Gaceta Mdica de Mxico.

2013;149:220-8
2013;149 artculo de revisin

Polimorfismos de un solo nucletido (SNP):

implicaciones funcionales de los SNP reguladores
(rSNP) y de los SNP-ARN estructurales (srSNP)
en enfermedades complejas
Julin Ramrez-Bello1,Gilberto Vargas-Alarcn2, Carlos Tovilla-Zrate3 y Jos Manuel Fragoso2*
1Laboratorio de Inmunogenmica y Enfermedades Metablicas, Instituto Nacional de Medicina Genmica. Mxico, D.F.; 2Departamento
de Biologa Molecular, Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. Mxico, D.F.; 3Divisin Acadmica Multidisciplinaria de Comacalco,
Universidad Jurez Autnoma. Tabasco, Tab., Mxico

Resumen
Los polimorfismos de un solo nucletido (SNP) representan a las variantes genticas ms comnmente encontradas
en el genoma humano. Debido a su amplia distribucin, estos polimorfismos se localizan en cualquier parte de la
estructura de los genes y el genoma. Los SNP que tienen implicaciones funcionales sobre los niveles de expresin
gnica se denominan SNP reguladores (rSNP), mientras que los que alteran la traduccin de los ARN mensajeros
(ARNm), el corte y empalme, la eficiencia para potenciar o inhibir el corte y empalme, la estabilidad de los ARNm y la
funcin de las protenas (sin alterar su estructura) se denominan SNP ARN estructurales (srSNP). Diversos estudios
han documentado la importancia funcional de los rSNP y srSNP en el desarrollo de enfermedades comunes como
hipertensin arterial (HTA), obesidad, artritis reumatoide, enfermedad arterial coronaria, entre otras. El objetivo de este
artculo es hacer una revisin bibliogrfica actualizada de los SNP funcionales (rSNP y srSNP) que tiene efecto en la
funcin del gen, ARNm, protenas y que se asocian con diversas enfermedades complejas.

Palabras clave: Polimorfismo. rSNP. srSNP. Susceptibilidad.

Abstract
Single nucleotide polymorphisms (SNPs) represent to the genetics variant most common founded in the human genome.
These polymorphisms have a wide distribution and can found in any region of gene or mRNA, the SNPs that have
functional implications on the levels of gene expression are called regulatory SNPs (rSNPs), while those that affect
translation, splicing, efficiency to enhance or inhibit the alternative, mRNA stability and protein function (without altering
its structure), they are called structural RNA SNPs (srSNPs). Several studies have identified to these polymorphisms
associated with different common diseases e.g. hypertension, obesity, rheumatoid arthritis and coronary artery disease.
The aim of this review is to discuss the functional implication of rSNPs and srSNPs in the common diseases.

Key words: Polymorphism. rSNPs. srSNPs. Susceptibility.

Correspondencia:
*Jos Manuel Fragoso
Departamento de Biologa Molecular
Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez
Juan Badiano, 1
Col. Seccin XVI, Del. Tlalpan, C.P. 14080, Mxico, D.F.
Fecha de recepcin en versin modificada: 03-12-2012
E-mail: [email protected]
Fecha de aceptacin: 12-12-2012

