Primario

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE FARMACIA
Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica
TESIS DOCTORAL
Material de acondicionamiento primario de medicamentos
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
M Isabel Rodrguez Tejonero
Directores
Mara Dolores Veiga Ochoa
Rafael Puerto Cano
Madrid, 2014
M Isabel Rodrguez Tejonero,
2014
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MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

DE MEDICAMENTOS
TESIS DOCTORAL
MARA ISABEL RODRGUEZ TEJONERO
Madrid, Marzo 2014
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DE MEDICAMENTOS
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR
M Isabel Rodrguez Tejonero

Bajo la direccin de los doctores
Mara Dolores Veiga Ochoa
Rafael Puerto cano
Madrid, 2014
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DE MEDICAMENTOS
MA ISABEL RODRGUEZ TEJONERO

MADRID, 2014
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MARA DOLORES VEIGA OCHOA, PROFESORA TITULAR ADSCRITA AL

DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACUTICA DE LA
FACULTAD DE FARMACIA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID Y
RAFAEL PUERTO CANO, DIRECTOR TCNICO DE OFICINA DE FARMACIA DE
MADRID
CERTIFICAN:
Que la presente memoria experimental y bibliogrfica elaborada por la

licenciada en Farmacia, Doa MARA ISABEL RODRGUEZ TEJONERO, titulada
Material de acondicionamiento primario de medicamentos ha sido realizada bajo su
direccin, y al estar concluida, autorizan su presentacin para que sea juzgada por el
tribunal correspondiente. Y para que as conste firman la presente certificacin en
Madrid, a 25 de marzo de 2014.
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AGRADECIMIENTOS
Desde estas lneas pretendo expresar mi ms sincero agradecimiento a todas

aquellas personas que durante estos aos han estado a mi lado, familia, amigos,
compaeros y que de una u otra manera han contribuido a que esta tesis haya llegado
a su fin.
En primer lugar agradecer a mi directora de tesis, M Dolores Veiga, no solo el

haber compartido conmigo sus valiosos conocimientos y experiencia profesional, sino
tambin su cercana, comprensin y paciencia en tantos momentos de incertidumbre.
Gracias por tu ejemplo de perfeccin.
A Rafael Puerto por animarme a comenzar este largo camino que ha sido la
elaboracin de la tesis y por su ayuda al comienzo de mi actividad profesional.
A la Junta de Gobierno del Colegio Oficial de Farmacuticos de Madrid por

aprobar que pudiera realizar estos estudios.
A mis padres por su eterna entrega, por darme todo sin esperar nada a cambio.
Gracias por vuestro cario, proteccin y apoyo. A mi madre por su infinito espritu de
sacrificio y a la memoria de mi padre, por su ejemplo de bondad y sencillez.
A Jose Luis, gracias por tu compaa y apoyo, por compartir mis logros y mis
fracasos. Gracias por haberme hecho creer cada da que poda hacerlo y animarme
siempre a continuar.
A mis hijas, Carla y Claudia, motivo e impulso primordial para la culminacin de

esta tesis. Gracias a vosotras porque me hacis levantarme cada da para vivir juntas
una aventura diferente y por ensearme tantas y tantas cosas que no figuran en los
libros. Me habis hecho crecer mucho.
A todos vosotros muchas gracias, sin vosotros no hubiera sido posible terminar
este trabajo.
"Nada es veneno, todo es veneno, la diferencia est en la dosis". Paracelso
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OBJETIVO DE LA TESIS........13
CAPTULO I: Introduccin...17
Antecedentes histricos...19
Funciones del material de acondicionamiento primario..23
Materiales utilizados en la fabricacin de envases de medicamentos.31
Vidrio..31
Plstico..32
Materiales elastmeros...45
Metal...50
Clasificacin de los envases farmacuticos.51
CAPTULO II: Farmacopeas y legislacin....61
Farmacopeas.63
Real Farmacopea Espaola...64
USP...........71
Farmacopea Japonesa77
Normas espaolas, europeas e internacionales..88
Agencia Europea de Medicamentos (EMA)........89
Food and Drug Administration (FDA)...92
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)..104
Organizacin Mundial de la Salud (OMS).105
Comit Internacional de Armonizacin (ICH)112
Otras normas que regulan los envases de medicamentos.113
CAPTULO III: Informacin de fabricantes, proveedores y laboratorios
farmacuticos..117
Envases de vidrio120
Envases de plstico154
Elastmeros........206
Envases de metal211
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CAPTULO IV: Interacciones medicamento-envase...247

Interacciones medicamento-envase de vidrio.....253
Rotura y grietas.255
Delaminacin y descamacin.256
Adsorcin de protenas257
Extrables y lixiviables en envases de vidrio271
Interacciones medicamento-envase de plstico..281
Adsorcin y absorcin en envases de plstico281
Extrables y lixiviables en envases de plstico293
DHEP (dietilhexilftalato)..........295
Permeabilidad321
Interacciones medicamento-elastmero332
Alergia al ltex332
Coring..358
Interacciones medicamento-metal..365
Bisfenol A..........367
Jeringas precargadas384
Sistemas Personalizados de Dosificacin (SPD).393
Estabilidad de medicamentos en SPD...412
CONCLUSIONES......433
GLOSARIO..437
BIBLIOGRAFA...445
ABSTRACT
This thesis evaluates the immediate packaging material for drugs. The
requirements for these materials are established by regulatory agencies like the Food
and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) and Spanish
Agency for Medicines and Health Products (AEMPS). Likewise, the pharmacopoeias
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develop more or less detailed way, characteristics of raw materials and containers
made with them and the tests that must meet to be suitable to accommodate different
kinds of drugs. Therefore we have analyzed and compared the Royal Spanish
Pharmacopoeia (RFE), United States Pharmacopoeia (USP) and Japanese
Pharmacopoeia (JP). In order to confirm whether these requirements are met, it is
decided to collect information from pharmaceutical packaging manufacturers, suppliers
and pharmaceutical companies. We contact them via telephone, mail and visiting their
respective websites.
All pharmaceutical formulations are in direct contact with the primary packaging
during the manufacturing process, during storage and until use. This material may
interact and modify the content and quality of the material itself. The possible
interaction will be conditioned by the type of material used in the manufacture of the
package, the aggregation state of the drug preparation, the manufacturing process of
the medicinal components of the immediate formulation and route of administration.
Possible interactions drug-container due to migration processes which can be of
different nature. It may be possible to produce loss of the components of the
preparation by adsorption to container walls, absorption or loss of formulation
components thereof permeation through the container walls and access to outside.
Moreover it can cause migration of package constituent to content: extractable and
leachable substances are components of primary packaging material that could
potentially go to the drug and cause health problems in the patient. Also, if the package
is permeable material allows entry into volatile components, which are on the outside of
the container. Therefore, there has been a literature search to assess the health impact
of this interaction and confirm whether the requirements established by the
pharmacopoeias are sufficient to ensure the safety of pharmaceutical packaging. It is
intended, first established justify restrictions and otherwise expose arguments that
make us reflect on the need to revise the limits for certain substances that are part of
the packaging material for possible toxicity to the patient, as is the case of diethyl hexyl
phthalate (DEHP), a plasticizer for polyvinyl chloride (PVC) supported by the three
pharmacopoeias studied, or bisphenol A (BPA), organic compound used as a
monomer to produce polycarbonate plastic and epoxy-phenolic resins used as coating
aluminum tubes. Use of natural latex is also admitted, despite the risk entailed during
the administration of drugs that have been packed in containers made of latex (such as
vials) for people who are allergic to this substance. Therefore, a more comprehensive
control of these containers should be exercised, avoiding, to the extent possible, the
use of natural rubber.
Moreover, the increasingly common practice of repackaging medicines in
Custom Dosing Systems is useful to facilitate adherence to polymedicated patients but
has the disadvantage of having to remove the medication from its original container. In
the absence of information on the conservation condition of each medicinal product
outside its original packaging, we cant ensure that their properties are maintained. It
should deepen stability studies of drugs in this type of devices to ensure their safety
and efficacy.
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OBJETIVO
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Objetivo
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La Agencia Espaola del Medicamento, durante el ao 2011, public alertas de

calidad sobre ms de 400 lotes de diferentes especialidades farmacuticas, con sus
consecuentes retiradas cautelares y definitivas. Dentro de los lotes retirados, ms del
40% se debieron a defectos relacionados con el envase (www.aemps.gob.es/). Estos
datos corroboran la importancia del envase dentro del mundo farmacutico, donde no
slo debe ser capaz de proteger y contener el medicamento, sino que tambin juega
un papel imprescindible como elemento de comunicacin hacia todos los profesionales
implicados en su dispensacin y/o administracin, as como hacia el mismo paciente.
Con el fin de profundizar en el conocimiento de los envases de medicamentos se
abord el desarrollo de esta tesis doctoral, con objetivos concretos.
El primer objetivo es analizar y comparar las especificaciones establecidas para
los envases farmacuticos en tres farmacopeas de reconocido prestigio: Real
Farmacopea Espaola (RFE), Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y
Farmacopea Japonesa (JP), de esta manera se podr valorar si hay uniformidad de
criterios en los requisitos exigidos. En este sentido es pertinente debatir si estos
requerimientos son suficientes para asegurar la seguridad y eficacia del medicamento.
Como segundo objetivo se ha optado por el estudio de pginas web de las
agencias reguladoras (AEMPS: Agencia Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios, EMA: Agencia Europea de Medicamentos, FDA: Food and Drug
Administration) y normas publicadas por organismos nacionales e internacionales
referentes al material de acondicionamiento primario de medicamentos, ya que estas
normas complementan y actualizan la informacin disponible en las farmacopeas.
El tercer objetivo ha sido comprobar mediante revisin bibliogrfica de casos
concretos de interaccin medicamento-envase, si algunos de los productos permitidos
en farmacopeas pueden derivar en algn riesgo potencial para la salud o confirmar las
razones por las que una determinada sustancia est prohibida o es de uso restringido.
Con estos estudios se pretende evidenciar que existe un riesgo potencial de
interaccin entre el envase y el medicamento que alberga. Debido al riesgo sanitario
de esta posible interaccin podra ser til clasificar los envases farmacuticos segn
tengan mayor o menor riesgo de interaccionar con el medicamento.
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Objetivo
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Estos objetivos se establecen con el fin de determinar si el material de

acondicionamiento primario de medicamentos es inocuo, as como poner en
entredicho su fiabilidad a medio/largo plazo.
Para ello se ha articulado la tesis en diferentes captulos. Tras el primer
captulo de introduccin donde se detallan las funciones del material de
acondicionamiento primario y se describen los materiales empleados en su
fabricacin, se desarrolla el Captulo II donde se profundiza en los requisitos que
deben cumplir los envases de medicamentos, tanto los instaurados en farmacopeas
como los establecidos en las normas publicadas por distintas entidades de reconocido
prestigio como la AEMPS, EMA o FDA, entre otras. Por otra parte, una vez realizada
esta descriptiva, se cree conveniente confirmar si efectivamente estos requisitos se
cumplen por parte de los fabricantes, proveedores y laboratorios farmacuticos que
hacen uso de estos envases, para ello se recopila esta informacin en el Captulo III.
Como ltima inquietud, nos queda ratificar si cumpliendo con todos estos
requisitos, el envase es apto para mantener inalteradas las propiedades de la
preparacin medicamentosa que alberga o, por el contrario, se puede producir
interaccin medicamento-envase capaz de alterar la seguridad y eficacia del
medicamento. Para contrastar este ltimo punto, se lleva a cabo una revisin
bibliogrfica que se comenta en el Captulo IV.
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CAPTULO I:
Introduccin
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Captulo I: Antecedentes histricos

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ANTECEDENTES HISTRICOS
En los pueblos de la antigedad, los recipientes para conservar los

medicamentos eran de diversas formas y tamaos, fabricndose con los materiales
ms diversos: vasos, copas y nforas de vidrio, loza, cuerno, cobre, oro, plata, bronce
o estao y cajas de madera o metlicas (Gmez-Caamao, 1982).
Las cajas de madera, toscas o policromadas, fueron muy utilizadas en las
farmacias antiguas como contenedores de los llamados "simples" de origen vegetal
(flores, hojas, races, semillas); mineral (terra sigilata o tierra sellada, piedras
semipreciosas trituradas de procedencia diversa, etc.) o animal (cuerno de unicornio,
carne de serpiente, etc.) usados en la confeccin de medicamentos
(www.ub.edu/museufar/).
Dioscrides, nacido en el siglo I, public su clebre Materia Mdica en cinco

libros donde se estudian los medicamentos y los venenos. Aconseja que las semillas
se conserven en papel, las flores en cajas de madera y los productos hmedos ms
alterables, en recipientes de metal, cristal, cuerno o loza. As se conservaron los
medicamentos en las farmacias durante 1.500 aos (Esteva de Sagrera y GonzlezNez, 2005).
Como envase, el vidrio es junto a la cermica el material ms antiguo y ms

utilizado por el hombre para la conservacin y el almacenamiento de sus productos;
desde los principios de la civilizacin ha servido como envase para vinos, aceites,
perfumes y medicamentos. Se han hallado restos de vidrio en zonas de Asia Menor,
Mesopotamia y del antiguo Egipto que datan de unos 5.000 aos a.C. y que, segn
parece, no eran ms que restos de esmaltes que se usaban para decorar objetos de
cermica. Los primeros objetos compuestos ntegramente en vidrio que se han
encontrado datan del 2.100 a.C., con los que se empleaba una tcnica similar a la de
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la cermica: el moldeado. La razn por la que los antiguos podan fabricar fcilmente
el vidrio resida en que tenan en abundancia los materiales que necesitaban para su
elaboracin (caliza, carbonato sdico y slice o arena). Fueron los egipcios los que
impulsaran en mayor medida el uso del vidrio como material decorativo y de uso
domstico, la primera fbrica de la que hay referencias histricas, es en el 1.500 a.C,
en Egipto. A principios del siglo XX se pasa de la fabricacin de envases de vidrio de
forma artesanal a la fabricacin automtica y produccin en serie (http://facaf.org.ar/).
La Farmacia rabe emple albarelos para conservar los medicamentos y
adornar sus boticas, el recipiente de cermica especficamente farmacutico; era
frecuente que fueran vidriados debido al dominio de esa tcnica que ofreca unos
resultados muy de su agrado.
Los albarelos eran vasijas cilndricas de boca ancha, ms estrechas en la parte
central para facilitar su manejo. Tenan una tapa para evitar que el contacto con el
exterior estropease el medicamento y una inscripcin indicaba su contenido (Esteva de
Sagrera y Gonzlez-Nez, 2005). Se adornaban con motivos geomtricos o dibujos
policromados en los que aparecan flores, frutos, animales y personas, muchas veces
con motivos mitolgicos. Estos recipientes adems de almacenar los frmacos,
adornaban las boticas, las embellecan haciendo de las farmacias pequeos museos
relacionados con el arte de curar (www.ub.edu/museufar/).
Junto con los albarelos convivieron los frascos de vidrio funcionales y prcticos,
sin otro objetivo que el de poner los frmacos a disposicin del farmacutico (Esteva de
Sagrera y Gonzlez-Nez, 2005). Las botellas de vidrio, liso o grabado, incoloro o de
colores, son unos de los recipientes ms usados para envasar medicamentos,
especialmente a partir de la industrializacin de la farmacia (www.ub.edu/museufar/).
Durante el siglo XIX se desarrolla de forma imparable el proceso de
industrializacin del medicamento; a finales de ese siglo, los medicamentos
manufacturados pasaron a denominarse "especialidades farmacuticas" y no tard en
aparecer en todo el mundo una regulacin que normalizara su obtencin industrial y
su puesta en el mercado. En Espaa, por Real Decreto del 6 de marzo de 1919, se
aprobaba el primer Reglamento para la elaboracin y venta de especialidades
farmacuticas; la propia definicin de especialidad farmacutica haca referencia al
material de acondicionamiento: Todo medicamento de composicin conocida,
distinguido con el nombre del autor o denominacin convencional, dispuesto en
envase uniforme y precintado para la venta en la farmacia. En los aos siguientes a la
segunda Guerra Mundial se extendi en la industria y en el comercio el uso de
materias plsticas. El desarrollo de nuevos polmeros y elastmeros, especialmente en
los aos sesenta, setenta y ochenta y su aplicacin en envases farmacuticos,
revolucionaron las formas de dosificacin y la aplicacin de medicamentos en todo el
mundo (http://facaf.org.ar/).
El envase del medicamento ha ido evolucionando con el tiempo y se debe
seguir adecuando a las necesidades de la poblacin que hace uso de ellos. As, el
actual envejecimiento de la poblacin, nos hace recapacitar sobre el diseo de los
envases, requiriendo ser difciles de abrir por nios para evitar intoxicaciones pero
fciles de usar por ancianos. Las personas de la tercera edad tienen dificultad para
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abrir los envases de medicamentos, los envases pequeos como los colirios o tubos
de comprimidos efervescentes son los ms difciles de manipular; tambin es difcil la
apertura para personas con artritis reumatoide, con parkinson y otros problemas que
reducen la movilidad de las manos. Adems, las personas de la tercera edad no
identifican de manera clara la fecha de caducidad ya sea porque la tinta de impresin
no es la adecuada o porque los nmeros tendran que ser ms grandes para facilitar
su lectura; tambin sera conveniente redactar los prospectos de una forma ms clara.
Los envases de uso complejo favorecen el incumplimiento teraputico que es
responsable entre otras causas de la disminucin de la efectividad de los tratamientos.
Los gobiernos han legislado a favor de la proteccin de los usuarios
ocasionando cambios fundamentales en los envases farmacuticos; algunas de las
normas ms significativas han sido la Poison Prevention Packaging Act de 1970 que
determin el uso de sellos o tapas a prueba de nios en los productos destinados a
ser dispensados va oral y la regla 21CFR 211.132 de 1982 que introdujo el uso de
elementos que evidenciaran la manipulacin indebida de los productos farmacuticos.
Ambas normas fueron emitidas por la FDA en los EE.UU. pero han tenido
repercusiones en la industria a nivel mundial.
Por otra parte, las nuevas tecnologas y el uso generalizado de internet est
haciendo surgir de forma desmedida la compra de medicamentos a travs de internet
con la consiguiente duda acerca de su autenticidad, por ello la FDA en su informe
Combating Counterfeit Drugs, establece que la industria farmacutica debe adoptar
una estrategia a varios niveles para luchar contra la falsificacin, adems la Ley
29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos
sanitarios especifica en su artculo 15.6 que los envases llevarn algn dispositivo de
precinto que garantice al usuario que el medicamento mantiene la composicin,
calidad y cantidad del producto envasado por el laboratorio.
El inters creciente por proteger el medio ambiente, hace que la normativa
intente restringir los elementos del envasado y suprimir aquellos que sean
innecesarios para evitar la produccin de residuos intiles. Por consiguiente, cada vez
ms, en la industria farmacutica se utilizan soluciones de etiquetaje que ofrecen
espacio adicional porque aportan flexibilidad para cumplir los requerimientos legales.
Se han desarrollado soluciones de etiquetaje para aportar una superficie de impresin
que permita incluir ms informacin sin tener que modificar el envase y preservar el
espacio para insertar los logos y otros elementos de identificacin de la marca que
facilitan el reconocimiento del consumidor.
De forma general se trata de facilitar al paciente el uso del medicamento, se
fabrican envases menos voluminosos y ms hermticos como los blster y que faciliten
su administracin, como es el caso de las jeringas precargadas. Adems se potencia
la informacin al usuario y se cuida su seguridad.
En ocasiones se infravalora la importancia del envase que alberga la
preparacin medicamentosa, sin embargo, se debe hacer hincapi en que la eleccin
del material de acondicionamiento idneo es imprescindible para mantener la
estabilidad y calidad de los medicamentos asegurando su seguridad y eficacia. El
envasado es una actividad compleja y en continua evolucin.
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En el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el

procedimiento de autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de los
medicamentos de uso humano fabricados industrialmente se establecen las siguientes
definiciones (Real Decreto 1345/2007):
Acondicionamiento primario: El envase o cualquier otra forma de
acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamento.
Embalaje exterior: El embalaje en que se encuentre el acondicionamiento
primario. Anteriormente, el Real Decreto 2236/1993 de 17 de diciembre que regulaba
el etiquetado y el prospecto de los medicamentos de uso humano lo denominaba
acondicionamiento secundario.
Etiquetado: Las informaciones que constan en el embalaje exterior y en el
acondicionamiento primario.
Prospecto: La informacin escrita dirigida al paciente o usuario, que
acompaa al medicamento.
Por otra parte, la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos
define el sistema de envase y cierre (container closure system) como la suma de los
materiales de acondicionamiento que contienen y protegen al unsono la forma
galnica. El cierre de un envase farmacutico forma parte del acondicionamiento
primario y, como tal, contribuye a garantizar la estabilidad y la inviolabilidad del
contenido.
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Captulo I: Funciones del material de acondicionamiento
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FUNCIONES DEL MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO

Se puede afirmar, que el acondicionamiento tiene dos funciones
fundamentales: proteger e informar. En algunos casos, el material de
acondicionamiento tambin forma parte del sistema de administracin de un
medicamento como es el caso de las jeringas precargadas y las plumas (Hernndez y
Navascus, 2000 y 2004).
1. El material de acondicionamiento como proteccin

La proteccin es el factor crtico ms relevante, puesto que incide sobre la
estabilidad y aspecto del medicamento. La proteccin debe ser:
-
Pasiva, adoptando materiales que en ningn caso puedan reaccionar

qumicamente con el principio activo de forma indeseada, o liberando
productos de descomposicin que puedan ser txicos o producir productos
indeseables como colores y sabores extraos.
Activa, estableciendo una barrera adecuada que proteja al medicamento de

agresiones externas (Lpez-Tello, 1998).
La Tabla n1 recoge los diferentes tipos de proteccin que proporciona el

material de acondicionamiento a un medicamento.
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Tabla n1: Riesgos que pueden ser evitados mediante el acondicionamiento

correcto del medicamento
PROTECCIN
Fsica
RIESGO
Golpes, cadas, presin
Ambiental
Humedad, temperatura, luz, gases
Biolgica
Animales, microorganismos
Qumica
Reacciones degradativas
Pasiva
Manipulacin malintencionada. Falsificaciones

Apertura por parte de los nios
Proteccin mecnica
El estuche de cartn, que constituye parte del acondicionamiento secundario,
puede servir como elemento de proteccin para preservar al envase primario de
golpes o choques de carcter leve. En situaciones en las que el acondicionamiento
primario es demasiado frgil, como en el caso de las ampollas de vidrio, se pueden
incorporar en el acondicionamiento secundario determinados elementos de sujecin
que eviten el movimiento de los envases primarios.
Las alteraciones fsicas o mecnicas pueden ser secundarias a los siguientes
factores:
-
Daos por golpes o impactos.

Compresin: Una presin o una carga superiores pueden distorsionar y
aplastar el envase y alterar el producto que contiene.
Vibracin: Hay que considerar dos variables, la frecuencia y la amplitud, que
pueden ser muy variadas. Cada uno de estos factores puede provocar distintas
formas de alteracin del producto, del envase o ambos (los componentes del
producto se pueden separar, los tapones de rosca pueden aflojarse, las
etiquetas o la decoracin sufrir rozaduras, etc.).
Abrasin.
Puncin o perforacin: Un almohadillado adecuado y la resistencia a la
penetracin ayudan a reducir estos riesgos.
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Proteccin ambiental
El medicamento puede encontrarse sometido a temperaturas de
almacenamiento muy diversas segn la climatologa del pas. Igual ocurre con la
ubicacin de los botiquines caseros, ya que algunos de ellos se encuentran en zonas
de especial riesgo por su humedad ambiental o temperatura (cuarto de bao, cocina y
lugares prximos a puntos de calefaccin).
Factores de tipo ambiental que pueden afectar a los medicamentos:
Humedad: El agua, puede producir daos de tipo fsico (ablandamiento,
endurecimiento, empeoramiento del aspecto) o de tipo qumico (efervescencia,
hidrlisis); adems, puede servir de transportador de otros contaminantes. Existen
materiales, como el vidrio o ciertos metales que son totalmente impermeables y
resistentes a la humedad, cosa que no ocurre con otros, como el papel, el cartn y
algunos plsticos. Aunque el envase est compuesto por materiales resistentes, es
necesario asegurar la estanqueidad del cierre (Soriano et al., 2000). Algunos materiales,
entre ellos todos los plsticos, son hasta cierto punto permeables a la humedad e
incluso los tapones de rosca que parecen formar un buen sello pueden dejar pasar
cierta cantidad, dependiendo del medio de sellado, el par de torsin, la homogeneidad
y forma de la superficie de sellado, el tamao del orificio y el rea circunferencial del
envase (Aulton, 2004).
Temperatura: Los valores extremos de temperatura pueden causar el deterioro
de los productos y tambin de ciertos envases. La alta temperatura acelera las
reacciones degradativas, la evaporacin de disolventes, etc, mientras que las bajas
pueden facilitar el deterioro de algunos materiales plsticos (Vila-Jato, 1997).
Presin: Los cambios de presin atmosfrica pueden afectar a ciertos
materiales; esto puede ser importante cuando se fabrica un medicamento en un lugar
y se tiene que enviar a otro con una altitud sobre el nivel del mar muy diferente.
Luz: Es un problema para los compuestos que sufren fotodegradacin; pueden
experimentar cambios en su coloracin. Para evitar el acceso de la luz al
medicamento, se utilizan materiales opacos o resistentes a las radiaciones, tanto en el
acondicionamiento primario como en el secundario. Las sustancias que requieren
proteccin de la luz, deben mantenerse en envases que protejan el contenido de la
luz, adems, el envase puede introducirse en un recipiente opaco o almacenarse en
sitio oscuro. Uno de los ejemplos ms conocidos es la fotodegradacin del
nitroprusiato de sodio (utilizado para el control de la hipertensin) en solucin acuosa,
que al exponerse a la luz normal tiene una vida media de slo 4 horas, pero si esta
misma solucin se protege de la luz, es estable por un perodo mayor de un ao
(www.ine.gob.mx/).
Gases atmosfricos: El oxgeno es el que ms problemas puede plantear,

puesto que favorece la oxidacin de ciertas sustancias. El dixido de carbono puede
dar lugar a cambios en el pH de las soluciones (soluciones no tamponadas en envases
de plstico, sobre todo el polietileno de baja densidad, que es relativamente permeable
al CO2), pudiendo producir la precipitacin de algn compuesto, as como inducir la
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formacin de carbonatos insolubles (Aulton, 2004). La oxidacin se manifiesta algunas

veces por las caractersticas organolpticas del preparado (cambios de color, a
verdoso en los inyectables de morfina) o enranciamiento (en excipientes grasos) (Fauli
y Trillo, 1993). La proporcin habitual de permeacin de los gases comunes a travs del
plstico es de 1:4:20 para el nitrgeno, el oxgeno y el anhdrido carbnico,
respectivamente, siendo por tanto mayor la permeabilidad del ltimo.
Contaminacin atmosfrica slida (partculas): En casi todos los plsticos,
aumenta por efecto de la atraccin electrosttica en condiciones de sequedad, pues
las cargas elctricas atraen a las partculas de aire atmosfrico, incrementando
inevitablemente el riesgo de contaminacin microbiolgica (Aulton, 2004).
Proteccin biolgica
Los problemas asociados a este apartado pueden ser debidos al ataque de
animales, o al desarrollo de bacterias, hongos y levaduras. Hay que destacar el ataque
que, en condiciones elevadas de humedad, puede sufrir el papel o el cartn por
hongos, as como la fermentacin que se puede producir en un medicamento con
azcares, debido a la contaminacin con levaduras. Si el producto envasado es estril
y se desea que siga as, debe estar provisto de un envase que no permita bajo
ninguna circunstancia el ataque de cualquier tipo de microorganismo (Soriano et al.,
2000).
Proteccin qumica
Se debe evitar la interaccin continente-contenido, ya que puede ocasionar
cambios en el contenido, entre los que se incluyen la prdida de componentes, la
aparicin de nuevas especies qumicas, los cambios en sus caractersticas
organolpticas, las modificaciones de pH, las precipitaciones, la turbidez, etc.
Proteccin pasiva
La inviolabilidad asegura al usuario que el medicamento no ha sufrido ningn
tipo de manipulacin, desde que sali del laboratorio. Se puede conseguir usando
ciertos sistemas de cerrado: sellado por fusin de las ampollas, termosellado de las
tiras y blster o cierres con anilla de seguridad. Desde el punto de vista de la
seguridad, se puede evitar el acceso de los nios a los medicamentos, mediante la
utilizacin de un acondicionamiento primario adecuado, con cierres que combinan la
presin y el giro (Soriano et al., 2000).
Segn la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los
medicamentos y productos sanitarios los medicamentos se elaborarn y presentarn
de forma que garantice la prevencin razonable de accidentes, especialmente en
relacin con la infancia y personas con discapacidad. Los envases llevarn, en su
caso, algn dispositivo de precinto que garantice al usuario que el medicamento
mantiene la composicin, calidad y cantidad del producto envasado por el laboratorio.
326
ndice
El ejemplo del envenenamiento con Tylenol en Estados Unidos en 1982 oblig

a prestar mayor atencin a la necesidad de que los envases fueran resistentes a la
manipulacin, se produjeron varios muertos tras la ingestin de estas cpsulas que
haban sido abiertas con anterioridad para mezclar cianuro con la composicin
analgsica de la frmula del Tylenol (http://elpais.com/).
Segn la Organizacin Mundial de la Salud, aproximadamente un 10% de los
medicamentos comprados en el mundo corresponde a falsificaciones, especialmente
en aquellos territorios donde el poder adquisitivo de la poblacin les dificulta
enormemente la adquisicin del mismo. Pero no se trata nicamente de un problema
para los pases pobres. En el primer mundo, se est observando un aumento
importante de la compra de diferentes medicamentos a travs de Internet, donde el
anonimato permite al comprador la adquisicin de supuestos remedios o perfectas
imitaciones de medicamentos con restricciones legales para su dispensacin como las
hormonas anabolizantes o medicamentos psictropos, o implicaciones psicolgicas
asociadas a la imagen social y vida personal. Puesto que es muy difcil aadir al propio
medicamento algn elemento anti-falsificaciones ms all de formas y/o colores
difciles de imitar o algn tipo de grabado, el envase se convierte en la mejor
herramienta para intentar combatirlas, ya sea directamente en el material de
acondicionamiento primario (por ejemplo los blster) como en el secundario (por
ejemplo la caja que agrupa varios blster). Ante esta nueva situacin global, los
proveedores de envases estn trabajando junto a los laboratorios y los centros
tecnolgicos de investigacin y desarrollo en la bsqueda de nuevas soluciones y
herramientas para conseguir soslayar las falsificaciones. Adems de los propios
laboratorios, y debido al grave problema de salud que implican los medicamentos
falsificados, las autoridades sanitarias de prcticamente todos los pases se estn
implicando en la bsqueda de medidas para la prevencin y deteccin de las
falsificaciones. De hecho, la Unin Europea ha promulgado la Directiva 2011/62/UE
donde se trata expresamente la prevencin de la entrada de medicamentos
falsificados dentro de la cadena de suministro habitual. En el artculo 54 de dicha
directiva se establece la obligatoriedad de incluir en el envase un dispositivo para
poner de manifiesto la inviolabilidad previa del medicamento y un sistema para
comprobar la autenticidad de cada envase individual (Prats et al., 2012).
2. El acondicionamiento como informacin

El acondicionamiento debe presentar, de un modo normalizado, toda la
informacin necesaria para conocer el medicamento desde un punto de vista industrial
y sanitario, proporcionando informacin sobre sus aspectos farmacolgicos y
toxicolgicos con el fin de conseguir una administracin ms segura. Toda esta
informacin viene recogida en el etiquetado del acondicionamiento primario y en el
prospecto.
La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los

medicamentos y el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el
327
ndice
medicamentos de uso humano fabricados industrialmente indican que el etiquetado y

prospecto de las especialidades farmacuticas debern ser conformes a la ficha
tcnica y garantizar su correcta identificacin proporcionando la informacin necesaria
para su correcta administracin y uso.
El prospecto es el canal bsico de informacin del laboratorio a los pacientes
sobre el medicamento, proporcionando datos suficientes sobre la identificacin de la
especialidad e instrucciones para su administracin, empleo y conservacin. Segn la
Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y
productos Sanitarios, a fin de garantizar el acceso a la informacin de las personas
invidentes o con discapacidad visual, en todos los envases de los medicamentos
debern figurar impresos en alfabeto braille los datos necesarios para su correcta
identificacin. El titular de la autorizacin garantizar que, previa solicitud de las
asociaciones de pacientes afectados, el prospecto est disponible en formatos
apropiados para las personas invidentes o con visin parcial.
El estuche, es el embalaje donde se introduce el envase primario; suele estar
constituido por una caja de cartulina satinada con el fin de conseguir una mejor
presentacin y mayor proteccin frente a la humedad. Una de sus funciones ms
importantes, adems de proteger el envase primario frente a golpes, cadas o roces,
es actuar como elemento de identificacin externa, que permite reconocer el
medicamento.
La parte segunda del Anexo III del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre,
por el que se regula el procedimiento de autorizacin, registro y condiciones de
dispensacin de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente,
establece la informacin que debe contener el acondicionamiento primario segn se
expone en la Tabla n2.
28
3
Captulo I: Funciones ndice

del material de acondicionamiento
Tabla n2: Informacin que debe presentar el material de acondicionamiento

primario y el embalaje exterior de los medicamentos
EMBALAJE
EXTERIOR
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
Distintos de los
pequeos
envases
y blster
Envases
pequeos
En forma de
blster y tiras
1. Nombre del
medicamento
SI
SI
SI
SI
2. Nombre del
medicamento en
alfabeto
Braille
SI
Slo en
ausencia de
embalaje
exterior
Slo en ausencia
de embalaje
exterior
Slo en ausencia
de embalaje
exterior
3. Principios activos
(composicin
cualitativa y
cuantitativa)
SI
SI
NO
NO
4. Excipientes de
declaracin obligatoria
SI
SI
NO
NO
5. Forma farmacutica
y contenido
6. Forma de
administracin y
va de
administracin
SI
SI
Slo contenido
NO
SI
SI
SI
NO
7. Advertencia:
"Mantener fuera del
alcance y de la vista de
los nios"
SI
SI
NO
NO
8. Advertencias
especiales
SI
SI
SI
SI
9. Fecha de caducidad
SI
SI
SI
SI
10. Precauciones
particulares de
conservacin
SI
SI
SI
SI
11. Precauciones
especiales de
eliminacin
SI
SI
NO
NO
3
29
ndice
Continuacin Tabla n2
EMBALAJE
EXTERIOR
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
12. Titular de la
autorizacin de
comercializacin
Titular de la
autorizacin de
comercializacin:
nombre y
direccin y, en su
caso, el nombre
del representante
local
Distintos de los
pequeos
envases
y blster
Titular de la
autorizacin de
comercializacin:
nombre y
direccin y, en su
caso, el nombre
del representante
local
13. Cdigo Nacional
SI
SI
NO
NO
14. Lote de
fabricacin
SI
SI
SI
SI
15. Indicacin de
uso, para los
medicamentos no
sujetos a
prescripcin
mdica
SI
SI
NO
NO
16. Condiciones de
prescripcin y
dispensacin
SI
NO
NO
NO
17. Recuadro o
espacio en blanco
que permita indicar la
posologa recetada,
duracin del
tratamiento y
frecuencia de
uso o tomas
SI
NO
NO
NO
18. Para
medicamentos que
contengan
radionucleidos:
condiciones de
transporte de
mercancas
peligrosas
SI
SI
NO
NO
3
30
Envases
pequeos
En forma de
blster y tiras
Titular de la
autorizacin de
comercializacin:
nombre slo
Titular de la
autorizacin de
comercializacin:
nombre slo
Captulo I: Materiales utilizados en la fabricacin

ndice de envases de medicamentos
MATERIALES UTILIZADOS
MEDICAMENTOS
EN
LA
FABRICACIN
DE
ENVASES
DE
Las farmacopeas recopilan los materiales que se deben utilizar en la

fabricacin de envases de uso farmacutico, no obstante se pueden emplear otros
polmeros aprobados en cada caso por la Autoridad competente responsable de la
autorizacin y venta del preparado contenido en el envase (RFE, 2011). De forma
general, los materiales empleados en la fabricacin de envases farmacuticos son el
vidrio, el plstico, materiales elastmeros y metales.
1. VIDRIO
Se trata de un material que no presenta una estructura qumica definida, ni una

composicin constante, circunstancias que constituyen una ventaja, en cierta forma, al
permitirle una mayor versatilidad relativa a las propiedades que ostenta. Se puede
considerar un material no cristalino, pero cuyos componentes estn dispuestos
formando una estructura reticular. Esta estructura, derivada de la unin del oxigeno,
con otros componentes ms o menos variables, constituye el retculo vtreo (constante
en todos los vidrios); entre estos componentes, hay que destacar unos elementos
indispensables denominados formadores del retculo, los ms utilizados en los vidrios
de uso farmacutico son el silicio y el boro. Adems, con objeto de modificar las
propiedades que esta estructura base confiere al vidrio, tambin se emplean otras
sustancias conocidas como elementos deformadores de retculo (sodio, potasio, calcio
y bario principalmente). Por ltimo, existe un tercer grupo de elementos, constituidos
por iones, que pueden actuar como formadores o deformadores del retculo (aluminio,
hierro, manganeso, plomo y titanio) (Vila-Jato, 1997).
3
31
Captulo I: Materiales utilizados en la fabricacin

ndice de envases de medicamentos
De todo el material empleado para contener preparaciones medicamentosas, el

vidrio es el que ha alcanzado mayor difusin, se considera el material que ms se
acerca a las caractersticas ideales que debe cumplir el envase. Los vidrios
farmacuticos necesitan poseer una calidad muy superior a la del vidrio ordinario,
principalmente en dos direcciones: resistencia a la accin disolvente-hidrolizante del
agua a diversos pH y resistencia a los cambios de temperatura (Fauli y Trillo, 1993).
Ventajas del vidrio
Entre las ventajas del vidrio cabe destacar su inercia qumica, en general, es
inerte al contacto con frmacos, no se oxida, es impermeable a los gases,
prcticamente inatacable por agentes fsicos, qumicos y biolgicos. El vidrio usado
para envases farmacuticos no presenta migraciones de monmeros y aditivos hacia
el producto, hecho comn al envasar en plsticos. Es 100% reciclable, no perdindose
material ni propiedades en este proceso y posibilitando un importante ahorro de
energa con relacin a la produccin.
Inconvenientes del vidrio
Uno de los grandes inconvenientes del vidrio es su gran fragilidad, que hace
que se rompa o agriete fcilmente al recibir un golpe; para aumentar la resistencia a
los choques se puede incorporar titanio a la red cristalina. Es cara su produccin,
distribucin y recuperacin, por otra parte su elevado peso, lo hace de difcil transporte
y manejo (Salazar-Macian, 2003).
Requisitos que debe cumplir el vidrio
El envase de vidrio debe ser capaz de aislar la preparacin farmacutica que
alberga en su interior de agentes externos como el aire, la humedad o las radiaciones
luminosas y mostrar una elevada resistencia hidroltica en un amplio intervalo de
temperatura. Debe ser homogneo y presentar propiedades de fusin adecuadas que
le permitan evitar roturas debidas a tensiones superficiales, adems poseer suficiente
resistencia mecnica para poder soportar los pequeos golpes que pueda sufrir
durante su manipulacin. Es importante que pueda tolerar los cambios bruscos de
temperatura y las diferencias de presin que experimentar durante el proceso de
esterilizacin en autoclave.
En las farmacopeas se describen las caractersticas y requisitos que deben
cumplir los distintos materiales empleados en la fabricacin de envases destinados a
acondicionar preparaciones medicamentosas.
2. PLSTICO
Estructuralmente consideradas, son molculas muy polimerizadas que una vez
solidificadas pueden quedar con las ms variadas cualidades de dureza, flexibilidad,
transparencia y opacidad, insolubilidad total o solubilidad condicionada a determinados
disolventes, con lo que se cubre un amplio campo de aplicaciones. Adems de cumplir
332
Captulo I: Materiales utilizados en la fabricacin de envases de medicamentos
ndice
condiciones fsicas de impermeabilidad, de resistencia mecnica y de temperatura

(esterilizacin) hay que exigirles absoluta inocuidad y suficiente inercia qumica, la cual
no resulta siempre satisfactoria en contacto con las formas farmacuticas lquidas.
Ventajas de los plsticos
Una de las ventajas fundamentales de los plsticos es su gran versatilidad, es
muy fcil de transformar, pudindose obtener recipientes con gran variedad de formas
y diseos, adems puede ser de muy flexible a muy rgido. Debido a su bajo peso y a
que es resistente a los golpes, el transporte y almacenamiento es fcil. Adems
protege el contenido de la luz en el caso de plsticos opacos o coloreados. Por lo
general es ms barato que el vidrio (Fauli y Trillo, 1993).
Inconvenientes de los plsticos
Todo plstico es permeable, en mayor o menor grado, a gases y vapores,
permeabilidad que aumenta en proporcin directa con la temperatura; esta es quizs
la principal desventaja de los materiales plsticos, pues el contenido puede verse
afectado por el ataque de las sustancias gaseosas existentes en el medio ambiente y
que pueden atravesar el envase yendo hacia el interior del mismo. Adems presenta
con normalidad fenmenos de adsorcin y absorcin de sustancias debido a la
complejidad de sus composiciones y cede sustancias propias con relativa facilidad por
el mismo motivo apuntado anteriormente. El producto envasado puede pasar largo
tiempo en contacto directo con el plstico sometido a diversas condiciones externas
(temperatura, humedad, luz) y con ello, se hace posible sin ms requisitos el desarrollo
de efectos recprocos entre el plstico y la preparacin medicamentosa.
Polmeros ms utilizados en la fabricacin de plsticos de uso farmacutico
Segn el proceso de fabricacin, los plsticos pueden clasificarse en dos
grupos: termorrgidos y termoplsticos (Faul y Trillo, 1993).
Termorrgidos: Son aquellos que al reaccionar las sustancias que los forman,
se endurecen y dan lugar a masas definitivamente slidas, de estructura irreversible.
Con ello pierden su plasticidad, un calentamiento posterior no lo ablandara ya, sino
que los destruira. Podran clasificarse, a su vez, en fenoplsticos, aminoplsticos y
polisteres (obtenidos haciendo reaccionar cidos dicarboxlicos con polialcoholes).
Termoplsticos: Mucho ms extendidos en sus aplicaciones industriales, tienen
mayor inters en Farmacia. Todos ellos forman materias slidas, de variable
consistencia, que va desde una total flexibilidad hasta una gran dureza, pero que al
calentarse se ablandan y admiten cambios de forma que conservan una vez enfriadas.
La Sociedad de la Industria de Plsticos (SPI por sus siglas en ingls),
desarroll en 1988 unos smbolos que identifican el contenido de resina del recipiente
en el que se han colocado los smbolos. Durante ms de 20 aos, el sistema del
cdigo de identificacin de resinas de la SPI ha facilitado el reciclaje de los plsticos
despus de utilizados por el consumidor. Los propsitos del cdigo original de SPI
fueron brindar un sistema coherente para facilitar el reciclado de los plsticos usados,
33
3
ndice
ofrecer un medio para identificar el contenido de resina de los envases y ofrecer una
codificacin para los seis tipos de resinas ms comunes, y una sptima categora para
todos los otros tipos que no estn dentro de los cdigos 1 al 6. Las categoras 1 a la 7
son: 1) tereftalato de polietileno (PETE o PET); 2) polietileno de alta densidad (HDPE);
3) cloruro de polivinilo (PVC o vinilo); 4) polietileno de baja densidad (LDPE); 5)
polipropileno (PP); 6) poliestireno (PS); y 7) otros, incluyendo materiales elaborados
con ms de una de las resinas de las categoras 1 a la 6 (Figura n1) (www.astm.org/).
Figura n1: Cdigo de identificacin de resinas de plstico
A. Polietileno
El polietileno (PE) es un material termoplstico, blanquecino, de transparente a
translcido, y es frecuentemente fabricado en finas lminas transparentes. Las
secciones gruesas son translcidas y tienen una apariencia de cera. Mediante el uso
de colorantes pueden obtenerse una gran variedad de productos coloreados. Por la
polimerizacin de etileno pueden obtenerse productos con propiedades fsicas muy
variadas, estos productos tienen en comn la estructura qumica fundamental (-CH2CH2-)n.
Este tipo de polmero se cre para usarlo como aislamiento elctrico, pero
despus han encontrado muchas aplicaciones en otros campos, especialmente como
pelcula y para envases. Algunas de las propiedades que hacen del polietileno una
materia prima tan conveniente para miles de artculos manufacturados son, entre otras
su bajo peso, flexibilidad, tenacidad y alta resistencia qumica. La estabilidad e inercia
qumicas son perfectas para las soluciones acuosas, pero no resulta tan seguro su
contacto con disolventes orgnicos o con sustancias grasas (Faul y Trillo, 1993). Es
importante destacar que el polietileno se utiliza sin plastificantes, es decir,
prcticamente sin coadyuvantes. Las nicas sustancias extraas que pueden contener
son trazas de catalizadores (cromo o titanio) y pequeas proporciones de
estabilizantes. Los ensayos que se deben realizar a este tipo de plstico para utilizarlo
como material de acondicionamiento de medicamentos, estn descritos en la Real
Farmacopea Espaola.
En general, se describen dos tipos de polietileno: de baja densidad (LDPE) y de
alta densidad (HDPE). El de baja densidad tiene una estructura de cadena enramada,
mientras que el polietileno de alta densidad tiene esencialmente una estructura de
cadena recta. El polietileno de baja densidad fue producido comercialmente por
3
34
ndice
primera vez en el Reino Unido en 1939. El polietileno de alta densidad fue producido
comercialmente por primera vez en 1956-1959 mediante los procesos de Philips y
Ziegler utilizando un catalizador especial. En estos procesos la presin y temperatura
para la reaccin de conversin del etileno en polietileno fueron considerablemente ms
bajas.
Polietileno de baja densidad o ramificado (LDPE): Es flexible, color lechoso,
traslcido, alta resistencia al impacto. Baja permeabilidad al agua y al alcohol.
Resistencia a muchas sustancias qumicas. No resiste la esterilizacin en autoclave,
ya que se ablanda a partir de unos 100C. Se suele usar para fabricar recipientes
destinados a contener preparaciones parenterales y oftlmicas, en cuyo caso, no
contiene ningn aditivo. Cdigo de reciclaje nmero -4-.
Polietileno de alta densidad o lineal (HDPE): Ms cristalino y rgido que el
LDPE. Color lechoso. Ms opaco que el LDPE. Buena resistencia al impacto y a la
rotura. Mejores propiedades de barrera que el LDPE. Se adaptan perfectamente a los
requisitos de envasado de muchos productos farmacuticos, ya sean lquidos, slidos
e incluso estriles. Mayor resistencia al calor que el primero, resiste el autoclave y se
suele usar para la elaboracin de envases y cierres para preparados parenterales.
Cdigo de reciclaje nmero -2-.
Ambos tipos de polietileno tienen propiedades comunes, son permeables a
esencias y productos voltiles, como mentol, eucaliptol y alcanfor; no adsorben
conservantes, hecho ventajoso que lo diferencia del PVC; resisten el ataque qumico
de cidos dbiles, bases dbiles y fuertes y solventes orgnicos pero no resisten el
ataque qumico de cidos fuertes; son muy permeables al oxgeno, dixido de carbono
y al vapor de agua, por tanto debe evitarse el envasado en este tipo de plstico de
sustancias fcilmente oxidables en contacto con el oxgeno. Absorben azufre y
compuestos sulfurados, por lo que no pueden emplearse para el envasado de
productos que contengan en su formulacin sustancias de este tipo. Admiten
esterilizacin por xido de etileno y rayos gamma. En la Tabla n3 se describen las
caractersticas de ambos tipos de polietileno.
Tabla n3: Caractersticas principales del polietileno de baja y alta densidad
LDPE
HDPE
Densidad
0,92/0,94
0,94/0,96
Rigidez
Moderada
Bastante
Cristalinidad
Moderada
Bastante
Muy ramificadas
Poco ramificadas
Cdigo de reciclado
Resistencia qumica
Buena
Buena
Cadenas
335
ndice
B. Polipropileno
El polipropileno (PP) estructuralmente es un polmero similar al polietileno, slo

que uno de los carbonos de la unidad monomrica tiene unido un grupo metilo, es una
cadena larga de polmero, hecha del monmero de propileno. Despus de la
exposicin del propileno al calor y a la presin con un catalizador activo metlico, el
monmero de propileno se combina para formar una cadena larga de polmero. Es un
plstico muy duro y resistente, es opaco y con gran resistencia al calor pues se
ablanda a una temperatura ms elevada de los 150 C. Es ms impermeable al vapor
de agua que el polietileno. Es muy resistente a los golpes aunque tiene muy baja
densidad (densidad=0,9 g/ml) y se puede doblar muy fcilmente, resistiendo mltiples
doblados. Tambin resiste muy bien los productos corrosivos. No puede ser
esterilizado por rayos gamma, pues estos alteran su estructura y composicin, sin
embargo si se puede esterilizar por xido de etileno. Es fcilmente oxidable, por lo que
debe evitarse su contacto con sustancias oxidantes (Faul y Trillo, 1993). Cdigo de
reciclaje n -5-. En la Tabla n4 se exponen los distintos tipos de polipropileno.
Tabla n4: Tipos de polipropileno
Homopolmeros
Copolmeros
Copol. Random
Transparencia
Buena
Regular
Excelente
Resistencia al impacto
Moderada
Alta
Alta
Resistencia a bajas
temperaturas
Baja
Regular
Regular
Es el plstico ms comnmente empleado para la fabricacin de jeringas.

Existen asimismo copolmeros de etileno y propileno y mezclas de polietileno y
polipropileno, lo que incrementa notablemente el mbito de utilizacin como material
de acondicionamiento.
C. Cloruro de polivinilo (PVC)

El cloruro de polivinilo es un polmero termoplstico que se presenta como un
material blanco que comienza a reblandecer alrededor de los 80C y se descompone
aproximadamente a los 140C. Es un polmero que resulta de la polimerizacin del
cloruro de vinilo. El tomo de cloro enlazado a cada tomo de carbono le confiere
caractersticas amorfas principalmente e impiden su recristalizacin, la alta cohesin
entre molculas y cadenas polimricas del PVC se deben principalmente a los
momentos dipolares fuertes originados por los tomos de cloro, los cuales a su vez
dan cierto impedimento estrico, es decir que repelen molculas con igual carga,
creando repulsiones electrostticas que reducen la flexibilidad de las cadenas
336
ndice
polimricas, esta dificultad en la conformacin estructural hace necesario la

incorporacin de aditivos para ser obtenido un producto final deseado.
Entre sus caractersticas ms interesantes, con respecto a su utilizacin para el
envasado y acondicionamiento de medicamentos, pueden destacarse las siguientes: si
se quiere esterilizar, debe hacerse necesariamente con xido de etileno, ya que no
resiste el calor ni la accin de los rayos gamma; los plastificantes lquidos presentes
en sus composicin (normalmente steres de los cidos ftlico, fosfrico y adpico)
tienen tendencia a migrar hacia el exterior provocando problemas de cesin de
sustancias que pueden alterar o afectar el contenido del recipiente; adsorbe el cido
benclico y la mayora de conservantes, por lo que debe desaconsejarse envasar en
este tipo de plstico cualquier producto que lleve conservante en su composicin, pues
ste, al ser adsorbido, dejar de actuar como tal, con el consiguiente riesgo de
contaminacin o alteracin del producto. Por influencia del calor y la luz, pierde una
molcula de HCl entre dos carbonos que quedan con un doble enlace, oxidndose en
presencia de oxgeno y dando lugar a productos de oxidacin que son cedidos al
medio, para evitarlo, los fabricantes aaden a sus composiciones estabilizantes como
son las sales de plomo, estao, bario y zinc. Debe tenerse en cuenta, por tanto, la
presencia de dichas sales en la constitucin del PVC. Resiste el ataque qumico de
cidos, bases, sales, humedad, aceites e hidrocarburos alifticos, sin embargo no
resiste el ataque qumico de steres, cetonas, hidrocarburos aromticos e
hidrocarburos clorados, por lo que parece correcto desaconsejar su uso para el
envasado de preparados que contengan alguna sustancia perteneciente a alguno de
estos grupos qumicos. Presenta muy baja permeabilidad al oxgeno y al agua, por lo
que preserva bastante bien el contenido de la oxidacin (Faul y Trillo, 1993). Cdigo de
reciclaje nmero -3-.
D. Poliestireno
El poliestireno (PS) es un polmero termoplstico que se obtiene de la
polimerizacin del estireno. Existen cuatro tipos principales: el PS cristal que es
transparente, rgido y quebradizo; el poliestireno de alto impacto resistente y opaco, el
poliestireno expandido muy ligero, y el poliestireno extrusionado, similar al expandido
pero ms denso e impermeable. Las aplicaciones principales del PS choque y el PS
cristal son la fabricacin de envases mediante extrusin-termoformado, y de objetos
diversos mediante moldeo por inyeccin. Las formas expandidas y extruida se
emplean principalmente como aislantes trmicos en construccin.
Es ms ligero, rgido y termoestable que el polietileno, y presenta las mismas
caractersticas de inercia qumica. Tiene prcticamente idnticas aplicaciones que el
polietileno como material de envasado y puede ser esterilizado en autoclave (Vila-Jato,
1997). Presenta muy buena resistencia qumica en general, si bien es incompatible
con cidos y lcalis diluidos, steres, cetonas, hidrocarburos, disolventes, esencias y
aceites minerales. Por el contrario, resiste muy bien la accin de las sales (excepto la
del sulfato de cobre y la del arseniato de plomo), de los alcoholes (siempre que stos
se encuentren a temperaturas inferiores a 50C), etilenglicoles, propilenglicoles,
3
37
ndice
glicerina, agua oxigenada, hidroquinona y trietanolamina. Es ligero, por tanto es de

fcil transporte y manipulacin. Es muy poco permeable al vapor de agua, oxgeno y,
en general, todo tipo de vapores y gases. En este sentido, se constituye como uno de
los plsticos ms impermeables de los posibles a emplear (Faul y Trillo, 1993). Cdigo
de reciclaje nmero -6-.
E. Polietilentereftalato
El polietilentereftalato (PET) es un tipo de materia prima plstica derivada del
petrleo, correspondiendo su frmula a la de un polister aromtico tal y como se
refleja en la Figura n2.
Figura n2: Estructura qumica del polietilentereftalato
cido tereftlico
Etilenglicol
Polietiln tereftalato
(monmero)
Empez a ser utilizado como materia prima en fibras para la industria textil y la
produccin de films; pertenece al grupo de materiales sintticos denominados
polisteres. En 1952 se comenz a emplear en forma de film para envasar alimentos,
pero la aplicacin que le signific su principal mercado fue en envases rgidos, a partir
de 1976 pudo abrirse camino gracias a su particular aptitud para el embotellado de
bebidas carbonatadas. Entre sus caractersticas destacan: excelente esttica, brillo y
transparencia, pudindose obtener unos envases con una claridad similar a la del
vidrio; gran resistencia mecnica a la compresin y a las cadas; buenas propiedades
barrera y de compatibilidad farmacolgica; esto explica su uso, tanto en productos
agresivos como en aquellos que necesitan un cuidado especial; perfecta estanqueidad
de aromas. La tecnologa de inyeccin permite asegurar en los cuellos una perfecta
estanqueidad en el cierre del envase. Flexibilidad en el diseo de envases, es
fcilmente moldeable. Apto para la coloracin (traslcida u opaca) y decoracin
(serigrafa, termograbado, barnizado, etc). Es el envase ms ecolgico, su excelente
reciclabilidad (cdigo de reciclaje nmero 1-), el reducido peso de sus envases que
se traduce en una reduccin de los costes tanto en produccin como en transporte y la
ausencia de emisiones contaminantes al ser incinerado, le confirman como uno de los
materiales ms idneos para la conservacin del medio ambiente.
F. Politetrafluoroetileno
El politetrafluoroetileno, conocido por el nombre comercial de tefln o PTFE, es
un polmero similar al polietileno compuesto por una cadena carbonada, donde cada
carbono est unido a dos tomos de flor tal y como se representa en la Figura n3.
338
ndice
Figura n3: Estructura qumica del politetrafluoroetileno
Es el mejor de los plsticos, ya que resiste productos qumicos (excepto flor

elemental y metales alcalinos puros) y puede trabajarse en un intervalo de temperatura
muy amplio, sin embargo por lo costoso no se usa habitualmente para fabricar
envases.
G. Poliamidas
Las poliamidas, nombre genrico bajo el que se comprenden productos como
el nylon y semejantes, se obtienen por condensacin de cidos dicarboxilicos con
etilenodiaminas tal y como se muestra en la Figura n4.
Figura n4: Estructura qumica del nylon
Las poliamidas se pueden encontrar en la naturaleza, como la lana o la seda, y

tambin ser sintticas, como el nylon o el keviar. Se comenzaron a emplear como
fibras sintticas, aunque han terminado por emplearse en la fabricacin de cualquier
material plstico. Con ellas se fabrican objetos de aplicacin mdico-farmacutica, por
sus buenas cualidades de resistencia mecnica, transparencia, facultad de
esterilizacin trmica incluso a 150C. Su contacto transitorio con medicamentos no
tiene inconvenientes (jeringas, cnulas, embudos), pero no es conveniente el contacto
prolongado, como tiene lugar en recipientes para lquidos (Faul y Trillo, 1993).
H. Policarbonato
El policarbonato (PC) es un grupo de termoplsticos fcil de trabajar, moldear y
termoformar. El nombre "policarbonato" se basa en que se trata de polmeros que
presentan grupos funcionales unidos por grupos carbonato en una larga cadena
molecular. En la Figura n5 se muestra su estructura qumica.
3
39
ndice
Figura n5: Estructura qumica condensada del policarbonato
Grupo carbonato
Presentan una gran transparencia y una resistencia trmica y mecnica muy
elevada. Con l se fabrican jeringas, frascos de plasma, biberones, cnulas, etc (Le
Hir, 1995)
Los envases de plstico utilizados en el acondicionamiento de formulaciones

medicamentosas pueden estar formados nicamente por algn polmero de los
anteriormente descritos, pero en ocasiones tambin acompaan a este componente
fundamental otras sustancias como:
Residuos: Asociados con el proceso de polimerizacin y derivados del mismo,
como algunos monmeros y disolventes.
Aditivos: Sustancias aadidas al polmero base para modificar el plstico en
alguna de sus caractersticas. Deben ser suficientemente estables en la formulacin,
no pudiendo ser cedidos al contenido del envase en cantidades tales que puedan
condicionar la eficacia o la estabilidad del producto o aumentar su toxicidad. Por este
motivo, se suelen exigir ensayos muy variados, tanto qumicos como farmacolgicos y
toxicolgicos, que evalen el comportamiento final de las mezclas obtenidas. Los ms
usados son:
- Lubricantes: Contribuyen al procesamiento del material hasta su forma
definitiva.
- Estabilizantes: Aumentan la estabilidad del polmero frente a la luz y la
temperatura. Tienen tendencia a migrar desde la superficie del envase durante el
almacenamiento; como su solubilidad acuosa es limitada, pueden precipitar en el
contenido de los envases.
- Plastificantes: Proporcionan flexibilidad, y tienden a migrar del envase. Sirven
para conseguir la plasticidad, ductilidad y flexibilidad necesarias; entre ellos se
encuentran la glicerina y los steres de cidos bicarboxlicos (cido ftlico, cido
adpico).
-Antiestticos: Se usan para prevenir el desarrollo de cargas electrostticas en
la superficie de los envases.
- Reforzadores mecnicos: Se emplean para reducir el coeficiente de friccin
del material.
Adems existen otros aditivos menos utilizados como los antioxidantes,
colorantes, opacificantes, deslizantes, antideslizantes, agentes de liberacin o
emulsificadores, que tambin presentan problemas de cesin desde el envase hacia el
contenido.
340
Captulo I: Materiales utilizados en landice

fabricacin de envases de medicamentos
Otros componentes: Adicionados durante el proceso de fabricacin para

favorecer su desarrollo (agentes catalticos y aceleradores).
Degradacin de plsticos
Segn la American Society for Testing & Materials (ASTM) cualquier materia,
en concreto el plstico, se dice que es degradable cuando su estructura qumica
puede sufrir cambios significativos que resultan en una prdida de algunas
propiedades que pueden variar segn el ensayo que se aplique y la unidad de tiempo
en que se aplique dicho ensayo. Sus resultados determinarn la clasificacin del
plstico estudiado partiendo de sus caractersticas fundamentales (bsicamente su
composicin qumica) (www.ecoembes.com).
Los mecanismos de la degradacin pueden ser causados por la temperatura
(termodegradacin), por la luz (fotodegradacin), por causa qumica (oxidacin:
oxodegradacin e hidrlisis: hidrogenacin) o por causa biolgica (biodegradacin).
Cualquiera de estos tipos de degradacin tiene tres componentes esenciales para que
se verifique el fenmeno degradativo, si falta alguno de ellos, la degradacin no se
produce. As, podemos decir que se necesita un sustrato (sustancia qumica o materia
orgnica), un agente que efecte la degradacin y un ambiente de caractersticas
especficas: humedad, oxgeno, en estado molecular si se considera aportado por el
aire o dentro de los procesos anaerobios el aportado por las sales (por ejemplo los
sulfatos), con su correspondiente generacin de gas metano, agua o temperatura
adecuada, pH y cantidad bsica de nutrientes limitantes. La Tabla n5 recopila los
efectos de la degradacin segn el mecanismo de accin.
Tabla n5: Mecanismos de degradacin de los plsticos
Agente
Termodegradacin Temperatura
Fotodegradacin
Luz (UV)
Degradacin
qumica
Todos a la vez
Biodegradacin
Hongos, algas,
bacterias
Efecto
Restos en el
medio
Alcance
Prdida de color y
de propiedades
fsicas
Cambios en las
propiedades
fsicas
Toxicidad en el
medio no
controlable
CO2 +
H2O+humus
Compuestos
fenlicos tras la
degradacin
xidos de Zn, Fe,
Mg, Ti, de los
aditivos
Compuestos
qumicos de
toxicidad variable
Residuo
asimilable por las
plantas
Todos los
plsticos
PVC, PS, steres
de celulosa,
poliolefinas
Polmeros
oxodegradables
Biopolmeros
Como consecuencia de la degradacin del plstico se pueden formar tres

fracciones de productos: sustancias voltiles a temperatura ambiente y de tamao
molecular anlogo o menor al del monmero original que se recogen en forma de
gases y vapores y se pueden analizar detalladamente, sustancias voltiles a la
temperatura de degradacin trmica, pero no voltiles a temperatura ambiente, entre
3
41
ndice
ellos aparecen polmeros fraccionados, de estructura desconocida y por ltimo residuo

no voltil slido duro a temperatura ambiente, de consistencia resinosa o en forma de
polvo, frecuentemente no soluble en agua, cidos, bases y disolventes orgnicos y de
gran estabilidad trmica, es un producto siempre presente y difcil de eliminar.
-
Concepto de termodegradacin
Durante su fabricacin, los polmeros comerciales se mantienen estables frente

a la influencia de condiciones externas, posteriormente, presentan poca alteracin
qumica si se guardan en la oscuridad y a temperatura ambiente. Sin embargo, en su
conversin a transformados, estn sujetos a altas temperaturas (generalmente
superiores a 150C) y a fuerzas mecnicas altamente destructivas. Como, adems, no
es posible excluir totalmente al oxgeno de estos procesos, la accin de ste, junto al
calor, fricciones y fuerzas de rozamiento, provoca procesos de degradacin, que
originan importantes modificaciones en el material llegndose a la rotura de su
estructura. Un parmetro tcnico tabulado de manufactura de un plstico es el
intervalo de estabilidad trmica en el que se garantizan sus prestaciones. Sin
embargo, la mayora de las veces y debido a los diversos factores que se anan en el
procesamiento de los plsticos, stos se degradan a temperaturas inferiores a lo que
cabra esperar, o bien el calor desarrollado en el interior de mquinas y equipos es
suficiente para alcanzar los lmites de confianza comercialmente garantizados. La
Tabla n6 recoge la resistencia trmica de algunos plsticos.
42
3
ndice
Tabla n6: Temperatura y resistencia qumica de plsticos

Denominacin qumica
Abreviatura
Intervalo de temperatura tolerado

Desde
Acrilobutadieno-estireno
copolimero
Etilenoclorotrifluoroetileno
Etileno-tetrafluoroetileno
ABS
-40C
Hasta
+85 (100)C
E-CTFE
-76
+150 (170)C
ETFE
-100C
+150 (180)C
Tetrafluoroetilenoperfluoropropileno
Polietileno de alta
densidad
Polietileno de baja
densidad
Poliamida
Policarbonato
Polietileno (HDPE/LDPE)
FEP
-200C
+205C
HDPE
-50C
+80 (120)C
LDPE
-50C
+75 (90)C
PA
PC
PE
-30C
-100C
-40C
+80 (140C)
+135 (140)C
+80 (90)C
Perfluoroalcoxi
Polimetilmetacrilato
Polimetilopentano
Polioximetileno
Polipropileno
Poliestireno
Politetrafluoroetileno
Cloruro de polivinilo
Fluoruro de polivildieno
PFA
PMMA
PMP (TXP)
POM
PP
PS
PTFE
PVC
PVDF
-200C
-40C
0C
-40C
-10C
-10C
-200C
-20C
-40C
+260C
+85 (90)C
+120 (180)C
+90 (110)C
+120 (140)C
+70 (80)C
+260C
+80C
+105 (150)C
Estireno-acrilonitrilo
Goma silicona
SAN
SI
-20C
-50C
+85 (95)C
+180 (250)C
La temperatura entre parntesis representa los lmites de resistencia durante breves periodos
de tiempo
Concepto de fotodegradacin
En el caso de la fotodegradacin, el agente es la luz, que produce

modificaciones en las estructuras del material que permiten la posterior degradacin a
otros compuestos ms pequeos. Se dice que un plstico es fotodegradable cuando la
degradacin se produce, por tanto, como resultado de la accin de la luz natural. La
accin continuada y directa de la radiacin solar, conduce a reacciones fotoqumicas
de ruptura y degradacin cuyos resultados son tambin alteraciones y cambios en
propiedades pticas y mecnicas.
En la mayora de los polmeros los grupos funcionales carbonlicos (C=O) y los
anillos aromticos absorben la luz ultravioleta, inicindose un estado de inestabilidad y
excitacin. Los productos de degradacin de los grupos carbonlicos, hidroxlicos y
perxido tienden a incrementar la absorcin UV y acelerar la reaccin. Adems del
3
43
ndice
efecto directo de la absorcin ultravioleta sobre la preparacin medicamentosa, los

cambios fsicos y qumicos en el polmero plstico, pueden influir en la estabilidad del
medicamento envasado (WHO, 1974). Son particularmente sensibles a la
fotodegradacin plsticos tipo PVC, poliolefinas, steres de celulosa, poliestireno y
poliamidas.
-
Concepto de degradacin qumica
Existen dos principales formas de la degradacin qumica: oxidacin e

hidrlisis. En el caso de la degradacin qumica, son ciertos agentes qumicos los que
actan sobre el plstico. Por ejemplo en la hidrlisis uno de los posibles agentes de la
degradacin es el agua. Sin entrar en detalles, tal y como se ha comentado
anteriormente, el sistema de oxidacin o de oxodegradacin, consiste en emplear
aditivos, para facilitar la degradacin de un plstico convencional. La primera etapa de
degradacin puede ser iniciada por la luz ultravioleta (UV) de la radiacin solar, calor
y/ tensin mecnica que inician el proceso de degradacin por oxidacin. De esta
manera se reduce el peso molecular del polmero debido a la rotura de las cadenas
moleculares quedando un remanente con peso molecular suficientemente bajo que
sera susceptible de desarrollar un proceso de biodegradacin con el tiempo. Aunque
esta tecnologa y sus productos no son nuevos, desde su aparicin en el mercado en
los aos 80 han surgido muchas dudas con respecto a si son verdaderamente
biodegradables. Asimismo, existen dudas de que los residuos que quedan despus de
la degradacin tengan efectos txicos para el medio ambiente, provocado por residuos
metlicos con potencial toxicidad. Otra desventaja adicional de los polmeros oxobiodegradeables es que si se reciclan mezclados con polmeros comunes stos se
tornan degradables con lo que se impide su reciclado.
-
Concepto de biodegradacin
Es el resultado de los procesos de digestin, asimilacin y metabolizacin de

un compuesto orgnico llevado a cabo por bacterias, hongos, protozoos y otros
organismos. Estos organismos requieren de ciertos factores ambientales para
metabolizar sustratos: humedad, oxgeno, pH, temperatura adecuada. Las enzimas
son las ejecutoras de la degradacin. La biodegradacin es un proceso natural,
ventajoso no slo por permitir la eliminacin de compuestos nocivos impidiendo su
concentracin, sino que adems es indispensable para el reciclaje de los elementos en
la biosfera. La descomposicin puede llevarse a cabo en presencia de oxigeno
(aerbica) o en su ausencia (anaerbica).
Modificacin del polmero

Por otra parte, el envase de plstico puede sufrir deformaciones,
ablandamiento, endurecimiento y otros cambios por la accin de la preparacin
medicamentosa que alberga o de factores externos, incluidos los cambios en la
temperatura y el estrs fsico sufridos durante el almacenamiento y uso. Ejemplos de
preparaciones que pueden modificar las propiedades fsicas del envase son las
emulsiones lipdicas usadas en nutricin parenteral con tensioactivos como el
3
44
ndice
polisorbato y el Cremophor (Van Dooren, 1991). El poliestireno se disuelve en algunos

disolventes y tiene mala resistencia frente a steres. El poliestireno transparente e
incoloro, se vuelve traslcido en pocos das al contacto con aceites, al cederles
fcilmente el plastificante (Salazar-Macian, 2003).
Para evaluar el posible dao que provoca la preparacin medicamentosa sobre
el envase donde se acondiciona, existen algunos ensayos standard. Se puede utilizar
una adaptacin de la norma ASTM (American Society for Testing Materials) D543,
acorde con la cual se puede valorar el ataque qumico de una solucin sobre el film,
midiendo los siguientes aspectos: cambio en el espesor, cambio en las propiedades
fsicas del film, cambio en el color, cambio en el peso, cambio en la calidad de la
superficie (cracking, transparencia) (www.biopharminternational.com). El ensayo tpico de
resistencia qumica (ASTM-D543) mide el porcentaje de variacin de peso (PWC) de
muestras sujetas a ensayo despus de la inmersin en una gran variedad de sistemas
lquidos. Los ensayos de resistencia qumica se han ampliado para incluir cambios de
propiedades mecnicas del polmero despus de la inmersin. Puesto que el ataque
qumico implica cambios de la estructura qumica, puede observarse fcilmente
mediante numerosos mtodos instrumentales que determinan la estructura qumica.
3. MATERIALES ELASTMEROS
Los materiales elastmeros suelen utilizarse como constituyentes de cierres

(tapones) para la obturacin de envases de uso farmacutico (viales, frascos, jeringas,
carpules, etc); adems se encuentran presentes en diversos productos sanitarios,
como son tubos para transfusin sangunea, sondas, tetinas para biberones,
preservativos, etc.
Los elastmeros son materiales naturales o sintticos que tienen gran
elasticidad, tanto por la deformacin de que son susceptibles, como por su capacidad
de recobrar la forma primitiva. Por su origen se clasifican en caucho natural y caucho
sinttico. Por su estructura qumica se clasifican en elastmeros saturados y
elastmeros insaturados. Segn la ASTM, los elastmeros saturados e insaturados
para elaborar cierres de viales para inyectables son los que se indican en la Tabla n7.
Adems, se puede incorporar silicona como material apto para constituir cierres de
envases (Fauli y Trillo, 1993).
3
45
Captulo I: Materiales utilizados en landice

fabricacin de envases de medicamentos
Tabla n7: Elastmeros aptos segn ASTM para elaborar cierres elastmeros
de viales para inyectables
Saturados
Butilo
Clorobutilo
Bromobutilo
Etilenpropileno
Silicona
Uretano
Fluoroelastmeros
Insaturados
Natural
Estireno-butadieno
Poliisopreno
Nitrilo
Neopreno
Polibutadieno
Caucho natural: Se obtiene a partir del ltex de determinadas especies

vegetales (Heveas, Ficus, Euphorbias, etc.). Es un polmero del isopreno (ismero cis),
es el poli-cis-isopreno, tal y como se muestra en la Figura n6 (Le Hair, 1995).
Figura n6: Estructura qumica del caucho natural
No es posible obtener caucho natural puro, siempre contiene impurezas (agua,

cidos grasos, protenas, etc) difciles de eliminar sin prdida simultnea de los
antioxidantes naturales.
Caucho sinttico: En general son ms resistentes al envejecimiento y ms
impermeables a los gases y al vapor de agua. Resisten mejor los disolventes, y su
composicin es ms constante. Entre los ms utilizados pueden citarse los siguientes:
- Caucho butilo: Es el ms empleado en la fabricacin de tapones. El caucho
butilo se produce mediante la polimerizacin de aproximadamente 98% de isobutileno
con 2% de isopreno por polimerizacin vinlica catinica (Le Hir, 1995) (Figura n7). Es
un polmero vinlico, de estructura muy similar al polietileno y al polipropileno excepto
que uno de los carbonos tiene los hidrgenos sustituidos por dos grupos metilo. Es un
material viscoelstico lquido incoloro tirando a amarillo claro. Por lo general, es
inodoro e inspido, a pesar de que puede presentar un ligero olor caracterstico. El
caucho butilo tiene una impermeabilidad excelente, y los largos segmentos de
poliisobutileno de su cadena polimrica le dan buenas propiedades de flexin.
3
46
ndice
Figura n7: Polimerizacin del isobutileno

