Compendio Farmaco PDF

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COMPENDIO
DE
FARMACOLOGA GENERAL
ALFONSO VELASCO MARTN
Catedrtico de Farmacologa
de la Universidad de Valladolid.
Acadmico de Nmero de la Real Academia
de Medicina y Ciruga de Valladolid
COMPENDIO
DE
FARMACOLOGA GENERAL
ERRNVPHGLFRVRUJ
Alfonso Velasco Martn, 2001
Reservados todos los derechos.
No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro,

ni su tratamiento informtico, ni la transmisin de ninguna
forma o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico,
por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso
previo y por escrito de los titulares del Copyright.
Ediciones Daz de Santos, S. A.

Juan Bravo, 3-A
28006 MADRID
www.diazdesantos.es
E-mail: ediciones@diazdesantos
ISBN: 978-84-7978-480-5
Depsito legal: M. 18.782-2001
Diseo de cubierta: ngel Calvete

Fotocomposicin: ngel Gallardo
Impresin: C.L.M.
Encuadernacin: Rstica-Hilo, S. L.
A mis padres Mara y Alfonso, que a pesar de haber
fallecido continan ejerciendo sobre m su influencia
bienhechora.
Alfonso Velasco Martn

Contenido
Prlogo ....................................................................................................... XI
1. Introduccin a la Farmacologa General ............................................. 1

2. Absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos............................. 23
3. Biotransformacin de frmacos .......................................................... 53
4. Leyes generales de la farmacocintica................................................. 67
5. Farmacodinamia general ..................................................................... 87
6. Toxicidad de los frmacos.................................................................... 101
7. Interacciones medicamentosas ............................................................ 125
8. Circunstancias que modifican los efectos de los frmacos ................. 141
9. Relacin estructura qumica-actividad farmacolgica ........................ 153
10. Mecanismo de accin de los frmacos ................................................. 171
11. Farmacologa de los canales inicos dependientes del voltaje............... 201
12. Sociologa del medicamento: Factores que influyen en su gnesis,
prescripcin y consumo ....................................................................... 223
13. Tcnicas instrumentales in vitro ...................................................... 287
14. Efecto de frmacos sobre corazn aislado de conejo............................ 297
Relacin de los principales libros de farmacologa general .................. 303
ndice alfabtico de materias..................................................................... 305

Prlogo
En 1970 el profesor Lorenzo-Velzquez me pidi que elaborara un libro de

Farmacologa General. La inminencia de la oposicin a la plaza de profesor Agre-
gado de Farmacologa Bioqumica de la Universidad Complutense, a la que opta-
ba, y la colaboracin en otros proyectos editoriales, me impidieron escribir esta
obra. Hoy, muchos aos despus, reemprendo este viejo proyecto. No pretendo
hacer un libro extenso y enciclopdico, sino un texto introductorio dirigido a
mdicos, bilogos, farmacuticos y veterinarios, en el que sistematizo los princi-
pios fundamentales de la Farmacologa, absolutamente esenciales para la com-
prensin de la Farmacologa Bsica o Fundamental, que se imparte como asigna-
tura troncal en los ciclos primero y/o segundo de las facultades de Medicina,
Farmacia y Veterinaria y como asignatura obligatoria u optativa en el segundo
ciclo de las facultades de Biologa.
En 1990, La Junta de Castilla y Len, a travs del Servicio de Bienestar
Social en toda la Comunidad Autnoma imparti un curso de Formacin Mdica
Continuada sobre Farmacologa Aplicada en Atencin Primaria y me correspon-
di explicar el mdulo de Farmacologa General en las provincias de Palencia y
Valladolid. Son estas lecciones convenientemente retocadas y enriquecidas con
bibliografa, las que constituyen el ncleo del presente libro, es decir, los ocho
primeros captulos, que fueron difundidos por Laboratorios Roche, a quienes
quiero agradecer su autorizacin para reproducirlos en la presente edicin. Al
ao siguiente inclu un curso monogrfico sobre Farmacologa General en el pro-
grama de doctorado de Farmacologa que desde 1988 imparte la Ctedra de Far-
macologa de la facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid del que soy
coordinador, en el que se desarrollan captulos tan caractersticos de la Farmaco-
loga General como: Relacin estructura-actividad, Mecanismo de accin de los
frmacos a nivel molecular y Sociologa del medicamento. Para el lector que
quiera ampliar, al final de la obra se incluye una relacin de textos de Farmaco-
XII PRLOGO
loga General asequibles y fciles de encontrar, de algunos de ellos existen tra-

ducciones al castellano.
Como dice Cervantes en la segunda parte del Quijote (captulos III y LIX):
No hay libro tan malo que no tenga alguna cosa buena. Espero que el lector
benvolo encuentre en mi libro alguna cosa buena que le sea de utilidad, o que por
lo menos, le cree la inquietud de profundizar en este campo, con eso me conformo.
El da uno de marzo del ao 2001 conmemoro el vigsimo quinto aniversario
de mi toma de posesin como catedrtico de Farmacologa de la Universidad de
Crdoba y el seis de septiembre del mismo ao conmemoro el trigsimo aniversa-
rio de mi toma de posesin de la plaza de Profesor Agregado Numerario de Far-
macologa Bioqumica de la Universidad Complutense de Madrid; considero que
la mejor forma de celebrar ambos acontecimientos es reflexionar sobre mi labor a
lo largo de este periodo de tiempo, hacer autocrtica, ya que como dice Goethe:
pensar y obrar, obrar y pensar, he ah la suma de toda la sabidura y elaborar una
obra conceptual como la presente, en la que reflexiono sobre el concepto, mtodo
y fuentes de la Farmacologa, disciplina a la que me he dedicado en cuerpo y alma
desde que tena veinte aos y obtuve por oposicin la plaza de Alumno Interno
Numerario de Farmacologa en la Facultad de Medicina de la Universidad de
Valladolid.
No me queda ms que agradecer la gentileza de Ediciones Daz de Santos S.A.
que una vez ms publica una obra ma, ponindola a disposicin de los profesio-
nales sanitarios interesados, as como el excelente trabajo mecanogrfico e
informtico de los doctores: doa Sagrario Callejo Alonso, don Alberto Barceni-
lla Laguna y don Javier Garca del Pozo y a mis alumnos del programa de docto-
rado de Farmacologa, el que hayan escogido esta asignatura y su notable aprove-
chamiento en la misma.
Mojados (Valladolid), 16 de diciembre del ao 2000
Alfonso Velasco Martn

1
Introduccin a la Farmacologa general
SUMARIO: CONCEPTO.ORIENTACIONES ACTUALES DE LA FARMACOLOGA

EXPERIMENTAL.SUBDIVISIN.MTODO EN FARMACOLOGA.EVO-
LUCIN HISTRICA DE LA FARMACOLOGA. Desarrollo de la Farmacologa
como ciencia.FUENTES.NOMENCLATURA DE LOS FRMACOS.CATE-
GORAS DE LOS MEDICAMENTOS.TIPOS DE TRATAMIENTO.RECETA.
Caducidad y conservacin de los medicamentos. Significado de los smbolos que apa-
recen en el cartonaje de las especialidades farmacuticas.ORIGEN DE LOS MEDI-
CAMENTOS.PRINCIPIOS ACTIVOS DE LAS DROGAS.BIBLIOGRAFA.
CONCEPTO
Se denomina concepto a los pensamientos ms irreductibles y elementales en

que se descompone todo pensamiento complejo. Los conceptos tienen extensin y
comprensin. Se llama extensin de un concepto el nmero de especies y subes-
pecies que abarca o a quien se extiende su significacin. Se llama comprensin de
un objeto al nmero de notas que lo integran y lo definen. La extensin y la com-
prensin estn en relacin inversa. Cuanto mayor es la extensin menor es su
comprensin y viceversa (Diez Blanco, 1966; Maritain, 1958).
La Farmacologa (del griego pharmacon = medicamento, logos = estudio o
tratado) es el estudio de los medicamentos. Un medicamento o frmaco es una
sustancia qumica que interacciona con sistemas biolgicos modificando su com-
portamiento, sea esta modificacin favorable o desfavorable para el material
viviente, sea ste de origen animal o vegetal. Si la accin es desfavorable habla-
mos de toxicologa y la accin de la sustancia qumica se dice que es nociva. Este
concepto de Farmacologa es demasiado amplio para el mdico, al que slo inte-
resan aquellos frmacos que son tiles en la prevencin, diagnstico y tratamien-
to de las enfermedades humanas. El estudio de la farmacologa de estas sustancias
2 COMPENDIO DE FARMACOLOGAGENERAL
se puede limitar para el mdico a aquellos aspectos que proporcionan la base

racional para su uso clnico. Tambin interesan al mdico aquellos productos qu-
micos que aunque no se utilizan en teraputica, pueden ser responsables de in-
toxicacin domstica, ambiental o industrial. Se justifica el uso de estas sustancias
porque es muy importante reconocer, prevenir y tratar tales intoxicaciones.
La Farmacologa es una ciencia fundamentalmente descriptiva que utiliza la
observacin y la experimentacin para analizar la accin de los productos qumi-
cos sobre la materia viva; recurre a las tcnicas habituales de la fsica, qumica y
fisiologa, careciendo de metodologa propia. Tiene puntos de contacto con la
biofsica, bioqumica, fisiologa, psicologa y sociologa; como ciencia biolgica
que es, sus avances dependen de los de las matemticas, fsica y qumica. Es cien-
cia a caballo entre las disciplinas bsicas y clnicas, estableciendo una buena
correlacin entre ambas.
Los frmacos actan sobre la materia viva de dos formas: especfica y no
especfica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teora de recepto-
res formulada por Langley en 1878 (J. Physiol., I: 339), que estudi el mutuo
antagonismo entre las acciones de la atropina y pilocarpina y concluy que:
hay alguna sustancia receptora con la que ambas, atropina y pilocarpina, son
capaces de formar compuestos... de acuerdo con alguna ley que tenga en cuenta
su masa relativa y su afinidad qumica por la sustancia. Este concepto fue apli-
cado por Ehrlich (1913) a la quimioterapia, y afirm: Corpora non agunt nisi
fixata.
Las primeras generalizaciones de este concepto a la Farmacologa y su aplica-
cin cuantitativa se deben a Clark (1933-37), que supuso que la respuesta de un
tejido dependa del nmero de receptores que eran ocupados por la droga, y que la
interaccin droga-receptor era un proceso reversible unimolecular; muchas de sus
formulaciones matemticas del proceso se utilizan todava; sus concepciones fue-
ron modificadas por Stephenson (1956), que introdujo el trmino de eficacia; por
Ariens (1964), que introdujo el trmino de actividad intrnseca; por Furchgott
(1954); Schild (1947), que introdujo el trmino de pA, etctera1.
La identificacin de los receptores es un problema que tiene planteando la Far-
macologa. El concepto de receptor es una hiptesis de trabajo altamente til, pero
es la medida de nuestra ignorancia. Se puede considerar al receptor como una
hermosa y lejana mujer a la que el farmaclogo ha escrito frecuentes cartas; ella
le ha contestado a menudo, y de sus respuestas se ha formado una imagen sin que
la haya visto nunca (Ariens, 1964)2.
Las drogas que actan de forma no especfica no tienen ninguna especificidad
estructural, su actividad biolgica depende de su actividad termodinmica (Prin-
1
Ms detalles sobre curvas dosis-respuesta, tiempo-respuesta, pAx, pDx y formulaciones matemticas del
antagonismo competitivo, puede verse en: Velasco-Martn, A.: Farmacometra y bioestadstica. Anales de la
Real Academia Nacional de Medicina, 1974, 91:219.
2
Esta afirmacin de Ariens en estos momentos no es rigurosamente exacta, porque algunos receptores ya
han sido aislados, purificados y caracterizados estructuralmente, en especial los receptores hormonales. Se han
conseguido grandes avances empleando las tcnicas de fijacin estereoespecfica.
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA GENERAL 3
Figura 1.1. Representacin esquemtica de algunos de los factores de los que depende la actividad
de un frmaco (absorcin, distribucin, biotransformacin, eliminacin, acumulacin en algunos
tejidos e interaccin frmaco-receptor). Datos de Gourley, DRH: Biological responses to drugs. En:
Burger A (ed.) Medicinal chemistry, 3rd Ed., New York, Wiley Interscience, 1970, pg. 25.
cipio de Fergusson, 1939) (Proc. Roy. So. [Biol.], 127: 387). Por este mecanismo
actan frmacos como los anestsicos generales, antispticos, etctera.
La secuencia de fenmenos que conducen a una accin farmacolgica se
representa en la Figura 1.1.
Es muy estrecha la relacin existente entre la Farmacologa y la Bioqumica,
como ya hemos insistido en la introduccin histrica. El bioqumico es un inves-
tigador que utiliza tcnicas fsicas, qumicas o biolgicas para estudiar el carcter
y el comportamiento qumico de la materia viva (Velasco-Martn, 1972).
Los problemas que estudia la Bioqumica son los siguientes:
1. Estructura y propiedades de las sustancias que forman el armazn de

clulas y tejidos.
2. Estructura y propiedades de las sustancias que ingresan en la clula como
materiales tiles de trabajo o fuentes de energa, o que salen de la clula como pro-
ductos de desecho.
3. Cambios qumicos experimentados por sustancias dentro de la clula,
fenmeno denominado metabolismo.
4. Base molecular de la ejecucin de varias formas de trabajo por la clula.
5. Recambio de energa que ocurre en relacin con los apartados 3 y 4.
6. Coordinacin de todos los fenmenos mencionados en una maquinaria
biolgica de funcin normal por virtud de mecanismos reguladores adecuados
(homeostasis).
En la Figura 2.1, tomada del tratado de Bioqumica, de Cantarow and Schepartz

(1969), se presenta una clula animal tpica con membrana, ncleo y, para simpli-
ficar, una sola partcula ribosmica y otra mitocondrial. La clula no existe aisla-
da, est rodeada por el lquido extracelular y el tejido conectivo rico en protenas
y glcidos. La membrana es lipoproteica. Llegan a la clula glucosa, cidos gra-
4 COMPENDIO DE FARMACOLOGA GENERAL
Figura 1.2. Prototipo de clula animal: AA = Aminocidos; Acetil CoA = Acetil coenzima A; ATP =
Adenosin trifosfato; DNA = cido desoxirribonucleico; AG = cidos grasos; G = Glucosa; RNA = ci-
do ribonucleico (s = RNA de transferencia, RNAm = cido ribonucleico mensajero, RNAr = cido ribo-
nucleico ribosomal). Tomado de Cantarow y Schepartz: Biochemistry. Saunders Co. Philadelphia (1967).
sos, aminocidos o iones que penetran en ella por un mecanismo de difusin pasi-
va, difusin facilitada o transporte activo. La fuente de energa principal de la
clula es la oxidacin de la glucosa, y cidos grasos a anhdrido carbnico y agua
en las mitocondrias; esta energa se almacena en forma de ATP que se utiliza en
los fenmenos de transporte activo, trabajo mecnico (contraccin muscular), tra-
bajo qumico de sntesis (polisacridos, protenas, triglicridos, cidos nucleidos
y precursores, etctera).
Las potencialidades bioqumicas de la clula estn regidas por su composicin

gentica cifrada en el cido desoxirribonucleico del ncleo que rige la sntesis del
cido ribonucleico mensajero, ribosomal y de transferencia; los cuales a su vez
intervienen en la biosntesis proteica (dogma fundamental de la biologa molecu-
lar: El DNA fabrica RNA y el RNA ordena protenas); pero a nivel de los ri-
bosomas no slo se sintetizan protenas estructurales, sino tambin protenas ca-
talizadoras con misiones reguladoras que comparten con las hormonas. Estas
influyen en los mecanismos de transporte y genticos anteriormente mencio-
nados.
La Farmacologa Bioqumica estudia las modificaciones que los frmacos
producen sobre todos estos procesos tan sumariamente expuestos; existen frma-
cos que inhiben la replicacin del DNA (mitomicina), transcripcin del DNA
(actinomicina, rifamicinas), traduccin del mensaje gentico (puromicina, cloran-
fenicol, estreptomicina), inhibidores de la respiracin celular (quinidina, anestsi-
cos generales, hipnticos, etctera), desacoplantes de la fosforilizacin oxidativa
(salicilatos, anticoagulantes dicumarnicos, barbitricos, tetraciclinas), modifica-
dores de los procesos de transporte activo (cardiotnicos, espirolactonas, insulina,
etctera), modificadores de la permeabilidad de membrana (agentes activos de
superficie, anestsicos, etctera), inhibidores de la biosntesis, almacenamiento y
liberacin de neurotransmisores, etctera; pero es tambin objeto de estudio de la
Farmacologa Bioqumica el estudio de las modificaciones que el organismo
imprime a los frmacos (procesos de bioactivacin y bioinactivacin). Los con-
ceptos de antagonismo competitivo y no competitivo tan utilizados en Farmaco-
loga proceden de la cintica enzimtica. Existen algunos pocos casos en que los
receptores se han identificado con enzimas (anhidrasa carbnica, colinesterasa).
Con esto hemos tratado de exponer brevsimamente los problemas que se
plantean en Farmacologa Bioqumica, rama muy importante de la Farmacologa
que utiliza los frmacos como herramientas de trabajo y trata de explicar el meca-
nismo de accin de los mismos a nivel celular y subcelular.
Es muy importante el estudio cientfico de los frmacos en el hombre (Farma-
cologa clnica) utilizando los mtodos estadsticos y la tcnica doble ciego con
el fin de evitar el viejo error post hoc; ergo propter hoc. Es muy importante insis-
tir en la falta de correlacin existente entre los fenmenos y efectos in vitro y los
efectos in vivo. Recordemos los experimentos de Ehrlich con los arsenicales
aromticos, eficaces en ratas infectadas con tripanosomas; sin embargo, l saba
que no eran capaces de matar a los triponosomas in vitro (Leake, 1961), o el estu-
dio de Domagck con el prontosil rubrum, en el que este autor observaba un fen-
meno anlogo en ratas infectadas con estreptococos. La necesidad de la Farmaco-
loga clnica se justifica, adems, teniendo en cuenta las diferencias de especies
existentes en las acciones farmacolgicas y mecanismos de biotransformacin de
los frmacos; recurdese el caso de la butazolidina, que se une intensamente a las
protenas plasmticas humanas teniendo gran persistencia de efecto y, sin embar-
go, este fenmeno no se presenta en otras especies animales.
Las aplicaciones de los conocimientos farmacolgicos son obvias (Leake,
1961); el uso de frmacos ayuda:
1. En el diagnstico de las enfermedades usando las sustancias qumicas en

las pruebas funcionales.
2. En la prevencin de las enfermedades (antispticos y vitaminas).
3. En el tratamiento radical de las enfermedades por suprimir o eliminar
parsitos o grmenes (quimioterapia, antibiticos, antihelmnticos, etctera).
4. En el alivio de los sntomas de la enfermedad.
5. En agricultura, para acelerar el crecimiento de las plantas y eliminar
insectos y otras plagas vegetales.
6. Tiene la Farmacologa relacin con importantes aspectos sociolgicos
(eutanasia, control de la fertilidad, polucin del agua de bebida y la atmsfera).
7. Desde el punto de vista legal, los conocimientos farmacolgicos son apli-
cables en criminologa. Qu diremos del problema de adiccin y habituacin de
drogas, aditivos alimenticios que tienen que ser regulados legalmente, etctera?
Estamos lejos todava de aplicar los conocimientos farmacolgicos en la reso-

lucin de los problemas y modificacin de la conducta humana, posibilidad entre-
vista por Aldous Huxley en su obra Un mundo feliz, pero existe ciertamente esta
posibilidad. Afortunadamente, por el momento la utilizacin de frmacos para el
estudio de las funciones cerebrales ha ayudado a comprender algunos de los com-
plejos mecanismos del fisiologismo cerebral.
Veamos, pues, que la importancia de la Farmacologa es considerable; que
como toda ciencia, nos ayuda a comprender y manejar el mundo en que vivimos.
ORIENTACIONES ACTUALES DE LA FARMACOLOGA

EXPERIMENTAL
Dentro de la Farmacologa experimental se puede considerar que existen en el

momento actual cuatro tendencias que se imbrican pero que tericamente pode-
mos separar:
a) Farmacologa fisiolgica.
b) Farmacologa bioqumica.
c) Farmacologa molecular.
d) Farmacologa clnica.
Dentro de la primera tendencia, Farmacologa fisiolgica, son clsicos los tra-

bajos de Otto Krayer acerca del mecanismo de accin de los alcaloides del Vera-
trum, los de Eccles sobre el mecanismo de accin de la estricnina, o los trabajos
de Catel y Gold de 1938 sobre efectos de los glucsidos cardacos sobre el
corazn.
Farmacologa bioqumica.Las drogas actan tan selectivamente porque
modifican mecanismos bioqumicos. Los inhibidores de la colinesterasa tienen
una accin colinomimtica porque inhiben la enzima que degrada la acetilcolina
en el organismo. Hoy ningn estudio sobre un frmaco es completo si no se cono-
ce su biotransformacin, si no se sabe qu enzimas le modifican en el organismo.

El metabolismo de una sustancia es de crucial importancia para su eficacia y toxi-
cidad. La Bioqumica y la Farmacologa son ciencias que se complementan. Las
sulfonamidas proporcionan una gran informacin acerca de los mecanismos de
acetilacin en los que est implicado el coenzima A. Muchos frmacos son
imprescindibles herramientas de trabajo en la investigacin bioqumica. Los estu-
dios de Woolley (1952) sobre los antimetabolitos son un magnfico ejemplo de
fusin de la Bioqumica con la Farmacologa.
El fenmeno de biotransformacin de drogas fue estudiado sistemticamente
por Schmiedeberg, von Mering, von Nencki, etctera; modernamente, por Brodie,
Williams, etctera.
Son trabajos muy clsicos de Farmacologa, Bioqumica, entre otros: los de Teo-
rell de 1937 sobre Farmacocintica; los de Wollenberger sobre efectos de glucsidos
cardacos sobre el metabolismo energtico del corazn; los de Brody y Bain sobre el
efecto de los barbitricos sobre la fosforilizacin oxidativa; los de Park y Stromin-
ger sobre mecanismo de accin de la penicilina, los de Sutherland y colaboradores
sobre la formacin del AMP cclico y su modificacin por frmacos; etctera.
La Farmacologa molecular descansa sobre el concepto de receptor introdu-
cido por Langley en 1878 y precisado por Erlich en 1913. Clark, en la dcada de
1930-1940, analiz varios aspectos de la relacin dosis-efecto-tiempo-concentra-
cin y estableci muchas de las actuales ideas de cintica de accin de drogas y
mecanismos de antagonismos de frmacos. Estos estudios han sido continuados y
ampliados por Furchgott, Ariens, Stephenson, Patn, etctera.
Farmacologa clnica.Es muy importante el estudio cientfico de los frma-
cos en el hombre utilizando los mtodos estadsticos y la tcnica doble ciego
con el fin de evitar el viejo error post hoc, ergo propter hoc.
Resumiendo: la secuencia de los acontecimientos histricos y actuales de la
Farmacologa es la siguiente:
1. Reconocimiento de la actividad biolgica de una droga cruda.

2. Aislamiento en estado de total pureza del principio activo.
3. Determinacin de la constitucin qumica de la sustancia pura y sntesis
de la misma.
4. Laborioso estudio de este compuesto y de todas las sustancias con l rela-
cionadas desde el punto de vista biolgico.
5. Estudio de la forma ms conveniente para su aplicacin despus de ser
sometido el producto a una controlada evaluacin clnica y anlisis estadstico a
travs de la tcnica double blind o doble ciego.
SUBDIVISIN
La Farmacologa se subdivide en:

Farmacognosia o materia mdica, que describe las drogas o medicamentos
considerando su origen, caractersticas organolpticas, fsicas y qumicas.
Farmacotecnia o farmacia, que entiende en la conveniente preparacin de los

medicamentos para su utilizacin teraputica.
Farmacocintica, que estudia desde un punto de vista dinmico y cuantitativo
los fenmenos de absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin de los
frmacos.
Farmacodinamia, que estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los
medicamentos, su mecanismo de accin y la correlacin entre las acciones y efec-
tos de los medicamentos y la estructura qumica. Anteriormente el trmino de Far-
macodinamia era sinnimo de Farmacologa experimental.
Farmacologa aplicada, que estudia las indicaciones, contraindicaciones, pre-
prados, vas de administracin, posologa, incompatibilidades e interacciones.
Para algunos autores el trmino de Farmacologa aplicada es sinnimo de Farma-
coterapia. No conviene confundir el trmino Farmacologa aplicada con el de
Farmacologa clnica, que es el estudio experimental de los frmacos en el ser
humano.
Toxicologa es aquella ciencia que se ocupa de los efectos perjudiciales de los
frmacos y otras sustancias qumicas responsables de intoxicaciones domsticas,
ambientales o industriales. El estudio de los efectos indeseables de los agentes
quimioterpicos o farmacodinmicos forma parte de la Farmacologa, aunque en
algunos casos se ensea como asignatura independiente.
Teraputica (del griego therapeia = curacin, remedio; therapeutes = el sir-
viente) es aquella rama de los conocimientos mdicos que con carcter cada vez
ms cientfico se ocupa de todo aquello que pueda emplearse para curar o aliviar
las enfermedades; decimos con carcter cada vez ms cientfico, porque en
muchos de sus aspectos al empirismo ms arbitrario ha venido a sustituirle la
experimentacin ms precisa. El concepto de Teraputica es muchsimo ms
amplio que el de Farmacologa aplicada, pues los mtodos de la Teraputica son
muy variados, siendo sus principales ramas la mdica y la quirrgica. La terapu-
tica mdica puede emplear agentes qumicos y se habla de teraputica farma-
colgica; agentes fsicos (luz, rayos X, calor, fro, ultrasonidos, reposo, masaje,
ejercicio, etctera), y se habla de teraputica fsica. Si se trata de una ordenacin
alimenticia que se plasma en un rgimen diettico se habla de teraputica broma-
tolgica. Si se acude a prcticas psicoterpicas de diversa ndole se habla de
teraputica psicosomtica, etctera. Los progresos de la Teraputica han sido tan
notables en estos ltimos cincuenta aos que, junto con los progresos de la higie-
ne, han elevado el nivel medio de vida desde unos cuarenta o cincuenta aos a
principios de siglo hasta cifras alrededor de los setenta aos.
MTODO EN FARMACOLOGA
La Farmacologa es una ciencia fundamentalmente descriptiva que utiliza la

observacin y la experimentacin para analizar la accin de los productos qu-
micos sobre la materia viva, recurriendo a las tcnicas habituales de la Fsica,
Qumica y Fisiologa, careciendo de metodologa propia, como ciencia biolgi-
ca que en sus avances depende de los de las matemticas, fsica y qumica. Es

ciencia a caballo entre las disciplinas bsicas y clnicas, estableciendo una bue-
na correlacin entre ambas. En Farmacologa se emplea el mtodo experimental,
que es un mtodo hipottico deductivo cuyas etapas resumimos a continuacin:
a) se constata un hecho; b) a propsito de este hecho surge una idea; c) a la vis-
ta de esa idea se razona, se imagina y se instituye una experiencia; d) de esta
experiencia surgen nuevos fenmenos que es necesario observar e interpretar; y
as sucesivamente. La mente del experimentador se encuentra siempre entre dos
observaciones, una que sirve de punto de partida al razonamiento y otra que sir-
ve de conclusin. El experimentador que vea confirmada su idea por la expe-
riencia debe dudar y exigir una contraprueba que juzga si hay relacin causa-
efecto y elimina el nefasto principio post hoc, ergo propter hoc que tan nefasto
ha sido en Teraputica. El mtodo experimental en Medicina fue sistematizado
por Claude Bernard y sus concepciones son plenamente vigentes en estos
momentos. Su obra Introduccin al estudio de la Medicina experimental, edita-
da numerosas veces en castellano, deba ser el libro de cabecera de todo mdico
responsable. En la bibliografa del final del captulo enumeramos una edicin
asequible, junto con otros libros de metodologa cientfica y de historia de la
ciencia.
EVOLUCIN HISTRICA DE LA FARMACOLOGA
La historia de la medicina se divide en dos grandes pocas: poca emprico-

mgica (anterior al siglo IV a.C.) y poca tcnica. La introduccin del concepto de
physis (naturaleza) por los asclepiadas griegos separa ambas pocas, la medicina
se transforma en un saber tcnico, en un saber por causas; se abandonan las con-
cepciones mgicas previas y se considera la enfermedad como un desequilibrio,
como una alteracin de la armona de la naturaleza (discrasia). La medicina emp-
rico-mgica (mesopotmica, egipcia, china, etctera) contribuy con aportaciones
notables a la teraputica, tales como el opio, escila, mandragora, helboro, ca-
mo, antimonio, etctera.
En la poca tcnica destaca la labor de Dioscrides y Galeno, que en la Edad
Media es conservada y transmitida por los rabes. En el Renacimiento destaca la
obra de Paracelso, creador de la iatroqumica, que llam apasionadamente la aten-
cin sobre la necesidad de remontarse nuevamente a las fuentes originales de la
medicina mediante la observacin directa de la naturaleza, oponindose a dogmas
y autoridades; de l es la frase: la Naturaleza hace el texto y el mdico los co-
mentarios sobre dicho texto; ahora bien, intentaste poner de acuerdo tus comen-
tarios con el texto fundamental?. La idea fundamental es la vis naturae medica-
trix; el universo contiene remedios especficos para todas las enfermedades y los
pone donde sta se presenta. Donde estn las enfermedades, all estn los reme-
dios, y donde est la enfermedad y el remedio, all est el mdico. La obra de
Paracelso es continuada por otros iatroqumicos: van Helmont, Silvio, Willis, que
simplificaron considerablemente la farmacoterapia galnica. En el siglo XVI se
introdujeron en Europa gran nmero de drogas procedentes del Nuevo Mundo y

se elaboran las primeras farmacopeas.
En el siglo XVIII aparacen dos sistemas teraputicos que tienen considerable
influencia: la alopata y la homeopata. La alopata consiste en el tratamiento-
heroico-sintomtico con un remedio o agente teraputico distinto a lo que produ-
ce la enfermedad y cuyo tratamiento se llevaba hasta que desaparecan los snto-
mas dominantes de la enfermedad, lo que se lograba muchas veces con la muerte
del enfermo; contra exageraciones tan nefastas surgi el sistema homeoptico de
Hahnemann, basado en un principio teraputico muy antiguo similia similibus
curantur, de los mdicos hipocrticos, consistente en provocar hechos semejantes
a los sntomas para asociarse a la obra curativa de la naturaleza, con arreglo a lo
cual la diarrea habra de tratarse con un purgante. La teraputica galnica se basa
en el principio contraria contrariis curantur, con arreglo a lo cual la dirrea habra
de tratarse con estrientes, la pltora con evacuantes, etctera. Hahnemann crea la
doctrina de los semejantes y afirma que si un frmaco es capaz de producir a dosis
altas una enfermedad, ese mismo medicamento es suficiente para curarla ad-
ministrado en pequesimas cantidades, en dosis infinitesimales. Habra hoy
alguien que para sostener estos absurdos fuese capaz de pensar que la penicilina a
dosis fuertes produca la neumona o la sfilis? El nico mrito del sistema fue el
de ser inofensivo frente a la desmesurada alopata, aparte de sus cauces psicote-
rpicos.
Otra reaccin frente a la alopata fue el nihilismo teraputico de Skoda, desta-
cado mdico de la Nueva Escuela vienesa. Este autor, hecho el diagnstico, en el
que brill y destac en su tiempo, consideraba terminada la tarea del clnico y
abandonaba al enfermo sin ocuparse ms de l. Al llegar al tratamiento deca,
encogindose de hombros: Ach das ist ja alies sine (esto ya da lo mismo).
Desarrollo de la Farmacologa como ciencia
La Farmacologa no poda desarrollarse como ciencia hasta que no lo hiciera

la qumica, lo que ocurre a finales del siglo XVIII y comienzos del XIX, en que se
van aislando los principales alcaloides y glicsidos.
Francisco Magendie (1778-1850) escribi en 1821 un formulario en el que
inclua las nuevas sustancias puras recin descubiertas, algo semejante a nuestro
actual Index Merck. Proclam la validez y aun la exclusividad del experimento en
orden al conocimiento cientfico de la naturaleza, aplic los mtodos fsicos y qu-
micos a la investigacin fisiolgica y farmacolgica. Claude Bernard fue su mejor
discpulo y su libro Introduccin al estudio de la Medicina experimental constitu-
ye hoy todava un verdadero cdigo del mtodo experimental. Su trabajo sobre el
lugar de accin del curare es una verdadera obra maestra.
El primer laboratorio de Farmacologa experimental fue establecido en Dor-
part (Estonia) por Rudolf Buchheim (1820-1879); su obra fue continuada por
Oswald Schmiedeberg (1838-1921), profesor de Farmacologa en Dorpart y pos-
teriormente en Estrasburgo; contribuy al estudio de la digital, muscarina, etcte-
ra; fund junto con Naunyn y Klebs la revista Archiv. fr Experimentelle Patholo-
gie und Pharmakologie. Fueron discpulos de Schmiedeberg: Arthur Robertson
Cushny, John Jacob Abel, Torald Solimn, Hans Hort Meyer, nuestro don Tefilo
Hernando, etctera.
A principios del siglo XX toda la farmacopea tradicional fue puesta a prueba y
pocos remedios salieron indemnes de la prueba. El ttulo de un libro de Huchard,
muy en boga a principios de siglo, La teraputica en veinte medicamentos, cons-
tituye una buena prueba de este aserto.
La Farmacologa experimental de Schmiedeberg consista en estudiar la
accin de los medicamentos sobre animales normales o trozos de rganos, pero
haba que dar un paso ms, convertir la Farmacologa experimental en Terapu-
tica experimental, provocar en el animal de experimentacin una enfermedad lo
ms semejante a la padecida por el hombre y probar en esta situacin experimen-
tal la eficacia de los diversos frmacos. Este trascendental avance fue obra de Paul
Ehrlich, cuya hiptesis de trabajo fue: Es posible hallar un frmaco que se fije
de un modo especfico sobre el germen patgeno y lo mate dejando indemne al
husped?. Asistido por el qumico Bertheim y el microbilogo Hata, obtuvo el
Salvarsn o 606 en 1909 y el Neosalvarsn o 914 en 1912, primeros frmacos anti-
sifilticos verdaderamente eficaces.
La demostracin de la transmisin del impulso nervioso a travs de la sinap-
sis es de tipo qumico y puede considerarse como uno de los descubrimientos ms
sensacionales de la Biologa, al que contribuyeron Dubois-Raymon, Abel, Elliot,
Dixon, Langley, Dale, Otto Loewi, Canon, Feldberg, Bacq, Krayer, von Euler,
etctera.
Es importante resear los grandes xitos obtenidos por va inmunolgica. La
inmunizacin activa fue obra de Pasteur (clera de las gallinas, 1880; carbunco,
1881), Ferrn (clera humano, 1893), Haffkins (peste, 1895), Widal y Chattemes-
se (fiebre tifoidea), Wright (autovacunas y vacunacin antitfica). La inmuniza-
cin pasiva o seroterapia naci con la preparacin de los sueros antidiftricos
(Behring, Roux), antiponzoosos (Calmette), antitetnicos (Behring-Tizzoni, Cat-
tani).
El aislamiento de las hormonas experimenta un considerable avance en los
primeros aos del presente siglo. Recordemos los nombres de Banting y Best, que
aislaron la insulina en 1921. Otros nombres interesantes en este campo son los de
Kendall, Reichstein, Simpson y Tait, Collip, etctera.
El aislamiento de los antibiticos y quimioterpicos ha revolucionado la
teraputica; no podemos olvidar los nombres de Ehrlich, Domagk, Fleming,
Waksman, etctera.
La Farmacologa molecular descansa sobre el concepto de receptor intro-
ducido por Langley en 1878 y precisado por Ehrlich en 1913. Clark, en la dcada
1930-1940, analiz varios aspectos de la relacin dosis-efecto, tiempo-concentra-
cin y estableci muchas de las actuales ideas de cintica de accin de frmacos y
mecanismos de antagonismos. Las contribuciones de Furchgott, Ariens, Stephen-
son, Patn, etctera, han sido decisivas en el campo de la Farmacologa molecular
y son plenamente vigentes.
FUENTES
En el apartado sobre las fuentes nos hacemos la pregunta: dnde buscar el

conocimiento?
La observacin y la experimentacin constituyen la fuente ms directa e
importante de conocimiento. Existe una necesidad absoluta de buscar inspiracin
en la naturaleza oponindose a dogmas y a autoridades. Paracelso escribi: La
Naturaleza hace el texto y el mdico los comentarios sobre dicho texto. Ahora
bien, intentaste poner de acuerdo tus comentarios con el texto fundamental?. Y
don Santiago Ramn y Cajal, en los Tnicos de la voluntad, afirma: Mucho
aprenderemos de los libros, pero ms aprenderemos de la contemplacin de la
naturaleza, causa y ocasin de todos los libros. Tiene el examen directo de los
fenmenos no s qu fermento perturbador de nuestra inercia mental, cierta virtud
excitadora y vivificante, del todo ausente o apenas actuante aun en las copias y
descripciones ms fieles a la realidad....
La observacin y experimentacin, suposicin o hiptesis y comprobacin,
son las tres operaciones fundamentales de la investigacin cientfica ya discutidas
previamente.
Otra fuente importante de conocimientos la constituyen los profesores y
maestros a cuyo lado se forma el futuro investigador, que le muestran, como dice
Cajal: Los tajos abiertos a la investigacin, guan en la pesquisa bibliogrfica y
sugieren la adquisicin de cuantos conocimientos y habilidades son necesarias
para completar su formacin....
Las ciencias bsicas son una fuente importante de conocimientos. Las ma-
temticas y la bioestadstica ayudan a la expresin correcta y exacta de los
resultados. La qumica y la fsica nos proporcionan mtodos experimentales
valiosos, como la espectrofotometra, fluorometra, etctera, que son bsicos
para comprender la relacin estructura-actividad de los frmacos, biotransfor-
macin, mecanismo de accin, etctera. La bioqumica, fisiologa, fisiopato-
loga, histologa, anatoma patolgica, microbiologa, toxicologa, etctera, son
decisivas.
La consulta bibliogrfica pertinente es una fuente trascendental de conoci-
miento en farmacologa, permite al investigador familiarizarse con el saber actual
existente dentro del campo en el cual va a realizar su investigacin. Para que haya
progreso es esencial que el nuevo trabajo se base y edifique sobre lo que ya se ha
realizado. La revisin de la literatura ayuda al investigador a delimitar y definir su
problema. Al ponerse al da respecto al trabajo que otros han realizado, el investi-
gador se encuentra en una posicin mucho ms ventajosa para llegar a una formu-
lacin neta y concisa de sus propios objetivos y para evitar el manejo de ideas con-
fusas y poco definidas (Hayman, 1969).
Mediante la revisin de la literatura el investigador puede evitar sectores est-
riles de problemas y la duplicacin de datos ya bien establecidos.
La fuente ms actualizada de informacin fcilmente disponible se encuen-
tra, por lo comn, en las revistas especializadas dentro de la profesin. Los ar-
tculos de estas revistas informan sobre las investigaciones recientes. Los libros
son muy tiles porque proporcionan informacin global acerca de los resultados
que se han obtenido hasta un determinado momento en el tiempo. Sin embargo,
lleva mucho tiempo prepararlos y publicarlos, y es raro que estn tan actualiza-
dos como las revistas; de todas maneras, si el libro es objetivo y el autor adopta
una actitud crtica eludiendo el dogmatismo o insistiendo en los problemas no
resueltos, es francamente til. Para el estudiante el texto es fuente primaria
de conocimiento. Consideramos imprescindible el libro de texto para l, ya que
el uso exclusivo de apuntes llenos de errores es algo que debe prohibirse total-
mente.
En general, la informacin que se abarca en una revisin de la literatura pro-
viene de una fuente primaria o de una fuente secundaria. En una fuente primaria
el autor da un informe acerca de su trabajo; junto con este informe sobre el estu-
dio o serie de estudios realizados, nos expone sus propias interpretaciones sobre
los datos. La mayor parte de los artculos referentes a investigaciones que apare-
cen en revistas especializadas constituyen fuentes primarias. Estas fuentes pro-
porcionan habitualmente ms informacin acerca de un estudio que la que puede
encontrarse en otro lugar, y dan, por tanto, al lector una base sobre la cual puede
hacerse su propio juicio acerca del estudio; constituyen tambin una buena fuen-
te de informacin sobre la metodologa, es decir, sobre los mtodos de investiga-
cin utilizados. Sin embargo, el trabajo con las fuentes bibliogrficas primarias
requiere mucho tiempo, a causa de la cantidad de material que hay que leer para
abarcar cada estudio. No toda la informacin farmacolgica se encuentra en
revistas propias de la especialidad, aparecen magnficos trabajos de farmacologa
en revistas de sntesis cientfica, como Nature, Experientia, Science, o en revistas
de otras especialidades, tales como bioqumica, fisiologa, cardiologa, biofsica,
etctera.
Las fuentes secundarias de informacin, por otra parte, son, en general, res-
menes (Biological Abstracts, Chemical Abstracts, Boletn Signalctico, Excerpta
Medica, Current Contents, Index Medicas), o revisiones, en las que el autor infor-
ma acerca de trabajos realizados por otras personas y trata, por lo comn, de abar-
car todos los estudios importantes de ese sector. La ventaja de las fuentes
bibliogrficas secundarias radica en que permiten economizar el tiempo dedicado
a la lectura. La desventaja reside en que el lector depende de los juicios de otros
respecto a partes importantes y pertinentes del estudio. Hay que tener en cuenta
que no se puede leer todo y que la literatura experimenta un crecimiento expo-
nencial (Garca de Jaln, 1967).
La asistencia a congresos nacionales e internacionales y el trabajo en labora-
torios de otros pases constituye otra fuente importante de conocimientos de far-
macologa, nuevas tcnicas y puntos de vista.
La informacin mdica ha sido clasificada por Stokes and Hayes (1970) en
cerrada, intermedia y abierta, de acuerdo con el dominio privado, profesional o
pblico; resumimos estos conceptos en un esquema tomado de estos autores
(Figura 1.3).
Figura 1.3. Sistemas de Informacin Biomdica. (Datos de Stokes y Hayes, modificados).
NOMENCLATURA DE LOS FRMACOS
Los frmacos tienen los siguientes nombres: nmero de cdigo o designacin

codificada, nombre qumico, nombre genrico u oficial y nombre registrado o
nombre comercial.
El nmero de cdigo o designacin codificada se forma generalmente con
las iniciales del laboratorio, del qumico o del equipo investigador que prepar o
ensay primera vez el frmaco, seguido de un nmero; esta denominacin es pro-
visional y se descarta cuando se elige un nombre adecuado.
El nombre qumico describe con precisin la estructura del frmaco segn
las reglas de nomenclatura de los compuestos qumicos (IUPAC); este nombre
suele ser muy complicado y por ello se recurre con gran frecuencia al nombre
genrico o al nombre registrado.
El nombre genrico, oficial o denominacin comn internacional (DCI),
se refiere al nombre comn establecido por el que se conoce el frmaco como
sustancia concreta e independiente de su fabricante; debe ser sencillo, con-
ciso y significativo; es elegido, aprobado y divulgado por la Organizacin
Mundial de la Salud {Suplemento de Crnica de la OMS, 1976, vol. 31, n-
mero 3).
El nombre registrado o nombre comercial es el elegido o empleado por el
fabricante. Si, como es frecuente, un frmaco lo fabrica ms de una compaa,
INTRODUCCIN ALAFARMACOLOGAGENERAL 15
cada una da su nombre registrado, por ello siempre que sea posible debe emplear-
se el nombre genrico y no el nombre comercial.
CATEGORAS DE LOS MEDICAMENTOS
Los medicamentos, desde el punto de vista de la prescripcin, se clasifican en:

Productos oficinales.Inscritos en la farmacopea espaola y que obligato-
riamente el farmacutico tiene que tener en su farmacia; son los siguientes: drogas
o medicamentos en bruto tal como se ofrecen en la naturaleza o tras sencillas ope-
raciones (desecacin, incisin, etctera), productos qumicos puros (codena, iso-
niacida, fenacetina, etctera) y preparados galnicos (ludano, tintura de bellado-
na, etctera).
Productos magistrales.Empleo de una frmula no inscrita en la farmaco-
pea propuesta por el mdico para un determinado enfermo; se emplean mucho
todava en dermatologa y patologa del aparato respiratorio.
Especialidades farmacuticas patentadas.Fabricadas en serie por la in-
dustria farmacutica y muy difundidas en el momento actual.
TIPOS DE TRATAMIENTO
Se habla de tratamiento etiolgico, causal o curativo cuando se puede com-

batir la causa de una enfermedad; este tipo de tratamiento se puede realizar en las
infecciones y procesos parasitarios; por ejemplo, el empleo de la isoniacida en el
tratamiento de la tuberculosis. El tratamiento patognico o correctivo acta, no
frente a la causa, sino frente al mecanismo patognico de la misma; por ejemplo,
el empleo de la insulina en la diabetes. El tratamiento profilctico es el que prote-
ge al organismo por impedir que acte la causa; as, la vacunacin antitetnica
previene la aparicin del ttanos. El tratamiento supresivo tiene por objeto provo-
car la desaparicin de los trastornos mientras se administra el frmaco; por ejem-
plo, el empleo de los glucocorticoides en el lupus eritematoso. El tratamiento fun-
cional o sintomtico alivia los sntomas o manifestaciones funcionales de la
enfermedad; as, por ejemplo, la disnea es corregida con los opiceos, el dolor
articular es tratado con salicilatos, la diarrea con bismticos, la tos con gnoscapi-
na, etctera.
RECETA
La prescripcin de los medicamentos se ha simplificado considerablemente en

nuestros das, antes era la parte ms importante y personal del quehacer mdico.
Las frmulas medicamentosas se han abreviado. La receta es un verdadero docu-
mento en el que el mdico solicita del farmacutico el despacho de los medica-
mentos, sealando, si fuera necesario, su forma de preparacin; como documento
pblico que es, en casos pertinentes puede quedar a disposicin de la autoridad

juficial.
La palabra receta deriva del latn recipe (recibe) y segn otros de preceptum
(prescripcin); clsicamente comprende las siguientes partes:
Inscripcin (que es una manifestacin de las creencias del mdico).Es
una invocacin religiosa, va desde una simple cruz hasta las iniciales J. S. H. (in
hoc signo) de los cristianos o D. O. M. de los judos.
Preposicin.Es la abreviatura R (rcipe), imperativo dirigido al farma-
cutico si se receta en latn, o Dp. (despchese) si se hace en espaol.
Asignacin o prescripcin.Consta de los nombres propios de los medica-
mentos y sus cantidades expresadas en nmeros arbigos o mejor en letra, si van
en gotas se escriben en nmeros romanos. Debe escribirse la receta con letra cla-
ra (mejor a mquina), evitando abreviaturas, aunque hay algunas de uso corriente
que pueden seguirse usando: H. s. a. (hgase segn arte) o (a partes iguales).
Cuando las cantidades recetadas sean superiores a la mxima, habr de subrayar-
se o incluir esa cantidad entre admiraciones, con el fin de informar al farmacuti-
co que no se trata de un error; de todas formas, la ley le da derecho a rechazarla, y
si el facultativo insiste en que se despache, debe poner rectificada a peticin del
farmacutico, despchese bajo mi responsabilidad, se firma de nuevo y quedar
archivada. Los medicamentos en la asignacin segn su importancia se clasifican
en: base (remedium cardinale), que es el frmaco fundamental; coadyuvante
(remedium adjuvans), que refuerza o mejora las propiedades farmacodinmicas
de la base; excipiente o vehculo (remedium constituens); aquella sustancia o
medio en el que va disperso el medicamento o la asociacin; correctivo {remedium
corrigens), aquella sustancia que mejora el sabor o caracteres organolpticos de la
frmula. Suelen escribirse en este orden, lo que no quiere decir que el farmacuti-
co en su preparacin deba atenerse a l para mezclar los componentes.
Suscripcin.Constituye el conjunto de indicaciones que el mdico hace al
farmacutico para la preparacin de la receta, en general casi nunca se utiliza,
findose de la pericia del farmacutico, y se pone F. S. A. (fac secundum artem) o
H. s. a. (hgase segn arte) y luego se pone la frmula en que se desea administrar
el remedio (pldoras, grageas, etctera).
La signatura o instruccin contiene todos los datos pertinentes de cmo el pa-
ciente ha de tomar la medicina; hay que precisar la cantidad por toma, dosis glo-
bal en veinticuatro horas, forma de tomar el medicamento (antes, durante o des-
pus de las comidas), nmero de das que debe tomar el medicamento, etctera.
Requisitos legales: fecha, localidad, nombre y nmero de colegiado, nombre
del enfermo, edad, si va a ser utilizada por el propio mdico, etctera.
Los requisitos legales se regulan mediante el Real Decreto 1910/1984, de 25
de septiembre, Boletn Oficial del Estado nmero 259, de fecha 29 de octubre
de 1984.
Recientemente la Orden Ministerial de 1 de febrero de 1990, Boletn Oficial
del Estado nmero 35, de 9 de febrero de 1990, establece los modelos oficiales
de receta mdica para la presentacin farmacutica en el Sistema Nacional de
Salud.
Se entiende por receta mdica un documento normalizado por el cual los

facultativos mdicos legalmente capacitados prescriben la medicacin al paciente
para su dispensacin por las farmacias.
La receta mdica constar de dos partes: el cuerpo de la receta destinado al
farmacutico y el volante de instrucciones para el paciente.
Existen recetas especiales, como las recetas de estupefacientes y psicotrpicos,
que se ajustarn a las condiciones particulares que determina su legislacin especial;
las recetas mdicas de los servicios de las administraciones pblicas, incluidos el
Instituto Nacional de la Salud y dems entidades oficiales mencionadas, como mu-
tualidades de funcionarios, Instituto Social de las Fuerzas Armadas, etctera.
En las dos partes que componen la receta mdica deber figurar o se consig-
nar obligatoriamente:
El nombre y dos apellidos del mdico prescriptor.
La poblacin y direccin donde ejerza. La referencia a establecimientos,
instituciones y organismos pblicos solamente podr figurar en las recetas oficia-
les de los mismos.
El colegio profesional al que pertenezca, nmero de colegiado y en su caso
la especialidad oficialmente acreditada que ejerza.
En ambas partes de la receta se consignar igualmente como datos inexcusa-
bles para su validez:
El nombre y dos apellidos del paciente y su ao de nacimiento.
El medicamento o producto objeto de la prescripcin, bien bajo denomi-
nacin genrica o denominacin comn internacional de la Organizacin Mundial
de la Salud cuando existan bajo marca con expresin de su naturaleza o carac-
tersticas que sean necesarias para su inequvoca identificacin.
La forma farmacutica, va de administracin y, si procede, la dosis por
unidad. El formato o presentacin expresiva del nmero de unidades por envase.
El nmero de envases que se prescriban.
La posologa, indicando el nmero de unidades por toma y da, y la dura-
cin del tratamiento.
El lugar, fecha, firma y rbrica.
Tambin se anotar en el cuerpo de la receta las advertencias dirigidas al
farmacutico que el mdico estime procedentes.
El mdico consignar en el volante de instrucciones para el enfermo las
que juzgue oportunas, y cuando lo estime oportuno y a su criterio, el diagnstico
o indicacin diagnstica.
El plazo de validez de las recetas mdicas ser de diez das naturales a partir
de la fecha de prescripcin. Separado el volante con instrucciones del mdico y
una vez realizada la dispensacin, las recetas quedarn en poder del farmacutico
dispensador durante tres meses.
Existen regmenes especiales para las sustancias psicotrpicas incluidas en el
anexo del Convenio sobre Sustancias Psicotrpicas hecho en Viena en 21 de febrero
de 1971 y publicado en el Boletn Oficial del Estado nmeros 218 y 246, de fechas
10 de septiembre y 13 de octubre de 1976, y para medicamentos que incluyan estu-

pefacientes de las listas I-H y III de la Convencin nica de 1961 sobre Estupefa-
cientes, enmendada por el Protocolo hecho en Ginebra el 25 de marzo de 1972, publi-
cado por el Boletn Oficial del Estado nmero 284, de 4 de noviembre de 1981.
Hay que saber en todo momento lo que el enfermo toma del medicamento. Se
entiende por dosis lo que toma al da y por toma lo referente a cada administra-
cin. Para determinar el volumen es conveniente tener en cuenta que una cuchara
sopera equivale a 15 mi, la mediana a 10 mi y la pequea de caf a 5 mi; para
medidas exactas es necesario recurrir al empleo de una probeta.
Cuando se haga la receta en gramos y el medicamento haya de tomarse en
gotas, hay que saber el nmero de gotas que contiene el gramo para ajustar la toma
de forma exacta.
Un gramo de agua, 20 gotas.
Un gramo de etanol, 50-60 gotas.
Un gramo de cloroformo, 60 gotas.
Un gramo de ter, 90 gotas.
Vase un ejemplo de receta magistral clsica:
Inscripcin .................................... J. S. H.
Preposicin .................................... R.
Asignacin o prescripcin ............ Base: Sulfato de codena, 0,18 gramos.
Coadyuvante: Cloruro amnico, 3,6
gramos.
Correctivo: Jarabe de ipecacuana, 12
gramos.
Excipiente: Jarabe de regaliz, 36 gramos.
Suscripcin ................................... Mzclese.
Instruccin ..................................... Una cucharadita de caf cada dos horas
mientras persista la tos.
Requisitos legales ......................... Para D ....................................................
Doctor ...................................................
Colegiado Nm.......................................
Fecha .....................................................
Firma......................................................
Caducidad y conservacin de los medicamentos
Siguiendo las recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud, se ha

establecido en Espaa un plazo mximo de validez para las especialidades de cin-
co aos. Las denominaciones del lote correspondiente al ao de fabricacin van
reseadas en el ngulo superior derecho del envase y se realizan mediante letras
que indican el mismo.
Todas las especialidades cuya fecha de caducidad sea inferior a cinco aos
deben llevar, adems, el signo de caducidad, el mes y el ao en que caduca dicha
especialidad; la caducidad referida al mes corresponde al ltimo da del mes

reseado.
Significado de los smbolos que aparecen en el cartonaje

de las especialidades farmacuticas
Los smbolos que aparecen en los envases de los productos farmacuticos y su

significado son los siguientes:
Especialidad a conservar a temperatura entre 2 y 8o C (almacenaje en el

frigorfico).
Especialidad con fecha de caducidad.
Especialidad que necesita receta mdica para su dispensacin.
Especialidad que contiene una sustancia psicotropa incluida en el anexo
2 del Convenio de Viena, del 21-11-1971.
Especialidad que contiene sustancia psicotropa incluida en la lista II, III
y IV del anexo 1 del convenio de Viena, del 21-11-1971.
Especialidad que contiene estupefaciente.
ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS
Se da el nombre de droga o material farmacutico a los medicamentos tal

como los ofrece la naturaleza o previas sencillas operaciones de preparacin. Pue-
den dividirse en organizadas (identificables al microscopio) y no organizadas
(identificables por sus caracteres fsicos o qumicos).
La sustancia responsable de la actividad farmacolgica de una droga se
denomina principio activo, y as, por ejemplo, la atropina es el principio activo de
la belladona (droga); la digitoxina, que es un glicsido, es el principio activo del
polvo de hojas de digital.
Los medicamentos, atendiendo a su origen, pueden agruparse en:
Procedentes del reino animal, como:
El aceite de hgado de bacalao.
Las cantridas.
Preparados hormonales.
Etctera.
Procedentes del reino vegetal:
Hojas de digital (desecacin).
Opio (obtenido por simple incisin del papaver).
Aloes (zumo de planta desecada).
Etctera.
Procedentes del reino mineral, como, por ejemplo, el caoln y el talco.
Origen semisinttico. As, por ejemplo, se obtiene un frmaco de forma na-
tural, como en el caso de la morfina, pero en el laboratorio se introducen ligeras
modificaciones en su molcula para tratar de mejorar sus propiedades, y se tiene

un derivado, que es la etilmorfina o dionina, que es mucho ms manejable como
antitusgeno; el etinilestradiol es mucho ms manejable que el estradiol.
Origen sinttico, en que el frmaco se obtiene a partir de unas materias primas
no activas, que mediante unas transformaciones qumicas dan por resultado
principios bsicos activos.
La introduccin de nuevos frmacos en teraputica resulta actualmente muy ca-
ra y existe una poderosa razn para este coste. Cada vez es ms difcil desarrollar
nuevos frmacos. En 1958, de las 14.600 sustancias sintetizadas y ensayadas slo 44
encontraron aplicacin clnica. En 1964 la proporcin fue todava menor: de 150.000
a 17, y en la actualidad es todava ms reducida. Los frmacos se introducen en la
teraputica a travs de una de las siguientes rutas: por casualidad, por screening ge-
neral, por extraccin de principios activos a partir de fuentes naturales, por modi-
ficacin o manipulacin molecular de frmacos conocidos y, finalmente, por sntesis
planificada de compuestos qumicos sobre bases racionales. El mtodo ms rentable
es la modificacin o manipulacin molecular, que proporciona una mayor probabi-
lidad de encontrar propiedades farmacolgicas parecidas a las del prototipo con no-
table ahorro de tiempo y de dinero y que ayuda a esclarecer la relacin estructura-
actividad. Los dos mtodos de variacin ms empleados son la disociacin o
disyuncin molecular, consistente en la sntesis y ensayo sistemtico de anlogos
estructurales cada vez ms simples que el compuesto original, y el proceso inverso,
denominado asociacin molecular, consistente en la sntesis y evaluacin de anlo-
gos cada vez ms complejos que el prototipo. La sntesis planificada racionalmente
es el sueo dorado de los qumicos farmacuticos y de los farmaclogos, pero las
posibilidades de alcanzar este objetivo son muy remotas porque no se conocen
todava bien los mecanismos enzimticos de accin de los frmacos a nivel molecu-
lar y submolecular y los parmetros fsico-qumicos relacionados con la actividad de
los frmacos, no obstante, podemos destacar algunos frmacos obtenidos mediante
este sistema: la metildopa; el alopurinol, inhibidor de xantino-oxidasa; la tranilcipro-
mina, inhibidor de monoamino-oxidasa; el metotrexato, inhibidor de dihidrofolato
reductasa; los agentes alquilantes, el dimercaprol, el captopril y el enalapril, estas dos
ltimas sustancias son inhibidoras de la peptidildipeptidasa o enzima de conversin.
PRINCIPIOS ACTIVOS DE LAS DROGAS
Los principios activos de las drogas son los siguientes: alcaloides, glicsidos,
resinas, gomas, taninos, aceites, ceras, etctera.
Los alcaloides son sustancias nitrogenadas de carcter bsico, de origen natu-
ral, y por lo comn, salvo algunas excepciones, muy txicas. Son sustancias poco
solubles en agua, que con los cidos forman sales hidrosolubles. Son muy abun-
dantes en el reino vegetal, en fanergamas (papaverceas, solanceas, rubiceas,
ranunculceas, colchiceas, apocinceas, berberidceas, etctera).
Los glicsidos o glucsidos forman un grupo de principios orgnicos presen-
tes en las plantas con carcter neutro; cuando se hidrolizan se descomponen en
aglicona o genina, que suele ser el componente responsable de la actividad farma-

colgica, y monosacridos (glucosa, digitosa, fructosa, cimarosa, etctera). Los
glucsidos ms importantes son: la digitoxina, salicina, amigdalina, estrofantsi-
do K, etctera).
Las resinas son principios orgnicos presentes en las plantas, que son insolu-
bles en agua y muy solubles en alcohol. Son productos de oxidacin y polimeri-
zacin de los aceites esenciales o terpenos. Las ms importantes son: la jalapa,
copaiba, etctera.
Las gomas son principios orgnicos que se encuentran en las plantas, resul-
tantes de la polimerizacin de las pentosas (arabinosa), que al disolverse en el
agua forman soluciones coloidales y que tienen poder demulcente. Las gomas ms
interesantes son: la de acacia y el tragacanto.
Los taninos son principios activos que se encuentran en las plantas, son
derivados del cido glico y tienen gran poder astringente.
Los aceites esenciales son compuestos orgnicos que se encuentran en las
plantas; se obtienen por destilacin de las mismas, con agua hirviendo; son
productos resultantes de la polimerizacin del metilbutadieno o isopreno, tie-
nen un olor muy caracterstico, son muy inflamables e insolubles en agua. Los
aceites esenciales ms interesantes son: el mentol, eucaliptol, anetol, geraniol,
etctera.
Las ceras son teres de cidos grasos de elevado peso molecular con alcoho-
les de gran nmero de tomos de carbono; son muy estables e insolubles en agua.
El lector interesado puede ampliar conocimientos sobre este tema apasionante
consultando dos libros: uno, introductorio, Introduccin al diseo de frmacos,
coordinado por el profesor Ravia Rubira, editado por el Servicio Cientfico de
Roche en 1987, y la ltima edicin del libro Smith and Williams introduction to the
principies of drug design, editado por Butterworth Co London, 1988.
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2
Absorcin, distribucin y eliminacin
de los frmacos
SUMARIO: INTRODUCCIN. Paso de frmacos a travs de las membranas biolgicas.

Vesiculacin, pinocitosis, fagocitosis.ABSORCIN DE MEDICAMENTOS SE-
GN LAS VAS DE ADMINISTRACIN, FORMAS MEDICAMENTOSAS. Vas
mediatas o indirectas. Vas directas, inmediatas, inyectables.DISTRIBUCIN.
Estado en la sangre: fijacin a las protenas plasmticas. Fijacin en tejidos (Farma-
cotesaurismosis). Paso de frmacos a travs del sistema nervioso central, lquidos
oculares y testculo. Paso de frmacos a travs de la placenta. Redistribucin.ELI-
MINACIN.BIBLIOGRAFA. Monografas y revisiones.
INTRODUCCIN
La farmacocintica es aquella parte de la Farmacologa que estudia la evolu-

cin del medicamento en el organismo en funcin del tiempo y de la dosis, es
decir, trata desde un punto de vista dinmico y cuantitativo los fenmenos de: li-
beracin del frmaco a partir de la forma de dosificacin bajo la cual se adminis-
tra; absorcin, distribucin, metabolismo o biotransformacin, y excrecin o eli-
mi-nacin de los medicamentos; esta trayectoria se resume mediante las siglas
L.A.D.M.E., iniciales de cada uno de los procesos expuestos (Fig. 2.1).
Una vez que el frmaco se ha absorbido, pasa al plasma, donde puede encon-
trarse en forma libre o unido a diversos biopolmeros; del plasma pasa a otros
compartimentos del organismo, donde puede estar libre o combinado con distin-
tas macromolculas. La concentracin plasmtica de frmaco libre se encuentra
en equilibrio dinmico con la de los otros compartimentos, aunque este equilibrio
se encuentra profundamente modificado por los fenmenos de biotransformacin
y eliminacin (Saunders, 1974; Brodie, 1967).
Figura 2.1. Esquema general de liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin

de los frmacos (LADME). El esquema se ha simplificado considerablemente; el lector tiene que
tener en cuenta que el medicamento en el plasma puede estar en forma libre (difusible) o unido a las
protenas plasmticas (forma no difusible), existiendo un equilibrio dinmico entre ambas; idntico
fenmeno ocurre en los tejidos
Paso de frmacos a travs de las membranas biolgicas

La membrana celular se considera constituida por dos estratos de molculas
lipdicas que tienen orientados los grupos polares hacia afuera y los grupos no
polares orientados hacia adentro, contactan entre s y estn unidos por fuerzas de
Van der Waals. Los lpidos constituyentes de la membrana celular son los siguien-
tes: lecitina, cefalina, colesterol y esfingomielina: intercalado a modo de mosaico,
en el estrado bimolecular de lpidos se encuentran molculas de protenas (Fig. 2.2).
El espesor de la membrana es, aproximadamente, 75-80 , como se ha compro-
bado mediante estudios de microscopio electrnica; parece que la membrana con-
tiene pequesimos poros llenos de agua que permiten el paso de sustancias hidro-
solubles de muy bajo peso molecular.
Los frmacos atraviesan las membranas por los siguientes mecanismos:
Difusin pasiva: Por disolucin en el componente lipoideo de la membra-
na celular. Filtracin a travs de los poros.
Transporte especializado: Transporte activo, difusin facilitada.
ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y ELIMINACIN DE LOS FRMACOS 25
Figura 2.2. Representacin esquemtica de la estructura de la membrana celular de acuerdo con

la teora del mosaico de Lenard and Singer, Science, 1968, 159: 738.
Vesiculacin, pinocitosis, fagocitosis
Difusin pasiva.Muchos frmacos atraviesan las membranas celulares por

un proceso de difusin simple, de acuerdo con la primera ley de Fick, y el grado
de penetracin es directamente proporcional a la diferencia entre las concentracio-
nes presentes a cada lado de la membrana. Las sustancias liposolubles se disuel-
ven en el componente lipoideo de la membrana, y las sustancias hidrosolubles de
bajo peso molecular (menor de 100), como el etanol, urea, iones, cloro, etctera,
la atraviesan a travs de los poros. La mayor parte de los frmacos son cidos o
bases dbiles, que en solucin se encuentran en dos formas: ionizada y no ioniza-
da; la fraccin ionizada es hidrosoluble, poco liposoluble, y si el tamao del ion es
grande, muy poco difusible; mientras que la no ionizada es liposoluble y difunde
a travs de la membrana celular.
La ionizacin de los electrlitos dbiles depende de dos factores:
De su constante de disocin pKa, que se define como el logaritmo negativo de
la constante de disociacin de un cido; cuanto mayor es la fuerza de un cido me-
nor es el valor de su pKa. Se entiende por pKb el logaritmo negativo de la constan-
te de disociacin de una base, que puede expresarse en valores de pKa, teniendo en
cuenta que pKa = 14 pKb, valor que se deduce de la expresin Ka x Kb = 1 x 1014.
Una base con pKa bajo es una base dbil, mientras que si el pKa es elevado es una
base fuerte (Fig. 2.3).
Del pH del medio en que se encuentra.
Estos dos valores se relacionan por medio de la ecuacin de Henderson-Has-
selbalch, que, para cidos, es:
El valor del pH coincide con el del pKa del electrlito cuando ste se encuen-
tre ionizado en un 50 por 100.
Figura 2.3. Valores de pKa de algunos frmacos con carcter cido o bsico dbil
Los frmacos que atraviesan una membrana biolgica por simple difusin se dis-
tribuyen a travs de la misma de acuerdo con su grado de ionizacin, la carga de su for-
ma ionizada y el grado en que se encuentran unidos a protenas u otras macromolcu-
las en las soluciones que baan la membrana. Cuando un frmaco no ionizado no unido
a protenas logra una concentracin equilibrada a travs de una membrana, su concen-
tracin es igual a ambos lados. Por el contrario, un frmaco no ligado, parcialmente
ionizado, puede distribuirse de forma desigual, ya sea debido a una distribucin inica
de tipo Donnan o por una diferencia de pH a ambos lados de la membrana; en este lti-
mo caso se afecta la distribucin de una sustancia parcialmente ionizada debido a la
permeabilidad preferencial de las membranas por la forma liposoluble no ionizada,
como puede observarse en la Figura 2.4, que muestra la distribucin de un cido dbil
(pKa = 6) entre soluciones con pH de 7 y 5. En estado de equilibrio la concentracin
del soluto ionizado es distinta a ambos lados de la membrana debido a la diferencia de
pH en los dos lquidos, pero la concentracin del soluto no ionizado es igual a ambos
lados de la membrana. Esta relacin se expresa por medio de las siguientes ecuaciones:
donde C1, y C2,son las concentraciones del soluto en los dos lquidos; puede obser-
varse que slo una diferencia de 0,1 de pH como la que existe entre el plasma y el l-
quido cefalorraqudeo puede afectar de manera importante la distribucin de frmacos
Figura 2.4. Distribucin de un anido dbil (pKa = 6) entre soluciones acuosas con pH de 7 y de 5.
Las soluciones estn separadas por una membrana permeable nicamente a la forma no disociada.
Entre parntesis se muestran las concentraciones en estado de equilibrio
entre los dos lquidos, esto se exagera cuando las diferencias de pH son mayores; por
ejemplo, las que existen entre el plasma y el jugo gstrico o entre el plasma y la orina;
recurdese el atrape por ionizacin de la morfina en el jugo gstrico (Schanker, 1962).
Transporte especializado.Se distinguen dos formas de transporte especiali-

zado:
Transporte activo, que se verifica contra un gradiente de concentracin o elc-

trico; requiere aporte de energa, pues es bloqueado por los inhibidores metabli-
cos; es saturable, lo que quiere decir que a partir de una determinada concentra-
cin no se incrementa la velocidad de transporte; la sustancia transportada tiene
que tener una determinada conformacin molecular, por lo que las sustancias con
una estructura qumica parecida pueden competir con el sistema de transporte; una
ltima caracterstica es que est ntimamente ligado al transporte del sodio, por lo
que es bloqueado por la ouabana.
La difusin facilitada difiere del transporte activo en que no requiere energa

y se verifica siempre a favor de un gradiente de concentracin.
La absorcin de macromolculas se verifica por un procedimiento de pinoci-
tosis.
ABSORCIN DE MEDICAMENTOS SEGN LAS VAS

DE ADMINISTRACIN, FORMAS MEDICAMENTOSAS
Se denomina absorcin el paso de un frmaco desde el exterior al medio

interno. Se puede considerar esquemticamente al organismo como un conjunto
de rganos y tejidos separados del mundo exterior por la piel y las mucosas
(digestiva, ocular, respiratoria, urogenital, etctera). Los medicamentos se ponen
en contacto con los elementos sobre los que actan atravesando la piel o las-muco-
sas intactas, o por efraccin de estos revestimientos. En el primer caso la absor-
cin es mediata o indirecta y en el segundo directa o inmediata.
Las vas de absorcin mediatas o indirectas son las siguientes:
Va oral.
Va bucal y sublingual.
Va rectal.
Va respiratoria.
Va cutnea.
Va conjuntival.
Va genitourinaria.
Las vas de absorcin directas o inmediatas son las siguientes:
Va subcutnea.
Va intramuscular.
Va intraperitoneal.
Va intrapleural.
Va intraarticular.
Va intravascular: intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intralinftica.
Va intrasea.
Va intratecal.
Va intraneural.
Vas mediatas o indirectas
Va oral (absorcin gastrointestinal).El jugo gstrico tiene un pH muy ci-

do, ya que es prcticamente una solucin de cido clorhdrico 0,1 N.; luego slo
los cidos dbiles que no estn disociados (cido saliclico) pueden absorberse, as
como algunas sustancias liposolubles (etanol); las bases no se absorben. En la

