
Tucker et Grado2 42 13.5 (138/1023) 68.4-73.2-79/1.8 n=0.008(0.04- Recto+con

al. RTOG 0.26) tenido
1994-2000 74-78/1.8 m=0.14(0.10-
0.25)
TD50=78(72-
4-7 campos
84)Gy
3DRTE
Sohn et al. Grado2 1 16(51/319) 70.2-72-73.8-75.6- =11.9+/-3.8 Recto+con

CTCAE v3.0 77.4-79.2/1.8 tenido
1999-2002 n=1/a=0.08
4 campos m=0.108+/-0.027
3DRTE TD50/x=78.4+/-
2.1Gy
Mediana de
seguimiento 2.8
aos(0.1-6,4)
343
Rancati et Grado2 5 7.0(38/547) 64-79.2/1.8-2 n=0.23(0.14-0.42) Recto+con
al. sangrado tenido
1994-2001 incluyen tambin m=0.19(0.15-
postprostatectoma 0.25)
3-4campos 3DRTE
TD50/1.5
70-79.2/1.8-2 =81.9(76.8-
6.9(22/321) prstata 91.2)Gy
tto radical
Grado3 1.6(9/547) 64-79.2/1.8-2 n=0.06+/-0.01 Pared ano-

sangrado rectal
m=0.06+/-0.005
TD50/3=78.6+/-
3.7Gy
Peeters et Sangrado 4 4.9(23/468)) 68(N=234) n=0.13(0.04-0.19) Pared ano-

al. rectal
1997-2003 78(N=234)2 m=0.14(0.11-
0.19)
2-4campos 3DRTE
TD50/3=81(75-
90)Gy
Frecuencia 6.4(30/468) n=0.39(0.19-1.11) Pared ano-

rectal
m=0.24(0.18-
0.35)
TD50/3=84(75-
103)Gy
Incontinencia 6.8(32/468) n=7.48(0.56-) Pared ano-

fecal rectal
m=0.46(0.39-
0.52)
TD50/3=105(88-
103)Gy
Cheung et Grado2 1 22.7(29/128) n=7.46(0.26-) Pared

al. toxicidad de rectal
escala 1002-1999 m=0.092(0.019- externa+co
modificada 0.189) ntenido
(excluye 3DRTE Sin hemorroides
toxicidad G1) 16.7(14/84) TD50=56.7(49.9-
4 campos hasta 46Gy 75.2)Gy
6 campos hasta 78Gy
Burman et Proctitis n=0.12

al. severa,
necrosis, m=0.15
fstula y
estenosis
TD50/5=80Gy
La mayora de los datos clnicos sobre toxicidad rectal provienen de

tratamientos con 3DRTE. El aumento del empleo de la IMRT hace que cada
vez dispongamos de ms datos que un implican un terico descenso de las
dosis rectales intermedias y altas. Aqu, segn los estudios anteriormente
descritos, la reduccin en las dosis intermedias( 45-60 Gy).
344
De este modo, determinar la relevancia de las diferentes estructuras
anatmicas en relacin a la toxicidad rectal y su tolerancia (mucosa rectal,
ano, elevador del ano) puede permitirnos aumentar la probabilidad de
predecir estos efectos secundarios 266 .
4.3. Valoracin de los histogramas dosis-volumen para la toxicidad

vesical radio-inducida.
El cuello vesical y la uretra prosttica estan adyacentes y/o incluidas

en el volumen de tratamiento en un cncer de prstata. As que la distincin
entre los sntomas vesicales o uretrales son muy dificiles de diferenciar. El
bajo porcentaje de toxicidad gnito-urinaria (GU) en las series post-
prostatectomia 267 268
sugiere que la prstata y la uretra prosttica, ms que la
vejiga, pueden ser los causantes de los sntomas GU. En la era previa a la
imagen 3D, el tratamiento sobre toda la pelvis seguido de una sobreimpresin
(o Boost) a nivel de la prstata ms un margen, haca que la parte inferior de
la vejiga recibiera la dosis total prescrita. Durante la pasada dcada, la
escalada de dosis y el empleo de tcnicas conformacionales, como la IMRT,
han permitido administrar elevadas dosis sobre la prstata (>70 Gy), y por
tanto, sobre la porcin inferior de la vejiga. Con estas tcnicas, la parte
superior de la vejiga esta completamente fuera del campo de irradiacin
durante todo el tratamiento o bien recibe irradiacin slo durante la primera
fase de este, no irradindose durante la fase de sobre-impresin o Boost. Por
tanto la cuestin sobre la dosis-respuesta para la toxicidad GU tarda en los
tratamientos de cncer de prstata por el momento no est resuelta. De
hecho la inmensa mayora de los estudios no han encontrado una clara
relacin dosis-volumen que se correlacione con la toxicidad GU como s que
se haba visto en la toxicidad rectal tarda. Pocos estudios han encontrado
alguna relacin entre la dosis prosttica y la toxicidad aguda o tarda.
Zelefsky y cols, objetivaron una asociacin significativa (p= .01) entre
toxicidad crnica urinaria G2 y la dosis total. La incidencia observada a 10
aos fue del 20% para aquellos tratados con 81 Gy (IMRT) frente al 12 % con
dosis 75.6 Gy (RTC-3D). En este caso no se observa una reduccin de la
misma en relacin con la reduccin del volumen de alta dosis de la vejiga.
345
Las relaciones dosis-volumen se han limitado a dar unos lmites mencionados
anteriormente sobre la localizacin de la vejiga durante el tratamiento, as
como el seguimiento necesario para determinar la toxicidad crnica.
En el ensayo clnico aleatorizado multi-institucional de 669 pacientes

tratados radioterapia conformacional 3D, no aparecin un diferencia
significativa en toxicidad tarda GU entre los brazos de 68-Gy y 78- Gy269 .
Con una mediana de 7 aos de seguimiento, la toxicidad acumulada Grado 2
o mayor fue del 40% en el brazo de altas dosis y de 41% en el brazo de bajas
dosis, y la acumulada para G3 o mayor fue de 13 y 12% respectivamente. Sin
embargo, s que apareci una relacin entre dosis y toxicidad GU Grado 2 o
mayor en el estudio del MSKCC de 1571 pacientes, dirigido por Zelefsky et
al. En este estudio se reporta una toxicidad durante los 10 aos de
seguimiento del 20% tras 81Gy con IMRT comparada con un 12% en el
grupo de no-IMRT, que adems, fueron tratados con dosis menores. Hay que
resaltar que en toda la cohorte, slo un 3% desarroll toxicidad Grado 3 GU,
y no se report de toxicidad Grado 4 GU. La mediana del intervalo para la
presentacin de los sntomas fue de 30 meses, y <1% desarroll toxicidad
tarda GU tras los 10 aos. Los investigadores no aportan datos sobre los
valores de los HDVs270 .
Factores de riesgo para la toxicidad GU
La mayora de los pacientes que reciben radioterapia de prstata y presentan

toxicidad tarda, tenan antecedentes previos de sintomatologa GU pre-
271 272 273 274
radioterapia y/o toxicidad aguda GU . Tras 3DRTE, tambien se
ha visto que hay un porcentage mayor de toxicidad Grado 2 en los pacientes
de mayor edad y con hormonoterapia. Tambien se postula una posible
relacin con la medicacin anticoagulante, pero est por demostrar. La
reseccin prosttica transuretral (RTU), las biopsias y la prostatectoma
tambien se han relacionado con un aumento de esta toxicidad, y de hecho,
en la serie de la presente tesis, no se han incluido pacientes con
antecedentes de RTU. La lenta cicatrizacin tras una RTU y la denervacin
vesical tras una prostatectoma seran los causantes de este aumento de la
clnica. En un estudio275 , la RTU previa a la radioterapia se relacion con un
346
5% de incontinencia respecto a un 1% en los pacientes que no presentaban
este antecedente. Tras 3DRTE en cncer de prstata, se han descrito
porcentajes de estenosis uretral del 2% al 5% en los pacientes sin RTU
previa vs 616% en los pacientes con RTU previa276 . El aumento de la dosis
por fraccin tambin se ha asociado a mayores complicaciones GU 277 278
.
Durante el estudio estadstico de los datos de la presente tesis, aparece una

mayor toxicidad en los pacientes de bajo riesgo tanto del grupo de
verificacin mediante visin portal (denominado en el apartado de resultados
como 3DRTE) como en el grupo de verificacin mediante Cone Beam
(denominado en apartado de resultados como IGRT). Esto provoc que se
repitiera todo el anlisis estadstico dado que no era un dato esperado. La
justificacin es el sesgo en la seleccin de los pacientes de bajo riesgo que
son tratados con radioterapia externa, al tratarse de un grupo de pacientes
con elevadas probabilidades de toxicidad.
En el Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln los pacientes de cncer

de prstata en estadio inicial disponen de diversas opciones de tratamiento
como son la Braquiterapia de baja tasa de dosis con semillas de I-125, la
prostatectoma radical, la crioterapia y la radioterapia externa. De este modo
los pacientes de bajo riesgo que reciben radioterapia externa son aquellos
que tienen una edad muy avanzada y solicitan tratarse (desestiman la
vigilancia), los que tienen un IPSS por encima de 20, y los que tienen una
prstata por encima de los 50cc279 . Todos ellos son criterios que se asocian a
presentar mayor toxicidad GU. De hecho se han estudios como el Pinkawa
et al. relacionan el volumen prosttico con la aparicin de toxicidad280 .
Los criterios de HDV empleados en los pacientes de la siguiente tesis han

sido para vejiga: V70 40%, V75<20%, V60< 40%. En trminos generales
los DHV para toxicidad crnica vesical estn menos definidos, una posible
causa es que son obtenidos del TAC de simulacin. Sin embargo, el grado de
replecin de la vejiga no va a ser uniforme a lo largo del tratamiento,
afectando a la dosis real recibida por esta.
Cheung y cols281 investigan los factores dosis volumen, relacionados con

toxicidad crnica vesical G 1, en 128, pacientes del brazo de 78 Gy del
347
estudio Fase III de intensificacin de dosis del MDA. La dosis media a la
vejiga como rgano slido y la pared de la misma tenan un coeficiente de
correlacin prximo a 1 (0.994). Por tanto, el DHV de la vejiga puede ser ms
simple y fcil de usar que el DHV de la pared vesical. Identificaron un punto
de corte optimo en 2.9% del volumen vesical o 5.3 cm3 en volumen absoluto
que recibe 78 Gy, para predecir toxicidad crnica vesical G1 (p=.002). En
otro estudio, el V30 y el V82 de la pared vesical o de la vejiga como rgano
slido fueron predictores de toxicidad urinaria crnica G2 as como de
retencin urinaria crnica282 .
Es importante sealar que actualmente no hay modelos matemticos que