Polimerizacin
vinlica catinica
Isobutileno
Poliisobutileno
- Caucho clorobutilo: Es un copolmero de isobutileno y de cloroisopreno, este

ltimo en muy baja proporcin. Es ms estable que el caucho butilo y resiste mejor la
presencia de disolventes.
- Caucho nitrilo: Es un copolmero de butadieno y nitrilos acrlicos
particularmente resistente a aceites y esencias. La reaccin de polimerizacin entre el
acrilonitrilo (2-propenonitrilo) y el butadieno (1,3-butadieno) se presenta en la Figura
n8.
Figura n8: Sntesis de caucho nitrilo
Acrilonitrilo
1,3-butadieno
Poli (acrilonitrilo-co-butadieno)
La gama de cauchos sintticos es muy amplia debido a las diferentes

posibilidades de asociacin entre los mltiples monmeros coadyuvantes posibles, por
ello, el anlisis y el control de los cauchos plantean grandes dificultades. Los
componentes son numerosos y muy diversos. Adems, durante la vulcanizacin se
producen reacciones muy complejas que hacen que la mayora de los componentes
de origen no estn presentes en el objeto elastmero en estudio.
Caucho de silicona: Por lo general son polmeros de dimetilsiloxano. Presentan
ventajas como su estabilidad al calor y al fro, su resistencia al ozono y su hidrofobia.
Como inconvenientes, cabe mencionar su permeabilidad a los gases y al vapor de
agua y su limitada resistencia a los solventes. En la Figura n9 se representa la
estructura de las siliconas.
Figura n9: Estructura de las siliconas
3
47
ndice
R y R' son radicales alquilos o arilos, como por ejemplo CH3 o C6H5.
Controlando el tamao de las molculas individuales y la polimerizacin de las
molculas adyacentes, se producen aceites, resinas o cauchos.
A los elastmeros se les aaden los siguientes aditivos para facilitar su
produccin o modificar sus caractersticas:
- Aceleradores: Reducen el tiempo de vulcanizacin, se emplean aminas,
ditiocarbamatos, sulfenamidas, tiazoles y tiuramos.
- Activadores: Optimizan la accin de los aceleradores y favorecen la
vulcanizacin. Tipo xido de zinc y cido esterico.
- Agentes de vulcanizacin: Tipo azufre, perxidos, xidos de zinc, cadmio,
magnesio, resinas y aminas.
- Antioxidantes: Evitan la prdida de flexibilidad y elasticidad, se pueden emplear
compuestos aminados y fenlicos.
- Sustancias de carga: Modifican las propiedades mecnicas del elastmero
vulcanizado y disminuyen los costes de produccin. Se emplean slice, carbono,
caoln, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, sulfato de bario y talco.
- Plastificantes: Facilitan la incorporacin y la dispersin de las sustancias de carga
en la mezcla. Se emplean cidos grasos, resina de pino, aceites vegetales y
minerales, ftalatos y fosfatos orgnicos.
- Colorantes: Pigmentos inorgnicos de diferentes tonalidades que sirven para
colorear los elastmeros. Los ms comunes son los xidos de hierro, cobalto, cromo,
zinc y titanio.
Tanto la permeabilidad como la reactividad fisicoqumica decrecen en el siguiente

orden: caucho natural e isopreno, caucho de silicona, caucho butilo y clorobutilo, vitn
(Salazar-Macian, 2003).
En la Tabla n8 se exponen los elastmeros que se emplean de forma habitual

como material de acondicionamiento de medicamentos con sus correspondientes
propiedades mecnicas y propiedades fsico-qumicas.
48
3
ndice
Tabla n8: Caractersticas de los elastmeros ms utilizados en el

acondicionamiento de productos farmacuticos (Vila-Jato, 1997)
ELASTMERO
PROPIEDADES MECNICAS
PROPIEDADES FISICOQUMICAS
Caucho natural
Resistencia a la ruptura +++

Resistencia al calor +
Alargamiento +++
Resistencia a la oxidacin +
Resistencia a la propagacin del Resistencia a cidos y bases +
corte ++
Resistencia a los aceites +
Elasticidad ++
Impermeabilidad al vapor y a los
gases ++
Se despolimeriza fcilmente
Poliisopreno
Resistencia a la ruptura ++
Resistencia a la propagacin del Resistencia a los aceites y a los
corte ++
disolventes
Elasticidad ++
Resistencia a la oxidacin +
Resistencia a los cidos y bases +
gases ++
Caucho butilo
Resistencia a la ruptura +
Resistencia a la propagacin del Resistencia a la oxidacin ++
corte +
Elasticidad ++
Resistencia a los cidos y bases ++
gases +++
Butilos halogenados
Resistencia a la ruptura +
Resistencia al calor ++
Resistencia a la propagacin del Resistencia a la oxidacin ++
corte +
Elasticidad ++
Resistencia a los cidos y bases ++
gases +++
Caucho de etilenpropileno
Resistencia a la ruptura ++
Resistencia al calor ++
Resistencia a la propagacin del Resistencia a la oxidacin +++
corte ++
Elasticidad ++
Resistencia a los cidos y bases
+++
gases +
Olor caracterstico
+++ Muy alto. ++ Alto. + Bajo. Muy bajo.
3
49
ndice
4. METALES
El uso de los metales viene determinado por las caractersticas que presentan
cuando constituyen lminas formadoras de tubos o cuando se presentan en forma de
pelcula. Son fcilmente deformables y plegables, presentando gran resistencia a la
fractura y no se rompe por muchas veces que se plieguen. Son impermeables a
gases, vapores y lquidos, evitando los riesgos de contaminacin, oxidacin y otras
alteraciones del contenido por ataque de agentes externos, adems a la vez se impide
la salida de su interior de sustancias voltiles y esencias (Fauli y Trillo, 1993).
-
Metales empleados en la fabricacin de envases de medicamentos
Aluminio: Material muy usado como constituyente de tubos plegables aptos

para el envasado de todo tipo de productos semislidos de uso farmacutico
(emulsiones, pastas, geles, etc). Como pelculas para el envasado de formas
farmacuticas slidas y supositorios, constituyendo el correspondiente molde, sobre o
blster, slo o en combinacin con plstico. Tambin se emplea en la fabricacin de
envases tipo aerosol y como formador de los tapones, denominados cpsulas,
empleados para el cierre de viales y frascos. El aluminio es particularmente adecuado
para los envases tipo blster, por sus propiedades mecnicas. Dependiendo de la
aleacin y su tratamiento, el aluminio puede hacerse ms frgil, fuerte o ms dctil.
Los blster tienen evidencia de apertura y pueden disearse para ser resistente a nios
o proporcionar ms seguridad en el acceso, la mayora de ellos consisten en una
cubeta preformada de plstico con una lmina de aluminio como cierre para facilitar el
tener que presionar caracterstico. El aluminio es fcilmente deformable, ligero (no
pesa), opaco, resistente a la fractura en condiciones normales y totalmente
impermeable a agua, aceites, solventes y todo tipo de gases. Sin embargo, reacciona
con facilidad oxidndose; por ello no pueden envasarse en aluminio sustancias
alcalinas ni productos cidos, si bien, para solventar este inconveniente, el interior del
recipiente de aluminio suele barnizarse con resinas vinlicas, fenlicas o epoxidadas
con el fin de aislar el metal del producto que contiene (Fauli y Trillo, 1993). El aluminio
se puede reciclar fcilmente y sus propiedades no se alteran tras un proceso de
reciclado, por lo que se puede recuperar indefinidamente.
Plomo: Mucho ms resistente a la corrosin (oxidacin) que el aluminio, puede
contener sustancias cidas y alcalinas sin alterarse. Sin embargo, tiene el
inconveniente de decolorar algunos productos y puede contaminar de plomo el
contenido, por lo que normalmente se barniza la superficie del metal con algn tipo de
cera. Otra de las desventajas que presenta es un alto peso especfico. Est en desuso
(Fauli y Trillo, 1993).
Estao: Muy utilizado para el envasado y acondicionamiento de formas

farmacuticas semislidas hasta la aparicin del aluminio. Su principal ventaja la
constituye su alta resistencia al ataque qumico, hasta el punto de comportarse casi
como un metal noble. Su principal inconveniente es su poca rigidez y consistencia
(Fauli y Trillo, 1993). Los tubos de estao se pueden revestir con ceras o materias
vinlicas.
3
50
Captulo I: Clasificacin de los envases farmacuticos
ndice
CLASIFICACIN DE LOS ENVASES FARMACUTICOS
Los productos farmacuticos y sus respectivos envases pueden ser

clasificados bajo diversas categoras: segn la forma farmacutica, segn la va o el
modo de administracin, segn el tipo de envase, pudiendo hacer referencia a los
materiales bsicos empleados (vidrio, plstico, metal, etc.), a la forma del envase
(frasco, tubo, sobre, blster, etc.) y su capacidad (envases unidosis o monodosis y
multidosis, etc.), segn la catalogacin del producto que contienen, el tipo de
presentacin o el mbito de aplicacin (hospitalarios o no), segn los elementos
empleados para su administracin y dosificacin.
A. Clasificacin segn lo descrito en la Real Farmacopea Espaola, Farmacopea
Americana y Farmacopea Japonesa
Real Farmacopea Espaola:
- Envase unidosis
- Envase multidosis
- Envase bien cerrado
- Envase hermtico
- Envase sellado
- Envase con cierre inviolable
- Envase con cierre a prueba de nios
51
3
ndice
Farmacopea Americana:
- Envase unidosis: Uso parenteral y no parenteral
- Envase multidosis: Uso parenteral y no parenteral
- Envase bien cerrado
- Envase hermtico
- Envase sellado
- Envase con cierre inviolable
- Envase resistente a la luz
Farmacopea Japonesa:
No se hace clasificacin alguna.
B. Clasificacin que atiende tanto al contenido del medicamento envasado como

al material y la forma del envase (Hernndez y Navascus, 2004).
Para lquidos:
a) Ampollas
b) Viales
c) Frascos para infusin
d) Jeringas precargadas
e) Cartuchos
f) Bolsas
g) Envases para sangre y hemoderivados
Para semislidos:
a) Tubos de metal
b) Tubos de plstico
c) Lminas selladas, de plstico o aluminio, para supositorios
Para slidos:
a) Blster
b) Tiras
c) Sobres
Para gases:
a) Nebulizadores
b) Inhaladores presurizados
c) Inhaladores de polvo
352
ndice
Algunos preparados farmacuticos requieren un acondicionamiento especial,

por ejemplo los radiofrmacos, que han de presentarse en un envase hermtico dentro
de un contenedor de plomo como proteccin contra la radiacin.
C. Clasificacin mixta segn la va de administracin y el estado de agregacin

del medicamento.
Esta clasificacin sera la ms adecuada dado que la va de administracin
presenta condicionantes tecnolgicos y biofarmacuticos que inciden en la fabricacin
del medicamento y en las caractersticas del envase que lo acondiciona. Obviamente
el estado fsico del medicamento tambin va a acondicionar el tipo de envase (Tabla
n9).
Tabla n9: Envases usados segn la va de administracin
VA DE
ADMINISTRACIN
ORAL
ESTADO FSICO
FORMAS
FARMACUTICAS MS
FRECUENTES
PRINCIPALES TIPOS
DE ENVASES
ASOCIADOS
Jarabes
Frascos de plstico y
frascos de vidrio
Soluciones, suspensiones
y emulsiones
Ampollas, frascos de
plstico, frascos de
vidrio y sobres
Formas lquidas
Formas slidas
Comprimidos,
comprimidos recubiertos,
cpsulas
Blster y strip
Chicles
PARENTERAL
Formas lquidas
Formas slidas
Polvos y granulados
Blster, strip y sobres
Soluciones,
suspensiones,
emulsiones, polvo
liofilizado para
preparacin
extempornea
Ampollas, bolsas,
jeringas precargadas,
plumas y viales
Implantes
Blster
3
53
ndice
VA DE
ADMINISTRACIN
ESTADO FSICO
Formas lquidas
FORMAS
FARMACUTICAS MS
FRECUENTES
PRINCIPALES TIPOS
DE ENVASES
ASOCIADOS
y emulsiones
Aerosoles
nebulizadores, frascos
de plstico,
pulverizadores y
sprays
TPICA
VAGINAL
OFTLMICA
Formas semislidas
Pomadas, cremas, geles
Aerosoles
nebulizadores, frascos
de plstico,
pulverizadores y
sprays, tubos
Formas slidas
Parches transdrmicos
Sobres
Polvos
Frascos de plstico
Formas lquidas
Jeringas precargadas
Formas semislidas
Pomada, cremas, geles
Tubos
Formas slidas
vulos, comprimidos
Lmina sellada
Formas lquidas
Frascos de plsticos
Formas semislidas
Pomadas, cremas, geles
Frascos de plstico y
tubos
Formas gaseosas
Aerosoles
Nebulizadores,
inhaladores
presurizados,
inhaladores de polvo
Formas liquidas
Frascos de plstico
Formas semislidas
Supositorios, pomadas,
cremas y geles
Tubos y lminas
selladas
INHALATORIA
RECTAL
354
ndice
Envases empleados para el acondicionamiento de medicamentos

Dentro del conjunto de envases utilizados habitualmente en el sector
farmacutico, existen algunos que estn elaborados con un nico material, mientras
que otros estn integrados por una combinacin de materiales. Adems, un mismo
tipo de envase puede presentarse en el mercado asociado siempre a un mismo
material, como es el caso de las ampollas-vidrio, o bien elaborado con distintos
materiales, como por ejemplo los frascos (que pueden ser de plstico o de vidrio).
- Las ampollas: Son recipientes de pequeo volumen, elaboradas con vidrio,
donde el cerrado se efecta despus del llenado mediante fusin. El contenido se
extrae de una sola vez previa ruptura del envase. Por lo que respecta a sus partes,
pueden distinguirse las siguientes: fondo, cuerpo, hombro, estrangulamiento, bulbo y
rama. Adems se distinguen hasta 8 tipos de ampollas en funcin de la forma de estos
elementos (Hernndez y Navascus, 2000). Para poder administrar el medicamento la
ampolla debe romperse por el estrangulamiento. Antes se consegua limando esa
zona con una lima metlica. Actualmente, se dispone de las denominadas ampollas de
fcil ruptura que pueden abrirse con las manos efectuando una pequea fuerza sobre
el estrangulamiento. Esto se consigue porque se crea una zona de fragilidad, de forma
que se pueden distinguir tres sistemas ya preparados de apertura fcil. En el primero,
el estrangulamiento presenta una banda de pintura (ampollas con banda: color break
ampoules). El segundo sistema consiste en una incisin o ralladura pero slo en un
punto del estrangulamiento (ampolla OPC: one-point cut ampoules); el punto se marca
con pintura encima de la zona de fragilidad real del estrangulamiento. El tercer
sistema, el ms moderno, se basa en una ralladura alrededor de todo el
estrangulamiento, que da lugar a una pared de vidrio ms delgada y frgil. Para saber
que esta ampolla es de fcil apertura, se le agrega asimismo un aro indicativo de
pintura, pero situado 1 mm por encima de la ralladura; de ah la denominacin en
castellano de ampolla rallada con aro indicativo (score ring ampoule o pre-scored
ampoule). La ralladura se efecta durante la coccin del vidrio, utilizando para ello
rayos lser, emitidos a travs de un soporte de tungsteno (discos de tungsteno)
(Hernndez y Navascus, 2000).
- Los viales: Son recipientes de capacidad variable, elaborados con vidrio,

cuyo cerrado despus del llenado se efecta con un tapn de material elastmero y
sellado por una cpsula de aluminio. Su contenido se extrae en una o varias veces. El
vial consta de una serie de partes: fondo, cuerpo, codo, cuello y boca. Para la
administracin del preparado, la parte central de la cpsula dispone de una lengeta
(llamada oprculo) que puede ser retirada, dejando el elastmero a la vista, y que
puede ser perforado por la correspondiente aguja. Se distingue del frasco por su
volumen, ya que el vial es destinado al pequeo volumen (<100ml).
- El frasco para infusin: Se trata en realidad de un vial de gran volumen, de
vidrio o plstico. Suelen estar graduados y disponer de un sistema plstico que les
permite ser colgados del correspondiente accesorio para perfusin i.v. La boca del
frasco es obturada mediante un cierre elastmero que es sellado mediante una
cpsula de aluminio.
3
55
ndice
- Los cartuchos: Son recipientes de pequeo volumen, cilndricos, una de

cuyas bases estn constituidas por un tapn. Los cartuchos se insertan en las plumas
de liberacin, los sistemas cartucho/pluma se utilizan principalmente en la
administracin de protenas, para la insulina y la hormona de crecimiento. Tambin se
utilizan frecuentemente para envasar anestsicos locales utilizados en odontologa, el
carpule o cartucho dental es un cilindro de vidrio de tipo I para el envasado de
medicamentos de uso dental. Las ventajas de este dispositivo incluyen precisin de la
dosis y la comodidad del paciente. Por otra parte, una potencial desventaja sera el
aumento en los costes.
- Las jeringas precargadas: Son jeringas de vidrio o de plstico, para el
envasado de pequeos volmenes. Su inters reside en la nula manipulacin del
inyectable para ser administrado. Directamente se coge la jeringa ya cargada con el
medicamento y se inyecta al paciente. Se utilizan generalmente para la inyeccin de
heparinas, insulinas y otros frmacos. Las distintas partes de una jeringa estn
indicadas, en espaol y en ingls, en la Figura n10. La capacidad nominal de una
jeringa depende de su cuerpo, y se registra en una escala graduada en ml o cm3. Las
jeringas disponen tambin de una capacidad adicional por el recorrido del mbolo
desde la lnea ndice hasta el extremo opuesto al cono y del denominado volumen
residual, que corresponde al volumen de lquido contenido en la boquilla y el cilindro
despus de empujar el mbolo a fondo.
Figura n10: Partes de una jeringa (Hernndez y Navascus, 2000)
Del cuerpo de una jeringa cabe destacar, por las variantes existentes, el cono
(nozzle o tip), tambin denominado boquilla o cnula. Los tipos de conos son: Luer
(conicidad del 6%), rcord (conicidad del 10%, ms alto y estrecho que el cono Luer),
Luer lock (con un cierre roscado de ajuste hermtico) y catter (Figura n11).
3
56
ndice
Figura n11: Tipos de conos (Hernndez y Navascus, 2000)
Frente a las jeringas hipodrmicas tradicionales, las modernas jeringas

precargadas de un solo uso, o desechables, tienen la ventaja de preservar mejor la
esterilidad de la solucin inyectable y facilitar su administracin. Para controlar la
calidad de las jeringas se procede a una serie de ensayos, como los de estanqueidad
del mbolo y del cono frente a la compresin, estanqueidad del cilindro y mbolo o del
cono (de la jeringa y de la aguja) a la aspiracin y determinacin del volumen residual
(Hernndez y Navascus, 2000). En la Figura n12 se presenta una fotografa de las
jeringas precargadas.
Figura n12: Diferentes jeringas precargadas
- Frascos de vidrio y plstico: Se emplean para acondicionar formas slidas

y lquidas de administracin oral y tpica.
- Las bolsas: Son recipientes de volumen variable que estn elaboradas
normalmente con lminas de material plstico, cerrado en la parte inferior y en los
lados por sellado, la parte superior puede ser cerrada por fusin del material, en
funcin del uso previsto.
3
57
ndice
- El blster: Se suele emplear para el acondicionamiento de formas slidas de

administracin oral, como comprimidos, grageas o cpsulas. Estn constituidos por
una lmina moldeada en forma de pequeas cavidades, selladas por la parte inferior.
La primera de ellas puede ser de aluminio o cloruro de polivinilo, solo o en
combinacin con otras sustancias y la inferior es de aluminio.
- Envase de tiras o strip: Es otra forma menos utilizada de acondicionar
formas slidas de administracin oral y consiste en envasar estas formas
farmacuticas entre dos lminas de plstico, papel y aluminio que se unen mediante el
termosellado en los bordes alrededor de cada dosis. Este procedimiento se utiliza
frecuentemente para el acondicionamiento de comprimidos efervescentes, ya que
garantiza una proteccin excelente frente a la humedad.
- El tubo de metal: Es muy utilizado para formas farmacuticas semislidas,
ya que permite una fcil dispensacin del preparado, con buen cierre y una adecuada
proteccin del producto. Si se utiliza de forma correcta, el riesgo de contaminacin de
la fraccin remanente es mnimo ya que el tubo al ser colapsable no vuelve a inspirar
aire hacia su interior. Si el contenido no es compatible con el metal, el interior del tubo
puede ser recubierto con formulaciones creas o soluciones de resinas epoxi, aunque
se incrementa ligeramente su coste. Los tubos de plstico presentan un gran nmero
de ventajas con respecto a otros recipientes: son inodoros, irrompibles, presentan gran
inercia qumica, peso ligero, mayor versatilidad de adaptacin a una lnea de
produccin, etc. A diferencia de los tubos de metal, los de plstico son capaces de
mantener su forma durante toda su vida til, lo que conlleva tanto ventajas como
inconvenientes. Entre las primeras se pueden citar factores estticos, ya que su
apariencia no se altera tras la administracin de una o varias dosis. Por el contrario, la
recuperacin de la forma original motivada por la elasticidad del material puede
favorecer la degradacin del preparado remanente debido a la entrada de aire hacia el
interior del recipiente.
- Aerosoles: El trmino aerosol designa, desde un punto de vista
fisicoqumico, una dispersin constituida por una fase interna lquida o slida (fase
dispersa) y una fase externa gaseosa, generalmente aire, CO2 (fase dispersante).
Tcnicamente, tambin se denomina aerosol al recipiente (envase aerosol) utilizado
para conservar y administrar una dispersin tal. Las preparaciones destinadas a ser
administradas en forma de aerosoles se administran empleando uno de los siguientes
dispositivos: inhaladores en envase a presin con vlvula dosificadora, inhaladores de
polvo seco y nebulizadores (Navascus y Hernndez, 2003).
1. Inhaladores en envase a presin con vlvula dosificadora: Son sistemas
presurizados (a presin) en los que se pueden distinguir dos partes fundamentales
desde el punto de vista del acondicionamiento: recipiente y vlvula. El recipiente suele
tener forma cilndrica, es de aluminio, hojalata o vidrio y ha de poder resistir una
sobrepresin en su interior. La vlvula es una de las partes ms importantes de un
sistema presurizado, pues de su correcto funcionamiento depender que la descarga
del producto sea o no adecuada. Hay vlvulas de funcionamiento continuo, que
proporcionan un flujo ininterrumpido de producto mientras se mantenga pulsada la
vlvula, y vlvulas dosificadoras, con las que cada pulsacin proporciona una cantidad
3
58
ndice
determinada de producto (dosis). La vlvula est provista de una cabeza distribuidora

o difusor, compuesto de pulsador y tapa, que puede ser simplemente direccional o
permitir la regulacin de la salida del producto en un cono de pulverizacin ms o
menos abierto. Por regla general, el pulsador incluye un aplicador cuya forma se
adapta al lugar de aplicacin del aerosol. La eleccin de una vlvula es un problema
muy complejo que depende en cada caso de numerosos factores: naturaleza del
propulsor, caractersticas del preparado, modo de utilizacin, etc. Es importante
destacar, adems, que las vlvulas constan de mltiples piezas de materiales diversos
(metales y plsticos) y que stas no deben presentar incompatibilidades con la
preparacin. Deben, por tanto, realizarse numerosos ensayos antes de la eleccin
definitiva de una vlvula.
Aunque en sentido estricto no forman parte del envase aerosol, cabe
mencionar tambin, como elementos complementarios para facilitar la administracin
por inhalacin, las boquillas y los espaciadores (de tubo o cmara).
Adems de los aerosoles a presin, existen otras dos formas de administracin
pulverizada, pero no presurizada: los inhaladores de polvo seco y los nebulizadores.
2. Inhalador de polvo seco (dry powder inhaler, DPI): Dispositivo que usa la
fuerza de la respiracin para hacer llegar la preparacin medicamentosa, que se
encuentra en forma de polvo seco en el interior del dispositivo, hasta los pulmones.
Los inhaladores de polvo seco tienen la ventaja, respecto a los cartuchos
presurizados, de que no requieren la coordinacin entre la pulsacin del dispositivo y
la inhalacin del producto. Tampoco utilizan propelentes clorofluorocarbonados, que
se ha demostrado que son perjudiciales para la capa de ozono de nuestro planeta. Se
clasifican, de acuerdo con el nmero de dosis del frmaco que proporcionan, en dos
tipos diferentes:
2.1. Sistemas unidosis: Constituidos por cpsulas o alvolos que contienen una
sola dosis del medicamento a administrar. Estas cpsulas se perforan, previamente a
la inhalacin, por un procedimiento que vara ligeramente de unos dispositivos a otros.
Por lo general estos sistemas requieren mayores flujos inspiratorios que los sistemas
multidosis. En el mercado existen varias formas comerciales: spinhaler, cyclohaler,
aerolizer, berotec inhaletas, atrovent inhaletas y rotahaler.
2.2. Sistemas multidosis: Contienen mltiples dosis de la preparacin
medicamentosa que se pretende administrar. Actualmente existen tres tipos
fundamentales: accuhaler, turbuhaler y easyhaler.
El sistema accuhaler contiene 60 dosis de la sustancia activa. Las diferentes
dosis estn cubiertas y acopladas a una tira autoenrrollable y estn protegidas
individualmente en un blister de aluminio termosellado. El sistema accuhaler ha
sustituido al antiguo sistema diskhaler. El funcionamiento del dispositivo es
relativamente sencillo. Cada vez que se acciona la pestaa que carga el sistema, un
vulo se desplaza hacia la zona de inhalacin y, al mismo tiempo, es agujereado, lo
que deja al frmaco preparado para que sea inhalado; el sistema lleva un contador de
dosis, que va cayendo a medida que se consume el medicamento, lo que permite
saber al paciente el nmero de dosis que an le quedan. Adems, los ltimos cinco
359
ndice
nmeros aparecen en rojo, para recordarle que debe adquirir un nuevo inhalador. Para
que la inhalacin pueda percibirse sin dificultad, el frmaco va mezclado con lactosa.
El sistema turbuhaler contiene 100 200 dosis del medicamento micronizado
en un depsito. El dispositivo est constituido por un disco giratorio dosificador que, al
accionarse, libera y deposita la dosis del frmaco que va a inhalarse. Al inspirar, las
partculas del medicamento adquieren una gran velocidad, por las turbulencias que se
crean al pasar el aire por unos conductos helicoidales hechos al efecto y que son los
que dan nombre al dispositivo. El artilugio lleva una pequea ventana en la que
aparece un color rojo cuando slo quedan 20 dosis del producto. Se advierte as del
vaciamiento del dispositivo. En los diseos ms recientes se ha incorporado un
contador con cifras, que indican las dosis restantes. Tambin este dispositivo es muy
sensible a la humedad, ya que, al estar todo el medicamento en un nico depsito, es
fcil que se apelmace. Otros inconvenientes son que el tamao de las partculas vara
en relacin con el flujo inspiratorio que se utilice y el que se requiere un flujo algo
mayor que el de otros sistemas para conseguir que la inhalacin sea adecuada.
El sistema easyhaler contiene 200 dosis del frmaco. Su diseo y su
funcionamiento son similares a los de los clsicos inhaladores presurizados, lo que
facilita al paciente el aprendizaje de este sistema, pero sin que sea necesaria la
coordinacin ni el empleo de cmaras espaciadoras. Al apretar el pulsador, la dosis
exacta se coloca en el canal de salida. Un clic indica al paciente que la dosis se ha
cargado y que est dispuesta. Si el enfermo, por error, apretara de nuevo el pulsador,
la dosis extra se eliminara, pasando a un compartimento separado, evitndose as
problemas de sobredosificacin. La pieza bucal tiene un canal estrecho y alargado.
Gracias a su diseo ergonmico se consigue que su adaptacin a los labios y a la
boca del enfermo sea muy buena. Se evita as que la lengua se site delante del canal
de salida, obstruyndolo, con el consiguiente mximo aprovechamiento de la fuerza
inspiratoria del paciente. Se facilita, asimismo, que se generen partculas de pequeo
tamao, que fcilmente pueden llegar a las vas respiratorias inferiores. Cada dosis
lleva una pequea cantidad de lactosa, que ayuda al paciente a reconocer que ha
tomado la medicacin. El dispositivo incorpora, adems, un contador, lo que permite
conocer las dosis restantes.
3. Nebulizadores: Son dispositivos que trasforman un lquido en aerosol y que

se utilizan para administrar suspensiones de frmacos o soluciones para inhalarse a
travs de mascarilla facial o boquilla. Un sistema lo constituye el compresor y un
nebulizador compatible. Existen 2 tipos de nebulizadores: tipo Jet y tipo ultrasnico.
60
3
ndice
CAPTULO II:
Farmacopeas y
legislacin
613
ndice
3
62
Captulo II: Farmacopeas y legislacin
ndice
Las farmacopeas son cdigos que establecen la calidad que deben cumplir los
principios activos y excipientes que entran en la composicin de los medicamentos de
uso humano y veterinario, as como lo referido a su envasado y etiquetado.
Espaa se adhiri en abril de 1987 al Convenio Europeo sobre la elaboracin
de una Farmacopea Europea, adoptando as todo su contenido. La cuarta edicin de
la Real Farmacopea Espaola corresponde a la 6 edicin de la Farmacopea Europea.
La Real Farmacopea Espaola (RFE) ofrece a fabricantes, distribuidores y
profesionales sanitarios los requisitos mnimos de calidad de las materias primas que
se utilizan en la fabricacin de medicamentos as como a la fabricacin de envases en
los que se acondicionan aquellos. La cuarta edicin (ao 2011) en formato electrnico a
travs de la pgina de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios
(http://extranet.boe.es/), contiene unas 2100 monografas especficas sobre principios
activos y excipientes, 22 monografas generales sobre grupos de medicamentos, 29
monografas sobre formas farmacuticas que cubren todas las preparaciones incluidas
en el mbito de aplicacin de cada una de ellas y cerca de 280 mtodos generales
necesarios para llevar a cabo las comprobaciones analticas preceptivas descritas en
las monografas especficas. Tambin se describen los requisitos de unos 2400
reactivos. Como viene siendo ya habitual, y con el fin de conseguir cada vez mayor
armonizacin internacional en materia de farmacopea y medicamentos, en esta cuarta
edicin se incluyen, varios captulos generales y monografas de excipientes
armonizados entre la Farmacopea de Estados Unidos, Farmacopea de Japn y la
Farmacopea Europea. La Farmacopea Europea se utiliza ampliamente a escala
internacional y ha acordado un proceso de armonizacin con la Farmacopea Japonesa
y la Farmacopea de Estados Unidos, dentro de una estructura informal denominada
Grupo de discusin de las farmacopeas (PDG). Las actividades se desarrollan en
coordinacin con las de la Conferencia Internacional sobre Armonizacin (ICH). La
armonizacin simplifica y racionaliza los mtodos de control de calidad y los
procedimientos de registro, adems favorece el trabajo de la ICH y de la Cooperacin
Internacional sobre Armonizacin Veterinaria (VICH), puesto que algunas de sus
normativas explicativas dependen de los captulos generales de las farmacopeas para
su aplicacin.
3
63
REAL FARMACOPEA ESPAOLA
Las especificaciones para los envases descritos en la RFE, se han elaborado

para aplicacin general a los envases de la categora indicada pero, debido a la amplia
variedad de envases disponibles y a la posibilidad de nuevos desarrollos, la
publicacin de una especificacin no excluye el uso, en casos justificados, de envases
que cumplan otras especificaciones, previo acuerdo de la Autoridad competente.
Aunque el Capitulo 3 es el destinado a describir los materiales utilizados para la
fabricacin de envases y envases propiamente dichos, las monografas generales para
las formas farmacuticas pueden requerir, en sus apartados de definicin y
produccin, el empleo de ciertos tipos de envases. Tambin otras monografas, en el
apartado conservacin, pueden indicar el tipo de envase recomendado.
1. Materiales utilizados para la fabricacin de envases
Se diferencian una serie de apartados teniendo en cuenta el tipo de material
empleado y la va de administracin. A su vez, en cada apartado se muestran una
serie de epgrafes comunes a todos ellos:
-
Definicin del polmero, naturaleza y funcin de los aditivos

Forma de produccin
Caractersticas generales y solubilidades
Identificacin: La espectrofotometra infrarroja es el mtodo de eleccin para
identificar un material
Ensayos: Monmero residual y polmeros, identificacin de aditivos
(antioxidantes, incluidos plastificantes presentes en el material, con
determinacin de los lmites), trazas de metales: Pb, Cd, Zn, metales pesados
y residuos catalizadores. El uso del HPLC permite identificar, cuantificar y
estudiar la migracin de los aditivos
Ensayos suplementarios
- 64
62 -
La Tabla n10, plasma los polmeros plsticos descritos en la Real Farmacopea

Espaola junto con los ensayos propuestos.
Tabla n10: Materiales utilizados para la fabricacin de envases de
medicamentos descritos en la RFE
MATERIAL
Materiales para envases destinados

contener sangre humana y hemoderivados
ENSAYOS
a Acidez o alcalinidad, absorbancia, sustancias
reductoras, aminas primarias aromticas, aditivos

para plsticos 01 (ftalato de di (2-etilhexilo), 04 y
I. M. a base de cloruro de polivinilo 05, aditivo para plsticos 03, bario, cadmio, calcio,
plastificado para envases destinados a estao, zinc, metales pesados, sustancias
contener
sangre
humana
y extrables con agua
hemoderivados
II. M. a base de cloruro de polivinilo

plastificado para tubos utilizados en Aditivo para plsticos 01, bario, cadmio, estao,
equipos para transfusin de sangre y de metales pesados
hemoderivado
Poliolefinas
Acidez o alcalinidad, absorbancia, sustancias

reductoras, sustancias solubles en hexano,
aluminio extrable, titanio extrable, zinc extrable,
metales pesados extrables, cenizas sulfricas
Ensayos complementarios (solo si la composicin
del material o su utilizacin lo requiere):
antioxidantes fenlicos, antioxidantes no fenlicos,
aditivo para plsticos 22, amidas y estearatos
Polietileno sin aditivos para envases destinados a Acidez o alcalinidad, absorbancia, sustancias
preparaciones para administracin parenteral y reductoras, sustancias solubles en hexano,
preparaciones oftlmicas
aditivos, metales pesados extrables, cenizas
sulfricas
- 65
63 -
Continuacin de la Tabla n10

MATERIAL
ENSAYOS
Polietileno con aditivos para envases destinados a Acidez o alcalinidad, absorbancia, sustancias
aluminio extrable, titanio extrable, vanadio
extrable, zinc extrable, zirconio extrable, metales
pesados extrables, cenizas sulfricas
Ensayos suplementarios (solo si se requiere
indicar la composicin del material o su utilizacin):
antioxidantes fenlicos, antioxidantes no fenlicos,
amidas y estearato
Polipropileno para envases y cierres destinados a Acidez o alcalinidad, absorbancia, sustancias

aluminio extrable, cromo extrable, titanio
extrable, vanadio extrable, zinc extrable, zirconio
extrable, metales pesados extrables, cenizas
sulfricas
Ensayos
suplementarios
(se
realizan,
completamente o en parte, solo si se requiere para
fijar la composicin del material): antioxidantes
fenlicos, antioxidantes no fenlicos, amidas y
estearatos
Copolmero de etileno-acetato de vinilo para Acidez o alcalinidad, absorbancia, sustancias

envases y tubos destinados a preparaciones para reductoras, amidas y
cido esterico,
nutricin parenteral total
antioxioxidantes fenlicos, sustancias solubles en
hexano, cenizas sulfricas
Aceite de silicona utilizado como lubricante
Acidez, viscosidad, aceites minerales, compuestos

fenilados, metales pesados, materias voltiles
- 66
64 -

MATERIAL
ENSAYOS
Elastmero de silicona para cierres y tubos
Acidez o alcalinidad, densidad relativa, sustancias

reductoras, sustancias solubles en hexano,
materias volstiles, aceites minerales; compuestos
fenilados
El elastmero de silicona preparado empleando
perxidos satisface adems el ensayo de
perxidos residuales
El elastmero de silicona preparado empleando
platino satisface adems el ensayo adicional de
platino
Materiales a base de cloruro de polivinilo no Bario extrable, cadmio extrable, materiales

plastificado para envases destinados a estabilizados por estao, materiales no
disoluciones acuosas no inyectables
estabilizados por estao, metales pesados
extrables, zinc extrable, cenizas sulfricas
Materiales a base de cloruro de polivinilo no

plastificado para envases destinados a formas
slidas para administracin oral
Materiales estabilizados por estao, materiales no

estabilizados por estao, metales pesados
extrables, zinc extrable, cenizas sulfricas
Materiales a base de cloruro de polivinilo

plastificado para envases destinados a contener
disoluciones acuosas para perfusin intravenosa
Acidez o alcalinidad, absorbancia, sustancias

reductoras, aminas primarias aromticas, aditivos
para plsticos 01, 04 y 05, aditivo para plsticos
03, bario, cadmio, calcio, estao, zinc, metales
pesados, sustancias extrables con agua
Poli (tereftalato de etileno) para envases Acidez o alcalinidad, sustancias reductoras,

destinados a preparaciones para administracin no sustancias solubles en dioxano, aluminio extrable,
parenteral
antimonio extrable, bario extrable, cobalto
extrable, germanio extrable, manganeso
extrable, titanio extrable, zinc extrable, cenizas
sulfricas
- 67
65 -
2. Envases
Una vez descritos los materiales que se pueden emplear en la fabricacin de
los envases farmacuticos, a continuacin, la RFE describe los distintos envases
segn el uso al que vaya a ser destinado. Se indica como funcin prioritaria del
envase, la proteccin de la preparacin medicamentosa que alberga. El grado de
proteccin depender de la naturaleza del producto y de los riesgos a que se expone.
Por otra parte tambin se hace hincapi en que el envase no debe ejercer ninguna
accin fsica o qumica sobre el producto que pueda alterar su calidad ms all de los
lmites aceptados.
Se hace una clasificacin de los envases, segn el nmero de dosis que
alberga, en unidosis y multidosis. Tambin se diferencian los envases segn las
propiedades que proporciona el cierre: envase bien cerrado, envase hermtico,
envase sellado, envase con cierre inviolable y envase con cierre a prueba de nios.
Se establecen distintos apartados segn la naturaleza del material empleado
en la fabricacin del envase, as se definen los envases de vidrio, envases de plstico
y los cierres de goma.
-
Envases de vidrio para uso farmacutico
Para definir la calidad de un envase de vidrio en funcin del uso previsto, son
necesarios uno o ms de los ensayos descritos. Los ensayos de resistencia hidroltica
se efectan para definir el tipo de vidrio (I, II o III) y para controlar su resistencia
hidroltica. Adems, en los envases para preparaciones parenterales acuosas se
determina la liberacin de arsnico y en los envases de vidrio coloreado, la
transmisin espectral.
-
Envases y cierres de plstico para uso farmacutico
Para confirmar la compatibilidad entre envase y contenido y para asegurar que

no se producen cambios que perjudiquen la calidad de la preparacin, se llevan a cabo
varios ensayos, como la verificacin de la ausencia de cualquier cambio en las
caractersticas fsicas, evaluacin de las posibles prdidas o incrementos debidos a la
permeabilidad del envase, examen de la modificacin del pH, evaluacin de los
cambios que pudiesen producirse por accin de la luz, ensayos qumicos y, en los
casos apropiados, ensayos biolgicos. No se detallan los ensayos que debern ser
ms o menos exhaustivos segn el uso al que vaya destinada la preparacin
medicamentosa y el mayor o menor riesgo de migracin. Dentro de los envases de
plstico se definen claramente los envases destinados a acondicionar dos tipos de
preparaciones: las de perfusin parenteral y las destinadas a albergar sangre y
hemoderivados, quizs por la importancia de la va de administracin, ya que cualquier
tipo de alteracin o contaminacin repercutira seriamente en la seguridad del paciente
que usa la preparacin. Tambin se indican los requisitos para los equipos empleados
en la administracin de este tipo de preparaciones: equipos para transfusin de sangre
y hemoderivados y jeringas de plstico. Por ltimo, en este apartado de envases
tambin se describen los cierres de goma para envases destinados a preparaciones
acuosas de administracin parenteral, a polvos y a polvos liofilizados
- 68
66 -
En la Tabla n11 se describen los envases de plstico descritos en la RFE con

sus correspondientes ensayos.
Tabla n11: Envases de plstico utilizados para acondicionar preparaciones

medicamentosas y ensayos segn la RFE
ENVASES
ENSAYOS
Envases de plstico destinados a disoluciones

acuosas para perfusin parenteral
No se describen ensayos
Envases estriles de plstico para sangre humana Resistencia a la centrifugacin

Resistencia a la traccin
y hemoderivados
Estanqueidad
Permeabilidad al vapor
Vaciado por presin
Velocidad de llenado
Resistencia a las variaciones de temperatura
Transparencia
Sustancias extrables
Efectos hemolticos en sistemas tamponados
Esterilidad
Pirgenos
Toxicidad anormal
Envases vacos y estriles de cloruro de polivinilo
plastificado para sangre humana y hemoderivados
El envase satisface los ensayos prescritos en

envases estriles de plstico para sangre humana
y hemoderivados (3.2.3), as como los siguientes
ensayos de deteccin de materiales extrables:
sustancias oxidables, acidez o alcalinidad,
cloruros, amonio, residuo por evaporacin,
absorbancia, ftalato de bis (2-etilhexilo) extrable
(se establecen unos lmites permisibles).
Envases estriles de cloruro de polivinilo

plastificado para sangre humana que contiene una
disolucin anticoagulante
El envasado cumple los ensayos prescritos en

envases estriles de plstico para sangre humana
y hemoderivados, as como los ensayos siguientes
de medida del volumen de disolucin
anticoagulante y de deteccin de sustancias
extrables. Volumen de disolucin anticoagulante,
examen espectrofotomtrico, ftalato de bis (2etilhexilo) extrable.
- 69
67 -

ENVASE
Equipos para
hemoderivados
transfusin
ENSAYOS
de
sangre
Jeringas estriles de plstico de un solo uso
y Acidez o alcalinidad, absorbancia, xido de
etileno, sustancias reductoras, flujo, partculas

extraas, resistencia a la presin,
transparencia, residuo de evaporacin,
esterilidad, pirgenos
Acidez o alcalinidad, absorbancia, xido de etileno,

aceite de silicona, sustancias reductoras,
transparencia, esterilidad, pirgenos
Cierres de goma para envases destinados a Acidez o alcalinidad, absorbancia, sustancias

preparaciones acuosas de administracin reductoras, amonio, zinc extrable, metales
parenteral, a polvos y a polvos liofilizados
pesados extrables, residuo de evaporacin,
sulfuros voltiles, ensayo de perforacin,
fragmentacin. autoobturacin
- 70
68 -
FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMRICA (USP)
La USP 36-NF 31 (ao 2013) reconoce varios tipos de materiales oficiales para
envases y la seleccin de los materiales se hace en funcin de sus propiedades. La
mayora de los envases destinados a acondicionar preparaciones medicamentosas
son de vidrio o de plstico.
En la USP existen unos captulos generales dedicados a las pruebas y ensayos
para envases farmacuticos, donde se establecen requerimientos generales, ensayos
microbiolgicos, biolgicos, qumicos y fsicos.
- En el captulo <381> Tapones elastmeros para inyectables se indica que
la seleccin de un determinado cierre elastmero debe incluir una cuidadosa revisin
de todos los ingredientes para asegurar que no se conoce o sospecha ser
carcinognico o que se hayan aadido otras sustancias txicas.
- En el capitulo <661> Envases se proponen las normas desarrolladas para
los materiales ms utilizados en la fabricacin de envases farmacuticos, es decir, el
vidrio y el plstico. Se distinguen los siguientes ensayos:
Transmisin de la luz: Se describe cmo preparar las muestras segn se trate
de vidrio o de plstico, el procedimiento para llevar a cabo el ensayo y los lmites
establecidos. Los lmites admitidos son diferentes segn se trate del artculos sellados
a la llama o artculos con cierres, debido al grosor de la pared del envase al igual que
ocurra en el ensayo propuesto por la RFE, as el porcentaje mximo de transmisin
de la luz a cualquier longitud de onda entre 290nm y 450nm ser siempre mayor en el
caso de artculos sellados a la llama. Adems, para unos ensayos y una informacin
ms completa sobre transmisin de la luz a travs de los envases farmacuticos, hace
referencia a publicaciones de la ASTM (American Society for Testing and Materials).
- 71
69 -
Resistencia hidroltica Envases de vidrio: Al igual que en la Real Farmacopea

Espaola se utilizan estos ensayos para establecer la calidad del vidrio y su
clasificacin. Por otra parte se realiza el ensayo de arsnico en los envases de vidrio
tipo I establecindose un lmite de 0,1g por gramo.
Pruebas biolgicas Plsticos y otros polmeros: Se establece que se deben
realizar las pruebas biolgicas in vitro segn los procedimientos que se establecen en
Pruebas de Reactividad Biolgica, In Vitro <87>.
Pruebas Fisicoqumicas Plsticos: Se detalla el medio de extraccin,
aparatos, preparacin del equipo y procedimiento para realizar las siguientes pruebas:
residuo no voltil, residuo de incineracin, metales pesados y capacidad
amortiguadora.
Envases para productos oftlmicos Plsticos: Deben cumplir con los
requisitos establecidos en la seccin Pruebas Biolgicas Plsticos y Polmeros.
Envases de polietileno: En cuanto a las propiedades que pueden afectar la
aptitud del polietileno para envasar preparaciones medicamentosas se destacan la
permeabilidad al oxigeno y a la humedad, el coeficiente de elasticidad, el ndice de
fusin, la resistencia a las fisuras por estrs ambiental y el grado de cristalinidad
posterior al moldeado.
Frascos de tereftalato de polietileno y frascos de tereftalato de polietileno G:
Como ensayos especficos se describe el de extraccin de colorantes y el ensayo de
tereftalolo total y etilenglicol puesto que se trata de polmeros preparados mediante
condensacin de etilenglicol con tereftalato de dimetilo o cido tereftlico. Los ensayos
son un poco diferentes a los de la RFE, ya que en ella no se contempla la transmisin
de la luz en los envases de plstico, ni la extraccin de colorantes.
Envases de polipropileno: Los ensayos propuestos son los mismos que en el
caso anterior de frascos de tereftalato de polietileno y frascos de tereftalato de
polietileno G, excepto que en el caso del polipropileno no se realiza el ensayo de
extraccin de colorantes.
A modo de resumen de este captulo podemos decir que todos los polmeros,
propuestos por la USP, empleados en la fabricacin de envases, cumplen con los
requisitos de las secciones pertinentes del Cdigo Federal de Reglamentacin Titulo
21, en lo referente al uso de estos materiales en contacto con alimentos y bebidas
alcohlicas. En las otras dos Farmacopeas analizadas (RFE y JP) no se hace
referencia a esta reglamentacin.
Los polmeros descritos son el polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato
de polietileno G (no aparece descrito en las otras Farmacopeas) y polipropileno. El
PVC se nombra en el apartado de reacondicionamiento donde se plasman las
composiciones de los envases tipo blster. El polietileno se utiliza en la fabricacin de
envases para albergar formas farmacuticas de administracin oral que no estn
destinadas a reconstituirse en solucin, mientras que para formas farmacuticas
- 72
70 -
lquidas y slidas de administracin oral se indica el polipropileno. El tereftalato de

polietileno y frascos de tereftalato de polietileno G para envasar formas farmacuticas
lquidas de administracin oral.
En el capitulo <671> Envases-Permeabilidad resulta de gran utilidad el
ensayo y los lmites establecidos para los envases de unidades mltiples para
cpsulas y comprimidos puesto que se clasifican los envases tipo blster segn su
mayor permeabilidad a la humedad, informacin indispensable sobre todo cuando
vamos a proceder al reenvasado de formas farmacuticas en Sistemas
Personalizados de Dosificacin. Es una clasificacin descrita exclusivamente en esta
farmacopea.
En el capitulo <1031> Biocompatibilidad de los materiales usados en los
envases de medicamentos, dispositivos mdicos e implantes se proporcionan
pautas para la identificacin y realizacin de los procedimientos para evaluar la
biocompatibilidad de los envases de medicamentos, cierres elastmeros, dispositivos
mdicos e implantes. La biocompatibilidad se refiere a la tendencia de estos productos
a mantenerse biolgicamente inertes durante el perodo de contacto con el organismo,
para ello se valoran distintos efectos como puede ser la citotoxicidad,
carcinogenicidad, toxicidad sistmica aguda, toxicidad crnica y toxicidad reproductiva
entre otros.
En el capitulo <1075> Buenas Prcticas de Formulacin Magistral se
establecen los requisitos que deben cumplir el envasado y envases de preparaciones
farmacuticas, as el farmacutico elaborador debe asegurar que los envases y los
cierres de los envases usados en el embalaje de preparaciones magistrales cumplen
con los requisitos expuestos en el apartado Envases <661> y Envases-Permeabilidad
<671>. Adems, el preparador debe obtener registros escritos del proveedor que
demuestren que los envases cumplen con los requisitos de la USP. En el caso de
preparaciones estriles y no estriles se deben manejar, esterilizar (si corresponde) y
almacenar segn se describe en el apartado Preparacin Magistral- Preparados
estriles <797> y Preparacin Magistral- Preparados no estriles <795>. Se aconseja
almacenar los envases lejos del suelo de manera tal que permitan la inspeccin y
limpieza del rea de trabajo y se deben rotar para que se utilice primero el lote ms
antiguo. Deben ser de un material adecuado, de manera que no alteren la calidad y la
concentracin o la pureza de la preparacin farmacutica magistral.
Captulo <1146> Prcticas de Envasado-Reenvasado de medicamentos
slidos orales en envases de dosis nica: Ofrece los estndares mnimos gua a
tener en cuenta en la prctica de reenvasado. Estn disponibles blster con una amplia
variedad de proteccin frente a la humedad, as se establece proteccin baja, media,
alta y extrema frente a la humedad, adems, se dispone de una amplia gama de
diseos, tanto en lo que respecta a la funcionalidad como al aspecto.
Cloruro de polivinilo (PVC): Es el material ms usado para la fabricacin del
blster. Este material se utiliza cuando el producto no requiere una proteccin eficaz
contra la humedad. El PVC se encuentra disponible en varios calibres y puede ser
opaco o pigmentado para impedir la entrada de luz a longitudes de onda especficas.
- 73
71 -
Pelculas de barrera: Muchas preparaciones farmacolgicas son

extremadamente sensibles a la humedad y por ende requieren pelculas de barrera
que brinden una proteccin alta. Se pueden emplear varios materiales para
proporcionar proteccin frente a la humedad. Las pelculas de barrera ms usadas en
la industria farmacutica se describen a continuacin:
- Laminaciones de PVC PCTFE: La pelcula de policlorotrifluoroetileno (PCTFE)
es una pelcula termoplstica de fluoropolmero de policlorotrifluoroetileno. La pelcula
de PCTFE se lamina al PVC mediante una capa adhesiva colocada entre el PVC y la
pelcula de PCFTE (estructura doble) o con una capa de polietileno (PE) colocada
entre la capa de adhesivo del PVC y la del PCTFE (estructura triple). Con el empleo de
diversos calibres de la pelcula de PCTFE se pueden obtener barreras frente a la
humedad de media a extrema.
- Laminaciones de PVC PVdC: El PVC PVdC es una pelcula en la que el PVC
est recubierto por una emulsin de cloruro de polivinilideno (PVdC). La capa de PVdC
se especifica en g por m2 y se puede fabricar para brindar barreras de proteccin de
media a alta.
- Polipropileno: Debido a su morfologa, el polipropileno (PP) constituye una
buena barrera frente a la humedad, porque su estructura esferultica crea un camino
arduo para que las molculas de agua lo atraviesen. Aunque no se use habitualmente
en los Estados Unidos como pelcula para blster, el PP constituye una alternativa para
los materiales de barrera media y se emplea en Europa como alternativa al PVC.
- Lmina moldeada en fro: Este material se usa para productos
extremadamente higroscpicos o sensibles a la luz. Es una barrera frente a la
humedad extrema que consta de tres capas: PVC, papel aluminio y nylon.
- Lmina de sellado: Se pueden obtener distintos diseos y la eleccin de uno
en particular depender del uso que se vaya a dar al envase. El componente principal
de la lmina de sellado es habitualmente aluminio. El lado del laminado de papel
aluminio que est en contacto con el producto proporciona la capa termosellada que
forma el sellado del material del blster.
- Lmina desprendible: Consta de varias capas y puede deprenderse del blster
(para obtener una lmina desprendible a prueba de nios, se agregar una capa de
polister con los adhesivos pertinentes). La lmina de sellado desprendible, usada
junto con el montaje del blster hace necesario un proceso de tres pasos para abrir el
blster.
- A presin: Existen dos tipos habituales de lminas que se abren a presin:
una con una capa externa de papel separada del aluminio por una capa de adhesivo y
otra sin papel. La capa externa de papel tiene un fin esttico y permite, la impresin en
el reverso del blster.
- Otros: Otros tipos de envases usados para dosis nicas de formas
farmacuticas slidas son tiras, bolsas y envases tipo sobre.
- 74
72 -
Captulo <1151> Formas Farmacuticas: En el caso de algunas formas

farmacuticas como es el caso de los aerosoles, adems de definirlos, clasificarlos y
describir sus partes, hablan del envase que est hecho normalmente de vidrio, plstico
o metal o una combinacin de los tres materiales. Los materiales empleados incluyen
acero inoxidable y aluminio debindose controlar los extrables, lixiviables y partculas
en la superficie interna del envase. Respecto a las sustancias extrables, ya que los
inhaladores y aerosoles se formulan normalmente con solventes orgnicos como el
propelente o el vehculo, los extrables procedentes de los elastmeros o de los
componentes de plstico en la preparacin es un riesgo potencial bastante serio. Por
tanto, la composicin y la calidad de los materiales usados en la fabricacin de los
componentes de la vlvula se deben controlar y seleccionar cuidadosamente. Se debe
establecer bien la compatibilidad con los componentes de la formulacin as como la
distorsin de los componentes de la vlvula y minimizar los cambios en el sistema de
liberacin, escapes e impurezas de la preparacin medicamentosa a travs del tiempo.
Se deben identificar y minimizar los posibles extrables que pueden incluir
polinucleares aromticos, nitrosaminas, aceleradores de la vulcanizacin,
antioxidantes, monmeros plastificantes, etc. Las especificaciones y los lmites
establecidos para el total de extrables de los diferentes componentes de la vlvula
requieren el uso de diferentes mtodos analticos.
En el capitulo <1177> Buenas prcticas de envasado se proporciona una
gua general acerca de los factores que deben considerarse para el envasado y
embalaje de preparaciones medicamentosas. De forma general, se establece que los
envases de vidrio deben cumplir con los requisitos de resistencia qumica y de
transmisin de la luz (si fuera necesario), segn se describe en Envases <661>,
adems en el caso de preparaciones inyectables, es necesario que los envases
cumplan con lo dispuesto en la seccin Envasado en Inyectables <1>. En cuanto a los
envases plsticos se les debe evaluar segn los criterios especficos para los tres tipos
de plsticos descritos en los siguientes apartados del captulo Envases <661>,
envases de polietileno (PE) para formas farmacuticas slidas y secas de
administracin oral, frascos de tereftalato de polietileno y de tereftalato de polietileno G
(PET y PETG) para formas farmacuticas lquidas de administracin oral y envases de
polipropileno (PP) para formas farmacuticas lquidas o slidas y secas de
administracin oral. Se debe someter a los plsticos a las pruebas de transmisin de la
luz (si corresponde), pruebas de permeabilidad al vapor de agua, pruebas de
extraccin fisicoqumica y pruebas biolgicas. Los cierres elastomricos se deben
evaluar por separado segn se indica en tapones elastmeros para Inyectables <381>.
El apartado de advertencias generales contiene algunas definiciones de los
distintos tipos de envases clasificados segn sus caractersticas y usos.
Adicionalmente, el comit sobre envasado de la ASTM publica terminologa, prcticas,
mtodos de prueba, especificaciones y clasificaciones para analizar y evaluar los
envases (ASTM D99695, Standard Terminology).
En el capitulo <1178> Buenas prcticas de reenvasado se ofrece
informacin a quienes extraen productos farmacuticos del envase original provisto
por el fabricante y los reenvasan con un sistema de envase y cierre distinto para su
reventa o para su distribucin. Los reenvasadores tambin deben cumplir con los
- 75
73 -
requisitos para las prcticas de envasado que se establecen en 21 CFR 210 a 226.
Por ltimo, en la USP se proponen unas tablas de referencia (Reference
Tables/Container Specifications) que sirven como fuente de informacin para el
envasado de medicamentos. En la tabla que adjuntan, se listan las cpsulas y
comprimidos oficiales de la Farmacopea de los Estados Unidos y se indican las
especificaciones pertinentes a los envases en los que se deben dispensar los
frmacos que se reenvasan: impermeable (Tight=T), bien cerrado (Well-closed=W) y
resistente a la luz (Light-resistant=LR). Esta tabla no est destinada a reemplazar ni a
interpretar los requisitos definitivos declarados en las monografas individuales.
- 76
74 -
FARMACOPEA JAPONESA
La Farmacopea Japonesa XVI Edicin publicada en el ao 2011, en un captulo

dedicado a ensayos generales, procedimientos y aparatos dedica un apartado, el
nmero 7, a los ensayos realizados a los envases y materiales empleados en su
fabricacin. Por otra parte en el captulo de informacin general, se dedica un punto, el
G7, a los envases, concretamente a los envases de plstico para productos
farmacuticos. Por otra parte, en la monografa de las preparaciones descritas en esta
farmacopea, se hace referencia al envase ms adecuado para acondicionar la forma
farmacutica preparada, sobre todo teniendo en cuenta la susceptibilidad de
degradacin debido a la presencia de humedad.
Al principio de la farmacopea, antes de empezar con las monografas hay un
apartado llamado General notices donde, entre otros trminos, se define el envase
como tal y los distintos tipos de envases que se pueden emplear para acondicionar las
preparaciones medicamentosas: envase bien cerrado, envase hermtico y envase
resistente a la luz.
-
Ensayos para envases y materiales de envase
1. Ensayos para envases de vidrio para inyeccin

Se destaca el hecho de que los envases de vidrio para inyeccin no deben
interaccionar fsica o qumicamente con el medicamento que contiene, pudiendo
alterar sus caractersticas de seguridad y eficacia. Por otra parte, el cierre debe ser lo
suficientemente eficaz como para proteger la preparacin de la contaminacin por
microorganismos. Se establecen una serie de requisitos para este tipo de envases:
- Los envases son incoloros o marrn claro y transparentes, sin burbujas que
interfieran con el ensayo de impurezas insolubles para inyecciones.
- 77
75 -
- Los envases multidosis deben cerrarse con tapones de caucho u otro cierre
apropiado. Los cierres deben permitir la penetracin de la aguja sin dejar fragmentos
al retirar la aguja y se debe volver a cerrar inmediatamente para evitar contaminacin
externa. Estos cierres deben cumplir los ensayos del punto 7.3 Cierres de goma para
inyecciones acuosas.
- Se establece el ensayo del lcali soluble, se asemeja al ensayo de resistencia
hidroltica propuesto en las otras dos farmacopeas estudiadas. Se puede realizar
empleando dos mtodos diferentes segn el tipo de envase o de la forma farmacutica
del medicamento:
Mtodo I: Se aplica a envases que se van a fundir o envases que no

se van a fundir excepto los envases para infusin acuosa con una
capacidad superior a 100ml.
Mtodo II: Se aplica a envases que no se van a fundir, destinados a
infusin acuosa y con una capacidad superior a 100ml.
Los envases de vidrio para soluciones acuosas empleados para inyeccin

parenteral deben cumplir el ensayo de lcali soluble para envases que no se van a
fundir segn el mtodo I.
- Ensayo de hierro soluble para envases resistentes a la luz.
- Transmisin de la luz para envases resistentes a la luz: El porcentaje de
transmisin obtenida entre 290nm y 450nm no es ms del 50% y entre 590nm y 610
nm no es menos del 60%. En el caso de envases que no se van a fundir teniendo un
grosor de pared no menor de 1,0mm, el porcentaje de transmisin entre 590nm y 610
nm no es menos del 45%.
2. Ensayos para envases de plstico
Los ensayos para envases de plstico se deben utilizar para asegurar la
calidad de estos envases. No son necesarios todos los ensayos descritos, pero es
posible que en el caso de algunos envases sea necesario realizar ensayos
adicionales.
- Se proponen ensayos de combustin entre los que destacan residuo de
ignicin, metales pesados, plomo (se describen dos mtodos para realizar este
ensayo), cadmio (tambin se describen dos mtodos) y estao.
- Sustancias extrables: Se especifica cmo hacer la solucin patrn y la
muestra, proponiendo los siguientes ensayos con las dos soluciones: ensayo de la
espuma, pH, sustancias reductoras de permanganato potsico, espectro UV y residuo
de evaporacin.
- Ensayo para partculas finas: Se describe el procedimiento de ensayo y
reactivos a emplear.
- 78
76 -
- Ensayo de transparencia: El mtodo I se aplica a envases que tienen una

superficie lisa y no en relieve o poca curvatura, mientras que se propone un mtodo 2
para envases con superficie rugosa o con relieve.
- Permeabilidad al vapor de agua: Se proponen dos mtodos para llevar a cabo
el ensayo, el mtodo I se aplica a envases para soluciones acuosas para inyeccin y
el mtodo II para evaluar la permeabilidad a la humedad de envases destinados a
acondicionar preparaciones medicamentosas higroscpicas.
- Ensayo de fugas: Un mal ajuste en la unin rosca-tapn provoca fugas que
pueden ser causa no solo de la prdida de producto, sino de la contaminacin del
producto an contenido en el envase por una mala hermeticidad.
- Ensayo de citotoxicidad: Se detalla cmo preparar los medios, los reactivos
empleados, dispositivos e instrumentos, control de los materiales y sustancias,
procedimientos de ensayo.
Dentro de este apartado encontramos un subapartado dedicado
exclusivamente a los envases de plstico para soluciones acuosas destinadas a
inyeccin en el que se proponen varios tipos de envases de plstico para este uso
concreto y sus correspondientes ensayos:
- Envases de polietileno o polipropileno libres de aditivo. Ensayos:
transparencia, aspecto, permeabilidad al vapor de agua, metales pesados, plomo,
cadmio, residuo de ignicin, sustancias extrables y citotoxicidad.
- Envases de cloruro de polivinilo compuestos por homopolmeros de cloruro de
vinilo, libre de adhesivo y el plastificante adicionado al material debe ser el bis (2etilhexil) ftalato. Los envases deben ser cubiertos con un material fcilmente separable
para prevenir la permeabilidad al vapor de agua. En este caso, realizar el ensayo de
permeabilidad al vapor de agua en los envases cubiertos. Otros ensayos: grosor,
transparencia, aspecto, fugas o prdidas, flexibilidad, permeabilidad al vapor de agua,
metales pesados, plomo, cadmio, estao, cloruro de vinilo, partculas finas, residuo de
ignicin, sustancias extrables y citotoxicidad.
- Envases de plstico para inyecciones acuosas no descritos anteriormente.
Los envases cumplen las especificaciones siguientes y otras especificaciones
necesarias para sus materiales con respecto a metales pesados, residuos de ignicin,
sustancias extrables, etc.: transparencia, aspecto, permeabilidad al vapor y
citotoxicidad.
3. Ensayos para cierres elastmeros de infusiones acuosas
El cierre elastmero para infusiones acuosas supone un cierre elastmero
usado en envases con una capacidad de 100ml o ms y que est en contacto directo
con la preparacin medicamentosa. Al igual que en los casos anteriores, no debe
interaccionar fsica ni qumicamente con el contenido y debe cumplir los siguientes
ensayos:
- 79
77 -
- Cadmio: Realizar el ensayo empleando espectrofotometra de absorcin

atmica.
- Plomo: En este caso tambin se emplea la espectrofotometra de absorcin
atmica.
- Sustancias extrables: Se realiza una descripcin de la solucin sometida a
ensayo y se someten a estudio varias caractersticas o parmetros como es el caso de
la capacidad de producir espuma, el pH de la solucin, el contenido en zinc,
sustancias reductoras del permanganato potsico, residuo de evaporacin y espectro
UV.
- Toxicidad sistmica aguda: Se establece cmo se debe llevar a cabo la
preparacin de la muestra y de la solucin patrn, el procedimiento de ensayo y la
correspondiente interpretacin de los resultados.
- Ensayo de pirgenos
- Ensayo de hemolisis
Envases de plstico para productos farmacuticos
En la Farmacopea Japonesa se dedica un apartado de informacin general a

los envases de plstico para productos farmacuticos; se usan varios tipos de plstico
que no alteran la eficacia, seguridad o estabilidad de los productos farmacuticos. Se
recomienda tener toda la informacin del proceso de elaboracin del envase de
plstico, incluyendo las sustancias que se les adicionan, para as poder seleccionar el
envase ms adecuado y poder valorar la compatibilidad del envase de plstico con los
productos farmacuticos. Esta compatibilidad debe juzgarse para cada combinacin
especfica envase/ preparacin medicamentosa que contiene.
Las caractersticas que se deben exigir al envase dependern del uso al que
vaya destinado, aunque se establezcan unos requisitos generales, destacando que
debe ser de alta calidad, por ello, los materiales plsticos reciclados, que tienen una
constitucin desconocida, no deben utilizarse. Por otra parte las migraciones desde el
envase no deben alterar la eficacia o estabilidad de los preparados farmacuticos que
contiene, estos posibles riesgos de toxicidad debido a estas migraciones no deben
exceder de un nivel dado.
La calidad de los productos farmacuticos no se debe deteriorar durante el
almacenamiento. Por ejemplo, los productos que se desestabilizan con la luz deben
envasarse en envases que lo protejan de la luz; en el caso de productos que se oxidan
fcilmente, el envase no debe ser permeable al oxigeno; en el caso de productos
farmacuticos acuosos y los que deben mantenerse secos, el material del envase no
debe permitir la permeabilidad al vapor de agua. El envase no se debe deformar, no se
debe deteriorar y no debe ser degradado por los productos farmacuticos que
contiene; no debe perder su funcionalidad frente a altas o bajas temperaturas, durante
el almacenamiento o transporte. Puede ser que sea necesario que el envase sea
transparente para poder examinar la turbidez de la preparacin. Cuando es necesario
esterilizar el envase, se debe comprobar que no ha sufrido cambios de calidad tras la
esterilizacin, ni haber generado sustancias txicas.
- 80
78 -
Respecto a la evaluacin de la posible toxicidad debida al envase, se realizarn

ensayos diferentes dependiendo de la aplicacin a que va destinado el medicamento
que va acondicionado en el envase, de manera que se establecen ensayos para
preparaciones en contacto con sangre, realizndose ensayos de riesgo de toxicidad,
citotoxicidad, sensibilizacin y hemlisis. Tambin se requieren ensayos de
citotoxicidad para preparaciones lquidas administradas por va oral y preparaciones
en contacto con piel o membranas mucosas, en este ltimo caso, adems, se realizan
ensayos de sensibilizacion. Para realizar estas pruebas se toman como modelo las
pruebas estndar publicadas por organismos internacionales como las normas ISO
(ISO 10993-1, 10993-5, 10993-10), normas establecidas por ASTM (ASTM F756-82) y
Guidelines for basic biological test of medical devices and materials. Adems se toma
la USP como referencia para los ensayos de citotoxicidad, haciendo referencia al
captulo <87> Biological reactivity test, in vitro.
En la fase de produccin comercial, se requiere establecer criterios de
aceptacin de, por lo menos, los elementos que se enumeran a continuacin:
- Pruebas de combustin: Residuos de ignicin, metales pesados y si es
necesario, las cantidades de metales especficos (plomo, cadmio, etc).
- Pruebas de extraccin: pH, espectros de absorcin ultravioleta,
sustancias reductoras de permanganato de potasio, formacin de espuma, residuo no
voltil.
- Ensayo de citotoxicidad.
- Cualquier otra prueba necesaria para el envase especfico para infusin
acuosa.
En la Tabla n12 se comparan los requerimientos, de las tres farmacopeas

consultadas, para el envase de vidrio.
En cuanto a los envases de vidrio, tanto la RFE como la USP realizan una
clasificacin de los tipos de vidrio segn la resistencia hidroltica, mientras que en la
JP, aunque tambin se propone este tipo de ensayo, no se utiliza para establecer una
clasificacin de los envases, por otra parte, exclusivamente en la RFE se propone un
ensayo para distinguir entre envases de vidrio tipo I y II. El ensayo de transmisin de la
luz tambin est descrito en las tres farmacopeas, mientras que el ensayo de arsnico
se realiza en la RFE y en USP y los ensayos para envases destinados a contener
sangre humana y hemoderivados en la RFE y en la JP.
- 81
79 -
Tabla n12: Comparativa de los envases de vidrio descritos en las tres

Farmacopeas consultadas
FARMACOPEA
ESPAOLA
TIPOS DE VIDRIO
FARMACOPEA
AMERICANA
Tipo I: Para uso

parenteral y no
parenteral, para sangre
humana y
hemoderivados
Tipo I: Para
preparaciones de uso
parenteral
Tipo II: Para

preparaciones acuosas
de uso parenteral,
polvos uso parenteral y
preparaciones no
parenterales
Tipo II: Para

preparaciones
parenterales alcalinas
Tipo III: Para

preparaciones no
acuosas de uso
parenteral, polvos uso
parenteral y
preparaciones de uso no
parenteral
Tipo III: No se
recomienda para uso
parenteral, excepto que
existan estudios
especficos de
estabilidad
No parenteral:
Tipo IV: Para
Medicamentos de
preparaciones slidas y administracin oral y
algunas lquidas y
tpica no parenteral
semislidas para uso no
parenteral
- 82
80 -
FARMACOPEA
JAPONESA
No hay distincin de los

distintos tipos de vidrio
segn la resistencia
hidroltica como en las
otras dos farmacopeas,
pero realiza el ensayo de
lcali soluble segn el
envase vaya a cerrarse
por fusin o no

FARMACOPEA
ESPAOLA
FARMACOPEA
AMERICANA
FARMACOPEA
JAPONESA
ENSAYOS DEL VIDRIO
Resistencia hidroltica
- R. h. de superficie
- Ataque del agua
- R. h. en vidrio
pulverizado
- Polvo de vidrio
- R. h. en la superficie
de envases tratados
Distincin
entre
envases de vidrio de
los tipo I y II
Arsnico
Ensayo de lcali
soluble para envases
de vidrio para inyeccin
(sobre fragmentos para
determinar la
resistencia hidroltica)
Si
No
No
Para envases de vidrio

destinados a contener
preparaciones acuosas
para administracin
parenteral
Si
No
Transmisin de la luz Porcentaje mximo de Porcentaje mximo de

transmisin de la luz a
cualquier entre 290 y
450nm para vidrio
coloreado tipo I, II y III
cualquier entre 290 y
450nm para vidrio
coloreado tipo I, II, III y
plsticos
Se diferencian los
artculos sellados a la Se diferencian los artculos
llama de los que tienen sellados a la llama de los
cierre
que tienen cierre
No se realiza el ensayo Se hace tambin el ensayo
en vidrio tipo IV
para vidrio no parenteral y
plstico v. oral o tpica
Envases para sangre Resistencia a los

humana
y choques trmicos
hemoderivados
Resistencia a la
No se realizan ensayos
especficos para este tipo
de envases
centrifugacin
- 83
81 -
Para envases de vidrio

para inyeccin.
Porcentaje mximo de
cualquier de 290 a
450nm y entre 590 y
610nm
Se diferencian los
artculos sellados a la
llama de los que tienen
cierre
Ensayos de riesgo de
toxicidad, citotoxicidad,
sensibilizacin y
hemlisis
Los polmeros plsticos descritos en las tres farmacopeas son los mismos
PVC, polietileno, polipropileno y politereftalato de etileno (excepto en la JP) pero los
usos a los que van destinados son distintos. En la RFE el PVC plastificado se propone
para los envases destinados a contener sangre humana y hemoderivados,
disoluciones acuosas para perfusin intravenosa, y el PVC no plastificado para
disoluciones acuosas no inyectables y formas slidas de administracin oral, mientras
en la USP exclusivamente se nombra como material que forma parte de los blster y
en la JP para inyecciones acuosas. Respecto a los envases de polietileno, la RFE los
propone como envases aptos para preparaciones parenterales, oftlmicas y para
jeringas estriles, la USP exclusivamente lo considera para acondicionar formas
farmacuticas secas orales y la JP para inyecciones acuosas. Igual ocurre con los
envases de polipropileno, solo que en este caso la USP tambin los muestra para
acondicionar preparaciones lquidas de administracin oral. El politereftalato de etileno
en la RFE se indica para preparaciones parenterales y en la USP para formas
farmacuticas lquidas orales, adems en esta ltima farmacopea se describe tambin
el politereftalato de etileno G.
En la Tabla n13 se comparan los requerimientos, de las tres farmacopeas
consultadas, para el envase de plstico.
- 84
82 -
Tabla n13: Comparativa de los envases de plstico descritos en las tres

farmacopeas consultadas
FARMACOPEA
ESPAOLA
PVC
USP
Envases vacos y
estriles de PVC
plastificado para sangre
humana y
hemoderivados
FARMACOPEA
JAPONESA
Como material en la Policloruro de vinilo para

fabricacin de laminados inyecciones acuosas
con aluminio para formar
envases tipo blster
PVC no plastificado para

disoluciones acuosas no
inyectables
PVC no plastificado para
formas slidas de
administracin oral
PVC plastificado para
disoluciones acuosas
para perfusin
intravenosa
Polietileno
Polietileno con y sin

aditivos para
preparaciones
parenterales y oftlmicas
Polietileno para formas

farmacuticas secas
orales, no destinadas a
transformarse en
solucin
Se puede utilizar en
jeringas estriles de
plstico de un solo uso
- 85
83 -
Polietileno para
inyecciones acuosas

FARMACOPEA
ESPAOLA
Polipropileno
USP
FARMACOPEA
JAPONESA
Polipropileno para
Polipropileno
para Polipropileno para
preparaciones
formas secas y lquidas inyecciones acuosas
parenterales y oftlmicas de administracin oral
Se puede utilizar en
jeringas estriles de
plstico de un solo uso
Politereftalato de
etileno
Para preparaciones no
parenterales
Para formas
farmacuticas lquidas
orales.
Adems politereftalato
de etileno G
La RFE diferencia entre los elastmeros de silicona para cierres y tubos y los
cierres de goma para envases destinados a preparaciones acuosas de administracin
parenteral, polvos y polvos liofilizados, la USP exclusivamente presenta los cierres
elastmeros para inyeccin y la JP cierres elastmeros para infusiones acuosas.
Tabla n14: Recopilacin de los requisitos para los elastmeros descritos en las
tres farmacopeas estudiadas
REAL FARMACOPEA
ESPAOLA
USP
Elastmero de silicona para Cierres

elastmeros
cierres y tubos, empleando inyeccin
perxidos o empleando platino
(3.1.9)
Cierres de goma para envases
destinados a preparaciones
acuosas de administracin
parenteral, a polvos y a polvos
liofilizados. (3.2.9)
- 84
86 -
FARMACOPEA JAPONESA
para Cierres
elastmeros
infusiones acuosas
para
La referencia a envases destinados a acondicionar frmulas magistrales slo

aparece en la USP, en las otras dos farmacopeas no; en Espaa es el Real Decreto
175/2001, de 23 de febrero, por el que se aprueban las normas de correcta
elaboracin y control de calidad de frmulas magistrales y preparados oficinales el que
hace referencia al envase de frmulas magistrales. Lo mismo ocurre con el capitulo
<1031> Biocompatibilidad de los materiales usados en los envases de medicamentos,
dispositivos mdicos e implantes, el capitulo <1177> Buenas prcticas de envasado y
el <1146> Prcticas de Envasado-Reenvasado de medicamentos slidos orales en
envases de dosis nica <1146>, captulos exclusivos de la USP. Este ltimo, es muy
interesante porque es el nico documento de las farmacopeas estudiadas donde viene
reflejado el tipo de blster y los requisitos, en cuanto a permeabilidad, que deben
cumplir los Sistemas Personalizados de Dosificacin.
- 87
85 -
NORMAS ESPAOLAS, EUROPEAS Y AMERICANAS REFERENTES

MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO DE MEDICAMENTOS
AL
En las farmacopeas se describen los materiales que se utilizan en la

fabricacin de envases de uso farmacutico, pero la actualizacin de las farmacopeas
requiere un largo periodo de tiempo para su publicacin, por ejemplo en el caso de la
Real Farmacopea Espaola, la tercera edicin es del ao 2005 y hasta el 2011 no
estuvo disponible la cuarta edicin, que es la que est en vigor, por tanto, es de gran
utilidad que Organismos Oficiales como la Agencia Espaola del Medicamento y
Productos Sanitarios (AEMPS), la Agencia Europea del Medicamento (EMA), la Foods
and Drugs Administration (FDA), la World Health Organization (WHO), la Conferencia
Internacional de Armonizacin (ICH), la International Organization for Standardization
(ISO), la American Society for Testing and Materials (ASTM) publiquen en sus pginas
web, de forma peridica, actualizaciones de los requisitos establecidos por las
farmacopeas, permitiendo de una manera sencilla poder acceder a este tipo de
informacin y adecuarnos en todo momento a la continua evolucin a la que est
sometido el material de acondicionamiento. Toda especificacin del envase debe
revisarse constantemente y mantenerse actualizada a medida que sucedan cambios y
nuevos desarrollos de materiales de envase y de tecnologa de envasado. Las
compaas farmacuticas y las regulaciones oficiales de las autoridades reconocen
cada vez ms la importancia del material de acondicionamiento de las preparaciones
medicamentosas.
La legislacin de Europa est compuesta por Directivas y Regulaciones (todas
traducidas en los idiomas oficiales de la UE) que deben ser implementadas por cada
estado miembro. Las Directivas definen el resultado que debe lograrse pero deja a
cada Estado Miembro la opcin de la forma y metodologa para transponer a las leyes
nacionales (normalmente dentro de 2-3 aos despus de la adopcin). Las
regulaciones son obligatorias en su integridad y entran en vigor automticamente en
todos los estados miembros en la fecha fijada. Las correcciones de errores a la
- 88
86 -
legislacin de la UE normalmente se publican en un reglamento nuevo y separado

haciendo muy difcil su seguimiento.
Se van a comentar las guas ms utilizadas, publicadas por la EMA, FDA y
WHO, donde se establecen requisitos generales para el registro de medicamentos,
haciendo hincapi en las caractersticas del material de acondicionamiento.
Agencia Europea de Medicamentos (EMA)
La Agencia Europea de Medicamentos es un organismo descentralizado de la
Unin Europea, creado en 1995 y con sede en Londres, cuya principal responsabilidad
es la proteccin y promocin de la salud pblica y animal, mediante la evaluacin y
supervisin de los medicamentos de uso humano y veterinario. La EMA es
responsable de la evaluacin cientfica de las solicitudes europeas de autorizacin de
comercializacin de medicamentos (procedimiento centralizado). Para realizar este
registro tambin hay que tener en cuenta las caractersticas del material de
acondicionamiento empleado para albergar las preparaciones medicamentosas, por
ello, la EMA public una gua en febrero del 2004 para plsticos empleados como
material de acondicionamiento primario destinado a estar en contacto directo con el
medicamento, modificada en mayo del 2005, Guideline on Plastic Immediate
Packaging Materials, estableciendo la informacin necesaria para la autorizacin de
medicamentos acondicionados en este tipo de envases. Los ensayos a llevar a cabo
dependern en gran medida de las exigencias de la autoridad sanitaria encargada de
conceder la autorizacin de la comercializacin del medicamento. Estas exigencias, a
su vez, dependern tanto de la va de administracin como de la forma farmacutica
seleccionada y del material del envase. El principal requisito que exige la gua es que
quede patente la compatibilidad envase-medicamento. Para ello se solicita la siguiente
documentacin:
1. Informacin general y especificaciones
Para establecer las especificaciones, las referencias deben ser apropiadas y
adecuadas a las monografas de la Farmacopea Europea o de algn estado miembro.
En plsticos no descritos en estas farmacopeas se establecen especificaciones
propias teniendo en cuenta los mtodos generales de farmacopea: descripcin del
material, identificacin del material y caractersticas propias.
Para envases de plsticos destinados a formas farmacuticas y sustancias no
slidas, las especificaciones del proveedor adems deben incluir: identificacin de la
mayora de los aditivos, particularmente aquellos que podran migrar ms fcilmente al
contenido, identificacin de colorantes y la naturaleza y cantidad de extraibles, basada
en los resultados de los estudios de extraccin.
Esta informacin no sera necesaria para formas slidas y no slidas para
administracin oral o tpica (excepto oftlmicos) cuando el suministrador puede
certificar que cumple la legislacin alimentaria ya que en el caso de estas formas
farmacuticas, la posibilidad de interaccin del envase con el contenido es bastante
baja.
- 89
87 -
2. Estudios de extraccin
Los estudios de extraccin se realizan durante la cualificacin de los
componentes de envasado con algunos de los siguientes propsitos:
- Cumplir ensayos de plsticos USP <661> o elastmeros USP <381>.
- USP Biological Reactivity test USP<87>y <88> plsticos o elastmeros.
- Extraccin cualitativa de plsticos o elastmeros.
- Extraccin cuantitativa de plsticos o elastmeros.
- Evaluar si la regulacin sobre aditivos alimentarios proporciona suficiente
indicador de seguridad.
La situacin ideal es que el solvente empleado para la extraccin tenga la
misma capacidad para extraer sustancias que la forma farmacutica para obtener el
mismo dato cuantitativo de extraccin. Cuando sea posible se emplear la misma
forma farmacutica.
3. Estudios de interaccin
Se describen las posibles prdidas de un componente activo, incluso debido a
migraciones de los componentes del envase al medicamento que pueden interactuar
con el componente activo o por absorcin del componente activo. Por tanto se llevarn
a cabo estudios de migracin y estudios de sorcin.
4. Informacin toxicologica
Si el material plstico o aditivos usados estn descritos en la Farmacopea
Europea o de algn estado miembro o est aprobado para uso alimentario no se
requieren estudios toxicolgicos. Para materiales y aditivos destinados a uso
parenteral, oftlmico o inhalacin, es necesario informacin toxicolgica adicional
aunque est aprobado para uso alimentario por la peligrosidad de estas vas de
administracin. En plsticos no descritos en estas farmacopeas se establecen
especificaciones propias teniendo en cuenta los mtodos generales de farmacopea.
Aunque esta gua de la EMA no define procedimientos de ensayo especficos, y
no proporciona criterios de aceptacin ni propone un medio para su generacin, el
documento proporciona una amplia y detallada discusin sobre el tipo de evaluaciones
necesarias en circunstancias muy generales.
En la Figura n13 se expone un esquema general sobre los requisitos

establecidos para los envases de plstico destinados a entrar en contacto directo con
el medicamento dependiendo de la va de administracin, as se distinguen dos
apartados: va oral y tpica no oftlmica y por otra parte aparecen agrupadas la va
parenteral, oftlmica e inhalatoria.
- 90
88 -
Figura n13: Esquema de los requisitos establecidos para los envases de plstico destinados a entrar en contacto directo con el medicamento
(EMEA, 2005)
Para administracin oral y tpica no oftlmica
Formas farmacuticas slidas
Para administracin parenteral, oftlmica y por inhalacin
Formas farmacuticas no slidas
Formas farmacuticas slidas
Material descrito en Ph. Eur. o en la

Farmacopea de algn estado miembro
y/o acorde con la legislacin alimentaria
SI
Informacin general
Especificaciones
Informacin general
Especificaciones
Material descrito en Ph. Eur. o en la

Farmacopea de algn estado miembro
NO
Informacin general
Especificaciones
Estudios de extraccin
Estudios de interaccin
Formas farmacuticas no slidas
SI
Informacin general
Especificaciones
(en caso necesario)
Informacin toxicolgica
Informacin general
Especificaciones
NO
Informacin general
Especificaciones
Estudios de extraccin
Informacin toxicolgica
91
89
ndice
Food and Drug Administration (FDA)
En mayo de 1999 la FDA public una gua para la industria Guidance for
Industry. Container/Closure Systems for Packaging Human Drugs and
Biologics. En uno de sus apartados se expone la documentacin, que debe remitir el
laboratorio, sobre el material de acondicionamiento de la especialidad que se quiere
registrar. El tipo y extensin de la informacin que se debe disponer depender de la
forma farmacutica y de la va de administracin. Por ejemplo, el tipo de informacin
que debe presentarse para el envase de una forma farmacutica inyectable o de un
producto para inhalacin siempre ser ms detallada que la de formas farmacuticas
slidas; adems se requiere una informacin ms detallada para las formas
farmacuticas lquidas que para polvos o slidos, ya que las preparaciones lquidas
tienen ms probabilidades de interaccionar con los componentes del envase. Por otra
parte, debido a la importancia de las interacciones en el caso de la va inhalatoria la
FDA ha publicado guas especficas para este tipo de productos:
-
Metered dose inhaler (MDI) and dry powder inhaler (DPI) drug products;
chemistry, manufacturing and controls documentation. Octubre 1998.
Draft guidance for industry on nasal spray and inhalation solution, suspension,
and spray drug products, chemistry, manufacturing, and controls
documentation. Mayo 1999.
Guidance for industry Inhalation drug products packaged in semipermeable

container closure systems. U.S. Department of health and human services.
Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research
(CDER). Julio 2002.
La Tabla n15 ilustra la correlacin entre el grado de preocupacin con

respecto a la va de administracin con la probabilidad de que se produzca alguna
interaccin entre los componentes del envasado y las distintas formas farmacuticas
que puede albergar.
1-9290 -
Tabla n15: Ejemplos de preocupacin por los envases de las formas

farmacuticas ms comunes
Grado de preocupacin
asociado a la va de
administracin
Probabilidad de interaccin envase / forma farmacutica

Alta
Media
Baja
Mximo
Aerosoles y soluciones Polvos estriles y

para
inhalacin; polvos para inyeccin;
inyeccin
y polvos para inhalacin
suspensiones
inyectables
Alto
Soluciones
y
suspensiones
oftlmicas; parches y
pomadas ; aerosoles y
sprays nasales
Bajo
Soluciones
y Polvos tpicos; polvos Comprimidos
y
suspensiones tpicas; orales
cpsulas de gelatina
aerosoles tpicos y
dura y blanda va oral
linguales; soluciones y
suspensiones orales
Consideraciones generales
Se establecen una serie de criterios o consideraciones generales para valorar
la idoneidad de un envase para acondicionar una preparacin medicamentosa:
idoneidad para el uso previsto, control de calidad de los componentes del envase,
componentes asociados y componentes del material de acondicionamiento
secundario.
La Tabla n16 resume las consideraciones tpicas a tener en cuenta para

evaluar la idoneidad de un envase para acondicionar las preparaciones
medicamentosas de uso ms frecuente.
- 93
91 -
Tabla n16: Consideraciones para valorar la idoneidad del envase dependiendo

del tipo de producto que se va a acondicionar, acorde con lo establecido en la FDA
Guidance for industry on container closure systems for packaging human drugs and
biologics.
VA
DE
ADMINISTRACIN/
FORMA
FARMACUTICA
IDONEIDAD
Compatibilidad
Seguridad
Funcionalidad
Aerosoles
y L, S, M, W, G
soluciones
para
inhalacin y sprays
nasales
Nivel 1s
Nivel 1s
Nivel 1d
Polvos
inhalacin
Nivel 3c
Nivel 5s
Nivel 1d
Nivel 1c
Nivel 2s
Nivel 2d
Polvos estriles y L, M, W
polvos
para
inyeccin
Nivel 2c
Nivel 2s
Nivel 2d
Soluciones
suspensiones
oftlmicas
Nivel 1c
Nivel 2s
Nivel 2d
Sistemas
de L, S
liberacin tpica
Nivel 1c
Nivel 3s
Nivel 1d
Soluciones
y L, S, M
suspensiones
tpicas, y aerosoles
tpicos y linguales
Nivel 1c
Nivel 3s
Nivel 2d
Polvos tpicos
L, S, W
Nivel 3c
Nivel 4s
Nivel 3d
Soluciones
y L, S, M
suspensiones orales
Nivel 1c
Nivel 3s
Nivel 2d
Polvos orales
L, W
Nivel 2c
Nivel 3s
Nivel 3d
Comprimidos va oral L, W
y
capsulas
de
gelatina dura o
blanda
Nivel 3c
Nivel 4s
Nivel 3d
Suspensiones
inyectables
Proteccin
para L, W, M
L, S, M, G
y L, S, M, G
94 - 92
Explicacin de los cdigos recogidos en la Tabla n16:

Proteccin:
L: Proteccin de la luz
S: Proteccin de la prdida de solvente / escapes o fugas
M: Proteccin de productos estriles o aquellos que tienen lmites para la
contaminacin microbiolgica
W: Proteccin frente al vapor de agua
G: Proteccin de gases reactivos
Compatibilidad: Mayor interaccin en el nivel 1 que en el 2 y el 3.
Seguridad: Mayor posibilidad de reactividad biolgica en el nivel 1 que en el 2, 3, 4 o 5.
Funcionalidad: Mayor importancia de la funcionalidad en el nivel 1 que en el 2 y el 3.
En la Tabla n17 se recopila la informacin necesaria para el registro de
cualquier medicamento, segn la FDA.
- 95
93 -
Tabla n17: Datos necesarios para el registro de cualquier medicamento segn

la FDA Guidance for industry on container closure systems for packaging human
drugs and biologics.
Descripcin
Idoneidad
Control de calidad
Descripcin general del sistema de envasado

Para cada componente del envasado:
- Nombre, cdigo del producto, fabricante, descripcin fsica
- Identificacin de los materiales empleados en la fabricacin del
envase (nombre, fabricante, cdigo del producto)
- Descripcin de algn tratamiento especial o preparacin (lavado,
recubrimiento, esterilizacin o despirogenizacin)
Proteccin: (por cada componente y/o sistema de envasado)
Exposicin a la luz
Reaccin a gases (ej: oxigeno)
Permeabilidad a la humedad
Prdida de solvente o fugas
Contaminacin microbiolgica (esterilidad, integridad del envase,
lmites microbiolgicos)
Suciedad
Otros
Seguridad (para cada material de construccin, si es adecuado)
Composicin qumica de todos los plsticos, elastmeros, adhesivos,
etc
Extractables apropiados para cada material:
- Estudios de evaluacin toxicolgica y de extraccin
- Ensayos adecuados de la USP
- Referencia adecuada a las regulaciones que afectan a los aditivos en
contacto con alimentos (21 CFR 174-186)
- Otros estudios
Compatibilidad (para cada material de construccin)
Interaccin componente / forma farmacutica, los mtodos de la USP
se aceptan normalmente
Pueden tratarse despus de la aprobacin de los estudios de
estabilidad
Funcionalidad:
Funcionalidad y o reparto del medicamento
Para cada componente del envase recibido por el solicitante:
Ensayos del solicitante y criterio de aceptacin
Dimensiones y criterios de funcionalidad
Mtodos para controlar la consistencia y composicin
Para cada componente del envase del proveedor:
Criterio de aceptacin del fabricante
Amplia descripcin del proceso de fabricacin
Estabilidad
- 96
94 -
Preparaciones para inhalacin

Los productos para inhalacin incluyen aerosoles de inhalacin, soluciones,
suspensiones y sprays (administrados a travs de nebulizadores), polvos para
inhalacin y sprays nasales. Las consideraciones y requisitos para este tipo de
productos son nicas ya que son preparaciones destinadas al tracto respiratorio del
paciente. Esto se ve reflejado en el nivel de preocupacin por las caractersticas del
envase, dada la naturaleza de los componentes del envase, que pueden entrar en
contacto con la forma farmacutica o con los pacientes.
Preparaciones para inyeccin y para uso oftlmico
Estas formas de dosificacin comparten los atributos comunes que son
generalmente soluciones, emulsiones o suspensiones y estar obligadas a ser estriles.
Las formas farmacuticas inyectables representan uno de los productos con un riesgo
mayor de interaccin, los contaminantes presentes (como resultado del contacto con
algn componente del envase o debido a que el envase no proporcione la proteccin
adecuada) pueden incorporarse rpida y completamente a la circulacin general del
paciente. Aunque los factores de riesgo asociados a la va oftlmica son generalmente
ms bajos que para los inyectables, se debe advertir cualquier posibilidad potencial de
causar dao en los ojos.
En la Tabla n18 se establece la informacin necesaria que se debe presentar
para el registro de medicamentos inyectables y oftlmicos.
Tabla n18: Datos necesarios para el registro de medicamentos inyectables y
oftlmicos segn la FDA Guidance for industry on container closure systems for
packaging human drugs and biologics
Descripcin
Descripcin general de sistema de envasado

- Nombre, cdigo del producto, fabricante, descripcin fsica.
- Materiales de construccin (nombre, fabricante, cdigo del
producto).
- Descripcin de algn tratamiento especial o preparacin (ej:
procedimiento para esterilizacin y despirogenizacin de los
componentes del envase).
- 97
95 -

Idoneidad
Proteccin: (por cada componente y/o sistema de envasado, como sea

apropiado)
Exposicin a la luz
Prdida de solvente (formas farmacuticas lquidas)
Esterilidad (integridad del envase)
Integridad de sellado o ensayos de escapes en los tubos
(oftlmicos)
Composicin qumica de todos los plsticos, elastmeros,
adhesivos, etc.
Para cierres elastmeros: USP elastomeric closures for injections
testing.
Para componentes de vidrio: USP Containers: Chemical
Resistance-glass containers.
Para componentes plsticos y recubrimientos de los tubos de metal:
USP Biological Reactivity test.
Si las propiedades de extraccin del vehculo del medicamento se
espera que difieran del agua (Ej: debido a pH altos o bajos o a
excipiente solubilizante), entonces el medicamento debe usarse
como medio de extraccin.
Si el peso total de los extractos excede significativamente de la
cantidad obtenida de la extraccin con agua, se debe obtener un
perfil de extraccin.
Para componentes plsticos o elastmeros sometidos a
esterilizacin por calor, es habitual pedir un perfil de la extraccin
obtenida a 121 C/ 1 hora usando un solvente adecuado.
Compatibilidad (para cada material de construccin, si es adecuado)
Para tubos de metal recubiertos: ensayo de integridad de
recubrimiento.
Para componentes elastmeros: evolucin de los efectos de
hinchamiento.
Para componentes plsticos (incluido la cubierta de tubos): USP
containers: physicochemical tests- plastics testing.
Para oftalmicos: partculas e irritantes de ojos.
Estudios de estabilidad tambin respaldan la compatibilidad.
Funcionalidad:
Funcionalidad y o reparto del medicamento
- 98
96 -
Continuacin de Tabla n18

Control de calidad

Mtodos para controlar la consistencia y composicin de la mayora
de los componentes plsticos y elastmeros
Descripcin del proceso de fabricacin (Ej: procedimiento /
validacin por esterilizacin y despirogenizacin)
Estabilidad
Preparaciones lquidas va oral y tpica y sistemas de liberacin tpica

La presencia de una fase lquida implica un potencial significativo para la
transferencia de componentes del envase a la preparacin medicamentosa. La mayor
viscosidad de formas semislidas y transdrmicas puede hacer que la tasa de
migracin de sustancias lixiviables sea menor que en el caso de las soluciones
acuosas.
En la Tabla n19 se recopila la informacin necesaria para el registro de

medicamentos lquidos va oral y tpica y sistemas de liberacin tpica.
- 99
97 -
Tabla n19: Datos necesarios para el registro de medicamentos lquidos va

oral y tpica y sistemas de liberacin tpica segn la FDA Guidance for industry on
container closure systems for packaging human drugs and biologics.
Descripcin
Idoneidad

- Nombre, cdigo del producto, fabricante, descripcin fsica.
- Materiales de construccin (nombre, fabricante, cdigo del
producto).
- Descripcin de algn tratamiento especial o preparacin (ej:
procedimiento para el lavado de los componentes).
Proteccin: (por cada componente y/o sistema de envasado, como
sea apropiado)
Exposicin a la luz
Permeabilidad a la humedad (los productos lquidos para va
oral normalmente cumplen los requisitos de la USP para
envases hermticos o clase A.
Prdida de solvente
Contaminacin microbiolgica (integridad del envase, lmites
microbiolgicos)
Integridad del sellado o prueba de prdidas de los tubos
(medicamentos de uso tpico) y envases unidosis
(medicamentos lquidos va oral)
adhesivos, etc
Para la mayora de los medicamentos lquidos va oral:
referencia apropiada a la regulacin de aditivos de uso
alimentario.
Para lquidos va oral de uso crnico que contienen alcohol o
cosolventes: informacin para demostrar que la exposicin a
extractables no ser superior a la esperada por el uso de
envases similares cuando se usa con alimentos, o que la
exposicin es aceptable basado en los estudios
toxicologicos.
Para medicamentos de uso tpico (plsticos para cubrir los
tubos metlicos), y plsticos para los sistemas de liberacin:
ensayos USP containers
Para dispositivos de liberacin tpica: referencia adecuada a
las regulaciones de aditivos alimentarios
Compatibilidad (para cada material de construccin, si es adecuado)
Para LDPE y componentes de vidrio, ensayos USP envases
Para la cubierta de los tubos de metal: ensayo de integridad
de la cubierta.
Funcionalidad:
Funcionalidad y / o reparto del medicamento
-100
98 -
Control de calidad

Descripcin del proceso de fabricacin
Estabilidad
Seccin III. C4
En la Tabla n20 se muestran los datos necesarios para el registro de

medicamentos slidos va oral y polvos para reconstitucin.
- 99 101
Tabla n20: Datos necesarios para el registro de medicamentos slidos va oral

y polvos para reconstitucin segn la FDA Guidance for industry on container closure
systems for packaging human drugs and biologics.
Descripcin
Idoneidad

- Nombre, cdigo del producto, fabricante.
- Materiales de construccin.
Descripcin de algn tratamiento adicional.
Proteccin: (para cada componente y/o sistema de envasado, como sea
apropiado)
Exposicin a la luz
Integridad del cierre o ensayo de prdidas en los envases unidosis.
adhesivos, etc.
Para comprimidos, cpsulas y polvos, referencia apropiada a la
regulacin sobre aditivos alimentarios, pero puede no ser apropiado
para los polvos para reconstitucin.
Para filtros de rayn y algodn, datos de la monografa de la USP.
Para materiales que no estn en la USP se deben aportar datos y el
criterio de aceptacin.
Para desecantes y otros materiales absorbentes: el tamao y forma
pueden diferir de la forma farmacutica
Compatibilidad (para cada componente o sistema de envasado)
Para vidrio y envases de plstico, datos de ensayos USP containers
Funcionalidad:
Funcionalidad y / o reparto del medicamento
Control de calidad

Criterio de aceptacin del fabricante.
Descripcin del proceso de fabricacin.
Estabilidad
Seccin III. C4
- 100 102
Otras Regulaciones Federales aplicables a envases farmacuticos

A)
21 CFR 211- Buenas Prcticas de Manufactura para los productos

farmacuticos terminados
21 CFR 211.94. Requerimientos para envases farmacuticos y cierres: Los

envases no deben alterar la calidad de la preparacin medicamentosa que alberga
y deben proporcionar la proteccin adecuada frente a factores externos en
almacenamiento y uso que puedan causar deterioro o contaminacin del
medicamento, adems debe poder esterilizarse en caso que la preparacin as lo
precise. Por otra parte se debe disponer de una descripcin de los criterios de
aceptacin, mtodos de ensayo, procedimiento de limpieza, proceso de
esterilizacin y eliminacin de pirgenos.
21 CFR 211.100-211.115. Produccin y controles de proceso.

21 CFR 211.122-211.137. Control de envasado y etiquetado.
21 CFR 211.132. Requisitos de la FDA para envases con evidencia de apertura.
B)
16 CFR 1700-1702- Envases especiales
La historia de los envases a prueba de nios empieza en los Estados Unidos

en 1970, a travs de una norma conocida como PPPA (por las siglas en ingls Poison
Prevention Packaging Act) que requiere envases especiales para las sustancias
peligrosas con el fin de evitar la manipulacin por parte de los nios y determin el uso
de sellos o tapas a prueba de nios en los productos destinados a ser administrados
va oral. Muchos otros pases siguieron el ejemplo estadounidense y establecieron
normas similares que difieren principalmente en el tamao y la composicin de los
grupos de prueba, en la duracin de las pruebas y, a veces, en el procedimiento de
anlisis. La norma ISO 8317 (2003), equivalente a la norma DIN EN ISO 8317 (2004),
es la norma internacional que especifica los requisitos y mtodos de ensayo para los
envases que pueden volver a cerrarse, designados como resistentes a la apertura por
los nios. Se aplica a los productos farmacuticos, as como a los productos qumicos.
Los criterios de aceptacin se dan para el envase en las pruebas por los mtodos
especificados. Estos mtodos no slo proporcionan una medida de la eficacia del
envase en la restriccin de acceso de los nios, tambin abarcan la accesibilidad a los
contenidos por los adultos. Esta norma se destina para la homologacin y no para
propsitos de control de calidad. Se realizan dos procedimientos de prueba para los
envases; en una prueba con un mximo de 200 nios de 42 a 51 meses, los nios no
deben ser capaces de abrir el envase, que est lleno de un componente inocuo,
mientras que un grupo de personas de 50 a 70 aos deben ser capaces de abrir el
envase sin dificultad.
- Pruebas con los nios de 42 a 51 meses: Los nios tienen que tratar de abrir
el envase en un plazo de cinco minutos de la manera que se pueda imaginar.
Despus de cinco minutos, se les muestra cmo abrir el envase de una vez y sin ms
comentarios. Luego, los nios intentan durante otros cinco minutos abrir el envase. El
envase debe ser considerado como a prueba de nios, si no ms del 15 por ciento de
los nios puede llegar a abrir el envase dentro de los primeros cinco minutos.
-103
101 -
Teniendo en cuenta todo el perodo de prueba de diez minutos, no ms del 20 por

ciento de los nios debe ser capaz de abrir el envase. Si slo muy pocos nios
consiguen abrir el envase durante las pruebas, el nmero de nios puede ser reducido
a menos de 200.
- Pruebas con personas mayores de entre 50 a 70 aos: Durante la prueba de
la tercera edad, un grupo de 100 personas de 50 a 70 aos tiene que abrir un envase
en un tiempo de cinco minutos sin ninguna manifestacin previa. En un segundo
intento se tiene que abrir en el plazo de un minuto. El envase se considera adecuado
y conveniente para la tercera edad, si al menos el 90 por ciento del grupo es capaz de
abrir y volver a cerrar el envase correctamente. El grupo de pruebas de 100 personas
de 50 a 70 aos se compone de la siguiente manera: 25 personas de 50 a 54 aos, 25
personas de 55 a 59 y 50 participantes de entre 60 y 70 aos. En cada grupo, el 70
por ciento de los participantes tienen que ser mujeres.
Por otra parte, la Regla 21 CFR 211.132 de 1982 introdujo el uso de elementos
que evidenciaran la apertura de los productos farmacuticos.
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)

La AEMPS, llamada anteriormente AEMED, es un Organismo autnomo de
Espaa, dependiente del Ministerio de Sanidad, Poltica Social e Igualdad, creado por
la Ley 66/1997, de 30 de diciembre y cuyas competencias ampli la Ley 50/1998. Es
responsable de garantizar a la sociedad, desde la perspectiva de servicio pblico, la
calidad, seguridad, eficacia y correcta informacin de los medicamentos y productos
sanitarios, desde su investigacin hasta su utilizacin, en inters de la proteccin y
promocin de la salud de las personas, de la sanidad animal y el medio ambiente.
Para ello, desarrolla un amplio abanico de actividades, entre las que se encuentran: la
evaluacin y autorizacin de medicamentos de uso humano y veterinario, el
seguimiento continuo de la seguridad y eficacia de los medicamentos una vez
comercializados y el control de su calidad, la autorizacin e inspeccin de los
laboratorios farmacuticos, la supervisin del suministro y el abastecimiento de los
medicamentos, la autorizacin de ensayos clnicos, la lucha contra los medicamentos
y productos sanitarios ilegales y falsificados, la certificacin, control y vigilancia de los
productos sanitarios, el seguimiento de la seguridad de los cosmticos y los productos
de higiene personal, la informacin de todo lo que tenga que ver con estos aspectos a
los ciudadanos y profesionales sanitarios y la elaboracin de la normativa que facilite
el cumplimiento de sus funciones.
Circular nmero 2/2008 de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos

Sanitarios
La Circular nmero 2/2008 de la Agencia Espaola de Medicamentos y
Productos Sanitarios establece la informacin sobre los excipientes en el etiquetado,
prospecto y ficha tcnica de los medicamentos de uso humano. Para el ltex de
- 104
102 -
caucho natural establece que sea cual sea la va de administracin y la cantidad

empleada, la informacin a incluir en el prospecto, etiquetado y ficha tcnica ser la
siguiente:
En el prospecto: Puede producir reacciones alrgicas graves porque contiene
goma de ltex en el envase.
En el apartado Aspecto del producto y contenido del envase, se indicar la
parte del envase primario que contiene ltex.
En el etiquetado y ficha tcnica: En todos los casos, el excipiente deber
declararse cuantitativamente en la seccin 2 de la ficha tcnica: el ltex no es un
excipiente habitual pero se considera necesario incluir una advertencia.
Informacin a incluir en el etiquetado: En el embalaje exterior deber figurar: El
envase de este medicamento contiene goma de ltex. Ver prospecto.
Informacin a incluir en la ficha tcnica: En la seccin 4.4. se incluir la
siguiente advertencia: Puede producir reacciones alrgicas graves porque contiene
ltex de caucho natural (goma de ltex) en el envase (ver seccin 6.5).
En la seccin 6.5 se indicar el material del que est compuesto el envase
primario incluyendo el material de cierre.
Organizacin Mundial de la Salud (OMS)

La Organizacin Mundial de la Salud fue creada en 1948 como organismo
especializado de las Naciones Unidas con actividad coordinadora de la asuntos
internacionales de la salud y salud pblica. Una de sus principales funciones es
proporcionar informacin objetiva y fideligna y asesoramiento en el campo de la salud
de las personas, una responsabilidad que cumple en parte a travs de su amplio
programa de publicaciones, a travs de ellas se intenta apoyar las estrategias
nacionales de salud y abordar las preocupaciones de salud pblica ms apremiantes
de las poblaciones en todo el mundo. Para responder a las necesidades de los
Estados miembros a todos los niveles de desarrollo, la OMS publica guas prcticas,
manuales y material de capacitacin para determinadas categoras de trabajadores de
la salud a nivel internacional, las directrices aplicables y normas, opiniones y anlisis
de las polticas de salud.
Este organismo public un documento en el ao 2002, (WHO, 2002) en cuyo
apartado nmero 7 se hace referencia a la garanta de calidad de los envases
farmacuticos. A su vez, el subapartado 7.1. establece los aspectos generales del
embalaje; el Comit aprob un texto relativo al material de envasado que se dirige
principalmente a las actividades de suministro de productos farmacuticos, pero
tambin contiene informacin importante y referencias para su desarrollo, la
fabricacin y control de calidad (Anexo 9). Se centra en la funcin de los envases en
relacin con la estabilidad de los productos farmacuticos y el potencial de
falsificacin. El objetivo es garantizar que los medicamentos lleguen de forma segura a
-105
103 -
manos de los pacientes a los que se destinan. El subapartado 7.2. est dedicado a los
envases de vidrio para uso farmacutico y cierres de caucho para recipientes de
productos farmacuticos, el Comit aprob dos textos para su inclusin en la
Farmacopea Internacional que proporcionaban informacin sobre los tipos y el uso de
envases de vidrio y cierres de caucho para uso farmacutico.
El Anexo 9, Guidelines on packaging for pharmaceutical products,
proporciona informacin sobre los envases para productos farmacuticos. Se es
consciente de la posible interaccin entre envases y preparados medicinales debido a
la combinacin de una multiplicidad de componentes del envase y de ingredientes
farmacuticos activos, excipientes y disolventes utilizados en una amplia variedad de
formas farmacuticas. Aunque los requisitos que deben cumplir los envases
farmacuticos y materiales de envase se describen en las farmacopeas y normas
especficas, stos deben considerarse slo con carcter general; la idoneidad del
envase para requisitos y condiciones especficas slo puede determinarse a travs de
estudios detallados de estabilidad del envase con el producto en cuestin que vaya a
albergar.
Se incorpora un glosario con la definicin de varios trminos, entre ellos el de
envase de uso farmacutico: artculo que contiene o est destinado a contener y
proteger un medicamento y est o puede estar en contacto directo con l. El cierre es
una parte del depsito. El envase y su cierre no deben interactuar fsicamente o
qumicamente con la preparacin medicamentosa que alberga, ya que podra alterar
su calidad. Por otra parte se asignan varias denominaciones a los envases segn sea
su comportamiento frente a la humedad y la necesidad de proteger el contenido de la
luz o no y se describen los distintos tipos de envases para productos farmacuticos
(blster, vial, tubos, etc). Despus se definen varios apartados:
1. Aspectos generales del envasado
En este apartado se indica como funcin fundamental de los envases la
contencin de las preparaciones medicamentosas, para ello es necesario que el
envase no tenga fugas ni permita la difusin y penetracin de productos, adems debe
ser lo suficientemente fuerte para mantener el contenido cuando se somete a una
manipulacin normal. La otra funcin destacada del envase es la proteccin del
contenido frente a influencias externas como la luz, humedad, oxigeno, contaminacin
biolgica y daos mecnicos. Adems se debe controlar que el propio envase no
interacte con el contenido ya que se muestra la posibilidad de que se produzcan
fenmenos de migracin, absorcin, y adsorcin de sustancias. El envase tambin se
considera como fuente de informacin, establecindose todos los datos que deben
plasmarse en la etiqueta. El envasado y etiquetado puede ayudar a reforzar las
instrucciones dadas por el mdico o el farmacutico, y mejorar el cumplimiento
teraputico, a este respecto, el embalaje se convierte en una ayuda de cumplimiento.
El diseo de los envases farmacuticos debe ser tal que el producto se pueda
administrar fcilmente de una manera segura para el paciente. El envase tambin
debe proteger al paciente e indicar la integridad del producto, por tanto sera
aconsejable que el envase presentara un dispositivo de cierre inviolable para proteger
- 104
106 -
contra la intoxicacin accidental, adems, para proteger a los nios, se han

desarrollado varios cierres a prueba de nios.
Otro punto a destacar en este apartado es la deteccin de la falsificacin de
medicamentos. Se est solicitando a los gobiernos y a fabricantes de productos
farmacuticos cooperacin para la deteccin y prevencin de la incidencia creciente
de la exportacin o el contrabando de etiquetas falsas, y preparados farmacuticos
falsificados, o de baja calidad. El diseo del envase por lo tanto, debe contribuir a
impedir la manipulacin o la falsificacin de productos medicinales.
2. Materiales de envase y cierres
Se indica que estn disponibles una gran variedad de envases farmacuticos
puesto que segn la va de administracin de la preparacin medicamentosa, los
requisitos exigibles a los envases y a los cierres son diferentes.
Envases
Se describen los materiales de uso frecuente en la fabricacin de envases.
- Vidrio: Se emplea para el acondicionamiento de numerosos preparados
farmacuticos, incluyendo los destinados a administracin oral y local, como las
jeringas precargadas. Algunas farmacopeas clasifican los vidrios en distintos tipos, la
eleccin de uno u otro depender de las caractersticas y el uso al que va destinada la
preparacin medicamentosa que alberga.
- Plstico: Se emplea mayoritariamente para la fabricacin de bolsas para
soluciones parenterales. Se describen algunas ventajas respecto a los envases de
vidrio y se indica que los ensayos se describen en la Farmacopea Europea, USP y
Farmacopea Japonesa.
- Metal: Los envases metlicos slo se emplean en preparaciones
medicamentosas para administracin no parenteral, como pueden ser los tubos, blster
y aerosoles. Las descripciones y las pruebas a las que son sometidos este tipo de
materiales, se pueden encontrar en las normas y estndares de la ISO, los cuales se
han establecido en colaboracin con los fabricantes.
Cierres
En cuanto a los cierres, tambin dependiendo de la aplicacin, en la gua se
distingue entre los cierres que van a ser perforados por una aguja, destinados a
administracin intravenosa y que deben fabricarse con materiales elastmeros y por
otra parte, los que no estn destinados a ser perforados que normalmente son de
plstico como polietileno o polipropileno. Adems, pueden tener diferentes formas y
tamaos.
Se establece que los cierres de caucho para uso farmacutico deben cumplir
con los requisitos pertinentes de las farmacopeas ms importantes (Farmacopea
Europea, USP, Farmacopea Japonesa), aunque tambin se han establecido normas
- 107
105 -
internacionales (ISO 8871) y se enfatiza que los requisitos de las farmacopeas y

normas deben ser vistos como los requisitos mnimos, la idoneidad de un cierre de
caucho para una aplicacin dada, solamente se puede establecer por medio de
estudios de estabilidad.
Tambin se pueden emplear tapas o sobrecierres para asegurar que el cierre
de caucho mantenga la integridad en condiciones normales de transporte,
manipulacin y almacenamiento durante la duracin prevista del producto; suelen ser
de aluminio y puede estar equipado con una tapa de plstico para facilitar la apertura.
Otra funcin importante de estos sobrecierres es que proporcionan evidencia de
manipulacin: una vez abierta o retirada no puede cambiar de posicin.
Se hace una reflexin sobre las tendencias demogrficas, indicando que estn
causando nuevos problemas para los diseadores de envases, as, mientras que los
cierres a prueba de nios protegen a los nios del consumo de medicamentos, la
apertura de embalajes de este tipo puede resultar difcil para el creciente nmero de
personas ancianas en la poblacin.
Adems de la posible clasificacin del cierre segn su aplicacin, se definen
dos tipos de cierres especiales segn su finalidad:
- El cierre a prueba de manipulaciones (Tamper-evident closures): La
manipulacin incluye tres aspectos fundamentales, a saber, alteracin propiamente
dicha, el robo y la falsificacin de los productos farmacuticos. Para evitar accidentes
trgicos y manipulacin maliciosa, los fabricantes tratan de crear envases seguros y
los gobiernos siguen actualizando los reglamentos para incluir la nueva tecnologa a
prueba de manipulaciones. En 1975, la FDA public un requisito regulador para
envases con precinto de seguridad que se deba utilizar para preparaciones
oftlmicas, garantizando as que tales preparaciones permanecan estriles hasta su
uso. Tambin hace referencia al trmino inviolabilidad del envasado reflejado en la
USP e indica ciertas tecnologas capaces de satisfacer la definicin de precinto de
embalaje proporcionadas por la FDA.
- El cierre a prueba de nios: La notificacin de numerosos accidentes en
nios, relacionados con la intoxicacin por medicamentos dio lugar a una nueva
legislacin que establece el uso de cierres difciles de ser abiertos por los nios, al
tiempo que permiten el acceso fcil a adultos. As se hace referencia a la ley de
prevencin de envases de la FDA referenciada anteriormente. Los sistemas que se
suelen emplear en este tipo de cierres son la presin ("press-turn"), el giro ("squeezeturn") y un cierre combinacin de los dos, presin y giro.
3. Aspectos de garanta de calidad de los envases
Para asegurarse de que los pacientes y los consumidores reciben
medicamentos de alta calidad, el sistema de gestin de calidad debe tener en cuenta
los requisitos de las autoridades nacionales y la legislacin pertinente, el producto
empleado, el proceso de produccin y las normas internas de los fabricantes.
- 106
108 -
Se indica que para evitar la liberacin de un lote defectuoso, se deben usar de

Good Manufacturing Practice (GMP) y realizar el correspondiente control de calidad,
adems los procesos de embalaje y equipos necesitan su validacin / cualificacin.
Se establecen unos puntos crticos en la cadena de produccin y control de
calidad del envase, entre los que cabe destacar las instalaciones y el personal, la toma
de muestras, los mtodos de ensayo que deben ser validados, la necesidad de
generar unos registros del muestreo, procedimientos de inspeccin y ensayos, y el que
los productos terminados cumplan con la composicin cualitativa y cuantitativa del
producto descrito en la autorizacin de comercializacin, los ingredientes deben ser de
la pureza requerida, en su recipiente adecuado, y etiquetadas correctamente. En
cuanto al procedimiento de muestreo debe describirse en un protocolo escrito y debe
tener en cuenta la homogeneidad y uniformidad del material as como asegurar que la
muestra sea representativa de todo el lote.
Tambin hay un apartado destinado a la inspeccin y auditoria para asegurar la
seguridad y calidad del envase, haciendo hincapi en que los requisitos establecidos
para el envasado de alimentos son menos estrictos que los destinados al envase de
medicamentos.
4. Proteccin del medio ambiente
La proteccin del medio ambiente se ha convertido en un tema cada vez ms
importante en los ltimos aos. La mayor atencin se ha prestado a la eliminacin y
reciclaje de residuos, y se ha introducido legislacin en muchos pases. Los problemas
ambientales surgen de los mtodos utilizados para la eliminacin de residuos, y
depender del tipo de residuos de envases que se trate, se distingue entre residuos no
contaminados y envases contaminados (envases en contacto con sangre o
hemoderivados, productos citotxicos). El mtodo de eliminacin puede variar, pero
siempre debe estar en conformidad con la legislacin nacional de forma que los
envases contaminados a menudo se incineran y para los envases no contaminados
proponen mtodos de eliminacin de los envases que se muestran en la Tabla n21.
Tabla n21: Mtodos de eliminacin de los envases no contaminados
MATERIAL
Papel, cartn
Reciclado
Vertedero
Incineracin
+++
++
++
++
+++
+++
++
NA
++
+++
+++
NA
Plstico
Vidrio
Elastmero
Metal
+++: Muy recomendado; ++: recomendado; +: aceptable; NA: no aplicable

- 109
107 -
Se indican medidas para disminuir el riesgo ambiental de los envases, as se

propone reducir el volumen y el peso de los materiales de envasado, eliminando lo que
no es esencial para la proteccin de contenido de los productos medicinales y por otra
parte recuperar y reciclar los envases en el caso que sea posible.
5. Especificaciones de calidad
Se propone la Farmacopea Internacional como referente de las
especificaciones de calidad de los envases farmacuticos. Esta farmacopea es un
punto de referencia esencial para cualquier persona involucrada en la investigacin,
desarrollo y fabricacin de medicamentos. El objetivo de la Farmacopea Internacional
(Ph. Int), que se emite por la Organizacin Mundial de la Salud como una
recomendacin, es lograr una uniformidad mundial de especificaciones de calidad para
determinados productos farmacuticos, excipientes y formas farmacuticas. Las
actividades relacionadas con la Ph.Int. son un elemento esencial en el control y
garanta de calidad de los productos farmacuticos, contribuyendo a asegurar su
seguridad y eficacia. El primer volumen de Ph.Int. se public en 1951. La informacin
se recopila a travs de un procedimiento de consulta y se basa en la experiencia
internacional, dndose prioridad a los medicamentos que se utilizan ampliamente en
todo el mundo y a los medicamentos que son importantes para los programas de salud
de la OMS, y que no aparecen en cualquier otra farmacopea, por ejemplo, nuevos
frmacos antipaldicos.
El trabajo en la Farmacopea Internacional se lleva a cabo en colaboracin con
los miembros del cuadro de expertos de la Farmacopea Internacional y preparaciones
farmacuticas y con otros especialistas. El proceso consiste en la consulta de la OMS
y las aportaciones de los Estados miembros y las autoridades reguladoras de
medicamentos; informacin proporcionada por los centros colaboradores de calidad de
los laboratorios nacionales de control de medicamentos en las seis regiones de la
OMS, normativas de organizaciones y conferencias, incluyendo farmacopeas
nacionales. Se definen los pasos a seguir en el desarrollo de nuevas monografas.
La cuarta edicin de la Farmacopea Internacional (ao 2011) consta de los
siguientes apartados:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Ensayos, mtodos y requisitos generales

Monografas para sustancias farmacuticas
Monografas para comprimidos
Monografas para medicamentos antimalricos
Listado de reactivos, soluciones de ensayo y soluciones volumtricas
Enmiendas de los volmenes 1, 2,3 y 4
Informacin suplementaria: El envase debe asegurar la integridad y seguridad
de la preparacin medicamentosa durante el periodo de uso, evitar la
contaminacin, etiquetado incorrecto, manipulacin indebida y administracin
incorrecta. Los envases deben proteger el contenido de la luz, la humedad y el
oxigeno. Se deben realizar pruebas para asegurar la integridad y estabilidad a
largo plazo. Los mejores envases en cuanto a inercia qumica son las ampollas
de vidrio, pero tienen ciertas desventajas, hay riesgo de contaminacin de la
- 108
110 -
preparacin medicamentosa con partculas de vidrio cuando se abre el vial; las

ampollas se emplean principalmente para sustancias que se deben mantener
en atmsfera libre de oxigeno.
8. ndice.
Al describir las formas farmacuticas, se incluyen los requisitos de los envases
empleados en su acondicionamiento, as los comprimidos deben mantenerse en
recipientes bien cerrados y protegidos de la luz, de la humedad, del aplastamiento y de
golpes mecnicos, cualquier otra condicin especial de almacenamiento deber
indicarse en la etiqueta, as los comprimidos sensibles a la humedad como los
comprimidos efervescentes, se deben almacenar en recipientes bien cerrados y
pueden requerir el uso de agentes adsorbentes, tales como gel de slice. Tambin se
proporcionan
recomendaciones
adicionales
especiales
para
embalaje,
almacenamiento y transporte en las monografas individuales pertinentes. Para los
comprimidos efervescentes, la etiqueta debe indicar "No tragar directamente.
En el caso de las cpsulas, se deben envasar y almacenar de forma que se
protejan de la contaminacin microbiana, deben mantenerse en recipientes bien
cerrados, protegidos de la luz excesiva, humedad o sequedad, y no deben ser
sometidas a temperaturas por encima de 30 C.
Las preparaciones parenterales generalmente se presentan en ampollas de
vidrio, botellas o frascos, botellas de plstico o bolsas y jeringas precargadas, que son
de color en el caso de sustancias sensibles a la luz. Salvo que se indique lo contrario
en las monografas especficas pertinentes, los envases para preparaciones
parenterales deben hacerse a partir de un material que sea suficientemente
transparente para permitir la inspeccin visual del contenido. El envase no debe
afectar negativamente a la calidad de la preparacin y el cierre debe impedir la entrada
de microorganismos y otros contaminantes mientras que debe permitir la retirada de
una parte o la totalidad del contenido sin la retirada del cierre. No deben estar
fabricados con materiales que reaccionen con el contenido, ni deben permitir que las
sustancias extraas se difundan en la preparacin. El elastmero que compone el
cierre debe ser lo suficientemente firme para permitir el paso de una aguja con el
mnimo desprendimiento de partculas. Los cierres de los recipientes de mltiples
dosis deben ser lo suficientemente elsticos para permitir la puncin y el posterior
sellado cuando se retira la aguja y por lo tanto proteger el contenido de la
contaminacin area. El envase debe tener un dispositivo que revele claramente que
no ha sido abierto anteriormente.
Los envases para las formas farmacuticas tpicas semislidas deberan estar
fabricados de un material que no afecte adversamente la calidad de la preparacin o
permitir la difusin de cualquier componente a la preparacin. Los cierres de estos
envases deben tener un diseo que minimice la contaminacin microbiana y estar
equipado con un dispositivo que permita determinar si el recipiente ha sido abierto
anteriormente. Deben proteger la preparacin de la luz, la humedad y dao durante la
manipulacin y transporte. Se prefiere el uso de tubos flexibles de metal o de plstico y
las preparaciones para uso nasal, tico, vaginal o rectal deben ser suministradas en
- 111
109 -
envases adaptados para la entrega apropiada en el lugar de aplicacin. Estas

preparaciones se deben mantener en recipientes bien cerrados.
Tambin se hace referencia a los requisitos establecidos para los envases de
medicamentos en la Farmacopea Europea, Farmacopea Japonesa y en la USP.
Comit Internacional de Armonizacin (ICH)

El ICH es el Comit Internacional en Armonizacin de Requerimientos Tcnicos
de Frmacos para Uso Humano. Gracias a la creacin de este comit en los aos 90,
se ha conseguido una convergencia en las exigencias sobre los ensayos de los
principales mercados farmacuticos (americano, europeo y japons), permitiendo un
ahorro en los costes de la comercializacin internacional y un aumento en la velocidad
de introduccin de nuevos medicamentos en diferentes pases. El ICH est constituido
por expertos de las autoridades reguladoras americana, europea y japonesa, y por
expertos provenientes de la industria farmacutica. Su principal funcin es la
armonizacin de los requisitos para la comercializacin de medicamentos, de forma
que se eviten la duplicacin de ensayos similares. Para ello, se divide en cuatro
grupos de actuacin: calidad (Q), seguridad (S), eficacia (E) y multidisciplinaria
(M); cada grupo se encarga de la redaccin y publicacin de guas fcilmente
accesibles y entendibles para llevar a cabo los ensayos necesarios para obtener la
autorizacin de comercializacin en varios territorios.
El ICH Q5C Guideline for Industry- Quality of Biotechnological Products:
Stability Testing of Biotechnological/Biological Products en su apartado nmero 6
destinado a condiciones de almacenamiento hay un apartado destinado a los envases
y cierres de medicamentos poniendo de manifiesto la posibilidad de que se produzcan
cambios en la calidad de los productos debido a la interaccin entre el envase y la
preparacin que alberga, por tanto, se recomienda realizar los estudios de estabilidad
en los productos lquidos, con el envase en posicin invertida, u horizontal (en
contacto con el cierre) y en vertical. Adems, en el caso de envases multidosis se
debe demostrar que a pesar de la insercin y retirada de la aguja, repetidas veces, la
potencia, pureza y calidad de la preparacin no se debe alterar durante el periodo de
uso.
El ICH pone de manifiesto la importancia del material de acondicionamiento en
la estabilidad del medicamento que alberga, ya que contempla como un caso
excepcional y diferenciado del resto las condiciones en que se deben realizar los
ensayos de estabilidad cuando se trata de formas farmacuticas lquidas
acondicionadas en envases semipermeables.
La directriz principal del ICH para los estudios de estabilidad se desarroll
pensando en la comercializacin y, por tanto, conservacin de medicamentos en la
Unin Europea, Japn y Estados Unidos, que estn incluidos en las zonas climticas I
y II. A la hora de proponer un perodo de validez se consideran como condiciones de
conservacin las ms extremas (las de la zona climtica II), y las condiciones de
almacenamiento de las muestras de los estudios de estabilidad a largo plazo se
- 110
112 -
establecen de acuerdo a estas condiciones de conservacin, una temperatura

constante de 25C 2 C y una humedad relativa ambiental constante del 60% 5 %.
Otras normas que regulan los envases de medicamentos
- Legislacin que afecta a los materiales plsticos en contacto con alimentos:
Es una legislacin imprescindible a la hora de valorar la compatibilidad del envase con
el medicamento que alberga, tanto la EMEA como la FDA hacen referencia a la
regulacin sobre aditivos alimentarios a la hora de establecer los requisitos que deben
cumplir los envases farmacuticos. Tambin la USP nombra esta legislacin al
describir las caractersticas de los envases. La exposicin del paciente a sustancias
extradas de los envases plsticos (Ej.: HDPE, LDPE, PP) en la forma lquida oral se
espera ser comparable a la exposicin del paciente a las mismas sustancias por el uso
del mismo material pero usado como envase de alimentos. Basada en esta premisa,
se considera la referencia a las regulaciones sobre aditivos alimentarios (21 CFR 174186) suficiente para establecer la seguridad del material empleado en la fabricacin de
envases, siempre que se tengan en cuenta algunas limitaciones especificadas en las
regulaciones. Esto se considera vlido cuando sea un tratamiento relativamente corto,
si el tratamiento es largo o crnico esta regulacin asegura la seguridad solo si se
espera que la exposicin a extrables no sea mayor que en el caso de alimentos, o la
duracin de la exposicin se basa en informacin toxicolgica. Si la forma lquida es
acuosa y no contiene cosolventes o en pequeas cantidades otras sustancias, incluido
el principio activo, con la capacidad de extraer sustancias del plstico que podan ser
extrados por agua, es suficiente con la regulacin alimentaria. As se puede
establecer de forma general que si el envase es usado para acondicionar
medicamentos destinados a administrarse va oral, el envase debe someterse a
ensayos acordes con la legislacin de materiales en contacto con alimentos. A su vez,
se han publicado algunas normativas que regulan el uso de algunas sustancias que
forman parte de la composicin del material de acondicionamiento de alimentos,
debido a su posible toxicidad; es el caso del cloruro de vinilo monmero y de los
derivados epoxdicos. Estas normas, se pueden extrapolar al material de
acondicionamiento farmacutico.
- Ley 26/1986, de 19 de julio, general para la defensa de los consumidores y
usuarios: En su artculo 5 punto K, establece la obligacin de que las especialidades
farmacuticas se presenten envasadas y cerradas con sistemas apropiados
aportando, en sus envases o prospectos, informacin sobre composicin, indicaciones
y efectos adversos, modo de empleo y caducidad, para que los profesionales
sanitarios sean convenientemente informados y se garantice la seguridad,
especialmente de la infancia, y se promueva la salud de los ciudadanos.
- Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos
y productos sanitarios. El Captulo II sobre las garantas exigibles a los medicamentos
de uso humano elaborados industrialmente y de las condiciones de prescripcin y
dispensacin de los mismos, establece que los medicamentos se elaborarn y
presentarn de forma que se garantice la prevencin razonable de accidentes,
especialmente en relacin con la infancia y personas con discapacidad. Los envases
llevarn, en su caso, algn dispositivo de precinto que garantice al usuario que el
- 113
111 -
medicamento mantiene la composicin, calidad y cantidad del producto envasado por

el laboratorio. Asimismo, los embalajes incluirn el smbolo autorizado por la Agencia
Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a efectos de facilitar la aplicacin y
desarrollo del sistema de recogida de residuos de medicamentos y favorecer la
proteccin del medio ambiente.
- Norma UNE-EN ISO 15378: 2011. Materiales de acondicionamiento primario
para medicamentos: Esta norma publicada como norma internacional en 2006, y como
norma espaola en el 2008, identifica los principios de las Normas de Correcta
Fabricacin (NCF) y especifica los requisitos para un sistema de gestin de calidad
aplicable a los materiales de acondicionamiento primario de medicamentos. La
implantacin de los principios de NCF en la produccin y control de los materiales de
acondicionamiento primario dentro de las organizaciones es de gran importancia para
la seguridad de un paciente que usa el medicamento, debido al contacto directo de los
materiales con el producto. Es la nica norma internacional y la ms usada por la
industria farmacutica para auditar a sus proveedores. Es un mecanismo para reforzar
y mejorar la forma en la que se comunica el proveedor del envase con el propio
laboratorio.
- Directivas para regular cmo gestionar los residuos procedentes de los
envases farmacuticos:
Directiva 94/62/CEE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 20 de
diciembre de 1994, relativa a los envases y residuos de envases (sobre metales
pesados).
Directiva 67/548/CEE del Consejo, de 27 de junio de 1967, relativa a la
aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia
de clasificacin, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas. Sustancias
perjudiciales para el medio ambiente anexo I.
-
Material de acondicionamiento de Frmulas Magistrales
El Real Decreto 175/2001, de 23 de febrero, por el que se aprueban las normas

de correcta elaboracin y control de calidad de frmulas magistrales y preparados
oficinales define el material de acondicionamiento como cualquier material empleado
en el acondicionamiento de medicamentos, a excepcin de los embalajes utilizados
para el transporte o envo.
El acondicionamiento primario empleado para envasar frmulas magistrales y
preparados oficinales, cumplir con las especificaciones de la Real Farmacopea
Espaola. La adquisicin de los materiales de acondicionamiento primarios recibir
una atencin similar a la prestada a las materias primas. Los diversos materiales de
acondicionamiento han de ser registrados, verificados y almacenados en condiciones
apropiadas. Se establece que las frmulas magistrales y preparados oficinales se
dispensarn en envases adecuados a su naturaleza y al uso al que estn destinados,
de forma que garanticen la proteccin del contenido y el mantenimiento de la calidad
del mismo durante el tiempo de validez establecido por el farmacutico elaborador.
- 114
112 -
Por otra parte, el Formulario Nacional contiene las frmulas magistrales

tipificadas y los preparados oficinales reconocidos como medicamentos, sus
categoras, indicaciones y materias primas que intervienen en su composicin o
preparacin, as como las normas de correcta preparacin y control de aqullos.
Adems en las monografas de principios activos, en el apartado de consideraciones
farmacotcnicas u observaciones se hace referencia a las condiciones de
conservacin del producto qumico, por ejemplo, recipientes hermticamente cerrados,
protegidos de la luz. En el caso de la monografa de la lidocana hidrocloruro se
advierte que la lidocana se adsorbe al cloruro de polivinilo, siendo este fenmeno
dependiente del pH y de la temperatura, por tanto se debe guardar en envases de
vidrio perfectamente cerrados y protegidos de la luz; es la nica monografa donde se
especifica que el envase debe ser de vidrio, sin embargo al desarrollar las frmulas
magistrales tipificadas y los preparados oficinales con algunos de estos componentes
si se advierte que el envase debe ser de vidrio: solucin de acetato de aluminio,
colodin con cido saliclico y cido lctico, hidrocloruro de metadona solucin al 1%,
solucin oral de hidrocloruro de morfina, suspensin bucal de lidocana compuesta,
solucin de lugol dbil, solucin de lugol fuerte, solucin de nitrato de plata al 2%
(envasar en recipientes exentos de alcalinidad, hermticamente cerrados, no metlicos
y protegidos de la luz, por ejemplo, en envases de vidrio topacio), aceite alcanforado,
aceite salicilado con alcohol, agua timolada, alcohol alcanforado, alcohol iodado,
alcohol mentolado al 5%, solucin acuosa de clorhexina al 0,1%, solucin de
permanganato de potasio al 1/10.000, solucin de povidona iodada, solucin
rubefaciente y crema analgsica de salicilato de metilo, mentol y alcanfor (recipientes
opacos teniendo en cuenta que algunos plsticos no son adecuados para el envasado
de este preparado).
Por lo general, en el caso de los excipientes descritos, deben envasarse en
tarro opaco o frasco topacio y se establece que se debe mantener el envase bien
cerrado protegido de la humedad y a temperatura inferior a 25 o 30C dependiendo del
excipiente.
En el caso de las frmulas magistrales y preparados oficinales se dedica un
apartado de envasado y conservacin en cada monografa proponiendo distintos tipos
de envase: vidrio, plstico PVC, tubo de plstico, tubo de aluminio. Algunos casos a
destacar seran: el gel anestsico de lidocana se propone envasar en tubos de
plstico, se debe conservar a temperatura inferior a 30C y protegido de la luz, sin
embargo en la monografa de la lidocana clorhidrato se dice que la lidocana se
adsorbe al cloruro de polivinilo y que se debe guardar en envases de vidrio
perfectamente cerrados y protegidos de la luz; en el caso de la solucin de nitrato de
plata al 2% se aconseja evitar los envases metlicos, proponiendo envasar en
recipientes exentos de alcalinidad, hermticamente cerrados y protegidos de la luz, por
ejemplo, en envases de vidrio topacio. El gel de tretinoina se envasa en tubo de
aluminio, debe conservarse protegido de la humedad y a una temperatura inferior a
25C, podra ser cualquier tipo de envase mientras est protegido de la luz. El aceite
salicilado con alcohol se envasa en frasco de cristal topacio protegido de la luz y la
humedad, y a temperatura inferior a 25C, sin embargo el aceite salicilado sin alcohol
se envasa en frasco topacio, conservar protegido de la luz y la humedad, y a
- 113
115 -
temperatura inferior a 25C, no especifica que deba ser cristal mientras que el aceite
salicilado con alcohol as lo pone.
En las monografas de las plantas, apartado de consideraciones
farmacotcnicas se especifica que se deben conservar en recipientes bien cerrados, y
protegidos de la luz y la humedad. En el caso de las formulas tipificadas a base de
plantas, en el apartado de envasado y conservacin, se establece que debe ser blster
o frasco provisto de cpsula de cierre y que se debe conservar a temperatura inferior a
30C, protegido de la luz y la humedad.
- 114
116 -
CAPTULO III:
Informacin sobre envases
farmacuticos obtenida de
fabricantes, proveedores y
laboratorios farmacuticos
- 117
115 -
- 116
118 -
Captulo III: Informacin de fabricantes, proveedores y laboratorios farmacuticos
INFORMACIN
SOBRE
ENVASES
OBTENIDA
PROVEEDORES Y LABORATORIOS FARMACUTICOS
DE
FABRICANTES,
Se mandan e-mails y se contacta por telfono con fabricantes de envases

farmacuticos para solicitar informacin sobre los envases que fabrican, tipo de
material empleado, condiciones de fabricacin, especificaciones que cumplen, etc. El
mismo procedimiento se realiza para conocer los envases que distribuyen los
proveedores y los envases que usan los laboratorios para acondicionar las
especialidades farmacuticas. Tambin se accede a sus pginas webs como fuente de
informacin.
- 117
119 -
ENVASES DE VIDRIO
A. Envases de vidrio para formas lquidas orales o tpicas
No es muy habitual emplear los envases de vidrio para acondicionar formas

lquidas orales o tpicas, aunque a veces es necesario porque la estabilidad del
medicamento as lo requiere. La informacin referente a los envases de vidrio es ms
extensa en el apartado dedicado a las formas parenterales, en las que el vidrio es lder
indiscutible.
FABRICANTE GBG
Todos los productos se realizan acorde con las GMP y estn certificados
acorde con la norma DIN EN ISO 9001, 13485 y /o 15368. Los productos cumplen con
requerimientos establecidos en la Farmacopea Europea y la USP. Realiza la
fabricacin de envases en salas limpias asegurando la calidad de sus productos.
Fabrican en Europa, Amrica y Asia siguiendo estndares de calidad internacionales.
A partir del vidrio, por moldeo, fabrican envases para acondicionar jarabes,
soluciones (frascos cuentagotas), comprimidos, cremas, envases para preparaciones
destinadas a inyeccin, perfusin y transfusin.
Figura n14: Envase de jarabes
- 118
120 -
Figura n15: Envase de cremas
Figura n16: Envase para comprimidos
Comentario: Ofrecen una gran variedad de envases para distintas formas

farmacuticas. La calidad del vidrio empleado es diferente, si la va de administracin
es oral o tpica se emplear un vidrio de menor calidad como es el de tipo III, y para el
resto de preparaciones, vidrio tipo I o II. La informacin disponible en la pgina web es
muy amplia y detallada.
PROVEEDOR A
Es una asociacin de cooperativas farmacuticas que dispone de su
propia gama de productos sanitarios. Ofrecen productos qumicos y material de
acondicionamiento para la formulacin magistral. Disponen de laboratorio de
anlisis homologado por el Ministerio de Sanidad y Consumo para el control de calidad
de materias primas de uso farmacutico y una sala blanca destinada a la manipulacin
de productos qumico-farmacuticos (con control ambiental del nmero de partculas,
control de temperatura y humedad, control de presiones diferenciales e indumentaria
especfica).
Este proveedor indica que dispone de frascos de vidrio topacio con
cuentagotas, con una capacidad de 30, 60 o 100ml. En el boletn de anlisis que
proporcionan, aparece reflejado el nombre del producto, la identidad (conforme),
reacciones de pureza donde se hace una descripcin del envase en cuanto a la altura
(mm), altura total, dimetro (mm), anchura/largura total. Tambin se plasman
apartados como son los caracteres organolpticos, observaciones, fecha de anlisis,
responsable y por ltimo las normas utilizadas. En este caso, las normas utilizadas
para el anlisis del envase, son las establecidas por el proveedor.
Comentario: No se proporciona informacin sobre el tipo de vidrio con el que
se ha fabricado el envase, solo describe fsicamente el envase disponible. Las
especificaciones son las establecidas por el propio proveedor, pudiendo ser ms laxas
que las establecidas por las farmacopeas. Informacin incompleta.
- 121
119 -
PROVEEDOR F
Empresa farmacutica dedicada a la manipulacin y distribucin de materias
primas y otros productos auxiliares destinados a la formulacin en oficinas de
farmacia, hospitales e industria farmacutica, cosmtica, diettica y veterinaria.
Trabaja siguiendo las GMP y cumplen con el Real Decreto 2259/1994 del 25 de
noviembre por el que se regulan los almacenes farmacuticos y la distribucin al por
mayor de medicamentos de uso humano y productos farmacuticos.
Los productos cumplen con las farmacopeas y desde su origen hasta el cliente
son gestionados siguiendo los estndares de calidad. Dispone de frascos de vidrio,
tarros, frascos de plstico (HDPE, LDPE, PET, PP, PVC) y tubos de aluminio.
Proporcionan frascos de vidrio topacio con tapn nebulizador o tapn
dosificador (Figura n17) y frascos de vidrio transparente o topacio con tapn blanco
cuentagotas precinto o tapn obturador incorporado.
Figura n17: Frasco vidrio topacio
Comentario: Igual que el proveedor A.
PROVEEDOR CO
Es una cooperativa de distribucin de medicamentos y productos sanitarios.
Disponen de varios certificados Aenor: para el envasado y el anlisis de productos
qumicos para la oficina de farmacia, la produccin de agua purificada y la gestin de
la produccin de agua de rosas; para la logstica (recogida, almacenamiento y
distribucin) de productos farmacuticos, parafarmacuticos y sanitarios con destino a
almacenes de distribucin y para la comercializacin, instalacin y mantenimiento de
equipos de electromedicina y sus accesorios y repuestos.
Los envases para formulas magistrales se los proporciona el fabricante J-M con
su correspondiente boletn de anlisis donde se especifica que son aptos para entrar
en contacto con alimentos y se indica la resistencia hidroltica en el caso de envases
de vidrio. Por otra parte se confirma que la materia prima para la elaboracin del
envase cumple con las especificaciones de la Real Farmacopea Espaola y se siguen
- 120
122 -
las Normas de Correcta Elaboracin en la fabricacin de los envases. Se hacen

pruebas de funcionalidad a los envases que se van a usar para el envasado de las
materias primas que posteriormente se distribuirn a las oficinas de farmacia.
Proporcionan frascos de vidrio topacio con tapa y frascos cuentagotas vidrio
topacio.
Comentario: Proveedor muy preocupado por la calidad, como as se deduce
de sus certificaciones. Se toma la Real Farmacopea Espaola como referencia para
establecer las especificaciones de estndares de calidad. Tambin es positivo que se
indique el tipo de vidrio.
PROVEEDOR V
Suministran envases, maquinaria de laboratorio, productos qumicos y
bibliografa tcnica a farmacias, hospitales y laboratorios. Disponen de frascos de
vidrio y tarros de plstico para formulacin y tubos de plstico o aluminio.
Tienen disponibles envases de vidrio topacio de distintas capacidades y con la
posibilidad de distintos tapones: precinto, precinto gotero, precinto cuentagotas de
vidrio, precinto de seguridad. Tambin presentan un envase llamado cristal colodin,
especifico para frmulas en las que se incorpora el colodin como excipiente, y que
lleva incorporado un tapn precinto con esptula (Figura n18).
Figura n18: Envase de vidrio para preparaciones con colodin
Comentario: No se especifica el tipo de vidrio empleado ni las especificaciones

que cumple.
PROVEEDOR RA
Es una empresa familiar creada en 1982, que comercializa envases de probada
calidad y con un diseo muy cuidado. Adems de trabajar lneas estndar tanto en
plstico como en vidrio, han desarrollado lneas exclusivas para los clientes que lo
requieren. Ofrecen diferentes acabados como satinados, barnizados o serigrafa entre
- 121
123 -
otros. En la Tabla n22 se presentan los datos del envase de vidrio proporcionados por
el proveedor as como los complementos disponibles.
Tabla n22: Caractersticas del envase de vidrio disponible en el proveedor, as

como sus complementos.
Vidrio
ml
Rosca
Dimensiones
Altura
Material
10
15
30
50
PP 18
PP 18
PP 18
PP 18
26
29
34
39
59
62
74
87
Vidrio
Vidrio
Vidrio
Vidrio
Color
Estndar
Topacio
Topacio
Topacio
Topacio
Complementos disponibles
ml
Cuentagotas
Tapn
Goteador interno
Rosca
PP 18
PP 18
PP 18
Color Estndar
Negro
Negro
Natural
Material
PP+ Vidrio+ PVC
PP+PE
PE
Figura n19: Imagen de los envases de vidrio proporcionados por el proveedor
Comentario: No se especifica la clase hidroltica del envase de vidrio

proporcionado ni las especificaciones que cumplen, slo se describen las
caractersticas fsicas del envase.
PROVEEDOR VI
Empresa fundada en 1995, especializada en la produccin de productos
cosmticos y distribucin de envases. Realizan elaboracin a terceros de marca
blanca. Los envases de vidrio disponibles son los siguientes:
- 122
124 -
- Cuentagotas cristal topacio: Envases de vidrio y base roscada de HDPE con

cuentagotas de 30, 60, 100, 125 y 250ml (Figura n20). Se proporcionan datos del
peso dimetro y altura.
Figura n20: Imagen de los envases de vidrio topacio cuentagotas
proporcionados por el proveedor
- Envase topacio cristal: Cristal soplado, colorante topacio 2%, tapa precinto
con gotero o tapa precinto de aro rojo (Figura n21).
Figura n21: Imagen de los envases de vidrio proporcionados por el proveedor
Comentario: No se define a que clase hidroltica pertenecen los envases de

vidrio ni que especificaciones cumplen.
PROVEEDOR G
Distribuidor a nivel nacional e internacional de materias primas cosmticas y
farmacuticas, envases de vidrio y plstico, productos qumicos, reactivos, material de
laboratorio, fabricacin propia de cosmticos, fabricacin propia de complementos
alimenticios y fabricacin a terceros de cosmtica, con la mxima calidad y seguridad,
siempre acorde a las normativas vigentes. Colabora con oficinas de farmacia,
farmacias hospitalarias, laboratorios farmacuticos, laboratorios cosmticos,
laboratorios dietticos e industria qumica, entre otros.
- 125
123 -
Cumple con el Real Decreto 2259/1994 que regula los almacenes

farmacuticos de distribucin al por mayor de medicamentos de uso humano,
productos sanitarios y material de acondicionamiento (envases de vidrio y plstico).
Disponen de una amplia gama de envases, con capacidades y tipologas diferentes
(Figura n22), todos ellos adjuntan boletn de anlisis al envo.
Figura n22: Imagen y caractersticas de los envases de vidrio disponibles en el
proveedor.
Comentario: No se especifica el tipo de vidrio, pero si se indica que cumple con

las normas DIN 18 y 20. El que aparezca en el catalogo la fotografa del envase es til
a la hora de hacer el pedido.
LABORATORIO APh
Laboratorio especializado en medicamentos de prescripcin con un enfoque
estratgico en diferentes reas teraputicas: dermatologa, traumatologa,
reumatologa, sistema nervioso central, cardiologa, enfermedades autoinmunes.
Cuenta con plantas de fabricacin en Espaa, Marruecos, Brasil, Argentina,
Guatemala y Costa Rica.
Este laboratorio emplea envases de vidrio farmacutico tipo III de color topacio,
con tapn de rosca de polipropileno provisto de un vstago de polietileno con cerdas
de pincel de nylon como material de acondicionamiento para soluciones de uso
cutneo para infecciones ungueales. Para otra de sus especialidades farmacuticas,
destinada a pulverizaciones nasales, el envase consiste en un frasco de vidrio (vidrio
tipo I) transparente e incoloro y un dispositivo pulverizador con un mecanismo
contador de la dosis automtico e integrado y un tope mecnico incorporado.
Comentario: Se define en todo momento el tipo de vidrio empleado para
acondicionar sus especialidades farmacuticas. Los ensayos y controles de calidad se
- 126
124 -
describen ms detalladamente en los envases de vidrio para uso parenteral usados

por este laboratorio.
LABORATORIO P
Es una empresa farmacutica estadounidense fundada en 1849. Fabrican
medicamentos para prevenir, tratar y curar enfermedades a travs de una amplia
gama de reas teraputicas. Usan como material de acondicionamiento de sus
especialidades: frascos (de vidrio tipo III o polipropileno), ampollas y viales (vidrio tipo
I) y tapas (cpsulas de aluminio con junta de PVC, polietileno), blster y sobres.
Comentario: No se realiza la descripcin fsica del frasco.
LABORATORIO PG
Laboratorio farmacutico dedicado fundamentalmente a la fabricacin y a la
comercializacin de medicamentos de uso humano, especialmente en el segmento
OTC, es decir, de aquellos medicamentos susceptibles de ser publicitados y
adquiridos libremente por el pblico en la farmacia sin necesidad de receta mdica.
Ofrecen la posibilidad de fabricar diferentes formas farmacuticas: slidos orales
(comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y polvos/granulados en botes y en
sobres), lquidos orales (soluciones y jarabes en envases hasta 250ml), y lquidos
tpicos (soluciones y emulsiones en envases pequeos, en roll-on, y en spray).
Disponen de diversos equipos de acondicionamiento: 2 lneas blsterestuchado-enfajado para aluminio/aluminio, aluminio/PVC, aluminio/PVDC; 1 lnea
dosificadora de polvos en botes; 1 lnea dosificadora de polvos en sobres; 1 lnea de
envasado de lquidos tpicos y orales hasta 250ml; 1 lnea de envasado de lquidos en
roll-on; estuchadora grandes formatos (botes, frascos, sobres).
El laboratorio est equipado con numerosos equipos y medios para el control
de la calidad de las materias primas y materiales que intervienen en las fabricaciones
de medicamentos/cosmticos propios y en las realizadas bajo contrato para terceros,
as como para garantizar la calidad en las distintas fases del proceso de produccin y
del producto terminado. En lo referente a los anlisis de medicamentos, proporcionan
los siguientes servicios:
-
Anlisis de materias primas segn Ph.Eur (Fsico-qumico y microbiolgico)

Control de plantas medicinales: identificacin por capa fina, determinacin de
cenizas, metales y humedad (Fsico-qumico y microbiolgico)
Anlisis de material de acondicionamiento (Fsico-qumico)
Anlisis de producto terminado (Fsico-qumico y microbiolgico)
Estudios de estabilidad (ICH)
Validaciones de limpieza
Validaciones de mtodos analticos
- 125
127 -
Controles realizados a los frascos
Inspeccin por atributos:

1. Defectos crticos. NCA 0,065%
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Plano de boca no acabado

Partculas en el interior del envase, polvo o infundidos
Rebabas o exceso que imposibiliten el capsulado del tapn
Perdidas de dimensiones del envases. Envase fuera de tolerancia
Falta de estanqueidad del envase
Prdida de estabilidad del envase
Color diferente al patrn
2. Defectos mayores. NCA 1,5%
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Burbujas o marcas superiores a 2mm2

Hilos en el cuerpo
Zona cristalina de apariencia opaca en paredes del envase 2mm2
Piel de naranja en las paredes del envase
3. Defectos menores. NCA 6,5%
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Burbujas o marcas inferiores a 2 mm

