Sols J.

et al
TEMA DE REVISIN

Estados hiperprolactinmicos.
Hyperprolactinemia.

SOLS VILLANUEVA Jose 1, CORNEJO ARENAS Pilar2.

SUMMARY

In this paper we revised the relevant aspects of hyperprolactinemia in the fields of physiology,
physiopathology, prevalence, etiology, clinical evaluation and treatment; we emphasize the peruvian
problematic. (Rev Med Hered 2006;17:234-245).

KEY WORDS: Hyperprolactinemia, physiopathology, clinical evaluation, treatment, prolactin and high
altitude.

RESUMEN

En el presente artculo revisamos los aspectos relevantes de la hiperprolactinemia, en los campos de la fisiologa,
fisiopatologa, prevalencia, etiologa, evaluacin clnica y tratamiento; enfatizndose la problemtica peruana.(Rev
Med Hered 2006;17:234-245).

PALABRAS CLAVE: Hiperprolactinemia, fisiopatologa, evolucin clnica, tratamiento, prolactina, grandes alturas.

Fisiologa radioinmunoensayo (RIA) en 1971, han permitido

incrementar el conocimiento sobre la fisiologa y
La prolactina (PRL) es una hormona producida en fisiopatologa de la secrecin de PRL en los humanos.
los lacttrofos de la hipfisis anterior como fuente La PRL es un polipptido que contiene 198 aminocidos
predominante, siendo tambin elaborada en el aparato con tres puentes de disulfuro, su peso molecular (PM)
genital, especialmente en el endometrio, miometrio y es de 22 kD, y su gen se encuentra en el cromosoma
leiomiomas uterinos. Esta hormona lactognica ha sido 6, existiendo gran similitud entre las molculas de PRL,
y es indispensable para la preservacin de la especie, hormona de crecimiento y lactgeno placentario.
permitiendo a la madre continuar brindando nutrientes
al nio despus del nacimiento. Los niveles de PRL medidos por RIA no siempre
correlacionan con los hallazgos clnicos, probablemente
Su identificacin en 1970 y posterior medicin por existen diferencias en al bioactividad e inmunoactividad.

1
Profesor Principal de Medicina. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Jefe del Servicio de Endocrinologa
- Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Lima-Per.
2
Profesora Auxiliar de Medicina. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Endocrinloga Asistente - Servicio
de Endocrinologa - Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Lima-Per.

234 Rev Med Hered 17 (4), 2006

 Estados hiperprolactinmicos.

Se han descrito 4 isoformas de PRL, los cuales son:

PRL pequea (PM: 23 kD), PRL glicosilada (PM: 25
kD), PRL grande o big PRL (PM: 50 kD), PRL
grande-grande o big-big PRL (PM: 200 kD).

La primera es la forma con mayor bioactividad y la

segunda la predominante en el plasma. Las formas
grandes de PRL son las de menor bioactividad y
explicaran algunos casos de hiperprolactinemia severa
en mujeres sin galactorrea y con ciclo menstruales
normales.

La sntesis y liberacin de PRL estn reguladas por

un complejo sistema hipotalmico inhibitorio y Figura N1. Diagrama esquemtico del eje hipotlamo-
estimulatorio. hipfis de dopamina en la regulacin de la secrecin de la
prolactina.
La PRL se libera en pulsos de amplitud variable,
superimpuestos sobre una secrecin basal continua.
La secrecin de PRL est dominada por un mecanismo Grfico N1. Valores basales de prolactina en hombres a
hipotalmico inhibitorio tnico, dado fundamentalmente nivel del mar y grandes alturas (1).
por dopamina que acta sobre las clulas lactotrfas a
nivel de receptores de alta afinidad tipo D2. P
Lima-Tarma <0.05
18 Lima-C.Pasco <0.05
Tarma-C.Pasco n.s
Sin embargo, parece ser necesario un rol funcional 16
14
de factores liberadores de PRL para actividades
PRL Srica ng/dl

12
secretoras agudas. La PRL autorregula su secrecin a
10
nivel hipotalmico mediante un sistema de 8
(N=10)

