Nanopartculas de slice: preparacin

y aplicaciones en biomedicina
Maria C. Llins, David Snchez-Garca*
Grup dEnginyeria Molecular, Institut Qumic de Sarri, Universitat Ramon Llull, Via Augusta 390, E-08017 Barcelona (Spain)

Silica nanoparticles: preparation and applications in biomedicine

Nanopartcules de slice: preparaci i aplicacions en biomedicina
Recibido: 15 de julio de 2013; revisado: 4 de diciembre de 2013; aceptado: 5 de diciembre de 2013

RESUMEN RESUM

Actualmente, un importante nmero de avances cient- Actualment, un gran nombre davenos cientfics es basen
ficos se fundamentan en la utilizacin de nanopartculas en ls de nanopartcules com a superfcies dactuaci o
cmo superficies de actuacin, vehculos de transporte, vehicles de transport, en processos relacionats amb apli-
en procesos relacionados con aplicaciones en catlisis, cacions en catlisi, sistemes dinformaci, nous materials
sistemas de informacin, nuevos materiales o biomedici- o biomedicina. Aquesta revisi se centra en nanopartcu-
na. Esta revisin se centra en las nanopartculas de slice les de slice mesoporoses, que es caracteritzen per la seva
mesoporosas, las cuales estn caracterizadas por su ele- alta superfcie especfica, la seva bona biocompatibilitat,
vada superficie especfica, su buena biocompatibilidad, su fcil obtenci en mltiples mides i formes, aix com la seva
fcil obtencin en mltiples tamaos y formas, as como fcil funcionalitzaci.
su fcil funcionalizacin.
Mots clau: nanotecnologia, administraci de frmacs, na-
Palabras clave: nanotecnologa, administracin de fr- nopartcules de slice mesoporoses.
macos, nanopartculas de slice mesoporosas.

SUMMARY

Currently, a large number of scientific advances are ba-

sed on the use of nanoparticles as functional surfaces or
transport vehicles, in processes related to applications in
catalysis, information systems, new materials or biomedi-
cine. This review focuses on mesoporous silica nanoparti-
cles, which are characterized by their high specific surfa-
ce, its good biocompatibility, easy preparation in multiple
sizes and shapes, as well as its easy functionalization.

Key words: nanotechnology, drug delivery, mesoporous

silica nanoparticles.

*Autor para la correspondencia: [email protected]

20 AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014

1. NANOPARTCULAS partculas orgnicas estn formadas por materiales tales
como polmeros, estructuras repetitivas, bicapas lipdicas,
En los ltimos aos, el uso de las nanopartculas (NPs) mientras que los materiales inorgnicos estaran formados
tanto en la investigacin como en la industria ha aumen- por metales y materiales inertes como el dixido de titanio,
tado de forma exponencial. Segn un informe de la OCDE la hidroxiapatita o la slice.
(Organizacin para la Cooperacin y el Desarrollo Eco-
nmico), la manufacturacin de productos que utilizan
nanopartculas pasar del 0,1% en 2013, a un 15% en 2. NANOPARTCULAS DE SLICE MESOPO-
2015 con aplicaciones en el transporte, energa y medio ROSA
ambiente, electrnica, biotecnologa, ciencias de la salud,
sector textil y construccin(1). Las NPs se definen como Desde hace una dcada las nanopartculas de slice me-
partculas que tienen al menos una de las dimensiones en soporosa (MNPs) han atrado la atencin de la comunidad
el rango comprendido entre 1 y 100 nm(2). En la Figura 1 se cientfica. Este hecho es debido a sus excepcionales pro-
comparan los tamaos de diversas NPs con una molcula piedades fsico-qumicas como son su resistencia mec-
de agua y una clula. Como se puede apreciar las NPs nica, estabilidad qumica, biocompatibilidad y versatilidad
poseen un tamao comprendido entre el de pequeas sinttica(6,7). Estas NPs estn constituidas por una matriz
protenas y los virus. de slice y se caracterizan por la presencia de poros de
un dimetro comprendido entre los 2 y 50 nm(8). Esta sin-
gularidad proporciona a estas NPs dos dominios diferen-
ciados: una superficie externa y otra interior en los poros
(Figura 2). Las posibilidades que abren estas propiedades
las hacen idneas para ser utilizadas en un amplio campo
de aplicaciones que van desde la biotecnologa y nanome-
dicina a la ciencia de los materiales. Las principales carac-
tersticas de las NPs de slice mesoporosa son:

Elevada rea superficial (>1000 m2g-1) que permite

almacenar una gran cantidad de carga (35%).
Elevado volumen de poro (>1 cm3g-1), gran porosidad
y elevado orden del poro.
Figura 1: Escala de tamaos Tamao de poro modificable con una estrecha distri-
bucin (2-10 nm).
Dentro del trmino NPs se engloban diversas familias de Buena estabilidad qumica y trmica.
nanobjetos: dendrmeros, liposomas, sistemas polimri- No txicas y biocompatibles con el organismo humano.
cos, micelas, virus, quantum dots, nantotubos de car- Dos superficies funcionalizables (interna y externa)
bono y todo tipo de nanopartculas de metales de transi- Fcilmente modificables morfolgicamente (control
cin y slice entre las ms estudiadas(3-5). Generalmente, en tamao, poro y forma).
las nanopartculas se pueden clasificar atendiendo a su Fcilmente sintetizables.
naturaleza inorgnica u orgnica (Tabla 1). As, las nano- Mesoestructura estable.