220
 J. Ramrez-Bello, et al.: rSNP y srSNP en enfermedades complejas

Introduccin importante en el desarrollo de enfermedades comu-

nes debido a que constituyen SNP funcionales, los
cuales pueden afectar al gen, al ARNm de genes que
Las enfermedades comunes como la HTA, sndro- sintetizan protenas y a las misma protenas. El obje-
me metablico, obesidad, diabetes mellitus tipo 2 tivo del artculo es revisar el efecto de los SNP fun-
(DMT2), asma y las enfermedades autoinmunes como cionales encontrados en el promotor de los genes y
el lupus eritematoso generalizado (LEG), artritis reu- en la estructura de los ARNm de genes que sintetizan
matoide (AR), entre otras, tienen un origen multifacto- protenas y como estos se asocian con patologas
rial, es decir, que para que se desarrollen se requiere complejas.
de la participacin e interaccin de mltiples genes de
baja penetrancia y factores ambientales encontrados Clasificacin de los polimorfismos
en cada poblacin1-5. Estas patologas complejas no de un solo nucletido funcionales,
tienen un patrn de herencia definido como s lo tie- localizacin gentica y su asociacin
nen las enfermedades mendelianas6. A pesar de con enfermedades complejas
esto, se sabe que el componente gentico y variantes
comunes tipo SNP desempean un papel determi- De acuerdo con su importancia funcional y su
nante en el desarrollo de estas patologas multifacto- amplia localizacin, ya sea en la estructura del gen
riales1-5. El primer borrador de la secuencia del geno- o del ARNm de los genes que sintetizan protenas,
ma humano publicado por dos grupos independientes los SNP funcionales se han dividido en rSNP, srSNP
en 2001, no solo puso de manifiesto la secuencia de y SNP codificantes (cSNP). Cada uno de ellos pue-
pares de bases que componen al ADN, la cartografa de afectar, en ltimo trmino, a la cantidad y acti-
y un nmero reducido de genes, sino que tambin vidad de las protenas codificadas en los respectivos
report una gran cantidad de variantes genticas genes (Fig. 1)17,18. Los rSNP se encuentran en los
comunes. Por un lado, el consorcio pblico report promotores de los genes que sintetizan protenas y
1.4 millones, mientras que el privado un poco ms de afectan a los niveles de expresin gnica (Fig. 2)4,17-20,
2 millones de variantes tipo SNP7-9. Un hallazgo sor- mientras que los srSNP se encuentran tanto en los
prendente fue encontrar una gran similitud entre dos ARNm primarios (transcritos que contienen intrones)
genomas humanos; cualquiera de estos comparten un como en los secundarios (transcritos que ya no con-
99.9% de identidad en su secuencia, mientras que el tienen intrones), esto incluye a las regiones no tradu-
resto constituye la variabilidad gentica y fenotpica cidas (5UTR y 3UTR), regiones intrnicas y codifican-
entre individuos. La variabilidad gentica se ha rela- tes (sin que ocurra un cambio de aminocido),
cionado principalmente con los SNP, y estos con la llegando a afectar a la estructura y funcin de los ARN,
susceptibilidad a padecer diversas enfermedades co- incluyendo el corte y empalme, la regulacin de la
munes10-14. As, estos polimorfismos representan a los traduccin de los ARNm a protenas, la funcionalidad
marcadores genticos ms ampliamente distribuidos de las protenas y la estabilidad de los ARNm, la po-
en el genoma humano. Actualmente se han descrito liadenilacin de los ARNm (Fig. 2), entre otros proce-
ms de 10 millones de SNP, aunque se ha estimado sos biolgicos normales de las clulas-tejidos4,17,18.
que existen aproximadamente 20 millones de ellos, Finalmente, los cSNP se encuentran en los exones y
alcanzando una distribucin de aproximadamente un se subdividen en sinnimos (si el cambio de nucleti-
SNP por cada 100-300 nucletidos14-16. La base de do no cambia aminocido)21 y no sinnimos (si el cam-
datos de SNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/ bio de nucletido cambia un aminocido). De estos
SNP/) constantemente se actualiza con nuevos geno- ltimos no se hablar en esta revisin, aunque existen
mas secuenciados, como los de J. Watson y C. Venter, varios ejemplos del impacto que representa cambiar
entre otros. Dicha base de datos muestra el nmero un aminocido a otro y como estos participan en el
de SNP ubicados en el genoma humano, el cambio de desarrollo de patologas multifactoriales22,23. De esta
alelo de cada polimorfismo, su distribucin allica y manera, los polimorfismos funcionalmente importan-
genotpica en las diferentes poblaciones (caucsica, tes se han empleado como marcadores genticos
africana, asitica, mexicana residente de Los ngeles, para evaluar su papel biolgico en el desarrollo de
CA, entre otras), as como tambin la ubicacin de diversas enfermedades complejas u otros rasgos
estos SNP dentro y fuera de la estructura de los ge- complejos que incluyen al asma, DMT2, HTA, AR,
nes16. Algunos SNP desempean un papel biolgico LEG, dislipemias y respuesta a tratamiento1-5,17-24.
221
 Gaceta Mdica de Mxico. 2013;149

SNP funcionales
Cromosoma 1 G A G G T T C A A A A T T G G T C G T A C T C C G T A A A T C
Cromosoma 1 G A G G T T C A A A A T T A G T C G T A C T C C G T A A A T C
Cromosoma 1 G A G G T T C A A A A T T A G T C G T A C T C C G T A A A T C
Cromosoma 1 G A G G T T C A A A A T T G G T C G T A C T C C G T A A A T C

A cSNP B rSNP C srSNP

Funcin de la Niveles de Traduccin, corte y

protena expresin empalme, estabilidad
de los ARN, etc

Alteracin en la cantidad y actividad

de la protena

Figura 1. Clasificacin de los SNP funcionales. Los SNP funcionales se dividen en tres grupos: a) los cSNP sinnimos (el nucletido no
cambia aminocido) y no sinnimos (el nucletido cambia aminocido) que se encuentran en los exones (vase texto); b) en rSNP si
afectan a la expresin gnica, y c) los srSNP si afectan a la estructura y funcin de los ARNm de genes que sintetizan protenas.

A B
Afecta a la expresin gnica Afecta al corte y empalme y la generacin
de isoformas de las protenas

AAGC G/T GCC SNP G/T GCTC C/G GG SNP C/G

ADN
Promotor E1 I1 E2 I2 E3 I4 E4

Cap
AUG UAG AAA ARNm

5'UTR Regin codificante 3'UTR PoliA

GCGCT T/A CG SNP T/A CTTA A/C CG SNP A/C CACG G/A GG SNP G/A

C Afecta a la traduccin D Afecta a la funcin de la protena E Afecta a la estabilidad

del ARNm sin cambiar aminocido del ARNm
(vase texto)

Figura 2. Efecto funcional de los rSNP. Los rSNP ubicados en el ADN pueden afectar a los niveles de expresin si estn en el promotor
(A). Si los SNP funcionales se encuentran en la estructura de los ARNm pueden afectar al corte y empalme si se encuentran en los intrones-
exones (B), la traduccin del ARNm a protenas (C) si se encuentran en la regin 5UTR, y aunque existen pocos reportes se ha observado
que SNP funcionales ubicados en regiones codificantes y que no cambian aminocidos tienen un papel importante en la funcin de la
protena (D); finalmente, SNP ubicados en la regin 3UTR pueden afectar a la estructura y estabilidad del ARNm (E). UTR: regin no
traducida; E: exn; I: intrn; AUG: sitio de inicio de la traduccin; UAG: codn de paro.
222
 J. Ramrez-Bello, et al.: rSNP y srSNP en enfermedades complejas