describan de manera satisfactoria los efectos tardos GU tras 3DRTE283 .Las
recomendaciones actuales basados en el estudio QUANTEC, parten de la
intertidumbre del volumen vesical realmente irradiado dadas las posibles
variaciones interfraccin. Se basan en el estudio de la Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) 0415 para cancer de prstata, que marcaba como
lmites de no ms de un 15% del volume que reciba>80 Gy, no ms del 25%
del volumen reciba dosis >75 Gy, no ms de un 35% del volumen reciva una
dosis >70 Gy, y no ms que un 50% del volumen reciva una dosis >65 Gy.
Las distribuciones de dosis para una radioterapia conformacional 3D de 4 a 7

campos para un tratamiento sobre prstata y vesculas seminales, con
aproximadamente 1cm de margen limitan el volumen vesical que recibe la
dosis de prescripcin.
La distribucin de dosis en el volumen blanco sera relativamente uniforme,

con regiones de alto gradiente de dosis que pueden afectar a la vejiga. Para
los tratamientos realizados mediante IMRT, mltiples lmites de dosis se han
descrito, pero practicamente ninguno se ha relacionado con la toxicidad a
largo plazo, y todos se usan para simular HDV. Cada da son ms numerosos
los centros que emplean tcnicas avanzadas de IGRT como el Cone Beam,
marcadores fiduciarios implantados y sistemas de ecografa. Todas estas
tcnicas de verificacin nos permiten no solo una correcta localizacin del
volumen blanco sino tambien de las estructuras de riesgo, con lo que
podremos realizar una reduccin segura de los mrgenes del PTV as como
348
una disminucin de la toxicidad, como hemos descrito en la serie de
pacientes de la presente tesis. As, el conocimiento de lo que hasta hace
poco eran incertidumbres, nos permitir establer nuevos lmites de dosis y
ms adecuados a la realidad de cada paciente.
La valoracin de la toxicidad urinaria debera ser recogida tanto por el

facultativo responsable como por el paciente. Los sntomas pueden ser
valorados por el paciente como no es un problema hasta de son un gran
problema. As sntomas como la incontinencia, hematuria, la necesidad de
uso de compresas, nicturia, disuria, frecuencia y la retencin podran ser
mejor valorados por sistemas de recogida de la evaluacin por parte del
paciente que por el mdico, incluso la recogida de datos sobre la medicacin
pautada. Sin bien mltiples publicaciones como la citada QUANTEC,
recomiendan emplear la escala, en este estudio hemos decidido emplear la
CTCAE.4 dada la amplitud de informacin que recoge, y para utilizar una
sola escala para recoger tanto la toxicidad rectal como la urinaria.
4.4. Valoracin de los histogramas dosis-volumen para la disfuncin

erctil radio-inducida.
La disfuncin erctil es uno de los efectos secundarios mas frecuentes

despus de un tratamiento radioterpico en cncer de prstata284 . Varias
estructuras adyacentes a la prstata son crticas para la funcin erctil y
reciben dosis significativas de radiacin. Varios investigadores han intentado
correlacionar la dosis recibida por estas con la disfuncin erctil despus RT
por cncer de prstata. No existen claros datos sobre el papel de los haces
neurovasculares en relacin con la disfuncin erctil285 . Existen resultados
contradictorios en relacin con los cuerpos cavernosos y el bulbo del pene.
Por ello, siempre que reducir la dosis a estas estructuras implique una
reduccin del margen al PTV, que pueda comprometer el resultado
oncolgico, en aras a conseguir un incierto beneficio en la conservacin de la
potencia no esta justificado. Los lmites dosis/volumen empleados en este
estudio para el bulbo han sido mantener las dosis media del 95% del volumen
del bulbo con una dosis menor de 50 Gy. Es lmite coincide con el
recomendado en el estudio Quantec sobre bulbo peneano.286 Como ya
349
hemos comentado, dada la heterogeneidad de los pacientes estudiados y al
seguimiento menor de 5 aos, este tipo de toxicidad no se ha tenido en
cuenta en el anlisis de los datos.
4.5. Valoracin de los histogramas dosis-volumen para las cabezas

femorales
En este estudio a todos los pacientes se les delimit la cabeza

femoral y el cuello anatmico del fmur hasta el trocnter menor. Se
delimitaron ambas cabezas femorales de manera independiente. El lmite
Dosis/volumen para esta estructura fue D52<95%. En este estudio no se
incluyeron pacientes con prtesis de cadera, dado a que ello obliga a cambiar
la distribucin de los haces de irradiacin y por tanto la tcnica empleada no
sera la misma que el resto de pacientes. La experiencia en el Consorcio
Hospitalario Provincial de Castelln de realizacin de Cone Beam a
pacientes con prtesis de cadera es anecdtica. A un paciente se le realiz
un Cone Beam en 2008, la imagen apenas presentaba artefacto por lo que
permita realizar la alineacin del Clip-Box sin problema. De todos modos,
con la tcnica de planificacin empleada en esta serie, en ningn paciente se
ha incumplido este lmite de dosis. Creemos que es importante sealar que
en los pacientes tratados con radioterapia por cncer de prstata, la etiologa
de las complicaciones a nivel de cabeza y cuello femoral es multifactorial,
dado que no slo es el dao radioinducido. Hay que asociar el efecto
deletreo seo del tratamiento hormonal comnmente asociado, la edad
avanzada, medicacin previa o concomitante ( por ejemplo corticoides)
entre otras287 .
5. Escalada de dosis, verificacin del tratamiento y evaluacin de la

toxicidad.
En los casos de cncer de prstata localizado, multitud de ensayos

aleatorizados has demostrado un beneficio significativo en el control
bioqumico con la escalada de dosis288 289 290 291 292
proporcionando un
descenso significativo en el desarrollo de metstasis293 . Sin embargo, este
aumento de dosis se ha ido acompaando con un aumento de la toxicidad
cuando se han empleado tcnicas conformacionales. As, dependiendo de la
350
294
escala de toxicidad, el Hazard Ratio vara de 1.3 a 1.45 . El empleo de
tcnicas como la IMRT permite realiza una escalada de dosis de una manera
segura con bajos niveles de toxicidad tarda gastrointestinal (GI) y genito-
urinaria (GU), adems de excelentes datos de control bioqumico (CB). Las
distribuciones de dosis en herradura y las distribuciones de dosis
heterogneas generadas por la multi-segmentacin de los haces de
tratamiento hacen esta combinacin posible.
Con dosis de 76 Gy a 83 Gy y empleando IMRT, el CB a 3, 5 y 7 aos

295 296 297 298
obtenido es 86-94% , 85-92% y 72-90% . Estas tasas de CB
entran en competencia directa con las obtenidas tras la prostatectoma
radical o la braquiterapia. En relacin a la toxicidad tarda, las series actuales
hablan de un 6% de toxicidad GI G2 con una mediana de desarrollo de 17
meses299 . El sangrado rectal Grado 3 se sigue considerando como la
toxicidad ms importante y se presenta, segn las series, entre el 1-3% de
los casos300 . Por otra parte, el 91% de la toxicidad tarda GI G2 se resuelve
con el tiempo. La IMRT claramente reduce la probabilidad actuarial de
desarrollar toxicidad tarda GI G2 a los 10 aos pasando del 13 al 5%
(p<0,001). En relacin la toxicidad tarda GU, las complicaciones grado 3 se
han descrito en el 1- 6% de los pacientes, con una mejora con el tiempo en
301 302
ms del 80 % de estos . Y ambos tipos de toxicidad tarda, parecen
estar relacionadas con la toxicidad aguda presentada en los 6 primeros
meses, aunque recientemente el estudio publicado por el Instituto Oncolgico
Europeo de Miln, pone esta afirmacin en duda. As, segn Jereczek-Fossa
et al., basndose en los datos obtenidos de 973 pacientes, la toxicidad
aguda ira relacionada con la edad del paciente y las caractersticas previas
de este as como el tipo de tratamiento, y no guardara relacin
estadsticamente significativa con la aparicin de toxicidad crnica303 .
En todas las series anteriormente mencionadas, se enfatiza en la

transcendencia de una correcta preparacin rectal y vesical304 , de igual
manera que lo es un control de imagen guiada para asegurar el correcto
depsito de la dosis y el empleo de tcnicas de imagen como la RMN
351
asociada o no a espectroscopia para la correcta delimitacin de las
lesiones305 .
As, segn la bibliografa actual, estamos comparando los resultados

obtenidos con tcnicas 3D realizadas sin apenas preparacin rectal o
vesical, y con determinados grados de tolerancia en los HDVs con tcnicas
muy sofisticadas, como la IMRT, muchas veces asistidas con tcnicas
avanzadas de verificacin (IGRT) como el empleo de marcadores fiduciales ,
Cone Beam, etc con una preparacin rectal y/o vesical previa y con
distintos niveles de tolerancia de los HDV. En esta tesis hablamos sobre el
paso intermedio que hemos obviado en la evolucin de la radioterapia:
comparar una misma tcnica 3D con un sistema convencional de IGRT
como es la visin portal, con un sistema avanzado de IGRT como es el
Cone Beam. Este paso intermedio no se dio dado que primero se
evolucion en complejos sistemas de software que permitieran una
conformacin ideal de las curvas de isodosis antes que en comprobar
si de verdad estbamos administrando la dosis prescrita donde
habamos planificado. De ningn modo esto pretende ser un alegato
contra la IMRT, que ha supuesto un gran e indiscutible avance en la
Oncologa Radioterpica, pero quizs determinados niveles de escalada
de dosis no seran necesarios si realmente administrramos toda la
dosis prescrita al PTV, y por tanto, no correramos riesgos tan elevados
de presentar toxicidad. Volvemos a sealar que el objetivo de esta tesis
es comparar toxicidad aguda y tarda, pero no vamos a hablar de cifras de
control local, dado que el seguimiento no es suficiente.
Existen trabajos que han simulado un hipottico ensayo clnico, ticamente