Tabla 1: Principales tipos de nanopartculas y sus aplicaciones

Utilizadas en aplicaciones mdicas. No obstante, presentan una biodistribucin no espe-
Nanopartculas polimricas
cfica y una baja capacidad de carga.
Macromolculas definidas, que presentan una estructura altamente ramificada formada
Dendrmeros por un ncleo y mltiples ramas. Su estructura molecular les permite cargar diferentes
agentes activos.
Nanopartculas
orgnicas Nanosistemas esfricos formados por una bicapa lipdica que permiten la encapsulacin
Liposomas de frmacos hidroflicos e hidrofbicos. A pesar de estar ampliamente estudiados, una
de sus principales desventajas es su rpida eliminacin.
Agregados coloidales de molculas amfiflicas. Las micelas estn formadas por una parte
Micelas interna hidrofbica y una externa hidroflica que permite la internalizacin de frmacos de
carcter apolar para su vehiculizacin.
Las nanopartculas de slice son inertes, biodegradables y presentan una buena biodis-
Nanopartculas de slice
tribucin. Son fcilmente sintetizables y se pueden obtener de distinta forma y tamao.
Nanopartculas metlicas que presentan unas propiedades pticas y electrnicas que
Nanopartculas de oro dependen totalmente de su forma y tamao. No presentan toxicidad intrnseca. Adems
son fcilmente funcionalizables mediante la formacin de puentes Au-SR.
Nanopartculas de xido de hierro, tpicamente de magnetita (Fe3O4), biocompatibles y
Nanopartculas de xido de hierro fcilmente biodegradables. Tienen gran potencial en biomedicina dada su capacidad
Nanopartculas
intrnseca de ser monitorizadas in vivo por tcnicas de resonancia magntica nuclear.
inorgnicas
Nanopartculas activas que se utilizan generalmente como sondas para imagen, ya que
presentan elevados rendimientos cunticos de fluorescencia, elevada fotoestabilidad y
Quantum dots (QD) una emisin fluorescente que puede ser variable mediante el tamao. Sin embargo, los
QD no son biodegradables ni biocompatibles con el organismo, lo que restringe bastante
su uso en aplicaciones mdicas.
Monocapas de grafeno enrolladas en forma de cilindros. Presentan una elevada superfi-
Nanotubos de carbono
cie especfica que permite anclar una amplia variedad de molculas teraputicas.

AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014 21

 ras tridimensionales unidas por enlaces siloxano (Si-O-Si)
con eliminacin de agua y alcohol concomitante. En esta
segunda etapa de condensacin se forma un gel, ms o
menos compacto y denso(11,12). La presencia en esta fase
de micelas, formadas por el surfactante es crtica ya que
actan a modo de molde y darn origen a la formacin
de los poros. En efecto, el surfactante catinico atrae las
cargas negativas de las especies de slice, las cuales se
Figura 2: Representacin esquemtica de una concentran alrededor de las micelas formando una estruc-
MNP y micrografa de MNP realizada mediante mi- tura de slice tubular. La nanopartcula va aumentando de
croscopa electrnica de transmisin (TEM) tamao hasta que la carga neta negativa, que introducen
las especies de slice, es tan elevada que sta deja de cre-
Su elevada superficie y gran volumen de poro permite una cer. Hay que sealar que el tamao, la forma y la regulari-
elevada carga de componentes, tales como frmacos, dad de las nanopartculas dependen de diversas variables
sensores o protenas, los cuales dotaran de funcionalidad como son la temperatura, la velocidad de adicin, la agita-
los soportes inorgnicos. Por otra parte, las molculas cin y la cantidad de catalizador utilizado respecto a la de
husped en el interior de los poros estarn protegidas de TEOS(15). De todos estos factores se ha determinado que
una posible degradacin en ambientes hostiles, como son el que ms afecta al tamao de la MNP es la proporcin
el estmago y los intestinos, en el caso de aplicaciones de base respecto a la cantidad de TEOS, seguido de la
biolgicas(8). temperatura(16). La formacin de las MNPs puede seguirse
visualmente ya que a medida que avanza la polimeriza-
cin aumenta la turbidez de la suspensin de MNPs como
3. PREPARACIN DE NANOPARTCULAS consecuencia del crecimiento de stas. Alternativamente,
MESOPOROSAS DE SLICE tambin puede seguirse la evolucin de las NPs a travs
de la dispersin que sufre un haz de luz al atravesar la
La preparacin de MNPs fue comunicada por primera vez disolucin coloidal (efecto Tyndall) (Figura 3).
por cientficos de la Mobil Company en 1992 en el marco
de un proyecto de la compaa para encontrar materiales
con poros de mayor tamao que el que presentan las zeo-
litas. Es por ello que este tipo de nanopartculas son cono-
cidas como MCM (Mobil Composition of Matter) y ms en
concreto como MCM-41(9). Su metodologa de sntesis se
basa en la condensacin de precursores de slice (silicato
sdico, tetraetilortosilicato o silicato de tetrametilamonio)
en presencia de surfactantes catinicos en condiciones
bsicas. Se trata de una adaptacin del mtodo descrito
por Stber en 1968 para la obtencin de nanopartculas
de slice(10), pero con la diferencia de que se le incorpora
un tensioactivo catinico. Se combina as el proceso de Figura 3: Turbidez y efecto Tyndall en soluciones coloi-
sol-gel, una tcnica muy utilizada para preparar vidrios dales de MNPs en funcin del tamao de partcula
inorgnicos, con surfactantes catinicos que permiten
la obtencin de estructuras ordenadas y monodispersas Finalmente, se debe liberar el surfactante del interior de
mediante la formacin tpica de micelas, que actuaran a los poros. Para ello se pueden seguir tres mtodos: reflujo
modo de molde o plantilla y darn origen a la formacin de en alcohol acidulado con cido clorhdrico, un tratamiento
poros(11,12). El procedimiento estndar consiste en mezclar con nitrato amnico o mediante calcinacin. stos trata-
un precursor de silicato, generalmente tetraetilortosilicato mientos permiten la rotura de la interaccin electroesttica
(TEOS), con un surfactante catinico, siendo el ms utili- que existe entre los grupos de la cabeza del surfactante
zado el bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB), a una tem- catinico y los silicatos aninicos, lo que facilita la elimina-
peratura comprendida entre 30 y 60 oC en medio bsico cin del surfactante en los mesoporos y la formacin final
(pH = 11). Las nanopartculas se forman mediante el pro- de las nanopartculas mesoporosas (Figura 4).
ceso de sol-gel catalizado en medio bsico, segn dos re- Para aplicaciones biomdicas, las MNPs deben presentar
acciones clave, hidrlisis y condensacin(13) (Esquema 1). un tamao uniforme que est comprendido, idealmente,
La primera etapa del proceso consiste en la hidrlisis del entre 50-100 nm ya que por debajo de este rango las na-
alcxido. En esta etapa se obtiene una suspensin coloi- nopartculas resultan ser algo citotxicas y difciles de ob-
dal que contiene partculas de tamao inferior a 100 nm tener, mientras que por encima se trata de nanopartculas
a la vez que se forman grupos silanol (Si-OH) y se libera demasiado grandes que o bien no podran ser inyectadas
el alcohol correspondiente(14). A continuacin los grupos o seran fcilmente eliminadas del organismo(16b, 16c, 17).
silanol polimerizan por condensacin, formando estructu-

Esquema 1: Mecanismo de polimerizacin del TEOS

22 AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014

 Esta tcnica permite estimar el tamao de las nanopart-
culas tomndolas como un conjunto. De hecho, el valor
obtenido es un promedio de toda la muestra, lo que per-
mite estimar su polidispersidad. La obtencin de una dis-
tribucin estrecha se corresponde a una muestra homo-
gnea, mientras que la obtencin de varios picos significa
la existencia de diversas poblaciones de NPs de distinto
tamao (Figura 6).