Figura 2.5 puede observarse una sustancia acida, como el cido saliclico, a dos
valores de pH diferentes: a pH cido se encuentra muy poco ionizado, es decir,
que est en forma liposoluble y se absorbe rpidamente; mientras que si se alcali-
niza el jugo gstrico o se estudia la absorcin a nivel de intestino (pH ms alcali-
no), la absorcin a nivel del intestino es mucho menor. En el caso de las sustancias
bsicas, como la quinina, que es un alcaloide con varios grupos nitrogenados de
carcter bsico, a pH cido el alcaloide se encuentra fuertemente ionizado; por
consiguiente, su absorcin es prcticamente nula en el estmago; sin embargo, en
el intestino, en el que el pH es alcalino, la absorcin es mejor, porque se encuen-
tra mucho menos ionizado.
En el intestino se absorben bases dbiles en forma no ionizada, porque el pH
es ms alcalino que el del estmago (5,5 en la superficie de las vellosidades y 6-7
en la luz intestinal). La absorcin es ms rpida debido a la mayor superficie por
la presencia de las vellosidades intestinales y a la ms rica vascularizacin de la
mucosa. El ion calcio se absorbe en los tractos altos, donde el pH es todava ci-
do; en medio alcalino no se absorbe, pues forma jabones clcicos con los cidos
grasos. Las sustancias liposolubles (carotenos, vitaminas A-D-E-K) se absorben
muy fcilmente por difusin pasiva, siendo adems favorecida por la presencia de
sales biliares. Los monosacridos, bases pricas, pirimidnicas, aminocidos,
iones sodio, etctera, atraviesan el epitelio intestinal por un mecanismo de trans-
porte activo. Los frmacos insolubles (ftalilsulfatiazol, sulfato de bario, etctera)
o muy ionizados (antibiticos aminoglicosdicos, amonios cuaternarios, como la
d-tubocurarina, etctera) no se absorben prcticamente. Algunos medicamentos,
como la vitamina B12, para absorberse necesitan unirse a algunas sustancias,
como, por ejemplo, el factor intrnseco. Algunas protenas, como las toxinas bac-
terianas, pasan a travs del epitelio intestinal por un mecanismo de pinocitosis. En
el colon se reabsorben agua y sodio y muy pocos frmacos.
La va oral presenta las siguientes ventajas: es fcil y segura, permitiendo la
autoadministracin de los frmacos: econmica y muy bien aceptada por el
paciente y, en caso de sobredosificacin, se puede retirar muy fcilmente el fr-
Figura 2.5. Velocidad relativa de absorcin del cido saliclico pKa 3,0 y de la quinina pKa de 8,4
en el intestino de rata a pH 3,6 (barra blanca) y a pH de 8 (barra ennegrecida)
maco si no ha transcurrido demasiado tiempo. Entre sus inconvenientes destacan

los siguientes: es demasiado lenta para ser til en una situacin de emergencia, los
frmacos irritantes provocan nuseas y vmitos por irritar la mucosa gstrica, la
presencia de alimentos y otros medicamentos en el aparato digestivo modifica la
rapidez e intensidad de la absorcin, las venas que drenan la mucosa gastrointes-
tinal son afluentes de la vena aporta, por lo que los medicamentos pasan a travs
del hgado, pudiendo ser inactivados total o parcialmente; la acidez del jugo gs-
trico o la presencia de fermentos proteolticos puede inactivar gran nmero de fr-
macos (penicilina G, insulina, vasopresina, ACTH, etctera), este inconveniente
puede obviarse en parte recurriendo al empleo de la cpsula entrica; factores
fisiolgicos o patolgicos, tales como vaciamiento gstrico, motilidad gastroin-
testinal, ausencia de secreciones, irrigacin de las mucosas, etctera, modifican la
absorcin; los caracteres organolpticos de los medicamentos o la naturaleza de
los excipientes pueden modificar el proceso de absorcin; no se puede utilizar esta
va cuando el enfermo est inconsciente.
Las formas medicamentosas adaptadas para la administracin de frmacos por

va oral pueden ser slidas, tales como los polvos que se administran en sobres medi-
camentosos, sellos o cpsulas; tienen importancia los geles, pildoras, granulados,
comprimidos y grageas. El revestimiento de los diferentes preparados y algunos exci-
pientes, como la bentonita, pueden modificar la absorcin. Algunos recubrimientos
protegen al principio activo en el estmago y al hidrolizarse a pH ms alcalino en el
intestino liberan el frmaco. Entre las formas medicamentosas lquidas destacan las
soluciones acuosas (pociones, jarabes, suspensiones, emulsiones) y las soluciones
alcohlicas (tinturas, alcoholaturos). Existen preparaciones de accin prolongada
que se presentan en forma de comprimidos, grageas o cpsulas con mltiples capas de
revestimiento con objeto de que al principio activo se libere de forma gradual; este
tipo de preparaciones proporciona resultados irregulares, ya que hay demasiadas
variables no controladas.
Va bucal y sublingual.Cierto nmero de frmacos colocados sobre la muco-

sa bucal, normalmente debajo de la lengua, se absorben con relativa facilidad y
rapidez debido al escaso espesor de epitelio y a su rica vascularizacin. En primer
lugar, si a una serie de animales se les liga la trquea y tambin el esfago, comu-
nicando la parte distal de la misma con una bomba de respiracin artificial y sobre
la mucosa bucal as ligada se coloca un cristal de cianuro potsico o una gota de
nicotina, la muerte se produce muy rpidamente. Las venas que drenan la mucosa
bucal son afluentes de la vena cava y no de la vena porta, por lo que se elude el paso
por el hgado. La nitroglicerina, alcaloides del cornezuelo de centeno y hormonas
sexuales se administran por esta va; sin embargo, su absorcin es irregular.
Por va sublingual se emplean comprimidos pequeos y soluciones alcohlicas o

acuosas.
Va rectal.Los frmacos administrados por va rectal se absorben de forma

irregular, variando mucho de unas sustancias a otras. Las principales ventajas de
esta va radican en que puede recurriese a ella en enfermos inconscientes; los fr-
macos eluden parcialmente el paso por el hgado, ya que las venas hemorroidales
media e inferior son afluentes de la vena cava y no de la vena porta; adems, en
esta porcin tan distal no son destruidos por las enzimas digestivos. La irritacin
de la mucosa, incomodidad de administracin e irregularidad de absorcin son sus
principales inconvenientes.
Las formas medicamentosas adecuadas para la administracin rectal son los

supositorios, que llevan como vehculo gelatina, glicerina o manteca de cacao (es
importante que fundan a la temperatura del cuerpo) y los enemas. Por va vaginal se
emplean los vulos, con excipientes similares a los supositorios.
Va respiratoria.A nivel de la mucosa nasal se absorben algunos medi-

camentos, como el polvo de extracto de posthipfisis, anestsicos locales, vaso-
constrictores, antispticos aplicados tpicamente, etctera.
La mucosa de la trquea y de los bronquios tiene una superficie total de 80 a
100 centmetros cuadrados y est muy ricamente vascularizada. Se absorben con
gran facilidad los gases anestsicos (ciclopropano, etileno, etctera), lquidos
voltiles (fluotano, ter, cloroformo, etctera) o molculas liposolubles de elevada
tensin de vapor (creosota, eucaliptol, etctera), que se administran en forma de
inhalaciones arrastradas por el vapor de agua), anestsicos locales (cocana), aero-
soles de adrenalina o isuprel, etctera. La velocidad de absorcin de una sustancia
por va respiratoria depende de su concentracin en el aire inspirado, frecuencia
respiratoria, perfusin pulmonar y solubilidad en sangre.
Las formas medicamentosas adecuadas para la va respiratoria son las inhala-

ciones, pulverizaciones, vaporizaciones y los aerosoles. Los aerosoles son partculas
slidas o lquidas de muy pequeo tamao que permanecen suspendidas en el aire
durante mucho tiempo en vez de sedimentar por la fuerza de la gravedad. El tamao
de las partculas es muy importante; cuando su tamao es mayor de 10 mieras se depo-
sitan sobre la mucosa nasal; el tamao de la partcula es decisivo para su absorcin por
la mucosa respiratoria. Se denomina impactacin el depsito de partculas de aerosol
en la mucosa del aparato respiratorio (Schanker, 1978; Levine y Pelikan, 1964).
Va cutnea.La piel es una va de absorcin muy deficiente, ya que consta

de un epitelio poliestratificado de clulas cornificadas con funcin protectora,
pero no absorbente, que no se deja atravesar por el agua ni sustancias hidrosolu-
bles. Los compuestos muy liposolubles (nicotina, insecticidas organofosforados)
o con cierta tensin de vapor atraviesan la piel intacta. Existen tres frmacos: el
Dimetilsulfxido (DMSO), N-N Dimetilformamida (DMF) y N-N Dimetilace-
tamida (DMAC), que favorecen la absorcin percutnea de otros frmacos solubi-
lizados en ellos (Fig. 2.6) (Velasco y Velasco, 1968).
La friccin favorece la penetracin de sustancias a travs de la glndulas y
folculos pilosos. La aplicacin de corriente elctrica (iontoforesis) incrementa la
absorcin de los compuestos ionizados a travs de la piel.
Figura 2.6. Representacin esquemtica de la estructura de la piel
Formas medicamentosas tpicas. Las prescripciones tpicas consisten en vehcu-

los que se usan por s solos o que incorporan sustancias activas, como se indica en la
Figura 2.7. Los vehculos se pueden clasificar con arreglo a su consistencia en slidos,
semislidos o grasas en sentido amplio, y lquidos; esta clasificacin es importante
desde el punto de vista teraputico como cosmtico.
Aunque existen algunas preparaciones medicamentosas registradas, muchas
veces hay que recurrir a las frmulas magistrales para preparar estos frmacos, para lo
cual se siguen las pautas marcadas en el estudio de la receta.
Slidas. Polvos.Constituye la forma habitual de administracin de los fr-

macos, pero hay tambin sustancias inertes que se utilizan en dermatologa como
protectores y refrescantes por su accin absorbente de agua y secreciones. Algu-
nos polvos se pueden utilizar como absorbentes intestinales; pueden ser vehculos
de principios activos y servir para la preparacin de lociones y pastas. Se utilizan
ampliamente como polvos faciales cosmticos.
Emplastos y cataplasmas.Consisten en masas compactas de polvos, agua o
aceite calientes y principios activos que aaden a la accin absorbente la produc-
cin de calor (rubefaciente) y la retencin de la evaporacin (maceracin cutnea).
Barnices.Son preparados lquidos que por evaporacin sobre la piel dejan una
capa protectora (colodin) o rgida para soporte mecnico (gelatina o cola de cinc).
Semislidas.Se utilizan, sobre todo, como vehculos de principios activos.
De mayor a menor consistencia destacan:
Figura 2.7. Formas medicamentosas de aplicacin tpica
Pastas.Son preparaciones constituidas por una base de pomada (ver adelan-

te), generalmente hidrosoluble, y polvo protector en una proporcin cercana al 50
por 100. Son una forma especial de administracin de polvos protectores y su fun-
cin principal es la absorbente en lesiones exudativas. Esta propiedad depende de
la composicin: as, con xido de cinc se absorbe un 2 por 100 de agua y con es-
tearato de aluminio un 5 por 100 de agua.
Se diferencian de las pomadas por su carcter ms rgido, por lo que se apli-
can con esptula; son menos grasientas y oclusivas que las pomadas, por lo que no
maceran la piel.
Pomadas.Son formas medicamentosas de tipo semislido que se extienden
mediante masaje sobre la piel o mucosas (pomada oftlmica); una vez aplicadas
conservan una cierta consistencia sin llegar a fundirse a la temperatura cutnea.
Un caso particular son los lpices y barras, de amplio uso cosmtico.
Las pomadas estn constituidas por una o varias sustancias que constituyen la
base de la pomada, actuando como vehculo del principio activo; estas bases son,
en general, sustancias oleaginosas, que les proporcionan un carcter grasiento un-
tuoso (ungento) muy cubriente y apto para vehicular sustancias liposolubles.
Hoy da se utilizan bases que, aun con la misma consistencia, sean ms hi-
drosolubles y por tanto ms fcilmente lavables, y posean un cierto contenido
acuoso: bases absorbentes y bases emulsionadas del tipo agua/aceite.
Emulsiones.Son sistemas fsicos dispersos constituidos por dos o ms fases,

en general lquidos no miscibles combinados de forma que las partculas de uno
de ellos queden uniformemente dispersas en el seno del otro. Las partculas, gl-
bulos de 0,1 mieras, constituyen la denominada fase interna, discontinua o disper-
sa; el lquido en cuyo seno se encuentran las partculas recibe el nombre de fase
externa, continua o dispersante, y de sus caractersticas depende el aspecto exter-
no (consistencia, etctera) y el tipo de solubilidad de la emulsin en conjunto. Para
conseguir un equilibrio estable entre ambas fases es preciso aadir una tercera sus-
tancia, que recibe el nombre de agente emulsificante, emulgente o dispersante;
habitualmente se trata de agentes tensioactivos (ver Tabla 2.1). En ocasiones se
aaden principios activos, aromatizadores, etctera, que van disueltos en cual-
quiera de las fases.
En dermatologa tienen importancia dos tipos de emulsiones (se nombra pri-
mero la fase dispersa y luego la fase dispersante):
Agua en aceite (agua/grasa o A/G), de aspecto oleaginoso, parecido a la man-
tequilla y esencialmente liposoluble; por su carcter graso resulta fcil de aplicar
sobre el unto sebceo de la piel, pero es poco esttica y difcil de lavar. Se utiliza
para preparar pomadas.
Aceite en agua (grasa/agua o G/A), de aspecto cremoso, parecido a la leche,
llega a tener un 80 por 100 de agua. Se utiliza para la preparacin de cremas, que
son formas medicamentosas poco cubrientes pero muy suaves y fciles de elimi-
nar. Se emplean como emolientes y cosmticos.
Soluciones y suspensiones.Son preparaciones de carcter acuoso que se
extienden con gran facilidad y se emplean sobre las mucosas (demulcentes)
y en las lesiones agudas; as, los jarabes y mieles, los muclagos, jaleas y gli-
ceritas o las suspensiones tipo gel, magma o leche, segn el tamao de las
partculas.
Lquidos.Se trata de soluciones y suspensiones, bien acuosas, bien en al-
cohol, ter, etctera. Las ms corrientes empleadas son las lociones: suspensiones
de polvos protectores en medio acuoso.
Los lquidos se aplican directamente por medio de pincelaciones, aerosoles o
en lavado de arrastre mecnico de exudados y detritus; en lesiones muy agudas se
recurre a fomentos o apsitos hmedos.
Va conjuntival.La mucosa conjuntival absorbe muchsimos frmacos que
pueden provocar gravsimas intoxicaciones sistmicas (atropina). Las soluciones
aplicadas por esta va tienen que ser neutras e isotnicas, en algunos casos pueden
utilizarse soluciones oleosas.
Va genitourinaria.La mucosa vesical se comporta de forma semejante a la
piel y permite la absorcin de muy pocos frmacos, no as las mucosas uretral y
vaginal, que absorben gran nmero de frmacos aplicados tpicamente (anestsi-
cos locales, antispticos, etctera), llegando a provocar cuadros de intoxicacin
general.
Tabla 2.1. Clasificacin y composicin de las pomadas
* Entre los agentes tensioactivos destacan: los jabones alcalinos, sulfatos alqulicos, jabones amina-
dos, steres de poliglicol, arilsulfatos alqulicos, compuestos de amonio cuaternario, etctera.
Vas directas, inmediatas, inyectables
En este tipo de vas el frmaco, a diferencia del caso anterior, no tiene que
atravesar ninguna barrera celular de tipo epitelial o endotelial; mediante inyeccin
se pone en contacto con el medio interno. La va parenteral requiere una rigurosa
asepsia, es cara, dolorosa y el paciente, normalmente, no se puede administrar el
frmaco por s mismo; es mucho ms rpida que la va oral, ms til en situacio-
nes de emergencia o de intolerancia digestiva; pero si hay sobredosificacin, es
muy difcil retirar el frmaco administrado. Segn el punto donde se deposite, se
tienen las siguientes vas:
Va subcutnea.El frmaco en solucin o suspensin se inyecta debajo de la
piel, difunde a travs de la sustancia fundamental del tejido conectivo y penetra en
el torrente circulatorio a travs de los capilares. Las soluciones inyectadas tienen
que ser neutras e isotnicas, ya que si no son muy irritantes y provocan dolor y
necrosis. El enzima hialuronidasa favorece la difusin e incremento la velocidad
de absorcin, as como el masaje, ejercicio y la aplicacin de calor en el punto de
inyeccin; por el contrario, la administracin de vasoconstrictores o la aplicacin
local de fro retarda la absorcin a partir del punto de inyeccin. Las soluciones
oleosas pueden enquistarse y provocar la aparicin de un absceso estril.
Va intramuscular.Por va intramuscular la absorcin es mucho ms rpida
que por va subcutnea, debido a que el msculo estriado est mucho ms irri-
gado, y la inyeccin es menos dolorosa debido a su menor riqueza en fibras sensi-
tivas: debe evitarse la administracin de sustancias irritantes, que provocan necro-
sis muscular. La inyeccin puede ponerse en la masa del trceps, cara anterolateral
del muslo o cuadrante superior y externo de la regin gltea; hay que evitar poner
la inyeccin dentro de un vaso, lo que se comprueba aspirando con el mbolo de
la jeringa antes de inyectar, porque si el medicamento es una suspensin o una
solucin oleosa se puede provocar una embolia; tambin es necesario evitar la
puncin de un tronco nervioso.
Va intraperitoneal.Muy utilizada en Farmacologa Experimental; pero su
empleo es peligroso en Farmacologa Humana porque si se perfora un asa intes-
tinal se provoca una grave peritonitis, y si se inyecta una sustancia irritante tiene
lugar la formacin de adherencias peritoneales. La superficie de absorcin es muy
grande y la rapidez de penetracin es equivalente a la de la va intravenosa.
Va intrapleural.Presenta caractersticas muy semejantes a la anterior, es
muy poco empleada y en algunas ocasiones se inyectan fermentos proteolticos o
antibiticos en procesos infecciosos localizados en esta serosa.
Va intraarticular.Empleada en reumatologa para la administracin de cor-
tisnicos; debe extremarse la asepsia.
Va intravascular.Dentro de la va intravascular, la ms frecuentemente
empleada es la intravenosa, especialmente indicada en casos de urgencia y para
administrar medicamentos irritantes por otras vas (soluciones alcalinas, hipert-
nicas, glucsidos cardiacos, arsenicales, mostazas nitrogenadas, etctera); permi-
te tambin la administracin continuada de frmacos o de grandes volmenes de
soluciones por infusin continua. No se pueden inyectar por va endovenosa sus-
pensiones ni soluciones oleosas. La inyeccin endovenosa debe ponerse muy len-

tamente para evitar el shock de velocidad, que en el caso de la teofilina puede lle-
gar a ser mortal. La va intraarterial se utiliza en la quimioterapia regional
de los tumores para visualizar un determinado territorio mediante la inyeccin de
contraste radioopaco o para administrar vasodilatadores en el tratamiento de las
embolias arteriales. A la va intracardiaca se recurre en casos desesperados
(inyeccin de adrenalina en la parada cardiaca). La inyeccin de contraste iodado
o de antimitticos dentro de los linfticos tiene utilidad en patologa tumoral.
Va intrasea.En algunos casos no es posible canular una vena y se inyectan
frmacos en los huesos planos (esternn); la rapidez de la absorcin es semejante
a la de la va intravenosa.
Va intratecal (intrarraqudea).Por esta va se inyectan sustancias que no
atraviesan la barrera hematoenceflica (antibiticos) o anestsicos locales para la
anestesia raqudea debido a la lenta circulacin del lquido cerebroespinal; la den-
sidad de las soluciones de anestsicos locales se vara artificialmente; cuando son
ms densas que el lquido cefalorraqudeo, se habla de soluciones hiperbaras, o
menos densas; soluciones hipobaras, segn la zona que se quiera anestesiar. La
inyeccin de frmacos en los ventrculos cerebrales origina respuestas diferentes
a las producidas por otras vas; as, por ejemplo, la d-tubocurarina por va intrave-
nosa es relajante muscular y por va intraventricular es convulsivante.
Va intraneural.Algunos medicamentos (anestsicos locales, etanol) se in-
yectan a nivel de los nervios (anestesia local de infiltracin, troncular, plexular,
epidural) o de los ganglios simpticos. El bloqueo de conduccin obtenido puede
ser reversible, caso de los anestsicos locales, o irreversible, caso del etanol, utili-
zado por esta va en el tratamiento de la neuralgia de trigmino.
Las formas medicamentosas adecuadas para la administracin parenteral
son las ampollas de vidrio de forma y contenido variado (de 1 a 50 mi), frascos de
vidrio o plstico para grandes volmenes. El solvente casi siempre suele ser agua
destilada, si no es hidrosoluble puede utilizarse el Cremophor EL (aceite de ricino
polioxietilado), alcoholes, glicoles, etctera.
DISTRIBUCIN
El frmaco, una vez absorbido, se distribuye entre la sangre y los tejidos,

pasando a travs de varias membranas biolgicas y unindose a diversos biopol-
meros.
El agua constituye, aproximadamente, el 70 por 100 del peso del organismo y
est distribuida en dos grandes compartimentos: el extracelular y el intracelular.
El compartimiento extracelular se encuentra a su vez constituido por el plas-
ma sanguneo, plasma intersticial, espacio transcelular (formado por el lquido
cefalorraqudeo, humor acuoso, aparato digestivo, etctera), y queda un escaso
volumen de agua que forma parte del hueso y es difcilmente accesible. La
pared capilar separa el espacio vascular del intersticial (Esplugues, 1982; La Du
etal., 1971).
El compartimento intracelular es el de mayor volumen y se encuentra separa-

do del extracelular por la membrana citoplasmtica.
Lgicamente, una sustancia que no atraviesa la pared capilar nicamente se
distribuye por el plasma (azul de Evans); si atraviesa los capilares, pero no la
membrana celular, se distribuye por el espacio extracelular (ion tiocianato, inuli-
na, etctera), y si atraviesa todas las membranas, se distribuye por todo el agua
corporal (urea, antipirina, etanol) (Figuras 2.8 y 2.9).
La farmacocintica considera al organismo dividido en compartimentos,
acuosos o no, pero siempre sectores virtuales del organismo en los cuales el medi-
camento se considera distribuido uniformemente. El nmero de compartimentos
en que convendr dividir al organismo depender exclusivamente de la naturaleza
del medicamento objeto de estudio.
Si ste no presenta afinidad o retencin especfica por ningn elemento
orgnico particular y se distribuye instantneamente a toda el agua corporal, se
habla de modelo de distribucin monocompartimental. Por el contrario, si el me-
dicamento no se distribuye instantneamente o lo hace de modo heterogneo, con-
centrndose en determinados sectores o depsitos ms que en otros, convendr,
lgicamente, dividir al organismo en dos o ms compartimientos (modelos de dis-
tribucin bi o policompartimentales), uno de ellos central, del cual forma parte
siempre el plasma, y otro perifrico, que retendra pasivamente el medicamento;
en el caso de los modelos multicompartimentales, los compartimentos perifricos
seran dos o ms (Curry, 1977; Saunders, 1974).
Estado en la sangre: fijacin a las protenas plasmticas
En la sangre los frmacos pueden encontrarse en estado libre, fijados a los eri-
trocitos o unidos a las protenas plasmticas. La fraccin, unida a las protenas
plasmticas, es inactiva y puede considerarse como frmaco en depsito. La inte-
raccin frmaco-protenas plasmticas disminuye la difusin, retarda la elimina-
cin, prolonga el efecto, en algunos casos (Dicumarol) favorece la absorcin
intestinal. Con frmacos de intensa unin a protenas plasmticas se alcanzan
niveles ms altos en plasma cuando se administran por va oral que por va paren-
teral, ya que en este caso se fijan intensamente en los tejidos. La combinacin de
los frmacos con las protenas plasmticas es semejante a la interaccin frmaco
receptor, ya que se puede considerar a aqullos como receptores silenciosos. Las
fuerzas de unin frmaco-protenas plasmticas son las mismas que las de inter-
accin frmaco-receptor; enlace covalente, enlace inico, enlace dipolo-dipolo,
enlace de hidrgeno, fuerzas de van der Waals, combinacin con los grupos sul-
fhidrilos (metales pesados).
Si el frmaco se combina con un cierto nmero de puntos (n) en cada protena,

suponiendo que todos ellos tienen la misma afinidad por la sustancia y que no hay
ningn efecto cooperativo sobre la afinidad (por ejemplo, la combinacin del frmaco
en un punto no afecta la afinidad para el siguiente), se aplica la ley de accin de masas,
Figura 2.8. Compartimientos de agua en el organismo de un varn adulto
Figura 2.9. Difusin de los frmacos teniendo en cuenta su unin a las protenas plasmticas
que describe la relacin entre la fraccin de frmaco combinado y libre en estado de

equilibrio. El nmero total de receptores ocupados es Pn, siendo P la concentracin
total de protena:
siendo X la concentracin de frmaco libre; (PX), la concentracin del complejo fr-

maco protena; K es la constante de disociacin; si el cociente (PX)/P =r, el nmero
de moles de frmaco combinado por mol de protena ser:
Si en abscisas se representa la concentracin de frmaco en sangre y en ordena-

das los moles de frmaco combinados por mol de protena, se obtiene una curva en
todo anloga a la isoterma de adsorcin de Langmuir. Si en abscisas se pone el loga-
ritmo de la concentracin de frmaco y en ordenadas 100r/n, resulta la tpica curva
sigmoide, anloga a la curva dosis-respuesta (Figura 2.10).
Si bien se prefieren representaciones rectilneas tipo representacin doble rec-
proca de Lineaweaver-Burk con una formulacin matemtica que es:
En esta representacin se pone en abscisas el valor 1/(X), en ordenadas el valor 1/r,

la abscisa en el origen es 1/K, la ordenada en el origen es 1/n. Ver la Figura 2.10.C.
Mediante la utilizacin de otro artificio se puede obtener una recta empleando el
mtodo de Scatchard partiendo de la ecuacin:
Despejando:
Cuando existen varios tipos de unin a la protena, la representacin grfica de los

datos experimentales empleando la representacin de Scatchard no es lineal, sino cur-
vilnea, pero su anlisis es demasiado complejo para intentar su exposicin (para ms
detalles ver La Du et al, 1971).
Para que un frmaco se combine con las protenas plasmticas se requiere que la
estructura terciaria de stas est intacta.
Actualmente se han caracterizado en la albmina diferentes sitios o locus para la
unin de frmacos, reconocindose hasta cuatro locus diferentes (Sjholm y col.,
Figura 2.10. Relacin entre la concentracin de frmaco (X) y nmero de moles combinado por
mol de protena (r)
a) Representacin anloga a la isoterma de adsorcin de Langmuir.
b) Representacin semilogartmica.
c) Expresin doble recproca.
d) Representacin de Scatchard.
En las representaciones rectilneas se expresan los valores de ordenada y abscisa en el origen, as
como las pendientes de las rectas respectivas.
1979), que se resumen en la Tabla 2.2. Existe la posibilidad de que varios frmacos
compitan por un mismo lugar de fijacin o locus en las protenas plasmticas y de
que haya desplazamiento y aumente la fraccin libre de frmaco originando peligro-
sas interacciones medicamentosas (para ms detalles leer el captulo de Interacciones
medicamentosas).
En la Figura 2.11 se representa la interaccin de algunos frmacos con las diver-
sas fracciones de las protenas plasmticas.
Fijacin en tejidos (Farmacotesaurismosis)
Algunos frmacos tienen mayor afinidad por las protenas y lipidos tisula-
res que por las protenas plasmticas. As, un antipaldico de sntesis (Atebri-
na) se une a las protenas del hepatocito, alcanzando en hgado una concentra-
Tabla 2.2. Principales locus especficos de unin de frmacos a la albmina
El nombre de estos locus viene dado por el nombre del frmaco que se une de forma ms selectiva
cin 22.000 veces superior a la del plasma. Las tetraciclinas se fijan intensa-
mente al hueso y a los dientes, debido, probablemente, a quelacin del ion cal-
cio. La griseofulvina, a pesar de su escasa absorcin oral, presenta un que-
ratinotropismo tan intenso que la hace extraordinariamente til en el tratamiento
de las micosis cutneas administrada por va gastrointestinal. El arsnico se fija
intensamente en piel y faneras, fenmeno en el que se basa su investigacin
toxicolgica. El DDT y el Tiopental, frmacos muy liposolubles, se acumulan
en tejido adiposo, y la guanetidina tiene gran afinidad por el corazn y msculo
estriado.
Paso de frmacos a travs del sistema nervioso central,

lquidos oculares y testculo
Hace casi un siglo Erlich observ que tras la administracin por va intrave-
nosa de una serie de colorantes, quedaba sin teir el sistema nervioso central.
Este hecho suscit el concepto de barrera hematoenceflica. La permeabilidad
capilar no es uniforme en el parnquima nervioso. En ciertas regiones, como el
rea postrema, la eminencia media y la glndula pineal, las sustancias pasan con
Figura 2.11. Interaccin de las diversas fracciones de las protenas plasmticas con frmacos
mayor facilidad desde el plasma al espacio nervioso extracelular; esto, fisiolgi-

camente, es importante ya que la eminencia media y la glndula pineal controlan
la produccin de hormonas y el rea postrema est prxima al centro emtico
y a la zona gatillo quimiorreceptora, de tal forma que mediante el vmito se
puede vigilar y reducir la concentracin, si es necesario, de sustancias txicas
plasmticas.
Dentro del concepto de barrera hematoenceflica es necesario hacer una serie
de subdivisiones (Figura 2.12):
Barrera hematoenceflica propiamente dicha.
Barrera hematolicuoral.
Barrera licuorenceflica.
La existencia de la barrera hematoenceflica se explica desde dos puntos de
vista: uno, anatmico, relacionado con la estructura de los capilares parenquima-
tosos y coroidales; y otro, funcional, relacionado con la ausencia de sistema linfa-
Figura 2.12. Representacin esquemtica de la barrera hematoenceflica y sus subdivisiones:

a) Barrera hematoenceflica propiamente dicha.
b) Barrera hematolicuoral.
c) Barrera licuorenceflica.
tico en el sistema nervioso central y una menor importancia del espacio intersti-
cial. Ambos aspectos van a ser considerados separadamente.
Las paredes de los capilares del neuroeje presentan tres rasgos morfolgicos
caractersticos: las clulas endoteliales poseen uniones intercelulares muy nti-
mas, contienen pocas vesculas citoplsmicas y estn revestidos por los pies as-
trocticos. Todas estas circunstancias limitan considerablemente la permeabilidad.
El endotelio capilar del plexo coroideo es distinto, ya que los capilares coroidales
son en todo anlogos a los capilares extracraneales, aunque estn recubiertos por
un estrato de clulas epiteliales que presentan las mismas ntimas conexiones que
se observan en los capilares parenquimatosos (Figura 2.13).
Figura 2.13. Disposicin de los capilares en la barrera hematoenceflicapropiamente dicha (A)

y en la barrera hematolicuoral (B)
El espacio intersticial tiene menor importancia en el sistema nervioso central

que en otros rganos. La reciente discusin de los microscopistas electrnicos
acerca o no de la existencia del espacio extracelular en el sistema nervioso central
no se ha resuelto todava; por ello, dada la menor importancia del espacio extra-
celular en el neuroeje, es muy difcil que las molculas ionizadas se encuentren en
el sistema nervioso central a no ser que penetren por un mecanismo de transporte
activo (Brodie y Gillette, 1971; La Du et al, 1971).
La existencia de la barrera hematoenceflica plantea importantes problemas
teraputicos, aunque a veces su existencia protege al organismo de efectos in-
deseables importantes; por ejemplo, los frmacos anticolinestersicos reversibles
con un grupo amonio cuaternario no atraviesan la barrera hematoenceflica y
estn desprovistos de efectos convulsivantes y extrapiramidales que se presentan
con la eserina o los alquilfosfatos; con los frmacos anticolinrgicos ocurre algo
parecido, la buscapina o butilbromuro de escopolamina carece de los efectos ocu-
lares y centrales de los alcaloides naturales atropina y escopolamina, que son ami-
nas terciarias. A veces puede ocurrir que slo se deseen los efectos centrales de
una sustancia y no los perifricos, este problema se plantea en la teraputica de la
enfermedad de Parkinson. La L-DOPA es substrato de la enzima L-aminoacidoa-
romtico-decarboxilasa, de localizacin tanto cerebral como heptica. La mayor

parte de la L-DOPA administrada se inactiva fundamentalmente en el hgado; aho-
ra bien, si se asocia a la L-DOPA un inhibidor de la L-aminoacidoaromtico-de-
carboxilasa que no atraviese la barrera hematoenceflica, como son la alfa metil-
dopahidracina o la benseracida, se obtienen los efectos centrales y prcticamente
se deroga la inactivacin perifrica de L-DOPA. En el caso de las neoplasias o
infecciones del sistema nervioso central, la barrera hematoenceflica desempea
un papel crtico (Bradbury, 1979).
Algunos metabolitos de neurotransmisores pasan del lquido cefalorraqudeo
a la sangre por un mecanismo de transporte activo que es bloqueado por el bene-
mid o probenecid; la penicilina parece que tambin utiliza este sistema de trans-
porte.
Se denomina ruptura de la barrera hematoenceflica al incremento de per-
meabilidad de la misma. Hay una serie de factores que incrementan reversible-
mente la permeabilidad de la barrera hematoenceflica, entre los que destacan:
la hipercapnia, convulsiones repetidas, infecciones vricas o bacterianas, hiper-
tensin arterial, meningosis leucmica, administracin de diurticos osmti-
cos, irradiacin con rayos X, etctera. La ruptura de la barrera hematoencef-
lica es importante para explicar la patogenia del edema cerebral (Bradbury,
1979).
En el ojo se presenta una situacin muy semejante: el epitelio de los procesos
ciliares es una barrera difcil, muy pocos medicamentos alcanzan en humor acuo-
so concentraciones elevadas cuando se administran por va sistmica; pueden
citarse, entre otros, la sulfacetamida y la sulfadiazina. El drenaje del humor acuo-
so se verifica por los conductos de Fontana y Schlemm.
Recientemente se ha descrito la existencia de una barrera entre la sangre y el
testculo, inicialmente se pens que la barrera hematotesticular se deba a la
ausencia de poros en los capilares adyacentes a las clulas endoteliales, como ocu-
rre en la barrera hematoenceflica, pero parece deberse a la unin de las clulas de
Sertoli.
Paso de frmacos a travs de placenta
La placenta es una barrera celular muy compleja, derivada embriolgicamen-

te de tejidos fetales y maternos, que en la especie humana es de tipo hemocorial y
consta de tres estratos de tejidos fetales: el epitelio trofoblstico, que recubre las
vellosidades coriales; el tejido conectivo corinico y el endotelio capilar. Los fr-
macos liposolubles (morfina, barbitricos, anestsicos generales, etctera) pasan a
travs de la placenta por difusin pasiva; la glucosa, por difusin facilitada; los
iones y aminocidos, por transporte activo; las protenas (inmunoglobulinas), por
pinocitosis. Los amonios cuaternarios y las sustancias hidrosolubles de peso mo-
lecular superior a 1.000 no atraviesan la barrera placentaria (Figura 2.14) (Gins-
burg y Hacock, 1964).
Figura 2.14. Estructura de la placenta
Redistribucin
La distribucin de los frmacos entre los diversos tejidos vara de acuerdo con el
flujo sanguneo que recibe cada uno de ellos y su respectiva afinidad; por ejemplo, el
pentotal sdico es un anestsico general intravenoso muy liposoluble, de accin
ultrarrpida, que, sin embargo, se metaboliza lentamente en el organismo; despus de
su administracin endovenosa alcanza muy elevadas concentraciones en cerebro, que
es el rgano ms irrigado del organismo; esta acumulacin crea un gradiente de con-
centracin cerebro-sangre y el frmaco pasa sucesivamente al hgado, rin, mscu-
lo estriado y finalmente al tejido adiposo, donde se deposita y se acumula debido a su
deficiente irrigacin y a la gran afinidad del pentotal por la grasa corporal. La dura-
cin de la anestesia depende nicamente de la concentracin del tiobarbitrico en sis-
tema nervioso central y no de su concentracin en el organismo total. Esto se demues-
tra con el siguiente experimento: una serie de animales de experimentacin recibe, a
intervalos fijos de tiempo, una dosis anestsica de pentotal sdico; la duracin de la
anestesia va siendo cada vez mayor porque el barbitrico satura el tejido adiposo; se
dificulta el proceso de redistribucin y persiste ms tiempo en cerebro debido a que
disminuye el gradiente de concentracin cerebro-sangre-otros tejidos (Figura 2.15).
Existen otros ejemplos de redistribucin; la guanetidina se termina acumulan-
do en corazn y msculo esqueltico, y el plomo, en el tejido seo.
Figura 2.15. Distribucin de tiopental sdico entre los diversos tejidos corporales despus de su
administracin intravenosa. En abscisas, tiempo en minutos en progresin geomtrica de razn 2
(Price etal., Clin. Pharmacol Ther., 1960, 1: 16)
ELIMINACIN
La eliminacin es el paso de un frmaco del medio interno al exterior y se rige

por los mismos principios expuestos en el apartado Paso de frmacos a travs de
membranas. Se distinguen las siguientes vas de eliminacin;
Renal.
Biliar.
Pulmonar.
Salivar.
Gstrica.
Intestinal.
Cutnea.
Lagrimal.
Mamaria.
Eliminacin renal.Todas las sustancias de peso molecular inferior a

69.000 filtran por el glomrulo renal, no pasando los frmacos unidos a las
protenas plasmticas. En la porcin distal del tubo contorneado proximal, y a
lo largo del tubo distal, aumenta la concentracin de las sustancias liposolubles
en la luz tubular y pasan al espacio peritubular a favor de un gradiente de con-
centracin. El pH urinario influye sobre la disociacin, interviniendo en el pro-
ceso de reabsorcin. En el tratamiento de la intoxicacin por cidos dbiles
(fenobarbital, salicilatos, sulfonamidas, etctera) se alcaliniza la orina con
bicarbonato sdico para favorecer la eliminacin de estas sustancias por incre-
mentar la fraccin ionizada. Si se trata de bases dbiles (anfetamina), se acidi-
fica con cloruro amnico. Los cidos orgnicos disociados (penicilina, benzo-
tiadiazinas, glicuronoconjugados, etctera) se excretan por el tbulo proximal
por un mecanismo de transporte activo que es bloqueado por el probenecid y la
caronamida. El cido rico es reabsorbido por este mismo sistema de transpor-
te. Las bases orgnicas (trigonelina, colina, histamina, hexametonio, etctera)

se excretan por un mecanismo de transporte activo distinto, pues los bloquean-
tes citados anteriormente no le afectan (Figura 2.16) (Weiner, 1967; Levine y
Pelikan, 1964).
Eliminacin biliar.Los medicamentos salen del hgado: por va sangunea
a travs de las venas suprahepticas, por va linftica, o por la bilis. En la excre-
cin biliar intervienen tres procesos de transporte activo: uno, para cidos org-
nicos; otro, para bases orgnicas, y otro, para sustancias hidrosolubles no ioniza-
das (glucsidos cardiacos). El antibitico novobiocina compite con la bilirrubina
a nivel de su transporte activo y aumenta su concentracin plasmtica provocando
ictericia. Los medicamentos eliminados por bilis vuelven a ser reabsorbidos en el
intestino (circulacin enteroheptica).
Eliminacin pulmonar.Los anestsicos voltiles, dimetilsulfxido, dime-
tilsulfuro, mentol, etctera, se eliminan a travs del aire espirado. Los ioduros, por
secrecin bronquial.
Eliminacin salivar.Los ioduros y metales pesados (bismuto, mercurio, et-
ctera) se eliminan por la saliva, siendo reabsorbidos en tractos altos de intestino
delgado.
Eliminacin gstrica.Las bases dbiles, como la morfina, pasan del plas-
ma al jugo gstrico, donde se ionizan y se acumulan (atrape por ionizacin). En
este proceso de eliminacin gstrica se basa el tratamiento de la intoxicacin
morfnica por medio del lavado de estmago.
Figura 2.16. Eliminacin de frmacos por el rion, representacin esquemtica: A) Filtracin

glomerular de todas las sustancias con peso molecular inferior a 69.000. B) Secrecin activa tubular
de cidos orgnicos. C) Secrecin activa tubular de bases orgnica. D) Reabsorcin pasiva tubu-
lar de frmacos liposolubles. E) Eliminacin urinaria
Eliminacin intestinal.Algunos medicamentos, como la fenitona, pasan

de la sangre a la luz intestinal atravesando el epitelio y eliminndose por las heces.
Eliminacin cutnea.Por piel y faneras se elimina el arsnico, y a travs
del sudor, los ioduros y bromuros.
Eliminacin lacrimal.Por las lgrimas se eliminan los ioduros, que por el
conducto lacrimal pasan a las fosas nasales y son ulteriormente reabsorbidos. De-
bido a esta eliminacin de los ioduros por las lgrimas, los enfermos sometidos a
esta medicacin afectos de procesos oculares no pueden ser tratados con pomadas
mercuriales, pues se forma en la conjuntiva ioduro mercrico extraordinariamen-
te irritante.
Eliminacin por la glndula mamaria.Algunos frmacos liposolubles
(etanol) o bases dbiles (nicotina, morfina) pasan a la secrecin lctea, que tiene
un pH algo ms cido que el del plasma. La eliminacin de algunas sustancias,
como la morfina, por esta va es muy peligrosa, pues se han descrito sndromes de
farmacodependencia en lactantes cuyas madres tomaban opioides.
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3
Biotransformacin de los frmacos.
Factores que la modifican
SUMARIO: INTRODUCCIN.MTODOS DE ESTUDIO EN EL METABOLISMO DE

LOS FRMACOS.LUGAR DE LA BIOTRANSFORMACIN. Multiplicidad de la
biotransformacin.FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS
FRMACOS. Factores qumicos. Factores genticos. Factores fisiolgicos. Factores
farmacolgicos. Factores patolgicos.BIBLIOGRAFA. Revisiones y monografas.
INTRODUCCIN
Se entiende por biotransformacin los cambios bioqumicos verificados en el

organismo mediante los cuales las sustancias extraas se convierten en otras ms
ionizadas, ms polares, ms hidrosolubles, menos difusibles y ms fcilmente
eliminables que la sustancia original. Hasta hace poco estos procesos se denomi-
naban reacciones de detoxicacin, pero este trmino no es muy adecuado, porque
el organismo no diferencia el grado de toxicidad de una sustancia heterloga o
xenobitica y se comporta igual tanto si el producto es inofensivo como si es un
potente veneno. Normalmente la biotransformacin es un factor limitante de la
duracin de accin de los frmacos y puede tener las siguientes consecuencias:
Un frmaco inactivo in vitro al metabolizarse puede originar un metabolito ac-
tivo; por ejemplo, el prontosil rubrum en el organismo por azorreduccin libera
para-aminobencenosulfonamida, el sulindac se reduce a nivel del grupo sulfxido
y origina un metabolito activo; este proceso se denomina bioactivacin.
Otras veces la actividad del frmaco disminuye considerablemente o se anula
durante la biotransformacin, como ocurre en el caso de la acetilcolina, que es
hidrolizada por la acetilcolinesterasa en cido actico y colina; este proceso se
denomina bioinactivacin.
La actividad farmacolgica se mantiene cualitativamente; por ejemplo, el
diacepan se transforma en N-desmetildiacepan, ambas sustancias son ansiolticas,
pero el metabolito tiene una vida media ms prolongada; la vida media del diace-
pan es de 24-48 horas y la del N-desmetildiacepan de 60-120 horas.
La actividad farmacolgica se puede modificar cualitativamente; por ejemplo,
el neurolptico loxapina sufre N-demetilacin y se transforma en amoxapina, que
es antidepresivo; algunos metabolitos N-demetilados de los neurolpticos feno-
tiacnicos y tioxantnicos poseen efecto antidepresivo.
El frmaco al metabolizarse puede originar metabolitos mucho ms txicos;
por ejemplo, el paracetamol origina un derivado N-hidroxilado que forma enlaces
covalentes con las protenas plasmticas, apareciendo necrosis heptica cuando
hay dficit de glutation. Otro ejemplo muy caracterstico es el del metanol, que
por oxidacin origina metanal y cido frmico muy txicos.
El metabolismo de los frmacos tiene lugar en dos etapas, habitualmente de
forma secuencial, como se muestra en la Figura 3.1. Inicialmente un grupo susti-
tuyente nucleoflico es producido o puesto de manifiesto y la molcula se hace
ms hidrosoluble (fase 1). En la fase 2 se aade al frmaco un compuesto elec-
troflico endgeno incrementndose la ionizacin y la hidrosolubilidad, facilitn-
dose, en consecuencia, la eliminacin urinaria (Tabla 3.1).
Las reacciones de biotransformacin que tienen lugar en la fase 1 son: oxida-
cin, reduccin, hidrlisis y decarboxilacin (Tabla 3.1) y en la fase 2 nicamen-
te ocurren reacciones de sntesis o conjugacin (Tabla 3.1).
Las reacciones de biotransformacin son realizadas por el sistema microso-
mal, por las mitocondrias, enzimas solubles, lisosomas y por la flora intestinal. El
sistema microsomal es una dependencia del retculo endoplasmtico liso despro-
visto de ribosomas. Cuando se homogeneiza un tejido se rompe en fragmentos,
que se denominan microsomas, que se separan por centrifugacin diferencial del
homogeneizado a 9.000-12.000 g durante treinta minutos y centrifugacin de la
fraccin sobrenadante a 100.000 g durante una hora, recogindose el sedimento.
Las enzimas de este sistema se encuentran localizadas en la fraccin lisa del re-
tculo endoplsmico, siendo muy difcil su separacin de las lipoprotenas y su
solubilizacin. Las enzimas del sistema microsomal requieren NADPH, y oxge-
no molecular, el aceptor inicial de los hidrgenos del piridinnucletido reducido
es una flavoproteina, probablemente una citocromo-C-reductasa. Se ha aislado un
citocromo, denominado P-450, que desempea un papel importantsimo; es inac-
tivado por el monxido de carbono, con el que forma un complejo que presenta
una banda de absorcin caracterstica a 450 nanmetros, caracterstica que motiva
su denominacin y permite su identificacin. Una protena que contiene hierro,
Figura 3.1. Fases 1 y 2 de la biotransformacin de los frmacos

BIOTRANSFORMACIN DE LOS FRMACOS. FACTORES QUE LA MODIFICAN 55
Tabla 3.1. Principales reacciones de biotransformacin

pero no en forma de Hem, transporta los electrones de la flavoproteina al citocromo

P-450, aunque este paso no ha sido todava firmemente establecido. El oxgeno resul-
ta activado al reaccionar el oxgeno molecular con el citocromo P-450; en una segun-
da etapa el frmaco se combina con el oxgeno activado; no se puede afirmar todava
si es el citocromo el que transfiere directamente el oxgeno al frmaco o existe una
transferasa especfica para cada substrato. Tambin se sugiere que hay varios cito-
cromos terminales; en efecto, se ha observado que el inhibidor metablico SKF-525-
A bloquea la O-dealquilacin de la codena, que in vitro pasa a morfina y no afecta
la O-dealquilacin de la p-etoxiacetanilida que pasa a acetanilida. Con los experi-
mentos de induccin de enzimas microsomales se ha comprobado que el 3-4 benzo-
pireno incrementa la oxidacin de la zoxazolamina y acetanilida y no modifica la
oxidacin del hexobarbital y la cloroxazona o la demetilacin de los N-metilderiva-
dos; estos experimentos hablan a favor de la pluralidad enzimtica.
En la Figura 3.2 se representa el transporte de electrones acoplado con la bio-
transformacin microsomal de frmacos. Recientemente se sugiere la posibilidad
de que este sistema puede requerir NAD en ciertas circunstancias.
MTODOS DE ESTUDIO EN EL METABOLISMO

DE LOS FRMACOS
El estudio experimental de la biotransformacin comprende dos etapas:
separacin de los metabolitos y dosificacin cuantitativa de los mismos.
Figura 3.2. Transporte de electrones en el sistema microsomal metabolizador de frmacos (ms

explicacin en el texto).
La separacin de los metabolitos se puede realizar por los siguientes procedi-

mientos:
Extraccin con disolvente, que es el procedimiento ms sencillo; si el com-
puesto es una base liposoluble, puede ser extrado de una solucin acuosa alcali-
na por medio de un disolvente orgnico; la adicin de un lcali suprime la ioniza-
cin y por consiguiente la hidrosolubilidad. Si el compuesto fuera un cido, el
proceder sera el inverso, acidificacin para suprimir la ionizacin y luego extrac-
cin con el disolvente ms adecuado, la polaridad del disolvente desempea un
importante papel.
Distribucin por contracorriente, basada en el principio de la emigracin dife-
rencial.
Cromatografa en papel y de intercambio inico.
Electroforesis.
La dosificacin cuantitativa puede verificarse mediante los siguientes procedi-
mientos: espectrofotometra, fluorometra, cromatografa, radiactividad, etctera.
LUGAR DE LA BIOTRANSFORMACIN
Las reacciones de biotransformacin puede realizarse en el mismo tubo diges-

tivo, recurdese la inactivacin de la entromicina y de la penicilina G por el jugo
gstrico, la hidrlisis de la insulina por las proteasas, la decarboxilacin de los
aminocidos por la flora intestinal o la reduccin de los pigmentos biliares en los
segmentos distales del intestino.
En la sangre existen hidrolasas que inactivan gran nmero de frmacos: acetil-
colina, succinilcolina, procana, cido acetilsaliclico, etctera.
El rion verifica la biotransformacin de algunas sustancias como los nitritos.
A nivel de la placenta se verifican importantes reacciones de biotransformacin.
Los frmacos pueden ser transformados en el receptor o en su proximidad; por
ejemplo, la acetilcolina destruida por la acetilcolinesterasa verdadera y las cateco-
laminas mediadas por la catecol-O-metil-transferasa.
Tambin en el sistema nervioso central y perifrico se transforman los neuro-
transmisores y sustancias anlogas.
El hgado es el rgano que desempea el papel ms importante en los proce-
sos de biotransformacin tanto a nivel de los microsomas, mitocondrias, como a
nivel de las enzimas del citosol.
Multiplicidad de la biotransformacin
Un mismo frmaco puede sufrir simultneamente varias reacciones de bio-

transformacin; por ejemplo, los glucsidos cardiacos pierden por hidrlisis los
restos de deoxiazcares, algunos derivados son hidroxilados en el carbono 12, el
anillo lactnico insaturado en posicin 17 beta es reducido y sufre posterior hidr-
lisis, y, finalmente, a nivel de los hidrxilos alcohlicos tiene lugar conjugacin
con cido glicurnico. Las reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis y decar-

boxilacin (fase 1) son previas a las de conjugacin (fase 2). De la clorpromacina
se han aislado ms de veinte metabolitos urinarios. Las sulfonamidas antibacte-
rianas se biotransforman por acetilacin o glicuronoconjugacin a nivel de N!-N4,
hidroxilacin en el anillo aromtico, etctera.
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO

DE LOS FRMACOS
Se pueden clasificar los factores que modifican el metabolismo de los frma-

cos en: factores qumicos, genticos, fisiolgicos, farmacolgicos y patolgicos.
Factores qumicos
La posicin de determinado grupo funcional influye sobre la biotransformacin;

en la Tabla 3.2 se expone la influencia de la sustitucin del grupo OH en posicin
orto, meta y para sobre el tipo de conjugacin del hidroxibenzaldehdo en el conejo.
La diferencia en la distribucin de cargas en las molculas desempea un
importante papel. Los D-estereoismeros de algunos aminocidos pueden inhibir
el metabolismo del L-esteroismero (como en el caso de la histidina). El grado de
oxidacin es tambin importante; la clorotiazida se excreta por orina inmodifica-
da, mientras que la hidroclorotiazida se elimina parcialmente biotransformada.
Factores genticos
Van a considerarse dos casos: 1) diferencias entre especies que son cuantitati-
vas y cualitativas; 2) diferencias dentro de una misma especie.
Diferencias entre especies.Las vas metablicas difieren segn la especie;
as, la anfetamina sufre parahidroxilacin en la rata y desaminacin oxidativa en
Tabla 3.2. Influencia de la sustitucin en el anillo bencnico sobre el metabolismo del

hidroxibenzaldehido determinando metabolitos en la orina del conejo
Dosis 0,4 g (Datos de Bray, H. G.: Biochem, 1950, 47:294).

el hombre y conejo. El gato carece de glucuronil-transferasa, el cobayo es incapaz

de formar cido mercaptrico y el perro es incapaz de acetilar las sulfonamidas en
posicin N4.
Diferencias genticas dentro de una misma especie.La raza desempea un
cierto papel; ciertas razas de conejos estn provistas de una esterasa capaz de
hidrolizar la atropina. La vida media de la antipirina en la raza de ratas M-50 es de
144 minutos, mientras que en la raza bfalo es de 282 minutos.
Dentro de una misma raza hay variaciones considerables en la acetilacin de
determinadas aminas e hidrazidas, hidrlisis de esteres, etctera.
La hidrazida del cido isonicotnico se puede inactivar por: acetilacin, hi-
drlisis y formacin de hidrazonas. Los individuos, segn su capacidad de aceti-
lacin de la hidrazida, se clasifican en inactivadores lentos y rpidos; este carcter
lento o rpido est controlado genticamente y definido por un par de alelos. Los
inactivadores lentos son homocigticos recesivos, excretan el frmaco en forma
libre, 15 por 100; hidrolizada, 40 por 100; en forma de hidrazona, 20 por 100. En
estos individuos la isoniacida es ms eficaz, pero la presentacin de polineuritis es
tambin ms frecuente (esta polineuritis se atribuye a la formacin de hidrazonas).
Los individuos inactivadores rpidos son homocigticos dominantes o hetero-
cigticos, excretan el medicamento en forma libre, 5 por 100; acetilado, 40 por
100; hidrolizado, 50 por 100, y en forma de hidrazona, 5 por 100. Un fenmeno
anlogo ocurre con la acetilacin de las sulfonamidas (Figura 3.3).
Figura 3.3. Concentracin plasmtica de isoniacida en 438 sujetos seis horas despus de la admi-
nistracin de 9,8 mg/kg de peso de isoniacida. El polimorfismo en la acetilacin origina una distri-
bucin bimodal de la poblacin. Datos de Evans et al. Br. Med. J., 1960, 2: 285
La hidroxilacin est controlada genticamente; hace ya algunos aos que se

descubrieron alteraciones de carcter autosmico-dominante en la hidroxilacin
de algunos frmacos como los antidepresivos tricclicos, difenilhidantona, fen-
formina y debrosoquina, emplendose esta ltima sustancia para detectarlas.
En el plasma existe un fermento denominado pseudocolinesterasa, que inacti-
va ciertos esteres: procana, acetilcolina, succinilcolina, etctera; pues bien, se han
encontrado individuos en los que la succinilcolina tiene un efecto muy prolonga-
do, debido a un dficit de esta enzima, cuya formacin est controlada gentica-
mente; parecen existir diez fenotipos diferentes.
Ciertos individuos presentan anemia hemoltica tras la administracin de cier-
tos frmacos (sulfonamidas, antipaldicos de sntesis, etctera), debido a un dfi-
cit del fermento glucosa-6-fosfato de hidrogenasa se altera el ciclo de las pento-
sas, fuente importante de NADPH2, necesario para la formacin de glutation
reducido, imprescindible para la integridad estructural del hemate; parece ser que
el gen responsable de este defecto enzimtico tiene caractersticas recesivas y va
ligado al cromosoma X.
Otra anomala gentica interesante es la acatalasia, falta de catalasa en sangre
y tejidos; cuando el agua oxigenada entra en contacto con los tejidos, no aparecen
burbujas debidas a desprendimiento de oxgeno.
Factores fisiolgicos
Edad.Desempea un importantsimo papel; el sistema enzimtico metaboli-

zador de frmacos est disminuido en el feto y se incrementa en el recin nacido,
alcanzando los niveles del adulto al cabo de ocho semanas. Por este motivo est
rigurosamente contraindicado la administracin de cloranfenicol a recin nacidos
y prematuros, porque debido al dficit de glucuronil-tranferasa (enzima micro-
somal) no pueden conjugarlo, teniendo lugar la presentacin de un cuadro clnico
de evolucin fatal, denominado sndrome gris del recin nacido y caracterizado
por distensin abdominal, disnea, colapso vasomotor y cianosis.
La especial susceptibilidad de los ancianos a ciertos frmacos no se ha inves-
tigado todava; sin embargo, el sistema microsomal sufre un evidente desgaste con
la edad.
Nutricin.La actividad de muchos enzimas depende del estado nutritivo del
animal. Las dietas carentes de calcio, potasio, cido ascrbico y protenas incre-
mentan la sensibilidad a los frmacos debido a una inhibicin del sistema micro-
somal.
Sexo.En lneas generales, las hembras son mucho ms sensibles a la accin
de los frmacos que los machos. Del mismo modo la morfina manifiesta en la
mujer efectos excitantes que no se presentan en el varn adulto; esto parece ser
debido a su diferente dotacin hormonal, ya que la castracin de los animales
machos incrementa la sensibilidad a los frmacos. La influencia de las hormonas
sexuales masculinas sobre la biosntesis proteica es bien conocida; estas hormo-
nas se comportan como inductores; en efecto, actan despus de un perodo de
BIOTRANSFORMACION DE LOS FRMACOS. FACTORES QUE LA MODIFICAN 61
latencia; la actinomicina, puromicina, cicloheximida y etionina (inhibidores de la

biosntesis proteica) antagonizan su accin; las hormonas incrementan la incorpo-
racin de aminocidos marcados en las protenas y de P32 en el RNA de animales
castrados y, adems, por medio de autorradiografas se ha comprobado su locali-
zacin en la zona nuclear. Las hormonas estrognicas tambin se comportan como
inductores de la sntesis de protenas, pero slo a nivel del aparato genital femeni-
no. El efecto estimulante mximo del metabolismo de frmacos lo presentan los
esteroides anabolizantes (Quinn et al., 1958).
Gestacin.Durante la gestacin aumenta la vulnerabilidad a los frmacos;
este fenmeno se ha relacionado con la elevacin de las cifras de progesterona,
que in vitro inhibe los enzimas glucuronil-transferasa y sulfoquinasa, y los pro-
cesos de hidroxilacin aromtica y N-dealquilacin. Los anticonceptivos ora-
les por este mecanismo aumentan la sensibilidad de los frmacos (Juchau y
Fouts, 1966).
Hormonas.Las hormonas tiroideas en tratamiento prolongado aceleran el
metabolismo de los frmacos. En la diabetes aloxnica est disminuido el meta-
bolismo del hexobarbital y el piramidn, y este efecto es anulado por la ad-
ministracin de insulina. La adrenalectoma inhibe el metabolismo de los frma-
cos, que se restaura por la administracin de corticoides.
Factores farmacolgicos
Va de administracin.El hgado desempea un papel importantsimo en el

metabolismo de los frmacos por estar localizado entre la circulacin portal y la
circulacin general: muchos frmacos que se administran por va oral, al ser rpi-
damente metabolizados, son inactivos (progesterona, estrgenos naturales, etcte-
ra); por va parenteral estos mismos frmacos son eficaces.
Dosis.La fraccin de dosis de un frmaco sujeta a biotransformacion por
una determinada va metablica puede variar si se modifica la dosis; por ejemplo,
en voluntarios humanos se ha comprobado que cuando se administran 400 mg de
androsterona por va oral, un 4,4 por 100 se elimina conjugado con cido sulfrico
y un 48 por 100 con cido glicurnico; cuando se dan 4.000 mg, un 21 por 100 se
elimina conjugado con sulfato y un 47 por 100 como glicurnido.
Unin a las protenas plasmticas.La combinacin de los frmacos con las
protenas plasmticas reduce la eliminacin renal de los frmacos y la velocidad
de su biotransformacion, especialmente la acetilacin; la glicuronoconjugacion no
parece ser afectada. La sulfadimetoxina se combina con las protenas plasmticas
de un 75 a 90 por 100; se elimina en forma libre, un 7 por 100; acetilada, 15 por
100; glicuronoconjugada, 65 por 100. La sulfadiazina, preparado de accin rpi-
da, se elimina en forma libre el 60 por 100; acetilada, 30 por 100; glicuronocon-
jugada, 10 por 100.
pH urinario.La excrecin de los frmacos cidos y bsicos es funcin del
pH urinario; los frmacos cidos se excretan ms fcilmente en medio alcalino y
las sustancias bsicas a pH cido. Si la eliminacin se dificulta por modificar el
pH urinario, el frmaco tiene mayores oportunidades de ser metabolizado y con-

jugado.
Inhibidores de la biotransformacin.Gran nmero de sustancias bloquean el
proceso de biotransformacin por inhibir competitivamente el enzima que blo-
quea un determinado frmaco; el pirogalol y la tropolona bloquean competitiva-
mente el enzima catecol-O-metiltransferasa, prolongando el efecto de las ca-
tecolaminas; los inhibidores de la acetilcolinesterasa potencian los efectos de la
acetilcolina; el alopurinol inhibe la xantino-oxidasa bloqueando la biosntesis del
cido rico. En todos estos casos existe una evidente analoga estructural entre el
frmaco y el inhibidor de su metabolismo. Hay otros casos en los que no existe
esta gran semejanza qumica, y adems son bloqueadas simultneamente muchas
reacciones de biotransformacin, porque resulta inhibido el sistema microsomal
metabolizador de frmacos; estamos en el caso de los inhibidores enzimticos
mltiples, como el SKF 525 A (dietil-amino-difenil-propil-acetato), Lilly 18947,
Sch 5705, Sch 5712, etctera; son sustancias carentes de toda accin farmacolgi-
ca, pero que son capaces de prolongar la duracin de accin de muchsimos medi-
camentos: hexobarbital, dolantina, anfetamina, etctera. Se han utilizado para la
determinacin de la vida media de los frmacos y se asocian a los insecticidas para
potenciar su accin e impedir la aparicin de resistencias. Estos compuestos inhi-
ben gran nmero de reacciones de detoxicacin: deaminacion, oxidacin de cade-
nas laterales, hidroxilacin aromtica, formacin de sulfxidos; el SKF 525 A
inhibe adems las esterasas del plasma.
Los inhibidores de monoamino-oxidasa (IMAO) son inhibidores enzimticos
mltiples; inhiben, adems, los siguientes fermentos: diamino-oxidasa, guanidin-
deaminasa, DOPA-decarboxilasa, succinodehidrogenasa, piridoxalquinasa, etc-
tera; inactivan a todos los enzimas que llevan como coenzima fosfato de piridoxal.
Los IMAO elevan la concentracin de catecolaminas e indolaminas en cerebro,
impidiendo la deaminacion oxidativa, incrementando el tono vital y produciendo
euforia, por lo que se emplean en el tratamiento de la fase depresiva de la ciclo-
frenia; estos medicamentos, que apenas afectan los efectos cardiovasculares de las
catecolaminas naturales, potencian extraordinariamente los efectos circulatorios
de la tiramina, llegando a producir graves crisis hipertensivas, con presentacin,
incluso, de hemorragia cerebral fatal. Ciertos quesos (Camembert, Brie, Stelton,
Cabrales, etctera) muy ricos en tiramina, resultan extraordinariamente peligrosos
en pacientes sometidos a tratamiento con estos frmacos. Los inhibidores de
monoamino-oxidasa inhiben adems la biosntesis del cido gamma amino-butri-
co, posible neurotransmisor en el sistema nervioso central.
Otro inhibidor multienzimtico es el antabs o disulfirn, cuyo mecanismo de
accin se ha expuesto en un apartado anterior; adems inhibe la biotransformacin
de la difenilhidantona y el fermento dopamina beta hidroxilasa. Es un agente que-
lante del cobre. Los nitrofuranos son tambin inhibidores enzimticos mltiples,
inhiben el ciclo de Krebs y se comportan como el antabs.
Estimulantes de la biotransformacin.Se ha comentado en un apartado
anterior el efecto estimulante de los andrgenos y anabolizantes sobre la biotrans-
formacin. Los barbitricos, imipramina, coramina, fenilbutazona, meprobamato
y los hidrocarburos cancergenos tienen esta misma propiedad de inducir la snte-

sis de los enzimas microsomales, por combinarse con los represores, formando el
complejo represor inductor, de acuerdo con la teora de Jacob y Monod; para estos
autores existen dos tipos de genes: genes estructurales, que son los que rigen la
biosntesis proteica, sintetizando el RNA mensajero, sobre el que tiene lugar la
formacin de protenas. El gen estructural depende de un gen operador, y el con-
junto gen estructural-gen operador, constituye un operan. La actividad del opern
depende de otro gen distinto, que est por encima de l, el gen regulador, que
fabrica una molcula denominada represor, que cuando se combina con el gen
operador le bloquea e impide la actividad en el gen estructural. Los frmacos antes
citados se denominan inductores, porque inactivan el represor, que deja de blo-
quear al gen operador y se establece normalmente la sntesis, por eso los barbit-
ricos favorecen la proliferacin del retculo endoplsmico liso. Los inhibidores de
biosntesis proteica, como la actinomicina, que bloquea la replicacin y transcrip-
cin, o la puromicina o etionina, que bloquean la traduccin del mensaje genti-
co, suprimen el efecto inductor de los barbitricos y dems sustancias.
Se distinguen tres tipos de induccin enzimtica: induccin enzimtica tipo
fenobarbital, tipo hidrocarburos policclicos y tipo esteroides anabolizantes. En la
Tabla 3.3 se presentan las caractersticas diferenciales en cada tipo de induccin
enzimtica.
El fenmeno de induccin enzimtica explica el desarrollo de tolerancia a
muchos medicamentos (barbitricos, meprobamato, etctera) y las numerosas
interacciones que se presentan cuando se asocia a un determinado frmaco un
inductor enzimtico, lo que puede tener importantes consecuencias teraputicas;
por ejemplo, la asociacin fenobarbital-difenil-hidantona se utiliza en el trata-
miento de la epilepsia; en administracin crnica el fenobarbital acelera su propia
biotransformacin y la de la difenilhidantona, disminuyendo el poder anticonvul-
sivante de la asociacin; son muy conocidas las interacciones barbitricos-anti-
coagulantes dicumarnicos, fenilbutazona-dicumarnicos (Conney, 1967).
Tabla 3.3. Tipos de induccin enzimtica

No slo son inducidos los enzimas de biotransformacin de frmacos, sino

enzimas endgenos; por ejemplo, los barbitricos inducen el enzima delta amino-
levulinato sintetasa, originando la sntesis de porfrinas anormales y provocando
crisis de porfiria aguda.
La induccin de los enzimas de biotransformacin puede ser interesante en
ciertos casos, como la hiperbilirrubinemia del recin nacido o en el sndrome gris,
en los que la administracin de fenobarbital puede inducir la sntesis del enzima
glicuroniltransferasa, de la que el recin nacido tiene un considerable dficit (Ve-
lasco, 1971).
La reserpina acelera el catabolismo de las catecolaminas, indolaminas y cido
gamma aminobutrico (GABA), por depletarlos de los depsitos correspondientes
en las terminaciones nerviosas, pasando a citoplasma libre, donde son degradados
por los enzimas mitocondriales.
Factores patolgicos
En el estrs se presenta un incremento de la biotransformacin debido a la

liberacin de glucocorticoides inductores de la biosntesis proteica.
En la insuficiencia y cncer hepticos existe una inhibicin de la biotransfor-
macin que tiene lugar tambin en la insuficiencia renal.
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4
Leyes generales de la farmacocintica *
SUMARIO: PRINCIPIOS BSICOS Y DEFINICIONES.PAUTAS DE ADMINISTRA-

CIN DE FRMACOS. Administracin de una nica dosis por va intravenosa. Dosis
oral nica. Perfusin endovenosa. Administracin de frmacos en forma discontinua a
dosis e intervalos fijos.FARMACOCINTICA EN MODELOS BICOMPARTI-
MENTALES.MONITORIZACIN DE FRMACOS.BIBLIOGRAFA.
PRINCIPIOS BSICOS Y DEFINICIONES
Para producir su efecto teraputico, el medicamento debe alcanzar su lugar de

accin en una cantidad adecuada y en un tiempo determinado. En consecuencia,
el efecto farmacolgico depende del comportamiento del principio activo en el
organismo en igual medida que de la cantidad administrada.
ha farmacocintica es el estudio in vivo de la absorcin, distribucin, metabo-
lismo o biotransformacin y de la eliminacin de un medicamento. Las cantidades
del principio activo y de sus metabolitos se miden en la sangre y, si es posible, en
los tejidos, la orina y las heces. Ciertos mtodos matemticos permiten anali-
zar los resultados experimentales para deducir de ellos el comportamiento del
medicamento a corto y a largo plazo.
El modelo constituye una representacin simblica y simplificada del organis-
mo estudiado. Debe permitir una explicacin coherente de los resultados
experimentales y sobre todo predecir el comportamiento del medicamento en con-
diciones que todava no han sido estudiadas.
(*) He reducido las expresiones matemticas a su mnima expresin, teniendo en cuenta que se trata de un
libro introductorio; aun as el lector puede prescindir de ellas en la lectura del captulo; eso s, conviene que se
fije detenidamente en las grficas para obtener una buena comprensin del mismo. Adjunto una extensa y esco-
gida bibliografa para aquel lector que desee profundizar adecuadamente.
Compartimientos.El medicamento y/o sus metabolitos se distribuyen en

uno o varios tejidos del organismo (por ejemplo: la sangre, el lquido intracelular,
el tejido adiposo, el feto). Cualquier conjunto de tejidos de aspecto homogneo,
desde el punto de vista cintico recibe el nombre de compartimiento. Desde el
punto de vista matemtico se puede asimilar tal compartimiento a un lquido
isotpico, es decir, homogneo en cuanto a la distribucin de las molculas.
Se dir que un compartimiento perifrico es superficial cuando se encuen-
tra en equilibrio rpido con el compartimiento central (sangre), o profundo en
el caso de que ese equilibrio sea lento. Por regla general, no se atribuir un signi-
ficado anatomofisiolgico al compartimiento, aunque a veces se utilice el trmino
tejido. No obstante, se renuncia a imaginar modelos demasiado complicados, pues
entonces se torna posible calcular una infinidad de soluciones que son satisfacto-
rias en el plano matemtico, pero sin relacin con la realidad. Del mismo modo es
necesario evitar los modelos cuya excesiva simplicidad representara un rechazo
de las pruebas experimentales.
Constantes de velocidad.Ciertas barreras separan los compartimientos y
demoran la libre difusin de las molculas entre los mismos. Las constantes de
velocidad determinan las velocidades de los pasajes, por ello es fundamental
conocer los principios de cintica qumica cuya aplicacin a la cintica de frma-
cos ha sido tan fecunda.
Cintica lineal o de primer orden.En este tipo de cintica la velocidad de
paso de un compartimiento a otro es proporcional en cada instante a la concentra-
cin de frmaco que no ha desaparecido todava.
donde c es la concentracin de sustancia que no ha pasado todava en el instante t

y k es la constante de velocidad. Como se trata de una funcin derivada, hay que
calcular la funcin primitiva integrando la ecuacin entre la concentracin c0
cuando t = cero y la concentracin c en el instante t resulta:
en forma exponencial la ecuacin se expresa as:
pasando a logaritmos decimales
expresada en forma exponencial
la vida media o tiempo necesario para que la concentracin en un compartimien-

to se reduzca a la mitad para una cintica de primer orden es:
LEYES GENERALES DE LA FARMACOCINTICA 69
En la Figura 4.1 se representa una cintica de desaparicin de un frmaco de

primer orden; en un sistema cartesiano se pone en abscisas el tiempo en horas y en
ordenadas la concentracin de frmaco y se obtiene una curva exponencial; la can-
tidad de frmaco que desaparece en cada instante es proporcional a la concentra-
cin. Si se representa en ordenadas el logaritmo de la concentracin y en abscisas
el tiempo, se obtiene una lnea recta cuya pendiente es k/2,303 y grficamente se
puede calcular el valor de la constante k y de la vida media.
Figura 4.1. Cintica de desaparicin plasmtica de primer orden. A) Representacin normal;

B) representacin semilogartmica
Cintica no lineal.Este tipo de cintica se presenta cuando las transferen-

cias no son de primer orden. Se distinguen dos casos caractersticos: la cintica de
orden cero, cuando la velocidad de transferencia es constante e independiente de
la concentracin, que ocurre, por ejemplo, cuando se saturan mecanismos de
transporte o cuando se saturan enzimas encargados de metabolizar una determina-
da sustancia. El ejemplo ms caracterstico es el del etanol, que se metaboliza en
el organismo a una velocidad constante de 8-12 ml/hora. Cuando se representa la
cintica de orden cero en un sistema cartesiano se obtiene una lnea recta (Fig. 4.2);
la representacin semilogartmica es la de una curva convexa. Otro ejemplo de
cintica no lineal es la cintica dosis dependiente micaeliana, que es un caso inter-
medio entre las dos cinticas anteriormente expuestas; con concentraciones bajas
de frmaco la cintica es de primer orden y cuando hay un incremento de concen-
Figura 4.2. Cintica de desaparicin plasmtica de orden cero. A) Representacin normal; B) re-
presentacin semilogartmica
tracin hay una saturacin enzimtica o de los sistemas de transporte y se produ-

ce una considerable acumulacin de frmaco dentro de mrgenes estrechos de
dosificacin; son ejemplos caractersticos de esta cintica, la desaparicin plasm-
tica de fenitona, salicilatos y dicumarol, entre otros. La ecuacin correspondien-
te a este tipo de cintica es:
siendo c la concentracin, Vm la velocidad mxima y K la constante de Micaelis.

rea bajo la curva (ABC o AUC).Es un sistema de representacin que
relaciona las variaciones de la concentracin plasmtica de un frmaco en funcin
del tiempo. El rea total comprendida bajo la curva de la grfica es el parmetro
ms til para valorar en trminos relativos la cantidad de frmaco que se ha absor-
bido desde el lugar de administracin.
Matemticamente:
El rea bajo la curva est relacionada con la dosis administrada y con el aclara-
miento del frmaco. Las unidades del rea bajo la curva son: minutos x mg/ml.
En la Figura 4.3 se representa el rea bajo la curva tras la administracin in-
travenosa de un frmaco y tras la administracin oral del mismo frmaco. El
rea bajo la curva se determina por mtodos matemticos, geomtricos o pla-
nimtricos.
Volumen aparente de distribucin (Vd).Es el volumen aparente en el que
se distribuye un frmaco inmediatamente despus de su administracin intraveno-
sa En la Figura 4.1, vase grfica superior, se muestra que cuando la concentra-
cin plasmtica se mide tras la inyeccin del frmaco y se representa frente al
tiempo, esta curva se transforma en lnea recta cuando en ordenadas se representa
el logaritmo de la concentracin plasmtica. La extrapolacin de esta lnea hasta
el tiempo cero nos da la concentracin plasmtica inicial (C0). La cantidad de fr-
maco que se encuentra en el organismo en este momento (es decir, la dosis inyec-
tada) viene dada por esta concentracin multiplicada por el volumen en el que se
distribuye (Vd), esto es:
Vd es el volumen aparente que no tiene que ser necesariamente el volumen en

el que se disuelve el frmaco ya que no tiene en cuenta el que pueda ser secues-
trado por algunos tejidos, secuestro que podra disminuir la concentracin plasm-
tica inicial (Co) y a menudo aumentar mucho el valor de Vd.
El volumen aparente de distribucin puede calcularse tambin aplicando la si-
guiente frmula:
Figura 4.3. rea bajo la curva (ABC). A) Tras la administracin de una dosis intravenosa; B) tras
la administracin de una dosis oral
siendo D la dosis del frmaco, ABC el rea bajo la curva y ke la constante de eli-
minacin.
Aclaramiento o depuracin es el volumen de sangre o plasma que se depura
de frmaco por unidad de tiempo y se define como el producto del volumen apar-
te de distribucin (Vd) por la constante de eliminacin:
siendo D la dosis y ABC el rea bajo la curva.