no realizable, comparando cmo se traduciran los cambios en el
posicionamiemto prosttico con el control bioqumico. De este modo, Foskey
et al306 . determinan la influencia dosimtrica de la variacin interfraccin de
las estructuras internas relacionndola con la dosis real que recibira el PTV.
Empleando un protocolo de ART sobre 18 pacientes calcularon estas
variaciones en las distribuciones de dosis con un margen genrico vs un
margen especfico para cada paciente. En un esquema de 78 Gy a
2Gy/fraccin, estas diferencias a nivel de la dosis total podan variar de 2.5 a
352
5.8 Gy en 12 de los 18 pacientes. Empleando los datos de Fowler, esto se
traducira en menor control bioqumico de entre el 6 al 14%. Otros trabajos
como el de Feng et al307 . definen un descenso en la cobertura del PTV en
torno al 6 % y un aumento de las dosis a los rganos de riesgo, lo que
justificara la aparicin de toxicidades mayores a las esperadas pese a
cumplir unos lmites Dosis/Volumen determinados.
Existe otro trabajo que se plantea si es mejor en trminos de cobertura y

reduccin de la toxicidad, una 3DRTE asistida mediante IGRT con un
sistema de replanificacin vs una IMRT asistida mediante IGRT. Lerma et
al.308 estudiaron a 20 pacientes de cncer de prstata realizndoles 10 TAC
de planificacin (10 en supino y 10 en prono) contorneando las estructuras en
cada estudio. Posteriormente fusionaron todas las imgenes de cada
paciente para obtener la informacin resultante de esta suma compararon un
plan realizado mediante IMRT con la TAC del primer da (PTV con margen de
1cm excepto a nivel rectal que fue 0,7cm) con un plan 3DRTE creado con la
informacin de las imgenes de los 10 primeros TACs, con una expansin de
3mm para la creacin del PTV. Los resultados mostraron una cobertura del
PTV mediante la isodosis del 95% en el plan de IMRT slo en el 86-90% de
los casos simulados en supino y en el 99% de los casos simulados en prono
mientras que el plan de 3DRTE fue del 98% en todos los casos. Adems, las
dosis recibidas por los rganos de riesgo fueron menores en el plan 3DRTE
(menos de un 50%). Esto le hace llegar a la conclusin que un plan
adaptativo sera superior pese a ser en 3D que un plan no adaptativo
realizado mediante IMRT. Los estudios realizados empleando Tracking
guiado por sistemas de gua electromagntica (Calipso) corroboran estas
afirmaciones309 .
Para conocer la tolerancia de una escalada de dosis con 3DRTE se dise

el estudio de la RTOG 9406310. En este estudio fue realizado con un total de
1.055 pacientes con tres niveles de escalada de dosis (I 68.4 Gy; 73.8 Gy
nivel II; 79.2 Gy nivel III; 74 Gy nivel IV; 78 Gy nivel V) y diferente
fraccionamiento (I- III 1.8 Gy/fraccin, IV - V 2.0 Gy/fraccin). En el grupo I
el tratamiento se administr sobre la prstata solo y en el grupo 2 se trat
prstata y vesculas seminales con una sobreimpresin posterior sobre
353
prstata, y el grupo 3 se trat prstata y vesculas seminales. La mediana de
seguimiento fue de 6 aos en ele nivel V y 12.1 en el nivel I. Los resultados
de este estudio de toxicidad grado 3 o menor a nivel gastrointestinal o
genitourinario fue del 3%, 4%, 6%, 7%, y 9% en el grupo 1 y 6%, 2%, 6%,
9%, y 12% en el grupo 2 con los niveles de dosis I, II, III, IV, y V,
respectivamente. As en el grupo 1, los pacientes de nivel V tenan mayor
probabilidad de toxicidad GI o GU grado 2 o mayor que en los niveles I, II, y
III (Hazard Ratio [HR] = 1.93, p = 0.0101; HR = 2.29, p = 0.0007; HR = 2.52, p
= 0.0002, respectivamente). En el grupo 2, los pacientes de nivel de dosis V
tenan mayor probabilidad de toxicidad G2 o mayor que estos en niveles de
dosis II, III, y IV (HR = 2.61, p = 0.0002; HR = 2.22, p = 0.0051; HR = 1.60, p
= 0.0276, respectivamente). Por ello concluyen que la tolerancia a altas dosis
se relaciona con la dosis por fraccin, siendo menor con fraccionamientos de
1,8 Gy/fraccin.
Los datos de toxicidad de la presente tesis son, en la serie de IGRT Cone

Beam de Proctitis G2 en un 4,17%, Sangrado rectal G2 en un 2,08% y
toxicidad GU G2 en un 8,33%. Si comparamos estos resultados con los de
otras series de tratamiento verificado mediante Cone Beam veremos que
existen trabajos, como el de Skala et al.311 que describen la toxicidad de los
pacientes tratados con IGRT a dosis de 75.6 Gy o superiores describen
cifras de toxicidad rectal G2 o mayor de 3,2% con una mediana de
seguimiento de 37 meses. Cifras significativamente inferiores a las descritas
en la literatura312 313 314
que oscilan en un rango de entre el 26.5%315 (3) al
12% en la serie de Zelefsky del MSKCC. Estas cifras tan bajas las atribuyen
a la combinacin de la planificacin con IMRT y el subsiguiente descenso de
la dosis en la pared rectal junto con una verificacin diaria mediante Cone
Beam y marcadores fiduciarios. Resaltar que en esta serie se enfatiza el
beneficio del tratamiento con el recto vaco. Sealan que el tratamiento con la
vejiga llena y con llenado vesical constante se relaciona con niveles de
toxicidad GU Grado 2 similares a las otras series, ya descritas
anteriormente, dada la dificultad de excluir la base de la vejiga del volumen
irradiado. En esta serie tampoco se cuantifica con exactitud la repercusin en
la disfuncin erctil dada la heterogeneidad de los pacientes y el estado
354
basal de funcin sexual previa a la radioterapia. Generalmente la prdida de
la funcin sexual se cuantifica en distintas series entre un 15% a un 47% tras
radioterapia externa316 . De todos modos, de nuevo reiteramos que es
importante sealar que la determinacin del pex prosttico bien por
uretrografa o bien por la fusin de imagen con RMN va a determinar un
descenso en la dosis que recibe el bulbo peneano lo que se traducir en un
descenso potencial del riesgo de disfuncin erctil tras radioterapia, beneficio
al que se suma el contorneo de las bandeletas en los pacientes tratados con
fusin de imagen.
En esta tesis no podemos correlacionar el descenso de la toxicidad con

un descenso en los parmetros dosis volumen, dado que los lmites de
tolerancia han sido similares. Esto apunta a que la diferencia real est
provocada por que en que en la serie verificada mediante Cone Beam
se cumple con mayor exactitud la premisa de que la dosis prescrita es
la dosis administrada. As, los resultados de la serie de IGRT mediante
Cone Beam tienen niveles de toxicidad similares a los pacientes que
han sido planificados mediante IMRT y verificados mediante tcnicas
avanzadas de IGRT, para las mismas dosis de prescripcin.
De este modo el uso de la IMRT no sera en s la causante del descenso
de la toxicidad, sino el medio para conseguir cumplir las restricciones
de tolerancia previstas. Por tanto, no todos los pacientes deberan ser
subsidiarios de IMRT sino solo aquellos que la requieran para cumplir
unos HDV determinados. Por tanto, la toxicidad no estara relacionada
con el aumento de la dosis en s, sino en el incumplimiento de
determinados lmites de tolerancia317 318
. Esto sera distinto si
comparramos dos grupos de pacientes, ambos tratados mediante un
protocolo de radioterapia adaptada (ART) y verificados mediante Cone Beam.
De hecho, la ventaja que puede aportar la IMRT cuando se asocia a IGRT y
ART se ha descrito por estudios como el presentado en la ASTRO de 2008
por Martnez et al.319 donde se aprecia un descenso en la toxicidad aguda
genito-urinaria y rectal en el grupo de IMRT de manera estadsticamente
significativa.
355
Martinez A, et al. IJROBP 2008; 72: S302- 2207
Actualmente hay un ensayo clnico francs en marcha que intenta demostrar

la ventaja de la asociacin del Cone Beam en los tratamientos de prstata.
Los datos preliminares de toxicidad aguda fueron presentados en la ASTRO
de 2009 por de Crevoisier et al.320
En este estudio aleatorizado se incluyeron pacientes tratados mediante 3DRT
hasta 76 Gy sin irradiacin plvica, desarrollndose en dos fases. En la
primera fase se incluyeron 5 pacientes de 5 centros donde se realiz un Cone
Beam diario mediante un Clip-Box determinado sobre la prstata (no sobre
referencias seas) antes de cada fraccin de tratamiento. En la segunda fase
se aleatorizaron los pacientes en dos tipos de verificacin: diaria (brazo 1) vs
das 1-2-3 y semanal en el brazo 2. El objetivo es comparar tanto la toxicidad
como el control bioqumico con la hiptesis de que el Cone Beam diario
puede aumentar este ltimo a la vez que reducir la toxicidad. Determinan
unos mrgenes a la prstata para la creacin del PTV de 10mm (5mm a nivel
posterior) y recogen los datos empleando la escala CTCAE. Los datos sobre
los primeros 107 pacientes incluidos por 10 instituciones de todo el pas
muestran una toxicidad aguda rectal G1 del 7% y G3 del 0%. A nivel gnito-
urinario fue del 36% y 4% respectivamente. Sealar que pese al diseo del
estudio, describen que hasta en un 5% de los pacientes se emple un Clip-
Box seo.
Consideramos que es muy importante sealar que la nueva
actualizacin de la gua de la NCCN V.3.2010, de mayo del 2010, sobre
tratamiento del cncer de prstata, recomienda con un nivel 2A la
asociacin de tcnicas de IGRT diarias, durante la administracin de la
radioterapia, con la intencin de aumentar las tasa de curacin y reducir
los niveles de toxicidad321 .
Por otro lado, en la presente tesis los datos de toxicidad han sido recogidos
356
por el facultativo responsable del paciente. Existe discrepancia en si la
toxicidad se ha de recoger por el mdico o si sera mejor que esta fuera
recogida por el paciente mediante cuestionarios, dado toxicidad percibida por
el facultativo podra ser inferior a la percibida por el paciente322 323
. As
diversos estudios se han basado en encuestas postales, basndose en una
mayor sinceridad a la hora de relatar diversos sntomas o signos, sobretodo
los relacionados con la funcin sexual324 325
. Si hay algo en lo que s que
coinciden estos estudios es en conocer el estado basal del paciente para
poner apreciar si se trata de un efecto secundario de la radioterapia o se trata
de una disfuncin previa. Tambin sealar que el seguimiento de la toxicidad
se realiza de los diversos estudios mediante diferentes escalas (RTOG
LENT-SOMA, CTC 3.0, EPIC, y diversas escalas adaptadas)326 . Esto puede
dificultar la comparacin entre las distintas series, dado que determinados
datos de toxicidad son recogidos en algunas escalas y obviados en otras.
Otro punto a sealar es la toxicidad en el grupo de mayor volumen de
tratamiento, que son los T3b, dado que el volumen de irradiacin es de 70 Gy
a nivel de prstata y vesculas seminales. Se ha realizado un estudio
comparativo entre dos grupos de T3b, los definidos mediante fusin con RMN
y en los que se ha utilizado la uretrografa. Los resultados obtenidos no
muestran diferencias entre ambas series de pacientes T3b. Esto puede
deberse a que hay un nmero insuficiente de pacientes para realizar tal
comparacin o/y que no se traten de pacientes con similares volmenes
prostticos reales. Ello apunta por un lado, a que puede ser que la
uretrografa no sea una mala alternativa a la fusin con RM a la hora de
delimitar el pex prosttico, dado que segn estos datos ser similar. Por otro
lado la uretrografa es un procedimiento invasivo (aunque mnimamente),
molesto y requiere una profilaxis antibitica por lo que en los casos en los
que se pueda sustituir por la fusin con RM, debera obviarse. Un escenario
diferente seran los tratamientos con IMRT. A la hora de realizar un aumento
de la dosis por encima de 76 Gy, pequeas variaciones en el volumen del
PTV, pueden suponer un aumento de la dosis rectal media y ello s que se
asociara a mayor toxicidad. De hecho, la isodosis de tratamiento de los
pacientes de la presente tesis son de forma romboidal, por lo que engloban
un suficiente margen, sobretodo lateral, de manera inherente, mientras que la
357
forma en herradura de las isodosis de IMRT se han de ajustar ms al PTV.
Esta diferencia en la conformacin tambin se traduce en una distinta
tolerancia a los errores de posicionamiento. En un tratamiento con tcnicas
3D, un aumento del volumen rectal o un error de posicionamiento, hace que
el recto entre en dentro del rea de mayor dosis mientras que en un
tratamiento con IMRT, al existir un mayor ndice de conformacin
(extrapolando un trmino empleado en radiociruga), el rea irradiada sera
menor.
Figura 7. Teora del Rombo y la Herradura. En un plan realizado con 3DRTE