Figura 4: Fases para la preparacin de MNPs

4. CARACTERIZACIN DE LAS MNPS

La caracterizacin de MNPs requiere determinar el ta- Figura 6: Distribucin de tamaos medida por DLS
mao, tanto de la NP como de los poros y su morfologa
general(18). Los mtodos ms utilizados para caracterizar Generalmente, los mismos equipos de DLS incorporan
NPs son: dispersin de luz dinmica (DLS), isotermas de un sistema de medida del potencial zeta (Figura 7). Este
adsorcin y desorcin de N2 (BET, BJH), difraccin de ra- potencial est relacionado con la carga superficial de las
yos X de ngulo pequeo (XRD) y microscopa electrnica nanopartculas y es muy til para evaluar la estabilidad y el
de transmisin (TEM). Las tcnicas del DLS y de TEM per- grado de agregacin de las NPs. As, si se obtiene un ele-
miten determinar el tamao global de las nanopartculas, vado valor absoluto de potencial zeta, las nanopartculas
mientras que las tcnicas de BET, BJH y de XRD se uti- nanopartculas y es muy
tendern til para entre
a repelerse evaluar
s la estabilidad
y no y el Sin
flocularan. grado de agregacin de las
embargo,
lizan para caracterizar los poros. A continuacin se van NPs.
a As,sisilas nanopartculas
se obtiene presentan
un elevado unosde
valor absoluto bajos valores
potencial delas
zeta, po-
nanopartculas
describir brevemente dichas tcnicas de caracterizacin. tencial zeta stas acabaran floculando ya que no existe
tendern a repelerse entre s y no flocularan. Sin embargo, si las nanopartculas
ninguna fuerza que lo impida. En general, la lnea divisoria
4.1 TAMAO DE LAS MNPS: DISPERSIN DE LUZ DI- presentan entre
unos bajos valores deestables
suspensiones potencialezeta stas acabaran
inestables floculando
se establece en ya que no
NMICA (DLS) el rango
existe ninguna deque
fuerza +30lomV o -30mV.
impida. Por otra
En general, parte,divisoria
la lnea un potencial
entre suspensiones
La dispersin de luz dinmica (DLS) permite relacionar el positivo es altamente recomendable para favorecer la in-
estables e inestables se establece en el rango de +30 mV o -30mV. Por otra parte, un
desplazamiento aleatorio de las partculas con el dimetro ternalizacin de las nanopartculas en membranas celula-
hidrodinmico de stas. Este dimetro depender de potencial
la positivo
res paraesaplicaciones
altamente recomendable
biolgicas. para favorecer la internalizacin de las
fuerza inica del medio, de la concentracin de la diso- nanopartculas en membranas celulares para aplicaciones biolgicas.
lucin, de la temperatura y de su ndice de refraccin. En
medios de elevada fuerza inica el tamao obtenido es
menor al real de la MNP, mientras que en medios de baja
fuerza inica se obtienen valores del dimetro de partcu-
la mayores. Si adems las nanopartculas presentan una
capa de molculas que recubren su superficie, la veloci-
dad de difusin global se ralentiza y el radio hidrodinmico
tampoco corresponder con el tamao real de la partcula,
obtenindose un valor superior (Figura 5) (19).
Figura 7: Distribucin de potencial-
Z de una muestra de MNPs
Figura 7: Distribucin de potencial-Z de una muestra de MNPs
4.2 SUPERFICIE
4.2. SUPERFICIE ESPECFICAESPECFICA
Y POROSIDAD:Y POROSIDAD:
MTODOSMTO-DE BET Y BJT
DOS DE BET Y BJT
Un parmetro
Un parmetro fundamentalfundamental en la caracterizacin
en la caracterizacin de sli-
de slidos porosos es su superficie
dos porosos es su superficie especfica(20). Este valor pue-
(20)
especfica . Este valor puede estimarse utilizando el mtodo de Brunauer, Emmett y
de estimarse utilizando el mtodo de Brunauer, Emmett
Teller (BET) basado
y Teller en labasado
(BET) capacidad
endelalos slidos ende
capacidad absorber gases en
los slidos ensu superficie
absorber gases en su superficie que
que viene gobernada por la siguiente ecuacin [Eq.1]:viene gobernada por
la siguiente ecuacin [Eq.1]:
1 1 (1)
= + [Eq.1] [Eq.1]
0 1 0

Dnde
Dnde
V volumen de un gas (tpicamente N2) adsorbido a la
Figura 5: Dimetro hidrodinmico de una presin p;
V volumen de un gas (tpicamente N2) adsorbido a la presin p;
NP funcionalizada en su superfcie.
Vm volumen requerido para cubrir la superficie del adsorbente con una capa
monomolecular de adsorbato;
p presin de equilibrio;
AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014 23
po presin de saturacin del adsorbato lquido utilizado;
 Vm volumen requerido para cubrir la superficie del adsor- cuando la nanopartcula se encuentra perpendicular al
bente con una capa monomolecular de adsorbato; plano de visualizacin se observan los poros como lneas
p presin
De la representacin dedeequilibrio;
grfica los datos experimentales sobre un grfico 1/V[(p0/p)-1] o canales (Figura 8a), mientras que si las nanopartculas se
po presin de saturacin del adsorbato lquido utilizado; encuentran en el mismo plano de visualizacin lo que se
frente a (p/p0) se obtiene una curva que es lineal en el intervalo 0,05 < (p/p0) < 0,35 de
C constante de BET; observa son crculos peridicos (Figura 8b).
la cual pueden extraerse Vm y C. De estos valores se calcula la superficie especfica SBET
De la representacin grfica de los datos experimentales sobre un grfico 1/V[(p0/p)-1]
a partir de la De la representacin
frmula [Eq. 2]: grfica de los datos experimentales
frente a (p/p 0) se un
sobre obtiene
grficouna1/V[(p
curva que /p)-1]es frente
lineal en el intervalo
a (p/p 0,05 <una
) se obtiene (p/p0) < 0,35 de
0 0
curva
la cual pueden que esVlineal
extraerse m y C.en Deelestos
intervalo
( valores
) 0,05 < (p/p0la) <superficie
se calcula 0,35 de especfica
la SBET
cual pueden extraerse
=V y C. De estos valores se calcula
[Eq. 2]
a partir de la frmula [Eq. 2]: m
la superficie especfica SBET a partir de la frmula [Eq. 2]:
Dnde ( )
= [Eq. 2] [Eq. 2]

