Plasticidad

neural
Cambios en el nmero, tipo y funcin de las conexiones del sistema nervioso,
en la morfologa y funcin de la gla y en las interacciones neurona-gla
son la base de la adaptacin de los vertebrados a condiciones ambientales
y fisiolgicas cambiantes. Agrupados bajo la denominacin plasticidad neural,
estos cambios subyacen bajo el aprendizaje, la respuesta a la deshidratacin
o la reparacin de lesiones

Manuel Nieto Sampedro Ahora se trata de descubrir sus bases aprendizaje y la memoria, la respuesta
celulares y moleculares. Los estmulos a situaciones fisiolgicas diversas (el

E
l trmino plasticidad fue intro- que inducen la plasticidad neural abar- embarazo o la sed) y la recuperacin des-
ducido en 1890 por el psiclogo can experiencias de todo tipo, presiones pus de sufrir lesiones tienen, por base
William James para describir ambientales, modificaciones en el estado comn, la plasticidad sinptica.
la naturaleza modificable del interno del organismo o lesiones. Pero la funcin del tejido nervioso slo
comportamiento humano. En los lti- puede comprenderse si tomamos en con-
mos aos del siglo XIX, Santiago Ramn Neuronas y gla: sideracin las otras clulas caractersti-
y Cajal propuso que estas modificacio- una unidad funcional cas de este tejido, las gliales. Desde hace
nes comportamentales tendran segura- Las principales clases celulares del tejido tiempo se sabe que el nmero de clulas
mente un sustrato anatmico. Sin em- nervioso son las neuronas y las clulas gliales decuplica el de neuronas y que la
bargo, tras la muerte de Cajal se adopt gliales. Las neuronas, clulas altamente gla constituye aproximadamente la mitad
una forma rgida de ver el sistema nervio- especializadas en la recepcin y trans- de la masa del tejido nervioso.
so central (SNC) adulto. Suponase que, misin rpidas de mensajes, tienen un En 1859 Rudolf Virchow descubra la
una vez terminado su desarrollo, la ana- cuerpo pequeo y mltiples ramifica- gla y la describa como una suerte de
toma del SNC se mantena inalterable, ciones que cubren una extensa superfi- cola o pegamento nervioso. Cristaliz as
salvo los procesos degenerativos. cie, lo que permite optimizar su inter- una imagen esttica de la misma, que
Frente a esa corriente de opinin gene- comunicacin. persisti entre neuroanatomistas y neu-
ral, Liu y Chambers demostraron en 1958 El cerebro humano contiene ms de ropatlogos a lo largo de los 100 aos
el fenmeno de formacin de brotes axo- diez mil millones de neuronas; el cerebe- siguientes. Pero esa visin ha cambiado
nales en el SNC adulto. En los tres lti- lo, de diez a cien mil millones. Las sinap- en los dos ltimos decenios, en paralelo
mos decenios se han acumulado prue- sis, o contactos sinpticos, son los sitios a la consideracin de la funcin ner-
bas abrumadoras de que el sistema donde una neurona transmite el mensaje viosa; dominada sta antao por un enfo-
nervioso mantiene, durante toda la vida o impulso nervioso a otra neurona. Una que neuronal, se contempla hoy desde
del organismo, la capacidad de modifi- neurona tpica del SNC recibe decenas la perspectiva de una unidad funcional
cacin anatmica y funcional. de miles de contactos sinpticos, aunque neurona-gla, que abarca, por tanto, el
Se admite hoy que las redes neurona- las neuronas de Purkinje del cerebelo desarrollo neural, la actividad nerviosa,
les que componen el sistema nervioso de pueden recibir hasta 200.000. su mantenimiento y sus manifestacio-
los mamferos permanecen plsticas, Las conexiones entre neuronas dan nes patolgicas (vase la figura 1). La
modificables, a lo largo del curso entero lugar a circuitos neuronales. En buena idea de una unidad funcional din-
de la vida de estos organismos. Dicha medida, la plasticidad del sistema ner- mica neurona-gla, que ha experimen-
plasticidad constituye una de sus adap- vioso es plasticidad sinptica; concierne, tado un particular desarrollo en los lti-
taciones ms importantes. Englobado pues, a la posibilidad de modificacin mos 15 aos, debe su formulacin
bajo la denominacin de plasticidad neu- del tipo, forma, nmero y funcin de las explcita a Arenander y de Vellis y, ms
ral (neural se refiere a neuronal y glial), sinapsis y, por ende, de los circuitos neu- tarde, Nieto Sampedro, quienes llama-
el concepto est plenamente aceptado. ronales. Procesos tan dispares como el ron la atencin sobre ese conjunto for-