LEYES GENERALES DE LAFARMACOCINTICA 73
Biodisponibilidad.Es la fraccin de frmaco administrado que llega en for-

ma activa y sin metabolizar a la circulacin sistmica. La biodisponibilidad (F) se
determina calculando el cociente resultante de dividir el rea bajo la curva despus
de la administracin oral por el rea bajo la curva tras la administracin intrave-
nosa de la misma dosis:
El valor de F oscila entre 0 y 1.
Tambin puede calcularse la biodisponibilidad a partir de las curvas acumu-

lativas de excrecin urinaria.
La baja biodisponibilidad de un frmaco no necesariamente se debe a un de-
fecto de absorcin, sino que puede ser debida a su metabolismo en el intestino
(pared) o a su rpida captacin y metabolismo por el hgado durante la primera
circulacin a travs de este rgano (fenmeno de primer paso).
Puede ocurrir a veces que preparaciones de un mismo frmaco por distintos
fabricantes presentan distinta biodisponibilidad, lo que puede producir problemas
en un paciente al cambiar sin querer de uno a otro. La fenitona y la digoxina sue-
len presentar con frecuencia problemas de biodisponibilidad. En la Figura 4.4 se
representan los procesos que tienen lugar cuando se administra una cpsula o una
tableta que se ponen en contacto con un lquido en el momento de su absorcin
oral (Wagner, 1971).
Modelos farmacocinticos.La farmacocintica considera al organismo
dividido en compartimientos acuosos o no, pero siempre sectores virtuales del
organismo en los cuales el frmaco se considera distribuido uniformemente. Si el
medicamento no presenta afinidad o retencin especfica por ningn elemento
Figura 4.4. Procesos que tienen lugar cuando una cpsula o tableta se ponen en contacto con un
lquido en el momento de su absorcin oral
orgnico particular y se distribuye instantneamente, se habla de modelo mono-

compartimental; si el frmaco no se distribuye instantneamente o lo hace de un
modo heterogneo, se est ante los modelos de distribucin bi o policomparti-
mentales; en el modelo bicompartimental existe un compartimiento central del
cual siempre forma parte el plasma y otro perifrico (Figura 4.5).
La cintica de eliminacin en el modelo bicompartimental es biexpo-
nencial, rigindose por dos constantes de disposicin: una rpida, o alfa, y otra
ms lenta (beta). En el modelo bicompartimental los niveles plasmticos son
la resultante de dos procesos de primer orden (biexponencial), siendo la
ecuacin:
PAUTAS DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS
Administracin de una nica dosis por va intravenosa
Es el ejemplo ms sencillo de administracin de medicamentos, ya que

el frmaco se introduce directamente en la sangre, por lo que slo se estudia
su distribucin y su eliminacin; si la cintica de desaparicin plasmtica es
de primer orden, la concentracin del frmaco decrece de forma exponencial
(Figura 4.1). La administracin de una nica dosis por va intravenosa (bolus)
se presenta en la clnica cuando se administra un espasmoltico en un clico
nefrtico.
Figura 4.5. Modelos de distribucin mono y bicompartimental (ms explicacin en el texto)

LEYES GENERALES DE LA FARMACOCINETICA 75
Figura 4.6. Representacin grfica de la funcin biexponencial de cintica de eliminacin segn

un modelo bicompartimental y separacin de los dos componentes rectilneos
Dosis oral nica
Cuando se administra una dosis oral nica de un medicamento a un individuo

aparece primero un aumento y luego una disminucin en la concentracin plasm-
tica, como puede apreciarse en la Figura 4.7. El aumento en la concentracin se
produce en la fase de absorcin. La parte descendente de la curva se suele cono-
cer como fase de eliminacin; sin embargo, la eliminacin comienza en el mismo
momento en que hay medicamento en plasma y la absorcin acaba cuando ya no
llega ms medicamento desde el tracto gastrointestinal. Un ejemplo caracterstico
de administracin de una dosis oral nica es la administracin aislada de un
analgsico.
Figura 4.7. Dosis oral nica. A) Curva de invasin; B) curva de eliminacin; C) curva resultante.
Perfusin endovenosa
La cintica del proceso de perfusin endovenosa se basa en el principio de la

meseta o del platean: Si la velocidad de entrada a un sistema es constante, o sea,
es un proceso de orden cero, y la velocidad de salida del sistema es exponencial,
la concentracin de frmaco en el sistema aumentar hasta alcanzar un equilibrio
en el que la velocidad de entrada ser igual a la de salida; la concentracin en
estado de equilibrio estacionario (CEE) se alcanzar al cabo de 5-6 semividas
plasmticas y ser igual a:
siendo k el ritmo de infusin y tl/2 la semivida plasmtica.

Como la concentracin en estado de equilibrio estacionario CEE tarda en
alcanzarse 5-6 semividas plasmticas, si se necesita alcanzar esta concentracin
antes tiene que administrarse una dosis de ataque o una dosis de carga y luego con-
tinuar con la perfusin.
Las consideraciones que se aplican a la perfusin endovenosa tambin se pue-
den aplicar a otra serie de situaciones en las que el medicamento se incorpora a ve-
locidad constante. Por ejemplo, este comportamiento farmacocintico se mani-
fiesta durante la inhalacin de un gas anestsico o tambin durante la aparicin en
sangre de un medicamento que se va cediendo a partir de una formulacin de libe-
racin lenta (por ejemplo, un implante subcutneo).
En la Figura 4.8 se representa un ejemplo de perfusin intravenosa.
Administracin de frmacos en forma discontinua a dosis

e intervalos fijos
La mayora de los medicamentos se administran ms de una vez. Normal-

mente, un paciente recibe en el curso del tratamiento mltiples administraciones
del medicamento. Si las dosis se dan lo suficientemente alejadas en el tiempo las
unas de las otras como para que se comporten de forma independiente, se obtie-
ne el perfil que se muestra en la Figura 4.9, donde cada dosis anterior ha sido eli-
minada completamente, pero esta planificacin no es satisfactoria. Si las dosis
son extremadamente pequeas y se administran a intervalos muy cortos de tiem-
po, se obtiene un perfil que se aproxima mucho a la perfusin endovenosa (Figu-
ra 4.10). En la prctica se suelen administrar dosis pequeas varias veces al da,
con lo que la curva de concentracin plasmtica-tiempo tiene el perfil que se
muestra en la Figura 4.11. La magnitud de crestas y valles alrededor de los valo-
res medios depende de la magnitud y frecuencia de las dosis y de la velocidad
de eliminacin. De cualquier manera, despus de la administracin repetida de
dosis del medicamento se alcanzar una meseta de concentracin (nivel en equi-
librio). La meseta tendr valores mximo y mnimo segn sea la frecuencia en
Figura 4.8. A) Perfusin intravenosa simple; la concentracin en estado de equilibrio estaciona-

rio se alcanza al cabo de 4-5 semividas plasmticas. B) Perfusin intravenosa con dosis de carga
que permite alcanzar antes el estado de equilibrio estacionario (CEE)
la dosificacin. La concentracin media o concentracin en estado de equilibrio

estacionario que no es exactamente la media aritmtica o geomtrica entre la
concentracin mxima o mnima (CEE), vendr determinada por la velocidad de
administracin del medicamento y por la velocidad de eliminacin. La concen-
tracin en estado de equilibrio estacionario (CEE) o concentracin media en
meseta se alcanzar cuando la velocidad de entrada del medicamento se iguale
a la velocidad de eliminacin. Puede considerarse que la perfusin intravenosa
es un caso particular de la administracin de dosis fijas en el que el intervalo es
infinitamente pequeo y, por tanto, el ritmo de administracin se considera
constante.
El 50 por 100 de la concentracin en estado de equilibrio estacionario se
alcanza en un semiperodo o semivida plasmtica, el 75 por 100 en dos semi-
perodos, el 87,5 por 100 en tres semiperodos y el 97 por 100 en cinco semi-
perodos o semividas plasmticas; se puede acortar el tiempo necesario para con-
seguir la concentracin en estado de equilibrio estacionario (CEE) administrando
Figura 4.9. Administracin de dosis Jijas a intervalos fijos (T) cuando los intervalos estn muy distancia-
dos. A) Administracin intravenosa. B) Administracin oral. Al administrarse la nueva dosis cuando prctica-
mente se ha eliminado la anterior, no hay acumulacin, pero los niveles eficaces se mantienen poco tiempo
Tiempo
Figura 4.10. Administracin de dosis jijas a intervalos fijos de tiempo cuando el intervalo de
administracin (T) es muy corto. Se observa acumulacin y la curva se aproxima extraordinaria-
mente a la perfusin intravenosa
Figura 4.11. Representacin grfica de las variaciones de concentracin plasmtica en un rgi-

men teraputico de dosis repetidas por va intravenosa. Cuando se ha alcanzado la meseta de con-
centracin en el estado de equilibrio, el rea bajo la curva de concentracin plasmtica tras la
primera dosis es igual al rea bajo la curva de concentracin plasmtica de cada intervalo de dosifi-
cacin (dibujo sombreado). Cuando la administracin es oral los picos son ms redondeados, como
puede apreciarse en la Figura 4.9.B), pero se presenta el mismo fenmeno de acumulacin. Obser-
ver tambin la Figura 4.12.B)
una dosis de ataque o de carga, esto es particularmente importante en frmacos

con una vida media larga, como la digoxina (Figura 4.12).
Para modelos monocompartimentales la concentracin en estado de equilibrio
estacionario (CEE) se calcula aplicando la siguiente frmula:
donde D es la dosis, F es la biodisponibilidad; cuando la administracin es

intravenosa F = 1; T = el intervalo o tiempo transcurrido entre las dosis sucesivas;
ke = constante de eliminacin; Vd = volumen aparente de distribucin, y t1/2 = se-
miperodo o semivida plasmtica.
La dosis de carga o dosis de ataque se calcula aplicando la siguiente frmula:
Dosis de ataque = CEEVd/F
La dosis de mantenimiento se calcula aplicando la siguiente frmula:

Figura 4.12. Dosis inicial ms dosis de mantenimiento en el modelo monocompartimental. A) Ad-

ministracin intravenosa; B) administracin oral.
FARMACOCINTICA EN MODELOS BICOMPARTIMENTALES
Los clculos expuestos hasta ahora pertenecen al modelo monocompartimen-

tal; sin embargo, los casos de dosis mltiples para modelos bicompartimentales
pueden basarse en los clculos descritos para el modelo monocompartimental,
sustituyendo ke por beta, C0 por B (Fig. 4.6) y Vd por el volumen aparente de dis-
tribucin en fase estacionaria.
MONITORIZACIN DE FRMACOS
La monitorizacin de los niveles plasmticos o sricos de frmacos es una
prctica clnica que consiste en controlar la cantidad de frmaco presente en el
suero o en el plasma con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento prescrito y as
individualizar ste para cada paciente. Slo se puede evaluar la eficacia de un fr-
maco mediante niveles sricos cuando exista una buena correlacin entre dichos
niveles y su efecto teraputico. Se justifica la monitorizacin de niveles sricos de
frmacos cuando existe una amplia variacin interindividual en el metabolismo de
los frmacos, cuando el frmaco tiene una cintica de desaparicin plasmtica
dosis dependiente micaeliana (fenitona, salicilatos), cuando el rango teraputico
es estrecho, como ocurre con los glucsidos cardiacos, antiarrtmicos, amino-
glicsidos, etctera; cuando existe dificultad de reconocimiento de los efectos
teraputicos y txicos en base a criterios clnicos; cuando existen enfermedades
que alteran la farmacocintica (insuficiencia heptica, renal, etctera); cuando se
presentan interacciones medicamentosas y, finalmente, cuando se sospecha falta
de cumplimiento teraputico.
La monitorizacin de los niveles plasmticos de frmacos debe realizarse
correctamente, las muestras tienen que obtenerse en las condiciones en las que la
concentracin plasmtica determinada refleje ptimamente los efectos, esto es,
cuando se haya alcanzado el nivel estable, es decir, el equilibrio entre el compar-
timiento central y el compartimiento perifrico y en un momento fijo del da, habi-
tualmente antes de la primera dosis de la maana (Gonzlez, 1986; Armijo, 1983).
La Tabla 4.1 recoge las concentraciones teraputicas y txicas de los frmacos en
los que actualmente existe indicacin de monitorizacin de niveles sricos, y en la
Tabla 4.2 se recogen parmetros farmacocinticos de algunos frmacos muy
conocidos.
Tabla 4.1. Concentraciones teraputicas y txicas de los frmacos en los que

actualmente existe indicacin de monitorizacin de niveles sricos
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5
Farmacodinamia general
SUMARIO: ACCIONES FARMACOLGICAS FUNDAMENTALES DE LOS MEDI-

CAMENTOS. Estimulacin. Depresin. Irritacin. Reemplazo. Accin antiinfeccio-
sa.LUGAR Y MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS. Receptor. Cur-
vas dosis-efectoFACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS
FRMACOS. Factores fisiolgicos. Factores farmacolgicos. Factores patolgicos.
Otros factores.BIBLIOGRAFA. Monografas y revisiones.
ACCIONES FARMACOLGICAS FUNDAMENTALES

DE LOS MEDICAMENTOS
Se denomina accin farmacolgica la modificacin que produce una sustan-

cia de las funciones del organismo incrementndolas o deprimindolas.
Las acciones farmacolgicas de los medicamentos fueron sistematizadas por
el gran farmaclogo ingls Cushny en 1915; tiene que tenerse en cuenta un prin-
cipio fundamental: las modificaciones que imprimen los frmacos en los orga-
nismos vivos son de carcter cuantitativo y no cualitativo; dicho de otra forma:
los frmacos no crean nunca acciones fisiolgicas nuevas, se limitan a modifi-
carlas, incrementndolas o disminuyndolas: ste es uno de los pocos dogmas de
la Farmacologa. Los medicamentos tampoco restauran la integridad normal de
las clulas lesionadas por la enfermedad; as, por ejemplo, los anticidos y los
anticolinrgicos no curan la lcera gastroduodenal, pero al neutralizar el cido
clorhdrico del estmago o impedir su secrecin facilitan la cicatrizacin de la
lcera. El efecto o respuesta de un frmaco es una manifestacin de la accin de
la sustancia que puede apreciarse con los sentidos del observador o mediante apa-
ratos.
Las acciones farmacolgicas fundamentales son las siguientes:
Estimulacin
Se define como un incremento en la actividad de clulas especializadas,

aumentando su funcin; por ejemplo, la cafena estimula la actividad del sistema
nervioso central, la anfetamina estimula la actividad del centro respiratorio inhi-
bido por los depresores centrales, los neurotransmisores pueden tener efectos es-
timulantes 1 (por ejemplo, la 5 hidroxitriptamina, acetilcolina, norepinefrina, etc-
tera). La estimulacin repetida conduce al agotamiento y a la depresin.
Depresin
Es la disminucin de la actividad funcional de clulas especializadas; como se

ha especificado en el apartado anterior, la depresin puede ser consecuencia de
una estimulacin. La regitina inhibe la actividad de las estructuras adrenrgicas,
bloqueando alfa receptores. Los hipnticos deprimen la actividad del sistema ner-
vioso central. Hay que considerar la importancia de la pseudoexcitacin que pro-
ducen ciertos medicamentos, como el etanol, anestsicos generales, etctera, que
inducen una inhibicin de inhibiciones y pueden ser confundidos con los frma-
cos estimulantes; de acuerdo con la ley de Hughlings-Jackson de la parlisis des-
cendente, a medida que se inhiben centros superiores se liberan los inferiores. El
etanol es un potente frmaco pseudoexcitante. Puede ocurrir que un frmaco sobre
unas estructuras sea estimulante y sobre otras simultneamente sea depresor; as,
por ejemplo, la atropina inhibe las estructuras colinrgicas actuando como anta-
gonista competitivo a nivel de los receptores muscarnicos, y a nivel del sistema
nervioso central se comporta como estimulante y alucingena.
Irritacin
Es una estimulacin intensa, que va seguida de lesin anatmica y se ejerce

sobre estructuras y funciones no especializadas. Para Cushny, este tipo de accin
farmacolgica cursa con alteraciones de la morfologa, crecimiento y nutricin de
las clulas, se refiere a la accin de frmacos que producen inflamacin, necrosis,
corrosin, etctera; su accin no es selectiva ni demasiado deseable y tiene cierta
importancia en teraputica dermatolgica; se ejerce fundamentalmente sobre los
tejidos epitelial y conectivo. La irritacin excesiva conduce a la necrosis y a la
desintegracin. Ejemplos de frmacos irritantes son: los mercuriales utilizados
como diurticos, purgantes antracnicos, vesicantes, custicos, etctera. La ac-
cin contraria es la demulcente o protectora (pomadas, glicerina, goma arbiga,
etctera).
1
No siempre los neurotransmisores tienen efectos estimulantes, ya que pueden provocar hiperpolarizacin
de las membranas y comportarse como depresores.
FARMACODINAMIA GENERAL 89
Reemplazo
Es la accin de frmacos para el tratamiento de enfermedades carenciales o

debidas a una insuficiencia, es una teraputica de sustitucin; por ejemplo, la tiro-
xina en el tratamiento del hipotiroidismo, los andrgenos y estrgenos en las
insuficiencias gonadales, la vitamina B12 en la anemia perniciosa, hierro en las
anemias hipocrmicas, etctera.
Accin antiinfecciosa
Cuando el organismo ha sido invadido por parsitos o microbios es importan-

te disponer de sustancias que maten o inhiban el desarrollo del agente invasor
(poder etiotropo) sin afectar al husped; el cociente entre el poder etiotropo/poder
organotropo (efecto sobre el husped) se denomina ndice quimioterpico, que
debe ser lo ms elevado posible.
LUGAR Y MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS
Los medicamentos pueden realizar su accin sin necesidad de ser absorbidos;

por ejemplo, cuando se aplican sobre piel o mucosas ya intactas, ya inflamadas o
ulcerosas, y se habla en este caso de accin local o tpica; de esta forma actan
los medicamentos irritantes o protectores. Otras veces los frmacos actan des-
pus de haber sido absorbidos, y se habla entonces de accin sistmica o general.
Muchas sustancias pueden actuar directamente sobre las clulas efectoras, como
la epinefrina o la acetilcolina, o pueden actuar deforma indirecta favoreciendo la
liberacin de una sustancia de accin directa; por ejemplo, la tiramina o anfetami-
na, que liberan norepinefrina en la terminacin nerviosa adrenrgica, o los inhibi-
dores de colinesterasa, que impiden la degradacin por hidrlisis de la acetilcoli-
na prolongando sus efectos.
especfica. Para explicar la primera posibilidad se recurre a la teora de receptores
formulada por Langley en 1878 y que ser comentada posteriormente. En los fr-
macos que actan de forma no especfica su actividad biolgica est relacionada
con su potencial qumico o actividad termodinmica (Principio de Ferguson). La
actividad termodinmica es una funcin que representa el grado de saturacin de
una sustancia dada en un determinado sistema. Los frmacos de accin no espec-
fica tienen una toxicidad de tipo fsico-qumico modificando propiedades, tales
como: adsorcin, permeabilidad de membrana, coagulacin de protenas, etcte-
ra. En estos frmacos de accin no especfica no hay relacin estructura-actividad;
destacan las siguientes sustancias: dimetilsulfxido, anestsicos generales inhala-
torios, barbitricos, hidantonas, antispticos, disolventes, etctera.
Los frmacos de accin especfica presentan relacin estructura-actividad y se
fijan sobre receptores.
Receptor
Se denomina receptor la parte de molcula viva que interacciona espec-

ficamente con un frmaco; el receptor est constituido fundamentalmente por pro-
tenas que se encuentran en la superficie de la membrana con las que interaccio-
nan frmacos hidrosolubles (monoaminas o pptidos) que no pueden penetrar en
el citosol; otras veces los receptores son protenas intracelulares que reaccionan
con sustancias liposolubles como las hormonas esteroideas o las hormonas tiroi-
deas. Se entiende por afinidad la capacidad que tiene un frmaco de unirse a un
receptor especfico. Se entiende por afinidad intrnseca o eficacia la capacidad
que tiene un frmaco unido a un receptor de producir un efecto farmacolgico que
es funcin de la dosis aplicada; el valor de la actividad intrnseca oscila entre cero
y uno. Un frmaco agonista perfecto es una sustancia que tiene afinidad y la mxi-
ma actividad intrnseca, es decir, que es capaz de producir el efecto mximo. Un
frmaco antagonista competitivo es una sustancia que tiene afinidad por el recep-
tor, pero carece de actividad intrnseca, se combina con el receptor en el mismo
punto que lo hace el agonista, siendo ste excluido; si se aumenta la concentracin
de agonista, se revierte el bloqueo. Existen algunos casos muy raros de antago-
nismo competitivo irreversible; por ejemplo, la fenoxibenzamina, que forma un
enlace covalente con el receptor alfa adrenrgico y cuyo carcter competitivo se
demuestra mediante los experimentos de proteccin de receptores. Se entiende
por agonista parcial aquel frmaco capaz de inducir una respuesta, pero que no
puede producir la respuesta mxima normal, por eso el agonista parcial antagoni-
za agonistas ms poderosos. El agonista parcial tiene una actividad intrnseca
mayor de cero pero menor de uno y comparte propiedades comunes de los frma-
cos agonistas y de los antagonistas competitivos, a dosis bajas estimula y a dosis
altas antagoniza; ejemplos caractersticos de agonistas parciales son la nalorfina.
nicotina, alfa metilnoradrenalina, etctera. En el antagonismo no competitivo el
inhibidor no acta en el mismo receptor (R) sobre el que se fija el agonista, sino
en una zona prxima (R) ntimamente relacionada con l; aumentando la con-
centracin de agonista no se puede revertir el efecto y nunca se obtiene la res-
puesta mxima; la presencia del inhibidor no competitivo disminuye la actividad
intrnseca del agonista. Un ejemplo caracterstico de antagonismo no competitivo
es el existente entre la noradrenalina y la papaverina.
Entre las consecuencias de la interaccin frmaco-receptor destacan cambios
de permeabilidad de membrana (depolarizacin o hiperpolarizacin), fenmenos
de activacin o inhibicin enzimticas, formacin de segundos mensajeros (3-5
AMP cclico, 3-5GMP cclico, inositol 1,4,5 trifosfato, diacilglicerol, prosta-
glandinas, etctera), fenmenos de desrepresin (hormonas esteroideas), pero
quiz una de las consecuencias mejor estudiadas en estos ltimos aos es la regu-
lacin de receptores, que implica tanto su recambio como la modificacin de sus
propiedades. El proceso de regulacin est gobernado por los propios frmacos.
Se habla de regulacin homologa, cuando el frmaco actuando sobre su receptor
regula su propia respuesta, y de regulacin heterloga, cuando un frmaco
actuando sobre su receptor regula la respuesta de otro frmaco (accin permisiva).
En estos fenmenos de regulacin puede haber cambios en la afinidad del frma-

co por el receptor o modificaciones en el nmero de receptores. Frecuentemente
los frmacos agonistas suelen regular a la baja el nmero de sus propios recepto-
res (down regulation), mientras que los frmacos antagonistas producen el fen-
meno contrario, aumento del nmero de receptores (up regulation). La regulacin
del nmero y/o sensibilidad de los receptores tiene gran inters en psicofarmaco-
loga; pinsese por un momento en el fenmeno de discinesia tarda provocado
por los neurolpticos administrados crnicamente, o en el mecanismo de accin
de los frmacos timolpticos, que actan tras un perodo de latencia de tres-cuatro
semanas, al cabo de las cuales aparecen fenmenos de supersensibilidad para
receptores adrenrgicos alfa, y subsensibilidad para receptores alfa, y triptaminr-
gicos 5HT2.
Identificacin de receptores.Los dos mtodos ms empleados para la
identificacin de receptores son los mtodos farmacolgicos y las tcnicas de fija-
cin de radioligandos marcados. Los mtodos farmacolgicos de identificacin de
receptores se basan en el empleo de antagonistas y agonistas especficos en pre-
paraciones de tejidos u rganos aislados; se cuantifican los resultados utilizando
algunos parmetros, como el pDx o el pD2 para los agonistas y el pAx o el pA2 para
los antagonistas competitivos; no se entra en la descripcin de estos parmetros y
se remite al lector a la bibliografa reseada al final del captulo. La tcnica de fija-
cin de radioligandos marcados estudia directa y exclusivamente la fijacin del
frmaco a su receptor y consiste en la incubacin del agonista o antagonista mar-
cado con una preparacin conteniendo receptores, seguida de la separacin de los
complejos formados por el receptor y el ligando marcado del ligando marcado no
unido a receptores mediante filtracin, centrifugacin o precipitacin (Figura 5.1).
La representacin de Scatchard se emplea para representar los resultados de la
fijacin estereoespecfica de ligandos marcados.
Existen tcnicas ms sofisticadas en el estudio de receptores; por ejemplo, el
empleo de la biotecnologa y el desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a
receptores. Las tcnicas autorradiogrficas en cerebros humanos de sujetos sanos
y enfermos y la tomografa por emisin de positrones pueden en un futuro cerca-
no contribuir a la elaboracin de mapas de receptores.
Curvas dosis-efecto
Entre la dosis y el efecto de un frmaco existen dos tipos de relaciones:

cualitativa o cuantal y gradual o cuantitativa, que relaciona la dosis con la magni-
tud de la respuesta.
Cualitativa, cuantal o de tipo todo o nada.Relaciona la frecuencia con la
cual una dosis de un frmaco provoca una respuesta fija del tipo todo o nada
(muerte del animal, presentacin del estro, convulsiones hipoglucmicas, sueo,
etctera) en un grupo de animales de experimentacin, y se clasifica cada animal
en dos grupos; reaccionante y no reaccionante. En este caso, como en el anterior,
existe una dosis umbral por debajo de la cual no aparece ningn efecto. Si los
Figura 5.1. Esquema de la tcnica de identificacin de receptores mediante la fijacin de radio-

ligandos. Inicialmente se procede a una incubacin de una suspensin de membranas celulares con-
teniendo el receptor y un frmaco marcado radioactivante y con capacidad para fijarse selectiva-
mente al receptor. Una vez fijado el frmaco marcado al receptor durante el perodo de incubacin,
se trata de separar el complejo receptor-frmaco marcado del frmaco marcado libre mediante una
filtracin que deja escapar a este ltimo. A partir del frmaco marcado unido a los receptores y rete-
nido en el filtro, puede, posteriormente, calcularse el nmero de receptores y su constante de diso-
ciacin para ese frmaco
datos se llevan a un sistema cartesiano, poniendo en abscisas la dosis y en ordena-

das el nmero de animales que reacciona, tenemos una curva anloga a la de Gaus.
La forma de esta curva ya no es til para el anlisis de las respuestas cuanta-
les, por lo que debe ser transformada. La curva acumulativa o integral de la curva
normal, obtenida por modificacin de la anterior, resulta de poner en el eje de abs-
cisas la dosis del frmaco y en ordenadas el porcentaje de animales que responde
al frmaco. Este tipo de curva tiene forma sigmoide, pero puede ser asimtrica;
por eso se mejora la representacin si en vez de colocar en abscisas la dosis del
frmaco, se pone el logaritmo de la misma; esta variante es tambin sigmoide,
pero simtrica, y la parte central es una lnea recta; los extremos de la curva no son
lineales y las respuestas lmites se encuentran en las asntotas. La curva puede
transformarse en recta mediante un artificio, recurriendo al clculo de probits.
Si en una curva normal integrada se transforma el porcentaje de respuestas que
va en ordenadas en desviaciones de la distribucin normal, se obtiene el valor
denominado distribucin equivalente normal, propuesta por Gaddum en 1933. En
la Figura 5.2 se muestra la curva normal y la curva integrada o acumulativa; en
abscisas se pone la desviacin con respecto a la media, obtenindose unos valores
Figura 5.2. Diversas formas de representacin grfica de la curva dosis-respuesta cuantal:

A) Curva de distribucin normal de frecuencias. B) Curva sigmoide, denominada curva acumulati-
va o curva integrada normal, que relaciona el porcentaje de respuestas con la dosis. C) Curva inte-
grada normal, que relaciona el porcentaje de respuestas con el logaritmo de la dosis. D) Representa-
cin rectilnea, que relaciona los probits con el logaritmo de la dosis. Ms explicacin, en el texto
positivos y negativos, y en ordenadas el porcentaje de respuestas obtenidas. Bliss,

en 1935, sugiri que se aadieran cinco unidades a los valores de la desviacin
equivalente normal con el fin de eliminar las cifras negativas, y se denomina a
estos valores as modificados probits, contraccin de las palabras probability unit.
Se define elprobit como una unidad de respuesta obtenida por la adicin de cinco
unidades a cada uno de los valores de la desviacin equivalente normal, obtenida
sta a su vez del porcentaje de respuesta observada.
La utilizacin de los probits simplifica extraordinariamente el clculo, al
convertir la curva cuantal en una recta que relaciona el logaritmo de la dosis con
los probits.
Se denominan metmetros los valores obtenidos por transformacin de los
datos originales o parmetros; por ejemplo, en la curva dosis respuesta logaritmo
de dosis-probits se utilizan dos metmetros.
Curva dosis respuesta gradual.Este tipo de curva se obtiene cuando se
prueban varias dosis sobre el mismo objeto biolgico (rgano aislado, animal
entero, etctera); la concentracin mnima que produce un efecto objetivable se
denomina dosis umbral; concentraciones inferiores no producen ningn tipo de
respuesta. Cuando se representa en abscisas la concentracin o dosis del frmaco
y en ordenadas el efecto obtenido, la curva tiene la forma de una hiprbola rec-
tangular anloga a la isoterma de adsorcin de Langmuir, de difcil manejo expe-

rimental; pero si se pone en abscisas el logaritmo de la concentracin de frmaco
y en ordenadas su efecto (preferiblemente expresado como porcentaje del efecto
mximo) se transforma en una curva sigmoide de ms fcil manejo (Figura 5.3).
Las caractersticas ms importantes de la curva dosis-respuesta sigmoide son
las siguientes:
Potencia o localizacin de la curva a lo largo del eje de abscisas.
Pendiente o coeficiente angular de la parte recta de la curva; una pendien-
te grande indica poco margen entre la dosis umbral y la dosis o concentracin que
produce el efecto mximo y significa que el frmaco es poco manejable.
Eficacia o efecto mximo obtenible con concentraciones muy elevadas.
Variabilidad; no se puede realizar un nico experimento, hay que hacer
como mnimo cinco y tratar los datos estadsticamente (clculo de valores medios
y desviaciones estndar) y se observa que una dosis fija puede producir efectos
Figura 5.3. Comparacin entre los diversos sistemas de representacin del antagonismo compe-
titivo, no competitivo y mixto. Lnea continua fina: curva dosis-efecto al agonista solo. Lnea conti-
nua gruesa: curva dosis-respuesta al agonista en presencia del inhibidor. L = concentracin molar del
ligando. LR = concentracin molar del ligando unido al receptor. E = efecto. Em = efecto mximo.
A = concentracin molar de agonista
variables y viceversa, el mismo efecto puede obtenerse con concentraciones dife-

rentes de frmaco.
La aplicacin de los conceptos de cintica enzimtica a la relacin dosis-efec-
to ha permitido transformar la curva dosis respuesta gradual hiperblico en una
recta de ms fcil manejo semejante a la expresin doble recproca de Linewea-
ver-Burk (1918).
FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FRMACOS

Los factores que modifican el efecto de los frmacos se clasifican en: factores
fisiolgicos, factores farmacolgicos, factores patolgicos, otros factores.
Factores fisiolgicos
Se destacan los siguientes:
Edad.Los nios son muy sensibles a ciertos frmacos y hormonas que inter-
vienen en el balance hidroelectroltico o actan sobre el sistema nervioso central;
esta sensibilidad se debe a la inmadurez de los factores y enzimas que intervienen
en la biotransformacion, el sistema microsomal es de aparicin tarda en la escala
filo y ontogentica, la barrera hematoenceflica es ms permeable. Los nios, sin
embargo, son ms resistentes a los cardiotonicos y preparados de belladona y muy
sensibles a los opiceos.
Existe una serie de reglas utilizadas para calcular la dosis en el nio cono-
ciendo la dosis del adulto:
Regla de Clark:
Regla de Dilling:
Regla de Starkenstein:
Regla de Friedman (para lactantes):

No existe ninguna regla general til en todos los casos; puede recurriese a la
superficie corporal, que no es siempre exacto. Para aplicaciones no orales puede
seguirse la regla siguiente:
Oral Rectal Subcutnea Intramuscular Intravenosa

1 2 1/2 1/3 1/4
En el recin nacido se puede presentar el sndrome gris por inmadurez del sis-
tema microsomal.
Los ancianos son muy sensibles a determinados frmacos (opiceos) porque
con la edad el sistema microsomal sufre un desgaste.
Peso.Es tambin un factor importante, los obesos necesitan mayor dosis y
hay que ajustar la dosis al peso.
Sexo.La mujer es ms sensible a los medicamentos que el varn adulto debi-
do a su diferente dotacin hormonal. Los gestgenos inhiben la biotransformacin
y los andrgenos son inductores enzimticos. En el embarazo hay una inundacin
de gestgenos, por eso la sensibilidad a los frmacos es extraordinaria; hay que
tener en cuenta que el sistema microsomal est disminuido en el feto.
Alteraciones del equilibrio cido-base.La alcalinizacin puede acelerar la
eliminacin de algunos frmacos de carcter cido, como los barbitricos, o retar-
darla (bases dbiles, como la nicotina, mecamilamina), la acidificacin tiene efec-
tos contrarios. La acidosis agota la accin de los diurticos inhibidores de la car-
bo-nicoanhidrasa y aumenta la eficacia de los mercuriales. La acidosis provocada
por la administracin de anhdrido carbnico aumenta la profundidad de la anes-
tesia a los tiobarbitricos.
Alteraciones del equilibrio inico.La hipokaliemia aumenta la sensibilidad
del corazn a los cardiotnicos; los salurticos provocan hipopotasemia. El calcio
potencializa los efectos de los glucsidos cardacos.
Temperatura corporal.La hipotermia disminuye los efectos de los curricos
competitivos y potencia los efectos de los bloqueantes neuromusculares depolari-
zantes.
La nutricin es un factor importante, comentado en el captulo de biotransfor-
macin.
La fatiga generalmente incrementa la toxicidad de los frmacos.
La denervacin produce supersensibilidad por suprimir el mecanismo de
incorporacin del neurotransmisor a la terminacin nerviosa.
Factores farmacolgicos
Se destacan los siguientes:

Va de administracin.La velocidad de accin de un frmaco vara de acuer-
do con la va de administracin; por va endovenosa la accin es rapidsima; la va
de administracin influye, adems, en la biotransformacin.
Ritmo de administracin.La accin de un frmaco vara de acuerdo con la

va de administracin, si se da con el estmago lleno o vaco. Los medicamentos
irritantes se toleran mejor si hay alimento en el tubo digestivo.
Velocidad de inactivacin y excrecin.Es un factor que hay que tener en
cuenta para evitar la acumulacin.
Tolerancia.Se denomina tolerancia a un fenmeno caracterizado por la
adaptacin de las clulas a la presencia de un frmaco con disminucin de su res-
puesta al mismo; incrementando la dosis se logra obtener efecto a diferencia de
la taquifilaxia en que esto no es posible. Se presenta con los opiceos, barbitri-
cos, etanol, nitritos, metilxantinas, etctera. Existen los siguientes tipos de tole-
rancia:
Tolerancia de especie; por ejemplo, la rata es muy resistente a los car-

diotnicos.
Tolerancia individual, que se presenta en determinados sujetos.
Tolerancia adquirida o de adaptacin, que es la ms caracterstica y que
mejor se ajusta a la definicin.
Tolerancia cruzada; un sujeto adaptado a un frmaco determinado presen-
ta tolerancia a todos los medicamentos del mismo grupo; una persona con tole-
rancia a la morfina presenta el mismo fenmeno con todos los hipnoanalgsicos
naturales y sintticos.
Existen tres mecanismos fundamentales de tolerancia: I) tolerancia celular por

modificaciones a nivel del receptor (morfina y anlogos); II) tolerancia por
aceleracin de biotransformacin (barbitricos, etanol, meprobamato, fenilbu-
tazona, penicilina destruida por los grmenes resistentes a la misma, etctera);
III) tolerancia por inhibicin de la absorcin (arsenicales en el caso de los arse-
nicfagos del Tirol).
Cuando se suprime la administracin del frmaco desaparece la tolerancia; en
este fenmeno se basa el tratamiento de las toxicomanas.
Taquifilaxia (de takus = rpido y phulakterion = proteccin).Es un fenme-
no caracterizado por disminucin o anulacin de la respuesta tras la administra-
cin de dosis repetidas de un mismo frmaco, y aunque se incremente la dosis no
se logra obtener respuesta, es decir, se bloquea su propia accin. Conviene distin-
guir la taquifilaxia de la inmunidad, que es de presentacin ms lenta. La taquifi-
laxia es provocada por agentes de accin indirecta, tales como la anfetamina o
tiramina, que liberan el frmaco activo (catecolaminas); cuando los depsitos de
ste se depletan, no aparece la respuesta hasta que no tenga lugar una nueva snte-
sis; por este mecanismo se explica la taquifilaxia provocada por tiramina, anfeta-
mina, etctera. Sin embargo, existe taquifilaxia para los agentes de accin directa;
algunos agonistas producen desensibilizacin inespecfico, debido, posiblemente,
a un incremento de la permeabilidad al potasio a travs de la membrana celular
excitada; se explica la taquifilaxia a los frmacos de accin directa de acuerdo con
la teora de la velocidad, cuando la disociacin se verifica a una velocidad sufi-
cientemente lenta, de forma que al administrar nuevamente el agonista los recep-

tores estn ocupados.
Interacciones medicamentosas.Se discutirn con detalle en un apartado
posterior.
Factores patolgicos
Estrs.En el que hay liberacin de glucocorticoides y se modifica la res-
puesta a los frmacos.
Hipertiroidismo.Los sujetos hipotiroideos toleran dosis mucho ms altas de
morfina que los individuos normales.
Hipotiroidismo.Los sujetos hipotiroideos son muy sensibles a los efectos
farmacolgicos de la morfina.
Insuficiencia heptica y renal.En estos estados patolgicos se encuentra
inhibida la biotransformacin y eliminacin de los frmacos, respectivamente.
Otros factores
Factores genticos.Discutidos en el captulo de la biotransformacin.

Estado de agregacin de los animales.La anfetamina, cocana y efedrina
son diez veces ms txicas en ratones agrupados en una misma jaula que en el
caso del animal aislado en una jaula individual (toxicidad de grupo).
Condiciones meteorolgicas (luz, grado de humedad, radiacin csmica,
ionizacin del aire, velocidad del viento, polucin del aire y del agua, etcte-
ra).Son factores que influyen en la actividad de los frmacos; por ejemplo, la
luz ultravioleta activa las provitaminas D e incrementan la toxicidad de las sus-
tancias fluorescentes (fotosensibilizacin). Los cambios estacionales que modifi-
can diversos estados patolgicos (alergia, ulcus, etctera) influyen tambin en la
accin de los frmacos. No hay que olvidar tampoco los ritmos biolgicos. La
polucin es importante: el monxido de carbono inactiva el citocromo P-450, el
plomo inhibe su biosntesis y los hidrocarburos policclicos son inductores
enzimticos.
Idiosincrasia farmacodinmica.La idiosincrasia es una respuesta anormal
no relacionada con la dosis y cualitativamente diferente de los efectos farma-
colgicos caractersticos del medicamento. Las variaciones genticas que afectan
al metabolismo de los frmacos se han comentado en el captulo anterior (acatala-
sia, alteraciones en la N-acetilacin, alteraciones en la hidroxilacin, anemia
hemoltica por dficit de glucosa-6-fosfatodehidrogenasa, metahemoglobinemia,
pseudocolinesterasas atpicas, etctera). En la Tabla 5.1 se resumen las variacio-
nes en la respuesta a frmacos debidas a alteraciones genticas.
Tabla 5.1. Variantes en la respuesta a frmacos debidas a polimorfismo gentico
La anemia hemoltica inducida por 8-aminoquinolinas, sulfonamidas, etctera, y las crisis de porfiria aguda inducida
por barbitricos, hidrato de doral, etanol, griseofulvina, fenitona, etctera, se consideran como ejemplos caracters-
ticos de variaciones en el metabolismo de los frmacos debidas a polimorfismo gentico y han sido tratadas en un
captulo anterior.
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6
Toxicologa
SUMARIO: TOXICIDAD DE LOS FRMACOS.TRATAMIENTO DE LAS INTOXI-

CACIONES MEDICAMENTOSAS. Expulsin del txico (tratamiento evacuante).
Utilizacin de antdotos. Tratamiento sintomtico.TOXICOLOGA EXPERIMEN-
TAL.FARMACODEPENDENCIA. Mecanismos de tolerancia y dependencia fsi-
ca: teora de la expansin enzimtica y sus modificaciones.DESARROLLO DE UN
NUEVO MEDICAMENTO.TOXICOLOGA AMBIENTAL. Sustancias qumicas
utilizadas en agricultura: plaguicidas. Aditivos alimentarios. Contaminacin atmosf-
rica. Contaminacin de las aguas.MECANISMOS DE LA ALERGIA A MEDI-
CAMENTOS. Alergia a medicamentos tipo I (inmediata). Alergia a medicamentos
tipo II. Alergia a medicamentos tipo III. Alergia a medicamentos tipo IV.BIBLIO-
GRAFA. Monografas y revisiones.
TOXICIDAD DE LOS FRMACOS
Ningn medicamento est libre de efectos txicos, que son realmente una
ampliacin de los efectos teraputicos. Entre las causas de toxicidad se pueden
distinguir las siguientes:
Sobredosificacin.Puede ser absoluta (exceso de dosis) o relativa; la dosis
es correcta, pero se administra a sujetos hipersensibles (hipotiroideos, insuficien-
cia heptica o renal, recin nacidos o prematuros, sujetos con hipopotasemia a los
que se administra glucsidos, cardiacos, etctera).
Hipersensibilidad.Algunos frmacos actan como haptenos y producen
reacciones alrgicas.
Idiosincrasia.Es una respuesta anormal no relacionada con la dosis y
cualitativamente diferente de los efectos farmacolgicos caractersticos del medi-
camento, que se presenta en ciertos individuos, como, por ejemplo, la anemia
hemoltica, consecutiva a la administracin de 8-aminoquinolinas; o la agranulo-
citosis, que se presenta tras la ingestin de fenilbutazona.
Conocimiento incompleto de la farmacodinamia de los medicamentos.

Evaluacin incorrecta de las condiciones del enfermo.
Interacciones medicamentosas.
Efectos colaterales y secundarios.Se denomina efecto colateral aquel efec-
to producido con dosis habituales de medicamento, pero que no se desea en un
determinado momento; por ejemplo, la atropina se utiliza en el tratamiento del
ulcus gastroduodenal, pero provoca trastornos en la visin; los antihistamnicos,
utilizados como antialrgicos, provocan somnolencia. Se denomina efecto secun-
dario el efecto no deseado de un medicamento, pero que es consecuencia de su
accin farmacolgica; por ejemplo, la moniliasis consecutiva a un tratamiento oral
con tetraciclinas. En la Tabla 6.1 aparecen las principales reacciones desfavora-
bles (Laporte, 1976; Dukes).
Las manifestaciones txicas ms importantes son las siguientes:
1) Hipersensibilidad o alergia a los frmacos:

Shock anafilctico con hipotensin, disnea, prdida de conciencia.
Reacciones cutneas, que varan desde el rash ligero a la dermatitis exfoliativa,
dermatitis de contacto por cosmticos, pomadas de antibiticos, etctera.
Reacciones del aparato respiratorio: rinitis, asma.
Reacciones vasculares: urticaria, edema angioneurtico, arteritis por dege-
neracin de la tnica media.
Fiebre.
Reacciones hematolgicas: leucocitosis, eosinofilia, adenopatas.
Artralgia.
Depresin de la mdula sea.
Necrosis heptica.
Tabla 6.1. Clasificacin de las relaciones desfavorables de los frmacos

TOXICOLOGA 103
Ictericia obstructiva.
Degeneracin de los tbulos renales.
Fotosensibilizacin (tetraciclinas, fenotiazinas, sulfonamidas).
2) Alteraciones de piel y mucosas:

Dermatitis exfoliativa (oro, sulfonamidas, vacunas, etctera).
Alopecia (heparina, antineoplsicos, etctera).
Hipertricosis (andrgenos).
Cianosis (sulfonamidas).
Corrosin (queratolticos).
Sndromes de Steven-Johnson y Lyell (barbitricos, salicilatos, sulfonamidas).
Lupus eritematoso diseminado y periarteritis nodosa (hidralazina, griseofulvi-
na, sulfonamidas).
3) Trastornos digestivos:
Sequedad de mucosas (anticolinrgicos).
Ulcus gastroduodenal (corticoides, salicilatos, fenilbutazona)
Perforacin yeyunal (cloruro potsico).
Esteatorrea (neomicina).
Sndrome de malabsorcin intestinal (aceite de parafina).
Nuseas, vmitos, diarrea.
4) Discrasias sanguneas:
Hipercoagulabilidad (anticonceptivos orales, corticoides, etctera).
Hemorragias por hipotrombinemia (dextrano, cido paraminosaliclico, sa-
licilatos, dicumarnicos, etctera).
Eosinofilia (digitlicos).
Leucopenia, granulocitopenia.
Anemia megaloblstica (difenilhidantona, trimetroprim, fenobarbital).
Trombocitopenia.
Agranulocitosis (antineoplsicos, antitiroideos, sulfonas, etctera).
Anemia aplstica (cloranfenicol, fenilbutazona, oro, 4-aminoquinolinas, etc.).
Metahemoglobinemia (sulfonamidas, fenacetina, nitritos).
Crisis de porfiria (barbitricos, plomo, griseofulvina).
Anemia hemoltica debida a un dficit del enzima glucosa 6 fosfato
dehidrogenasa, esencial para el ciclo de las pentosas, fuente de NADPH2
y glutation reducido (sulfonamidas, antipaldicos, nitrofuranos, etctera).
5) Hepatoxicidad:
Necrosis hepatocelular (arsnico, anestsicos halogenados, Atofn, inhibido-
res de monoaminoxidasa).
Colostasis intraheptica (fenotiazinas, eritromicina, triacetiloeandomicina,
metiltestosterona).
Coma heptico (diurticos tiazdicos).

Hiperbilirrubinemia y kernicterus (sulfonamidas, vitamina K).
Esteatosis (tetraciclinas).
Hepatitis crnica activa (nitrofurantona, Aldomet).
6) Nefrotoxicidad:
Degeneracin tubular (sulfonamidas, antibiticos aminoglicosdicos, etc-
tera).
Nefritis intersticial (fenacetina).
Cristalurias renales (sulfonamidas).
Glomerulonefritis.
Oliguria.
Albuminuria.
Hematuria.
Nefropatas alrgicas (fenilbutazona).
7) Trastornos del aparato respiratorio:

Fibrosis pulmonar (busulfn, metisergida, hidralazina, procainamida, etc-
tera).
Broncoespasmo (histamina, beta adrenolticos, colinomimticos, alcaloides
fenatrnicos del opio, d-tubocurarina, etctera).
Depresin del centro respiratorio (anestsicos generales, hipnticos, hip-
noanalgsicos, neurolpticos, etctera).
Irritacin de la mucosa bronquial (expectorantes).
8) Trastornos cardiovasculares:
Fibrilacin ventricular (glucsidos cardiacos).
Hipertensin (estrgenos, corticoides).
Hipotensin.
Colapso.
Arritmias (psicofrmacos, neurolpticos, etctera).
Insuficiencia cardiaca (beta adrenolticos).
Miocarditis txica (emetina).
9) Metabolismo y balance hidroelectroltico:

Deshidratacin (purgantes, diurticos, etctera).
Hipokaliemia (purgantes, laxantes, diurticos mercuriales o tiazdicos).
Hiperkaliemia (triamterene, amiloride, espironolactonas, etctera).
Retencin de sodio (corticoides, pirazolonas).
Hipercalcemia (vitamina D).
Hiperuricemia (tiazidas, diazxido, morfazinamida).
Acidosis metablica (cloruro amnico, inhibidores de carbnico anhidrasa,
etctera).
TOXICOLOGA 105
Alcalosis metablica (diurticos mercuriales).

Alcalosis gaseosa (salicilatos).
Osteoporosis (corticoides, heparina, hidantonas).
10) Sistema endocrino:

Hipoglucemia (inhibidores de monoaminoxidasa, sulfonilureas, insulina, beta
adrenolticos).
Hiperglucemia (tiazidas, diazxido, corticoides, etctera).
Atrofia suprarrenal (glucocorticoides).
Alteraciones sexuales (andrgenos, estrgenos, progestgenos).
Hipotiroidismo (sulfonamidas, cido paraamino saliclico, derivados del tiou-
racilo, fenilbutazona, etctera).
Impotencia (guanetidina, alfa adrenolticos, inhibidores de monoamino-oxi-
dasa, etctera).
Amenorrea-galactorrea (clorpromazina, sulpiride, reserpina).
11) Sistema nervioso central y perifrico:

Estimulacin y convulsiones (isoniazida, penicilina, intrarraqudea).
Depresin, somnolencia y coma (sedantes centrales).
Polineuritis (isoniazida).
Parkinsonismo (reserpina, fenotiazinas, butirofenonas, etctera).
Sndrome miastnico (bloqueantes neuromusculares, antibiticos amnino-
glicsidos).
Insomnio (anfetaminas, ritalina, etctera).
12) rganos de los sentidos:

Lesiones del nervio ptico (etambutol, Disulfiram, helcho macho, etctera).
Cataratas (Triparanol o Mer-29).
Degeneracin retiniana (4-aminoquinolinas).
Glaucoma (atropina, escopolamina, benacticina, imipramina).
Anormia (tirotricina).
Alteracin de la visin de los colores (glucsidos cardiacos, santonina).
Miopa transitoria (sulfonamidas, acetazolamida).
Sordera (dihidroestreptomicina, kanamicina, etctera).
Vrtigos (estreptomicina).
13) Alteraciones de la conducta:

Incoordinacin motora y alteracin de reflejos (meprobamato, benzodiazepi-
nas, etctera).
Ansiedad y aumento de agresividad (cicloserina, anfetaminas, levodopa).
Alteraciones de la memoria, atencin y aprendizaje.
Reacciones paranoides (anfetaminas).
Depresin con tendencia al suicidio (reserpina).
Psicosis txica con reaccin exgena de Bonhoffer (cloranfenicol, glucsidos

cardacos).
Alucinaciones (atropina).
Habituacin y toxicomana (etanol, morfina, metadona, barbitricos, cocana,
etctera).
14) Trastornos locales:

Necrosis muscular (cloruro de calcio).
Tromboflebitis (mostazas nitrogenadas).
Meningismo qumico (penicilina intrarraqudea).
Espasmos arteriales (pentotal sdico).
15) Reaccin de Herxheimer:

Ocurre con los frmacos de accin antiinfecciosa, que llegan a provocar una
lisis brutal del agente infeccioso, con liberacin masiva de endotoxinas; por ejem-
plo, la penicilina en el tratamiento de la sfilis, el cloranfenicol en el tratamiento
de la fiebre tifoidea, el hetrazn en el tratamiento de la filariasis, las sulfonas en la
lepra.
16) Trastornos de superinfeccin:

Los antibiticos (tetraciclinas) de amplio espectro, escasa absorcin oral y eli-
minacin biliar, afectan a la flora saprofita intestinal normal, se rompe su equili-
brio y dos grmenes no sensibles a la accin de estos antibiticos (el estafilococo
dorado y la Cndida albicans) proliferan, provocando, especialmente el primero,
una enteritis supertxica mortal. La prdida de la flora intestinal normal conduce
a cuadros de avitaminosis con carencia de vitamina K, complejo B, cido pantot-
nico, etctera.
17) Depresin de la defensa inmunitaria:

Fenmeno provocado por los glucocorticoides, antineoplsicos e inmunosu-
presores.
18) Efectos teratognicos y alteraciones cromosmicas:

A raz de la catstrofe provocada por la talidomida en 1962, hoy es preceptivo
el estudio de los frmacos sobre el feto. La presentacin de efectos teratognicos
vara segn el terreno, que puede ser: a) materno; por ejemplo, es ms frecuente
la aparicin de malformaciones si la embarazada tiene menos de diecisis aos o
ms de treinta y cinco; b) fetal, existencia o no de deficiencias enzimticas de ori-
gen gentico; c) del estado de la placenta y de la edad de la misma, ya que al enve-
jecer aumenta la superficie y disminuye su espesor. La cronologa fetal es tambin
otro factor importante; los agentes teratognicos pueden actuar: a) antes de la
TOXICOLOGA 107
fecundacin, lesionando el vulo o el espermatozoide (antineoplsicos, radiacio-

nes, etctera); b) en el estado de segmentacin; c) en el perodo de embriognesis.
La sensibilidad mxima a los frmacos tiene lugar entre los quince y sesenta das
para la especie humana.
Los principales medicamentos teratgenos son los siguientes: antidiabti-
cos orales (sulfonilureas, biguanidas), hormonas sexuales, especialmente los
gestgenos y esteroides anabolizantes, que provocan pseudohermafroditismo
en los fetos femeninos; los antiroideos, que provocan bocio; antineoplsicos,
antiepilpticos, barbitricos, antipaldicos (pirimetamina, 8-aminoquinolinas,
4-aminoquinolinas), psicofrmacos (imipramina), antiinfecciosos (trimeto-
prim, estreptomicina y cloroquina); estas dos ltimas sustancias provocan sor-
deras fetales.
Durante el parto conviene vigilar la administracin de narcticos, que depri-
men la respiracin fetal, y de anticoagulantes de tipo dicumarnico, que atraviesan
la placenta y pueden provocar graves hemorragias en el recin nacido.
Los frmacos antineoplsicos (Procarbazina o Natuln, mostazas nitrogena-
das, etctera) provocan alteraciones cromosmicas (fragmentacin cromosmica
o ruptura de cromtides). El alucingeno LSD-25 tambin provoca trastornos cro-
mosmicos.
Es interesante destacar los efectos cancergenos (alquilizantes, antimitticos,
etctera) y mutagnicos (alquilizantes, hidantonas).
TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS
Las manifestaciones alrgicas desaparecen suprimiendo la administracin del

frmaco responsable. Si fuera necesario se puede proceder a una desensibiliza-
cin. Los simpaticomimticos, antihistamnicos y corticoides coadyuvan al trata-
miento.
Los efectos txicos directos se tratan mediante:
Expulsin del txico (tratamiento evacuante)
Mediante lavado de piel y mucosas si ha sido sta la va de penetracin; lava-

do gstrico y administracin de emticos si ha sido ingerido (conviene que el
enfermo est consciente para evitar falsas vas); respiracin artificial si es un gas
o lquido voltil; administracin de purgantes, que deben ser salinos, que no favo-
recen la absorcin del txico, como los oleosos. Se debe favorecer la eliminacin
(tratamiento eliminador), mediante acidificacin o alcalinizacin si el pH del
organismo est cerca del pKa del frmaco. Diuresis formada con manitol (poliuria
osmtica), excluyendo previamente toda anomala cardiovascular; sangra y exan-
guinotransfusin, dilisis peritoneal o rion artificial.
Utilizacin de antdotos
Pueden ser:
Antdotos qumicos, que actan por: quelacin (BA-L o dimercaprol,

EDTA), adsorcin (carbn animal), neutralizacin (cidos o bases), oxidacin
(permanganato potsico al 1/1.000 o 1/2.000), reduccin (rongalita en la intoxica-
cin mercurial), precipitacin (yoduros, tanino, agua albuminosa, que se prepara
disolviendo seis claras de huevo en un litro de agua), inactivacin (glucosa en la
intoxicacin cianurada por formacin de cianhidrinas).
Antdotos fisiolgicos (histamina-adrenalina).
Antdotos farmacolgicos: antagonistas competitivos (atropina-pilocarpina,
histamina-clemizol, etctera), agonistas parciales (nalorfina-morfina, etctera).
Antdotos biolgicos: utilizacin de antitoxinas, como en el caso de tta-
nos, botulismo, picaduras de serpiente, rabia (mediante utilizacin del suero hi-
perinmune del Instituto Pasteur). Las Tablas 6.2 y 6.3 presentan los principales
antdotos para txicos absorbidos y no absorbidos.
Tabla 6.2. Antdotos sistmicos para venenos absorbidos
Veneno Antdoto, dosis o concentracin Mecanismo de accin

Anfetaminas. Bloquea la excitacin.
Clorpromacina, 1 mg/kg intramuscu-
lar o intravenoso (0,5 mg si tam-
bin se han ingerido barbit-
ricos).
Anticolinesterasas (rgano- Atropina, 1 a 4 mg por va intra- Bloquea los efectos mus-

fosforados; carbamatos: muscular o intravenosa; la dosis carnicos.
demecarium, neostigmi- se repite a intervalos de media
na, fitostigmina, piridos- hora hasta que aparezcan sig-
tigmina, ambenonium). nos evidentes a atropinizacin.
Cloruro de pralidoxlma, 25 a 50 Regenera la colinesterasa.

mg/kg por va intravenosa, que
se puede repetir a intervalos de
12 horas si es necesario.
Bromuros. Cloruro de sodio o de amonio, 4 a Acelera la excrecin.

6 g diarios.
Carbono (monxido de). Oxgeno (por inhalacin). Acelera la disociacin de

la carboxihemoglobina.
Cianuro. Inhalacin de nitrito de amilo o, me- Forma metahemoglobina;

jor, solucin de nitrito de sodio al el hierro de la metahe-
2
3% en dosis de 6 a 8 ml/m , moglobina compite con
administrados lentamente por los citocromos por el
va intravenosa. cianuro.
Se contina con tiosulfato de sodio
en dosis de 12,5 g por va intra- Forma tiocianato.
venosa, tambin en forma lenta.
TOXICOLOGIA 109
Tabla 6.2. (continuacin)
Colinrgicos (compuesto Atropina (dosificacin igual a la Bloquea los efectos mus-

de) (esteres de la colina, indicada para la intoxicacin por carnicos.
pilocarpina, arecolina, anticolinesterasas).
muscarina, arilamida y
carbamato de anticoli-
nesterasas, diferentes a
las mencionadas).
Etilenglicol. Etanol, 0,75 mg/kg por va intrave- Retarda el metabolismo

nosa; despus, 0,5 mg/kg cada hacia oxalato.
4 horas durante 4 das.
Fenotiacinas (reaccin neu- Clorhidrato de difenhidramina (1,5 Antiparkinsonianos.

romuscular solamente). ml/kg) o lactato de biperidn
(0,04 mg/kg) intramuscular.
Fluoracetato. Monoacetato de glicerol, 0,1 a 0,5 Evita el bloqueo metablico.

ml/kg*.
Fluoruro. Gluconato de calcio, 2 a 10 mi de Combate la hipocalcemia y

solucin al 10% por va intrave- se combina con el fluoruro.
nosa.
Hierro (sales de). Mesilato de deferoxamina, 5 g por Quelacin.

va oral o a travs del tubo; des-
pus, 10 ml/kg cada 4 horas,
por va intramuscular (en pre-
sencia de shock se aplican 40
mg/kg en goteo intravenoso du-
rante un perodo de 4 horas; se
puede repetir esta dosis a las 6
horas, para despus continuar
con 20 mg/kg en goteo cada 12
horas).
Benzodiacepinas. Flumacenil intravenoso, 0,30 mg Antagonismo competitivo.

cada 60 segundos hasta recu-
perar conciencia. No sobrepa-
sar los 2 mg.
Metahemoglobina, com- En presencia de cianosis severa Reduce la metahemoglo-

puestos que la forman: se aplica solucin de azul de bina.
nitritos, anilina, cloratos, metileno al 1%, 1 2 mg/kg por
fenacetina, etctera. va intravenosa.
Metales: Dimercaprol, 3 a 5 mg/kg, intra- Combinacin**.

Antimonio, arsnico, bis- muscular, cada 4 horas, durante
muto, oro, mercurio y los dos primeros das; cada 6
nquel. horas, durante el tercero, y des-
pus, cada 12 horas, durante 10
das o ms.
* Efectivo en estudios experimentales, su efectividad clnica no se ha establecido an.

** Tambin se puede emplear penicilatnina, pero su efecto es menor que el del dimercaprol.
Cadmio, cromo, cobalto, co- Edatamil calcio disdico, 15 a 25 Quelacin.

bre, manganeso, radio, ml/kg cada 12 horas, por va
selenio, uranio y vanadio. intravenosa, durante 5 das; se
suspende el tratamiento durante
dos das y despus se repite
tantas veces como sea necesa-
rio, segn la severidad de los
sntomas.
Metanol. Etanol, 0,75 mg/kg por va intrave- Retarda la formacin de

nosa; despus, 0,5 mg/kg cada metabolitos txicos.
4 horas durante 4 das.
Bicarbonato de sodio, 4 mEq/kg, Previene o corrige la acido-
va intravenosa, cada 4 horas, sis.
segn necesidad.
Narcticos (y sustitutos). Tartrato de levalorfn, 0,02 mg/kg; Antagonista especfico de

clorhidrato de nalorfina, 0,1 los efectos depresores.
mg/kg, segn necesidad, o clor-
hidrato de naloxona, 0,4 mg, por
va intravenosa.
Oxalato. Gluconato de calcio, 2 a 10 mi de Precipitacin: corrige la hi-

solucin al 10% por va intrave- pocalcemia.
nosa.
Plomo (sintomtico). Dimercaprol, 4 mg/kg, intramuscu- Quelacin.

lar; despus de 4 horas se
administra edatamil calcio dis-
dico, 12,5 mg/kg; los dos medi-
camentos se pueden repetir
cada 4 horas.
Talio. Dictildiocarbamato sdico*, 30 Acelera la eliminacin.

ml/kg/da, va oral, en dosis divi-
didas, o difeniltiocarbazona*, 10
ml/kg cada 12 horas, va oral.
Toxina botulnica. Antitoxina botulnica (especfica o Inactiva la toxina.

polivalente) en dosis intraveno-
sa de 50.000 unidades y des-
pus 20.000 diarias.
Anticoagulantes orales. Vitamina K, 5-10 mg/i.v.; repetir Interfiere con el mecanis-

tantas veces como sea nece- mo de accin de los dicu-
sario. marnicos.
Digoxina**. Anticuerpos Fab antidigoxina. En experimentacin.
* En la intoxicacin por talio, en estos momentos el mejor antdoto es el azul de Prusia, 10 gramos dos veces al da
por va oral o tubo gstrico hasta que la excrecin fecal de talio cese. El azul de Prusia acelera la eliminacin. El
empleo de los quelantes especficos (dietilditiocarbamato o ditizona) es muy peligroso.
** En la intoxicacin por glucsidos cardiacos las sales de potasio son extraordinariamente eficaces, as como el
quelante de calcio EDTA, sales de magnesio. La fenitoina combate las arritmias digitlicas ventriculares.
TOXICOLOGA 111
Paracetamol. N-acetilcistena i.v., 150 mg/kg en Aporte de grupos SH.

200 ml de suero glucosado en
15 min. Posteriormente, 50
mg/kg, i.v., en 500 ml, durante 4
horas. Por ltimo, 100 mg/kg en
1.000 mi de suero glucosado en
las siguientes 16 horas, o metio-
nina, 2,5 g oral; posteriormente,
2,5 g cada 4 horas en tres oca-
siones.
Tabla 6.3. Antdotos que actan localmente frente a txicos no absorbidos
Antdoto
Txico
Sustancia y dosis o concentracin Mecanismo de accin
cidos corrosivos. lcali dbil (xido o hidrxido magn- Neutralizacin.

sico).
cido oxlico. Calcio (vase fluoruros). Precipitacin.
lcalis custicos (p. ej., cido dbil (vinagre al 1:4, cido acti- Neutralizacin.
leja). co al 1% o jugo de limn).
Alcaloides: Permanganato potsico, 1:10.000 (la- Oxidacin.
Conina vado).
Estricnina
Fisostigmina*
Quinina
Arsnico Protenas (leche, clara de huevo, etc- Adsorcin.
tera).
Cloro gaseoso Aerosol de bicarbonato sdico. Neutraliza el HCI.
Detergentes catinicos Jabn. Inactivacin.
Fenol Un aceite vegetal (oliva, etctera). Retrasa la absorcin.
Fluoruros* Calcio (leche, agua de cal, lactato o glu- Precipitacin.
conato calcicos).
Formaldehdo Agua amoniacal al 0,2% o acetato o Forma metenamina.
carbonato amnicos al 1% (lavado).
Fsforo Sulfato de cobre, 0,2% (lavado). Precipitacin.
Hierro* Bicarbonato sdico al 5%. Forma carbonato ferroso.
Desferrioxamina, 5-10 g. Quelacin.
Mercurio* Sulfoxilato formaldehdo sdico, 5% Reduccin.
(lavado) o protenas (p. ej., leche).
Nitrato de plata Suero fisiolgico (lavado). Precipitacin.
Sales de bario Sulfato sdico, 0,3 g/kg. Precipitacin.
Yodo Almidn, 1-10%. Inactivacin.
Desconocidos y diver- Carbn activado (5-50 g como suspen- Adsorbe muchos txicos.
sos sin en agua).
* Tambin se dispone de antdotos generales (vase Tabla 6.2).