retroalimentacin positiva sobre la secrecin de 6

(N=11)
4
dopamina (Figura N1). (N=10)
2
0
Entre las hormonas y neurotransmisores que
Lima Tarma Cerro de Pasco
estimulan la secrecin de PRL, se encuentran: pptido 150 m.s.nc 3000 m.s.n 4200 m.s.n
instestinal vasoactivo (VIP), TRH, angiotensina II,
serotonina, histamina H1, sustancia P, neurotensina, Definicin
colecistoquinina (CCK), GnRH, b-endorfinas y
estradiol. Y entre las hormonas y neurotransmisores La hipersecrecin de la prolactina producida por
que inhiben su secrecin, se encuentran: dopamina, alguna alteracin en el sistema de regulacin, determina
GABA, histamina H2, pptido asociado a GnRH (GAP), un incremento de su concentracin en el sistema
somatostatina, dexametasona y vitamina D. sanguneo por encima de los niveles normales: hecho
que se conoce como hiperprolactinemia.
Prolactinemia en humanos nativos de grandes alturas
Los valores normales de prolactina varan de acuerdo
Sols J (1) ha demostrado que los hombres nativos al laboratorio y la metodologa empleada. En nuestro
normales de altura (por encima de los 3000 m.s.n.m) laboratorio, usando radioinmunometra (IRMA) varan
tienen niveles sanguneos de PRL menores que los entre 3ng/ml y 16 ng/ml en la mujer y de 2ng/ml a 13
nativos del nivel del mar. Similar hallazgo para mujeres ng/ml en el varn.
fue reportado posteriormente por Gonzles G (2). Estos
interesantes hallazgos son necesarios tenerlos presentes Prevalencia de la hiperprolactinemia
ya que niveles de PRL en la parte superior del rango
normal para los habitantes del llano, podra significar La hiperprolactinemia, es la alteracin hipofisiaria ms
una hiperprolactinemia en la altura, de tal manera que frecuente. El 13-23% de mujeres con amenorrea
los valores de PRL de los nativos de altura deben ser presentan hiperprolactinemia y el 30-90% de mujeres
referidos a sus niveles normales propios de la regin. hiperprolactinmicas tienen galactorrea.En al menos
(Grfico N2). 30% de las hiperprolactinemias existe evidencia
radiolgica de tumor hipofisiario.

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 Sols J. et al

La hiperprolactinemia es ms rara en el varn (8% Etiologa de los estados hiperprolactinmicos

de los hombres con disfuncin erctil).
La hiperprolactinemia tiene una variada etiologa y
Efecto de la hiperprolactinemia sobre la funcin podemos dividirla en 2 grupos: fisiolgica y no
gonadal fisiolgica (Tabla N1). Las causas fisiolgicas son
estados de la vida en los cuales la hiperprolactinemia
Los efectos de la hiperprolactinemia sobre la funcin cumple un fin necesario o importante en dicho estado
gonadal varan dependiendo si esta ocurre en mujeres y deben ser tomados en cuenta cuando se determina la
o varones. A continuacin se describe lo ms importante PRL en sangre.
de cada uno de ellos:
Las causas patolgicas de la hiperprolactinemia son
a) Mujeres: muchas pero 4 son las ms frecuentes e incluyen
La PRL modula los efectos de las gonadotropinas, disturbios del sistema nervioso central que alteran la
estimulando el nmero de los receptores de LH y la concentracin de dopamina (hiperprolactinemia
esteroidognesis en el cuerpo lteo. Sin embargo, la funcional), prolactinomas, hipotiroidismo primario y
hiperprolactinemia, perturba la funcin del eje frmacos. En nuestra serie en el Hospital Arzobispo
hipotlamo hipfisis gonadal fundamentalmente a dos Loayza (Tabla N2) (6) la causa ms frecuente fue la
niveles: funcional (59%) seguida de la tumoral (18%). En los
pases desarrollados la causa farmacolgica est en
Hipotalmico: Determina disturbios en la concentracin aumento y posiblemente es la ms prevalente, siendo
de dopamina inhibiendo la secrecin de GnRH, fundamental en la anamnesis indagar sobre esta causa.
ocasionando alteraciones menstruales.
Ovrico: Inhibe la sntesis de andrgenos mediada por Los prolactinomas pueden ser de dos tipos, los
LH (interferencia en la captacin de LH por el ovario), microprolactinomas cuando su dimetro es menor de
la actividad de la aromatasa y, por consiguiente, la 10 mm y los macroprolactinomas cuando su dimetro
sntesis de estrgenos. Adems, favorece la atresia es de 10 mm ms.
folicular por aumento en la produccin del factor
inhibidor de la meiosis del oocito e inhibe la sntesis de No se conoce con precisin la historia natural de los
progesterona. prolactinomas (7,8) (Tabla N3). El 1,5-27% con una
media de 11,1% de los individuos tienen adenomas
Como resultado final se produce un estado de pituitarios en la autopsia y la gran mayora son
anovulacin crnica e hipoestrogenismo, que pueden asintomticos (8).
determinar infertilidad y osteoporosis, entre otras
consecuencias. El 40% de los tumores pituitarios son positivos para
PRL por inmunocitoqumica. Los niveles de PRL y/o
b) Varones : tamao del tumor se incrementan en la minora de los
En forma similar a las mujeres la hiperprolactinemia pacientes.
tambin afecta el eje hipotlamo hipfisis gonadal a dos
niveles: Se ha sugerido que la administracin de
Hipotalmico: La hiperprolactinemia inhibe la secrecin anticonceptivos orales pudiera ser la causa de los
de GnRH por aumento del tono dopaminrgico y prolactinomas pero no se ha demostrado, los
posiblemente del tono de los opioides endgenos. prolactinomas probablemente surgen de novo y son
Inhibe la secrecin pulstil de LH y FSH y sobre todo monoclonales en su origen.
los niveles plasmticos de LH y por ende disminuyen
la secrecin de testosterona y arresta la Evaluacin de los estados hiperprolactinmicos
espermatognesis.
Testicular: Hay evidencias que sugieren una accin En ellos es muy importante tener presente en primer
directa de la hiperprolactinemia a nivel de las clulas de lugar el cuadro clnico y este es diferente segn el sexo.
Leydig suprimiendo la secrecin de testosterona (3).
Las mujeres con hiperprolactinemia pueden presentar
Puede ocurrir disminucin del volumen seminal lo oligomenorrea o amenorrea (anovulacin crnica),
cual sugiere una accin directa de la hiperprolactinemia galactorrea, ligero hirsutismo, pubertad tarda y otras
sobre las glndulas sexuales accesorias (4,5). manifestaciones dependientes de la etiologa y del grado

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 Estados hiperprolactinmicos.