Mente y cerebro 04/2003 11

 mado por una neurona y su gla asociada, capaces de despolarizarse en respuesta a namiento intracelular, con consecuen-
que permite y potencia la funcin y plas- los neurotransmisores excitatorios y de cias fisiolgicas diversas.
ticidad del mismo. conducir potenciales de accin. Para liberar glutamato los astrocitos
Los tipos fundamentales de gla en el Los pies terminales de la astrogla se no precisan vesculas. Esa sustancia cons-
SNC son la astrogla, la oligodendrogla hallan en contacto con los vasos sangu- tituye el neurotransmisor excitatorio ms
y la microgla. De ellos, la astrogla y la neos. Poseen regiones especializadas de abundante en el SNC. Adems, los astro-
microgla constituyen los tipos de gla alta conductancia que controlan el paso citos sintetizan xido ntrico, un neuro-
que guardan una relacin ms directa de nutrientes, oxgeno, vitaminas y hor- modulador altamente difusible, que puede
con la plasticidad neural. monas de la sangre al tejido nervioso. afectar de un modo poderoso a neuronas
Los astrocitos, o clulas astrogliales, Todos los astrocitos se comunican y gla.
estn ntimamente asociados, por una directamente entre s mediante uniones Semejante elenco de propiedades con-
parte, a las neuronas y, por otra, al resto de intervalo (gap-junctions). Es muy fiere a los astrocitos la capacidad de vigi-
del organismo. Adems de constituir la probable que se den uniones mixtas del lar sin cesar la actividad de las neuronas
envoltura de las sinapsis centrales, for- mismo tipo en virtud de las cuales esta- y de modificarla directa e indirectamente.
man la glia limitans (as se llama la fron- blezcan comunicacin tambin directa Operan como controladores del micro-
tera entre el organismo y su SNC, una con las neuronas. De hecho, Steve Smith ambiente neural, con mecanismos de
capa de cuerpos de astrocitos y su lmina y su equipo han comprobado que los retroalimentacin. Entre sus misiones
basal asociada). A los astrocitos se debe astrocitos se comunican entre s y con principales, corresponde a los astrocitos
tambin la barrera hematoenceflica. las neuronas mediante olas de iones cal- mantener estable la composicin de este
Sensibles a iones, potasio sobre todo, los cio (Ca2+). El contacto de estas ondas de microambiente y adecuada para la acti-
astrocitos unen, transportan y metaboli- Ca2+ con las neuronas moviliza el Ca2+, vidad neuronal habitual. Cualquier modi-
zan neurotransmisores. Hay incluso tipos es decir, lo saca de sus sitios de almace- ficacin de la composicin desencadena
una respuesta glial compensatoria; puede
sta consistir en eliminar el exceso de
molculas neuroexcitatorias (antes de
que alcancen niveles excitotxicos) o
producir factores neurotrficos que per-
mitan el tamponamiento efectivo de la
concentracin de Ca2+ intracelular, para
as evitar la apoptosis neuronal. (Llmase
apoptosis a la muerte celular que forma
parte del programa de desarrollo de un
organismo. Se distingue de la necrosis
en que produce la eliminacin rpida y
completa de los residuos celulares.)
Aunque se conocen bastante menos
las propiedades de la microgla, se est
experimentando un avance notable en la
investigacin sobre este tipo de clula
glial, que desempea una funcin esen-
cial en la intercomunicacin entre los
sistemas nervioso e inmunitario.
En resumen, el tejido nervioso consta
de asociaciones de grupos de neuronas
y clulas gliales que actan como uni-
dades de funcin fisiolgica. En estos
conjuntos dinmicos neurona-gla, las
clulas gliales son las controladoras fun-
MANUEL NIETO SAMPEDRO

damentales del microambiente celular

en lo que se refiere a composicin inica,
niveles de neurotransmisores y sumi-
nistro de citocinas y otros factores de cre-
cimiento. Ante las perturbaciones pre-
sentadas se da siempre una respuesta
conjunta de ambos grupos celulares del
sistema nervioso.

Renovacin de sinapsis
1. IMAGEN MORFOLOGICA DE LA UNIDAD NEURONA-GLIA. Cuando Lafarga, y evolucin de la plasticidad neural
Berciano y Blanco, de la Universidad de Cantabria, reconstruyeron la imagen La expresin mxima de la plasticidad
tridimensional de un ncleo del cerebelo de la rata sumando secciones consecutivas neural de un organismo se observa,
muy finas, teidas especficamente para gla, la imagen obtenida fue la de una neurona
durante el desarrollo, en el perodo de
sinaptognesis. En el curso de la misma,
envuelta en una malla de delicadas prolongaciones astrocticas (azul). Los agujeros de la
las sinapsis pasan por ciclos de forma-
malla corresponden a los sitios de contacto sinptico. cin y regresin.