Implicaciones de los reguladores infarto agudo al miocardio30. Otro rSNP de TNF-

de polimorfismos de un solo nucletido (308 G/A) ha sido asociado no solo con susceptibili-
que afectan a los niveles de expresin dad, sino tambin con gravedad y respuesta al trata-
gnica y su asociacin con miento en varias enfermedades autoinmunes, inflama-
enfermedades complejas torias, tumorales e infecciosas31-34. Aunque no se ha
documentado qu factor de transcripcin se une a
La expresin gnica es un fenmeno biolgico de alguno de estos alelos (G/A) de este rSNP in vitro, s
vital importancia para el crecimiento, diferenciacin, se ha documentado que la actividad transcripcional
apoptosis y desarrollo de cada una de las clulas y aumenta varias veces e incrementa la secrecin de
de los organismos en un determinado espacio y tiem- esta citocina cuando est presente el alelo A35,36. De
po. Dicho proceso depende de elementos cis regula- hecho, en humanos, el genotipo G/A se ha asociado
dores encontrados en las regiones promotoras de los con mayores niveles de ARNm y concentraciones altas
genes, especficamente en el ncleo y en los elemen- de TNF- en suero en comparacin con los individuos
tos prximos del promotor25. Adems de las diversas que presentan el genotipo G/G37,38. Por otro lado, en
secuencias consenso cis ubicadas en el promotor, artritis idioptica juvenil (AIJ) y AR se ha evaluado el
existen tambin diversas protenas que actan en impacto de los genotipos de este rSNP 308G/A en
trans tales como factores de transcripcin, protenas respuesta al tratamiento con anticuerpos dirigidos con-
reguladoras de la transcripcin que no se unen al ADN, tra esta citocina, encontrndose que los individuos
ARN polimerasa II, y otros elementos que modulan la que presentan el genotipo G/G responden mejor a esta
expresin gnica de manera tejido especfica26,27. terapia en comparacin con los individuos que presen-
Diversos reportes han documentado que las diferen- tan los genotipos G/A y A/A39,40. Adems, datos en la
cias en la expresin gnica entre un sujeto y otro poblacin mexicana han demostrado una asociacin
pueden modificar el fenotipo en enfermedades com- del alelo 308A de TNF- con la gravedad de AR, y con
plejas20. As, los rSNP encontrados en estas regiones susceptibilidad a ARJ, asma y lupus peditrico31,41.
pueden modificar, destruir o crear sitios de unin y Otro rSNP con implicaciones funcionales sobre los
reconocimiento para factores de transcripcin, alte- niveles de expresin es el 173G/C del gen que codi-
rando de esta manera los niveles de expresin gni- fica al factor inhibidor de migracin de macrfagos
ca y llevando a una sobre o subexpresin de los (MIF), una protena involucrada con inflamacin que
mismos (Tabla 1). Un ejemplo de esto lo representa ha sido asociada con enfermedades como AR y cn-
el rSNP-169T/C ubicado en el promotor del gen que cer de prstata. El alelo C de este rSNP se ha involu-
codifica para la protena 3, parecida a la fraccin cris- crado con mayores niveles de ARNm de MIF y de
talizable (FCRL3); esta variante fue identificada a protena en suero, y con susceptibilidad y gravedad a
travs de microarreglos de diseo de Illumina, Inc, y ambas patologas42. Otros rSNP ubicados en regiones
fue asociada a AR, LEG y tiroiditis autoinmune (TA)28. promotoras de genes que codifican citocinas inflama-
Estudios in silico y funcionales evidenciaron que el torias de forma individual o en forma de haplotipos han
alelo C de este rSNP modifica la afinidad de unin al sido asociados con un aumento en los niveles de ex-
factor de transcripcin NF-K, llevando a una mayor presin gnica, que en ltima instancia conllevan una
expresin de este gen que regula la inmunidad innata susceptibilidad y/o gravedad de diversas patologas
y adaptativa; de esta manera, una mayor expresin inflamatorias, tumorales, infecciosas y obesidad43-45.
de este gen relacionado con el sistema inmune puede
contribuir a la gnesis de estas tres patologas autoin- Implicaciones de los polimorfismos
munes28. Esta variante tambin est asociada a artritis de un solo nucletido ARN estructurales
reumatoide juvenil (ARJ) en la poblacin mexicana encontrados en las regiones 5 y 3UTR
(datos no publicados). Por otro lado, el rSNP-376G/A que afectan a la traduccin y estabilidad
del gen que codifica al factor de necrosis tumoral de los ARNm y su asociacin con
(TNF-) crea un sitio de unin al factor de transcripcin enfermedades complejas
Oct1 que afecta a los niveles de expresin en mono-
citos e incrementa el riesgo a padecer malaria cerebral Los transcritos primarios de los ARNm que contienen
en africanos29. Otro SNP ubicado en la posicin -63T/A varios exones generalmente estn constituidos por una
del inhibidor del factor de transcripcin K (NFKBIL1) estructura Cap ubicada en el extremo 5, una regin
que afecta a la expresin gnica ha sido asociado con 5UTR, la regin codificante; intrones y exones, la
223
 Gaceta Mdica de Mxico. 2013;149

Tabla 1. Ejemplo de algunos rSNP, haplotipos y srSNP con efecto funcional asociados a diversas enfermedades complejas

Gen Localizacin Sitio polimrfico Alelo o Efecto funcional del rSNP o srSNP Patologa asociada
haplotipo

FCRL3 Promotor 169T/C C Crea una mayor afinidad de unin al factor AR, LEG, AITD28
de transcripcin NF-K, conlleva una
sobreexpresin del gen

TNF- Promotor 376G/A A Crea un sitio de unin para el factor de MC29

transcripcin Oct1, conlleva una
sobreexpresin del gen
A Sin funcin conocida, pero est relacionado AR, ARJ, LEG, asma,
308G/A con mayores niveles de expresin gnica y enfermedades
de protena en suero y respuesta a infecciosas, etc.31-41
tratamiento