Tabla N1. Causas de hiperprolactinemia. El paciente debe estar en ayunas o haber pasado por
lo menos una hora despus del ltimo alimento.
CAUSAS FISIOLGICAS
Estimulacin de las mamas Tener en cuenta las causas fisiolgicas que elevan la
Embarazo
Lactancia materna
prolactina tales como embarazo, el coito, la
Puerperio manipulacin de las mamas, etc.
Estrs
Ejercicio Su determinacin debe hacerse en un pool de
Vida fetal
muestras, para ello se toman 2 3 muestras de sangre
Coito
Infancia temprana (primeros 6 meses)
con intervalos de 30 luego de un reposo de 20 en el
laboratorio.
CAUSAS PATOLOGICAS
Desrdenes hipotalmicos Debe realizarse en un laboratorio que lleve un adecuado
Crneofaringeomas
control de calidad, su determinacin requiere cuidado
Gliomas
Granulomas: sarcoidosis, tuberculosis
y hay notable variacin en los resultados de los diversos
Disfuncin hipotalmica. laboratorios (14).
Tumores pituitarios
Prolactinomas Tener presente la existencia de las isoformas de la
Otros tumores pituitarios
PRL, las cuales tienen diferente actividad biolgica
Seccin del tallo pituitario
Frmacos: Fenotiacinas, antidepresivos tricclicos, haloperidol,
(macroprolactinemia) y pueden ser detectados por la
metoclopramida, olanzapina, risperidona, mirtazapina, nomifensina, mayora de los inmunoensayos automatizados para
inhibidores de la monoamino oxidasa, opiaceos, alucingenos, cimetidina, medir PRL y puede ser la causa de niveles altos de PRL
sulpirida, reserpina, metildopa, verapamilo, estrgenos. (seudohiperprolactinemia), lo cual puede llevar a
Hipotiroidismo primario
investigacin y tratamiento inapropiado, por eso
Produccin ectpica de PRL
Lesiones de la pared torcica
recientemente se ha sugerido un tamisaje de rutina para
Insuficiencia renal crnica. macroprolatinemia en todos los sueros
Cirrosis hiperprolactinmicos mediante precipitacin con
polietilenglicol (PEG) (15).
de compromiso como cefalea, defectos en campos
visuales o manifestaciones de hipotiroidismo etc. Confirmada la hiperprolactinemia, determinar la causa
de la misma es un reto diagnstico para el mdico. En
En los varones, por lo general la primera todo paciente con hiperprolactinemia debe descartarse
manifestacin es el hipogonadismo que puede ser la posibilidad de un hipotiroidismo subclnico o
parcial o completo y sus manifestaciones sern manifiesto mediante la determinacin TSH y T4; para
diferentes dependiendo de s se trata de un adulto o de el diagnstico de la causa farmacolgica la pesquisa
un nio o adolescente. En los nios y adolescentes se anamnsica es fundamental; la mayor dificultad
da arresto de la pubertad, hbito eunocoide, testculos diagnstica est en distinguir entre la causa tumoral y
pequeos y blandos (9). la funcional, las diferentes pruebas dinmicas que se
disearon con esta intencin no tienen valor diagnstico
En el adulto ocurre disminucin de la libido, definido de tal manera que en la prctica clnica no se
disfuncin erctil, oligospermia, azoospermia, usan con este objetivo (14,16).
astenozoospermia, e infertilidad, puede ocurrir
disminucin del vello sexual y de la consistencia El nivel de la PRL basal obtenido con las
testicular. Muchas veces la cefalea y defectos en los consideraciones antes indicadas constituye una
campos visuales son los motivos de consulta (10), rara herramienta fundamental y es altamente predictivo (14),
vez ocurre galactorrea, adiposidad, apata y si es 200 ng/ml o ms casi siempre es un prolactinoma,
ginecomastia. La osteoporosis es una manifestacin si est entre 100 ng/ml y 200 ng/ml hay un 50% de
tarda y se presenta en ambos sexos (11,12,13). probabilidad que se trate de un tumor, y entre 50 ng/ml
y 100 ng/ml la probabilidad es un 25%, sin embargo si
A los pacientes con estos sntomas se les debe la cifra est por debajo de 50 ng/ml no descarta la
determinar PRL en sangre (PRL basal), la cual posibilidad de tumor, en consecuencia toda paciente
constituye un elemento de diagnstico fundamental (14) eutiroidea en la que se haya descartado la causa
y debe ser hecha teniendo presente las siguientes farmacolgica y que tenga hiperprolactinemia debe tener
consideraciones: un estudio de imagen radiogrfico de hipfisis cualquiera