Vm volumen
Dnde requerido para cubrir la superficie del adsorbente con una capa
Dnde monomolecular
Vm volumen de adsorbato;
requerido para cubrir la superficie del adsor-
N bente
nmero de Avogadro; con una capa monomolecular de adsorbato;
Vm N nmero
volumen requerido de Avogadro;
para cubrir la superficie del adsorbente con una capa Figura 8: Micrografa de MNPs realizada medi-
s superficie
s de una molculas
superficie
monomolecular de una
de adsorbato; demolculas
adsorbato; de adsorbato; ante TEM de alta resolucin: a) plano perpen-
V volumen molar del adsorbato; dicular al de visualizacin b) mismo plano
V N volumen nmero molar del adsorbato;
de Avogadro;
masa del adsorbente.
s masa del adsorbente.
superficie de una molculas de adsorbato; Adems de poder observar la morfologa y periodicidad de
Suponiendo que las partculas son esfricas y que presen- los poros en las nanopartculas, la tcnica TEM tambin
Suponiendo
V que lasmolar
volumen partculas son esfricas y que presentan una distribucin de tamao
del adsorbato;
tan una distribucin de tamao estrecha, el rea superfi- permite obtener el valor del dimetro de stos a travs de
estrecha,
el rea
cial superficial
especfica
masa del adsorbente. especfica
proporciona proporciona
un dimetro un dimetro
medio de medio
la NP de la NP
la transformada de Fourier (Figura 9).
denominado denominado
dimetro de BET. dimetro de BET.
Suponiendo Laque las partculas son
caracterizacin deesfricas
los poros y quesepresentan
efectauna distribucin
mediante el de tamao
La caracterizacin
mtodo de propuesto
los poros sepor efecta
Barret, mediante
Joyner elymtodo
Halenda propuesto
(BJH) (21)por Barret,
estrecha, el rea superficial especfica proporciona un dimetro medio de la NP
(21)
Joyner y Halenda
para el (BJH)
clculopara del el clculo del
dimetro dimetrode
y volumen y volumen
los poros. deEstos
los poros. Estos
denominado dimetro de BET.
parmetros
parmetros se pueden determinar se pueden determinar
a partir a partir dedelas
de las isotermas isotermas
adsorcin-desorcin de
La caracterizacin de los poros se efecta
de adsorcin-desorcin mediante utilizando
de nitrgeno el mtodo la propuesto
ecua- por Barret,
nitrgeno utilizando laKelvin
cin de(BJH) ecuacin
(21)[Eq.de Kelvin poros[Eq. 3] para poros cilndricos:
Joyner y Halenda para3]elpara
clculo del cilndricos:
dimetro y volumen de los poros. Estos
parmetros se pueden determinar a partir de las isotermas de adsorcin-desorcin de
ln = 2 [Eq. 3] [Eq. 3]
0
nitrgeno utilizando la ecuacin de Kelvin [Eq. 3] para poros cilndricos:
Dnde
Dnde
Vm volumen molar ln deladsorbato
= 2 lquido; [Eq. 3]
tensin superficial 0 del adsorbato
lquido; Figura 9: Transformada de Fourier realizada medi-
Vm volumen molar del adsorbato lquido;
r radio de Kelvin; ante TEM sobre una muestra de MNPs proporcio-
Dnde nando un dimetro medio de poro de 4 nm.
tensin superficial del adsorbato lquido;
La medida del volumen de los poros ofrece, indirectamen-
Vm volumen
te, unamolar del adsorbato
estimacin lquido;
del grado de funcionalizacin que se ha Adems, algunos modelos de microscopios tambin per-
r radio de Kelvin;
dado en la superficie de los poros, por comparacin entre miten realizar el anlisis elemental de la muestra, lo cual
tensin superficial
el volumen dedel
losadsorbato
poros de lquido;
las MNPs funcionalizadas y permite obtener informacin sobre la composicin y fun-
La medida del volumen de los poros ofrece, indirectamente, una estimacin del grado
sin funcionalizar. cionalizacin de las NPs.
der funcionalizacin
radio de Kelvin;
que se ha dado en la superficie de los poros, por comparacin entre
el volumen de4.3losESTRUCTURA
poros de las MNPs MESOPOROSA:
funcionalizadas y sinDIFRACCIN
funcionalizar. DE
La medidaRAYOS
del volumen de los poros ofrece, indirectamente, una estimacin del grado
X (XRD) 5. DECORACIN Y FUNCIONALIZACION DE
La difraccin
de funcionalizacin que sedeharayos
dado en X de ngulo pequeo
la superficie (XRD)
de los poros, porescomparacin
una MNPS
entre
tcnica no-destructiva que permite estudiar la estructura 11
el volumen de los poros de las MNPs funcionalizadas y sin funcionalizar.
interna mesoporosa de las MNPs. Los difractogramas Las MNPs presentan tres posibles dominios de funcionali-
dan informacin sobre la periodicidad y el orden interno zacin: la superficie de la NP, la parte interna de los meso-
de las nanopartculas porosas(20, 22). Esta tcnica resulta poros y la matriz de slice de la NP. Existen entonces, tres
11
especialmente til para verificar la integridad de la estruc- estrategias de funcionalizacin que permiten incorporar
tura mesoporosa de las MNPs despus de efectuar ma- cualquier agente activo en una MNP, mediante oclusin,
nipulaciones qumicas sobre ellas que pueden erosionar injerto, o co-condensacin(23,10).
su estructura.
5.1 OCLUSIN
4.4 MORFOLOGA DE LAS NANOPARTCULAS: MI- La oclusin se utiliza generalmente con molculas fluores-
CROSCOPA DE TRANSMISIN ELECTRNICA (TEM) centes, a modo de sondas, o agentes de contraste que
La microscopa de transmisin electrnica (TEM) permite permiten la localizacin y seguimiento de los nanovehcu-
visualizar directamente la estructura y tamao de una na- los en el organismo (24,25). En este tipo de funcionalizacin,
nopartcula en concreto o de un conjunto de ellas. De for- el agente activo se encuentra disperso en la matriz poli-
ma visual es posible determinar si la muestra es morfol- mrica sin estar unido covalentemente(7,26). La oclusin de
gicamente homognea. En el caso particular de las MNPs un agente en el interior de la matriz de la NP permite su
permite la observacin de los poros y su periodicidad. As, proteccin contra factores externos, minimizndose as su
degradacin (Figura 10).