Pequeos hilos
Inspeccin por variables: Peso, altura, dimetro del frasco, altura de la rosca,
dimetro externo de la boca, volumen, dimetro de rosca, color.
- 126
128 -
Controles realizados al vidrio incoloro
Tabla n23: Controles realizados a los envases de vidrio incoloro y resultados

obtenidos
CONTROLES
RESULTADOS
UNIDADES
MTODO
Peso especfico
1.360
g/cm3
Resistencia a traccin
longitudinal
49
N/mm2
UNE-EN527.3
Resistencia a traccin
transversal
48
N/mm2
UNE-EN527.3
Resistencia choque
baja temperatura
No rompe
UNE-53069
Test de
termoconformado
OK
IT804.17
Temperatura Vicat
71.5
UNE 53118 (5Kg)
Estabilidad dimensional
- 4,40
Espesor nominal
0,300
mm
Ancho nominal
225
mm
Ensayo efectuado en estufa de circulacin de aire a una temperatura de 150C y duracin de

un minuto por cada 0,10 mm de espesor.
Frasco vidrio 30ml

CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Aguja interior
Boca rota o muy mal formada
Vidrio pegado en el interior con posibilidad de desprenderse
Fisuras que afectan a todo el espesor del vidrio
CONFORME:
unid. //
NO CONFORME:
unid.
Dimetro interior o exterior de la boca fuera de lmites de especificaciones
Medida del cuello fuera de lmites
- 127
129 -
Boca decalada fuera de lmites

Gran deformacin del envase
Vidrio pegado y cortante
Falta de espesor alterando la solidez
Cuello inclinado
Cuello deformado
Rebabas por encima o por un lado de la boca
Capacidad fuera de lmites
Boca rajada
Petadura debajo de la boca o en la parte inferior del cuello
Excesiva depresin en la superficie de la base
Contaminacin de algn material extrao u olor interior
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Dimensiones de cuerpo o del cuello ligeramente por encima o por debajo de los
lmites sin que interfiera en las operaciones de fbrica
Vidrio pegado
Marca de tijeras
Fondo cado
Lados ligeramente desiguales
Inspeccin por variables: Peso, altura, dimetro del frasco, dimetro exterior de
la boca, volumen.
En la Tabla n24 se indican las especificaciones del vidrio para envases

farmacuticos definidas por el laboratorio.
Tabla n24: Especificaciones del vidrio para envases farmacuticos definidas por
el laboratorio
TEST
LMITES
RESULTADOS
Transmisin de la luz
Max. 10%
Cumple los requisitos para el

vidrio tipo III conforme a EP
3.2.1. y USP <661>
Resistencia hidroltica en
superficie
6,1 ml HCl 0,01 M / 100ml (ISO

4802-1)
Cumple los requisitos para el

vidrio tipo III conforme a EP
3.2.1.
Resistencia hidroltica en masa
-------------------------------
---------------------------------
130 - 128
Comentario: Este laboratorio describe muy exhaustivamente los controles

realizados a los envases de vidrio, se trata de vidrio tipo III destinados a albergar
formas farmacuticas que no son para uso parenteral.
B. Envases de vidrio para preparaciones parenterales
FABRICANTE AP
Todas las instalaciones funcionan de acuerdo con las normas de calidad que
se rige por la norma ISO 9001, ISO 14001. Esta empresa ofrece soluciones totales de
envasado transformando vidrio, plstico, aluminio, papel y cartn:
-
Fabrican tubos de vidrio, suministran una amplia gama de viales y ampollas

para la industria farmacutica y cosmtica. Los procesos de control garantizan
la mxima viabilidad de productos de alta calidad.
Es uno de los principales fabricantes de envases de plstico rgido para la
industria farmacutica, usan resinas termoplsticas.
Realizan envases tipo blster adecuados para satisfacer los requerimientos del
sector para la ptima proteccin de todas las formas farmacuticas.
Disponen de envases de cartn de distintos diseos que fomentan las
caractersticas de autenticidad; distintos cortes y plegados para mejorar la
funcionalidad.
Adems sirven al mercado de dispositivos mdicos.
Las ampollas, viales y jeringas se fabrican con vidrio de tipo I y tipo III y
cumplen Farmacopea Europea, USP y Farmacopea Japonesa. Las ampollas pueden
ser transparentes, impermeables a gases y resistentes a cualquier interaccin entre el
envase y el contenido. El control de calidad abarca todos los procesos.
El vidrio empleado puede ser esterilizado por irradiacin con rayos gamma
mediante la introduccin de xido de cerio en su composicin, esta particularidad de
vidrio evita la decoloracin durante esta operacin.
Comentario: Buenos estndares de calidad al indicar que los envases que
fabrican cumplen con las especificaciones de las principales farmacopeas.
FABRICANTE JM
Empresa dedicada a la fabricacin y distribucin de productos parafarmacuticos, y envases de vidrio y plstico destinados a la industria farmacutica,
cosmtica y perfumera. Extensa gama de envases de fabricacin propia, con modelos
estndar para cubrir las necesidades del mercado. Productos suministrados en packs
y con garanta de calidad.
131 - 129
Fabrica frascos de cristal vial transparente o topacio, frascos de cristal

cuentagotas, frascos de cristal rosca, frascos de cristal con esptula y pincel.
Emplean en la fabricacin de sus envases, vidrio de silicato de sodio tipo III,
con un bajo contenido alcalino, con resistencia hidroltica media y que cumple las
especificaciones indicadas por la Farmacopea Europea y USP. Indicado para el
acondicionamiento de inyectables no acuosos y en polvo, puede ser utilizado tambin
para medicamentos de uso no parenteral. Se esterilizan, de forma habitual, con calor
seco antes de su llenado. El pigmento topacio responde a los lmites de transmisin de
la luz establecidos por las farmacopeas anteriormente citadas, por lo que son
adecuados para el envasado de medicamentos que puedan verse afectados por la luz.
-
Composicin qumica del vidrio utilizado en la fabricacin de envases (%):

Tabla n25: Composicin qumica de los envases color topacio
SiO2
Al2O3
CaO+MgO
B2O3
Na2O+K2O
Fe2O3
69-73
2-3
9-12
0-1.0
13-15
0.20-0.30
<0.10
Tabla n26: Composicin qumica de los envases incoloros

SiO2
Al2O3
CaO+MgO
B2O3
Na2O+K2O
Fe2O3
69-73
2-3
9-12
0-1.0
13-15
0.020-0.030
<0.10
Tambin fabrican frascos de vidrio tipo I y frascos de cristal vial transparente y

topacio.
-
Frasco de cristal vial transparente
Ficha tcnica- Propiedades fsicas y qumicas

Frasco: El vidrio borosilicato FIOLAX claro cumple las exigencias de la Ph. Eur.
y USP, para vidrio tipo I. Tambin cumple los lmites establecidos por todas las
farmacopeas conocidas en referencia al contenido en cloruro arsnico. El contenido en
plomo, cadmio, mercurio y cromo hexavalente es considerablemente inferior a 100
ppm, estando por debajo de los valores lmite de las normativas de los EEUU y las
europeas.
Tabla n27: Composicin del frasco de cristal vial transparente
% Peso
SiO2
TiO2
B2O3
Al2O3
Fe2O3
Na2O
K2O
BaO
CaO
75
10,5
<<1
1,5
Clase hidroltica (ISO 719): 1. Clase de acidez (DIN 12 116): 1. Clase de alcal
(ISO 695): 2.
- 130
132 -
Tapn: Su composicin es bromobutilo + silicato. Cumple con los parmetros

de los test recomendados por la USP para cierres de goma: espectro UV, espectro IR,
contenido de zinc, toxicidad.
Cpsulas: Aluminio
En la ficha tcnica aparece la siguiente leyenda: Los envases han sido
fabricados atendiendo las exigencias establecidas por la Real Farmacopea Espaola y
con objeto de minimizar los efectos sobre partculas, impurezas y/o defectos estticos,
para ser listos para su uso.
Tabla n28: Caractersticas del frasco de cristal vidrio transparente
Frasco de cristal vial topacio

Frasco: Cumple los mismos requisitos que el frasco anterior. El pigmento
topacio responde a los lmites de transmisin de la luz establecidos por las
farmacopeas anteriormente citadas, por lo que son adecuados para el envasado de
preparaciones medicamentosas que pueden verse alteradas por la accin de la luz.
Tabla n 29: Composicin del frasco de cristal vial topacio
% Peso
SiO2
TiO2
B2O3
Al2O3
Fe2O3
Na2O
K2O
BaO
CaO
70
<1
(ISO 695): 2.
- 131
133 -
El tapn y la cpsula tambin son como en el frasco anterior y en ficha tcnica

aparece la misma leyenda.
Tabla n 30: Caractersticas del frasco de cristal vidrio topacio
Frasco cristal cuentagotas / precinto transparente

Frasco: Vidrio de silicato de sodio tipo III, con un bajo contenido alcalino, con
resistencia hidroltica media y que cumple las especificaciones indicadas por la
Farmacopea Europea y USP. Indicado en el envasado de inyectables no acuosos y en
polvo, puede ser utilizado tambin para medicamentos de uso no parenteral. Se
esterilizan, por lo general, con calor seco antes de su llenado.
Tabla n31: Composicin qumica (%) del frasco de cristal cuentagotas/
precinto transparente
SiO2
Al2O3
CaO+MgO
B2O3
Na2O+K2O
Fe2O3
69-73
2-3
9-12
0-1,0
13-15
0,0200,030
<0,10
Cumple los lmites establecidos por la Real Farmacopea Espaola en

referencia al contenido de arsnico.
- Goma cuentagotas: Crep natural transparente
- 134
132 -
Propiedades fsicas
Dureza: 40 grados
Peso especfico: 1,30 g/cm3
Pegajosidad autoclave: nula
Propiedades qumicas
Anlisis del extracto con H2O en autoclave durante 30 minutos a 120C, segn Norma
DIN 58367.
- Varilla cristal cuentagotas: Vidrio sodoclcico con un gran porcentaje en xidos
alcalinos y alcalinotrreos.
Propiedades fsicas
Coeficiente de dilatacin lineal a 20/300. 106 (K): 9,1
Temperatura de transformacin Tg (C): 525
Temperatura del vidrio en C en las viscosidades
Densidad (g/cm3): 2,50
Propiedades qumicas
Clase de resistencia hidroltica (ISO 719): 3
Clase de cidos (DIN 12116): 1
Clase de lejas (ISO 695): 2
En la ficha tcnica aparece la siguiente leyenda Los envases han sido
-
Frasco cristal clic transparente
Frasco: Cumple con los mismos requisitos establecidos para el frasco cristal
vial transparente y topacio descritos anteriormente.
Tabla n32: Composicin qumica (%) del frasco de cristal clic transparente
%Peso
SiO2
TiO2
B2O3
Al2O3
Fe2O3
Na2O
K2O
BaO
CaO
75
10,5
<<1
1,5
(ISO 695): 2.
Tapn: LDPE
En la ficha tcnica aparece la siguiente leyenda: Los envases han sido
- 135
133 -
Comentario: Es fcil acceder a la informacin sobre sus envases en la pgina

web, ya que ponen a disposicin de cualquier persona las especificaciones y fichas
tcnicas de todos los envases disponibles, junto con la fotografa correspondiente.
Fabrican envases de vidrio de diferente clase hidroltica, clase I y clase III para poder
adecuarse mejor a las necesidades de la preparacin medicamentosa que se quiera
acondicionar, adems de cierres o tapas que facilitan la aplicacin, como son el
cuentagotas o el pincel. Dan la opcin de disponer de envases con pigmento topacio
para el envasado de preparaciones medicamentosas que puedan verse afectadas por
la luz. Se describe la composicin de los envases de vidrio. Adems en todas las
fichas tcnicas se especifica que los envases cumplen Real farmacopea Espaola.
FABRICANTE NV
Productor europeo de ampollas de vidrio borosilicato para la industria
farmacutica y cosmtica. El tubo de vidrio utilizado es exclusivamente de primera
clase hidroltica, segn las normas establecidas por la Farmacopea Europea y por las
ms importantes Farmacopeas Internacionales. El sistema de gestin de calidad se
ajusta a la norma UNE EN ISO 9001:2008 para la fabricacin de ampollas de vidrio
para uso farmacutico y cosmtico. Los controles de proceso verifican los aspectos
dimensionales, de funcionalidad, la carga de pre-factura y las tensiones del vidrio. Se
recogen todos los datos de la produccin, los de los rendimientos productivos y las
revisiones de la calidad para optimizar los rendimientos productivos y as mejorar.
Organizan planes anuales de manutencin, de auto-inspeccin y de formacin de los
operadores as como una constante actualizacin y modernizacin de las maquinarias.
Tienen mquinas de produccin equipadas de cmara fotogrfica y software para
detectar posibles errores.
Las ampollas pueden ser transparentes o mbar, de formas y tamaos
diferentes y pueden ser impresas en ms de diez colores. Se pueden tratar
externamente con silicona y tambin pueden tratarse internamente (silicio, sulfuro);
adems pueden llevar texto impreso y disponer de varios sistemas de rotura (Figura n
23).
Figura n23: Imgenes de las ampollas de vidrio transparente y topacio
proporcionadas por el fabricante
Comentario: En este caso la calidad del vidrio utilizado es de la mxima

calidad posible, realizan productos exclusivamente de clase hidroltica I. No hemos
tenido acceso a la ficha tcnica, por tanto antes de aceptar este proveedor sera
necesario comprobar la calidad de los productos que fabrica.
- 134
136 -
FABRICANTE T
Empresa espaola dedicada a la produccin de viales y cartuchos dentales
destinados a la industria farmacutica. La informacin ha sido obtenida a travs de la
pgina web del fabricante, en ella especifican que realizan la produccin de envases a
travs de la transformacin de tubo de vidrio e indican que realizan los siguientes
controles: control de resistencia hidroltica, test de carga vertical y control de tensiones
residuales de los viales mediante polarmetro. Cumplen la ISO 8362-1:2003, la cual
especifica la forma, las dimensiones y las capacidades de los frascos de vidrio para las
preparaciones inyectables (Figura n24). Tambin especifica el material que se debe
emplear y los requisitos para el uso de esos envases. Esta empresa tambin cumple la
norma ISO 9002, cuenta con embalaje en zona limpia presurizada y monitorizada.
Cumple los requerimientos de Farmacopea Europea, se realiza verificacin de la
calidad del producto durante todo el proceso, controles dimensionales y de aspecto
basados en la norma MIL-STD-105E, cmaras de control dimensional en lnea,
cmaras para la deteccin de defectos cosmticos (calidad Japn), trazabilidad
completa del producto, documentacin permanente de resultados de la produccin as
como la posibilidad de elaboracin de muestra representativa.
Figura n24: Capacidades y medidas normalizadas de vial DIN
Pueden suministrar cualquier tapn de plstico, bomba atomizadora, tapn de

bromobutilo y cpsula de aluminio de los envases que fabrican, adaptado
especficamente a la necesidad del cliente con la seguridad de obtener un cierre
hermtico. Disponen de tapones con cierre cnico, esptulas, bombas atomizadoras,
- 137
135 -
tapn con cuentagotas, discos de presin (butilo, silicona, tefln), bombas de spray y
cpsulas de aluminio. Disponen de los envases farmacuticos a rosca o perfusin
desde 5ml hasta 1 litro tanto en vidrio transparente como mbar, as como una amplia
gama de tapones goteros y dosificadores estandarizados en boca D18 o P28 en
ambos casos con o sin precinto de seguridad, diferentes colores, diferentes materiales,
a prueba de nios, etc.
Comentario: Proporcionan una gran variedad de envases de vidrio as como
diversas opciones de cierre; el vidrio empleado es de clase hidroltica I. Usan
estndares de calidad como las normas ISO y DIN.
FABRICANTE BDM
Desarrolla, fabrica y vende dispositivos mdicos, instrumentos de laboratorio,
reactivos y productos de diagnstico. Sirve a instituciones sanitarias, laboratorios
clnicos y la industria farmacutica. Lder mundial de alta calidad en la fabricacin de
sistemas de suministro de medicamentos por va parenteral, entre ellos las jeringas
precargadas (Figura n25).
Figura n25: Imagen de jeringas precargadas de vidrio proporcionadas por el
fabricante
En su pgina web este fabricante enumera las ventajas del uso de estas
jeringas: reduccin de residuos, mayor cumplimiento por parte del paciente, facilidad
de uso y comodidad para los profesionales de la salud y los usuarios finales; es ms
rpido de usar en situaciones de emergencia y se reduce el riesgo de los errores de
identificacin y errores en la dosis, adems es ms fcil evitar la contaminacin de la
preparacin medicamentosa. Dispone de diferentes tipos de jeringas precargadas:
BD Readyfill
Figura n26: Imagen de una jeringa tipo BD Readyfill
- 136
138 -
Comentario: Amplia informacin sobre los productos disponibles, adems

cumplen la USP y la Farmacopea Japonesa.
FABRICANTE V
Fabrica jeringas y cartuchos de diferentes tipos y tamaos, certificados por la
FDA, EMA y otras regulaciones internacionales. Los envases y las operaciones de
llenado cumplen con las directrices GMP y las normas de EE.UU., Europa y Japn. En
el ao 1990 introducen en el mercado la jeringa precargada dual-chamber, una
solucin para la administracin de los medicamentos inestables que necesitan ser
conservados durante un largo periodo de tiempo.
-
Dual-chamber system
Ofrece un sistema de doble cmara para lquidos y medicamentos liofilizados

que requieren mezclarse inmediatamente antes de la aplicacin (Figura n27 y Figura
n28). El diseo de doble cmara permite diferentes ingredientes y disolventes, para
ser precargada y almacenar por separado, a continuacin, se mezcla fcilmente y se
administra segn sea necesario.
Figura n27: Imagen de la jeringuilla Dual- Chamber

fabricante
proporcionada por el
Figura n28: Imagen del cartucho Dual- Chamber proporcionado por el

fabricante
Comentario: Buenas garantas de calidad al tomarse como referencia las

especificaciones propuestas por la FDA y la EMA. En su pgina web se presentan las
caractersticas de los envases que fabrican y son de fcil acceso.
FABRICANTE GBG
A partir del tubo de vidrio elaboran jeringas precargadas, cartuchos, viales y
ampollas. Producen tubo de vidrio borosilicatado de la mxima calidad hidroltica tanto
incoloros como mbar. En la Tabla n33 se indica la composicin.
139 - 137
Tabla n33: Composicin qumica del tubo de vidrio, principales componentes

expresados en % en peso
SiO2
B2O3
Al2O3
Na2O + K2O
CaO + MgO
BaO
Fe2O3
TiO2
CeO2
Gx-S1 Flint
73
12
7
9
1
-
Gx-S1 mbar
70
10
6
8
1
2
1
3
-
Gx-S1 Cerium
73
11
6
9
1
1
Gx-33
80
13
3
4
< 0,1
-
En la Tabla n34 se exponen las propiedades fsicas de los distintos vidrios que
emplea este fabricante en la elaboracin de sus envases y en la Tabla n35 sus
propiedades hidrolticas.
Tabla n34: Propiedades fsicas del tubo de vidrio
Expansin trmica
0-300C (X10)
Punto
de
reblandecimiento
(C)
Punto de recocido
(C)
Tensin (C)
Densidad (g/cm3)
USP
arsnico
extrable (ppm)
Gx-S1 Flint
52
Gx-S1 mbar
53
Gx-S1 Cerium
61
Gx-33
32
780
765
740
825
560
545
565
565
525
2,34
<0.01
515
2,38
<0,01
530
2,41
<0,01
515
2,23
<0,01
Tabla n35: Propiedades hidrolticas del tubo de vidrio
USP
EP
JP
ISO 720
Gx-S1 Flint
Tipo I
Tipo I
Tipo I
Clase HGA1
Gx-S1 mbar
Tipo I
Tipo I
Tipo I
Clase HGA1
Gx-S1 Cerium
Tipo I
Tipo I
Tipo I
Clase HGA1
Gx-33
Tipo I
Tipo I
Tipo I
Clase HGA1
Proporcionan jeringas precargadas de alta calidad compatible con los

estndares comunes de calidad de la industria farmaceutica. Entre las especialidades
de esta empresa se encuentran las jeringas de vidrio estriles registradas bajo la
marca comercial RTF (Ready-to-fill).
La informacin disponible en la pgina web de este fabricante es bastante
extensa, se proporcionan fotografas de los envases disponibles con un esquema
- 140
138 -
donde se detallan las dimensiones y una descripcin de sus caractersticas de calidad

tal y como vemos en la Figura n29.
Figura n29:Caractersticas de las jeringuillas RTF
Se especifica que se emplea vidrio tipo I segn las principales farmacopeas en

la fabricacin de sus envases. Las tintas empleadas no contienen metales pesados y
se ofrece la opcin de poder someterse a tratamiento con sulfato amnico para
mejorar sus propiedades. Esterilizacin con oxido de etileno.
Siliconizacin de las jeringas precargadas
Se realizan determinados procesos para asegurar la compatibilidad del material
de envasado con la sustancia activa que alberga en su interior, manteniendo la
estabilidad y previniendo su prdida de eficacia. Esta empresa ofrece un efectivo
recubrimiento interno para cumplir estos requisitos, como es el depsito de una fina
capa de aceite de silicona que contribuye a estabilizar algunos medicamentos
biotecnolgicos.
Figura n30: Tratamiento trmico de siliconizacin para jeringas precargadas.
- 139
141 -
Tratamiento con sulfato amnico

En el material de vidrio usado (tipo I) el principal factor que afecta la estabilidad
es la alcalinidad. Como muchos medicamentos en solucin no se pueden mantener
mucho tiempo estables bajo esas condiciones tpicas de los envases de vidrio, solo se
deben acondicionar como liofilizados en viales de vidrio. Esta empresa ha desarrollado
un tratamiento especfico (tratamiento con sulfato amnico) para mitigar este problema
con el uso de una composicin especial de vidrio con bajo contenido en lcali,
ofreciendo un significativo avance en la estabilidad de medicamentos sensibles al pH.
Figura n31: Tratamiento con sulfato amnico para jeringas precargadas
Tambin fabrican cartuchos para diversos usos farmaceuticos con una

capacidad ente 1 y 10 ml (Figura n32). Realizan una inspeccin visual para detectar
los errores cosmticos. Se realizan cartuchos de vidrio tipo I incoloros y de color
mbar destinados a sistemas de plumas, autoinyectores, insulinas y cartuchos
dentales. Se puede realizar el tratamiento con sulfato de amonio para aumentar la
calidad del vidrio y su procesabilidad.
Figura n32 : Especificaciones que cumplen los cartuchos de este fabricante
mostradas en su pagina web
- 142
140 -
Este fabricante tambin describe y propone dos tratamientos a los que se

pueden someter las jeringuillas para mejorar su calidad: tratamiento trmico de
siliconizacin para jeringas precargadas y tratamiento con sulfato amnico.
Por otra parte se fabrican viales farmacuticos, de diagnstico y viales

especiales (Figura n33). Se elaboran con vidrio tipo I, II y III. Se ofrece de forma
opcional viales siliconizados o que hayan sido sometidos a tratamiento con sulfato
amnico.
Figura n33: Imagen de los viales de vidrio proporcionada por el fabricante.
Respecto a las ampollas fabricadas indican que cumplen las especificaciones

descritas en EP/USP/JP. Presentan formas diferentes, pueden ser rectas, tipo embudo
o ampollas cerradas (ISO tipo B, C y D) y formas especiales personalizadas (Figura n
34). Tambin disponen de varios sistemas de apertura: OPC (one point cut), CBR
(colour break ring) y score ring.
Figura n34: Imagen de las ampollas de vidrio proporcionada por el fabricante
Comentario: Las especificaciones de las jeringas precargadas cumplen la

Farmacopea Europea, USP y Farmacopea Japonesa, adems se da la opcin de
poder someter a los envases a diversos tratamientos para mejorar sus propiedades.
Amplia informacin en su pgina web sobre los distintos tipos y tamaos de envases
que fabrican, con sus consiguientes propiedades, para poder acceder al que mejor se
adapte a las necesidades.
- 141
143 -
FABRICANTE SS
Comercializan jeringuillas de vidrio utilizadas como material de
acondicionamiento de vacunas, heparinas y otras preparaciones medicamentosas,
incluidos muchos de los nuevos medicamentos biotecnolgicos. Presentan 3 tipos de
jeringuillas diferentes (Figura n35) y en la pgina web se describen sus caractersticas
y forma de uso. En alguna de ellas se especifica que el embolo retrocede una vez que
se ha administrado la dosis, lo que aumenta la seguridad en la administracin. Otra de
las jeringuillas permite que se acoplen distintas agujas segn el paciente, sea adulto o
nio, o el tipo de aplicacin (intramuscular, subcutnea).
Figura n35: Imgenes de las jeringas proporcionadas por este fabricante
Comentario: Se hace mucho hincapi en ofrecer seguridad al paciente y

comodidad para su uso. Se resalta que se proporciona una excepcional proteccin al
medicamento.
FABRICANTE WPS
Fabrican componentes de las jeringas precargadas manteniendo la calidad y
seguridad de los medicamentos envasados. No contienen caucho natural y cumplen la
normativa de las principales farmacopeas. Incluyen un certificado de anlisis con los
resultados de los ensayos para detectar los posibles elementos del envase que
pueden migrar hacia las preparaciones medicamentosas que alberga y su posible
toxicidad. Proponen tcnicas microscpicas para poder detectar la posible
delaminacin en los envases de vidrio.
Aplican un recubrimiento al material de acondicionamiento que acta como
barrera, la pelcula de Flurotec proporciona una barrera eficaz para evitar
interacciones envase-medicamento, e imparte lubricidad, no siendo necesario por
tanto emplear aceite de silicona para realzar la funcionalidad del sistema de la
jeringuilla. El aceite de silicona usado en jeringuillas puede producir agregacin de la
protena y producir inmunogeneticidad. Los mbolos cumplen con la ISO 11040.
Comentario: La pelcula de Flurotec empleada por este fabricante ayuda a
minimizar las posibles interacciones envase-medicamento. Hace referencia al
cumplimiento de las farmacopeas para establecer la calidad de sus envases.
- 142
144 -
FABRICANTE UMSL
Es una empresa australiana, con centros de produccin en EE.UU., Australia y
China. Esta empresa mantiene un sistema de gestin de calidad que est certificado
para las correctas prcticas de fabricacin internacional (GMP) y el estndar ISO
13485 para el diseo, desarrollo, produccin y distribucin de jeringas estriles (Figura
n36). Es un fabricante de jeringas precargadas y autoinyectores. La capacidad para el
operador para controlar la velocidad de retraccin automtica de la aguja dentro de
una jeringa de seguridad completamente integrada es la clave de la ventaja de estos
productos. Este sistema de seguridad est diseado para eliminar prcticamente el
riesgo de adquirir infeccin de transmisin sangunea como el VIH o la hepatitis C a
travs de los posibles modos de transmisin, tales como heridas por las jeringuilla.
Figura n36: Imagen de jeringas proporcionadas por el fabricante
Hace referencia a la compatibilidad de la jeringa con medicamentos, como las

vacunas, e indica la ausencia de tungsteno, sustancia susceptible de producir
problemas de interaccin con el medicamento, tal y como se ampliar en el Captulo
IV.
Comentario: La informacin proporcionada en su pgina web es muy amplia y
de fcil acceso indicando las caractersticas concretas de cada producto e incluso
folletos donde indica la forma correcta de uso por parte del usuario.
PROVEEDOR A
La informacin fue proporcionada directamente por el proveedor. Disponen de
viales de vidrio topacio con tapn metlico de aluminio natural y tapn de goma de
bromobutilo. Las propiedades ms importantes y mtodos de ensayo para envases de
vidrio farmacutico se reflejan en farmacopeas (RFE, USP, Farmacopea Japonesa) y
standards de la ISO (ISO 719, ISO 720, ISO 4802).
Comentario: Proporciona viales de vidrio topacio pero no se especifica la clase

hidrolitica para saber qu tipos de preparados podemos acondicionar, sin embargo si
que especifica que el tapn es de goma de bromobutilo.
- 145
143 -
PROVEEDOR ECF
Empresa dedicada a la comercializacin de envases de vidrio, plstico y
componentes para los mismos. Proporcionan envases a laboratorios farmacuticos,
homeopticos y cosmticos, adems de proporcionar envases para acondicionar
formulas magistrales. Tienen implantada una sala limpia, donde sern tratados los
diferentes tipos de conjuntos cuentagotas as como cualquier otro tipo de tapn o
envase que precise su manipulacin. Certificado ISO 9001. Disponen de envases de
vidrio tipo I, II y III transparente o topacio (Figura n37).
Figura n37: Imgenes de envases de vidrio proporcionados por el proveedor.
Comentario: Es muy verstil al disponer de viales de vidrio tipo I, II y III y vidrio

topacio, con lo cual ser mucho ms fcil adecuarlos a nuestras necesidades.
PROVEEDOR G
Distribuidor a nivel nacional e internacional de materias primas cosmticas y
farmacuticas, envases de vidrio y plstico, productos qumicos, reactivos, material de
laboratorio, fabricacin propia de cosmticos, fabricacin propia de complementos
alimentarios y fabricacin a terceros de cosmtica, con la mxima calidad y seguridad,
siempre acorde a las normativas vigentes.
Cumple con el Real Decreto 2259/1994 que regula los almacenes
farmacuticos de distribucin al por mayor de medicamentos de uso humano,
productos sanitarios y material de acondicionamiento. Se adjunta boletn de anlisis al
envo. Certifican que todos los envases de vidrio cumplen la Directiva de la UE sobre
envases y embalajes en lo que respecta a niveles de concentracin de metales
pesados. Los envases de vidrio cumplen con la Farmacopea Europea y la USP en
cuanto a transmisin de la luz y la hidrlisis, as como los requerimientos de la UE
sobre materiales en contacto con alimentos. Especifican que los datos expresados en
el boletn de anlisis, reproducen los facilitados por el proveedor y/o los obtenidos en
- 146
144 -
su laboratorio de control, sin que en ningn caso eximan de los controles exigidos en
cada sector.
Comentario: Informacin muy escueta, lo nico que certifican es que los
envases cumplen lo establecido en la Farmacopea Europea.
LABORATORIO APh
Los tubos de vidrio han sido fabricados bajo la aplicacin consecuente de un
sistema de garanta de calidad, conforme con la norma ISO 9001 y corresponden a las
condiciones tcnicas de suministro para tubos de vidrio especial para la fabricacin de
envases primarios farmacuticos. Los tipos de tubos de vidrio borosilicato cumplen las
exigencias de la USP para tipo de vidrio I, as como con las estipuladas en la
Farmacopea Europea, Farmacopea Japonesa, DAB 2001 (Farmacopea Alemana).
Diversos anlisis en envases fabricados a partir de este vidrio han demostrado que la
cesin de arsnico se encuentra considerablemente por debajo del valor lmite.
El frasco mbar cumple con su composicin las condiciones necesarias para la
garanta de la proteccin a la luz (Farmacopea Europea, DAB 2001 y USP) en los
envases con espesores de pared conforme a la norma ISO 9187 o bien ISO 8362 y
tratamiento trmico correcto de los tubos de vidrio.
Los contenidos en metales pesados como el plomo, cadmio, mercurio y cromo
hexavalente estn por debajo de 100 ppm y son considerablemente inferiores a los
valores lmite de las ordenanzas de EE.UU. y de los pases de la Unin Europea
(artculo 11 de la directiva 94/62/CE).
-
Datos qumicos a valorar
Los principales componentes (peso aprox. en %) son: SiO2, B2O3, Al2O3, Fe2O3,
Na2O, K2O, BaO, CaO, MgO, TiO2, MnO2.
Clase de resistencia al agua segn ISO 719.
Clase de resistencia a los cidos segn DIN 12 116 e ISO 1776.
Clase de resistencia a los lcalis segn ISO 695.
Comentario: Utiliza envases de vidrio tipo I y tipo III para distintos usos, tanto
para preparaciones parenterales, pulverizaciones nasales, soluciones de uso cutneo,
etc. La informacin disponible es muy extensa y muy completa: ensayos realizados,
datos fsicos, datos qumicos, composicin, etc. Se toman como referencia varias
farmacopeas (Farmacopea Europea, USP, Japonesa) y distintas normas (ISO, DIN),
demostrando gran preocupacin respecto a la calidad de los envases empleados para
acondicionar sus especialidades.
- 145
147 -
LABORATORIO AS
Dispone de 11 centros de investigacin y 30 centros de produccin en 20
pases (uno de ellos en Espaa). Cuenta con un amplio vademcum para cubrir las
necesidades de los pacientes.
Emplea viales de vidrio para acondicionar sus especialidades. El vial se ha
realizado a partir de tubo de vidrio borosilicatado tipo I segn la Farmacopea Europea.
El tapn de caucho bromobutilo empleado normalmente para productos parenterales,
cumple con la Farmacopea Europea tipo I y no contiene ltex natural. Los cierres son
lavados y siliconados. El aceite de silicona cumple con los requerimientos de la
Farmacopea Europea, el aceite de silicona se emplea como lubricante. Los viales se
disponen en cartn que les proporcionar proteccin frente a la luz. En la Tabla n36
se establecen los ensayos llevados a cabo por el laboratorio una vez que recibe los
envases.
Tabla n36: Ensayos realizados por el laboratorio
Ensayo
Criterio de aceptacin
Procedimiento analtico
Identidad del artculo
Viales incoloros para inyeccin

fabricados en tubo de vidrio
borosilicatado.
Inspeccin visual
Identidad del material
Cumple los requisitos para los

envases de vidrio tipo I acorde
con la Farmacopea Europea
Dimetro interior del cuello
Resistencia hidroltica acorde

con la Farmacopea Europea
Dimensiones
Medicin
Comentario: Exclusivamente se hace referencia al vial de vidrio con tapn de

caucho bromobutilo, comprueba que los envases adquiridos al fabricante o proveedor
cumplen la Farmacopea Europea.
LABORATORIO GR
Investigan, desarrollan, fabrican y comercializan hemoderivados, productos
para terapia intravenosa, nutricin enteral, sistemas de diagnstico y material mdico.
Como material de acondicionamiento para sus especialidades emplean vidrio tipo II,
bolsas de PVC y bolsas de polipropileno.
Este laboratorio de medicamentos inyectables comprueba la compatibilidad del
medicamento con el material del envase (PVC, vidrio, etc) basndose en lo
establecido en Handbook on injectable drugs 10 th Edicin. Lawrence A. Trissel. El
- 146
148 -
laboratorio proporciona informacin experimental, sobre interacciones de ciertos

principios activos con el envase: indican la posible sorcin de medicamentos como el
fluoruracilo, insulina, interferon alfa 2-B y urocinasa en los envases de vidrio.
Comentario: Es de los pocos laboratorios que hace referencia a la
compatibilidad del medicamento con el envase y adems nos hace llegar informacin
experimental muy til, sobre interacciones de ciertos principios activos con el envase.
LABORATORIO P
Este laboratorio utiliza ampollas y viales de vidrio tipo I para acondicionar sus
especialidades. En la Tabla n37 se establecen los ensayos llevados a cabo por el
laboratorio una vez que recibe los envases.
Tabla n37: Ensayos realizados por el laboratorio P
Anlisis
Materiales
Unidades de expresin de las

especificaciones
Descripcin fsica
Todos los materiales
Cumple / No cumple
Resistencia hidroltica
Vidrio Tipo I
Cumple/ No cumple requerimientos

USP / Ph. Eur
Comentario: Especifica que emplea ampollas de vidrio tipo I, mientras que

para los frascos que albergan otro tipo de formas farmacuticas que necesitan cumplir
unos requisitos menos exigentes se usara vidrio tipo III. Los ensayos se limitan a
realizar una descripcin fsica y la prueba de resistencia hidroltica.
A continuacin se reflejan en unas tablas (Tabla n38 y n39), a modo de
resumen, el tipo de vidrio empleado como material de acondicionamiento de
medicamentos, por los fabricantes, proveedores y laboratorios consultados, adems
de los ensayos realizados e informacin adicional que proporcionan y pueda ser til
para evaluar la calidad e idoneidad de estos envases a la hora de acondicionar
preparaciones medicamentosas.
- 147
149 -
Tabla n38: Envases de vidrio para formas lquidas orales o tpicas

FABRICANTE / PROVEEDOR /
LABORATORIO
TIPO DE VIDRIO
ENSAYOS/ CARACTERISTICAS
FABRICANTE GBG
Vidrio tipo I, II y III
Farmacopea Europea y USP
PROVEEDOR A
No se define
Solo describe fsicamente

envase disponible
el
PROVEEDOR F
No se define

envase disponible
Cumple RFE
el
el
No se define
PROVEEDOR CO
PROVEEDOR V
No se define

envase disponible
PROVEEDOR RA
No se define
Se indica la capacidad, material

de la rosca, dimensiones, altura,
material del envase y color
PROVEEDOR VI
No se define
Peso, dimetro, altura
PROVEEDOR G
LABORATORIO APh
No se define
Vidrio farmacutico tipo III de
color topacio. Tapn de rosca
de polipropileno para
soluciones de uso cutneo
DIN 18 Y 20
Los ensayos y controles de
calidad se describen ms
detalladamente en los envases de
vidrio para uso parenteral.
LABORATORIO P
Vidrio tipo III
No descripcin fsica del frasco
LABORATORIO PG
Vidrio tipo III destinado a - Plan de muestreo, nivel: MILSTD

albergar formas farmacuticas 105D, normal
que no son para uso -Peso especfico
parenteral.
-Resistencia
a
traccin
longitudinal: UNE-EN527.3
-Resistencia
a
traccin
transversal: UNE-EN527.3
-Resistencia
choque
baja
temperatura: UNE-53069
-Test de termoconformado:
IT804.17
-Temperatura Vicat: UNE 53118
-Estabilidad dimensional
-Espesor nominal
-Ancho nominal
-Transmisin de la luz: conforme a
EP 3.2.1. y USP <661>
-Resistencia
hidroltica
en
superficie: conforme a EP 3.2.1.
- 148
150 -
Tabla n39: Envases de vidrio para formas parenterales

LABORATORIO
FABRICANTE AP
TIPO DE VIDRIO
ENSAYOS / CARACTERSTICAS
Fabrican ampollas, viales y

jeringas con vidrio de tipo I y
tipo III
Cumple RFE, USP y JP
FABRICANTE JM
Vidrio de silicato de sodio tipo

III, con un bajo contenido
alcalino
Cumple RFE y USP resistencia

hidroltica media
Acondicionamiento de: inyectables
no acuosos y en polvo; tambin
medicamentos de uso no
parenteral
Esterilizan con calor seco
El pigmento topacio responde a
los lmites de transmisin de la luz
establecidos por las farmacopeas.
Se describe la composicin de los
envases de vidrio
FABRICANTE NV
Vidrio clase hidroltica I
Cumple RFE
No proporciona ficha tcnica
Mquinas
de
produccin
equipadas de cmara fotogrfica y
software para detectar posibles
errores.
FABRICANTE T
No se define el tipo de
resistencia hidroltica
Control de Resistencia hidroltica

Test de carga vertical
Control de tensiones residuales de
los viales mediante polarmetro
Cumple ISO 8362-1:2003
ISO 9002
Norma MIL-STD-105E
FABRICANTE BDM
Cumple
USP
y
JP
Bajo nivel de migraciones y
excelentes
propiedades
de
barrera. Libre de ltex
FABRICANTE V
Certificados por la FDA, EMA y

otras regulaciones internacionales.
- 149
151 -
Puede ser esterilizado por

irradiacin con rayos gamma
mediante la introduccin de xido
de cerio en su composicin
evitando as su decoloracin

LABORATORIO
TIPO DE VIDRIO
FABRICANTE GBG
Vidrio tipo I
Composicin qumica
Propiedades fsicas
Propiedades hidrolticas: FE, USP,
JP, ISO 720.
Tratamiento
trmico
de
siliconizacin
para
jeringas
precargadas
Tratamiento con sulfato amnico
FABRICANTE SS
Jeringa permite que se acoplen

distintas agujas segn el paciente,
sea adulto o nio, o el tipo de
aplicacin
FABRICANTE WPS
Los mbolos cumplen con la ISO

11040. Recubrimiento del material
de acondicionamiento, FluroTec
para evitar interacciones envasemedicamento, e imparte lubricidad
FABRICANTE UMSL
Certificada en ISO 13485.

Posibilidad de controlar la
velocidad de retraccin
PROVEEDOR A
Cumple RFE, USP y JP

ISO
719,
720
y
4802
Viales de vidrio topacio con tapn
metlico de aluminio y tapn de
goma de bromobutilo.
PROVEEDOR ECF
Vidrio tipo I, II, III y vidrio

topacio
Certificado ISO 9001
PROVEEDOR G
Cumple FE y USP
Requerimientos de la UE sobre
materiales en contacto con
alimentos
Directiva de la UE sobre envases y
embalajes en lo que respecta a
niveles de concentracin de
metales pesados.
- 150
152 -

LABORATORIO
TIPO DE VIDRIO
LABORATORIO APh
Vidrio tipo I y tipo III
Cumple FE, USP y JP

Espesor de pared: ISO 9187, ISO
8362 y tratamiento trmico
Cesin de arsnico inferior al valor
lmite
Proteccin de la luz: FE, DAD 2001
y USP 25
Resistencia al agua: segn ISO
719
Resistencia a los cidos: DIN
12116 e ISO 1776
Resistencia a los lcalis: ISO 695
Espesores de pared: ISO 9187 o
bien ISO 8362
Contenido en metales pesados:
Directiva Europea 94/62/CE
ISO 9001.
Principales componentes (peso
aprox. en %): SiO2, B2O3, Al2O3,
Fe2O3, Na2O, K2O, BaO, CaO,
MgO, TiO2, MnO2.
LABORATORIO AS
Vidrio tipo I
Cumple RFE
Identidad del artculo: Inspeccin
visual
Identidad del material: RFE.
Dimensiones: Dimetro interior del
cuello.
Tapn de caucho bromobutilo
El aceite de silicona cumple RFE.
Viales con tapa de aluminio
LABORATORIO GR
Vidrio tipo II
Cumple RFE
Compatibilidad con el
medicamento: segn Handbook
on injectable drugs 10 th Edicin.
Lawrence A. Trissel
LABORATORIO P
Vidrio tipo I
Vidrio tipo III
Resistencia hidroltica: Cumple

RFE y USP
Descripcin fsica
153 - 151
ENVASES DE PLSTICO
FABRICANTE AP
Seleccionan los polmeros plsticos para la elaboracin de los envases
teniendo en cuenta la proteccin de los productos que van a albergar, la
compatibilidad qumica, la apariencia, la economa, tasa de transmisin de humedad,
pigmentacin, transmisin de la luz o la transmisin de oxgeno, as como las
exigencias reglamentarias. Todos los plsticos empleados cumplen la normativa
establecida para contacto con alimentos. Los pigmentos se ajustan a la normativa
europea y de EE.UU. en cuanto al contenido de metales pesados. Fabrican envases
de: polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de alta densidad (HDPE),
polipropileno (PP), polietilentereftalato (PET), copolister de polietilentereftalato glicol
(PETG), poliestireno (PS), policarbonato (PC), copolmero de olefina cclica (COC),
nylon 6, naftalato de polietileno (PEN). En la Tabla n40 el fabricante expone las
caractersticas que presentan los plsticos que ellos elaboran.
- 152
154 -
Tabla n40: Caractersticas generales de plsticos proporcionados por el

fabricante
Caractersticas
PE
PP
PVC
PET
PS
PC
Ligero de peso
Claridad
Dureza
Adsorcin de agua
Permeabilidad al vapor de
agua
Permeabilidad al CO2
Permeabilidad al O2
Resistencia a cidos
Resistencia a lcalis
Resistencia a aceites
Resistencia a solventes
Resistencia a la humedad
Resistencia a la luz
Resistencia al calor
(llenado en caliente)
Resistencia al fro
PE: Polietileno, PP: Polipropileno, PVC: Cloruro de polivinilo, PET: Polietilentereftalato, PS: Poliestireno, PC:
Policarbonato. *Es una generalizacin, hay muchas formas y espesores y varios copolmeros y aditivos posibles.
Cuanto ms bajo es el nmero mejor ser la propiedad. 1= excelente, 9= pobre.
- 153
155 -
En la Tabla n41 el fabricante expone otras propiedades que presentan los

plsticos con los que trabaja.
Tabla n41: Propiedades de los plsticos proporcionadas por el fabricante A-P
LDPE
HDPE
PP
PS
PET
PETG
PC
COC
Nylon
PEN
Temperatura
mxima que
soporta (C)
80
120
135
70
60
Transparencia
transl
transl
transl
transp
claro
transp
transp
transp
transl
transp
Autoclave
No
No
Si
No
No
No
Si
Si**
Si**
Si
Gas
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Calor seco
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Radiacin
Si
Si
No
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Desinfectantes
Si
Si
Si
No
Si
Si
No
Si
Si
Si
Flexibilidad
Flex
Semi
Rigid
Rigid
Semi
Rigid
Rigid
Rigid
Semi
Rigid
Esterilizacin
**Algunos grados especficos resisten suficientemente al calor para esterilizarse en autoclave (calor hmedo).
LDPE: Polietileno de baja densidad, HDPE: Polietileno de alta densidad, PP: Polipropileno, PS: Poliestireno, PET:
Polietilentereftalato, PETG: Copolister de polietilentereftalato glicol, PC: Policarbonato, COC: Copolmero de
ciclooleofina, PEN: Etileno de poli naftalato.
La esterilizacin depende del grosor de envases y tapas, porque hay muchos

grados de resinas y mtodos de proceso, la informacin anterior se debe usar slo
como gua general. Este fabricante tambin indica el modo de esterilizacin de los
plsticos:
Oxido de etileno: Su toxicidad hace que el gobierno regule la manipulacin por
parte de los trabajadores. La mayora de los plsticos se pueden esterilizar por este
sistema. Se coloca el envase vaco en una cmara, se evacua el aire y se introduce
humedad para asegurar que los microorganismos no estn secos (los
microorganismos secos son resistentes a la esterilizacin por oxido de etileno). La
presin en el interior de la cmara se mantiene ms baja que fuera para que el gas no
se vierta. Despus de la exposicin, la cmara se purga con filtros de aire estril para
eliminar el EtO residual. El EtO se introduce dentro de la cmara y sube la temperatura
por encima de 60C (140C). El tiempo de exposicin es de 4 a 24 horas dependiendo
de la mercanca. Este mtodo se emplea cuando no es posible usar temperatura o
156 - 154
presin. Los productos esterilizados con este procedimiento deben ser puestos en
cuarentena durante 14 das para asegurar la ausencia de EtO residual.
Autoclave: Puede esterilizarse el envase lleno o vaco. El efecto de la
temperatura y la humedad mata los microorganismos. Se realizan ciclos de 121C a 15
psig durante 20 minutos; es necesario tomar precauciones al restaurar la presin
atmosfrica para evitar daar los envases.
Envase vaco: Polipropileno (PP) y policarbonato (PC) tienen una suficiente
resistencia al calor para ser esterilizado en autoclave.
Envase lleno: Se llama esterilizacin terminal, la temperatura del autoclave
debe ser 121C (250F) como mnimo. Esterilizar envases llenos y precintados es
difcil.
Radiacin: Exposicin a radiacin ionizante, que es letal para los
microorganismos. Dos formas de usar la radiacin: Cobalto 60 (gamma radiacin) OR
que tiene un alto poder penetrante y E-emisin (alta energa de electrones).
Normalmente los envases vacos son expuestos a radiacin gamma ionizante
de alta energa de una fuente de Cobalto 60, en recintos especiales a temperatura
ambiente. La dosis habitual es de 2,5 Mrads (Megarads).
Tpicamente, los materiales termoplsticos que se pueden esterilizar por rayos
beta y gamma sin problemas son: Polietileno de baja densidad, polietileno de alta
densidad (los que contienen fosfatos estabilizantes pueden ponerse amarillos),
polietileno tereftalato, poliestireno, policarbonato, nylon.
Los materiales termosellados y materiales de caucho que se pueden esterilizar
por rayos beta y gamma sin problemas son: Fenol formaldehdo, urea formaldehdo,
caucho natural, caucho nitrilo. Pueden producirse problemas con la esterilizacin del
PVC y fluoropolmeros (tefln, etc).
En la Tabla n42 se expone el polmero plstico junto con las formas posibles
de realizar su esterilizacin.
- 155
157 -
Tabla n42: Esterilizacin de polmeros plsticos recomendado por el fabricante

POLMERO
OXIDO DE
ETILENO
AUTOCLAVE
RADIACIN
Gamma
Beta
Polietileno: baja
densidad, alta densidad
Olefinas cclicas
copolmeros
Si*
No
Si
Si
Si
Si**
Si
Si
Polipropileno
Si
Si
Si**
Si**
Policarbonato
Si
Si
Si
Si
Polietileno tereftalato
Si
No
Si
Si
Polietileno naftalato
Si
Dudoso***
Si
Si
Poliestireno
Si
No
Si
Si
Nylon
Si
Si*
Si
Cloruro de polivinilo
Si
No
No
No
Poliacrilnitrilo
Si
No
Limitado****
Limitado****
Polisulfona
Si
Si
Si
Si
*Se pueden necesitar unos grados especiales dependiendo de la aplicacin del envase. **Se necesita grados
especficos. ***Son significativos el mtodo de procesado y el propsito. ****Lmite de exposicin. Amarillos.
Comentario: Este fabricante en su pgina web hace una amplia descripcin de

los tipos de plstico que utiliza para fabricar envases, indicando sus caractersticas
generales ofreciendo una comparativa entre ellos interesante. Tambin se exponen las
tcnicas de esterilizacin de los plsticos aconsejando la ms idnea para cada tipo
de plstico, sin embargo no describe en concreto los envases que proporciona,
controles de calidad realizados, o normas a seguir.
FABRICANTE BG
Proporciona envases de plstico y vidrio de alta calidad para productos
farmacuticos, perfumes, cosmticos y alimentos. Este fabricante usa el polietileno de
alta y/o baja densidad, para la elaboracin de botes, tapas y accesorios. Los envases
tienen cierres con evidencia de apertura y el sistema presin y giro en los cierres,
certificado como resistente a nios acorde con la normativa DIN EN 28 317/ISO 8317.
Fabrican envases con goteros para ojos, odos, nariz y otros usos, especialmente
- 156
158 -
interesante para uso oftlmico. El sistema completo (envase, gotero, cierre) admite
autoclave.
Sobre las bases de la certificacin EN DIN 46001 pueden proporcionar la
certificacin del producto bajo la Directiva 93/42/EEC. Todos los empleados tienen el
certificado acorde con la norma DIN EN ISO 9001, DIN EN 46001. El alto desarrollo de
automatizacin permite defecto cero para todas las reas de produccin relevantes.
Comentario: No se hace referencia al tipo de control de calidad realizado a los
envases.
FABRICANTE GE
Lder europeo en envases de plstico para la industria cosmtica y
farmacutica. La fabricacin de envases de PET es la principal actividad del grupo
aunque tambin usan poliolefinas para productos farmacuticos, cosmticos y otros.
Suministra envases estndar o desarrollados especficamente para clientes, pudiendo
cubrir todas las etapas de desarrollo del envase desde su concepcin a su fabricacin
masiva. Fabrican los envases en reas de fabricacin con aire acondicionado,
presurizado y filtrado o bien en zonas de fabricacin instaladas de acuerdo con las
especificaciones de clase 10.000 y 100.000. Dispone de plantas certificadas segn la
norma ISO 9001, ISO 9002 y el personal tiene la certificacin ISO 14000. Cumplen las
normas ASTM, DIN, BS e ISO. En la pgina web se puede acceder al catalogo, los
envases disponibles son muy verstiles. Se ofrece como alternativa distintos tamaos
(hasta 2000ml), distintos tipos de cuello (rosca, rolln, vlvula) y distintos tipos de
materiales (PET, HDPE, PP y PVC entre otros).
Procesos de fabricacin empleados por este fabricante: Inyeccin soplado
biorientado: 2 etapas, inyeccin/soplado (pequeos envases, colirios), extrusin/
soplado (limitado en el mercado farmacutico debido a la limpieza deficiente del
envase).
Esterilizacin: Puede ser necesaria la esterilizacin previa al envasado (sin
etiquetas, tapones u otros aadidos). Algunos de los procedimientos que emplean son:
autoclave, oxido de etileno y radiacin.
Usan colorantes homologados para uso alimentario, con los que se obtienen
envases tipo transparente u opaco, que conservan el brillo caracterstico, adems se
emplean aditivos para productos que deben ser protegidos de la luz.
Con la Tabla n43, el fabricante plasma el comportamiento de los envases
plsticos de uso ms habitual, frente a ciertas sustancias.
- 157
159 -
Tabla n43: Comportamiento de los plsticos frente a ciertas sustancias

XLPE
HDPE
LDPE
PC
PET
PMMA
PP
PS
PUR
PVC
TP
Alcoholes
alifticos
Aldehdos
Bases
teres
Hidrocarburos
alifticos
Hidrocarburos
aromticos
Hidrocarburos
halogenados
Cetonas
Agentes
oxidantes
fuertes
Ac. diluidos o
dbiles
Ac. fuertes y
concentrados
* 30 das de constante exposicin sin causar daos, * pequeos daos despus de 30 das de
constante exposicin, * algunos efectos despus de 7 das de constante exposicin,
* no recomendado para uso continuo, daos inmediatos.
Siglas empleadas: HDPE: Polietileno de alta densidad, LDPE: Polietileno baja densidad, PC:
Policarbonato, PET: Polietilentereftalato, PMMA: Metacrilato, PP: Polipropileno, PPCO:
Polipropileno copolimero, PS: Poliestireno, PUR: Poliuretano, PVC: Cloruro de polivinilo, TPE:
Elastmero termoplstico, XLPE: Polietileno de alta densidad fibra cruzada
Este fabricante tambin proporciona otra tabla (Tabla n44) donde se presenta
la resistencia de los envases PET a ciertas sustancias.
160 - 158
Tabla n44: Grado de resistencia del PET a los distintos agentes qumicos
segn el fabricante
Agente
Concentracin
Resistencia
2-Etoxietanol
100%
buena
2-Metoxietanol
100%
normal
Ac. Benzoico
Slido
buena
Ac. Ctrico
10%
buena
Ac. Clorhdrico
10% aq.
buena
Ac. Clorhdrico
conc.
pobre
Ac. Esterico
Slido
buena
Ac. Frmico
3% aq
buena
Ac. Frmico
30 % aq.
buena
Ac. Frmico
90%
pobre
Ac. MaIeico
50 % aq.
buena
Ac. Ntrico
10 % aq.
buena
Ac. Ntrico
40%
pobre
Ac. Olico
100%
buena
Ac. Oxlico
solucin
buena
Ac. Propinico
100%
pobre
Ac. Saliclico
Slido
buena
Ac. Sulfrico
50 % aq.
buena
Ac. Sulfrico
conc.
pobre
Ac. Tartrico
Slido
buena
Ac. Actico
60%
buena
Ac. Actico
Glacial
normal
- 161
159 -

Agente
Concentracin
Resistencia
Ac. Bromhdrico
50 % aq.
Buena
Ac. Crmico
Sol.Plating
pobre
Ac. Fluorhdrico
Conc.
pobre
Ac. Maleico
25% aq.
buena
Aceite de Oliva
100%
buena
Aceite de parafina
100%
buena
Aceite lubricante
100%
buena
Aceite mineral
100%
buena
Aceite de ricino
100%
buena
Aceites vegetales
100%
buena
Acetato sdico
40 % aq.
buena
Acetona
100%
pobre
Ac-Tricloroactico
100%
pobre
Alcanfor
Slido
buena
Alcohol etilico
100%
buena
Alcohol isoproplico
100%
buena
Alcohol-diacetona
100%
buena
Amilacetato
100%
normal
Amonio
10 % aq.
pobre
Anilina
100%
pobre
Antraquinona
Slido
buena
Azufre
Slido
buena
Benceno
100%
pobre
Bencilalcohol
100%
pobre
- 160
162 -

Agente
Concentracin
Resistencia
Bicarbonato sdico
Slido
buena
Bisulfito sdico
40 % aq.
buena
Borato sdico
Slido
buena
Bromuro de potasio
Slido
buena
Bromuro sdico
Slido
buena
Butano
100%
buena
Butilacetato
100%
pobre
Butilalcohol
100%
buena
Butil-estearato
100%
buena
Butil-lactato
100%
buena
Carbonato sdico
Anhidro
buena
Carbonato sdico
15 % aq.
buena
Cetil-alcohol
Slido
buena
Cianuro de potasio
Slido
buena
Cianuro sdico
Slido
buena
Ciclohexano
100%
buena
Ciclohexanol
100%
buena
Ctronellol
100%
buena
Clclohexanona
100%
pobre
Cloral-hidrato
Slido
pobre
Clorobenceno
100%
pobre
Cloroformo
100%
pobre
Cloruro de amonio
Slido
buena
Cloruro de bario
Slido
buena
163 - 161

Agente
Concentracin
Resistencia
Cloruro de calcio
10%
Buena
Cloruro de zinc
Slido
buena
Cloruro de magnesio
sol.aq.
buena
Cloruro de mercurio
100%
buena
Cloruro de metileno
100%
pobre
Cloruro de potasio
10%
buena
Cloruro sdico
10 % aq.
buena
Cromato de potasio
Slido
buena
Detergentes
25%
buena
Dialquilftalato
100%
buena
Dibromuro de etileno
100%
pobre
Dibutilftalato
100%
buena
Dicloruro de etileno
100%
pobre
Dicromato potsico
Slido
buena
Dietil-eter
100%
buena
Difeniletanol
100%
normal
Dimetilformamida
100%
Pobre
Dinonilftalato
100%
buena
Dioctilftalato
100%
buena
Dioxano
100%
pobre
Dipenteno
100%
buena
Dispersin de urea
Urea/Glicerol/agua 1:1:1
buena
Eter de petroleo
100%
buena
Etilacetato
100%
pobre
- 164
162 -

Agente
Concentracin
Resistencia
Etilbenceno
100%
normal
Etildigol
100%
buena
Etilen-cIorohidrina
100%
pobre.
Eugenol
100%
pobre
Fenol
100%
pobre
Formaldehido
40 %.
buena
Fosfato de sodio
Slido
buena
Geraniol
100%
buena
Glicerina
100%
buena
Heptano
100%
buena
Hexano
100%
buena
Hidroquinona
Slido
buena
Hidrxido de potasio
1 % aq.
pobre
Hidrxido sdico
1 % aq.
buena
Linalol
100%
buena
Metanol
100%
buena
Metilalcohol
100%
buena
Metilciclohexanol
100%
buena
Metiletilcetona
100%
pobre
Nitrato frrico
slido
buena
Nitrito sdico
Slido
buena
Nitrobenceno
100%
pobre
n-Octano
100%
Buena
- 163
165 -

Agente
Concentracin
Resistencia
Parafina
100%
buena
Permanganato de potasio
Slido
normal
Perxido de hidrgeno
30%
buena
Persulfato de amonio
slido
buena
Pineno
100%
buena
Propilalcohol
100%
buena
Propilenglicol
100%
buena
Queroseno
100%
buena
Salicilato de metilo
100%
normal
Sulfato de aluminio
Slido
buena
Sulfato de amonio
Slido
buena
Sulfato de cobre
Slido
buena
Sulfato sdico
Slido
buena
Sulfuro de carbono
100%
buena
Tetracloruro de carbono
100%
buena
Tetrahidrofurano
100%
pobre
Tiosulfato sdico
Slido
Buena
Tolueno
100%
buena
Tricloroetileno
100%
pobre
Trietanolamina
100%
pobre
Vaselina
100%
buena
Xileno
100 %
buena
LEYENDA: BUENA: buena resistencia, no produce deterioro de las propiedades fsicas ni decolora. NORMAL:
puede dar lugar decoloracin pero no se deterioran sus propiedades fsicas. POBRE: no satisfactorio, deterioro de
propiedades fsicas-ataques qumicos
166 - 164
Incompatibilidades del PE segn el fabricante

Si no lleva aditivo anti-cracking puede ser cuarteado por algunos detergentes.
Incompatibilidades del PP segn el fabricante
-
Aceites (en general)

Acetona
cido clorhdrico 36%
cido fosfrico
cido ntrico
Agua oxigenada
Alcohol benclico
Carbono tetracloruro
Cloroformo
Dimetilacetamida
Dimetilformamida
Dimetilsulfxido
Esencias (en general)
ter etlico
Fenol
Metilo nicotinato
Metilo salicilato
Metilpirrolidona
Oleorresina de capsicum
Perfumes (en general)
Plata nitrato
Retinol: hidrosoluble, oleoso, palmitato
Sodio hidrxido
Tolueno
Yodo resublimado
Vitamina E acetato, 50% hidrosoluble
Vitamina F ster glicerido, hidrosoluble
Xileno
Aceite de linaza
Aceite de oliva
cido brico
cido tricloroactico
Alcohol etlico
Alcohol isoproplico
Alcohol metlico
Amoniaco
Formol 40%
Glicerina
Etilenglicol
Sodio cloruro
Vaselina filante
Vaselina lquida
- 165
167 -
Este fabricante tambin proporciona informacin acerca de la decoracin de

envases:
Serigrafa: Proceso industrial destinado al decorado de envases terminados. Su
capacidad de depsito de tinta es muy superior a la de otras tcnicas de impresin,
logrando reas muy vistosas y textos con una alta definicin sobre superficies tanto
lisas como rugosas. Se adapta a formas de desarrollo de todo tipo: planas, redondas,
cnicas, cncavas o convexas y la maquinaria de impresin es muy verstil.
Termograbado: Denominado Termoimpresin o Hot- Stamping, es un proceso
de aplicaciones tcnicas por calor y fundamentalmente de colores metalizados y de
otros efectos sobre superficies lisas o con relieve. Es un proceso lento y muy costoso
en relacin a otros procesos de impresin directa. Junto con la impresin directa de
serigrafa completan una magnfica decoracin de envases plsticos.
Tampografa: Esta tcnica tiene una aplicacin muy importante en la impresin
de objetos pequeos con formas muy complejas: relieves, desniveles y oquedades.
Respecto al etiquetado proponen el uso del Sleever, pelcula plstica retrctil
que con una sencilla tcnica, y comunicndole un ligero calentamiento queda
perfectamente adherida al envase. El sistema permite un etiquetado sin adhesivos.
Comentario: La informacin proporcionada en su pgina web es bastante

completa, se describe el proceso de fabricacin de los envases, formas de
esterilizacin de los plsticos, informacin sobre decoracin y etiquetado de envases y
una lista muy interesante sobre el comportamiento de ciertas sustancias en contacto
con plsticos. Esta informacin facilita la eleccin del material y tecnologa ms
adecuados para las necesidades concretas del envasado de un determinado
medicamento, aunque no ofrece un catlogo con sus productos.
FABRICANTE JM
En todas las fichas tcnicas de los envases disponibles aparece la siguiente
leyenda: Los envases han sido fabricados atendiendo las exigencias establecidas por
la Real Farmacopea Espaola y con objeto de minimizar los efectos sobre partculas,
impurezas y/o defectos estticos, para ser listos para su uso.
Proceso de fabricacin de envases: Preparado para ser usado con las tcnicas
de soplado convencionales utilizando temperaturas de fusin entre 170 C y 200 C.
Polmeros plsticos que emplea este fabricante en la fabricacin de envases:
- LDPE 150E: Demuestra una buena combinacin de procesabilidad y rigidez.
Puede ser reciclado y cumple con el reglamento 177.1520 de la FDA y con la mayora
del reglamento europeo aplicable a materias plsticas destinadas al contacto con
alimentos.
- 168
166 -
- HDPE 35060E: Presenta una elevada resistencia al impacto y a las fisuras. Es

especialmente idneo para la produccin de botellas. El material cumple con los
requerimientos que se aplican para el uso de materiales polmeros destinados a entrar
en contacto con los alimentos y para la industria farmacutica y mdica.
- HDPE Lupolen 5621 D: Material que cumple con las normas de la CEE en
cuanto al uso de materiales polmeros destinados a entrar en contacto con los
alimentos, migracin de determinados elementos, contenidos de Pb, Cd, Cr-VI y Hg ,
aditivos, etc. En la fabricacin del producto no se emplea, ni como ingrediente ni como
aditivo, sustancias peligrosas para el ozono de los grupos I a V del Reglamento 584/91
de la CEE.
- Borealis PP RB307MO: Copolmero adecuado para la fabricacin de envases
por soplado. Presenta una muy buena transparencia, brillo y alta temperatura de
distorsin al calor. No contiene componentes peligrosos en concentraciones que
deban tenerse en cuenta segn las directivas de la CE. No es peligroso para el medio
ambiente.
- PVC: Los componentes del PVC topacio estn contemplados en los Anexos II
y III de la Directiva Europea 2002/72/EC del 6 de Agosto de 2002 que recoge los
monmeros y aditivos admitidos en materias plsticas destinadas a contacto
alimentario. Igualmente todos los componentes, se encuentran contemplados en los
captulos FDA 21 CFR178 CFR175 para artculos destinados a contacto alimentario.
Por ltimo, los componentes de los compuestos mencionados estn contemplados en
el captulo 3.1.11 de la RFE.
- PET: PET de viscosidad alta, transparente, apto para extrusin de films y
especialmente diseado para procesos de inyeccin soplado de 2 etapas.
Por otra parte, la tapa de HDPE cumple los valores establecidos segn las
normas ASTM D1238 /ASTM D792. La tapa de PP cumple los valores establecidos por
la norma ISO 1133.
Respecto al obturador, es de LDPE preparado para ser usado con las tcnicas
de soplado convencionales utilizando temperaturas de fusin entre 170 C y 200 C.
Cumple con el reglamento 177.1520 de la FDA y con la mayora del reglamento
Europeo aplicable al contacto con alimentos. Cumple las especificaciones establecidas
por la EN 29002.
Tambin se hace referencia a los pigmentos empleados, diferencindose un
pigmento blanco preparado en forma de granulado cilndrico que permite una
dosificacin exacta y una buena distribucin del color en el producto final adems de
una mxima dispersabilidad y solidez; un pigmento verde con excelente solidez a la
luz, mxima resistencia a la migracin, respetuoso con el medio ambiente al estar
exento de Cd y metales pesados, adems de ser apto para envases de uso
alimentario; y por ltimo un pigmento Ncar PE 49603 apto para envases alimentarios.
En los certificados de anlisis de los envases proporcionados por este
fabricante aparece la siguiente leyenda: Esta fabricacin ha superado todos los
- 167
169 -
controles internos de calidad establecidos por el propio fabricante. Los datos

expresados en este certificado de anlisis, reproducen los facilitados por nuestro
proveedor y / o los obtenidos en nuestro laboratorio de control, sin que en ningn caso
eximan de los controles exigidos en cada sector.
Comentario: Adems del proceso de fabricacin de envases define de una
forma muy exhaustiva los polmeros empleados incluyendo la reglamentacin que
cumplen: FDA, normas DIN, UNE, normas ASTM. Indica que los materiales plsticos
empleados cumplen la normativa para envasar alimentos, luego se deduce que se
puede usar este fabricante para formas orales tanto lquidas como slidas. Tambin se
describen los pigmentos empleados.
FABRICANTE MHP
Es una empresa inglesa especializada en la produccin y decoracin de
envases y tapones en plstico de alta calidad, fundamentalmente dirigidos al mercado
de la farmacia, cosmtica y perfumera. Ofrece a sus clientes una gran gama de
envases standard, los cuales estn en constante evolucin, poniendo en el mercado
peridicamente nuevos modelos en distintas capacidades y formas. Fabrican envases
en polietileno, polipropileno, PVC y PET realizados por el mtodo de extrusin soplado
y por otra parte las mquinas de inyeccin soplado bi-orientado para la fabricacin de
envases en PET.
Comentario: Solo informacin, muy escueta, del tipo de plsticos empleados y
del proceso de fabricacin.
FABRICANTE N
Compaa portuguesa con representacin en Europa, frica y Amrica, que
fabrica envases plsticos para la industria farmacutica. Respeta la ley portuguesa en
lo que se refiere a la proteccin del medio ambiente.
Dispone de un rea de produccin clase 100.000 permitiendo la produccin de
envases para productos estriles ampliando el campo de soluciones para la industria
farmacutica. Fabrica envases de polietileno y polipropileno por moldeo extrusin o
moldeo inyeccin. Los envases de plstico cumplen los apartados siguientes de la
RFE: 3.1.3. Poliolefinas y 3.1.5. Polietileno y aditivos incorporados a los envases
destinados a la administracin parenteral y oftlmica.
Fabrican adems elementos dosificadores como copas y cucharas. Esta lnea
se emplea para medicamentos lquidos como los jarabes. Se disea exclusivamente
con las materias primas ratificadas en Farmacopea Europea. Proporcionan envases
con distintos utilidades, diferentes tipos de cierre y distintos accesorios que se suelen
fabricar con polietileno.
- 168
170 -
Envases ovalados: Esta lnea est conectada principalmente con la industria

farmacutica y de los cosmticos. Puede ser fabricado con polietileno de alta densidad
o polipropileno y se puede personalizar con muchos colores.
Envases redondos: Esta lnea est conectada principalmente con la industria
farmacutica y de los cosmticos. Puede ser fabricado con polmero incoloro o
coloreado, principalmente en polietileno de alta densidad.
Los envases para comprimidos estn disponibles con evidencia de apertura
que asegure la integridad del producto y, en caso de necesidad, una sustancia
desecante para una proteccin ms alta contra la humedad. Esta lnea se emplea
principalmente para envasar cpsulas. Pueden ser fabricados con polietileno de alta
densidad.
La lnea de goteros est diseada con evidencia de apertura que se puede
combinar con cierres a prueba de nios. Es usada mayoritariamente para gotas ticas
y oftlmicas. Se realizan en polietileno. Pueden tambin proporcionar su produccin en
un flujo laminar clasificado 100.000 (ISO8) y un paquete especfico para la
esterilizacin adicional, por rayos gamma o el xido del etileno.
Comentario: Los envases de plstico cumplen Real Farmacopea Espaola,
dato importante para asegurar la calidad de los envases fabricados. Es interesante, en
caso necesario, tener la opcin de elegir el envase con una sustancia desecante para
acondicionar productos muy higroscpicos o comprimidos efervescentes. Gran
versatilidad de envases en cuanto a utilidades, diferentes tipos de cierre y distintos
accesorios. Adems fabrican elementos dosificadores como copas y cucharas.
FABRICANTE PB
En el amplio campo de la inyeccin de plsticos y su gran variedad de
aplicaciones, esta empresa se ha especializado en los sectores de farmacia,
cosmtica, y alimentacin, donde suministra componentes para el envasado de sus
productos a las principales empresas de los anteriores sectores, satisfaciendo los ms
altos estndares de calidad. La filtracin del aire, la limpieza y cuidado de los
elementos de produccin, as como el tratamiento de las piezas por el personal,
aseguran las exigencias en materia de higiene.
Fabrican sus envases con polipropileno (PP) y poliestireno (PS). Todas las
materias primas y colorantes que se utilizan estn autorizados para uso alimentario.
Las piezas se fabrican mediante inyeccin. En este caso, los envases se utilizan para
medicamentos administrados por va oral, por lo que la fabricacin simplemente se
realiza en una sala cerrada para evitar contaminaciones de tipo fsico.
Las especificaciones de los envases vienen definidas por el cliente. Se
describen en ellas la materia prima, colorante, caractersticas fsicas, ensayos a
realizar, normas de muestreo, condiciones de envo y almacenamiento, etc. En los
boletines de anlisis se reflejan los resultados de los distintos ensayos a que se
someten las piezas. Los estudios de estabilidad los realiza el cliente, al igual que los
171 - 169
estudios de interaccin envase-medicamento y se efectan antes de la homologacin

del envase.
Comentario: Este fabricante solo fabrica envases para albergar medicamentos
administrados por va oral, por tanto se puede considerar que est ms especializado.
La zona de fabricacin no est adecuada para elaborar envases que necesiten unas
condiciones ms estrictas de calidad sobre todo en cuanto a esterilidad. La ventaja es
que el cliente puede definir las especificaciones de los envases segn las necesidades
del medicamento a acondicionar. Podramos decir que es un envase ms
personalizado.
FABRICANTE RP
En Europa distribuyen inhaladores de polvo seco, vlvulas farmacuticas,
envases para acondicionar gotas oftlmicas, sprays nasales, envases de cpsulas,
cierres y envases de comprimidos. La mayora de estos productos son a prueba de
nios pero fciles de usar para los ancianos y adems presentan evidencia de
apertura, su objetivo es proporcionar la mejor fuente de sistemas de cierre
innovadores y protectores de la salud, proporcionando seguridad. Suministran envases
fabricados bajo la tcnica de inyeccin soplado en material de polietileno de alta
densidad, que garantizan una proteccin ptima frente a la humedad que puede
afectar a algunas de preparaciones medicamentosas. Realiza la fabricacin acorde
con las GMP e ISO 9001, en sala gris clase 100.000 sala limpia clase 10.000. DMF
disponibles en toda la gama. Se distinguen varios tipos de envases:
- Envases con tapn precinto: Los tapones son inviolables y llevan incorporado
desecantes para proteger las especialidades farmacuticas ms sensibles. Los frascos
son fabricados con un grosor especial en sus paredes, puesto que la proteccin contra
el vapor y la humedad es directamente proporcional al grosor del material plstico. En
la Tabla n45 se describen las caractersticas de los envases con tapn precinto.
Tabla n45: Envases con tapn precinto
Materia
Materia
Capacidad Dimetro
Desecante
prima del prima del
(ml)
(mm)
(g)
pastillero tapn
Espesor
Base
paredes
altura
del frasco (mm)
(mm)
x
Referencia
PEAD
PP , PEBD
0,6 a 4,2
20
36
1,15
40x 47,45
1599
PEAD
PP, PEBD
0,6 a 4,2
35
36
1,15
45x 55,15
1600
PEAD
PP, PEBD
0,6 a 4,2
50
36
1,15
46x 64,15
1601
PEAD
PP, PEBD
0,6 a 4,2
100
36
1,20
55x 78,85
1645
PEAD
PP, PEBD
0,6 a 4,2
250
36
1,20
67,5x 110
1646
- 170
172 -
- Envases para comprimidos, con tapn a prueba de nios: Esta lnea de

frascos se fabrica con paredes ms finas. Los tapones de la gama cuentan con
sistema "a prueba de nios.
- Envases para comprimidos, con tapn precinto y sistema a prueba de nios:
Cada vez son ms las Autoridades sanitarias de los pases europeos, que exigen el
sistema "a prueba de nios" (CRC, Child- Resistant Closures) (Figura n38).
Figura n38: Envase con tapn a prueba de nios
La gama ms reciente ideada incorpora el sistema a prueba de nios a sus

tapones, que se une a la inviolabilidad y el desecante que ya incorporaba en otra
gama de envases (Figura n39).
Figura n39: Tapn con desecante incorporado
Este fabricante tambin dispone de envases en los que se puede insertar en su

base las etiquetas RFID (Identificacin por radiofrecuencia) de ayuda frente a la
falsificacin del material (Figura n40).
Figura n40: Envase con etiquetas RFID incorporadas
- 173
171 -
Por otra parte es lder europeo en la fabricacin de envases primarios

oftlmicos, comprende los especiales requerimientos del sector farmacutico y fabrica
y suministra sus envases de colirios bajo las ms estrictas condiciones de calidad,
precisin y flexibilidad. Con volmenes que oscilan entre los 5 y los 20 ml, los goteros
integran un sistema de inviolabilidad que asegura la integridad del producto que
contienen. Realiza la fabricacin acorde con las GMP e ISO 9001.
Figura n41: Imgenes de envases de colirios proporcionados por el fabricante
Comentario: Alta calidad durante el proceso de fabricacin que repercutir de

forma positiva en el resultado final. Envases resistentes a nios, con desecantes y
tapones inviolables para asegurar un mejor uso del medicamento que alberga el
envase en su interior.
FABRICANTE SPP
Empresa dedicada a la fabricacin de envases de plstico para la industria
farmacutica con capacidades desde 15ml hasta 3000ml. Cumplen las normas
internacionales de calidad y medio ambiente,
Fabrican envases con un cierre que puede ser fcilmente abierto por personas
que tienen la destreza limitada (Ej: reuma), envases con desecantes, envases a
prueba de nios y envases con evidencia de apertura. Para asegurar un alto grado de
flexibilidad se usan principalmente tres procesos de fabricacin: moldeo por inyeccin,
moldeo por inyeccin soplado, moldeo por soplado.
-Envase D-P: Un envase fcil de llevar incluso en pequeos bolsillos y apto
para envos. Fabricado con polipropileno por moldeo de inyeccin, y bajo unas
condiciones limpias. Evidencia de apertura.
-Envase D-Com: Envase para comprimidos que lleva integrado un
compartimento para los prospectos, por la creciente demanda de informacin para el
consumidor; adems permite una fcil y rpida distincin frente al resto de productos
almacenados. Fabrican envases de polietileno de alta densidad. Envases con
evidencia de apertura. Nuevo cierre para ser fcilmente abierto por personas que
tienen la destreza limitada.
- 174
172 -
- Envase D-S: 16 tamaos diferentes entre 50 y 3000 ml. Envases de

polietileno de alta densidad fabricado en salas limpias, al igual que las tapas
producidas de polietileno de baja densidad con sistema de fcil apertura y disponible
en varios colores. Evidencia de apertura.
- Envase D-MG: Envase realizado en polietileno de alta densidad en salas
limpias al igual que la tapa. 7 tamaos diferentes entre 40 y 275ml. La tapa consiste en
dos partes: una rosca de polietileno de alta densidad y el tapn a rosca del mismo
material, la tapa y el adaptador se ensamblan perfectamente. Cumple con todos los
requisitos que demanda la industria farmacutica. El anillo de sellado, que evidencia la
apertura se coloca al borde de la tapa minimizando los efectos durante el transporte y
la manipulacin en las lneas de envasado; las tapas estn diseadas para permitir el
mejor manejo. Cumple con los requerimientos de la USP para envases hermticos.
- Envase D-Multi: El principal propsito de este envase es facilitar su apertura
para usuarios con necesidades especiales como hospitales, personal de farmacia, que
necesitan un acceso rpido y fcil al contenido, y pacientes con reumatismo y otras
discapacidades que influencian la capacidad de administrarse la medicacin por varios
motivos.
Control de calidad en fabricacin
-
Adems de los controles de calidad rutinarios, se toman muestras cada 24

horas de produccin para garantizar la uniformidad y mxima calidad del
producto.
Los sistemas de calidad estn certificados por la ISO 9001 y se trabaja bajo las
normas GMP. Todos los productos estn registrados en DMF y con la FDA
Certificado que asegura que todas las remesas cumplen las especificaciones.
Auditoras externas regulares y reuniones de calidad mensuales.
Entrenamiento y educacin de los empleados.
Control del producto acorde con las especificaciones del producto incluido el
control en proceso, control final, inspeccin y aprobacin basado en la ISO
2859-1.
Materia prima cumple con la FDA ttulo 21 y BgVV; tambin cumple con todos
los requisitos para metales pesados, residuo no voltil, reflectancia interna
mltiple. La produccin se realiza en salas limpias y bajo condiciones
controladas.
Los envases y tapas cumplen con todas las demandas acordes con la USP
para permeabilidad al vapor de agua y transmisin de la luz.
Todos los productos se fabrican con materiales que cumplen la directiva de
plsticos en contacto con alimentos.
Comentario: Adems de envases a prueba de nios y con evidencia de

apertura, proporcionan un nuevo cierre para ser fcilmente abierto por personas que
tienen la destreza limitada, caso muy comn en personas con reuma o prkinson,
facilitando as el cumplimiento teraputico. Por las caractersticas mostradas, los
envases parecen adecuados para acondicionar lquidos al cumplir el ensayo de
hermeticidad segn la USP. La garanta de calidad de los envases proporcionados es
- 173
175 -
notable, se percibe mucho inters en este tema al realizar peridicamente reuniones

de calidad y auditorias.
FABRICANTE TE
Empresa colombiana que fabrica para la industria farmacutica, cosmtica y
alimenticia. Mediante la tcnica de soplado producen diferentes tipos de envases
plsticos, entre 60 c.c y 5000 c.c, con materiales como polietileno de alta y baja
densidad, PP, PVC y PET. A travs del proceso de inyeccin obtienen la produccin
de tapas, mangos y otros tipos de cuerpos slidos. Usando equipos de extrusin
producen la pelcula tubular de PVC entre 25 mm y 130 mm Las tres tcnicas
anteriores se complementan con el proceso de impresin screen.
La obtencin del certificado ISO 9002 por parte del ICONTEC como organismo
de mayor reconocimiento a nivel mundial, al igual que la aplicacin permanente de las
Normas de Buenas Prcticas de Manufactura, muestran el compromiso total del
personal, procesos y productos, siendo la mayor garanta de confianza. Ofrece un
completo surtido de envases genricos que no requieren un diseo especfico, pero
que pueden personalizarse con etiqueta o impresos.
Comentario: No proporciona informacin especfica de los envases
disponibles, simplemente se dice el proceso de fabricacin y el tipo de polmero
plstico empleado.
PROVEEDOR A
Dispone de 2 lneas de tarros que se diferencian en el polmero empleado en
su fabricacin y dentro de cada lnea est la posibilidad de elegir distintos colores:
blanco, gris, rosa, azul. La primera lnea, son tarros de plstico de poliestireno (PS),
con cinturilla y tapa de poliestireno que lleva incorporado un obturador de polietileno
(PE). La segunda lnea, son frascos de plstico traslcido de polietileno de alta
densidad (PEHD), con tapn de polipropileno (disponible en varios colores). Incorpora
en cada frasco un obturador de polietileno (PE). Los datos que ofrece el proveedor
sobre estos envases se presenta en la Tabla n46.
Tabla n46: Datos de los envases proporcionados por el proveedor.
Referencia
Modelo
Capacidad (ml)
Peso
aprox.(g)
Altura
(mm)
Ancho
(mm)
Tapa
(mm)
Boca
(mm)
Unid
Caja
Informacin remitida por el proveedor en cuanto a incompatibilidades de los

plsticos con ciertos productos qumicos:
- Incompatibilidades del PET:
Este material no es apto para los siguientes productos:
- 174
176 -

