Documento

descargado
http://www.elsevier.es
el 21-10-2016
[REV. MED.
CLIN.de
CONDES
- 2015; 26(3)
276-284]

FIBROSIS QUSTICA EN EL ADULTO

CYSTIC FIBROSIS IN ADULTS

DR. JOEL MELO T. (1); DRA. PATRICIA FERNNDEZ V. (1)

(1) Centro de Enfermedades Respiratorias Adulto. Departamento de Medicina Interna. Clnica Las Condes.
Email: [email protected]

RESUMEN
La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad hereditaria autosmica
recesiva. La deteccin precoz sumado a medidas de intervencin
temprana han modificado el curso de esta enfermedad con mejoras en su sobrevida, lo que ha llevado a una poblacin creciente de
pacientes de 18 aos. La mutacin gentica determina una alteracin en una Protena Reguladora de Conductancia Transmembrana
(CFTR) que afecta a numerosos rganos y sistemas, pero el compromiso pulmonar es el que causa mayor morbimortalidad. El germen
ms frecuente que infecta a adultos es Pseudomonas aeruginosa y si
bien hay una serie de medidas para el manejo de la infeccin crnica
por Pseudomonas las terapia dirigida a la restauracin de la funcin
de la protena CFTR ha tomado relevancia. Cuando la falla respiratoria
progresa, la nica alternativa disponible es el trasplante pulmonar
que mejora la sobrevida y la calidad de vida en estos pacientes.
Palabras clave: Fibrosis qustica, adultos; Pseudomonas aeruginosa,
trasplante pulmonar.

SUMMARY
Cystic Fibrosis (CF) is an autosomal recessive hereditary disease.
Early detection combined with early intervention measures
have changed the course of this disease with improvements in
their survival which has led to a growing population of patients
18 years. The genetic mutation determines an alteration in

276

Artculo recibido: 04-03-2015

Artculo aprobado para publicacin: 09-04-2015

Transmembrane Conductance Regulator protein (CFTR) that affects

many organ systems, but the pulmonary involvement is causing
increased morbidity and mortality. The most common pathogen
that infects adults is Pseudomonas aeruginosa and while there are a
number of measures for the management of chronic Pseudomonas
infection of therapy aimed at restoring the function of the CFTR
protein has gained importance. When respiratory failure progresses
only alternative available is lung transplantation improves survival
and quality of life in these patients.
Key words: Cystic fibrosis, adult; Pseudomonas aeruginosa, lung
transplantation.

INTRODUCCIN
La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad hereditaria autosmica recesiva, que se presenta predominantemente en raza
blanca, con una incidencia que se estima en Chile de 1/8000
recin nacidos vivos. Segn datos del MINSAL del ao 2014, el
sistema pblico de salud registra 395 pacientes y de ellos 162
son mayores de 18 aos (41%) (1).
La enfermedad es producida por una mutacin en el gen que
codifica para la Protena Reguladora de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Qustica (CFTR), ubicado en el brazo largo del
cromosoma 7.

[FIBROSIS QUSTICA EN EL ADULTO - Dr. Joel Melo T. y col.]

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21-10-2016

Se describen a la fecha ms de 2000 mutaciones, siendo la ms

frecuente la delta F508. Sin suficientes copias funcionales de la
protena CFTR en sus membranas celulares, las clulas epiteliales
no pueden bombear suficiente agua en las secreciones, por lo
que stas son demasiado espesas y viscosas y tienden a obstruir
los conductos de diversos rganos, especialmente la va area
pequea en los pulmones.
Esta obstruccin prepara el escenario para la inflamacin, la
infeccin secundaria y la eventual destruccin del tejido que lleva
finalmente a la produccin de bronquiectasias que son caractersticas de la FQ y las infecciones que son la causa final de muerte
de estos pacientes.
El pronstico de los pacientes con FQ ha mejorado notablemente
en las ltimas dcadas debido al diagnstico precoz y a los tratamientos mdicos que han modificado el curso de esta enfermedad, tanto previniendo como retardando sus complicaciones. La
mediana de supervivencia ha pasado de tan solo un ao en 1950
a 37,4 aos en 2012, segn el Registro de Pacientes de la Fundacin Americana para la FQ (Figura 1). El resultado es una poblacin
creciente de adultos mayores de 18 aos que, en Estados Unidos,
ha llegado a representar el 45% de toda la poblacin con FQ (1).