12 Mente y cerebro 04/2003

 En 1941 Clark C. Speidel observ el SINAPSIS GLUTAMATERGICA ASTROCITO CAPILAR

MANUEL NIETO SAMPEDRO

proceso sinaptognico en las termina-
ciones sensoriales del renacuajo vivo. GLUCOSA
Speidel contempl, en una misma arbo-
rizacin sensorial, terminales en reposo, Pir
Lac LACTATO
otros en proceso de crecimiento y otros
terminales en clara regresin. Con el GLUTAMINA
GLUTAMATO B
tiempo y de acuerdo con las condicio- Na+ Gln GLUCOSA
nes ambientales, algunos terminales en GLUTAMATO
A GLUCOSA
reposo se transformaban en conos de cre-
K+
cimiento; otros que estaban creciendo OH/HXO3
se estabilizaban o degeneraban. En defi- G
GLICOLISIS
nitiva, Speidel observ que, en el sistema Na+ Ca2+ Na+
nervioso en desarrollo, las sinapsis eran METABOTROPICO IONOTROPICO
RECEPTORES DE GLUTAMATO Na+/K+ ATP
G
estructuras dinmicas. ATPasa PGK
La renovacin (turnover) de las sinap- ADP
sis se mantiene en mamferos adultos de K+
manera ms limitada, aunque suficiente
para mediar cambios en su tipo, forma, 2. IMAGEN FUNCIONAL DE LA UNIDAD NEURONA-GLIA. La plasticidad del
nmero y funcin. La renovacin de una sistema nervioso slo puede comprenderse si tomamos en consideracin las funciones
poblacin de sinapsis implica la ruptura complementarias de los componentes celulares esenciales del tejido, o sea, neuronas,
de unos contactos sinpticos y su subs- clulas gliales y capilares sanguneos.
titucin por otros nuevos. Dentro de esta
poblacin, una sinapsis individual puede
desaparecer sin ser reemplazada; asimis-
mo, puede formarse una sinapsis nueva cidad neural. Un sistema nervioso con la aparicin de contactos tanto entre los
donde antes no exista ninguna. mayor capacidad de renovacin de sinap- cuerpos celulares como entre las dendritas
En el caso ms general, el proceso de sis y, por ende, con mayor plasticidad de de neuronas vecinas, posibilitando el
renovacin sinptica abarca cuatro eta- sus circuitos neurales confiere una ven- acoplamiento electrotnico entre estas
pas: desconexin de las sinapsis; ini- taja adaptativa al organismo, que la evolu- neuronas; (II) la aparicin de contactos
ciacin y crecimiento de nuevos termi- cin selecciona. En este sentido, la regula- sinpticos entre neuronas magnocelula-
nales axonales; formacin de nuevos cin hipofisaria del estado de hidratacin, res adyacentes; (III) la retraccin de los
contactos sinpticos, y maduracin de las del parto o la lactancia que describiremos pituicitos, permitiendo con ello el acceso
nuevas sinapsis, es decir, aparicin de a continuacin, suministran un ejemplo de los terminales axonales al espacio
vesculas sinpticas y densidades pre y claro de funcionamiento de la unidad neu- perivascular; (IV) la sustitucin de la
postsinpticas. rona-gla, as como de las ventajas adap- actividad elctrica irregular y lenta de
En cada uno de estos pasos, se sabe tativas que una renovacin sinptica ms las neuronas suprapticas por un ritmo
que la gla puede o debe intervenir acti- rpida y eficaz confiere a los mamferos rpido de actividad continua, con des-
vamente. Los terminales presinpticos sobre otros organismos. cargas ocasionales de alta frecuencia;
que participan en la renovacin de sinap- Los axones secretores de la neurohi- (V) la aparicin de sntesis de protenas,
sis surgen de axones preexistentes, en un pfisis se originan en las neuronas mag- en particular de las hormonas arriba indi-
proceso de formacin de brotes axona- nocelulares del ncleo supraptico del cadas y sus precursores.
les (axon sprouts). Dependiendo del pun- hipotlamo y terminan en los espacios Todos estos cambios ocurren conco-
to de origen del brote en el axn, se dis- que rodean a capilares fenestrados. Aqu mitantemente con la respuesta fisiol-
tinguen varios tipos: los brotes terminales descargan sus productos de secrecin, gica apropiada; por ejemplo, la retencin
o ultraterminales son extensiones del pptidos hormonales. Dos de estos ppti- de agua en los riones o el aumento de
terminal presinptico; los brotes cola- dos, la oxitocina y la vasopresina, ejercen la presin mamaria. Se trata de cambios
terales surgen como una rama nueva del efectos muy bien caracterizados; con- reversibles. Adems, confieren al orga-
axn, independiente de otras termina- trolan la retencin de agua y la contrac- nismo la posibilidad de sobrevivir en
ciones nerviosas preexistentes. Si el brote cin de la musculatura lisa. En una rata ambientes con humedad variable y a pro-
se origina como continuacin renovada hembra hidratada y que no est preada crear en ellos con xito.
del mun de un axn seccionado, se ni en perodo de lactancia, las neuronas
denomina brote regenerativo. del ncleo supraptico se encuentran se- Renovacin experimental de
La formacin de brotes axonales es in- paradas unas de otras por astrocitos. De sinapsis: sinaptognesis reactiva
dependiente de la posible formacin sub- forma similar, sus terminaciones axo- Los ciclos de formacin y regresin si-
secuente de nuevas sinapsis. De hecho, en nales estn aisladas de los capilares por npticos observados por Speidel durante
el SNC, los brotes frecuentemente degene- los pituicitos, clulas astrogliales espe- el desarrollo del renacuajo y por otros
ran y nunca llegan a establecer sinapsis. cializadas que rodean completamente investigadores en el sistema hipotal-
El trmino brote axonal designa simple- estos terminales. mico o en el ncleo rojo de mamferos
mente un tipo de respuesta de crecimien- La privacin de agua durante cuatro adultos son casos claros de renovacin
to, que puede o no ser el primer paso en o ms horas, la lactancia y los estadios sinptica inducida por estmulos natu-
la formacin de una nueva sinapsis. avanzados del embarazo, as como el rales. Desde principios del siglo XX diver-
En todo caso, el proceso de renovacin parto, inician la siguiente cascada de sos investigadores, entre otros Cajal y
de sinapsis y su importancia evolutiva acontecimientos: (I) el retraimiento de Jorge Tello, han venido proponiendo que
estn en el origen y son el eje de la plasti- los procesos gliales y, en consecuencia, la plasticidad opera en el sistema ner-

Mente y cerebro 04/2003 13

 vioso, durante toda la vida del organis- estructuras a que aludimos son axones en Dadas las dificultades tcnicas, en los
mo. Las ventajas adaptativas resultan- proceso de degeneracin junto con otros ltimos decenios del siglo XX las inves-
tes de una renovacin de sinapsis eficaz en proceso de crecimiento o estructuras tigaciones se centraron en los sistemas
en las estructuras nerviosas asociadas al postsinpticas (en particular densida- en los que esta renovacin se iniciaba
aprendizaje y la memoria pueden in- des postsinpticas) desocupadas. Al no mediante la induccin de un estmulo
ferirse de las modificaciones conduc- ser consecutivas en el tiempo, tales obser- experimental, para analizar luego las res-
tuales que causan y de sus consecuen- vaciones slo pueden considerarse prue- puestas expresadas. La perturbacin
cias evolutivas, por ejemplo, el xito de bas circunstanciales de la existencia de experimental que produce las respues-
la especie humana. renovacin de sinapsis. tas ms intensas y reproducibles son las
No es fcil demostrar, por va experi- Los registros electrofisiolgicos po- lesiones. En coherencia con ello, una de
mental, la renovacin espontnea de dran ayudarnos a detectar la renovacin las estructuras del SNC objeto de mayor
sinapsis en el SNC de mamferos adul- sinptica en el animal vivo, en condicio- atencin fue el giro dentado (o fascia
tos. A diferencia de la cola del renacuajo nes adecuadas. Pero cabe tal cmulo de dentata) del hipocampo.
utilizada por Speidel, el SNC de los ma- interpretaciones alternativas, resulta muy El hipocampo es una estructura cor-
mferos adultos se resiste in vivo a la ob- raro poder llegar a una conclusin tajante. tical implicada en el aprendizaje y la
servacin microscpica repetida. En un Para establecer la presencia de renova- memoria. De una composicin anat-
mismo animal la observacin de estruc- cin sinptica se requieren estudios ana- mica bastante ms sencilla que el neo-
turas que implican la renovacin de sinap- tmicos y electrofisiolgicos concomi- crtex, predominan en esta formacin
sis ocurre en forma de instantneas; las tantes. bilateral dos tipos de neuronas, las pira-
midales y las granulares; las primeras
dominan en el hipocampo propiamente
dicho, en tanto que las granulares lo
3. BROTES AXONALES del sistema nervioso de mamferos adultos. Los nuevos hacen en el giro dentado. En el hipo-
terminales son, en general, brotes derivados de axones preexistentes. Los diversos tipos campo, el aferente extrnseco ms abun-
de brotes axonales se clasifican de acuerdo con el lugar del axn original: los brotes dante son axones excitatorios proce-
nodales nacen en los nodos de Ranvier de las fibras mielinizadas. En el caso ms dentes de la corteza entorrinal.
general, estos brotes se denominan colaterales, en particular si el axn originario La destruccin unilateral de la cor-
carece de mielina. Los brotes terminales o ultraterminales se originan en el botn teza entorrinal conduce a la prdida del
90 % de las sinapsis en los 2/3 externos
terminal. La figura esquematiza su apariencia en dos casos: a) en la unin
de las clulas granulares del giro den-
neuromuscular; c), en una sinapsis tpica del SNC, formada entre un axn y una tado ipsilateral a la lesin. Esta desafe-
espina dendrtica. Si un axn es interrumpido por una lesin, el mun terminal rentacin masiva constituye, a su vez, la
puede da lugar a brotes regenerativos (b). seal desencadenante de sinaptognesis
reactiva, que conduce a la restitucin de
a b las sinapsis perdidas a partir de brotes
AXON colaterales de los axones no afectados
por la lesin. Estos brotes tienen que
cruzar reas parcialmente desaferenta-
das para alcanzar sus dianas sinpticas,
restringidas a las ocupadas durante el
desarrollo. El crecimiento de los brotes
VAINA
DE MIELINA axonales reactivos guarda una correla-
BROTE NODAL cin temporal con cambios morfolgi-
cos y moleculares en las clulas gliales
BROTE y las neuronas granulares.
REGENERATIVO
En los ltimos aos hemos asistido a
una convergencia singular de avances
espectaculares en las tcnicas de anli-
CELULA POSTSINAPTICA CELULA POSTSINAPTICA sis de imagen, en microscopa y en po-
tencia de los ordenadores, unidos a las
tcnicas de biologa molecular. Tales
BROTE TERMINAL
progresos han posibilitado la incorpo-
racin de marcadores proteicos fluores-
c centes en las sinapsis y la observacin
in vivo, a tiempo real, de estructuras pre
DENDRITA y postsinpticas.