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que sea su nivel de PRL, obviamente con mayor nfasis causa primaria de la enfermedad. En la producida por
si el nivel de PRL es mayor de 100 ng/ml (14,17,18). frmacos se debe tratar de sustituirlos e eliminarlos, si
esto no fuera posible, administrar simultneamente
La radiografa de silla turca no tiene mayor valor agonistas dopaminrgicos carece de sentido, ya que la
diagnstico ya que generalmente no se altera en los competencia por el receptor comprometera la eficacia
microprolactinomas (< 10 mm de dimetro); los del tratamiento principal y exigira dosis ms elevadas
estudios de eleccin son la tomografa axial de ambos productos; por lo cual en estos casos
computarizada (TAC) y la resonancia magntica (MRI) especficos, se podra aceptar la hiperprolactinemia, a
de hipfisis, ambos detectan tumores de 2 mm de excepcin de que la terapia sea de larga duracin,
dimetro, es importante destacar que en ambos entonces se debera administrar estrgenos para evitar
estudios hay algn porcentaje de falsos positivos por la osteoporosis.
ello el diagnstico final lo debe establecer el mdico
tratante teniendo en cuenta el cuadro clnico general, En la hiperprolactinemia por hipotiroidismo el
los exmenes auxiliares ya descritos y su experiencia. tratamiento de la enfermedad primaria reducir la
secrecin de TRH por el hipotlamo y con ello se
Tratamiento de los estados hiperprolactinemicos normalizarn los niveles de prolactina. En la IRC, la
dilisis o el transplante podran controlar la
Los objetivos en la terapia de la hiperprolactinemia, hiperprolactinemia.
incluyen la supresin de la excesiva produccin de
prolactina, la reduccin de la masa tumoral, la La bromocriptina usada desde 1971, es considerada
correccin de cualquier anormalidad visual o de algn el tratamiento de primera eleccin en la
nervio craneal, la preservacin o restauracin de hiperprolactinemia funcional y en aquellas producidas
cualquier funcin pituitaria comprometida as como la por microadenomas y macroadenomas hipofisiarios (6).
prevencin de la progresin o recurrencia de la
enfermedad. Tratamiento de la hiperprolactinemia funcional

Al elegir la terapia de un paciente con Si la hiperprolactinemia funcional crea problemas que

hiperprolactinemia, esta debe realizarse basndose en afectan la funcin gonadal como oligomenorrea,
la etiologa de la misma, es decir si es funcional, tumoral infertilidad, e impotencia, el tratamiento ser con
o secundaria a frmacos u otras enfermedades. agonistas de la dopamina, pero si esta no afecta el eje
gonadal, slo requerir observacin. El tiempo de
Cualquier decisin teraputica debe ser basada en tratamiento es indefinido, pero puede evaluarse despus
los objetivos, hallazgos clnicos, riesgos, resultados de de un ao para ver si hubo remisin de la enfermedad.
la terapia y de la preferencia del paciente. Algunos de
ellos requieren ms de una opcin teraputica para Tratamientos de los prolactinomas
normalizar el nivel de prolactina o disminuir el tamao
tumoral. Observacin

En la hiperprolactinemia secundaria a frmacos u La indicacin de terapia en pacientes con

otras enfermedades debe controlarse en lo posible la prolactinomas se realiza de acuerdo a los efectos del
tamao tumoral y de la hiperprolactinemia.

Tabla N2. Causas de hiperprolactinemia en el Hospital Tabla N3. Historia natural del microadenoma secretor
Nacional Arzobispo Loayza(6). de Prolactina sin tratamiento.

Nivel de Prolactina Srica

CAUSA __ Autor, Ao Nmero Duracin Sin Aumentada Disminuida
CASOS RANGO de media de cambios
PRL X
pacientes observacin
n (%) ng/ml ng/ml (aos)
Prolactinoma 12 (18) 103 42-200 March et al, 1981 45 4 38 5 2
Funcional 39 (59) 53 26-165 Von Werder et al, 30 3,6 26 2 2
1983
Farmacolgica 11 (17) 54 30-118
Koppelman et al, 20 5,3 2 14 4
Hipotiroidismo 4 (6) 50 30-65 1984
primario Martn et al, 1985 41 5,5 11 23 7
66 (100) 62 Sisam et al, 1987 38 4,2 5 21 12
TOTAL

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 Estados hiperprolactinmicos.