GENTICA
La FQ es causada por una mutacin de un gen localizado en el
brazo largo del cromosoma 7 que codifica para una protena
llamada Regulador de Conductancia Transmembrana de la
Fibrosis Qustica (CFTR) (2). Esta, es una protena que funciona

como un canal que acta principalmente como un transportador

de cloro. Expresndose en la membrana apical de los epitelios
secretores (pulmn, pncreas, intestino, glndulas sudorparas,
conductos biliares y conductos deferentes). La alteracin de este
canal determina un aumento del cloro en el intracelular y de
una absorcin marcada del sodio intraluminal, el que arrastra
agua. Lo anterior produce un espesamiento de las secreciones
de los epitelios comprometidos, con mal funcionamiento de los
cilios y dao en los rganos afectados.
Se describen 6 clases de mutaciones del CFTR:
1- Defectos en la sntesis del CFTR.
2- Defectos en el procesamiento.
3- Defectos en la regulacin.
4- Defectos en la conduccin.
5- Defecto parcial en la produccin o en el procesamiento.
6- Defectos en la regulacin de otros canales.
Como el defecto se hereda en forma autosmica recesiva
requiere que ambos padres sean portadores del gen defectuoso y
la probabilidad de tener un hijo es de un 25% con cada embarazo.

MANIFESTACIONES CLNICAS
La mutacin del CFTR provoca un trastorno en el transporte de
sodio, cloro, bicarbonato que favorece secreciones espesas en el
pulmn, intestino, pncreas, hgado y aparato reproductor que
conducen a su dao (3). Se han descrito ms de 2000 mutaciones
y por lo anterior su expresin fenotpica es variable dependiendo
de la o las mutaciones presentes.

Edad promedio de sobrevida (aos)

FIGURA 1. EDAD PROMEDIO DE SOBREVIDA, 1998-2012

40

36

32

28

24

1988-1992

1993-1997

1998-2002

2003-2007

2008-2011

aos

Referencia 1.

277

Documento
descargado
http://www.elsevier.es
el 21-10-2016
[REV. MED.
CLIN.de
CONDES
- 2015; 26(3)
276-284]

-FQ tpica o clsica: La mayora de estos pacientes tienen

compromiso de mltiples sistemas (pulmonar, sinusal, pacretico, aparato reproductivo, etc.) y tiene test de sudor positivo.
- FQ no clsica: Se da ms frecuentemente en pacientes adultos,
que podran tener test de sudor normal o indeterminado, enfermedad pulmonar leve y con poco compromiso gastrointestinal.
Tienen una alta frecuencia de mutaciones CFTR inusuales (4).
Manifestaciones no respiratorias:
1) Enfermedad pancretica:
- Insuficiencia:
En la FQ los niveles de cloro luminales son insuficientes para el
intercambio con bicarbonato, por lo que se produce insuficiente
jugo pancretico con tapones y obstruccin de los conductos
pancreticos con activacin prematura de las enzimas causando
dao y finalmente destruccin del tejido pancretico. Su dao
crnico produce fibrosis e insuficiencia pancretica exocrina (5).
- Diabetes relacionada con la FQ (CFRD):
La prevalencia de diabetes es 100 veces mayor en pacientes
con FQ que en la poblacin general y se incrementa con la edad.
Un 20% de los adolescentes y un 40 a 50% de adultos con FQ
tiene CFRD (6-7). Los pacientes con CFRD tienen peor funcin
pulmonar, malnutricin, se hospitalizan ms y tienen mayor
mortalidad (8).
La recomendacin actual es realizar un screening anual con un
TTOG desde los 10 aos (9). Su manejo incluye una ingesta calrica adecuada, ejercicio regular e inicio temprano de insulina.
- Pancreatitis:
Se desarrolla en un 10% de pacientes con suficiencia pancretica y es rara entre pacientes con Insuficiencia pancretica (10).
Se puede manifestar como pancreatitis aguda, pancreatitis aguda
recurrente y pancreatitis crnica. Adems, puede ser un signo
clnico que oriente al diagnostico de FQ en pacientes adultos o en
pacientes con cuadros clnicos leves o atpicos de la enfermedad
(11).
2) Sndrome de obstruccin intestinal distal (DIOS)
Ocurre hasta en un 15% de adultos con FQ. Es ms comn
en pacientes con genotipos severos y enfermedad pulmonar
avanzada. Se caracteriza por episodios recurrentes de obstruccin parcial o completa de intestino por material mucoso y
fecal espeso a nivel de la regin ileocecal. El paciente relata
dolor abdominal en el cuadrante inferior derecho puede haber
nauseas, vmitos y distensin abdominal. Al examen puede
haber masa palpable en el cuadrante inferior derecho. Un
manejo mdico precoz puede evitar la ciruga y este incluye
hidratacin adecuada, desimpactacin fecal con polietilenglicol via oral o por sonda nasogstrica (1).