el desplazamiento anterior del recto lo introduce directamente en el rea de
mayor dosis, mientras que en un plan de IMRT, el desplazamiento anterior
para que el recto entre en el rea de altas dosis ha de ser mayor.
A da de hoy hay grupos que ya han llegado a la conclusin de que los

mrgenes empleados generalmente para una IMRT son demasiado grandes
si empleamos mtodos de verificacin como el Cone Beam. As Pawlowski et
al. ha definido que mrgenes de 6mm (4mm a nivel rectal) para crear la
expansin del PTV seran adecuados en un plan de tratamiento con IMRT y
verificado mediante Cone Beam. Esto se traducir en una importante
reduccin de la irradiacin de los rganos de riesgo y por tanto en una menor
toxicidad esperada327 .
5.1. Evaluacin general de la toxicidad de un tratamiento: concepto de

TOXICIDAD MEDIA.
En esta tesis hemos introducido un concepto denominado toxicidad
358
media aguda y tarda para poder evaluar de manera global la toxicidad de un
tratamiento.
Tras revisar la bibliografa sobre recogida de toxicidad en los tratamientos de
cncer de prstata observamos que exista una gran heterogeneidad en los
criterios de evaluacin: distintas escalas (RTOG, LENT-SOMA, CTCAE.3,
CTCAE.4, Escalas modificadas segn criterios de cada centro, etc) y adems
aparecen los estudio de valoracin de calidad de vida, las escalas de
valoracin funcionaltodo ello lleva a que finalmente sea casi imposible
comparar distintos tratamientos dado que las unidades de medida han sido
diferentes.
Por otro lado, en los estudios no aparecen datos que comparen globalmente
la toxicidad de un tratamiento y que permitan una rpida y objetiva
comparacin entre estos. Por este motivo hemos desarrollado una frmula
que permita esta evaluacin global: La Toxicidad Mediatotal
La Toxicidad Media total con sus variantes aguda y tarda, se calculan a partir
de la siguiente frmula, desestimando el uso de las variables Impotenciatotal
(dado que no se ha recogido), Estenosis Uretraltotal y Fstula Analtotal debido a
que ninguno de los pacientes analizados ha presentado dicha toxicidad. Del
mismo modo, las variables Proctitistotal, Sangrado rectaltotal, Disuriatotal,
Hematuriatotal y Frecuencia/Urgenciatotal tienen doble peso en la frmula ya
que se considera que dichas toxicidades tienen una importancia mayor, y son
las variables ms comnmente recogidas en todos los estudios que he citado
anteriormente. Si bien para que la frmula est completa debera de incluir la
impotencia, pudindose valorar esta variable tambin con doble peso
respecto a otras.
Adems, tienen una mayor transcendencia en la calidad de vida de los
pacientes segn los estudios que la determinan, a la vez que una mayor
cantidad de recursos sanitarios para hacerlas frente. Sin duda alguna he
introducido un concepto que es tan discutible como til, dado que no solo
359
servira para comparar 2 tipos de tratamiento de radioterapia externa, sino
tambin para comparar cualquier tratamiento sobre la prstata como a
continuacin expondremos.
Diversos estudios de calidad de vida se han publicado en los pasados aos
poniendo nfasis en la repercusin de los tratamientos realizados sobre la
prstata. Uno de los ms destacados es el estudio multicntrico de Sanda et
al. donde se evaluaron las alteraciones en la calidad de vida tras el
tratamiento primario del cncer de prstata comparando la prostatectoma
radical, la braquiterapia y la radioterapia externa. Es de destacar en este
estudio, que no solo se realiz el test a 1201 pacientes, sino tambin a 625
de sus parejas. La conclusin fue que el factor que ms alteraba la calidad de
vida era la hormonoterapia, y que cada subgrupo de tratamiento aquejaba de
un sntoma predominante relacionado con tcnica empleada: sntomas
irritativos urinarios tras la braquiterapia, alteracin de funcin sexual e
incontinencia tras la prostatectoma y sntomas rectales tras la RTE. Estos
sntomas se exacerban con la obesidad, el gran volumen prosttico, el PSA
elevado y la edad avanzada pero en general todos los pacientes estaban
satisfechos con el tratamiento recibido. Sealar que los efectos txicos de
grado 3 o mayor fueron raros, pero sin duda estos son los que ms afectan la
calidad de vida y de hecho en casos como la rectorragia, la pueden
comprometer. Otros estudio, como el de Huang et al.328 que tambin evala
mediante un cuestionario CaPSURE los cambios en la calidad de vida en
1269 pacientes que recibieron un tratamiento primario por su cncer de
prstata (prostatectoma radical, braquiterapia asociada o no a radioterapia
externa y tratamiento hormonal). Los autores sealan que tanto la edad, la
duracin del tratamiento como el tipo de tratamiento va a determinar la
calidad de vida en todos los pacientes (p<0.005) excepto en lo referente a la
funcin sexual. En funcin del estado sexual previo se tendr una evolucin u
otra, si bien esta siempre se ve empeorada por todos los tratamientos.
Destacan tambin la alteracin urinaria tras la prostatectoma y la alteracin
intestinal/rectal tras la radioterapia, si bien estas funciones se van
recuperando con el tiempo, la mayora a los 2 aos con algn cambio a partir
del tercero. Este trabajo enfatiza la necesidad de recoger de manera
diferenciada la toxicidad aguda y la tarda. Por otro lado, dada la mediana de
360
seguimiento de los pacientes de la presente tesis (24 meses), es de esperar
una mejora de las toxicidades descritas con el tiempo. Es importante sealar,
que a excepcin de la edad (mayor edad media en el grupo de Cone Beam),
los pacientes, independientemente del tratamiento recibido, tienen
caractersticas homogneas.
Los datos de toxicidad media total, aguda y tarda son menores de
manera estadsticamente significativa en el grupo de pacientes
verificados mediante Cone Beam que en los verificados mediante visin
portal lo que demuestra el beneficio de la implementacin de esta
tcnica en esta serie de pacientes. Por otro lado, al ser tambien
menores de manera estadsticamente significativa la proctitis total y
tarda, el sangrado rectal tardo, la fisura anal, la hematuria total, la
frecuencia urinaria total y la incontinencia urinaria total, se confirman la
utilidad de esta frmula como parmetro indicador global de toxicidad
en los pacientes estudiados.
Entre ambas series de pacientes no hay diferencias en la disuria aguda ni
tarda, dado que la uretra prosttica , recibe la misma dosis en ambos grupos.
5.2. Verificacin del tratamiento
Las mayores incertidumbres en el proceso de radioterapia surgen de la

falta de delimitacin exacta del rea que ha de ser tratada, de la falta de
reproducibilidad del posicionamiento diario y la situacin de las estructuras
internas. Los desarrollos tcnicos en imagen biolgica y anatmica se han
ido implementando de manera progresiva en la prctica radioterpica. As ha
surgido la BGRT (Biological Guided Radiotherapy) y la IGRT. Para disminuir
estas incertidumbres se han ido introduciendo conceptos como el del IM
(internal safety margin), para tener en cuenta variaciones de las estructuras
anatmicas, as como los mrgenes que tienen en cuenta las variaciones del
CTV, como es el PRV ( planning risk volume ) que junto con el desarrollo de
la radioterapia adaptativa ( ART ) permiten crear un PTV que tenga en cuenta
no slo los errores del setup, sino tambin los cambios inherentes de las
estructuras internas que se producen entre las distintas fracciones. Por tanto
mediante la ART conocemos las modificaciones de las estructuras internas
de cada paciente entre cada fraccin, hacemos un tratamiento a la medida
361
del paciente y mediante la IGRT nos aseguramos de que lo estamos
tratando de manera precisa en cada sesin.
En enero de 2007 iniciamos un protocolo de IGRT en el Consorcio