Acetona
cido actico glacial
cido clorhdrico 35%
cido ntrico 40 B
cido pcrico
cido sulfrico 66 B
Agua oxigenada
Alcohol benclico
Amoniaco 22 Be
Cloroformo
Dimetilacetamida
Dimetilformamida
Dimetilsulfxido
ter etlico
Etilo acetato
Etilo oleato
Eusolex (varios tipos)
Metilo nicotinato
Metilo salicilato
Metilpirrolidona
Neo-Heliopan (varios tipos)
Oleorresina capsicum
Parsol (varios tipos)
Sodio hipoclorito
Tolueno
Yodo resublimado
Vegetol oleoso (varios tipos)
Vitamina E acetato 50% hidrosoluble
Vitamina F ster glicrido hidrosoluble
Xantinol nicotinato
Xileno
Este material es apto para los siguientes productos:

-
Agua
Alcohol etlico (extractos fluidos, tinturas, etc.)
Alcohol isoproplico
Alcohol metlico
Carbono tetracloruro
Etilenglicol
Glicerina
Heptano
Hexano
- 177
175 -
Manuronato monometiltrisilanol
Polietilenglicol 400
Propilenglicol (extractos gliclicos)
Texapon (varios tipos)
Vaselina lquida
- Incompatibilidades del PE (polietileno): No se conocen incompatibilidades para este

material. Si no lleva aditivo anti-cracking puede ser cuarteado por algunos
detergentes.
- Incompatibilidades del vidrio: No disponen de ningn producto en catlogo
incompatible con el vidrio.
- Incompatibilidades del PP (polipropileno):
-

Acetona
cido clorhdrico 36%
cido fosfrico
cido ntrico
Agua oxigenada
Alcohol benclico
Carbono tetracoruro
Cloroformo
Dimetilacetamida
Dimetilformamida
Dimetilsulfxido
ter etlico
ter petrleo
Etilo acetato
Etilo oleato
Fenol
Eusolex (varios tipos)
Metilo nicotinato
Metilo salicilato
Metilpirrolidona
Neo-Heliopan (varios tipos)
Oleorresina de capsicum
Parsol (varios tipos)
Plata nitrato
Sodio hidrxido
Tolueno
Yodo resublimado
Vegetol oleoso (varios tipos)
- 176
178 -
Vitamina E: acetato, 50% hidrosoluble

Vitamina F: ster glicerido, hidrosoluble
Xantinol nicotinato
Xileno
Aceite de linaza
Aceite de oliva
cido brico
cido tricloroactico
Agua destilada
Alcohol etlico
Alcohol isoproplico
Alcohol metlico
Amoniaco
Formol 40%
Glicerina
Etilenglicol
Sodio cloruro
Vaselina filante
Vaselina lquida
Comentario: Describe uno a uno los envases que tiene disponibles,

normalmente son tarros de polietileno o poliestireno e indican sus caractersticas
fsicas como la capacidad, altura, ancho, tapa y boca. Aunque no especifica para qu
tipo de productos est aconsejado usar estos envases, si nos detalla los productos
que pueden entrar en contacto con ellos. En caso de seleccionar este proveedor
habra que cerciorarse, si es para lquidos, las caractersticas de hermeticidad frente a
los lquidos y si es para formas slidas, la permeabilidad frente a gases. Adems el
proveedor nos proporciona, previa peticin telefnica, una interesante informacin
experimental de incompatibilidades de los plsticos con ciertos productos qumicos.
PROVEEDOR CO
Este proveedor dispone de envases de plstico que aparecen en catalogo con
el siguiente nombre: tarro precinto, tarro blanco frmula, frasco talquera, frasco sport
100ml blanco, frasco plstico minoxidil, frasco plstico BP, frasco PET topacio
cuentagotas, frasco PET topacio.
Comentario: En la pgina web se tiene acceso al catalogo de envases pero las
especificaciones no se pueden ver hasta que no introducimos el nmero de lote o de
anlisis del envase con lo cual hasta que no se adquiere el envase no sabemos sus
caractersticas y no tenemos la opcin de comparar y decidir el ms adecuado para el
uso al que va destinado.
179 - 177
PROVEEDOR ECF
Proporcionan frascos PET, envases de polietileno de alta densidad y tapas a
presin o rosca de polipropileno. Certificado ISO 9001.
Comentario: Informacin muy escueta. No hay suficiente informacin que
asegure la calidad de los productos con los que trabaja. Pasara a ser un proveedor
alternativo.
PROVEEDOR F
Este proveedor dispone de:
-Frascos de PET (tereftalato de polietileno) topacio con tapn precinto de
polipropileno, tapn cuentagotas o tapn obturador.
-Frasco cilndrico blanco de polietileno de alta densidad + polietileno de baja
densidad con tapn vaporizador.
- Frasco ergonmico de polipropileno traslcido con tapn con bomba
dosificadora.
- Frasco topacio o traslcido de polipropileno con tapn cuentagotas precinto.
- Frasco blanco de polietileno de alta densidad y tapn spray, tapn de rosca o
con tapn dosificador.
- Frasco blanco o traslcido de polietileno de alta densidad / polipropileno con
tapn pulsador blanco, tapn dosificador blanco, tapn bisagra blanco o con tapn
espolvoreador.
- Frasco cilndrico topacio o blanco de PVC con tapn aplicador blanco, tapn
vaporizador o a rosca.
- Tarro blanco de PVC con tapn blanco.
En la informacin proporcionada por el proveedor, se describen las
caractersticas de tres tipos diferentes de envases, a su vez cada tipo puede estar
compuesto por materias primas y colorantes de distintos fabricantes (descritas con
unas siglas y un nmero correspondiente al fabricante/cdigo), con lo cual se
describen las especificaciones de cada una de ellas.
1. Envase SJ: Envases de polipropileno (tres tipos de materias primas SJ1, SJ2 y
SJ3) y agente colorante White.
180 - 178
1.1. Materia prima SJ1

- Cumple con los requisitos exigidos a los artculos o componentes de artculos
destinados a estar en contacto con alimentos.
En Espaa: Real Decreto 1125 de 30.04.1982 (B.O.E. del Estado n133, de
04.06.1982); Resoluciones del Ministerio de Sanidad de 04.11.1982 (B.O.E. n282 de
24.11.1982); Orden del Ministerio de Sanidad de 03.07.1985 (B.O.E. n166 de
12.07.1985); Real Decreto 1042/1997 de 27.06.1997 (B.O.E. n173 de 21.07.1997);
Texto corregido en B.O.E. n 238 de 04.10.1997.
En la Unin Europea: Directiva europea 2002/72/EEC y su transposicin a
leyes nacionales; en lo referente al global de las migraciones: acorde con las
Directivas 82/711/EEC (y sus enmiendas 93/8/ECC y 97/48/EEC), 85/572/EEC,
89/109/EEC y 90/128/EEC, el total de los lmites de migracin se establece en un valor
mximo de 10 mg/dm2 o 60 mg/kg (Directiva 90/128/ECC. Artculo 2).
- Declaracin de metales pesados: Este producto cumple con la Directiva
Europea 94/62/EC con respecto al contenido lmite de metales pesados porque la
concentracin total de cadmio, mercurio, plomo y cromo es inferior a 100ppm (w/w). y
tambin confirman que cumple con los requerimientos de la Colition of the
Northeasterm Govenors (CONEG. USA)
- Declaracin del uso de ciertos derivados epoxy: El 2,2-bis-(4-hidroxifenil)
propano bis (2,2-epoxipropil eter (BADGE), bis (hydroxyphenyl) metano, bis (2,3epoxypropyl) eteres (BFDGE) y novolac glicidil eteres (NOGE) listados en el
Artculo 1 de la Directiva Europea 2002/16/EC no son usados como aditivos (como se
define en la Directiva Europea 95/3/EC, anexo 3).
- Declaracin del ozono: Los productos estn elaborados con sustancias que
no alteran la capa de ozono. Cumplen con el Protocolo de Montreal sobre sustancias
que degradan la capa de ozono.
- Declaracin de encefalopata bovina espongiforme (BSE): Se recibe una
indicacin de los suministradores de aditivos usados en sus productos mencionando la
ausencia de cualquier sustancia de origen animal. Por ello aseguran que sus
productos estn libres de los riesgos especficos de los materiales.
- Renuncias: Ninguna modificacin del producto garantizado por una adicin o
cualquier otro producto. Alguna modificacin perjudicial del producto garantizado
resultado de un proceso del producto. Un uso inadecuado y/o almacenamiento del
material y/o del producto final.
El certificado es vlido por un ao, cuando caduca se hace llegar uno nuevo. En
caso de cambios durante ese periodo tambin se remitir un nuevo certificado.
1.2.
Materia prima SJ2.:
- Declaracin de conformidad: El polipropileno empleado cumple con la

Directiva Europea 90/128/EEC y directivas complementarias y ha sido aprobado para
181 - 179
la fabricacin de mercancas y materiales que entran en contacto con alimentos. La

calidad del polipropileno cumple con los requerimientos en cuanto al contenido en
metales pesados acorde con la Directiva Europea 94/62/EC y no contiene sustancias
perjudiciales para el medio ambiente clasificadas en el anexo I de la Directiva Europea
67/548/EEC.
1.3.
Materia prima SJ3:
Certifican que los productos suministrados estn conformes con las siguientes
especificaciones / regulaciones:
En Espaa:
- Real Decreto 1425/88 actualizado por el R.D 1125/82, Real Decreto 2207/94
actualizado por el R.D. 442/2001.
- Resolucin 30787 (4.11.1982) Boletn Oficial del Estado n282 (24.11.1982).
- Los polmeros cumplen con la FDA 21 CFR/177-1520 (oleofin polymers) o
177-1640 (PS) o 177-1340 (EMA) FDA, permiten varios pigmentos y tintas para ser
usados en la coloracin de polmeros en contacto directo con alimentos de acuerdo
con:
a) Pigmentos conforme con el ttulo 21 de las secciones: 175.300 y 178.3297.
b) Los colorantes deben satisfacer bajo condiciones normales los requisitos de
la parte 170.39 (regulacin de sustancias usadas en artculos en contacto
con alimentos). El lmite de migracin es 0,5 ppb o 0,5 g/kg.
c) Pigmentos que no deben migrar y no extraerse basados en los datos de los
ensayos de extraccin con solventes de alimentos. Uso habitual solo
cuando hay evidencia de que no se produce migracin en el envasado final.
- Ensayo de transmisin de la luz: Cumple con el ensayo de la USP. El
resultado es que no existe transmisin de la luz entre 290 y 450nm, al incluir en la
composicin dixido de titanio que es un componente resistente a la luz UV.
- Transmisin de vapor de agua: Ensayo acorde con la monografa de la USP
27 captulo 671. Segn esta farmacopea los envases sometidos a ensayo son
hermticos si no hay ms de 1 de los 10 envases probados que supere los 100 mg por
da por litro de permeabilidad a la humedad, y ninguno exceda de los 200mg por da y
por litro. Los resultados obtenidos demuestran que los envases cumplen con las
especificaciones establecidas por la USP 27 captulo 671 para la permeabilidad al
vapor de agua, por tanto se consideran envases hermticos.
1.4.
Agente colorante White
Cumple con las siguientes regulaciones:

- ASTM 963-96 (CTPA Child Toy Protection Act USA). Contenido mximo de
ciertos metales.
- 180
182 -
- EN 71-3 1994 Part 3- Migracin de ciertos elementos (from toy materials).

Este estndar europeo establece los lmites para metales pesados que son solubles
en cido clorhdrico 0,07 N.
- Directiva Europea de envasado y regulacin CONEG. La Directiva Europea
94/62/EC afecta a los residuos de envases y a los niveles permisibles de metales
pesados en el envasado. El artculo 11 incorpora los lmites de la regulacin
americana CONEG (Coalition of Northeastern Governors). La suma de las
concentraciones de plomo, mercurio, cadmio y cromo no debe exceder de 100ppm
(concentracin total en el color o producto final impreso). Alguna contaminacin con
metales pesados en materias primas es segn la declaracin de los dispensadores,
bastante por debajo de los lmites establecidos en esas regulaciones.
- Ausencia de ftalatos: Declaran que ninguno de estos ftalatos se ha aadido
durante el proceso de fabricacin y por tanto no es de esperar que aparezcan en los
productos: diisononilftalato, di (2-etilhexil)ftalato, dietilftalato, dihexilftalato,
dibutilftalato, diisooctilftalato, diisodecilftalato, di-n-octilftalato, butilbencilftalato,
dimetilftalato, dinonilftalato.
- Ausencia de ltex: Declaran que el producto no contiene las siguientes
sustancias: caucho (ltex o goma seca), ltex sinttico y compuestos qumicos de
goma o caucho.
2. Envase SC White: Envase de polietileno de alta densidad (2 tipos de

materias primas: SC1 y SC2) y el agente colorante White descrito anteriormente. Se
confirma la no presencia de ftalatos.
2.1 Materia prima SC1.
El fabricante garantiza que los materiales cumplen con la normativa para
materiales en contacto con alimentos. Tambin cumple la FDA ttulo 21, edicin 2001,
prrafo 177.1520 prrafo (c) punto 2; 1.
- Declaracin de conformidad: La materia prima cumple los requisitos
establecidos para la materia prima y los ingredientes usados para su fabricacin segn
las monografas de la RFE: 3.1.3. Poliolefinas y 3.1.5. Polietileno con aditivos para
envases de preparaciones parenterales y de uso oftlmico. Los productos arriba
mencionados no contienen ningn material reciclado. Los ensayos especficos de los
documentos mencionados arriba no los llevan a cabo los fabricantes, lo har el
transformador o el usuario. El usuario debe establecer la compatibilidad del artculo
final con los productos con los que estar en contacto.
Las propiedades organolpticas del producto final pueden ser bastante
diferentes al del material de partida suministrado por el fabricante, por ello no
garantizan nada a ese respecto; el usuario de esta materia prima es el que debe
ensayar estas propiedades. No se hacen responsables de los productos cuya
composicin o naturaleza sea modificada durante su manipulacin o procesado
partiendo de la materia prima que es la que est garantizada.
- 181
183 -
Los ensayos de migracin se establecen en 2002/72/EC y varias regulaciones

nacionales, y no los lleva acabo el fabricante; el usuario es el encargado de realizar
estos ensayos. Generalmente los ensayos del producto final establecidos en una
regulacin se hacen bajo responsabilidad del usuario.
3. Envase SC Red: Envase de polietileno de alta densidad (materias primas de

dos tipos: SC1 y SC2 como en el caso anterior) y agente colorante diferente al
anterior, agente colorante Red. Tambin se asegura la ausencia de ftalatos.
3.1 Agente colorante Red
Cumple con las siguientes normativas:
- IX recomendacin de BgW concerniente a los pigmentos (Alemania).
- Resolucin AP (89)1: esta resolucin de la CEE hace referencia a las materias
colorantes en contacto con alimentos.
- Reglamentacin CONEG: Reglamentacin americana referente a envases.
- Norma Jouet EN 71/3: Concerniente a juguetes.
- Directiva 94/62/CEE de envases.
- Decreto 98/638: Aplicacin en el territorio francs de la Directiva 94/62/CEE.
- Directiva 200/53/CE: Concerniente a los componentes para los vehculos.
- Directiva 2002/95/CE: Concerniente a los componentes para los aparatos elctricos.
Por otra parte, este proveedor proporciona tubos blancos de polietileno de alta
densidad con tapn dosificador y tubos blancos de polietileno de baja densidad con
tapn blanco con precinto (Figura n42).
Figura n42: Imagen de los tubos de polietileno proporcionados por el
proveedor
Tambin proporciona tarros de plstico (Figura n43).

Figura n43: Imagen de los tarros de plstico proporcionados por el proveedor
Comentario: Nos facilita por escrito un dosier muy completo de los tipos de
envases que proporcionan con una descripcin minuciosa de los materiales
- 182
184 -
empleados en su fabricacin. Se profundiza en el tipo de normativa que cumplen y se

hace declaracin de metales pesados, declaracin del uso de ciertos derivados epoxy,
ausencia de ftalatos, declaracin de encefalopata bovina espongiforme (BSE); son
datos proporcionados casi exclusivamente por este proveedor. Da sensacin de
dinamismo e inters por mejorar continuamente la calidad de los envases al poner
fecha a la validez del certificado, un ao, diciendo adems que durante ese periodo se
pueden producir cambios y en ese caso tambin se remitir un nuevo certificado, con
lo cual la documentacin nunca estar obsoleta. Demuestran una preocupacin por el
medio ambiente al asegurar que los productos que suministran estn elaborados con
sustancias que no alteran la capa de ozono.
PROVEEDOR G
Certifican que todos los tarros de PP, tapa rosca y precinto cumplen con la ISO
15378;3 2006. Este proveedor tiene disponibles envases de plstico para acondicionar
distintas formas farmacuticas. Los polmeros plsticos empleados son PE, PP, PET y
PS (Figura n44).
Figura n44: Imgenes de envases de plstico proporcionados por el proveedor
- 183
185 -
Continuacin Figura n44
Comentario: Ofrecen informacin sobre el tipo de polmero empleado en la

fabricacin del envase y las caractersticas fsicas, pero no se hace referencia a los
controles realizados.
PROVEEDOR M
Empresa que se dedica a la distribucin de equipamientos para farmacia,
aparatos de laboratorio, equipos de anlisis y envases para frmulas magistrales.
Envases de diversos tamaos fabricados en polipropileno (PP). Este proveedor
proporciona envases para el acondicionamiento de preparaciones semislidas, en la
Tabla n47 se expone el material empleado en cada componente del envase.
- 184
186 -
Tabla n47: Materiales que constituyen los envases que distribuye el proveedor y
los colorantes empleados
ARTCULOS
MATERIAL
COLORANTES
ENVASES
1. Tapn tapa de envase
Polipropileno natural
STANDARD
Blanco
2. Tapa con rosca
Polipropileno natura
Rojo / blanco / verde / azul
3. Carcasa envase
Blanco
4. Embolo
Polipropileno / polietileno
5.Tapa inferior mbolo
Blanco
6. Roscador
Blanco
Aplicador largo
Blanco
Aplicador corto con tapn
Blanco
Acoplador entre envases
Blanco
Inyectores azul, amarillo, rosa
Polietileno natural
Azul, amarillo, rojo
Paleta
Polioximetileno blanco
Ejemplo de certificado de anlisis:

Los envases y accesorios de plstico de este proveedor estn fabricados
exclusivamente con materiales y colorantes bajo las condiciones y especificaciones
que recogidas en la Regulacin sobre artculos de consumo en Alemania (04/10/92)
estn recomendados por la Oficina de Salud Alemana (BGA 1993) para los materiales
en contacto con alimentos.
Fecha 11/05/2011
Envases: 100/140ml
N Lote: 6905/12
Volumen (nom./total) 100/140ml
Art. N 348 Envases por caja: 500 uds
PZN 0702570 Envases por pack: 10 uds
- Sensibilidad a la luz: Conforme
- Contenido de partculas: Conforme
- Consistencia del color: Conforme
- Estanqueidad: Conforme
- Microbiologia: Conforme
- 185
187 -
Fabricado bajo licencia por EGS, D-98544 Zella-Mehlis, certificado DIN EN ISO
9001.
Figura n45: Imgenes del envase de plstico proporcionado por el proveedor
Comentario: Proporciona exclusivamente un tipo de envase de distintos

tamaos y con distintas tapas segn el uso (tapa normal o con un dispositivo para
aplicacin nasal por ejemplo). El plstico empleado para su fabricacin es
polipropileno y suele emplearse para el acondicionamiento de frmulas magistrales o
preparados oficinales de consistencia slida o semislida como los geles, pastas,
pomadas y cremas. La ventaja con los tpicos envases de cremas, tarros de boca
ancha, es que en este caso el contacto con el medio ambiente es menor al disponer
de un pequeo tapn y luego tiene una especie de mbolo para hacer que la
preparacin vaya subiendo por el envase a medida que la necesitamos, evitando la
presencia de aire en el interior y la alteracin en la estabilidad que ello puede
conllevar. En el certificado de anlisis hacen referencia al control microbiolgico, dato
que normalmente no se proporciona.
PROVEEDOR RA
Este proveedor dispone de envases de plstico fabricados principalmente con
polmeros como el polipropileno y polietileno de alta densidad, Los datos
proporcionados por el proveedor son meramente fsicos: ml, rosca, dimensiones,
altura, color y material. Disponen de un tipo de envase denominado Airless muy til
sobre todo cuando queremos acondicionar preparaciones con principios activos que se
oxidan fcilmente.
Comentario: Presenta diferentes tipos de envases para poder adecuarlos a
nuestras necesidades aunque no se indican los controles realizados ni las
especificaciones que cumplen.
- 186
188 -
PROVEEDOR VI
Disponen de envases de plstico fabricados mayoritariamente con PET. Para
los tubos y pildoreros es ms frecuente el uso de HDPE.
- Envase cuentagotas: PET/base roscada HDPE colorante verde 2%, tetina
LDPE colorante verde 2%.
- Envase PET topacio: PET topacio colorante topacio 2%; tapa precinto con
gotero.
- Frasco minoxidil blanco-topacio: PET colorante blanco 2%/ pulverizador o
frasco PP colorante blanco 2% con cnula de PP blanco (Figura n46).
Figura n46: Frasco de minoxidil
- Frasco PET topacio 24/410: PET colorante topacio 2%.

- Talqueras roll-on: Envase PP colorante blanco 2%, tapa PP o envase HDPE y
bola de PP blanco (Figura n47).
Figura n47: Talqueras roll-on
- Tubos Turia plstico boca ancha: HDPE blanco, tapa PP blanco 2% (Figura n
48).
Figura n48: Tubos de plstico
- 189
187 -
- Valona plstico: Envase HDPE, obturador: LDPE, tapa PP colorante blanco 2%.
- Pildorero plstico: Envase HDPE colorante blanco, tapa PP blanco 2% (Figura n
49).
Figura n49: Pildorero.
- Plstico PET EVA con tapa distop: PET cristal + tapa distop.
- Plstico PET EVA con dosificador: PET cristal + tapa dosificadora.
- Plstico PET EVA con tapa distop: PET blanco + tapa distop.
- Plstico PET EVA con dosificador: PET blanco + tapa dosificadora.
- David/Helen 24/410: PET transparente o PET blanco.
- Tarro Dover: Envase PP colorante blanco 2%, tapa PP colorante blanco 2%.
- Tarro Guadiana blanco: Base PS, obturador foan y tapa PS.
- Airless: PTCA plata mate pulverizador: PP blanco.
- Airless Bon: Polipropileno natural o material polipropileno blanco (Figura n50)
Figura n50: Envase Airless
Comentario: Igual que el proveedor anterior.
PROVEEDOR V
Proporcionan envases de plstico topacio, traslcido, para minoxidil, para
metadona, tipo talquera, tarro de plstico blanco, plstico blanco y plstico precinto.
Tubo plstico tapa clic, plstico traslcido, plstico petaca (Figura n51).
- 188
190 -
Figura n51: Fotografas de envases de plstico tipo petaca, tipo talquera y

tarro de plstico topacio
Comentario: No se indica el tipo de polmero plstico empleado en la

fabricacin de los envases ni los controles de calidad llevados a cabo. Slo se
proporcionan datos de las dimensiones y tipo de cierre.
LABORATORIO AS
Emplean para el acondicionamiento de sus especialidades envases de
polietileno blanco con un tapn de rosca a prueba de manipulacin que incluye un
desecante para comprimidos de liberacin prolongada.
Caractersticas del frasco estndar de plstico con rosca:
1. Descripcin
- General:
Frasco fabricado con polietileno de alta densidad.
Mtodo de fabricacin: Moldeo por soplado de inyeccin.
Los frascos se proporcionan con rosca
- Material:
Polietileno de alta densidad, blanco, pigmentado con un concentrado que
contiene dixido de titanio.
El material cumple con los requerimientos aplicables de la FDA y/o BfArM para
envases de alimentos y medicamentos.
El polietileno de alta densidad cumple con la Farmacopea Europea monografa
2.2.1.
-
Bases tcnicas:
Procedimiento de muestreo y control de aceptacin:
Control de atributo ISO 2859 (E)
Control de variable ISO 3951 (E)
2. Requerimientos del producto
- 189
191 -
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
Identidad: Los picos principales de absorcin en un espectro IR

registrado para el polietileno correspondern a los de un espectro de
referencia.
Aspecto: La ausencia de defectos visuales se comprueba mediante
inspeccin visual.
Dimensiones: Dimetro interno, boca es el valor promedio de la
determinacin del dimetro en dos direcciones.
Otros:
Hermeticidad: prdida mxima permitida de humedad para los frascos
almacenados a 30C y 85% HR durante dos semanas con cloruro
clcico y los tapones desecados.
Caractersticas del frasco estndar de plstico con roscas y anillo de seguridad

Es igual que el anterior con alguna salvedad:
1. Descripcin
General: El tapn es proporcionado con roscas y anillo de ruptura para cierre
de seguridad. El diseo permite la fijacin de la cpsula desecante.

Dimensiones: Dimetro externo, dimetro de la brida de sellado, dimetro del
borde de fijacin.
Tapn resistente a nios, estndar, plstico con roscas y anillo de seguridad
1. Descripcin
-
General:
Tapn de plstico fabricado con polipropileno.
Mtodo de fabricacin: Moldeo por inyeccin.
El tapn est formado por dos partes. La parte interna del tapn es
proporcionada con roscas y un anillo de ruptura para cierre de seguridad. La
parte externa est decorada con las instrucciones de apertura.
El diseo permite la fijacin de la cpsula desecante.
Material:
Polipropileno blanco, pigmentado con un concentrado que contiene dixido de
titanio.
Bases tcnicas:
Control de atributo ISO 2859 (E).
Control de variable ISO 3951 (E).
- 190
192 -
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
Identidad: Los picos principales de absorcin en un espectro IR registrado

para el polietileno correspondern a los de un espectro de referencia.
inspeccin visual.
Dimensiones:
Tapn interno:
Dimetro de la brida de sellado.
Dimetro del borde de fijacin.
Tapn externo:
Dimetro externo.
Otros:
Hermeticidad: Prdida mxima permitida de humedad para los frascos
almacenados a 30C y 85% HR durante dos semanas con cloruro
clcico y los tapones desecados.
Cpsula de desecante que contiene gel de slice

1. Descripcin
- General:
Cpsula desecante fabricada de polietileno de baja densidad.
Est formada por tres partes: el tapn de plstico, el desecante (gel de slice) y
un disco de cartn.
Las cpsulas pueden unirse a un tapn de seguridad o a un tapn resistente a
nios.
- Material:
Cpsula desecante fabricada con polietileno de baja densidad color blanco.
Desecante: Gel de slice
- Bases tcnicas:
2.1.
Identidad: Los picos principales de absorcin en un espectro IR registrado
para el polietileno correspondern a los de un espectro de referencia.
2.2.
inspeccin visual.
2.3.
Dimensiones:
Dimetro del anillo de ruptura.
2.4.
Otros:
Peso del gel de slice y contenido en humedad.
174
193- 191
Tapn ensamblado estndar de plstico con roscas, anillo de seguridad y capsula

desecante
1. Descripcin
- General:
Tapn de plstico ensamblado fabricado con polipropileno blanco pigmentado.
Mtodo de fabricacin: Moldeo por inyeccin.
El tapn se proporciona con roscas y un anillo de ruptura para el cierre de
seguridad. El tapn se ensambla con una cpsula de desecante que contiene
gel de slice.
- Material:
- Bases tcnicas:
2.1.
Otros:
Todas las demandas se encuentran en dos especificaciones de
acondicionamiento para el tapn y para la cpsula desecante.
Frascos de polietileno de alta densidad
-
Descripcin: Frascos de polietileno de alta densidad, blancos, con cierres de

polietileno de baja densidad.
Especificaciones de calidad:
Apariencia.
Dimetro interno.
Dimetro externo.
Test de sellado (cierre).
Dimetro externo de la corona.
Altura sin tapn.
Comentario: Segn la informacin proporcionada por este laboratorio parece

darle mucha importancia al cierre o tapas de los envases describiendo detalladamente
varios de ellos: envase con rosca y anillo de seguridad, tapn resistente a nios,
cpsula de desecante que contiene gel de slice, tapn ensamblado estndar de
plstico con rosca, anillo de seguridad y cpsula desecante. Se especifica que para
comprimidos de liberacin prolongada se usa un envase de polietileno blanco con un
tapn de rosca a prueba de manipulacin que incluye un desecante.
194 - 192
LABORATORIO GR
Acondicionan sus especialidades farmacuticas en bolsas de PVC que
cumplen la RFE, apartado de envases para soluciones acuosas para infusin
intravenosa, adems de la USP. Las bolsas de polipropileno cumplen la Farmacopea
Europea apartado de envases y cierres para preparaciones de uso parenteral y
oftlmico.
Este laboratorio de medicamentos inyectables comprueba la compatibilidad del
medicamento con el material del envase (PVC, vidrio, etc) basndose en lo
establecido en Handbook on injectable drugs 10 th Edicin. Lawrence A. Trissel.
Informacin experimental, proporcionada por el laboratorio, sobre interacciones
de ciertos principios activos con el envase:
Sorcin de medicamentos en plsticos (PVC): Aldesleukin (interleucina-2),
amiodarona, calcitriol, carmustina, ciclosporina (extraccin de DEHP en envases de
PVC), clonazepam, clormetiazol, clorpromacina, diazepam, diltiazem, docetaxel (el
excipiente empleado es polisorbato 80 que extrae el DEHP del PVC), droperidol,
etoposido (el excipiente empleado es polisorbato 80 que extrae el DEHP del PVC),
fentanilo, filgastrim (se aconseja aadir albumina al 0,2% para evitar problemas de
sorcin), heparina, insulina (sorcin en PVC, polietileno, poliolefinas, vidrio), interferon
alfa 2-B (se aade albumina para disminuir la adsorcin), isosorbida dinitrato,
lorazepam (en solucin glucosada al 5%, solucin de cloruro sdico 0,9% y
especialmente en Ringer lactato), miconazol, midazolam (cuando pH=7), nitroglicerina
(no adsorcin en vidrio, polietileno o polipropileno), paclitaxel (el excipiente usado,
cremophor, extrae DEHP del PVC), propofol, tacrolimus (se recomienda polietileno,
polipropileno o vidrio), teniposido (el excipiente usado, cremophor, extrae DEHP del
PVC), uroquinasa, warfarina (sorcin acentuada en presencia de glucosa 5% en
solucin).
- Para evitar estos problemas de sorcin se recomienda usar vidrio, polietileno
o polipropileno. Mejor vidrio y poliolefinas.
- Los problemas de sorcin en el PVC se ven favorecidos por el aumento de pH
en el proceso de tamponamiento:
-
pH 7,4 clorpromacina
pH neutro diltiazem
pH 9 alcalino fentanilo
pH 7 midazolam
- Diferente sorcin en glucosada 5%, cloruro sdico 0,9%, con Ringer lactato,
aumenta la prdida en el caso del droperidol.
- Si el excipiente usado es polisorbato 80, extrae cantidades variables de DEHP
del PVC: Etoposido, docetaxel.
- 193
195 -
- Si el excipiente usado es cremophor EL, extrae cantidades variables de DEHP

del PVC: Paclitaxel, teniposido.
- Factores que influyen en la extraccin de DEHP del PVC: Tiempo de
exposicin, superficie de envase, etc.
- Se aconseja aadir albmina para disminuir los procesos de absorcin:
Interferon alfa 2B, filgastrim.
Comentario: Es muy valiosa la informacin experimental que nos proporciona

el laboratorio sobre la posible interaccin de ciertos principios activos al ponerlos en
contacto con el envase de plstico, ofreciendo alternativas para evitar ese problema.
Informacin muy completa.
LABORATORIO P
Algunos ejemplos de los materiales utilizados en sus productos, los cuales
dependen de la forma de presentacin, son los frascos de polipropileno y tapas
fabricadas con cpsulas de aluminio con junta de PVC, polietileno. En la Tabla n48
se exponen los anlisis realizados a estos envases.
Tabla n48: Ejemplos de anlisis, materiales sobre los que se realizan y las
unidades de expresin de sus especificaciones.
Anlisis
Materiales
Unidades de expresin de
las especificaciones
Descripcin fsica
Cumple / No cumple
Espesor
Aluminio, Poliamida, PVC
Micras
Identificacin IR
PVC
Cumple / No cumple
Estiramiento
PVC
Cumple / No cumple
Comentario: No proporciona informacin sobre el tipo de normativa que

cumplen sus envases, no sabemos si cumple Real Farmacopea Espaola, USP o
cualquier otra normativa de reconocido prestigio.
LABORATORIO R
Laboratorio farmacutico espaol de medicamentos genricos, con un amplio
vademcum compuesto por ms de 60 principios activos, que se comercializan en
ms de 150 presentaciones diferentes. Dispone de un mtodo validado en los
procesos de fabricacin de sus medicamentos, atendiendo a las especificaciones
establecidas por la Organizacin Mundial de la Salud en la normas de buena
fabricacin (GMP). Al ser una compaa de genricos, los materiales de
- 194
196 -
acondicionamiento utilizados son ampliamente conocidos en la industria farmacutica.

Siempre se solicita a los proveedores de los envases: Informacin tcnica de los
materiales relativa a su composicin, tabla de especificaciones que deben cumplir,
mtodos de control utilizados y certificados de anlisis. Los proveedores certifican
cumplimiento con RFE y directivas europeas relacionadas con el material de
acondicionamiento: 90/128/EC; 94/62/EC; 94/42/EC; 78/142/EEC; certificados de
aceptacin para uso en contacto con alimentos de la FDA y certificado del contenido
en metales pesados.
Por otro lado, los fabricantes del producto terminado realizan una identificacin
de los envases cuando se recepcionan; los mtodos de control estn incluidos en los
correspondientes procedimientos normalizados de trabajo que son seguidos en el
trabajo diario. Se realiza la correspondiente analtica y se emiten los certificados de
anlisis para comprobar si son aceptables o no. Toda la informacin necesaria debe
ser estudiada en funcin del material de que se trate.
Comentario: A pesar de que se pide mucha informacin a los proveedores y
fabricantes del envase, se realizan controles en la recepcin usando
espectrofotmetro IR. Se tienen establecidas especificaciones de materiales. Mtodos
de control establecidos en procedimientos normalizados de trabajo.
LABORATORIO RO
Comercializa productos especficos para el tratamiento de diversas
enfermedades. El tipo de envases empleado para acondicionar sus especialidades
farmacuticas son botes de polietileno de alta densidad. El colorante usado es oxido
de titanio y las tapas son de polipropileno con cierre resistente a nios. Botes
cuadrados con etiqueta y prospecto tipo mochila.
Identificacin: Se emplea el IR para confirmar el tipo de material que
constituyen los botes. Identificacin de polietileno de alta densidad acorde con la
norma ASTM mtodo D-1505.
Transmisin de la luz: Se emplea el mtodo de ensayo descrito en la Real
Farmacopea Espaola.
Contenido en oxido de titanio 2-4%: USP <661>. Determinacin de oxido de
titanio por cenizas.
Comentario: El laboratorio es reacio a difundir informacin sobre los envases
utilizados para acondicionar sus especialidades, se habla de informacin
confidencial. Se supone que se realizan, entre otras, pruebas de identificacin cuando
llega el envase al laboratorio y los defectos sern establecidos por la central.
- 195
197 -
LABORATORIO S
Este laboratorio adems de especialidades farmacuticas, comercializa
preparados de dermocosmtica, diettica, y fitoterapia. Emplea envases de PET,
polietileno de alta y baja densidad y vidrio como material de acondicionamiento para
las especialidades farmacuticas que elaboran. En la recepcin del material, las
determinaciones que se realizan principalmente son las siguientes:
-
Identificacin del material: Controles usando espectrofotmetro IR.

Control dimensional: Altura, dimetro, dimetro rosca, dimetro obturacin.
Volumen, peso y funcionalidad.
Por otro lado, a nivel de control en proceso, es decir durante la fabricacin de

los medicamentos, se realizan pruebas de estanqueidad.
Comentario: Tambin realizan ensayos al envase una vez que llega al

laboratorio, junto con otras pruebas realizadas durante el proceso de fabricacin.
LABORATORIO P-G
El laboratorio proporciona el siguiente documento representativo de las
pruebas a las que son sometidos los envases proporcionados por el correspondiente
fabricante. Se realiza plan de muestreo, nivel: MILSTD 105D, normal.
Controles realizados a los frascos
- Inspeccin por atributos:
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Plano de boca no acabado

Partculas en el interior del envase, polvo o infundidos
Rebabas o exceso que imposibiliten el capsulado del tapn
Perdidas de dimensiones del envases. Envase fuera de tolerancia
Falta de estanqueidad del envase
Prdida de estabilidad del envase
Color diferente al patrn
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Burbujas o marcas superiores a 2mm2

Hilos en el cuerpo
Zona cristalina de apariencia opaca en paredes del envase 2mm2
Piel de naranja en las paredes del envase
- 196
198 -
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Burbujas o marcas inferiores a 2 mm

Pequeos hilos
- Inspeccin por variables: Peso, altura, dimetro del frasco, altura de la rosca,
dimetro exterior de la boca, volumen, dimetro de la rosca, color.
Boletn de anlisis de las botellas de polietilentereftalato
Color:
Segn especificaciones
Burbujas:
No presenta
Rebabas:
No presenta
Hilos:
No presenta
Dimensiones: Segn especificaciones
Carga vertical: Segn especificaciones
Acetaldehdo: < 50ppm
Controles realizados a los botes empleados para acondicionar las preparaciones

laxantes de las que dispone el laboratorio
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Poros, agujeros que produzca prdida de producto

Capacidad total menor de lo especificado
Material incorrecto
Boca obstruida, dimensin errnea que impida acoplar la tapa
Texto incorrecto, ilegible de forma total o parcial y que perjudique una correcta
identificacin del producto
Nmero de cdigo nacional incorrecto
Suciedad no limpiable
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Inclinaciones en los frascos que puedan interferir en el llenado

Capacidad total incorrecta
Peso fuera de especificaciones
Colores errneos
Paredes abolladas o hundidas que afecten la capacidad o que alteren la
apariencia del frasco
Impresin defectuosa
Acabado irregular
Suciedad, grasa o polvo fcilmente perceptible
- 197
199 -
Defectos menores. NCA 6,5%

CONFORME:
unid. //
Pequeas manchas de tintas o motas
Botes ligeramente sucios
NO CONFORME:
unid.
- Inspeccin por variables: Peso, altura, dimetro exterior, dimetro interior,

capacidad, color, textos.
Controles realizados a las tapas
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Dimetro fuera de lmites

Roturas

CONFORME:
unid.
Gran deformidad de la tapa

Giro defectuoso
Peso fuera de las especificaciones
Color errneo, suciedad, grasa o polvo fcilmente perceptible
Acabado irregular
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Ligera suciedad
- Inspeccin por variables: Peso, dimetro exterior dimetro interior, cierre, giro, color.
Envases de PVC
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Dimensiones incorrectas de la bobina

Producto equivocado
Rugosidades, dobleces, alteraciones, manchas, suciedad
CONFORME:
unid.
//
- 198
200 -
NO CONFORME:
unid.
Tonalidad
Telescopa por arrollamiento irregular o flojo
Ncleo suelto o flojo
Ncleo sobresaliente
Espiras pegadas, canto corte irregular
Sealizacin incorrecta de empalmes
Nmero de bobinas con empalme fuera tolerancia
CONFORME:
unid. //
Rebabas de los bordes de las lminas
NO CONFORME:
unid.
- Inspeccin por variables: Gramaje, espesor, ancho bobina, dimetro bobina, dimetro
mandril, estabilidad dimensional.
Comentario: La informacin proporcionada por este laboratorio se centra
fundamentalmente en el tipo de control que se realiza a los envases, tipo de defectos
valorados.
A continuacin se refleja en una tabla (Tabla n49), un resumen de la
informacin proporcionada por los fabricantes, proveedores y laboratorios consultados.
Se indica el tipo de plstico empleado, los ensayos realizados e informacin adicional
que proporcionan.
- 201
199 -
Tabla n49: Informacin proporcionada por fabricantes, proveedores de

envases de plstico y laboratorios farmacuticos
FABRICANTE / PROVEEDOR
LABORATORIO
TIPO DE PLASTICO
ENSAYOS / CARACTERISTICAS
FABRICANTE AP
Fabrican envases de LDPE, Las resinas empleadas cumplen la

HDPE, PP, PET, PETG, PC, normativa
establecida
para
COC, Nylon 6, PEN
contacto con alimentos. Describe
las caractersticas generales de
los polmeros usados, adems de
la forma de esterilizacin
FABRICANTE BG
Fabrican envases de LDPE,

HDPE
Certificacin del producto sobre

las bases EN DIN 46001. Cierre
resistente a la apertura por parte
de nios
FABRICANTE GE
Fabrican envases PET y de

poliolefinas
Cumplen normas ASTM, DIN, BS

e ISO. Proporciona informacin
del comportamiento de los
plsticos frente a ciertas
sustancias y unas tablas de la
compatibilidad del PET
FABRICANTE JM

HDPE, PP, PVC, PET
Los envases cumplen RFE.

Cumplen la normativa establecida
para contacto con alimentos.
Cumple normas DIN, UNE ASTM
FABRICANTE MHP

HDPE, PP, PVC, PET.
No se describen los ensayos
FABRICANTE N

HDPE, PP
Los envases cumplen RFE.

Proporcionan envases con
evidencia de apertura, tambin
con tapas a prueba de nios.
Adems se podra incorporar una
sustancia desecante al tapn en
caso necesario
FABRICANTE PB
Fabrican envases de PP y PS
Las resinas empleadas cumplen la

normativa
establecida
para
contacto con alimentos. Solo
fabrica
envases
para
medicamentos administrados por
va oral
- 202
200 -

LABORATORIO
FABRICANTE RP
FABRICANTE SPP
TIPO DE PLASTICO
Fabrican envases de
HDPE, el tapn suele ser
de LDPE o PP
Fabricacin acorde con las GMP e ISO

9001. Proporcionan envases con evidencia
de apertura, tambin con tapas a prueba
de nios. Adems se podra incorporar una
sustancia desecante al tapn
Fabrican envases de
HDPE
Cumple USP y directiva de plsticos

en contacto con alimentos. FDA-DMF
tipo III. Envases con un cierre que
puede ser fcilmente abierto por
personas que tienen la destreza
limitada, envases con desecantes, a
prueba de nios y con evidencia de
apertura. Certificado ISO 9001
FABRICANTE TE
Envases de LDPE, HDPE, No se describen los ensayos. ISO 9002

PP, PVC, PET
Buenas Prcticas de Manufactura
PROVEEDOR A
Envases de PS o HDPE No se describen los ensayos. Proporciona

con
obturador
de una lista con las incompatibilidades de
polietileno
algunas sustancias con plsticos
PROVEEDOR CO
Envases PET y otros
No se ha podido encontrar informacin.
PROVEEDOR ECF
Envases PET, HDPE y

tapas de PP.
No se describen. Certificado ISO 9001
PROVEEDOR F
Envases de LDPE, HDPE, Cumple RFE

PP, PVC y PET
Cumplen la normativa establecida para
contacto con alimentos.
Declaracin de metales pesados.
Declaracin del uso de ciertos derivados
epoxy.
Declaracin del ozono.
Declaracin de encefalopata bovina
espongiforme.
Ensayo de transmisin de la luz.
Transmisin de vapor de agua.
Ausencia de ltex.
Ausencia de ftalatos. Se describen todos
los ensayos realizados a la materia prima y
los colorantes empleados
PROVEEDOR G
Envases de PP
- 201
203 -
Informacin ms detallada del proveedor

en el apartado de envases de vidrio

LABORATORIO
TIPO DE PLSTICO
PROVEEDOR M
Envases de PP
PROVEEDOR RA
Polipropileno y polietileno No se definen

de baja densidad
PROVEEDOR VI
PET, PP, HDPE
No se definen. Proporcionan un
envase Airless muy adecuado para
las preparaciones que se alteran por
el contacto con el aire
PROVEEDOR V
No se define
No se define
LABORATORIO AS
Envases de polietileno con

tapn a rosca a prueba de
manipulacin que incluye
un
desecante
para
comprimidos de liberacin
prolongada.
Cumple RFE y la normativa

establecida para contacto con
alimentos. De cada tipo de envase
usado hacen una descripcin
completa y se definen los
requerimientos
LABORATORIO GR
Bolsas de PVC y de Cumple RFE.

polipropileno
Proporciona informacin
experimental sobre interacciones de
ciertas sustancias con el envase
LABORATORIO P
Envases de PP, PVC
Descripcin fsica
Espesor.
Identificacin IR.
Estiramiento. No proporcionan
informacin sobre el tipo de
normativa que cumplen.
LABORATORIO R
Recipientes de plstico
para
comprimidos
efervescentes. No se
especifica el material
Cumple RFE.
Cumplen la normativa establecida
para contacto con alimentos.
Contenido en metales pesados.
Identificacin IR. Mtodos de control
establecidos en Procedimientos
Normalizados de trabajo
- 202
204 -
Especificaciones recogidas en la
regulacin sobre artculos de
consumo en Alemania.
Sensibilidad a la luz.
Contenido de partculas.
Consistencia de color.
Estanqueidad. Microbiologa

LABORATORIO
TIPO DE PLSTICO
LABORATORIO RO
Envases HDPE, tapas de Identificacin IR.

PP y colorante oxido de Transmisin de la luz.
titanio
Contenido en oxido de titanio. Cierre
resistente a manipulacin por nios
LABORATORIO S
Envases PET, HDPE y Identificacin del material.

LDPE
Control dimensional.
Volumen, peso y funcionabilidad
LABORATORIO PG
Envases PET y de PVC
Inspeccin por atributos: defectos

crticos, defectos mayores, defectos
menores. Inspeccin por variables.
El laboratorio proporciona
las
caractersticas que se van a evaluar
LDPE: Polietileno de baja densidad, HDPE: Polietileno de alta densidad, PE: Polietileno, PVC: Policloruro
de vinilo, PP: Polipropileno, PET: Polietilentereftalato, PETG: Polietileno glicol de etileno copolister
modificado, PC: Policarbonato, COC: Copolmero de olefina cclica, PEN: Naftalato de polietileno, PS:
Poliestireno.
- 203
205 -
ELASTMEROS
FABRICANTE EW
Fabricante de cierres elastmeros, ofrece una amplia gama de elastmeros de
formulaciones especficas con propiedades fsicas y qumicas que mejoran la eficacia
del producto final. Muchos de estos productos cumplen con los estndares europeos,
japoneses y de la Farmacopea de Estados Unidos. Tambin fabrican viales de vidrio
borosilicatado de tipo I, empleado para productos lquidos o liofilizados, y algunos
envases de plstico. Este fabricante elabora polmeros bsicos para la formulacin de
elastmeros:
Isopreno sinttico: El equivalente sinttico del caucho natural que deriva de
petro-qumicos.
Butilos y butilos halogenados: Baja posibilidad de producir migraciones, siendo
muy adecuados para formulaciones lquidas, liofilizados en polvo seco y preparaciones
que requieren proteccin frente al oxigeno y la penetracin de la humedad.
Etileno-Propileno-Dieno-Monomeros (EPDM): Para el uso en soluciones
acuosas con alto valor de pH. Dependiendo del mtodo de esterilizacin, EPDM es
usado en productos con un pH de 10 o superior.
Siliconas: Alta calidad, bajo nivel de migraciones. Empleado en casos en que
se requiera resistencia a altas temperaturas o ciclos de esterilizacin.
Nitrilos: Un polielastmero sinttico empleado para el uso con soluciones
oleosas. Los nitrilos tienen una alta resistencia a algunos solventes.
Cauchos naturales: Usado principalmente para contener lquidos acuosos en
un rango de pH entre 4 y 7,5. Su principal ventaja es que es posible para aplicaciones
multidosis.
Elastmeros termoplsticos: Se perforan como los cauchos, no requiere
agentes de vulcanizacin y pueden moldearse con precisin. Las ventajas incluyen la
limpieza y bajas migraciones.
El Santoprene es uno de los cauchos termoplsticos ms utilizados. Se trata
de un material que ha sido sometido por completo a procesos de vulcanizacin. El
procesamiento del Santoprene es prcticamente igual que el de cualquier otro
producto plstico, con la diferencia de que ste no pierde las propiedades de
elasticidad y durabilidad que el caucho original que lo compone. El Santoprene es un
material plstico muy utilizado en zonas con climas extremos, muy clidos o muy fros,
debido a su resistencia y a su larga vida til sin que las condiciones climatolgicas lo
afecten demasiado. El caucho Santoprene cumple con la ISO 10993 y la clase VI de
la USP (United States Pharmacopea). Los productos cumplen los estndares de la
Real Farmacopea Espaola, Farmacopea Japonesa y USP.
- 204
206 -
Comentario: Buena calidad de los elastmeros al cumplir las normas de las

principales farmacopeas y amplia variedad de productos fabricados, lo cual indica que
puede servir para acondicionar formulaciones de diferente naturaleza.
FABRICANTE WPS
El avanzado diseo y tecnologa del elastmero son la clave para fabricar
tapones que garanticen la integridad de los envases y los sistemas de administracin
de preparaciones medicamentosas. Este fabricante emplea la pelcula de barrera
FluroTec que puede ayudar a proteger los frmacos contra la contaminacin al
reducir la interaccin entre el tapn y la preparacin medicamentosa, es una pelcula
de fluorocarbono con una caracterstica nica de baja energa superficial que ayuda a
evitar la aglutinacin de los tapones durante la esterilizacin por autoclave y ayuda a
prevenir que los tapones se adhieran a los estantes de la cmara de liofilizacin. Esta
pelcula de barrera ayuda a reducir el riesgo de prdida de producto por
contaminacin, logra lubricidad sin aceite de silicona, mejora el alineamiento de las
lneas de llenado y protege la vida til de los frmacos envasados. Adems ofrece una
barrera contra los extrables y mejora la integridad del sello, importantes beneficios
para mantener la potencia mxima de un frmaco. Los tapones bajos en humedad y
en extrables son especialmente adecuados para los productos liofilizados.
Los tapones procesados Westar se entregan listos para esterilizar o listos para
usar, lo que abrevia el tiempo de preparacin y eleva la eficiencia. Juntos, FluroTec y
Westar ofrecen seguridad, velocidad y simplicidad.
Los tapones LyoTec tienen la ventaja comprobada de no adherirse a las
placas de presin de las cmaras de liofilizacin. Los fabricantes farmacuticos que
usan estos tapones pueden evitar el riesgo de prdida de producto y prdida de
tiempo.
Los productos VeriSure de este fabricante permiten a las empresas acelerar las
pruebas de extrables para calificar un sistema de envase y cierre de productos
farmacuticos. Incluyen un certificado de anlisis que identifica los extrables, las
especificaciones y la cantidad de los extrables para cada lote de componentes.
El revestimiento B2 de este fabricante se aplica a los tapones elastmeros para
mejorar la facilidad de maquinado en la lnea de llenado. Tambin ayuda con la
reduccin de la cantidad de partculas, el asentamiento de los tapones y la insercin
en los viales. El B2 se usa normalmente en combinacin con la pelcula FluroTec para
brindar una respuesta, sin aceite de silicona, a los desafos de la lubricacin.
FluroTec, Westar y LyoTec son marcas comerciales registradas por este
fabricante en los Estados Unidos. En la Figura n52 se muestra el material de
acondicionamiento elaborado por este fabricante.
- 205
207 -
Figura n52: Imagen de los viales con sus correspondientes tapones

elaborados por el fabricante
Comentario: Proporciona elastmeros de gran calidad que se complementa

con el uso de la pelcula de barrera FluroTec que les proporciona numerosas
ventajas. Es muy interesante y til que el propio fabricante proporcione un certificado
de anlisis que identifica los posibles extrables, en la mayora de los casos es el
laboratorio que va a poner en el mercado la especialidad farmacutica el que tiene que
asumir la valoracin de la compatibilidad del envase con el medicamento y la
posibilidad de la migracin de sustancias desde el envase a la preparacin
medicamentosa que alberga. Disponer de esta informacin facilitar la labor del
laboratorio farmacutico.
FABRICANTE HP
Es un fabricante mundial de caucho, cierres de aluminio y tapas de plstico
para envases farmacuticos de medicamentos y productos de diagnstico. Disponen
de cinco plantas de componentes de goma y cuatro plantas de aluminio y tapas de
plstico en Europa y los Estados Unidos. Adems fabrican distintas partes de las
jeringas precargadas, como los mbolos de caucho sinttico, sin ltex.
Comentario: Tienen disponibles distintos tamaos, pero no se especifican los

standares de calidad seguidos en la fabricacin de jeringas precargadas.
LABORATORIO APh
Este laboratorio describe las caractersticas de los elastmeros que utiliza para
el acondicionamiento de las formas farmacuticas que prepara. Como elastmero
base emplean caucho clorobutilo, como sustancia de carga el kaolin calcinado, como
agente de vulcanizacin el oxido de zinc y el colorante usado es una asociacin de
carbn negro con oxido de titanio. Se puede esterilizar en autoclave y con oxido de
etileno. Se declara que no contiene 2MCBT, nitrosaminas ni caucho natural.
En cuanto a las especificaciones del caucho, cumple Farmacopea Europea
3.2.9., ISO 8871, USP <381>, Farmacopea Japonesa.
- 206
208 -
Ensayos: Espectro UV e IR segn Farmacopea Europea y el IR tambin segn

la ISO 8871. Citotoxicidad segn la USP.
Anlisis segn la Farmacopea Europea
-
Propiedades qumicas: Opalescencia, coloracin, acidez o alcalinidad,

absorbancia, sustancias reductoras, metales pesados, zinc soluble, amonio,
residuo de evaporacin y sulfuros voltiles.
Propiedades funcionales: Penetrabilidad, fragmentacin y auto-obturacin.
Anlisis segn la norma ISO 8871

-
Identificacin: Densidad, cenizas, espectro UV, espectro IR.

Propiedades qumicas: Sustancias reductoras, metales pesados, amonio,
halogenuros, acidez o alcalinidad, residuo de evaporacin, sulfuros voltiles,
zinc, conductividad, turbidez.
Propiedades fsicas: Dureza (Shore A)*, resistencia a la esterilizacin por vapor
*Valor definido por la norma ASTM D2240.
Comentario: Los anlisis realizados son muy exhaustivos, se sigue lo

propuesto por Farmacopea Europea y la norma ISO 8871. Tambin es muy completa
la descripcin de la composicin de los tapones que usan en sus especialidades
farmacuticas.
En general, los datos obtenidos nos confirman que los controles realizados a
los elastmeros empleados en la fabricacin de envases de medicamentos, son
bastantes exhaustivos. Se tienen en cuenta tanto lo pautado por las farmacopeas de
reconocido prestigio, como las normas ISO que desarrollan estndares internacionales
para facilitar el comercio internacional.
En la Tabla n50 se indican las especificaciones que cumplen los elastmeros
proporcionados por los fabricantes, proveedores que los proporcionan, adems de los
laboratorios que los usan para acondicionar sus especialidades.
209 - 207
Tabla n50: Especificaciones que cumplen los fabricantes de elastmeros

sometidos a estudio y un laboratorio que los usa para acondicionar sus
especialidades.
FABRICANTE / PROVEEDOR / LABORATORIO

FABRICANTE EW
Los productos cumplen los Standard de la
Farmacopea Europea, japonesa y USP
El caucho santoprene cumple con la ISO 10993
y la clase VI de la USP
FABRICANTE WPS
Los productos cumplen las especificaciones de la

Farmacopea Europea, japonesa y USP
FABRICANTE HP
No se indica el material empleado en la fabricacin

ni los ensayos realizados
LABORATORIO APh
El caucho empleado cumple Farmacopea Europea

3.2.9., ISO 8871, USP <381>, Farmacopea
Japonesa
Ensayos: Espectro UV e IR segn FE y el IR
segn la ISO 8871. Citotoxicidad segn la USP
- 208
210 -
ENVASES DE METAL
A continuacin se detalla la informacin proporcionada por fabricantes,

proveedores y laboratorios que emplean envases constituidos esencialmente por
metales, como es el caso de los blster, tubos de aluminio, sobres, envases para
supositorios u vulos y por otra parte los aerosoles.
A. Fabricantes, proveedores y laboratorios de blster, tubo de aluminio,

sobres y envases para supositorios u vulos
FABRICANTE AP
La amplia gama de envases farmacuticos que fabrica abarca laminados para
aplicaciones tales como blster, sobres o envases para supositorios. Protegen los
productos de la humedad, la luz y el oxigeno. Todos los envases tipo blster satisfacen
los requerimientos del sector para la ptima proteccin de una amplia gama de
especialidades farmacuticas. Tambin incluyen blster con sistemas para despegar o
presionar, blster resistentes a nios y soluciones para evitar las falsificaciones de
medicamentos. Envases muy adecuados para comprimidos efervescentes. Todos los
blster cumplen con los requisitos reglamentarios de Farmacopea Europea y Cdigos
de Regulaciones Federales (Code of Federal Regulations) de EE.UU.
Los materiales empleados en la fabricacin de los blster son los siguientes:
PVC/Aclar, PP/COC/PP, PVC/PVDC, tal y como se presenta en la Figura n53.
Figura n53: Imagen de distintos tipos de blster elaborados por el fabricante
Comentario: Disponen de estructuras o laminados en varios calibres con lo

cual ser ms sencillo seleccionar el tipo de envase ms adecuado segn las
necesidades del medicamento que queramos acondicionar. Ofrecen una ptima
proteccin de los productos para aplicaciones farmacuticas y adems evitan las
posibles consecuencias de la falsificacin de medicamentos como son los riesgos para
la salud del consumidor.
- 209
211 -
FABRICANTE C
Dispone de una amplia gama de productos y servicios a clientes
internacionales para la industria alimentaria, farmacutica y las industrias de
automocin. Los productos proporcionan una ptima proteccin frente al oxigeno, la
luz y humedad. Provee al mercado de una amplia gama de hojas lacrables a una
pelcula adicional como PVC, PVC cubierto pVdC y los PP, el polister, COCs y otros,
se producen distintas estructuras laminares incluso resistentes a nios.
A partir de la lmina de aluminio fabrica envases como blster, sobres y
envases para supositorios de varios calibres y diversos materiales.
-
Blister tapas de lmina de aluminio y cuerpo de material plstico: Se trata de

lmina de aluminio de diversos calibres con PVC, PVDC recubierto de PVC, PP
(Figura n54).
Figura n54 : Imagen del blister y lmina de aluminio
Blister resistente a nios: Las exigencias que deben cumplir los blster
destinados a contener medicamentos son hoy el centro de una polmica en
Estados Unidos, ya que en este pas existe un protocolo nacional diseado
para la fabricacin de envases de medicamentos, los que deben resultar
difciles de ser abiertos por nios (a prueba de nios). Este protocolo resulta
igualmente exigente para los frascos que para los blster, o envases de dosis
unitarias, situacin que ha llevado a la industria farmacutica a optar por los
frascos (con tapas resistentes a los nios), abaratando costes.
Figura n 55: Imagen del blister resistente a nios
- 210
212 -
Composicin del material:

-
Papel - PET - aluminio - laca de sellado trmico

Aluminio - PET - aluminio
Papel - aluminio - laca de sellado trmico
PET - aluminio - laca de sellado trmico
Aluminio - PET - laca de sellado trmico
Sistemas de apertura: Por presin rompiendo la lmina de aluminio o despegando

la lamina de aluminio.
-
Coldform: Tipo de blister resistente a la humedad, luz y gases (Figura n56).

Figura n56: Imagen del blister coldform

-
PA - aluminio - PVC
PA - aluminio - PP
PA - aluminio - PE
PVC - PA - aluminio - PVC
PP - PA - aluminio - PP
PA - aluminio - laca de sellado trmico
Envases de aluminio para supositorios: Proporciona una excelente barrera.
Figura n57: Imagen de envases de supositorios
- 211
213 -

-
Paquete de tiras: Aluminio-PE
Sobres para granulados: Proporciona una excelente barrera frente a luz,

oxigeno y humedad (Figura n58).
Supositorio de aluminio: Aluminio-PE, PA-aluminio-PE
Figura n58: Imagen de los sobres para granulado
Comentario: Este fabricante ofrece distintos materiales a elegir segn las

necesidades de proteccin que necesite la preparacin que vamos a acondicionar.
Tambin nos permite seleccionar un determinado tipo de blster resistente a nios. Se
describe bien la composicin del paquete de aluminio. Los parmetros de calidad
que emplean son los adecuados.
FABRICANTE HI
Empresa dedicada a la produccin de pelculas basadas en resinas de
polmeros de flor y poliamidas con propiedades de barrera frente al agua y el
oxgeno. Diversas industrias utilizan estos productos (Aclar, Aegis, Aclon), para el
acondicionamiento de medicamentos.
Fabrica un tipo de lmina registrada por ellos llamada Aclar (polmero
fluorado) del que describe sus caractersticas y ventajas:
-
Material ideal para blster y envases mdicos

Film transparente con una alta proteccin frente a la humedad
Bioqumicamente inerte y termomoldeable
Libre de plastificantes y estabilizantes
Este tipo de material es adecuado para la industria farmacutica. Aclar es

transparente y proporciona proteccin frente a la humedad 10 veces superior a la
ofrecida por otros films transparentes como el PVC y el polipropileno. Es muy til para
medicamentos que se alteran fcilmente con la humedad. Su proteccin frente a la
humedad hace posible la comercializacin de los medicamentos por todas las zonas
- 212
214 -
climticas, incluyendo la zona 4 (tropical). De hecho, se realizan ensayos acelerados

en condiciones de 40C-75% HR y con los requerimientos de la zona 4. La
transparencia del film permite una fcil identificacin del producto y de la dosis. La
inercia qumica del film hace que no se altere el sabor o gusto de los productos.
Las lminas Aclar laminan bien con una variedad de sustratos incluidos el
PVC, PETG y PP; se puede termomoldear bien con el equipo convencional de envase
blster.
El fabricante puede realizar los ensayos de los envases bajo las condiciones de
estabilidad establecidas por las ICH antes de alcanzar la fase III en los ensayos de la
FDA. Aclar fluoropolmeros cumple con la regulacin de la FDA # 21 CFR 177.1380,
Drug Master File # 1578.
El film Aclar es un excelente sustituto de las lminas de aluminio en envases
flexibles donde la transparencia y las propiedades barrera sean importantes (Figura n
59).
Figura n59: Fotografa de la lmina Aclar
Se pueden elegir las caractersticas exactas que se necesitan pues existen

varios tipos de la pelcula del fluoropolimero de Aclar. Estn disponibles tres grados
de pelcula del homopolmero de Aclar PCTFE con las caractersticas de barrera
frente a la humedad ultra alta para los usos farmacuticos y mdicos.
Aclar UltRx 4000 (4.00 mil/102)
Estas pelculas de barrera se seleccionan generalmente para los usos ms
exigentes, tales como sensibilidad a la humedad alta o la necesidad de pasar los
ensayos acelerados de estabilidad segn lo dispuesto por ICH. Tres grados
adicionales de pelcula de Aclar proporcionan capacidades de barrera frente a la
humedad en la gama media o alta.
Aclar SupRx 900 (0.90 mil/23)
Aclar Rx 20E (0.78 mil/20)
Aclar Rx 160 (0.60 mil/15)
- 215
213 -
La pelcula de Aclar se puede laminar a una amplia gama de pelculas,

incluyendo PVC, polietileno, polister, nylon, polipropileno y otros materiales.
Aclar Flex 180 (0.7 mil/18)
Comentario: El fabricante proporciona un tipo de material del que existen
distintas calidades segn las necesidades de proteccin de las unidades a
acondicionar. Est libre de plastificantes y estabilizantes lo que reduce el riesgo de
interaccin envase-forma farmacutica. El fabricante ofrece la posibilidad de realizar
los ensayos de estabilidad.
FABRICANTE JM.
Fabrican tubos de aluminio con la composicin qumica que se refleja en la
Tabla n51.
Tabla n51: Composicin qumica del tubo de aluminio
Si
Min.
Mx.
0,20
Fe
0,25
Cu
0,03
Mn
0,03
Mg
0,03
Zn
0,04
Ti
0,03
Otros
Al
c/u
Total
0,03
0,03
99,70
-
Valores en % en peso. Esta composicin cumple con los valores segn UNEEN-570 y UNE-EN-573-3 para la aleacin 1070 A.
El esmalte es de color blanco y est compuesto por poliuretano. El barniz
interior para tubos de alimentacin, farmacia y cosmtica, son resinas epoxifenlicas.
Cumple con los siguientes legislaciones para el contacto con alimentos: FDA prrafo
175.300. Cumple la directiva europea para BADGE. No contiene BFDGE. La
adecuacin del barniz interior respecto al producto a contener en el tubo, solo puede
ser confirmada por el cliente a travs de las pruebas de estabilidad especficas. Toda
variacin en la formulacin puede implicar variaciones en la resistencia del barniz
interior.
El tapn cnico es de HDPE y la cnula de HDPE o LDPE. El compuesto
sellante es una dispersin acuosa de polmeros.
La fabricacin ha superado todos los controles internos de calidad establecidos
por el propio fabricante. Los datos expresados en este certificado de anlisis,
reproducen los facilitados por el proveedor y / o los obtenidos en el laboratorio de
control de este fabricante, sin que en ningn caso exima de los controles exigidos en
cada sector. En la Figura n60 se muestran los tubos de aluminio que elabora el
fabricante.
- 214
216 -
Figura n60: Fotografa de tubos de aluminio
Comentario: Este fabricante hace una descripcin muy detallada de los tubos,
de la composicin incluyendo el barniz interior, dato importante para evaluar la
idoneidad del envase en contacto con el producto a acondicionar, evitando posibles
migraciones. Cumple una serie de normas UNE y la legislacin para el contacto con
alimentos, ofrecindonos gran fiabilidad a la hora de seleccionar los envases
elaborados por este fabricante.
FABRICANTE KP
Fabrican pelculas rgidas de PVC para el acondicionamiento de los productos
farmacuticos. Las pelculas farmacuticas rgidas de PVC tienen propiedades barrera
altamente eficaces. Fabrica una amplia gama de lminas para envasado de productos
farmacuticos, desde lminas monocapa hasta lminas y laminados de barrera con
altas prestaciones (Figura n61). Ofrecen una barrera excepcional frente al vapor de
agua y al oxgeno, prolongan su tiempo de conservacin y permiten disear envases
que cumplen con las normativas.
Figura n61: Fotografa del blster elaborado por el fabricante
Todas las pelculas se fabrican en un ambiente controlado que satisface los

estndares ms exigentes. Cumplen FDA, HPB (Canadian Drug Master Files),
Farmacopea Europea, SFDA (Chinese Food and Drug Administration). Todos los
envases se fabrican segn estndares internacionales, incluyendo HACCP, GMP,
EMAS, BRC/loP y DIN/ISO.
217 - 215
El HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Point) Sistema de Anlisis de

Peligros y Control de Puntos Crticos es un sistema flexible que permite a los
establecimientos desarrollar e implementar procedimientos que se adapten a la
naturaleza, volumen de produccin, grado de desarrollo tecnolgico y mercado
cubierto por la empresa.
El EMAS (Eco-Management and Audit Scheme, Reglamento Comunitario de
Ecogestin y Ecoauditora) es una normativa voluntaria de la Unin Europea que
reconoce a aquellas organizaciones que han implantado un SGMA (Sistema de
Gestin Medioambiental) y han adquirido un compromiso de mejora continua,
verificado mediante auditorias independientes. Las organizaciones reconocidas con el
EMAS cumplen con esta normativa, tienen una poltica medioambiental definida,
hacen uso de un sistema de gestin medioambiental y dan cuenta peridicamente del
funcionamiento de dicho sistema a travs de una declaracin medioambiental
verificada por organismos independientes. Estas entidades son reconocidas con el
logotipo EMAS, que garantiza la fiabilidad de la informacin dada por dicha empresa.
BRC/loP: British Retail Consortium (BRC), usando HACCP acorde con el
Cdigo Alimentario. Directiva general relativa a los envases para alimentos y otros
materiales envasados. Standard alimentario internacional reconocido a travs del
GFSI (Global Food Safety Initiative).
Plantas de fabricacin certificada en ISO 9000, 9001: 2000 y 14001:2004 y se
realiza la fabricacin segn GMP. Fabrica todas sus lminas en un ambiente
controlado que satisface las normativas ms exigentes. Las lminas cumplen o
superan las normativas de la FDA de los Estados Unidos, la HPB de Canad, la
Farmacopea Europea, la SFDA y otros organismos internacionales. Tienen disponibles
los siguientes tipos de lminas:
- Pentapharm alfoil SG
Esta nueva formulacin de PVdC (cloruro de polivinilideno) reduce el
coeficiente de friccin y mejora considerablemente las propiedades deslizantes de la
lmina, lo que se traduce en numerosas ventajas:
-
Mejor rendimiento en las mquinas de procesamiento.