Etapas de la renovacin
sinptica: primer paso
BROTE TERMINAL Los estudios de sinaptognesis reactiva,
MANUEL NIETO SAMPEDRO

BROTE COLATERAL realizados en el sistema descrito u otros

similares, han permitido establecer que
los mecanismos de renovacin de sinap-
sis que operan en el adulto son esencial-
AXON
mente los mismos que ya actuaron du-

14 Mente y cerebro 04/2003

rante el desarrollo. La mayor diferencia

MANUEL NIETO SAMPEDRO

HIPOCAMPO
parece estribar en que, durante el desarro-
llo, hay un aumento en el nmero neto RAFE
de sinapsis, mientras que en el adulto pre- CORTEZA
domina el proceso de sustitucin. SEPTUM ENTORRINAL
La primera etapa en el proceso de reno- CA4
vacin sinptica es la desconexin de SEPTUM
las sinapsis existentes. Este paso es an-
CORTEZA CELULA
logo, al menos formalmente, a la elimi- GRANULAR
ENTORRINAL
nacin de sinapsis que se observa durante
el desarrollo. En el adulto ocurren, como HACIA
mnimo, dos procesos de desconexin: CA3/CA4
en uno de ellos los terminales presinp- CA1
ticos degeneran; este proceso tiene lugar CA2
lentamente y los estadios intermedios se
pueden observar al microscopio.
NEURONAS
El otro proceso, mucho ms rpido, SEPTUM, CA3 ENTORRINALES
con una duracin mxima de unas pocas RAFE Y CA4 CA4
horas, es reversible; sucede sin dege- CONTRALATERAL
CAPA MOLECULAR
neracin de terminales. Intervienen las
clulas gliales, que interponen finos pseu- CELULAS GRANULARES
dpodos entre los elementos pre y pos- DE LA FASCIA DENTATA
tsinpticos. La desconexin de sinapsis
a travs de ese segundo proceso se ase- 4. HISTOLOGIA DEL HIPOCAMPO. El hipocampo es una de las estructuras corticales
meja al control fisiolgico de la secre- cuya anatoma y plasticidad han merecido mayor atencin por parte de los
cin de hormonas por terminales hipo- investigadores. Est formado por dos estructuras principales, el hipocampo propiamente
talmicos, as como a la prdida de dicho y el giro dentado o fascia dentata. Las clulas granulares predominan en el giro
aferentes en las neuronas axotomizadas. dentado, mientras que en el hipocampo abundan las clulas piramidales. Los aferentes
No se conocen bien los detalles mo-
extrnsecos ms importantes proceden de la corteza entorrinal y del septum. La
leculares de ninguno de estos dos proce-
sos. Se sospecha que en la degeneracin inervacin del giro dentado se muestra a la derecha en mayor detalle. El rea ocupada
espontnea de terminales se halla impli- por el rbol dendrtico de las clulas granulares se denomina capa molecular. Ms del
cada la degradacin programada del cito- 90 % de las sinapsis en los 2/3 externos de la capa molecular estn formadas por
esqueleto neuronal: los microtbulos y aferentes procedentes de la corteza entorrinal. En el tercio de rbol dendrtico ms
neurofilamentos, cuya polimerizacin cercano al soma, la mayora de los aferentes proceden de las clulas piramidales del rea
est, a su vez, controlada por la concen- CA4 del hipocampo. Las fibras procedentes del septum terminan en una capa cercana al
tracin intracelular de calcio.
cuerpo celular y en la llamada capa molecular externa. Los escasos aferentes que llegan
Puesto que la actividad sinptica con-
lleva variaciones considerables en la del rafe se distribuyen homogneamente por todo el giro dentado.
concentracin de Ca2+ intraneuronal y
sta interacciona con la propagacin de
olas de Ca2+ en los astrocitos, es fcil racterstica distintiva de los factores neu- tores neuritognicos, que causan la apa-
imaginar que el nivel de actividad sinp- rotrficos estriba en que actan a con- ricin de brotes de neuritas; II) los fac-
tica controla la vida media de las termi- centraciones muy bajas (del orden de tores quimiotcticos o direccionales, que
naciones nerviosas. 1012 M) y suelen ser polipptidos de peso encauzan la orientacin del crecimiento
molecular bastante pequeo. de las neuritas; III) los factores que diri-
Segunda etapa Existen varias familias de factores gen la eleccin de neurotransmisor, de
El proceso complementario a la desco- neurotrficos, cada una de ellas espec- inters en la maduracin de las sinapsis.
nexin de sinapsis es la formacin de nue- fica para un grupo definido de neuronas. En el estado actual de informacin
vos contactos sinpticos. Este proceso As, el factor de crecimiento nervioso sobre factores de crecimiento se ha gene-
implica el crecimiento de axones, den- (NGF, de nerve growth factor) es el miem- rado cierta confusin, porque algunos
dritas o ambos, con la posterior diferen- bro ms conocido de las neurotrofinas, factores desarrollan varias actividades
ciacin de las estructuras caractersticas una familia de factores esenciales para de stas. As, el primer factor conocido,
de las sinapsis maduras. La formacin de la supervivencia de las neuronas simp- el NGF, descrito en 1951 por Rita Levi-
brotes axonales demanda dos requeri- ticas y sensoriales. Los factores neuro- Montalcini y Hamburger, es neurotrfico
mientos esenciales: la presencia de fac- trficos no inician, en general, el brote para neuronas simpticas, para algunas
tores de crecimiento y la existencia de de neuritas (axones y dendritas). Se limi- neuronas sensoriales y para las neuronas
un substrato apropiado para la adhesin tan a permitir que las neuronas sobrevi- colinrgicas del SNC. Para las neuro-
y crecimiento de las nuevas fibras. van y reciban instrucciones de factores nas simpticas, el NGF constituye tam-
Los factores de crecimiento son sus- especficos, responsables de la aparicin bin un factor neuritognico y quimio-
tancias que las neuronas requieren para de modificaciones definidas, tanto estruc- tctico. La laminina, una protena de la
sobrevivir y diferenciarse. Muchas sus- turales como funcionales. membrana basal de alto peso molecular,
tancias ayudan a mantenerse vivas las Cuando se estudia la renovacin de puede, por s misma o asociada a un pro-
clulas nerviosas; por ejemplo, la glu- sinapsis en el adulto importan tres cla- teoglicano tipo heparan-sulfato, iniciar
cosa o los iones potasio. Pero la ca- ses de factores instructivos: I) los fac- la formacin de neuritas, lo mismo du-