Tratamiento sintomtico
Tiende a sostener las funciones vitales del organismo, mientras se elimina el

txico. Hay que combatir:
La anoxia, con respiracin artificial, administracin de carbgeno (5 por

100 de anhdrido carbnico y 95 por 100 de oxgeno), desnudando al enfermo para
asegurar la libertad de los movimientos respiratorios.
El coma, mediante vigilancia, aporte alimenticio, ajuste del balance hi-
droelectroltico.
Alteraciones cardiovasculares con analpticos, hipertensores, cardiotni-
cos, sueros salinos, etctera.
Insuficiencia heptica, utilizando hepatoprotectores, si bien su eficacia es
bastante discutible.
Trastornos gastrointestinales con hidratacin; manifestaciones nerviosas:
sedacin de las convulsiones con utilizacin de psicofrmacos, correccin de las
alteraciones del sistema nervioso autnomo, etctera; prevencin de las infeccio-
nes con sulfonamidas, antibiticos, etctera.
TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL
El estudio de los efectos desfavorables en los animales de experimentacin

tiene una importancia considerable. Se denomina dosis teraputica aquella que
desarrolla una accin eficaz, y dosis txica, la que determina ya un cuadro de into-
xicacin; la zona o espacio que hay entre ambas se denomina zona manuable,
cuanto ms amplia sea sta ms inocuo ser el medicamento. Dosis letal media
(D.L. 50), es aquella que provoca la muerte del 50 por 100 del lote de los anima-
les de experimentacin al cabo de 48-72 horas de ser administrada; se obtiene por
interpolacin, mtodos estadsticos o bien directamente; la causa de la muerte se
determina por examen macro y microscpico de todos los rganos; tiene mucho
ms inters prctico que la dosis letal mxima (D.L. 100) y letal mnima (D.L. 0).
Si en un sistema cartesiano se representa en abscisas la dosis administrada y en
ordenadas el porcentaje de animales que fallece, se obtiene una tpica curva sig-
moide. Se denomina dosis eficaz media (D.E. 50) aqulla a la que responde de for-
ma satisfactoria el 50 por 100 de los animales de experimentacin. Se denomina
ndice teraputico, segn Ehrlich, el cociente entre la dosis eficaz mnima y la
dosis mxima tolerada (no letal); para muchos autores este cociente es el factor
relativo de seguridad; si esta relacin es 1/10, puede utilizarse sin peligro. Para
Brock & Schneider, el ndice teraputico es el cociente entre la dosis letal media
y la dosis eficaz media (Figura 6.1).
ndice teraputico (I.T.) = D.L. 50/D.E. 50. Tiene valor si las curvas de efi-
cacia y toxicidad son paralelas. Se denomina ndice de seguridad absoluto el
cociente D.L. 0/D.E. 100, y margen de seguridad estndar (M.S.S.) = (D.L.
1/D.E. 99).
TOXICOLOGA 113
Figura 6.1. Grfica que relaciona las curvas de accin teraputica con su dosis eficaz media (DE
50) (izquierda) y de accin txica con su dosis letal media (DI 50) (derecha). Ntese el ndice
teraputico y el factor absoluto de seguridad
Los estudios de toxicidad aguda tienen que ser realizados en dos o tres espe-
cies de animales, y una de ellas tiene que ser no roedor.
La toxicidad subaguda se debe estudiar en dos o tres especies de animales
durante noventa das, y la toxicidad crnica durante un ao o ao y medio. En la
rata las pruebas de toxicidad crnica son muy difciles, pues la mortalidad es-
pontnea es muy alta y slo llegan animales seniles. En las pruebas de toxicidad
crnica se estudia: crecimiento, mortalidad, peso de rganos, exmenes de labo-
ratorio y estudio histolgico (Aparicio, 1963; Litchfield, 1962).
FARMACODEPENDENCIA
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 1969 ha reemplazado el

trmino de toxicomana por el de farmacodependencia, que se define como el
estado psquico y a veces tambin fsico resultante de la interaccin entre un orga-
nismo vivo y un medicamento, que se caracteriza por modificaciones de compor-
tamiento y por otras reacciones, que comprenden siempre una compulsin a tomar
el medicamento de un modo continuo o peridico a fin de obtener sus efectos ps-
quicos y a veces para evitar el malestar de la privacin. Este estado puede ir acom-
paado o no de tolerancia. Un mismo sujeto puede ser dependiente de varios
medicamentos. Esta definicin es puramente descriptiva, pero tiene el indudable
mrito de haber sustituido por un trmino cientfico el trmino peyorativo de toxi-

comana. Para que la definicin sea ms precisa, resulta esencial determinar de
qu tipo de droga depende el sujeto, y as, se habla de dependencia morfnica,
anfetamnica, barbitrico, etctera.
Tolerancia.La tolerancia se caracteriza por una disminucin gradual del
efecto de un frmaco tras su administracin repetida, que obliga a incrementar la
dosis para obtener el efecto inicial. Existen dos tipos fundamentales de tolerancia:
la tolerancia celular o farmacodinmica, por modificaciones en el receptor, caso
de los opioides, que llega a ser muy importante cuantitativamente; pinsese que la
dosis teraputica de la morfina es de 10 mg, la dosis mortal es de 100 mg; existen
sujetos adictos que pueden tolerar hasta 4 gramos de morfina administrada
endovenosamente. La tolerancia farmacocintica consiste en una inhibicin de la
absorcin, caso de los arsenicfagos del Tirol, o en una aceleracin de la biotrans-
formacin por un fenmeno de induccin enzimtica, caso del etanol y de los bar-
bitricos, este tipo de tolerancia cuantitativamente es mucho menos importante que
la anterior. La tolerancia recproca o cruzada, que desarrolla y presenta tolerancia
a una sustancia, se hace tolerante a los efectos de otros frmacos cuya accin es
semejante; esto explica que pueda aliviarse el sndrome de privacin del alcohli-
co por medio de barbitricos y viceversa; igualmente, se aplica metadona o alfa-
acetilmetadol a los heroinmanos o morfinmanos en una cura de desintoxicacin.
La tolerancia inversa es la propiedad que poseen ciertos frmacos de producir efec-
tos psicolgicos administrados a dosis cada vez ms bajas; se presenta con el del-
ta-9-tetrahidrocannabinol, y se explica teniendo en cuenta su intensa acumulacin
en el tejido adiposo, por la aparicin de metabolitos activos, o porque al mejorar la
tcnica de inhalacin se absorbe mayor cantidad de principio activo.
Dependencia fsica.Se denomina dependencia fsica a un estado de adapta-
cin caracterizado por la necesidad imprescindible de mantener unos determina-
dos niveles de un frmaco en el organismo para que ste contine funcionando con
normalidad. Cuando la administracin de un frmaco se suprime bruscamente o se
administra un antagonista, se presenta un cuadro muy serio denomidado sndrome
de abstinencia, caracterizado por trastornos mentales o fsicos, y cuya gravedad
puede ser tal que en algunos casos se requiere la administracin endovenosa del
frmaco para salvar la vida del sujeto. El sndrome que resulta de la terminacin
de una droga se denomina abstinencia por supresin, mientras que el producido
por la administracin de un antagonista se denomina abstinencia precipitada,
como, por ejemplo, la resultante de administrar naloxona a un heroinmano; la
abstinencia precipitada es ms grave que la abstinencia por supresin. Existen dos
tipos fundamentales de dependencia fsica: la de tipo opiceo, ocasionada por la
morfina y sus sucedneos, y la ocasionada por el etanol y los sedantes, cuyo sn-
drome de abstinencia se caracteriza por la aparicin de ansiedad, temblor, convul-
siones y delirio y que, a ser posible, no debe ser provocada nunca por el grave ries-
go que supone para la vida del sujeto. Los sndromes de abstinencia a anfetamina,
cocana, nicotina y cafena son menos graves.
Dependencia psquica.La dependencia psquica es un deseo, a veces in-
coercible, de repetir la administracin de un frmaco a fin de obtener las sensa-
TOXICOLOGIA 115
ciones agradables o extraordinarias que es capaz de producir; es un trmino

empleado comnmente para definir el convencimiento que tiene un individuo de
que una sustancia es necesaria para mantener su bienestar aun cuando no pueda
tener dependencia fsica. La dependencia psquica, no la fsica, es la que impulsa
al adicto a administrarse la droga despus de meses o aos de abstinencia; es,
pues, un factor clave en el fenmeno de la farmacodependencia y se ha relaciona-
do con la estimulacin o activacin de diversos sistemas o reas de premio a nivel
cerebral, especialmente vas noradrenrgicas, dopaminrgicas y triptaminrgicas
del haz prosenceflico y sus terminaciones en el telencfalo relacionadas con el
sistema lmbico. La autoadministracin de frmacos pone en actividad tales siste-
mas directa o indirectamente, originando procesos de aprendizaje y memoria que
tienden a perpetuar esta conducta, correspondiendo a lo que en psicologa experi-
mental se describe como condicionamiento operante, en la que el frmaco adquie-
re la categora de principal elemento reforzador positivo.
Mecanismos de tolerancia y dependencia fsica: teora

de la expansin enzimtica y sus modificaciones
Los fenmenos de tolerancia y dependencia fsica no son equiparables, pero

estn ntimamente relacionados y se consideran de forma conjunta en las princi-
pales teoras que tratan de explicar estos fenmenos. Se han elaborado numerosas
teoras para explicar los fenmenos de tolerancia y dependencia fsica (teora de la
accin dual, teora homeosttica, teora de la redundancia farmacolgica, teora de
la hipersensibilidad por desuso y la teora de la expansin enzimtica). La teora
de la expansin enzimtica de Goldstein y Goldstein, elaborada en 1968 y modi-
ficada posteriormente, es la que mejor explica los fenmenos de tolerancia y
dependencia fsica y se adapta perfectamente a los modernos conceptos de regu-
lacin de receptores tratado en apartados anteriores. En su formulacin primitiva
esta teora supone que los frmacos productores de dependencia pueden inicial-
mente inhibir una enzima que sintetiza una sustancia, por ejemplo, un neurotrans-
misor, importante para la actividad celular. La disminucin de la concentracin de
esta sustancia conduce a un incremento de la sntesis de enzima, que incremento,
a su vez, la cantidad de sustancia. Cuando el frmaco toxicomangeno est ausen-
te, hay un exceso de enzima que origina una sntesis excesiva, produciendo un
fenmeno de rebote. Una modificacin de esta teora ms acorde con los moder-
nos conceptos de regulacin de receptores propone que el frmaco aditivo incre-
mento el nmero de receptores al neurotransmisor, que pueden ser activos o silen-
ciosos, y al suprimir el frmaco se produce el fenmeno de rebote.
Las modificaciones bioqumicas que tienen lugar en el fenmeno de depen-
dencia fsica estn relacionadas con la biosntesis proteica (la actinomicina D inhi-
be el desarrollo de la tolerancia/dependencia), metabolismo de neurotransmisores
(norepinefrina, dopamina, serotonina, acetilcolina, GABA, etctera; la Tabla 6.4
relaciona diversas drogas activas con algunos neurotransmisores cerebrales),
incremento de la actividad adenilciclasa (la hiperactividad del sndrome de abs-
tinencia a opioides se relacionara con un incremento del nivel intracerebral de
Tabla 6.4. Interacciones entre diversas drogas aditivas y neurotransmisores

cerebrales
Droga aditiva Neurotransmisor implicado
Barbitricos
Benzodiacepinas GABA
Etanol
Cocana Catecolaminas (noradrenalina, dopami-
Anfetaminas na, adrenalina?)
Opioides (morfina, herona, etctera) ...... Opioides endsenos (encefalinas, endor-
finas, dinorfinas, etctera).
Nicotina .................................................... Acetilcolina.
Cafena ..................................................... Adenosina.
Cannabis .................................................. Anandamida.
LSD-25
Fenciclidina*
* La fenciclidina y la ketamina son anestsicos generales disociativos; se fijan sobre un receptor especfico
emparentado con los receptores sigma opioides; la fenciclidina, adems, favorece la liberacin de dopamina y
bloquea su recaptacin e interacciona con el receptor NMDA de aspartato/glutamato.
3-5AMP cclico), disminucin de la concentracin intracelular de calcin inico

libre, bloqueo de la va endorfnica por inhibicin de la sntesis o liberacin de
encefalinas, etctera. Los datos obtenidos hasta ahora son muy contradictorios y
su anlisis slo lograra incrementar el grado de confusin sobre el tema.
En cuanto a la etiopatogenia, debemos destacar que casi todos los toxicma-
nos son personalidades psicopticas y que la farmacodependencia no es sino una
manifestacin ms de su efecto constitucional: son personalidades psicopticas,
inarmnicas, inadaptadas al mundo, que no soportan las sensaciones desagrada-
bles, que buscan la liberacin de sentimientos de angustia, de culpa o de vaco. La
utilizacin proporciona un medio para escapar de la realidad, para salvar el abis-
mo que media entre las ambiciones y las realizaciones o el deseo de nuevas emo-
ciones; se puede hablar de toxicmanos sin txico. Comienza el vicio por curiosi-
dad, malos ejemplos o por prescripcin facultativa. Muchas veces el mdico
receta por complacencia este tipo de preparados a sujetos con estas taras previas.
Los psicoanalistas afirman que el txico constituira un trgico sustituto de la
persona querida. Los efectos que se tratan de obtener con la continua adminis-
tracin del frmaco son la euforia y el ensueo, siendo la primera el pedestal de la
toxicomana. Ciertos tipos de trabajo se ven facilitados por la utilizacin de estos
txicos; pginas inmortales han sido escritas bajo la influencia de la morfina o
drogas similares. Al raciocinio sereno sucede la fantasa desbordada. Citemos los
ejemplos de Toms de Quincey, Gautier, Baudelaire, Taylor Coleridge, Edgard
Alian Poe, Aldous Huxley, especialmente este ltimo, que describe los efectos de
estos frmacos en sus obras Cielo e infierno y Las puertas de la percepcin.
Los frmacos que producen farmacodependencia se clasifican en la Tabla 6.5.
TOXICOLOGA 117
Tabla 6.5. Clasificacin de los frmacos que producen farmacodependencia
1. DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIO- 3. ALUCINGENOSYPSICOTOMIMTICOS

SO CENTRAL
3.1. Derivados indlicos:
1.1. Hipnticos:
Derivados de la urea (barbitricos, bromural, Alfametiltriptamina.
adalina, sedormid, ectilurea). NN-dimetiltriptamina.
Derivados del cido carbmico (etinamato, Derivados de la NN-dietiltriptamina
hedonal). triptamina Psilocina.
Piperidindionas (persedn, nodular, glutetimida). Bufotenina.
Alcoholes (etanol, tribromoetanol, clorobuta- Psilocibina.
nol, hidrato de amileno, metllparafinol, etil- Derivados Banisterina o harmina.
clorovinol, etctera). del Harmalina.
Quinazolinas (metacualona, meclocualona). harmano Yohimbina.
Sulfonas (sulfonal, trional, tetronal).
Benzodiazepinas (nitracepn, fluracepn, flu- Adenocromo.
nitracepn, etctera). Aminocromos Adrenolutina.
Derivados del LSD-25 o lisergida.
1.2. Hipnoanalgsicos: c. lisrgico Ergina o lisergamida.
Naturales (morfina, codena). ndoles complejos Ibogana.
Semisintticos (herona, dllaudid, metopn, Voacangina.
dicodid, eucodal, numorfn). Voacamina.
Sintticos (meperidina, alfaprodina, cetobemi-
dona, anileridina, profadol, ethoheptacina, 3.2. Aminas simpaticomimticas:
piminodina, fentanyl, difenoxilato, prodilina,
metadona, acetilmetadol, fenadoxona, dex- Dimetoxianfetamina.
tromoramida, isometadona, dextropropoxi- DOM (2-5 dimetoxi 4 metilanfetamina).
feno, levortanol, fenazocina, metotrimepra- DOET (2-5 dimetoxi 4 etilanfetamina).
cina, etonitacina, tramadol). MDA (3-4 metilendioxianfetamina).
MMDA (metoximetilen dioxianfetamina).
Catina o norpseudoefedrina.
1.3. Anestsicos generales: Mescalina.
ter etlico, trieloroetileno, cloroformo. Alta metilmescalina 3-4-5 trimetoxianfetamina.
1.4. Tranquilo relajantes: 3.3. Derivados de la isoquinolina:

Diosustituidos (meprobarnato, mebutamato). Bulbocapnina, anhalonina, peyotina, coridina,
Benzodiacepinas (diacepn, clordiacepxido, isocoridina.
oxacepn, rivotril).
3.4. Detivados piperidnicos (anticolinrgicos):
1.5. Disolventes por inhalacin:
Atropina, escopolamina, ditrn o JB 329, JB
Tolueno, hexano, acetato de etilo, acetona, te- 336, JB318, MER16.
tracloruro de carbono, tetracloroetileno. Fenciclidina, dioxadrol o dexoxadrol.
2. ESTIMULANTES DEL SISTEMA NER- 3.5. Varios:
VIOSO CENTRAL
2.1. Anestsicos locales: Cannabis sativa (tetrahidrocannabinol).
Synhexil o parahexilo.
Cocana. Myristica fragans (miristicina).
Safrol.
2.2. Aminas despertadoras: Asarona.
Anfetamina, metanfetamina, ritalina, pipradol, Kava-kava (dihidrokavana).
preludn, pervitina, mefentermina, prolintano. Amanita muscaria (muscinol, cido botnico).
Propranolol.
2.3. Metilxantinas: Antagonistas narcticos.
Cafena, teobromina, teofilina. Cromoglicato disdico.
Amantadina.
2.4. Tabaco: Ketamina.
Nicotina. Antidepresivos tricclicos.
En cuanto a las consecuencias generales de la farmacodependencia, debemos

de destacar las siguientes:
Reacciones antisociales (hurtos, falsificacin de recetas, incremento de la
agresividad, suicidios, homicidios, trfico ilegal, sndrome amotivacional).
Sndromes por dficit de la actividad (astenia, interrupcin de la actividad
motora, disminucin de la funcin intelectual).
Infecciones y disminucin de las defensas por suciedad (las inyecciones se po-
nen sin asepsia), hipoalimentacin, etctera. Hay que tener en cuenta que todo se
sacrifica por la obtencin del txico, que llega a ser el objeto fundamental de la
existencia. Destacan la hepatitis B y el sndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA).
Peligros por sobredosificacin, importantes cuando los productos no son
puros y vienen mezclados fraudulentamente con sustancias inertes.
Aparicin de psicosis esquizofrnica en personas predispuestas, especialmen-
te con el empleo de anfetaminas y LSD25.
Existen efectos txicos especficos de cada grupo de frmacos, que se
describirn con todo detalle en la Farmacologa especial.
El tratamiento de la farmacodependencia se basa en la supresin del frmaco
responsable, que puede ser brusca, rpida o gradual. La deshabituacin brusca no
es aconsejable, pues provoca un grave sndrome de abstinencia; la lenta tampoco
es muy recomendable, pues ni el enfermo ni el mdico se deciden a suspender la
administracin; es, pues, el segundo mtodo el ms aconsejable. Se calcula la
dosis mnima por debajo de la cual se presenta el sndrome de abstinencia, se man-
tiene 5-10 das, al cabo de los cuales se suprime la droga y se trata al enfermo con
hidrato de cloral, neurolpticos, etctera, a veces hibernacin artificial; algunas
veces se acostumbra al enfermo a otra sustancia cuyo sndrome de abstinencia sea
ms leve por tener una vida media ms prolongada; en el caso de la farmacode-
pendencia a la morfina o herona, se recurre a la metadona.
Muchos toxicmanos se prestan voluntariamente a la cura de deshabituacin,
ya que se pierde la tolerancia y se puede volver a comenzar el vicio con dosis
mucho ms bajas, lo que le abarata considerablemente. Todas estas medidas deben
reforzarse con un tratamiento psicoterpico adecuado para mejorar la neurosis o
psicopata de fondo. En el caso de la toxicomana morfnica, se describen casos de
curacin espontnea por un proceso de maduracin. La curacin de Quincey,
maravillosamente expuesta en su obra Confesiones de un comedor de opio ingls,
Coleccin Austral, nm. 1.169, se debi, posiblemente, a este mecanismo. Se pue-
de recurrir a tcnicas de intimidacin utilizando disulfirn en el alcoholismo cr-
nico o antagonistas narcticos en la dependencia a opioides.
DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO
Una vez que se han completado los estudios animales por determinacin de la
toxicidad, aguda, subaguda, crnica e ndice teraputico, se pasa a los estudios hu-
manos, que tienen lugar en cuatro fases:
TOXICOLOGA 119
Fase I.Pruebas de tolerancia, que se realizan en un pequeo grupo de volun-

tarios humanos, donde se observan las diferencias cualitativas y cuantitativas con
respecto a los resultados obtenidos en los animales de experimentacin. Se reali-
za un estudio farmacocintico y farmacodinmico.
Fase II.Estudio clnico controlado, de la eficacia teraputica y de la toxici-
dad, se determina la eficacia del nuevo frmaco frente a un placebo (sustancia
inerte carente de efectos farmacolgicos), mediante la tcnica doble ciego.
Fase III.Amplio ensayo clnico, empleando numerosos enfermos y hospi-
tales (equipo de Farmacologa Clnica que realiza estudios multicntricos). Al ter-
minar esta fase se tiene que estar seguro de que el frmaco es efectivo y no peli-
groso para los usos propuestos.
Fase IV.En esta fase se produce el lanzamiento al mercado y se comienza el
tratamiento de la enfermedad a la que va destinado. Esta fase no termina nunca, ya
que se vigilan sus efectos y toxicidad (farmacovigilancia).
TOXICOLOG A AMBIENTAL
Con la llegada de la urbanizacin y, sobre todo, del desarrollo industrial, se

han vertido (y se vierten) al medio ambiente gran cantidad de nuevas sustancias
qumicas. Aunque en un principio la mayora de estas sustancias qumicas no esta-
ban destinadas ni al hombre ni al medio ambiente, a la larga han acabado afectan-
do a ambos. Esta contaminacin qumica y sus consecuencias sobre el hombre y
el ecosistema es la toxicidad ambiental. o es preciso recordar la gran trascen-
dencia que tiene: afecta a toda la poblacin y al medio ambiente en que sta vive.
El campo que cubre la toxicologa ambiental es tan amplio que su estudio pre-
cisa de un enfoque multidisciplinario: ingeniera agrnoma, qumica analtica,
higinistas industriales, tcnicos sanitarios, etctera. Una dificultad adicional es el
hecho de que existen unos tres millones de sustancias qumicas sintetizadas,
muchas de ellas txicas para el hombre. Como se puede comprender, su estudio
desborda nuestros lmites, por lo que haremos slo mencin de los principales
grupos de txicos ambientales segn el rea en que stos acten. Para un estudio
ms detallado deben consultarse otras obras ms especializadas.
Sustancias qumicas utilizadas en agricultura: plaguicidas
La produccin agrcola se ha visto muy incrementada a partir de la segunda

guerra mundial como consecuencia entre otros factores del creciente desa-
rrollo y uso de los plaguicidas. Asimismo, su uso ha permitido el control de los
vectores de ciertas enfermedades transmisibles. Su uso, hoy en da, no puede erra-
dicarse; slo cabe utilizarlos con mayor raciocinio y continuar la bsqueda de
nuevos plaguicidas menos txicos y ms eficaces y baratos.
La toxicidad aguda de estas sustancias es mnima, pero los problemas de
toxicidad crnica y deterioro ambiental son graves. Esta toxicidad crnica no slo
incluye a las personas que los utilizan (agricultores), sino que con frecuencia que-
dan residuos de los diversos plaguicidas en el producto agrcola, y el hombre los
va a ingerir en su alimentacin (muchos casos de intoxicacin aguda por plaguici-
das se deben al consumo de alimentos muy contaminados).
Los plaguicidas incluyen a los diversos compuestos que se utilizan para des-
truir formas de vida que la sociedad considera indeseables. Dentro de los plagui-
cidas se encuentran los insecticidas, raticidas, fungicidas, herbicidas y sustancias
para fumigar. Los principales compuestos de cada grupo se encuentran clasifica-
dos en la Tabla 6.6. Para un estudio ms detallado se remite al lector a libros ms
especializados.
Tabla 6.6. Plaguicidas
A) INSECTICIDAS:
Insecticidas botnicos: piretrinas, rotenona, nicotina.
Insecticidas inhibidores de la colinesterasa: organofosforados (TEPP, paratin, malatin,
etctera) y carbamatos (carbarilo, butacarboxima, mexacarbato, etctera).
Hidrocarburos clorados:
Derivados del clorobenceno: DDT (dicloro difeniltricloroetano), DDD, TDE, dimite,
clorobensido, clorofenetol, mitran, tedion, tetrasul, etc.).
Cntenos clorados: toxafeno, strobane (mezcla).
Hexacloruro de benceno y lindano.
Hidrocarburos policdicos clorados: aldrin, dieldrin, endrin, isodrin, mirex, thiodan,
kepone, clordeno, heptaclor, clordecone, metoxiclor.
B) SUSTANCIAS PARA FUMIGACIN:

Cianuro de hidrgeno, acrilonitrilo, bromuro de metilo, dibromocloropropano, dibromuro de
etileno, fosfina, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, xido de etileno, metilbromu-
ro, etctera.
C) RODENTICIDAS O RATICIDAS:
Warfarina, escila roja, monofluoroacetato de sodio, fsforo blanco, fluoruro de cinc, alfa-
naftiltiourea (ANTU). Sales de talio.
D) HERBICIDAS:
Compuestos clorofenoxi: cido 2-4-diclorofenoxiactico (2-4-D) y cido 2,4,5-tricloro feno-
xiactico (2,4,5-T). Dinitrofenoles: 2,4-dinitrofenol, DNOC o dinitro ortocresol. Compuestos
de bipiridilo: paraquat, cloromequat, mepiquat, difenzoquat.
E) FUNGICIDAS:
Ditiocarbamatos: derivados del dimetilditiocarbamato (ziram o febram) y derivados del
etilenobisditiocarbamato, mexaclorobenceno y pentaclorofenol.
Aditivos alimentarios
Desde el comienzo de este siglo se ha incrementado enormemente el empleo

de diversas sustancias (aditivos) por parte de la industria de la alimentacin en la
produccin y conservacin de los alimentos.
TOXICOLOGA 121
Los aditivos alimentarios, segn su uso, los podemos clasificar en varios grupos:
Sustancias que modifican los caracteres organolpticos (colorantes, aro-
mas, edulcorantes, etctera).
Estabilizadores del aspecto o caracteres fsicos (emulgentes, espesantes,
espumgenos, antiespuma, anticristalizantes, humectantes, estabilizadores de la
consistencia de productos vegetales, etctera).
Conservadores de alteraciones biolgicas o qumicas (mejoradores de
cualidades nutritivas, correctores de los vinos, etctera).
Productos ocasionales (contaminaciones con productos ajenos a los ali-
mentos: herbicidas, rodenticidas, insecticidas, metales, impurezas, etctera).
Frmacos: por ejemplo, hormonas (estrgenos, dietiletilbestrol, utilizados
para acelerar el crecimiento de los animales) y antibiticos.
En la prctica, esto se traduce en el empleo de unas tres mil sustancias qumi-
cas por parte de la industria de la alimentacin, calculndose que un individuo
consume, aproximadamente, un kilogramo de aditivos alimentarios en un ao,
siendo algunos de ellos txicos para el hombre. La tendencia actual est dirigida a
regular con mayor precisin qu aditivos deben ser permitidos o tolerados y en
qu proporcin, problema que compete al industrial, al investigador y al legisla-
dor. El sndrome txico nos da la idea de la gran importancia de este campo.
Contaminacin atmosfrica
Los contaminantes ms importantes del aire son: el monxido de carbono (52

por 100), xidos de azufre (18 por 100), hidrocarburos (12 por 100), sustancias
particuladas (10 por 100), xidos de nitrgeno (6 por 100) y otros compuestos (2
por 100) (Tabla 6.7). La mayora de la contaminacin atmosfrica (90 por 100)
procede del creciente desarrollo industrial: transporte (60 por 100), industria (18
por 100), generacin de energa elctrica (13 por 100), calefaccin (6 por 100) y
eliminacin de desechos (3 por 100), lo cual nos da idea de la irreversibilidad de
la situacin.
Los efectos de la contaminacin atmosfrica sobre la salud son de sobra cono-
cidos. Todos estos contaminantes penetran por va respiratoria; en el caso de las
partculas, stas se quedan depositadas, segn su tamao, a lo largo del aparato
respiratorio, y en el caso de los gases llegan al alvolo, donde muchos de ellos se
absorben. Existe una comprobada relacin entre un incremento brusco de la
contaminacin y una mayor incidencia de morbilidad y mortalidad, sobre todo en
personas mayores que tenan previamente afecciones cardiacas y/o respiratorias.
Aparte de estos casos de toxicidad aguda, tambin existe una clara relacin entre
vivir en un medio con contaminacin atmosfrica y aparicin de cierta patologa,
sobre todo de tipo neumolgico (infecciones del aparato respiratorio, procesos
obstructivos bronquiales y hasta posibilidad de desarrollo de cncer de pulmn),
cardio-vascular, trastornos alrgicos y enfermedades oculares inflamatorias.
Como sealamos en la Tabla 6.7, algunos de estos contaminantes se encuentran
principalmente en el lugar de trabajo y van a ser causa de patologa laboral.
Tabla 6.7. Contaminantes atmosfricos
MONXIDO DE CARBONO: Se produce por la combustin incompleta del carbono o materia-

les carbonosos. Es el contaminante ms importante de la atmsfera y gran nmero de muer-
tes accidentales y suicidas se deben a l. La toxicidad que produce es debida a la unin del
CO con la hemoglobina para formar carboxihemoglobina.
XIDOS DE AZUFRE: Los principales contaminantes son: dixido y trixido de azufre, cido
sulfrico, cido sulfhdrico, sulfates particulados y mercaptanos (metilmercaptano, butilmer-
captano, etctera).
HIDROCARBUROS: Se emplean en la industria, y ellos y sus vapores van a ser, sobre todo,
causa de patologa laboral. Los principales son:
Hidrocarburos alifticos: metano, etano, propano, butano, n-hexano, nafta, querosn, pro-
ductos destilados del petrleo (gasolina, etctera).
Hidrocarburos aromticos: benceno, xileno, tolueno, etctera.
Hidrocarburos halogenados: tetracloruro de carbono, tricloroetileno, tetracloroetileno, clo-
ruro de metileno, cloroformo, bromuro de metilo, etctera.
Podemos incluir aqu tambin a los alcoholes alifticos: etanol, metanol, isopropanol, etc-
tera. Los glioles: etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, etctera, y a los aldehdos y ceto-
nas: formaldehdo, acetona, acrolena, etctera.
SUSTANCIAS PARTICULADAS: Son, al igual que en el caso anterior, causa de patologa labo-
ral, pudiendo ocasionar manifestaciones dermatolgicas y/o respiratorias: neumoconiosis. Las
principales sustancias particuladas causantes de neumoconiosis son: polvos de slice; bixido
de silicio, xido de silicio, etctera (silicosis). Polvo de amianto; minerales hidratados de silica-
tos (asbestosis). El polvo del carbn (neumoconiosis de los trabajadores del carbn). Alumino-
sis o pulmn de bauxita, enfermedad del berilio, bisinosis (por el polvo de algodn), bagazosis
(por el polvo de la caa de azcar), etctera.
XIDOS DE NITRGENO: El principal es el dixido de nitrgeno, que es un agente oxidante
con intensa accin irritante pulmonar.
OTROS COMPUESTOS: El ozono: es un poderoso oxidante con intensa accin irritante pulmo-
nar, amoniaco, cloro, clorufos, fluorhdrico, fluoruros, olores, productos radiactivos, etctera.
Contaminacin de las aguas
Como consecuencia del vertido al agua de distintas sustancias y/o energas, en

las ltimas dcadas se ha producido una creciente contaminacin del agua, lo cual
tiene muy serias consecuencias: interfiere con las reacciones biolgicas depura-
doras del agua, dificulta la vida en el medio acuoso (disminucin de la pesca),
disminucin de la calidad del agua desde el punto de vista sanitario, con riesgo
para la salud pblica, alteracin del ecosistema y hasta dificulta nuestras relacio-
nes de ocio.
Son varias las causas que han originado (y originan) esta creciente contamina-
cin del agua. La polucin qumica: subproductos industriales, detergentes. Los
hidrocarburos (subproductos de las refineras y accidentes de los petroleros),
plaguicidas, productos inorgnicos, etctera. La polucin bacteriana y virolgica.
Los productos orgnicos secundarios, desechos de los hombres y animales. Y
recientemente, la polucin trmica y/o radiactiva, consecuencia del desarrollo de
las centrales trmicas y nucleares. Desgraciadamente, es una situacin casi irre-
versible, que precisa rpidas soluciones.
Hay casos particulares, como el del plomo y mercurio, que han pasado de ser
TOXICOLOGA 123
txicos profesionales a ser txicos ambientales, como consecuencia del gran uso
de las sustancias que lo contienen. Otra situacin especial son las radiaciones, que
por su creciente empleo son cada vez ms causas de toxicologa ambiental.
MECANISMOS DE LA ALERGIA A MEDICAMENTOS
Alergia a medicamentos tipo I (inmediata)
Esta forma de alergia comprende reacciones mediadas por IgE a picaduras de

animales y medicamentos. Las reacciones son de tres clases: anafilaxia, urticaria
y angioedema. Las molculas medicamentosas pequeas pueden actuar como
haptenos cuando se unen a protenas transportadoras, iniciando la proliferacin y
diferenciacin de los linfocitos B y la sntesis de anticuerpos IgE. Estos se unen a
clulas cebadas tisulares y a basfilos sanguneos, que resultan de este modo
sensibilizados. En una exposicin posterior el medicamento antignico se une a
anticuerpos, desencadenando la liberacin de mediadores a respuestas vasculares
y la lesin tisular, como histamina, cininas, prostaglandinas y leucotrienos. Los
frmacos que comnmente causan reacciones alrgicas tipo I son las penicilinas y
las sulfonamidas.
Alergia a medicamentos tipo II
En ella intervienen anticuerpos de clase IgG o IgM, que se unen a los eritroci-
tos circulantes. En la reexposicin al antgeno hay lisis celular dependiente de
complemento. Las reacciones alrgicas tipo II incluyen sndromes autoinmunita-
rios, como agranulocitosis (por varios medicamentos) y lupus eritematoso sist-
mico (por exposicin a hidralacina o procainamida).
Alergia a medicamentos tipo III
Este tipo complejo de reaccin comprende anticuerpos IgM o IgG fiadores del
complemento y tal vez anticuerpos IgE. Son ejemplos la enfermedad del suero
inducida por frmacos y la vasculitis; adems, el sndrome de Stevens-Johnson
puede producirse por mecanismos tipo III.
Alergia a medicamentos tipo IV
sta es una reaccin mediada por clulas y puede producirse por aplicacin
tpica de medicamentos, como la dermatitis por contacto.
BIBLIOGRAFA
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7
Interacciones medicamentosas
Sumario: INTRODUCCIN.CLASIFICACIN. Incompatibilidades fsicas y qumi-

cas. Interacciones farmacocinticas. Interacciones farmacodinmicas y teraputicas.
Interferencias con las pruebas de laboratorio y funcionales. Interacciones nutrientes-
medicamentos.BIBLIOGRAFA. Monografas y revisiones.APNDICE: PRIN-
CIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.
INTRODUCCIN
La teraputica antigua empleaba con mucha frecuencia en una receta aso-

ciaciones tan complejas que difcilmente se poda adivinar el efecto que de
ellas poda obtenerse, presentndose adems interacciones medicamentosas
muy peligrosas. En los comienzos de nuestro siglo vino una reaccin contra
esta absurda polifarmacia. Huchard en 1909 deca: Aconsejo no emplear a la
vez ms que un solo medicamento, sea alcaloide o glicsido, cuya accin
fisiolgica y teraputica os ser bien conocida... Desconfiad de las asociaciones
medicamentosas que pueden contrariar la accin fisiolgica y teraputica, que
son an capaces de producir mezclas muy similares e intiles cuando no peli-
grosas....
En el momento presente se sigue abusando de la polifarmacia, los enfermos
reciben un nmero cada vez ms elevado de frmacos, bien simultneamente, bien
en forma secuencial, por lo que actualmente la presentacin de interacciones me-
dicamentosas es cada vez ms frecuente.
Las consecuencias de las interacciones medicamentosas pueden ser las si-
guientes:
a) Incremento de la toxicidad.
b) Disminucin de la actividad teraputica.
c) Incremento de la actividad teraputica.
La tercera posibilidad es deseable y es la nica justificacin de las asociacio-

nes medicamentosas.
CLASIFICACIN
Las interacciones medicamentosas pueden clasificarse de la siguiente forma

(Laporte, 1971; Martn, 1971; Stanaszeck, 1972; Swidler, 1971; Wade, 1970;
Neuman, 1976; Velasco-Martn, 1975; Snchez Garca, 1976):
I. Interacciones fuera del organismo (incompatibilidades fsicas y qumicas).

II. Interacciones farmacocinticas, antes de que los frmacos acten a nivel
del receptor, por interferencias en la absorcin, transporte y almacena-
miento en protenas plasmticas y tisulares, biotransformacin y elimi-
nacin.
III. Interacciones farmacodinmicas y teraputicas.
IV. Interferencias con las pruebas de laboratorio.
Incompatibilidades fsicas y qumicas
1) Incompatibilidades fsicas que pueden ser de estado (un lquido como el

aceite de quenopodio no puede ser nunca recetado en sellos); por delicuescencia,
el cloruro clcico o el hidrato de cloral no pueden ser recetados en sellos o pape-
les, algunas asociaciones originan cuerpos pastosos o lquidos (antipirina-salicila-
to sdico, mentol-hidrato de cloral, etctera); por insolubilidad, el mentol y el clo-
ruro mercurioso no se disuelven en agua; por adsorcin, la insulina se fija a los
recipientes de vidrio, por lo que no puede administrarse mediante infusin conti-
nua por va intravenosa.
2) Las incompatibilidades qumicas ocurren por reacciones de los diversos
componentes entre s, dando lugar a: precipitaciones, desprendimientos de gases,
formacin de mezclas explosivas, neutralizacin, quelacin, oxidacin, degrada-
cin por alteracin de pH, etctera. Por ejemplo, no se puede poner en la misma
jeringa fenobarbital y clorpromazina, pues se forma un precipitado; no se puede
mezclar permanganato potsico, cido sulfrico y etanol o clorato potsico y tani-
no, pues se forman mezclas explosivas; la heparina, de carcter cido, se neutrali-
za con el azul de toluidina o sulfato de protamina, de carcter bsico. Los cloruros
o clorhidratos son incompatibles con el nitrato de plata por formarse un precipita-
do de cloruro argntico. Estas incompatibilidades de tipo qumico son importan-
tes cuando se aaden frmacos a los sistemas de infusin de lquidos por va endo-
venosa; por ejemplo, el bisulfito sdico, utilizado para proteger de la oxidacin a
las catecolaminas, favorece la inactivacin de las penicilinas; los complejos
vitamnicos del grupo B favorecen la oxidacin e inactivacin de las tetraciclinas
(Fowler, 1967).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 127
Interacciones farmacocinticas
1) Interferencias en la va de absorcin.Los agentes quelantes de metales,

como las tetraciclinas, se absorben muy mal en presencia de calcio, aluminio,
magnesio, etctera. Las alteraciones de pH modifican la absorcin de algunos fr-
macos; por ejemplo, el bicarbonato sdico disminuye la absorcin digestiva de los
salicilatos, favoreciendo, por el contrario, la de las bases dbiles como la anfeta-
mina. Los adsorbentes inertes, como el caoln, carbn animal o resinas cambiado-
ras de iones, como la colestiramina, impiden la absorcin de gran nmero de sus-
tancias; el aceite de parafina disuelve las vitaminas liposolubles e impide su
absorcin. Los frmacos que alteran el trnsito intestinal, como los opiceos o
purgantes, alteran la absorcin de muchos medicamentos. La presencia de ali-
mentos interfiere la absorcin de muchos frmacos, por ejemplo, la ampicilina,
por lo que debe administrarse este antibitico una hora antes o dos despus de las
comidas.
Algunos frmacos, como la alfa metildopa, se absorben a nivel intestinal por
un proceso de transporte activo normalmente utilizado por aminocidos, por ello
el frmaco y el sustrato fisiolgico compiten con el transportador y la absorcin
del medicamento puede verse interferida.
La difenilhidantona interfiere con la absorcin digestiva del cido flico por
inhibir la actividad de las enzimas desconjugadoras responsables de la transfor-
macin de poliglutamatos en monoglutamatos, etapa previa imprescindible para
su absorcin, por esta interaccin se explica la anemia megaloblstica inducida
por la difenilhidantona. Existen otras interferencias en la absorcin digestiva
cuyo mecanismo est mal dilucidado (barbitricos-dicumarol, barbitricos-grise-
ofulvina) (Morrelli y Melmon, 1972).
La administracin parenteral puede verse interferida o modificada por los
vasoconstrictores o vasodilatadores, la hialuronidasa (factor de difusin) acelera
la absorcin de muchos frmacos. En cuanto a la va tpica, el dimetilsulfxido
incrementa la penetracin percutnea de muchos medicamentos (Velasco-Martn,
1976). Determinadas sustancias, como la procana, protamina y polivinilpirroli-
dona, retardan la absorcin de algunas sustancias como la penicilina, insulina,
heparina, etctera (Martnez Remrez, 1977).
2) Interferencias en los lugares de transporte y almacenamiento.El frma-
co una vez absorbido se distribuye entre la sangre y los tejidos y se une a diversos
biopolmeros, fundamentalmente protenas. La fraccin de frmaco ligada se con-
sidera forma de depsito. La unin de los frmacos a las protenas plasmticas
disminuye su difusin, retarda la eliminacin y prolonga la duracin del efecto. La
combinacin de los frmacos con las protenas plasmticas es semejante a la inte-
raccin frmaco-receptor, ya que se puede considerar a aqullas como receptores
silenciosos. Algunos frmacos unidos a las protenas plasmticas pueden ser des-
plazados por otras sustancias aumentando la concentracin de la fraccin libre;
por ejemplo, el sulfafenazol es desplazado por las sulfonilureas; el warfarin, por la
fenilbutazona; la bilirrubina, por las sulfanilamidas. A nivel de las protenas tisu-
lares pueden ocurrir fenmenos anlogos (D'Arcy et al., 1972; Hansten, 1971).
Los frmacos antipaldicos, como las 4-aminoquinolinas y la quinacrina, despla-

zan a la pamaquina y quinina de su unin a los tejidos incrementando su toxicidad.
En todos estos casos de desplazamiento al incrementarse la concentracin de fr-
maco se incrementa la actividad teraputica y sobre todo la toxicidad (Gross,
1977).
3) Interferencias en los procesos de biotransformacin.Estas interacciones
se han tratado con todo detalle en el Captulo 3, en el apartado de factores
farmacolgicos que modifican la biotransformacin; por ello, nicamente vamos
a volver a insistir en que los inhibidores de la biotransformacin, como la cimeti-
dina, omeprazol, cloranfenicol, eritromicina, inhibidores de monoamino-oxidasa,
potencian los efectos de gran nmero de frmacos; por el contrario, los inductores
enzimticos (etanol, barbitricos, etctera) acortan la vida media de los frmacos
(Conney, 1967).
4) Interferencias con a eliminacin.La eliminacin es el proceso en virtud
del cual un frmaco pasa del medio interno al exterior; o sea, es el proceso con-
trario al de la absorcin. La va de eliminacin ms importante es la renal, que es
la nica que va a ser considerada.
Todas las sustancias de peso molecular inferior a 69.000 filtran por el glom-
rulo renal, no pasando los frmacos unidos a las protenas plasmticas. En la por-
cin distal del tubo cotorneado proximal y a lo largo del tubo distal aumenta la
concentracin de las sustancias liposolubles en la luz tubular y pasan al espacio
peritubular a favor de un gradiente de concentracin. El pH urinario influye sobre
la disociacin interviniendo en el proceso de reabsorcin. En el tratamiento de la
intoxicacin por cidos dbiles (fenobarbital, salicilatos, sulfonamidas, etctera)
se alcaliniza la orina con bicarbonato sdico para favorecer la eliminacin de estas
sustancias por incrementar la fraccin ionizada. Si se trata de bases dbiles (anfe-
tamina), para incrementar la eliminacin se acidifica con cloruro amnico. Los
cidos orgnicos disociados (penicilina, benzotiadiazinas glicuronoconjugados,
etctera) se excretan por el tubo proximal por un mecanismo de transporte activo
que es bloqueado por el probenecid y la caronamida. El cido rico es reabsorbi-
do por el mismo sistema de transporte. Las bases orgnicas (trigonelina, histami-
na, colina, hexametonio, etctera), se excretan por un mecanismo de transporte
activo distinto, pues los bloqueantes antes citados no le afectan. Es interesante
consignar que la administracin de salicilatos disminuye la accin uricoelimina-
dora del probenecid y que cuando se asocian varios frmacos uricosricos entre s
se presenta antagonismo por utilizar todos ellos un mecanismo de transporte
comn.
Interacciones farmacodinmicas y teraputicas
Dentro de las interacciones de este grupo merece destacarse en primer lugar:
1) Sinergismo, que es la facilitacin de la respuesta farmacolgica por el uso

concomitante de dos o ms frmacos. Se conocen dos tipos de sinergismo: si-
nergismo aditivo o sumacin, en que el efecto total de los medicamentos adminis-

trados simultneamente es igual a la suma de los efectos individuales de cada uno;
por ejemplo, las asociaciones cloranfenicol-tetraciclinas, penicilinas-cefalospori-
nas; sinergismo con potenciacin o simplemente potenciacin, en que el efecto de
la asociacin es superior a la suma de los efectos individuales de cada frmaco. La
potenciacin puede ser favorable, como en un caso de la asociacin de un antibi-
tico bactericida en fase de multiplicacin (penicilina) con un bactericida en fase
de reposo (estreptomicina), en que se incrementa la eficacia teraputica (ver la
monografa editada por el Colegio de Farmacuticos sobre Interacciones de los
medicamentos antiinfecciosos, 1973; o desfavorable asociacin inhibidores de
monoamino-oxidasa-imipramina, muy peligrosa. A este respecto es muy impor-
tante destacar una potenciacin muy peligrosa y que conviene tener en cuenta:
cuando se asocian frmacos depresores del sistema nervioso central entre s, se
potencian; recurdese la peligrossima interaccin etanol-barbitricos, que puede
producir un coma rpidamente mortal (Velzquez, 1974).
2) Antagonismo, que es la accin opuesta de dos frmacos actuando sobre
un mismo organismo. Se puede hablar de antagonismo qumico, que puede ser
por quelacin (BAL o Dimercaprol, EDTA-metales pesados), adsorcin (carbn
animaltoxinas), neutralizacin (cidos o bases), oxidacin (permanganato pot-
sico-alcaloides), reduccin (rongalita-mercurio), precipitacin (yoduros-alcaloi-
des), inactivacin (glucosa-cianuros), etctera; antagonismo biolgico, median-
te la utilizacin de antitoxinas; antagonismo fisiolgico o independiente, que es
la accin opuesta de dos sustancias actuando sobre dos receptores diferentes per-
tenecientes a una misma estructura o la accin opuesta de dos frmacos con
mecanismos de accin diferente; ejemplos caractersticos son los siguientes:
adrenalina-histamina (base del tratamiento sintomtico del asma bronquial), bar-
bitricos-anfetamina, acetilcolina-adrenalina (este ltimo ejemplo constituye la
base del mtodo de valoracin de adrenalina de Jaln y Bayo en tero aislado de
rata); el antagonismo fisiolgico es indirecto y parcial, pues no se abolen todos
los efectos txicos. Antes de entrar en la descripcin del antagonismo competiti-
vo es necesario exponer sumariamente una serie de conceptos. Se denomina
receptor la parte de molcula viva que interacciona especficamente con un fr-
maco. Se entiende por agonista al frmaco que tiene afinidad (capacidad de unir-
se a un receptor) y actividad intrnseca o eficacia (capacidad de producir un
efecto). Un antagonista competitivo es toda aquella sustancia que posee afinidad
pero carece de eficacia; dicho frmaco es capaz de unirse al receptor, pero no
puede producir efecto farmacolgico y desplaza al agonista de su unin al recep-
tor, en consecuencia, antagoniza su efecto; as, por ejemplo, la atropina es anta-
gonista competitivo de la acetilcolina a nivel de sus receptores muscarnicos, la
cimetidina o Tagamet antagoniza los efectos H2 de la histamina. Se habla de
antagonismo no competitivo cuando el agonista o inhibidor no acta en el mis-
mo receptor R sino en una zona prxima R' ntimamente relacionada con l, de
forma que incrementando la concentracin de agonista no se puede revertir el
efecto y nunca se obtiene la respuesta mxima; la presencia del antagonista no
competitivo disminuye la actividad intrnseca del agonista; un ejemplo muy
caracterstico de antagonismo no competitivo es el existente entre la noradrena-

lina y la papaverina.
3) Sensibilizacin.La administracin conjunta de varios frmacos puede
provocar la exaltacin de un efecto oculto o la aparicin de uno imprevisible. La
sensibilizacin puede ser directa, como en el caso de la asociacin anestsicos
halogenados-adrenalina, con arritmias cardiacas por actuacin a nivel del receptor
beta adrenrgico, o bien indirecta, como en el caso de las asociaciones metilxanti-
nas-beta adrenoliticos, insulina-beta adrenoliticos, aminas simpaticomimeticas de
accin indirecta-inhibidores de monoamino-oxidasa, calcio-glucsidos cardiacos,
antibiticos aminoglicosdicos-bloqueantes neuromusculares competitivos, etc-
tera, por actuacin en lugares de accin diferente.
4) Administracin previa de otros frmacos.En este caso aparecen peligro-
sas interacciones: los diurticos tiazdicos depletores de potasio o los purgantes
que tienen el mismo efecto sensibilizan a la accin txica de los tnicos cardiacos;
la administracin previa de reserpina potencia las arritmias inducidas por los
glucsidos cardiacos; la administracin previa de antibiticos de amplio espectro
que alteran la flora intestinal incremento el efecto anticoagulante de los antago-
nistas de la vitamina K (Melmon y Morelli, 1972).
5) Incompatibilidad de ritmo.Este tipo de incompatibilidad se presenta
cuando se emplean simultneamente dos o ms medicamentos que deben usarse
en momentos diferentes o con pautas diferentes; por ejemplo, cuando en una
insuficiencia cardiaca se administran conjuntamente digitoxina y glucsidos de la
escila, el primer frmaco es de accin muy prolongada y el segundo de accin
mucho ms rpida, y puede aparecer fibrilacin ventricular. Otro caso caracters-
tico es el de la asociacin alcalinos-belladona; a las pocas tomas de esta frmula
se presenta una intensa sequedad de boca y trastornos oculares.
Interferencias con las pruebas de laboratorio y funcionales
La administracin de frmacos puede falsear algunos resultados analticos;

por ejemplo, la estreptomicina y el cido ascrbico, al eliminarse por la orina, pro-
ducen falsas glicosurias, cuando la valoracin de glucosa se basa en sus propieda-
des reductoras, este error, en el caso de la vitamina C, no se evita utilizando el
mtodo especfico de la glucosa-oxidasa (Morrelli y Melmon, 1972). El cido
ascrbico interfiere con otras determinaciones de laboratorio, como transaminasas
sricas, lactodehidrogenasa, cido rico, creatinina, etctera. El dextrano interfie-
re con la determinacin de la bilirrubina, velocidad de sedimentacin, determina-
cin de grupos sanguneos, hierro plasmtico, protenas totales, etctera. El cido
acetilsaliclico interfiere con las determinaciones de barbitricos y cido rico en
plasma y bilirrubina, glucosa, cuerpos cetnicos, etctera, en orina. Las fenotiazi-
nas interfieren con las pruebas de embarazo; la alfa metildopa y la cefalotina in-
terfieren con el test de Coombs; los salicilatos elevan el metabolismo basal por
desacoplar la fosforilizacin oxidativa, etctera (Martn, 1971). Los frmacos
antihipertensivos y los vasoconstrictores alteran las cifras de presin arterial. Los
glucocorticoides y antihistamnicos H, modifican las pruebas cutneas de alergia,

etctera.
Interacciones nutrientes-medicamentos
Dentro del campo interacciones nutrientes-medicamentos hay que destacar la

influencia del estado nutricional sobre los efectos de los frmacos; por ejemplo, la
malnutricin conduce a una disminucin de la unin de los frmacos a las prote-
nas plasmticas y mayor aumento de la fraccin libre; los efectos de las protenas,
potasio y vitamina C sobre el metabolismo de los frmacos se han comentado en
el captulo de biotransformacin de frmacos. Los frmacos influyen sobre el
estado nutricional, por ejemplo, los antihistamnicos H,, algunos antiserotonni-
cos (pizotifeno, ciproheptadina) y los frmacos aperitivos incrementan el apetito;
los frmacos anorexgenos disminuyen el apetito; las lesiones de la mucosa gas-
trointestinal inducidas por los frmacos antineoplsicos alteran la absorcin de
muchos nutrientes. Los inductores enzimticos (etanol, barbitricos, fenitona,
etctera) aceleran el catabolismo de la vitamina D y aparece raquitismo, las alte-
raciones del peristaltismo intestinal inducidas por frmacos modifican la absor-
cin de gran nmero de sustancias, muchos frmacos alteran las concentraciones
de electrlitos y oligoelementos originando numerosas interacciones, siendo las
alteraciones del calcio, magnesio y potasio las ms notables y las de mayor tras-
cendencia clnica. La ingestin de alimentos bocigenos (coles) interfiere con la
funcin tiroidea. El metabolismo del etanol es interferido por numerosas sustan-
cias, que pueden provocar el fenmeno pseudoantabs; destacan los nitrofuranos,
metronidazol, sulfonilureas, cefalosporinas de segunda generacin, procarbacina,
etctera. Numerosos frmacos pueden provocar carencias de vitamina B,, desta-
cando los anticonceptivos hormonales, penicilamina y todas aquellas sustancias
que llevan el grupo -HN-NH-, que forma bases de Schiff con el fosfato de piri-
doxal (isoniacida, iproniacida, nialamida, procarbacina, hidralacina, etctera) e
inactivan a esta vitamina. Las comidas ricas en grasas favorecen la absorcin
digestiva de algunos frmacos, como la griseofulvina. Las resinas de intercambio
aninico interaccionan con las sales biliares y disminuyen la biodisponibilidad de
gran nmero de frmacos; se han descrito notables interferencias con la absorcin
de nutrientes en sujetos tratados con frmacos antimicrobianos que alteran la flo-
ra intestinal. Una de las interacciones dietticas ms conocida es la de los inhibi-
dores de monoamino-oxidasa con los alimentos ricos en tiramina, cuyo mecanis-
mo se detalla a continuacin.
Los inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO) son inhibidores enzimticos
mltiples, inhiben, adems, los siguientes fermentos: diaminooxidasa, guanidin-
deaminasa, dopa-decarboxilasa, succinodehidrogenasa, piridoxalquinasa, etc-
tera. Inactivan a todos aquellos sistemas enzimticos que llevan como coenzima
fosfato de piridoxal. Los IMAO incrementan la concentracin de catecol e indola-
minas en cerebro impidiendo la deaminacin oxidativa mitocondrial, incremen-
tando el tono vital y produciendo euforia, por lo que se emplean en el tratamiento
de la fase depresiva de la ciclofrenia; estos medicamentos que apenas afectan los

efectos cardiovasculares de las catecolaminas naturales, potencian extraordinaria-
mente los efectos circulatorios de la anfetamina y tiramina, llegando a producir
graves crisis hipertensivas, con presentacin, incluso, de hemorragia cerebral
fatal. Ciertos quesos, corno el Camembert, Brie, Stelton, Cabrales, etctera, muy
ricos en tiramina, resultan extraordinariamente peligrosos en pacientes sometidos
a tratamiento con estos frmacos. Los inhibidores de monoaminooxidasa, adems,
inhiben la biosntesis del cido gamma aminobutrico, posible neurotransmisor en
el sistema nervioso central produciendo convulsiones (Gonzlez Martnez y Ve-
lasco-Martn, 1976).
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APNDICE
PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Adrenalina con:
Anestsicos generales. Induccin de arritmias cardiacas.
Dextrotiroxina. Induccin de insuficiencias coronarias.
Neurolpticos. Pueden invertir la accin hipertensora de la
adrenalina.
Anestsicos generales con:

Antihipertensivos. Disminucin intensa de la presin arterial.
Kanamicina, neomicina o estreptomicina. Parlisis neuromuscular con depresin
respiratoria.
Anestsicos locales con:

Depresores centrales. Aumenta la depresin del S.N.C.
Anfetaminas y anlogos con:

Alcalinizantes urinarios. Mayor actividad de la anfetamina.
Guanetidina y anlogos.
(Ver tambin las interacciones de los Pueden disminuir la accin hipotensora.
simpaticomimticos.)
Anticidos con:
Frmacos de tipo cido (por ejemplo,
sulfamidas). Se disminuye la absorcin.
Frmacos de tipo bsico (por ejemplo,
anfetamina). Se facilita la absorcin.
Frmacos en grageas con recubrimiento Puede disolverse el recubrimiento y libe-
entrico. rarse el medicamento en el estmago.
Tetraciclinas. Dificulta la absorcin.
Antibiticos.
Aminoglucosdicos con:
Anestsicos generales. Riesgo de parlisis respiratoria.
Curarizantes. Riesgo de parlisis respiratoria.
Anfotericina con:
Antibiticos. Aumento de acciones adversas.
Antimetabolitos. Aumento de acciones adversas.
Cloranfenicol con:
Penicilinas. Menor accin antibacteriana.
Depresores de la mdula sea. Mayor riesgo de aplasia medular.
Fenobarbital. Menor accin antibacteriana.
Eritromicina con:
Lincomicina. Menor accin antibacteriana.
Griseofulvina con:
Anticoagulantes orales. Menor accin anticoagulante.
Barbitricos. Menor accin antibacteriana.
Penicilinas con:
Antibiticos bacteriostticos. Menor accin antibacteriana.
Probenecid. Accin ms prolongada.
Tetraciclinas con:
Metales (Ca, Mg, Al). Menor absorcin intestinal.
Penicilinas. Menor accin antibacteriana.
Anticoagulantes orales con:

Alcohol. Respuesta imprevisible.
Antihistamnicos. Disminuyen la accin anticoagulante.
Barbitricos. Disminuyen la accin anticoagulante.
Clofibrato. Aumenta la accin anticoagulante.
Contraceptivos orales. Disminuye la accin anticoagulante.
Enzimas proteolticos. Accin aumentada.
Glutetimida. Disminuye la accin anticoagulante.
Haloperidol. Disminuye la accin anticoagulante.
Indometacina. Aumenta la accin anticoagulante.
Heparina. Aumenta la accin anticoagulante.
Meprobamato. Disminuye la accin anticoagulante.
Sulfamidas. Accin aumentada.
Anticolinrgicos con:
Antihistamnicos. Aumento de la accin anticolinrgica.
Antidepresivos. Aumento de la accin anticolinrgica.
Fenotiazinas. Aumento de la accin anticolinrgica.
Barbitricos con:
Butirofenonas. Aumentada la accin depresora central.
Fenotiazinas. Pero no la accin anticonvulsivante.
Barbitricos con alcohol:

Alcohol. Aumento de la depresin central.
Anticoagulantes orales. Menor accin anticoagulante.
Antihistamnicos. Menor accin antihistamnica.
Insecticidas clorados. Disminuyen la accin de los barbitricos.
Inhibidores de la MAO. Aumentan la accin de los barbitricos.
Hormonas esteroidales. Menor accin hormonal.
Sulfonilureas. Prolongan los efectos de los barbitricos.
Ciclopropano o halotano con:

Adrenalina o noradrenalina. Induccin de arritmias.
Tubocurarina. Aumenta la accin de la tubocurarina.
Cloroformo con:
Adrenalina o noradrenalina. Induccin de arritmias.
Bloqueadores beta. Aumento de la depresin del miocardio.
Contraceptivos orales con:

Anticoagulantes. Menos accin anticoagulante.
Hipoglucemiantes. Se requiere mayor dosificacin del hipo-
glucemiante.
Corticosteroides con:
Barbitricos. Disminuida la accin del corticoide.
Diurticos. Aumentada la eliminacin de potasio.
Salicilatos. Mayor riesgo de ulceraciones g.d.
Tuberculostticos. Riesgo de diseminacin. No obstante, en
determinados casos la asociacin puede
ser imprescindible.
Digitlicos con:
Alcaloides de la rauwolfia y alcaloides Induccin de arritmias.
del veratro.
Diurticos. Aumento de toxicidad si no se corrige la
prdida de potasio.
Guanetidina. Aumento de la bradicardia.
Sales de calcio (parenteral). Potencia la accin cardiotnica y la toxi-
cidad.
Sales de potasio. Disminuyen la accin cardiotnica.
Dipirona con:
Clorpromacina. Se aumenta la accin antipirtica.
Diurticos:
Tiazdicos, cido etracrnico y furosemi-
da con alcohol. Posible hipotensin ortosttica.
Barbitricos. Posible hipotensin ortosttica.
Corticosteroides. Aumento de la prdida de potasio.
Digitlicos. Aumento de la toxicidad.
Hipotensores. Aumento de la accin hipotensora.
Inhibidores de la MAO. Mayor accin hipotensora.
Enzimas
Proteolticos con:
Anticoagulantes. Mayor accin anticoagulante.
Estimulantes centrales con:

Amantadina. Aumento de acciones adversas.
Antihipertensivos. Accin antagnica.
Inhibidores de la MAO. Aumento de acciones adversas.
ter con:
Propranolol. Aumenta la depresin del miocardio.
Fenilbutazona con:
Anticoagulantes orales. Aumento de la accin anticoagulante.
Antidepresivos tricclicos. Inhibicin de la absorcin de la fenilbuta-
zona.
Hipoglucemiantes. Aumento de la accin hipoglucemiante.
Salicilatos. Mayor riesgo de formacin de lceras g.d.
Guanetidina (o frmacos anlogos) con:

Alcohol. Aumentan las acciones adversas.
Anestsicos generales. Riesgo de colapso vascular.
Alcaloides de la rauwolfia. Aumento de acciones adversas.
Antidepresivos tricclicos. Posible respuesta hipertensora.
Digitlicos. Depresin cardiaca.
Estimulantes centrales. Menor efecto hipotensivo y mayor frecuen-
cia de acciones adversas.
Inhibidores de la MAO. Aumento de acciones adversas.
Hidantonas con:
Ac. paraaminosaliclico. Administrada conjuntamente con isoniazi-
da, se produce inhibicin del metabolis-
mo de la hidantona.
Hipnoanalgsicos con:
Inhibidores de la MAO. Aumento de la accin hipoanalgsica.
Barbitricos y otros depresores del S.N.C. Aumento de la depresin respiratoria.
Hipoglucemiantes orales con:

Alcohol. Diversas acciones adversas.
Contraceptivos orales. Aumentar dosificacin del hipoglucemiante.
Corticosteroides. Aumentar dosificacin del hipoglucemiante.
Diurticos Aumentar dosificacin del hipoglucemiante.
Estrgenos. Aumentar dosificacin del hipoglucemiante.
Fenilbutazona y derivados. Mayor accin hipoglucemiante.
Inhibidores de la MAO. Mayor accin hipoglucemiante.
Probenecid. Mayor accin hipoglucemiante.
Salicilatos. Mayor accin hipoglucemiante.
Sulfamidas. Mayor accin hipoglucemiante.
Hipotensores con:
Anestsicos. Aumento de la accin hipotensora.
Antidepresivos tricclicos. Aumento de la accin hipotensora.
Diurticos. Aumento de la accin hipotensora.
Fenotiacinas Aumento de la accin hipotensora.
Inhibidores de la MAO. Aumento de la accin hipotensora.
Vasodilatadores. En algunas de estas asociaciones puede
observarse el efecto opuesto; p. ej., anti-
depresivos tricclicos con antihipertensi-
vos tipo guanetidina.
Inhibidores de la MAO con:

Alcohol. Efecto aumentado y reacciones tipo an-
tabs.
Anfetaminas. Induccin de crisis hipertensivas.
Anestsicos. Aumento de la depres. circulatoria.
Antihistamnicos. Aumento de la acc. antihistamnica.
Antiparkinsonianos. Aumento de las acciones adversas.
Alcaloides de la rauwolfia. No usarlos simultneamente, ni antes de
quince das de terminar el tratamiento
con uno de ellos.
Antidepresivos tricclicos. No usarlos simultneamente, ni antes de
quince das de terminar el tratamiento
con uno de ellos.
Barbitricos. Aumento de la accin hipntica.
Cafena. Posibles acciones hipertensivas.
Depresores centrales. Aumento de la accin depresora.
Diurticos. Accin hipotensiva.
Hipotensores. Aumento de la accin hipotensora.
Metildopa. Aumento de las acciones adversas.
Hipnticos. Aumento de la accin hipntica.
Bloqueadores beta. No usarlos simultneamente; esperar ms
de quince das despus del tratamiento
con inhibidores MAO.
Simpaticomimticos. Induccin de crisis hipertensiva.
Indometacina con:
Probenecid. Se impide la accin uricosrica.
Isoproterenol con:
Adrenalina. Induccin de arritmias.
Digitlicos. Aumento de acciones txicas.
Mebutamato con:
Alcohol y otros depresores centrales. Aumento de la depresin central.
Metildopa con:
Inhibidores de la MAO. Aumento de las acciones adversas.
Antidepresivos tricclicos. Disminuye el efecto hipotensor y aumenta
las acciones adversas.
Propranolol y otros bloqueadores beta con:

Anestsicos generales. Aumento de la depresin del miocardio.
Hipoglucemiantes. Peligro de aumentar la hipoglucemia y
ocultar su sintomatologa.
Quinidina con:
Alcaloides de la rauwolfia. Puede inducir arritmias.
Alcaloides de veratro. Depresin cardiaca.
Anticoagulantes. Aumento del efecto anticoagulante.
Relajantes musculares. Aumento del efecto relajante.
Relajantes musculares con:

Antibiticos (especialmente glucosdicos). Posible parlisis neuromuscular con inhibi-
cin de la respiracin.
Antagonizan los relajantes tipo curare.
Anticolinestersicos. Potencian los relajantes tipo succinilcolina.
Reserpina y detivados con:

Anestsicos. Depresin circulatoria.
Anticonvulsivantes. Menor accin anticonvulsivante.
Antidepresivos tricclicos. Bloqueo o inversin de la accin depresora
de la reserpina.
Guanetidina y anlogos. Aumento de las acciones adversas.
Inhibidores de la MAO. Aumento de las acciones adversas.
Salicilatos con:
Alcalinizantes. Disminuyen el efecto de los salicilatos.
Anticoagulantes. Aumentada la accin anticoagulante.
Corticosteroides. Mayor riesgo de lceras g.d.
Fenilbutazona. Mayor riesgo de lceras g.d.
Sulfonilureas Aumenta la accin hipoglucemiante.
Simpaticomimticos con:
Antidepresivos tricelicos. Se potencia mutuamente.
Inhibidores de la MAO. Posibles crisis hipertensivas graves.
Xantinas (cafena y similares). Se potencian la estimulacin central.
Sulfamidas con:
Alcalinizantes urinarios. Mayor eliminacin.
Anticidos. Puede dificultar la absorcin.
Anticoagulantes orales. Mayor accin anticoagulante.
Metotrexato. Aumento de las acciones adversas.
Tranquilizantes con:
Depresores del S.N.C. Aumento de la accin tranquilizante y de
las acciones adversas.
Inhibidores de la MAO. Aumento de la accin tranquilizante y de la
hipotensin.
Recientemente se han multiplicado los trabajos sobre interacciones medicamentosas, habindose

publicado listas en las que se relacionan exhaustivamente los medicamentos que pueden interaccio-
nar. La anterior relacin tiene como principal objetivo llamar la atencin sobre el problema y citar
las interacciones que se consideran ms importantes.
8
Circunstancias que modifican
los efectos de los frmacos
SUMARIO: FARMACOLOGA DE LA MUJER EMBARAZADA Y EL FETO. Efecto del

embarazo sobre la absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin de los
frmacos en la madre. Paso de frmacos a travs de la placenta. Farmacocintica fetal.
Teratogenia.FARMACOLOGA DEL RECIN NACIDO Y DEL NIO.EX-
CRECIN DE FRMACOS POR LA LECHE MATERNA.FARMACOLOGA
GERITRICA. Consideraciones prcticas en la teraputica. Consideraciones farma-
cocinticas. Absorcin. Distribucin. Metabolismo. Eliminacin. Caractersticas far-
macodinmicas.EMPLEO DE FRMACOS EN ENFERMOS HEPTICOS Y
RENALES. Insuficiencia renal. Caractersticas farmacocinticas. Caractersticas
farmacodinmicas. Ajuste de las dosis. Insuficiencia heptica. Disminucin del flujo
heptico. Reduccin de la masa celular heptica. Otras alteraciones farmacocinti-
cas. Riesgo de toxicidad heptica por frmacos.BIBLIOGRAFA.
FARMACOLOGA DE LA MUJER EMBARAZADA Y EL FETO
Efecto del embarazo sobre la absorcin, distribucin,

biotransformacin y eliminacin de los frmacos en la madre
Las alteraciones fisiolgicas que se producen en el embarazo se resumen en la

Tabla 8.1.
Paso de frmacos a travs de la placenta
Los factores que determinan el paso de frmacos a travs de la placenta son los
mismos que se aplican al paso de barreras celulares en otras partes del organismo.
Atraviesan fcilmente la placenta todas las sustancias liposolubles de peso
molecular inferior a 500 no ligadas a las protenas plasmticas.
Tabla 8.1. Alteraciones fisiolgicas del embarazo que pueden modificar

la farmacocintica
Absorcin:
Entontecimiento del vaciado gstrico.
Entontecimiento de la motilidad intestinal.
Aumento del pH gstrico.
Distribucin:
Aumento en un 50 por 100 del volumen plasmtico.
Aumento del agua orgnica total.
Reduccin de la concentracin de protenas plasmticas.
Aumento en un 30% del volumen cardiaco de expulsin.
Eliminacin:
Aumento en un 50 por 100 del flujo sanguneo renal y de la depuracin de la
creatinina.
Aumento de la actividad de las enzimas metabolizadoras de frmacos.
El pH del lado fetal es ligeramente ms cido, por lo que pueden quedar rete-
nidas en el feto sustancias de carcter bsico dbil.
Hay que tener en cuenta que el espesor de la placenta vara segn la edad de
gestacin y que la placenta posee sistemas enzimticos capaces de biotransformar
frmacos o xenobiticos y que estas enzimas son inducibles.
Farmacocintica fetal
Una vez que el frmaco ha atravesado la placenta, su distribucin se realiza de

forma bastante similar al adulto, salvo que se pone en contacto con la circulacin
general del feto a travs de los vasos del cordn umbilical, con lo que parcialmente
se elude el paso por el hgado. La fijacin a las protenas plasmticas e hsticas es
reducida; la barrera hematoenceflica est poco desarrollada, con lo cual las sustan-
cias pasan fcilmente al sistema nervioso central. El feto es capaz de biotransformar
frmacos, ya que posee citocromo P450 a partir del segundo mes de gestacin, si bien
esta capacidad de biotransformacin es bastante reducida. La eliminacin es funda-
mentalmente placentaria, si bien existe eliminacin renal por la orina fetal, que es
evacuada al lquido amnitico, y en este caso se produce recirculacin de frmacos
y sus metabolitos debido a la deglucin del lquido amnitico por parte del feto.
Teratogenia
Los medicamentos pueden influir en el desarrollo fetal en tres estadios di-

ferentes:
CIRCUNSTANCIAS QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FRMACOS 143
Fecundacin, perodo de preimplantacin y primeros das de implanta-

cin, o sea, desde la unin del vulo con el espermatozoide hasta el da diecisiete
de la gestacin.
Organognesis o fase embrionario, del da dieciocho al cincuenta y cinco.
Crecimiento y desarrollo o fase fetal, a partir del da cincuenta y seis.
En el primer perodo los efectos txicos sobre el feto suelen ser letales y lle-
van al aborto.
En el perodo de organognesis o fase embrionaria el riesgo de teratogenici-
dad aumenta desde el da diecisiete hasta alcanzar la mxima incidencia entre los
das veintisiete y treinta y cinco, persistiendo de forma decreciente durante toda la
embriognesis (hasta la octava o novena semanas), por lo que ha de recomendar-
se la supresin de toda medicacin no estrictamente necesaria a toda mujer en
condiciones de quedar embarazada ya en la primera falta. En este estadio apa-
recen las anormalidades estructurales ms groseras, focomelias, anormalidades
cardacas, cegueras, anomalas craneofaciales, etctera.
Durante el crecimiento y desarrollo o fase fetal slo se afectan los rganos
cuyo desarrollo no est terminado, el sistema nervioso y el sistema endocrino.
Los frmacos teratgenos se clasifican en dos grandes categoras:
Teratgenos mayores, cuyo uso debe ser evitado cuidadosamente durante la
gestacin y que se presentan en la Tabla 8.2.
Teratgenos menores, sospechosos de teratogenia, que el mdico deber valo-
rar cuidadosamente antes de emplearlos, entre los que destacan los anticonvulsi-
vantes, aminoglicsidos, novobiocina, sulfonamidas, cortrimoxazol, isoniacida,
vitamina D, vitamina K, glucocorticoides, sulfato de magnesio, reserpina, diaz-
xido, propanolol, metildopa, carbonato de litio, benzodiacepinas, quinina, cloro-
quinina, antihistamnicos H,, anfetamina, insulina en sobredosis, cafena (ms de
ocho tazas al da), prilocana, cido acetilsaliclico, tiacidas, haloperidol, clorpro-
macina, anestsicos generales, etctera.
Algunos medicamentos pueden ser muy peligrosos en el momento del parto,
opioides, dicumarnicos, vitamina K, etctera.
A veces puede ser interesante utilizar frmacos durante el embarazo para
producir efectos beneficiosos en el feto; por ejemplo, administrar penicilina G
a embarazadas sifilticas, fenobarbital para prevenir la hiperbilirrubinemia del
recin nacido, glucocorticoides para prevenir el sndrome de la membrana hialina
en los prematuros, etctera.
FARMACOLOGA DEL RECIN NACIDO Y DEL NIO
La Farmacologa Peditrica se encuentra ante la dificultad de aplicar los

principios de la teraputica a un ser que sufre continuos cambios de peso y com-
posicin orgnica y que tiene especiales caractersticas en cuanto a la absor-
cin, unin a protenas plasmticas, volumen de distribucin, metabolismo y
eliminacin.
Tabla 8.2. Teratogenos mayores*: uso prohibido, salvo caso de extrema

necesidad
Grupo de frmacos Nombre Efecto en el feto
Antibiticos Tetraciclinas Hipoplasia y decoloracin denta-

ria. Inhibicin crecimiento seo.
Antineoplsicos 6-Mercaptopurina, Trastornos seos, anomalfas cra-

metrotexato neofaciales, aborto, etctera.
Aminopterina
Clorambucil Agenesia renal y ureteral.
Busulfn Fisura palatina, alteraciones ocu-
lares y genitales.
Ciclofosfamida Defectos en los dedos.
Hormonas Andrgenos Hipertrofia cltoris, fisin labios, ano-

malas esofgicas y cardiacas.
Gestgenos Virilizacin e hipospadias.
Estrgenos (dietiles- Carcinoma cervical postpuberal.
tilbestrol, etctera)
Istopos y antitiroideos |131 Bocio fetal.

Propilitouracilo Exoftalmos y bocio fetal.
Metimazol Muerte neonatal.
Sedantes Talidomida Focomelias, anomalas neurolgi-

cas, sordera, etctera.
Anticoagulantes orales Warfarina Anomalas seas, retraso mental,

Dicumarol hipoplasia nasal, etctera.
Hipoglucemiantes orales Clopropamida Hipoglucemias neonatales, muer-

Tolbutamida te fetal.
Otros Clomifeno Varios. Slo si se toma despus

de la concepcin.
Disulfirn Diversas.
* Los modernos retinoides (isotretinono, etretinato) son teratogenos mayores y durante su empleo
tiene que conseguirse una segura contracepcin.
El pH gstrico es generalmente alto, el peristaltismo es irregular e imprevisi-

ble en los primeros meses de vida. El vaciamiento gstrico est retrasado, alcan-
zando los valores del adulto al cabo de seis meses. La funcin biliar es inmadura,
habiendo un dficit en la circulacin enteroheptica para algunos frmacos. La
absorcin cutnea est incrementada debido a que el estrato crneo es ms delga-
do y que la piel de los recin nacidos y prematuros est ms hidratada.
El recin nacido tiene mucho mayor contenido de agua que el adulto y menor
cantidad de grasa; tambin hay una disminucin de la unin a las protenas
plasmticas. La permeabilidad de las barreras celulares es mayor en el recin naci-
do que en el adulto. La barrera hematoenceflica no adquiere importancia hasta

por lo menos el primer mes de vida.
La biotransformacin de los frmacos es ms lenta en el recin nacido, alcan-
zando las tasas del adulto entre los primeros meses y el ao; por ello, muchas de
las sustancias comnmente usadas tienen una vida media ms prolongada en el
recin nacido normal y en el prematuro (diacepn, fenobarbital, teofilina, salicila-
tos, cloranfenicol, difenilhidantona, etctera). Los nios mayores, paradjica-
mente, metabolizan algunos frmacos ms rpidamente que los adultos (fenobar-
bital, clindamicina, etctera).
La funcin renal en el recin nacido est disminuida, la filtracin glomerular
es un 30-40% de la del adulto, igualndose dicha tasa hacia el cuarto-sexto mes de
vida. La secrecin y la reabsorcin tubular alcanzan las tasas del adulto hacia el
sptimo mes de vida. El pH urinario es ms cido en el recin nacido, por lo que
se facilita la excrecin de bases dbiles y se retrasa la eliminacin de cidos d-
biles. Por ello la semivida plasmtica de la mayor parte de frmacos aparece
considerablemente incrementada.
En el recin nacido y en el nio no slo hay diferencias farmacocinticas, sino
farmacodinmicas, es decir, diferencias entre los efectos de los frmacos en nios
comparados con los adultos con las mismas concentraciones sricas. Los recin
nacidos parecen ser ms sensibles a los bloqueantes neuromusculares competi-
tivos y opioides, mientras que la sensibilidad a la atropina, noradrenalina y blo-
queantes neuromusculares depolarizantes parece ser inferior en el recin nacido y
en el nio que en el adulto. La anfetamina en nios paradjicamente se comporta
como sedante.
EXCRECIN DE FRMACOS POR LA LECHE MATERNA
La lactancia se puede considerar como una forma de administracin oral de

frmacos no deseada y que tiene gran importancia entre el nacimiento y el sexto-
octavo mes; la ingesta diaria de leche puede llegar a 500-700 mi.
La mayora de los frmacos pasan a la leche por difusin pasiva; para las sus-
tancias ionizadas la difusin depende del pH del plasma (7,4) y el de la leche (6,9),
por lo que en la leche pueden acumularse sustancias de carcter bsico dbil
(nicotina, morfina, etctera). Algunos medicamentos estn contraindicados du-
rante la lactancia o se debe tener con ellos especiales precauciones; destacan: sales
de litio, opioides, antitiroideos, antineoplsicos, anticoagulantes dicumarnicos,
cloranfenicol, barbitricos, tetraciclinas, purgantes antracnicos, anticonceptivos
hormonales, istopos radiactivos, etctera.
Es conveniente tener en cuenta que algunos medicamentos pueden inhibir la
lactancia; destacan el etanol en exceso, nicotina en exceso, andrgenos, bromo-
criptina, diurticos, atropina, estrgenos, piridoxina, agonistas dopaminrgicos,
etctera.
FARMACOLOGA GERITRICA
La Farmacologa Geritrica se refiere a cambios en la accin de los frmacos

en sujetos mayores de sesenta y cinco aos (edad arbitraria). Este grupo de perso-
nas consume un gran nmero de frmacos, lo que incrementa la aparicin de
numerosos efectos indeseables y el riesgo de interacciones farmacolgicas.
Consideraciones prcticas en la teraputica
Es importante tener en cuenta la posibilidad de que el paciente no siga el tra-

tamiento que se le indica por su propia decisin (compliance reducida).
Es preciso disear pautas de administracin poco complicadas, recurriendo,
incluso, al color de los comprimidos, etctera.
El coste del tratamiento puede ser decisivo a este nivel de renta.
Consideraciones farmacocinticas
Existe tendencia a la sobredosificacin por reduccin de la eliminacin.
Absorcin
El vaciamiento gstrico est retrasado y la motilidad intestinal y acidez gstri-

ca, reducidas; no existen estudios documentados que prueben diferencias en bio-
disponibilidad.
Distribucin
No existen tampoco estudios definitivos acerca del papel de las deficiencias en

los flujos regionales o en la barrera hematoenceflica que se observan a esta edad. Es
significativa la reduccin en el volumen intracelular y la masa muscular, as como en
la concentracin de protenas plasmticas; en general, el volumen de distribucin de
los frmacos tiende a estar reducido (con el diazepn, sin embargo, se encuentra
duplicado) y la fraccin libre en plasma aumentada. Existe una reduccin de la fija-
cin a hemates. Estos cambios pueden ser importantes cuando se emplean frmacos
como anticoagulantes orales, meperidina, difenilhidantona, fenilbutazona.
Metabolismo
Se reduce la perfusin heptica (baja el aclaramiento de sustancias como pro-

pranolol o lidocana) y hay una disminucin de la masa celular heptica (se ha
demostrado dficit en reacciones de oxidacin de aminopirina, paracetamol,

etctera).
Eliminacin
La reduccin en el aclaramiento renal de frmacos es el fenmeno ms impor-

tante; el aclaramiento de creatinina endgena puede llegar en el anciano a los 20-
40 ml/min sin signos de insuficiencia renal (normal 120 ml/min) y con unos valo-
res de creatinina en plasma no elevados. Este fenmeno es importante para
frmacos (o sus metabolitos) que se excreten en forma activa por el rion y que
tengan un margen teraputico reducido: digoxina, aminoglicsidos, cefalospori-
nas, etambutol, litio, antiarrtmicos, sulfamidas, tetraciclinas, barbitricos.
Caractersticas farmacodinmicas
El anciano puede ser especialmente sensible a frmacos, como:
Anticoagulantes orales, por el riesgo de hemorragias.
Opiceos, hipnticos, psicolpticos, por la depresin del SNC.
Antidiabticos orales, por la hipoglucemia y la acidosis no compensada.
Antihipertensivos, por la insuficiencia vascular, sobre todo cerebral.
La mayor sensibilidad de los ancianos a gran nmero de frmacos se debe al

mismo proceso de envejecimiento, en el que se presentan cuatro factores fun-
damentales:
Aumento progresivo de la produccin de radicales libres.