278

3) Enfermedad heptica:
Con la mejora en la supervivencia las manifestaciones hepticas
de la enfermedad emergen como un problema mdico cada vez
ms importante y constituyen en la actualidad la 3era causa de
muerte.
La incidencia de enfermedad heptica es de un 27 a 35%, pero la
progresin a cirrosis no es comn y ocurre entre un 3 a 7% de los
pacientes (12), diagnosticndose habitualmente entre los 10-20
aos. La cirrosis biliar focal es la manifestacin heptica patognomnica como resultado de una obstruccin biliar y fibrosis periportal progresiva. Con el tiempo esta puede progresar a cirrosis
multilobular con hipertensin portal clnicamente significativa y
sus complicaciones asociadas (13).
4) Enfermedad renal:
La incidencia de injuria renal aguda en nios con FQ es 100 veces
ms frecuente que la poblacin general (0,075 casos por 10.000
nios por ao) (14). La enfermedad renal crnica en pacientes con
fibrosis qustica se asocia con aumento de la edad, sexo femenino
y mala funcin pulmonar (15).
La hipertensin es rara en pacientes con FQ y se ve ms frecuentemente en pacientes con CFRD y aquellos que han recibido un
trasplante pulmonar (8). El manejo de pacientes con CFRD e HTA
es similar a pacientes con DM con la excepcin de que la restriccin de sal no es necesaria (9).
5) Infertilidad:
A pesar de que la espermatognesis no esta afectada, el 95%
de los hombres con FQ es infrtil por azoospermia segundaria a
agenesia de conductos deferentes e hipoplasia de vesculas seminales, conductos eyaculadores y epiddimo (16). Por otro lado, las
mujeres con FQ son frtiles o manifiestan discreta diminucin de
su fertilidad debido a malnutricin y alteracin del moco cervical
(17). En general los resultados son favorables si el VEF1 antes de
embarazo es mayor a 50-60% del valor predicho (18).
6) Compromiso osteoarticular
Osteopenia y Osteoporosis: La prdida de la masa sea en
pacientes con FQ parece ser multifactorial (uso de corticoides,
hipovitaminosis D, infecciones recurrentes, malnutricin,
etc) y puede estar presente hasta en un 75% de los pacientes
adultos con FQ (19) y por lo anterior, pacientes deberan tener
una evaluacin a partir de los 10 aos (1). Estrategias preventivas que se recomiendan: suplementar con vitaminas D, K y
calcio; mejorar estado nutricional, buen control glicmico
en pacientes con CFRD, tratamiento agresivo de las exacerbaciones pulmonares y ejercicio. Los Bifosfonatos se recomiendan en pacientes con T score o Z score de -2 o menos;
o -1 en pacientes con antecedentes de fractura que esperen
trasplante pulmonar (8).

[FIBROSIS QUSTICA EN EL ADULTO - Dr. Joel Melo T. y col.]

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21-10-2016

Artropata asociada FQ: Presente en un 2-9% de los pacientes

y se manifiesta por cuadros de dolor e inflamacin de articulaciones (20).
7) Cncer:
Estudios sugieren que pacientes con FQ tienen mayor riesgo
de cnceres gastrointestinales que la poblacin general y este
aumenta a mayor edad. En un estudio de base de datos del
registro de US entre 1990-1999, pacientes con FQ no trasplantados tenan un significativo mayor riesgo de cncer del tracto
gastrointestinal (23.0 v/s 4.5 esperado; SIR 5.1, 95% CI 3.2-7.6)
(8, 21). Entre estos, el mayor riesgo fue de intestino delgado,
colon y tracto biliar.
Manifestaciones pulmonares
En la FQ la mayor viscosidad de las secreciones disminuye el
aclaramiento mucociliar y predispone a infeccin bacteriana
generando una respuesta inflamatoria que lleva a obstruccin
bronquial de va area, bronquiectasias y falla respiratoria. El
grado de compromiso respiratorio depende en parte del genotipo y de factores medioambientales.
Los sntomas respiratorios generalmente aparecen en la infancia
pero pueden aparecer en la 2 o 3 dcada de la vida y en
mas del 40% de los casos son la sospecha diagnstica (esto ha
cambiado con los mtodos de screening neonatales) (3). La tos
crnica y la expectoracin son las manifestaciones principales.
Est generalmente aumenta con el tiempo y a medida que
progresa el dao pulmonar se vuelve purulenta. Puede aparecer

disnea y el paciente presenta exacerbaciones que van aumentando en frecuencia. Los pacientes diagnosticados en la edad
adulta pueden tener sntomas ms larvados y una funcin respiratoria normal.
La Rx trax puede ser normal, pero a medida que progresa el
dao pulmonar pueden aparecer hiperinsuflacin pulmonar,
engrosamiento peribronquial e impactos mucosos. Posteriormente aparecen bronquiectasias de predominio en los lbulos
superiores.
Se recomienda realizar TAC de trax en para definir extensin
de bronquiectasias, y es de utilidad en determinadas complicaciones (neumotrax, infeccin por micobacterias, entre otras)
(22) (Figura 2). Otras complicaciones respiratorias no infecciosas
presentes en FQ son neumotrax, Aspergilosis Broncopulmonar
Alrgica, hemoptisis.