Mente y cerebro 04/2003 15

 rante el desarrollo que tras una lesin. un dominio compartido con la tirosn- Dos son las fuentes principales de fac-
Adems, en el caso de las neuronas sen- quinasa del receptor del factor de creci- tores de crecimiento: las clulas post-
soriales, el NGF evidencia una eficacia miento fibroblstico, FGF. sinpticas (otra neurona, una clula mus-
mayor como factor neurotrfico y neu- cular o una clula glandular) y las clulas
ritognico cuando est asociado a la lami- Iones calcio gliales. Importa saber que la actividad
nina. Se conocen ya otros factores neu- Aunque se conocen ya las lneas gene- biolgica de los factores trficos requie-
rotrficos especficos para motoneuronas rales del mecanismo de accin de los re, a menudo, la colaboracin de dos de
y otros tipos de neuronas del SNC. factores neurotrficos, quedan por escla- ellos al menos, de origen celular com-
Hasta 1982 se vino admitiendo que los recer aspectos moleculares. La unin de plementario.
factores de crecimiento eran molculas un factor a su receptor, una macromol- En las clulas postsinpticas, la pro-
exclusivas del sistema nervioso perif- cula con actividad enzimtica tirosn- duccin de factores de crecimiento viene
rico o, como mucho, del sistema nervioso quinasa, inicia una cadena de reaccio- regulada por la inervacin y por su con-
central durante el desarrollo embriona- nes en la neurona que comienza con la secuencia, la actividad elctrica. La pro-
rio. Sin embargo, ese mismo ao Crutcher activacin, por autofosforilacin, de la duccin trfica decae cuando culmina la
y Collins e independientemente Nieto tirosnquinasa receptora. Se trata del pri- inervacin, para aumentar tras la dener-
Sampedro y colaboradores aportaron mer paso en una secuencia de fosfori- vacin parcial o total. Ello explica por
pruebas convincentes de la presencia lacin de protenas, implicadas en la qu en el SNC los brotes axonales slo
de los factores neurotrficos en el SNC regulacin de la concentracin intrace- crecen hasta distancias cortas y por qu,
postnatal. lular del Ca2+. cuando se facilita su crecimiento hasta
Por esas fechas Barde y su grupo puri- Debe tenerse en cuenta que la regula- distancias ms largas, los terminales no
ficaron un nuevo factor trfico, presente cin exacta de los niveles de Ca2+ intra- se adentran en el tejido del SNC: despus
en cerebro porcino. Un poco ms tarde, celular resulta crtica, pues repercute en de una lesin, los brotes axonales de ori-
Nieto Sampedro y colaboradores demos- procesos neurales bsicos, frecuente- gen local repueblan rpidamente los sitios
traron la presencia de esa clase de facto- mente contradictorios: metabolismo, postsinpticos vacantes, deteniendo la
res en el cerebro adulto, donde probable- aprendizaje y apoptosis. Bastan unas produccin de factores de crecimiento
mente median la plasticidad sinptica mnimas diferencias en los niveles de por las clulas desaferentadas.
durante la sinaptognesis reactiva. Desde calcio para que la clula viva o muera. Veamos qu acontece con la gla, la
entonces, estos resultados se han ratificado La homeostasis del Ca2 est rigurosamen- otra fuente principal de factores de cre-
y extendido. Merced a la maduracin de te controlada por mltiples sistemas dota- cimiento. Tras una lesin de la corteza
la neurobiologa molecular se han puri- dos de la precisin necesaria. entorrinal, el curso temporal de la astro-
ficado, clonado y secuenciado nuevos fac- Volviendo a la relacin entre apren- citosis en el hipocampo mantiene una
tores trficos. Ha comenzado su agrupa- dizaje, memoria y factores de creci- estrecha correlacin con el curso tem-
cin sistemtica en familias con estructuras miento, la concentracin de Ca 2+ es el poral del aumento de los factores neuri-
y actividades biolgicas afines. punto de confluencia de la potenciacin tognicos en esta estructura, as como con
De los avances recientes para eluci- sinptica de larga duracin, LTP, y de la cintica de neuritognesis de las fibras
dar la accin de los factores neuritog- la polimerizacin y organizacin del comisurales.
nicos el ms significativo ha sido la vin- citoesqueleto, o sea, del crecimiento Hasta hace muy poco, slo podan
culacin de los modos de accin de las de neuritas. Una actividad neuronal obtenerse datos indirectos sobre las clu-
protenas neuritognicas con los de los normal mantiene la produccin normal las productoras de factores y las clulas
factores trficos. Se lo debemos a Walsh de factores neurotrficos; un trata- diana de la accin de estos pptidos. Se
y su equipo. Descubrieron que las pro- miento con niveles fisiolgicos de fac- recababan a travs de experimentos sen-
tenas de adhesin intercelular con acti- tores neurotrficos aumenta la eficacia cillos, en los que se examinaba por un
vidad neuritognica operaban a travs de sinptica. lado, in vivo, la anatoma de la respuesta
celular y por otro, in vitro, la produccin
de factores de crecimiento. En la actua-
lidad, sin embargo, tras el clonaje de
5. LOS COMPONENTES MAS CARACTERISTICOS de las sinapsis maduras del muchos factores trficos y de sus recep-
hipocampo de mamferos adultos son las densidades postsinpticas (DPS) en dendritas y tores, se puede comprobar directamente
soma y las vesculas presinpticas (V) en los terminales axonales.
MANUEL NIETO SAMPEDRO