Relativo empobrecimiento en ion magnesio.
Enriquecimiento progresivo en iones calcio.
Una creciente fragilidad homeosttica.
La fragilidad homeosttica se debe a cambios en la sensibilidad y densidad de

los receptores farmacolgicos, cierto grado de deshidratacin en el viejo; la misma
vejez es un factor de riesgo ya que hay mayor tendencia a producirse alteraciones de
la funcin endotelial; disminucin de la funcin cardiovascular y respiratoria, dis-
minucin de la coagulacin, mayor tendencia al dficit nutritivo, etctera.
EMPLEO DE FRMACOS EN ENFERMOS HEPTICOS Y RENALES
Son situaciones en que se requiere un ajuste preciso de las dosis, lo que puede
requerir la determinacin de los niveles plasmticos de los frmacos.
A su vez, los frmacos pueden producir dao heptico o renal.
Insuficiencia renal
Afecta fundamentalmente a la excrecin renal de frmacos, sin distinguir

entre filtracin o secrecin activa tubular. Pero se afectan adems otros parmetros
farmacocinticos o farmacodinmicos.
Resulta posible ajustar las dosis segn el estado de la funcin renal, pero esto
slo tendr inters en el caso de:
Frmacos o metabolitos que se eliminan por va renal en forma activa, en

una proporcin igual o mayor del 50 por 100 del total.
Situaciones de dficit de funcin renal superior al 50 por 100.
Frmacos con estrecho margen teraputico.
Estas condiciones pueden darse durante el uso de: digoxina, aminoglicsidos,

cefalosporinas, tetraciclinas, sulfamidas, etambutol, litio, procainamida, lidocana
(sus metabolitos).
Caractersticas farmacocinticas
Adems de la reduccin en la excrecin renal, hay que tener en cuenta:
Absorcin
Aunque no hay estudios concluyentes, la presencia de diarrea puede reducir
en ocasiones la absorcin oral.
Distribucin
Incremento de la fraccin libre de frmacos por disminucin de la fijacin a
protenas plasmticas; este fenmeno se presenta no slo cuando las cifras de
albmina estn reducidas (por ejemplo, en el sndrome nefrtico), sino tambin
con cifras normales. Es un factor a tener en cuenta cuando se emplean frmacos,
como salicilatos, fenitona, clofibrato, sulfamidas, digitoxina. El volumen de dis-
tribucin puede estar aumentado (edemas).
Metabolismo
No se activa el 25-OH-colecalciferol; las reacciones de acetilacin estn
reducidas, en general.
Caractersticas farmacodinmicas
Aumento del efecto depresor del SNC por parte de opiceos y sedantes.
Anulacin de la accin uricosrica del probenecid, sulfinpirazona.
Reduccin de la eficacia de diurticos tiazdicos.
Riesgo aumentado de hiperpotasemia yatrgena (K+, diurticos ahorrado-

res K+).
Riesgo aumentado de acidosis metablica (fenformina).
Tendencia a la hipocoagulabilidad.
Ajuste de las dosis
No tiene en cuenta ms que la disminucin de la excrecin renal y parte del

supuesto de que el aclaramiento del frmaco est en relacin directa con el aclara-
miento renal de sustancias endgenas, como creatinina; se utiliza directamente la
cifra de aclaramiento de creatinina (Clcr) o bien la concentracin de creatinina en
plasma, que se relaciona con el aclaramiento mediante tablas o nomogramas que
tienen en cuenta el peso, sexo, edad, etctera.
El factor de correccin a aplicar se calcula a partir de la expresin:
Factor de correccin =
donde F = fraccin de frmaco excretado en forma activa por la orina y Kf = fun-

cin renal relativa.
Kf = aclaramiento de creatinina actual/aclaramiento de creatinina normal

El factor de correccin se aplica a las dosis de mantenimiento (cuando existen
dosis de carga no suele requerir modificacin) y puede servir para reducir la canti-
dad total a administrar (cuando se pretende evitar los picos mximos de digoxina,
antiarrtmicos, etctera) o para alargar el intervalo de dosis, o para ambas cosas
simultneamente.
Insuficiencia heptica
En la insuficienica heptica se altera fundamentalmente la biotransformacin

de los frmacos y ello obliga a un ajuste de dosis, teniendo en cuenta los siguien-
tes factores:
Disminucin del flujo heptico
En cirrosis, ciruga portocava:

Se afecta el fenmeno de primer paso heptico.
Resulta significativo para los frmacos de alto aclaramiento heptico
como: propranolol, meperidina, propoxifeno, lidocana, diazepn.
En tanto ms importante cuanto mayor es la fraccin libre de frmaco.
Reduccin de la masa celular heptica
Aunque puede producirse una disminucin de la capacidad metabolizadora,

existe habitualmente una importante reserva funcional sometida a fenmenos de
induccin enzimtica.
Otras alteraciones farmacocinticas
Enlentecimiento de la absorcin gastrointestinal.

Aumento del volumen de distribucin (edemas, ascitis).
Incremento de la fraccin libre de frmaco (hipoalbuminemia, hiperbi-
lirrubinemia).
La eliminacin biliar puede estar reducida (rifampicina).
En general, habr que recurrir a la determinacin de niveles plasmticos y

vida media; sobre todo, con propranolol, meperidina, barbitricos, diazepn.
Riesgo de toxicidad heptica por frmacos
Directa en relacin con la dosis: paracetamol, isoniazida, tetracloruro de

carbono, tetraciclinas, metiltestosterona (colestasis).
De mecanismo alrgico: hepatitis de halotano, metildopa, colostasis de
fenotiazinas.
Descompensacin de la insuficiencia y riesgo de coma heptico: furose-
mida y diurticos tiazdicos, morfina, opiceos en general, sedantes-
hipnticos.
Hipoglucemiantes orales: precipitacin de hipoglucemia por agotamiento
de reservas de glucgeno heptico.
Anticoagulantes orales: riesgo de hemorragia por dficit de vitamina K (en
caso de colostasis), de protrombina y fibringeno (alteracin de la sntesis).
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9
Relacin estructura qumica-actividad
farmacolgica
SUMARIO: INTRODUCCIN.RELACIN ENTRE ESTRUCTURA QUMICA Y AC-

TIVIDAD FARMACOLGICA CUALITATIVA. Relaciones en series homologas.
Efecto de ciertos grupos estructurales. Isomera y actividad biolgica. Isosterismo.
Principio de Ferguson. Fuerzas de interaccin frmaco-receptor.RELACIN ES-
TRUCTURA QUMICA-ACTIVIDAD FARMACOLGICA CUANTITATIVA. Va-
riaciones cuantitativas de liposolubilidad. Variaciones en parmetros electrnicos.
Variaciones de los parmetros esfricos.RESUMEN FARMACOLGICO-CLNI-
CO.APNDICE.BIBLIOGRAFA.
INTRODUCCIN
Las relaciones entre la estructura qumica y la actividad farmacolgica han

sido siempre de gran inters en Farmacologa, ya que constituyen en teora un
medio de comprender el mecanismo de accin de los frmacos y de descubrir
nuevas molculas activas. Este tipo de estudios ha permitido apreciar las estructu-
ras de los receptores de manera indirecta y definir la conformacin de los grupos
activos de un cierto nmero de molculas que presentan gran actividad biolgica
(hormonas, neurotransmisores, glucsidos cardiacos, opioides, etc). En lo que res-
pecta a la investigacin y desarrollo de nuevos frmacos, poniendo en prctica
algunos datos hipotticos a partir de la relacin estructura-actividad, ha sido posi-
ble mejorar el perfil farmacolgico de numerosas series de frmacos, lo que fue
obtenido a travs de complejos estudios sistemticos poco eficaces, quedando una
clara relacin estructura-actividad en casos limitados con numerosas excepciones.
En la actualidad estos estudios se orientan sobre dos campos y ponen en prctica:
Medios cuantitativos de optimizacin que tienen como objetivo definir la

estructura que presenta mayor actividad sobre el receptor considerado, a
partir de ensayos controlados de pequeos grupos de molculas de una

serie homognea.
Mtodos de qumica cuntica que permiten hacer un anlisis conforma-
cional de los frmacos activos y posteriormente disear molculas dife-
rentes, con una conformacin anloga, destinadas a servir de esqueleto a
nuevas series.
Las relaciones estructura-actividad requieren el uso de sistemas biolgicos

simples como rganos aislados o mejor, elementos de una reaccin enzimtica,
fragmentos celulares conteniendo receptores o sistemas de transporte, que inte-
ractan en una reaccin unvoca con las sustancias de ensayo. Lo ms adecuado es
la experimentacin en condiciones que permitan calcular los parmetros carac-
tersticos de la interaccin.
pA2, pD2, IC50, pD2, para rganos aislados y las preparaciones de receptores.
Km, Vm, K; para los sistemas enzimticos.
Constantes de disociacin para los sitios de unin.
La introduccin de nuevos medicamentos en Farmacologa y Teraputica es

cada vez ms difcil, ya que los frmacos tienen que ser eficaces y seguros. Se ha
afirmado repetidamente que de 10.000 molculas sintetizadas slo una llega a ser
comercializada y a veces la proporcin llega a ser menor. Un mecanismo curioso
y poco frecuente de introduccin de nuevos frmacos en Teraputica es por
serendibidad o serendipia, voces espaolas que corresponden al vocablo ingls
serendipity, acuado por el escritor ingls Horace Walpole en el ltimo tercio del
siglo XVIII y derivado a su vez del nombre de una leyenda Los tres prncipes de
Serendib (o Seremdip, nombre antiguo de Ceiln o de Madagascar). Segn cuen-
ta la historia, los prncipes viajaron separadamente por el mundo realizando des-
cubrimientos no buscados, pero valiosos y tiles, gracias a una combinacin de
suerte y sagacidad. Este trmino encuentra aplicacin frecuente en la ciencia,
especialmente en los casos en que el descubrimiento de un hecho o fenmeno
debe atribuirse a las circunstancias que rodearon a los mimos, junto con condi-
ciones particulares de la persona que ha realizado tal descubrimiento. Sirvan de
ejemplo entre otros muchos el descubrimiento del yodo por Courtois de 1911.
Bernardo Courtois, antes ayudante en el laboratorio de Thenard, era a la sazn un
fabricante de barrilas y salitres artificiales de Pars y por casualidad al verter ci-
do sulfrico en lejas obtenidas con cenizas de unas algas marinas (sargazos),
observ unos vapores violceos que se condensaban en pequeas laminillas de
brillo metlico. As se descubri el yodo, o mejor dicho el yodo le descubri a l,
debido a sus mediocres descubrimientos cientficos. Aunque algunas veces han
salido en su defensa, es lo cierto, que si no descubre el yodo, no se vera citado
en parte alguna. Sus posteriores estudios sobre el opio, por ejemplo, no le con-
dujeron a nada til. El famoso descubrimiento de Fleming que condujo a la peni-
cilina es un ejemplo muy semejante. Hay otros ejemplos interesantes en Farma-
cologa como por ejemplo la introduccin de la imipramina pensando que se
RELACIN ESTRUCTURA QUMICA-ACTIVIDAD FARMACOLGICA 155
trataba de un neurolptico o el caso de ketotifeno, producto derivado del antise-

rotonnico pizotifeno, que tiene la propiedad de inhibir la degranulacin de los
mastocitos siendo muy eficaz en la profilaxis de los ataques de asma bronquial
por va oral. En este captulo sobre relacin estructura-actividad y diseo de fr-
macos, he comentado otros mecanismos de introduccin de frmacos en Te-
raputica.
RELACIN ENTRE ESTRUCTURA QUMICA Y ACTIVIDAD

FARMACOLGICA CUALITATIVA
Establecer la relacin existente entre la estructura qumica de los medica-

mentos y su accin farmacolgica es un problema complejo. Unas veces se ha
negado la existencia de esta relacin, mientras que otras, por el contrario, se ha
exagerado indebidamente. No se pueden establecer predicciones seguras, porque
el balance de las irregularidades suma tanto como el de las regularidades; un mis-
mo efecto farmacodinmico puede aparecer en familias qumicas muy diferentes
y, por el contrario, una mnima modificacin de una molcula conduce a profun-
das transformaciones de sus propiedades biolgicas. Sin embargo, variaciones
graduales en la estructura qumica de los frmacos pueden mejorar sus propieda-
des teraputicas. En series limitadas de cuerpos (barbitricos, cardiotnicos,
analgsicos, anestsicos locales, etc.) modificaciones en la estructura qumica de
los mismos producen cambios previsibles en su actividad farmacolgica. Debe
tenerse en cuenta que no se puede excluir la intervencin de las propiedades fsi-
cas en los efectos farmacodinmicos; la llegada de los medicamentos a los te-
jidos es funcin de su capacidad para atravesar las membranas celulares, que
depende de propiedades fsicas tales como: solubilidad en agua y lipoides, basi-
cidad, punto isoelctrico, volatilidad, equilibrios de disociacin, etc. Recurdese
la ley de Meyer y Overton, que relaciona la accin hipntica con la solubilidad en
agua y lpidos; claro que las propiedades fsicas dependen tambin de la estruc-
tura qumica.
Los grupos activos, aquellos que modifican la reactividad de un frma-
co influyendo en su actividad biolgica, se clasifican en tres grupos fundamen-
tales:
a) Elementos: halgenos (flor, cloro, bromo, iodo), arsnico, fsforo, anti-

monio, azufre, etctera.
b) Grupos apolares: fenilo, bencilo, metilo, metileno, grupos alqulicos, etc.
c) Grupos polares: hidrxilo, carbonilo, amino, imino, amido, etc.
Los grupos apolares aumentan la liposolubilidad, mientras que los polares

incrementan la hidrosolubilidad, pudiendo modificar el paso de los frmacos a
travs de las membranas biolgicas. El papel de los grupos activos ser comenta-
do ms ampliamente en un apartado posterior.
Relaciones en series homlogas
Dejando aparte los componentes inorgnicos que tienen efectos muy variables
sobre las clulas vivas cabe esperar que estudiando series homologas se puede
establecer una relacin entre la estructura qumica y la actividad farmacolgica;
as se ha comprobado que alargando las cadenas carbonadas hasta C5 9, se incre-
mentan los efectos farmacolgicos, pero un alargamiento ulterior puede traer con-
sigo una disminucin del efecto; sin embargo, en los aldehidos, los ms antispti-
cos son los de menor peso molecular. En la serie aliftica las cadenas no saturadas
son ms activas que las saturadas, la ramificacin de las cadenas aumenta el poder
hipntico de uredos, alcoholes, amidas, etc.
Efecto de ciertos grupos estructurales
a) Grupos alqulicos: Si un grupo alqulico reemplaza a un tomo de hidrge-

no reactivo (HCN-RCN, ArOH-ArOR, RNH2-R2NH, etc.), la actividad biolgica
del compuesto resultante es menor que la del cuerpo primitivo, por ejemplo, el gua-
yacol es menos txico que la pirocatequina, aunque esta regla tiene numerosas
excepciones, pues los teres son ms txicos que los alcoholes de los que derivan.
b) Ncleos aromticos y heterocclicos: Los hidrocarburos cclicos, especial-
mente los bencnicos, incrementan la actividad y la toxicidad. Los heterociclos del
furano y del tiofeno se comportan como el benceno, del que son issteros; no obs-
tante, el imidazol confiere a las molculas propiedades farmacolgicas muy mar-
cadas, excitante del sistema nervioso central, contracturante del msculo liso, etc.
c) Aminas: Las aminas primarias son ms txicas y activas que las secunda-
rias, sindolo a su vez stas con respecto a las aminas terciarias. Las bases de amo-
nio cuaternario y sus islogos, compuestos de sulfonio, fosfonio, arsonio, etc., son
muy activas causando bloqueo ganglionar y parlisis curariforme a pequeas
dosis; con la acilacin de los cuerpos amnicos, disminuye la actividad, por ejem-
plo, la acetanilida es menos txica que la anilina y la acetilfenetidina o fenacetina
que la fenetidina.
d) Alcoholes y fenoles: Los alcoholes son menos depresores que sus corres-
pondientes hidrocarburos. Los alcoholes monovalentes muestran mayor intensidad
de accin que los dioles, y estos, a su vez, que los trioles, etctera. El propanol es
ms activo que el propiln glicol y que el trimetiln gicol, siendo estos dioles ms
activos que la glicerina. Los alcoholes terciarios son ms activos que los secunda-
rios y estos, a su vez, ms que los primarios.
Los fenoles tienen carcter cido y, en contraste con los alcoholes, son ms
txicos que los correspondientes hidrocarburos. Los polifenoles son ms txicos
que los monofenoles, con la introduccin de grupos carboxilo o sulfnico en la
molcula de los fonoles decrece su actividad biolgica (recurdese el caso del ci-
do saliclico o del PAS, menos txicos que el cido fnico).
e) Aldehidos y cetonas: Los aldehidos tienen mayor capacidad de reaccin
que las cetonas, poseyendo, en consecuencia, mayor actividad biolgica. El for-
maldehido es un poderoso antisptico, produce muerte celular por precipitar pro-

tenas. Las cetonas se parecen ms farmacolgicamente a los correspondientes
alcoholes secundarios. De todas formas puede pensarse en la divergencia de
aldehidos tales como la vainilla, estreptomicina, clorofila, etc., para comprender
lo difcil que es trazar conclusiones bien fundamentadas.
f) cidos: La introduccin de grupos cidos (Carboxilo, sulfnico, fosfrico,
etc.) en una molcula orgnica disminuye considerablemente su actividad biol-
gica y su toxicidad; obsrvese la diferencia existente entre una amina bigena y su
correspondiente aminocido (Histamina-histidina, Dopamina-DOPA, etctera).
g) Halgenos: Los halgenos ejercen una marcada influencia en la conducta
biolgica de los compuestos orgnicos, generalmente incrementan la utilidad
teraputica y las propiedades txicas de los compuestos activos, aunque no en la
misma proporcin. Los derivados fluorados parecen ser menos activos fisiolgi-
camente que los derivados que contienen otros halgenos, debido quiz a la mayor
estabilidad del enlace C-F. Compuestos halogenados interesantes son la clorpro-
mazina, trifluoperazina, triancinolona, fluocinolona, parametasona, etc.
h) Sustancias inorgnicas: Algunos iones tienen acciones farmacolgicas
interesantes, as, por ejemplo: el ion potasio es depresor cardiaco; el calcio inter-
viene en el acoplamiento excitacin respuesta teniendo efecto inotrpico positivo;
el magnesio es depresor del sistema nervioso central y perifrico; los metales
pesados bloquean grupos sulfhidrilos y precipitan las protenas, siendo desinfec-
tantes y astringentes; el ion bromuro es depresor del sistema nervioso central; los
compuestos de iodo son antispticos; los nitritos vasodilatadores arteriales; etc.
Isomera y actividad biolgica
Aunque dos compuestos orgnicos tengan la misma frmula emprica e in-

cluso los mismos grupos funcionales pueden diferir considerablemente en su
actividad farmacolgica, por ejemplo el pipradrol o meratrn (alfa piperidil 2
bencidrol), es un excitante de la corteza cerebral, mientras que su ismero de
posicin el azaciclonol o frenquel (alfa piperidil 4 bencidrol) es depresor del sis-
tema nervioso central y antialucinatorio. La paraaminobencenosulfomanida es
bacteriosttica, sin embargo, los derivados orto o meta carecen de efectos an-
tibacterianos.
La diferencia entre ismeros pticos es tambin considerable, la levohioscia-
mina es 40 veces ms activa que la atropina (d-1 hiosciamina, forma racmica), la
dextroanfetamina es dos veces ms potente que la anfetamina racmica en sus
efectos sobre sistema nervioso central, pero no a nivel perifrico. La isometra cis-
trans es tambin importante, el cido fumrico (transbutenodioico) forma parte
del ciclo de Krebs y se encuentra en tejidos animales y vegetales, mientras que el
cido maleico (cis butenodioico) no existe en la naturaleza. Algunos frmacos
como el Dimetil sulfxido son capaces de provocar el fenmeno de trasposicin
eladica transformando el cido oleico (cis 9 octadecenoico) en eladico (trans 9
octodecenoico) y alterar la geometra molecular de los lpidos de la membrana
celular. La posicin cis o trans de determinados grupos funcionales en los gluc-

sidos cardiacos es importante para su actividad farmacolgica.
Isosterismo
Es conocida desde hace mucho tiempo la extraordinaria analoga qumica o

fisicoqumica del benceno y del tiofeno y se ha hablado de analoga por isoste-
rismo; sin embargo, este concepto es mucho ms importante desde el punto de
vista biolgico que desde el punto de vista fsico o fisicoqumico. Para explicar
estas analogas entre distintos anillos aromticos (benceno, tiofeno, pirrol, piridi-
na, pirimidina, etc,) se introdujo el concepto de grupos equivalentes tales como:
-CH=CH-, -NH-, -S-, -O-, etc., que pueden reemplazarse unos por otros sin
que ello implique, necesariamente, un cambio en sus propiedades fisicoqumicas
o farmacolgicas. Esta concepcin fue ampliada por la ley de Grimm o ley del
desplazamiento de los hidruros formulada para establecer la simulitud entre el
radical amonio y los metales alcalinos. En la Tabla 9.1 se observa que si se dis-
ponen sobre una misma lnea horizontal los elementos que en la tabla peridica
van del carbono al sodio pasando sucesivamente por el nen, flor, oxgeno y
nitrgeno, es necesario aadir a este ltimo cuatro tomos de hidrgeno para lle-
gar al radical amonio que se puede colocar en la misma columna que el sodio.
Generalizando esta constatacin los tomos colocados cuatro posiciones por
delante de un gas noble forman pseudotomos fijando uno, dos, tres o cuatro to-
mos de hidrgeno, de donde deriva el nombre de ley de desplazamiento de los
hidruros; as se obtiene la Tabla 9.1, que aparece a continuacin, de la que deben
observarse las columnas.
Vase un ejemplo qumico: incorporando en el ncleo bencnico un N en sus-
titucin del grupo -CH= (columna vertical 2) se obtiene heterociclos del tipo de la
piridina, pirimidina, pirazina, etc., para no citar ms que los ms conocidos. La ley
de Grimm puede ilustrarse mejor con ejemplos farmacolgicos: los barbitricos,
hidantonas, oxazolidindionas, succinimidas, acetilureas, iminoimidazoles, etc-
Tabla 9.1. Ley de desplazamiento de los hidruros de Grimm

tera, son issteros y tienen de comn que son antiepilpticos (Figura 9.1) Otro
ejemplo muy caracterstico es el isosterismo existente en los neurolpticos y anti-
depresivos tricclicos (fenotiazinas, tioxantenos, dibenzoazepinas, derivados del
di-benzociclohepteno, etc. (Figura 9.2) Es interesante resear que los compuestos
de sulfonio son issteros de los compuestos de amonio cuaternario (frmacos
parasimpaticolticos y gangliopljicos). El estudio del isosterismo puede condu-
cir a compuestos equivalentes farmacolgicamente o bien a sus antagonistas (el
dicloroisoproterenol es isstero del isoproterenol, la imipramina es isstero de la
clorpromazina, la pemolina de los barbitricos e hidantonas, etc.).
Principio de Ferguson

formulada por Langley en 1878, y de la que se hablar con todo detalle en el cap-
tulo correspondiente. En los frmacos que actan de forma no especfica su acti-
vidad biolgica est directamente relacionada con su actividad termodinmica
(principio de Ferguson).
La actividad termodinmica es una funcin que representa el grado de satura-
cin de una sustancia dada en un determinado sistema. Es un concepto anlogo al
de humedad relativa [cociente entre la concentracin actual de vapor de agua en el
Figura 9.1. Isosterismo existente entre los frmacos antiepilpticos y la pemolina

Figura 9.2. Isosterismo existente entre algunos frmacos antiepilpticos y los frmacos antide-
presivos trcclicos. N = Neurolpticos, A = Antidepresivos tricclicos.
A pesar del antagonismo existente entre los neurolpticos y los antidepresivos tricclicos, ambos
grupos de frmacos tienen algunos efectos farmacodinamicos comunes, son alfa adrenolticos, anti-
colinrgicos, antiserotonnicos, estabilizadores inespecficos de membrana y bloqueantes de la
incorporacin de algunos neurotransmisores a las terminaciones nerviosas. Adems inhiben el trans-
porte de electrones y desacoplan la fosforilacin oxidativa mitocondrial
aire (C) y la concentracin mxima posible en estado de saturacin (Cs); C/Cs

expresa el grado de saturacin]. El mismo cociente aparece en la definicin de la
actividad termodinmica ():
en que R es la constante de los gases; T, la temperatura absoluta; C la concentra-

cin actual, y Cs la concentracin mxima posible.
Un importante principio termodinmico sostiene que si varias fases estn en
equilibrio con otras, la actividad termodinmica de una determinada sustancia es
la misma en cada fase. Esto quiere decir, aplicando un ejemplo, que si en la anes-
tesia corporal varias fases corporales estn en equilibrio, basta medir la actividad
termodinmica en la sangre, en el aire alveolar o en el agua extracelular para
determinar la actividad termodinmica en la biofase, aunque sta no se conozca
con exactitud. La Tabla 9.2 ilustra sobre la verificacin del principio de Ferguson
en el caso de los anestsicos.
Los frmacos de accin no especfica tienen una toxicidad de tipo fsico-qu-
mico, modificando propiedades tales como: absorcin, potencial de xido-reduc-
cin, permeabilidad de membrana, coagulacin de protenas, formacin de com-
plejos, etc. Las principales sustancias de accin no especfica son las siguientes:
anestsicos generales inhalatorios, hipnticos barbitricos, fenol, cresol, dimetil-
sulfxido, acetona, dimetilformamida, resorcinol, anilina, timol, etc., y poseen las
siguientes caractersticas:
Tabla 9.2. Concentraciones isonarcticas de gases y vapores para el ratn a 37 C
Tomado de Ferguson.
1) Su actividad biolgica es funcin de su actividad termodinmica, que

habitualmente es muy alta, con valores que oscilan entre 1 y 0,01, lo que
quiere decir que son frmacos empleados habitualmente a dosis altas.
2) Sustancias que varan ampliamente en su estructura qumica si tienen la
misma actividad termodinmica, poseen el mismo efecto biolgico; ob-
srvese la diferente estructura del pentotal, protxido de nitrgeno, xe-
nn, ter etlico, etc., y sin embargo estas sustancias son anestsicos ge-
nerales.
3) Pequeas modificaciones en la estructura qumica de los frmacos de
accin no especfica no producen cambios importantes en su actividad
biolgica.
Por el contrario, los frmacos de accin especfica que interaccionan con un

determinado receptor poseen una actividad termodinmica muy baja, menor de
0,001, se emplean a dosis muy pequeas; ligeras modificaciones en su estructura
qumica producen marcados cambios en su actividad farmacolgica, pudiendo lle-
garse a obtener sustancias antagnicas del compuesto original.
Fuerzas de interaccin frmaco-receptor
Las fuerzas de interaccin frmaco-receptor son las siguientes: enlace inico,

convalente, de hidrgeno, uniones hifrofbicas, fuerzas de van der Waals-London,
ion-dipolo, dipolo-dipolo, etctera. Vase Tabla 9.3.
El enlace inico o electrovalente se logra cuando se separan uno o ms elec-
trones externos de un tomo y pasan a la esfera electrnica de otro, dicho de otro
modo: la unin de los dos tomos se verifica mediante transferencia de electrones,
la atraccin es de naturaleza electrosttica entre partculas con cargas opuestas.
El enlace covalente se forma cuando la unin de los dos tomos se verifica
mediante compartimiento de pares de electrones, los electrones que entran a for-
mar parte del par son aportados uno por cada tomo. Cuando los dos tomos com-
parten un solo par de electrones, la valencia que les une es sencilla, cuando se
comparten dos pares la valencia es doble. En la unin por covalencia, que es de
tipo no inico, existe una mutua cesin de electrones sin prdida; este enlace es
muy estable, casi prcticamente irreversible; forman este tipo de unin con el
receptor frmacos como los inhibidores irreversibles de colinesterasa, agentes
alquilizantes, fenoxibenzamina, inhibidores de mono-amino-oxidasa, etc.
Enlace de hidrgeno: el tomo de hidrgeno que tiene un solo electrn en su
corteza, slo puede formar un enlace covalente, pero el ncleo del hidrgeno, que
es un protn, a causa de su carga positiva puede formar puentes con grupos elec-
tonegativos y esta atraccin se denomina enlace de hidrgeno. El enlace de hidr-
geno estabiliza la estructura secundaria de las protenas y del cido desoxirribo-
nucleico y es el responsable de las paradjicas propiedades del agua que est
polimerizada y tiene un punto de ebullicin y de fusin muy superiores a lo que
cabra esperar de su escaso peso molecular.
Tabla 9.3. Fuerzas de interaccin frmaco-receptor
El enlace hidrofbico resulta de la atraccin existente entre dos grupos apola-

res en medio acuoso. Es un enlace muy importante en farmacologa.
Las fuerzas de van der Waals-London son fuerzas atractivas de escasa intensi-
dad existentes entre dos tomos o grupos de tomos neutros que se encuentran
muy prximos.
RELACIN ESTRUCTURA QUMICA-ACTIVIDAD

FARMACOLGICA CUANTITATIVA
Se han establecido correlaciones cuantitativas entre estructura qumica y acti-

vidad farmacolgica. Dichas correlaciones, o funciones matemticas, al relacionar
numricamente las variaciones de intensidad de la actividad farmacolgica con los
cambios estructurales que sufre la molcula, suponen la posibilidad de predecir
cambios de potencia asociados a modificaciones qumicas en los frmacos.
El cambio estructural de una molcula puede ocasionar variaciones cuantitati-
vas de liposolubilidad, variaciones en parmetros electrnicos y variaciones en los
parmetros esfricos.
Variaciones cuantitativas de liposolubilidad

Estas variaciones se cuantifican a travs del coeficiente de reparto octa-
nol/agua. Una de las primeras hiptesis que trataron de relacionar la actividad con
este parmetro fsico-qumico fue la teora de Meyer-Overton. Estos autores
observaron que la actividad de los anestsicos generales est relacionada con el
coeficiente de particin lpido/agua. Concretamente, el ciclopropano, con el xido
nitroso, que posee un coeficiente de particin de 22.
La funcin matemtica que relaciona la liposolubilidad de los anestsicos con
su actividad es la siguiente:
La actividad se expresa como 1/c, expresin en la que c es la concentracin de

un frmaco necesaria para producir una respuesta determinada; P es el coeficien-
te de particin y su magnitud nos da idea de la capacidad de un frmaco para
moverse dentro de los sistemas biolgicos.
Los valores de P pueden estimarse, en ciertos casos, de forma aproximada apli-
cando los coeficientes n de Hansch (Tabla 9.4). Estos coeficientes son en realidad
logaritmos de P que se han calculado para determinados grupos funcionales y radi-
cales, de tal forma que para compuestos alifticos y aromticos sencillos podemos
calcular su valor logartmico de P de forma aditiva. As, por ejemplo, el valor de n
para el benceno es 213 y el de un radical metilo 052, por tanto el metilbenceno
poseer un valor de n igual a la suma de los anteriores, es decir 2'65 (213 + 052).
RELACIN ESTRUCTURAQUMICA-ACTIVIDAD FARMACOLGICA 165
Sin embargo, no siempre nos encontramos con funciones totalmente lineales,

como ocurre en el caso de la potencia hipntica de los barbitricos en el ratn, en
que la expresin que relaciona los cambios de actividad con los cambios de lipo-
solubilidad es:
Variaciones en parmetros electrnicos
Hammet postul que la adicin de grupos funcionales a la molcula de cido

benzoico produce cambios en las constantes de ionizacin del mismo. Estos cam-
bios pueden calcularse y su valor numrico indica la contribucin electrnica del
grupo funcional, constituyendo la constante . Esta constante se determina por la
diferencia entre los logaritmos de la constante de ionizacin del cido sustituido
(K ) y la del cido sin sustituir (K):
la actividad se representa como log 1/c y relacionaremos dicho valor con

mediante una recta de regresin por el mtodo de los mnimos cuadrados. Obten-
dremos, por tanto, una expresin del siguiente tipo:
A partir de dicha ecuacin se prodr predecir la actividad de un frmaco den-

tro de una serie qumicamente homologa sustituyendo por su valor.
Las variaciones electrnicas pueden ocasionar alteraciones en parmetros de
carcter general como es el pKa del frmaco. La concentracin electrnica en una
regin determinada puede ser causa de la actividad farmacolgica.
Variaciones de los parmetros estricos.
Aqu se tiene en cuenta que la forma y el tamao de la molcula determinan

modificaciones en las propiedades fsico-qumicas responsables del comporta-
miento farmacolgico. As, una sustitucin o cambio de un radical produce un
efecto estrico o espacial que influir de forma determinante sobre la actividad
farmacolgica de la molcula.
Como parmetros estricos se usa la constante Es de Taff y la constante Esc de
Hancook. La primera constante se calcula restando a la velocidad de hidrlisis aci-
da del acetato de etilo sustituido en el resto acilo la correspondiente al acetato de
etilo no sustituido tomado como modelo. Esta medida del efecto estrico de una
sustitucin dentro de una serie aliftica es problemtica ya que las interacciones
estricas no son fcilmente generalizables de unas reacciones a otras, como las
electrnicas o las de lipofilia. Hancook y colaboradores modificaron este parme-

tro, hacindolo ms generalizable al tener en cuenta los efectos hiperconjugativos.
Este nuevo parmetro es Esc o constante de Hancook, que viene definido por la
expresin:
siendo n el nmero de hidrgenos en posicin alfa.
Sealar, por ltimo, que a veces se obtiene un mejor ajuste considerando tan
slo uno de los parmetros anteriores, a veces considerando dos y, otras veces,
considerndolos todos. Esto se debe a que unas veces ser el cambio de un solo
parmetro el responsable de la variacin en la actividad farmacolgica de la mol-
cula y, en otras ocasiones, sern varios o todos ellos los que den lugar a tal varia-
cin. El establecimiento de estas funciones se realizan generalmente mediante
mtodos de ajuste de correlacin lineal o cuadrtica.
RESUMEN FARMACOLOGICO-CLINICO
Se ha revisado muy someramente la relacin estructura-actividad en sus as-

pectos cualitativos y cuantitativos. En estos ltimos aos ha habido un gran avan-
ce en este campo y no est lejano el momento de introducir frmacos mediante
ordenador. Se han clonado los receptores de los principales neurotransmisores y la
Biologa molecular ha logrado en esta ltima dcada avances absolutamente
insospechados, por lo que si las circunstancias econmicas no lo impiden estamos
a las puertas de una nueva revolucin teraputica de mayor intensidad que la que
tuvo lugar al finalizar la Segunda Guerra Mundial.
APNDICE
PRINCIPALES HETEROCICLOS
APNDICE (continuacin)
(*) Si el pirrol se hidrogena parcialmente se obtiene la pirrolina con un solo doble enlace y dos grupos CH2. Si se
hidrogena totalmente se obtiene la Pirrolidina, que carece de dobles enlaces y tiene en el anillo cuatro grupos CH2.
(**) Si el Imidazol se hidrogena parcialmente se obitene la Imidazolina. Si se hidrogena totalmente, desapa-
reciendo los dos dobles enlaces, se obtiene la Imidazolidina; con los otros derivados (Tiazol, Oxazol, etc.) ocurre lo
mismo.
(***) La piridina cuando se hidrogena totalmente origina la piperidina, que es una sustancia hidroaromtica.
Cuando la piridina se metila origina las picolinas.
(****) La paradiazina o pirazina cuando se hidrogena totalmente origina la Piperazina.
El ncleo del tropano est constituido por un anillo de pirrolidina y piperidina condensados y forma parte de la
molcula de la cocana, atropina y escopolamina.
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10
Mecanismo de accin de los frmacos
SUMARIO: INTRODUCCIN.FUERZAS DE INTERACCIN FRMACO-RECEP-

TOR.CONSECUENCIAS DE LA INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR.
Control directo de canales inicos. Formacin de segundos mensajeros por acopla-
miento de protenas G. Sistema adenilato ciclasa. Sistema de los fosfoinostidos-cal-
cio. Sistema guanilatociclasa y otros segundos mensajeros. Control directo por fosfo-
rilacin de protenas. Control de la transcripcin del DNA.REGULACIN DE
RECEPTORES.PATOLOGA DE RECEPTORES.AFINIDAD Y ACTIVIDAD
INTRNSECA.CURVAS DOSIS-EFECTO. Curva dosis respuesta gradual
CINTICA DE LA INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR. Cintica de la satu-
racin sigmoide.ANTAGONISMO: CONCEPTO Y EJEMPLOS. Antagonismo
qumico. Antagonismo fisiolgico o funcional. Antagonismo farmacolgico.FIJA-
CIN ESTEROESPECFICA A RECEPTORES CELULARES.TEORAS DE
ACCIN DE LOS FRMACOS. Teora de la ocupacin. Teora de la velocidad.
Teora del ajuste inducido. Teora de la perturbacin macromolecular.SINERGIS-
MO. Sinergismo aditivo o sumacin. Potenciacin.RESUMEN FARMACOLGI-
CO-CLNICO.BIBLIOGRAFA
INTRODUCCIN

formulada por Langley en 1878 (J. Physiol., 1: 339) que estudi el mutuo antago-
nismo entre las acciones de la atropina y la pilocarpina y concluy que: hay al-
guna sustancia receptora con la que atropina y pilocarpina son capaces de formu-
lar compuestos... de acuerdo con alguna ley que tenga en cuenta su masa relativa
y su afinidad qumica por la sustancia.... Este concepto fue aplicado por Ehrlich
(1913) a la quimioterapia y este autor afirm: Corpora non agunt nisifixata. Se
puede definir al receptor como la parte de molcula de un sistema vivo que in-
teracciona con un frmaco especficamente. Las primeras generalizaciones de

este concepto a la Farmacologa y su aplicacin cuantitativa se deben a Clark
(1933-37), que supuso que la respuesta de un tejido dependa del nmero de
receptores ocupados por el frmaco y que la interaccin frmaco-receptor era un
proceso reversible unimolecular, muchas de sus formulaciones matemticas
todava son vigentes. Clark (1933) proporcion datos que demostraba efectos de
la ouabana sobre ventrculo aislado de rana a una concentracin de 2 microgra-
mos por gramo de tejido; un gramo de tejido contiene 3,1O8 clulas, el peso mole-
cular de la ouabana es de 729; 2 microgramos de frmaco contienen 2,1015 mol-
culas, por lo tanto cada clula fija l,107 molculas de frmaco; ahora bien, una
molcula de ouabana cubre un rea de 500 Angstroms cuadrados (1 = 0,1 mili-
micrones); por consiguiente, l,107 cubrirn un rea en capa monomolecular de
500 x 107 = 5,109 Angstroms cuadrados. La clula de ventrculo de rana tiene una
superficie de 2 x 1011Angstroms cuadrados; luego la ouabana fijada a la super-
ficie celular cubrir 5 x 109 / 2 x 1011 = 2,5/100, es decir, un 2,5% de la superfi-
cie celular total. De estos datos de Clark, que no tienen otro objeto que el me-
ramente informativo, se deduce que los frmacos muy potentes (adrenalina,
ouabana, acetilcolina, histamina, etc.) producan sus efectos a dosis o concentra-
ciones insuficientes para cubrir toda la superficie celular, luego tenan que actuar
unindose a receptores especficos o placas activas situadas en la superficie celu-
lar o bien intracelularmente como en el caso de las hormonas esteroides o de las
hormonas tiroideas. Con posterioridad a las concepciones de Clark se introdujeron
algunas modificaciones por Stephenson (1956), que introdujo el trmino de efica-
cia; por Ariens (1964), que introdujo el de actividad intrnseca o alfa; ambos con-
ceptos se pueden considerar equivalentes y se definen como la capacidad que tie-
ne un frmaco unido a un receptor de producir una respuesta. Furchgott (1954) y
Schild (1947-1970) realizaron importantes contribuciones en este terreno.
La identificacin de los receptores es un problema que tiene planteado la Far-
macologa, el concepto de receptor es una hiptesis de trabajo muy til, pero
muchas veces es tambin la medida de nuestra ignorancia. En la dcada de los
sesenta Ariens defina al receptor como una hermosa y lejana mujer a la que el
farmaclogo ha escrito frecuentes cartas, ella le ha contestado a menudo y de sus
respuestas se ha formado una imagen sin haberla visto nunca. En estos momen-
tos en pleno siglo XXI esta afirmacin ya no se puede sostener, porque algunos
receptores han sido aislados, altamente purificados y mediante el empleo de tc-
nicas de recombinacin del DNA ha sido posible conocer la secuencia del ami-
nocidos de las subunidades de alguno de ellos como el receptor nicotnico entre
otros.
Los mtodos ms empleados para la identificacin de los receptores son los
mtodos farmacolgicos y las tcnicas de fijacin de radioligandos marcados. Los
mtodos farmacolgicos de identificacin de receptores se basan en el empleo de
agonistas y antagonistas especficos en preparaciones de tejidos u rganos aisla-
dos, se cuantifican los resultados utilizando algunos parmetros como el pDx o
el pD2 para los agonistas, el pAx o el pA2 para los antagonistas competitivos y el
pDx o el pD2 para los antagonistas no competitivos. La tcnica de fijacin de
MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS 173
radioligandos marcados estudia directa y exclusivamente la fijacin del frmaco al

receptor y consiste en la incubacin del agonista o antagonista marcado con una
preparacin que contiene receptores, seguida de la separacin de los complejos
formados por el receptor y el ligando marcado del ligando marcado no unido a
receptores mediante filtracin, centrifugacin o precipitacin. La representacin
Scatchard (ver ms adelante) se emplea para representar los resultados de la fija-
cin estereoespecfica de ligandos marcados.
Existen tcnicas ms sofisticadas en el estudio de receptores; por ejemplo, el
empleo de la biotecnologa y el desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a
receptores. Las tcnicas autorradiograficas en cerebros humanos de sujetos sanos
y enfermos y la tomografa por emisin de positrones pueden en un futuro muy
cercano contribuir a la elaboracin de mapas de receptores.
En la Figura 10.1 aparecen sealados los pasos que tienen lugar desde que se
administra un frmaco hasta que aparece el efecto final. La concentracin de fr-
maco que en un momento dado se alcanza en los receptores y viene dada por la
fase farmacocintica (absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin).
Dependiendo de dicha concentracin y de la capacidad del frmaco para unirse
con los receptores se origina el estmulo que pone en marcha los mecanismos que
desencadenan la respuesta, transduccin (del latn trans = a travs de, ducere =
conducir) que se efecta por el receptor transmembrana y un sistema de protenas
en subunidades proteicas asociadas. En animales intactos la intensidad y calidad
de las respuestas a los frmacos puede verse alterada por la puesta en marcha de
mecanismos compensadores de tipo reflejo fundamentalmente. El uso de prepara-
ciones de rgano aislados evita en parte estas interferencias.
Algunos receptores estn presentes en la membrana plasmtica y sobre ellos
se fijan sustancias hidrosolubles (pptidos y hormonas) que no penetran en el cito-
sol. Algunos receptores cuando han fijado su ligando dejan la membrana para
penetrar en el citoplasma o citosol. Se llama a este fenmeno internalizacin, neo-
Figura 10.1. Factores que condicionan los efectos de los frmacos

logismo que significa penetracin en la clula. En algunos casos la penetracin en

la clula es el medio de transmitir el mensaje al interior, en otros sirve para dismi-
nuir el nmero de receptores activos, es lo que se llama regulacin negativa por
internalizacin.
Otros receptores estn en el citoplasma, son protenas al parecer solubles que
fijan sustancias liposolubles como los esteroides y las hormonas tiroideas que
atraviesan fcilmente la membrana citoplasmtica, bien la hormona directamente
o el complejo hormona receptor se fijan sobre el DNA provocando una activacin
de la transcripcin.
FUERZAS DE INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR
La fuerzas de interaccin frmaco-receptor son las siguientes: enlace inico,

covalente, de hidrgeno, fuerzas de vander Waals-London, ion-dipolo, dipolo-
dipolo, etc. En la Tabla 9.3 del captulo anterior se resumen esquemticamente las
caractersticas de las fuerzas de interaccin frmaco-receptor. El enlace covalente
es prcticamente irreversible, por ello los frmacos que se fijan al receptor por
medio de este enlace tienen efectos muy persistentes.
CONSECUENCIAS DE LA INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR
En la Figura 10.2 se representa una clula animal tpica y se resumen sus dis-
tintas funciones que son modificadas por los frmacos; hay sustancias que inhiben
la replicacin del DNA (mitomicina), transcripcin (actinomicina D, rifampici-
na); traduccin del mensaje gentico (cloranfenicol, aminoglicsidos, puromi-
cina); otros frmacos son desacoplantes de la fosforilacin oxidativa (salicilatos),
modificadores del consumo de oxgeno (hormonas tiroideas), modificadores de
los procesos de transporte activo y difusin facilitada a travs de la membrana
(glucsidos cardiacos, insulina, diurticos), inhibidores enzimticos (tranilcipro-
mina que inhibe la monoaminooxidas mitocondrial, la neostigmina que inhibe la
acetilcolinesterasa), activadores enzimticos (los agonistas de adrenoceptores
beta activan la adenilciclasa), depresores (hormonas tiroideas, derivados hidroxi-
lados de al vitamina D, hormonas esteroideas, etc.).
La investigacin en los ltimos diez aos ha descubierto con detalle los
procesos moleculares que transforman seales extracelulares en mensajes in-
tracelulares que controlan la funcin celular. La mayor parte de la sealizacin
transmembrana se efecta por unos cuantos mecanismos diferentes. Cada tipo
de mecanismo ha sido adaptado a travs de la evolucin de familias proteicas
distintivas, para transmitir muchas seales distintas. Estas familias de protenas
incluyen receptores en la superficie y en el interior de la clula, adems de
enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan
las seales postreceptor mediante mensajeros qumicos secundarios en el cito-
plasma.
Figura 10.2. Prototipo de clula animal: AA = Aminocidos; Acetil CoA = Acetil coenzima A; ATP =
Adenosin trifosfato; DNA = cido desoxirribonucleico; AG = cidos grasos; G = Glucosa; RNA = cido
ribonucleico (sRMA = RNA de transferencia, RNAm = cido ribonucleico mensajero, RNAr=cido ribo-
nucleico ribosomal). Tomado de Cantarow & Shepartz: Biochemistry Saunders Co. Philadelphia (1967).
En la figura tomada del tratado de Bioqumica de Cantarow y Schepartz (1969), se presenta una clu-
la animal tpica con membrana, ncleo y para simplificar, una sola partcula ribosmica y otra mito-
condrial. La clula no existe aislada, est rodeada por el lquido extracelular y el tejido conectivo rico
en protenas y glcidos. La membrana es lipoproteica. Llegan a la clula glucosa, cidos grasos, Ami-
nocidos o iones que penetran en ella por un mecanismo de difusin pasiva, difusin facilitada o trans-
porte activo. La fuente de energa principal de la clula es la oxidacin de la glucosa, y cidos grasos
a anhdrido carbnico y agua en las mitocondrias; esta energa se almacena en forma de ATP que se
utiliza en los fenmenos de transporte activo, trabajo mecnico (contraccin muscular), trabajo qu-
mico de sntesis (polisacridos, protenas, triglicridos, cidos nucleicos y precursores, etc.).
Las potencialidades bioqumicas de la clula estn regidas por su composicin gentica cifrada en el
cido desoxirribonucleico del ncleo que rige la sntesis del cido ribonucleico mensajero, riboso-
mal y de transferencia; los cuales a su vez intervienen en la biosntesis proteica (Dogma fundamen-
tal de la biologa molecular: El DNA fabrica RNA y el RNA ordena protenas); pero a nivel de los
ribosomas no slo se sintetizan protenas estructurales, sino tambin protenas catalizadoras con
misiones reguladoras que comparten con las hormonas. Estas influyen en los mecanismos de trans-
porte y genticos anteriormente mencionados.
Se conocen cuatro mecanismos bsicos de sealizacin transmembrana (Fi-

gura 10.3). Cada uno emplea una estrategia diferente para superar la barrera inter-
puesta por la doble capa de lpidos de la membrana citoplasmtica. Estas estrate-
gias son:
Control directo de canales inicos.

Formacin de segundos mensajeros por acoplamiento de protenas G.
Control directo por fosforilacin de protenas.
Control de la transcripcin del DNA.
Control directo de canales inicos
Los ligandos naturales que modifican la permeabilidad a los iones son acetil-
colina, el cido gamma aminobutrico o GABA, la glicina y los aminocidos exci-
tadores (glutamato y aspartato). Estas sustancias incrementan la conductancia
transmembrana del ion pertinente y por tanto alteran el potencial elctrico a travs
de la membrana.
La acetilcolina acta sobre el receptor colinrgico nicotnico incrementando la
permeabilidad al sodio y provocando una depolarizacin. El receptor colinrgico
nicotnico es el mejor caracterizado de todos los receptores de superficie para hor-
monas o neurotransmisores. Este receptor es un pentmero formado por cinco
unidades polipeptdicas (dos cadenas alfa, una beta, una gamma y una delta; ver
Figura 10.4) todas con pesos moleculares de 43.000 a 50.000 daltons. Estos
polipptidos, cada uno de los cuales atraviesa la bicapa lipdica, forman una es-
tructura cilndrica de 80 de dimetro. Cuando la acetilcolina se une a los sitios
especficos en las subunidades alfa, ocurre un cambio de conformacin que causa
la apertura transitoria del conducto central acuoso, a travs del cual penetran los
iones sodio del lquido extracelular a la clula. El tiempo que transcurre desde la
fijacin de ligando, hasta la respuesta celular, a menudo se mide en milisegundos.
La rapidez de este mecanismo de seales es de trascendental importancia para la
transferencia momento a momento de informacin a travs de las sinapsis y con-
trasta en forma notable con otros mecanismo de seales moleculares, que pueden
requerir segundos, minutos y aun horas, como en el caso de la insulina y de las
hormonas tiroideas y esteroideas (Figura 10.3).
La activacin del receptor GABArgico subtipo A provoca la apertura de un
canal inico especfico, el canal de cloro, y la entrada del ion cloro provoca una
hiperpolarizacin de la membrana. La actividad del receptor GABArgico subtipo
B disminuye la actividad de un canal de calcio e incrementa la conductancia al ion
potasio.
La glicocola o glicina es un neurotransmisor inhibidor que interviene modu-
lando la accin del GABA, aunque trabajos recientes han demostrado que podra
intervenir sobre le receptor NMDA potenciando la entrada de calcio y de sodio en
la clula.
Los aminocidos clsicamente excitadores son el glutamato y el aspartato.
Figura 10.4. El receptor nicotnico. A) El receptor nicotnico es una protena integral de la mem-
brana celular compuesto por cinco subunidades, dos alfa, una beta, una gamma, una delta. B) Una
visin desde la parte superior del receptor permite comprobar cmo la presencia de dos molculas
de un agonista nicotnico al fijarse sobre las subunidades alfa, activan el receptor, dando lugar a la
apertura de un canal inico en su interior (zona rayada), por el que entraran distintos cationes al
interior celular. Este flujo inico sera el responsable de la depolarizacin celular inducida por los
agentes nicotnicos.
Recientemente se han descrito tres tipos de receptores para estos aminocidos

excitadores: NMDA (N-metilaspartato), quiscualato y cainato. El receptor NMDA
conjugado con un canal inico ha sido objeto de numerosos trabajos en estos lti-
mos aos. Su papel en el hipocampo se ha asociado con la memoria y con la hipo-
xia. En este ltimo caso, la estimulacin del receptor NMDA provoca una entrada
importante de iones calcio en la clula, que puede conducir a la muerte celular.
Esta entrada puede ser bloqueada por el ion magnesio.
Formacin de segundos mensajeros por acoplamiento de protenas G

Numerosos ligandos extracelulares actan incrementando las concentraciones
intracelulares de segundos mensajeros tales como el 3'5'AMP cclico, 3'5'GMP ccli-
co, el ion calcio o los fosfoinostidos. En muchos casos emplean un sistema de seali-
zacin transmembrana con tres componentes separados. Primero el ligando extrace-
lular es detectado en forma especfica por un receptor de la superficie celular. ste a su
vez desencadena la activacin de una protena G localizada en el lado citoplsmico de
la membrana plasmtica. Luego la protena G activada cambia la accin de un ele-
mento efector, por lo general una enzima o un conducto inicos. Ms tarde este
elemento modifica la concentracin intracelular del segundo mensajero intracelular.
En la Figura 10.3.B y en la Figura 10.5 se resumen brevemente estos conceptos.
Sistema adenilato ciclasa

La activacin del receptor de membrana estimula la adenilato ciclasa, que
hidroliza el ATP en 3'5'AMP cclico. El 3'5'AMP cclico fosforila y activa pro-
Figura 10.5. Formacin, degradacin y ejemplos de algunas funciones del 3-5 AMP cclico,
aunque no se ha indicado en el dibujo, tambin el 3-5AMP altera la permeabilidad de la membra-
na. PA = protena acopladora o protena G.
teinquinasas intracelulares, lo que desencadena la respuesta. EL exceso de 35

AMP cclico es degradado por una fosfodiesterasa (Figura 10.5).
El adenilato ciclasa posee una subunidad que depende de protenas regu-
ladoras denominadas protenas G que pueden ser estimulantes Gs o inhibido-
res Gi. Estas protenas son activas cuando fijan guanosintrifosfato (GTP), con-
tienen tres subunidades: alfa, beta y gamma, parece que la unin al GTP se
produce a nivel de la subunidad alfa. La estimulacin del receptor produce
una modificacin de la forma alostrica de la protena G permitiendo al GTP
unirse a la subunidad. La transmisin del mensaje cesa despus de la hidrlisis
del GTP en guanosin difosfato (GDP) y el retorno de la protena F al estado ini-
cial (Figura 10.6).
Figura 10.6. Sistema adenilato-ciclasa; R = receptor, C = subunidad cataltica de la adenilato cicla-

sa, G = protena G reguladora constituida por tres subunidades alfa, beta y gamma; s = estimulacin;
i = inhibicin.
Sistema de los fosfoinostidos-calcio
La estimulacin del receptor activa la enzima fosfolipasa C, que hidroliza los

polifosfoinostidos suministrando:
1, 4, 5, inositol trifosfato (IP3)

diacilglicerol (DAG)
El 1,4, 5, inositol trifosfato libera calcio a partir del retculo endoplsmico, el

exceso es degradado por esterasas intracelulares en inositol difosfato (IP2), inosi-
tol monofosfato (IP) e inositol (I).
El diacilglicerol permanece en la membrana celular y activa proteinqui-
nasa C, lo que provoca una entrada de calcio en la clula. El exceso de diacil-
glicerol es destruido por hidrlisis en glicerol ms el correspondiente cido
graso.
El aumento de la concentracin intracelular de calcio activa la calmoduli-
na, que va a formar un complejo con el calcio y a activar diversas enzimas pro-
vocando finalmente la respuesta celular segn el esquema expuesto en la Fi-
gura 10.7.
Figura 10.7. Sistema de fosfoinostidos o inositol fosfatos: PIP2 = fosfatidilinositol 4-5 difosfato;
IP3 = inositol 1,4,5, trifosfato; DAG = diacilglicerol; IP2 = inositol difosfato; IP = inositol monofos-
fato; I = inositol.
Sistema guanilatociclasa y otros segundos mensajeros
Al contrario del AMP cclico el ubicuo y verstil portador de diversos mensajes,

el GMP cclico es un mensajero especializado con papeles comprobados de seali-
zacin en unos cuantos tipos de clulas. En la mucosa intestinal y en el msculo liso
vascular el mecanismo de transmisin de seales que emplea el GMP cclico es para-
lelo al mecanismo de seales mediado por el 3'5'AMP cclico. Los ligandos detecta-
dos por los receptores de superficie estimulan la guanilciclasa, se produce 3'5'GMP
cclico y ste ejerce su accin estimulando una proteinquinasa que depende del GMP
cclico. Las acciones del GMP cclico en esas clulas terminan a causa de la degra-
dacin enzimtica del nucletido cclico y de la defosforilacin de los sustratos de
las cinasas. La guanilciclasa es activada por el pptido atrial natriurtico y por un
factor liberado por las clulas del endotelio vascular (EDRF u xido ntrico NO) en
respuesta a vasodilatadores de accin indirecta como la acetilcolina e histamina.
Existen tambin segundos mensajeros de naturaleza discutida como las pros-
taglandinas y otros eicosanoides. La activacin de la fosfolipasa A2 libera cido
araquidnico a partir de los fosfolpidos de membrana. El cido araquidnico es el
precursor de los distintos eicosanoides.
Los agonistas beta adrenrgicos al fijarse sobre su receptor estimulan la meti-
lacin de los fosfolpidos de membrana provocando cambios en la fluidez de la
misma modificando el acoplamiento de los componentes del receptor.
La Tabla 10.1 resume los efectos de diversos neurotransmisores y hormonas

sobre las concentraciones intracelulares de distintos segundos mensajeros
3'5'AMP cclicos, 3'5'GMP cclico, calcio, etc.
Tabla 10.1. Hormonas y neurotransmisores que modifican la concentracin

intracelular de 3-5AMP C, 3-5 GMP C y de Calcio (a)
(*) Las prostaglandinas tienen efectos muy variables, ya que pueden estimular o inhibir la actividad ade-
nilciclasa, la prostaglandina F2alfa incrementa los niveles de 3'-5'GMP c y aumenta la entrada de calcio.
Abreviaturas: ADH = Hormona antidiurtica, TRH = Hormona liberador de tirotropina, TSH = Hormona
tiroestimualnte, ACTH = Hormona adrenocorticotropa, FSH = Hormona foliculoestmulante, LH = Hor-
mona luteoestimulante, HCG = Gonadotropina corinica, MSH = Hormona estimulante del lbulo
intermedio de la hipfisis, VIP = Pptido intestinal vasoactivo.
(a) La movilizacin de calcio intracelular se debe al inositol 1, 4, 5 trifosfato producto resultante de la
hidrlisis de los fosfoinostidos por la fosfolipasa C. Otro producto imprtate es el diacilglicerol, que acti-
va proteinquinasa C. Los agonistas muscarnicos, alfa-1, histamnicos H-1, angiotensina, triptaminrgi-
cos tipo 5HT-2, receptores de vasopresina tipo V-1, etc., incrementan la hidrlisis de los fosfoinostidos.
Control directo por fosforilacin de protenas
Varios tipos de hormonas como la insulina, factor de crecimiento epidrmico,

factor de crecimiento derivado de las plaquetas y otras varias hormonas trficas
desencadenan al fijarse en la membrana la fosforilacin de ciertas protenas celu-
lares. Esta fosforilacin provoca una modificacin de conformacin que produce
segn los casos una activacin o una inhibicin. El sistema de membrana com-
prende a veces dos subunidades, una que sirve de receptor propiamente dicho y
otra de enzima de transfosforilacin (proteinquinasa) que toma un residuo de fos-
fato al ATP para fijarlo sobre el hidroxilo de una serina, de una treonina o de una
tirosina de la protena. Se han distinguido dos categoras de fosforilaciones segn
la naturaleza del aminocido hidroxilado; las fosforilaciones que afectan a la tiro-
sina desencadenaran efectos que llevan a la multiplicacin celular, mientras que
la fosforilacin sobre serina y treonina desencadenara efectos metablicos. Estas
distinciones no son absolutas:
El receptor de insulina fusiona en parte segn este modelo.

Algunos receptores de este tipo tienen un modo de regulacin particular lla-
mado regulacin por internalizacin en el citoplasma. Cuando han fijado su
ligando y fosforilado las protenas enzimticas par las que sirven de quinasa
especfica, se desplazan muy rpidamente sobre la membrana hasta que encuen-
tran una invaginacin llamada vescula recubierta por protenas especiales llama-
das trisqueliones de masa molecular de 650.000 daltons, que contiene un trmero
de una protena, la clatrina, combinada con otras tres protenas.
Control de la transcripcin del DNA
Algunas hormonas (tiroidea, glucocorticoides, mineralcorticoides, andrge-

nos, estrgenos, progestgenos y derivados hidroxilados de la vitamina D) se
solubilizan en lipidos lo suficiente para cruzar la membrana plasmtica y actuar
sobre receptores intracelulares. El complejo hormona-receptor se fija en el ncleo
y produce desrepresin del DNA incrementando el proceso de transcripcin. Al
parecer los receptores para estrgenos y hormonas tiroideas se localizan en el
ncleo, aunque no estn unidos a sus ligandos. Las hormonas que regulan la
expresin gentica actan despus de un considerable perodo de latencia y sus
efectos pueden persistir horas y das despus de que su concentracin se haya
reducido a cero, por ello no son tiles para el alivio inmediato de los sntomas.
REGULACIN DE RECEPTORES
Una de las consecuencias de la interaccin frmaco-receptor mejor estudia-

das en los ltimos aos es la regulacin de receptores que implica tanto su recam-
bio como la modificacin de sus propiedades. El proceso de regulacin est
gobernado por los propios frmacos. Se habla de regulacin homologa cuando el
frmaco sobre su receptor regula su propia respuesta y de regulacin heterloga
cuando el frmaco actuando sobre su receptor regula la respuesta de otro frma-
co (accin permisiva). En estos fenmenos de regulacin puede haber cambios
en la afinidad del frmaco por el receptor o modificaciones en el nmero de
receptores. Frecuentemente los frmacos agonistas suelen regular a la baja el
nmero de sus propios receptores (down regulation). Se conocen cuatro meca-
nismos a travs de los cuales se pueden reducir los niveles de receptores en la
superficie celular:
Pueden ser sometidos a endocitosis y destruidos.

Pueden ser internalizados por endocitosis y permanecer almacenados en
una vescula intracelular, debido a que nicamente los receptores de la
superficie celular pueden fijar el ligando extracelular; el resultado de esto
es una disminucin del nmero de receptores (Figura 10.8).
Los receptores pueden permanecer en la superficie celular, pero cambiar
de tal forma que impidan que los ligandos se unan a ellos.
Pueden fijar ligandos, pero el complejo ligando-receptor formado puede
ser incapaz de inducir una respuesta normal.
Los frmacos antagonistas pueden producir el fenmeno contrario, aumento

del nmero de receptores (up regulation). La regulacin del nmero y/o sensibili-
dad de los receptores tiene gran inters en psicofarmacologa; pinsese por un
momento en el fenmeno de discinesia tarda provocado por los neurolpticos
administrados crnicamente, o en el mecanismo de accin de los frmacos
timolepticos o antidepresivos heterocclicos que actan tras un perodo de latencia
de tres-cuatro semanas, al cabo de las cuales aparecen fenmenos de supersensi-
bilidad para adrenoceptores alfa1 y subsensibilidad para adrenoceptores alfa2 y
triptaminrgicos 5HT2.
PATOLOGA DE RECEPTORES
El progreso en los mtodos de identificacin de receptores est permitiendo

establecer, a este nivel, patognico y a veces etiolgico que contribuye a explicar
muchas enfermedades. En la miastenia gravis se ha demostrado la presencia de
anticuerpos frente a los receptores nicotnicos de la placa motora. Algunos diab-
ticos segregan cantidades normales de insulina, lo que centra la atencin en una
deficiencia en los receptores como posible causa de diabetes. Algunos diabticos
producen anticuerpos contra el receptor de la insulina, lo que afecta a la funciona-
Figura 10.8. Penetracin de los ligandos en las clulas con ayuda del sistema de las vesculas
recubiertas (fenmeno de internalizacion)
lidad del receptor. Tambin se ha descrito una deficiencia gentica del receptor
andrognico en el sndrome de feminizacin testicular. Se han descrito deficien-
cias de protenas GS que causan mltiples trastornos endocrinos y finalmente con-
viene sealar la presencia de receptores aberrantes como productos de oncogenes
que transforman clulas normales en malignas.
AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRNSECA
Se entiende por afinidad la capacidad que tiene un frmaco de unirse con un

receptor especfico. La actividad intrnseca, eficacia o alfa es la capacidad que tie-
ne un frmaco unido a un receptor de producir un efecto, es un parmetro muy
difcil de medir, se expresa en unidades arbitrarias mediante el cociente entre el
efecto mximo de un agonista dado y el efecto mximo con que responde en el sis-
tema biolgico objeto de estudio a un agonista perfecto:
Cuando alfa = 1 se trata de un frmaco agonista perfecto, tiene afinidad y

mxima actividad intrnseca.
Cuando alfa = 0 se trata de un frmaco antagonista competitivo, tiene afinidad,
pero carece de actividad intrnseca.
Cuando el valor de alfa es menor de uno y mayor de cero se trata de un fr-
maco agonista parcial, es capaz de producir una respuesta, pero no puede produ-
cir el efecto mximo, es un frmaco de accin dual, a dosis bajas se comporta
como agonista, pero es capaz de antagonizar a agonistas ms poderosos.
Ejemplos caractersticos de agonismo parcial son alfa metildopoa, nalor-
fina, nicotina, dihidroergotamina, etc. Para valorar agonistas se emplea la es-
cala pDx.
CURVAS DOSIS-EFECTO
Entre la dosis y el efecto de un frmaco existen dos tipos de relaciones:
Gradual o cuantitativa que relaciona la dosis con la magnitud de la res-

puesta.
Cualitativa, cuantal o de tipo todo o nada que relaciona la frecuencia con
la cual una dosis de un frmaco provoca un respuesta fija del tipo todo o
nada (muerte del animal, presentacin del estro, convulsiones hipogluc-
micas, sueo, etc.) en un grupo de animales de experimentacin; aunque
este tipo de curva es muy importante en Farmacologa y Toxicologa expe-
rimental, no va a ser considerada aqu.
Curva dosis respuesta gradual
Este tipo de curva se obtiene cuando se prueban varias dosis sobre un mismo
objeto biolgico (rgano aislado, animal entero, etc.), la concentracin mnima
que produce un efecto objetivable se denomina dosis umbral, concentraciones
inferiores no producen ningn tipo de respuesta. Cuando se representa en abscisas
la concentracin o dosis del frmaco y en ordenadas el efecto obtenido, la curva
tiene la forma de una hiprbola rectangular anloga a la isoterma de absorcin de
Langmuir, de difcil manejo experimental; pero si se pone en abscisas el logarit-
mo de la concentracin de frmaco y en ordenadas su efecto (preferiblemente
expresado como porcentaje del efecto mximo), se transforma en una curva sig-
noide de ms fcil manejo (Figura 10.9).
Las caractersticas ms importantes de la curva dosis-respuesta sigmoide son

las siguientes:
Potencia o localizacin de la curva a lo largo del eje de abscisas.

Pendiente o coeficiente angular de la parte recta de la curva; una pendien-
te grande indica poco margen entre la dosis umbral y la dosis o concentra-
cin que produce el efecto mximo y significa que el frmaco es poco
manejable.
Eficacia o efecto mximo obtenible con concentraciones muy elevadas.
Variabilidad; no se puede realizar un nico experimento, hay que hacer
como mnimo cinco y tratar los datos estadsticamente (clculo de valores
medios y desviaciones estndar) y se observa que una dosis fija puede pro-
ducir efectos variables y viceversa, el mismo efecto puede obtenerse con
concentraciones diferentes de frmacos.
La aplicacin de los conceptos de cintica enzimtica a la relacin dosis-

efecto ha permitido transformar la curva dosis respuesta gradual hiperblica en
una recta de ms fcil manejo semejante a la expresin doble recproca en Line-
weaver-Burk (1918) (ver el apartado de cintica de la interaccin frmaco-
receptor).
CINTICA DE LA INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR
Como se ha comentado en la introduccin se pueden razonablemente extrapo-

lar los conceptos de la cintica enzimtica a la interaccin frmaco-receptor, aun-
que hay que realizar ciertas correcciones en algunos casos.
La ecuacin de Michaelis-Menten aplicable a la cintica enzimtica es:
Figura 10.9. Diversas formas de representacin de la curva dosis-efecto gradual, a) Curva

hiperblica que relaciona la concentracin de frmaco con la magnitud de la respuesta, b) Curva sig-
moide gradual que relaciona el logaritmo de la concentracin de frmaco con la magnitud de la res-
puesta, c) Representacin de la expresin doble recproca que relaciona el inverso de la concentra-
cin de frmaco (1/A) con el valor inverso del efecto. En 1 curva dosis-respuesta al agonista (lnea
continua final), en 2 (lnea punteada) curva dosis-respuesta al agonista en presencia de un antago-
nista competitivo reversible, en 3 (punto-raya) curva dosis-respuesta a un agonista en presencia de
un inhibidor sin competencia o acompetitivo.
en que V = velocidad de la reaccin enzimtica,

Vm = velocidad mxima,
(S) = concentracin de substrato,
Km = constante de Michaelis que se puede definir como la concentracin
molar de substrato con la cual la velocidad de reaccin enzimtica es el 50%
de la velocidad mxima.
Empleando la expresin doble recproca, la ecuacin de Michaelis-Menten se

transforma en una recta cuya ecuacin es la siguiente:
Representada grficamente la ecuacin de la expresin doble recproca puede

observarse que la ordenada en el origen es el valor 1/Vm y la abscisa en el origen
es -1/Km. Como dos puntos definen una recta, haciendo dos determinaciones se
obtienen los valores de 1/Vm y de 1/Km.
La relacin dosis efecto se puede expresar mediante la siguiente ecuacin an-
loga a la de Michaelis-Menten:
en que E = efecto del frmaco,

Em = efecto mximo,
A = concentracin molar del frmaco o agonista,
KA = constante de disociacin o de afinidad del frmaco o agonista, definida
como:
Concentracin molar de agonista que produce una respuesta igual al 50% de

la respuesta mxima. Su logaritmo cambiado de signo es el pD2.
Empleando la expresin doble recproca se obtiene:
en que 1/Em es la ordenada en el origen y -1/KA es la abscisa en el origen.
Cintica de la saturacin sigmoide
Ciertas enzimas y otras protenas que enlazan con ligandos, como la hemo-
globina, no muestran la cintica clsica de saturacin de Michaelis-Menten, sino
que la curva de saturacin es sigmoide, lo que indica enlace cooperativo de subs-
trato a sitios mltiples; el enlace en un sitio afecta al enlace en otros. Para evaluar
la cintica de saturacin sigmoide se emplea una grfica de al ecuacin de Hill,

empleada originalmente para describir el enlace cooperativo de molculas de ox-
geno a la hemoglobina. Escrita en forma lineal la ecuacin de Hill es:
en que K es una constante compleja,

(S) = concentracin molar de substrato,
V = velocidad de reaccin,
Vm = velocidad mxima,
n = parmetro emprico cuyo valor depende del nmero de sitios de enlace del
substrato y tipo de interacciones entre los sitios de enlace.
Cuando n = 1 los sitios de unin actan en forma independiente uno de otro

como ocurre en la cintica micaeliana clsica, pero si en es mayor de 1, los sitios
son cooperativos y cuanto mayor sea el valor de n tanto mejor ser el cooperati-
vismo y ms sigmoide la saturacin cintica (ver Figura 10.10).
Estos conceptos de cintica de saturacin sigmoide tienen aplicacin a la inte-
raccin frmaco-receptor.
ANTAGONISMO: CONCEPTO Y EJEMPLOS
Antagonismo es la accin opuesta de dos frmacos actuando sobre un mismo

organismo. Distinguimos los siguientes tipos de antagonismo: antagonismo qu-
mico, fisiolgico o funcional y farmacolgico.
Antagonismo qumico
Cuando los dos frmacos reaccionan entre s originando un compuesto inacti-

vo o menos txico, actan por quelacin (plomo-EDTA, arsnico-dimercaprol,
etctera), adsorcin (carbn animal o vegetal), neutralizacin (cidos-bases), oxi-
dacin (permanganato potsico-alcaloides), reduccin (rongalita-sales mercri-
cas), precipitacin (yoduros y tanino con alcaloides), inactivacin (glucosa-cianu-
ros con formacin de cianhidrinas), etc.
Antagonismo fisiolgico o funcional
En la accin opuesta de dos sustancias actuando sobre dos receptores pertene-

cientes a una misma estructura, o la accin opuesta de dos frmacos con mecanis-
mo de accin diferente; ejemplos caractersticos son: adrenalina-histamina, acetil-
Figura 10.10. Cintica de saturacin sigmoide. a) Representacin clsica poniendo en abscisas la

concentracin de sustrato y en ordenadas la velocidad de reaccin, b) Representacin rectilnea en
que la pendiente es n
colina-adrenalina, barbitricos-anfetaminas, etc. El antagonismo fisiolgico es

indirecto y parcial, pues no se abolen todos los efectos farmacodinamicos.
Antagonismo farmacolgico
Se distinguen los siguientes tipos: competitivo, no competitivo y acompetitivo.
Un antagonista competitivo es un frmaco que tiene afinidad, pero carece

de actividad intrnseca o eficacia; dicho de otra manera, es capaz de unir-
se al receptor, pero incapaz de producir una respuesta, por eso impide la

unin del agonista al receptor. El antagonista competitivo desplaza la cur-
va dosis-respuesta sigmoide a semilogartmica del agonista hacia la dere-
cha, pero incrementando la concentracin de agonista siempre se obtiene
la respuesta mxima. Empleando la expresin doble recproca, el antago-
nismo competitivo se puede formular as:
en que I es la concentracin molar del inhibidor a antagonista competitivo,

KI es la constante de afinidad del inhibidor, el resto de los valores tiene el
significado expuesto anteriormente.
Puede observarse que la constante de disociacin del agonista aparece multi-

plicada por el factor 1 + I/KI dicho de otro modo, es necesario incrementar la con-
centracin del agonista para obtener la misma respuesta, pero la respuesta mxi-
ma no se modifica. Un ejemplo caracterstico es el antagonismo existente entre la
histamina y el antihistamnico Clemizol o Alercur.
Schild (1947) introdujo el concepto pAx que se puede definir como el loga-
ritmo negativo de la concentracin molar de antagonista competitivo requerido
para reducir el efecto de una dosis mltiple (X) del agonista al de una dosis sen-
cilla y para facilitar los clculos se emplea el valor pA2 que es el logaritmo
negativo de la concentracin molar de antagonista que obliga a doblar la dosis de
agonista para conseguir el mismo efecto que se obtena con el agonista en ausen-
cia de antagonista o dicho de otra manera: el logaritmo negativo de la concentra-
cin molar de antagonista competitivo que reduce el efecto de una dosis doble de
un agonista al de una dosis sencilla, igual al logaritmo de la afinidad entre el fr-
maco y su receptor. Una forma muy sencilla de saber si un frmaco es o no an-
tagonista competitivo consiste en calcular el pA2 y el pA10 y si la diferencia
pA2 - pA10 es de 0,95 se est ante un antagonista competitivo puro. Existe una
caso de antagonismo competitivo especial, el antagonismo competitivo irreversi-
ble, cuando el inhibidor forma un enlace covalente con el receptor y por mucho
que se incremente la concentracin de agonista no se revierte el bloqueo; un
ejemplo caracterstico es el bloqueo de receptores alfa adrenrgicos por beta
haloalquilaminas (fenoxibenzamina y dibenamina); este tipo de antagonsimo
slo se pone de manifiesto mediante los experimentos de proteccin de recepto-
res, consistentes en la exposicin de una preparacin de rgano aislado a un anta-
gonista competitivo irreversible en presencia de concentraciones elevadas de
agonista (Furchgott, 1955).
En el antagonismo no competitivo el inhibidor o antagonista no acta en el

mismo receptor R, sino en una zona prxima R ntimamente relacionada
con l; aumentando la concentracin de agonista no se puede revertir el
efecto y nunca se obtiene la respuesta mxima, la presencia del inhibidor
disminuye la actividad intrnseca del agonista. Un ejemplo muy carac-
terstico de antagonismo no competitivo es el existente entre la noradrena-

lina y la papaverina.
Empleando la expresin recproca del antagonismo no competitivo se formu-

la as:
la significacin de cada uno de estos trminos es la expuesta anteriormente.