Hospitalario Provincial de Castelln. Desde entonces hasta enero de 2010,
169 pacientes han sido tratados en distintas localizaciones empleando un
acelerador lineal Elekta Synergy(Elekta Limited, Crawley, UK) equipado con
un tubo de RX que permite la adquisicin 3D de imgenes topogrficas (Cone
Beam) para su verificacin. En este estudio pendiente de publicacin,
realizado en nuestro centro por miembros del Servicio de Radiofsica en
colaboracin con el Servicio de Oncologa Radioterpica, se han estudiado
100 pacientes de cncer de prstata con el objetivo de determinar los
mrgenes apropiados para la creacin del PTV empleando el Cone Beam.
Cada Cone Beam se ha registrado con las imgenes de la TAC de simulacin
para obtener los desplazamientos de la mesa que permitan reposicionar al
paciente de la misma manera que el da de la simulacin. Esta operacin es
realizada por el software XVI329 determinando las tres traslaciones y las tres
rotaciones. La nomenclatura empleada ha sido: supero-inferior (SI), antero-
posterior (AP), derecha-izquierda (LR). Se han estudiado un total de 100
pacientes de cncer de prstata verificados con esta tcnica, recogindose
un total de 2884 Cone Beams (un promedio de 27 por paciente). En todos
los pacientes se ha seguido el mismo protocolo de inmovilizacin y
simulacin que los pacientes recogidos en la presente tesis, es decir con
vejiga confortablemente llena y recto vaco330 . Los pacientes ms recientes
(desde enero de 2008) a adems han llevado marcadores fiduciarios de oro
intraprostticos de 0.7 mm de longitud. La distribucin de los marcadores fue
2 en la periferia de la glndula y uno en pex.
En estos pacientes se ha aplicado un protocolo de NAL (No Action Level)

331,332,333
que a continuacin describir. De este modo, las primeras 5
fracciones del Cone Beam diario se adquirieron para realizar una correccin
334,335,336,337,338,339
on-line asumiendo un nivel de accin de 3 mm . Las
rotaciones no fueron corregidas mientras no superaran los 3 pero s que
fueron anotadas. En los casos en los que superaran los 3 se revis el
362
posicionamiento del paciente. Con esta informacin se aplic una correccin
off-line en la sexta fraccin para minimizar las desviaciones encontradas.
Posteriormente, en funcin del nivel de estabilidad del paciente se ha
continuado con Cone Beams peridicos.
Sobre todos los registros de Cone Beam para cada uno de los pacientes se
ha calculado la media (i) y la desviacin estndar (i). Los errores de setup
se han estimado mediante cuatro parmetros: {M (i), (i), RMS (i), (i)},
donde M, y RMS son la media, la desviacin estndar y la raz cuadrada
de la suma de las medias al cuadrado de las variables apuntadas 340,341,342,343 .
El primer parmetro nos da una informacin global, un valor diferente a cero
indica la presencia de un error general en el procedimiento que afecta de
manera igual a todos los tratamientos. El segundo y tercer parmetro estn
asociados con los errores sistemticos y aleatorios respectivamente. Este
estudio se realiz con los valores de las primeras 5 sesiones para
caracterizar los errores sistemticos y aleatorios. Una vez obtenidos estos
datos, se recalcula el margen del PTV desde el CTV para poder conocer cual
es el PTV de seguridad que nos permita realizar una radioterapia casi
adaptativa (IGART)344,345 .
Finalmente la ampliacin del CTV para crear el PTV se realiza mediante la

339
aplicacin de la formula descrita por Marcel van Herk , PTVmargin = 2.5
(i) + 0.7 RMS (i). Esta formula, calculada segn el algoritmo de Monte
Carlo, asegura una dosis minima del 95% de la preescrita al CTV para el 90%
de los pacientes. Esta formula es aplicable a este estudio dado que se trata
del mismo subconjunto de pacientes.
De este modo los resultados obtenidos en este estudio se expresan en las

Figura 7 y en la tabla 2, donde a partir de la sexta fraccin se muestran los
movimientos de las estructuras internas, siendo crticos en LR y AP.
363
a b
Fig. 7. Medida de los movimientos calculados mediante la adquisicin de CBCT en 2 pacientes de cncer de
prstata.
Tabla 2. Parmetros obtenidos de los 100 pacientes de cncer de prstata, de acuerdo a los parmetros estimados y
a 1 SD. Los desplazamientos se expresan en mm y las rotaciones en grados.
Desplazamientos Rotaciones
Prstata LR SI AP LR SI AP
M(i), 0.4 -0.4 0.4 0.32 -0.40 -0.07
(i) 2.1 1.9 2.4 1.64 0.70 0.60
RMS(i), 2.7 2.0 0.3 1.34 0.63 0.56
(i) 1.2 1.0 1.2 0.45 0.34 0.30
PTVmargin 7.0 6.1 8.2
El valor M(i) debe ser cercano a cero, sin embargo hay que destacar que en
casi todos los casos este valor es menor de 0.5 mm, lo cual indicara que no
hay error en el procedimiento global. Los mrgenes calculados a partir de la
frmula de van Herk, que emplea errores sistematicos y aleatorios, coinciden
con los publicados por autores como Hurkmans et al.346 y otros,
representados en la tabla 3.
Referencia Mtodo Marcadores N AP SI LR

Fiduciarios pacientes (mm) (mm) (mm)
Juan et al. kV CBCT S 100 7.0 6.1 8.2
347
Nikjamp et al. 2008. kV CBCT No 33 2.95 3.27 9.35
348
Bylund et al. 2008. MV CBCT No 24 15.50 7.39 8.44
Sevillano-Martnez et al. CT No 10 12.6 10.2 8.3
2008.349
Meijer et al. 2008.350 CT No 30 19 19 8
Meijer et al. 2008. CT S 30 4 10 4
351
Dawson et al. 1998. CT No 6 13.8 8.6 3.9
352
Poulsen et al. 2007. EPI x-ray S 90 3.6 3.5 NA
364
Prez-Romasanta et al. EPI MV No 20 17.8 12.4 10.5
353
2009.
Beltran et al. 2008.354 EPI MV No 40 10.5 8.1 7.3
Beltran et al. 2008. EPI MV S 40 5.2 5.4 4.8
355
Litzenberg et al. 2006. EPI MV No 11 10.2 12.5 8.2
Litzenberg et al. 2006. EPI MV S 11 5.8 7.1 1.8
356
Alasti et al. 2001. EPI MV S 33 10.0 5.9 NA
339
Tabla 2. Margen al CTV para PTV calculado por la formula de van Herk por distintos autores y mtodos
aplicada en los tratamientos de cncer de prstata. En la columna de marcadores fiduciarios S indica que el
registro se ha realizado tomando como referencia marcadores fiduciarios y No indica que el registro se ha
realizado mediante referencias seas.
El margen obtenido fue de (7.0, 6.1, 8.2) mm. Es interesante resaltar los
datos del registro de error sistemtico de traslacin AP y el error sistemtico
de rotacin LR. Estos son expresin del movimiento pendular de la prstata
provocado por las pequeas variaciones del contenido vesical y prosttico
englobando el set-up del paciente357.
De la tabla 2 se pueden extraer varias conclusiones, la primera es que la

dispersin de los datos se puede relacionar con la disparidad de los mtodos
empleados. En segundo lugar, resaltar que el empleo de marcadores
fiduciarios para la localizacin del CTV es ms exacto que emplear un
mtodo de registro de estructuras seas dado que la prstata se va a mover
influenciada por estructuras internas de manera independiente a las
estructuras seas. Esta afirmacin qued constatada en un estudio que
realic en colaboracin con el Servicio de Radiofsica del Consorcio
Hospitalario Provincial de Castelln, dnde se determinaron los datos de los
Cone Beam empleando como referencia las estructuras seas o los
marcadores fiduciarios intraprstticos, observndose una clara diferencia
entre ambos mtodos.358 Por otro lado, si comparamos nuestro estudio los
anteriormente descritos en la tabla 2, observamos discrepancias en los
valores AP y LR. As tambin en el estudio multicntrico francs dirigido por
Renaud de Creuvoiseur, descrito anteriormente, los errores sistemticos y
aleatorios determinados fueron de 1.3 mm y 1.8 mm en direccin anterior;
1.5 mm y 2.1 mm en direccin posterior; 1.7 mm y 2.3 mm en el eje supero-
inferior (SI) y 1.3 mm y 2.2 mm lateralmente. La amplitud mxima media
fue: 11.5 en el eje AP , 9.9 en el eje SI y 10.3 lateralmente. Un total del 10%
365
de los desplazamientos fueron superiores a los mrgenes del PTV, 76% de
ellos se correspondan al desplazamiento posterior (5 mm).
Esto nos hace plantearnos la hiptesis de que estas variaciones puedan

estar relacionadas con el permetro abdominal del paciente, hecho que ya se
ha descrito por otros grupos359 .
VENTANA PROSTTICA-----------------------------------------------------------------
-------------------------------------------------------------------------VENTANA SEA
Registro de imgenes 3D-3D entre el CT obtenido in situ cada da y el CT de planificacin

llevado a cabo mediante el sistema informtico X-Ray Volume Imaging (XVI), usando dos
mtodos. En el primero se registra la posicin de los 3 marcadores fiduciarios (ventana
prosttica o Clip-Box de prstata) y en el segundo se registra la estructura sea entera
(ventana sea o Clip-Box seo).
Y en tercer lugar, que para cada paciente se ha determinar un margen

especfico al CTV para la creacin del PTV.
Tambin se han realizado estudios tomando como referencia los marcadores

fiduciarios para un posicionamiento manual empleando el XVI vs las partes
blandas para un posicionamiento automtico. El software del XVI permite
realizar la superposicin de las imgenes de la TAC de planificacin y el
Cone Beam realizado previamente al tratamiento y as determinar los
desplazamientos que hay que realizar para que las estructuras seleccionadas
(dentro un rea definida mediante el recuadro de alineamiento o Clip-Box)
coincidan. Este software da distintas opciones para esta alineacin, as esta
se puede hacer, entre otras, mediante escala de grises, mediante hueso y
tambin de manera automtica o manual. Estos estudios determinan que el
366
posicionamiento manual tomando como referencia los marcadores fiduciarios
es ms exacto que el posicionamiento automtico. Por tanto, tendremos que
disponer de un personal adiestrado para realizar de manera diaria este tipo
de correcciones, dado que el posicionamiento automtico puede ser inexacto.
Estas afirmaciones estn corroboradas por trabajos como el de Shi et al. de
360
la Universidad de Florida , donde tras estudiar 234 Cone Beams de 6
pacientes tratados en un acelerador lineal de las mismas caractersticas del
pagobservaron una mayor exactitud utilizando el mtodo de alineacin
manual en comparacin a los mtodos automticos. Describen una variacin
entre los vectores 3D proporcionados segn el sistema grey-value y los
obtenidos mediante el registro guiado por marcadores fiduciarios. La media
de la suma de los vectores fue de 0.75 cm, con una desviacin estndar
(SD) de 0.52 cm (0.04-2.06 cm). Observaron una minima diferencia entre
ambos mtodos a nivel lateral, con una media SD de -0.02 cm 0.13 cm.
Sin embargo, si que observaron una gran discrepancia a nivel SI y AP, con
una media SD con valores de -0.55 0.48 cm y -0.31 0.43 cm,
respectivamente. Destacan que la diferencia entre los vectores empleando
grey-value y el registro guiado por hueso bone-based alignment fue solo
de 0.1 cm, por lo que consideran a ambos mtodos de alineamiento
automtico como comparables. Los requerimientos tcnicos y sobre todo de
personal, han sido recogidos recientemente en una gua que ha elaborado la
ASTRO y que es una verdadera hoja de ruta para implementar la IGRT en
cualquier centro361 . Es de destacar en este trabajo, el detallado reparto de
tareas y de responsabilidades que la implementacin de esta tcnica implica,
dado que supone un verdadero cambio de filosofa en nuestra prctica
habitual y requiere el desarrollo de una verdadera labor en equipo.
367
368
CONCLUSIONES
369
1. La verificacin mediante Cone Beam en esta serie de pacientes, se
asocia a una menor toxicidad de manera estadsticamente significativa
(Toxicidad Media total, aguda y tarda), lo que justifica su empleo.
2. De este modo, se han descrito unas menores tasas de proctitis total y