16 Mente y cerebro 04/2003

su lugar de produccin y accin, mediante 6. LA POTENCIACION DE LARGA

MANUEL NIETO SAMPEDRO

experimentos de hibridacin in situ.
DURACION (LTP) en el hipocampo a b
Etapa final ocurre concomitantemente con el
La etapa final de la renovacin de sinap- aprendizaje. La ilustracin recoge los
sis corresponde a la maduracin de los resultados de un ensayo con los animales
nuevos contactos sinpticos. En la unin de experimentacin entrenados a nadar
neuromuscular, la agrina, protena de la en una piscina circular llena de una
membrana basal, induce la agrupacin c d
solucin acuosa opaca. Para descansar
de los receptores del neurotransmisor
deben encontrar la plataforma sumergida
acetilcolina en la membrana postsinp-
tica. Adems, despus de axotomizar las (arriba, en rojo). Las trayectorias seguidas
neuronas motoras, los componentes de por los animales (lnea irregular, arriba) se 40

TIEMPO POR CUADRANTE

la membrana basal del msculo previa- registran con una cmara de televisin
mente inervado pueden, por s solos, aco- acoplada a un ordenador que calcula el 30

(SEGUNDOS)
tar el sitio preciso donde los terminales tiempo que el animal permanece en cada
regenerativos van a formar los nuevos cuadrante (histograma central). Si la
contactos. En este caso, la membrana 20
plataforma se retira, los animales
basal del msculo dirige tambin la for-
macin y diferenciacin de uniones neu- entrenados nadan predominantemente
10
romusculares maduras, con aparicin de en el cuadrante donde la plataforma sola
vesculas presinpticas y de plegamien- estar (izquierda). Los animales a los que se
0
tos postsinpticos. ha implantado una cnula que infunde a b c d
El sistema nervioso central carece de intraventricularmente un antagonista
lmina basal propiamente dicha. Pero la del cido N-metil-D-asprtico no parecen
agrina y los abundantes proteoglicanos
aprender, a juzgar por la naturaleza no
extracelulares podran desempear un

(TANTO POR CIENTO)

dirigida de sus trayectorias de natacin. 140
papel anlogo, organizando la forma-
La falta de aprendizaje se refleja en que

AMPLITUD
cin de nuevas sinapsis. De hecho, el
cerebro contiene molculas solubles nadan tiempos equivalentes en los cuatro
capaces de inducir la aparicin de carac- cuadrantes. Las ratas entrenadas que han 100
tersticas postsinpticas en la membrana aprendido la localizacin de la plataforma
basal del msculo. (abajo), presentan LTP en la proyeccin
Las estructuras ms arquetpicas de
entorrinal al giro dentado. El antagonista
una sinapsis madura en el SNC son los 60
paquetes de neurotransmisor, las ves- D,L-APV (5-aminofosfonovalerato) 0 40 80
culas presinpticas de los terminales axo- bloquea la induccin de LTP. TIEMPO (MINUTOS)
nales y las densidades postsinpticas
(DPS) en las espinas dendrticas.
Cuando observamos al microscopio aprendizaje y memoria. En ambos, las pios del siglo XX , la comparten ahora
electrnico el SNC adulto, aparecen re- pruebas experimentales y la propia his- numerosos investigadores.
saltadas las DPS. Estas estructuras sub- toria personal nos dicen que los efectos La sinapsis hebbiana se llama as en
sinpticas muestran, durante la renova- de estmulos de muy corta duracin pue- honor de Donald Hebb. En 1949, Hebb
cin de sinapsis, el dinamismo de las den persistir largo tiempo. Percepciones postul que una sinapsis que se usa repe-
sinapsis a las que pertenecen. Segn el que duraron segundos o dcimas de tidamente, se refuerza, adquiere mayor
lugar que ocupe en el SNC, cuando una segundo en un momento de nuestra vida eficacia. As reforzada, su umbral de
sinapsis pierde su componente presi- se recuerdan muchos aos ms tarde. estimulacin desciende, es decir, para
nptico la DPS correspondiente se con- La formacin de sinapsis y su reno- ser activada la sinapsis necesita estmu-
servar o desaparecer a las pocas horas vacin constituyen el engrama, o regis- los de menor intensidad que los necesa-
de la deaferentacin. tro neural de larga duracin. Las cues- rios originalmente; o, recibiendo el
Lo mismo que las sinapsis, las DPS tiones principales del aprendizaje y la mismo estmulo, produce una respuesta
se hallan implicadas en un ciclo de reno- memoria son los mecanismos de su for- de mayor amplitud.
vacin, cuyos estadios intermedios se macin y modificacin, o sea, la tra- En 1973 Bliss y su equipo acometie-
aprecian al microscopio electrnico. Uno duccin de un estmulo breve en un ron registros electrofisiolgicos de neu-
de estos estadios es una DPS con perfo- registro duradero modificable. El es- ronas del giro dentado del conejo esti-
raciones e indentaciones mltiples, que tmulo que inicia la renovacin natural muladas repetidamente a travs de la
probablemente se degrada en pequeos de sinapsis es una estimulacin fisio- corteza entorrinal. Descubrieron cambios
fragmentos, cada uno de los cuales ori- lgica, elctrica, repetida, que activa sinpticos acordes con los postulados por
ginar una nueva espina dendrtica y, una sinapsis hebbiana. El mismo pro- Hebb. Denominaron a ese proceso poten-
tal vez, una nueva sinapsis. ceso que refuerza la eficacia de esa ciacin de larga duracin (LTP, long term
sinapsis, debe traducirse en un cambio potentiation). Contamos ya con un arse-
Seales muy breves morfolgico en un momento posterior. nal de pruebas que asocian con la LTP el
causan efectos duraderos Esta opinin es simplemente una pre- mecanismo de almacenaje de algunos
La renovacin sinptica podra desem- ferencia personal, que me parece razo- tipos de memoria, particularmente en el
pear un papel clave en los procesos de nable. Propuesta ya por Cajal a princi- hipocampo. Otras sinapsis de lugares del