MIF Promotor 173G/C C Sin funcin conocida, pero est relacionado ARJ, cncer42
con mayores niveles de expresin gnica y
de protena en suero

CRTH2 3UTR 1544G/C 1651G/A GG Aumenta la vida media del ARNm del gen Asma51
CRTH2

TNFR2 3UTR 593A/G ATC Aumenta la degradacin del ARNm de Obesidad52-53

598T/G TNFR2
620 T/C

HMGCR Intrn 13 *rs3846662A/G G Afecta a la eficiencia del corte y empalme y Dislipemia61

genera un transcrito que carece del exn 13

CR2 5UTR +21A/G A Aumenta la actividad transcripcional de CR2 LEG62

Exn10 L592L G/A GGA Disminuye la eficiencia del corte y empalme
Exn11 S639N G/A y genera un transcrito que incluye al exn
S663P A/G 11 de CR2
*rs = referencia del SNP.
AITD: enfermedad tiroidea autoinmune; MC: malaria cerebral.

regin 3UTR y la cola de poliA. Despus del corte y de adeninas (cola de poliA) se agregan al extremo
empalme que sufren los transcritos primarios, los 3UTR; esta poliadenilacin est mediada por una se-
ARNm que resultan son ARNm secundarios; estas mo- al de poliadenilacin y es importante para proporcio-
lculas ya no llevan intrones, pero siguen formadas por narle estabilidad a los ARNm, evitando, as, que el
la estructura Cap ubicada en el extremo 5, el 5UTR, ARNm sea degradado por ARNasas46,48. Algunos ele-
exones, 3UTR y la cola de poliA. La funcin de los mentos ricos en uridilato y adenilato (ARE) encontra-
5UTR es regular el proceso de la traduccin a travs dos en las regiones 3UTR se han asociado con ines-
de varias estructuras secundarias que se encuentran tabilidad de los mensajeros, decaimiento de la vida
en los ARNm; estas incluyen a los sitios de entrada a media y procesos de deadenilacin46,48. As, la presen-
los ribosomas (IRES) y el nico o los mltiples codones cia de srSNP ubicados en estas regiones puede afec-
de inicio de la traduccin AUG que contienen algunos tar a la traduccin y estabilidad de los ARNm, causando
genes, y que tambin regulan el inicio de la traduc- susceptibilidad a desarrollar enfermedades complejas
cin. El ARNm, una vez unido a la subunidad 40S del (Tabla 1)49-53. Dos srSNP (1544G/C y 1651G/A) ubicados
ribosoma y a protenas de inicio de la traduccin, en la regin 3UTR del gen que codifica para el recep-
comienza a recorrer el ribosoma; cuando el ribosoma tor de prostaglandina 2 (CRTH2) han sido asociados
tiene contacto con el codn de inicio de la traduccin, con susceptibilidad a asma. De hecho, el haplotipo
la subunidad ribosomal 60S se ensambla y la traduc- GG formado por la combinacin de estos dos srSNP
cin de la protena comienza46,47. Por otro lado, des- se asocia con mayores niveles de expresin gnica,
pus de terminar la sntesis de diversos ARNm, un debido a un incremento en la vida media del mensajero
fragmento de aproximadamente 100-250 nucletidos de CRTH2 que regula la inflamacin, rasgo caracterstico
224
 J. Ramrez-Bello, et al.: rSNP y srSNP en enfermedades complejas

