En general, hay tres vas metablicas a travs de las cuales la hiperglicemia lleva, a travs de los aos, a

las complicaciones microvasculares crnicas de la diabetes:

Aumento de la actividad de la Aldosa Reductasa

Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la actividad de la b2 - Proten Kinasa-C
Aceleracin de la glicosilacin no enzimtica de protenas.
1) Aumento de la Actividad de la Enzima Aldosa-Reductasa: La Aldosa-Reductasa, es una enzima que
cataliza la reduccin de hexosas, como la glucosa, a sorbitol. La Aldosa-Reductasa est presente en el ojo
(epitelio corneal, cristalino y pericitos retinales), rin (podocitos, clulas mesangiales, epitelio tubular),
y nervio perifrico (axones y clulas de Schwann).

Cada vez que hay hiperglicemia, la Aldosa Reductasa transforma a la glucosa en sorbitol, y este ltimo es
metabolizado a fructosa a travs de la Sorbitol-Deshidrogenasa. En este proceso ocurren cuatro
fenmenos: (1) produccin de sorbitol, (2) produccin de fructosa, (3) disminucin del NADPH, y (4)
aumento del NADH.

El sorbitol mismo aumenta la presin osmtica intracelular, y daara a los tejidos por edema celular.
Pero tambin, particularmente en las fibras nerviosas, el aumento del sorbitol bloquea el
contratransportador Na+ /Mioinositol, haciendo disminuir el mioinositol y los fosfoinositsidos
intracelulares, lo que causa una deplecin de diacilglicerol. En el nervio, la disminucin del diacilglicerol
(DAG) frena la actividad de la ATPasa Na+ / K+ , causando mayor edema axonal. La disminucin del
diacilglicerol ocurre exclusivamente en la neuropata, pero no en la retinopata ni en la nefropata
diabticas, donde el diacilglicerol en realidad aumenta (ver ms adelante).

El aumento de la fructosa causa fructosilacin de las protenas, un fenmeno muy similar a la

glicosilacin, que se ve ms adelante en este captulo.

El consumo de NADPH favorece por un lado el estrs oxidativo, al disminuir el cuociente glutatin
reducido / oxidado. Ms adelante, en la seccin de glicosilacin proteica, aparece que el estrs oxidativo
acelera la glicosilacin. El aumento de la actividad de la ciclooxigenasa, tambin favorece la produccin
de PGE2 , sumndose a uno de los efectos de la activacin de la b2 -Protein Kinasa C. La baja del NADPH
tambin aumenta la actividad de la va de las pentosas, activando a su vez a la b2 -Proten Kinasa C.

Finalmente, el aumento del NADH favorece la sntesis de diacilglicerol (DAG) , lo que ocurre en la
retinopata y en la nefropata, pero no en la neuropata, como decamos ms arriba. El aumento del DAG
tambin activa a la b2 -Proten Kinasa C.

En resumen, la activacin de la Aldosa Reductasa no slo produce dao celular por s misma, sino que
aumenta el dao producido por los otros dos mecanismos que veremos luego, - la activacin de la b2 -
Proten Kinasa C y la glicosilacin proteica.

2) Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la Actividad de la b2 -Proten Kinasa C:

Este mecanismo ocurre en la retinopata y la nefropata, pero, como decamos antes, no es vlido para lo
que sucede en la neuropata, ya que en este ltimo caso el DAG est disminuido.

La Protein Kinasa C es miembro de una familia de enzimas que tienen en comn el ser capaces de
fosforilar las protenas responsables de la transduccin de seales intracelulares. La isoforma b2 -Proten
Kinasa C aumenta su actividad en las clulas endoteliales de retina y rin, cuando stas son expuestas a
la hiperglicemia. Esta activacin de la b2 -Proten Kinasa C ocurre porque la hiperglicemia produce un
aumento en la sntesis de novo de diacilglicerol (DAG), que es un potente estimulador de esta enzima.
Este aumento en la sntesis de diacilglicerol a partir de hiperglicemia ocurre gracias a una activacin en la
va de las pentosas, y a una mayor oferta de dihidroxiacetonfosfato (DHAP).

La b2 -Proten Kinasa C , a su vez, activa a la Fosfolipasa A2 , aumentando as la produccin de

prostaglandina PGE2 y de Tromboxano A2 . Estos ltimos mediadores modifican drsticamente la
permeabilidad endotelial y la respuesta a la Angiotensina II en el msculo liso vascular. Precisamente, los
cambios en la permeabilidad endotelial y en la respuesta vasoconstrictora a la Angiotensina II son
importantsimos en la gnesis de la retinopata y la nefropata diabticas.