Mente y cerebro 04/2003 17

 SNC diferentes, as como sinapsis inhi- queda en la sinapsis una concentracin En la transmisin sinptica habitual, la
bitorias, pueden potenciarse tambin. Por del neurotransmisor liberado, suficiente llegada de un potencial de accin al ter-
fin, parece muy probable que la LTP cons- para actuar sobre los receptores postsi- minal axonal induce la liberacin de glu-
tituya uno de los primeros pasos en la re- npticos. tamato; ste al actuar sobre los recepto-
novacin de sinapsis. En el hipocampo, las sinapsis capa- res postsinpticos de tipo AMPAprovoca
ces de potenciacin son excitatorias y el paso de corriente postsinptica despo-
Bases bioqumicas de la LTP glutamatrgicas. Utilizan, pues, el glu- larizante a travs de canales de Na+. Los
La LTP se induce convenientemente tamato como neurotransmisor. El gluta- receptores tipo NMDA, por el contrario,
mediante la activacin simultnea de mato liberado en los terminales axona- contribuyen muy poco a la despolariza-
una poblacin de sinapsis a frecuencias les acta sobre dos tipos de receptores cin postsinptica, porque en el potencial
entre 20 y 200 hertz. Esta estimulacin coexistentes en las espinas dendrticas: de reposo de la membrana el canal aso-
tetanizante aporta el requerimiento esen- los de tipo AMPA (que responden pre- ciado a este receptor se encuentra blo-
cial de Hebb: actividades concomitan- ferentemente al agonista AMPA) y los queado por iones Mg2+. Sin embargo,
tes pre y postsinpticas. La fuerte des- de tipo NMDA (que responden prefe- cuando se producen estmulos repetidos
polarizacin de la neurona postsinptica rentemente al agonista NMDA, N-metil- que despolarizan la membrana postsi-
ocurre en un momento en el que an D-aspartato). nptica, el Mg2+ se disocia del receptor
de NMDAque, libre, facilita el paso a iones
Ca2+ y Na+. Por tanto, el receptor de tipo
NMDA puede considerarse un detector
molecular de coincidencia voltaje-depen-
diente, que permite la entrada de Ca2+ en
la neurona postsinptica cuando la ac-
tividad aferente sucede en conjuncin
con la despolarizacin. Aunque se acepta
que la LTP se inicia postsinpticamente,
se discute la contribucin e importancia
de los cambios en la eficacia del aferente
presinptico.
Gracias a la disposicin anatmica de
los circuitos neuronales del hipocampo y
de los aferentes de la corteza entorrinal,
un tren de estmulos corticales inicia una
estimulacin recurrente, repetitiva del
circuito con la frecuencia adecuada para
inducir LTP. Para reforzar la transmisin
sinptica resultan imprescindibles la des-
polarizacin y el aumento de los niveles
de Ca2+ intracelular postsinpticos.
Sin embargo, dos procesos subsecuentes
parecen esenciales para asegurar la dura-
bilidad de la potenciacin. Primero, la
regulacin adicional de los niveles de
Ca2+ intracelular, que se logra por activa-
cin de receptores metabotrpicos, que
afectan al metabolismo. El segundo es la
activacin de reguladores de transcripcin
y sntesis de protenas. En ausencia de
ambos, el reforzamiento sinptico dura
muy poco, menos de 1 hora.
La activacin de receptores metabo-
trpicos desencadena cascadas enzi-
mticas intracelulares, mediadas por
mensajeros secundarios: Ca 2+ , AMP
cclico, GMP cclico y productos de la
degradacin de fosfolpidos, como inosi-
tol fosfatos y cido araquidnico. Cuan-

7. LOS ASTROCITOS PRESENTES

MANUEL NIETO SAMPEDRO

EN EL HIPOCAMPO de una rata adulta

normal se denominan astrocitos en
reposo. Sus mltiples prolongaciones estn
en contacto ntimo con neuronas y
capilares sanguneos.