Recurriendo la forma de representacin semilogartmica, puede observarse que
en presencia del antagonista no competitivo no hay desplazamiento de la curva
dosis-respuesta al agonista, nicamente se observa disminucin del efecto mximo.
Para medir la actividad de los antagonistas no competitivos se emplea la esca-
la pDx, el valor de pDx se define como el logaritmo negativo de la concentracin
molar de antagonista requerida para reducir el efecto mximo del agonista a 1/x
del ejercido por el agonista en ausencia del antagonista; se maneja por su mayor
facilidad el valor pD2, que es el logaritmo inverso de la concentracin molar de
antagonista que reduce la respuesta mxima del agonista a la mitad. Es importan-
te no confundir el pDx y el pD2 con el pDx y el pD2. El pDx se define como el
logaritmo negativo de la concentracin molar de agonista (A), que produce un
efecto EA, que es el 1/x del efecto mximo del frmaco. En la prctica tiene inters
la determinacin del valor pD2 que es el logaritmo negativo de la concentracin
molar de agonista que produce el 50% de la respuesta mxima es igual a log KA.
Existe un caso especial que es el antagonismo incompetitivo, acompetiti-

vo o sin competencia descrito en enzimologa, aunque no se ha descrito
por el momento ningn ejemplo de Farmacologa, es este caso el inhibidor
no se une al receptor sino al complejo substrato-receptor, empleando la
expresin doble recproca la ecuacin siguiente:
el significado de los distintos trminos es el expuesto previamente en el

apartado de cintica enzimtica: ecuacin de Michaelis-Menten; en este
caso el trmino independiente aparece multiplicado por el factor (1 + I/KI),
pero no la pendiente, por eso la recta resultante es paralela a la recta del
agonista sin inhibidor.
FIJACIN ESTEROESPECFICA A RECEPTORES CELULARES
Los receptores tienen tres propiedades esenciales:
Reconocer esteroespecficamente la estructura del ligando.

Fijar al ligando de forma rpida, reversible y con alta afinidad.
Poner en marcha, en caso de receptores estimuladores, o inhibir una res-

puesta celular mediante una serie de reacciones intermedias.
La propiedad ms fcil de observar y medir es la respuesta biolgica que tie-

ne lugar tras la interaccin ligando-receptor, empleando las tcnicas farmacolgi-
cas tradicionalmente expuestas en apartados anteriores; no obstante, este tipo de
estudios indirectos tiene el inconveniente de basarse en respuestas intermedias
cuyo nmero y caractersticas no son conocidas.
A partir de los aos sesenta, ha sido posible estudiar directamente la fijacin
de ligandos marcados (radiactividad o fluorescencia) al receptor; la fijacin este-
reoespecfica del ligando carece de significado funcional en s misma, por lo que
siempre ha de correlacionarse con las respuestas celulares obtenidas con las tcni-
cas farmacolgicas clsicas.
La fijacin del ligando radiactivo al receptor se puede expresar mediante la
ecuacin:
en la que L, representa la concentracin molar del ligando (que puede estimarse a

partir de la radiacin emitida y la actividad especfica), R es la concentracin
molar de puntos de fijacin especfica presentes en la clula, LR es la concentra-
cin molar del ligando unido a receptores, n es un parmetro de la estequiometra
de la reaccin que en el caso de una reaccin monomolecular es igual a 1, que es
la situacin que va a ser considerada a partir de este momento. Cuando se alcanza
el equilibrio se tiene que:
puesto que la concentracin total de receptores (R1) es igual a la suma de recep-

tores libres y ocupados (Rt) = (R) + (LR), la ecuacin anterior puede escribir-
se as:
y se reajusta as:
que es una lnea recta (y = ax + b), en la que la ordenada es (LR)/(L), la abscisa es

(LR) y la pendiente es 1/Kd; sta es la representacin de Scatchard empleada para
expresar los resultados de la fijacin esteroespecfica de ligandos marcados y de
unin de frmacos a protenas plasmticas (ver Figura 10.11). Es posible encon-
trarse en algunos casos una representacin de Scatchard curvilnea, lo que puede
Figura 10.11. Representacin de Scatchard
indicar que el proceso de fijacin del ligando marcado se desglosa en dos pro-
cesos distintos de alta y baja afinidad con una KD baja y alta respectivamente
(Figura 10.12).
La representacin de Scatchard, como otros tipos de representacin emplea-
dos en cintica enzimtica (Lineweaver.Burk, Dixon, etc.), es til para representar
el antagonismo competitivo y no competitivo, aunque debe ser manejada con cau-
tela (ver Figura 10.13).
Figura 10.12. Representacin de Scatchard curvilnea con los dos procesos distintos de alta y
baja afinidad
Figura 10.13. Comparacin entre los diversos sistemas de representacin del antagonismo com-
petitivo, no competitivo y mixto. Lnea continua fina: curva dosis-efecto al agonista solo. Lnea con-
tinua gruesa: curva dosis-respuesta al agonista en presencia del inhibidor. L = concentracin molar
del ligando. LR = concentracin molar del ligando unido al receptor. E = efecto. Em = efecto mxi-
mo. A = concentracin molar del agonista.
TEORAS DE ACCIN DE LOS FRMACOS
Antes de terminar con esta breve introduccin es conveniente resumir, aunque

sea de forma muy somera, las distintas teoras que tratan de explicar la accin de
los frmacos estructuralmente especficos.
Teora de la ocupacin
Esta teora fue propuesta por Rocha e Silva, se basa en la hiptesis de Ariens
y Simonis de que en el receptor existen dos zonas:
Una zona crtica que interacciona con los grupos farmacforos del agonista.
Una zona no especfica o no crtica que forma complejo con los grupos no
polares del agonista.
Tanto el agonista como el antagonista se fijan en la zona especfica mediante

enlaces dbiles reversibles; pero el antagonista se une tambin, y en este caso con
mayor fuerza, mediante enlaces hidrfobos, fuerzas de van der Waals y transfe-
rencias de carga a la zona no especfica; la competencia entre agonista y antago-
nista ocurre en la zona especfica del receptor. Teniendo en cuenta que el antago-
nista est formando un complejo estable con la zona no especfica del receptor,
incluso en exceso de agonista ser incapaz de desplazarse de all. Despus de eli-
minar el exceso de agonista el bloqueo producido por el antagonista vuelve al mis-
mo nivel que antes de la adicin de agonista. (Rocha e Silva: Eur. J. Pharmacol.,
1969, 6; 296).
Teora de la velocidad
Esta teora fue propuesta por Patn. La activacin de receptores no es propor-

cional al nmero de ellos ocupados, sino al nmero total de encuentros entre el
frmaco y el receptor por unidad de tiempo. No se requiere la formacin de un
complejo estable frmaco-receptor, la actividad farmacolgica es slo funcin de
la velocidad de asociacin y disociacin entre las molculas del frmaco y del
receptor. En el caso de los agonistas la velocidad de asociacin y disociacin son
rpidas, en el caso de los antagonistas la velocidad de asociacin es rpida, pero la
de disociacin es lenta y en el caso de los agonistas parciales tiene lugar una situa-
cin intermedia; ante las crticas suscitadas por esta teora, Patn propuso la teora
de la disociacin no ms aceptada. (Patn WDM y Rang HP: Advan. Drug. Res.,
1966, 3: 57).
Teora del ajuste inducido
Esta teora propuesta por Koshland entre otros autores propone que la interac-
cin frmaco-receptor o enzima-substrato produce cambios conformacionales en
la estructura terciaria de las protenas produciendo una perturbacin o cambio
reversible. La unin de un ligando al receptor o protena polimerizada de algn
modo acelera la unin de nuevos ligandos. Esta teora explica los efectos coope-
rativos. (Koshland DW y Neet KE: Annu. Rev. Biochem., 1968, 37: 359).
Teora de la perturbacin macromolecular
Esta teora propuesta por Belleau en 1964 semeja a la del ajuste inducido. La
interaccin de un frmaco con las protenas produce alteraciones que pueden ser
de dos tipos:
Cuando se fija el agonista sobre el receptor se produce una perturbacin

conformacional especfica u ordenacin especfica.
Cuando se fija el antagonista sobre el receptor se produce una perturba-

cin conformacional no especfica que acomoda molculas extraas.
Existen casos mixtos de perturbacin especfica y no especfica que expli-

caran los fenmenos de agonismo parcial. (Belleau B: Advan. Drugs. Res., 1965,
2: 89).
SINERGISMO
Sinergismo es la facilitacin de una respuesta farmacolgica por el uso con-

comitante de dos o ms frmacos. Se distinguen dos tipos de sinergismo: aditivo
y de potenciacin.
Sinergismo aditivo o sumacin
Cuando el efecto de la asociacin es aproximadamente igual a la suma de los

efectos individuales de cada uno de los frmacos, por ejemplo cuando se asocian
entre s antibiticos bactericidas en fase de multiplicacin (penicilinas o cefalos-
porinas) o bactericidas en fase de reposo (estreptomicina-gentamicina).
Potenciacin
Cuando el efecto de la asociacin es superior a la suma de los efectos indivi-

duales de cada uno de los frmacos, por ejemplo cuando se asocian antibiticos
bactericidas en fase de multiplicacin con antibiticos bactericidas en fase de
reposo (penicilina-G-Estreptomicina) o inhibidores de monoamino-oxidasa con
antidepresivos tricclicos, o tiramina con inhibidores de monoamino-oxidasa, etc.
Cuando existe potenciacin, la curva dosis-respuesta al agonista en presencia del
agente potenciador se desplaza hacia la izquierda, o sea, se necesita menos dosis
para obtener el mismo efecto, esto es evidente cuando se emplea la representacin
semilogartmica. Existen numerosos mecanismos de potenciacin que no vamos a
comentar; por ejemplo, hay potenciacin cuando se inhibe la biotransformacin
de un neurotransmisor (acetilcolina-prostigmina), cuando se bloquea la recapta-
cin de un neurotransmisor (catecolaminas-cocana, catecolaminas-antidepresi-
vos tricclicos, etc.), cuando se disminuye la eliminacin (penicilina-G-probene-
cid), cuando un frmaco desplaza a otro de su unin a protenas plasmticas, etc.
RESUMEN FARMACOLOGICO-CLINICO

especfica. Los frmacos de accin especfica se fijan sobre unas estructuras deno-
minadas receptores cuya naturaleza se est empezando a conocer de forma muy

detallada. Los frmacos de accin no especfica carecen de relacin estructura-
actividad, tienen una toxicidad de tipo fsico-qumico modificando propiedades
tales como adsorcin, potencial de xido-reduccin, coagulacin de protenas,
permeabilidad de membrana, etc.
En estos diez ltimos aos se ha avanzado considerablemente en el conoci-
miento de los mecanismo de transduccin de la aplicacin y la biologa molecular
est proporcionando importantes frutos en el estudio de los receptores. Utilizando
tcnicas de recombinacin de DNA ha sido posible obtener la secuencia de ami-
nocidos de las subunidades de algunos receptores. Ha sido posible clonar el gen
que codifica este receptor y expresarlo en oocitos de rana en su forma funcional.
La profundizacin en el campo de la patologa de los receptores tendr importan-
tes consecuencias dentro de muy pocos aos. El conocimiento detallado de la
estructura de los receptores permitir en muy poco tiempo el diseo de frmacos
por ordenador.
BIBLIOGRAFA
Nota importante. La bibliografa de este captulo, el ms importante y fundamen-

tal de la Farmacologa General, es amplsima, yo me voy a limitar a unas pocas refe-
rencias con un amplio repertorio bibliogrfico para aquel lector que desee profundizar
en el tema. El lector encontrar ms bibliografa en las pginas 99 y 100 de esta obra.
Coulson CC. Molecular mechanims of drug action. London, Taylor & Francis, 1994.
Gies JP. Bases de pharmacologie molculaire. Pars, Ellipses, 1993.
Kenakin T. Pharmacologie analysis of drug-receptor interaction. 3rd Edition, Philadel-
phia, Lippincott,-Raven, 1997.
Pratt WR, Taylor P. Principies of drug action. 3rd Edition, New York, Churchill-Living-
stone, 1990.
Tallarida RJ, Raffia RB, McGonigle. Principies in general pharmacology. New York,
Berln, Springer Verlag, 1988.
Velasco A. Mecanismo de accin de los frmacos, Nuevas Pginas de Farmacologa y
Teraputica, 1993, 1: 9-40.
Wepierre J. Farmacologa general y molecular. Mjico, Barcelona, Masson, 1988.
11
Farmacologa de los canales inicos
dependientes del voltaje
SUMARIO: INTRODUCCIN.FARMACOLOGA DE LOS CANALES DE POTA-

SIO.FARMACOLOGA DE LOS CANALES DE CALCIO.FARMACOLOGA
DE LOS CANALES DE SODIO.RESUMEN FARMACOLGICO-CLNICO.
BIBLIOGRAFA.
INTRODUCCIN
La temtica de los canales inicos es amplsima. Esta explosin de conoci-

mientos se debe al desarrollo de dos poderosas herramientas metodolgicas, las
tcnicas de patch-clamp y las de gentica molecular. La diversidad de canales ini-
cos, adems, ha podido enriquecerse con la aportacin de herramientas farmacol-
gicas, fundamentalmente en forma de toxinas procedentes de caracoles marinos,
araas, abejas, alacranes, serpientes y plantas capaces de reconocer selectivamente
canales de sodio (tetrodotoxina), de calcio (omega-conotoxina), o de potasio cal-
cio-dependientes (apamina, charibdotoxina) Y, lo que es an ms importante, estas
poderosas herramientas farmacolgicas son capaces de identificar subtipos de
canales para una misma especie inica (Garca, 1995; Soria, 1998).
Esta diversidad de canales inicos constituye la base de la comunicacin entre
clulas de muy diversa estirpe, que se valen para ello de un lenguaje basado en la
alternancia de seales elctricas (potenciales de accin) y qumicas (neurotransmi-
sores y hormonas). Las posibilidades que existen para modificar farmacolgica-
mente esta comunicacin son enormes. Por ejemplo, los bloqueantes de calcio del
subtipo L (nifedipino, verapamilo y diltiazem) ya tienen un puesto bien ganado en
la farmacoterapia de la hipertensin arterial o en la isquemia coronaria. Por otra
parte, los inhibidores de canales de sodio (lidocaina, fenitoina, lamotrigina) o del
potasio (amiodarona) se utilizan como antiarrtmicos o antiepilpticos y los inhibi-
dores de canales de potasio sensibles a ATP se explotan para tratar la diabetes.
Los canales inicos se pueden clasificar en funcin del ion para el que mues-
tran permeabilidad selectiva (K+, Ca2+, Na+) o bien en funcin de las circunstan-
cias o elementos que provocan la apertura del canal. Los canales estn cerrados
habitualmente y son abiertos o activados en respuesta a seales especficas entre
las cuales se encuentran: a) depolarizacin o modificacin del potencial trans-
membrana (canales dependiente de voltaje); b) activacin de ligandos extracelula-
res que interactan con dominios especficos de la molcula que conforma el
canal, la cual se comporta como autntico transportador, hay canales controlados
por mecanismos de fosforilacin-defosforilacin en los que intervienen protein-
quinasas y protena-fosfatasas; c) elementos intracelulares generados previamen-
te por la accin de ligandos sobre sus receptores o por el propio metabolismo de
la clula, como es el caso de los segundos mensajeros intracelulares (inositol
1,4,5trifosfato, 3-5-AMP cclico, 3-5-GMP cclico calcio, etc), subunidades de
protena G, ATP, etc.; y d) fuerzas mecnicas que tensionan o distienden la mol-
cula del canal como por ejemplo la presin.
Los canales inicos se encuentran sometidos a influencias reguladoras que, al
modificar su conformacin los mantienen en uno de estos tres estados: a) cerrado
y disponible para ser activado (en reposo), b) abierto (activo) y c) cerrado, pero sin
poder ser activado (inactivado o refractario). En el canal dependiente de voltaje, el
estado refractario se denomina inactivacin y puede estar relacionado con cam-
bios conformacionales controlados por una subunidad o regin del canal distinta
de la que controla el proceso de activacin (caso de los canales de sodio o de pota-
sio) o con modificaciones causadas tras el paso del ion.
Existe gran similitud estructural entre los canales inicos dependientes de vol-
taje. Todos ellos estn conformados por varias unidades proteicas que se asocian
formando un complejo que abarca todo el espesor de la membrana e incluso pro-
truye por dentro y por fuera de ella (Figura 11.1). Los canales de sodio y de calcio
son complejos multimricos cuyas subunidades alfa esenciales para la actividad
del canal propiamente dicho constan de alrededor de 2.000 residuos de aminoci-
dos. Cada subunidad alfa comprende cuatro dominios transmembrana I, II, III y
IV constituidos cada uno de ellos por seis hlices alfa (Figura 11.1). Los extremos
carboxilo y amino terminales son intracelulares. Los bucles intracelulares son par-
ticularmente largos. Las subunidades alfa estn asociadas a subunidades adiciona-
les (alfa, beta, gamma, etc.). Los canales de potasio son tetrmeros alfa-4 y cada
subunidad comporta seis hlices transmembrana. Al ser transmembranal, una par-
te sustancial de la protena, de carcter hidrfobo, se encuentra en la membrana en
el ambiente de la bicapa lipdica; otra parte es citoplsmica pudiendo sufrir modi-
ficaciones bioqumicas como fosforilacin por diversas kinasas que van a regular
la actividad del canal y otra porcin es extracelular y est ampliamente glicosila-
da. Las cuatro subunidades se ensamblan para formar el poro central. Para que la
protena pueda responder a las alteraciones del potencial de membrana debe con-
tener dentro de su campo elctrico unos residuos de aminocidos que estn carga-
dos o que se comporten como un dipolo. Esta regin es el sensor de voltaje. El alto
grado de homologa sugiere que los canales dependientes de voltaje han ido evo-
lucionando a partir de una protena ancestral comn. Puesto que los canales de
FARMACOLOGA DE LOS CANALES INICOS DEPENDIENTES DEL VOLTAJE 203
Figura 11.1. Estructura de una subunidad alfa de un canal sdico, clcico o potsico voltaje-
dependiente. El canal sdico voltaje-dependiente es una protena de 1.800-2.000 residuos de aminoci-
dos que posee homologa con el canal de calcio voltaje-dependiente. Los dos canales estn compues-
tos de cuatro dominios formados por seis hlices alfa transmembrana. La hlice 4 de cada dominio
participara en la formacin del canal. El canal de potasio est compuesto de una protena de alrededor
de 600 residuos de aminocidos dispuestos en seis hlices transmembrana. Este canal a diferencia del
canal de sodio o de potasio es un tetrmero compuesto de cuatro cadenas polipeptdicas idnticas.
potasio son los ms sencillos y aparecen ya en levaduras y en clulas procariti-

cas, se les considera los canales primarios a partir de los cuales se originaran los
canales de calcio que aparecen en protozoos ms evolucionados y los canales de
sodio que slo estn presentes en organismos multicelulares (Robertson, 1997;
Soria, 1998; Dunne, 1998; Garca et al., 1998).
FARMACOLOGA DE LOS CANALES DE POTASIO

Los canales de potasio estn presentes en la mayor parte de las clulas, en la
actualidad se conocen al menos veinte tipos distintos de canales de potasio, pero
en las clulas musculares lisas y estriadas (esquelticas y cardiacas) la apertura de
canales de potasio eleva el potencial de accin y hace menos excitables a las clu-
las, jugando un papel importante en la repolarizacin. Se han descrito canales de
potasio en la membrana del retculo sarcoplsmico donde intervendran en el con-
trol de los intercambios de calcio (Barros et al., 1995; Soria, 1998). Se han des-
crito al menos cuatro tipos de canales de potasio que intervendran en la rectifica-
cin del potencial de accin. Los canales de potasio son bloqueados por el
tetraetilamonio, la 4- aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina entre otras sustancias
(Gonzlez-Garca et al, 1995; Soria, 1998; Dunne, 1998).
En las clulas beta de los islotes de Langerhans los canales de potasio sensi-
bles a ATP tienen un papel importante en la secrecin de insulina inducida por glu-
cosa. Estos canales constituyen el lugar de accin de las sulfonilureas, frmacos
utilizados como antidiabticos orales. Este efecto sobre canales de potasio es con-
trarrestado por el diazxido, frmaco vasodilatador que puede ser empleados en
crisis hipertensivas agudas (Soria, 1995, 1998; Lpez Barneo, 1995; Gonzlez-
Garca et al, 1995; Dunne, 1998).
La hiperpolarizacin de la membrana inducida por los frmacos activadores
de los canales de potasio interfiere con la elevacin citoslica de calcio requerida
para la activacin de las protenas contrctiles en el msculo liso vascular (Yani-
gasawa et al., 1990). En la Figura 11.2 se representa el mecanismo en virtud del
cual
Figura 11.2. Efectos farmacolgicos de los frmacos activadores de los canales de potasio. Estas
sustancias hiperpolarizan la membrana e indirectamente reducen la probabilidad de apertura de los
canales de calcio de tipo L, acoplado a una inhibicin del almacenamiento y liberacin de calcio, re-
duciendo la concentracin de calcio libre intracelular y provocando la relajacin del msculo liso.
La hipoxia disminuye el contenido de ATP y/o incrementa el de ADP en el citosol de las clulas
musculares lisas y desinhibe o activa los canales de potasio ATP-dependientes.
los frmacos activadores de canales de potasio reducen el calcio citoslico y rela-

jan el msculo liso vascular (Brouwer y Lie, 1993). Los activadores de canales de
potasio se comportan de forma semejante a la hipoxia, se han descrito canales de
potasio regulados por oxgeno (Lpez Barneo, 1995; Peers, 1997; Soria, 1998).
El calcio citoslico procede bien de la entrada de calcio extracelular, bien por
liberacin del calcio a partir del retculo sarcoplsmico o por ambos mecanismos
conjuntamente (Kreye et al, 1993).
En estos ltimos aos se han desarrollado varios frmacos activadores de
canales de potasio como el nicorandil, el cromokalim, el pinacidil y el bimakalim.
Sus estructuras se representan en la Figura 11.3. Los frmacos activadores de los
canales de potasio son vasodilatadores coronarios, cardioprotectores y antiisqu-
micos (Auchampach et al, 1994; Escande y Henry, 1993) y se emplean en
teraputica como antianginosos, antihipertensivos, vasodilatadores perifricos y
debido a su efecto espasmolitico se propone su empleo como broncodilatadores y
para el tratamiento de la incontinencia urinaria, del parto prematuro y del colon
irritable. Puede considerarse su empleo como antiepilpticos y antiarrtmicos
(Brouwer y Lie, 1993; Edwards y Weston, 1995; Frampton et al, 1992; Soria,
1995, 1998; Gonzlez-Garca et al, 1995).
Fig. 11.3. Estructura qumica de los frmacos activadores de los canales de potasio
4-aminopiridina 3,4-diaminopiridina
Figura 11.4. Estructura qumica de los frmacos bloqueantes de los canales de potasio (4-ami-
nopiridina y.3,4-diaminopiridina). No se ha incluido el tetraetilamonio
La 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina (Figura 11.4) son dos frmacos

bloqueantes de los canales de potasio que prolongan el potencial de accin y faci-
litan el movimiento de calcio dentro de la clula, este incremento de la entrada de
calcio dentro de la clula es el responsable de la liberacin de acetilcolina. Berger
et al. (1989) y Gonzlez y Morales de Aguilera (1989) demostraron que la 4-ami-
nopiridina incrementaba la motilidad espontnea de segmentos de yeyuno de
conejo y que este efecto era abolido parcialmente por la atropina; en un trabajo
posterior Velasco et al. (1997), demostraron que las contracciones inducidas por
4-aminopiridina y 3,4-diaminopiridina en leon aislado de cobaya eran antagoni-
zadas por los frmacos bloqueantes de los canales lentos de calcio y por los fr-
macos activadores de los canales de potasio. La 4-aminopiridina y la 3,4-diami-
nopiridina se administran por va oral y por va intravenosa, han mostrado alguna
eficacia en el tratamiento de la esclerosos mltiple, miastenia gravis, sndrome de
Eaton-Lambert, traumatismos de mdula espinal, botulismo, sobredosis por vera-
pamil, antagonismo de bloqueantes neuromusculares de tipo competitivo y en la
enfermedad de Alzheimer. La 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina son txi-
cas y entre otras manifestaciones no deseadas destacan: convulsiones, hiperten-
sin arterial, parestesias, intranquilidad, agitacin, ansiedad, insomnio, temblor,
nuseas, vmitos, dolor abdominal diaforesis y dolor local en el punto de inyec-
cin; se han catalogado como medicamentos hurfanos para el tratamiento de la
esclerosis mltiple. La 4-aminopiridina se administra por va oral en un rango de
dosis comprendido entre 10 y 50 miligramos, dividido en dos-cuatro tomas, aun-
que tambin puede administrarse en bolus y en infusin continua. Se tiene mucha
menos experiencia con 3,4-diaminopiridina, se propone su empleo por va oral
pudindose llegar a la dosis de de 100 mg al da.
FARMACOLOGA DE LOS CANALES DE CALCIO
Los iones calcio desempean un papel importante como mensajeros intracelu-

lares, interviniendo en el acoplamiento excitacin respuesta (Figura 11.5). El cal-
cio tiene importantes funciones fisiolgicas; en forma libre est presente en el cito-
sol a concentraciones muy bajas, inferiores a 10-6M y modula muchas actividades
intracelulares probablemente a travs de su unin a la calmodulina, estimula a la
Figura 11.5. Representacin esquemtica de los fenmenos que tienen lugar durante la fase de
acoplamiento excitacin-contraccin, en el msculo cardiaco
fosfodiesterasa y a diversas quinasas de protena que intervienen en los mecanis-

mos de transporte activo, contraccin muscular, metabolismo de los hidratos de
carbono, etc. El calcio acta como modulador o segundo mensajero para algunas
hormonas. El ion calcio es estabilizador de membrana, la hipocalcemia produce
hiperexcitabilidad neuromuscular con tetania. El calcio es esencial para el funcio-
namiento de rganos aislados, en especial el corazn, es inotrpico positivo,
potencia los efectos de los cardiotnicos y antagoniza la depresin cardiaca indu-
cida por el potasio y el magnesio; es vasodilatador, amortigua el peristaltismo
intestinal, es indispensable para la coagulacin sangunea, interviene en la fosfo-
rilacin oxidativa mitocondrial, y tanto el exceso como el dficit de calcio desa-
copian la fosforilacin oxidativa mitocondrial; tambin inhiben la ATPasa de

membrana sodio-potasio dependiente (Fleckenstein, 1983; Friedman et al., 1986;
Hosey y Lazdunski, 1988).
En condiciones de reposo la concentracin de calcio extracelular es unas
10.000 veces mayor que la concentracin intracelular y el potencial intracelular es
electronegativo, lo que conduce a un gradiente electroqumico que facilita la
entrada de calcio a travs de la membrana. Si esto no sucede es porque en condi-
ciones de reposo la membrana es poco permeable al ion calcio. Sin embargo,
cuando la membrana se estimula, bien por despolarizacin o por la accin de un
agonista tiene lugar la entrada de calcio a travs de canales especficos para este
catin. En el miocardio, la entrada de calcio tiene lugar a travs de unos canales
especficos de cintica ms lenta que la de los canales rpidos de entrada de sodio;
son los canales lentos, cuya apertura activa una corriente lenta de entrada de cal-
cio. Por el contrario en la fibra muscular lisa existen dos tipos de canales: voltaje-
dependientes, que se activan y permiten la entrada de calcio a su travs cuando la
membrana se despolariza, y b) receptor-dependientes, que se activan cuando un
agonista se une a un receptor especfico localizado en la superficie externa de la
membrana celular como por ejemplo la noradrenalina, serotonina, tromboxano
A2, etc. Los bloqueantes de los canales de calcio inhiben los flujos de entrada de
este ion a travs de ambos tipos de canales, si bien son ms efectivos para blo-
quear los canales voltaje-dependientes que los canales receptor-dependientes. Sin
embargo, los bloqueantes de los canales de calcio no inhiben la difusin pasiva de
calcio a favor de su gradiente electroqumico, ni el intercambio sodio-calcio, lo
cual es una ventaja, ya que pequeas cantidades de calcio pueden atravesar el sar-
colema y ejercer sus funciones celulares.
Los canales dependientes del voltaje (activados por la despolarizacin celu-
lar) se subdividen en varios subtipos presentes en distintas clulas excitables
(Tabla 11.1) identificados mediante tcnicas electrofisiolgicas de patch-clamp.
Con el uso de estas tcnicas se han llegado a identificar hasta seis subtipos de
canales de calcio que se denomina con las letras L, N, P, Q, T y R. La distincin
entre estos canales se lleva a cabo sobre la base de sus propiedades cinticas de
apertura y cierre, pero sobre todo gracias a su sensibilidad a frmacos y toxinas
con selectividad por uno o otro canal. Destacan fundamentalmente los canales L,
T, y N con caractersticas electrofisiolgicas y farmacolgicas diferentes. Las
clulas cardiacas y de la musculatura lisa vascular poseen canales de los tipos L
(lentos) y T (transitorios o rpidos); los canales de tipo N se encuentran en las
clulas nerviosas (Friedman et al., 1986).
Los canales de calcio son estructuras complejas. El modelo propuesto por Cat-
terall (1988) para los canales L, comprende una subunidad central (alfa 1), que
comprende el elemento formador del canal inico, sitios de fosforilacin y los
receptores especficos para los frmacos bloqueantes de los canales. La subunidad
alfa-1 interacciona con otras subunidades menores (beta, alfa-2/delta y gamma),
cuyas funciones no estn definidas. Los canales de calcio poseen filtros de selec-
tividad que permiten la entrada de calcio con prioridad sobre otros iones, y dos
compuertas, una de activacin y otra de inactivacin, que permiten modificar su
Tabla 11.1. Clasificacin y ubicacin celular de canales de calcio dependientes

del voltaje
Tipo Ubicacin Farmacologa
2+ 2+
Umbral bajo (LVA) T Neuronas centrales y senso- Ni , amilorida y Cd
riales (+++), clulas muscula- (dbilmente).
res (+++), fibroblastos (+++),
glia y clulas secretoras (++).
Umbral alto (HVA) L(1c, 1d y 1s) Msculo (+++), glia y clulas Dihidropiridinas, ve-
secretoras, neuronas centra- rapamilo, diltiazem y
2+
les y sensoriales (++) y clu- Cd .
las cromafines (++).
N(1b) Neuronas simpticas (+++), -Conotoxina GVIA,
neuronas sensoriales (++), -conotoxina MVIIA,
neuronas centrales (++), c- -conotoxina MVIIC y
2+
lulas secretoras (++) y clulas Cd .
cromafines (++).
P(1a?) Neuronas centrales (+++), -Agatoxina IVA, -
neuronas sensoriales (+), c- conotoxina MVIIC y
2
lulas secretoras (++) y clulas Cd .
cromafines (++).
Q(1a?) Neuronas centrales (++) y c- -Conotoxina MVIIC,
lulas cromafines bovinas (++). -agatoxina IVA (d-
2
bilmente) y Cd .
2+ 2+
R(?) Neuronas centrales (++). Cd y Ni (dbil-
mente).
En parntesis se identifica la subunidad a, clonada correspondiente al subtipo de canal caracterizado funcional y far-
macolgicamente.
posicin (abierta/cerrada) al modificarse el potencial de membrana gracias a sen-

sores de voltaje (Figura 11.6). Ello permite que el canal de calcio se presente en
tres posibles formas: reposo, activado (abierto) e inactivado; ms an, una vez
inactivado, el canal debe volver a la posicin de reposo, antes de volver a activar-
se, y a este proceso se denomina reactivacin del canal de calcio. La utilizacin de
radioligandos (3H-nitrendipina, 3H-nifedipina) ha demostrado la existencia de tres
puntos de unin, uno para dihidropiridinas, otro para las difenilalquilaminas y otro
para el diltiacn, existiendo una interaccin alostrica entre ellos, de tal forma que
las fenilalcoilaminas(verapamil) y las difenilpiperacinas (fiunaricina, cinaricina,
lidoflacina) disminuyen, mientras que el diltiacn facilita la unin de las dihidro-
piridinas a sus puntos de unin. Aunque no se conoce con exactitud la localizacin
de esos puntos de unin, se sabe que forman parte del canal del calcio, y que la
unin de los bloqueantes de los canales de calcio a dichos puntos disminuye el
nmero de canales que se activa, lo que conduce a una reduccin en la entrada de
calcio a travs de los canales del sarcolema. Ms an, el punto de unin para las
dihidropiridinas se encuentra en la superficie externa del canal, mientras que e
Figura 11.6. Representacin esquemtica del canal de calcio. En la parte superior se observa que
consta de tres sensores de voltaje (SV), filtros de selectividad (FS) y de dos compuertas, una de acti-
vacin (d) y otra de inactivacin (f). Las compuertas se encuentran abiertas o cerradas. El canal de
calcio adopta tres posiciones: reposo, activo e inactivo. Obsrvese que tras la inactivacin, el canal
debe volver al estado de reposo (reactivacin) antes de poder ser activado de nuevo
punto de unin para el verapamil, y quizs para el diltiacn, se encuentran locali-

zados en la superficie citoslica o interna del sarcolema. Pero no slo existen dife-
rentes puntos de unin, sino que tambin existen diferencias en el tipo de bloqueo
que los bloqueantes de los canales de calcio producen. As las dihidropiridinas se
unen y bloquean el canal de calcio en cualquiera de sus formas (abierta, cerrada,
reposo), pero no modifican la cintica de apertura y cierre de las compuertas. Por
el contrario el verapamilo y el diltiacn se unen al canal de calcio, inhibiendo la
entrada de este ion a su travs, slo cuando ste se encuentra abierto o inactivado,
pero no cuando est en reposo, y adems, enlentecen la reactivacin del canal de
calcio. Como resultado, la inhibicin de la corriente de entrada de calcio que estos
frmacos producen aumenta con la frecuencia de estimulacin, por lo que sus

efectos depresores sobre la funcin sinusal y la conduccin aurculo-ventricular
sern ms marcados a frecuencias rpidas que a frecuencias lentas. Estas diferen-
cias explican que el verapamil y el dilticn, pero no las dihidropiridinas, poseen
propiedades antiarrtmicas, ms an, segn se va reduciendo la frecuencia de la
arritmia, el grado de depresin de los canales de calcio producido por el verapamil
y el diltiacn disminuye, lo cual constituye un sistema de proteccin frente a la
excesiva depresin de la corriente lenta de entrada de calcio en las clulas cardia-
cas. La cinaricina, flunaricina y nimodipino bloquean los canales T. La Figura 11.7
reproduce las estructuras de algunos frmacos bloqueantes de los canales de cal-
cio. (Suarez-Kurtz, 1993; Catterall, 1988; Hosey y Lazdunski, 1988; Garca,
1995; Garca et al, 1997; Ganda et al, 1991-1995).
Los frmacos bloqueantes de los canales de calcio poseen efectos directos:
inotropismo negativo, disminucin del consumo de oxgeno miocrdico, efecto
antiarrtmico e inotrpico negativo, vasodilatacin y relajacin de toda la muscu-
latura lisa. Los efectos directos se observan in vitro, pero cuando se administran a
un animal entero o a un ser humano, aparecen efectos reflejos consecuencia de su
potente accin vasodilatadora, se deprime el tono vagal y aparece taquicardia e
incluso incremento de la contractilidad miocrdica. En el verapamil y el diltiacn
Figura 11.7. Estructura qumica de algunos frmacos bloqueantes de los canales lentos de calcio
predominan los efectos cardiodepresores, mientras que con las dihidropiridinas,

en especial nifedipino, predominan los efectos reflejos sobre los efectos cardiode-
presores directos.
FARMACOLOGA DE LOS CANALES DE SODIO
El potencial de accin clsico, a nivel de un axn por ejemplo, es breve. Su

fase ascendente, depolarizante, se debe a la apertura de canales de sodio activados
por la depolarizacin que se produce cuando el potencial de membrana llega a ser
superior al umbral de activacin de los canales, por ejemplo despus de la estimu-
lacin por un neuromediador. La fase descendente del potencial de accin se debe
a la inactivacin (cierre) de los canales de sodio y a la activacin (apertura) pro-
gresiva de los canales de potasio. Hodgkin y Huxley interpretaron el comporta-
miento de los canales de sodio postulando la existencia de dos tipos de mecanis-
mos de cierre y de apertura, denominados h y m, que controlaran el canal
(Hodgkin, 1964). Durante el potencial de reposo todas las compuertas m estn
cerradas y la mayor parte de la h abiertas. En el estado de depolarizacin las com-
puertas m se abren rpidamente y, por tanto, el canal sirve de conducto y las com-
puertas h se cierran, pero, de forma ms lenta, por lo que el canal queda de nuevo
cerrado. Cuando se produce la repolarizacin, las compuertas m se cierran rpida-
mente y las h se abren, aunque ms lentamente. Slo despus de que las com-
puertas h se han reabierto, los canales estn de nuevo dispuestos para ser activa-
dos por una depolarizacin. El tiempo que se tarda en alcanzar este estado es lo
que se considera como periodo refractario del nervio o de la clula muscular. El
periodo refractario representa el tiempo que tardan los canales de sodio en recu-
perarse de su inactivacin (Figura 11.8).
Los canales de sodio son muy abundantes en las neuronas donde intervienen
en la conduccin axnica y en las clulas musculares estriadas cardiacas y
esquelticas. La mayor parte de los canales de sodio son bloqueados por la tetro-
dotoxina y la saxitoxina. Los canales de sodio cardiacos tienen una afinidad 200
veces menor por estas toxinas. La tetrodotoxina se localiza en la parte externa
del poro. La veratridina es una toxina liposoluble del Veratrum lbum que pro-
longa la apertura de los canales de sodio dependientes de voltaje, acta como
agonista, disminuye el umbral de activacin de los canales. Se comportan de
forma similar a la veratridina otras sustancias como la batracotoxina, la aconiti-
na, las piretrinas y el insecticida DDT. Numerosos medicamentos utilizados
como antiarrtmicos, anestsicos locales y anticonvulsivantes bloquean los ca-
nales de sodio.
Los anestsicos locales estabilizan la membrana celular, impidiendo la depo-
larizacin por disminuir la permeabilidad al sodio. Los efectos electrofisiolgicos
son similares a los provocados por la disminucin de sodio en el espacio extrace-
llular con aumento del umbral de excitacin, disminucin de la respuesta local,
reduccin del potencial de accin y de su velocidad de crecimiento con prolonga-
cin de su duracin.
Figura 11.8. Esquema de un canal sdico dependiente de voltaje. El canal es un protena interca-
lada en la bicapa lipdica. Las formas mostradas para el conducto y sus compuertas son slo simb-
licas. En reposo al encontrarse completamente polarizada la membrana (izquierda), la compuerta h
se abre y la compuerta m permanece cerrada. Cuando se produce un estmulo adecuado, la com-
puerta m se abre, permitiendo una entrada rpida de iones sodio (centro). Unos cuantos milisegun-
dos ms tarde, la compuerta h se cierra, el conducto se inactiva y se bloquea la corriente de sodio
(derecha). El lugar designado como R en el conducto es el hipottico receptor de los anestsicos
locales. La mayor parte de los frmacos antiarrtmicos tienen muy poca afinidad por el canal de
sodio en estado de reposo. Cuando el canal es activado, los frmacos pueden tener acceso al recep-
tor por va acuosa desde el interior de la clula (flecha gruesa del esquema central). Cuando el con-
ducto est inactivado, el frmaco puede llegar al receptor o al lugar de accin disolvindose en el
componente lipoideo de la membrana, si es lo suficiente liposoluble (flecha gruesa en el esquema de
la derecha). La mayor parte de los anestsicos locales y de los antiarrtmicos son bases dbiles y pue-
den encontrarse en forma disociada (hidrosoluble) o en forma no disociada (liposoluble), el paso
de la forma ionizada a no ionizada o vicerversa depende del pH del medio y del pKa del frmaco.
Recurdese la ecuacin de Henderson-Hasselbalch de Farmacologa General
La disminucin de la excitabilidad ocurre en todas las clulas y fibras nervio-

sas, aunque las fibras nerviosas ms finas son ms sensibles. La desaparicin de
las sensaciones se efecta en un orden inverso del dimetro de la fibra y as son
abolidas sucesivamente las sensaciones de dolor, fro, presin, calor y tacto, las
fibras motoras son las ltimas afectadas.
A partir de experimentos realizados en axn gigante de calamar, el anestsico
local atraviesa la vaina de mielina en forma no ionizada, pero para ejercer su efec-
to anestsico local tiene que estar en forma ionizada, ya que se ha demostrado que
la forma disociada se fija sobre receptores situados en la cara interna de la mem-
brana axnica (Figura 11.9).
La actividad de los anestsicos locales es mayor cuando el nervio est someti-
do a estmulos repetidos; esto es, cuando mayor es la probabilidad de apertura del
canal, el anestsico local alcanza ms rpidamente el lugar de accin cuando los
canales estn abiertos. Los anestsicos locales tienen la propiedad de bloquear de
forma dependiente del uso los canales de sodio; tambin se ha demostrado que
afectan en cierto grado el mecanismo de cierre y de apertura de los canales.
Dependencia del uso significa que cuanto mayor sea el nmero de canales abier-
tos, ms intenso llegar a ser el bloqueo. Esto que es un hecho muy importante
para la accin de los frmacos antiarrtmicos de la clase I, sucede as porque las
Figura 11.9. Representacin esquemtica del mecanismo de accin de los anestsicos locales. La
forma ionizada (RNH+) se fija sobre los canales de sodio, mientras que la forma no ionizada (RN) es
necesaria para que el frmaco acceda a su lugar intracelular de accin (Modificado de JM Ritchie,
Br.J.Anaesth.,41: 191, 1975)
molculas que producen el bloqueo alcanzan su sitio de accin en el interior del

canal cuando ste est abierto.
Los frmacos antiepilpticos como la fenitona y la carbamacepina se fijan
preferentemente a la forma inactiva de los canales de sodio dependientes de vol-
taje, por lo que se unen ms al canal cuando la neurona est despolarizada que
cuando no lo est; probablemente estabilizan el canal en estado inactivado, evi-
tando su transicin al estado de reposo al que debe volver antes de abrirse. Este
bloqueo dependiente de voltaje es tambin dependiente del uso y dependiente del
tiempo, inhiben mejor los canales que se abren y cierran continuamente. Ello
explica que su accin sea relativamente selectiva para neuronas hiperexcitadas y
que a concentraciones teraputicas no modifique la excitabilidad neuronal normal.
El cido valproico y los barbitricos tambin bloquean los canales de sodio volta-
je-dependientes, aunque posee otros mecanismos de accin que no se van a consi-
derar en este trabajo (Velasco, 1996).
Los frmacos antiarrtmicos de la clase I de Vaughan-Williams (1970) (Tabla
11.2) son estabilizadores de membrana con accin anestsica local. Su accin pre-
dominante consiste en el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje.
La gran mayora de los frmacos antiarrtmicos de la clase I tienen gran afinidad por
el estado activo o inactivo del canal y muy poca por el estado de reposo. Cuando
estos frmacos se unen al receptor se produce un bloqueo de la corriente de entra-
da de sodio que es frecuencia o uso dependiente; con frecuencias lentas una gran
proporcin de fibras musculares se encuentran en estado de reposo, estado en el
Tabla 11.2. Clasificacin de los frmacos antiarrtmicos (segn Vaughan-Williams, 1970)
Clase I Bloqueantes de los canales de sodio (anestsicos locales estabiliza-

dores de membrana) que a su vez se subdividen en:
Subclase I A Bloquean los canales de sodio en estado activo y presentan propie-
dades cinticas de recuperacin intermedias entre los frmacos de
las subclases IB y IC. Prolongan la duracin del potencial de accin y
del periodo refractario efectivo. Producen moderada depresin de la
fase 0 del potencial de accin, enlentecen la conduccin, prolongan
la repolarizacin. Destacan quinidina, procainamida, disopiramida,
ajmalina, cibenzolina, imipramina, etc.
Subclase I B Bloquean los canales de sodio en estado inactivo, su cintica de recu-

peracin es muy rpida. Reducen la duracin del potencial de accin y
del periodo refractario efectivo. Producen mnima depresin de la fase 0,
enlentecen la conduccin, acortan la repolarizacin, destacan: lidoca-
na, difenilhidantona, moricicina, mexiletina, tocainida, aprindina, etc.
Subclase I C Bloquean los canales de sodio en estado activo, su cintica de recu-

peracin es muy lenta. Producen marcada depresin de la fase 0,
conduccin lenta, poco efecto sobre la repolarizacin, destacan: pro-
pafenona, encainida, lorcainida, flecainida, recainam, etc.
Clase II Bloqueantes de adrenoceptores beta
Clase III Frmacos que prolongan la repolarizacin, destacan: N-acetil procai-

namida, amiodarona, bretilio y sotalol.
Clase IV Bloqueantes de los canales lentos de calcio: diltiacn, verapamil,

bepridil, galopamil, tiopamil.
Recientemente se ha descrito una V Clase de agentes antiarrtmicos constituida por un grupo de agen-
tes bradicardizantes especficos entre los que destaca la alinidina (St 567) o N-alilcionidina, que se
metaboliza a clonidina y el AQ-139 que se sospecha ejerce algn efecto sobre la corriente de cloro.
La adenosina es un nuclesido que cuando se fija a los receptores A1 cardiacosactiva una corriente de
salida de potasio e inhibe la entrada de calcio favorecida por el 3'5'AMP cclico. La semivida plasmtica
de la adenosina es muy corta (menos de 10 segundos) y por lo que se administra endovenosamente.
que el antiarrtmico tiene poca afinidad por el canal de sodio; al aumentar la fre-
cuencia, disminuye la proporcin de tiempo en la que el canal est en reposo y
aumenta la que est en estado activo o inactivo con lo que aumenta la unin del
frmaco a los canales de sodio. Por ello el grado de bloqueo ser mayor cuanto
mayor sea la frecuencia cardiaca.
La subclasificacin del grupo I de Vaughan-Williams ha sido necesaria para
completar la descripcin de los efectos electrofisiolgicos de los frmacos; la sub-
clase IA comprende a las sustancias que bloquean los canales de sodio en estado
activo (es decir, durante la fase 0 del potencial de accin) y presentan propiedades
cinticas de recuperacin intermedias entre los frmacos del grupo IB y IC, pro-
longan la duracin del potencial de accin (PA) y del periodo refractario funcional
(PRF); la subclase IB est integrada por compuestos que bloquean los canales de
sodio en estado inactivo (es decir, durante la fase 2 del potencial de accin) muy
rpidamente, con una cintica de disociacin rpida de 200-500 milisegundos,

reducen la duracin del potencial de accin y del periodo refractario funcional; la
subclase IC est constituida por sustancias que bloquean los canales de sodio en
estado activo muy lentamente con una cintica de disociacin del canal mayor de
8 segundos y no modifican la duracin del potencial de accin (Tamargo, 1995).
La accin de la lidocana y de la quinidina sobre los canales de sodio es depen-
diente de la frecuencia de activacin celular. El bloqueo es mayor ante frecuencias
elevadas; sin embargo la quinidina se une preferentemente al canal de sodio cuando
se encuentra activado; en cambio la lidocana se une al canal cuando se encuentra
inactivado. La proporcin de canales de sodio bloqueados por la lidocana, aumenta
conforme es mayor la duracin del potencial de accin (requiere de canales de sodio
en estado de inactivacin). Esta caracterstica explica en parte, el hecho de que la lido-
cana es ms eficaz en el tratamiento de las arritmias ventriculares, que en el de las
auriculares. En los tejidos ventriculares los potenciales de accin son de larga dura-
cin. Esta cintica de interaccin canal-receptor no se restringe a la lidocana y a la
quinidina; modula la accin del resto de las sustancias que actan sobre los canales de
sodio y de las que actan sobre los de calcio. Tal descubrimiento ha propiciado el
planteamiento de la hiptesis del receptor modulado que explica ciertas diferencias de
accin entre frmacos de un mismo grupo y sugiere otra forma de clasificacin de los
medicamentos antiarrtmicos (Pasteln, 1993; Tamargo et al, 1993) (Figura 11.10).
Figura 11.10. Esquema del mecanismo de accin de los frmacos antiarrtmicos sobre los cana-
les de sodio. En la parte superior de la figura se muestra el ciclo de actividad de los canales de sodio
durante un potencial de accin en ausencia de frmacos: R (reposo), A (activado), D (desactivado o
inactivado). Los antiarrtmicos bloqueantes de los canales de sodio pueden fijarse sobre sus recepto-
res en los canales, como lo indican las flechas verticales, para formar complejos frmaco-canal, indi-
cados como R-F, A-F y D-F. La afinidad del frmaco por su receptor depende del estado del canal,
como lo indican las constantes de frecuencia separadas (k y 1) para los pasos R ! R-F, A ! A-F y
D ! D-F. Los datos disponibles para diversos bloqueantes de los canales de sodio indican que la afi-
nidad de los frmacos por los receptores de canales activos e inactivados es mayor que la afinidad
por los canales en reposo. Adems la recuperacin del estado D-F al estado R-F es mucha ms len-
ta que de D a R. Como consecuencia la actividad rpida (ms activaciones e inactivaciones) y la
depolarizacin del potencia de reposo (ms conductos en estado inactivado) favorecer el blo-
queo de los conductos y suprimir selectivamente las clulas en arritmia.
RESUMEN FARMACOLGICO CLNICO
Las seales elctricas de las clulas excitables se generan al fluir iones a travs
de la membrana citoplsmica. Sin embargo, la bicapa lipdica es impermeable a
los iones que cruzan la membrana con la ayuda de transportadores o a travs de los
poros hidroflicos que forman los canales inicos insertados en la membrana. Los
canales dejan pasar hasta 109 iones por segundo, mientras que los transportadores
alcanzan velocidades muy inferiores de hasta 105 iones por segundo. El potencial
de reposo de la membrana depende de transportadores y canales inicos, mientras
que el control rpido de la permeabilidad de membrana viene determinado exclu-
sivamente por la actividad de los canales inicos. Al abrirse en respuesta a est-
mulos especficos y seleccionar exquisitamente los iones que dejan fluir, los cana-
les inicos controlan la generacin y transmisin del potencial de accin, as
como otros muchos aspectos del comportamiento elctrico de la clula.
La farmacologa de los canales inicos se ha desarrollado extraordinariamen-
te en los ltimos aos, gracias al progreso de la Biologa Molecular. Los canales
inicos dependientes del voltaje estn constituidos por varias subunidades protei-
cas que se asocian formando un complejo que abarca todo el espesor de la mem-
brana citoplsmica. El elevado grado de homologa de los canales de los canales
dependientes del voltaje sugiere que stos han ido evolucionando a partir de una
protena ancestral comn. Puesto que los canales de potasio son los ms simples y
aparecen en clulas procariticas y en levaduras, se los considera los canales ori-
ginarios. A partir de ellos surgirn los canales de calcio presentes en los protozo-
os y los de sodio que slo estn presentes en organismos multicelulares.
Los frmacos activadores de canales de potasio como el nicorandil, cromoka-
lim, pinacidil y bimakalim producen hiperpolarizacin de la membrana e interfie-
ren con la elevacin citoslica de calcio, se comportan como vasodilatadores,
antianginosos y espasmolticos y se ha propuestos su empleo como broncodilata-
dores, sus efectos farmacodinmicos recuerdan a los de los bloqueantes de los
canales lentos de calcio. En las clulas beta de los islotes de Langerhans los cana-
les de potasio sensibles a ATP tienen un papel importante en la secrecin de insu-
lina inducida por glucosa. Estos canales constituyen el lugar de accin de las sul-
fonilureas, frmacos utilizados como antidiabticos orales.
La 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina son bloqueantes de los canales de
potasio, facilitan el movimiento de calcio dentro de la clula e incrementan la libe-
racin de acetilcolina; se ha propuesto su empleo en el tratamiento de la esclero-
sis mltiple, miastenia gravis, traumatismos de mdula espinal, botulismo y sn-
drome de Eaton-Lambert, entre otras aplicaciones.
Los bloqueantes de los canales lentos de calcio son vasodilatadores, cardiode-
presores y espasmolticos. Las dihidropiridinas son intensamente vasodilatadoras
llegando a producir taquicardia e incremento de la contractilidad miocrdica de
origen reflejo, mientras que el verapamil y el diltiacn son inotrpicos negativos y
antiarrtmicos. El mibefradil es un bloqueante selectivo de los canales T, se intro-
dujo en teraputica como antianginoso, antihipertensivo y vasodilatador, carece de
efectos inotrpicos negativos, pero interfiere con la biotransformacin de nume-
rosos frmacos, lo que ha obligado a su retirada del mercado farmacutico. La

cinaricina y la flunaricina bloquean los canales de calcio y se emplean como anti-
convulsivantes, antivertiginosos y como profilcticos de la migraa. La etosuxi-
mida bloquea canales de calcio, pero se emplea nicamente como anticonvulsi-
vante.
Los frmacos bloqueantes de los canales de sodio se emplean como anestsi-
cos locales, anticonvulsivantes y antiarrtmicos. Una mejor comprensin del
mecanismo de interaccin de los frmacos antiarrtmicos estabilizadores de mem-
brana con los canales de sodio ha permitido manejar de forma ms racional los
medicamentos antiarrtmicos.
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12
Sociologa del medicamento: factores
que influyen en su gnesis, prescripcin
y consumo
SUMARIO: INTRODUCCIN.RESPUESTA ANTE LA ENFERMEDAD.YATRO-

GENIA.COSTES DE LOS MEDICAMENTOS. Estructura de costes de las empre-
sas farmacuticas investigadoras-innovadoras. Estructura del precio de los medica-
mentos. Costes, beneficios y precios en empresas investigadoras-innovadoras (E.I.) y
en empresas no investigadoras-innovadoras (E.N.I.).CAMBIOS SIGNIFICATIVOS
DE LA INVESTIGACIN EN LOS LTIMOS AOS. Utilizacin de la clula viva
como biorreactor.EL MEDICAMENTO EN EL CONTEXTO DE LAS ACTUA-
CIONES MDICAS. Consideracin que se tiene del medicamento.INFORMA-
CIN EN MATERIA DE MEDICAMENTOS. Informacin al mdico. Informacin al
paciente.SELECCIN DE MEDICAMENTOS ESENCIALES.CUMPLIMIEN-
TO O DOCILIDAD TERAPUTICA.CONCLUSIN.BIBLIOGRAFA.
INTRODUCCIN
Dentro del contexto general de la Sanidad, el Sector Farmacutico es, de todos

los sectores econmicos, uno de los ms estudiados, al que se le han dedicado un
copioso nmero de tesis doctorales y artculos y sobre el que ejerce la Administra-
cin un mayor control. Se ocupa de las especialidades farmacuticas o medicamen-
tos, las cuales a su vez, generan en su entorno una amplia serie de actividades indus-
triales y comerciales que comprenden desde la investigacin fundamental hasta su
destino que es la administracin a los seres humanos, pasando por las fases de fabri-
cacin, control, distribucin, comercializacin y dispensacin (Velasco, 1983).
La Ley del Medicamento define ste como toda sustancia medicinal y sus aso-
ciaciones o combinaciones destinadas a su utilizacin en el hombre o en los ani-
males que se presenta dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar de
aliviar o curar enfermedades o dolencias, o para afectar a funciones corporales o
al estado mental. Tambin se consideran medicamentos las sustancias medicinales
o sus combinaciones que puedan ser administradas a hombres o animales con

cualquiera de estos fines aunque se ofrezcan sin explcita referencia a ellos
(Ministerio de Sanidad y Consumo, 1988).
Tambin define sustancia medicinal a toda materia, cualquiera que sea su ori-
gen humano, animal, vegetal o qumico a la que se atribuye una actividad
apropiada para constituir un medicamento.
Recibe el nombre de excipiente aquella materia que incluida en las formas
galnicas se aade a las sustancias medicinales o a sus asociaciones para servirles
de vehculo, posibilitar su preparacin y estabilidad, modificar sus propiedades
organolpticas o determinar las propiedades fsico-qumicas del medicamento y
su biodisponibilidad.
Se llama materia prima a toda sustancia, activa o inactiva, empleada en la
fabricacin de un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desa-
parezca en el transcurso del proceso productivo.
Se designa con el nombre deforma galnica o bien forma farmacutica la dis-
posicin individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales y excipientes
para constituir un medicamento o especialidad farmacutica. Un principio activo
puede presentarse en diferentes formas galnicas, siendo siempre el mismo medi-
camento adaptado a diferentes vas de administracin.
Especialidad farmacutica es el medicamento de composicin e informacin
definidas, de forma farmacutica y dosificacin determinadas, preparado para su
dispensacin al pblico, con denominacin, embalaje, envase y etiquetado uni-
formes al que la Administracin del Estado (autoridades sanitarias) otorgue auto-
rizacin sanitaria e inscrita en el Registro de Especialidades Farmacuticas con
un nmero particular para cada forma farmacutica y para cada dosificacin dis-
tinta.
Medicamento prefabricado es el medicamento que no se ajusta a la definicin
de especialidad farmacutica y que se comercializa en una forma farmacutica
que puede utilizarse sin necesidad de tratamiento industrial y que la Adminis-
tracin del Estado otorgue autorizacin sanitaria e inscriba en el registro corres-
pondiente.
Frmula magistral es el medicamento destinado a un paciente individualiza-
do, preparado por el farmacutico, o bajo su direccin, para cumplimentar expre-
samente una prescripcin facultativa detallada de las sustancias medicinales que
debe incluir, segn las normas tcnicas y cientficas del arte farmacutico, dis-
pensado en su farmacia o servicio farmacutico y con la debida informacin al
usuario.
Preparado oficinal es aquel medicamento elaborado y garantizado por un far-
macutico, dispensado en su oficina de farmacia o servicio farmacutico, enume-
rado y descrito en el Formulario Nacional.
Producto en fase de investigacin clnica es aquel que se destina nicamente
a ser investigado por expertos cualificados por su formacin cientfica y experien-
cia para la investigacin en personas, una vez que ha pasado por las correspon-
dientes fases de estudios en animales y ha demostrado su seguridad y eficacia para
poder ser aplicado a las personas.
SOCIOLOGA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU GNESIS... 225
Hasta aqu se han dado las definiciones referentes a los medicamentos y espe-
cialidades farmacuticas tal y como vienen reseadas en la Ley del Medicamento.
Pero la historia del medicamento, como tal, comienza en la llamada INVES-
TIGACIN (Domnguez-Gil, 1985; Wardell y Sheck, 1983).
La investigacin y desarrollo de un nuevo frmaco es una tarea dura y que se
extiende a lo largo de una serie de aos, como mnimo unos diez y que cuesta una
gran cantidad de dinero; a finales de la dcada de 1980 unos 125 millones de dla-
res. En la Figura 12.1 se representa el desarrollo de un nuevo medicamento y las
interrelaciones de las fases de evolucin, tiempo requerido, ndice de eliminacin
o descarte de los compuestos evaluados, costo estimado y vida promedio de la
patente.
Las fases de la investigacin son las siguientes:
Hiptesis de qu tipo de medicamento se va a buscar, con revisin de la biblio-
grafa y patentes que haya sobre el tema, para ver qu tipo de sustancias hay simi-
lares, iguales o que estn directamente emparentadas con el objeto de la investi-
gacin.
Con la informacin anterior se pasa el perodo de diseo molecular, en el cual,
sobre una estructura qumica se hacen diferentes simulaciones qumicas, bien
Figura 12.1. Fases en el desarrollo de un frmaco en EE UU: interrelaciones de las fases de evo-
lucin, tiempo requerido, ndice de eliminacin o descarte de los compuestos evaluados, costo esti-
mado y vida promedio de la patente
sobre el papel o mediante diseos por ordenador, para llegar a una serie de pro-
ductos interrelacionados, que se pasan a la fase de sntesis qumica. En esta fase
se pueden llegar a sintetizar de 300 a 500 molculas diferentes, en series de pro-
ductos que pasan al laboratorio, donde se van probando para comprobar si tienen
o no actividad farmacolgica y si sta es la esperada u otra distinta pero no menos
interesante (Rodrguez-Villanueva, 1987).
Se ha calculado que para llegar a la obtencin de una molcula activa hay que
pasar por la batera de test unas 10.000 sustancias de las cuales escasamente una
decena de ellas tienen actividad.
Los frmacos se introducen en teraputica a travs de una de las siguientes
rutas: por casualidad o serendipia, por screening general, por extraccin de prin-
cipios activos a partir de fuentes naturales, por modificacin o manipulacin
molecular de frmacos conocidos y, finalmente por sntesis planificada de com-
puestos qumicos sobre bases racionales.
Serendibidad o serendipia son dos vocablos espaoles que corresponden a la
palabras inglesa serendipity acuada por el escritor ingls Horace Walpole en el
ltimo tercio del siglo XVIII y derivado a su vez de una leyenda Los tres prncipes
de Serendib o Seremdip, nombre antiguo de Ceiln o de Madagascar). Segn
cuenta la historia, los prncipes viajaron separadamente por el mundo realizando
descubrimientos no buscados, pero valiosos y tiles, gracias a una combinacin de
suerte y sagacidad. Este trmino encuentra aplicacin frecuente en la Ciencia,
especialmente en los casos en el que el descubrimiento de un hecho o fenmeno
debe atribuirse a las circunstancias que rodearon a los mismos, junto con condi-
ciones particulares de la persona que ha realizado tal descubrimiento. Sirvan de
ejemplo entre otros muchos el descubrimiento del yodo por Courtois de 1811.
Bernardo Courtois, antes ayudante en el laboratorio de Thenard, era a la sazn un
fabricante de barrillas y salitres artificiales de Pars y por casualidad al verter ci-
do sulfrico en lejas obtenidas con cenizas de unas algas marinas (sargazos),
observ unos vapores violceos que se condensaban en pequeas laminillas de
brillo metlico. As descubri el yodo, o mejor dicho el yodo le descubri a l,
segn podemos deducir de sus mediocres descubrimientos cientficos. Aunque
algunas voces han salido en su defensa, es cierto que si no descubre el yodo, no se
vera citado en parte alguna. Sus posteriores estudios sobre el opio no le conduje-
ron a nada til. El famoso descubrimiento de Fleming que condujo a la penicilina
es un ejemplo muy semejante. Hay otros ejemplos interesantes en Farmacologa,
como el descubrimiento de factor relajante de origen endotelial por Furchgott que
dio lugar en ltima instancia a la comercializacin del sildenafilo o Viagra; la
introduccin de la imipramina como antidepresivo pensando que se trataba de un
neurolptico o el caso del ketotifeno, producto derivado del antiserotonnico pizo-
tifeno, que tiene la propiedad de inhibir la degranulacin de los mastocitos siendo
muy eficaz en la profilaxis de los ataques de asma bronquial.
El screening general consiste en someter cualquier sustancia qumica asequi-
ble a diversos ensayos biolgicos con la esperanza de que de algunos pueda dedu-
cirse cierta actividad til. Como mtodo esencialmente emprico, esta forma de
descubrir nuevos frmacos no es muy rentable. Una variante del mtodo consiste
en el screening general dirigido racionalmente como el empleado en la Segunda

Guerra Mundial para descubrir nuevos antipaldicos. Otro ejemplo lo constituye
la bsqueda de antibiticos a partir de los microorganismos del suelo que dio lugar
al descubrimiento de ms de tres mil antibiticos y de entre ellos seis o siete doce-
nas se emplean en medicina y en agricultura. Un tercer ejemplo de pruebas al azar
dirigidas racionalmente consiste en el aislamiento e identificacin de metabolitos
de los frmacos, por ejemplo la acetanilida se transforma en paracetamol que es
analgsico y antitrmico.
La extraccin de frmacos a partir de fuentes naturales como plantas u rga-
nos animales es un procedimiento que ha proporcionado medicamentos muy ti-
les como la morfina, quinina, cocana, glucsidos cardiacos, antibiticos, etc.,
pero en general la medicina popular no es una gua segura para la bsqueda de
nuevos frmacos, a pesar del extraordinario desarrollo de la moderna fitoqumica.
El mtodo ms rentable es la modificacin o manipulacin molecular que pro-
porciona una mayor probabilidad de encontrar propiedades parecidas a las del
prototipo, patrn o frmaco cabeza de serie, con notable ahorro de tiempo y dine-
ro y que ayuda a establecer la relacin estructura-actividad. Los dos mtodos de
variacin ms empleados son la disociacin o disyuncin molecular, consistente
en la sntesis y ensayo sistemtico de anlogos estructurales cada vez ms simples
que el compuesto original, por ejemplo la estructura de la meperidina es mucho
ms sencilla que la de la morfina; y el proceso inverso denominado asociacin
molecular consistente en la sntesis y evaluacin de anlogos cada vez ms com-
plejos que el prototipo, por ejemplo la succinildicolina es un dmero de la acetil-
colina. El diseo por modulacin se rige por principios bastante bien conocidos:
series homologas, ciclacin, bioisosterismo, viniloga, etc. Sin embargo este pro-
cedimiento tiene el grave inconveniente de conducir a la introduccin en terapu-
tica de los denominados frmacos me-too (yo tambin) que muchas veces no
constituyen ninguna novedad teraputica.
Una prctica comn en la bsqueda de nuevos frmacos consiste en explorar
los efectos secundarios de los frmacos conocidos mediante modificaciones mo-
leculares adecuadas. La exploracin de la accin antidepresiva de la isoniacida
que se emplea como antituberculoso condujo a los inhibidores hidracnicos e
hidracdicos de la monoamino oxidasa. El efecto sedante central de la prometaci-
na dio origen a la clorpromacina y otras fenotiacinas neurolpticas. De las sulfo-
namidas antibacterianas han surgido muchos medicamentos nuevos: diurticos
como la acetazolamida y las tiacidas, uricoeliminadores como el probenecid, anti-
diabticos orales como las sulfonilureas, antileprosos como las sulfonas, etc.
La sntesis planificada racionalmente es el sueo dorado de los qumicos far-
macuticos y de los farmaclogos, pero las posibilidades de alcanzar este objetivo
son muy remotas, porque todava no se conocen bien los mecanismos enzimticos
de accin a nivel molecular y submolecular y los parmetros fsico-qumicos rela-
cionados con la actividad de los frmacos. No obstante pueden destacarse algunos
frmacos obtenidos mediante este sistema: la metildopa, la pralidoxima regenera-
dora de la acetilcolinesterasa, el alopurinol inhibidor de la xantino-oxidasa, la tra-
nilcipromina inhibidora de monoamino-oxidasa, el metotrexato inhibidor de la
dihidrofolato-reductasa, los agentes alquilantes, el dimercaprol, el captopril, el

enalapril (estas dos ltimas sustancias inhibidoras de la peptidiil-dipeptidasa o
enzima de conversin), la eflornitina o alfa difluormetilornitina inhibidor de la
ornitindecarboxilasa que bloquea la sntesis de poliaminas como la putrescina,
necesarias para los parsitos y clulas tumorales; finalmente es necesario destacar
la introduccin de la moclobemida inhibidor reversible de monoamino-oxidasa
(isoenzima A) y del colecoxib y rofecoxib inhibidores selectivos de la ciclooxige-
nasa de tipo-2 a punto de comercializarse en Espaa como antiinflamatorios.
Cuando se ha comprobado la actividad de una molcula se procede a realizar
los estudios de toxicidad, en principio aguda, y posteriormente subcrnica y cr-
nica (estas experiencias se realizan sobre animales). Las experiencias de toxicidad
crnica se deben efectuar sobre, al menos, tres especies diferentes de animales:
una de ellas roedores, otra perros y la tercera puede ser otra especie animal en fun-
cin del efecto teraputico buscado. La Tabla 12.1 detalla las pruebas de seguridad
que tienen que realizarse en los animales de experimentacin.
Tabla 12.1. Pruebas de seguridad
Prueba Enfoque Comentario
Toxicidad aguda Dosis aguda para matar al 50% de ndice teraputico calculado
L[ DE
la poblacin de animales (LD50; ( V 50)-
mg/kg). Usualmente dos especies,
dos vas de administracin.
Toxicidad subaguda Tres dosis, dos especies son nece- Qumica clnica, sntomas y sig-
sarios hasta 6 meses antes del curso nos, estudios de autopsia, he-
clnico. Mientras mayor sea la dura- matologa, histologa, microsco-
cin del uso clnico esperado, ms pa electrnica.
larga ser la prueba subaguda.
Toxicidad crnica Uno o dos aos. Se requiere cuando Las pruebas subaguda y crni-
la intencin es usar el medicamento ca tienen por objeto demostrar
durante perodos prolongados en el qu rganos son susceptibles
hombre. Por lo general son simult- a la toxicidad del medicamen-
neas con las primeras fases del to. Pruebas iguales a las indi-
ensayo clnico. cadas para la toxicidad sub-
aguda.
Efectos sobre Efecto sobre la conducta de aparea- Exmenes de fertilidad, terato-

reproduccin miento de animales, reproduccin, loga, efectos perinatales, post-
alumbramiento, progenie, defectos natales, lactancia.
de nacimiento.
Potencial Dos aos, dos especies. Se requiere Hematologa, histologa, estu-
carcinognico cuando se intenta usar el agente en dios de autopsia.
seres humanos durante periodos
prolongados.
Potencial Determinar los efectos del medica- Inters creciente en este pro-
mutagnico mento sobre la estructura gnica de blema.
bacterias o clulas de mamferos en
cultivo.
Cuando estas fases han sido superadas, se procede a la llamada investigacin

preclnica que realiza estudios de farmacocintica, farmacodinamina, mutagne-
sis, carcinognesis y el desarrollo galnico adecuado para que el principio activo
ejerza la accin para la cual ha sido diseado y destinado de la mejor forma. La
Figura 12.2 resume la informacin preclnica necesaria antes de realizar estudios
en seres humanos. La Tabla 12.2 enumera algunas pruebas tpicas que intervienen
en la valoracin de un medicamento.
Cumplimentadas estas fases se pasa a la fase de experimentacin clnica o
Ensayo clnico, definido en la Ley del Medicamento como:
Toda evaluacin experimental de una sustancia o medicamento, a travs de
su administracin o aplicacin a seres humanos, orientada hacia alguno de los
siguientes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos o recoger datos refe-

rentes a su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin en el organismo
humano.
b) Establecer su eficacia para una aplicacin teraputica, profilctica o
diagnstica determinada.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.
La nica herramienta vlida que existe para evaluar la eficacia y seguridad de

un frmaco o producto sanitario durante el proceso de desarrollo es el ensayo cl-
Figura 12.2. Informacin preclnica necesaria antes de iniciar los estudios en el hombre
Tabla 12.2. Pruebas tpicas que intervienen en la valoracin de un medicamento
nico. Las etapas de desarrollo clnico de un frmaco tambin aplicables a los pro-
ductos sanitarios, se establecen convencionalmente en cuatro fases:
Fase I: Que se realiza sobre voluntarios sanos. Est constituida por estudios
de farmacocintica y farmacodinamia que proporcionan informacin preliminar
sobre el efecto y la seguridad del producto en un nmero pequeo de voluntarios
sanos (frecuentemente varones estudiantes) o en algunos casos en pacientes, y
orientan la pauta de administracin ms adecuada para seguir con el desarrollo cl-
nico del producto. Se trata de estudios de dosis nica, que requieren la aprobacin
del comit tico, valoran las respuestas inmediatas del nuevo frmaco, ya que nor-
malmente no es posible llevar estudios a largo plazo en estos voluntarios.
Fase II: Que se realiza sobre enfermos controlados y escogidos estudiados
intensamente de manera abierta e incontrolada, son utilizados para observar si los
efectos farmacolgicos deseados son conseguidos en estados patolgicos y se
ensaya normalmente en un ambiente hospitalario.
Fase III: Que se realiza sobre enfermos frente a placebos, otros frmacos de
similar accin y se debe efectuar de forma ciega para no inducir a resultados fal-
sos o influenciados.
Fase IV: Son estudios que se realizan con un medicamento despus de su
comercializacin; estos ensayos podran ser similares a los descritos en las fases
anteriores si estudian algn aspecto an no valorado o condiciones de uso distin-
tas de las autorizadas. En un cierto sentido esta ltima fase cubre toda la vida del
frmaco y trata de responder a algunas de estas preguntas: Altera algunos de los
procesos subyacentes de la enfermedad?, por qu no responden algunos pacien-
tes?, cul es el potencial del frmaco por el mal uso o abuso?, existen interac-
ciones del frmaco clnicamente relevantes?, existen reacciones adversas impor-
tantes poco frecuentes?, hay alguna indicacin nueva?
En la Tabla 12.3 se resumen las distintas fases del ensayo clnico.
Tabla 12.3. Fases del ensayo clnico de un frmaco

Para la realizacin de las fases clnicas, cualquiera de ellas, se requiere previa

autorizacin de las autoridades y ajustarse a unos protocolos de ensayo clnico que
estn legislados.
Una vez superadas estas fases de la investigacin se procede al registro far-
macutico del nuevo medicamento ante las autoridades sanitarias que es un requi-
sito necesario para la puesta en el mercado de una especialidad farmacutica en
cualquier pas del mundo.
El medicamento es un producto de la actividad industrial de un sector indus-
trial fundamental en la economa de los pases.
La razn, pues, de la existencia del medicamento y de su extraordinaria impor-
tancia es su propia finalidad, que no es otra que curar o prevenir las enfermedades.
Los medicamentos constituyen, por s mismos, un bien de carcter sanitario y,
a su alrededor, giran toda una serie de intereses econmicos y sociales que es pre-
ciso contemplar y coordinar. Una importante singularidad es que a menudo el con-
sumidor de medicamentos no es el enfermo, sino el mdico que decide el trata-
miento y escoge el medicamento para su paciente.
En la configuracin ms amplia de producto farmacutico se han de tener
en cuenta los siguientes aspectos que interesa resaltar:
Son productos industriales.