24 AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014

 puede alcanzar, simplemente, eliminando el tensioactivo y,
posteriormente, aplicando el mtodo del injerto tratando
con un silano (p.ej. APTMS). La superficie externa de la
NP, ms accesible al reactivo, se funcionalizar preferente-
mente respecto a la interior. Un mtodo alternativo, quizs
ms eficiente, es silanizar la MNP en dos fases con y sin
surfactante (Figura 12).

Figura 10: Anclaje en la matriz de la nanopartcula

5.2 MTODO DEL INJERTO

El injerto (grafting) es un mtodo post-sinttico que per-
mite modificar la superficie de la NP e incorporar grupos
funcionales por silanizacin(27). En este procedimiento los
grupos silanol superficiales (Si-OH), que pueden estar
presentes en elevada concentracin, actan como puntos
de anclaje por tratamiento con un siloxano funcionalizado
con el grupo deseado. La silanizacin transcurre ya sea a
travs de grupos libres de (= Si-OH) o de grupos silanol
geminales (=Si(OH)2).

5.3 MTODO DE CO-CONDENSACIN

El mtodo de co-condensacin se basa fundamentalmen-
te en el proceso de sol-gel(28). La diferencia estriba en la
adicin de un siloxano funcionalizado junto con el precur-
sor de slice (TEOS). En comparacin con el mtodo de
post-injerto en el que la distribucin de los grupos fun-
cionales tiende a ser heterognea, el mtodo de co-con-
densacin es capaz de distribuir homogneamente gru-
pos orgnicos en la superficie interna de los poros. Otra
ventaja del mtodo de co-condensacin sobre el mtodo
del injerto es que se puede controlar ms fcilmente la
morfologa de las MNPs (Figura 11).

Figura 12: Mtodo selectivo para funciona-

lizar las dos superficies de las MNPs

5.5 POSTFUNCIONALIZACIN
Con el fin de conferir mayor complejidad a las MNPs y
preparar materiales funcionales se han descrito protoco-
los de post-funcionalizacin que permiten incorporar a la
NP prcticamente cualquier grupo funcional, macromol-
cula e incluso otras NPs. Bsicamente, estos protocolos
se pueden dividir en dos tipos: los que implican la forma-
cin de enlaces covalentes con la MNPs y los basados en
interacciones de carcter electrosttico.
Figura 11: Co-condensacin de una MNP con
aminopropiltrimetilsiloxano (APTMS) 5.5.1 FORMACIN DE ENLACES COVALENTES CON
MNPs
En cualquier caso, cada uno de los dos mtodos de fun- Una vez la MNP ha sido funcionalizada mediante injerto
cionalizacin tiene ciertas ventajas. Si lo que se desea es o co-condensacin es posible utilizar las diversas tcni-
la funcionalizacin directa de la superficie en un solo paso cas desarrolladas en bioconjugacin con el fin de deco-
de sntesis el mtodo de grafting parece el ms adecuado. rar la MNP con molculas o biomoleculas de inters(29). A
Sin embargo, si se desea la obtencin de una superficie continuacin, se describen algunas de las estrategias de
homognea e uniforme el mtodo de co-condensacin re- acoplamiento ms interesantes en el campo de las nano-
sulta ms prctico. partculas: formacin de amidas, tioureas y cicloadicin de
Huisgen.
5.4 FUNCIONALIZACIN REGIOSELECTIVA Normalmente para la formacin de amidas se requiere la
Existe la posibilidad de funcionalizar las MNPs de forma participacin de un reactivo activador del cido. Un proto-
regioselectiva y discriminar entre la superficie externa de colo muy utilizado se conoce como reaccin de Steglich o
las nanopartculas y sus poros. Esta regioselectividad se mtodo de la carbodiimida. Para ello el cido carboxlico

AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014 25

se activa mediante la formacin del ster de la N-hidroxi- 6. TCNICAS DE CARACTERIZACIN DE
succinimida correspondiente. Esta activacin se realiza en NANOPARTCULAS FUNCIONALIZADAS
presencia de un agente de acoplamiento como la 1-etil-
3-(dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC). Finalmente la Con el fin de estudiar y analizar la presencia de grupos
amina reacciona con el ster activado para proporcionar la funcionales en la superficie de las NPs se dispone de di-
amida con excelentes rendimientos (>90%) (Esquema 2). versas tcnicas que no difieren de los mtodos comunes
del laboratorio: espectroscopa de absorcin y fluorescen-
cia, espectroscopa de infrarrojo (IR), anlisis termogravi-
mtrico (TGA), anlisis elemental orgnico (AE) y resonan-
cia magntica en fase slida.

6.1 ESPECTROSCOPIA DE ABSORCIN Y

FLUORESCENCIA
Los espectros de absorcin y fluorescencia son una bue-
na opcin para confirmar rpidamente la funcionalizacin
de las nanopartculas, a partir de su suspensin en un
disolvente adecuado(38). Estas tcnicas son especialmen-
te indicadas para el estudio de sistemas que incorporan
Esquema 2: Formacin de una amida sensores fluorescentes o colorantes. En la Figura 13, se
muestra como ejemplo el espectro de absorcin de MNPs
Alternativamente es posible utilizar la gran reactividad y funcionalizadas con isocianato de fluorescena (FITC).
selectividad del grupo isotiocianato frente a aminas pri-
marias para formar tioureas(30). Este protocolo es amplia-
mente utilizado en bioqumica para el acoplamiento de
protenas y conjugacin de anticuerpos. La reaccin es
prcticamente cuantitativa y se pueden utilizar DMSO o
EtOH como disolventes (Esquema 3).