No se bloquean en las placas de precalentamiento, lo que significa un flujo de
material ms constante durante el proceso de termoconformado. A su vez, la
mayor uniformidad del termoconformado produce cavidades con un mayor nivel
de barrera.
No es necesario ningn recubrimiento especial para las herramientas, las
placas de precalentamiento o las superficies de los moldes.
La separacin es considerablemente ms sencilla, tanto entre lmina y molde
como entre los blster.
La lmina y los envases acabados tienen unas propiedades de planitud
elevadas, lo que significa una mayor productividad al envasar los blster y un
aspecto ms atractivo del producto.
218 - 216
Se pueden utilizar con todo tipo de productos farmacuticos. Ofrecen todas las
formulaciones estndar de Pentapharm alfoil, con niveles de barrera frente al vapor
de agua y el oxgeno entre moderado y ultra-alto. Estas lminas ofrecen un grado de
barrera equivalente al de otros productos de PVdC, tienen las mismas temperaturas de
termoconformado que las lminas monocapa de PVC, se procesan en equipos de PVC
estndar y se pueden sellar con todos los materiales compatibles con el PVC.
Todas las lminas cumplen las normativas en vigor y estn incluidas en
expedientes DMF (modificacin de PVdC segn las normativas de la FDA y otros
organismos).
En la Figura n62 se plasma la informacin que ofrece el fabricante sobre la
lmina Pentapharm alfoil, caractersticas fsicas y esquema de la estructura.
219 - 217
Figura n62: Caractersticas de la lmina Pentapharm alfoil.
Para preparaciones farmacuticas que necesitan proteccin frente a la

humedad y al oxigeno. Las pelculas Pentapharm pueden formar
numerosas estructuras para proporcionar el grado de proteccin
necesaria para cada caso concreto.
Las pelculas SG estn desarrolladas de forma que se han mejorado

significativamente las caractersticas de rendimiento de la mquinaria,
aumentndose la produccin y la eficiencia de la fabricacin. Mejores
propiedades de termoformado.
- 220
218 -
- Pentapharm BlisterPro
Este programa de simulacin por ordenador analiza el proceso de
termoconformado de envases blster. El programa calcula la distribucin del espesor
de la lmina, el rea superficial y estima los niveles de permeabilidad del molde a
termoconformar. Estos clculos permiten disear los blster ms adecuados en funcin
del producto a envasar y el grado de proteccin deseado. Evala mejoras de las
propiedades de barrera en funcin de los moldes y lminas empleadas, lo que permite
detectar relaciones causa-efecto y posibles limitaciones.
- Pentapharm Aclar S03
Es una lmina de barrera especialmente diseada para conseguir mayores
ciclos de produccin. Es perfecta para productos farmacuticos que requieren un
rendimiento elevado y una alta barrera contra el vapor de agua. Es el nico laminado
con ACLAR que tiene una estructura simtrica de tres capas (PVC/ACLAR/PVC).
Las lminas simtricas aumentan las propiedades de planitud de los envases
acabados, lo que significa una mayor productividad. Esta lmina de tres capas
proporciona un nivel de barrera frente al vapor de agua mayor que las estructuras no
simtricas. Tiene las mismas temperaturas de termoconformado que las lminas
monocapa de PVC.
- Pentapharm Aclar G03
Este laminado de tres capas (PVC/PE-EVOH/ACLAR) ofrece un nivel de
barrera frente al oxgeno excelente. Permite fabricar envases ms pequeos con un
consumo menor de material y un coste ms bajo por pieza de envase en comparacin
con los envases de conformado en fro basados en aluminio. Est indicado para
productos que requieren un nivel de barrera frente al oxgeno y al vapor de agua entre
mediano y ultra-alto, dependiendo del tipo de lmina ACLAR utilizado. Su buena
claridad ptica permite fabricar envases transparentes que dejan ver el producto. No
amarillea. Se puede procesar muy fcilmente en lneas estndar de
conformado/llenado/sellado de envases, y permite el sellado con materiales de PVC.
En la Tabla n52 se recopila la informacin de las lminas proporcionadas por

este fabricante con la estructura de la lmina, propiedades generales como barrera
frente a la humedad, frente al oxigeno, formabilidad trmica, capacidad de sellado y
esterilizacin y por otro lado el grosor de las capas.
221 - 219
Esterilizacin
Sellabilidadd
Termoformabilidad
Estructura del film
Barrera frente al oxgeno
Marca de
fbrica &
polmero
Barrera frente a humedad
Tabla n52: Caractersticas de las lminas Pentapharm
Este fabricante tambin dispone de un envase especfico para supositorios, se

trata de una lmina de polietileno con lminas Aclar que proporcionan unas
excelentes propiedades de barrera frente a factores externos como la humedad, su
estructura se representa en la Figura n63.
- 220
222 -
Espesor
(mkrons)
Figura n63: Lamina especfica para el acondicionamiento de supositorios
Comentario: El fabricante proporciona una amplia gama de lminas con

distintas caractersticas segn se deduce del cuadro anterior. Es muy interesante
indicar el mtodo de esterilizacin ms adecuado segn el tipo de estructura utilizada.
FABRICANTE TP
Fabrica pelculas farmacuticas de alta barrera (Aclar PCTFE, PVDC, COC o
EVOH) que cumplen con los requisitos establecidos por la FDA, USP y Farmacopea
Europea. El sistema de visin por cmara fotogrfica asegura la inspeccin del 100%
de la pelcula para la eliminacin de defectos.
Pelculas para blster farmacutico
La mayora de las pelculas estn disponibles en blanco opaco y con proteccin
UV, as como en tonos mbar y colores personalizados. Se disponen de distintos tipos
de blster de PVC (unos 17) con distintas propiedades (Figura n64).
Figura n64: Imagen de la lmina de PVC
Est disponible otro tipo de blster elaborado con PCTFE, para productos que
necesitan gran proteccin frente a la humedad; pueden estar formados por dos o tres
lminas (Figura n65).
Figura n65: Esquema de la composicin de los blster de PVC de doble y triple
capa
223 - 221
Tambin se hace el laminado de PCTFE + EVOH, PVDC dplex y triplex

(Figura n66), COC + EVOH y laminado de polipropileno.
Figura n66: Esquema de la composicin del laminado PVDC dplex y triplex
Las lminas de PETG/PCTFE proporcionan buena barrera frente a la humedad,

si adems se incorpora una lmina de EVOH se mejora la barrera frente al oxigeno.
Se emplean tambin laminados flexibles para la fabricacin de bolsas para
preparaciones intravenosas y fluidos.
Sistema de apertura del blster

Para abrir el blster se puede recurrir fundamentalmente a dos sistemas, abrir el
blster apretando o presionando la lmina de cierre para acceder al medicamento o
mediante rasgado de la lmina (pelable). Por otra parte disponen de sistemas
especiales de apertura para evitar que lo puedan abrir los nios y acceder con
facilidad al medicamento, a travs de la funcin de corte/rotura/presin
(se abre la cavidad por corte, desgarro de la capa de papel/polister,
y luego se empuja a travs de la lmina para obtener el producto).
En todos los boletines de anlisis proporcionados, se definen las propiedades
fsicas tpicas: propiedades mecnicas, trmicas y propiedades de barrera.
Comentario: En la pgina web se muestra una informacin muy amplia y
detallada del tipo de lminas que fbrica y sus especificaciones. Dispone de una gran
variedad de lminas al combinar de diferentes formas los distintos materiales para
obtener las caractersticas ms adecuadas para el medicamento que queremos
acondicionar.
FABRICANTE AM
Es un fabricante de envases farmacuticos, incluyendo laminados de barrera
para productos farmacuticos, sobres, bolsas y blster. Aseguran que los envases que
fabrica proporcionan buena proteccin frente a la humedad y la luz, adems aunque
son de fcil apertura, son resistentes a la apertura por parte de los nios.
La pelcula que fabrican es un coextrusion de mltiples capas del polipropileno
y COC (copolmero del olefin cclico) tal y como se muestra en la Figura n67.
224 - 222
Figura n67: Estructura de la pelcula tipo elaborada por el fabricante
Este laminado presenta alta barrera frente a la humedad y alta rentabilidad,

adems de extrema resistencia y claridad. A diferencia del PVC y de los PVdC, COC
no contiene clorina, y por tanto, no se producen sustancias txicas durante la
incineracin. Las pelculas no tienen pegamentos o solventes orgnicos usados en su
fabricacin. Estas pelculas ofrecen perceptiblemente disminucin del peso de hasta
40% comparados a sus equivalentes de PVC/PVdC. En la Figura n68 se expone la
imagen de un blster elaborado por este fabricante.
Figura n68: Imagen del blster caracterstico proporcionado por el fabricante
Comentario: De cara a la poltica medioambiental, es muy interesante que los

blster al incinerarse no produzcan sustancias txicas. No se especifican los controles
de calidad realizados.
PROVEEDOR A
Proporcionan tubos de aluminio de los que se muestran los siguientes datos:
Altura (mm)
Dimetro interno (mm)
Capacidad total (ml agua)
139,0 0,2
29,0 0,2
96,0 1,0
139,0 0,2
29,0 0,2
96,0 1,0
Es un tubo de aluminio con barniz exterior blanco e interior recubierto con

resina epoxifenolica y tapn blanco.
Comentario: Solo se proporcionan las caractersticas fsicas de los tubos, no

se indican ensayos realizados para comprobar su calidad.
225 - 223
PROVEEDOR G
Proporciona tubos de aluminio de tres tamaos diferentes, pero no se
especifica qu tipo de recubrimiento lleva (Figura n69).
Figura n69: Imagen de los tubos de aluminio proporcionados por este
proveedor
Comentario: Igual que el proveedor A.
LABORATORIO APh
Usa como material de acondicionamiento para sus especialidades blster con
distintas composiciones: blster de PVC/PVDC-Aluminio; PVC/Aluminio serigrafiado,
blster de PVC/PE/PVDC/Aluminio para capsulas blandas de gelatina y el blster ALUALU con una estructura mltiple hecha de lminas de aluminio y plstico diseada
para formar un envase protector sobre todo para acondicionar medicamentos
higroscpicos y sensibles a la luz.
Composicin: Lamina de aluminio, con adhesivo de poliuretano que la une a
una pelcula de poliamida por un lado y a una pelcula de PVC por el otro lado.
Ensayos: Control de gramaje, presencia de agujeros en el blster, control de
termosellado y control de impresin.
Caractersticas tcnicas del film de PVC
Tipo
Aplicacin
Color
Anchura (mm)
Espesor (micrmetros)
Dimetro exterior bobinas (mm)
Dimetro mandril (mm)
Lmina PVC rgido

Termoconformado atoxico, alimentacin
Cristal transparente y otros colores
Mximo 1.000
Mnimo 150 / max. 700
Mximo 650mm
70-78 mm
- 224
226 -
Captulo
III:Informacin
Informacin
fabricantes,
proveedores
y laboratorios
farmacuticos
Captulo III:
dede
fabricantes,
proveedores
y laboratorios
farmacuticos
Transparencia / opacidad
Densidad (grs. / cm3)
Contraccin longitudinal
(140C / 5 minutos)
Indice de refraccin
Resistencia a la compresin
Dilatacin transversal
(140C / 5 minutos)
Elongacin (%)
Resistencia impacto (Kj/m2)
Dureza Rockwell
Calor especfico
Temperatura Vicat (C)
Velocidad de combustin
Monmero residual (VCM)
Efectos cidos dbiles
Efectos cidos fuertes
Efectos lcalis
Efectos disolventes orgnicos
Cualidades de moldeo
Cualidades de mecanizacin
Transparencia
Posibilidades de pigmentacin
Buena
1,40
Max. 7%/ min 4% (depende espesor lmina)
1,52-1,55
8.000-13.000 (p.s.l)
Max. 3%/ min 1% (depende espesor lmina)
2,0-40
>400
65-85 (shore D)
0,20-0,28 (cal/gr/C)
78-80
Autoextinguible
< 1ppm
Ninguno
Ninguno
Ninguno
Resiste a los alcoholes, hidrocarburos alifticos y
aceites: Puede hincharse con hidrocarburos
aromticos. Tiene disolventes muy especficos.
Excelentes
Excelentes
Buena
Excelentes
En aplicaciones para termosellado, se trata con laca vinlica la superficie que

contacta con el PVC que acta de base. Temperatura de sellado 140-150C. En la
Tabla n53 se establecen las propiedades de las tiras empleadas por el laboratorio.
Tabla n53: Propiedades de las tiras de PVC transparente y tiras de PVC/
PVDC
PROPIEDAD
MTODO DE ENSAYO
Tolerancia de espesor
DIN 53370
Resistencia al impacto
DIN EN ISO 8256 A- 3
Resistencia a la traccin
DIN EN ISO 527 3/2/50
Temperatura de reblandecimiento Vicat
DIN EN ISO 306 VST B50
Contraccin
DIN 53377 140 C / 10 min
Transmisin de vapor de agua
DIN 53122 1
Transmisin de oxigeno
DIN 53380
- 225
227 -
Produccin y control de calidad acorde con las reglas GMP. Este laboratorio
tambin utiliza en el acondicionamiento de sus especialidades farmacuticas
semislidas, dos tipos de tubos:
- Tubo formado por un complejo laminado de color blanco a base de polietileno,
copolimero de etileno-acetato de vinilo y aluminio; provisto de un tapn de rosca de
polipropileno, de color blanco.
- Tubo de aluminio flexible, operculado, barnizado interiormente con resina
epoxifenolica y con la superficie externa serigrafiada. Tapn de polipropileno o con
tapn de rosca de polietileno.
Documentacin correspondiente al barniz interior aplicado a los tubos en que

se envasan algunas de las especialidades farmacuticas que comercializan:
-
Caractersticas tcnicas:
Aspecto: Oro brillante
Deslizante: Dicho barniz tiene una gran extensibilidad, lo cual permite un

deslizamiento completo de los productos a envasar
Adherencia: Excelente sobre aluminio
-
Caractersticas tcnicas-pelcula seca:
Espesor: Se aplica normalmente de 7 a 12 micras secas lo cual permite

encontrar un punto crtico en el que se conjugan la flexibilidad, dureza y resistencia
qumica.
Propiedades qumicas: Gran resistencia qumica tanto a cidos como lcalis,
resistiendo perfectamente productos comerciales cuyo pH se encuentra entre 2 y 14.
Barniz interior para tubos de alimentacin, farmacia y cosmtica.
-
Cumple con las siguientes legislaciones para el contacto con alimentos:
FDA prrafo 175.300 (EE.UU.), Italian Decreto Ministeriale 21/3/73 (Italia), BGA
prrafo 31 (1) (Alemania), Real Decreto 6/3/92 (211/1992) (Espaa).
-
Procedimiento de anlisis:
1. Ensayos de migracin: La migracin global fue determinada como residuo seco

de las sustancias migradas. Los componentes orgnicos del residuo seco se
determinaron como sus partes solubles en cloroformo segn lo establece Plastic
Commission. Se hace el anlisis con agua destilada, 3% de cido actico, 15 vol. %
etanol, isooctano.
2. Anlisis cuantitativo y cualitativo de las sustancias migradas: Acorde con los
requerimientos de Recommendation XL of the Plastics Commission of the Federal
Institute for Consumers Health Protection and Veterinary Medicine las sustancias
migradas fueron analizadas por su contenido en nitrgeno orgnico, fenoles,
228 - 226
formaldehido, aminas primarias aromticas, plomo, cobre, cadmio, zinc y metales

pesados. Anlisis de la capa de laca, por la posible migracin de epiclorhidrina,
mediante espectro IR.
3. Evaluacin sensorial, acorde con la norma DIN 10.955, de la apariencia, olor y
sabor.
Comentario: Comprueba la idoneidad del material, para ello utiliza parmetros

mecnicos, dimensiones, dimetro de la bobina y deteccin de defectos antes de la
aceptacin como material de acondicionamiento. Es de los nicos laboratorios que nos
proporciona informacin sobre los ensayos de migracin realizados a los envases que
utiliza; adems describe detalladamente las caractersticas del barniz interior.
LABORATORIO AS
Usa como material de acondicionamiento para sus especialidades blster con
distintas composiciones: blster de PVC/Aluminio, envase tipo blster de aluminio
laminado desplegable para comprimidos bucodispersables, blster de PVC / PVDC con
lmina de aluminio recubierta con laca sellada al calor para cpsulas duras de
liberacin prolongada y blster de aluminio /PVDC para comprimidos con cubierta
pelicular.
Especificaciones de la lmina de aluminio-plstico, lisa:
1. Descripcin
- General: Lmina de base aluminio-plstico para despegar o presionar a travs
de los blster.
- Material: Lmina de aluminio con una capa de PVC, la cual est en contacto
con el producto.
Espesor del aluminio.
El material cumplir los criterios segn la FDA: CFR Titulo 21 175.300.
- Identidad: Los picos principales de absorcin en un espectro IR registrado
respecto a los de un espectro de referencia.
- Aspecto: La lmina de aluminio estar libre de defectos visuales.
- Dimensiones: Peso de la lmina. Equipo de determinacin con el rango,
resolucin y exactitud idneos para determinar la zona estipulada de tolerancia.
Especificaciones de la lmina cobertera impresa de aluminio recubierto:

1. Descripcin
- General: Lmina cobertera para presionar a su travs en plaquetas blster, la
lmina est recubierta con una capa sellable al calor para adhesin a una
229 - 227
lmina formante mientras el lado opuesto est recubierto con laca protectora /
pintura de base para impresin.
La impresin puede producirse por ambas caras de la lmina, aunque nunca
en reas que estn en contacto con el producto.
-
Material:
Laca protectora: De aluminio temple duro, la laca sellable al calor que est en
contacto con el producto, cumple con los requerimientos aplicables de la FDA y
BfArM para envases de alimentos y medicamentos.
Bases tcnicas:
Mtodo de ensayo: Cdigo de Regulaciones Federales, Ttulo 21, 175.300
Procedimiento de muestreo y control de aceptacin: Control de atributo ISO
2859 (E) y control de variable ISO 3951 (E).

2.1.
Identidad: Los picos principales de absorcin en un espectro IR
registrado para la laca sellable al calor correspondern a los de un
espectro de referencia.
2.2.
inspeccin visual.
2.3.
Dimensiones: Peso de la lmina.
Comentario: Similar al laboratorio nmero 1.
LABORATORIO P
Emplean para acondicionar sus especialidades farmacuticas blster
compuestos
por
cintas
de
aluminio/laca
termosellable,
cintas
de
poliamida/aluminio/PVC, PVC 250 m y por otra parte sobres formados por cintas de
papel/aluminio/resina termoplstica.
Tabla n54: Anlisis realizados a los materiales empleados
Anlisis
Materiales
Unidades de expresin de las

especificaciones
Descripcin fsica
Espesor
Gramaje

Aluminio, poliamida, PVC
Pelcula termosellable
Cumple / No cumple
Micras
G / m2
Comentario: La informacin proporcionada es insuficiente y no permite hacer

deducciones, aunque seguro que son muy rigurosos al aceptar el material de
acondicionamiento ya que se trata de una multinacional prestigiosa.
- 228
230 -
LABORATORIO R
Al ser una compaa de genricos, los materiales de acondicionamiento
utilizados son ampliamente conocidos en la industria farmacutica. Siempre se solicita
a los proveedores informacin tcnica del material en cuanto a su composicin, tabla
de especificaciones que deben cumplir, mtodos de control utilizados y los certificados
de anlisis. Los proveedores certifican cumplimiento con Directivas europeas
relacionadas con el material de acondicionamiento: 90/128 /EC; 94/62 /EC; 94/142/EC;
78/142 / EEC, adems disponen de certificados de aceptacin para uso en contacto
con alimentos de la FDA y certificado del contenido en metales pesados.
Utiliza tiras blster PVC/Aluminio serigrafiado con 10 comprimidos, tira para
comprimidos recubiertos. Para la identificacin, el laboratorio realiza controles en la
recepcin usando espectrofotmetro IR. Se tienen establecidas las especificaciones
para los materiales y los mtodos de control estn incluidos en los correspondientes
procedimientos normalizados de trabajo que son seguidos en el trabajo diario.
Tambin se realiza la correspondiente analtica y se emiten los certificados de anlisis
para comprobar si son aceptables o no.
Toda la informacin necesaria debe ser estudiada en funcin del material del
que se trate. Aqu nicamente se ha querido dar una pincelada general, pero los
diferentes materiales necesitarn adaptarse a una normativa u otra. Esta informacin
es la que se adjunta en los expedientes para la solicitud de autorizaciones de
comercializacin y es evaluada y autorizada por la Agencia Espaola de
Medicamentos y Productos Sanitarios.
Comentario: Similar al laboratorio Ph y AS.
LABORATORIO RO
Emplea blster de PVDC-Aluminio y PVC-Aluminio. Los defectos son
establecidos por la central.
Comentario: Similar al laboratorio P.
LABORATORIO PG
Se describen las caractersticas tanto del aluminio empleado como de los tubos
de aluminio empleados para acondicionar sus especialidades. Siguen el plan de
muestreo, nivel: MILSTD 105D, normal.
- 231
229 -
Controles realizados al aluminio
1. Defectos crticos. NCA 0,25

CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Dimensiones incorrectas de la bobina, o mandril

Tipo y tamao de letra o pantone errneo
Rugosidades, dobleces, alteraciones, manchas o suciedad externa
Texto incorrecto, ilegible o legible con informacin errnea
Texto que desaparece por prueba de adhesin
Desplazamiento de las lneas
Doble impresin o impresin borrosa
Falta o exceso de barniz
Grietas y poros
2. Defectos mayores. NCA 1,5
CONFORME:
unid. //
NO CONFORME:
Texto mal impreso pero legible, sin informacin errnea.
Telescopia por arrollamiento irregular o flojo.
Ncleo sobresaliente.
Canto de corte irregular.
Sealizacin incorrecta de empalmes o inexistentes.
Nmero de bobinas con empalme fuera tolerancia.
3. Defectos menores. NCA 6,5
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
unid.
Rebabas de los bordes de las lminas

-
Inspeccin por variables: Gramaje, espesor, ancho bobina, textos, tintas,

dimetro mandril.
Adquiere de sus proveedores tubos para acondicionar vaselina y les somete a

un exhaustivo control de calidad.
-
Controles realizados al tubo vaselina
1. Defectos crticos. NCA 0,25

CONFORME:
unid. //
Texto incorrecto o ilegible
Capacidad total menor a lo especificado
Poros
Material incorrecto
Modelo incorrecto
232 - 230
NO CONFORME:
unid.
Barniz atacado
Cdigo de barras incorrecto
Tapones rotos o desprendidos
Error en el nmero de cdigo nacional
2. Defectos mayores. NCA 1,5
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Total dimensin fuera de especificaciones

Capacidad total incorrecta
Peso fuera de especificaciones
Color errneo
Suciedad interior o contaminacin evidente
Raspaduras fcilmente perceptibles que afectan a esttica
Doble impresin
Tapones muy sucios
Esmalte que se descascarilla al girar tubo entre manos
3. Defectos menores. NCA 6,5
CONFORME:
unid.
//
NO CONFORME:
unid.
Texto borroso
Tapones ligeramente sucios
Pequeas manchas de tinta
-
Inspeccin por variables: Peso, longitud, dimetro del tubo, textos, tintas.
Comentario: Aunque no especifica exactamente los materiales

acondicionamiento utilizados si indica los controles a los que se han sometido.
de
LABORATORIO U
Una parte de la empresa est dedicada a comercializar especialidades
farmacuticas de prescripcin mdica, ofreciendo frmacos para una amplia gama de
posibilidades teraputicas: antiagregantes plaquetarios, antimicticos, mucolticos y
corticoides tpicos entre otros. Por otra parte comercializan especialidades
farmacuticas publicitarias, plantas medicinales, productos naturales, dietticos y
cosmticos. Este laboratorio emplea plan de muestreo, nivel: MILSTD 105D, normal
para analizar los envases empleados
Se adjunta boletn de anlisis de la lamina de aluminio: Al duro 20 mc laca
preimpresin estndar en cara mate + 10 gr /m2 de PVDC, proporcionada por el
laboratorio.
Comentario: No indican si vuelven a verificar la calidad de los materiales
adquiridos, adjunta los resultados de anlisis realizados por el fabricante de la lmina.
- 231
233 -
- 232
234 -
Tabla n55: Resumen de las especificaciones que cumplen loe envases de

fabricantes, proveedores y laboratorios de blster, tubo de aluminio, sobres y envases
para supositorios u vulos.
FABRICANTE /
PROVEEDOR /LABORATORIO
MATERIAL EMPLEADO
FABRICANTE AP
PVC/Aclar, PP/COC/PP,
PVC/PVDC, PP/COC/PP,
PVC/PVDC
Farmacopea Europea y Cdigos

de Regulaciones Federales
FABRICANTE C
Coldform
PVC, PVC/PVDC, PP, COCs
Envases de aluminio para
supositorios y sobres para
granulados de papel-Aluminioagente sellador o PETAluminio-agente sellador
Blister resistente a nios

No se describen las
especificaciones que cumple
FABRICANTE HI
Aclar laminado con una

variedad de sustratos incluidos
el PVC, PETG, y PP
FDA # 21 CFR 177.1380
FABRICANTE JM
Tubos de aluminio con barniz

interior de resinas
epoxifenlicas.
Esmalte de poliuretano
UNE-EN-570 y UNE-EN-573-3
Cumple legislacn contacto con
alimentos: FDA prrafo 175.300.
Cumple la directiva europea para
BADGE. No contiene BFDGE.
FABRICANTE KP
Aluminio laminado con PE,

PVC, PVdC
PVC/ACLAR/PVC
PVC/PE/ACLAR.
PVC/PE-EVOH/ACLAR)
HACCP, GMP, EMAS, BRC/loP y

DIN/ISO.
Cumple ISO 900, 9001: 2000,
14001:2004 y GMP
Normativas de la FDA, HPB de
Canad, Farmacopea Europea,
SFDA China
FABRICANTE TP
Lminas Aclar PCTFE,

PVDC, COC, EVOH
GMP, ISO 9000, DMF
FABRICANTE AM
Polipropileno y COC
No se indican los controles

realizados.
PROVEEDOR A
Tubos de aluminio recubierto

con resina epoxi
Altura, dimetro interno,

capacidad total, capacidad til.
PROVEEDOR G
Tubos de aluminio
No se indican los controles

realizados.
- 233
235 -

FABRICANTE/
PROVEEDOR/LABORATORIO
MATERIAL EMPLEADO
ENSAYOS /
CARACTERSTICAS
LABORATORIO APh
Blster PVC/PVDC-Aluminio,
PVC/Aluminio,
PVC/PE/PVDC/Aluminio, blster
ALU-ALU
Normas DIN e ISO para los

ensayos
LABORATORIO AS
Blster PVC/Aluminio,
PVC/PVDC con Aluminio,
Aluminio/PVDC
FDA prrafo 175.300., ISO 2859

e ISO 3951. Descripcin y
requerimientos del producto
LABORATORIO P
Poliamida/aluminio / PVC
papel/aluminio/resina
termoplstica.
Descripcin fsica, espesor,

gramaje
LABORATORIO R
Blster PVC/Aluminio
Farmacopea
Europea
y
Directivas
europeas
relacionadas con el material de
acondicionamiento: 90 / 128 /
EC; 94 / 62 / EC; 94 / 142 / EC;
78 / 142 / EEC.
Certificados de aceptacin para
uso en contacto con alimentos
de la FDA.
Certificado del contenido en
metales pesados
LABORATORIO RO
Aluminio- PVDC
Defectos establecidos por la

central
LABORATORIO PG
Aluminio
Plan de muestreo nivel MILSTD

105D, normal
LABORATORIO U
Aluminio-PVDC
Peso, fuerza de termosellado,

espesor total, coeficiente de
friccin.
Porosidad, infrarrojo, color
- 234
236 -
B. Fabricantes, proveedores y laboratorios de aerosoles farmacuticos
FABRICANTE AE
Fabrica aerosoles para al sector farmacutico con diferentes diseos, para
desarrollar dichas innovaciones, cada fbrica posee su propio centro de reprografa.
Garantizan que todos los productos fabricados y enviados desde sus instalaciones se
han realizado de acuerdo con el cumplimiento de los reglamentos locales e
internacionales, para ello llevan a cabo la gestin de mejora continua cuidando varios
aspectos: la calidad mediante la ISO 9001: 2000, medio ambiente a travs de la norma
ISO 14001: 2004 y la salud y prevencin de riesgos laborales mediante la OHSAS
1999 (estndares internacionales voluntarios relacionados con la gestin de seguridad
y salud ocupacional).
Presentan en la pgina web un video de cmo fabrican los envases de
aluminio, con vista detallada de los siguientes pasos: lubricacin de los discos
(lubricacin de la superficie exterior), extrusin por choque del disco, recortado del
tubo, lijado de la superficie y cepillado, lavado secado, barnizado interior mediante
pistola y polimerizacin en una cmara con temperatura controlada, lacado del
esmalte y polimerizacin, impresin y polimerizacin, sobrebarnizado y polimerizacin,
conificacin, embalaje. Utilizan barnices interiores aprobados por la FDA adecuados
para sistemas propelentes de HFA, nitrogeno e hidrocarbonos. Alto nivel de pureza del
aluminio empleado en los envases.
Comentario: Proporcionan informacin interesante y detallada sobre el

proceso de fabricacin de los envases. Tienen implantado un sistema de gestin de
calidad.
FABRICANTE APG
Empresa alemana dedicada a la fabricacin de aerosoles para la dispensacin
de lquidos y cremas para la industria farmacutica y cosmtica. Est certificada en
ISO 9001:2000 e ISO 14001:2004. En la pgina web ofrece un tour virtual con una
completa descripcin de sus instalaciones:
-
Salas limpias: Fabricacin usando la ms moderna tecnologa.

Laboratorio: El control de calidad prueba las bombas acabadas antes de
enviarlas a clientes.
Proporcionan envases de diversos tipos:

Polyfaero o tubo laminado Polyfoil
Polyfaero posee una bomba dispensadora de atomizadores de cremas y
lquidos para la industria farmacutica y cosmtica. Est disponible en varios
- 235
237 -
volmenes. Proteccin y resistencia a la corrosin son dos de las propiedades de este

envase. Estas propiedades se derivan de tres capas, que consisten en polietileno y
aluminio.
Aerolin
Envase compuesto de aluminio que proporciona proteccin frente a la
humedad. Se puede proporcionar un revestimiento interno de proteccin con resinas
epoxifenlicas.
Figura n70: Imagen de los envases proporcionados por el fabricante
Indican que no contienen conservantes y que los materiales empleados

cumplen la normativa (Farmacopeas).
Comentario: Hacen referencia a las farmacopeas como resea para
establecer la calidad del material de acondicionamiento elaborado.
FABRICANTE BM
Empresa alemana que ofrece soluciones personalizadas para la industria
farmacutica y dispositivos mdicos. Fabrica inhaladores y plumas para administracin
de insulina y otros dispositivos. Est certificada en los estndares de la ISO 9001, ISO
13485 e ISO 14001 y trabaja conforme a las GMP.
Comentario: No se describen los materiales empleados en la fabricacin de
los envases.
FABRICANTE B
Es una empresa china, que ha sido aprobada por la FDA y fabrica diferentes
tipos de envases para acondicionar medicamentos: botellas de plstico, inhaladores
nasales, etc. Esta compaa es especialista en producir las botellas y las bombas
plsticas del aerosol. Fabrican sprays dosificadores de medicamentos, envases para
formas farmacuticas lquidas orales y slidas, botes para sprays nasales fabricados
con polietileno y PET.
Comentario: Fabrican sprays para diferentes usos.
238 - 236
FABRICANTE GL
Empresa alemana dedicada a la fabricacin y desarrollo de vlvulas y sprays
para todo tipo de aerosoles que contienen productos farmacuticos y cosmticos.
Tiene representacin en 15 pases europeos, Amrica y Asia. Otros servicios
prestados por la empresa: Ensayos en su laboratorio para decidir el tipo de vlvula
ms adecuada para un determinado producto en aerosol, optimizacin del proceso
para conseguir la mxima funcionalidad del aerosol y produccin mundial.
Ente los productos fabricados por esta empresa destacan las vlvulas,
pulsadores y sistemas dispensadores de aerosoles para la industria farmacutica. En
la pgina web hay acceso directo al catalogo de los productos de que disponen y se
detallan exhaustivamente los productos disponibles con sus fotos y especificaciones
tcnicas de las vlvulas; se muestra un esquema de sus distintas partes detallando el
material con el que se elabora cada una de ellas.
El sistema del aerosol de Truspray permite el uso para dispersar productos
difcilmente dispersables como ceras, lociones, geles y otros productos altamente
concentrados.
Comentario: Informacin muy completa sobre las distintas partes de los
envases fabricados con sus correspondientes especificaciones. Mucha variedad de
vlvulas segn el uso al que vaya destinada la preparacin medicamentosa que
albergue.
FABRICANTE NE
Es una empresa espaola especializada en la inyeccin de termoplsticos, se
dedica a la fabricacin de componentes plsticos en salas limpias para la Industria
Farmacutica, certificadas clase C 10.000 y D 100.000, segn las normativas GMPs.
Trabaja de acuerdo con las GMPs y, como tal, el Departamento de control y garanta
de calidad lleva a cabo exhaustivos controles en los pulsadores asmticos que fabrica.
Entre dichos controles destacan: caudal de aire, dimetro de salida, profundad del
dimetro de salida, patrn de spray, fuerza de extraccin de tapa, dimetro interno de
la tija.
Est certificada segn la norma UNE-EN-ISO 9001-00 y dicha reglamentacin
exige que, de cara a los clientes, cumplan con los requisitos para la fabricacin en
salas limpias:
-
Cumplir con las especificaciones tcnicas, ambientales e higinicas acordadas.

Cumplir con las especificaciones de diseo, materia prima y molde acordadas.
Cumplir con los contratos de calidad concertada y en vigor.
Asimismo se requiere el cumplimiento de determinados requisitos antes,

durante y despus de la fabricacin en relacin a proveedores (los principales han sido
evaluados y aprobados), materia prima, personal y seguridad.
- 237
239 -
Requisitos relacionados con la materia prima: Cumplir con el grado

farmacutico requerido, cumplir con la Farmacopea Europea y controlar y aprobar la
materia prima en el momento de su recepcin.
Requisitos relacionados con el personal: Formacin tcnica y prctica
continuada segn las GMPs (Normas de Correcta Fabricacin). Utilizacin de la
indumentaria requerida.
Requisitos relacionados con las piezas tcnicas durante el proceso de
fabricacin y una vez hayan sido fabricadas, control estadstico en proceso, muestreo
aleatorio, controles microbiolgicos, pruebas tcnico-funcionales.
El cumplimiento de las especificaciones garantiza que las piezas tcnicas
fabricadas desempeen correctamente la funcin para la cual ha sido diseada,
consiguiendo as la calidad requerida que les permite cumplir con su uso previsto.
Entre las piezas que fabrican destacan los inhaladores para uso asmtico de
un solo cuerpo o de 2 piezas y los pulsadores para aplicaciones nasales, farngeas,
capilares, ticas, etc. Por otro lado, comercializa en Espaa y Portugal envases de
aluminio y vlvulas farmacuticas. Todos los pulsadores pueden ser acoplados a
bombas y vlvulas de aerosol y estn fabricados con materiales certificados segn la
Farmacopea Europea. Disponen de una amplia gama de insertos, con un dimetro que
oscila entre 0,25 mm y 0,45 mm y un ngulo de aplicacin de 30, 60 y 90, segn las
necesidades.
Los pulsadores nasales pueden ser aptos para adultos y algunos son
especficos para nios.
El material base del pulsador es polipropileno, el fabricante confirma que
cumple con las exigencias actuales de las siguientes legislaciones, en cuanto al uso
en aplicaciones para envases en contacto con alimentos:*
Resolucin 4.11.82 (Espaa), BgVV (Alemania), J.O.R.F (Francia), D.M.
21.3.73 (Italia), F.D.A. (USA)
*Siempre que no existan indicios de migracin, la cual es responsabilidad del
transformador el verificarla.
En el Protocolo de Montreal (ao 1987) se firmaron los primeros acuerdos

internacionales sobre la transicin y eliminacin de los CFCs. La formulacin de los
aerosoles farmacuticos tradicionalmente se realizaba utilizando CFC 11, 12 o 14,
siendo el CFC 12 el gas de difusin ms extendido y representando el 65% del total
del mercado de los CFCs. Los CFCs contienen cloro, fluoro y carbono y la presencia
de cloro en la molcula daa la capa de ozono. La bsqueda de gases menos
perjudiciales termin cuando dos propelentes parecieron resultar alternativas
aceptables, se trata de los HFAs (Hidrofluoroalcanos) concretamente el 134a y 227 ea.
Estos gases son perfectamente compatibles y se pueden mezclar entre ellos.
- 238
240 -
Si bien los HFAs no son nocivos para el medio ambiente, nunca antes haban
sido utilizados en los campos mdico y farmacutico. Ello implicaba que organismos
como el Comit de fabricantes de productos mdicos de la Unin Europea y la FDA
revisarn los datos preclnicos de estos propelentes. Todo ello supuso un cambio muy
importante para los fabricantes de estos gases. De hecho, se les exigi que los
procesos de produccin se realizasen de acuerdo con las GMPs, que facilitaran toda la
informacin relacionada con la fabricacin del gas y que cumplieran con las
normativas reglamentarias en relacin con la qumica, mtodos de anlisis,
parmetros de proceso y datos de estabilidad. Todo ello se conoce con el nombre de
Drug Master File (DMF).
Por otro lado, el cambio hacia estos nuevos propelentes ha implicado
modificaciones en el envase de aluminio, en el pulsador y en la vlvula dosificadora (el
producto ha sido lo nico que no se ha visto afectado) tal y como se muestra en la
Tabla n56.
Tabla n56: Modificaciones en los envases de aluminio
Parte involucrada / Tema
Modificacin
Envases de aluminio
Puesto que los HFAs favorecen la deposicin de

producto, se desarrollan nuevos recubrimientos
especiales
Vlvula
Se desarrollan nuevos elastmeros y polmeros que

son compatibles con los HFAs. Las tolerancias se
reducen
Pulsador
Las altas presiones de los HFAs determinan que el

orificio de salida del vstago sea ms fino
Tcnica de llenado
Se modifican las tcnicas de llenado debido a la

naturaleza higroscpica de los HFAs
Solubilidad
Para incrementar la solubilidad del principio activo se

utiliza el etanol, siendo el disolvente de uso ms
difundido. Tambin se emplean otros disolventes tales
como agua y alcohol isoproplico. Se aaden aditivos y
agentes solubilizantes (acido lctico oligomrico)
Comentario: Todos los pulsadores pueden ser acoplados a bombas y vlvulas

de aerosol y estn fabricados con materiales certificados segn la Farmacopea
Europea.
- 239
241 -
FABRICANTE D
Empresa que produce moldes de plstico y se especializa en la produccin de
microbombas de pre-compresin con atomizador para perfumera y el sector
farmacutico. Ofrece en su pgina web informacin de todos sus productos con el uso
preferente, un dibujo tcnico del envase, dimensiones, especificaciones tcnicas, etc.
Fabrican vlvulas y sistemas de dispensacin para aerosoles presurizados de
administracin nasal y tambin accesorios por va bucal que consiguen llegar a la zona
de la faringe. Tambin fabrican aplicadores para va tpica. Entre los productos que
fabrica, se encuentran los siguientes:
AccuPump
El sistema del envase AccuPump provee un dispositivo de aerosol que
prepara y entrega rpidamente una dosis extremadamente exacta y constante.
Proporciona el control exhaustivo de la salida del medicamento. Diseado
especficamente para satisfacer los requisitos de la FDA para la entrega de bomba
nasal. Disponible en color blanco o modificado para requisitos particulares.
Preservative Free Pump Nasal
Aerosol presurizado para aplicacin nasal sin conservantes. De acuerdo con la
bomba recientemente comercializada de MK, este adaptador nasal es adecuado
para las formulaciones que no puedan llevar agentes conservantes. Se puede
esterilizar con rayos gamma.
Mark II
La marca II fue el primer aerosol presurizado que libera el contenido como
VFM (niebla muy fina). Disponibles varios tipos de cierre junto con un surtido de
actuadores adaptados especialmente para el mercado farmacutico. Color blanco
estndar, otros colores a peticin, capuchn protector para los adaptadores nasales
disponibles en colores de encargo. En la Figura n71 se muestran las fotografas de
los distintos adaptadores segn la va de administracin de la preparacin
medicamentosa que queramos emplear: aplicacin nasal, aplicacin oral, aplicacin
tpica.
- 240
242 -
Figura n71: Modelos de aplicadores segn la va de administracin
Comentario: Ofrecen informacin muy detallada sobre las caractersticas

tcnicas de los envases que fabrican. Mltiples aplicaciones para los envases que
proporcionan.
- 241
243 -
FABRICANTE T
Empresa italiana que fabrica envases dispensadores de lquidos, lociones,
bombas de aerosol, etc. Proporciona distintos tipos de vlvulas dosificadoras de
aerosoles presurizados.
Comentario: No se hace referencia a las especificaciones que cumplen estos
envases.
FABRICANTE PR
Con ms de 25 aos de experiencia y una reputacin de calidad, es
especialista en la fabricacin y suministro de envases de aerosol para los inhaladores
dosificadores (MDI) y componentes de vlvulas, as como los componentes metlicos
de otros dispositivos mdicos. Cumplen la ISO 9000, ISO 14001 y adoptan las GMP
en todos los procesos que llevan a cabo.
Comentario: No ofrecen mucha informacin sobre el tipo de envases que
fabrican.
FABRICANTE BE
Fabricante de vlvulas de inhaladores que cumple ISO 9000 FDA 21CFR820 e
ISO 13485. La vlvula es la parte ms compleja tcnicamente del inhalador (MDI), y es
fundamental para la salida correcta de la dosis para los pacientes. Se desarrollan
vlvulas con una amplia gama de formulaciones y son considerablemente "ms
limpias", con niveles excepcionalmente bajos de extrables y sustancias lixiviables. Se
realiza una analtica completa para garantizar que la vlvula y el pulsador MDI se
desarrollan de manera ptima. Para hacer frente a la recomendacin de la FDA de que
los fabricantes deben integrar un aparato medidor de dosis en el desarrollo de sus
productos MDI de frmacos, este fabricante ha desarrollado un sistema que emplea un
diseo que permite contar las dosis descargadas o las que quedan. Se han
desarrollado para administrar constantemente una dosis exacta y reducir al mnimo o
eliminar la variabilidad intra e interpaciente. Los dispositivos se han optimizado
utilizando tcnicas para poder predecir la deposicin de frmacos dentro de la cavidad
nasal.
Caracterizan cualitativa y cuantitativamente el potencial riesgo de especies
lixiviables procedentes del material, adems de evaluar la toxicidad de las especies
identificadas.
Comentario: Es de los pocos fabricantes que hace mencin al potencial riesgo
de especies lixiviables, adems de evaluar su toxicidad, haciendo hincapi en que se
ocupan de su reduccin.
- 242
244 -
Tabla n57: Resumen de las especificaciones que cumplen los envases de

fabricantes, proveedores y laboratorios de aerosoles.
LABORATORIO
FABRICANTE AE
MATERIAL EMPLEADO
Aerosoles de aluminio
ENSAYOS
CARACTERISTICAS
GMP, QMS, ISO 9001:2000.
Barnices interiores aprobados
por la FDA adecuados para
sistemas propelentes de HFA,
nitrogeno e hidrocarbonos. Alto
nivel de pureza del aluminio
empleado en los envases
FABRICANTE APG
Polietileno y aluminio
Calidad ISO 9001:2000 e ISO

14001:2005,
Los materiales empleados no
contienen conservantes y
cumplen la normativa
(Farmacopeas)
FABRICANTE BM
No se define
ISO 9001, ISO 13485, ISO

14001 y trabaja conforme a las
GMP
FABRICANTE B
Sprays nasales fabricados con No se describen los ensayos

polietileno, botes para sprays realizados
nasales fabricados con PET,
envases de plstico para
medicamentos
slidos,
dispensadores para ginecologa,
gotas para ojos, tapas para
envases de lquidos, envases
PET y lotion pump
FABRICANTE GL
Vlvulas, pulsadores y sistemas

dispensadores de aerosoles
- 243
245 -

LABORATORIO
FABRICANTE NE
MATERIAL EMPLEADO
Envases de aluminio y vlvulas

farmacuticas.
Pulsador de polipropileno.
ENSAYOS
CARACTERISTICAS
Salas Limpias tipo ISO 7
(10.000) e ISO 8 (100.000).
Trabaja de acuerdo con las
GMPs
Materiales certificados segn la
Farmacopea Europea
Cumplen con la normativa actual
establecida
para
uso
farmacutico
El polipropileno cumple con las
exigencias de las siguientes
legislaciones, en cuanto al uso
en aplicaciones para envases en
contacto con alimentos:*
Resolucin 4.11.82 (Espaa),
BgVV
(Alemania),
JORF
(Francia), DM. 21.3.73 (Italia),
FDA (USA)
*Siempre que no existan indicios
de migracin, la cual es
responsabilidad
del
transformador el verificarla.
FABRICANTE D
Vlvulas y sistemas de
dispensacin para aerosoles
presurizados. Va nasal, oral y
tpica. Materiales: PE/PP/acero
inoxidable/EVA
Requisitos de la FDA
FABRICANTE T
Vlvulas dosificadoras de
aerosoles presurizados
No se indican
FABRICANTE PR
Envases aerosol para

inhaladores dosificadores (MDI)
y componentes de vlvulas
ISO 9000, ISO 14001 y adoptan

las GMP
FABRICANTE BE
Produccin de vlvulas de
inhaladores
ISO9000, FDA 21CFR820, ISO

13485
- 244
246 -
CAPTULO IV:
Interacciones
medicamento - envase
- 245
247 -
- 246
248 -
Captulo IV: Interacciones ndice

medicamento-envase
Todas las formulaciones medicamentosas estn en contacto directo con el

material de acondicionamiento primario de una manera u otra durante el proceso de
fabricacin, durante el almacenamiento y hasta el momento de uso. Este material
puede interactuar y modificar la calidad de los contenidos y del propio material. La
posible interaccin estar condicionada por el tipo de material utilizado en la
fabricacin del envase, el estado de agregacin de la solucin medicamentosa, el
proceso de fabricacin del medicamento, los componentes de la formulacin
propiamente dicha y la va de administracin. Los plsticos y elastmeros se considera
que son los materiales con mayor probabilidad de interaccin con la formulacin
medicamentosa que alberga. Sin embargo, otros materiales que a menudo se
consideran inertes, como el vidrio o el acero, pueden interactuar con determinadas
formulaciones, hecho que debe ser tenido en cuenta en el proceso del desarrollo
galnico cuando se inicia el estudio para la eleccin de los futuros envases que
acogern la formulacin que se est desarrollando. De hecho, los estudios de
compatibilidad medicamento-envase, como ya se ha comentado anteriormente, se
tienen que incluir en el expediente para la autorizacin de comercializacin de un
nuevo producto o cuando despus de la aprobacin se produce una variacin
relacionada con un cambio en el material de acondicionamiento.
Se debe evaluar la compatibilidad entre un envase y su contenido, para ello es
necesario contar con un buen conocimiento del material en contacto con el producto y
las caractersticas fsico-qumicas del producto. De hecho, son varios los mecanismos
por los que se produce la interaccin envase con el contenido.
Mecanismos de interaccin medicamento envase

Las posibles interacciones medicamento-envase se deben a procesos de
migracin, los cuales pueden ser de diferente naturaleza:
249 - 247
Captulo IV: Interacciones

medicamento-envase
ndice
1. Prdida de componentes de la formulacin por:

a) Adsorcin a las paredes internas del envase.
b) Absorcin, es decir, los componentes de la formulacin se combinan
con la estructura del envase.
c) Prdida de componentes de la formulacin por permeabilidad de la
misma a travs de las paredes del envase y salen al exterior.
2. Migracin de los componentes del envase al contenido: Las sustancias
extrables y lixiviables son componentes del material de acondicionamiento
primario que potencialmente podran pasar al medicamento.
a) Extrables (Extractables): Son los compuestos que pueden migrar
desde el material del envase cuando se exponen a condiciones
extremas no habituales, tales como disolventes agresivos o elevados
tiempos y/o temperaturas.
b) Lixiviables (Leachables): Sustancias que pueden migrar al
medicamento bajo las condiciones normales de uso y almacenamiento,
o en condiciones aceleradas durante los ensayos de estabilidad.
3. Permeabilidad del envase que permite la entrada al interior de componentes
voltiles, que se encuentran en el exterior del envase.
En la Figura n72 se muestran los distintos mecanismos de interaccin
medicamento-envase.
Figura n72: Mecanismos de interaccin medicamento-envase (Laschi et al.,
2009).
1a
2
1b
MEDICAMENTO
3
1c
1 a: Adsorcin; 1 b: Absorcin; 1 c: Permeacin; 2: Cesin; 3: Permeabilidad

- 250
248 -

medicamento-envase
ndice
Las consecuencias de las interacciones envase-medicamento son de diferente

naturaleza. En primer lugar, los mecanismos englobados en el epgrafe anterior
suponen alteracin de la formulacin medicamentosa que puede tener distintas
consecuencias como prdida de actividad si es el principio activo el que ha quedado
adsorbido, o absorbido en la pared del envase o se ha perdido por permeabilidad.
Pero tambin se pueden perder otros componentes como es el caso de la adsorcin
de algn conservante a los elastmeros (cierres de viales); en este caso la
disminucin en la concentracin del conservante compromete la calidad microbiolgica
de la formulacin medicamentosa. De forma general, podemos decir que la presencia
de extrables o lixiviables en la preparacin medicamentosa, afecta a su seguridad y
eficacia tal y como se plasma en la Figura n73.
Figura n73: Mecanismos por los que los lixiviables alteran la seguridad y
eficacia de las preparaciones medicamentosas (Jenke, 2007).
EFICACIA
Adhesin
Reactividad cruzada
LIXIVIABLES
Efectos secundarios
SEGURIDAD
Toxicidad potencial
Las alteraciones que sufre la formulacin medicamentosa por incorporacin de

componentes del envase o del exterior, que se han incorporado a travs del envase
semipermeable, pueden ser de distinta naturaleza:
-
En el caso de formulaciones lquidas acuosas, cambio de pH con la posible

consecuencia de alteracin qumica del principio activo.
Precipitacin del contenido por incompatibilidades con las sustancias aadidas
(fundamentalmente extrables).
Modificacin de la concentracin debido a fenmenos de permeabilidad, lo que
puede suponer alteracin en la eficacia.
Dificultades en el procedimiento analtico del principio activo por interferencia
de algn componente incorporado (ms probablemente extrables).
Modificacin en los caracteres organolpticos de la formulacin como el color o
el olor, debido a la incorporacin a la formulacin de agentes desconocidos.
Todos los medicamentos son susceptibles de originar interacciones con un

material, pero el nivel de esta interaccin depende de la forma farmacutica, as
podemos suponer que inicialmente la interaccin que se puede producir entre un
comprimido acondicionado en un blster Al/Al no es comparable a la posible
interaccin medicamento-envase que se pueda producir en una solucin inyectable
acondicionada en ampollas de vidrio y esterilizadas por calor, despus de la
dosificacin y cierre, o la posible interaccin entre los solventes de las tintas de
impresin que pueden pasar a travs de un envase de plstico e interaccionar con el
medicamento acondicionado en l.
- 249
251 -

medicamento-envase
ndice
Para comentar las interacciones medicamento-envase descritas en la

bibliografa consultada, se agruparn segn el tipo de material empleado en la
fabricacin del envase primario: vidrio, plstico, elastmero y metal. En la Tabla n58
se recopilan de forma general, los posibles problemas o interacciones que pueden
surgir entre el envase y la preparacin medicamentosa que alberga, as como la
posible toxicidad asociada a este fenmeno.
Tabla n58: Resumen de problemas
acondicionamiento primario de medicamentos
VIDRIO
PLSTICO
DEFECTOS
E Deterioro del Deterioro
INTERACCIONES envase:
envase:
-Rotura
grietas
ELASTMEROS
del Deterioro
envase:
por
el
material
de
METAL
SPD
Bisfenol A
Infradosificacin de
medicamentos
del
y -Degradacin de -Coring
plsticos
-Delaminacin
descamacin
-Modificacin
del polmero
Prdida
de
componentes
de
la
formulacin:
adsorcin de
protenas
Prdida
de
componentes de
la formulacin:
sorcin
y
permeacin
Migracin:
extrables
lixiviables
causados
Migracin:
y extrables
lixiviables.
Prdida
de
componentes de
la
formulacin:
sorcin
y
permeacin
Migracin:
y extrables
lixiviables
Permeabilidad
Degradacin de
plsticos
Modificacin del
polmero
TOXICIDAD
Aluminio,
arsnico
Dietil-hexilftalato (DHEP)
- 250
252 -
Alergia al ltex
Captulo IV: Interacciones medicamento-envase

de vidrio
ndice
1. INTERACCIONES MEDICAMENTO-ENVASE DE VIDRIO
Durante dcadas se ha considerado el vidrio como material de eleccin para

fabricar envases que fueran a albergar formulaciones medicamentosas de diferente
naturaleza, por su a priori baja probabilidad de interaccionar con el contenido y
aislarlo del exterior.
Las ampollas se consideran el envase de vidrio ms adecuado para
acondicionar formulaciones inyectables de pequeo volumen. Como estn constituidas
slo por vidrio pueden considerarse potencialmente ms seguras, en cuanto a las
posibles interacciones con el contenido, respecto a otros envases en los que se
incorporan otros materiales de acondicionamiento, como el plstico o los elastmeros.
Las desventajas de las ampollas de vidrio como envase seran dos, el aseguramiento
de la integridad del sellado cuando el cuello de la ampolla se cierra por la accin
reblandecedora de la llama y el problema que puede suponer que partculas de vidrio
se incorporen a la formulacin cuando se rompe la ampolla para extraer el contenido.
Esos pequeos fragmentos de vidrio pueden ser inyectados a travs de varias vas de
administracin. La contaminacin por esas pequeas partculas exigir un tiempo
considerable para caracterizar la aparicin de lesiones. Por medio de estudios en
animales, se pudo demostrar que la infusin de micropartculas de vidrio tuvo como
resultado silicosis pulmonar y fibrosis nodular del hgado, del bazo y del intestino
delgado. Esas lesiones fueron la causa de los mecanismos de reaccin a cuerpos
extraos y a embolias. Se demostr que la principal fuente de contaminacin de
medicaciones por metales son los propios envases, eso se debe a la migracin del
metal contenido en la fabricacin de la ampolla, hacia el interior del recipiente. Cuando
ocurre la contaminacin exgena por metales (bario, aluminio y otros), estos alcanzan
diversos sitios en el organismo. Los mecanismos de defensa celular reaccionan a esa
agresin y, como consecuencia, pueden ocurrir varios efectos txicos. La calidad y la
- 253
251 -

de vidrio
ndice
intensidad de las manifestaciones clnicas son directamente proporcionales a la carga

txica y al tiempo de contaminacin. El nmero de micropartculas de vidrio que
contaminan la solucin contenida en las ampollas, en el momento de la abertura, vara
proporcionalmente con el tamao de la ampolla y del orificio de abertura. Tambin es
factible el riesgo al que est sometido el profesional que manipula las ampollas, existe
una cierta tendencia de que despus de la abertura, se produzcan proyecciones
verticales cortantes que aumentan el riesgo de lesiones. Las ampollas mayores y con
un mayor orificio de abertura presentan un mayor riesgo de producir tales
proyecciones (Carraretto et al., 2011). Para obviar este inconveniente se han
desarrollado ampollas de fcil apertura que puedan abrirse con las manos efectuando
una pequea fuerza de flexin sobre el estrangulamiento. Adems de la posibilidad de
que partculas de vidrio lleguen al interior en el momento de abrirlas, en las ampollas
con banda cabe, adems, el riesgo de que se viertan partculas voltiles de la pintura,
riesgo que no existe con las ampollas OPC (slo un punto del estrangulamiento) ni con
las ralladas (el aro indicativo de pintura queda por encima de la zona de ruptura).
Aunque los nuevos medicamentos que se registran en Estados Unidos no se
presentan acondicionados en ampollas de vidrio, en el resto del mundo, las ampollas
siguen siendo el envase de acondicionamiento de eleccin que alberga soluciones
estriles (Sacha, 2010; Hernndez y Navascus, 2000). En el caso de las ampollas con
banda, dado que la banda de pintura tiene un coeficiente de dilatacin mayor que el
del vidrio, cuando ste se cuece en el horno, se dilata la pintura, lo que provoca el
agrietamiento del vidrio (Hernndez y Navascus, 2000).
El vial de vidrio es el envase de eleccin para acondicionar formulaciones
inyectables liofilizadas, que se reconstituirn en el momento de la administracin.
Necesita para su cierre del concurso de un elastmero, el cual, por su naturaleza,
tiene ms posibilidades de interaccionar con el contenido que el propio vial. En el caso
de soluciones inyectables de gran volumen o emulsiones se har uso de las botellas,
de uso comn en farmacia hospitalaria.
En el caso de las jeringas precargadas, por ser un material de
acondicionamiento tan complejo formado por varios tipos de materiales (vidrio,
plstico, elastmero) se incrementa la posibilidad de interaccionar con la solucin
medicamentosa que alberga, este tema se tratar en profundidad ms adelante. Los
cartuchos son similares a las jeringas con respecto a tener un producto que se
introduce en un tubo de vidrio cerrado por ambos lados con un mbolo de goma y un
disco de goma.
En la Figura n74 se expone de una manera grfica los principales defectos o
problemas ocasionados al emplear el vidrio como material de acondicionamiento
primario de medicamentos.
254 - 252
Captulo IV: Interaccionesndice

medicamento-envase de vidrio
Figura n74: Interacciones medicamento - envase de vidrio
Rotura y
grietas
Adsorcin
de protenas
VIDRIO
Extrables y
lixiviables
Delaminacin y
descamacin
1.1.
Rotura y grietas
Aunque es imposible prevenir completamente los defectos de vidrio, son muy

tiles los controles adicionales en el lugar de fabricacin para minimizar o eliminar
cualquier envase de vidrio defectuoso. En primer lugar, varias empresas han recurrido
a la visualizacin de todas las unidades de vidrio durante la fase de control de calidad
antes de liberar los lotes fabricados; en segundo lugar, se debe hacer todo lo posible
para minimizar el contacto de los envases de vidrio durante el procesamiento; esto es
especialmente importante cuando el vidrio se carga en sistemas de transporte antes
de la esterilizacin por calor seco y la despirogenizacin, as como en la disposicin de
los envases antes del llenado (Sacha et al., 2010). Se puede producir rotura del envase
durante el uso aunque la fuerza sea normal y tambin durante el proceso de
acondicionamiento secundario. En la Figura n75 se recogen algunas fotografas que
muestran grietas y roturas en el material de vidrio.
Figura n75: Fotografas de grietas y roturas en el material de vidrio
(www.pda.org/Presentation/2009).
- 253
255 -

ndice
1.2.
Delaminacin y descamacin
La delaminacin o exfoliacin del vidrio ocurre cuando las capas superiores de

una superficie de vidrio se separan y se forman espculas o laminillas que pueden no
percibirse a simple vista; esas escamas son boratos alcalinos que emigraron a la
superficie interior. Las picaduras del vidrio podran estar relacionadas con las fases
iniciales de la delaminacin del vidrio.
La exfoliacin es el resultado de varios factores, incluyendo la agresividad de la
formulacin del producto, la resistencia del vidrio y el control en el proceso de
fabricacin del vidrio. No todos los tipos de vidrio sufren delaminacin, en general los
viales preparados por moldeo son menos susceptibles de sufrir delaminacin que los
preparados a partir del tubo de vidrio ya que las temperaturas usadas son ms bajas.
Aumenta el riesgo de delaminacin cuando la formulacin medicamentosa presenta un
pH alto (pH 8) y con ciertas formulaciones tamponadas con valor de pH 7 o superior.
Las soluciones tampn comunes que pueden causar exfoliacin incluyen citrato,
tartrato y fosfato. Este fenmeno se puede minimizar con la seleccin adecuada de la
composicin del vidrio y el control adecuado de los tiempos y temperaturas durante el
proceso de fabricacin. Para reducir el riesgo de delaminacin se debe formar el
envase, sobre todo la parte inferior, con el menor aporte de calor posible. El proceso
de lavado y despirogenado se llevar a cabo posteriormente sometiendo el vidrio seco
a un ciclo temperatura/tiempo adecuado para el despirogenado ptimo.
Un estudio llevado a cabo por Ennis y colaboradores, pona de manifiesto que
la esterilizacin de viales puede provocar delaminacin de micropartculas de vidrio
desde la superficie interna del vial, incorporndose al contenido de la formulacin de
administracin parenteral. Las pruebas de estrs se realizaron mediante la exposicin,
de frascos llenos, a mltiples ciclos de esterilizacin, seguido de pruebas de
estabilidad acelerada. La incidencia de la delaminacin se determin mediante un
examen visual, oscurecimiento de la luz y mtodos microscpicos. Se examin la
superficie interna de los viales suministrados por distintos proveedores por
microscopa electrnica de barrido, de forma que los viales del proveedor A mostraron
superficies lisas, mientras que los viales de los proveedores B y C muestran
imperfecciones extensas en la superficie, tales como picaduras y/o depsitos. Estas
imperfecciones se localizan en la pared del vial, en la parte inferior, y aumentan con el
tratamiento por sulfato. La delaminacin tiene mayor incidencia en los lotes de los
viales con imperfecciones, de este modo, los frascos suministrados por el proveedor A
mostraron la menor frecuencia de exfoliacin. El tratamiento con sulfato y el pH
elevado resultaron ser factores que incrementaban la incidencia de delaminacin hasta
alcanzar valores del 100%. Estos resultados demuestran la importancia de la
morfologa de la superficie creada durante el proceso de formacin del vial (Ennis et al.,
2001).
La presencia de partculas en un vial es un defecto de fabricacin que obliga a

que se elimine (Akers y Nail, 2002), pero el problema surge cuando estas partculas
heterogneas subvisibles se agregan durante el almacenamiento y se transforman en
partculas de un tamao ya visible con el ojo desnudo. Aunque los estudios de
- 254
256 -

ndice
estabilidad se llevan a cabo en los envases definitivos, es difcil prever cmo pueden
evolucionar las partculas infravisibles.
Otro tipo de partculas contaminantes que se pueden encontrar en los envases
de vidrio tipo I, son las partculas de sulfato de bario que aparecen en formulaciones
parenterales. Su origen es, en parte, de la cesin de xido de bario (componente del
vidrio) el cual reacciona, por ejemplo, con el agente antioxidante de mayor utilizacin:
bisulfito. Para aislar e identificar este tipo de componentes cedidos a travs del vidrio
existen procedimientos especficos (www.pda.org/).
1.3.
Adsorcin de protenas
Las protenas tienen capacidad para adherirse a materiales de uso tan comn
como el vidrio y el plstico. La Tabla n59 incorpora algunos ejemplos de la prdida de
protenas por adsorcin a diferentes superficies, este resumen subraya consecuencias
indeseables potencialmente derivadas de la adsorcin, especialmente en soluciones
de baja concentracin (Mathest, 2010).
Tabla n59: Adsorcin de protenas a diferentes superficies
PROTENA
SUPERFICIE
CONCENTRACIN
52% pasados
minutos
REFERENCIA
Insulina
Frascos de vidrio
Secretina
Envases de vidrio 40 CHR unidades/ml

tratados
con
silicona
Viales de vidrio y 0,2-0,4 g/ml
plstico
20%
Factor VIII
Minibolsas
PVC
Interleucina- 2
Caucho de
silicona
Aproximadamente
60% despus de 48
horas
Aproximadamente
prdida del 90% de
actividad despus
de 24 horas
30-75% pasadas 12
horas
Cetrorelix
30 U/l
PRDIDA DE
PROTENA
de 146 IU/ml
50-100 g/ml
Catter
Calcitonina de Vidrio
salmn
y polipropileno
albumina
de
suero bovino
y 24-150 g/ml
30% pasadas
horas
Petty y
Cunningham
1974
Ogino, Noguchi, y
Terato, 1979
Grohganz,
Rischer y Brandl
2004
McLeod et al,
2000
Tzannis et al,
1996
Duncan, Lee y
Warchol 1995
La principal consecuencia de la adsorcin es la prdida de protenas en la

formulacin. La solucin al problema sera el correspondiente aumento de la
- 257
255 -

ndice
concentracin inicial del componente activo, lo que repercute en un aumento en el

coste. Por otra parte, la formulacin puede estabilizarse con cambios en el pH y la
fuerza inica o mediante la adicin de excipientes adecuados, sin embargo, estos
cambios en la formulacin estn limitados por una parte por la estabilidad de la
protena y por otra parte por su compatibilidad. En muy raras ocasiones se somete a
cambios a la propia protena con la intencin de reducir su tendencia de adsorcin.
Otra opcin es la seleccin de material de acondicionamiento adecuado que tenga
pocas posibilidades de formar enlaces con la protena.
Protenas recombinantes y su formulacin
En la mayora de los casos, las protenas se administran por va parenteral
como una solucin acuosa, aunque tambin es posible encontrarlas como producto
liofilizado que es reconstituido antes de la administracin. A fin de preservar la
actividad biolgica de la protena, la formulacin debe garantizar la integridad de su
conformacin. En trminos de estabilidad de la protena, los factores ms importantes
son el pH y la fuerza inica. Adems, se deben considerar mltiples excipientes, entre
ellos las sustancias amortiguadoras de pH, azcares, polialcoholes, aminocidos,
sales y tensioactivos, por desempear un papel importante en la preparacin. Los
principales desafos en el desarrollo de la formulacin de las protenas hidrofbicas es
que son de baja solubilidad y adems, a menudo se combina con una fuerte tendencia
a la adsorcin. La albmina srica humana (HSA) se utiliza con frecuencia como
excipiente para superar estos problemas. Debido a varios inconvenientes con HSA, se
deben encontrar nuevas maneras para eludir el uso de este excipiente en las
formulaciones de protena. Una posible solucin consiste en seleccionar un pH de la
formulacin adecuada y la fuerza inica en combinacin con los excipientes que
proporcionan la suficiente estabilidad y solubilidad de la protena hidrofbica (Hawe et
al., 2007).
Inmunogenicidad de protenas
Por rotura de la tolerancia inmune, la terapia puede fallar, o se puede inactivar
una protena autloga con una actividad biolgica esencial, un ejemplo lo tendramos
en la aparicin de eritroblastopenia en pacientes medicados con eritropoyetina, que se
produjo por un cambio de formulacin. Los factores que influyen en la respuesta
inmune son la tolerancia inmune del paciente, pauta posolgica, va de administracin
y duracin del tratamiento, propiedades intrnsecas de las protenas tales como
secuencia, estructura tridimensional y patrn de glicosilacin, adems de todo el
proceso de fabricacin, cierre del envase, almacenamiento y manipulacin.
Modificacin de las superficies de envases de vidrio para productos farmacuticos
parenterales
Existen numerosas formas de modificar la superficie de los envases de vidrio,
tales como revestimientos o modificaciones qumicas para mejorar sus caractersticas,
sin embargo, slo unos pocos se aplican en la industria farmacutica, siendo el de
mayor relevancia el recubrimiento con aceite de silicona (siliconizacin). Este tipo de
hidrofobizacin se aplica a menudo a jeringas precargadas como lubricante para el
- 256
258 -
Captulo IV: Interacciones medicamento-envase de vidrio
ndice
mbolo de goma, a fin de facilitar su circulacin dentro del tubo. Adems, ajustando la
hidrofobicidad de la superficie, se incrementa la estabilidad de la superficie del vidrio
frente a la corrosin. Sin embargo, esta siliconizacin puede repercutir en un aumento
de la adsorcin de la protena a la superficie del envase de vidrio. Adems, a pesar de
la aplicacin de calor en el proceso de coccin, el aceite de silicona se puede
parcialmente separar de la superficie y llegar a la solucin; se sospecha que las gotas
formadas inducen la agregacin de protenas.
Adsorcin de protenas en la interfase slido/lquido
Las protenas son intrnsecamente tensioactivas y tienden a acumularse en las
interfases. Los pasos individuales que participan en el proceso de adsorcin de una
molcula de protena en la interfaz lquido/slido, as como su liberacin, se
representan en la Figura n76.
Figura n76: Representacin esquemtica del mecanismo de adsorcin de
protenas en una superficie slida (Norde y Haynes, 1995).
Conformacin en
estado inicial
Transporte a la
regin interfacial
Adhesin a
la superficie
Reorganizacin
estructural
Desorcin de
la estructura
perturbada
Estado estable
de la estructura
Se puede diferenciar entre:

1. El transporte de la molcula de protena desde la solucin hacia la superficie
por difusin y conveccin, influenciado por el potencial electrosttico de la
superficie slida.
2. La interaccin de la protena con la superficie. La adhesin de la protena es
impulsada por una disminucin de la energa de Gibbs en el sistema.
Tericamente, la adsorcin de protenas per se es un paso reversible,
mientras que en la prctica, se observa principalmente irreversibilidad. La
razn de este fenmeno es que las protenas normalmente interactan con la
superficie slida a travs de varias regiones de contactos al mismo tiempo,
- 259
257 -

ndice
dependiendo de los aminocidos que los componen, su tamao y sus

propiedades generales fsicas y qumicas. Por lo tanto, pueden surgir cambios
en la estructura secundaria o terciaria de las protenas.
3. La optimizacin de la unin protena - superficie. Con el tiempo, el nmero de
puntos de interaccin se incrementa con la posibilidad de reestructuracin
molecular simultnea. Especialmente en superficies hidrofbicas, a menudo
surgen alteraciones de la estructura secundaria y terciaria de las protenas,
causada por interacciones hidrofbicas.
4. Desorcin y difusin hacia la solucin. Esto es menos probable para protenas
extendidas que para las que conservan su estructura inicial debido a un
elevado nmero de puntos de interaccin con la superficie y una unin ms
estable despus del desdoblamiento de la protena.
Factores que influyen en la adsorcin de protenas teraputicas a superficies
slidas (Mathest, 2010)
El grado de adsorcin, as como la estabilidad estructural y la irreversibilidad,
dependen predominantemente de tres componentes principales, que son las
protenas, la superficie slida y la composicin de la formulacin.
Norde clasific las protenas en protenas duras y protenas blandas de
acuerdo con su comportamiento de adsorcin. Las primeras (las duras) solo se
adsorben sobre superficies hidroflicas por atracciones electrostticas. Por el contrario,
las protenas blandas son estructuralmente ms lbiles y se adsorben en superficies
hidroflicas, incluso en el caso de condiciones electrostticas repulsivas por
reorientacin estructural. En la Tabla n60 se recogen los factores que condicionan la
adsorcin de protenas en superficies slidas.
Tabla n60: Seleccin de factores importantes que influyen en la adsorcin de
protenas a superficies slidas.
PROTEINA
Distribucin de los aminocidos

en la superficie
Tamao molecular
Estructura 3D en la solucin
Carga neta / localizacin de
protena (punto isoelctrico)
Distribucin de carga en la
superficie de la protena
Estabilidad de la protena
SUPERFICIE DE ADSORCIN
FORMULACIN
Composicin qumica
Valor de pH
Hidrofilia/ hidrofobia
Energa interfacial
Carga (signo)
Tipo de solucin tampn

Fuerza inica
Polaridad / constante dielctrica
Densidad de carga
Excipientes (azcares, polioles y

surfactantes)
Potencial donador o aceptor de

electrones. Influencia estrica
(rugosidad de la superficie)
260 - 258

ndicemedicamento-envase de vidrio
Diversos estudios demuestran que la composicin de la formulacin de

protenas, especialmente el valor del pH de la solucin acuosa, es de suma
importancia para el comportamiento de adsorcin. Por otra parte, con una fuerza
inica constante, el mximo de adsorcin pH dependiente depender del valor del
punto isoelctrico de la protena. Esto se explica por el aumento en la estabilidad de la
protena, dado que se requiere a este pH menos espacio por molcula y disminuye la
repulsin electrosttica entre las molculas de protena, resultando un
empaquetamiento denso en la superficie. Xu y colaboradores (Xu et al., 1997)
argumentan que la adsorcin de protenas es mayor cuando la protena y la superficie
tienen carga opuesta, adems aumenta su irreversibilidad. La fuerza inica de la
formulacin de protena afecta las interacciones electrostticas. Por ejemplo, un alto
contenido en sal, puede incrementar las fuerzas de repulsin intermolecular y por lo
tanto provocar una mayor posibilidad de adsorcin de las protenas. Adems, la
adsorcin puede verse disminuida entre un 15-90% mediante la adicin de un
tensioactivo, dependiendo del tipo de tensioactivo, su concentracin, as como las
propiedades de superficie (Zhang y Ferrari, 1997). La adicin de azcares y polioles, que
a menudo se aaden a las soluciones de protena, parece que muestran un menor
efecto en la reduccin de la adsorcin (Hawe y Friess, 2007). Sin embargo, es posible
reducir la adsorcin de la protena mediante la adicin de otra protena, como la
albmina humana (HSA) debido a un efecto de adsorcin competitiva, descrito por
Lassen y Malmsten para la IgG y el fibringeno (Lassen y Malmsten, 1996).
Bee y colaboradores han estudiado la posible interaccin entre protenas
teraputicas, anticuerpo monoclonal (MAB) y micropartculas de vidrio y otros
materiales. Han estudiado la adsorcin del anticuerpo monoclonal y la reversibilidad de
dicha adsorcin. Durante los estudios de incubacin se observ que la exposicin a la
interfaz aire/agua (es decir en envase no totalmente lleno) tena una incidencia
significativa en la agregacin, independientemente de los efectos de las
micropartculas. En la Figura n77 se plasman las imgenes de diferentes
micropartculas y nanopartculas de vidrio (Bee et al., 2009).
- 261
259 -

Figura n77: Imgenes SEM de las micropartculas y nanopartculas usadas en

los estudios de adsorcin del mAB
Viales
de vidrio esmerilado
ViallesViales
de vidrio
opaco
esmerilado opaco
Micropartculas de silicato
Nanopartculas de silicato
Micropartculas de celulosa
Viales de vidrio opaco (despus Jeringas de vidrio opaco

Viales de vidrio opaco (despu
Jeringas de vidrio opaco
del lavado con sulfato)
Micropartculas de alumina
Nanopartculas de alumina
Micropartculas de
acero inoxidable
Micropartculas
Micropartculasdedetitanio
titanio
Micropartculas Fe2 O3
Micropartculas de acero inoxidable