Son fruto de la investigacin y desarrollo.
Son factores esenciales para la salud.
Representan un beneficio social.
Estn controlados administrativamente en todo el mundo.
Estos criterios determinan, de hecho, industrialmente hablando, la propia pe-

culiaridad del Sector Farmacutico que comprende dos subsectores muy diferen-
ciados, ya que dentro de la produccin de medicamentos hay que distinguir dos
fases segn el nivel tecnolgico requerido:
La elaboracin de principios activos, basada en una moderna tecnologa

relacionada con la identificacin, formulacin, purificacin y sntesis de
nuevos frmacos.
La elaboracin y preparacin final de los productos farmacuticos (espe-
cialidades) en forma apta para ser dispensadas, lo que implica un nivel
tecnolgico competitivamente ms bajo.
Esta divisin no es tan simple como se plantea en el esquema, puesto que

muchas empresas e industrias del sector combinan ambas actividades, lo que se
llama empresas integradas, habiendo industrias del grupo primero que producen
principios activos para su autoconsumo y no tienen representatividad en el comer-
cio o mercado general de los mismos.
De ah las dificultades que entraa el anlisis sectorial en profundidad, puesto
que siempre se vuelve sobre los temas estudiados por la mezcla que existe en el
sector y las diferenciaciones que no se pueden establecer de forma clara. La inves-
tigacin es bsica para el segundo subsector, pero se halla a caballo entre ambos,
puesto que las posibles sustancias investigadas han de pasar, tambin, por proce-
sos tecnolgicos de fabricacin para llegar a la posterior investigacin profunda.
Pero en realidad el medicamento es una respuesta cultural ms a la necesidad de
eliminar la enfermedad y el dolor. La sociedad ha respondido a esa necesidad pri-
meramente a travs del efecto mgicocurativo de elixires, piedras filosofales, el bl-
samo de Fierabrs, los molinillos tibetanos con oraciones grabadas que ejercen su
efecto al hacerlos girar por los fieles, etc.; esta idea an subsiste y nos explica el
auge ciertamente fugaz de sustancias tales como la jalea real o el hongo que man-
tienen su eficacia en la medicina cientfica a travs del efecto placebo (o nocebo).
El arte de curar est ntimamente relacionado con el medicamento:
El Altsimo cre en la Tierra los remedios y el varn prudente no los dese-
cha, dice la Biblia. La teraputica moderna es enormemente eficaz y su actividad
ha trascendido al conocimiento de las gentes. Se toma pues el medicamento con la
seguridad de alcanzar la salud o un mayor bienestar. Dice Lain No parece exage-
rado decir que en la solucin inyectable o en la tableta se materializa y condensa
una parte importante de la historia universal. Saberes empricos, tcnicos y cient-
ficos de la ms diversa ndole, directamente unas veces, como en el caso de la qui-
na, la digital y la rauwolfia; indirectamente otras, a travs de intuiciones y con-
ceptos que siempre nos conducen hasta la ciencia griega, o acaso ms all, la
historia y la prehistoria del frmaco ms nuevo se pierden, como suele decirse, en
la noche de los tiempos.
El medicamento transforma el espectro de la enfermedad y ha hecho desapa-
recer prcticamente la mortalidad e incluso la morbilidad por muchas infecciones;
los 15 primeros aos de la sulfamidoterapia ahorr milln y medio de vidas. La
sfilis, la tosferina, difteria, el tracoma, la tuberculosis, la fiebre reumtica han
sido vencidas por los medicamentos. Ha acortado la duracin de las hospitaliza-
ciones. As en tuberculosis en 1959 slo los enfermos tenan 416 das de prome-
dio de estancia sanatorial y en 1973 slo 138 das. Lo mismo pasa en otros muchos
procesos incluidos los mentales.
Se van a ir estudiando sucesivamente los distintos eslabones que influyen
positiva o negativamente en la salud y el bienestar social como consecuencia del
empleo de medicamentos (Domnguez Carmona, 1978).
Con independencia de la riqueza de un pas, los recursos sanitarios son siem-
pre limitados, por lo que es necesario gastarlos de la mejor forma posible, porque
las necesidades sanitarias se incrementan en progresin geomtrica, pero los
recursos para cubrirlas ni siquiera aumentan en progresin aritmtica, hafarma-
economa es la descripcin y el anlisis de los costes del tratamiento con frmacos
a los sistemas de salud y a la sociedad. En realidad el trmino engloba todas aque-
llas reas que consideran los aspectos econmicos de los medicamentos; impacto
en la sociedad, en la industria farmacutica, en las oficinas de farmacia, en los pre-
supuestos nacionales, etc. Voy a tratar cuestiones tan bsicas como el uso racional
del medicamento, que consiste en que cada paciente tome en el momento oportu-
no, durante el periodo de tiempo necesario, en la dosis y forma farmacutica ade-
cuada, el medicamento que ms conviene a su situacin clnica al menor coste
posible para l y para la comunidad. Como deca G. Dukes (Coordinador de la

Oficina Regional Europea de la OMS) en 1989 el uso racional del medicamento
es un ideal que descansa en la prescripcin racional y sta se alcanza cuando un
mdico bien informado, utilizando su mejor criterio, le pauta a un paciente en la
forma adecuada y por el periodo de tiempo adecuado un medicamento bien selec-
cionado.
Enfarmaeconoma se utilizan los siguientes tipos de anlisis:
Coste-beneficio.
Coste-efectividad.
Coste-utilidad.
Minimizacin de costes.
La medida de los costes se hace siempre en unidades monetarias. En el anli-

sis coste-beneficio tanto los costes como los beneficios se expresan en unidades
monetarias. El resultado puede expresarse como proporcin (cociente cos-
te/beneficio) o como valor neto (diferencia entre los beneficios y los costes). La
medida de la efectividad se hace en unidades clnicas habituales o en unidades
fsicas o naturales (por ejemplo: los aos de vida ganados, las muertes evitadas, el
porcentaje de xitos, la disminucin de la glucemia, de la tensin arterial, etc.). La
medida de la utilidad se realiza a travs de una unidad que integre cantidad y cali-
dad de vida. Esto se consigue determinando los aos de vida ganados con una tec-
nologa, ponderndolos segn la calidad de vida obtenida. Las unidades obtenidas
son los aos de vida ajustados por calidad (AVAC). El anlisis de minimizacin
de costes es el mtodo ms simple de aplicar, pero a la vez el que requiere tomar
ms precauciones. El anlisis de minimizacin de costes se utiliza cuando se
demuestra que no existe diferencia entre las opciones comparadas, en cuyo caso
es suficiente comparar sus costes para seleccionar la ms barata.
La efectividad mide los efectos de una intervencin en las condiciones habi-
tuales de uso; se diferencia de la eficacia en que en sta los sujetos del estudio
estn sometidos a mayor control y los criterios de seleccin son ms restringidos
(por ejemplo, ensayos clnicos con frmacos). La eficiencia mide los efectos de
una intervencin en funcin de los recursos utilizados.
El lector que desee ampliar sus conocimientos de Farmacoeconoma puede con-
sultar las obras: Lobo F: Medicamentos: Poltica y economa, Barcelona, Masson
S.A., 1991; Sacristn JA et al.: Farmacoeconoma: Evaluacin econmica de los
medicamentos, Madrid, Editores Mdicos Asociados, 1995 y Bada X, Rovira J:
Evaluacin econmica de medicamentos, Madrid, Luzn-5, 1994.
RESPUESTA ANTE LA ENFERMEDAD
En el estudio de la enfermedad como ente sanitario y social hay que tener en

cuenta la existencia de, por un lado, enfermos subclnicos, que los exmenes en
salud deben descubrir y tratar, y por otro lado, los neurotizados que tienen necesi-
dad de afectos, de dependencia, xito o castigo. Los simuladores frente a los cua-
les la medicina tiene una serie de actuaciones muy importantes.
Me voy a ocupar slo del paciente que tiene sntomas de una enfermedad,
especialmente el malestar, el dolor y la disfuncin orgnica que le informan de
una merma en la salud y que se traducen en preocupacin y en casos extremos en
angustia ante el cambio de rol, incluso la muerte que la enfermedad puede condi-
cionarle. Parece que esta preocupacin es propia del hombre sea cual fuere su cul-
tura y situacin socioeconmica, aun cuando la aceptacin del estado de enfermo
est relacionada con la personalidad del paciente y su cultura.
Ante la presencia de esta enfermedad, y de acuerdo con el grado de esta preo-
cupacin o angustia y con la cultura (ideas, prejuicios, etc.) en la que el paciente
est inmerso y el grupo al que pertenece, responde de modos diferentes: as, el
campesino resiste ms la enfermedad y se trata menos. La aceptacin de la enfer-
medad y el modo de responder a ella tienen una importancia relevante.
Consideremos estos tres tipos de comportamiento:
1. El paciente no acta.
2. Opta por la automedicacin.
3. Recurre a la asistencia mdica.
1. El paciente no acta, se inhibe ante su enfermedad, bien por cosiderarla

banal o indigna de prestarle atencin, bien por miedo al dao, errores, etc., de la
asistencia mdica. Porque acepta la enfermedad por fatalismo o como castigo. Por
prejuicio religioso considerando que si en su gnesis han intervenido poderes
sobrenaturales no debe contrariarse a estas potestades.
2. La automedicacin es una parte de la sociologa del medicamento. La per-
sona que nota sntomas de una enfermedad puede decidir que su alteracin no
necesita del mdico, sino que estima que puede bastarle el empleo de un determi-
nado medicamento. Es pues una respuesta cultural ante el hecho de la prdida de
la salud y el comportamiento que determina sta. Influye tanto por la intensidad y
gravedad de los sntomas, la educacin, la experiencia y conocimientos adquiridos
de la persona en relacin a aquellos, como por la cultura en relacin con la enfer-
medad, la medicina naturalmente con el medicamento que tiene y el grupo social
al que pertenece la persona. La neurotizacin individual y social se manifiesta en
el abuso de medicamentos, especialmente psicotropos. El que toma estimulantes
para neutralizar somnferos que tom la noche anterior ha entrado en el crculo
vicioso de la pastilla. Los analgsicos calmantes, etc., llenan los bolsos de las
seoras y los bolsillos de los hombres, es la farmacomana; por ejemplo, es fre-
cuente la aspirinomana en mujeres que incluso la toman para prevenir cefaleas,
otras veces para reanimarse. No es pues, normalmente, un ndice de desconfianza
hacia el mdico. En ocasiones se debe a no desear que el mdico conozca la enfer-
medad, caso por ejemplo, de las enfermedades venreas; o por pudor ante el reco-
nocimiento, aunque a veces refleja un rechazo al mdico en cuanto a persona, pro-
fesional o a su actuacin como, por ejemplo, si tiene miedo a inyecciones o a que
le obligue a dejar de fumar, beber, etc., o bien que le aconseje cambio de su traba-
jo, que la consulta sea cara, complicaciones de la asistencia como por ejemplo, la
necesidad de alguna intervencin quirrgica, peticin de anlisis, etc. (Herxhei-
mer, 1978).
Influye mucho en el consumo hasta el punto que, cuando en 1971 los pases de
la CEE se inclinaban a disminuir la venta libre, los fabricantes alarmados se reu-
nieron en Badn para tratar el problema. En el Reino Unido son muy dados al do
yourself pese a que tienen un Servicio Nacional de Salud de los mejores del mun-
do. El ms importante de los medicamentos despachados sin receta ascendi en
1970 a 50 millones de libras, y en EEUU a 7.000 millones de dlares.
En las encuestas sobre automedicacin, hay que tener en cuenta que no es
igual automedicacin que adquirir los medicamentos sin receta, ya puede estar
siguiendo un tratamiento puesto por el mdico anteriormente o haber perdido la
receta, etc.
A la automedicacin puede llegarse por rechazo a la Asistencia Mdica, bien
provocado por contactos anteriores o como consecuencia de una mala relacin
mdico-enfermo en el curso del proceso actual. El paciente usa la automedicacin
como complemento o sustitucin de la atencin mdica.
En la automedicacin el paciente est influido por:
a) Familiares, amigos, etc., es decir; por personas relacionadas con l, pero

sin un conocimiento cientfico de la medicina, ni de la teraputica.
El que se ha curado mientras empleaba un determinado medicamento atribu-
ye a ste su curacin, cosa posible, y les aconseja a sus amigos que piensa que
pueden estar aquejados de un proceso semejante. Los grupos sociales en los que
hay poca diversidad de profesiones tienden a recibir consejos de personas no cali-
ficadas especialmente. El grupo sociocultural se refleja tambin en el tipo de
medicamentos usados en la automedicacin.
b) Autoexperiencia por el conocimiento a travs de usos anteriores del pro-
ducto con buen resultado.
c) La transmisin vertical, a travs de generaciones de unas pautas de medi-
cina tradicional, muchas veces natural (extractos, jugos, races, miel, etc.). Se pre-
senta fundamentalmente en personas para las cuales la naturaleza es la panacea de
todos los males del hombre y en comunidades donde la transmisin cultural es
fuerte, como en: etnias, medio rural, familias, etc., donde pueden perpetuarse el
conocimiento y empleo de ciertos remedios.
d) Por la propaganda considerando como tal a todo escrito, ilustracin o con-
tenido audiovisual (cintas magnticas, discos, pelculas, murales, radio, televi-
sin, etc.) dirigidos a aumentar el consumo de un medicamento y obtener benefi-
cios. Es un factor importantsimo del consumo. La publicidad hace que la gente
crea que conoce los medicamentos. Un medicamento desconocido es ineficaz
socialmente; son muchas las vidas que se han perdido por este hecho. Debera
estimularse la de los medicamentos preventivos inocuos. Pero al mismo tiempo al
ser la publicidad un formidable mtodo de promocionar un producto se puede caer
en el error de querer imponerlo desfigurando la verdad. Una mentira sigue sin-
dolo aun impresa. Pero aun siendo verdica la propaganda de los medicamentos
SOCIOLOGA DEL MEDICAMENTO: FACTORES QUE INFLUYEN EN SU SNESIS... 237
pueden ser contraproducente y hay que tratarla con gran atencin y cuidado. Los
pacientes neurticos son los ms afectados por la propaganda.
La importancia de la publicidad es tan grande que en los EEUU dedican a ella

tres o cuatro veces ms que el valor de lo invertido en la investigacin. Los gastos
de promocin, folletos, publicidad, etc., costaron al enfermo americano unos
1.200 millones de dlares en 1975, y en el conjunto de pases desarrollados super
a los 3.000 millones de dlares en 1970. En Espaa se sabe que supone al ao bas-
tantes miles de millones de pesetas.
De otro lado, la automedicacin tiene estas consecuencias nocivas:
Yatrogenia. El profano slo conoce, como mucho, el valor positivo del medi-
camento, pero no las contraindicaciones y la toxicidad, ni el modo correcto de
usarlo. Puede ser muy importante. En EEUU, se calcula que mueren 100 personas
al da por automedicacin.
Es sintomtica, y la enfermedad puede complicarse o bien modificarse en su
clnica, haciendo ms difcil el diagnstico a cargo del mdico o bien, se emplean
dosis inadecuadas o duracin indebida del tratamiento.
Puede ocasionar el retraso en un tratamiento etiolgico.
Para poder obtener de la automedicacin el mejor resultado en Salud, se hace
necesario regular estos aspectos:
A) Educacin sanitaria de la poblacin, en orden a conocer la trascendencia

de la automedicacin y sus riesgos, el tiempo de enfermedades, procesos que pue-
den tratarse ellos mismos y la vigilancia que deben efectuar continuamente.
B) Control de dispensacin del medicamento, como se hace con las armas de
fuego. La receta en sus diversas modalidades oficiales (receta para estupefacien-
tes), implica que el mdico ha estudiado al paciente y ha asumido la responsabili-
dad del tratamiento prescrito. Los medicamentos que deben prescribirse con la
receta se llaman deontolgicos, y constituyen el 90 por 100 de todos ellos. De ven-
ta libre pueden ser aquellos medicamentos que sean atxicos, si es que existe al-
guno (Paracelso deca que todo es veneno, dependiendo de la dosis) sin contra-
indicaciones, de fcil uso y administracin sencilla, con amplio margen de
manejabilidad teraputica, sin que enmascare la tos, enzimas digestivos, anticefa-
leas, etc.
Por ello, debe ser exigida la receta para los antibiticos, hormonas naturales y
sintticas, cardiotnicos, diurticos, cornezuelo de centeno, prostigmina, psico-
tropos, adelgazantes, los que tengan menos de tres aos de experiencia clnica,
etc. Un caso especial es el de los anticonceptivos.
En Alemania Federal slo se exige receta cuando el medicamento pueda poner
en peligro de salud, directa o indirectamente. En los pases escandinavos, sobre
todo en Dinamarca se requiere receta, aunque desde 1975 se permite introducir
medicamentos comprados en el extranjero con fines personales, incluso aquellos
que estn prohibidos en el pas. En Inglaterra se exige receta para todos los medi-
camentos, incluida la aspirina. En 1970 se aconsej que los miembros del staff de
los hospitales de la Seguridad Social deberan obtener los medicamentos necesa-
rios para su tratamiento personal, del mismo modo que las dems personas para
evitar el autodiagnstico y la autoprescripcin. En Suiza hay cinco categoras de
medicamentos, de los que slo dos pueden venderse en drogueras o en venta
libre. En Francia hay tambin un concepto restrictivo,
La O.M. de 14 de agosto de 1965 (BOE del 28 de septiembre) y la Resolu-
cin de la Direccin General de Sanidad de 2 de noviembre de 1965 (BOE del
25 de noviembre), dio una lista de medicamentos para los que se exiga receta
mdica, en la que debe constar el nmero de colegiado y la fecha de expedicin,
cosa que suele omitirse, y por supuesto que no contengan algn producto estupe-
faciente.
La Subdireccin General de Farmacia ha establecido en 1976 unos smbolos,
que deben estar colocados en la parte superior de los envases, para simplificar la
dispensacin de los medicamentos:
Crculo blanco, smbolo que abarca a los medicamentos que deben ven-
derse con receta, con independencia de su composicin.
Crculo blanco, dividido por la mitad: medio crculo blanco y medio
negro. Corresponde a los medicamentos que por tener caractersticas de
psicotropo pueden actuar sobre el psiquismo y deben venderse tambin
con receta.
Crculo opaco, significa que el frmaco debe venderse tambin con receta,
y se reserva a los estupefacientes, medicamentos peligrosos respecto a
dependencia y toxicomana.
C) Consulta al farmacutico que es el experto en medicamentos, que en los

casos, y slo en estos, en los que est justificada la automedicacin aconseje en la
eleccin.
Este aspecto est influido por tres factores sociolgicos importantes:
a) Conocimientos tcnicos del farmacutico.

b) Influencia que en l haya ejercido la propaganda.
c) Afn de lucro que le incite, an inconscientemente, a despachar el medi-
camento que ms beneficio le procure, o el que tiene en existencia.
Ya slo este papel esencial justificara la titularidad farmacutica de las Ofici-

nas de Farmacia, y naturalmente, la presencia funcional ininterrumpida y no dele-
gada del farmacutico en ella.
El farmacutico es el ltimo profesional de la salud con el que el paciente con-
tacta antes de tomar el medicamento (en algunos casos el ATS cuyo papel es tam-
bin muy importante), y adems el que lo dispensa. Por ello tiene un papel muy
importante para evitar el hiperconsumo de medicamentos no prescritos. Su conse-
jo en la automedicacin debe ser muy cauto, teniendo en cuenta las indicaciones
dichas anteriormente; el mancebo nunca debe intervenir por supuesto, en este
campo. Su papel se amplifica cuando deba advertir algn posible error en la rece-
ta o en la prescripcin, pues debe hacerlo con discrecin y claridad, teniendo en
cuenta que el mdico es el principal medicamento, y que todo lo que l prescriba

debe tener una accin de placebo. Por consiguiente, debe tener profundos conoci-
mientos profesionales, y conocer las consecuencias tcnicas y sociales de la auto-
medicacin. Los diversos estados tienen para todo esto una legislacin pertinente
(Velasco, 1983; Lpez del Carre et al, 1987; Gaspar y Caro et al, 1987).
3. Asistencia Mdica. Asumido por el paciente su papel de enfermo, puede

solicitar la ayuda mdica, conducta que es en general la ms acertada. Esta se tra-
duce primariamente, y de modo esencial, en la relacin mdico-enfermo, relacin
psicolgica de una enorme importancia en el proceso curativo, pues de ella depen-
de en la mayora de los casos (en procesos crnicos) la mejora o curacin. Gra-
cias a ella el mdico interpreta correctamente lo que la enfermedad supone para el
paciente. Una vez conseguidos estos datos y los de la exploracin, el mdico
obtiene los elementos necesarios para luego inferir el diagnstico, proceso bsico
en la ciencia de curar. Se confiere al medicamento su valor placebo, que colabora
con el farmacolgico en sus efectos sobre el paciente, efecto tan importante que
puede inducir desde la eidesis a la hipnosis.
No me puedo detener en los condicionamientos sociolgicos que influyen en
este acto mdico. En l destacan los conocimientos tericos y prcticos del mdi-
co, su personalidad, confianza del enfermo, tiempo dedicado a la consulta, etc. De
acuerdo con esos parmetros podr llegar a un diagnstico, y en este caso, ser o no
el del proceso que tiene el enfermo.
El siguiente paso es traducir el diagnstico a tratamiento, de acuerdo con las
peculiaridades del enfermo. En todo tratamiento debe ocupar un lugar muy desta-
cado lo que los antiguos denominaban dieta, es decir, alimentacin, hbitos
(fumar, beber), vida sexual, ambiciones vitales, ejercicio, reposo, ocupacin del
ocio, etc. Hay que tener en cuenta aquello que Platn puso en boca de Scrates:
No hay que irritar a las enfermedades con remedios cuando se ofrecen grandes
riesgos, y si por administracin de drogas se pone fin a la enfermedad antes del
tiempo prescrito, de enfermedades leves nacen de ordinario enfermedades graves,
y de enfermedades en escaso nmero, enfermedades ms numerosas.
Sin embargo, e influidos los dos miembros de la relacin mdico-enfermo por
la presin que el medicamento les ejerce, apoyada por la gran eficacia de algunos
de stos y por la resistencia a un cambio de hbitos por parte del paciente, hoy da
la indicacin mdica va dirigida al medicamento, con ms riesgo para la Salud y
con mucho mayor costo social.
En cierta ocasin Voltaire respondi a un joven que solicitaba su consejo para
estudiar medicina: Qu se le ocurre a usted, insensato?, quiere introducir vene-
nos que no conoce, en cuerpos que todava conoce menos?.
En la decisin teraputica influyen las motivaciones del mdico que desde lue-
go tiene como principal componente el deseo de curar a su enfermo, pero tambin
puede jugar otras como el afn de lucro, o el deseo de quitarse al enfermo de enci-
ma, que se reflejar en solicitar exploraciones completamente innecesarias o en
prescribirle una medicacin anodina.
La gran actividad de los medicamentos modernos hace que la confianza del
mdico y tambin la del paciente se hayan dirigido ms a esta ltima forma de tra-
tamiento, olvidando a las otras, a nuestro juicio ms importantes, y esto hace que
el mdico tenga tendencia a recetar. Se exige el medicamento como una estereoti-
pia fijada, por ejemplo, de personas de prestigio, como los dolos, superiores,
mayores, etc. El enfermo se muestra adems impaciente si la curacin no aparece
rpidamente. El mdico debe tener en cuenta lo que Michel Bosquet escriba: las
tres cuartas partes de los pacientes que en las aglomeraciones de ms de 100.000
habitantes acuden a la consulta no tienen una enfermedad definible: buscan verse
reconfortados y aliviados en su angustia, su desdicha, sus dificultades para sopor-
tar las condiciones materiales, trabajo, vivienda, familia y morales (soledad, abu-
rrimiento, falta de contacto y comunicacin con los otros) en que se desenvuelve
su vida. Son personas que no pueden ms.
En la indicacin de un medicamento, el mdico est influido, entre otros, por
los siguientes parmetros:
3.1. Por los conocimientos farmacolgicos y teraputicos del mdico. Hay

grandes fallos en conocimientos farmacolgicos del mdico, agravados por el
enorme cmulo de datos que hay que saber sobre la eficacia, las indicaciones, las
contraindicaciones, as como los factores que influencian su accin, como la edad,
gestacin, estado del rin, estmago, hgado, etc.
El conocimiento de los mdicos sobre los antibiticos es malo. En EEUU un
test elaborado por el Prof. Harold C. Neu, de la Columbia University College de
Nueva York, demostr que la mitad de 4.513 mdicos, que de modo voluntario se
sometieron al test, slo dieron un 68 por 100 de respuestas correctas, cuando lo
deseable sera al menos el 80 por 100 (Laporte et al., 1976; Domnguez Carmona,
1978; Velasco, 1983).
3.2. Exigencia del enfermo para que el mdico le prescriba medicamentos,
incluso an sin estar seguro de que el mdico ha formado juicio sobre l, pero
como tienen puesta su confianza mucho ms en los frmacos que en el mdico,
ste est obligado a recetar ms que a estudiar al paciente; un mdico que no rece-
tara ciertos medicamentos no tendra clientes, y aqu juega papel la competencia
profesional, si no receta antibiticos nuevos o productos caros decepciona a su
cliente. As, condicionado el mdico, receta, y como la mayora de los enfermos
curan solos y en otros como la amplitud de las acciones teraputicas es grande, se
puede curar sin haber hecho un diagnstico ni siquiera sindrmico.
El mdico se ve abrumado por la demanda del paciente, que de modo tcito o
expreso, le exige recetas abundantes de medicamentos caros. A veces no tiene
tiempo de estudiar al enfermo, y por ello o por falta de preparacin y autoconfian-
za acta complacientemente y como hay varios sntomas, receta sintomticamente
para quitarse al enfermo de encima y receta varios medicamentos; es la polifarma-
da. El mdico hace as una teraputica de complacencia que hace creer al enfermo
que el mdico conoce su enfermedad. Hay que tener en cuenta que el mdico pue-
de usar el medicamento slo por su accin placeba, sobre todo en neurticos, aun-
que tienen el inconveniente en estos casos, que contribuye a fijar la enfermedad en
el paciente si el mdico no sabe dirigir la curacin de ese enfermo.
En ocasiones la enfermedad es menos peligrosa que el camino que el medica-

mento seala para la curacin; supone el engao de hacer creer al enfermo que
est diagnosticado. Esto tiene el riesgo, aunque el medicamento sea inocuo, de dar
una justificacin a unos sntomas, es decir, de crear una enfermedad en el pacien-
te que adems pudiera quedar enmascarada en su clnica y evolucionar por una
medicacin inadecuada, reforzando la unin mgica que el enfermo establece con
el medicamento. Creo que dos tercios de las prescripciones de antibiticos son al
menos innecesarias, y que el 60 por 100 de las recetas son intiles o irreflexivas.
El mal uso de aqullos podra disminuirse mucho haciendo previamente un anti-
biograma y sabiendo interpretar sus resultados.
En todo esto influye muchsimo la formacin del mdico y su prestigio profe-
sional, que har por un lado que el enfermo tenga confianza en l y espere a que el
diagnstico est establecido correctamente y aumenta la seguridad del mdico en
su actuacin. El mdico con categora cientficas prescribe slo lo necesario e ino-
cuo, una vez establecida correctamente la prescripcin. Los mdicos con ms
autoridad y experiencia suelen recetar menos que los que tienen menos personali-
dad profesional. Pero con frecuencia el mdico carece de informacin bsica
sobre todo en el variable campo de la farmacologa y teraputica, por lo cual que-
da incapacitado para resistir la presin del enfermo y recetar por complacencia,
cuya institucionalizacin es un hecho entre nosotros y en otros pases. Es raro
atender a un enfermo sin recetarle algo. Los organismos asistenciales con pres-
tigio, como son los hospitales, deben educar al pblico en este campo. Lo que se
prescribe en el hospital tiene tendencia a perpetuarse como tratamiento del enfer-
mo, pues los mdicos de cabecera suelen continuar con las mismas prescripciones,
y el paciente desea en general seguir tomando los mismos medicamentos. De ah
el inters de una buena formacin farmacolgica de los mdicos del hospital y de
la existencia de un Servicio de Farmacologa Clnica en ellos.
3.3. Eleccin del medicamento. Una vez decidido a emplear medicamentos
surge el problema, la eleccin de los mismos. En esto va a estar tambin condi-
cionado por el conocimiento del nombre y composicin y propiedades de las espe-
cialidades. Esto plantea otro problema con muchas facetas, destacando las
siguientes: nmero de especialidades, el problema de la publicidad dirigida al
mdico, etc. (Arranz, 1979; Alonso, 1989; De la Fuente, 1986; Rodrguez, 1988;
Alberti, 1987; Alloza, 1985; Farmaindustria, 1988; Laporte y Tognoni, 1983;
Valle, 1990).
3.4. Consumo de medicamentos. La adquisicin del medicamento nos con-
duce a un importantsimo aspecto sociolgico del medicamento que es el consu-
mo del mismo que repercute socialmente por el conjunto de sus efectos sobre los
pacientes de modo que podramos establecer un ndice de consumo medicamen-
toso que sera un parmetro importante de la contaminacin medicamentosa de
la poblacin y de otro lado por su costo. Es un importante parmetro epidemiol-
gico en el que se refleja no slo la morbilidad sino una gran cantidad de factores
socioculturales. Es enorme, se estima un consumo mundial de 20 millones de pil-
doras diarias, o sea, ms de media pastilla diaria por persona.
El consumo de medicamentos debera ser una consecuencia de la morbilidad

manifiesta (especialmente de los procesos crnicos) y de la descubierta por los
exmenes en salud y por tanto depender de la organizacin asistencial y de los
medios puestos en ellas y de la composicin de la poblacin.
El consumo de medicamentos puede evaluarse por el balance a nivel nacional
de la produccin, importacin, y exportacin, o por los datos de mayoristas o far-
macias: se expresa en unidades monetarias o peso, en UL, en cantidad de produc-
tos o de presentaciones dando los resultados por persona, por usuario potencial,
por razn de edad, sexo, estatus, etc., o por enfermo (caso por ejemplo de los hos-
pitales) (Ministerio de Sanidad, 1980, 1982, 1988).
El empleo de la dosis media diaria permite evaluar el nmero de personas que
han consumido un medicamento dado, pero hay que tener en cuenta que pueden
variar en las distintas enfermedades y tambin con el tiempo, como pas con la
penicilina que al comienzo de su introduccin en el mercado supona unas ciento
cincuenta mil unidades y actualmente se usan millones.
El clculo por envases o por unidades de condicionamiento pueden variar con
el pas o con el transcurrir del tiempo. En Blgica se consumen 20 envases al ao,
en Italia 23, en Alemania y Francia 24. La razn de que en Blgica se consuman
menos se debe a que los envases son mayores aunque ms caros, de modo que el
consumo medio es semejante en los cuatro pases. En cuanto al precio no corres-
ponde siempre al real. Debera indicarse en funcin del PVP sin impuestos sobre
todo para establecer comparaciones internacionales. Tambin en este caso habra
que tener en cuenta si son vendidos en farmacias, con ms gastos o en otros
comercios. Dividiendo el valor de lo consumido por el precio medio de la unidad,
puede evaluarse el nmero de unidades empleadas (Garca Iniesta, 1988-1985;
Garca, 1989).
Nuestro grupo (Muoz etai, 1991, 1998; Cortejoso etal., 1994; Recio etal.,
1996; Velasco et al, 1997) ha publicado varios trabajos encuadrados dentro de
los denominados estudios de utilizacin de medicamentos (E.U.M.), realizados
en la zona bsica de Salud Rural de Portillo (Valladolid), Clnica Universitaria
de Navarra y en el Consultorio urbano de Gamazo en Valladolid. Se ha obser-
vado un bajo consumo de medicamentos en los tres medios analizados, siendo
mayor en el mbito hospitalario (2,17 medicamentos por encuestado en el mes
previo a la entrevista) que en atencin primaria (1,47 en Valladolid ciudad y 1,71
en el centro de salud rural). Vista la prescripcin en su conjunto, los grupos glo-
balmente ms consumidos son los frmacos que actan sobre el sistema nervio-
so central (40,1%), aparato cardiovascular (38,6%), aparato digestivo y meta-
bolismo (30,3%), aparato respiratorio (16,4%), aparato locomotor (13,7%) y
terapia antiinfecciosa por va sistmica 10,2%). La prescripcin en el medio
urbano obtiene unos porcentajes mejores de calidad que la obtenida en la zona
rural teniendo en cuenta criterios como uso de monocomponentes, medicamen-
tos esenciales de la OMS, valor intrnseco elevado, alto grado potencial de uso y
medicacin ptima.
En relacin con los medicamentos el enfermo tiene dos alternativas.
a) No tomarlo. El enfermo puede rechazar el medicamento de modo cons-

ciente si estima que el mdico no le ha interpretado correctamente; sera un recha-
zo del mdico ms bien que del medicamento. En este aspecto el mdico tambin
debe explicar claramente y con tiempo lo que espera del medicamento para que el
enfermo lo acepte y, muy especialmente, el tiempo en que espera se presente la
mejora.
En otros aspectos no lo toma por miedo a los efectos txicos. Es lo que expre-
sa esa conocida frase de voy al mdico porque tiene que vivir, compro el medi-
camento porque el farmacutico tiene que vivir y no lo tomo porque tengo que
vivir yo tambin. Tambin por perjuicios culturales o religiosos (testigos de
Jehov, por ejemplo).
Ms frecuente es una negacin de su estado de enfermedad; suprime los as-
pectos circunstanciales del estar enfermo, como es el tomar un medicamento, o
bien el no desear curarse para conseguir beneficios secundarios (afectivos o
econmicos) del estar enfermo. A veces lo toma, tal vez forzado, pero lo devuelve
por vmitos provocados o espontneos. Esta faceta psicolgica es importantsima
y el mdico debe conocerla.
El rechazo puede no ser absoluto y revelarse en tomar el medicamento en
menor cantidad o ritmo. El olvido de efectuar alguna toma puede tener este origen
o bien ser debido a que el mdico no insisti en la importancia de seguir la pres-
cripcin correctamente y as por comodidad no lo toma en forma indicada, por
ejemplo, deja de tomar la dosis nocturna, o bien, toma slo algunos de los medi-
camentos recetados.
La organolepsis, que tiene tambin efecto placebo o nocebo, no debe infrava-
lorarse, pues va a influir mucho en la utilizacin del medicamento e incluso pue-
de causar una sobredosificacin o una administracin continuada como por ejem-
plo, lo tienen los analgsicos y laxantes infantiles de sabor dulce.
En el medio rural o con poca cultura los medicamentos sofisticados, tales
como inyectables, impresionan a los enfermos. Los supositorios son mal acogidos
salvo, tal vez, para nios (est lejos de lugar donde actan, por ejemplo, para curar
la tos).
En ocasiones no se utiliza porque se desconoce o se duda en el modo de
empleo. En este aspecto el mdico debe hacer la prescripcin muy detallada por
escrito expresando todos los aspectos que el paciente debe conocer.
El prospecto del medicamento es otro aspecto a cuidar. Hay personas que los
leen muy atentamente (La Pharma-Information Basel encuesto en 1972 a 1.400
personas y result que el 89 por 100 se interesaban mucho o bastante por los pros-
pectos) y pueden sacar de ellos una idea falsa del medicamento, rechazando la
medicacin, por ejemplo, deben dar solo claras indicaciones, que puedan ser ti-
les al enfermo y un recordatorio de urgencia para el mdico, como es la composi-
cin preferente con nombres genricos internacionales, dosificacin y modo de
empleo, contraindicaciones, posibles efectos adversos y modo de evitarlos, esta-
bilidad y tiempo de conservacin. En algunos pases como Canad, Noruega y
Suecia no llega el prospecto al paciente.
El medicamento adquirido y no usado tiene dos destinos. Uno es el ser tirado,
lo que supone un derroche innecesario y una carga social ms. El medicamento no

slo es objeto de consumo, sino de desperdicio.
En Francia se tiran anualmente 56.000 Tm. de medicamentos, es decir, el 40
por 100 del consumo total; se tiran ms los medicamentos que no han costado
nada, es decir, los suministrados por la Seguridad Social y los baratos.
En muchos casos se conservan constituyendo un botiqun casero. Estimamos
que tres cuartas partes de las familias tienen un botiqun casero. Koos vio en Esta-
dos Unidos que el 90 por 100 de las personas tienen en casa laxantes y el 98 por
ciento de la clase alta y el 52 por ciento de la baja tienen analgsicos. En cuanto a
la existencia de medicacin renal, para el hgado o estmago en las clases altas
slo espordicamente se hallaban, mientras que en las bajas se tenan en el 70 por
ciento. Weelm en Alemania Federal encontr que el 66 por ciento de las personas
tenan almacn de medicamentos en su casa, teniendo el 70 por 100 de ellos
analgsicos.
Estos depsitos van a ser utilizados como automedicacin por la familia o
amigos, con los riesgos consiguientes de falta de indicacin, medicamentos a
veces muy peligrosos, etc. El enfermo manipula a capricho la dosis y la duracin
del tratamiento, mezcla diversos productos o contina el tratamiento con otros que
le parecen semejantes. Adems la conservacin puede inactivar a muchos medica-
mentos o hacerlos peligrosos. Las tetraciclinas pasadas de fecha no slo son inac-
tivas sino que se hacen nefrotxicas.
Un riesgo importante de estos botiquines es el riesgo de intoxicacin, espe-
cialmente de los nios. En 1971, los bomberos de Pars han contado, fuera de los
incendios, 3.224 intervenciones para socorro de urgencia. De este nmero 1.674
(el 52 por 100) han sido provocados por intoxicaciones medicamentosas.
Muy importante es disponer los medicamentos en envases que no puedan
abrirse fcilmente. En Canad han reducido en un 90 por 100 los envenenamien-
tos de nios menores de 5 aos usando frascos roscados que requieren para abrir-
los apretar y desenroscar simultneamente gracias a la existencia de unas aletas de
plstico.
Hace aos se pens aadir a ciertos medicamentos una pequea dosis de em-
tico de modo que hubiera que tomar varias pastillas para tener vmito. En la prc-
tica fall porque la sustancia activa y la emtica se absorban simultneamente de
modo que cuando se produca el vmito ya estaba la intoxicacin en marcha.
Grany patent la idea de preparar medicamentos en grageas conteniendo un n-
cleo con el medicamento, una capa protectora con un excipiente indiferente el
acetato de celulosa, por ejemplo que retrasa su disgregacin en el estmago.
Otro riesgo es la facilitacin del suicidio. Es cada da ms frecuente el suici-
dio por medicamentos. En el Reino Unido el 42 por 100 de las mujeres y el 22 por
100 de los varones que se suicidaron en 1963 fue por medicamentos y los porcen-
tajes aumentan. En muchos hospitales constituyen el 20 por 100 de las urgencias
mdicas por delante del infarto. En ms de la mitad de los casos se debe a bar-
bitricos y en la cuarta parte a analgsicos. El Optalidn ha sido la causa de un
gran nmero de intoxicaciones infantiles, pese a que en el envase se advierte el
peligro de dejarlo al alcance de los nios.
b) El paciente puede decidir tomar el medicamento, pero esta toma puede ser
o no correcta. Para conseguir que lo sea es importante que el mdico d instruc-
ciones claras y precisas sobre la va, ritmo, relacin con comidas, etc. (por ejem-
plo, la ampicilina debe darme en ayunas, la griseofulvina por el contrario se absor-
be mejor si hay grasa en el intestino, los antibiticos tpicos en el imptigo deben
ponerse quitando previamente las costras, etc.).
Muchos enfermos por vergenza no se atreven a pedir aclaraciones. El mdico
debe descender a dar todos los detalles aunque sean obvios pues la comprensin del
paciente puede ser baja. Por ejemplo, se han dado casos peregrinos como melenas
provocadas por supositorios antihemorroidales introducidos con su envoltura. Esti-
mamos que el 40 por 100 de los enfermos no toman correcta la prescripcin.
Aceptado que el enfermo toma el medicamento de modo correcto, teniendo en
cuenta solo, como final de estas posibles eventualidades que se plantean en relacin
con el medicamento, que este haya sido prescrito correctamente y utilizado de acuer-
do a la ciencia mdica hemos de estudiar los efectos que el medicamento tiene.
Aqu influir tambin el efecto placebo derivado de la buena relacin mdico-
enfermo o el de nocebo si la relacin fue deficiente. El grupo social por otra parte
a travs de estmulos sensoriales y estados de nimo modifica la respuesta a los
medicamentos. As, las anfetaminas dan sntomas de excitacin ms acusados
cuando se toman en grupos, que cuando el sujeto est solo (fenmeno de toxici-
dad de grupo que tambin se presenta con otros estimulantes del sistema nervioso
central, como la cocana).
YATROGENIA
Nombre que procede de Itarones, uno de los apelativos de Apolo, es la otra

cara de la moneda de la medicacin. El medicamento ejerce su accin yatrogni-
ca por toxicidad directa o indirecta, determinando alergia, resistencias, mutacio-
nes o teratognesis. De la resultante de la yatrogenia con el beneficio depende el
juicio de su valor en teraputica. Ha sido conocida desde que la medicina se eva-
lu a s misma. Al Razi, mdico jefe del Hospital de Bagdad (865-925) la estudi
y el tambin rabe Al Nadim escribi hacia 935 estas tres obras: Los errores de
las intenciones de los mdicos sobre las purgas de los enfermos con fiebre antes
de que el tiempo haya madurado, Sobre la razn por la que los mdicos igno-
rantes, las personas ordinarias y las mujeres de las ciudades tienen ms xito que
los hombres de ciencia en el tratamiento de ciertas enfermedades y de los pretex-
tos que los mdicos alegan para excusarse y finalmente una carta que explica
porque un mdico hbil no tiene el poder de curar todas las enfermedades
(Garca Valdecasas, 1990; Snchez Garca, 1990; Garca 1989; Martn, 1989).
Entre la potencia cada vez mayor del medicamento ha ido quedando absuelto
el antiguo concepto del primun nihil nocere de modo que suele preferirse el
actuar, aunque sea con riesgo, que el evitar que el medicamento tenga algn efec-
to nocivo. Los medicamentos son cada vez ms potentes y con ms riesgo de
efectos colaterales importantes.
La yatrogenia es el aspecto negativo del consumo de medicamentos; tiene una

trascendencia enorme. La carga social de la yatrogenia puede evaluarse en funcin
de las muertes, hospitalizaciones, tratamientos, prdidas de actividad, incapaci-
dad, molestias, teratognesis (incluso en sinergia con insecticidas, aditivos ali-
menticios o con colorantes). El Index Medicorum incorpor en 1963 el captulo de
la yatrogenia. Incluso se ha llegado a crear en Alemania un fondo para indemnizar
las lesiones y la muerte producida por medicamentos.
El 5 por 100 de los enfermos que se hospitalizan lo son por medicamentos y
causan reacciones en el 15 a 20 por 100 de los enfermos hospitalizados.
1. El mdico debe estar perfectamente informado en cuanto a las acciones

perjudiciales de los medicamentos. Debera reactualizar continuamente estos
conocimientos y para ello, Sanidad debera explorar peridicamente la aprecia-
cin de la yatrogenia por el mdico, como parmetro de eficacia asistencial.
2. Debe ejercerse un control de calidad del medicamento, calidad que debe
imperar en el medicamento (Jausas, 1982).
3. Vigilancia de los fraudes. Existen falsificaciones, todo el mundo defrauda
al fisco, aunque sea muy poco. Es verdad tambin que todos los investigadores
son fraudulentos, aunque slo sea un poco? Lo cierto es que varios casos que sal-
taron a la primera plana de los peridicos terminaron con una completa rehabili-
tacin de los acusados. Otros han permitido concluir en negligencias, en artefac-
tos. En suma, entre el delito caracterizado, ms bien raro y una ligereza culpable,
pero raramente intencionada, hay mil y una maneras, para un investigador de flir-
tear con la inmoralidad. Lo nuevo, es la inmensa presin que se ejerce sobre un
nmero creciente de equipos de investigacin inmersos en la feroz competencia
mundial: Publish orperish. No es de extraar que lo publicado no suela estar a la
altura requerida. Desde su origen la ciencia experimental produce unos resultados
que son presa de artefactos, contaminaciones o fraudes. En su forma ms benigna
y generalizada, el fraude se manifiesta por un retoque de los datos empricos, qui-
tando de aqu o sumando all con objeto de atenuar diferencias excesivas entre
diferentes mediciones, y proporcionar as mayor credibilidad al trabajo cientfico
y a sus conclusiones. Se trata de una inocente prctica ancestral, que se puede
reconocer en las estadsticas perfectas de Mendel o en la exactitud de los clculos
de Newton que los ajustaba para que se correspondiesen con sus formulaciones
tericas y no a la inversa; Galileo, padre del mtodo experimental, no llev a cabo
los famosos experimentos que probaban el movimiento rotatorio de la tierra. En su
forma ms avanzada, esta prctica puede conducir a una seleccin de los datos
empricos, descartando todos aquellos que no se ajustan a la teora que se quiere
demostrar. Notorio a este respecto es el caso de Samuel G. Morton, apreciado
cientfico norteamericano de mediados del siglo XIX por sus mediciones de la
capacidad craneal perfectamente concordantes con la superioridad de la raza blan-
ca, frente a negros e indios. Ms de cien aos despus un trabajo de Gould
demostr que el estudio de Morton estaba plagado de errores, omisiones y clcu-
los estadsticos adulterados. La forma ms grave del fraude cientfico es la falsifi-
cacin de resultados, como ocurri en el caso Summerlin que pint manchas
negras en sus ratones para demostrar trasplantes de piel imposibles en conejos

genticamente incompatibles. Otro grave atentado a la verdad es la falsificacin
inflacionaria de publicaciones en el curriculum vitae con la pretensin de compe-
tir con ventaja por recursos de investigacin escasos sometidos a concurso pbli-
co, obtener plazas de profesor numerario de universidad o lograr los sexenios de
investigacin que premian la labor del profesor-investigador universitario. Desde
que la ciencia pas de vocacin a profesin se engaa por dinero: para poder
financiar investigaciones, proyectos, instituciones, o por el mero afn de lucro,
gracias al cobro de patentes. Otro grave fraude puede ser el firmar trabajos cient-
ficos que el candidato no ha realizado, as se da el caso de profesores universita-
rios que en veinte aos no han cogido una pipeta, pero tienen amigos que les
ponen como autores de trabajos publicados en revistas de elevado factor de impac-
to, robar trabajos cientficos de otros investigadores, reproducir como propios tra-
bajos publicados en revistas de escaso impacto publicados en otro idioma (plagio),
el uso de negros, es decir, utilizar mano de obra barata, ignorada y llevarse el
grueso de los beneficios materiales y del prestigio (caso de Shakespeare, Dumas,
Bertold Brech, etc). Ms sutil y difcil de precisar son los abusos de confianza por
parte de los editores de revistas que disponen de informacin privilegiada sobre
artculos enviados a publicar; es el caso de Robert G. Gallo, experto de Science,
que recibi el trabajo de Montagnier y su grupo sobre el descubrimiento del virus
causante del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Llevo algunos
aos trabajando en Bibliometra analizando las revistas farmacolgicas de la post-
guerra espaola y observo cada vez con ms frecuencia el fenmeno de inflacin
del curriculum; los trabajos cientficos son firmados cada vez por mayor nmero
de autores y no se observa correlacin entre el nmero de autores que firma un
artculo cientfico y su calidad. El lector interesado puede ampliar estas breves
lneas sobre el fraude cientfico leyendo algunas de las siguientes referencias
(Velasco et al, 1998; Skrabanek y McCormick, 1992; Domnguez, 1995; DiTro-
chio, 1995; Pestaa, 1999; Vidal, 1999; Agazzi, 1996). En la Industria Farmacu-
tica el fraude cientfico no se da desde hace bastantes aos, porque los ensayos cl-
nicos estn controlados por un comit tico y porque si aparecen efectos no
deseados de un frmaco que previamente se haban ocultado, la cuanta de las
indemnizaciones es tan elevada que supondra la ruina y el desprestigio para una
compaa farmacutica. La situacin descrita en la magnfica novela Medicina
peligrosa de Arthur Hailey, Barcelona, Editorial Planeta, 1984, del Dr. Vincent
Lord cientfico amargado, director cientfico de un laboratorio farmacutico que
oculta el efecto teratgeno de una molcula, pertenece al terreno de la ficcin. La
Industria Farmacutica en estos momentos es la primera interesada en proporcio-
nar una informacin veraz seriamente contrastada (Spilker y Cuatrecasas, 1992;
Investigacin y Ciencia, 1995).
4. Vigilancia de las reacciones adversas de los medicamentos. La Organiza-
cin Mundial de la Salud ha sugerido como definicin de reaccin adversa de un
medicamento a cualquier respuesta perjudicial que no fuera buscada y que apare-
ce a las dosis empleadas habitualmente en el hombre para el tratamiento, profila-
xis o diagnstico. En consecuencia no se consideran como reacciones adversas
medicamentosas las intoxicaciones provocadas por la ingestin voluntaria o invo-

luntaria de dosis excesivas de un medicamento. A la hora de valorar los efectos
indeseables de los medicamentos, es conveniente definir algunos trminos:
Sobredosificacin. Se trata de un efecto farmacolgico caracterstico, pero
excesivo, producido por la administracin de un medicamento a dosis superiores
a las que normalmente se recomienda. Puede ser absoluta o relativa: en la absolu-
ta hay exceso de dosis; en la relativa la dosis es correcta, pero se administra a suje-
tos hipersensibles, hipotiroideos, recin nacidos, ancianos, insuficiencia heptica
o renal, etc.).
Efecto colateral es aquel efecto producido con las dosis habituales del medi-
camento, pero que no se desea en un determinado momento, por ejemplo la som-
nolencia que se presenta con los antihistamnicos H-l clsicos utilizados como
antialrgicos o los trastornos de visin provocados por los frmacos anticolinrgi-
cos en el tratamiento del ulcus gastroduodenal, o los cuadros de despersonaliza-
cin en ancianos que reciben antidepresivos tricclicos clsicos, o la ginecomastia
inducida en adolescentes por los neurolpticos.
Idiosincrasia es una respuesta atpica de un enfermo a un medicamento, que
habitualmente, no se produce al administrarlo a la mayora de las personas y que
reconoce unas bases genticas. Por ejemplo las crisis hemolticas que provocan las
sulfonamidas en personas con un dficit de glucosa-6-fosfatodehidrogenasa. Pue-
de ser farmacocintica, relacionada con el metabolismo de los frmacos, o farma-
codinmica relacionada con sus efectos.
Hipersensibilidad. Se trata de una reaccin que no se explica por las acciones
farmacolgicas de ese medicamento, que se debe a una reactividad alterada de ese
enfermo y que se considera que es de tipo inmunolgico. Una de las caractersti-
cas diferenciales de las reacciones por idiosincrasia de las debidas a hipersensibi-
lidad es que estas ltimas requieren que haya existido una exposicin previa al
medicamento.
Efecto secundario es un efecto farmacolgico que es consecuencia indirecta
de la accin principal del medicamento y que no es debido a sobredosificacin,
idiosincrasia, hipersensibilidad; por ejemplo, la hipopotasemia provocada por los
diurticos del tipo de la furosemida o las tiacidas.
Interaccin medicamentosa es una respuesta farmacolgica no habitual que no
puede explicarse por la accin de un solo frmaco y que se debe al efecto simult-
neo de dos o ms medicamentos. Por ejemplo la arritmia causada por la adminis-
tracin simultnea de un glucsido cardiaco y un diurtico depletante de potasio.
En trminos generales se puede afirmar que las reacciones adversas de los

medicamentos son de dos tipos: de tipo cuantitativo y de tipo cualitativo. Las pri-
meras slo se diferencian de las respuestas normales en cuanto a la intensidad,
pero son farmacolgicamente iguales, dependiendo de la dosis (sobredosifica-
cin) o de una susceptibilidad especial de la persona (intolerancia) y pueden evi-
tarse ajustando las dosis a las necesidades de un enfermo concreto, son frecuentes,
no suelen ser graves, estn relacionadas con la dosis y la respuesta es previsible.
Las reacciones adversas de tipo cualitativo son farmacolgicamente distintas de
las respuestas normales y dependen de una reactividad especial del enfermo (idio-
sincrasia o hipersensibilidad) y en general no pueden predecirse ni evitarse, son
muy poco frecuentes, suelen ser graves, no estn relacionadas con la dosis. Son
reacciones adversas de distinto tipo las debidas a tratamientos prolongados como
la nefropata ocasionada por los analgsicos no esteroideos o la toxicidad retarda-
da como la teratognesis o carcinognesis cuya descripcin rebasa considerable-
mente los lmites que me he propuesto en este trabajo.
En la deteccin de las reacciones adversas se utilizan los siguientes mtodos:
Revisin de la literatura mdica local.

Anlisis de las estadsticas vitales.
Ensayos clnicos.
Estudios de casos y controles.
Monitorizacin intensiva hospitalaria.
Notificacin espontnea, obligatoria en Espaa para todos los profesiona-
les sanitarios desde la entrada en vigor de la Ley del Medicamento.
No voy a comentar estos mtodos que rebasan ampliamente los lmites que me
he marcado al escribir este trabajo, pero proporciono algunas referencias esencia-
les para que sean consultadas por cualquier persona interesada (Laporte, 1993;
Carvajal, 1993; Abajo et al, 1992; Bada y Salva, 1980; Dukes, 1996; Matos,
1995; Portles y Vargas, 1993).
COSTES DE LOS MEDICAMENTOS
Estructura de costes de las empresas farmacuticas

investigadoras-innovadoras
En este apartado nos referimos exclusivamente a aquel sector de empresas de

la industria farmacutica que asume todo el proceso econmico que implica la
comercializacin de un medicamento, desde la investigacin bsica hasta la venta
y el sistema de distribucin (Rosch, 1973; Tisseyre-Berry y Belaisch, 1981; Fla-
quer, 1982; Domnguez, 1985; Arranz, 1990).
Costes del proceso de produccin de un medicamento:
Teniendo en cuenta las distintas fases de dicho proceso de produccin de los
medicamentos, se van a analizar las caractersticas de los recursos que absorben y
de los costes que generan:
Costes de investigacin y desarrollo. Los muy elevados requisitos de segu-
ridad, eficacia y tolerancia a que estn sometidos los frmacos, han hecho de la
investigacin de medicamentos una de las ms caras. Las largas series de ensa-
yos tecnolgicos, farmacolgicos, bioqumicos, galnicos y clnicos de los pre-
parados, se han vuelto imprescindibles. Para generar un medicamento y superar
estos ensayos, deben transcurrir varios aos, en muchos casos de ocho a diez
aos, dependiendo de la magnitud del equipo investigador, de la costosa insta-
lacin tcnica y de la previsin de animales para ensayos (Rodrguez-Villanue-

va, 1987).
Sobre este campo de actividades inciden elevados costes de desarrollo y pro-
ceso. Los resultados obtenidos de la investigacin deben desarrollarse galnica-
mente y preparar los procesos tcnicos para su produccin industrial y mejorarlos
continuamente, en inters de un acabado industrial, racional y sometido a una far-
macovigilancia.
La investigacin de una nueva sustancia activa, de un nuevo preparado, no ter-
mina cuando el medicamento se ha introducido, puesto que despus se ponen de
manifiesto nuevos conocimientos y tambin, eventualmente, nuevas acciones
indeseables del mismo, que deben ser aclaradas, bien mediante nuevas pruebas
farmacolgicas, bien mediante ensayos en clnica. Tambin los mdicos propor-
cionan datos valiosos sobre utilizaciones especiales o nuevos campos de indica-
ciones que deben ser comprobados por farmacovigilancia.
Adems, todos los medicamentos aplicables para una misma indicacin se en-
cuentran en competencia entre s. Esta competencia viene revestida de caracteres co-
merciales y de eficacia. Es necesaria una investigacin posterior para elaborar mejor
el perfil de acciones y efectos secundarios del propio preparado frente a los produc-
tos de la competencia y poner dicha informacin cientfica a disposicin del mdico.
El coste de la investigacin es cada vez ms caro, pero menos productivo; para
ello nada mejor que estudiar atentamente la grfica siguiente (Figura 12.3), donde
Figura 12.3. Relacin entre el nmero de nuevos registros y el coste de comercializacin de los
productos en miles de dlares. Tomado de Haen, New Products Parade, et Pharmaceutical Manu-
facturera Association USA
se refleja el gasto de investigacin y desarrollo de la industria farmacutica en los

Estados Unidos y el nmero de nuevas sustancias activas registradas. Puede apre-
ciarse en ella una reduccin histrica en lo que a resultados de investigacin se
refiere. Cada vez es ms difcil un nuevo y efectivo medicamento de resultados
espectaculares. Por ello la repercusin de los costes de investigacin tiende a ser
cada vez mayor.
Estructura del precio de los medicamentos
En general se acepta que el precio de los medicamentos por la industria inves-

tigadora est formado por los elementos de costes, cuya estructura aproximada se
representa en la Figura 12.4.
En realidad, para pasar de la estructura de costes de la empresa a la del coste
unitario de un producto concreto, es preciso resolver una serie de problemas de
imputacin de los costes que en caso de una industria farmacutica es poco menos
que imposible.
En pocas palabras, el problema de la imputacin consiste en asignar a cada
unidad producida los costes que ha generado su fabricacin. Existen una serie de
gastos, como la materia prima, o los gastos de fabricacin, que son fciles de asig-
nar a cada unidad producida, porque o bien se trata de sustancias que se incorpo-
ran al producto o existe una relacin de causalidad evidente entre la actividad que
genera el coste y la unidad producida. Se denominan costes directos.
Sin embargo, la industria farmacutica se caracteriza por un volumen impor-
tante de costes denominados indirectos, cuya imputacin objetiva a una unidad de
producto final es prcticamente imposible. Los costes indirectos se dan en todas
las industrias, sin embargo, en pocas tienen la importancia que poseen en la indus-
tria farmacutica.
Figura 12.4. Estructura de los precios de los medicamentos producidos por la industria farmacu-
tica de investigacin. La Figura b representa la estructura de costes de la industria investigadora.
Los costes de investigacin de un nuevo preparado comprenden varios aos

anteriores a su introduccin. El periodo que va desde la sntesis qumica hasta que
el producto est listo para la introduccin dura, actualmente, entre 8-12 aos.
Durante todo este tiempo no se tiene ninguna seguridad de que de todo este traba-
jo vaya a salir un producto apto para el mercado. Los costes de esta investigacin,
por lo tanto, no pueden ser atribuidos ni acumulados para ser imputados al prepa-
rado cuando ste se produzca. En consecuencia, estos costes que pertenecen al
periodo que se producen, deben ser soportados por el rendimiento de productos
existentes en cada momento. Por ello, no existe un nexo causal entre los costes de
investigacin y los preparados consiguientes. La investigacin que se produce
despus de la introduccin, tampoco se suele cargar directamente al producto. Los
costes de informacin cientfica y asesoramiento, se presentan ya con la introduc-
cin de un preparado, pero se desarrollan a un ritmo muy distinto al de las ventas.
El punto ms alto de estos costes aparece por regla general, inmediatamente antes
y despus del periodo de introduccin; pero dado que durante el periodo inmedia-
to a la introduccin, no se sabe an a ciencia cierta si el preparado ser o no un xi-
to, y la cuanta del mismo, es imposible por motivos comerciales, acumular estos
costos de introduccin para luego distribuirlos como gastos durante la vida til del
medicamento. Por ello estos costes deben ser soportados por la totalidad del vade-
mcum en vigor.
Los costes indirectos de una empresa farmacutica investigadora pueden recu-
perarse por tres vas:
a) Venta de informacin y tecnologa, a travs de licencia de patente o mar-

ca, contratos de asistencia tcnica, etc.
b) Venta de principios activos a un precio superior al de su costo estricto de
fabricacin, que se denomina precio de transferencia.
c) Venta de especialidades, es decir, del producto final, en cuyo precio se car-
ga un determinado porcentaje de costos indirectos.
Respecto a la vida del producto, cualquier previsin se enfrenta con varias

causas de incertidumbre:
a) La posibilidad de que se descubra un nuevo producto de efectos ms posi-

tivos que acorte sbitamente la vida comercial del producto obtenido.
b) El descubrimiento de nuevas acciones que amplen el volumen de ventas y
la vida del producto.
c) El descubrimiento de efectos adversos que puedan provocar un arrincona-
miento del frmaco en cuestin.
En la mayor parte de las empresas, las ventas se concentran en unos pocos pro-
ductos, por ejemplo el cinco por ciento de los productos suponen el cincuenta por
ciento del volumen de las ventas. Sin embargo, los costes de la investigacin de
cada producto no guardan relacin con su xito comercial. Si los costes de inves-
tigacin se imputasen estrictamente a los productos que los han generado, los pro-
ductos de menos venta alcanzaran unos precios exorbitantes. Como ello no pare-
ce socialmente deseable, las empresas intentan recuperar los contes de investiga-
cin a travs de la venta de los productos de mayor xito, lo cual es objeto muchas
veces de crticas a todas luces injustificadas.
En conclusin, dada la estructura de costes de la industria farmacutica, el
clculo de los mismos NO brinda un instrumento adecuado para deducir el precio
de venta a partir de los costes. El clculo de costes puede ayudar a comprobar la
conveniencia de las posibilidades de precio resultantes de la situacin de merca-
do, sea libre o intervenido, desde el punto de vista de la empresa, pero no sumi-
nistra un criterio socialmente aceptable de determinacin de los precios indivi-
duales de los medicamentos.
Esto explica las dificultades con que se encuentran la Administracin y la
Industria en los pases en que la regulacin de los precios de los medicamentos se
basa en una propuesta de escandallo por parte de la Empresa que debe ser acepta-
da por la Administracin Sanitaria; cual es el caso de Espaa.
Costes, beneficios y precios en empresas investigadoras-innovadoras (E.I.)

y en empresas no investigadoras-innovadoras (E.N.I.)
La estructura de costes de una empresa farmacutica depende de la clase y

amplitud del proceso productivo y de las funciones que asume.
Las E.I. basan su surtido en productos procedentes de su propia investigacin,
manteniendo adems un flujo constante de innovaciones, suministrando informa-
cin cientfica y mdica y dedicando una atencin intensiva a todo su surtido. Las
E.I. aseguran la produccin y logstica de sus productos para satisfacer en todo
momento la demanda mundial, lo que implica dedicar recursos adicionales al
mantenimiento de elevados niveles de existencias y a una capacidad productiva
infrautilizada.
Por su parte, las E.N.I. concentran su actividad en la produccin de prepara-
ciones imitadas o estndar y se aprovechan de la extrema tarea pionera desarrolla-
da por las E.I.
Las E.N.I. escogen productos de gran venta con un mercado ya establecido,
conocidos por la profesin mdica, lo que les evita los riesgos de lanzar nuevos
productos al mercado y los costes que supone la introduccin de un nuevo ingre-
diente. Normalmente no proporcionan informacin mdico-cientfica o bien se
limitan a copiar la que facilita el producto original.
En resumen, las E.N.I. no tienen que soportar los elevados costes de investi-
gacin y desarrollo (I y D) y de informacin mdica. Sus inversiones son mucho
menores que las de las E.I. pues no tienen que dedicar un gran volumen de capital
en investigacin y desarrollo, ni en existencias, ni en capacidad productiva exce-
dentaria, pues en general no asumen la responsabilidad de un suministro continuo
y permanente del mercado.
En consecuencia, no tiene sentido comparar los precios de las E.I. con los de
las E.N.I. como si produjesen bienes idnticos. En realidad existen diferencias
fundamentales en los servicios suministrados por cada tipo de empresas que se

reflejan en sus costes y en sus precios.
Se trata en realidad de dos sectores diferenciados de la industria farmacutica
que operan con estructuras de costes totalmente distintas, lo que permite a las
E.N.I. que operan en el mismo pas que las E.I. establecer precios inferiores en un
cincuenta por ciento a los de estas ltimas.
Como adems las E.N.I. suelen localizarse en pases con niveles de costes ms
bajos y monedas dbiles, sus costes pueden ser todava ms bajos.
Cuando se compara el beneficio respecto al precio o respecto al volumen de
ventas de E.I. y E.N.I., hay que tener presente que un mismo porcentaje de
beneficio supondr para la E.I. un menor beneficio sobre el capital invertido,
pues ya hemos visto que la relacin volumen de ventas/capital es menor en el
caso de las E.I.
An cuando se compare la tasa de beneficio sobre el capital invertido, hay que
tener en cuenta el mayor riesgo asumido por las E.I. tanto en lo que respecta al
resultado de investigacin como en la introduccin de los nuevos productos en el
mercado (Figura 12.5).
La divisin utilizada entre E.I. y E.N.I. constituye una simplificacin de la
realidad. Dentro de las E.N.I. se podran distinguir diversas subcategoras, por
ejemplo:
E.N.I. que ofrecen un amplio surtido de buena calidad y con una garanta de
suministro satisfactoria, lo que les supone elevados costes de produccin, control
de calidad, distribucin y stocks.
E.N.I. que se concentran en un pequeo nmero de preparados con costes de
produccin bajos para beneficiarse de las economas de escala. Se interesan espe-
cialmente en operaciones ocasionales y temporales sin asumir la responsabilidad
de suministros continuados, por lo que tienen inversiones en stocks y costes de
distribucin muy bajos.
Figura 12.5. Diferentes estructuras de costes de la empresa investigadora (E.I.) y de la empresa

no investigadora (E.N.I.)
E.N.I. que aprovechan excedentes de capacidad para producir imitaciones, de

los cuales obtienen una contribucin adicional a la cobertura de sus costes indi-
rectos.
Por otra parte estn las empresas que no asumen directamente los procesos de
investigacin y produccin, contribuyen a los mismos a travs del pago de licen-
cias, royalties o precios de transferencia.
Tambin es preciso diferenciar dentro de las E.N.I. aquellas que operan en
base a patentes caducadas (genricos), que en realidad producen para un mercado
que no es fundamental de las E.I. que aprovechan la inexistencia o menor protec-
cin del sistema de patentes del pas en que estn localizadas para competir con la
E.I. en sus mercados bsicos y con costes muy inferiores.
Tambin debera tenerse en cuenta al tratar la problemtica de los costes, las
empresas investigadoras no innovadoras; aquellas cuya investigacin no se
orienta al descubrimiento de novedades teraputicas, sino que por medio de la
manipulacin molecular se limitan a intentar duplicar un producto existente
para rodear la proteccin de la patente (productos me to). Este tipo de empresas
soporta unos costes de investigacin y un riesgo comercial menor que una empre-
sa propiamente innovadora.
Cuando los precios son determinados por el mecanismo del mercado, son los
demandantes quienes valoran a travs de la informacin que pueden obtener y de
su propia experiencia los mritos relativos de los distintos productos que se ofre-
cen en el mercado y los precios a que se ofrecen y segn sus propias necesidades
y la evaluacin de la relacin calidad/precio hacen su eleccin del producto. (En
el caso de los medicamentos, esta explicacin no es del todo adecuada por el
hecho de que el mdico, que es quien hace la eleccin, no soporta el coste de su
decisin, es decir el pago del medicamento. Pero esta es otra cuestin que no se
puede analizar en este momento).
En un mercado intervenido, en el que es la Administracin la que fija el precio,
es importante que sta realice una correcta valoracin de la relacin calidad/precio
en el momento de fijar el precio o aceptar el precio propuesto por la empresa
de un medicamento. Si no se tiene en cuenta este aspecto y se tiende a fijar precios
similares para productos similares, pero de distinta calidad, la consecuencia pre-
visible ser la eliminacin del mercado de los productos de ms calidad, pues dado
que ms calidad implica en general mayor coste, los mejores productos se ven
penalizados con un margen de rentabilidad comparativamente ms bajo.
La conclusin que se desprende de lo anterior es que sin un conocimiento muy
profundo de los costes de cada empresa, la regulacin de los precios puede provo-
car fcilmente un deterioro general de la calidad de los medicamentos.
CAMBIOS SIGNIFICATIVOS DE LA INVESTIGACIN

EN LOS LTIMOS AOS
El paisaje industrial de la investigacin durante los ltimos diez aos puede

describirse acertadamente con el lema: Nada es tan constante como el cambio.
Hasta principios de los aos setenta, las actividades de investigacin todava

se desarrollaban ampliamente dentro de la interaccin mercado y empresa.
La investigacin qumica aplicada, sustento de la industria farmacutica, reci-
bi su dinmica ofensiva propia de la demanda y capacidad de absorcin del mer-
cado, as como del potencial de transformacin de una floreciente petroqumica y
qumica polimrica.
La situacin ha cambiado en el transcurso de los aos, puesto que del libre
despliegue de energas, la investigacin industrial ha desembocado en un campo
central de tensiones, y recibe la influencia de una serie de factores o incluso es
dominada por ellos cuya existencia no tena apenas importancia hace diez
aos (recursos, mercado, estado, sociedad, medio ambiente, conocimientos b-
sicos, etc.).
Esto cuenta, especialmente, para los imperativos que se derivan del cambio de
situacin del mercado, en las materias primas y en la energa. Los mismos quedan
agravados e intensificados por una creciente problemtica medioambiental, debi-
da al rpido crecimiento econmico.
Por otra parte, han desencadenado un sinnmero de disposiciones legislativas
y han dado lugar, igualmente, a una relacin entre perturbada y hostil de la socie-
dad frente a la ciencia y el progreso.
De igual forma, debido a la creciente actividad investigadora a nivel mundial,
aparecen nuevos descubrimientos precursores en la investigacin fundamental
que acentan la carrera por su utilizacin tcnica.
De este modo, surgen nuevas posibilidades, pero tambin problemas adicio-
nales como se demuestra en la Figura 12.6.
En el sector farmacutico, el panorama patolgico ha experimentado una
transformacin debido al aumento de la esperanza de vida y al cambio en sus con-
diciones.
Las crecientes exigencias en el campo de la seguridad, eficacia y preparacin
de los medicamentos representan, adems, un nuevo reto a la investigacin far-
macutica.
En los campos de indicacin clsicos, ya se ha trazado el camino para la mejo-
ra de los medicamentos existentes, que deja an mucho que desear, de un modo
especial, en las afecciones crnicas y subcrnicas.
Por otra parte, hay todava sectores en los que no existen hasta el presente
posibilidades teraputicas decisivas, como por ejemplo en la virosis, afecciones
autoinmunizantes y arteriosclerosis.
Es poco satisfactorio tener que constatar que hasta la fecha an no se vislum-
bra una solucin decisiva al problema del cncer. Las tres direcciones que toma el
estudio de la investigacin tumoral:
Diagnstico.
Teraputica.
Profilaxis.
no ha satisfecho en modo alguno, hasta la fecha, las exigencias de la medicina.