de esta patologa multifactorial51. Por otra parte, se ha estas regiones han sido implicados con protenas no
documentado que el haplotipo A2, que contiene los funcionales por inclusin o exclusin de exones, re-
alelos ATC de los srSNP (593A/G, 598T/G, 620T/C) tencin de intrones, o por la introduccin de nuevos
encontrados en la regin 3UTR del gen que codifica sitios de corte y empalme dentro de exones o intrones
al receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR2) (Fig. 2)57. Diversas mutaciones y polimorfismos en
est implicado con la degradacin del ARNm de este sitios de corte y empalme, enhancer o inhibidores
gen; este mismo haplotipo funcional ha sido asociado de corte y empalme exnicos e intrnicos han sido
con un aumento del ndice de masa corporal (IMC), asociados con enfermedades mendelianas y com-
obesidad y niveles altos de leptina52,53. plejas55,59-66. Por ejemplo, recientemente se ha re-
portado el efecto del srSNP rs3846662A/G ubicado
Implicaciones de los polimorfismos en el intrn 13 del gen que codifica a la enzima 3-hi-
de un solo nucletido ARN estructurales droxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMGCR),
intrnicos y exnicos que afectan con una forma alternativa del gen que involucra la
al corte y empalme y su asociacin delecin del exn 13 y se ha asociado con niveles
con enfermedades complejas altos de colesterol ligado a lipoprotenas de baja den-
sidad (C-LDL). As, el srSNP y el transcrito generado
Las protenas son codificadas por los exones encon- del corte y empalme alternativo del gen HMGCR se
trados en los transcritos de los ARNm maduros. Sin asocian con niveles elevados de este lpido, el cual es
embargo, antes de esto se lleva a cabo la eliminacin un factor de riesgo para diversas enfermedades car-
de los intrones de los ARNm primarios mediante corte diovasculares complejas61. Otro ejemplo lo represen-
y empalme; este proceso est mediado por diversas tan 4 SNP (rs1048971; exn 10G/A, rs17615; exn 10
ribonucleoprotenas ricas en uridina que se encuentran G/A, rs4308977; exn 11 A/G y rs3813946; 5UTR A/G)
en el spliceosoma54. El objetivo es eliminar intrones y ubicados en el gen que codifica al receptor 2 del
unir exones para generar diversos transcritos maduros complemento (CR2), los cuales se han asociado a
a partir de un solo gen54,55. El corte y empalme ha LEG; las minor allele frequency (MAF) (frecuencia del
emergido recientemente como un mecanismo principal alelo raro o menos comn) de los srSNP ubicados en
responsable del aumento de la complejidad del trans- el exn 10; G/A, G/A, y en exn 11 A/G se ha demos-
criptoma en humanos54. De hecho, datos recientes trado mediante estudios funcionales que tiene un efec-
indican que entre el 70-98% de los genes que contie- to en la disminucin de corte y empalme del exn 11
nen mltiples exones encontrados en los humanos del gen CR2, mientras que el cuarto SNP (rs3813946A/G)
sufren corte y empalme55-57, por lo que la regulacin altera la transcripcin del gen62. Este hallazgo sugiere
del corte y empalme y la generacin de diversos trans- que las variantes tipo srSNP ubicadas en este gen
critos resultan de una combinacin de secuencias contribuyen a la patognesis del LEG y a la prdida
consenso que actan en cis y diversas protenas que de la tolerancia inmunolgica, rasgo comn de las
actan en trans. Por ejemplo, algunos elementos cis enfermedades autoinmunes complejas. Por otro lado,
que se encuentran en los sitios de corte y empalme 5 en el gen TCF7L2, el cual codifica para un factor de
y 3 de los intrones son el dinucletido GU ubicado en transcripcin que lleva el mismo nombre, se ha obser-
el sitio 5 de corte y empalme y tres elementos sepa- vado que el srSNP funcional rs7903146 C/T (ubicado
rados (el sitio de ramificacin, un tracto de polipirimi- en el intrn 4) est asociado con regiones de corte y
dinas y el dinucletido AG) ubicados en el sitio de empalme alternativo para dicho gen. La protena pro-
corte y empalme 354-58. Por otro lado, existen secuen- ducida por el gen TCF7L2 desempea un papel de
cias consenso adicionales, que se ubican tanto en los vital importancia en varias funciones de los islotes
intrones como en los exones, denominadas enhancer pancreticos: alteraciones de corte y empalme alter-
o inhibidores de corte y empalme intrnicos y exni- nativo ocasionadas por srSNP en dicho gen se han
cos, cuya funcin es necesaria para incrementar o asociado con DMT2. Sin embargo, se requieren ms
disminuir la fidelidad en las reacciones de corte y estudios para confirmar este hallazgo63. Otro gen que
empalme54,55. Varias evidencias han mostrado el pa- contiene varios srSNP relacionados con la regulacin
pel que tienen los srSNP en la modificacin, creacin del corte y empalme alternativo es el que codifica a la
o destruccin de estas secuencias consensos y protena 1 relacionada con esquizofrenia (DISC1); va-
cmo estos se asocian con enfermedades complejas rios srSNP encontrados en este gen se relacionan con
(Tabla 1)55,59,60. De hecho, varios srSNP ubicados en la ausencia de varios exones como el 3, 7 y 8. Estos
225
 Gaceta Mdica de Mxico. 2013;149