18 Mente y cerebro 04/2003

do se permite que el proceso de LTP con- componente postsinptico y el presi- vergencia de los niveles de Ca2+ con-
tine sin perturbaciones, la elevada con- nptico. Dos mensajeros retrgrados, trolados por la actividad elctrica
centracin intracelular de Ca2+ activa capaces de informar al terminal presi- (mediada por canales inicos regulados
las proteinquinasas, enzimas implicadas nptico sobre el estado del componente por neurotransmisor) y por seales meta-
en la fosforilacin de protenas. Algunas postsinptico, son el xido ntrico y el blicas o de crecimiento (reguladas por
de estas protenas son factores de trans- cido araquidnico. Producido el pri- receptores metabotrpicos y factores de
cripcin que requieren la fosforilacin mero por una sintasa dependiente de Ca2+ crecimiento).
para cumplir su funcin. y calmodulina, se genera el segundo por La plasticidad del SNC de los mamfe-
Entre las quinasas que han despertado la fosfolipasa A2, tambin dependiente ros est dirigida a potenciar los procesos
mayor atencin deben mencionarse la de Ca 2+ . Ambos mensajeros parecen de aprendizaje y memoria. La sinapto-
proteinquinasa C presinptica (PKC) y actuar incrementando la liberacin del gnesis reactiva permite, como mucho,
la proteinquinasa II-dependiente de Ca2+ neurotransmisor. la reparacin espontnea de pequeas
y calmodulina (CaMKII), una protena A partir de aqu, los posibles meca- lesiones, producto por ejemplo de la ro-
postsinptica abundante en las espinas nismos de induccin de cambios mor- tura u oclusin de algn capilar sangu-
dendrticas. Para la consolidacin de la folgicos sinpticos asociados a LTP neo, reparable con ayuda de brotes ter-
memoria de larga duracin el factor de pertenecen todava al terreno de las hip- minales y los mecanismos que operan en
transcripcin crtico es CREB, fosfori- tesis. La sntesis de factores neurotrfi- la renovacin sinptica. Lesiones ms
lado por la CaMK IV en respuesta a fac- cos aumenta drsticamente tras una esti- grandes impiden la vida normal del indi-
tores de crecimiento, y por la protein- mulacin capaz de producir LTP, aumento viduo lesionado, cuya supervivencia y
quinasa A dependiente de AMP cclico. que persiste desde 24 horas hasta 7 das posibilidad de reproducirse son prcti-
Por ltimo, la investigacin reciente tras estimulacin epileptiforme. camente nulas. As, es extremadamente
acaba de subrayar la importancia de una El autor de este artculo y sus co- improbable la conservacin de mutacio-
tirosinquinasa, capaz de fosforilar los laboradores plantearon la posibilidad nes conducentes a una reparacin efec-
receptores de glutamato tipo NMDA de que las DPS crecieran por adicin de tiva de lesiones en el SNC. La reparacin
durante la induccin de LTP. material y que, alcanzado un tamao espontnea de lesiones en el SNC de los
Primero en el cerebelo, y luego en el mximo, se fragmentaran, lo que equi- mamferos no ocurre. Las propiedades de
hipocampo, se observ un fenmeno elec- vale a la divisin de las espinas dendr- la gla del SNC de los mamferos condu-
trofisiolgico equivalente, aunque opues- ticas y la generacin de nuevos sitios cen, ms bien, a la inhibicin que a la pro-
to a la LTP. Nos referimos a la depresin postsinpticos desocupados. Un sitio mocin del crecimiento axonal.
sinptica de larga duracin (LTD, de postsinptico desocupado o inactivo es
long term depression). La LTD revierte un lugar donde se intensifica la sntesis
la potenciacin de las sinapsis someti- de factores neurotrficos.
das a LTP mediante un mecanismo nota- Supusieron, adems, que las estimu-
blemente similar al que induce LTP. laciones capaces de causar LTP promo-
Necesita tambin una elevacin en el veran tambin la renovacin de sinap- MANUEL NIETO SAMPEDRO es profesor
nivel de Ca2+ intracelular y la estimula- sis y aumentaran el nmero de espinas de investigacin del Consejo Superior de
cin prolongada (3 a 15 minutos), en este desocupadas. Los factores liberados en Investigaciones Cientficas, en el departa-
caso a bajas frecuencias (1 a 2 hertz). estas espinas, por s solos o asociados a mento de plasticidad neural del Instituto
Sin embargo, el aumento en la con- glicosaminoglicanos u otras protenas, Cajal de Madrid. Licenciado en ciencias qu-
centracin de Ca2+ intracelular es mucho despliegan la actividad neuritognica micas por la Universidad de Madrid, se doc-
menor que tras la estimulacin tetani- necesaria para inducir la iniciacin de tor en bioqumica y microbiologa en el
zante. Por eso mismo, en lugar de acti- brotes axonales, destinados a ocupar las Instituto Nacional de Investigaciones Mdicas
de Londres en 1971.
varse las quinasas, interviene la calci- espinas vacas.
neurina, una fosfatasa con alta afinidad Adase a ello que una protena de
para Ca2+, lo que conduce a la defosfo- vesculas sinpticas implicada en la libe- Bibliografa complementaria
rilacin especfica de protenas. La depre- racin de neurotransmisor, la sinapto- HISTOLOGIE DU SYSTME NERVEUX DE LHOMME
sin sinptica de larga duracin podra tagmina, promueve experimentalmente ET DES V ERTBRS . S. Ramn
y Cajal., vol. II.
guardar relacin con el olvido selectivo, la formacin de filopodios. Estas estruc- Editado por el CSIC, vol. II, captulo 36,
un fenmeno psicolgico fundamental turas, ricas en actina, son tpicas de conos pgs. 863-890; Madrid, 1952.
y tema de viva discusin e inters. de crecimiento presinpticos; as, la ele- B RAIN F UNCTION , S YNAPSE R ENEWAL AND
vacin de la actividad presinptica con- P LASTICITY . C. W. Cotman y M. Nieto
Potenciacin sinptica ducira a niveles altos tanto de Ca2+ co- Sampedro en Annual Review of Psychology,
y cambios morfolgicos mo de sinaptotagmina, que seran capaces vol. 33, pgs. 371-401; 1982.
Aunque la correlacin entre LTP, apren- de inducir la formacin de brotes ultra- C ELL B IOLOGY OF S YNAPTIC P LASTICITY .
dizaje y variaciones en el nmero y mor- terminales, el tipo de brote axonal ms C. W. Cotman y M. Nieto Sampedro en
fologa de las espinas dendrticas se conoce frecuente en el SNC. Por el contrario, la Science, vol. 225; pgs. 1287-1294; 1984.
desde hace varios aos, tard en lograrse estimulacin a baja frecuencia induc-
una prueba directa de dicha vinculacin. tora de LTD produce niveles de Ca 2+ LTP AND LTD: D INAMIC AND I NTERACTI -

Segn parece ahora, los cambios morfo- bajos, si bien capaces de activar la cal- VE P ROCESSES OF S YNAPTIC P LASTICITY .
R. C. Malenka, en The Neuroscientist, vol. 1,
lgicos postsinpticos constituyen una cineurina que, a su vez, causa la retrac-
pgs. 35-42; 1995.
consecuencia razonable de la sntesis de cin de los filopodios de los conos de
protenas, requerida en la clula postsi- crecimiento axonal. PLASTICIDAD NEURAL: DEL APRENDIZAJE A LA
nptica para estabilizar la LTP. Muy probablemente, la clave de la tra- REPARACIN DE LESIONES. M. Nieto Sampedro
Menos obvio, sin embargo, resulta el duccin de experiencias conductuales en Arbor, n.o 602; pgs. 89-126; 1999.
mecanismo de comunicacin entre el en cambios morfolgicos est en la con-

Mente y cerebro 04/2003 19