DIAGNSTICO
El diagnstico se basa en la presencia de una caracterstica fenotpica compatible con FQ ms una prueba de laboratorio que
refleje disfuncin del CFTR (23).
Caractersticas fenotpicas:
- Cuadro clnico compatible
- Historia familiar
- Tamizaje neonatal positivo (tripsina inmunoreactiva)
- Ausencia bilateral de conductos deferentes

FIGURA 2. TAC DE TRAX PACIENTE ADULTO CON FIBROSIS QUSTICA CON ENFERMEDAD PULMONAR AVANZADA Y
BRONQUIECTASIAS SEVERAS BILATERALES

Referencia 1. Cystic Fibrosis Foundation Patiente registry 2012 annual data report.

279

Documento
descargado
http://www.elsevier.es
el 21-10-2016
[REV. MED.
CLIN.de
CONDES
- 2015; 26(3)
276-284]

Disfuncin del CFTR

- Test de sudor positivo (en 2 ocasiones)
- Estudio gentico positivo (2 mutaciones del CFTR)
- Prueba del potencial nasal diferencial positivo

estn aumentando en prevalencia y estn asociados con

aumento en morbilidad y mortalidad. Tales patgenos incluye:
MRSA, Mycobacteria abscessus, Burkholderia dolosa, Burkholderia
cepacia complex.

El test de sudor es el examen fundamental de comprobacin

diagnstica. La tcnica estndar y confirmatoria es la de Gibson
y Cooke, que consiste en recoleccin del sudor inducida por
Iontoforesis con pilocarpina, midiendo el cloro con cloridmetro
digital (1).

El Registro de pacientes de Fundacin para la Fibrosis

Qustica en EE.UU. provee datos anuales y afirma que el
Sthaphilococcus aureus es el patgeno ms comn en
las primeras dos dcadas de la vida, mientras que MSSA
es ms prevalente que el MRSA, la prevalencia de ste
ltimo es mayor entre los 11 y los 24 aos de edad.
La P. Aeruginosa es detectada en ms del 20% de jvenes y
cerca del 80% de los adultos son infectados con este patgeno
(Figura 3). La prevalencia de organismos gram negativos
incluyendo Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter
xylosoxidans, B. Cepacia complex, aumenta con la edad (24).
Los pacientes con FQ tambin aumenta su riesgo de colonizacin con hongos filamentosos, incluidos Aspergillus fumigatus,
Scedosporium apiospermum y Aspergillus terreus.

Estudio gentico
Si existe duda diagnstica puede ser un examen confirmatorio si
se encuentra mutacin en los 2 alelos. La mayora de los expertos
sugiere adems hacerlo en todos los casos de FQ confirmada ya
que tiene implicancias pronsticas y de tratamiento.
Los paneles de estudio gentico convencionales detectan 36
mutaciones ms frecuentes segn el Cystic Fibrosis Consortium.
Pero en pacientes adultos o con cuadros clnicos atpicos, si este
screening gentico inicial es negativo, se pueden realizar estudios
genticos ampliados para confirmar la enfermedad.
Estudio de la diferencia de potencial nasal
De utilidad en pacientes con FQ no clsica, con test de sudor indeterminado y estudio gentico no diagnstico. Mide la diferencia
de potencial elctrico a nivel de la mucosa nasal. Este mtodo
requiere de estandarizacin y preparacin por lo que se realiza
solo en centros muy especializados.
Tamizaje: Consiste en la determinacin de tripsingeno inmuno
reactivo en el perodo neonatal. Se estn haciendo esfuerzos en
incorporar esta tcnica en nuestro pas.

EXACERBACIONES
El 85% de los pacientes que fallecen por FQ, es debido a una
complicacin pulmonar, generalmente con infeccin secundaria. La enfermedad pulmonar comienza tempranamente en
la vida con trastorno del clearance mucociliar e infecciones
recurrentes, con una declinacin progresiva de la funcin
pulmonar con episodios de deterioro de sus sntomas que son
definidas como exacerbaciones. Estas tienen impacto negativo
en los pacientes tanto en la funcin respiratorio, en su calidad
de vida y un alto impacto econmico en el tratamiento.
Los grmenes ms frecuentes que infectan a los pacientes con
FQ son: P. aeruginosa, Burkholderia spp., Sthapilococcus aureus y
con menos frecuencia otros patgenos gram-negativo como
Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans,
Ralstonia, Cupriavidus, y Pandoraea spp y los hongos
filamentosos como aspergillus spp (32). Nuevos patgenos