tarda, menor sangrado rectal tardo, menor tasa de fisura anal, menor
hematuria total y aguda, menor frecuencia urinaria total y aguda,
menor incontinencia urinaria total en el grupo verificado mediante
Cone Beam, confirmandose la utilidad de la Toxicidad Media como
parmetro para evaluacin de la toxicidad en un tratamiento.
3. Entre ambas series de pacientes no hay diferencias en la disuria

aguda ni tarda, dado que la uretra prosttica recibe la misma dosis en
ambos grupos.
4. No se han detectado diferencias entre la asociacin o no de bloqueo

andrognico ni su duracin, as tampoco se ha visto asociacin entre
la toxicidad y los diferentes estadios de la enfermedad pese a que
estos s se relacionan con diferentes volmenes de tratamiento.
5. Dentro del grupo verificado mediante Cone Beam, no aparecen

diferencias entre las toxicidades de los pacientes estables e
inestables, as como en los planificados mediante uretrografa
respecto a los planificados con fusin con RM, ya que al conocer la
variacin de la posicin del CTV interfraccin, esta se puede corregir
previamente a la administracin del tratamiento.
6. Estos datos demuestran el beneficio de la implementacin de esta

tcnica en esta serie de pacientes, si bien se necesitara un nmero
mayor de pacientes para demostrar el beneficio de la fusin con RM
371
as como un mayor seguimiento para valorar el impacto sobre el
control bioqumico.
372
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ANEXOS
I
1. CTCAE 4
Common Terminology Criteria

for Adverse Events (CTCAE)
Version 4
U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES

National Institutes of Health
National Cancer Institute
II
8. Gastrointestinal disorders
Gastrointestinal disorders
Grade
Adverse Event 1 2 3 4 5
Abdominal distension Asymptomatic; clinical or Symptomatic; limiting Severe discomfort; limiting - -

diagnostic observations only; instrumental ADL self care ADL
intervention not indicated
Definition: A disorder characterized by swelling of the abdomen.
Abdominal pain Mild pain Moderate pain; limiting Severe pain; limiting self care - -
instrumental ADL ADL
Definition: A disorder characterized by a sensation of marked discomfort in the abdominal region.
Anal fistula Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Severely altered GI function; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function tube feeding, TPN or consequences; urgent
intervention not indicated hospitalization indicated; intervention indicated
elective operative intervention
indicated
Definition: A disorder characterized by an abnormal communication between the opening in the anal canal to the perianal skin.
Anal hemorrhage Mild; intervention not indicated Moderate symptoms; medical Transfusion, radiologic, Life-threatening Death
intervention or minor endoscopic, or elective consequences; urgent
cauterization indicated operative intervention intervention indicated
indicated
Definition: A disorder characterized by bleeding from the anal region.
Anal mucositis Asymptomatic or mild Symptomatic; medical Severe symptoms; limiting self Life-threatening Death
symptoms; intervention not intervention indicated; limiting care ADL consequences; urgent
indicated instrumental ADL intervention indicated
Definition: A disorder characterized by inflammation of the mucous membrane of the anus.
CTCAE 4 - July 24, 2009 : Gastrointestinal disorders

28
Grade
Anal necrosis - - TPN or hospitalization Life-threatening Death

indicated; radiologic, consequences; urgent
endoscopic, or operative operative intervention
intervention indicated indicated
Definition: A disorder characterized by a necrotic process occurring in the anal region.
Anal pain Mild pain Moderate pain; limiting Severe pain; limiting self care - -
Definition: A disorder characterized by a sensation of marked discomfort in the anal region.
Anal stenosis Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Symptomatic and severely Life-threatening Death
diagnostic observations only; function altered GI function; non- consequences; urgent
intervention not indicated emergent operative operative intervention
intervention indicated; TPN or indicated
hospitalization indicated
Definition: A disorder characterized by a narrowing of the lumen of the anal canal.
Anal ulcer Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Severely altered GI function; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function TPN indicated; elective consequences; urgent
intervention not indicated operative or endoscopic operative intervention
intervention indicated; indicated
disabling
Definition: A disorder characterized by a circumscribed, inflammatory and necrotic erosive lesion on the mucosal surface of the anal canal.

29
III
Grade
Diarrhea Increase of <4 stools per day Increase of 4 - 6 stools per Increase of >=7 stools per day Life-threatening Death
over baseline; mild increase in day over baseline; moderate over baseline; incontinence; consequences; urgent
ostomy output compared to increase in ostomy output hospitalization indicated; intervention indicated
baseline compared to baseline severe increase in ostomy
output compared to baseline;
limiting self care ADL
Definition: A disorder characterized by frequent and watery bowel movements.
Dry mouth Symptomatic (e.g., dry or thick Moderate symptoms; oral Inability to adequately aliment - -
saliva) without significant intake alterations (e.g., orally; tube feeding or TPN
dietary alteration; copious water, other indicated; unstimulated saliva
unstimulated saliva flow >0.2 lubricants, diet limited to <0.1 ml/min
ml/min purees and/or soft, moist
foods); unstimulated saliva 0.1
to 0.2 ml/min
Definition: A disorder characterized by reduced salivary flow in the oral cavity.
Duodenal fistula Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Severely altered GI function; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function tube feeding, TPN or consequences; urgent
intervention not indicated hospitalization indicated; intervention indicated
elective operative intervention
indicated
Definition: A disorder characterized by an abnormal communication between the duodenum and another organ or anatomic site.

33
Grade
Esophagitis Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered Severely altered Life-threatening Death

diagnostic observations only; eating/swallowing; oral eating/swallowing; tube consequences; urgent
intervention not indicated supplements indicated feeding, TPN or operative intervention
hospitalization indicated indicated
Definition: A disorder characterized by inflammation of the esophageal wall.
Fecal incontinence Occasional use of pads Daily use of pads required Severe symptoms; elective - -
required operative intervention
indicated
Definition: A disorder characterized by inability to control the escape of stool from the rectum.
Flatulence Mild symptoms; intervention Moderate; persistent; - - -

not indicated psychosocial sequelae
Definition: A disorder characterized by a state of excessive gas in the alimentary canal.
Gastric fistula Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Severely altered GI function; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function bowel rest; tube feeding, TPN consequences; urgent
intervention not indicated or hospitalization indicated ; operative intervention
elective operative intervention indicated
indicated
Definition: A disorder characterized by an abnormal communication between the stomach and another organ or anatomic site.
Gastric hemorrhage Mild; intervention not indicated Moderate symptoms; medical Transfusion, radiologic, Life-threatening Death
indicated
Definition: A disorder characterized by bleeding from the gastric wall.

38
IV
Grade
Definition: A disorder characterized by an incomplete paralysis of the muscles of the stomach wall resulting in delayed emptying of the gastric contents into the small
intestine.
Gingival pain Mild pain Moderate pain interfering with Severe pain; inability to - -
oral intake aliment orally
Definition: A disorder characterized by a sensation of marked discomfort in the gingival region.
Hemorrhoidal hemorrhage Mild; intervention not indicated Moderate symptoms; medical Transfusion, radiologic, Life-threatening Death
indicated
Definition: A disorder characterized by bleeding from the hemorrhoids.
Hemorrhoids Asymptomatic; clinical or Symptomatic; banding or Severe symptoms; radiologic, - -

diagnostic observations only; medical intervention indicated endoscopic or elective
intervention not indicated operative intervention
indicated
Definition: A disorder characterized by the presence of dilated veins in the rectum and surrounding area.
Ileal fistula Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Severely altered GI function; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function TPN or hospitalization consequences; urgent
intervention not indicated indicated; elective operative intervention indicated
intervention indicated
Definition: A disorder characterized by an abnormal communication between the ileum and another organ or anatomic site.

41
Grade
Definition: A disorder characterized by a necrotic process occurring in the pancreas.
Pancreatitis - Enzyme elevation or Severe pain; vomiting; Life-threatening Death

radiologic findings only medical intervention indicated consequences; urgent
(e.g., analgesia, nutritional intervention indicated
support)
Definition: A disorder characterized by inflammation of the pancreas.
Periodontal disease Gingival recession or Moderate gingival recession Spontaneous bleeding; severe - -
gingivitis; limited bleeding on or gingivitis; multiple sites of bone loss with or without tooth
probing; mild local bone loss bleeding on probing; loss; osteonecrosis of maxilla
moderate bone loss or mandible
Definition: A disorder in the gingival tissue around the teeth.
Peritoneal necrosis - - Tube feeding or TPN Life-threatening Death

Definition: A disorder characterized by a necrotic process occurring in the peritoneum.
Proctitis Rectal discomfort, intervention Symptoms (e.g., rectal Severe symptoms; fecal Life-threatening Death
not indicated discomfort, passing blood or urgency or stool incontinence; consequences; urgent
mucus); medical intervention limiting self care ADL intervention indicated
indicated; limiting instrumental
ADL
Definition: A disorder characterized by inflammation of the rectum.