3) Glicosilacin No Enzimtica de Protenas:

La glucosa se combina con los residuos amino de las protenas, formando inicialmente una base de
Schiff, la cual posteriormente se reordena, formando el as llamado Producto Amadori.

El producto Amadori demora horas o das en producirse, y la reaccin inversa es muy lenta.
Precisamente, la "Hemoglobina Glicosilada" que es un ndice de calidad de control glicmico, es un
producto Amadori de glucosa y hemoglobina.

En protenas de larga vida, y en el curso de meses y aos, el producto Amadori se reordena para formar
compuestos de ketoaldehido que son mucho ms estables (irreversibles). Se forman as los "AGE"
(Productos de Glicosilacin Avanzada), que son protenas que sufren una serie de cambios a
consecuencia de este proceso: (a) formacin de puentes anormales entre pptidos, (b) alteracin de la
estructura secundaria y terciaria y (c) alteraciones funcionales.

Entre las alteraciones funcionales de las protenas se destaca el cambio en la permeabilidad de las
membranas basales, fenmeno muy importante en la gnesis de la retinopata y la nefropata diabticas.
La glicosilacin del colgeno hace que ligamentos, cpsulas y aponeurosis pierdan elasticidad.

En este punto, cabe recordar que, especialmente en condiciones de hiperglicemia, la glucosa puede
tambin sufrir un proceso de "autooxidacin" intracelular en presencia de un metal de transicin,
generando radicales libres y ketoaldehido. El mismo ketoaldehido acta como propagador en la
transformacin de producto Amadori en AGE. De este modo, la autooxidacin de la glucosa acelera an
ms la glicosilacin no enzimtica de protenas.

En resumen, la hiperglicemia hace que la glucosa se combine con las protenas en un proceso que puede
producir cambios irreversibles en la estructura y funcin de estas molculas. Tambin la autooxidacin
de la glucosa, que no slo genera radicales libres oxidantes, es capaz de acelerar an ms el proceso de
glicosilacin avanzada, al transformar a la glucosa en un ketoaldehido.

RETINOPATA DIABETICA

Esta complicacin crnica est estrechamente relacionada con el dao que la hiperglicemia es capaz de
hacer especialmente en los capilares de la retina.
Los pericitos retinales son los primeros en ser afectados, ya que acumulan sorbitol, pierden capacidad
contrctil, y mueren. Simultneamente, ocurre una vasodilatacin capilar, que se debe en parte a la
prdida de pericitos, y en parte a la activacin de la b2 -Proten Kinasa C. Ya a estas alturas hay aumento
de la permeabilidad capilar. Sin embargo, tienen que transcurrir 5 o ms aos desde el comienzo de la
hiperglicemia para que esta permeabilidad aumentada de la membrana basal (glicosilacin) produzca
exudados creos por exudacin de lpidos y microhemorragias por grietas en los capilares. En este
mismo momento comienzan a perderse las clulas endoteliales, debilitndose la pared capilar y dando
origen a microaneurismas . Aos despus, la prdida de clulas endoteliales llega a tal punto que se da
origen a los "capilares acelulares", simples tubos de membrana basal, obstrudos en parte por
microtrombos originados en el interior de los microaneurismas. A partir de este momento hay isquemia
en extensas reas de la retina, producindose microinfartos que se ven en el oftalmoscopio como
"exudados algodonosos". Como respuesta a la isquemia, la retina secreta un "factor angiognico", que
estimula la gnesis de capilares de neoformacin. Estos nuevos capilares son frgiles, y se rompen con
gran facilidad, dando origen a hemorragias mayores en la retina primero, y en el cuerpo vtreo despus.
Es la hemorragia vtrea la responsable final de la ceguera en la mayora de los diabticos.

NEFROPATIA DIABETICA

Esta causa el 44% de todas las insuficiencias renales terminales en el mundo occidental. La hiperglicemia
crnica es tambin la responsable de esta complicacin.

En los primeros aos de la diabetes, la hiperglicemia produce cambios funcionales, como son la
vasodilatacin de las arteriolas aferente y eferente (Aldosa Reductasa y b2 -Proten Kinasa C activadas),
con aumento del flujo plasmtico renal. Sin embargo, la activacin de la b2 -Proten Kinasa C hace que la
vasodilatacin sea mayor en la arteriola aferente que en la eferente, aumentando la presin de filtracin
y la filtracin glomerular.