280

Las exacerbaciones se caracterizan por aumento de signos y

sntomas pulmonares y de las secreciones de vas areas, manifestaciones generales e infiltrados en la radiografa. Hay un
cambio en la clnica habitual del paciente que hace necesaria
una intervencin teraputica con el fin de revertir los cambios
observados en relacin con su situacin basal previa.
Para el tratamiento de las exacerbaciones existen varias guas y
recomendaciones, las guas publicadas en el 2009 por la Cystic
Fibrosis Foundation recomienda (25):
1.- Lugar de tratamiento: Elegir el mejor lugar para el tratamiento antibitico y drenaje de secreciones. Hoy da las terapias
antibiticas endovenosas podran realizarse en domicilio si existiera en ste todas las medidas necesarias. Ante cualquier duda
de lo anterior es necesario hospitalizar.
2.- Terapias de clearance de la va area: Es el segundo
gran pilar del tratamiento, despus del antibitico, existiendo
una absoluta unanimidad en su aplicacin intensiva durante las
exacerbaciones, con un mnimo de tres sesiones diarias.
La mayora de los ensayos han investigado los efectos de diferentes tipos de tcnicas de fisioterapia en mejora a corto plazo
en la funcin de pulmn y produccin de esputo:
a) Fisioterapia respiratoria convencional: drenajes bronquiales, la
percusin-vibracin torcica, la tos eficaz y la espiracin forzada.
b) Mscara de presin positiva espiratoria (PPE).
c) Flutter: instrumento que produce una vibracin de la va area
y ayuda a desprender el moco y a su movimiento hacia la trquea.
d) Compresin torcica de alta frecuencia: se aplica con un

[FIBROSIS QUSTICA EN EL ADULTO - Dr. Joel Melo T. y col.]

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21-10-2016

FIGURA 3. PORCENTAJE DE PACIENTES COLONIZADOS POR DIFERENTES GRMENES Y POR GRUPOS DE EDAD

80

% Pacientes con FQ

70
60
50
40
30
20
10
0

< 22

22a 5

6 a 10

11 a 17

18 a 242

225 a 34

35 a 444

35 a 45+

Edad
P. aeuroginosa*

H. influenzae

B. cepacia complex

S. aureus*

MRSA

Achromobacter

S. maltophilia

MDR-PA**

Referencia 1. Cystic Fibrosis Foundation Patiente registry 2012 annual data report.

chaleco conectado a una bomba mecnica que genera un flujo

de aire oscilatorio entre 5 y 20 Hz. (alto costo).

(recomienda la administracin parenteral de 2 antibiticos)

durante 14 a 21das. Esta combinacin resulta sinrgica y puede
evitar la aparicin de resistencia. Se necesitan altas dosis de antibitico, ya que estas drogas no alcanzan buen nivel en el esputo y
los pacientes con FQ las metabolizan ms rpido.

3.-Antibiticos: El tratamiento antibitico de una exacerbacin

en FQ debe estar dirigido al patgeno aislado en el ltimo cultivo
realizado considerando su sensibilidad. Si no hay disponible un
cultivo reciente, la cobertura antibitica deber incluir tratamiento
para Staphylococcus y Pseudomonas species. La mayora de los
centros eligen una cefalosporina de tercera generacin con efecto
antipseudomnico o un carbapenmico ms un aminoglicsido. El
tratamiento debe ser por al menos 2 a 3 semanas en dosis altas. La
P. aeruginosa es uno de los grmenes frecuentes causal de exacerbacin. Si bien hay discusin entre uso de terapia asociada o bien
monoterapia para este tratamiento la CFF recomienda uso de
terapia bi asociada, debido a que no hay suficiente evidencia para
uso de monoterapia (26).

TERAPIAS EN DESARROLLO
Si bien el foco de este artculo est en terapias pulmonares,
debemos considerar que la enfermedad es multisistmica
y debe plantearse tratamiento especfico para cada rgano
comprometido.

Los antibiticos recomendados:

H. influenzae: Amoxicilina-Clavulnico o una cefalosporina de
2 o 3 generacin.
S. aureus multisensible: Cloxacilina o flucloxacilina, por va oral
en casos leves, o cloxacilina intravenosa en exacerbaciones graves.
P. aeruginosa multisensible: debe ser tratada durante dos
semanas con ciprofloxacino por va oral en exacerbaciones leves
o moderadas (20-40mg /kg en nios y 1-2 gr en adultos) (8, 10);
con ceftazidima y aminoglucsidos intravenosos o una penicilina
antipseudomonas con un aminoglucsido en casos ms graves

En la actualidad, dos enfoques muy diferentes tienen por objetivo corregir el defecto bsico: la terapia gnica, dirigida a
corregir la alteracin gentica, y la terapia con molculas cuyo
objetivo es corregir el defecto funcional a nivel de la protena.
La terapia gnica est explorando la forma de introducir copias
normales del gen en las vas respiratorias de los pacientes con
FQ. Consiste en la insercin de un vector recombinante viral al
que se le extrae su ADN y se sustituye por el nuevo ADN teraputico, de manera que este vector viral sirva de vehculo para
insertar el ADN en la clula diana (24).