(despus de la pasivacin)
La naturaleza de estas micropartculas, vidrio borosilicado (obtenido de la

fragmentacin de viales y jeringas), celulosa, acero inoxidable u xido de hierro,
condicionaba la adsorcin. As la celulosa adsorba preferentemente agregado de la
protena. El vidrio y el xido de hierro adsorben el anticuerpo monoclonal que no
originaba agregacin. Las partculas de acero inoxidable producan adsorcin
irreversible y adems provocaban la aparicin de agregados solubles. En la Figura
- 260
262 -

n78 aparece la concentracin remanente de mAb despus de haber estado en

contacto con micropartculas de distinta naturaleza.
Figura n78: Incubacin del MAB con micropartculas en viales
sobredosificados, sin espacio en la parte superior. Los grficos A, B y C muestran la
evolucin del AcM monmero en funcin del tiempo. Control agitado ( ); Grupo A:
MAB agitado con viales de vidrio (
); AcM agitada con jeringas de vidrio (
); AcM
agitado con viales de vidrio sin sulfato por lavado (
). Grupo B: MAB agitado con
celulosa ( ). Grupo C: MAB agitado con acero inoxidable (); AcM agitado con acero
inoxidable despus del tratamiento de pasivacin (), el MAB agitado con Fe2 O3 ( ).
Tiempo (das)
Tiempo (das)
Tiempo (das)
En un estudio realizado por Hoehne y colaboradores se valora el efecto de la
adicin de micropartculas de vidrio a tres soluciones de anticuerpo humano. En las
condiciones del ensayo los anticuerpos se adsorben de forma irreversible a la
superficie de las micropartculas de vidrio. El anlisis de la estructura secundaria de
los anticuerpos adsorbidos, mediante espectroscopia infrarroja, muestra slo una
pequea perturbacin como resultado de la adsorcin, lo mismo sucede con la
estructura terciaria. Por el contrario, la adsorcin a las micropartculas de vidrio en
suspensin, induce una desestabilizacin significativa del coloide y floculacin de la
suspensin. La adsorcin de la protena en la superficie de una macropartcula podra
servir como ncleo de agregacin si la protena se desplegara (parcialmente), con lo
cual podra reaccionar con otras protenas de la solucin formando agregados ms
- 263
261 -

grandes. Por otra parte, la adsorcin de la protena a micropartculas contaminantes

podra alterar las interacciones coloidales entre las micropartculas, causando
desestabilizacin coloidal y eventual floculacin de las micropartculas de vidrio.
Para comprobar si la adicin de partculas microscpicas de vidrio podra
inducir agregacin o floculacin a travs de cualquiera de estos mecanismos, se han
examinado las interacciones de 3 anticuerpos monoclonales (humAbs) con
micropartculas de vidrio. En primer lugar, se midi la adsorcin de los anticuerpos a
micropartculas de vidrio, la estructura secundaria, terciaria y los cambios en la
estabilidad coloidal de las micropartculas. Adems, se varan las soluciones en las
que se formularon las protenas; para algunos ensayos, se aade NaCl (140 mM) a
soluciones tamponadas de histidina para aumentar la carga electrosttica y demostrar
la importancia de las interacciones electrostticas en los comportamientos de
adsorcin y floculacin, mientras en otros ensayos, se incorpora sacarosa (240 mM)
para aumentar la estabilidad conformacional de los anticuerpos y valorar la
importancia de los posibles cambios conformacionales.
Si la calidad del vidrio o las condiciones de fabricacin, conducen a la
contaminacin de una formulacin, con micropartculas de vidrio, se espera que la
protena se adsorba a la superficie de las micropartculas, neutralizando parcialmente
la superficie del vidrio, la cual se encuentra normalmente muy cargada. La
desestabilizacin coloidal resultante de las micropartculas (modificacin del potencial
zeta), podra originar eventualmente su floculacin. Curiosamente, esta adsorcin no
se acompaa de un desplegado cuantificable de las protenas, que conservan
significativamente la estructura secundaria y terciaria original, tampoco se observ
nucleacin heterognea de estas protenas (Hoehne et al., 2011).
Aceite de silicona
Para que la administracin a travs de jeringas se produzca con movimientos

suaves se impregna el mbolo con aceite de silicona, el cual en principio es inocuo,
pero la bibliografa recoge distintos casos en los que ha inducido agregacin de
protenas. Durante mucho tiempo se ha sospechado que el aceite de silicona puede
ser el responsable, en algunos casos, de la agregacin en determinados preparados
farmacuticos de protena, la contaminacin de formulaciones de protenas
teraputicas con aceite de silicona se describi y estudi por primera vez hace ms de
dos dcadas al observar los elevados niveles de glucosa en sangre en pacientes a los
que se les haba administrado soluciones turbias de insulina a travs de jeringas de
plstico. El anlisis de las formulaciones de insulina revel que el aceite de silicona era
el causante de la formacin de partculas. En este sentido, Chantelau y colaboradores
(Chantelau y Berger 1985). describen en un estudio una contaminacin con aceite de
silicona de hasta 0,25 mg/ml en un frasco de insulina de 10 ml. Bernstein, calcula que
algunos de sus pacientes que usan dosis bajas de insulina podran tener frascos
conteniendo 4 mg de aceite de silicona cuando solo se ha usado 1/3 del vial. El uso de
aceite de silicona no se limita a jeringas, tambin se utiliza como recubrimiento en
frascos de vidrio para minimizar la adsorcin de protenas y como lubricante para
- 262
264 -

evitar el conglomerado de tapones de caucho durante los procesos de llenado

(Bernstein, 1987).
Ms recientemente Jones y colaboradores han investigado la capacidad del

aceite de silicona para inducir agregacin en diferentes protenas, a un determinado
intervalo de pH. Para detectar cambios conformacionales que podran ser
responsables de esta agregacin, emplean una combinacin de dicrosmo circular
(CD) y espectroscopia UV. Ninguno de estos mtodos produce evidencia de grandes
cambios conformacionales o alteraciones en la estabilidad trmica, aunque en un
nmero limitado de casos, se sugiere la posibilidad de alteraciones estructurales
menores. La explicacin ms probable para la agregacin inducida por el aceite de
silicona es que el aceite tiene efectos directos sobre las interacciones intermoleculares
responsables de la asociacin de protenas a travs de la interaccin con superficies o
indirectamente a travs de los efectos del disolvente. Para este ensayo se utilizaron
cuatro modelos de protena (ribonucleasa (ARNasa A), lisozima, albmina de suero
bovino (BSA) y concanavalina (ConA). La eleccin de la solucin amortiguadora de pH
se bas en la importancia farmacutica y el estado de oligomerizacin pH dependiente
bien caracterizados de la ConA, la cual al pH ms bajo examinado (4,5) es un dmero,
a pH 6,5, existe en formas dmeras y tetrmeras y por encima de pH 7,0, la ConA es
principalmente un tetrmero. Los parmetros de la solucin para el estudio de la
agregacin fueron seleccionados para permitir la deteccin de agregados de protenas
debido a la presencia de aceite de silicona durante un tiempo relativamente corto. A 45
C, la agregacin de protena fue mnima e indetectable en los tres valores de pH en
ausencia de aceite de silicona. Al incorporar 0,25% o menos de aceite de silicona en
las muestras de protena, el aumento en la densidad ptica de la protena no se
produjo o era muy pequeo a tiempos cortos, lo que indica que no se formaron los
agregados insolubles (aunque no se ha impedido la formacin de agregados solubles).
Sin embargo a una concentracin de aceite de silicona del 0,5% durante un perodo de
5 horas, las soluciones de protena exhiben cambios en densidad ptica indicativos de
agregacin. El alcance y la regularidad de los cambios de densidad ptica dependen
de la naturaleza de la protena y del pH. Aunque el 0,5% de concentracin de aceite
empleado es algo superior a lo que normalmente se detecta en preparaciones
farmacuticas de protenas, la cantidad empleada puede considerarse solo como una
condicin moderadamente acelerada. La ConA se ha definido como una protena
hidrofbica debido a su adsorcin a superficies hidrofbicas. Los efectos del aceite de
silicona sobre la ConA a pH 7,2 en comparacin con los obtenidos a otros valores de
pH, son menores debido al hecho de que ConA es un tetrmero a pH 7,2, lo que
potencialmente reducir la exposicin a la interfaz que podra interaccionar con el
aceite.
La agregacin ms evidente inducida por el aceite de silicona se produjo con la
BSA, reflejado en un aumento significativo en la densidad ptica dentro de los
primeros 5 minutos en todos los valores de pH investigados. El cambio inicial de OD360
para BSA a cada pH fue muy similar. El cambio en el transcurso del experimento
dependa del pH. A pH 4,5, la densidad ptica de la suspensin de BSA aument
ligeramente durante el resto de la incubacin. El mayor aumento de la turbidez de BSA
se observ a pH 7,2, con un aumento fuerte durante los primeros 60 minutos, seguido
- 263
265 -

de un aumento ms lento durante la incubacin. La turbidez de la solucin a pH 6,5

aument constantemente, aunque a un ritmo ms lento que el observado para el
sistema a pH 7,2, tras el salto inicial a 5 minutos. Pasadas 5 horas, el valor de OD de
la solucin de aceite de silicona con BSA a pH 6,5 era casi equivalente a la que haba
a pH 7,2.
La agregacin inducida en la RNasa A fue mayor a pH 4,5. A este pH, el OD360
de la dispersin RNasa A/aceite de silicona aument 0,2 u durante los primeros 120
min. A pH 6,5 muestra una tendencia similar, pero tuvo un aumento mucho menor en
el OD360.
El efecto del aceite de silicona en la densidad ptica de la lisozima difiere
considerablemente del resto de las protenas estudiadas. A pH 4,5, el aceite de
silicona caus un aumento sostenido en la turbidez durante las 5 horas de ensayo,
reflejando claramente la agregacin. En contraste, la OD360 de las mezclas de aceite
de silicona con lisozima a pH 6,5 y 7,2 disminuy durante perodos prolongados
(durante un mnimo de 50-140 y 20-165 minutos, respectivamente).
Los resultados de este estudio de agregacin inducida por aceite de silicona de
varias protenas revelan slo informacin limitada sobre las tendencias generales. Lo
ms obvio es que las protenas ms hidrfobas, BSA y ConA, tenan una mayor
tendencia a formar agregados que las ms hidroflicas, lisozima y RNasa A. Este
resultado sugiere que las interacciones son, al menos en parte, de naturaleza apolar.
Todas las protenas exhiben una tendencia a formar agregados en presencia del
aceite de silicona que es pH dependiente. No hubo, sin embargo, ninguna tendencia
clara (por ejemplo, punto isoelctrico de protenas y el pH de la solucin en la que
experiment el mayor (o menor) cambio en densidad ptica) a esta dependencia. Por
ejemplo, aunque BSA y ConA tienen puntos isoelctrico similares (4,9, 4,5-5,5
respectivamente), ConA tuvo la menor agregacin inducida por el aceite de silicona
por cambio en la densidad ptica a pH 7,2 mientras la solucin a pH 4,5 exhibi el
menor cambio que BSA. Aunque el aumento de la densidad ptica fue mayor a pH 4,5
para lisozima y RNasa A (dos protenas relativamente pequeas con puntos
isoelctricos bsicos), los perfiles cinticos de los datos de densidad ptica indican
que son afectados por el aceite de silicona de forma totalmente diferente (Jones et al.,
2005).
Thirumangalathu y colaboradores han estudiado la influencia de la agitacin y

la presencia de aceite de silicona en la agregacin de anticuerpos monoclonales en
solucin acuosa. Partiendo de la base de la agregacin de protenas que induce el
aceite de silicona presente en las jeringas y otros dispositivos, que facilita la
administracin de formulaciones medicamentosas de naturaleza proteica, estudiaron
como la agitacin aumenta esta agregacin, reduciendo an ms el potencial
teraputico del medicamento tal y como se muestra de la Figura n79, se plasman los
niveles de anticuerpos no agregados despus de cinco das a 37C en presencia de
aceite de silicona 1,5% p/v (Tampn A5) durante la agitacin a diferentes velocidades
(Thirumangalathu et al., 2009).
266 - 264

% Monmero soluble
Figura n79: Efecto de la agitacin en la agregacin de anticuerpos en

presencia de aceite de silicona
Velocidad de agitacin (RPM)

Para reducir este proceso de agregacin de protena ensayaron la
incorporacin de distintos excipientes como la sacarosa y el polisorbato 20,
comprobando que la adicin del surfactante inhiba la agregacin del anticuerpo IgG1
totalmente durante 30 das tanto a 4C como a 37C tal y como se presenta en la
Figura n80.
Figura n80: % de monmero remanente durante la incubacin de anti-SA IgG1
con aceite de silicona en solucin tampn A5 en presencia de excipientes, 0,01% de
polisorbato 20 y 0,3% de sacarosa. Las muestras se agitan a 350 rpm. Paneles A y B
representan muestras a 4C y 37C, respectivamente. (, O) anti-SA IgG1; (, ), antiSA IgG1 + Polisorbato 20; (,
), anti-SA IgG1 + sacarosa. Smbolos negros y
blancos representan muestras en la ausencia y presencia de aceite de silicona,
respectivamente.
% Monmero remanente
Panel A (muestras a 4C)
Tiempo (das)
- 267
265 -

% Monmero remanente
Panel B (muestras a 37C)
Tiempo (das)
Tungsteno
Las jeringas precargadas han cobrado en el momento actual un gran

protagonismo por la comodidad que supone a los pacientes que estn sometidos a
terapias crnicas con formulaciones de administracin subcutnea, habitualmente de
naturaleza protenica. Para formar en la jeringa de vidrio el orificio donde se insertar
la aguja, se utiliza de forma habitual un alambre de tungsteno (Figura n81). Se elige
este material por su temperatura de fusin, estabilidad mecnica y baja toxicidad. A
pesar de esto, se pueden depositar pequeas cantidades de tungsteno en la zona
superior de la jeringuilla, zona de anclaje con la aguja, y cederse a la preparacin
medicamentosa que contiene pudiendo provocar precipitacin de las protenas y en
consecuencia partculas visibles (Bee et al., 2009).
Figura n81: Fotografa de la formacin del orificio de la jeringa precargada
(www.ondrugdelivery.com).
Los aspectos clave del tungsteno se han descrito en detalle por Lassner y
Schubert. Segn estos autores, la temperatura del dispositivo para realizar el orificio
de la jeringa, vara segn el proceso, pero en las jeringas de vidrio borosilicatado
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266 -

generalmente se requieren temperaturas de 10001200C. El tungsteno metal se

empieza a oxidar a xido de tungsteno (WO3) a 400 C, y a 800 C el WO3 comienza a
sublimarse, por lo tanto la oxidacin de tungsteno, el paso a vapor del WO3 y su
deposicin en las partes ms fras de la jeringa son los responsables de la
contaminacin de la formulacin medicamentosa que alberga la jeringa. Tambin, se
sabe que cuando se disuelve el tungsteno metal en solucin cida (sobre pH 6,0) se
pueden forman polianiones como el paratungstato-A (W 7O246), paratungstato-B
(W 12042H210) y metatungstato ((H2)W 12O406). Por lo tanto, las protenas
acondicionadas en jeringas precargadas podran estar expuestas a las partculas del
tungsteno metal y WO3, as como especies de polianiones solubles de tungsteno. Es
conocido desde 1919 que adems el tungstonato sdico y la formacin de especies
polianionicas solubles pueden provocar la precipitacin de protenas de la sangre
humana.
Bee y colaboradores realizaron un trabajo cuyo objetivo era investigar los
efectos de micropartculas del tungsteno metal, el xido de tungsteno (WO3) y la sal
soluble tungstato de sodio (Na2WO4) sobre la estabilidad de la solucin de un
anticuerpo monoclonal. Se estudiaron dos posibles mecanismos de formacin de
partculas de protenas. El primero fue la posibilidad que el tungsteno o micropartculas
del xido metlico pudieran inducir la precipitacin del anticuerpo monoclonal. El
segundo fue la posible adsorcin del anticuerpo a micropartculas que podra dar lugar
a prdida de mAb soluble. La cantidad de las tres fuentes de tungsteno necesaria para
provocar precipitaciones de anticuerpo fue en una solucin tampn a pH 5,0. Se
evalu la estabilidad de la formulacin de mAb con respecto al tungsteno soluble en
soluciones tampn a pH 5,0, 5,5 y 6,0. La velocidad y magnitud de la disolucin de las
especies de las distintas fuentes de tungsteno soluble cedidas a partir del tungsteno
metal y micropartculas de WO3 se evalu a pH 5,0. Caracterizan la estructura
secundaria de mAb en los precipitados formados por la interaccin del anticuerpo
monoclonal y especies de tungsteno soluble y se compararon con la estructura
secundaria natural. Tambin se estudi la reversibilidad de los precipitados formados
en solucin tampn a pH 5,0 mediante la resuspensin en tampn fosfato (pH 7,4).
Los resultados experimentales mostraron que las micropartculas de tungsteno se
pueden disolver en soluciones tampn cidas, a pH 6 o inferior, para originar
polianiones de tungsteno soluble capaces de provocar la precipitacin de un mAb
cuando la concentracin de tungsteno es de al menos 3 ppm. Se confirm que el
tungsteno disuelto era la causa de la prdida de mAb, porque al incubar la protena
con partculas en suspensin de tungsteno metal o con la sal disuelta de tungstenato
sdico (Na2WO4) los resultados obtenidos eran casi idnticos. El espectro infrarrojo del
precipitado formado mostr que el mAb conserv su estructura secundaria casi como
la nativa. Adems, el precipitado se poda disolver en solucin de tampn fosfato. La
especies de tungsteno encontradas en la solucin dependa de la concentracin de
tungsteno, el pH y el tiempo de la solucin; al principio, despus de la disolucin, la
especie dominante es el paravolframato-A con concentraciones de tungsteno de 9
ppm o mayores, una vez transcurridas varias horas o das se forman otras especies
polianinicas de tungsteno. En los experimentos llevados a cabo por estos autores se
encontr que aproximadamente la mitad del tungsteno estaba en forma de polianiones
a una concentracin de 5 ppm de tungsteno y pH 5,0. El anin paravolframato-A tiene
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269 -

una estructura compacta de racimo o cmulo y como dispone de 6 cargas se piensa

que las interacciones electrostticas con el mAb hacen que la aparicin de la
precipitacin sea tan rpida.
La precipitacin de mAb por polianiones de tungsteno era dependiente de la
concentracin de tungsteno y de mAb, as como del pH de la formulacin. La
concentracin ms baja de tungsteno que podra provocar la precipitacin del mAb fue
de 3 ppm en una solucin con una concentracin de 0,02 mg/ml de mAb y a un pH de
5,0. La potencia de la contaminacin por tungsteno metal destaca por el pequeo
nmero de partculas que seran necesarias para generar los niveles de tungsteno
soluble capaces de coagular el mAb estudiado. La precipitacin de protenas inducida
por tungsteno solo debe ser preocupante para las protenas que se formulan en
soluciones a un pH 6 o inferior, ya que los polianiones de tungsteno no se forman a pH
superior. En la Figura n82 se muestra cmo se va perdiendo el mAb soluble segn
aumenta la concentracin de micropartculas de tungsteno en dispersin.
Porcentaje de mAb en solucin
Figura n82: Prdida de mAb soluble en funcin de la cantidad aadida de

micropartculas de tungsteno.
Partculas dispersas de Tungsteno (mg/ml)
Factores externos como la vibracin o agitacin causadas durante el transporte

pueden aumentar la velocidad de disolucin de las partculas de tungsteno y favorecer
el contacto entre la preparacin medicamentosa y la parte superior de la jeringa donde
se pueden encontrar partculas de tungsteno. Esta situacin tiene implicaciones para
el anlisis y el establecimiento de especificaciones para los niveles de contaminacin
por tungsteno.
Otros estudios llevados a cabo por Jiang y colaboradores tambin ponen de
manifiesto la relacin entre partculas de tungsteno y la agregacin de protenas
acondicionadas en jeringas precargadas, haciendo hincapi en que el efecto de la
agregacin depender del pH de la solucin empleada, de las especies de tungsteno
y la concentracin de tungsteno. La agregacin de protenas ser mayor cuanto ms
bajo es el pH de la formulacin y mayor la concentracin de tungsteno (Jiang et al.,
2009).
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270 -

El problema del tungsteno se puede evitar usando dispositivos para perforar las
jeringas de vidrio que estn libres de tungsteno, lo que requiere una forma especfica
de trabajar en las lneas de fabricacin de las jeringas. Algn fabricante de jeringas
precargadas, indica en su pgina web que puede fabricar jeringas usando tecnologa
libre de tungsteno (www.ondrugdelivery.com).
Consecuencias teraputicas de la adsorcin de protenas
Los agregados de la protena pueden causar la respuesta inmune en pacientes
tratados con diferentes productos de protenas teraputicas. Las consecuencias de
estas respuestas inmunolgicas pueden incluir la prdida de la eficacia del producto,
choque anafilctico o la generacin de una reaccin cruzada con anticuerpos que
pueden neutralizar tanto la teraputica y la protena endgena. Se piensa que el
tamao de los agregados de la protena y la conformacin de las protenas que
comprende los agregados, son crticos para su inmunogenicidad (Bee et al., 2009).
Schellekens, revisa la incidencia, causas y consecuencias de la administracin
de protenas teraputicas en la formacin de anticuerpos. Todas las protenas
exgenas, entre las que se encuentran las teraputicas, tienen el potencial de crear
anticuerpos como respuesta, la incidencia de la creacin de anticuerpos como
respuesta a las protenas teraputicas vara ampliamente, segn las protenas y segn
los estudios (en funcin de las tcnicas de ensayo utilizado). Los cientficos son cada
vez ms conscientes de la importancia de evaluar la inmunogenicidad de las nuevas
molculas que se introducen en el arsenal teraputico, y de las molculas ya
existentes siempre que sean modificadas o haya cambiado su proceso de fabricacin.
La respuesta inmune a las protenas teraputicas es de importancia clnica ya que
puede repercutir en el desarrollo de la resistencia al tratamiento. Aunque se han
propuesto diversos medios para reducir la inmunogenicidad de las protenas
teraputicas, el seguimiento de los anticuerpos en ensayos clnicos y vigilancia postcomercializacin sigue siendo un tema importante para todas las protenas
teraputicas. Las consecuencias clnicas de la formacin de anticuerpos varan con el
tipo de anticuerpo presente, por ejemplo, los anticuerpos neutralizantes son ms
propensos a causar la prdida de eficacia que los anticuerpos no neutralizantes. La
inmunogenicidad de las protenas teraputicas puede verse influenciada por muchos
factores, incluyendo la gentica del paciente, el tipo de enfermedad, el tipo de protena
(humana o no humana), la presencia de conjugados o fragmentos, la va de
administracin, frecuencia de dosis, y la duracin del tratamiento (Schellekens, 2002).
1.4. Extrables y lixiviables en envases de vidrio

No solamente las protenas son susceptibles de interactuar con el vidrio en el
que se acondicionan. La red estructural bsica de vidrio, como ya se ha comentado
anteriormente, est formada por el tetraedro de xido de silicio, con cantidades
variables de otros xidos como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, boro y
hierro. El xido de boro entrar en esta estructura, pero no la mayora de los otros
xidos que estarn relativamente libres para migrar. Estos xidos pueden ser lavados
en una solucin en contacto con el vidrio, particularmente durante el aporte de calor de
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la esterilizacin Los posibles elementos extrables del vidrio que podran migrar a la
solucin medicamentosa que albergan seran: silicio, sodio, boro, potasio, bario, calcio
y aluminio dependiendo de la formulacin especfica del vidrio utilizado, y en menor
medida hierro, magnesio y zinc. Si la preparacin medicamentosa contiene Na, K, Mg,
Ca, Al, existe la posibilidad de ocasionar un intercambio de iones metlicos con los
componentes del envase de vidrio; tambin es especialmente problemtica para las
soluciones no tamponadas el intercambio de Na+ y H3O+. La presencia de aniones
fosfato (por ejemplo, tampn fosfato) hace las formulaciones especialmente
vulnerables debido a la clara posibilidad del fosfato para formar sales insolubles con
cationes de metales divalentes (por ejemplo, calcio, hierro, zinc y magnesio)
potencialmente presentes en la superficie interior del vidrio. La cantidad potencial de
iones extrables en la superficie interior de vidrio depende de su proceso de
fabricacin; es importante controlar la temperatura y el tiempo de exposicin durante el
proceso de esterilizacin del vidrio. Estas soluciones de fosfatos, al igual que las
soluciones de citratos, son capaces de disolver partculas de vidrio de los envases que
las alberga. Por otra parte, el pH de las preparaciones medicamentosas
acondicionadas en envases de vidrio, es un factor determinante para fomentar la
posible presencia de lixiviables, as en las preparaciones con un pH>9 existe un riesgo
mucho mayor de producirse lixiviables que en las que el pH oscila entre 4 y 8 (Sacha et
al., 2010).
En la fabricacin de algunos envases de vidrio se incorporan elementos que

pueden condicionar la estabilidad de la formulacin. As cabe sealar que el color
mbar del vidrio se obtiene por la incorporacin de metales pesados, potencialmente
fuentes de lixiviables, principalmente el hierro (xido frrico) y el manganeso, que
pueden actuar como catalizadores en reacciones de degradacin oxidativa. Por otro
lado, el calor que se utiliza durante la formacin de los viales, afecta directamente al
nivel de extrables en la superficie de los mismos. Por lo tanto, algunos fabricantes
ofrecen viales producidos a bajas temperaturas, denominado como proceso de
formacin en fro. Esto mejora la resistencia del vidrio para reducir el nivel de
extrables.
El xido de aluminio se agrega al vidrio para mejorar su resistencia qumica, de
modo que el vidrio para las preparaciones parenterales contenga normalmente de 2,6
a 6,6% Al203. El aluminio que forma parte de la composicin de los envases de vidrio,
puede migrar a la solucin medicamentosa que alberga (Sacha et al., 2010).
Contaminacin de las preparaciones medicamentosas con aluminio cedido por

los envases de vidrio donde se acondicionan
Se ha estudiado la contaminacin por Al en formulaciones parenterales que se
acondicionan en envase de vidrio. Se evalu la contaminacin en funcin de la
naturaleza de la formulacin. As se acondicion en envases de vidrio ClNa, ClK,
glucosa, heparina y albumina. El aluminio que forma parte de la composicin del vidrio
se liberaba hacia la solucin medicamentosa de diferente forma segn la naturaleza
del preparado. La riqueza en aluminio de los diferentes envases de vidrio analizado,
oscilaba entre un 0,6 y un 3%. Las formulaciones salinas: ClNa y ClK eran capaces de
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extraer una cantidad de Al del orden de 400 microgramos/l en un periodo de 60 das,

mientras que si era glucosa, solo se extraan 150 microgramos/l de Al en el mismo
periodo de tiempo o 500 microgramo/l en el caso de las formulaciones de albumina o
heparina (Bohrer et al., 2001).
Se ha descrito tambin la contaminacin por Al de soluciones de aminocidos
para nutricin parenteral acondicionadas en envases de vidrio. Se estudiaron
soluciones de 19 aminocidos acondicionados de forma individual en frascos de vidrio.
Tambin se incorporaron a las formulaciones agentes quelantes como el EDTA y el
cido nitrilotriactico. Los resultados demuestran que slo las formulaciones que
contenan cistena, cistina, cido aspartico y cido glutmico estaban contaminadas
con Al. Tambin los agentes complejantes son capaces de extraer Al desde el envase.
La explicacin a este hecho se encontr en que la formacin de complejos Al-aa o Alagente complejante vena regida por una constante de estabilidad de tal magnitud que
permita la extraccin del Al desde el vidrio del envase lo que pona de manifiesto la no
inocuidad de este envase (Bohrer et al., 2001).
No se puede considerar que la liberacin de Al desde el envase slo est
condicionada por la naturaleza de la formulacin medicamentosa, dado que tambin el
proceso de esterilizacin por calor puede acelerar o aumentar esta lixiviacin. As se
ha comprobado que ampollas de vidrio que acondicionan soluciones de nutricin
parenteral, sometidas a un ciclo de calentamiento a 121C durante 30 minutos, cedan
distintas cantidades de Al. Incluso si las ampollas se llenaban exclusivamente con
agua purificada, despus del proceso de esterilizacin por calor se detectaban niveles
de Al del orden de 22 microgramos / litro (Bohrer et al., 2003).
En diversos trabajos publicados en relacin a la cesin de aluminio durante la
conservacin de las soluciones en envases de vidrio, se observ que slo en algunas
de estas soluciones se produca esa cesin. Dependiendo de la concentracin y de la
naturaleza de la sustancia en solucin, vara la cantidad de aluminio cedida desde el
envase de vidrio donde se almacena, de esta manera se pueden clasificar las
sustancias en tres tipos, las que tienen carcter alcalino, sales que contienen un catin
similar al aluminio y sustancias con capacidad para formar complejos; los aminocidos
perteneceran a este ltimo grupo a pesar de que slo algunos de ellos se reconocen
como complejantes del aluminio. Como la cesin de aluminio puede ser atribuida a la
propiedad del vidrio de actuar como intercambiador inico, en este estudio se compar
el vidrio con una resina de intercambio inico con Al3+ para demostrar que el vidrio
puede ser fuente de contaminacin por aluminio en soluciones para administracin
parenteral, debido a la combinacin de la afinidad de los aminocidos por el aluminio
con la capacidad del vidrio de comportarse como intercambiador inico. El estudio
tena dos objetivos fundamentales, en primer lugar mostrar los ligandos que pueden
formar complejos con el aluminio, incluidos los aminocidos, y en segundo lugar,
demostrar que el vidrio se puede comportar como una resina de intercambio inico
suministrando iones Al3+ capaces de unirse con los ligandos que tienen afinidad por l.
A pesar de las diferencias en la cantidad de aluminio extrado por cada aminocido
tras el contacto de la solucin con vidrio o con la resina, cuando se ordenaron los
aminocidos segn la cantidad de aluminio extrada por cada aminocido, se observ
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la misma secuencia de extraccin. La diferencia en la cantidad de Al extrado entre el

vidrio y la resina intercambiadora se puede explicar por la pequea cantidad de
aluminio disponible en la superficie del vidrio. En la Figura n83 se puede ver que
despus de 7 das no se extrae ms aluminio en el caso de la resina mientras que en
el caso del vidrio se sigue produciendo esa liberacin incluso transcurridos 60 das.
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Figura n83: Cantidad de aluminio extrado de las partculas de vidrio y de la

resina en funcin del tiempo por la accin de algunos aminocidos y agentes capaces
de formar complejos.
Vidrio
Tiempo (das)
Resina
Tiempo (das)
Siglas: EDTA: cido etilen-diaminotetraacetico, NTA: cido nitrilotriacetico, Citr: citrato, Oxal:
oxalato, Orn: ornitina, Asp: cido asprtico, Lys: lisina, Glu: cido glutmico, N-acetyl-tyr: Nacetiltirosina, Arg: arginina, Ser: serina, Tyr: tirosina.
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Captulo IV: Interacciones medicamento-envase de vidrio
ndice
En orden decreciente, los datos de extraccin obtenidos para el vidrio y la

resina son los siguientes: EDTA > NTA > cido oxlico > lisina > cido glutmico > Nacetiltirosina serina tirosina arginina.
A pesar de que el vidrio acta como intercambiador de iones aluminio y
consecuentemente se considera una fuente de aluminio, solo se produce este
fenmeno, en presencia de sustancias capaces de formar complejos estables con el
Al3+ (Bohrer et al., 2002).
En otro estudio llevado a cabo tambin por Bohrer y colaboradores, se ha

medido la contaminacin por aluminio en 35 soluciones comerciales para nutricin
parenteral, incluidos aminocidos, electrolitos, glucosa, lpidos, vitaminas y albmina.
Se cuantific tambin la cantidad de Al debido a las materias primas empleadas para
elaborar las soluciones parenterales. Se analizaron individualmente sustancias de
diferentes fabricantes y de distinta calidad. Los resultados mostraron que las tasas
ms altas de contaminacin por aluminio incluyen la cistina, NaOH, vitamina C, biotina,
gluconato y sales de Fe y Cr, mientras que las contaminaciones ms bajas
corresponden a lpidos, aminocidos apolares, glucosa, HCl, cido actico, KCl, NaCl
y heparina. Entre las preparaciones comerciales, la mayor contaminacin aparece en
el gluconato clcico seguida por elementos traza, algunas vitaminas, bicarbonato,
sales de fosfato y heparina. As, comparando el Al en los productos comerciales y en
las sustancias puras se puede concluir que la contaminacin puede ocurrir en las
preparaciones parenterales porque el Al es un componente natural en las sustancias
qumicas. De cualquier manera, cuando se considera la composicin y concentracin
de las soluciones parenterales, la contaminacin de gluconato clcico, algunas
vitaminas, fosfatos, bicarbonato y heparina puede no estar relacionada solo con la
sustancia pura puesto que la cantidad de aluminio presente en esas formulaciones
comerciales es demasiado alta para proceder slo de las materias primas
anteriormente citadas. Por lo tanto, es posible que alguna de las etapas del proceso de
fabricacin sea responsable de la elevada contaminacin de estos productos (Bohrer et
al., 2002)
Adems de medir la alcalinidad cedida por los envases de vidrio en la

realizacin del ensayo de resistencia hidroltica, se ha cuantificado la cesin de
algunos componentes de las ampollas de vidrio como silicato, borato, sodio y aluminio
adems de algunas impurezas como cobre y plomo en presencia de soluciones de
algunas sales inorgnicas, NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2, NaHCO3, NaH2PO4, KH2PO4,
gluconato sdico, cido ctrico y glucosa. Los resultados demuestran que incluso
cuando se cede muy baja alcalinidad, los vidrios ceden sus constituyentes en un
intervalo de concentracin entre 8,8 y 33 mg/l de silicato, 0,9 a 6,9 mg/l de borato, de 3
a 37 mg/l para el sodio y entre 0,5 y 2,4 mg/l para el aluminio. Las soluciones bsicas
de bicarbonato y gluconato presentan los mayores niveles de los constituyentes
cedidos por el envase de vidrio, confirmando que las soluciones bsicas tienen la
capacidad de atacar y disolver la red de vidrio. La glucosa y el cido ctrico reaccionan
con la superficie del vidrio selectivamente extrayendo aluminio, cobre y plomo.
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Mientras el silicato, borato y sodio se encuentran en estas soluciones en niveles

semejantes al agua purificada, los niveles de aluminio eran casi 20 veces superiores.
La accin especfica del citrato y la glucosa puede estar relacionada con la capacidad
de formar complejos con los metales. Los resultados indican que incluso los vidrios
con mayor resistencia qumica pueden reaccionar con las sustancias que se
acondicionan en estos envases (Bohrer et al., 2004).
Problemas toxicolgicos debidos a la cesin del aluminio
El aluminio es un elemento no esencial al que se exponen de forma frecuente

los seres humanos. Est exposicin puede ser va oral a travs de los alimentos y el
agua o por va parenteral a travs de soluciones contaminadas con este elemento,
destinadas a nutricin parenteral o dilisis (Bohrer et al., 2002).
Durante dcadas se han publicado artculos sobre la toxicidad del aluminio en
bebs y nios, describiendo serios problemas sobre el sistema nervioso central,
huesos, dao heptico y anemia. Los signos y sntomas de la toxicidad originada por
el aluminio incluyen encefalopata, demencia, problemas en el desarrollo neuronal,
dolor seo, osteopenia, osteomalacia, anemia microctica y colestasis. La acumulacin
y toxicidad es significativa en bebs con funcin renal inmadura y nios o bebes con
fallo renal. La toxicidad potencial ms significativa sera en bebes prematuros que
requieren concentraciones sustanciales de los componentes empleados en nutricin
parenteral con ms alto contenido en Al, como son el gluconato clcico y las sales
fosfato. Estos bebes adems estn expuestos a nutricin parenteral durante periodos
de tiempo prolongados.
En un esfuerzo por limitar la exposicin de los pacientes al aluminio y prevenir
los casos de toxicidad producidos por este metal, la FDA exige a los fabricantes de
soluciones para nutricin parenteral de pequeo y gran volumen incorporar cierta
informacin en las etiquetas de sus productos y en los envases. En las etiquetas de
las soluciones parenterales de gran volumen se debe especificar que el producto no
contiene ms de 25 g/l de Al. A pesar de que no est especificado un lmite de Al
para las soluciones parenterales de pequeo volumen, los fabricantes deben etiquetar
sus productos declarando el contenido mximo de aluminio. La FDA limita la
exposicin a Al para que sea igual o inferior a 5 g/Kg/da. Se debera realizar una
monitorizacin peridica en pacientes sometidos a terapias prolongadas con alta
exposicin a este metal (Poole et al., 2010)
En un estudio llevado a cabo por Mouser y colaboradores, se expona que el
81% de la contaminacin por aluminio en las soluciones para nutricin parenteral, era
debida al gluconato clcico. Es ampliamente conocido que las soluciones de gluconato
clcico, fosfato sdico y acetato sdico forman complejos con el aluminio contenido en
el envase de vidrio, durante el proceso de fabricacin, por tanto se cree necesario una
modificacin de este proceso, encontrando formas para producir gluconato clcico en
envases que no sean de vidrio, o desarrollando mtodos para combinar gluconato
clcico con cloruro clcico o acetato clcico para que la contaminacin por Al sea
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menor. Tambin se propone a los fabricantes el uso de materias primas de mejor

calidad (Mouser et al., 1998).
La exposicin crnica a aluminio y la toxicidad relacionada con su absorcin es
un problema para muchos pacientes con fallo renal. Se han estudiado los
medicamentos administrados a pacientes sometidos a tratamiento con hemodilisis,
como posible aporte de aluminio. Adems, otra fuente de aluminio, en las
preparaciones comerciales, es el aluminio que puede migrar desde el envase de vidrio
a la solucin que alberga en su interior. Especial atencin se debe prestar a los
medicamentos inyectables dado que los altos niveles de aluminio encontrados en
estas formulaciones entran directamente al torrente sanguneo. Se aconsej que los
productos destinados a enfermos renales crnicos se reevalen de forma que
contengan slo componentes con baja concentracin de aluminio; se aconseja evitar
el uso de excipientes como el estearato de magnesio, celulosa microcristalina y
mayoritariamente talco, que contienen altos niveles de aluminio, adems se deben
evitar aditivos como el cido ctrico, por presentar elevada afinidad por el aluminio,
pudiendo aumentar su absorcin (Bohrer et al., 2006).
Contaminacin de las preparaciones medicamentosas con arsnico cedido por

El anhdrido arsenioso (As2O3) a temperatura elevada y en presencia de
carbono se descompone en arsnico metlico y monxido de carbono (CO), y este
desprendimiento gaseoso es lo que clarifica la masa vtrea fundida, motivo que justifica
su uso en la fabricacin de envases de vidrio. Adems puede actuar como colorante y
opacificante.
Las distintas farmacopeas determinan los niveles de arsnico en los materiales
y envases de vidrio. Algunos estudios han demostrado que durante el proceso de
esterilizacin, el arsnico puede migrar desde los envases a la preparacin
medicamentosa que alberga. Se realiz el ensayo de resistencia hidroltica en
ampollas de vidrio que contenan soluciones medicamentosas destinadas a nutricin
parenteral, para ello se realiza la esterilizacin a 121C durante 30 minutos. Se
determin la cantidad de As (V) y As (III) en estas soluciones despus de la
esterilizacin y se lleg a concluir que tanto las soluciones como los envases de vidrio
contienen arsnico y que ste migra durante el proceso de esterilizacin. La cantidad y
las formas de arsnico cedidas dependan de la composicin de la solucin, as
mientras As (V) era la especie predominante en el vidrio, las soluciones que contenan
sustancias reductoras como la glucosa y las vitaminas presentaban As (III) en mayor
proporcin. Por tanto, el arsnico se cede desde los envases de vidrio durante el
proceso de esterilizacin por calor y reacciona con los componentes de la formulacin
segn las propiedades reductoras de la solucin medicamentosa (Bohrer et al., 2006).
A pesar de su alta toxicidad, el arsnico es un contaminante comn de los
productos farmacuticos. Esta descrito en las monografas de las farmacopeas, donde
no se incluyen generalmente otros metales pesados, y tiene sus propias
especificaciones. La cantidad de arsnico no debe exceder de 0,1mg/l en la mayora
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de los productos destinados a administracin IV. Este lmite, sin embargo, se

estableci sin tener en cuenta las especies especficas de arsnico que contribuyen
esta cantidad. Se ha descrito la presencia de arsenito y arsenato en soluciones de
aminocidos, sales, vitaminas y lpidos comercializados para nutricin parenteral. Los
resultados mostraron que todas las preparaciones comerciales contenan ambas
especies de arsnico. Las soluciones ms contaminadas con arsnico eran las de
gluconato clcico, bicarbonato sdico, heparina y vitaminas, presentando una
concentracin total de arsnico entre 62 y 249 microg/l. Los hallazgos ms importantes
son las diferentes proporciones de As (V) / As (III) en las formulaciones. Mientras que
slo se encontraba As (V) en las ampollas que contenan agua para inyeccin y
soluciones con sales (NaCl, KCl, fosfatos), el As (III) predominaba en las soluciones
de vitaminas, gluconato y glucosa. Como eran sustancias reductoras, se investig la
posibilidad de su reaccin con As (V) y su conversin a As (III). La esterilizacin de As
(V) en presencia de gluconato, glucosa, cido ascrbico, metionina, isoleucina, cloruro
sdico y agua pura, en autoclave durante 15 mostr que aunque no se encontr As
(III) en el agua purificada y la solucin de cloruro sdico, aproximadamente el 50% de
As (V) se transformaba en As (III). Los resultados muestran que el As (V), especie
mayoritaria en estas formulaciones, se puede transformar en As (III) dependiendo de
la presencia de sustancias reductoras (Bohrer et al., 2005).
Contaminacin de las preparaciones medicamentosas con silicato cedido por

Otra sustancia que se incorpora al vidrio y que es capaz de migrar, desde el
envase de vidrio a la solucin medicamentosa, es el silicato, incorporado al vidrio para
hacerlo ms moldeable y resistente a los cambios de temperatura. Algunos ensayos
demostraron este fenmeno. As, se estudiaron soluciones de aminocidos,
electrolitos, glucosa, oligoelementos y otras como heparina y bicarbonato sdico,
almacenados individualmente en envases de vidrio y sometidas a una temperatura de
121C durante 30 minutos. El ensayo se realiz tambin solo con agua, donde el pH
vara entre 2 y 12. Los resultados demostraron que se produce cesin de silicato
durante el ciclo de calentamiento, incluso si el contacto es slo con agua purificada. El
pH influa considerablemente en la cesin, as cuanto ms alto era el pH mayor era la
cantidad de silicato cedido. Sin embargo, un elevado pH no era el nico responsable
de la disolucin del silicato, as mientras en las soluciones de NaCl, KCl, MgCl2 y
ZnSO4 y en la mayora de los aminocidos, la concentracin de silicato era como en el
agua purificada (0,1-1,0mg Silicato/l), en las soluciones de acetato sdico, bicarbonato
y gluconato, esta concentracin era mucho mayor, por encima de 30mg Silicato/l.
Estos resultados fueron confirmados por el anlisis de productos comerciales, donde
en las soluciones de aminocidos el nivel de silicato oscilaba entre 0,14 a 0,19mg
Silicato/l y por otro lado, las soluciones de gluconato clcico, bicarbonato sdico y
fosfato potsico presentaban niveles de silicato de 1 a 4mg/l. A pesar de que el silicato
no se considera una sustancia txica para el ser humano, es necesario tener en
cuenta su presencia en las soluciones destinadas a nutricin parenteral, debido a la
introduccin directa en el torrente sanguneo y el gran volumen administrado
normalmente, incluso en nios prematuros (Bohrer et al., 2008).
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Captulo IV: Interaccionesndice

Tanto el silicato como el aluminio pueden ser impurezas concomitantes

encontradas en soluciones para uso parenteral. El silicato se puede unir al aluminio
para constituir la forma estable hidroxialuminosilicato (HAS), reduciendo la
disponibilidad del aluminio. Se investig esta situacin aplicando calor a soluciones
para nutricin parenteral acondicionadas en envases de vidrio. As, cuando la relacin
silicato: aluminio es >5, no se encontraba Al libre en la solucin, mientras que para
una relacin <5, cuanto menor es el valor, mayor es la fraccin libre de Al. A pesar de
ello, soluciones de algunos aminocidos, incluso con baja relacin silicato: aluminio
(<2) la cantidad de Al libre era ms baja que la encontrada en otras soluciones.
Aunque en soluciones de sales la fraccin de aluminio libre supone casi el 100%
cuando la concentracin de silicato es baja, en las formulaciones de aminocidos la
fraccin de Al libre no supera el 50%. Adems, incluso para relaciones silicato:
aluminio >5 hay una fraccin residual de Al libre en las preparaciones de aminocidos.
Se concluy que la presencia concomitante de aluminio y silicato en soluciones para
nutricin parenteral reduce la cantidad de Al disponible debido a la formacin de HAS.
(Bohrer et al., 2009).
A continuacin se recopila en una tabla los problemas ocasionados por el vidrio

como material de acondicionamiento primario de medicamentos con las referencias
bibliogrficas consultadas.
Tabla n61: Problemas ocasionados por los envases de vidrio
ENVASES DE VIDRIO
Rotura y grietas
Sacha et al., 2010
Delaminacin y descamacin
Ennis et al., 2001, Akers y Nail, 2002
Adsorcin de protenas
Xu et al., 1997, Zhang y Ferrari, 1997,

Hawe y Friess, 2007, Lassen y Malmsten,
1996, Bee et al., 2009, Hoehne et al.,
2011, Jones et al., 2005,
Thirumangalathu et al., 2009, Bee et al.,
2009, Jiang et al., 2009
Extrables y lixiviables en envases de

vidrio
Sacha et al., 2010, Bohrer et al., 2001,

Bohrer et al., 2001, Bohrer et al., 2003,
Bohrer et al., 2008
- 278
280 -

de plstico
ndice
2. INTERACCIONES MEDICAMENTO - ENVASE DE PLSTICO
Los plsticos incluyen una amplia gama de polmeros de diferente naturaleza,

lo que puede condicionar unas diferentes densidades, pesos moleculares y
caractersticas fsico-qumicas. Lo esencial es que el envase proteja el medicamento
del ambiente donde va a ser almacenado, antes y durante su uso, de los efectos del
vapor de agua, gases o luz y que cualquier interaccin entre los componentes del
envase y la preparacin medicamentosa que alberga se mantenga por debajo de los
niveles adversos que pueden afectar la seguridad, eficacia o estabilidad del
medicamento (Jenke et al., 2006).
Al igual que se ha comentado en el apartado destinado a los envases de vidrio
como material de acondicionamiento de medicamentos, se pueden producir
fenmenos de adsorcin o absorcin de los componentes de la preparacin
medicamentosa al envase y migracin de los componentes del envase de plstico
hacia el medicamento que alberga (Figura n72: Mecanismos de interaccin
medicamento-envase). Adems, en el caso de los envases de plstico es
especialmente importante la permeabilidad y la posibilidad de degradacin y
modificacin del polmero.
2.1.
Adsorcin y absorcin de los componentes de la preparacin

medicamentosa en las paredes del envase de plstico
La interaccin del envase de plstico con la preparacin medicamentosa que

alberga es un fenmeno bien conocido desde hace muchos aos y ampliamente
descrita en bibliografa tal y como se refleja en la Tabla n62.
281 - 279

medicamento-envase de plstico
Tabla n62: Sorcin de ciertas sustancias en distintos tipos de polmeros

plsticos (WHO 1974).
Sustancia
Plstico
PA
Fenol
p-clorofenol
X
X
Clorocresol
Borato de
fenilmercurio
p-hidroxibenzoatos
cido dehidroactico
Esteroides
Violeta de genciana
Yodo
Varios componentes
AM
CA
PE
X
X
Cloruro de
benzalconio
Clorobutanol-14C
Fenoxietanol
cido sorbico
CP
Referencia
PV
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
PPE
Nagabhushan et al.,1969
Nagabhushan, N. et
al.,1969
Houta Leupin, 1969
Patel Nagabhushan,
1970
Patel, Personal
communication
Houta Leupin,1969
Guess et al., 1962
Powell et al.,1969
Schoenwald Belcastro
1969
Lucas McCarthy ,1970
Nagabhushan et al., 1969
Saski ,1963
Levin et al. ,1965
Houta Leupin, 1969
Houta Leupin, 1969
Autian, 1966
Gonzales ,1966
Polack et al.,1970
PA: Polimetil metacrilato (plexigls), CP: Capran poliamida (Nylon), AM: Multipolmero acrlico,
CA: Celulosa acetato, PE: Polietileno, PV: Cloruro de polivinilo, PPE: Polipropileno.
Los conservantes ms voltiles, como clorbutol, fenol o 2-feniletanol, se

pierden con bastante rapidez a travs del polietileno de baja densidad, tanto por
absorcin como por evaporacin en superficie. La prdida es dependiente de la
temperatura, de la concentracin de clorbutol y del cierre empleado (Holdsworth et al.,
1984).
Se ha investigado la estabilidad de una solucin oftlmica de isopropilo de

unoprostona (UI) en 2 tipos de envases, polipropileno (PP) y polietileno de baja
densidad (LDPE). Se determin la concentracin de UI y sus productos de
degradacin en funcin del tiempo, y se encontr que la desaparicin del principio
activo era ms rpida en la formulacin envasada en LDPE que la envasada en PP;
esa menor estabilidad es debida a la adsorcin del medicamento en el material de
- 280
282 -

envasado y en menor grado a una degradacin qumica. La adsorcin es dependiente

de la temperatura, de forma que disminuyendo la temperatura se reduce la adsorcin
(Wong et al., 2006).
En algunos trabajos se investiga la prdida de propil-butil-paraben en

soluciones orales envasadas en envases de PET. Parece ser que la combinacin de
concentraciones altas de parabenes y el incremento de temperatura (50C) aumenta la
cintica de adsorcin de los parabenes (Bergquist et al., 2006).
Se presentan los estudios de adsorcin de clorpromacina en envases de vidrio,
polipropileno (PP), polietleno de alta densidad (HDPE), polietilentereftalato (PET),
etilen vinil acetato (EVA), y cloruro de polivinilo (PVC). El pequeo volumen de
adsorcin detectado demuestra que la clorpromazina interacciona ms rpidamente
con el PVC y HDPE y menos con vidrio y polipropileno. Con los envases ensayados, el
orden de estabilidad de la clorpromacina empezando por el ms estable fue vidrio
PET > PP > EVA > HDPE >> PVC plastificado con DEHP (Sarsfield y Maloy, 1998).
En un estudio sobre el acondicionamiento de ceftazidima, se ha demostrado
que la degradacin del frmaco es ligeramente mayor en envases de PVC que en
polipropileno aunque la diferencia es pequea. Los envases de vidrio parecen ser la
mejor opcin para acondicionar las soluciones de ceftazidima, sea cual sea la
temperatura de almacenamiento y el disolvente utilizado (Arsne et al., 2002).
Se comparan los efectos de adsorcin de ciertos medicamentos
antineoplsicos en envases de polietileno de baja densidad (LDPE), envases de vidrio
y de PVC. Se tomaron muestras a distintos tiempos y se valora el contenido en
medicamento por cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC). En conclusin los
frmacos eran estables en los tres tipos de envase, con una mejor estabilidad en
envases de vidrio, seguido por LDPE y PVC (Beitz et al., 1999).
Se realizan estudios para establecer la prdida de vitamina A en sistemas
plsticos de infusin intravenosa utilizados en nios prematuros. Se cuantific la
prdida de retinol, retinil acetato y retinil palmitato en presencia del emulsificante
Tween 20 a varias concentraciones. En un perodo de 24 horas y con una
concentracin de 0,0085% de tween 20, se pierde un 17,4 y 33,9% de la dosis inicial
de retinol y retinil acetato respectivamente; mientras que del retinil palmitato se
conserva el 100%. Cuando se incrementa la concentracin del tween 20 al 1% se
produce una prdida del 100% del retinil acetato. Estos datos recomiendan usar en
preparaciones multivitaminicas el retinil palmitato mejor que el retinol (Gutcher et al.,
1984). La descripcin ms temprana de la prdida de vitamina A en envases de
plstico aparece en una tesis doctoral defendida en 1962 por Zachman (Zachman,
1962). Un ao ms tarde Autian en los trabajos de revisin describe las caractersticas
generales de los plsticos y su utilizacin como envase para acondicionar diferentes
productos medicamentosos (Autian, 1963). Moorhatch y Chiou presentaron datos
detallados con respecto a varios factores que condicionan la adsorcin del retinil
acetato por el plstico. La adsorcin aumentaba con la presencia de cloruro de sodio,
dextrosa y con el aumento de temperatura (Moorhatch y Chiou, 1974)
283 - 281

Se ha estudiado la estabilidad y compatibilidad de tres frmacos: nitroglicerina,

diazepam y clorpromazina en bolsas de plstico para infusin. El estudio se ha llevado
a cabo en bolsas de PVC y otras multicapa en las que se combinaba el PVC con el
plastificante dietilhexilftalato (DEHP). Los frmacos se diluan en dextrosa al 5% o en
cloruro sdico al 0,9%. Las soluciones asi preparadas se almacenaban durante 8 o 24
horas con y sin proteccin frente a la luz. Las concentraciones remanentes de frmaco
fueron evaluadas por HPLC. Tambin se evaluaron cambios de pH, color y
precipitacin. Los resultados demuestran que la nueva bolsa multicapa no interacciona
con las formulaciones medicamentosas estudiadas, ya que no se detectan cambios de
color, pH ni precipitacin. Por el contrario los resultados obtenidos con las bolsas de
PVC demuestran la incompatibilidad de las formulaciones medicamentosas
estudiadas. Esto indica que las bolsas multicapa pueden resultar envases adecuados
para el acondicionamiento de las formulaciones medicamentosas destinadas a la
administracin por infusin (Kambia et al., 2005).
En otro estudio realizado con nitroglicerina, diazepam, dinitrato de isosorbida y
warfarina sdica se demostr que no se produca adsorcin en envases de vidrio,
mientras que al envasarse en PVC se produce una prdida del 55% de diazepam,
23% de dinitrato de isosorbida, 51% de nitroglicerina y 24% de warfarina sdica
durante las 24 horas del estudio realizado a temperatura ambiente. La concentracin
de otros medicamentos estudiados: sulfato de cloroquina, lorazepam, midazolam,
clorhidrato de prometacina y tiopental sdico permanece sin cambios tanto en envases
de vidrio como en PVC (Martens et al., 1990)
En el ao 1983 se llev a cabo un estudio sobre las interacciones entre
distintos materiales plsticos destinados a la prctica mdica y quirrgica, ponindose
de manifiesto que el PVC es el material que ms interacciones produce, aunque solo
en algunos casos la prdida de frmaco por sorcin con este material era relevante.
Por ello, en el trabajo se sugiere que frmacos como insulina, clormetiazol, vitamina A
acetato, algunas fenotiazonas, hidralazina y tiopentona sdica, que presentan fuertes
uniones a materiales plsticos de distinta naturaleza, no sean acondicionadas en
envases de plstico (No authors: Drug interactions with medical plastics, 1983).
Se ha investigado la estabilidad de aciclovir, ceftazidima, clindamicina,
diazepam, diltiazem, dobutamina, heparina, imipenem, dinitrato de isosorbida,
metilprednisolona, miconazol, midazolam, nimodipino, nitroglicerina, y trifluoperazina
envasados en vidrio, PVC y polietileno. Todos los medicamentos eran estables en
vidrio y en envases de polietileno, mientras que en los envases de PVC se detecta
sorcin de diazepam, dinitrato de isosorbida, miconazol, nimodipino, nitroglicerina y
trifluoperazina (Zeidler et al., 1999).
Las concentraciones de factor VIII recombinante son estables cuando se
administran una vez reconstituidas de acuerdo con las especificaciones del fabricante
y sin dilucin, va infusin con jeringa. Sin embargo se pueden producir modificaciones
al administrar el factor VIII recombinante, una vez diluido, a los fluidos intravenosos
para una mayor facilidad en la administracin. Para investigar la estabilidad del factor
VIII recombinante durante la administracin como una infusin diluida, McLeod y
colaboradores realizaron un estudio en el que se almacen este factor VIII en bolsas
284 - 282

de PVC sin diluir (146 UI/ml) y diluido en diferentes concentraciones (10 UI/ml y 20 UI
/ml). Despus de 48 horas de almacenamiento a temperatura ambiente, la actividad
del factor VIII era de 41,9% respecto a la inicial del factor almacenado sin diluir. Por el
contrario en la formulacin no diluida almacenada en jeringa no perda actividad
despus de 48 horas. Se investig este hecho y se comprob que no haba evidencia
de degradacin proteoltica del factor VIII durante el almacenamiento, sin embargo,
grandes cantidades del antgeno del factor VIII, se recogieron de las bolsas vacas de
PVC despus de lavarlas con detergente desnaturalizante. Se concluye que la prdida
de actividad del factor VIII durante el almacenamiento en bolsas de PVC, se debe a la
adsorcin de la protena a la superficie del plstico, lo cual puede afectar
significativamente la seguridad y los costes cuando se administra el factor VIII
recombinante por infusin continua (McLeod et al., 2000).
En un estudio realizado con una solucin de levotiroxina sdica se concluy
que era estable durante 24 horas cuando se acondiciona en envases de vidrio o
poliolefinas, mientras que cuando se emplean bolsas de PVC como material de
acondicionamiento de la preparacin, se pierde un 10% de principio activo tras una
hora de almacenamiento (Frenette et al., 2011).
En un estudio realizado en 1997 en el Centro Anderson para el tratamiento del
cncer, se estudi la compatibilidad entre el citrato de fentanilo (potente agente
analgsico) y el fluoruracilo (en tratamiento cncer colon) cuando se acondiciona
conjuntamente en envases de PVC. Las mezclas de fluoruracilo presentan un pH de
9,0-9,5 y la incorporacin a la misma de citrato de fentanilo hace que este ltimo se
adsorba en el envase de PVC originando una prdida del frmaco en la formulacin
que puede alcanzar el 70% en 24h. Si por el contrario el pH se mantiene en 9,0, pero
sin la presencia de fluoruracilo, la prdida por adsorcin disminuye sensiblemente.
Para mantener la administracin conjunta de ambos frmacos es imprescindible
modificar el material de acondicionamiento. As cuando los envases son de polietileno
no tienen lugar la adsorcin del citrato de fentanilo (Xu et al., 1997).
Se ha investigado la adsorcin de warfarina sdica, varias benzodiacepinas y
otros medicamentos en soluciones acuosas acondicionadas en bolsas de PVC. La
cintica de adsorcin de la warfarina y el diazepam se determin por la difusin del
componente en la matriz del plstico. La cantidad de warfarina que se adsorbe
dependa del pH, lo cual haca pensar que solo la forma no ionizada era la que se
adsorba.
En la Tabla n63 se muestran las prdidas de las sustancias medicamentosas
estudiadas, despus de un almacenamiento de 8h demostrndose los distintos
comportamientos de adsorcin: diazepam, medazepam y warfarina no ionizada se
adsorban de forma ms rpida y en mayor cuanta, mientras que el pentobarbital
sdico y la hidrocortisona acetato no presenta una respuesta significativa en estas
bolsas.
285 - 283

Tabla n63: Prdidas de principios activos preparados en soluciones salinas,

acondicionadas en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) a 22C durante 8 horas.
Principio activo
Concentracin inicial
de soluto (g/ml)
Diazepam
Medazepam
Oxazepam
Nitrazepam
Warfarina sdica
Warfarina sdica
Nitroglicerina
Tiopental sdico b
Pentobarbital sdico
Hidrocortisona acetato
40
120
40
40
40
20
20
200
30
30
20
% de prdida
PVC (100ml)
PVC (500ml)
60
58
76
22
15
49
29
54
25
0
0
31
31
12
10
0
0
a pH 2 y 4. b a pH 4,0 y 7,2
Los resultados que se obtuvieron en este estudio para la nitroglicerina, eran

similares a otros realizados con anterioridad (Yuen et al., 1979; Roberts et al., 1983), en
los cuales, parece ser que la prdida de nitroglicerina se debe principalmente a su
difusin en el plstico, con lo cual la absorcin, ms que la adsorcin, sera el principal
responsable de la prdida. En este estudio tambin se ha valorado la influencia de un
cosolvente, como el propilenglicol, en la mayor o menor sorcin del diazepam en los
envases de plstico. En la Figura n84 se muestra la velocidad y la cantidad de
diazepam adsorbida en una solucin que contiene el 10% de propilenglicol frente a las
soluciones salinas normales. Transcurridas 8 horas, la prdida de diazepam fue del
60% en el caso de esta ltima solucin y del 40% en la solucin a la que se incorpor
el propilenglicol. El efecto del cosolvente se puede explicar por un aumento en la
solubilidad del diazepam en la fase acuosa y por lo tanto una disminucin en la
afinidad por el plstico.
% Remanente
Figura n84 Prdida de diazepam en soluciones salinas con ( ) y sin

propilenglicol al 10% (O), acondicionadas en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) en
distintos perodos de tiempo y a temperatura ambiente.
Tiempo (h)
- 284
286 -

de plstico
ndice
Por otra parte, la prdida por sorcin de las soluciones de nitroglicerina,

diazepam, oxazepam, nitrazepam, warfarina (pH 2-7) y tiopental sdico
acondicionadas en envases de polipropileno, era insignificante (< 3%), salvo en el
caso del midazolam (altamente lipfilo) dnde esa prdida supona el 42% despus de
8 horas. Estos resultados muestran que la afinidad de las sustancias medicamentosas
por el propilenglicol es mucho menor que por el cloruro de polivinilo (PVC) y que el uso
de bolsas de polipropileno es ms seguro que el de PVC respecto a la sorcin de
medicamentos. La insulina, por ejemplo, ve reducida su adsorcin cuando se
acondiciona en envases de poliolefinas en vez de en envases de PVC (Hirsch et al.,
1981). El polipropileno, polietileno y poliolefinas no contienen plastificantes, pues
parece ser que el plastificante incorporado al PVC, el dietilhexilftalato (DEHP), es de
gran importancia en la adsorcin de las sustancias medicamentosas a los envases de
PVC (Illum y Bundgaard, 1982).
Se ha estudiado la estabilidad de una solucin tampn cardiopljica de
lidocana clorhidrato. Se midieron las concentraciones de lidocana en las soluciones
que contenan cloruro potsico, bicarbonato sdico, dextrosa y cloruro sdico. Se
almacenaron a 22 2C y a 4C en envases de vidrio y bolsas de PVC de 250 y
500ml; algunas bolsas de PVC de 250 ml no se llenaron del todo para evaluar los
posibles efectos producidos al modificar la proporcin rea superficial / volumen. Se
cuantifica la concentracin de lidocana presente en los contenidos de bolsas y
envases de vidrio a tiempos 0, 1, 2, 7 y 21 das. Las concentraciones decrecen
significativamente en las bolsas de PVC almacenadas a 22C y en bolsas de PVC sin
llenar totalmente, almacenadas a 4C. La causa de la prdida de lidocana parece
deberse a la sorcin en las bolsas de PVC. Se concluye que la lidocana es estable en
soluciones cardiopljicas cuando estn refrigeradas y almacenadas en envases de
vidrio o bolsas de PVC llenas, durante 21 das (Lackner et al., 1983).
Se estudia la compatibilidad de diazepam, sales de clorazepato dipotsico y
midazolam hidrocloruro con bolsas de Stedim 6, en comparacin con los resultados
obtenidos al acondicionarlos en bolsas de PVC. Stedim 6 es un material de
polietileno lineal compuesto por varias capas, una de las cuales es ms impermeable
al aire. Mientras la prdida de diazepam en las bolsas de PVC supone un 25% y 28%
tras 72h de almacenamiento en soluciones de dextrosa 5% y soluciones de cloruro
sdico 0,9% respectivamente, la cuanta de la sorcin en las bolsas Stedim 6 no
excede el 10%. Las compatibilidad de las sales de clorazepato dipotsico y midazolam
con Stedim 6 fue excelente. La compatibilidad de midazolam en mezclas neutras fue
bastante mejor con Stedim 6 (prdida del 18% despus de 72h) que con PVC
(prdida del 66%). Por tanto, se puede concluir que los envases multilaminares
perecen ser una solucin adecuada para el almacenamiento de mezclas de infusiones
medicamentosas lipofilicas (Airaudo et al., 1993).
La viloxazina en forma de clorhidrato presenta excelente compatibilidad con las
bolsas de PVC, pero en el caso de la clomipramina en forma de clorhidrato, se perdi
una pequea cantidad (aproximadamente 6-7% en 72 horas) dependiendo del tiempo
de contacto. La compatibilidad de los 2 medicamentos con el nuevo material, Stedim
6 (film de polietileno multicapas) era buena (Airaudo et al., 1998).
- 285
287 -

La administracin conjunta de dinitrato de isosorbida (ISDN) y heparina es una

prctica mdica habitual en la unidad de cardiologa de los hospitales. Diversos
estudios muestran la incompatibilidad de ISDN con los envases de plstico (Cossum y
Roberts, 1981; Lee y Fenton-May, 1981; Remon y Bogaert, 1983; De Muynck et al., 1988,
1991) y de la heparina (Goodall et al., 1980; Tunbridge et al., 1981). Tambin algn estudio
ha evaluado el comportamiento de estas preparaciones medicamentosas en envases

de polipropileno, polietileno y cloruro de polivinilo tanto si se administran por separado
como mezcladas en el tubo para infusin. En la Figura n85 se muestra el sistema de
administracin por bombeo en el que la mezcla de las dos soluciones medicamentosas
se produce en la prolongacin del tubo que tienen en comn, antes de introducirse en
el sistema vascular del paciente.
Figura n85: Diagrama de una unidad experimental de infusin simultnea de
ISDN y heparina.
Sistema de
administracin n 1
Jeringa (PP) (Heparina)
1 tubo (PVC/PE)
Catter
Sistema de
administracin n 2
Jeringa (PP) (ISDIN)
2 tubo (PVC o PVC/PE)
1 tubo (PVC/PE)
Las enfermeras, a menudo preparan las jeringuillas varias horas antes de la

administracin, por tanto es necesario investigar la estabilidad de ISDN y de la
heparina en jeringas de polipropileno durante 8 horas en diferentes condiciones de
estudio: para la heparina a temperatura ambiente y en nevera (+4C); para ISDN a
temperatura ambiente con luz y en oscuridad y en nevera (+4C).
Los resultados que se obtuvieron demostraron que ISDN era estable en
jeringas de polipropileno y en tubos de PVC/PE; se considera que una preparacin
medicamentosa es estable si los cambios observados no superan el 10% de la
concentracin inicial. Sin embargo, la prdida del producto ascenda al 30% en tubos
de PVC. Varios estudios han demostrado que los compuestos nitrato son fijados por el
plstico en dos sentidos, adsorcin y absorcin (Yuen et al., 1979; Roberts et al., 1983).
Los nitratos presentan primero una fase rpida de adsorcin (fenmeno de superficie)
seguida de una segunda fase ms lenta de absorcin (el producto difunde dentro del
polmero).
En este estudio se ha evaluado la estabilidad de la heparina diluida en glucosa
al 5%, o en agua, para preparaciones inyectables (EPPI) acondicionada en PVC o
PVC / PE cuando se produca la infusin simultneamente con ISDN en el mismo
tubo. La prdida de heparina fue la misma que cuando se administraba sola. Las
- 286
288 -

soluciones de heparina eran estables durante 8 horas en jeringas de polipropileno

independientemente del solvente usado (5% de glucosa o EPPI), o las condiciones en
las que se almacenaban las jeringuillas (a temperatura ambiente o a +4C). Las
soluciones de ISDN eran estables durante 8 horas en jeringas de polipropileno, se
mantuvieran o no protegidas de la luz. Sin embargo, con refrigeracin se detect una
disminucin de la concentracin de aproximadamente el 10% respecto a la
concentracin inicial, por tanto no era aconsejable mantener las jeringuillas en la
nevera. Los resultados mostraban que la absorcin o adsorcin y cesin de las
soluciones medicamentosas estudiadas era un fenmeno aleatorio, esto implica que la
administracin de estos medicamentos en el paciente poda ser variable, incluso
discontinua (Sautou et al., 1994).
En otro estudio llevado a cabo por Kowaluk y colaboradores se expone que la
prdida de diazepam no se ve afectada por el pH de la solucin. La fraccin del
medicamento que se conserva en las soluciones almacenadas, es independiente de la
concentracin inicial, pero la cantidad de diazepam que se pierde es mayor a altas
temperaturas. La prdida de diazepam dependa de la longitud del tubo de PVC y la
disponibilidad era mayor cuanto ms rpida era la velocidad de administracin
(Kowaluk et al., 1983).
En un estudio realizado por Schneider y colaboradores se compar el uso de

dos tipos diferentes de tubos para infusin de una solucin de clonazepam, unos de
PVC y otros que no eran de PVC. Las soluciones que contienen clonazepam o
clonazepam y morfina se prepararon con solucin salina normal o agua para inyeccin
como diluyente. Las concentraciones de morfina y clonazepam se determinaron
mediante cromatografa lquida de alta resolucin. Se observ una prdida significativa
de clonazepam (hasta 50%) en todas las soluciones de infusin a travs de tubos de
PVC, mientras que las soluciones de infusin a travs de tubos que no son de PVC
retienen ms del 90 % de la concentracin inicial de clonazepam. Por tanto se
recomienda que cuando se administra clonazepam no se empleen tubos de PVC
(Schneider et al., 2006).
Con el fin de evaluar la adsorcin de protenas acondicionadas en envases de

plstico y de vidrio de un solo uso, Uettwiller y colaboradores realizan ensayos con dos
protenas modelo usadas en biotecnologa: seroalbmina bovina (BSA), utilizada como
referencia en estudios analticos; y la inmunoglobulina bovina policlonal G (IgG),
representante de los anticuerpos monoclonales producidos en la industria. La
adsorcin se midi mediante un mtodo cuantitativo de anlisis de aminocidos en
ciertos periodos de tiempo (cuatro horas, un da, tres das, una semana, o un mes) y
temperaturas de incubacin de 5C y 37C. Las superficies elegidas para el estudio
fueron tres pelculas plsticas con distinta composicin (Stedim 71, Stedim 40, EVAM
film) y superficie de vidrio tipo I.
Composicin de las pelculas plsticas empleadas:
- Stedim 71: Pelcula multicapa impermeable al vapor de agua y a los gases y
con la capa de contacto con el fluido formada por EVA (Etileno Vinil Acetato).
- 287
289 -

- Stedim 40: Pelcula multicapa impermeable a los gases y al vapor de agua, y

con una capa de contacto con el fluido de polietileno de baja densidad (LDPE).
- EVAM film: Pelcula de Etileno Vinil Acetato (EVA).
La Figura n86 muestra la cintica de adsorcin de la IgG en el contenedor de
diferentes superficies a 5C. Las tres pelculas plsticas se comportaron de la misma
manera; para cada tiempo de toma de muestra, los valores de la adsorcin estn por
debajo de 0,5 mg/cm y se mantienen bastante estables. Los valores de la adsorcin
en superficies de vidrio son tres veces superiores, con un mximo de 1,5 mg/cm.
Figura n86: Cintica de adsorcin de la IgG, para cada tipo de envase tras una
incubacin a 5C.
Tiempo de contacto (h)

Por el contrario, en la incubacin de IgG a una temperatura de 37C, en los
resultados mostrados en la Figura n87, los valores de adsorcin son equivalentes
para todos (por debajo de 0,5 mg/cm) y estables. La temperatura tiene una escasa
influencia sobre la adsorcin de IgG en la superficie de las pelculas plsticas, como se
muestra al comparar los trazos obtenidos a 5C (Figura n86). Para superficies de
vidrio, la capacidad de adsorcin mxima disminuye aproximadamente 1 g/cm con el
aumento de la temperatura de 5C a 37C.
Figura n87: Cintica de adsorcin de la IgG, para cada tipo de envase tras una
incubacin a 37C.

- 288
290 -

En el caso de la seroalbumina bovina, en la Figura n88 se muestra su cintica

de adsorcin en superficies de diferentes envases a 5C. Aunque todos los valores de
la adsorcin estn por debajo de 2 g/cm, son mayores que los valores obtenidos con
IgG. La adsorcin en superficies de vidrio est en el mismo intervalo que en las
superficies plsticas.
Figura n88: Cintica de adsorcin de la seroalbumina bovina (BSA), para cada
tipo de envase tras una incubacin a 5C.

Como en el caso de la IgG, un aumento en la temperatura de incubacin
permite obtener valores de adsorcin de seroalbumina bovina. As la Figura n89
muestra que todos los valores de adsorcin de las tres pelculas plsticas y de vidrio
son equivalentes y en todos los casos se obtiene valores por debajo de 2 g/cm.
Figura n89: Cintica de adsorcin de la seroalbumina bovina (BSA), para cada
tipo de envase tras una incubacin a 37C.