En aproximadamente 95% de pacientes, los Reduce o normaliza la secrecin de prolactina

microprolactinomas no crecen despus de un perodo independientemente de la etiologa y la prolactina basal.
de observacin de 4-6 aos (7,8,16,19). Entonces el
simple argumento de que se indica terapia para evitar En una serie de ms de 400 pacientes con
que el microadenoma crezca carece de sustento. Si se hiperprolactinemia tratados con bromocriptina, el 80-
documenta la existencia de un adenoma es necesario 90% normaliz la hiperprolactinemia y se restauraron
seguirlo cercanamente para controlar si crece. Son las menstruaciones y fertilidad. Se encontr que una
necesarios los medios radiolgicos, ya que un sustancial reduccin de la prolactina, sin llegar an a
prolactinoma puede crecer sustancialmente sin mayor los lmites normales, era suficiente para suprimir la
incremento del nivel de prolactina. Si se detecta galactorrea y restaurar la funcin gonadal tanto en
crecimiento en un microadenoma, est justificada la varones como en mujeres. Los pacientes sin evidencia
terapia por el slo incremento del tamao del tumor, ya radiogrfica de tumor, respondieron mejor que aquellos
que este podra corresponder al 5% que crecer hasta con evidencia de tumor (20).
ser macroadenoma (8).
Con bromocriptina tambin se disminuye el tamao
Los pacientes con macroadenomas estn propensos tumoral, desaparecen las alteraciones de campo visual
a que el tumor siga creciendo, estos pacientes no deben y otras deficiencias hormonales que pudieran haberse
permanecer en observacin, a menos que tengan presentado. Los pacientes con microprolactinomas,
contraindicacin para otro tipo de tratamiento. La normalizan los niveles de prolactina en el 80% y solo
invasin local o difusa o compresin de las estructuras en 50-60 % de los portadores de macroadenomas (21).
adyacentes son indicaciones adicionales para iniciar
terapia. Aunque, con el tratamiento, la mayora de mujeres
tiene disminucin de la galactorrea, esta podra persistir
Otras indicaciones para iniciar terapia son las a pesar de haber disminuido la prolactina a niveles
relacionadas a la hiperprolactinemia per se, ya que puede normales (22).
producir disminucin de la libido, disfuncin menstrual,
galactorrea, infertilidad, hirsutismo impotencia y os- En una revisin de series de prolactinomas en la
teoporosis prematura (19). literatura, la reduccin del volumen tumoral mayor del
50% se da en el 48% de los casos, una reduccin entre
La facilidad para el seguimiento de los pacientes con el 25-50% se da en el 18,5% y menos del 25% en el
la medicin de los niveles de prolactina, la observacin 33,5%(23).
de la imagen hipofisiaria a travs de la tomografa axial
computarizada, la resonancia magntica nuclear y la La reduccin ocurre durante los tres primeros meses
medicin de la masa sea con la densitometra, permiten de tratamiento, aunque otros no se reducen hasta
estimar la eficacia del mtodo de terapia elegido, pasados los 6 meses (24).
pudindose individualizar la terapia y el seguimiento del
paciente. El grado de reduccin del volumen tumoral, no se
relaciona con la prolactina basal ni con el porcentaje de
Tratamiento mdico reduccin de prolactina ni con la normalizacin de la
prolactina despus del tratamiento, aunque primero
El tratamiento mdico se basa en restablecer el tono disminuye la prolactina antes de notarse la reduccin
dopaminrgico inhibidor sobre las clulas lactotropas, del volumen tumoral (23,24).
utilizando sustancias que se unan en forma selectiva a
los receptores D2 de la dopamina. Actualmente es la El defecto en los campos visuales mejora antes de
terapia de eleccin en los microprolactinomas y que se demuestre una reduccin del tumor por la
macroprolactinomas. tomografa computarizada o la resonancia magntica,
enfatizando que un cuidadoso monitoreo de los cam-
La bromocriptina (2 BR alfa-ergocriptina-mesilato) pos visuales es un indicador ms sensible de la respuesta
es el frmaco ms usado, con el que ms experiencia del tumor que los estudios por imgenes. El mecanismo
se tiene y es el modelo de los restantes dopaminrgicos por el que se produce esta reduccin, est condicionado
ensayados (14). Sus principales acciones se explican inicialmente por una disminucin de la actividad mittica
por la estimulacin prolongada de los receptores y la sntesis del DNA, y posteriormente por la fibrosis
dopaminrgicos, acta como agonista sobre los y el infarto o necrosis tumoral (25). Respecto a la
receptores D2 y antagonista sobre los receptores D1. sintomatologa, los efectos ya son apreciables a los dos
o tres meses de tratamiento.

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La hiperprolactinemia raramente se cura con en nios de madres que consumieron bromocriptina