Desde el descubrimiento del gen CFTR, se han hecho numerosos

intentos para revertir el defecto bsico producido por la mutacin
de los genes.

281

Documento
descargado
http://www.elsevier.es
el 21-10-2016
[REV. MED.
CLIN.de
CONDES
- 2015; 26(3)
276-284]

Por otro lado, la terapia dirigida a la restauracin de la funcin de

la protena CFTR ha tenido ms xito. En los ltimos aos se ha
comenzado a tener resultados sobre frmacos capaces de actuar
directamente sobre la protena CFTR.
Reparadores de la protena CFTR :
1.-Ivacaftor (VX-770), ya est disponible como Kalydeco,
mejora el trasporte de iones a travs de los canales proteicos,
haciendo que el moco secretado sea ms fluido, disminuyendo por lo tanto los sntomas respiratorios y el nmero de
infecciones respiratorias graves y est autorizado para tratar la
fibrosis qustica de pacientes mayores de 6 aos, nicamente
cuando la enfermedad est causada por la mutacin G551D en
el gen CFTR (33, 34).
2.-Lumacaftor (VX-809) se ha administrado como agente nico
para pacientes adultos con FQ, homocigotos para DF508. Actualmente, lumacaftor est en investigacin en combinacin con el
Ivacaftor, como potenciador que pareciera ser ms prometedor,
especialmente en mutacin DF 508 (35).
3.-Ataluren (PTC124): reparador de la protena, an en fase de
investigacin, especialmente para mutaciones tipo I.
Rehidratacin de superficie de la va area:
1.- Manitol: en polvo seco
2.- Denufusol: activacin de un canal de sodio alternativo (36)
Agentes antiinflamatorios
a) El ibuprofeno se ha demostrado que retrasa la progresin de la
enfermedad pulmonar en los nios, pero las preocupaciones sobre
los efectos secundarios han limitado su adopcin generalizada.
b) La azitromicina, que funciona como un agente anti-inflama-

torio e inmunomodulador, ha demostrado eficacia en pacientes

con y sin infeccin crnica P. Aeruginosa.
Tratamientos anti-infecciosos inhalados:
- Tobramicina en polvo seco (TIP), eficaz tanto como la nebulizada
para mejorar funcin pulmonar y disminuir densidad en esputo
de P. Aeruginosa
- Polvo seco de Colistin en pacientes colonizados por P. Aeruginosa.
- Aztreonam nebulizado en P. Aeruginosa.

TRASPLANTE PULMONAR
Si bien la FQ es una enfermedad que afecta la funcin de mltiples
rganos, la falla respiratoria es la causa ms frecuente de muertes
en estos pacientes (27). Segn el registro de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazn y Pulmn 2013 la supervivencia
promedio de pacientes con FQ que se trasplantan de pulmn es
de 8,3 aos (28).
Cuando referir a programa de trasplante: (29) (Tabla 1)
1) Un VEF 1 ! 30% del predicho o deterioro rpido del VEF1 especialmente en mujeres jvenes a pesar de tratamiento mdico
ptimo.
2) Exacerbacin pulmonar que requiere manejo en unidad de
cuidados intensivos.
3) Incremento en la frecuencia de exacerbaciones que requiere
terapia antibitica.
4) Neumotrax recurrente y/o refractario.
5) Hemoptisis recurrente no controlada con embolizacin.
Cuando trasplantar un paciente con FQ: (29) (Tabla 1)
1) Insuficiencia respiratoria
2) Hipercapnia
3) Hipertensin pulmonar

TABLA 1. INDICACIONES DE DERIVACIN Y TRASPLANTE EN PACIENTES CON FQ

CRITERIOS DE DERIVACIN
VEF1 ! 30% o rpido deterioro

Oxgeno dependiente

Exacerbacin que requiere UCI

Hipercapnia

Aumento frecuencia exacerbaciones que requieren

antibiticos

Hipertensin pulmonar (HTP)

Neumotrax refractario y/o recurrente

Hemoptisis recurrente no controlada con embolizacin
Referencia 29.