Esquema 3: Formacin de una tiourea

Figura 13: Espectro de absorcin de MNPs
Otra ruta muy comn en bioconjugacin es la cicloadicin funcionalizadas con FITC (EtOH)
alquino-azida catalizada por Cu(I), basada en el concepto
de qumica click o tambin conocida como CuAAC(31-33). 6.2 ESPECTROSCOPA DE INFRAROJO (IR)
Este tipo de qumica implica la cicloadicin de un alquino La utilizacin de la espectroscopa de IR est muy indicada
y una azida para formar un anillo de 1,2,3-triazol, que sir- para el estudio de MNPs funcionalizadas dado que per-
ve como un fuerte nexo entre la nanopartcula y el agente mite reconocer fcilmente y de forma no destructiva(39) la
biofuncional (esquema 4). presencia de carbonilos, tioureas, azidas, aminas, steres
o cidos. Como ejemplo, en la Figura 14 se muestra el es-
pectro de IR de nanopartculas funcionalizadas con aminas
primarias. A continuacin las NPs se tratan con isocianato
de fluorescena (FITC) para generar el conjugado corres-
pondiente. Si se comparan los espectros de IR de las NPs
funcionalizadas (Figura 14 b) con el de las mismas NPs sin
Esquema 4: Reaccin de formacin de 1,3-triazoles funcionalizar (Figura 14 a), se puede observar la aparicin
de toda una serie de bandas entre 1600 cm-1 y 1200 cm-1
Este proceso ha demostrado ser altamente verstil y ade- que corresponden a la tensin de la lactona (1575 cm-1) y al
cuado para la conjugacin de una variedad de especies, aumento de las flexiones C-H alrededor de 1400 cm-1.
desde molculas pequeas hasta protenas(34).

5.5.2 INTERACCIN ELECTROESTTICA

La elaboracin de sistemas complejos que doten de fun-
cionalidad a las NPs puede beneficiarse de la aplicacin
de conceptos de la qumica supramolecular. En particular
de todo tipo de interacciones dbiles (puentes de hidrge-
no, formacin de complejos metlicos y pares inicos en-
tre otras) y asociaciones entre macromolculas (polmeros
y biomolculas). Un ejemplo relevante de aplicacin biol-
gica es el recubrimiento de MNPs cargadas positivamente
en su superficie con aminas cuaternizadas y recubiertas
con cadenas de ADN aninicas(35-37).
Figura 14: IR MNPs sin funcionali-
zar a) y funcionalizadas con FITC b)

26 AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014

6.3 TERMOGRAVIMETRA (TGA) y ANLISIS 6.4 RESONANCIA MAGNTICA EN ESTADO SLIDO
ELEMENTAL (AE) (RMN-MAS)
La termogravimetra s una tcnica destructiva de anli- A diferencia de lo que ocurre con las muestras en diso-
sis que consiste en monitorizar las cambios de peso de lucin, la espectroscopa de resonancia magntica nu-
una muestra en funcin de la temperatura y el tipo de at- clear de muestras slidas no est tan extendida. La razn
msfera (oxidante, reductora). En particular, los estudios proviene del gran ensanchamiento de las seales del es-
de TGA sobre MNPs permiten determinar su contenido pectro debido a las interacciones dipolo-dipolo entre los
en materia orgnica y estimar su grado de funcionaliza- momentos magnticos de los ncleos vecinos que carac-
cin(21). A modo de ejemplo, en la Figura 15 se muestra el teriza los espectros de slidos. Una tcnica comnmente
TGA de una muestra de nanopartculas no funcionalizadas empleada, que minimiza estas interacciones y reduce la
que se comparan con unas nanopartculas funcionaliza- anchura de las seales, consiste en la rotacin de la mues-
das con grupos amino por co-condensacin con APTES tra con un ngulo de 54,44 con respecto a la direccin del
(aminopropiltrietilsilano). As, como se puede observar en campo magntico. sta tcnica se conoce como RMN de
la Figura 15a), se produce una primera prdida de masa rotacin en ngulo mgico (RMN-MAS, Magic Angle Spin-
que corresponde a la prdida de agua. En cambio las na- ning). El desarrollo de sta y otras tcnicas han permitido
nopartculas funcionalizadas con grupos amino adems el uso del RMN en estado slido para el estudio estructu-
de la prdida de agua, presentan otra prdida importante ral de sustancias poco solubles, como algunos polmeros,
de masa entre 300 oC y 550 oC. Comparando la cantidad vidrios, cermicas y resinas, entre otros, siendo una bue-
de materia orgnica que se encuentra presente en las na alternativa para materiales de baja cristalinidad que no
MNPs sin funcionalizar y funcionalizadas se estima que el pueden ser estudiados por tcnicas de difraccin(40).
porcentaje de carga de materia orgnica proveniente del La aplicacin de la tcnica de RMN-MAS a MNPs permite
APTES es del 17%. Es decir, hay alrededor de 2,810-7 mol observar los protones provenientes tanto de la superficie
de grupos amino por miligramo de MNPs. externa como de la interna. As en el caso de MNPs fun-
cionalizadas con grupos APTES es posible observar los
tres grupos metileno acoplados entre s. Esta tcnica tam-
bin permite conocer la existencia de algn tipo de inte-
raccin entre las molculas y la slice o incluso que tipo
de conformacin puede ser la ms probable en funcin
del tipo de interacciones de los protones con el medio(41).

7. APLICACIONES DE MNPS EN BIOMEDICI-

NA: NANOPLATAFORMAS TERANSTICAS

Aunque las MNPs se desarrollaron inicialmente para ca-

Figura 15: TGA de MNPs sin gru- tlisis, rpidamente se descubri su potencial para otras
pos APTES a) y con APTES b) muchas aplicaciones tales como sondas de imagen, sen-
sores, materiales pticos, fotocatlisis, pilas de combus-
Tambin es posible realizar un estudio anlogo, aunque tible, sistemas elctricos y sobretodo en el mbito de la
no tan preciso, de las MNPs funcionalizadas utilizando investigacin mdica. Es precisamente en este campo en
el anlisis elemental por combustin (AE). En efecto, esta el que los cientficos han mostrado un mayor inters por
tcnica permite estimar la presencia de la fraccin orgni- las MNPs como materiales biotecnolgicos(4, 42) debido a
ca por comparacin del porcentaje de carbono, hidrgeno su elevado potencial para albergar diferentes molculas
y nitrgeno de las MNPs sin funcionalizar con el de las huspedes gracias a su elevada superficie especfica y
funcionalizadas. En el ejemplo de la Tabla 2, se compa- particular geometra. Estas caractersticas y su baja toxi-
ran MNPs sin funcionalizar, con MNPs funcionalizadas cidad hacen de las MNPs prometedores vehculos tiles
por co-condensacin con APTES. En este caso se puede para la liberacin de frmacos (Controled Drug Release)
observar que se ha introducido un 1,9 %, de nitrgeno y (43)
. Estos vehculos se conciben como nanoplataformas
la fraccin orgnica ha aumentado aproximadamente el capaces de desempear una doble funcin de diagnosis
doble. Adems se puede calcular que cada miligramo de y terapia al mismo tiempo, lo que hoy en da se conoce
MNPs equivale aproximadamente a 1,410-6 mol de gru- bajo el concepto de teranstica(44) (derivado de terapia y
pos amino. diagnosis) (Figura 16).