Ya despus de 5 aos de diabetes, la hiperglicemia se ha traducido en cambios moleculares y

estructurales. El engrosamiento de la pared de las arteriolas aferente y eferente (glicosilacin) normaliza
eventualmente el flujo plasmtico renal, y la membrana basal glomerular se engruesa y aumenta su
permeabilidad, apareciendo microalbuminuria primero (30-200 mg/24 horas), y macroalbuminuria
despus (>200 mg/24 horas). Simultneamente las clulas mesangiales se multiplican (activacin de b2 -
Proten Kinasa C) y aumenta la cantidad de matriz mesangial. En esta etapa el paciente tiene
macroalbuminuria en el rango de sndrome nefrsico, con hipertensin arterial en casi todos los casos.

Finalmente, la suma de matriz mesangial aumentada, ms el engrosamiento de la membrana basal

glomerular, van estrangulando a las asas capilares, reduciendo progresivamente el lumen de stos. En
esta situacin sobreviene una progresiva disminucin del flujo plasmtico renal y de la filtracin
glomerular, que llevan al paciente a la insuficiencia renal terminal.

La leccin ms importante que da el conocimiento de la fisiopatologa de la nefropata diabtica, es que

la hiperglicemia ya est produciendo drsticos cambios en la fisiologa renal aos antes de la aparicin
de macroalbuminuria, hipertensin y cada de la funcin renal. De all la importancia del buen control de
la hiperglicemia desde el momento del diagnstico de la Diabetes.
NEUROPATA DIABETICA:

Esta complicacin de la hiperglicemia est relacionada con la activacin de la Aldosa Reductasa y con la
glicosilacin de protenas. La activacin de b2 -Proten Kinasa C poco o nada tiene que ver con esta
complicacin, ya que en las fibras nerviosas sometidas a hiperglicemia no existe un aumento sino una
disminucin del diacilglicerol.

Muy precozmente en la evolucin de la Diabetes, la activacin de la Aldosa Reductasa en el nervio

produce una deplecin de Mioinositol, lo que lleva a una disminucin del diacilglicerol . Esto produce
una menor actividad de la ATPasa Na+/K+ y edema axonal. En estas circunstancias ya se observa una
disminucin en la velocidad de conduccin nerviosa. El edema tambin puede producir compresin de
nervios que pasan por canales seos inextensibles, como los pares craneanos (mononeuropatas),
fenmeno que puede ocurrir a poco de diagnosticada la Diabetes, y que es reversible.

Ms adelante, la combinacin de obstruccin de vasa nervorum (arteriolosclerosis y engrosamiento de

membrana basal), ms la glicosilacin de la mielina, que la hace apetecible a los macrfagos, produce
desmielinizacin segmentaria. A esto se agrega la glicosilacin de la tubulina, con severo dao del
transporte axonal. Este ltimo fenmeno producira mayor dao en las fibras ms largas, lo que
explicara la mayor severidad distal de la neuropata diabtica.

Clsicamente, esta secuencia de eventos hace que en una biopsia de nervio perifrico, aparezca una
combinacin simultnea de fibras normales, fibras desmielinizadas, fibras destruidas, y axones en
regeneracin.

Cabe recalcar que la susceptibilidad de las fibras nerviosas al dao por la diabetes no es la misma para
cada tipo de fibra. En general, las fibras mielinizadas gruesas (motoras, sensibilidad tctil y vibratoria)
son ms resistentes a la hiperglicemia y ms susceptibles al dao por la isquemia. Por otro lado, las
fibras mielinizadas delgadas, y las fibras no mielinizadas (sensaciones de dolor y calor), son ms sensibles
al dao por hiperglicemia y ms resistentes a la isquemia. Es por esta razn que los diabticos pueden
perder la sensibilidad al dolor y al calor en los pies, aos antes de tener prdida de sensibilidad
vibratoria o tctil.

El dao que produce la hiperglicemia en los nervios perifricos no slo ocurre precozmente en la
Diabetes, sino que es extraordinariamente frecuente. Tambin , por su naturaleza, puede producir una
variada gama de manifestaciones clnicas. Sin embargo, el conocimiento de su fisiopatologa le permitir
entender que el clnico no debe esperar a que estas manifestaciones clnicas aparezcan para comenzar a
luchar por obtener glicemias normales en los diabticos.

La neuropata, junto con las otras complicaciones crnicas de la diabetes nos ensean que el mdico
debe hacer esfuerzos por obtener euglicemia desde el momento del diagnstico de la Diabetes, y debe
continuar esa lucha por toda la vida del paciente.

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