282

CRITERIOS DE TRASPLANTE

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21-10-2016

La colonizacin por Pseudomonas Auereginosa Multi o Panresistente y otros grmenes como SAMR, gram negativos
multi o panresistentes como Stenotrophomonas maltophilia
o Achromobacter species (xylosoxidans) no se ha demostrado
que tengan peores resultados post trasplante y por lo tanto
no son contraindicacin para trasplante (30).
En contraste, reportes de pacientes infectados por Burkholderia
cepacia complex (Bcc) especialmente aquellos colonizados con
B cenocepacia tiene mayor mortalidad y complicaciones post
trasplante. Lo anterior hace que muchos centros a nivel mundial
consideren como contraindicacin absoluta la colonizacin por
este germen (27).
La colonizacin por Aspergillus es comn en pacientes con FQ y no
es considerada una contraindicacin para trasplante. Pacientes
con Aspergillus pretrasplante y aquellos con ABPA sin cultivo de
esputo positivo deben quedar con antifngico profilctico post
trasplante (27)
Las causas de muerte en el primer mes post trasplante son por
complicaciones quirrgicas, disfuncin primaria de injerto e
infecciones mientras que despus del primer ao el sndrome de
bronquiolitis obliterante y las infecciones no asociadas a CMV dan
cuenta del 67% de las muertes (31).

[FIBROSIS QUSTICA EN EL ADULTO - Dr. Joel Melo T. y col.]

TRANSICIN
El mayor conocimiento de la enfermedad ha logrado que con
los aos el diagnstico sea cada vez ms temprano, lo que ha
permitido el inicio de medidas de intervencin precoz que
han logrado mejoras significativas en la sobrevida de estos
pacientes. El resultado es una poblacin creciente de pacientes
con FQ mayores de 18 aos.
Entonces se hace mandatorio que los centros peditricos que
atienden pacientes con FQ cuenten con un protocolo que
incluya una transicin a un centro de adultos, este debe ser
un proceso planificado y coordinado. Lo recomendado es que
esta transicin:
1) Sea de inicio temprano
2) Un proceso flexible
3) Que incluya una estrecha cooperacin entre los centros peditricos y el de adulto que permita evaluar diferencias en los protocolos de tratamiento y procedimientos diagnsticos.
4) Transferencia definitiva entre los 18-20 aos de edad.
El proceso de transicin permitir una preparacin del adolescente, su familia, del equipo mdico de adultos y pediatras que
permitan al paciente un mayor grado de independencia, visitas
incluyan conocer el centro de adultos y su nuevo equipo mdico;
visitas del equipo mdico adulto al centro peditrico, etc.

Un manejo multidisciplinario en el pre y post trasplante que incluya

psicoterapeuta, rehabilitacin, kinesilogo, nutrilogo, broncopulmonar, infectlogo son esenciales para el xito del trasplante.

Los autores declaran no tener conflictos de inters, en relacin a este artculo.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Vase en http://respiratorio.minsal.cl. Fecha de consulta
Noviembre 2014
2. Rowe S, Miller S, Sorscher E. Mechanism of disease. Cystic
Fibrosis. N Engl J Med.2005;352:1992-2001
3. Ratjen F, Doring G. Cystic Fibrosis. Lancet 2003;361:681-9
4. Keating CL,Liu X, Dimango EA. Classic respiratory disease but
atypical diagnostic testing
distinguishes adult presentation
of cystic fibrosis .Chest 2010;137:1157-63
5. Salon LB, Adelson JW. Cystic Fibrosis Gastrointestinal
complications and gene theraphy. Pediatr Clin North Am

1996;43:157-96
6. Kelly A, Moran A. Update on cystic fibrosis-related diabetes. J
Cystic Fibrosis 2013:12:318-31
7. Moran A, Dunitz J, Nathan B,Saeed A, Holme B,Thomas
W.Cystic fibrosis-related diabetes: current trends in prevalence,
incidence , and mortality.Diabetes Care 2009;32:1626-31
8. Barry J Plant, Christopher H Goss, William S Plant, Scott C Bell.
Management of comorbidities in older patients with cystic
fibrosis. Lancet Resp Med 2013;1:164-74.
9. Moran A, Brunzell C, Cohen RC, et al. Clinical care guidelines

283

Documento
descargado
http://www.elsevier.es
el 21-10-2016
[REV. MED.
CLIN.de
CONDES
- 2015; 26(3)
276-284]