Tabla 2: AE MNPs y MNPs-(CH2)3NH2

Peso / mg C/% H/ % N/%

MNPs

1,090 3,36 1,33 --

1,006 3,24 1,26 --

MNPs-(CH2)3NH2

1,127 6,39 2,08 1,9

1,068 6,17 2,04 1,9

Figura 16: Concepto de Teranstica

AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014 27

Por tanto se desea disear NPs con capacidad para de- tuales(60) (p.ej. liposomas y polmeros biodegradables) ya
tectar, visualizar y tratar(45-47). Para dotar de todas estas que es posible incorporar elevadas cantidades de carga
funciones a las NPs es preciso funcionalizarlas y conju- en sus mesoporos y a continuacin bloquear reversible-
garlas con los agentes activos necesarios (Tabla 3). mente su salida, permitiendo un transporte selectivo y una
liberacin eficaz (Figura 18).
Tabla 3: Agentes activos utilizados para funcionalizar MNPs
Molcula Propiedades
Frmaco Tratamiento enfermedades
Anticuerpos Selectividad del transporte
ADN/SiRNA Transduccin gentica
Fotosensibilizadores Terapia fotodinmica (PDT)
Proteinas Centro activo, selectividad
Polmeros catinicos Cruzar membranas
Polmeros biodegradables Biodistribucin y estabilidad
Agentes de contraste Imagen por Resonan- Figura 18: Liberacin de carga controlada
cia Magntica (IRM)
Fluorforo Localizacin y reconocimiento Para conseguir este objetivo es necesario disear nano-
Sensor de iones o pH Sensor, diagnstico puertas inteligentes que se abran como respuesta a un
Fosfolpidos Encapsulacin molculas estmulo(4,42,61). Principalmente, se han utilizado dos tipos
de estmulos(62,63): los estmulos internos como cambios
de pH, medios reductores y actividad enzimtica, que
El modelo tpico de estas nanoplataformas (Figura 17) dependen de la homeostasis de la clula, y los estmulos
consiste en incorporar un frmaco en el interior de la MNP externos como son la luz, los ultrasonidos o los campos
de forma reversible y decorar la superficie con elementos magnticos, que pueden aplicarse segn se desee. Ade-
que mejoren su biodisponibilidad (polietilenglicol (PEG) ms, los estmulos externos tienen la ventaja que pueden
(48-52)
y polmeros catinicos para cruzar membranas ci- controlarse en tiempo y localizacin (Tabla 4).
toplasmticas(53)), aumenten su selectividad (anticuerpos
que permiten una gran selectividad hacia la zona afecta- Tabla 4: Tipo de nanopuertas que se pueden utilizar
da(16,17,54)) y localizen la NP (agentes de contraste,(30,31) mo- Nanopuertas Mediante
lculas fluorescentes o nanocristales paramagnticos(24)). sensibles a:
Adicionalmente, la incorporacin de receptores de anio- pH Enlaces lbiles (hidracinas, steres, tioles)
nes y cationes ofrece informacin sobre la composicin
Temperatura Polmeros termosensibles
del entorno qumico ya sea el pH del medio (niveles bajos
Reacciones redox Puentes disulfuro
asociados a clulas con un elevado metabolismo como
las clulas tumorales) o la presencia de ciertos aniones o Luz Ismeros cis-trans
cationes (55- 59). Campos magnticos Aplicacin de un campo magntico
sobre nanopartculas metlicas
Enzimas Glucosa, enlace biotina-avidina, enlace
glicosdico, interaccin con aptmeros

A continuacin se describen tres sistemas de apertura de

las nanopuertas: apertura mediante un grupo bloqueador,
apertura mediante polmero y apertura mediante vlvulas
(64,65)
.

7.1.1 APERTURA POR ELIMINACIN DE UN GRUPO

BLOQUEANTE
Se trata de anclar un grupo bloqueador en los poros de
Figura 17: Ejemplo de una nanoplataforma la MNP mediante un enlace reactivo capaz de escindirse
o sufrir isomerizacin a travs de un estmulo, liberndo-
Otra modalidad de nanovehculo descrito en la literatura se as la carga contenida (Figura 19). Este tipo de control
consiste en MNPs recubiertas por cadenas de SiRNA uni- mecnico se basara en enlaces covalentes (por ejemplo,
das a la superficie de la nanopartcula por interacciones tioteres que son escindidos en medios reductores o ami-
inicas. Una vez la MNP se ha internalizado, la nanoplata- das degradables por enzimas especficas(66-67)), grupos
forma se disocia liberando el SiRNA. Esta tecnologa se ha voluminosos (por ejemplo, NPs de Au o nanocristales de
utilizado en la transfeccin celular(26). CdS) o molculas fotoisomerizables, como los azobence-
nos(68-69).
7.1 SISTEMAS DE LIBERACIN DE FARMACOS
Un importante requisito para el diseo de sistemas de li-
beracin de frmacos es que presenten una eficiente ha-
bilidad para transportar la carga a la regin adecuada y
liberarla dosificadamente. En este contexto, las MNPs se
presentan como una buena alternativa a los vehculos ac-

28 AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014

 8. PERSPECTIVAS FUTURAS

Con el fin de preparar MNPs para su utilizacin en apli-

caciones biomdicas como nanoplataformas, una amplia
gama de propiedades, factores y condiciones de carcter
fsico, qumico, biolgico y fisiolgico deben cumplirse(74):
Deben ser biocompatibles y biodegradables
Deben permitir una elevada carga de agentes activos
Deben presentar un mecanismo de entrega de la car-
ga especfico en el lugar adecuado excluyendo la li-
beracin en clulas normales y tejidos
No debe liberarse el frmaco de forma prematura
Figura 19: Liberacin de carga medi- Deben presentar un mecanismo de liberacin contro-
ante un grupo bloqueador lado para proporcionar una dosis eficaz