tratamiento mdico, requirindose terapia de por vida. fue similar a la registrada en la poblacin general y las
Despus de conseguir la respuesta mxima se puede contraindicaciones de la bromocriptina son en forma
reducir la dosis a lo mnimo posible para evitar el in- relativa: cardiopata isqumica, enfermedad vascular
cremento de prolactina y la reexpansin tumoral (26). perifrica, trastornos mentales con alteracin del nivel
Thorner (27) seala que si la bromocriptina es de conciencia, alucinaciones, hepatopata y embarazo.
descontinuada en pacientes con macroprolactinomas
que haban empezado a reducir su tamao, el tumor El 5 a 10% de los pacientes no tolera medicacin
puede reexpandirse dentro de las dos semanas siguientes por va oral y se ha buscado alternativas de
de su supresin. administracin por va vaginal que produce mayor
concentracin de niveles sricos de bromocriptina, as
Se podra disminuir la bromocriptina gradualmente como de la reduccin de al menos 90% de los niveles
controlando los niveles de prolactina y solamente basales de prolactina, por esa va se producen menores
descontinuar la droga si no hay incremento en los efectos colaterales gastrointestinales (30). La va intra-
niveles de prolactina o del volumen tumoral con dosis muscular en su forma de depsito es una buena
de 2,5 mg/da. En aquellos tumores con extensin su- alternativa para los pacientes que no toleran el frmaco
prasellar o invasivos que redujeron significativamente por va oral.
de tamao con la terapia, probablemente nunca debera
de suspender la medicacin ya que podran presentar Existen finalmente pacientes que no toleran la
un agrandamiento sbito del tumor. bromocriptina en ninguna de sus formas. La intolerancia
al tratamiento es consecuencia del efecto de las
Se ha descrito falta de respuesta al tratamiento mdico bromocriptina sobre el aparato digestivo, tambin por
en prolactinomas, lo cual puede deberse a intolerancia su unin a receptores adrenrgicos y serotoninrgicos.
del paciente a la dosis prescrita, o a resistencia al
frmaco, esta resistencia puede aparecer al inicio o en Para evitar los efectos indeseables del frmaco se
el transcurso del tratamiento. Se reporta una resistencia recomienda iniciar el tratamiento con 1,25 mg/da se
entre 7 - 12% con bromocriptina (28). En algunos de aumentar la dosis 1,25 mg cada dos das hasta obtener
estos tumores se ha observado que las clulas tienen la mxima respuesta. La hiperprolactinemia suele
menor densidad de receptores dopaminrgicos D2, controlarse con 5 a 7,5 mg/da. Convencionalmente la
mientras que en otros ni siquiera estn presentes. Se dosis diaria se divide en 2 a 4 tomas. En
ha demostrado baja expresin del gen que codifica este hiperprolactinemia se ha observado que es igual de
receptor y las alteraciones post-receptor (mutacin del efectivo administrar la dosis total en una sola toma con
gen que codifica para las protenas Gs) condicionaran la cena.
la resistencia al tratamiento. Se ha apreciado que un
alto nmero de estos pacientes responde al tratamiento Otros agonistas dopaminrgicos
con dopaminrgicos de ltima generacin (29).
La industria farmacutica ha desarrollado otros
En general la tolerancia a la bromocriptina es buena. frmacos intentando mejorar la eficacia, la tolerancia y
La mayora de los pacientes (83%) refieren algn prolongar el tiempo de accin, los cuales pasaremos a
sntoma adverso inicialmente pero estos suelen ceder describir a continuacin:
con el tiempo o con la disminucin de la dosis. Los
ms frecuentes son nuseas, vmitos, congestin na- Lisurida: Es una ergolina, ms potente que la
sal y mareo. Se describe el fenmeno a la primera dosis bromocriptina. Se administra dosis de 0,8-4 mg/da
en los pacientes sensibles a ergticos (1%), consiste repartidas en tres a cuatro tomas. A largo plazo los
en una hipotensin brusca que dura 15 a 60 minutos. resultados de estos dos frmacos son similares(26).
Otros efectos secundarios descritos son: cefalea, Cabergolina: Es una ergolina sinttica con alta afinidad
vrtigo, confusin, visin borrosa, pesadillas, insomnio, por los receptores D2; de creciente uso en el tratamiento
reacciones psicticas con alucinaciones, dolor abdomi- de la hiperprolactinemia. Su principal caracterstica es
nal, diarrea, estreimiento, reagudizacin de angina, su prolongado tiempo de accin lo cual permite su
disnea, fenmeno de Raynaud, eritromelalgia y libedo administracin una a dos veces por semana. Con una
reticularis. Los sntomas generalmente desaparecen nica dosis se detecta descenso de prolactina a las tres
cuando se suspende la medicacin. horas y su efecto persiste hasta los 21 das. La inhibicin
mxima de los niveles de prolactina se obtiene a las 4-
La incidencia de abortos y malformaciones fetales 8 semanas de tratamiento.

240 Rev Med Hered 17 (4), 2006

 Estados hiperprolactinmicos.