for cystic fibrosis related diabetes: a position statement of the

American Diabetes Association and a clinical practice guideline
of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric
Endocrine Society. Diabetes Care 2010;33:2697-708
10. De Boeck K , Weren M, Proesmans M, Kerem E.Pancreatitis
among patients with cystic fibrosis: correlation with pancreatic
status and genotype.Pediatrics 2005;115:e463-9.
11. Modolell I, Alvarez A, Guarner L, De Gracia J, Malagelada J.
Gastroinetestinal Lives and Pancreatic Involvement in Adult
Patients with Cystic Fibrosis.Pancreas. 2001; 22:395-99
12. Nash KL, Allison ME, McKeon D, et al . A single centre experience
of liver disease in adults with cystic fibrosis 1995-2006.J Cystic
Fibros 2008;7:252-57
13. Davis PB. Cystic fibosis since 1938. Am J resp Crit Care Med
2006;173:475-82
14. Smyth A, Lewis S, Bertenshaw C, Choonara I, McGaw J, Watson
A. Case-control study of acute renal failure in patients with
cystic fibrosis in the UK. Thorax 2008;63:532-535
15. Quon BS, Mayer-Hamblett N, Aitken ML, Smyth AR,Goss CH. Risk
factors for chronic kidney disease in adult with cystic fibrosis.
Am J Respir Criit Care Med 2011;184:1147-52
16. Dodge JA. Male fertility in cystic fibrosis. Lancet 1995; 346:
587-588
17. Sueblinvong V , Whitaker LA. Fertility and pregnancy: common
concerns of the aging cystic fibrosis population. Clin Chest Med
2007;28:433-43
18. Gilljam M, Antoniou M, Shin J,et al. Pregnancy in cystic fibrosis.
Fetal and maternal outcome. Chest 2000;118:85-91.
19. Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, et al . Guide to bone
health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocrinol Metab
2005;90:1888-96.
20. Merkel PA. Rheumatic disease and cystic fibrosis. Arthritis
Rheum 1999; 42:1563-71
21-Maisonneuve P, FitzSimmons SC, Neglia JP, Campbell PW 3rd,
Lowenfels AB. Cancer risk in nontransplanted and transplanted
cystic fibrosis patients :a 10-year study. J Natl Cancer Ins
2003;95:381-87
22. de Jong PA, Ottink MD, Robben SG, et al. .Pulmonary disease
assessment in cystic fibrosis: comparison of CT scoring systems
and value of bronchial and arterial dimensin measurements.
Radiology 2004;231:434-9
23-Yankaskas JR,Marshall BC, Sulfian B, et al Cystic fibrosis adult
care:consensus conference report. Chest 2004;125:1S-39S
24. L. Saiman, J. D. Siegel, J. J. LiPuma, et al. Infection Prevention
and Control Guideline for Cystic Fibrosis: 2013 Update, Infect.
Control Hosp. Epidemiol., vol. 35, n.o S1, pp. S1-S67, ago. 2014
25. J. M. Bhatt, Treatment of pulmonary exacerbations in cystic
fibrosis, Eur. Respir. Rev., vol. 22, n.o 129, pp. 205-216, sep.
2013.
26. M. Barza, J. P. Ioannidis, J. C. Cappelleri, y J. Lau, Single or
multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis,
BMJ, vol. 312, n.o 7027, pp. 338-345, feb. 1996.
27. Paul A Corris, MD. Lung transplantation for Cystic Fibrosis and
Bronchiectasis.Semin Respir Crit Care Med 2013;34:297-304.

284

28. Roger D. Yusen et al. The Registry of the International Sciety

for Heart and Lung Transplntation: Thirty-first Adult Lung
and Heart-Lung Transplant Report-2014;Focus Theme:
Retransplantation. J Heart Lung Transplant ,Vol 33.10091024
29. J. B. Orens, M. Estenne, S. Arcasoy et al., International Guidelines
for the Selection of Lung Transplant Candidates: 2006 Update-A
Consensus Report From the Pulmonary Scientific Council of the
International Society for Heart and Lung Transplantation, The
Journal of Heart and Lung Transplantation, vol. 25, no. 7, pp.
745755, 2006.
30. D. Hadjiliadis, M. P. Steele, C. Chaparro et al., Survival of lung
transplant patients with cystic fibrosis harboring panresistant
bacteria other than Burkholderia cepacia, compared with
patients harboring sensitive bacteria, The Journal of Heart and
Lung Transplantation, vol. 26, no. 8, pp. 834838, 2007.
31. Hertz MI. The Registry of the International Society for Heart and
Lung TransplantationIntroduction to the 2012 annual
reports: new leadership, same vision. J Heart Lung Transplant
2012 31(10):10451051.
32. P. A. Flume, P. J. Mogayzel, K. A. Robinson, et al. Clinical Practice
Guidelines for Pulmonary Therapies Committee, Cystic Fibrosis
Pulmonary Guidelines: Treatment of Pulmonary Exacerbations,
Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 180, n.o 9, pp. 802-808, nov.
2009.
33. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR Potentiator in
Patiens with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation.. N Engl J
Med 2011; 365: 1663-1672.
34. Davies JC, Wainwright CE, Canny GJ, et al.Efficacy and safety
of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis
with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:
1219-1225
35. JP Clancy, Rowe SM, Accurso FJ, et al. Results of a phase IIa
study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound,
in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508delCFTR mutation. Thorax 2012; 67: 12-8.
36. Accurso FJ, Moss RB, Wilmott RW, et al. Denufosol Tetrasodium
in Patients with Cystic Fibrosis and Normal to Mildly Impaired
Lung Function. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 627-34.