srSNP y los transcritos generados de varios sitios de alelos de este srSNP C3435T (el alelo C comn est
corte y empalme de este gen se han asociado con contenido en el codn frecuente [ATC], mientras que
riesgo a desarrollar esta patologa multifactorial64. Otros el alelo T menos frecuente se encuentra en el codn
reportes indican que estos mecanismos de inclusin- poco frecuente [ATT]) indicaron niveles similares de
exclusin de exones son regulados comnmente por ARNm y protena; sin embargo, el codn poco frecuen-
srSNP que afectan o incrementan el riesgo a desarrollar te que contiene al alelo raro ha sido asociado con
diversas enfermedades o rasgos comunes65,66. errores de conformacin de la protena, y se ha pro-
puesto que afecta a la velocidad de plegamiento y de
Implicaciones de los polimorfismos insercin a la membrana celular, lugar donde lleva a
de un solo nucletido ARN estructurales cabo su funcin biolgica normal67,70,71.
exnicos que afectan a la funcionalidad
de la protena y su asociacin Conclusiones
con rasgos complejos
Los recientes avances en la identificacin de genes
Los srSNP sinnimos encontrados en los exones se involucrados en la susceptibilidad a enfermedades
denominan tambin silenciosos, debido a que no ge- complejas y de la caracterizacin funcional de los
neran un cambio de aminocido en la protena; as, rSNP y srSNP in vivo o in vitro han ayudado a com-
estos polimorfismos no deberan conferir susceptibili- prender mejor, a nivel molecular, gentico y fisiolgico,
dad a padecer enfermedades complejas u otros feno- los fenmenos implicados en su desarrollo. Los anli-
tipos. Recientemente, este concepto ha cambiado; por sis genticos/genmicos no solo deben identificar a
ejemplo, est bien documentado que srSNP silencio- marcadores genticos asociados con diversas enfer-
sos encontrados en los exones tienen un papel regu- medades complejas, sino que deben incluir la evalua-
lador y pueden afectar al corte y empalme, aumentar cin funcional del polimorfismo asociado con la enfer-
o disminuir la eficiencia de corte y empalme, la esta- medad; de esta manera, se podr identificar si estos
bilidad y estructura de los ARNm, y a nivel de prote- rSNP o srSNP pueden alterar los nivel de expresin
nas estos srSNP pueden afectar al plegamiento y la gnica, el proceso de corte y empalme, estabilidad y
estructura de la protena, la respuesta a tratamiento, estructura del ARNm, as como tambin la funcin de
as como su funcin biolgica normal67 (Tabla 1). Un las protenas, o solo son marcadores de susceptibili-
srSNP sinnimo (1446C/T; Thr482Thr) ubicado en la dad sin efecto funcional, o estn en desequilibrio de
regin codificante del gen que sintetiza a la protena ligamiento con otros polimorfismos que confieren sus-
2 asociada a resistencia a mltiples frmacos (ABCC2) ceptibilidad. Un ejemplo claro de esto lo representa el
ha sido asociado con altos niveles de expresin gni- rSNP -308G/A de TNF-, en el cual el alelo de riesgo
ca y con una mayor estabilidad del ARNm; de acuerdo A se ha asociado con susceptibilidad y gravedad en
con esto, individuos heterocigotos para este SNP fun- diversas patologas inflamatorias, autoinmunes, tumo-
cional muestran diferente farmacocintica cuando se rales e infecciosas31-34,41. Se sabe que la presencia de
les administra pravastatina, frmaco que reduce el este alelo conlleva una mayor cantidad de transcrito y
colesterol y que es sustrato de ABCC268. Un artculo de protena en plasma35-38. Por otro lado, una terapia
publicado en 1999 mostr que los srSNP sinnimos con anticuerpos monoclonales ha sido evaluada en
ubicados en la enzima alanina-tARN sintetasa y en la AIJ y AR tomando en cuenta los tres genotipos de este
protena A de replicacin tienen un fuerte efecto en la srSNP (G/G, G/A y A/A); los individuos que tienen el
estructura y en la funcin de los ARNm de ambos genotipo normal (G/G) responden mejor que los indi-
genes69. Recientemente, fue publicada la influencia de viduos que tienen los genotipos G/A y A/A, que llevan
un srSNP sinnimo ubicado en el exn 26 (C3435T: el alelo de riesgo39,40. As, el describir la funcin in
IIe1145IIe) del gen que codifica a la protena 1 de vitro, in vivo o in situ de los rSNP y/o srSNP asociados
resistencia a mltiples frmacos (MDR1) y que es par- a enfermedades comunes nos permitir conocer el
te de un haplotipo ligado a una funcin alterada de la efecto de cada polimorfismo y cmo estos participan
glucoprotena P, producto del gen MDR1. Este estudio en la fisiopatologa de enfermedades complejas, ms
report que este srSNP altera la especificidad por el aun nos ayudar a dar un mejor diagnstico, prons-
sustrato, reduciendo su actividad y funcionalidad, y tico y tratamiento a pacientes que presenten estas
por tanto la eficiencia de la quimioterapia70. Estudios patologas comunes, llegando as en un futuro no lejano
funcionales donde se compara el efecto de ambos a una medicina genmica personalizada.
226
 J. Ramrez-Bello, et al.: rSNP y srSNP en enfermedades complejas