Se recomienda iniciar el tratamiento con 0,25 mg no toleran la dosis ms alta de bromocriptina o lisurida
dos veces por semana, con incrementos semanales de toleran este frmaco (36).
0,5 mg hasta conseguir el efecto. La dosis de
mantenimiento habitual es de 0,5-1 mg dos veces por Mesulergina: Es ms potente que la bromocriptina y
semana. precisa dosis menores (8 mg/da). El perfil de mejora
clnica y bioqumica es similar. Como diferencia destaca
Los efectos secundarios ms frecuentes son nusea el bajo efecto sobre el sistema cardiovascular. No pro-
y vmitos (35%), cefalea (30%) y mareo (20%). Se duce hipotensin severa. Los otros efectos adversos
registra hipotensin hasta en el 59% de los pacientes se presentan con menor frecuencia (37).
pero rara vez es sintomtica. Se han descrito abortos y
malformaciones congnitas en nios de madres tratadas Roxindol: Es un agonista D2 no ergnico, acta
con este frmaco pero no existe ningn patrn con- tambin sobre receptores serotoninrgicos y se
creto y la frecuencia es la misma que la de la poblacin administra en dosis de 7,5-30 mg/da. Posee una
general. eficacia similar, pero mejor tolerancia que la
bromocriptina. Los pacientes refieren mejora fsica y
Se han realizado estudios comparativos de psicolgica. Tiene adems efecto ansioltico,
bromocriptina y cabergolina siendo los resultados antipsictico y antidepresivo.
diversos. Webster (31) trat a 459 mujeres con
hiperprolactinemia y amenorrea (se excluyeron las El costo de los nuevos frmacos y la gran experiencia
portadoras de macroprolactinomas) con bromocriptina clnica con bromocriptina, hacen que esta siga
y cabergolina y encontr que la cabergolina fue mas desempeando el principal papel dentro de los agonistas
eficaz en lograr la normoprolactinemia (83% vs. 59%) dopaminrgicos en el tratamiento de la
y normalizar la funcin gonadal (72% vs. 52%). La hiperprolactinemia (38).
galactorrea desapareci en el 90% de las pacientes
tratadas con cabergolina y en 78% en las que reciban Tratamiento quirrgico
bromocriptina. Los efectos adversos fueron menos
comunes en el grupo de cabergolina. Antes del desarrollo del tratamiento mdico, la ciruga
era el tratamiento ms efectivo para el prolactinoma.
Un estudio mostr que los pacientes con cabergolina Los mejores resultados de la ciruga transesfenoidal
que normalizan prolactina y no tenan evidencia de tu- estaban limitados a los centros con mayor experiencia.
mor podan suspender medicacin, despus de 2 aos,
sin riesgo de recada (32). El tratamiento quirrgico actualmente est indicado
para aquellos pacientes con prolactinomas que no
Pergolida: Muy potente por lo que precisa dosis muy respondan a terapia mdica, no toleren medicacin, que
bajas 0,05-0,3 mg/da. Puede ser til en pacientes que rechacen el tratamiento a largo plazo o para aquellos
no responden a la bromocriptina. Se ha utilizado poco portadores de microprolactinomas con prolactina menor
en la patologa hipotlamo hipofisiaria tras el hallazgo de 200 ng/ml como una alternativa de la terapia mdica
de una elevada incidencia de neoplasias uterinas en (39).
roedores. Est disponible para el tratamiento de la
enfermedad de parkinson (33). Cuando las caractersticas del tumor y la disociacin
entre su volumen y los niveles de prolactina sugieren
Quinagolida: Es un antagonista dopaminrgico de que se trata de un tumor no secretor, lo ms adecuado
naturaleza no ergtica, ha sido diseado como agonista es realizar la prueba teraputica. Si al mes de
puro D2.Tiene alta potencia, se usa en dosis de 0,075- normalizacin de los valores de prolactina no se observa
0,45 mg/da en una sola toma diaria. La quinagolida una reduccin significativa del tamao tumoral debe
tiene una buena tolerancia oral en ms del 90% de los sospecharse que no es un prolactinoma y la indicacin
pacientes(34,35). es quirrgica.

Tergurida: Es un derivado dihidrogenado de lisurida. En los tumores secretores de otras hormonas

Su eficacia es similar a la bromocriptina en cuanto a acompaados de hiperprolactinemia el tratamiento es
reduccin de prolactina y volumen tumoral. Es ms quirrgico. Adems son indicaciones relativas de ciruga
potente, se usan dosis de 0,25-1,5 mg/da. La incidencia un prolactinoma con extensin suprasellar y el deseo
de efectos adversos es muy baja (7%) y slo se de la paciente de una gestacin en un perodo ms o
presentan despus de la primera dosis. Pacientes que menos inmediato.

Rev Med Hered 17 (4), 2006 241

 Sols J. et al

La ciruga transesfenoidal es el procedimiento lar 0,2%, meningitis o abscesos 0,1%). La mortalidad

utilizado para los microadenomas y para la mayora de para ciruga transesfenoidal de todos los tipos de
los macroadenomas hipofisiarios. macroadenomas es 0,9% y la morbilidad de 6,5% (la
prdida de visin 1,5%, accidente cerebrovascular
La reseccin transesfenoidal de los prolactinomas 0,6%, meningitis o abscesos 0,5%, parlisis
se ha realizado en un gran nmero de pacientes en varios oculomotora 0.6%, y rinorrea de LCR 3,3%). La dia-
centros quirrgicos. El xito de la ciruga depende de betes inspida transitoria es comn en la ciruga
tres factores: el tamao del tumor, el nivel pre- transesfenoidal de los macro y microadenomas
operatorio de prolactina y la experiencia del hipofisiarios y el estado permanente ocurre en el 1% de
neurocirujano. los pacientes operados de macroadenomas (49,50).