Avance hacia dimensiones imponderables
Figura 12.6. Avance tecnolgico hacia dimensiones imponderables
Incluso los xitos teraputicos obtenidos hasta el presente con los citostticos,
son muy modestos si se tiene en cuenta lo que an queda por hacer.
Con el tiempo, las enfermedades an no vencidas se podrn mantener dentro
de unos lmites prudenciales nicamente si se completa el tratamiento sintomti-
co, en la actualidad casi exclusivamente curativo, por una medicina preventiva.
En la farmacologa se encuentra la clave del xito en el desarrollo de modelos
ms sugestivos que no solo suministren resultados reproducibles, sino que corres-
pondan a la realidad clnica mejor que hasta el presente, y permitan una valoracin
especfica.
Tambin se espera realizar adelantos en la aclaracin de los mecanismos pato-
fisiolgicos que determinan las gnesis de una enfermedad.
Pero, en el momento actual, el campo ms sugestivo y ms deslumbrante en el
sector cientfico natural de la biologa, es la ingeniera gentica.
Utilizacin de la clula viva como biorreactor
Los procedimientos clsicos de fermentacin, utilizan el maravilloso poten-

cial de sntesis de los organismos para la obtencin de un gran nmero de produc-
tos para los ms diversos campos de aplicacin. Abarcan desde los productos ali-
menticios y estimulantes, hasta los antibiticos de gran eficacia, pasando por los
esteroides y la insulina.
El objetivo de la biotecnologa moderna es optimizar determinados rendi-
mientos fisiolgico-metablicos y bioqumicos de sistemas biolgicos y utili-
zarlos en buenas condiciones econmicas. Como productores son apropiados
los microorganismos, de preferencia las bacterias y las levaduras, y en un futu-
ro no muy lejano, tambin los cultivos celulares y tisulares. A diferencia de lo
que ocurre en la sntesis orgnica, el reactor clula viva necesita para las bio-
rreacciones, nicamente fuentes fcilmente accesibles de hidrocarburos, nitr-
geno, minerales y oligoelementos; las posibilidades de utilizacin del potencial
de biosntesis, son muy amplias y ofrecen una cantera de invencin e inno-
vacin prcticamente no exploradas en la actualidad, ms que en unas peque-
simas parcelas (enzimas, hormonas, antibiticos, aminocidos, grasas, pro-
tenas, interfern, alcohol, hidratos de carbono, biogas con produccin de
energa, etc.).
El campo de la ingeniera gentica, comprende la tcnica de penetrar en la
clula viva, aislar la sustancia gentica responsable de la herencia y de la repro-
duccin y modificarla casi a medida.
A este fin, era, naturalmente, premisa indispensable el conocimiento de la
composicin gentica, que se llama genoma.
Esto se ha logrado y ahora la biblioteca biomolecular crece diariamente.
Pero durante mucho tiempo no hubo herramientas moleculares, con las que
fuese posible extraer o intercalar selectivamente una determinada informacin
hereditaria a partir de esta composicin, hasta que, no hace mucho tiempo, se
descubri que la naturaleza misma suministra tales instrumentos de corte, es
decir, los enzimas restrictivos y tambin los correspondientes enzimas cohesi-
vos en forma de ligasas para intercalar nuevos elementos de informacin gen-
tica. La tecnologa consiste fundamentalmente en aislar el genoma de un orga-
nismo, cortarlo en trozos diferentes, esperando que en uno de esos trozos del
genoma (DNA) se contenga el gen que va a expresar la protena. Una vez cor-
tado el DNA, los fragmentos resultantes se introducen en otro organismo
mucho ms simple, que puede ser un plsmido de una bacteria o un virus, para
luego una vez introducido en ese vector, analizar cul de todos los diferentes
virus o bacterias transformados (que contienen cada uno un fragmento de
DNA) es el que contiene el gen que se quiere buscar para ser expresado (Figu-
ra 12.7). Esta misma tcnica se emplea en la Terapia Gnica que no es otra
cosa que la transferencia de genes con fines teraputicos. Las enfermedades
hereditarias comprenden trastornos de muy diversa ndole en los que un gen
defectuoso determina que no se sintetice una protena particular o que se elabo-
re una anormal. Hay que insertar DNA exgeno utilizando vectores virales o
plsmidos. La terapia gnica est todava en sus albores, pero brinda la posibi-
lidad de lograr progresos importantes en la prevencin y tratamiento de nume-
rosas enfermedades entre las que destacan: la hipercolesterolemia familiar, el
enfisema pulmonar, la fibrosis qustica, inmunodeficiencia gentica o adquiri-
Figura 12.7. Clonaje de un gen: se intenta resumir de forma muy esquemtica los pasos para clo-
nar un gen (ver texto). Se fragmenta el genoma (DNA) de donde se quiere aislar el gen. Se unen los
fragmentos al genoma (DNA) de un vector, por ejemplo un virus o un plsmido y se introduce el
DNA mixto resultante en clulas en las que pueda expresarse
da, etc. En la Tabla 12.4 se detallan los genes potencialmente tiles para la tera-
pia gnica.
El instrumental de ciruga gentica ya conocido, se sigue ampliando y nos
pone en condiciones de variar casi a nuestro antojo la composicin molecular de
la informacin y de incorporarla por medio de la tcnica de transplante gentico a
los microorganismos, es decir, a las fbricas qumicas ms diminutas y, de este
modo, desencadenar y dirigir selectivamente la produccin de biomasa.
Con estas tcnicas se ha logrado producir ya a escala de laboratorio una serie
de hormonas peptdicas y otros polipptidos, entre los que cuentan la insulina, la
Tabla 12.4. Genes potencialmente tiles para la terapia gnica
(*) El lazo TAR se refiere a unas secuencias nucleotdicas cortas, diseadas para mimetizar la
regin TAR de los mRNA transcritos del HIV, con objeto de intentar el secuestro de la protena tran-
sactivadora tat de este virus.
hormona del crecimiento, los anticuerpos monoclonales como el OKT-3 destina-

do a prevenir el rechazo en el trasplante de rin, el pptido atrial natriurtico, el
factor de crecimiento epidrmico, la eritropoyetina, el factor VIII de coagulacin,
el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de
colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias
de macrfagos (M-CSF), la interleucina-2, la interleucina-3, el factor de necrosis
tumoral (TNF), el activador tisular del plasmingeno y el interfern, con ayuda de
bacterias o cepas de levaduras genticamente modificadas.
Probablemente aparezcan tambin nuevos aspectos en relacin con la medici-
na preventiva y con la obtencin de sueros y vacunas. Una vez que se conoce la
composicin molecular de los antgenos y se intercalan las informaciones genti-
cas en un microorganismo, ya no existe ningn obstculo para la obtencin fer-
mentativa y selectiva de antgenos especiales: como ejemplo puede mencionarse
aqu el antgeno de la malaria o de la hepatitis.
EL MEDICAMENTO EN EL CONTEXTO
DE LAS ACTUACIONES MDICAS
Al estudiar la evolucin de las actuaciones sanitarias a lo largo de los tiempos,

percibimos cmo en un principio, aquellas que tenan un carcter curativo, eran
distintas en su naturaleza de las preventivas, por lo cual, unas y otras estaban sepa-
radas, hasta que se comprob que para una mejor efectividad en la lucha contra las
enfermedades, las realizaciones de la Medicina Curativa y las de la Medicina Pre-
ventiva deberan compaginarse. No basta con la fusin de estos dos cuerpos de la
medicina, pues en una posterior etapa, habra que considerar la rehabilitacin de
aquellos que perdieron aptitudes fsicas o psquicas en enfermedad congnita o

adquirida, o por accidente.
La integracin del medicamento en estos tres niveles de actuaciones sanitarias
es obvia, por cuanto no solamente se le ha de considerar como un elemento cu-
rativo, sino tambin como un eficaz instrumento del que dispone la Medicina
Preventiva para sus fines. Buena prueba de ello, nos lo ofrecen las vacunas, la
seroterapia preventiva y la gammaglobulina-profilaxis y la quimioprofilaxis en las
enfermedades transmisibles, as como otras actuaciones preventivas por medio de
medicamentos en el campo de las enfermedades crnicas y mentales. El papel que
los frmacos juegan en los procesos de rehabilitacin, estriba en la necesidad de
recurrir a ellos ante los numerosos casos morbosos surgidos en el curso de los mis-
mos, de lo que las infecciones hospitalarias habidas en los centros de rehabilita-
cin son ejemplo de ello.
Las Medicinas Curativa, Preventiva y Rehabilitadora, por fin han de conver-
tirse en la Medicina Integral o Comprensiva de nuestros das, con el aporte de la
Medicina Social y el de la Educacin Sanitaria. Si la participacin del medica-
mento en aquellas tres, era en virtud de ser un medio de extraordinario valor con
el que lograr sus fines curativos, preventivos o rehabilitadores, respectivamente,
en estas otras dos ramas, el medicamentos ya no es un medio para sus logros, sino
un campo de estudio y actuacin por parte de las mismas.
As, la Medicina Social tratar, por medio de los correspondientes servicios de
la Seguridad Social y Asistencia Social, de prestar la adecuada asistencia far-
macutica, de forma que la adquisicin de medicamentos necesarios para el trata-
miento de las enfermedades no sea un hecho exclusivo de las clases pudientes.
Por su parte, la Educacin Sanitaria tiene, en materia medicamentosa, un gran
campo para orientar y educar al individuo y a la poblacin sobre la utilizacin de
los frmacos, en el sentido de que se vea en ellos la bipolaridad utilidad-toxicidad.
Sus objetivos seran en este terreno ensear a la colectividad a:
Utilizar los frmacos nicamente cuando sea preciso y no recurrir a su uso

sistemtico e irracional, reprimiendo la exigencia del enfermo para que el
mdico le prescriba medicamentos, muchas veces sin diagnstico previo,
reclamando recetas abundantes de medicamentos caros.
Mostrar el rgimen de vida tal que, manteniendo e incluso incrementando
la salud, haga innecesario el recurso de los medicamentos. Situada nuestra
reflexin en este orden de cosas, es objeto de la Educacin Sanitaria el
hacer ver a la colectividad la conveniencia de una vida sosegada, de un
rgimen alimenticio adecuado, relaciones y ambiente favorable, conducta
sana y en general de una forma de vida tal que no hagan necesario recurrir
a medios artificiales como los hipnticos, tranquilizantes y otros semejan-
tes que alejen al individuo de la concepcin positiva que actualmente se
tiene de la salud, que no slo implica la ausencia de las enfermedades, sino
el completo bienestar fsico, psquico y social.
La utilidad de las campaas de vacunacin y otras medidas farmacoterpi-
cas de carcter preventivo y extensibles a la totalidad de la poblacin.
Total necesidad de seguir las medicaciones prescritas por el mdico.

Los peligros de la automedicacin tales como la yatrogenia, el hecho de
que casi siempre es sintomtica y puede retrasar o impedir un tratamiento
etiolgico. La automedicacin llega a ser del 20-25% del consumo total de
medicamentos, frente al 10-15% de frmacos consumidos en el hospital y
60% por medio de receta en medicina ambulatoria.
Principios elementales sobre la conservacin y administracin de medica-
mentos en el hogar, bien entendido que, esto se hace aplicable a aquellos
encuadrados dentro de los necesarios para primeros auxilios, as como los
recetados por el mdico para un tratamiento y momento dados.
Las nefastas consecuencias de la farmacodependencia.
Con estas dos nuevas aportaciones, esquematizaremos la Medicina Integral

como un pentgono (Figura 12.8) cuyos lados sean:
Medicina Curativa.
Medicina Preventiva.
Medicina Rehabilitadora y Constructiva (que abarca todo lo que suponga
la mejora del sano).
Medicina Social.
Educacin Sanitaria.
EDUCACIN SANITARIA
Figura 12.8. Esquema de Medicina Integral

Dentro de este pentgono incluimos otro concntrico, cuyos lados son:
Farmacoterapia curativa.
Farmacoterapia Preventiva.
Farmacoterapia Constructiva-Rehabilitadora.
Educacin Sanitaria en materia de medicamentos.
Asistencia Farmacutica.
de forma que la salud, representada en el centro de la Figura 12.8, sera un logro

fruto de esos cinco cuerpos de actuaciones mdicas que han de pasar por sus
correspondientes en el campo de los medicamentos (vase Figura 12.8).
Esto nos lleva, en resumidas cuentas, a la conclusin de que las actuaciones
farmacoterpicas de distinto signo, se potencializan en el marco de una accin
conjunta entre s, con la asistencia farmacutica, educacin sanitaria sobre medi-
camentos y a su vez todas ellas, con las de las otras ramas de las ciencias y tcni-
cas sanitarias en general.
El gran dominio logrado por la humanidad en el terreno de las enfermedades
transmisibles, es un hecho que cabe atribuir no slo a los logros proporcionados
por los antibiticos y vacunas como generalmente se cree sino a la accin
conjunta de estos dos aportes y al encuadramiento de los mismos en el marco de
otras actuaciones: mejoras del medio ambiente, tcnicas de diagnstico en la
poblacin, controles de alimentos y aguas, etc. Por ello, las campaas contra las
diversas enfermedades, comprenden un vasto programa de operaciones de ndole
diversas, dentro del cual se potencializan cada uno de los elementos integrantes y
por tanto, la accin de los frmacos.
Consideracin que se tiene del medicamento
Como ya indicamos al principio de este captulo, el medicamento como

producto de la cultura est plenamente integrado en la mentalidad de la socie-
dad, de manera que se recurre a ellos con una mayor facilidad de la debida. Su uti-
lizacin se ha generalizado de tal manera, que la gente sabe, o mejor an, cree
saber, cundo recurrir a ellos, a qu tipo de especfico y en qu cantidad. Este tipo
de conocimientos son totalmente empricos, de manera que en determinados
momentos pueden dar con la solucin y en otros, producir verdaderos desastres.
El conocimiento cientfico de los frmacos se debe a un pequeo nmero de
especialistas, bajo cuya custodia permanece. Profesionalmente, los agruparemos
fundamentalmente en mdicos y farmacuticos. Aunque los rudimentos de un
concepto cientfico del medicamento, se han difundido cada vez ms entre la
mayora profana, mucha gente tiene tan pocos conocimientos cientficos de los
mismos, que llaman drogas milagrosas a los antibiticos y a otros frmacos. La
actitud comn del profano hacia el medicamento, no es distinta de la nuestra res-
pecto al resto de la ciencia; la aceptamos y damos por hecho los considerables
beneficios de su tecnologa, pero conocemos slo muy vagamente los pilares
cientficos sobre los que se basa. Por otra parte, los conocimientos farmacolgicos
y teraputicos del mdico son muy escasos, agravado el problema por el enorme
nmero de datos que acerca de los mismos hay que conocer.
Los conocimientos vagos que el profano tiene del medicamento, le pueden
venir de:
a) De un sanitario (mdico, farmacutico, ATS).

b) Del prospecto adjunto a las especialidades farmacuticas.
c) De otro profano (consejos o sugerencias de familiares y amigos).
d) Publicidad.
e) De su autoexperiencia a travs de usos anteriores del producto con buen
resultado.
f) Transmisin vertical a travs de generaciones de unas pautas de medicina
tradicional muchas veces natural (extractos, jugos, races, etc.).
Dentro de los casos comprendidos en el apartado a), la informacin que el far-

macutico titular de oficina de farmacia pueda dar al pblico, merece ciertas con-
sideraciones por ser tema de polmica. La gente en general, no cree que sea labor
del titular de farmacia el informarles acerca de los productos adecuados para sus
dolencias, como refleja la Tabla 12.5:
Tabla 12.5. Frecuencia con que la gente acude a los farmacuticos para
informarse sobre algn medicamento adecuado para sus dolencias
Frecuencia Porcentaje de poblacin
Muchas veces 2,3

Bastantes veces 11,0
Raras veces 34,1
Nunca 52,6
Por su parte, la frecuencia con que los farmacuticos informan a su clientela

sobre especficos, aparece recogida en la Tabla 12.6.
Tabla 12.6 Frecuencia con que los farmacuticos informan a su clientela

sobre especficos
Frecuencia Porcentaje de farmacuticos
Muy frecuentemente 8,8

Frecuentemente 24,6
A veces 54,5
Nunca 12,3
En consecuencia, se puede afirmar que esta modalidad por la que el profano

llega al conocimiento sobre medicamentos no est muy difundida. A este respec-
to, es de inters ver que los sectores ms familiarizados con la problemtica de las
farmacias son aquellos que consideran que el acto farmacutico no se limita exclu-
sivamente a la dispensacin. En el polo opuesto de esta opinin, se sitan los
mdicos y hospitales (Velasco, 1983; Garca, 1988; Lpez del Carre et al, 1987;
Ascunce et al., 1987; Altimiras et al, 1987).
Sirva como demostrativo de lo anterior la Tabla 12.7.
Tabla 12.7. Encuesta a personas relacionadas con la asistencia sanitaria, que se

pronuncian sobre qu consiste el acto farmacutico
A: Porcentaje de farmacuticos con oficina de farmacia.

B: Porcentaje de responsables de centros de distribucin de medicamentos.
C: Porcentaje de responsables de laboratorios farmacuticos.
D: Porcentaje de mdicos.
E: Porcentaje de responsables de hospitales.
En lo que respecta a la publicidad que sobre especficos llega directamente al

profano (t.v., peridicos, revistas) digamos que se encuentra muy limitada por las
autoridades sanitarias, por cuanto pueden dar lugar a malas interpretaciones. En
encuesta a la poblacin sobre este tipo de publicidad, se obtuvieron los datos que
aparecen en la Tabla 12.8.
Tabla 12.8. Encuesta sobre la necesidad de la publicidad de frmacos
Juicio* Porcentaje de poblacin
Es necesaria 11,4
Es innecesaria 39,2
Es perjudicial 35,6
Otra respuesta 13,8
* La opinin que la juzga ms innecesaria y hasta perjudicial, se da entre los niveles culturales ms
altos.
Aunque el conocimiento por parte del profano depende del conocimiento

cientfico del medicamento y viene informado desde sus perspectivas generales,
es de por s muy imperfecto, tanto en detalles como en generalidades.
El especialista, evala la eficacia de un frmaco en base a los conocimientos
que posee, si bien la casustica sea una importante fuente de informacin. El pro-
fano cambia notablemente su consideracin respecto a un medicamento determi-
nado. Ello es debido a que su enfermedad le condiciona emocionalmente, de for-
ma que su opinin sobre tal medicamento ser subjetiva en el sentido de que si
cura es bueno, y si no cura, es malo. Lo que no sabe es que en cualquier enferme-
dad, la complejidad de los factores biolgicos que entran en juego es tan variable,
que puede hacer fracasar medicaciones tenidas como infalibles. Hay frmacos que
tienen su accin beneficiosa despus de un tratamiento continuado, por lo que en
tales casos, para el profano tal tratamiento es malo en sus comienzos y muy bue-
no a la vista de los resultados finales. Un especialista (un mdico, un farmacuti-
co) tendr una opinin de ese medicamento sustancialmente distinta y en virtud de
los conocimientos que posea.
La volubilidad de opinin del profano respecto a un medicamento se hace
ver en las automedicaciones de las afecciones que le acontecen con frecuencia.
En un momento dado se autorreceta un especfico que l considera infalible por-
que le fue bien en un proceso anterior que tuvo y que en los sntomas era muy
semejante al que ahora siente. Pero puede ser que se trate de otra enfermedad, o
que siendo la misma haya una serie de factores adicionales, que hagan que ese
medicamento resulte ineficaz o que incluso est contraindicado o que el trata-
miento no se instaur a tiempo. En cualquier caso, ese individuo tendr un mal
concepto en lo sucesivo de un medicamento que en otros tiempos consider de
una alta eficacia.
Una gran parte de enfermos y profanos, tiene una gran confianza en sus mdi-
cos, motivada en parte, porque la perspectiva cultural del enfermo considera la
enfermedad como un fenmeno que requiere conocimientos especiales y, ello lle-
va a depender a los profanos de los buenos oficios de los profesionales, hasta el
punto que creen que los medicamentos que les receta el mdico son buenos por el
simple hecho de quien los prescribe. Esa persona, no dudar cuando se halle ante
un conocido en recomendarle ese mismo medicamento ante sntomas semejantes
a los de su enfermedad, y aducir que se le recomend el mdico X.
Como ya indicamos, los frmacos al mismo tiempo que deben ser considera-
dos como agentes teraputicos, lo son tambin potencialmente peligrosos por su
toxicidad en mayor o menor grado. Ello motiva que muchos enfermos despus de
una medicacin continuada, en la que no experimentan sntomas de mejora,
entran en un estado de alarma por cuanto no ven ms que la parte negativa del
medicamento, el cual en un momento dado pueda llegar a intoxicarle. A partir de
ese momento, la consideracin que tendr del mismo ser como la de un veneno
(aunque no haya experimentado sntomas de intoxicacin) y su reaccin ms habi-
tual consistir en el abandono de la medicacin.
En general, podemos afirmar, que el equilibrio psicolgico de una persona es
fcilmente alterado y perturbado por el hecho dramtico de la enfermedad. Ello
explicara la subjetividad y volubilidad que el enfermo tiene con los medica-
mentos.
INFORMACIN EN MATERIA DE MEDICAMENTOS
Informacin al mdico
La utilizacin racional de los medicamentos exige a todo mdico disponer de

fuentes de informacin que le permitan una actitud teraputica racional, basada en
la evaluacin de los beneficios y de los riesgos, si se debe tratar o no farmacolgi-
camente, eleccin de medicamento y posologa. Para ello el mdico tiene que
conocer los siguientes aspectos acerca de los medicamentos que prescribe:
Identificacin: origen, qumica, grupo teraputico al que pertenece, etc.

Farmacocintica: liberacin, absorcin, distribucin, biotransformacin y
eliminacin.
Farmacodinamia: mecanismo de accin y acciones farmacolgicas.
Toxicidad, efectos no deseados, interacciones medicamentosas, tratamien-
to en caso de intoxicacin, etc.
Indicaciones, contraindicaciones, su eficacia comparada con otros trata-
mientos.
Preparados, vas de administracin, dosificacin, precio, naturaleza de los
excipientes, etc.
Las fuentes de informacin farmacolgica de acuerdo con su origen, se divi-

den en comerciales y no comerciales.
Las fuentes de informacin comercial, proporcionadas por la industria far-
macutica, se hacen cargo del mdico desde el fin de su formacin universitaria e
incluso antes y le acompaan a lo largo de todo su ejercicio profesional; destacan
las siguientes fuentes comerciales: visitas de los representantes de las casas far-
macuticas, publicidad en cartas o revistas mdicas, muestras, monografas, listas
de medicamentos, etc. Salvo algunas casas comerciales serias, que consideran la
importancia de transmitir una informacin slida y verdaderamente formativa, se
impone cierta prudencia ante la informacin farmacoteraputica de origen comer-
cial (Erill, 1981; Carvajal et al., 1988; Castillo, 1987).
Las fuentes de informacin no comercial son consultadas raramente por el
mdico en ejercicio, a pesar de su superior calidad cientfica; se publica mucho
sobre farmacologa y el mdico se siente abrumado ante su impresionante volu-
men, por ello slo vamos a citar algunas fuentes tiles:
a) En primer lugar es fundamental la lectura de un buen tratado de farmaco-

loga sistemtica. Existen excelentes libros espaoles y extranjeros que el mdico
debe consultar y renovar cada cinco aos.
b) En segundo lugar, es importante disponer de un buen texto de teraputica,
aconsejo cualquiera de los siguientes:
Foz M, Erill S, Soler C: Teraputica en medicina interna. 2.a edic, Barcelona,

Doyma, 1987.
Fabre J. Teraputica mdica. Buenos Aires, Ateneo, 1982.

Perrault MH, Laplanche C. Elements de therapeutique. Pars, Flammarion,
8.a edic, 1977.
Enciclopedia Mdica Quirrgica en 10 volmenes revisados cada ao. Pars,
Editions Techniques.
Speight TM. Avery's drug treatment. 4.a ed., Adis Press, Sydney, Aukland,
1997.
Clairborne-Dunagan W, Ridner ML. Manual de teraputica mdica. Barcelo-
na, Salvat Editores, 7.a edic, 1990.
Rakel RE. Conn's Current therapy 1990. Philadelphia, Saunders Co, 1990.
Lorenzo-Velzquez B. Formulario con sus fundamentos de teraputica clni-
ca. Madrid, Editorial Oteo, 15.a ed., 1980.
Alstead S, Macgregor AG y Girwood RH. Textbook of Medical treatment.
London, Churchill-Livingstone, 14th ed., 1978.
Ramsey PG, Larson EB. Manual de teraputica mdica, 3.a edicin. Madrid,
Interamericana McGraw-Hill, 1999.
c) Para informacin monogrfica de medicamentos, es importante disponer

de obras tales como:
Martindale: The Extra Pharmacopeia. London, Pharmaceutical Press, 32th

Edition (1999); obra exhaustiva de la que se debe poseer la ltima edicin.
Lechat P et al. Dictionnaire de medicaments principaux. Pars, Masson et Ci
(1982); se limita a los medicamentos bsicos en lnea con la seleccin de Medica-
mentos esenciales de la OMS.
Dentro de esta lnea est la Gua farmacolgica para la asistencia prima-
ria editada por el Ministerio de Sanidad en 1987. Las Farmacopeas Inglesa y
Norteamericana, constituyen una excelente fuente de informacin para los
medicamentos clsicos, as como el Ama Drug Evaluation. En 1989 el Ministe-
rio de Sanidad y Consumo ha traducido la ltima edicin de la Farmacopea
Norteamericana al castellano, actualizando su contenido (Laporte y Arnau,
1982).
d) Es importante consultar algunas publicaciones peridicas tales como

Drugs and Therapeutics Bulletin, Medical Letter, Farmacoterapia, Revistas gene-
rales como Lancet, Nouvelle Presse Medicales, British Medical Journal, New
England Journal of Medicine, etc., que traen excelentes trabajos en el campo de la
farmacologa. Es paradjico como dice Melmon, que los mtodos de
diagnstico hayan alcanzado un nivel tcnico refinado, mientras que el tratamien-
to se basa an demasiado a menudo, en impresiones y en sentimientos y en una
publicidad no crtica y a veces engaosa. (Melmon KL, Morelli HF: Clinical
pharmacology, 3rd Edition. New York, McGraw-Hill Co., 1992).
Informacin al paciente
Los ciudadanos son cada vez ms conscientes de la importancia de disponer

de informacin clara y veraz sobre los bienes que consumen y muestran particular
inters por la relacionada con la salud y, en concreto, con los productos farmacu-
ticos.
Por ello, y en cierto modo presionados por las organizaciones europeas de
consumidores, la Comisin de la CE ha reunido recientemente en Bruselas a
expertos comunitarios de la industria farmacutica (estaban representados tanto
los fabricantes de especialidades de prescripcin como los de publicitarias) y de
las asociaciones antes mencionadas: BEUC (Bureau Europen des Unions des
Consommateurs), para estudiar desde distintos ngulos el tipo de informacin que
se est proporcionando al paciente, si es suficiente y si existen mecanismos para
mejorarla (Garca, 1988).
Entre los canales de informacin posibles figura uno especialmente importan-
te, porque llega inevitablemente al consumidor de medicamentos: el prospecto. En
todos los pases de la CEE, a excepcin de Gran Bretaa y los Pases Bajos, don-
de tienen sistemas de distribucin diferentes, es obligatorio incluir, junto con el
material de acondicionamiento, ciertos datos sobre el producto que, en general,
son revisados previamente por las autoridades. Los prospectos, y en esto coinci-
den todos los participantes de la consulta, suelen resultar incomprensibles para el
enfermo que, indudablemente, los lee. Un estudio llevado a cabo por el Insalud en
1986 demostraba que el 80 por 100 lo hace habitualmente. Si bien el prospecto
debe tener un carcter cientfico y no promocional, es importante no sobreestimar
los conocimientos mdicos de los enfermos, que suelen ser reducidos, como se
deduce de una encuesta realizada en EEUU entre una poblacin que haba supe-
rado la formacin secundaria, en la que el 20 por 100 de los entrevistados no
conocan el significado de la palabra crnico.
Este problema se ha intentado solucionar en algunos pases como, por ejem-
plo, en Alemania, donde se hizo una experiencia piloto redactando la mitad del
prospecto con la terminologa habitual ya que se destinaba al mdico y far-
macutico y la otra parte era una versin simplificada e inteligible dirigida la
paciente.
La informacin contenida en el prospecto suele ser, en general, vaga y poco
concreta, dando lugar a interpretacin diversas y a veces errneas; es muy habitual
encontrar recomendaciones como las siguientes: tomar preferentemente antes de
las comidas sin precisar si se trata de algunos minutos o de una hora, como ocu-
rre en algunos antibiticos, u otras como no utilizar durante periodos prolonga-
dos sin especificar la duracin de los mismos.
Los efectos secundarios tienen que exponerse de forma exacta y como nor-
malmente se hace comprensible para el consumidor. No se puede hablar de
hipokalemia, pues es un trmino cientfico difcil de entender para el no exper-
to, cuando sera ms eficaz referirse a debilidad muscular, que es una consecuen-
cia directa de la deficiencia de potasio. Por supuesto, es importante no ocultar nin-
guna de las consecuencias indeseables que pudiera traer consigo el uso de algunos
medicamentos, porque conducira a la prdida total de confianza en el prospecto

por parte del paciente.
Tambin se ha debatido en Bruselas la conveniencia de dar una informacin
completa sobre algunas enfermedades, as como los problemas ticos que puedan
derivarse de este hecho y en el caso de que lo fuera, de qu manera habra que faci-
litarla.
La posologa no siempre se presenta de forma clara, tanto en su contenido
como en su forma. Sera interesante al respecto que apareciera con caracteres
mayores, palabras subrayadas, colores, recuadros, etctera. En cuanto al captulo
advertencias, BEUC seal que deberan figurar al principio los casos en los
que no se recomienda el uso de un determinado frmaco, as como las razones que
hacen que se desaconseje; el consumidor rechaza el bombardeo con excesivos
datos; por el contrario, quiere conocer los argumentos de los ms significativos.
En lo que se refiere a declaracin de la frmula de la especialidad, BEUC
seal el inters de que se haga referencia a los excipientes, ya que pueden estar
contraindicados en algunos enfermos, como ocurre con la glucosa en diabticos o
la lactosa en aquellos que padecen el sndrome de intolerancia a este azcar
(Gonzlez y Gonzlez, 1984).
Considerando todas las deficiencias que presentan los prospectos, los consu-
midores presentaron un modelo, cuyo objetivo era proporcionar la informacin
que en su opinin necesita el paciente y que inclua los puntos que se citan a con-
tinuacin:
El nombre del medicamento.

Su finalidad.
De qu modo puede el paciente juzgar su eficacia, as como detectar que
el medicamento es ineficaz y cmo reaccionar ante este supuesto caso.
En qu circunstancias no se debe tomar ese producto.
Cules son las consecuencias de abandonar el tratamiento demasiado
pronto o de no seguir la pauta teraputica establecida.
Dosis de frmaco por toma y por da, modo de administracin y momento
exacto.
Advertencias razonada sobre las actividades en que la utilizacin combi-
nada del medicamento con otros, con alimentos, alcohol y otras sustancias
es contraproducente.
Precauciones de uso en grupos especiales: lactantes, embarazadas, muje-
res en periodo de lactancia, ancianos, etctera.
Efectos secundarios, forma de reconocerlos y cmo reaccionar ante ellos.
Medidas que se deben tomar en caso de sobredosis accidental.
Cmo dejar el tratamiento cuando ste entrae riesgos de habituacin.
Temperatura, lugar y condiciones de conservacin de la especialidad.
El contenido de un prospecto diseado especialmente para el paciente debe ser

lo suficientemente claro como para que ste lo siga y pueda reaccionar correcta-
mente ante los problemas que puedan surgir.
Por ello, sera interesante que el prospecto se elaborara conjuntamente por

mdicos, farmacuticos, expertos de la industria y con los consumidores (Lpez
del Carre et al, 1967; Gaspar y Caro et al, 1987).
En el apartado Consideracin que se tiene del medicamento se ha comenta-
do la informacin que el farmacutico titular de oficina de farmacia puede dar la
pblico. Es un tema objeto de polmica, aunque la informacin al paciente mejo-
ra el cumplimiento teraputico (Ascunce et al, 1987; Velasco 1983a; Girona y
Camela, 1986) y muchos farmacuticos clnicos consideran que ste es uno de sus
ms importantes cometidos; a pesar de la falta de apoyo institucional en gran
nmero de hospitales (Altimiras et al., 1987; Ascunce et al., 1987; Carre, 1990;
Bogaert et al, 1989; Boada et al, 1989).
El Ministerio de Sanidad y Consumo en 1992 edit la obra: Informacin de
Medicamentos: Consejos al paciente, traduccin de la USP DI norteamericana de
1991,1 lth Edition, que reparti gratuitamente a todas las Asociaciones de Consu-
midores y Usuarios que est en franca contradiccin con las normas de sencillez y
claridad expuestas en los prrafos anteriores y con una informacin farmacolgi-
ca muy superior a la que reciben los alumnos del nuevo plan de estudios de Medi-
cina en Farmacologa y Teraputica.
SELECCIN DE MEDICAMENTOS ESENCIALES
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS), en su Informe Tcnico n. 615,

public una seleccin de medicamentos esenciales, es decir, un mnimo arsenal
teraputico para aquellos pases que por motivos econmicos o por carecer de una
industria farmacutica propia, tienen que cuidar el orden de prioridades en los
medicamentos que han de importar. Pero ste no es el caso de los pases desarro-
llados con una industria farmacutica adecuada. En modo alguno puede creerse
que con los 200 medicamentos de la OMS basta y sobra para curar todas las enfer-
medades.. Esta lista no es ms que el arsenal teraputico mnimo exigible y deja
fuera muchos frmacos tiles y ampliamente utilizados. La publicacin de esta
lista ha creado una gran confusin, los alumnos de Farmacologa creen que slo
hay que explicar estas 200 sustancias (hay que tener en cuenta que en Farma-
cologa deben explicarse sustancias que producen farmacodependencia y son
ampliamente consumidas cafena, tabaco, etanol, etc.. Muchos alumnos pro-
testan despus de haber aprobado la asignatura por el hecho de no habrseles
explicado en tercer curso sustancias introducidas con posterioridad en el arsenal
teraputico). En los medios sanitarios de nuestro pas se piensa que hay que redu-
cir drsticamente el nmero de medicamentos, adems ha dado lugar a la publica-
cin de algunos libros de marcado carcter oportunista y escaso rigor cientfico.
Se olvida algo fundamental y es que el descubrimiento de nuevas sustancias qu-
micas ha ampliado nuestros conocimientos sobre la bioqumica y fisiologa de los
seres vivos, pinsese a este respecto en la caracterizacin de los nuevos subtipos
de receptores muscarnicos, dopaminrgicos, alfa, etc., en la farmacologa de los
antagonistas del calcio, etc., adems es fundamental continuar investigando sobre
nuevas sustancias, ms activas, menos txicas, ms selectivas, etc. Hay que racio-
nalizar la prescripcin, pero ningn formulario de hospital en Espaa se limita a
incluir nicamente los 200 medicamentos de la OMS (Rodrguez, 1988; Salva,
1982; Alfonso San Juan, 1981; Lunde, 1982; Laurence, 1982; Rodrguez, 1988;
Grvas, 1989).
CUMPLIMIENTO O DOCILIDAD TERAPUTICA
Este trmino (traduccin de la palabra inglesa Compliance), se refiere al cum-

plimiento de las prescripciones mdicas por parte de los pacientes. La falta de
cumplimiento de la prescripcin se debe a la incapacidad de tomar el medicamen-
to correcto a la dosis adecuada y en el momento preciso (Duran y Figuerola,
1987). Segn Cuskey y Litt, 1980, se calcula que el incumplimiento en la pobla-
cin peditrica es de alrededor del 50%, variando hasta un 20%-80% segn las
series. Se debe sospechar de l, cuando la respuesta al tratamiento parece insatis-
factoria o bien los lgicos efectos secundarios no aparecen. Generalmente ocurre
en los controles ambulatorios (Portugal et al, 1986; Myerts y Calvert, 1984;
Suchman y Matthews, 198B; Litt, 1985; Haynes et al, 1977).
Es importante en ocasiones determinar el cumplimiento o no de un rgimen
teraputico cuando hay dudas. Esto se puede hacer mediante:
a) Anlisis de los niveles de frmaco en los lquidos orgnicos y algunos teji-

dos (Chaput de Saintonge, 1977; Johnston y McDeust, 1978; Puche y Mota, 1985;
Castillo, 1987). Se aconseja determinar los niveles plasmticos en casos sospe-
chosos de nios que toman: anticonvulsivantes, salicilatos, digoxina, fenotiacinas
y teofilina.
Se puede estudiar tambin su concentracin en orina, en los sometidos a medi-
camentos del tipo de la penicilina, fenotiacinas, isoniacida, salicilatos y otros
antiinflamatorios (cido mefenmico, etc.). Incluso es aconsejable hacer determi-
naciones salivares de anticonvulsivantes y litio.
En todos los casos recomendamos realizar estudios tanto cualitativos o cuan-
titativos, sin previo aviso al paciente, a la madre o al nio (dependiendo de la
edad).
b) Entrevista. A veces dependiendo de la medicacin, es til preguntar: Dga-
me lo que siente al tomar la medicina, observando la certeza de la respuesta
(Martn Snchez et al, 1988; Finney et al, 1985).
c) Contaje de los comprimidos o cpsulas. Consiste en hacer traer a la con-
sulta el envase de la medicacin prescrita (o bien el mdico puede objetivarlo en
la casa del paciente si es una visita domiciliaria). Aplicndose la siguiente frmu-
la que mide el cumplimiento (Asplund et al, 1984):
La Tabla 12.8 resume los principales mtodos de valoracin del cumplimien-

to (Duran y Figuerola, 1988; Roth et al, 1970; Mucklow y Dollery, 1978; Porter,
1969; Haynes, 1976; Figuerola et al, 1986; Feely et al, 1987; Gehmacher, 1982;
Sagals et al., 1990).
El incumplimiento se relaciona en la mayora de los estudios con mltiples
factores: las caractersticas del rgimen teraputico, del paciente, de la familia, de
la enfermedad, de la relacin mdico-paciente, etc. Aconsejndose para evitarlo:
simplificar los regmenes teraputicos, educacin del paciente, emplear envases-
calendario, incrementar la supervisin del tratamiento, etc. (Lucker, 1984; Hamil-
ton-Miller, 1984; Stark et al, 1975; Foerster et al, 1985; Bellamy et al, 1984;
Mucklow y Dollery 1978; Raskin, 1985; Meager et al, 1985; Pullar et al, 1988;
Lambert y Buchanan, 1985; Peck y Knig, 1985; Vallve et al, 1983; Duran y
Figuerola, 1988; Dirks et al, 1987; Editorial Lancet, 1990; Wandless y Davie,
1977; Laekeman, 1984; Sagales et al, 1990; Lucena, 1983; Litt y Cuskey, 1980,
Wade, 1979).
CONCLUSIN
En este captulo he revisado muy someramente la importancia sociolgica

del medicamento, un bien de carcter sanitario alrededor del cual giran una serie
de intereses econmicos y sociales que es necesario contemplar y coordinar, que
influye de forma decisiva en la relacin mdico-paciente. El medicamento acta
como coartada moral de una conducta sanitaria individual y colectiva incorrec-
ta. Los medicamentos nos curan enfermedades que no hubiramos debido adqui-
rir y que contraemos porque no adoptamos personal o socialmente las medidas
de prevencin adecuadas. El medicamento justifica psicolgicamente la escasez
de esfuerzos para establecer una medicina preventiva y un saneamiento que le
Tabla 12.9. Mtodos de valoracin del cumplimiento
1. Mtodos directos.
1.1. Monitorizacin de los niveles plasmticos.
1.2. Medicin de la excrecin urinaria de los frmacos o sus metabolitos.
1.3. Empleo de marcadores.
1.4. Cuantificacin de las concentraciones salivares.
1.5. Deteccin en cabellos y unas.
1.6. Identificacin de los frmacos o sus metabolitos en el aire espirado.
1.7. Deteccin en heces, sudor, semen y lgrimas.
2. Mtodos indirectos.
2.1. Informe verbal o escrito del paciente, familiares, enfermeras y mdicos.
2.2. Recuento de comprimidos o cpsulas.
2.3. Resultado del tratamiento.
2.4. Aparicin de efectos indeseables.
haran en muchos casos innecesario. Socialmente acta mitigando el dao que la

actuacin social, la educacin sanitaria y la medicina preventiva deberan haber
evitado.
Quiero concienciar al mdico que la prescripcin de un medicamento no es
un acto trivial y automtico en el que son numerosos los errores. En la mayor par-
te de los casos, no es el consumidor el enfermo, sino el mdico que decide el tra-
tamiento y elige el medicamento para su paciente; a ste ltimo o a la Seguridad
Social les corresponde pagar la factura, creando una situacin muy singular, ori-
ginando problemas desconocidos en otras ramas de la produccin distintas de la
industria farmacutica, cuyo volumen de negocio ocupa el primer lugar entre las
ramas de la industria qumica. En Espaa los gastos de farmacia en 1982, se
sitan en el 20% del presupuesto total de asistencia sanitaria de la Seguridad
Social.
La farmacologa estudia la interaccin entre molculas qumicas y molculas
biolgicas y el conocimiento de esta interaccin puede ser til para ayudar en la
curacin, alivio o consuelo del enfermo. Desde Schmiedeberg se conoce que las
modificaciones que imprimen los frmacos en los organismos vivos son siempre
de ndole cuantitativa y que no restauran la integridad de las clulas lesionadas por
la enfermedad; segn los asclepiadas griegos la enfermedad es un desequilibrio o
una alteracin de la armona de la naturaleza, y los frmacos en algunas ocasiones
pueden contribuir a restablecer dicho equilibrio.
En los ltimos cincuenta aos, nuevos medicamentos han proliferado con tal
rapidez que la vida til de un agente incluido en la lista de los ms prescritos pue-
de establecerse en aos o a lo ms en dcadas. Uno de los resultados de este ver-
tiginosos ajuste es el hecho de que la mayora de los medicamentos son descu-
biertos y caracterizados por la industria farmacutica y no por los laboratorios
acadmicos. Una razn para esta tendencia es que la investigacin farmacolgica
contempornea requiere una afluencia mayor de recursos multidisciplinarios en
Biologa Molecular, Qumica, Farmacologa, Toxicologa, Medicina clnica, etc.
ms de lo que cualquier laboratorio y departamento acadmico modesto podra
razonablemente comtemplar. Los costes y la ganancia potencial financiera han
contribuido ms a la bsqueda de nuevos medicamentos.
Se ha calculado que por cada 10.000 molculas probadas slo 10 alcanzan la
etapa de notificacin de un medicamento en investigacin. Entonces se inician los
estudios en seres humanos para evaluar su seguridad y su eficacia y es probable
que de estas diez molculas slo una se convertir en un medicamento nuevo.
Cada vez es ms difcil desarrollar nuevas sustancias debido a que cada vez se exi-
ge ms eficacia y mayor seguridad.
Utilizando tcnicas de recombinacin de ADN ha sido posible obtener la
secuencia de aminocidos de las subunidades de algunos receptores de los princi-
pales neurotransmisores. Ha sido posible clonar el gen que codifica este receptor
y expresarlo en oocitos de rana en su forma funcional. La profundizacin en el
campo de la patologa de los receptores tendr importantes consecuencias dentro
de muy pocos aos. El conocimiento detallado de la estructura de los receptores
permitir en muy poco tiempo el diseo de frmacos asistido por ordenador. La
biologa molecular ha logrado en esta ltima dcada avances absolutamente insos-

pechados, por lo que si las circunstancias econmicas no lo impiden estamos a las
puertas de una nueva revolucin teraputica de mayor intensidad que la que tuvo
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13
Tcnicas instrumentales in vitro
SUMARIO: CARACTERSTICAS DEL BAO DE RGANOS Y MONTAJE DEL PRE-

PARADO.OBTENCIN DEL LEON AISLADO DE COBAYA.OBTENCIN
DEL TERO AISLADO DE RATA.OBTENCIN DEL CONDUCTO DEFE-
RENTE AISLADO DE RATA.CLCULOS FARMACOLGICOS DE RGANO
AISLADO. Clculo del pA2. Clculo de la CI50 molar.BIBLIOGRAFA.
CARACTERSTICAS DEL BAO DE RGANOS

Y MONTAJE DEL PREPARADO
En esencia, la realizacin de experimentos en rgano aislado exige los si-
guientes elementos o componentes (Figura 13.1):
Copa que contiene el rgano y el lquido nutricio.
Reservorio de lquido nutricio (termostatado y gaseado).
Recipiente central y circuitos para el reparto de agua termostatada y del
oxgeno. Los orgenes de estos circuitos de tubos son, respectivamente, un
termostato provisto de sistema de bombeo y una bala de carbgeno (95%
de O2 y 5% de CO2) dotada de regulador de presin.
Punto fijo de soporte del rgano en el interior de la copa.
Instrumentos de medicin de los eventos mecnicos: transductor y regis-
trador.
Sistema metlico de soporte (parrilla de mesa o pared) de todas las estruc-
turas antes mencionadas.
El sistema de registro que se utiliza es un trasductor de fuerza o isotnico que
traduce los cambios de tensin muscular en cambios de resistencia en un puente
de Wheatstone, y por tanto, en cambios de corriente elctrica, amplificables y
registrables en un polgrafo.
Figura 13.1. Esquema del montaje de las preparaciones
OBTENCIN DEL LEON AISLADO DE COBAYA
Se emplean cobayas del animalario de entre 250 y 400 gramos de peso y de

ambos sexos. Se mantienen en ayunas durante las 24 horas previas al experimen-
to para evitar la presencia de restos fecales en el interior del leon.
Dichos animales se sacrifican por dislocacin cervical y posterior desangrado
mediante la seccin de las arterias del cuello. Una vez abierto el abdomen y des-
cartada una porcin de unos 10-15 cm ms prximos al ciego, el leon es trans-
portado a una placa de Petri que contiene lquido nutricio a temperatura de 37C.
Se escoge un trozo de unos 3-5 cm de longitud y se le libera cuidadosamente de
adherencias, evitando por todos los medios la excesiva manipulacin y movi-
miento del leon. Con la ayuda de una pipeta, se hace pasar suavemente una
corriente de lquido nutricio a travs de la luz del tubo intestinal para limpiar abso-
TCNICAS INSTRUMENTALES IN VITRO 289
lutamente todo rastro de materias fecales. Las piezas de tejido que no van a ser
usadas inmediatamente pueden ser guardadas durante varias horas en lquido
nutricio limpio, en nevera a baja temperatura (menos de 20C).
A continuacin se procede a la ligadura de los extremos del trozo del intesti-
no seleccionado sin ocluir la luz, y se le dispone longitudinalmente en una copa de
rganos de 10 ml de capacidad, que contiene el lquido nutricio a temperatura de
37C y gaseado con carbgeno, a una velocidad aproximada de 5-8 burbujas/se-
gundo (Figura 13.2).
El extremo superior del rgano se fija al sistema de registro, que en puede ser
un trasductor fuerza-desplazamiento UF-1, y el extremo inferior al soporte del
fondo de la copa. El rgano debe unirse al trasductor bajo una tensin de 1 gramo
(Staff of Edinburgh, 1970; lvarez et al., 1981), ya que una tensin excesiva pue-
de producir un dao irreparable al tejido. El sistema de registro que se utiliza habi-
tualmente es un polgrafo.
El abdomen se abre y se identifica la unin leo-cecal, en dicho punto el leon se corta y se

transfiere a una placa de Petri que contiene solucin de Tyrode.
Una vez seccionado y lavado el trozo de leon se introduce en un bao de rganos que
contiene solucin de Tyrode a 37C y con aireacin de carbgeno.
Figura 13.2. Preparacin de leon aislado de cobaya
El periodo de estabilizacin dura unos 30-45 minutos durante los cuales se

procede a lavar la preparacin unas 3-4 veces (Tabla 13.1).
OBTENCIN DEL TERO AISLADO DE RATA
Se utilizan ratas vrgenes del animalario, de peso comprendido entre 180-250

gramos. La rata debe estar en fase de estro, estado que se induce, 24 horas antes del
experimento, mediante la inyeccin de una dosis de 0,5 mg/Kg de peso corporal de
benzoato de estradiol. De esta manera, el tero presenta una mayor sensibilidad.
El animal es sacrificado por dislocacin cervical y posterior desangrado de las
arterias del cuello. Se abre la cavidad abdominal y se ponen al descubierto los dos
cuernos del tero de rata. Se seccionan y se transfieren a una placa de Petri que con-
tiene solucin de Jaln, la cual es similar a la de Locke, pero contiene una menor con-
centracin de iones de calcio. Los dos cuernos son separados y liberados de grasa y
adherencias. Despus se liga a sus extremos el hilo de sutura. La solucin de Jaln
evita la posibilidad de motilidad espontnea. Se trabaja a una temperatura de 3l lC.
Una vez en el bao de rganos, se fija el tero a un trasductor fuerza-desplazamiento
mediante el hilo de sutura a una tensin de 1 gramo, y se airea con carbgeno (Jaln
etal., 1945; Staff of Edinburgh, 1970; Velasco y Gonzlez, 1985) (Figura 13.3).
Tabla 13.1. Caractersticas de la preparacin leon aislado de cobaya
(Staff of Edinburgh, 1970).

Se abre el abdomen y se aparta el intestino, para apreciar los dos cuernos del tero, los
cuales se encuentran largos y enrojecidos si el animal est en fase estrognica. Despus
se seccionan los dos cuernos y se transfieren a una placa de Petri que contiene solucin de
jaln para eliminar las adherencias.
Figura 13.3. Preparacin del tero aislado de rata
La preparacin se deja estabilizar durante 30-45 minutos con lavados regula-

res. Como sistema de inscripcin se utiliza un polgrafo. (Tabla 13.2).
OBTENCIN DEL CONDUCTO DEFERENTE AISLADO DE RATA
Se utilizan ratas macho del animalario de un peso comprendido entre 180-

250 gramos. El animal es sacrificado por dislocacin cervical y posterior desan-
grado de las arterias del cuello. Se hace una incisin a nivel de las bolsas escro-
tales y se pone al descubierto el testculo. Sobre ste, se encuentra una formacin
alargada que es el epiddimo; de la porcin ms delgada de este epiddimo, con-
tina un cordn blanquecino que va a desembocar en la prstata; este cordn es
el conducto deferente. La diseccin debe incluir la porcin que va desde la cola
del epiddimo hasta su desembocadura en la prstata. Se coloca el rgano en una
cpsula de Petri con solucin de Krebs a 31SC y se limpia de su grasa envolven-
te y adherencias. Se hacen dos ligaduras en sus dos extremos. El extremo ms
grueso se ata en la varilla del oxigenador y el otro se fija a un transductor fuerza-
Tabla 13.2. Caractersticas de la preparacin tero aislado de rata
desplazamiento con una tensin de 1 gramo, y se airea con carbgeno (Kitchen,

1984) (Figura 13.4).
Se deja estabilizarla preparacin durante 30-45 minutos con lavados regulares.
Como sistema de inscripcin se utiliza un polgrafo LETICA UNIGRAF 1000-
100 ISO. (Tabla 13.3)
CLCULOS FARMACOLGICOS DEL RGANO AISLADO
Clculo del pA2
Se realizan curvas dosis-respuesta graduales con los distintos agonistas y se

calcula la recta de regresin correspondiente a las dosis comprendidas entre el
25% y el 75% del efecto mximo mediante el mtodo de los mnimos cuadrados
(Tallarida y Jacob, 1979). Por interpolacin de la recta, fue calculada la dosis efi-
caz 50, expresada en molaridad (DE50), para los agonistas utilizados en las prepa-
raciones biolgicas.
A continuacin se repite la curva dosis-respuesta a los agonistas en presencia
de diferentes concentraciones de frmaco estudiado y, posteriormente, se calcula
la recta de regresin correspondiente a las dosis comprendidas entre el 25 y el
75% del efecto mximo. Por interpolacin de la recta, se halla la dosis eficaz 50
(DE50) en presencia de las diferentes concentraciones del frmaco, que como
sealamos anteriormente fueron por lo menos tres.
Posteriormente fueron calculadas las razones de dosis x-1; x = A/a, correspon-
dientes a las diversas concentraciones de cada antagonista. Es decir, las concen-
Se realiza una incisin en las bolsas escrotales, se pone al descubierto el testculo. Sobre el
testculo se encuentra el epiddimo. De la porcin ms delgada del epiddimo contina un
cordn blanquecino que va a desembocar en la prstata. Este cordn es el conducto defe-
rente se diseca y se transfiere a una cpsula de Petri con solucin de Krebs a 31 C, se lim-
pia de su grasa envolvente y adherencias mesentricas y se monta en la copa de rganos.
Figura 13.4. Preparacin del conducto deferente de rata
Tabla 13.3. Caractersticas de la preparacin conducto deferente aislado de cobaya
(Kitchen, 1984).
traciones de acetilcolina o histamina que producen el mismo efecto en ausencia

(a) o en presencia (A) del antagonismo competitivo.
Segn el mtodo de Arunlakshana y Schild (1959) se ha hallado el pAx. Para
ello se ha calculado previamente la relacin:
donde A/a es la razn de dosis,

B es la concentracin molar del antagonista,
m la pendiente de la recta, y
b el trmino independiente o, lo que es lo mismo, la ordenada en el origen
Se calcula para cada frmaco la linearidad de la relacin:
mediante el coeficiente de correlacin y se determina el trmino independiente (b)

y la pendiente de la recta (m) (Tallarida y Murray, 1981), la cual tiene el valor de
1 cuando el antagonismo es de tipo competitivo.
A partir de esta ecuacin,
se han calculado los valores del pA2, pA10, as como su diferencia pA2 pA10, que
es un ndice del carcter competitivo (pA2 pA10 = 0,95), o no competitivo
(0,95) del antagonista (Velasco y Gonzlez, 1985).
Se han calculado tambin los errores estndar de la media (E.S.M.) para la
pendiente (m), ordenada en origen (b) y pA2, utilizando para ello las siguientes
expresiones matemticas (Tallarida y Murray, 1981):
m = pendiente de la recta b = trmino independiente

N = nmero de datos yi = valores tericos de las y1
y = media de las yi x = media de las xi
Tambin se calculan los intervalos de confianza, que vara para cada n-2 gra-
dos de libertad, siendo n el nmero de datos.
Por ltimo, se han calculado los valores de la constante de afinidad de cada
antagonista competitivo Kv emplendose la expresin:
Clculo de la CI50 molar
Se determinan los porcentajes de inhibicin que producen diversas concentra-

ciones del frmaco frente a la contraccin mxima del leon de cobaya o bien de
la relajacin mxima del tero de rata (para el antagonismo antihistamnico Hj),
inducidas por dosis mximas (dosis 100%) de acetilcolina o histamina, y por
interpolacin en la recta de regresin, logaritmo decimal de inhibicin del efecto
mximo. Se ha hallado la concentracin inhibitoria 50 molar (CI50) correspon-
diente. Para cada frmaco se ha comprobado la linearidad de la recta mediante el
clculo del coeficiente de correlacin.
A partir de la CI50 molar, se calcul el valor pD2 utilizando la expresin:
Por ltimo, se ha calculado la constante de afinidad para cada antagonista no

competitivo, Kinc, segn la expresin siguiente:
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14
Efecto de frmacos sobre corazn
aislado de conejo
SUMARIO: INTRODUCCIN.OBJETIVOS.MATERIAL Y MTODOS. Material.

Montaje de la preparacin. Valoracin. Frmacos.RESULTADOS Y DISCU-
SIN.BIBLIOGRAFA.
INTRODUCCIN
La accin directa de frmacos sobre el corazn se estudia mejor in vitro que

in vivo, ya que se suprimen las influencias nerviosas. El corazn perfundido de
conejo constituye una preparacin muy adecuada para observar el efecto de
frmacos sobre frecuencia, fuerza de contraccin y flujo coronario, permitiendo
observar los efectos de simpaticomimticos, parasimpaticomimticos, anti-
colinrgicos, glucsidos cardiacos, antiarrtmicos, vasodilatadores coronarios,
iones, etc.
OBJETIVOS
1. Observar el efecto de frmacos simpaticomimticos, parasimpaticomim-

ticos, anticolinrgicos, analpticos, cardiotnicos y antiarrtmicos sobre las pro-
piedades cronotrpica e inotrpica del corazn.
2. Observar el efecto de los iones potasio, calcio, magnesio y bario sobre la
frecuencia y fuerza de contraccin cardiacas.
3. Observar el efecto de antianginosos y vasoconstrictores sobre el flujo
coronario.
MATERIAL Y MTODOS
Material
Conejo de 3-4 Kg de peso corporal.

Instrumental quirrgico.
Pipetas de 0,1, 1 y 10 ml.
Vaso de precipitados.
Solucin Ringer-Locke 3 litros.
Soluciones de partida de los frmacos.
Aparato de Langendorff.
Sistema de Registro.
Montaje de la preparacin
Se inyecta heparina (1.000 U) al conejo en la vena marginal para prevenir la

formacin de cogulos que impediran el buen funcionamiento de la preparacin.
Se sacrifica al animal mediante un golpe en la cabeza y posterior desangrado. Se
abre la cavidad torcica, se eviscera el corazn y se sumerge inmediatamente en
un vaso de precipitados con solucin Ringer-Locke oxigenada a 37C, presio-
nando con suavidad para eliminar la sangre, se diseca cuidadosamente la aorta
introduciendo la cnula en su interior y se sujeta fuertemente con un hilo. Una
vez fijada la cnula, se atraviesa la punta del corazn con un alfiler curvado o con
una pequea pinza de garfio que se conecta al sistema de registro, la sujecin del
msculo ventricular debe ser exclusivamente externa sin penetrar en la cavidad y
se comienza la perfusin con solucin Ringer-Locke oxigenada a 379C, evitando
la presencia de burbujas de aire en la aorta como se muestra en la Figura 14.1. La
presin del lquido de perfusin cierra la vlvula artica y el lquido entra por las
arterias coronarias y sale por el seno coronario, de forma que es posible medir el
flujo coronario. La cnula artica tiene dos tubuladuras laterales, en una se colo-
ca un termmetro y a travs de la otra se administran los frmacos mediante
inyeccin.
La velocidad ms recomendable de registro es de 1 centmetro/segundo.
Dejar quince minutos de reposo.
Se puede observar el efecto de los iones (calcio, magnesio, bario, potasio),
simpaticomimticos (adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, dopamina),
parasimpaticomimticos (acetilcolina), parasimpaticolticos (atropina), tni-
cos cardiacos (ouabana, estrofantsido K), cafena, analpticos (cardiazol,
coramina, doxapram), vasodilatadores (verapamilo), vasoconstrictores (vaso-
presina), etc.
EFECTO DE FRMACOS SOBRE CORAZN AISLADO DE CONEJO 299
Figura 14.1. Aparato para la perfusin del corazn aislado de mamfero. R = frasco de Mariotte
que contiene la solucin nutricia; B = bao termosttico para controlar la temperatura; M = manme-
tro de mercurio; U = jeringa para administracin de frmacos; T = termmetro; H = corazn; L = sis-
tema de registro
Valoracin
Se registrar la funcin cardiaca y en flujo coronario en condiciones normales,

obtenindose una grfica para su anlisis.
Posteriormente se estudia el efecto de las modificaciones producidas por los
frmacos.
Frmacos
Los frmacos se administrarn en la tubuladura lateral de la cnula artica.
Se administra:
Adrenalina bitartrato 106 g/ml
Isoprenalina clorhidrato 106 g/ml
Noradrenalina bitartrato 106 g/ml
Propranolol clorhidrato 5 x 106 g/ml
Acetilcolina cloruro 2 x 107 g/ml
Atropina sulfato 104 g/ml
Histamina diclorhidrato 2,5 x 105 g/ml
Vasopresina 0,08 U.I./ml
Cafena 103 g/ml
Coramina o niketamida 2 x 104 g/ml
Ouabana 106 g/ml
RESULTADOS Y DISCUSIN
1. Registro normal.
2. Observacin de la frecuencia, fuerza de contraccin y flujo coronario, as
como las modificaciones que los frmacos inducen sobre estos parmetros.
En la Figura 14.2 tomada del trabajo de Lorenzo P, Mediavilla A, Moreno A,
Castrillo M. Algunos aspectos farmacolgicos del nitroprusiato sdico, Arch Ins
Corazn aislado de conejo. Preparacin de Langendorff. Lquido nutricio: Krebs bicarbonata-

do con 0,01 M de glucosa. Oxigenacin con carbgeno. En A y NA, adrenalina 106 y nora-
drenalina 106 respectivamente. En NS + NA y NS + A, nitroprusiato sdico noradrenalina y
nitroprusiato sdico adrenalina mezcladas in vitro y aadidas a la preparacin. En NO2Na
+ NA, nitrito sdico + noradrenalina mezcladas in vitro y aadidas a la preparacin.
Figura 14.2. Corazn aislado de mamfero. Preparacin de Langendorf. Tomado de Lorenzo, P. et
al., Arch Ins Farm Exp (Medicina), 23: 1-51, 1971.
EFECTO DE FRMACOS SOBRE CORAZN AISLADO DE CONEJO 301
Farm Exp (Medicina), 1971, 23: 1-51, se observa el efecto de adrenalina y nora-
drenalina sobre el corazn aislado de conejo y la interaccin del nitroprusiato de
sodio con estas dos catecolaminas.
En la Figura 14.3 se reproducen unos dibujos que esquematizan el efecto de
diversas sustancias sobre la preparacin de corazn aislado de conejo tcnica de
Langendorff.
Figura 14.3. Efecto de diversos iones, ouabana, neurotransmisores y teofilina sobre frecuencia
y fuerza de contraccin en msculo cardiaco perfundido de conejo mediante la tcnica de Lan-
gendorff. E = epinefrina; Iso = isoprenalina; prop. = propranolol; Ach = acetilcolina
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Wepierre J. Manual de farmacologa general y molecular. Mxico, Barcelona, Masson,
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ndice alfabtico de materias
ABC, 71 3-5AMP cclico, 178

Abel, 11 Anestsicos locales, 213, 214
Absorcin, 28 Antiepilpticos, 214
Accin, Antiarrtmicos, 214, 215
antiinfecciosa, 89 Antagonismo, 129, 190
farmacolgica, 87 competitivo, 129, 191
permisiva, 90, 184 farmacolgico, 191
Aceites esenciales, 21 fisiolgico, 129,190
Acetilcolina, 176 funcional, 190
cidos, 157 no competitivo, 129, 192
Aclaramiento, 72 qumico, 129, 190
Acridina, 167 Antagonista
Actividad, competitivo, 90,186, 191
intrnseca, 176,186 no competitivo, 90
termodinmica, 159,160 Antdotos, 108
Adenilato ciclasa, 178 Aprikalim, 205
Aditivo, 198 rea bajo la curva, 71
Aditivos alimentarios, 120 Ariens, 172
Administracin de frmacos, 74 Asignacin, 16
Afinidad, 90, 186 Asistencia mdica, 239
Agonista, Asociacin molecular, 227
parcial, 90,186 Aspartato, 176
perfecto, 90, 186 AUC, 71
Alcaloides, 20 Automedicacin, 235
Alcoholes, 156
Aldehidos, 156 Bao de rganos, 287
Alergia medicamentosa, 123 Barnices, 32
Alopata, 10 Barrera,
Aminas, 156 hematoenceflica, 42
4-Aminopiridina, 216 hematolicuoral, 43
306 NDICE ALFABTICO DE MATERIAS
Barrera licuorenceflica, 43 Consumo de medicamentos, 241

placentaria, 46 Costes de los medicamentos, 249
Benzofurano, 167 Cumplimiento teraputico, 272
Benzoimidazol, 167 Curva acumulativa, 92
Benzoisotiazol, 167 Curva cuantal, 91,93, 186
Benzoisoxazol, 167 Curva dosis-efecto, 91, 186
Benzopirano, 167 Curva gradual, 93, 186, 187
Benzopirazol, 167 Curva integral, 92
Benzotiadiazina, 168 Curva todo o nada, 91,186
Benzotiazol, 167 Curva cualitativa, 91, 186
Benzotiopirano, 167 Cushny, 11
Benzoxazol, 167
Bernard, Claude, 10 Dale, 11
Bimakalim, 205 DCI, 14
Bioactivacin, 53 Demulcente, 88
Biodisponibilidad, 73 Dependencia fsica, 114
Bioinactivacin, 53 Dependencia psquica, 114
Biotecnologa, 258 Depresin, 88
Biotransformacn, 53 Depuracin, 72
Buchheim, 10 Desarrollo de un frmaco, 225
Desplazamiento de hidruros, 158
Caducidad de medicamentos, 18 Detoxicacin, 53
Calmodulina, 181,206 Diacilglicerol, 180
Canales de calcio, 206 3,4-Diaminopiridina, 206
Canales inicos, 176, 201 Diazxido, 205
Canales de potasio, 204 Difusin facilitada, 24, 28
Canales de sodio, 212 Difusin pasiva, 24, 25
Carbazol, 167 Dilling regla de, 95
Carcinognesis, 228 Diltiacn, 211
Celikalim, 205 Dimetilacetamida, 31
Ceras, 21 Dimetilformamida, 31
Cetonas, 156 Dimetilsulfxido, 31
CI50, 295 DMSO, 31
Cinaricina, 211 Dioxano, 168
Cintica lineal, 68 Disociacin molecular, 227
Cintica no lineal, 70 Distribucin, 37
Citocromo P450, 54, 56 DL50,112
Clark, 172 Docilidad teraputica, 272
Clark regla de, 107 Dosis letal, 112
Clonacin, 259 Dosis letal media, 112
Cdigos, 14 Down regulation, 91, 184
Coeficiente de particin, 164
Compartimiento, 37, 68 EDRF, 181
Concentracin inhibitoria50, 295 Efecto,
Conducto deferente de rata, 291 colateral, 101, 248
Constantes de velocidad, 68 farmacolgico, 87
Contaminacin atmosfrica, 121, 122 secundario, 102, 248
Contaminacin de las aguas, 122 Eficacia, 90, 186
Corazn de conejo, 297 Ehrlich, 11,171
NDICE ALFABTICO DE MATERIAS 307
Eicosanoides, 181 Fijacin estereoespecfica, 193

Eliminacin, 48, 50 Fleming, 11
Eliminacin biliar, 49 Flunaricina, 211
Eliminacin renal, 48 Forma galnica, 224
Emplastos, 32 Frmula magistral, 224
Emulsiones, 34 Fosfoinostidos, 180
Enlace covalente, 162, 163 Fosfolipasa A2, 181
Enlace electrovalente, 162 Fosforilacin de protenas, 183
Enlace hidrofbico, 163 Fraude cientfico, 246
Enlace de hidrgeno, 162, 163 Friedman, regla de, 95
Enlace inico, 162, 163 Ftalazina, 168
Ensayo clnico, 229 Furano, 167
Especialidad farmacutica, 224
Estimulacin, 88 GABA, 176
Excipiente, 224 Genricos, 255
Expansin enzimtica, 115 Glicina, 176
Glicsidos, 20
Farmacocintica, 8, 67 Glucsidos, 20
fetal, 142 Glutamato, 176
Farmacodependencia, 113 Gomas, 21
Farmacodinamia, 8 Grimm, ley de, 158
Farmacodinamia general, 87 Grupos alqulicos, 156
Farmacoeconoma, 233 Grupos apolares, 155
Farmacologa, Grupos polares, 155
aplicada, 8 Guanilato ciclasa, 181
bioqumica, 5, 6
clnica, 6, 7, 8 Halgenos, 155, 157
concepto, 1 Hepatotoxicidad, 103, 150
fisiolgica, 6 Hernando, 12
fuentes, 12 Herxheimer reaccin de, 106
geritrica, 146 Heterociclos, 156, 167
historia, 9 Hipersensibilidad, 248
molecular, 6, 7 Homeopata, 10
mtodo, 8 Hughlings-Jackson ley de, 88
peditrica, 143
Farmacognosia, 7 Idiosincrasia, 98, 99,101, 248
Frmacos me too, 227 Ileon de cobaya, 288
Farmacotecnia, 8, 23 Imidazol, 167
Farmacoterapia, 8 Imidazolidina, 168
Farmacotesaurismosis, 41 Imidazolina, 168
Fase I, 230 Incompatibilidades fsicas, 126
Fase II, 230 Incompatibilidades qumicas, 126
Fase III, 230 Incompatibilidad de ritmo, 130
Fase IV, 230 ndice teraputico, 112
Fenazina, 168 Indol, 167
Fenoles, 156 Induccin enzimtica, 63
Fenoparoxazina, 168 Informacin biomdica, 14
Fenotiazina, 168 Informacin al paciente, 269
Ferguson principio de, 89,159 Informacin de medicamentos, 267
Inhibidores de biotransformacin, 62 Nihilismo teraputico, 10

Inscripcin, 16 NMDA, 178
Instruccin, 16 NO, 181
Insuficiencia heptica, 98, 149 Nombre,
Insuficiencia renal, 98, 148 comercial, 14
Interacciones farmacocinticas, 127 genrico, 14
Interacciones farmacodinmicas, 128 qumico, 14
Interacciones medicamentosas, 125, 248 registrado, 14
Interacciones nutrientes-medicamentos, 131 Ncleos aromticos, 156
Internalizacin, 183, 184, 185
Intoxicaciones: tratamiento, 107 rgano aislado, 287
IP3, 180, 181 Origen de los medicamentos, 19
Iproveratril, 211 Oxazol, 167
Irritacin, 88 Oxido ntrico, 181
Isomera, 157
Isoquinolina, 167 pA2, 172, 192, 292
Isosterismo, 158 PA1O, 192
Isotiazol, 167 Parmetros electrnicos, 165
Isoxazol, 167 Parmetros estricos, 165
Paroxazina, 168
Lactancia y frmacos, 145 Pastas, 33
LADME, 23, 24 Patch-clamp, 208
Langendorff aparato de, 298 Patologa de receptores, 184
Langley, 11,89, 171 pD2, 172
Lemakalim, 205 pD2, 172, 193
Ley del medicamento, 223 Perfusin endovenosa, 76
Lineweaver-Burk expresin de, 187 Picolina, 167
Lociones, 33, 34 Pinacidil, 205
Loewi, 11 Pirano, 167
Pirazol, 167
Magendie, 10 Piperidina, 167
Manipulacin molecular, 227 Piperazina, 168
Materia mdica, 7 Pirazina, 168
Materia prima, 224 Piridazina, 168
Medicamentos esenciales, 271 Piridina, 167
Medicamento prefabricado, 224 Pirimidina, 168
Meyer, 11 Pinol, 167
Meyer y Overton teora de, 164 Pirrolidina, 167
Mibefradil, 211 Pirrolina, 167
Michaelis-Menten ecuacin de, 187 pKa,25
Minoxidil, 205 Plaguicidas, 119, 120
Modelo, 67 Polifarmacia, 240
Modelos farmacocinticos, 73 Polvos, 32
Monitorizacin de frmacos, 81, 84 Pomadas, 33
Morfolina, 168 Potenciacin, 129, 198
Mutagnesis, 228 Prescripcin, 16
Preparado oficinal, 224
Nicorandil, 205 Preposicin, 16
Nifedipino, 211 Probit, 92, 93
NDICE ALFABTICO DE MATERIAS 309
Proteccin, 88 Toxicidad, 101

Protenas G, 178 aguda, 228
Protenas plasmticas, 38 crnica, 228
Pruebas de seguridad, 228 subaguda, 228
Pseudoexcitacin, 88 Toxicologa, 101
Pterina, 168 ambiental, 119
Purina, 168 experimental, 112,228
Taninos, 21
Quinazolina, 168 Taquifilaxia, 97
Quinolina, 167 Teora del ajuste inducido, 197
Quinoxalina, 168 Teora de la ocupacin, 196
Teora de la perturbacin macromolecu-
Reaccin adversa medicamentosa, 247 lar, 197
Receptor, 90, 171 Teora de la velocidad, 197
nicotnico, 178 Teraputica, 8
NMDA, 178 Terapia gnica, 258
Receta, 15 Teratgenos mayores, 143, 144
Redistribucin, 47 Teratgenos menores, 143
Reemplazo, 89 Teratogenia, 106, 142
Regulacin heterloga, 90, 184 Tetraetilamonio, 206
Regulacin homologa, 90, 184 Tiazol, 167
Regulacin de receptores, 90,184 Tiofeno, 167
Relacin estructura-actividad, 153 Tionina, 168
Relacin estructura-actividad cualitativa, Tiopirano, 167
155 Tioxanteno, 167
Relacin estructura-actividad cuantitativa, Tolerancia, 97, 114
164 Transcripcin DNA, 183
Requisitos legales, 16 Transporte activo, 24,27
Resinas, 21 Tratamiento tipos, 15
Triazina, 168
Scatchard representacin de, 195
Schmiedeberg, 10 Up regulation, 91, 184
Screening, 226 Uso racional del medicamento, 233
Segundos mensajeros, 178 tero de rata, 290
Seleccin de medicamentos, 271
Sensibilizacin, 130 van del Waals-London fuerzas de, 163
Serendipia, 154, 226 Vd,71
Signatura, 16 Verapamil, 211
Sinergismo, 128, 198 Va,
Sntesis racional, 227 bucal, 30
Sobredosificacin, 101, 248 conjuntival, 34
Solimn, 11 cutnea, 31
Soluciones, 34 genitourinaria, 34
Starkenstein regla de, 95 intraarticular, 36
Sumacin, 129,198 intramuscular, 36
Sustancias inorgnicas, 157 intrasea, 37
Superinfeccin, 106 intraperitoneal, 36
Suscripcin, 16 intrapleural, 36
Sustancia medicinal, 224 intrarraqudea, 37
Va, Va,
intratecal, 37 sublingual, 30
sublingual, 30
intravenosa, 36 mediatas
mediatas, 28
oral, 28 aparente
Volumen de distribucin
aparente (Vd(V
de distribucin ), d71
), 71
rectal, 30 , ,_
respiratoria, 31 Xanteno, 167
subcutnea, 36 Yatrogenia, 245
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Alfonso Velasco Martn

1. Introduccin a la Farmacologa General ............................................. 1

Relacin de los principales libros de farmacologa general .................. 303

ndice alfabtico de materias..................................................................... 305

En 1970 el profesor Lorenzo-Velzquez me pidi que elaborara un libro de

loga General asequibles y fciles de encontrar, de algunos de ellos existen tra-

Mojados (Valladolid), 16 de diciembre del ao 2000

Alfonso Velasco Martn

SUMARIO: CONCEPTO.ORIENTACIONES ACTUALES DE LA FARMACOLOGA

Se denomina concepto a los pensamientos ms irreductibles y elementales en

se puede limitar para el mdico a aquellos aspectos que proporcionan la base

1. Estructura y propiedades de las sustancias que forman el armazn de

En la Figura 2.1, tomada del tratado de Bioqumica, de Cantarow and Schepartz

Las potencialidades bioqumicas de la clula estn regidas por su composicin

1. En el diagnstico de las enfermedades usando las sustancias qumicas en

Estamos lejos todava de aplicar los conocimientos farmacolgicos en la reso-

ORIENTACIONES ACTUALES DE LA FARMACOLOGA

Dentro de la Farmacologa experimental se puede considerar que existen en el

Dentro de la primera tendencia, Farmacologa fisiolgica, son clsicos los tra-

ce su biotransformacin, si no se sabe qu enzimas le modifican en el organismo.

1. Reconocimiento de la actividad biolgica de una droga cruda.

La Farmacologa se subdivide en:

Farmacotecnia o farmacia, que entiende en la conveniente preparacin de los

La Farmacologa es una ciencia fundamentalmente descriptiva que utiliza la

ca que en sus avances depende de los de las matemticas, fsica y qumica. Es

EVOLUCIN HISTRICA DE LA FARMACOLOGA

La historia de la medicina se divide en dos grandes pocas: poca emprico-

introdujeron en Europa gran nmero de drogas procedentes del Nuevo Mundo y

Desarrollo de la Farmacologa como ciencia

La Farmacologa no poda desarrollarse como ciencia hasta que no lo hiciera

En el apartado sobre las fuentes nos hacemos la pregunta: dnde buscar el

Figura 1.3. Sistemas de Informacin Biomdica. (Datos de Stokes y Hayes, modificados).

NOMENCLATURA DE LOS FRMACOS

Los frmacos tienen los siguientes nombres: nmero de cdigo o designacin

CATEGORAS DE LOS MEDICAMENTOS

Los medicamentos, desde el punto de vista de la prescripcin, se clasifican en:

Se habla de tratamiento etiolgico, causal o curativo cuando se puede com-

La prescripcin de los medicamentos se ha simplificado considerablemente en

pblico que es, en casos pertinentes puede quedar a disposicin de la autoridad

Se entiende por receta mdica un documento normalizado por el cual los

10 de septiembre y 13 de octubre de 1976, y para medicamentos que incluyan estu-

Caducidad y conservacin de los medicamentos

Siguiendo las recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud, se ha

especialidad; la caducidad referida al mes corresponde al ltimo da del mes

Significado de los smbolos que aparecen en el cartonaje

Los smbolos que aparecen en los envases de los productos farmacuticos y su

Especialidad a conservar a temperatura entre 2 y 8o C (almacenaje en el

ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS

Se da el nombre de droga o material farmacutico a los medicamentos tal

modificaciones en su molcula para tratar de mejorar sus propiedades, y se tiene

PRINCIPIOS ACTIVOS DE LAS DROGAS

aglicona o genina, que suele ser el componente responsable de la actividad farma-

Gonzlez Martnez de Zarate JL. Farmacologa: Concepto, mtodo, fuentes y programa.