48
V
Grade
Rectal fistula Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Severely altered GI function; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function TPN or hospitalization consequences; urgent
intervention not indicated indicated; elective operative intervention indicated
Definition: A disorder characterized by an abnormal communication between the rectum and another organ or anatomic site.
Rectal hemorrhage Mild; intervention not indicated Moderate symptoms; medical Transfusion, radiologic, Life-threatening Death
indicated
Definition: A disorder characterized by bleeding from the rectal wall and discharged from the anus.
Rectal mucositis Asymptomatic or mild Symptomatic; medical Severe symptoms; limiting self Life-threatening Death
symptoms; intervention not intervention indicated; limiting care ADL consequences; urgent
indicated instrumental ADL operative intervention
indicated
Definition: A disorder characterized by inflammation of the mucous membrane of the rectum.
Rectal necrosis - - Tube feeding or TPN Life-threatening Death

Definition: A disorder characterized by a necrotic process occurring in the rectal wall.

49
Grade
Rectal obstruction Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Hospitalization indicated; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function; limiting instrumental elective operative intervention consequences; urgent
intervention not indicated ADL indicated; limiting self care operative intervention
ADL; disabling indicated
Definition: A disorder characterized by blockage of the normal flow of the intestinal contents in the rectum.
Rectal pain Mild pain Moderate pain; limiting Severe pain; limiting self care - -
Definition: A disorder characterized by a sensation of marked discomfort in the rectal region.
Rectal perforation - Symptomatic; medical Severe symptoms; elective Life-threatening Death

intervention indicated operative intervention consequences; urgent
indicated operative intervention
indicated
Definition: A disorder characterized by a rupture in the rectal wall.
Rectal stenosis Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Severely altered GI function; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function tube feeding or hospitalization consequences; urgent
intervention not indicated indicated; elective operative operative intervention
Definition: A disorder characterized by a narrowing of the lumen of the rectum.
Rectal ulcer Asymptomatic; clinical or Symptomatic; altered GI Severely altered GI function; Life-threatening Death
diagnostic observations only; function (e.g. altered dietary TPN indicated; elective consequences; urgent
intervention not indicated habits, vomiting, diarrhea) operative or endoscopic operative intervention
intervention indicated; indicated
disabling

50
VI
Grade
Definition: A disorder characterized by bleeding from the upper gastrointestinal tract (oral cavity, pharynx, esophagus, and stomach).
Vomiting 1 - 2 episodes (separated by 5 3 - 5 episodes (separated by 5 >=6 episodes (separated by 5 Life-threatening Death
minutes) in 24 hrs minutes) in 24 hrs minutes) in 24 hrs; tube consequences; urgent
feeding, TPN or intervention indicated
hospitalization indicated
Definition: A disorder characterized by the reflexive act of ejecting the contents of the stomach through the mouth.
Gastrointestinal disorders - Asymptomatic or mild Moderate; minimal, local or Severe or medically significant Life-threatening Death
Other, specify symptoms; clinical or noninvasive intervention but not immediately life- consequences; urgent
diagnostic observations only; indicated; limiting age- threatening; hospitalization or intervention indicated
intervention not indicated appropriate instrumental ADL prolongation of existing
hospitalization indicated;
disabling; limiting self care
ADL

54
21. Renal and urinary disorders
Renal and urinary disorders

Grade
Acute kidney injury Creatinine level increase of Creatinine 2 - 3x above Creatinine >3x baseline or Life-threatening Death
>0.3 mg/dL; creatinine 1.5 - baseline >4.0 mg/dL; hospitalization consequences; dialysis
2.0 x above baseline indicated indicated
Definition: A disorder characterized by the acute loss of renal function and is traditionally classified as pre-renal (low blood flow into kidney), renal (kidney damage) and post-
renal causes (ureteral or bladder outflow obstruction).
Bladder perforation - Extraperitoneal perforation, Intraperitoneal perforation; Life-threatening Death

indwelling catheter indicated elective radiologic, consequences; organ failure;
endoscopic or operative urgent operative intervention
Definition: A disorder characterized by a rupture in the bladder wall.
Bladder spasm Intervention not indicated Antispasmodics indicated Hospitalization indicated - -
Definition: A disorder characterized by a sudden and involuntary contraction of the bladder wall.
Chronic kidney disease eGFR (estimated Glomerular eGFR or CrCl 59 - 30 eGFR or CrCl 29 - 15 eGFR or CrCl < 15 Death
Filtration Rate) or CrCl ml/min/1.73 m2 ml/min/1.73 m2 ml/min/1.73 m2; dialysis or
(creatinine clearance) <LLN - renal transplant indicated
60 ml/min/1.73 m2 or
proteinuria 2+ present; urine
protein/creatinine >0.5
Definition: A disorder characterized by gradual and usually permanent loss of kidney function resulting in renal failure.
CTCAE 4 - July 24, 2009 : Renal and urinary disorders

147
VII
Grade
Cystitis noninfective Microscopic hematuria; Moderate hematuria; Gross hematuria; transfusion, Life-threatening Death
minimal increase in frequency, moderate increase in IV medications or consequences; urgent
urgency, dysuria, or nocturia; frequency, urgency, dysuria, hospitalization indicated; radiologic or operative
new onset of incontinence nocturia or incontinence; elective endoscopic, intervention indicated
urinary catheter placement or radiologic or operative
bladder irrigation indicated; intervention indicated
limiting instrumental ADL
Definition: A disorder characterized by inflammation of the bladder which is not caused by an infection of the urinary tract.
Hematuria Asymptomatic; clinical or Symptomatic; urinary catheter Gross hematuria; transfusion, Life-threatening Death
diagnostic observations only; or bladder irrigation indicated; IV medications or consequences; urgent
intervention not indicated limiting instrumental ADL hospitalization indicated; radiologic or operative
elective endoscopic, intervention indicated
radiologic or operative
intervention indicated; limiting
self care ADL
Definition: A disorder characterized by laboratory test results that indicate blood in the urine.
Hemoglobinuria Asymptomatic; clinical or - - - -

diagnostic observations only;
intervention not indicated
Definition: A disorder characterized by laboratory test results that indicate the presence of free hemoglobin in the urine.
Proteinuria 1+ proteinuria; urinary protein Adults: 2+ proteinuria; urinary Adults: urinary protein >3.5 - -
<1.0 g/24 hrs protein 1.0 - 3.4 g/24 hrs; g/24 hrs;
Pediatric: urine P/C ratio 0.5 - Pediatric urine P/C
1.9 (Protein/Creatinine) >1.9

148

Grade
Definition: A disorder characterized by laboratory test results that indicate the presence of excessive protein in the urine. It is predominantly albumin, but also globulin.
Renal calculi Asymptomatic or mild Symptomatic; oral Hospitalization indicated; IV Life-threatening Death
symptoms; occasional use of antiemetics indicated; around intervention (e.g., analgesics, consequences; urgent
nonprescription analgesics the clock nonprescription antiemetics); elective radiologic, endoscopic or
indicated analgesics or any oral narcotic endoscopic or radiologic operative intervention
analgesics indicated intervention indicated indicated
Definition: A disorder characterized by the formation of crystals in the pelvis of the kidney.
Renal colic Mild pain not interfering with Moderate pain; limiting Hospitalization indicated; - -
activity; nonprescription instrumental ADL; prescription limiting self care ADL
medication indicated medication indicated
Definition: A disorder characterized by paroxysmal and severe flank marked discomfort radiating to the inguinal area. Often, the cause is the passage of kidney stones.
Renal hemorrhage Mild symptoms; intervention Analgesics and hematocrit Transfusion, radiation, or Life-threatening Death
not indicated monitoring indicated hospitalization indicated; consequences; urgent
elective radiologic, radiologic or operative
endoscopic or operative intervention indicated
Definition: A disorder characterized by bleeding from the kidney.
Urinary fistula - Noninvasive intervention Limiting self care ADL; Life-threatening Death
indicated; urinary or elective radiologic, consequences; urgent
suprapubic catheter endoscopic or operative radiologic or operative
placement indicated intervention indicated; intervention indicated
permanent urinary diversion
indicated

149
VIII
Grade
Definition: A disorder characterized by an abnormal communication between any part of the urinary system and another organ or anatomic site.
Urinary frequency Present Limiting instrumental ADL; - - -

medical management
indicated
Definition: A disorder characterized by urination at short intervals.
Urinary incontinence Occasional (e.g., with Spontaneous; pads indicated; Intervention indicated (e.g., - -
coughing, sneezing, etc.), limiting instrumental ADL clamp, collagen injections);
pads not indicated operative intervention
indicated; limiting self care
ADL
Definition: A disorder characterized by inability to control the flow of urine from the bladder.
Urinary retention Urinary, suprapubic or Placement of urinary, Elective operative or Life-threatening Death
intermittent catheter suprapubic or intermittent radiologic intervention consequences; organ failure;
placement not indicated; able catheter placement indicated; indicated; substantial loss of urgent operative intervention
to void with some residual medication indicated affected kidney function or indicated
mass
Definition: A disorder characterized by accumulation of urine within the bladder because of the inability to urinate.

150

Grade
Urinary tract obstruction Asymptomatic; clinical or Symptomatic but no Symptomatic and altered Life-threatening Death
diagnostic observations only hydronephrosis, sepsis or organ function (e.g., consequences; urgent
renal dysfunction; urethral hydronephrosis, or renal intervention indicated
dilation, urinary or suprapubic dysfunction); elective
catheter indicated radiologic, endoscopic, or
operative intervention
indicated
Definition: A disorder characterized by blockage of the normal flow of contents of the urinary tract.
Urinary tract pain Mild pain Moderate pain; limiting Severe pain; limiting self care - -
Definition: A disorder characterized by a sensation of marked discomfort in the urinary tract.
Urinary urgency Present Limiting instrumental ADL; - - -

medical management
indicated
Definition: A disorder characterized by a sudden compelling urge to urinate.
Urine discoloration Present - - - -
Definition: A disorder characterized by a change in the color of the urine.