Agradecimientos 28. Kochi Y, Yamada R, Suzuki A, et al. A functional variant in FCRL3, en-
coding Fc receptor-like 3, is associated with rheumatoid arthritis and
several autoimmunities. Nat Genet. 2005;37:478-85.
29. Knight JC, Udalova I, Hill AV, et al. A polymorphism that affects OCT-1
Se agradece al Instituto Nacional de Medicina Ge- binding to the TNF promoter region is associated with severe malaria.
nmica y al Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Nat Genet. 1999;22:145-50.
30. Ozaki K, Ohnishi Y, Iida A, et al. Functional SNPs in the lymphotoxin-
Chvez por las facilidades proporcionadas para reali- alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarc-
tion. Nat Genet. 2002;32:650-4.
zar este trabajo. 31. Rodrguez-Carren AA, Ziga J, Hernndez Pacheco G, et al. Tumor
necrosis factor-alpha -308 promoter polymorphism contributes indepen-
Bibliografa dently to HLA alleles in the severity of rheumatoid arthritis in Mexicans.
J Autoimmun. 2005;24:63-8.
32. Witte JS, Palmer LJ, OConnor RD, Hopkins PJ, Hall JM. Relation be-
1. Dooley MA, Hogan SL. Environmental epidemiology and risk factors for tween tumour necrosis factor polymorphism TNF-alpha -308 and risk of
autoimmune disease. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:99-103. asthma. Eur J Hum Genet. 2002;10:82-5.
2. Kunes J, Zicha J. The interaction of genetic and enviromental factors in 33. Ding B, Fu S, Wang M, et al. Tumor necrosis factor -308G > A polymor-
the etiology of hypertension. Physiol Res. 2009;58 Suppl 2:33-41. phisms and cervical cancer risk: a meta-analysis. Int J Gynecol Cancer.
3. Andrassi MG. Metabolic syndrome, diabetes and atherosclerosis: influ- 2012;22:213-9.
ence of gene-enviroment interaction. Mutat Res. 2009;667:35-43. 34. Pujhari SK, Ratho RK, Prabhakar S, Mishra B, Modi M. TNF-alpha pro-
4. Ramrez-Bello J, Prez-Mndez O, Ramrez-Fuentes S, Carrillo-Snchez moter polymorphism: a factor contributing to the different immunological
S, Vargas-Alarcn G, Fragoso JM. Genetic and genomic studies in hy- and clinical phenotypes in Japanese encephalitis. BMC Infect Dis.
pertension: an actualization of the genomic studies. Arch Cardiol Mex. 2012;12:23.
2011;81:240-50. 35. Wilson AG, Symons JA, McDowell TL, McDevitt HO, Duff GW. Effects of
5. Su MW, Tung KY, Liang PH, Tsai CH, Kuo NW, Lee YL. Gene-gene and a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on
gene-environmental interaction of childhood asthma: a multifactor di- transcriptional activation. Proc Nat Acad Sci USA. 1997;94:3195-9.
mension reduction approach. PLoS One. 2012;7:e30694. 36. Glossop JR, Dawes PT, Nixon NB, Mattey DL. Polymorphism in the tu-
6. Botstein D, Risch N. Discovering genotypes underlying human pheno- mour necrosis factor receptor II gene is associated with circulating
types: past successes for mendelian disease, future approaches for levels of soluble tumour necrosis factor receptors in rheumatoid arthritis.
complex disease. Nat Genet. 2003;33(Suppl):228-37. Arthritis Res Ther. 2005;7:R1227-34.
7. International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing 37. Jeong P, Kim EJ, Kim EG, Byun SS, Kim CS, Kim WJ. Association of
and analysis of the human genome. Nat. 2001;409:860-921. bladder tumors and GA genotype of -308 nucleotide in tumor necrosis
8. Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human factor-alpha promoter with greater tumor necrosis factor-alpha expres-
genome. Science. 2001;291:1304-51. sion. Urology. 2004;64:1052-6.
9. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, et al. A map of human 38. Sharma S, Sharma A, Kumar S, Sharma SK, Ghosh B. Association of
genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide TNF haplotypes with asthma, serum IgE levels, and correlation with
polymorhisms. Nat. 2001;409:928-33. serum TNF-alpha levels. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;35:488-95.
10. Feuk L, Marshall CR, Wintle RF, Scherer SW. Structural variants: chang- 39. Stojanovic S, Jevtovic-Stoimenov T, Stankovic A, et al. Association of
ing the landscape of chromosomes and design of disease studies. Hum TNF-alpha polymorphism (-308A/G) with high activity of rheumatoid ar-
Mol Genet. 2006;15(Spec):R57-66. thritis and therapy response to etarnecept. Srp Arh Celok Lek.
11. Beckmann JS, Estivill X, Antonarakis SE. Copy number variants and 2011;139:784-9.
genetic traits: closer to the resolution of phenotypic to genotyping vari- 40. Schmeling H, Horneff G. Tumour necrosis factor alpha promoter poly-
ability. Nat Rev Genet. 2007;8:639-46. morphisms and etanercept therapy in juvenile idiophatic arthritis. Rheu-
12. Altshuler D, Caly MJ, Lander ES. Genetic mapping in human disease. matol Int. 2007;27:383-6.
Science. 2008;322:881-8. 41. Jimnez-Morales S, Velzquez-Cruz R, Ramrez-Bello J, et al. Tumor
13. Ronaghi M, Langaee T. Single nucleotide polymorphism: discovery, necrosis factor-alpha is a common genetic risk factor for asthma, juvenile
detection and analysis. Perzonalized Medicine. 2005;2:111-25. rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus in a Mexican
14. Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine An updated pediatric population. Hum Immunol. 2009;70:251-6.
primer. N Engl J Med. 2010;362:2001-11. 42. Vera PL, Meyer-Siegler KL. Association between macrophage migration
15. 1000 Genomes Project Consortium. A map of human genome variation inhibitory factor promoter region polymorphism (-173G/C) and cancer:
from population-scale sequencing. Nature. 2010;467:1061-73. a meta-analysis BMC Res Notes 2011;4:395.
16. Entrez SNP (www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=snp). 43. Sugiyama M, Tanaka Y, Wakita T, Nakanishi M, Mizokami M. Genetic
17. Sadee W. Measuring cis-acting regulatory variants genome-wide: new variation of the IL-28B promoter affecting gene expression. PLoS One.
insights into expression genetics and disease susceptibility. Genome 2011;6:e26620.
Med. 2009;1:116. 44. Um JY, Rim HK, Kim SJ, Kim HL, Hong SH. Functional polymorphism of
18. Sadee W, Wang D, Papp AC, et al. Pharmacogenomics of the RNA IL-1 alpha and its potential role in obesity in humans and mice. PLoS
world: structural RNA polymorphisms in drug therapy. 2011;89:355-65. One. 2011;6:e29524.
19. Prokunina L, Alarcn-Riquelme ME. Regulatory SNPs in complex dis- 45. Qin C, Cao Q, Li P, et al. Functional promoter -31G > C variant in survivin
eases: their identification and functional validation. Expert Rev Mol Med. gene is associated with risk and progression of renal cell cancer in a
2004;6:1-15. Chinese population. PLoS One. 2012;7:e28829.
20. Hernndez-Romano J, Martnez-Barnetche J, Valverde-Garduo V. Poly- 46. Mignone F, Gissi C, Liuni S, Pesole G. Untranslated regions of mRNAs.
morphisms in gene regulatory regions and their role in the physiopathol- Genome Biol. 2002;3:3.
ogy of complex disease in the post-genomic era. Salud Pblica Mex. 47. Cazzola M, Skoda RC. Translational pathophysiology: a novel molecular
2009;51 Suppl 3:455-62. mechanism of human disease. Blood. 2000;95:3280-8.
21. Hunt R, Sauna ZE, AMbudkar SV, Gottesman MM, Kimchi-Sarfaty C. 48. Bevilacqua A, Ceriani MC, Capaccioli S, Nocolin A. Post-transcriptional
Silent (synonymous) SNPs: should we care about them? Methods Mol regulation of gene expression by degradation of messenger RNAs. J
Biol. 2009;578:23-39. Cell Physiol. 2003;195:356-72.
22. Lee YH, Bae SC, Choi SJ, Ji JD, Song GG. The association between the 49. Miller GM, Madras BK. Polymorphisms in the 3-untranslated region of
PTPN22 C1858T polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis human and monkey dopamine transporter genes affect reporter gene
update. Mol Biol Rep. 2012;39:3453-60. expression. Mol Psychiatry. 2002;7:44-55.
23. Yu H, Liu H, Wang LE, Wei Q. A functional NQO1 609C > T polymor- 50. Di Paola R, Frittitta L, Miscion G, et al. A variation in 3UTR of hPTP1B
phism and risk of gastrointestinal cancers: a meta-analysis. PLoS One. increases specific gene expression and associates with insulin resis-
2012;7:e30566. tence. Am J Hum Genet. 2002;70:806-12.
24. Merino DM, Ma DW, Mutch DM. Genetic variation in lipid desaturases 51. Huang JL, Gao PS, Mathias RA, et al. Sequence variants of the gene
and its impact on the development of human disease. Lipids Health Dis. encoding chemoattractant receptor expressed on Th2 cells (CRTH2) are
2010;18:63. associated with asthma and differentially influence mRNA stability. Hum
25. Ogbourne S, Antalis TM. Transcriptional control and the role of silencers Mol Genet. 2004;13:2691-7.
in transcriptional regulation in eukaryotes. Biochem J. 1998;331:1-14. 52. Fernndez-Real JM, Vendrell J, Ricart W, et al. Polymorphism of the
26. Kininis M, Kraus WL. A global view of transcriptional regulatory by nu- tumor necrosis factor alpha receptor 2 gene in associated with obesity,
clear receptors: gene expression, factor localization, and DNA sequence leptin levels, and insulin resistance in young subjects and diet-treated
analysis. Nucl Recept Signal. 2008;6:e005. type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2000;23:831-7.
27. Nr AM, Lemon BD, Tjian R. Transcriptional coactivator complexes. 53. Puga I, Lainez B, Fernndez-Real JM, et al. A polymorphism in the 3
Ann Rev Biochem. 2001;70:475-501. untranslated region of the gene for tumor necrosis factor receptor