Los reportes de los centros donde este procedimiento El riesgo quirrgico para pacientes quienes han
se practica frecuentemente sealan que se logra recibido un tratamiento previo, particularmente la ciruga
normalizar el nivel de prolactina entre 1 y 12 semanas previa es mayor en comparacin a pacientes que an
despus de la ciruga en el 60-80% de pacientes con no han recibido el tratamiento quirrgico (51). De otro
microadenomas y en rangos que van de 0-76% en lado la ciruga ofrece la oportunidad de una rpida
pacientes con macroadenomas (40-46). Hardy (40) descompresin del prolactinoma y una cura potencial.
report un gran nmero de curas en pacientes con
prolactinoma y una buena correlacin entre el tamao Landlot y Bevan reportaron en (52-54) que cuando
del prolactinoma, el nivel de prolactina pre-operatoria la ciruga sigui a la terapia con bromocriptina, se
y la tasa de curacin con un nivel normal de prolactina encontr en los exmenes anatomo-patolgicos el
en el postoperatorio. Cuando el nivel pre-operatorio de desarrollo de fibrosis. Pero la mayora de las series
prolactina era menor de 200 ng/ml en pacientes con sugiere que la bromocriptina tiene poco o ningn efecto
micro o macroadenomas, el 80% de stas normalizaron para los resultados de la ciruga por un microadenoma
el nivel de prolactina en el postoperatorio. En pacientes (55).
con microadenomas cuando el nivel pre-operatorio de
prolactina estuvo entre 200-500 ng/ml la tasa de La recurrencia de la hiperprolactinemia y el
normalizacin de prolactina fue obtenida con similar crecimiento del tumor debe ser considerada. Un reporte
xito. En pacientes con macroprolactinoma y nivel de de seguimiento a 120 pacientes tratados con
prolactina mayor de 200 ng/ml la tasa de normalizacin microciruga transesfenoidal, mostr que el 64% de
de prolactina fue menor del 50% y cuando el nivel pre- pacientes logr normalizar la prolactina en el
operatorio de prolactina fue >1 000 mg/ml solamente postoperatorio y la hiperprolactinemia recurri en el 17%
el 6% tuvo un nivel normal de prolactina despus de la despus de 5 aos y 75,9% permaneci libre del tumor
ciruga. (56).

Orrego(46) en nuestro medio realiz un estudio en- En 16 pacientes que tuvieron macroadenomas 5
tre 1986 y 1997, evalu a 67 pacientes portadores de normalizaron la prolactina en el postoperatorio, la
macroprolactinomas. De los pacientes con un nivel hiperprolactinemia recurri en el 80% 2,5 aos despus
previo de prolactina entre 201 - 500 ng/ ml, 70% de la ciruga (57). La mayora de la recurrencia ocurre
lograron el control, los que presentaban un nivel en- dentro del primer ao despus de la ciruga esto podra
tre 501- 1000 ng/ml se logr el control en 50% y de ser atribuido a crecimiento del remanente del tumor.
los que tuvieron una prolactina mayor de 1000 solo se En otro estudio de recurrencia tarda del tumor se
control al 21%. report una recurrencia del 17%, cincuenta meses
despus de la ciruga en un grupo de mujeres con
En general se indica que niveles de prolactina mayores microprolactinomas (58).
a 200 ng/ml parece ser un factor de riesgo para un
pobre pronstico quirrgico independientemente del La recurrencia de la hiperprolactinemia generalmente
tamao del tumor (40,47,48). va asociada a aparicin de sintomatologa por lo que
estos pacientes requeriran terapia mdica para reducir
Las complicaciones operatorias de la ciruga los niveles de prolactina.
transesfenoidal para microadenomas son raras, la
mortalidad es 0,27%, la morbilidad de 0,4% (la rinorrea En conclusin, la mayor tasa de cura quirrgica se
de LCR ocurre en 1,3%, la prdida de visin 0,1% da en pacientes con microadenoma y nivel pre-
parlisis oculomotora 0,1%, accidente cerebrovascu- operatorio de prolactina menor a 200 ng/ml. Aunque

242 Rev Med Hered 17 (4), 2006

 Estados hiperprolactinmicos.

estos pacientes tienen un riesgo significativo de

recurrencia de la enfermedad. En conclusin de los pacientes tratados solo con
radioterapia una pequea parte de ellos logra normalizar
Radioterapia los niveles de prolactina y esto despus de 10 a 15
aos. Esta parece ser efectiva en la prevencin de la
El paciente con un adenoma hipofisiario productor progresin de la enfermedad a travs de los aos, por
de prolactina obtiene mejores resultados con el lo que la radioterapia debe ser reservada como terapia
tratamiento mdico o la ciruga, por lo que la radioterapia adjunta para aquellos pacientes con tumores muy
no se considera como tratamiento de primera eleccin. grandes que no hayan respondido a la terapia mdica ni
a la ciruga.
Se reporta que pacientes tratados nicamente con
radioterapia tuvieron una disminucin de los niveles de Correspondencia:
prolactina del 12%, pero ninguno logr normalizarla Dr. Jos Sols Villanueva
en un perodo de seguimiento de 1-6 aos (41). La Hospital Nacional Arzobispo Loayza
obtencin de la normoprolactinemia con radioterapia Av. Alfonso Ugarte 848
es ms factible de lograr cuando los niveles de Lima 1 Per
prolactina pre-tratamiento son poco elevados (59). Correo electrnico: [email protected]

Orrego (46) report que en un grupo de pacientes REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Recibido: 17/01/06
Aceptado para publicacin: 07/09/06

Rev Med Hered 17 (4), 2006 245