151
IX
Grade
Renal and urinary disorders - Asymptomatic or mild Moderate, local or Severe or medically significant Life-threatening Death
Other, specify symptoms; clinical or noninvasive intervention but not immediately life- consequences; urgent
diagnostic observations only; indicated; limiting instrumental threatening; hospitalization or intervention indicated
intervention not indicated ADL prolongation of existing
hospitalization indicated;
disabling; limiting self care
ADL

152
22. Reproductive system and breast disorders
Reproductive system and breast disorders

Grade
Azoospermia - - Absence of sperm in ejaculate - -
Definition: A disorder characterized by laboratory test results that indicate complete absence of spermatozoa in the semen.
Breast atrophy Minimal asymmetry; minimal Moderate asymmetry; Asymmetry >1/3 of breast - -
atrophy moderate atrophy volume; severe atrophy
Definition: A disorder characterized by underdevelopment of the breast.
Breast pain Mild pain Moderate pain; limiting Severe pain; limiting self care - -
Definition: A disorder characterized by marked discomfort sensation in the breast region.
Dysmenorrhea Mild symptoms; Intervention Moderate symptoms; limiting Severe symptoms; limiting self - -
not indicated instrumental ADL care ADL
Definition: A disorder characterized by abnormally painful abdominal cramps during menses.
Dyspareunia Mild discomfort or pain Moderate discomfort or pain Severe discomfort or pain - -
associated with vaginal associated with vaginal associated with vaginal
penetration; discomfort penetration; discomfort or pain penetration; discomfort or pain
relieved with use of vaginal partially relieved with use of unrelieved by vaginal
lubricants or estrogen vaginal lubricants or estrogen lubricants or estrogen
Definition: A disorder characterized by painful or difficult coitus.
Ejaculation disorder Diminished ejaculation Anejaculation or retrograde - - -

ejaculation
Definition: A disorder characterized by problems related to ejaculation. This category includes premature, delayed, retrograde and painful ejaculation.
CTCAE 4 - July 24, 2009 : Reproductive system and breast disorders

153
X
Reproductive system and breast disorders
Grade
Erectile dysfunction Decrease in erectile function Decrease in erectile function Decrease in erectile function - -
(frequency or rigidity of (frequency/rigidity of (frequency/rigidity of
erections) but intervention not erections), erectile erections) but erectile
indicated (e.g., medication or intervention indicated, (e.g., intervention not helpful (e.g.,
use of mechanical device, medication or mechanical medication or mechanical
penile pump) devices such as penile pump) devices such as penile pump);
placement of a permanent
penile prosthesis indicated
(not previously present)
Definition: A disorder characterized by the persistent or recurrent inability to achieve or to maintain an erection during sexual activity.
Fallopian tube obstruction Diagnostic observations only; Mild symptoms; elective Severe symptoms; elective - -
intervention not indicated intervention indicated operative intervention
indicated
Definition: A disorder characterized by blockage of the normal flow of the contents in the fallopian tube.
Fallopian tube stenosis Asymptomatic clinical or Symptomatic and intervention Severe symptoms; elective Life-threatening Death
diagnostic observations only; not indicated operative intervention consequences; urgent
intervention not indicated indicated operative intervention
indicated (e.g., organ
resection)
Definition: A disorder characterized by a narrowing of the fallopian tube lumen.
Female genital tract fistula Asymptomatic clinical or Symptomatic and intervention Severe symptoms; elective Life-threatening Death
diagnostic observations only; not indicated operative intervention consequences; urgent
intervention not indicated indicated intervention indicated
CTCAE 4 - July 24, 2009 : Reproductive system and breast disorders

154
XI
ANEXO 2
Protocolo diettico y recomendaciones
Unidad de Nutricin y Diettica del Consorcio Hospitalario Provincial de
Castelln
Gua diettica
Empezar la dieta una semana antes del inicio del tratamiento.

Continuar con la dieta hasta finalizar el tratamiento
Para obtener movimientos intestinales regulares:
Comer regularmente y evitar picotear entre comidas

Incrementar la actividad fisica
Beber 1,5-2 litros de liquido al da
GRUPOS Alimentos desaconsejados (formadores de gas)
CEREALES Productos de trigo integral, como pan de trigo integral, cereales de salvado,
copos de salvado,.etc
LEGUMBRES Todas (lentejas, alubias, habas, garrofn, garbanzos..)
Alcachofa, col, coliflor, coles de Bruselas, brcoli, cebolla, rbano, pepino,

VERDURA pimientos, nabo, colinabo, maz, puerros, guisantes, esprragos, ajo, judas
verdes
Ciruelas, naranja, pia, pasas.

FRUTA
Frutos secos y frutas deshidratadas
LECHE Y DERIVADOS Leche, helados de crema. Nata montada
Alimentos fritos, salsas ricas en crema, salsas de carne. Alimentos picantes y

GRASAS Y ACEITES especiados
Edulcorantes artificiales como sorbitol y manitol que se encuentran en algunos

AZCARES Y DULCES azcares dietticos y chicles sin azcar
BEBIDAS E INFUSIONES Bebidas carbnicas, cerveza
Corregir hbitos alimentarios que son fuente de aire deglutido:
Masticar goma (chicles).

Beber a pequeos sorbos.
Comer muy deprisa engullendo
alimentos y bebidas.
Aspirar de pajitas, botellas de
cuello estrecho.
Chupar de cigarrillos, puros y
pipas.
XII
ANEXO 3
3.1. Resumen de las imgenes que se deben adquirir
3.1.1. Pacientes con marcadores fiduciarios:
2D MV doble 2D kV estt. 2D kV dinm. 3D kV

(CBCT)
Estable 1/sem Lat 1/sem AP 1/sem.
L L X
Estab. med. 1/sem Lat 1/sem AP 2/sem
X X M-V, L-J
Inestable 1/sem Lat 1/sem AP Diario
M M L-V
Las imgenes 2D deben tomarse una por semana, pudindose variar el

da asignado. stas sirven para verificar que los marcadores fiduciarios se
mantienen estticos en su posicin. En caso de observarse alguna migracin
se ha de avisar al Onclogo Radioterapeuta responsable.
XIV
3.1.2 Pacientes sin marcadores fiduciarios:
2D MV doble 2D kV estt. 2D kV dinm. 3D kV

(CBCT)
Estable 1/sem Lat-AP 1/sem.
L X
Estabilidad 1/sem Lat - 2/sem

media AP
M-V, L-J
X
Inestable 1/sem Lat-AP Diario
M L-V
Las imgenes 2D deben tomarse una por semana, pudindose variar el da

asignado. stas sirven para tener un seguimiento del tratamiento.
XV
3.2 Tabla de recogida de desplazamientos y rotaciones del CBCT.
Correcin on-line y off-line
De las primeras 5 fracciones se tienen los desplazamientos de los 5

Cone-Beam CT, apuntadas en una hoja de clculo como la de abajo. Se crea
una hoja nueva para cada paciente, indicando en cada pestaa su nmero de
historia del servicio de radioterapia ( NHRT).
Los operadores deben rellenar todos los cuadros correctamente: nombre

del paciente, N HRT, localizacin, desplazamientos.
Radiofsica supervisar la correccin off-line y decidir la estabilidad del

paciente. Se imprimir esta hoja, y otra al final del tratamiento. Igualmente para
sucesivas correcciones off-line.
XVI
XVII

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DEPARTAMENT DE CIRURGIA

APORTACIN DE LA RADIOTERAPIA GUIADA POR LA

ANTONIO JOS CONDE MORENO

- Dr. Felipe Calvo Manuel

Va ser dirigida per:

Copyright: Servei de Publicacions

Dipsit legal: V-4126-2011

Aportacin de la radioterapia guiada por la imagen al

Antonio Jos Conde Moreno

Dr. Carlos Ferrer Albiach

Dra. Mercedes Zabaleta Meri

Aportacin de la radioterapia guiada por la imagen al

Antonio Jos Conde Moreno, 2010

CARLOS FERRER ALBIACH, doctor en Medicina, director

Don Antonio Jos Conde Moreno ha realizado el presente

En Valencia, Junio del dos mil diez.

Mercedes Zabaleta Meri Carlos Ferrer Albiach

En primer lugar, al Doctor Carlos Ferrer Albiach, director de mi Tesis

A la Doctora Mercedes Zabaleta Meri, Profesora Titular del

A mis compaeros del Servicio de Oncologa Radioterpica del

A la Doctora Marta Rodrguez Cordn, Jefe de la Unidad de Alta

A mis compaeros del Servicio de Urologa del Consorcio

Al Doctor lvaro Martnez, Jefe de Servicio del Hospital William

Al Doctor Yoshiya Yamada, Onclogo Radioterpico del Servicio de

A la Doctora Virginia Ramos Fernndez, Mdico Especialista en

A la Fundacin Hospital Provincial de Castelln, por su fomento de la

A todos los pacientes que depositan su confianza en nosotros.

Muy especialmente a mi mujer, Silvia, a mis padres Antonio y

1. BASES ANATMICAS ........................................................................................................3

2. PATOLOGA PROSTTICA ............................................................................................... 5

3. CNCER DE LA PRSTATA ..............................................................................................6

3.1 Presentacin .................................................................................................................6

3.2 Biologa molecular en cncer de prstata. Factores predictivos y pronsticos .............7

3.3 Aspectos histolgicos del cncer prosttico ..................................................................9

3.3.1 .Estructura morfolgica y molecular de las glndulas prostticas

3.3.2 .Definicin molecular de las stem cells tumorales del cncer de

3.3.3 .Cambios premalignos de las glndulas prostticas ......................................10

3.3.4 .Neoplasia prosttica intraepitelial (PIN) .......................................................12

3.3.5 Evolucin del PIN de alto grado .....................................................................12

3.3.6 Patologa molecular de la invasin estromal en el cncer de

3.3.7 El sistema de gradacin de Gleason como un sistema de evolucin .............14

3.3.8 Diferencias entre la zona de transicin y la perifrica del cncer de

3.3.9 Patologa molecular de la progresin del cncer de prstata .........................16

3.3.10 Modificaciones en el cncer de prstata tras el tratamiento ..........................18

3.3.11 Aplicaciones clnicas de la historia natural del cncer de prstata .................19

3.4 Formas o categoras del carcinoma de prstata. ...........................................................21

3.5 Estadios del cncer de la prstata .................................................................................21

3.6 Grupos de Riesgo en cncer de prstata. ...................................................................23

3.6.1 Grupos de Riesgo establecidos en el Servicio de Radioterapia del

3.7 Las tcnicas de imagen en el diagnstico del cncer de prstata .................................28

4.1 La radioterapia guiada por la imagen .......................................................................33

4.1.1 Introduccin .............................................................................................33

4.1.2 Marcadores prostticos implantados ......................................................34

4.1.3 Dispositivos de obtencin de imgenes electrnicas de los

4.1.4 Sistemas con rayos-x asociados o no a guas pticas ...........................38

4.1.5 Sistemas basados en ecografa .............................................................40

4.1.6 Sistemas de obtencin de TAC con kilovoltaje .......................................41

4.1.7 Sistemas de obtencin de TAC con megavoltaje ..................................44

4.1.8 Tcnicas en desarrollo ............................................................................4 6

4.2 La IGRT en el cncer de prstata .............................................................................47