227
 Gaceta Mdica de Mxico. 2013;149

2 modulates reporter gene expression. Endocrinology. 2005;146: 63. Hansson O, Zhou Y, Renstrom E, Osmark P. Molecular function of TC-
2210-20. F7L2: consequences of TCF7L2 splicing for molecular function and risk
54. Chen M, Manley JL. Mechanisms of alternative splicing regulation: in- for type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2010;10:444-51.
sights from molecular and genomics approaches. Nat Rev Mol Cell Biol. 64. Nakata K, Lipska BK, Hyde TM, et al. DISC1 splice variants are up-
2009;10:741-54. regulated in schizophrenia and associated with risk polymorphisms.
55. Hui J. Regulation of mammalian pre-mRNA splicing. Sci China Ser C Life Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:15873-8.
Sci. 2009;52:253-60. 65. Cagliani R, Fumagalli M, Riva S, N et al. Polymorphisms in the CPB2
56. Hsu SN, Hertel KJ. Spliceosoma walk the line: splicing errors and their gene are maintained by balancing selection and resulat in haplotype-
impact on cellular function. RNA Biology. 2009;6:526-30. preferential splicing of exon 7. Mol Biol Evol. 2010;27:1945-54.
57. Pan Q, Shai O, Lee LJ, Frey BJ, Blencowe BJ. Deep surveying of alter- 66. Lalonde E, Ha KC, Wang Z, et al. RNA sequencing reveals the role of
native splicing complexity in the human transcriptome by high-through- splicing polymorphisms in regulating human gene expression. Genome
put sequencing. Nat Genet. 2008;40:1413-5. Res. 2011;21:545-54.
58. Warf MB, Berglund JA. The role of RNA structure in regulating pre-mRNA 67. Hunt R, Sauna ZE, Ambudkar SV, Gottesman MM, Kimchi-Sarfaty C.
splicing. Trends Biochem Sci. 2010;35:169-78. Silent (synonimous) SNPs: should we care about them? Methods Mol
59. Tress ML, Martelli PL, Frankish A, et al. The implications of alternative Biol. 2009;578:23-39.
splicing in the encode protein complement. Proc Nat Acad Sci USA. 68. Niemi M, Arnold KA, Backman JT, et al. Association of genetic polymo-
2007;104:5495-500. rhism in ABCC2 with hepatic multidrug resistence-associated protein 2
60. Baralle D, Baralle M. Splicing in action: assessing disease causing se- expression and pravastatin pharmacogenetics. Pharmacogenet Genom-
quence changes. J Med Genet. 2005;42:737-48. ics. 2006;16:801-8.
61. Burkhardt R, Kenny EE, Lowe JK, et al. Common SNPs in HMGCR in 69. Shen LX, Basilion JP, Stanton VP Jr. Single-nucleotide polymorphisms
micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect can cause different structural folds of mRNA. Proc Nat Acad Sci USA.
alternative splicing of exon 13. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;96:7871-6.
2008;28:2078-84. 70. Kimchi-Sarfaty C, Oh JM, Kim IW, et al. A silent polymorphism in the
62. Douglas KB, Windels DC, Zhao J, et al. Complement receptor 2 poly- MDR1 gene changes substrate specificity. Science. 2007;315:525-8.
morhisms associated with systemic lupus erythematosus modulate alter- 71. Komar AA. Genetics. SNPs, silent but not invisible. Science. 2007;315:
native splicing. Genes Immun. 2009;10:457-69. 466-7.

228