7.1.2 APERTURA MEDIANTE POLMEROS Aunque gran parte de estos requisitos se han alcanzado,
Los polmeros se han utilizado como controles mecnicos desgraciadamente las interacciones que sufren las NPs
ya sea mediante absorcin o unin covalente a la super- en el organismo son extraordinariamente complejas, lo
ficie de las MNPs. Su mecanismo de accin se basa en que explica, en gran medida, la dificultad del proceso de
envolver fuertemente la superficie externa de las nanopar- optimizacin y evaluacin al que deben someterse las na-
tculas taponando la salida de los poros(62,70,71). A travs de noplataformas para que estn listas para ser usadas en
diferentes estmulos, los polmeros pueden inflarse, enro- aplicaciones clnicas. Aun as grandes progresos se han
llarse o eliminarse lo que permite la apertura de los poros conseguido en poco ms de una dcada (Figura 22).
bloqueados y la liberacin de la carga (Figura 20).

Figura 20: Ejemplo de liberacin de carga mediante polmero

7.1.3 APERTURA MEDIANTE VLVULAS Figura 22: Avance en el estudio de las MNPs
El concepto de una nanovlvula supramolecular incluye el
uso de una molcula inmovilizada unida covalentemente a Sin duda, una cuestin fundamental que rodea el uso de
la matriz de slice (eje) junto con una molcula cclica que las MNPs es su toxicidad. sta depender siempre de los
actuar a modo de tapn(62, 72,73). En el estado cerrado, la sustituyentes y agentes activos que se encuentren an-
molcula cclica se une al eje y este conjunto sirve como clados a las nanopartculas. Por lo que, en cada caso, se
barrera de las aperturas de los poros. Por otra parte, la deber estudiar la toxicidad de las nanopartculas funcio-
disociacin y la retirada de la tapa hace que la vlvula este nalizadas.
en la posicin abierta y se libere la carga del poro (Figura Otro aspecto crtico es la tendencia de las NPs a formar
21). agregados. Cualquier agregacin que ocurra en el torrente
sanguneo puede obstruir los capilares y resultar en una
embolia. En general, el hgado y el bazo son los principales
rganos dnde se acumulan las MNPs(75). Se cree que,
mayoritariamente, la eliminacin de las nanopartculas de
slice ocurre a travs de su descomposicin en cido orto
silcico y su posterior excrecin a travs del sistema re-
nal(6). Se han observado nanopartculas de slice mesopo-
rosa intactas en la orina pero el proceso de excrecin por
el cual ocurre todava no es conocido.
Si las nanopartculas son administradas mediante in-
yeccin por va intravenosa, el tiempo de circulacin en
sangre y su biodistribucin depende principalmente del
dimetro efectivo de las nanopartculas y de sus propie-
dades de superficie. Se sabe que las nanopartculas de
gran tamao, superiores a 100 nm de dimetro, o nano-
Figura 21: Liberacin de carga mediante vlvula partculas agregadas son rpidamente absorbidas por el

AFINIDAD LXXI, 565, Enero - Marzo 2014 29

sistema retculo-endotelial (RES)(74). Del mismo modo, una 16. a. Chiang, Y. D., Lian, H. Y., Leo, S.-Y., Wang, S.
adsorcin de protenas no especficas en la superficie ex- G., Yamauchi, Y., Wu, K. C.-W.: J. Phys. Chem. C.,
terna de las nanopartculas tambin produce aumento del 115, 131581316 (2011). b. Santamara, J., Yage,
dimetro efectivo y puede conducir a mismo fenmeno de C., Moroa, M., Graz, V.: Chem. Eng. J., 137, 45-53
absorcin por el RES. Por lo tanto, resulta muy importante (2008). c. Lin, Y-S , Haynes C.L. J. Am. Chem. Soc.,
controlar el tamao y modificar adecuadamente la super- 132, 48344842 (2010).
ficie de las MNPs para superar con xito los ensayos in 17. Park, Y. H., Bae, H. C., Jang, Y., Jeong, S. H., Lee, H.
vivo. N., Ryu, W. I., Yoo, M. G., Kim, Y. R., Kim, M. K.,
Lee, J. K., Jeong, J., Son, S. W.: Mol. Cell. Toxicol.: 9,
67-74 (2013).
9. CONCLUSIONES 18. Scott E. McNeil. Editor Characterization of Nanopar-
ticles Intended for Drug Delivery Editorial Humana
Las MNPs se caracterizan por presentar unas cavidades Press (2011).
mesoporosas que permiten alojar y proteger una amplia 19. Akbari, B.; Tavandashti, M. P., Zandrahimi, M.: IJM-
variedad de molculas orgnicas, mientras que en la su- SE., 8, 48-56 (2011).
perficie externa se pueden funcionalizar con agentes que 20. Mou, C. Y., Lin, H. P.: Pure Appl. Chem., 72(12),
mejoren su biodistribucin, solubilidad, selectividad y es- 137-146 (2000).
pecificidad. stos agentes pueden ser adsorbidos o cova- 21. Chang, B., Chen, D., Wang, Y., Chen, Y., Jiao, Y., Sha,
lentemente enlazados tanto en las paredes interiores de X., Yang, W.: Chem. Mater., 25, 574-585 (2013).
los mesoporos cmo en su superficie externa. Las MNPs 22. Popat, A., Liu, J., Lua, G. Q., Qiao, S. Z.: J. Mater.
se presentan como unos buenos candidatos para su apli- Chem., 22, 1117311178 (2012).
cacin clnica como nanoplataformas multifuncionales 23. Yulin, H.: Functionalization of mesoporous silice
para el diseo de nanodispositivos capaces de desempe- nanoparticles and their applications in organometallic
ar una doble funcin de diagnosis y terapia (teranstica). and organometallic catalysis. PhD Dissertation. Iowa
No obstante, todava hay variables que deben ser estudia- State University (2009).
das como su estabilidad y biocompatibilidad. 24. Rossi, L. M., Shi, L., Quina, F. H., Rosenzweig. Z.:
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