La Tabla n64 resume la mxima cantidad de IgG y seroalbumina bovina
adsorbida (g/cm2) durante un perodo de almacenamiento de un mes para cada tipo
de envase: Stedim Film, EVAM, Stedim 71, Stedim 40 y vidrio. El nivel de adsorcin de
ambas protenas almacenadas en pelculas plsticas es muy bajo, con valores
inferiores a 2,1 g/cm en cada caso.
- 289
291 -

Tabla n64: Mxima cantidad de protena adsorbida (g/cm2) durante un

perodo de almacenamiento de un mes para cada tipo de envase.
IgG (g/cm3)
Stedim Film
EVAM
Stedim 71
Stedim 40
Vidrio
5C
0,49
0,48
0,56
1,5
BSA (g/cm3)
37C
0,32
0,33
0,48
0,12
5C
1,9
2,1
1,1
1,4
37C
0,78
1,6
2,0
0,98
Para llevar a cabo este estudio se fabrican tubos con una capacidad de 10ml
utilizando en cada caso los materiales plsticos a evaluar. Lgicamente se ha de hacer
una extrapolacin ante los resultados de adsorcin obtenidos con tubo cilndrico y los
que se obtendran cuando se utilizase las bolsas fabricadas con estos mismos
materiales pero de forma y tamao diferente. Los resultados de la extrapolacin se
recogen en la Tabla n65, en los que se observan los porcentajes de IgG y BSA
adsorbidos en bolsas Celsius Pak (Stedim 71) y en bolsas Flexel 3D (Stedim 40),
cuando las formulaciones se almacenan a una temperatura de 5C. Los datos de
adsorcin obtenidos, como mximo 0,22%, son muy bajos y se puede considerar
insignificante de acuerdo con la directriz ICH Q1A. Sin embargo, la adsorcin de las
protenas debe evaluarse caso por caso, porque puede variar para diferentes
protenas y en condiciones de formulacin diferentes. Lo que demuestra que no
siempre los plsticos pueden resultar ms susceptibles de interaccionar con la posible
formulacin acondicionada que el vidrio tipo I (Uettwiller et al., 2006).
Tabla n65: Mximos niveles de protenas adsorbidas en las bolsas Celsius
Pak (Stedim 71) y en bolsas Flexel 3D (Stedim 40) almacenadas a 5C.
Celsius-Paks
Bolsas Flexel 3D
Ig G(%)
BSA (%)
0,22
0,011
0,098
0,002
Hay documentados muchos casos en los que se pone de manifiesto la

interaccin de protenas de eficacia teraputica con el material de acondicionamiento
primario (envase y cierre). As el tefln origina agregacin de la insulina, Sluzky y
colaboradores han observado que en presencia de tefln se produce una
desnaturalizacin de la protena por la adsorcin a la superficie hidrofbica, la cual es
seguida de una formacin de especies intermedias estables que facilitan la
macroagregacin proteica. En disolucin la insulina es un monmero que est en
equilibrio con dmeros y hexmeros que son ms estables. La conformacin del
hexmero hace que ste no sea un buen candidato para su desnaturalizacin en
contacto con superficies hidrofbicas. El dmero tampoco es susceptible de
desnaturalizarse por su conformacin en el espacio. En consecuencia, de las tres
especies de insulina, el monmero es el que tiene ms posibilidad de desnaturalizarse
- 290
292 -
Captulo IV: Interacciones medicamento-envase de plstico
ndice
en contacto con una superficie hidrofbica. Cuando se inicia la agregacin es

necesario alcanzar ncleos de 170 nm de dimetro para provocar los agregados de
mayor tamao, pero la formacin de dicho ncleo es un proceso lento que no se
detecta con facilidad. Se ha comprobado que en formulaciones con mayores
concentraciones de insulina, el fenmeno de agregacin desestabilizante se reduce
sensiblemente, esto se debe a que los dmeros y hexmeros de la insulina pueden
tambin adsorberse mediante adsorcin reversible, ocupando una mayor superficie en
el tefln, disminuyendo el rea que pueden ocupar los monmeros y con esto menor
probabilidad de desnaturalizacin. Es decir, hexmeros y dmeros en formulaciones de
alta concentracin protegen a los monmeros de insulina de la desnaturalizacin por
adsorcin al tefln. Para el caso de formulaciones con baja concentracin de insulina,
estos autores proponen incorporar aditivos del tipo tensioactivos no inicos derivados
de sacarosa, comprobndose una inhibicin de la agregacin durante ms de seis
semanas (Sluzky et al., 1991, 1992).
Kueltzo y colaboradores consideran el proceso de congelacin-descongelacin
como un estrs potencialmente daino para las protenas teraputicas que se pueden
exponer deliberadamente durante el almacenamiento del frmaco a granel y,
accidentalmente, a causa del mal manejo del producto durante el transporte comercial
y/o almacenamiento. La principal va de degradacin inducida por congelacindescongelacin es la agregacin de protenas. Se estudiaron los efectos de la
congelacin-descongelacin sobre la agregacin de un anticuerpo monoclonal IgG2,
examinando las condiciones de la solucin (pH, y la presencia o ausencia de 150 mM
KCl), la concentracin de protena, la tasa de enfriamiento y calentamiento, y el tipo de
envase y el material. Adems, se determin el efecto del pH y del KCl en la estructura
terciaria de protenas y la estabilidad trmica con la espectroscopia UV segunda
derivada. En general, la agregacin de los anticuerpos durante la congelacindescongelacin aument con la disminucin del pH, que se correlaciona bien con los
valores de Tm. La agregacin fue ms frecuente a pH 3 y 4, con los mecanismos
potenciales que involucran tanto la formacin de la agregacin de los estados
propensos a la conformacin, as como la adsorcin y la desnaturalizacin de las
diferentes interfaces. Aunque todos los parmetros examinados han demostrado algn
efecto sobre la formacin de agregados solubles, el efecto de los materiales del
envase fue especialmente pronunciado. Las muestras acondicionadas en recipientes
de plstico o de vidrio, contienen pequeas cantidades de agregado, sin embargo, el
almacenamiento en recipientes de Tefln dio lugar a niveles significativamente ms
altos de formacin de agregados (Kueltzo et al., 2008).
2.2.
Extrables y lixiviables en envases de plstico
Es muy frecuente en el caso de aditivos como plastificantes, estabilizantes o

antioxidantes. Ocurre cuando formas farmacuticas lquidas o semislidas se
acondicionan en envases de plstico, sin embargo es menos frecuente en el caso de
comprimidos o cpsulas tal y como se ha comentado anteriormente. Entre los factores
que condicionan esta migracin de componentes del envase a la preparacin se
- 293
291 -

encuentran el tiempo de almacenamiento, pH, temperatura, superficie de contacto y

naturaleza de la solucin almacenada. Parece ser que al usar envases de PVC de
diferentes proveedores nos podemos encontrar con diferentes tipos y cantidades de
lixiviables.
Adems de la contaminacin producida por el envase definitivo donde se va a
acondicionar el medicamento, tambin se puede producir contaminacin de las
sustancias medicamentosas con materiales plsticos con los que se pone en contacto
durante su produccin. El contacto directo de tales piezas de plstico (tubos, juntas,
filtros y recipientes de almacenamiento temporal) con la preparacin medicamentosa,
en algn momento de su produccin, plantea la posibilidad de que contaminantes
relacionados con el plstico pueden estar presentes en el producto terminado (Jenke et
al., 2006).
2.2.1. Migracin de antioxidantes y conservantes en envases plsticos

Las poliolefinas comerciales necesitan la adicin de sustancias como
estabilizantes y antioxidantes primarios para preservar sus caractersticas mecnicas y
fsico-qumicas durante el proceso de fabricacin de envases en las condiciones de
uso. Estas sustancias son susceptibles de sufrir migracin (Marcato et al, 2003, Ferrara
et al., 2001; Haider y Karlsson, 2002). Numerosas publicaciones se refieren a la migracin
de aditivos antioxidantes desde envases de medicamentos y cosmticos a su
contenido, la mayora de los estudios se han realizado en formulaciones acuosas.
Se ha estudiado la migracin del antioxidante Irganox 1010 (pentaerythrityl
tetrakis (3,5-di-tert-butil-4-hidroxifenil) propionato) y el Irgafos 168 (tris (2,4-di-tertbutilfenil) fosfito) desde envases poliolefnicos en vehculos oleosos. Las poliolefinas
incluidas en el estudio fueron de las siguientes clases: polipropileno homopolmero
isosttico (PP), copolmero randomizado de etileno y propileno (RACO), mezcla del
copolmero etileno-propileno heterofsico y copolmero amorfo de etileno-propileno
(EP) y polietileno de alta densidad (HDPE). A cada polmero se incorpor Irganox 1010
(0,15%, w/w) e Irgafos 168 (0,15% w/w). La migracin de los dos antioxidantes vara
considerablemente dependiendo de la cristalinidad y estructura de la poliolefina, la
extensin de la prdida de aditivo fue mayor desde poliolefinas con alto contenido de
fraccin amorfa (Ej.: EP). La cantidad de Irganox 1010 transferido dentro del medio de
contacto a 25C decrece en este orden EP>RACO>PP>HDPE. El mismo ranking de
poliolefinas se observ en el caso de Irgafos 168, excepto para PP y HDPE que
mostr una prdida similar de este aditivo. La migracin de Irgafos 168 fue mayor que
Irganox 1010 y la prdida de ambos antioxidantes aument a altas temperaturas
(50C) (Marcato et al., 2003).
- 292
294 -

2.2.2. Migracin del plastificante dietil-hexil-ftalato (DHEP) de los envases de

PVC
Los productos fabricados con PVC, se dividen en rgidos y flexibles. El
plastificante incorporado al plstico, incrementa su flexibilidad, manejabilidad y
elasticidad, disminuyendo la dureza y rigidez. Los plstificantes de tipo ftalato son los
que mejor se adaptan al PVC y son los que ms se emplean a nivel industrial, es el
plastificante estndar internacional del PVC. Adems, en la Real Farmacopea
Espaola el nico ftalato plastificante reconocido para el uso mdico del PVC es el
DEHP. En la Tabla n66 aparecen los distintos tipos de ftalatos, sus abreviaturas,
metabolitos y las aplicaciones ms importantes.
Tabla n66: Tipos de ftalatos utilizados como plastificante en distintos tipos de

envase de plstico (Ortega et al., 2002).
Nombre
Abreviatura
Dietil ftalato
DEP
Dibutil ftalato
DBP
Benzibutil ftalato
Diclohexil ftalato
BzBP
DCHP
Di-2-etilhexil ftalato
DEHP
Dioctil ftalato
Di-isononil ftalato
DOP
DINP
Metabolito principal
Unidades
Mono-etilftalato
Champ,
lociones
dermatolgicas
Mono-butilftalato
Cosmticos, tintes,
plsticos adhesivos
Mono-bencilftalato
Productos adhesivos
Mono-ciclohexilftalato En laboratorios de
investigacin
Mono-2-etilhexilftalato Juguetes de nios,
envoltura
de
(MEHP)
alimentos, productos
de
uso
mdico
(bolsas, tubos)
Mono-n-octilftalato
Otros usos
Mono-isononilftalato
Juguetes
Como el DEHP no se une qumicamente al PVC, puede liberarse directamente,

o cuando algunos productos (sangre, fluidos IV, etc) difunden en la matriz del PVC,
disolviendo el plastificante. Uno de los problemas inherentes al uso de PVC con DEHP
es la liberacin de este compuesto y su introduccin involuntaria en el organismo
humano. El DEHP migra de los envases de PVC debido a una variedad de solventes
orgnicos (etanol, propilenglicol y polietilenglicol), surfactantes (polisorbato 80 y aceite
de ricino) y medicamentos que contenan esos surfactantes. Se han realizado diversos
estudios para evaluar la liberacin de DEHP de tubos de PVC, promovido por
surfactantes como polisorbato 80 y aceite de ricino, sustancias empleadas como
solubilizantes para principios activos insolubles en agua (Hanawa et al., 2000, 2003). As
Takehisa y colaboradores demostraron que cuando se haca circular una solucin de
Tween 80 en tubos de PVC, se incrementaba la cesin de DEHP al incrementar la
- 295
293 -

de plstico
ndice
velocidad de circulacin y la temperatura segn se plasma en la Figura n90 (Takehisa

et al., 2005).
Ink (g/cm2/h)
Figura n90: Cesin de DEHP desde los tubos de PVC a distintas

temperaturas. A temperatura de 5C ( ); 20C ( ) y a 40C ( ).
400
800
1200
Velocidad de circulacin (ml/h)
Factores que influyen en la liberacin del DEHP
La liberacin de DEHP de los envases de medicamentos y dispositivos

mdicos es muy variable, depende de multitud de factores, entre los que destacan.
A. Cantidad de ftalato en el producto: Las concentraciones ms elevadas generan
mayor riesgo potencial de exposicin.
B. Caractersticas del producto envasado: El DEHP se libera en muchas
formulaciones incluyendo la sangre entera, plasma, nutricin parenteral, enteral y otras
soluciones que contienen polisorbato 80. El DEHP es lipoflico y migra ms fcilmente
a las soluciones que contienen lpidos; por ello la sangre y frmulas de nutricin
contienen mayores concentraciones que otras soluciones de aminocidos, glucosa y
suero fisiolgico. Numerosos estudios han evidenciado que la agitacin de soluciones
salinas y glucosadas en bolsas de PVC aumenta considerablemente la liberacin de
DEHP formando emulsiones.
C. Condiciones de almacenamiento / infusin: La migracin depende tambin de
las condiciones de almacenamiento, temperatura del fluido que se pone en contacto
con el dispositivo, la cantidad de lquido, el tiempo de contacto, el grado de agitacin o
el tiempo de infusin. En general, los procedimientos mdicos que requieren horas o
- 294
296 -

das, como la hemodilisis, transfusiones de sangre, oxigenacin con membrana

extracorprea (ECMO), nutricin parenteral o alimentacin enteral con tubos de
gastrostoma, causan mayor exposicin a DEHP que otro tipo de procedimientos ms
breves. Cuando la madre gestante precisa determinados tratamientos mdicos, el feto,
por va transplacentaria, puede acumular suficiente cantidad de ftalato para aumentar
el riesgo de distrs respiratorio, colestasis y alteraciones hepticas. La liberacin de
DEHP aumenta durante la esterilizacin y la irradiacin. Los niveles de migracin
tambin varan dependiendo del medio de contacto: 1%, en agua jabonosa, 19% en
algunos aceites y 0,98% en ambientes de alta humedad. Los cambios de flexibilidad y
color en los tubos de PVC indican prdida de plastificante (Ortega et al., 2002).
D. Interacciones con frmacos: Algunos principios activos pueden incrementar la
migracin de DEHP de las bolsas IV de PVC a las distintas soluciones. La liberacin
aumenta fundamentalmente dependiendo de la concentracin del frmaco y del tiempo
de almacenamiento. En la Tabla n67 estn descritos los frmacos que incrementan la
liberacin de DEHP.
Tabla n67: Frmacos administrados va IV que incrementan la liberacin de
DEHP de los envases de PVC (Ortega et al., 2002)
Grupo teraputico
Frmacos
Quimioterpicos
Etopsido, paclitaxel, tenipsido
Ansiolticos
Clordiazepxido
Antifngicos
Miconazol, fluconazol
Inmunosupresores
Ciclosporina, tacrlimus
Formulas de nutricin
Preparaciones lipdicas destinadas a

nutricin parenteral, vitamina A
Ciprofloxacino, metronidazol, cimetidina,
cefoperazona
Otros
La terapia IV es muy habitual en pacientes peditricos, Loff y colaboradores

han cuantificado la cantidad de DEHP que pudieron haber recibido estos pacientes tal
y como se plasma en la Tabla n68.
- 295
297 -

Tabla n68: Dosis de DHEP recibida por neonatos sometidos a farmacoterapia

i.v (Loff et al., 2000).
Frmaco
Tiempo de Concentracin
Cantidad en Cantidad total Dosis total de
perfusin
de DEHP tras la ml
de
DEHP DEHP
perfusin(g/ml)
(microgramos) (mg/Kg/da)
para
un
neonato de
4Kg)
Imipenem
Midazolam
Fentanilo
Propofol
0,5
24
24
24
0,78
1,13
4,59
656
8
24
29
10
6,26
26,4
132,5
6,561
0,0015
0,007
0,033
1,64
Como se muestra en la tabla anterior, se espera que los nios sometidos a

terapia IV con imipenem, midazolam o fentanilo, reciban cantidades relativamente
pequeas de DEHP. Por el contrario, la cantidad de DEHP liberado por la presencia
del propofol es bastante significativa, de hecho, su uso no est aprobado para
sedacin en pacientes peditricos en la unidad de cuidados intensivos en US; por lo
tanto, con el propsito de esta evaluacin, la dosis lmite superior de DEHP recibida
por neonatos bajo sedacin consciente se asume que es 0,03 mg/kg/da para un nio
de 4kg, basado en la dosis de DEHP que haba recibido durante la infusin de
fentanilo (FDA, 2001).
Pero no solo la presencia de ciertos frmacos va a producir liberacin del
plastificante desde la bolsa de PVC que lo contiene. As se ha evaluado la
compatibilidad de una solucin de propofol, diluida al 5% en glucosa, con envases de
vidrio, polipropileno y PVC despus de 30 das de almacenamiento. Las mezclas se
almacenan en diferentes condiciones de temperatura y luz. Se ha demostrado que el
propofol interacciona con el PVC causando una prdida del 50% o ms del frmaco
despus de 30 das de contacto con el envase, por el contrario las soluciones
almacenadas en vidrio o polipropileno no muestran prdidas significativas de propofol.
Las mejores condiciones de almacenamiento fueron 4C independientemente del
material de envasado (Sautou-Miranda et al., 1996).
En algunos casos, el DEHP puede interferir la actividad de ciertos principios
activos. Estas interacciones pueden tener implicaciones importantes para los
pacientes y han sido poco estudiadas. Se ha visto que el DEHP compite con el
dicumarol y algunos barbitricos (fenobarbital), desplazndolos de las protenas
transportadoras y aumentando su actividad. Se ha descrito que la concentracin de
diazepam disminuye al 50% en bolsas de PVC a las 4 horas, e incluso a niveles
inferiores a las 8 horas. Es importante utilizar bolsas sin PVC-DEHP para administrar
el diazepam. Cuando el producto es lipdico, se agita en la bolsa o permanece durante
24 horas en la bolsa de PVC-DEHP, se alcanzan altas concentraciones de DEHP
liberadas (Ortega et al., 2002).
- 296
298 -

Algunos frmacos tienen instrucciones especficas para que el sistema de

administracin que los administra no sea de PVC. Uno de estos medicamentos es el
Taxol, que se utiliza para el tratamiento del sarcoma de Kaposi, relacionado con el
SIDA y el cncer de mama y ovarios. Las instrucciones del Taxol para preparaciones
intravenosas especifican que los datos recogidos sobre los niveles de presencia del
plastificante DEHP (di (2- etilhexil) ftlato) muestran que stos aumentan con el tiempo
cuando las soluciones se preparan en recipientes de PVC. Consecuentemente, no se
recomienda el uso de sistemas de administracin y recipientes de PVC blando. Las
soluciones de Taxol tienen que prepararse y almacenarse en recipientes de vidrio,
polipropileno o poliolefinas, adems los sistemas de administracin que se utilicen
debern ser de un material alternativo al PVC, como el polietileno
(www.accessdata.fda.gov/). As, en un estudio llevado a cabo por Waugh y
colaboradores se comprob que las soluciones de Taxol almacenadas en bolsas de
PVC se volvan ms opalescentes con el tiempo que las envasadas en vidrio o
poliolefinas; esto pareca deberse a la migracin de DEHP de las bolsas de PVC. La
agitacin no afecta a la magnitud de la migracin (Waugh et al., 1991).
En el caso del Taxotere (una medicacin para tratar el cncer de mama)
tambin se indica que no es recomendable el contacto del concentrado no diluido con
los equipos o productos de PVC que se emplean para la preparacin de soluciones
para infusiones, adems la solucin diluida de Taxotere debera almacenarse en
botellas (vidrio, polipropileno) y administrarse a travs de sistemas de polietileno
(Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, 1997).
Los fenmenos de migracin de DEHP tambin se han detectado cuando se

trata de suero fisiolgico o cualquier solucin salina que est contenida en PVC (Abbott
1993, 1994, 1996 y Baxter, 1995).
Otros preparados medicamentosos cuyas etiquetas recomiendan evitar

envases y dispositivos de PVC para su administracin son antineoplsicos (paclitaxel,
docetaxel, tacrolimus, tenipsido) y otros frmacos como ciprofloxacino, cefoperazona
sdica, fluconazol, metronidazol HCl, cimetidina (FDA 2001). En la Tabla n69 se
exponen las dosis de DEHP recibidas tras la administracin de varias preparaciones
medicamentosas.
Tabla n69: Dosis de DEHP recibidas tras la administracin de varios
medicamentos
Nombre del principio activo
Nombre comercial
Dosis de DEHP (mg/da)
Ciprofloxacino
Cefoperazona sdica
Fluconazol
Metronidazol HCl
Cimetidina
Cipro IV (Bayer)
Cefobid Bulk (Pfizer)
Diflucan (Pfizer)
Flagyl IV (SCS)
Tagamet (SmithKline Beecham)
1,0-3,0
0,5
1,0
0,5
0,75
299 - 297

Se ha realizado un ensayo con ciclosporina, miconazol, tenipsido y los

vehculos usados en la formulacin del Taxol y Taxotere, demostrndose que estas
sustancias provocan altas migraciones del DEHP en 24 horas. Con clordiazepxido y
etopsido migran cantidades menores. Esas formulaciones deben acondicionarse en
envases que no sean de PVC y deben administrarse con tubos que no sean de PVC
(Pearson y Trissel, 1993).
Se ha estudiado la liberacin de DEHP desde los envases flexibles de PVC a

las soluciones de ciclosporina intravenosa que contienen. Para ello se acondicionaron
las soluciones en envases de vidrio y en bolsas de PVC. Se tomaron cuatro muestras
a distintos intervalos de tiempo y se analiz el contenido de DEHP por cromatografa
de gases. La cantidad de DEHP que migr a las soluciones aument conforme
aumentaba el tiempo de almacenamiento. A las 48h, haban migrado 33 mg de DEHP
a la solucin. Por tanto se aconseja almacenar las soluciones intravenosas de
ciclosporina en envases de vidrio para minimizar la exposicin del paciente al DEHP.
Si se emplearan bolsas de plstico para acondicionar estas preparaciones, la
inyeccin se debera administrar inmediatamente tras la preparacin (Venkataramanan
et al., 1986). Posteriormente, otro estudio llevado a cabo con soluciones de ciclosporina
reafirma esta migracin. Se detectan cantidades de DEHP en la solucin tras 4 horas
de contacto, obtenindose las mximas concentraciones de DEHP migrado a la
solucin transcurridas 12 horas de contacto. El DEHP migrado sera un valor
comprendido entre 0,02-0,08% respecto del contenido en el envase (Gotardo y Monteiro,
2005).
Se ha medido la cantidad de DEHP que migraba desde el envase de PVC a la

infusin intravenosa de quinina. Durante el almacenamiento a 4C y a temperatura
ambiente la migracin de DEHP fue baja, pero cuando se incrementa la temperatura a
45C la cantidad aument. Para minimizar la exposicin del paciente a DEHP las
soluciones de quinina deben usarse inmediatamente o almacenarse durante un
mximo de 48 horas a 4C (Faouzi et al., 1999). La co-infusin de quinina con
preparaciones multivitamnicas de naturaleza lipoflica, incrementa la liberacin del
DHEP del material de acondicionamiento (FDA, 2001).
El envasado de las soluciones de miconazol en bolsas de PVC parece estar
limitado por la migracin de DEHP ms que por la degradacin. Para minimizar la
exposicin del paciente a DEHP la solucin se debe administrar por infusin i.v.
inmediatamente despus de la preparacin (Faouzi et al., 1995).
Se han asociado las soluciones intravenosas de etopsido con migraciones de
DEHP de los envases de PVC. En un estudio llevado a cabo con etopsido, se han
acondicionado dichas soluciones en bolsas de PVC de cuatro fabricantes diferentes
para comprobar la migracin del plastificante DEHP. Las soluciones contienen
polisorbato 80 y se preparan con un 5% de dextrosa o con 0,9% de cloruro sdico y se
almacenan a temperatura ambiente durante 24 horas. Como resultado se encuentran
cantidades sustanciales de DEHP en las soluciones de etopsido, sin existir muchas
diferencias al variar el excipiente ni los distintos proveedores del envase. Para
minimizar la exposicin del paciente a DEHP, estas soluciones se deberan
acondicionar en envases de vidrio o poliolefinas (Demore et al., 2002). Tambin se
300 - 298

describe esta migracin en un estudio de De Lemos y colaboradores, haciendo

hincapi en que al considerarse el DEHP potencialmente hepatotxico y carcinognico
es preferible preparar y administrar el etopsido en envases que no sean de PVC (De
Lemos et al., 2005).
Se ha determinado la concentracin de aceites vegetales epoxidados (EVO) y

de DEHP en soluciones para infusin i. v. almacenadas en bolsas de PVC flexibles
antes y despus de la agitacin. Para el estudio se usa una solucin salina, solucin
glucosada isotnica y Ringer acetato de 4 fabricantes diferentes. La agitacin aumenta
las concentraciones de EVO y DEHP. Se observaron diferencias significativas en los
niveles de contaminacin entre soluciones de diferente composicin y preparaciones
similares pero de diferentes fabricantes. Los resultados demostraron que la cantidad
total de EVO y DEHP que migran est afectada por el pH de la solucin y por la
antigedad del material plstico. Esto sugiere que la migracin de EVO y DEHP
durante la agitacin est influenciada por la concentracin de los productos de
degradacin del plstico (Smistad et al., 1989).
Las emulsiones lipdicas intravenosas no se deben administrar en los envases
de cloruro de polivinilo (PVC) que utilizan el DEHP como plastificante, porque la
emulsin lipdica provoca migracin del DEHP (Baxter healthcare corporation. PVCDEHP. Inyeccin del hepatosol). Se ha estudiado la extraccin de DEHP en sistemas
de perfusin de distintos materiales, marcas y tamaos empleados en nios recin
nacidos. El plastificante DEHP es extrado especialmente por las emulsiones lipidicas;
la cantidad de DEHP extrada depende del contenido lipdico de cada preparacin y de
la agitacin. La cantidad acumulada por nios en una unidad de cuidados intensivos
es del orden de varios miligramos de DEHP al da (Loff, 2004). Por tanto, las mezclas
para nutricin parenteral que contienen emulsiones A/O deben envasarse en bolsas de
etilvinilacetato (EVA) mejor que en envases de PVC (Kambia et al., 2003).
Otra fuente potencial de exposicin es la medicacin. La necesidad de
medicamentos de dosis especfica ha llevado a la utilizacin de recubrimiento entrico
que permite la liberacin de los ingredientes activos en el intestino o en el colon. El
recubrimiento entrico generalmente consta de varios polmeros que contienen
plastificantes, incluyendo los ftalatos como ftalato de dietilo (DEP) y el ftalato de
dibutilo (DBP) (Hauser et al., 2004, Heudorf et al., 2007), La ingesta de comprimidos con
cubierta entrica puede contener varios miligramos de estas sustancias (Wittassek et
al.; 2011).
E. Enfermedades subyacentes: Junto a la amplia exposicin a los ftalatos en la

poblacin general, hay otros grupos especficos sometidos a una mayor exposicin.
Los procedimientos mdicos en los que se utilizan dispositivos de PVC pueden
incrementar la exposicin al DEHP y el grado de exposicin depende en gran medida
del tipo y la duracin del tratamiento mdico (Wittassek et al., 2011). En general, los
procedimientos mdicos prolongados (hemodilisis) o intensivos como la oxigenacin
extracorprea (ECMO), causan exposiciones ms altas a DEHP que los breves
(transfusin simple o administracin i.v. de determinados medicamentos). Los
tratamientos crnicos como la hemodilisis en pacientes con insuficiencia renal crnica
o las transfusiones mltiples en nios con cncer, a largo plazo pueden causar
- 299
301 -
Captulo IV: Interacciones medicamento-envase de plstico
ndice
exposiciones acumulativas altas. Determinados grupos de poblacin, incluyendo

hemoflicos y pacientes sometidos a dilisis, pueden tener a largo plazo exposiciones
a dosis relativamente altas de DEHP, mientras que otros, como los recin nacidos y el
feto, pueden tener riesgos al sufrir exposicin al DEHP en momentos crticos para su
desarrollo.
Dos estudios realizados con neonatos expuestos a ECMO detectaron
exposiciones a DEHP entre 4 y 140 mg/kg/da, superando en ms de 20 veces la dosis
tolerable estimada por la Food and Drug Administration (FDA). Sin embargo, cuando
se utilizaron tubos heparinizados no se liber este agente tan fcilmente,
disminuyendo mucho la migracin de DEHP. La nutricin parenteral total (NPT)
supone uno de los riesgos ms grandes de exposicin a DEHP, pues su contenido en
lpidos aumenta la extraccin de DEHP desde las bolsas de PVC. En la Tabla n70 se
muestran los valores de ingesta tolerable (TI) de DEHP a la dosis de DEHP recibida
por pacientes adultos y neonatos sometidos a diversos procedimientos mdicos.
- 300
302 -

Tabla n70: Comparacin de los valores de ingesta tolerable (TI) de DEHP a la

dosis de DEHP recibida por pacientes adultos y neonatos sometidos a diversos
procedimientos mdicos (FDA, 2001).
Adultos1
Dosis DEHP Ingesta
(mg/kg/da)
tolerable3
Infusin de soluciones cristaloides 0,005
120
IV
Infusin IV de medicamentos que 0,15
requieren vehculos farmacuticos
para su solubilizacin
Administracin TNP
Sin adicin de lpidos
Con adicin de lipidos
Bolsas EVA con tubos de PVC
Transfusin sangunea
Pacientes con traumatismo
Transfusin / ECMO
Exanguinotransfusin
Transfusin neonatal de reemplazo en
unidad neonatal de cuidado intensivo
Transfusin de reemplazo
Correccin de la anemia en pacientes
con tratamiento de quimioterapia y
pacientes con enfermedad de las
clulas falciformes
Transfusin de reemplazo en
pacientes sometidos a ciruga CABG
Tratamiento de coagulacin
Trastornos con crioprecipitado
Bypass cardiopulmonar
CABG
Transplante cardiaco ortotpico
Transplante cardiaco artificial
Neonatos2
DEHP
Ingesta
(mg/Kg/da)
tolerable3
0,03
20
0,03
20
0,03
0,13
0,06
20
5
10
0,03
2,5
20
0,2
8,5
3,0
0,1
0,2
22,6
0,3
0,02
2
14
0,04
0,14
0,3
0,09
0,28
0,03
20
1
0,3
2,4
0,6
2
0,3
ECMO
Afresis
0,03
20
Hemodialisis
0,36
Dialisis peritoneal
< 0,01
>60
Nutricin enteral
0,14
0,3
1. 70 Kg de peso; 2. 4 kg de peso; 3. Basado en un TI de 0,6 mg/kg/da para exposicin parenteral y 0,04 mg/kg/da
para nutricin enteral.
- 301
303 -

F. Unidad de cuidados intensivos neonatales: Los neonatos en las unidades de

cuidados intensivos constituyen el grupo ms expuesto y vulnerable debido al empleo
regular de muchos productos de PVC con cantidades importantes de DEHP. Los
neonatos en situacin crtica acumulan mltiples exposiciones a travs de las
transfusiones repetidas de sangre, alimentacin parenteral, medicaciones, y fluidos IV.
Sumando todas las exposiciones, la carga fcilmente puede alcanzar 10 mg
DEHP/kg/da. En algunas terapias mdicas (NPT, alimentacin enteral,
exanguinotransfusiones, y ECMO) se sobrepasan hasta 50 veces los niveles tolerables
de exposicin al DEHP recomendados por la FDA.
Tabla n71: Exposicin potencial a DEHP derivada de procedimientos mdicos

y de nutricin en una unidad de cuidados intensivos neonatales (Ortega et al., 2002)
Fuentes
exposicin
DEHP
de Exposicin
(mg Unidad
a DEHP/Kg de peso)
Exposicin total Dosis tolerable*

o concentracin
en el producto
Ventilacin asistida No comunicado

en
prematuros
(tubos de PVC, no
de polietileno)
Hora
(inhalacin)
0,001-4,2
(exposicin
estimada)
Transfusin aguda 0,30 (0,14-0,72)

en neonatos, a
corto plazo
Periodo
tratamiento
de No comunicado
Transfusin aguda 1,8 (0,8-3,3)

en
neonatos,
volumen doble, a
corto plazo
Periodo
tratamiento
de No comunicado
0,3
Concentrado
plaquetas
neonatos
Tratamiento
No comunicado
0,3
14-140
Tratamiento
No comunicado
0,04-0,004
4,7-34,9
Tratamiento
No comunicado
0,12-0,02
1-4 horas
0,3-4,7 mg/ml/h
(cambio en el
nivel en sangre
total durante el
procedimiento)
(Tubuladuras)
No comunicado
de 19
en
Oxigenacin
extracorprea
recin nacidos
en
Oxigenacin
extracorprea
nios
en
Correccin
cardiopata
congnita
neonatos
Solucin IV
cristaloides
de
en
de
0,03
- 304
302 -
mg
total
20


Fuentes
exposicin
DEHP
de Exposicin
(mg Unidad
a DEHP/Kg de peso)
Exposicin total Dosis tolerable*

o concentracin
en el producto
Frmula
de 2,5
nutricin parenteral
total (NPT) con
lpidos
No comunicado
3,1g/ml
0,2
(concentracin en
la frmula de
NPT)
mayor
concentracin
derivada de los
tubos
NPT / tubos IV
Da
10mg/recin
nacido de 2Kg/da
0,12
Mltiples fuentes 5
IV: concentrado de
hemates, plasma
rico en plaquetas,
plasma
fresco
congelado
y
medicaciones
Da
10mg/recin
nacido de 2Kg/da
0,12
Leche materna
0,0015-0,0165
Da
0,01-0,11mg/kg
27-2,4
(concentracin en
la leche materna)
Frmula artificial
0,015
Da
0,004-0,06 mg/kg
2,6
* Dosis tolerable: Basado en los ndices de la FDA: 0,6 mg/kg/da para exposiciones
parenterales y 0,04 mg/kg/da para exposiciones enterales; tasas dosis tolerable/dosis
inferiores a 1 indican que se ha excedido la dosis tolerable para dicha fuente de exposicin.
G. Alimentacin del lactante y DEHP: Una de las formas de exposicin a DEHP

es la transferencia de esta sustancia durante la lactancia materna. Los estudios sobre
los niveles de DEHP en la leche materna han estimado que la entrada media diaria por
esta va son de 0,021 mg/kg/da para lactantes de 0-3 meses y 0,008 mg/kg/da para
los de 3-12 meses. Sin embargo, no hay datos claros sobre los niveles de DEHP en la
leche materna de madres que han recibido o reciben tratamientos crnicos como la
hemodilisis. Es en estos casos donde los estudios sugieren que la transferencia de
DEHP pueda alcanzar niveles preocupantes, estimando que la dosis de DEHP recibida
por estas madres va hemodilisis podra superar los 90 mg/kg/da. Las bolsas para
almacenar leche materna y las bombas de extraccin estn hechas de polietileno o
nylon cubierto de polietileno. Adems, la leche materna no entra en contacto con los
componentes de PVC flexibles de la bomba de extraccin. Por consiguiente, los
lactantes no estn expuestos a DEHP por estas vas.
- 303
305 -

Metabolismo del DEHP
Las dos rutas ms importantes de absorcin del DEHP, son la va digestiva y la

intravenosa. Los ftalatos, se metabolizan rpidamente por hidrlisis y posteriormente
sufren el proceso de glucuronizacin siendo excretados casi completamente a travs
de la orina; el contenido de metabolitos en la orina humana representa una medida de
la exposicin a los ftalatos producida en las 24 horas anteriores. Weuve y
colaboradores encontraron una asociacin creciente entre niveles urinarios de
metabolitos del DEHP y la intensidad de uso de productos que contengan DEHP en
recin nacidos de la unidad de cuidados intensivos neonatales (Weuve et al., 2006).
La toxicidad ms importante del DEHP es a travs del metabolito MEHP,
aunque no sea el nico metabolito derivado de su metabolismo. Se ha realizado un
estudio para medir 8 metabolitos urinarios del DEHP, como biomarcadores, para
valorar la exposicin en humanos. Se observaron diferencias en las cantidades de
metabolitos segn fuesen neonatos o adultos. En el primer caso el MEHP (mono 2etilhexilftalato) representa un 0,6% y el MECPP (mono 2-etil-5-carboxipentilftalato) un
65,5% del total de los 8 metabolitos, mientras que en adultos es un 6,6% MEHP y un
31,8% MECPP. Tambin se reflejaron diferencias en cuanto a la va de administracin,
duracin de la exposicin y / o estado de salud de los individuos sometidos a estudio.
A pesar de las diferencias entre las especies, el metabolismo oxidativo del DEHP en
humanos y en roedores produce metabolitos urinarios similares (Silva et al., 2006;
Wittassek et al., 2011)
Recientemente, Monfort y colaboradores exponen la medicin de metabolitos

urinarios de DEHP en atletas, como medida de deteccin de dopaje con sangre ilcita
ya que concentraciones elevadas de metabolitos DEHP urinarios pueden indicar que
se ha realizado una transfusin de sangre recientemente, siendo difcil de detectar por
otros mtodos (Monfort et al., 2010).
Por va intravenosa la fraccin de conversin de DEHP a MEHP es menor que
tras la exposicin oral. No obstante, en los estudios de pacientes, incluyendo a
lactantes, que recibieron hemodilisis o exanguinotransfusiones se apreciaron unos
niveles significativamente altos de MEHP en sangre despus de la exposicin
parenteral, por la presencia de la lipasa en hgado, riones, pulmones, pncreas y
plasma. En pacientes con insuficiencia renal crnica que precisan tratamiento con
hemodilisis de mantenimiento, las concentraciones de MEHP superan hasta 6 veces
los niveles de DEHP. Tambin se ha demostrado que una cantidad significativa de
DEHP es convertida a MEHP tras largos perodos despus de la exposicin
intravenosa a DEHP.
-
Vulnerabilidad de la infancia
Basndose en los resultados de los estudios experimentales con animales, los

nios pueden ser ms susceptibles que los adultos a los efectos txicos de DEHP
(FDA, 2001).
- 304
306 -

Como se ha comentado anteriormente, el DEHP se transforma en MEHP, por

las lipasas del tracto gastrointestinal. La actividad de la lipasa intestinal en los
lactantes es mayor que en edades posteriores de la vida para favorecer la digestin de
los lpidos lcteos (Hamosh, 1996). Lee y colaboradores mostraron que la actividad
mxima de la lipasa intestinal se alcanza entre las 28-33 semanas de vida, as estos
nios pueden ser capaces de convertir DEHP en MEHP ms eficientemente que los
nios mayores o adultos (Lee et al., 1993).
Las diferencias de permeabilidad intestinal entre nios y adultos tambin
pueden repercutir en que los nios tengan mayor riesgo, debido al mayor potencial
para los nios de absorber grandes cantidades de DEHP en el tracto gastrointestinal.
Asimismo, un aumento en la permeabilidad de la barrera de sangre-testculo en nios
en comparacin con los adultos podra provocar mayor exposicin de los testculos a
DEHP o MEHP (Furuya, 1978).
Tras el mismo procedimiento mdico, los nios reciben una dosis de DEHP por
kilogramo de peso mayor que los adultos, por otra parte la inmadurez
anatomofisiolgica infantil origina diferencias negativas como una mayor absorcin,
mayor conversin de DEHP a MEHP y menor excrecin. La mayor parte del MEHP, se
elimina mediante el proceso de glucuroconjugacin, que es muy inmaduro durante los
primeros tres meses de vida. As pues, la eliminacin en neonatos y nios pequeos
es muy lenta, aumentando notablemente el tiempo de exposicin. Por tanto, se puede
afirmar que los nios pueden ser ms sensibles a los efectos adversos del DEHP que
los adultos.
El DEHP puede ejercer efectos txicos en los testculos inmaduros de nios.
Estos efectos se incrementan por los dficits de vitamina E y zinc que con frecuencia
se observan en los nios prematuros (Obladen et al., 1998; Chan et al., 1999). En
consecuencia, el DEHP podra exacerbar esas deficiencias de zinc y vitamina E que
se producen en prematuros por otras causas. Roth y colaboradores han sugerido que
el DEHP podra contribuir al desarrollo de la enfermedad de la membrana hialina en
los nios sometidos a ventilacin mecnica. Esta enfermedad resulta de la produccin
insuficiente de surfactante pulmonar en los recin nacidos. Debido a su lipofilia, estos
autores especularon que DEHP podra inhibir la formacin o promover la degradacin
del tensioactivo. Este efecto es menos probable en los pulmones adultos debido a la
mayor capacidad de los adultos para producir surfactante. Tambin se sospecha que
el DEHP puede ser un agente etiolgico para el desarrollo de enterocolitis necrosante
en recin nacidos (Roth et al., 1998).
La exposicin a ftalatos ha sido asociada con una funcin pulmonar alterada.
Se ha observado una relacin entre la intubacin endotraqueal y la duracin y
frecuencia de displasia broncopulmonar en neonatos humanos, este hecho parece
confirmar la hiptesis del papel patognico de la exposicin a DEHP en estas
condiciones (Latini, 2005).
Algunos estudios demuestran que el DEHP produce toxicidad, demostrada en
cambios en la funcin heptica en conejos jvenes, en la misma dosis, duracin y
forma de administracin que se realiza en recin nacidos. Por esta razn, es posible
- 307
305 -

que el DEHP sea la sustancia que causa disfuncin hepatobiliar en recin nacidos
sometidos a nutricin parenteral (Loff et al., 2007). El MEHP interfiere con la
conjugacin de la bilirrubina, actuando probablemente como un inhibidor competitivo
de la glucuronidacin. La disminucin de la capacidad de glucuronidacin podra ser la
responsable de los efectos txicos hepticos observados en algunos nios que han
recibido altas dosis de exposicin mdica a ftalatos.
Se ha estudiado la relacin entre el DEHP liberado desde los dispositivos
empleados en nutricin parenteral y el desarrollo de disfuncin hepatobiliar y
colestasis en nios prematuros y recin nacidos tras recibir nutricin parenteral. Se
definen tres factores que mostraban la fuerte correlacin estadstica con la incidencia
de colestasis: inflamacin sistmica, intervencin quirrgica y el uso de sistemas de
infusin. Este estudio muestra que el DEHP constituye un factor importante en la
aparicin de colestasis; tiene el poder de reducir la excrecin canalicular de bilirrubina
y, as, contribuir al desarrollo de colestasis. Cambiando los sistemas de infusin, se
redujo significativamente la incidencia de colestasis, de un 50% a 13%. Por lo tanto,
se recomienda en pacientes con bajo peso corporal, como bebs recin nacidos y
prematuros, no utilizar sistemas de infusin que contengan DEHP. Seran ms
adecuados los sistemas de poliuretano o de polietileno para aplicar nutricin parenteral
(Von Rettberg et al., 2009).
Se ha realizado un estudio para poner de manifiesto la posible influencia de la

exposicin a ftalatos con la aparicin de asma y las alergias en nios examinando
datos epidemiolgicos y experimentales. Estudios experimentales presentan un efecto
adyuvante de los ftalatos sobre los mecanismos bsicos que intervienen en la
sensibilizacin alrgica, la mayora de los estudios publicados han identificado efectos
adyuvantes en la diferenciacin Th2, la produccin de citoquinas Th2 y un cambio en
los niveles de Th2 promotores de inmunoglobulinas en ratones (mayoritariamente Ig
G1 pero tambin Ig E). Algunos datos sugeran que los ftalatos acrecentan la
degranulacin de las clulas mastocticas y la infiltracin eosinoflica, importantes en
las fases tempranas de la inflamacin. Algunos de los mecanismos tempranos que
aparecen en la patologa del asma alrgico pueden estar posiblemente provocados por
la exposicin a ftalatos (Bornehag y Nanberg, 2010). Desde que los productos
plastificados se han convertido en omnipresentes en el mundo desarrollado, el asma y
las alergias han evolucionado a la condicin de principales problemas de salud. La
evidencia revela que, adems del estilo de vida y los factores demogrficos, el asma y
ciertas alergias pueden reflejar una respuesta biolgica a los ftalatos y especialmente
al DEHP (Danschutter et al., 2007; Rael et al., 2009).
El desarrollo de algunas enfermedades respiratorias alrgicas se ha atribuido a
DEHP y MEHP causando en primer lugar un aumento de IgG y la posterior promocin
de mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias tales como la interleucina-6 (IL-6) y
la interleucina-8 (IL-8) (Rael et al., 2009).
En junio de 2003 la Academia Americana de Pediatra expuso el riesgo
potencial al que estn sometidos los nios y bebes tras su exposicin al DEHP (Calafat
et al., 2004).
- 306
308 -

Toxicidad del PVC-DEHP
Aunque los efectos txicos y cancergenos de DEHP han sido bien

establecidos en animales de experimentacin, la capacidad de este compuesto para
producir efectos adversos en los seres humanos es controvertida. Como resultado, la
capacidad de DEHP y otros steres de ftalato para producir efectos adversos en los
seres humanos ha sido un tema de discusin y debate en las comunidades cientficas
y reguladoras. Las distintas opiniones sobre la seguridad del PVC se deben en parte a
las diferencias en la interpretacin de los resultados cientficos y en parte a las
diferencias filosficas sobre la seguridad (FDA, 2001).
El LOAEL (nivel ms bajo en el que se observan efectos adversos) de la
exposicin a DEHP vara segn los estudios y los efectos adversos que se han tenido
en cuenta (Health Care Without Harm, 2004).
Para una evaluacin de los riesgos asociados con la exposicin a ftalato, las
estimaciones de exposicin pueden ser comparadas con valores lmite de exposicin
establecidos por las autoridades como la Autoridad europea de seguridad alimentaria
(EFSA) y la Agencia de proteccin ambiental de los Estados Unidos (EPA), expuestos
en la Tabla n72. Basndose en la toxicidad del desarrollo testicular en ratas, la EFSA
en 2005 asign valores de la ingesta diaria tolerable (TDI) para DEHP (50 mg/kg/da),
DnBP (10 mg/kg/da) y BBzP (500 mg/kg/da). Los valores TDI de DiNP (150
mg/kg/da) y DIDP (150 mg/kg/da) se basan en los efectos en hgado. Entre 1990 y
1993, la EPA estableci la dosis de referencia (RfD) para DEP (800 mg/kg/da), DBP
(100 mg/kg/da), BBzP (200 mg/kg/da) y DEHP (20 mg/kg/da). Estos valores, se
basan en efectos txicos en la reproduccin (Wittassek et al., 2011).
Tabla n72: Valores lmite para la exposicin a ftalatos establecidos por la
EFSA y US EPA (Wittassek et al., 2011)
Ftalato
Dietil ftalato
Di-n-butil ftalato
Diisobutil ftalato
Butilbenzil ftalato
Di (2-etilhexil) ftalato
Diisononil ftalato
Diisodecil ftalato
Abreviatura
DEP
DnBP
DiBP
BBzP
DEHP
DiNP
DiDP
EFSA TDI (g/kg/da)
10
500
50
150
150
US EPA RfD
(g/kg/da)
800
100
200
20
-
La Agencia de proteccin ambiental de US establece que la dosis oral diaria de

DEHP, considerada segura para los seres humanos, (incluyendo los grupos ms
sensibles), es 20 g/Kg/da.
Los riesgos sanitarios asociados al DEHP que se libera del PVC, se suman a
los elevados riesgos que tiene la produccin y la eliminacin de este material,
procesos en los que se producen dioxinas, sustancias altamente txicas que actan
- 307
309 -

como disruptores hormonales. El PVC es el nico plstico que est asociado tanto a la
liberacin de ftalatos como a la produccin de dioxinas.
Debido a la toxicidad variable de DEHP en mltiples rganos, la variabilidad en
la exposicin de seres humanos y susceptibilidad a los efectos y la incertidumbre en
extrapolar los datos en animales a los seres humanos, es difcil establecer
estimaciones cuantitativas de riesgos humanos o de niveles seguros de exposicin
(Tickner et al., 2001).
En los animales de experimentacin el DEHP ocasiona efectos txicos en
diferentes rganos y sistemas tisulares, dependiendo de la especie animal, perodo
evolutivo, cantidad, duracin y va de exposicin. Entre los ms importantes, por sus
repercusiones reproductoras negativas, destaca la afectacin gonadal en ambos
sexos, con alteraciones morfolgicas y funcionales (hipo y atrofia testicular y ovrica,
oligo, asteno y azoospermia; dismenorrea y amenorrea; neoplasias testiculares...).
Atraviesa la placenta ocasionando efectos fetotxicos y teratognicos (malformaciones
urogenitales, cardacas y hepticas; abortos; defectos del cierre del tubo neural...) que
se potencian con sustancias qumicas medioambientales, y especialmente con la
cafena. Produce toxicidad renal con lesiones morfolgicas y alteraciones funcionales
(degeneracin glomerular y tubular; quistes y fibrosis subcortical; hiperplasia tubular,
insuficiencia renal...). Tambin afecta al hgado, principal rgano de acumulacin y
transformacin metablica del DEHP, alterando su estructura y funcin (fibrosis,
degeneracin vacuolar, colestasis; disminucin y desregulacin de la sntesis de
protenas, lpidos y carbohidratos; hepatocarcinomas (especialmente en roedores). En
dosis elevadas desarrolla toxicidad pulmonar (distrs respiratorio, edema agudo de
pulmn e insuficiencia respiratoria mortal) y cardiolgica (tromboembolismo coronario,
fibrosis miocrdica...) (Ortega et al., 2002).
Cuantificar la magnitud de riesgo humano a la exposicin a DEHP es muy difcil
por la variabilidad de respuestas entre los distintos tejidos, la susceptibilidad individual
y las distintas sensibilidades relacionadas con la edad. Los datos obtenidos en
animales de experimentacin demuestran una amplia gama de efectos txicos ante
dosis equivalentes a exposiciones humanas por actuaciones mdicas. Existen pocos
estudios que documenten la toxicidad del DEHP en humanos o de estudios
epidemiolgicos que determinen si la exposicin al DEHP est asociada a resultados
adversos en las personas, pero hay suficientes resultados que avalan sus efectos
txicos sobre el sistema reproductor, toxicidad pulmonar, cardiovascular, renal,
esclerosis peritoneal, hematolgicos (hemlisis) y alteraciones de la funcin secretora
biliar. En la Tabla n73 se muestran los efectos adversos del DHEP tras estudios
realizados en animales y en humanos.
310 - 308

Tabla n73: Estudios en animales y en humanos sobre los efectos del DEHP
(Ortega et al., 2011).
ESTUDIOS EN ANIMALES
ESTUDIOS EN HUMANOS
Toxicidad testicular en tero y desarrollo temprano

(sndrome de disgenesia testicular)
Exposicin prenatal est asociada con disminucin

de la distancia anogenital (marcador de
androgenizacin)
Incremento en la incidencia de anormalidades del Exposicin postnatal incremento en la hormona

tracto reproductor masculino en cras de ratas luteinizante ( HL), disminucin de la testosterona
expuestas prenatalmente, incluyendo hipospadias, libre y alteraciones de la inmunidad humoral
criptorquidia y tumores testiculares
Disminucin del peso al nacimiento despus de
exposicin prenatal
Se ha asociado con incremento en rinitis, eczema,

asma y sibilancias
Tumores malignos de rin e hgado (no se cree

que sean relevantes para las exposiciones
humanas)
Alteraciones morfocitogenticas en el esperma
Toxicidad del DEHP sobre el aparato reproductor
Se han investigado los efectos sobre la funcin testicular de la exposicin

crnica a bajos niveles de DEHP. Los datos muestran que la exposicin prolongada a
este agente induca altos niveles de la hormona gonadotropina luteinizante y aumento
de las concentraciones en suero de las hormonas sexuales (testosterona y 17estradiol (E2)) por > 50%. Tambin se evidenci mayor actividad proliferativa de
protenas en las clulas de Leydig. El nmero de clulas de Leydig en el testculo de
ratas tratadas con DEHP fue un 60% mayor que en las ratas control, indicando la
induccin de la hiperplasia de clulas de Leydig. Otros estudios han sugerido que la
hiperplasia de clulas de Leydig est asociada con alteraciones en las relaciones entre
clulas de Sertoli y Leydig debido a la prdida de clulas germinales y atrofia
testicular. Adems, las exposiciones crnicas (una duracin de 4 semanas o ms en el
presente estudio) proporcionan un mejor modelo para estudiar los efectos disruptores
endocrinos en el eje hipotlamopituitariotesticular (HPT), que regula la funcin
reproductora. Como conclusin, el presente estudio pone de manifiesto dos cuestiones
en cuanto a la accin de los disruptores endocrinos en tejidos reproductivos. En primer
lugar, los efectos de la exposicin aguda a DEHP pueden diferir significativamente de
aquellos asociados con exposiciones crnicas. Por ejemplo, en el presente estudio no
se observaron elevaciones en los niveles de esteroides sexuales en suero hasta
despus de 4 semanas de exposicin a DEHP. Debido a que las exposiciones en vivo
pueden afectar a varios sitios dentro del eje hipotalamopituitariotesticular, las
exposiciones crnicas pueden proporcionar un modelo en el que efectos latentes que
surgen, por ejemplo, en la hipfisis, en respuesta a eventos en otros rganos, por
ejemplo, en el testculo, pueden ponerse de manifiesto en un momento posterior. En
311 - 309

segundo lugar, los resultados obtenidos apoyan la hiptesis de que varios de los
productos qumicos tienen actividad estrognica y antiandrgena. Parece ser que
algunos de los efectos producidos por el DEHP son reversibles despus de un perodo
de tiempo y se estima que durante la pubertad se presenta una mayor vulnerabilidad a
estos efectos que durante la edad adulta (Akingbemi et al., 2004).
En la Figura n91 se indican los resultados encontrados tras una exposicin
crnica DEHP.
Figura n91: Resultados de exposicin crnica a DEHP.
Exposicin crnica a DEHP
Aumento de los niveles sricos de hormona
- Hormona luteinizante
- Testosterona
- Estradiol
Induccin de regluladores celulares de ciclina
- PCNA (antgeno nuclear de clulas en proliferacin)
- Ciclina D3
Proliferacin celular
Hiperplasia clulas de Leydig
Induccin de:
- p53 (gen supresor tumoral)
- Ciclina G1
Aumento de los niveles de andrgeno en

suero
- Pubertad precoz?
- Induccin de hiperplasia prosttica?
- Induccin de seminomas testicular?
- Reparacin de DNA?
- Neoplasia de clulas de Leydig?
En el esquema anterior se resumen los efectos del DEHP sobre las clulas de
Leydig. La exposicin crnica a DEHP aument los niveles de la gonadotropina LH en
suero, de los esteroides sexuales T y estradiol. Estos efectos presumiblemente
inducen el ciclo celular de protenas y causan hiperplasia y proliferacin de clulas de
Leydig. El aumento en suero de andrgenos en las ratas tratadas con DEHP puede
provocar pubertad precoz e inducir hiperplasia del epitelio prosttico as como
promover el desarrollo de seminomas testicular. Adems, la induccin del supresor
tumoral protena p53 es sugerente de la actividad de reparacin de ADN y representa
un potencial para la neoplasia (Akingbemi et al., 2004).
- 312
310 -

- Posibles mecanismos por los que el DEHP puede producir carcinognesis y

otros efectos (Tickner et al., 2001)
EL DEHP pertenece a una clase de componentes llamados ''proliferadores de
peroxisoma''. Los peroxisomas son orgnulos celulares que contienen enzimas con
una variedad de funciones, incluyendo la oxidacin de cidos grasos y la biosntesis
de colesterol (Citron, 1995). Los animales que respondan a esta clase de productos
qumicos con proliferacin de peroxisoma tienden a desarrollar cncer de hgado tras
la exposicin a largo plazo. Numerosos estudios llegan a la conclusin de que la
proliferacin de peroxisoma es necesaria para la respuesta cancergena a esta clase
de productos qumicos (Reddy et al., 1986; Ward et al., 1998).
Se han propuesto dos teoras para explicar la respuesta cancergena: la
primera establece que la induccin de proliferacin de peroxisoma conduce a estrs
oxidativo y la generacin de radicales libres electroflicos; la segunda teora es el
aumento de la proliferacin de hepatocitos y la supresin de la apoptosis
hepatocelular. Mientras que estos dos procesos juntos pueden explicar en gran parte
el mecanismo de la respuesta cancergena (Doull et al., 1999), algunos estudios indican
que puede haber otros factores importantes como genotoxicidad indirecta; efectos en
la transformacin de clulas y las comunicaciones intercelulares; y otros parmetros
no peroxisomiales como efectos mitocondriales y en la actividad enzimtica (Cattley y
Glover, 1993; Melnick y Kohn, 1996; Gonzlez et al., 1998). Por ejemplo, el DEHP y el
dietilhexiladipato, con induccin peroxisomal similar, no producen una respuesta
tumorognica similar en ratas (Melnick y Kohn, 1996).
Diversas investigaciones han demostrado que una clase de receptores
nucleares PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) juegan un papel
esencial en mediar los efectos carcingenos de proliferadores de peroxisoma. El
receptor PPAR ms estudiado y que se cree ser el responsable de la
hepatocarcinogenicidad de DEHP, es PPAR- . Ratones criados sin este receptor, no
presentan respuestas cancergenas en el hgado (Gonzalez et al., 1998; Ward et al.,
1998), debido a que los seres humanos tienen menos de una dcima parte de los
niveles expresados de PPAR- en el hgado que los ratones y muchos sitios de unin
PPAR pueden ser ocupados por protenas competidoras, as, los seres humanos
podran ser menos propensos a desarrollar cncer de hgado tras la exposicin a
proliferadores de peroxisoma (Doull et al., 1999).
A pesar de la evidencia por la que el DEHP induce carcinognesis en animales,
no se puede aplicar a los seres humanos, las dudas persistentes conducen a algunos
investigadores a concluir que no puede descartarse la posibilidad de respuestas
carcingenas relacionadas con el DEHP en los seres humanos (Citron, 1995; Melnick y
Kohn, 1996). Una duda importante se refiere a la variabilidad interindividual en la
expresin de PPAR-, proliferaracin de peroxisomas y los efectos de la proliferacin
de peroxisomas, que podran verse afectados por el estado de salud o la edad.
Con respecto a los efectos no cancergenos de DEHP, estudios en ratones que
carecen de receptor PPAR-, mostraron que la fetotoxicidad, teratogenicidad, lesiones
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311 -

testiculares y efectos en el rin provocados por el DEHP ocurren al menos

parcialmente, independientemente de la proliferacin de peroxisomas (Peters et al.,
1997; Ward, et al., 1998). As, estudios de estos efectos en varias especies animales
suelen ser directamente relevantes a los seres humanos.
Por ejemplo, la toxicidad testicular de DEHP parece explicarse por lo menos
parcialmente por la interferencia con el enlace de hormona estimulante de folculo a
su receptor en las clulas de Sertoli (Lloyd y Foster, 1988). Los seres humanos son
susceptibles a la toxicidad testicular durante un perodo prolongado de tiempo, puesto
que el perodo de proliferacin de las clulas de Sertoli es durante la infancia y en la
pubertad. En un estudio in vitro, Maloney y Waxman encontraron que el MEHP
activaba los peroxisomas PPAR- de ratn y humanos, altamente expresados en
varios tejidos humanos, incluyendo tejido adiposo, testculo, hgado y clulas
hematopoyticas que pueden desempear un papel importante en la toxicidad
extraheptica del DEHP. Sin embargo, los mecanismos de toxicidad DEHP suelen ser
mltiples y variables, dependiendo del efecto, rgano, edad y especies estudiadas
(Maloney y Waxman, 1999).
En los ltimos aos, extensos estudios de laboratorio han tratado de determinar
el impacto de la exposicin a ftalatos, a largo plazo, en la salud humana. El MEHP, ha
demostrado ser cancergeno por la activacin de dos factores de transcripcin nuclear,
PPAR- y PPAR- que son importantes para la diferenciacin celular (Rael et al., 2009).
La lixiviacin de DEHP de los dispositivos mdicos de PVC puede influir en la
expresin del gen MDR1, que puede inducir resistencia a los medicamentos en ciertas
poblaciones de clulas cancerosas. Los medicamentos contra el cncer, como el
cisplatino (Masuyama et al., 2005) y paclitaxel (Synold et al., 2001), pueden estimular el
receptor para esteroides xenobiticos (SXR) mediada por la transcripcin de los genes
MDR1, combinaciones de DEHP con tales medicamentos contra el cncer puede
activar de forma aditiva SXR humanos. Paclitaxel contiene como surfactante, aceite de
ricino, su fabricante recomienda el uso de dispositivos de PVC libres de DEHP para
evitar su lixiviacin. Estos estudios sugieren el uso de dispositivos libres de DEHP
para los pacientes con cncer pueden disminuir la posibilidad de resistencia a los
medicamentos quimioterpicos usados en el tratamiento del cncer (Ozawa y Koibuchi,
2006).
Se ha estudiado la posibilidad de que los steres de ftalato inhiban los

receptores nicotnicos neuronales de acetilcolina, que son sensibles a muchos
anestsicos inhalados. Los resultados obtenidos demuestran que el DEHP modula la
funcin de los receptores del cido -amino butrico tipo A (GABAA) y de glicina. La
contaminacin con DEHP puede interferir en los estudios electrofisiolgicos de los
mecanismos anestsicos sobre esos receptores cuando se emplea PVC con DEHP
como plastificante en los aparatos experimentales empleados (Yang et al., 2007)
Rael y colaboradores han realizado un estudio para evaluar la migracin de los
esteres de ftalato desde las bolsas de transfusin de sangre al concentrado de
hemates que contiene (PRBC). Evaluaron las cantidades de DEHP y MEHP en bolsas
de sangre recin donadas y determinaron que sus concentraciones 34,3M para el
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314 -

DEHP y 37M para el MEHP coincidan con los datos bibliogrficos. Tambin
comprobaban que las bolsas de sangre almacenadas un cierto tiempo (bolsas
envejecidas) tenan mayores concentraciones de estos steres. En el plasma humano
el DEHP es rpidamente metabolizado por esterasas a MEHP, el cual mediante
glucuronizacin se elimina por orina. Es importante la acumulacin del MEHP, el cual
es mucho ms txico que el DEHP (segn estudios en ratas) y adems tiene una
elevada semivida debido a su capacidad para unirse a la seroalbumina. Debido a sus
caractersticas lipfilas el DEHP tambin puede disminuir su propio metabolismo por
inhibir los niveles de actividad de la arilesterasa.
La administracin de concentrados sanguneos en bolsas que contienen
ftalatos, especialmente productos envejecidos, a pacientes traumatizados poda tener
efectos nocivos debido a la lixiviacin, por la disminucin de los niveles de esterasas
sanguneas que presentan estos enfermos. Tambin comprobaron que estos esteres
cuando formaban parte de las bolsas que contenan HUVEC (clulas endoteliales de
vena umbilical) eran capaces de liberar IL-8 (interleucina 8), la cual se asocia a
procesos pro-inflamatorios. Sobre la base del estudio, se sugiere que la transfusin de
las unidades ms antiguas de concentrado de hemates en los pacientes de
traumatologa podra conducir a una acumulacin de DEHP y MEHP. Debido a las
conocidas acciones bioqumicas de DEHP y MEHP, esta acumulacin podra resultar
en efectos pro-inflamatorios y otros efectos en los pacientes transfundidos (Rael et al.,
2009).
Alternativas al PVC-DEHP
El Comit Cientfico de Medicamentos y Dispositivos Mdicos (SCMPMD)

publicaron un documento llamado "Opinin sobre DEHP en dispositivos mdicos",
concluyendo en 2002 que predominan las ventajas de DEHP sobre los riesgos y slo
en la versin final del ao 2008 se encontr un potencial riesgo que dependa
principalmente del tipo de exposicin, dosis de exposicin a travs de lixiviacin de los
dispositivos mdicos y la vulnerabilidad de los pacientes (Simmchen et al., 2012).
Las bolsas de PVC con plastificante DEHP, es el material de
acondicionamiento por excelencia empleado para acondicionar sangre, con el
consiguiente riesgo asociado a la migracin del DEHP. Desde los aos 50 las bolsas
de plstico se han empleado para el almacenamiento de sangre, pero slo a finales de
los 80 se pusieron de manifiesto las caractersticas de migracin del DEHP
especialmente en lquidos orgnicos.
Existe una dificultad adicional a la hora de eliminar el DEHP de los envases
destinados a contener glbulos rojos; la razn principal es que prolonga la vida media
de los hemates almacenados. Dado que del 5% al 10% del DEHP encontrado en la
sangre est incorporado en las paredes celulares de hemates, se puede concluir que
el DEHP afecta a la flexibilidad de la membrana como hacen otros estabilizadores de
membrana como manitol. La membrana flexible de los hemates mantiene la
adaptabilidad de esa clula en diferentes condiciones circulatorias y as asegura la
integridad del glbulo rojo y las caractersticas de flujo de sangre. Otro supuesto
mecanismo de accin de DEHP se basa en que, durante el envejecimiento normal de
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315 -

los glbulos rojos, se altera la proporcin colesterol/ lpidos y la molcula DEHP podra
ocupar el espacio vacante y as mantener la flexibilidad de la membrana del glbulo
rojo. Sera de esperar que otros plastificantes tuvieran un efecto similar, pero la
mayora de los plastificantes alternativos no se incorporan en la membrana del glbulo
rojo.
Los requisitos necesarios para poder usar un material como bolsa para
acondicionar sangre son la resistencia al calor y productos qumicos, especialmente
durante la esterilizacin, y permeabilidad de gases para asegurar que el nivel de
oxgeno y el pH se mantengan constantes. Hay estrategias para desarrollar "bolsas de
sangre de bajo riesgo". En la Tabla n74, se muestra un resumen que enumera las
diversas posibilidades para sustituir el DEHP como plastificante empleado en la
fabricacin de bolsas de sangre.
Tabla n74: Resumen de las posibles alternativas al DEHP en bolsas
destinadas a acondicionar sangre con sus ventajas e inconvenientes asociados a su
uso (Simmchen et al., 2012)
Ventajas
Inconvenientes
Sustitucin del plastificante

y mantener el polmero
El PVC es inerte, duradero, barato, Contiene clorina (consumo de

resiste el calor y el fro y se une energa durante la produccin) que
fcilmente con otros plsticos
puede formar dioxinas, los ftalatos
pueden incrementar la formacin de
humo. Otros plastificantes no estn
completamente exentos de riesgo
Cambio del polmero
No se necesitara plastificante
No tienen efectos positivos sobre

los glbulos rojos. No estn claras
las
caractersticas
de
biocompatibilidad.
Posibilidad
de
que
los
estabilizadores
adicionales
presentes tengan un efecto negativo
Mejoras tcnicas
Caractersticas
variables, La
alta
tecnologa
puede
adaptabilidad a las exigencias de incrementar los costes. El uso de
los clientes
nuevos materiales puede tener un
impacto inesperado
A. Sustitucin del plastificante: En esta situacin, el PVC se mantiene como el

polmero utilizado para fabricar las bolsas de sangre. En los ltimos aos, se han
desarrollado una amplia gama de plastificantes. Estos incluyen diversas estructuras
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316 -

qumicas tipo steres, epxidos y lquidos inicos, que se han utilizado para este
propsito. Se ha utilizado una seleccin de plastificantes (Figura n92) en la
fabricacin de bolsas utilizadas para transfusin.
Figura n92: Estructura qumica de los plastificantes ms habitualmente
empleados como alternativas al DEHP en bolsas de sangre (Simmchen et al., 2012)
Nombre del plastificante
Di-(2-etilhexil)-ftalato
Acrnimo
DEHP
(DOP)
Tri-(2-etilhexil)trimellitato
(trioctiltrimellitate)
TEHTM
(TOTM)
Butiril-tri-n-hexil-citrato
BTHC
Acetil-tri-n-butiril-citrato
ATBC
Di-isononil-1,2-civlohexano)-dicarboxilato (hexamol
DINCH
Di-(2-etilhexil)-adipato
DEHA
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317 -
Frmula

El tri-(2-etilhexil) trimellitato (TEHTM) es un plastificante similar al DEHP. Este

compuesto tambin ha sido denominado como trioctiltrimellitato (conocido como
TOTM). Como en la mayora de plastificantes, exhibe un alto punto de ebullicin, una
temperatura de fusin baja, y es fcilmente soluble en la mayora de los disolventes
orgnicos. Es menos eficiente como plastificante que el DEHP; as, el polmero
utilizado requiere un mayor contenido de plastificante para llegar a una flexibilidad fija
cuando se utiliza TEHTM. Por otro lado, es menos probable que se desprenda de la
pelcula plstica, probablemente debido a su mayor peso molecular. La cadena lateral
adicional tambin provoca una baja solubilidad en agua lo que en consecuencia
provoca baja biodisponibilidad y biodegradabilidad. Es probable que la biodegradacin
ocurra, al igual que el DEHP, por hidrlisis de los steres. Sus metabolitos, di- y monotrimellitato (2-etilhexil), slo se encuentran en cantidades de 6% y 1%,
respectivamente, en comparacin con casi el 50% de MEHP en el caso del DEHP. La
toxicidad aguda por va oral es baja (2 g/kg). Las bolsas con TEHTM como
plastificante demuestran buena permeabilidad para O2, as como para el CO2, pero no
se han detectado efectos positivos significativos en hemates. Las plaquetas son
extremadamente sensibles a los cambios en el pH del medio en el que se suspenden,
por tanto tiene que garantizarse la permeabilidad de O2 y CO2 en los envases
destinados a su almacenamiento (Simmchen et al., 2012).
El butiril-tri-n-hexilcitrato (BTHC) fue desarrollado como plastificante especfico
empleado en la fabricacin de bolsas de plstico destinadas a acondicionar hemates.
Ni el plastificante ni sus metabolitos muestran toxicidad, especialmente porque los
metabolitos encontrados son, hexanol y cido butrico. Draper y colaboradores
concluyen que incluso la cadena lateral del metabolito hexanol desempea un papel
en la conservacin de los glbulos rojos. Las propiedades tcnicas del BTHC son
iguales o superiores a las del DEHP e incluso a temperaturas extremadamente bajas,
necesarias para el almacenamiento congelado, el PVC plastificado con BTHC,
muestra una mayor resistencia al estrs provocado por el fro. El BTHC reduce la lisis
de los glbulos rojos en menor medida que el DEHP.
De menor importancia como plastificante es el acetil-tri-n-butilcitrato (ATBC),
que se utiliza principalmente en los Estados Unidos y muestra caractersticas muy
similares a las de BTHC.
En la actualidad se estn estudiando dos nuevos plastificantes
dietilhexiladipato (DEHA) y el diisononilester del cido ciclohexanodicarboxilico
(DINCH) para su incorporacin al material con el que se fabrican las bolsas para
sangre. La toxicidad del DEHA es ligeramente inferior que la del DEHP pero es menos
compatible con PVC que el DEHP, esa es la razn principal de por qu su uso
permanecer probablemente limitado a las aplicaciones a baja temperatura y por lo
tanto no se producir el uso generalizado para el almacenamiento de hemates. El
DINCH, tiene caractersticas estructurales y tcnicas muy similares a DEHP, esto hace
que su procesado se pueda realizar con equipos ya existentes. Se dice que no tienen
casi ninguna tendencia de migracin y las pruebas de toxicidad han sido
prometedoras, por ello el DINCH cuenta con la aprobacin de la FDA (Simmchen et al.,
2012).
- 316
318 -

Zhao y Courtney han realizado un estudio cuyo objetivo es determinar la

correlacin entre el comportamiento de adsorcin del fibringeno en envases de PVC
a los que se han incorporado distintos plastificantes. Los tres tipos de plastificante que
se emplearon eran: di-(2-ethilhexil) ftalato (DEHP), tri-(2-ethilhexil) trimelitato (TEHTM)
y n-butilriltri-n-hexil citrato (BTHC). La adsorcin de fibringeno dependa en gran
medida de la eleccin del plastificante, nivel de plastificante en la superficie y las
condiciones de adsorcin como es el tiempo de adsorcin y la concentracin de
fibringeno en la solucin. Los resultados muestran que es el BTHC el que presenta
menor capacidad de adsorcin de los tres plastificantes estudiados, mientras que el
TEHTM parece tener la mayor afinidad para unirse al fibringeno. Para la membrana
de hemodilisis, Cuprophan tomada como control, se observa que cuando el material
se embebe durante una noche en PBS (tampn fosfato) se obtiene una reduccin de
la adsorcin de fibringeno, pero para el PVC plastificado no se observan diferencias
significativas entre embeber y no embeber el plstico (Zhao y Courtney, 2003).
Fibringeno adsorbido (g/cm2)
Figura n93: Influencia del plastificante en la adsorcin de fibringeno en las

situaciones de plstico embebido o no con solucin fosfato (PBS)
No embebido
Embebido
Biomateriales
Se ha realizado un estudio para evaluar los efectos del almacenamiento a corto
y a largo plazo en la migracin del plastificante de cuatro tubos de PVC empleados en
la terapia de oxigenacin de membrana extracorprea (ECMO). Se usan distintos
plastificantes, dos de los tubos contienen el plastificante DEHP, un tubo con tri (2ethylhexil), trimellitato (TOTM), y el ltimo con dioctil adipato (DOA). Las muestras
fueron tomadas a intervalos de tiempo de 1, 4, 8, 24 y 48 horas, seguidas de muestras
a 7, 14 y 28 das. Se determina la concentracin de plastificante lixiviado en la
solucin. La migracin se vea afectada por el fluido empleado y el tipo de tubo, de
forma que se produjo mayor migracin en los tubos con DEHP que en los que
contenan TOTM y DOA. A largo plazo, la migracin del plastificante ocurra en todos
los tubos pero los de TOTM y DOA eran ms adecuados que los de DEHP en
almacenamientos a corto plazo. La seleccin del fluido empleado influye en gran
medida en la migracin del plastificante, as en las soluciones de lpidos y protenas se
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317 -

produca una mayor migracin del plastificante que en las soluciones de cloruro sdico
0,9% (Horne et al., 2009).
B. Uso de otros polmeros: Uno de los principales problemas asociados al uso
del PVC son las sustancias como clorina y dioxinas que se liberan al medio ambiente
especialmente durante su incineracin o combustin. Adems, los monmeros de
cloruro de vinilo (VCMs) se han asociado con carcinogenicidad y otros efectos txicos.
Si se reduce la produccin de DEHP se reducira la exposicin ambiental a VCMs.
Los polmeros que habitualmente se emplean como alternativa al PVC/ DEHP
son etinilvinilacetato (EVA), poliolefinas como el polietileno (PE) y polipropileno (PP) e
incluso poliuretano (PU), fluoropolmeros as como los elastmeros termoplsticos
(TPE).
Las bolsas de sangre fabricadas con EVA estn ya comercializadas. EVA es
una mezcla de copolmero consistente en acetato de etilo y vinilo (VA) con atributos
tales como buena flexibilidad, buenas propiedades de sellado y alta resistencia a las
influencias externas. Al igual que las poliolefinas, EVA tiene una menor densidad que
el PVC que repercute en una mejora de rendimiento econmico. Cambiar el porcentaje
de EVA puede afectar parmetros como punto de fusin y resistencia. A temperaturas
bajas, el material muestra alta resistencia y baja tasa de rotura. El etinilvinilacetato
est aprobado para la mayora de los envases de almacenamiento de sangre, y no se
esperan efectos adversos para el almacenamiento de hemates congelados.
Respecto a las poliolefinas, el PE tiene una rango medio de reactividad frente a
las plaquetas, mientras que el uso de PP implica una alta reactividad con las plaquetas
provocando su adherencia y por lo tanto una disminucin posterior en el contenido de
plaquetas. Las propiedades mecnicas de PE son fuertemente dependientes de la
forma en que se realiza la polimerizacin, que incluye las condiciones de temperatura,
presin y catalizadores usados.
El poliuretano est disponible en una gran variedad de formas debido a su
estructura qumica, constituida por la adicin de un componente de polidiol y un
poliisocianato, ambos monmeros pueden ser adems alifticos o aromticos y la
ramificacin es posible cuando se usa un poliol en lugar de un diol. Modificando los
distintos componentes, varan las caractersticas del plstico obtenido. El rendimiento
a bajas temperaturas del PU es mejor que el PVC, permitiendo esterilizar el material
por oxido de etileno o radiacin gamma. Tiene mejor biodegradabilidad que el PVC y
exhibe un grado ms bajo de trombogenicidad. Aunque los monmeros de isocianato
son altamente txicos, el nivel de residuos es indetectable, resultando un bajo riesgo
de toxicidad. El principal inconveniente para su uso generalizado es su alto precio.
Probablemente los elastmeros termoplsticos (TPE) sean la prxima
generacin de polmeros utilizados en la fabricacin de contenedores de sangre. A
temperatura ambiente, exhiben caractersticas tpicas de los elastmeros y con
aumento de la temperatura, se muestran ms maleables. El principal problema como
en el caso anterior, es su alto precio actual.
- 318
320 -

El ltimo grupo importante de polmeros que habitualmente se emplean como

alternativa al PVC/ DEHP son los fluoropolmeros, que ofrecen un alto grado de
lubricidad, excepcional resistencia qumica y casi ninguna adhesin a la superficie.
Presenta una reactividad muy baja frente a las plaquetas y una alta resistencia. Dentro
del grupo de los fluoropolmeros, el ms conocido es el politetrafluoretileno (PTFE),
utilizado en implantes debido a que su toxicidad es lo suficientemente baja para que
incluso en aplicaciones a largo plazo, sean fsicamente inalterables. Permiten la
fabricacin de bolsas muy finas, lo que reduce el costo del material. Sin embargo, su
alto precio limita el uso para fabricar bolsas de sangre. Adems, su contenido de
fluoruro lleva a contemplar aspectos ambientales crticos de produccin y degradacin.
Tambin se ha intentado utilizar ltex y siliconas para producir bolsas de
sangre, pero como en la mayora de los campos, esos materiales estn siendo
reemplazados debido a sus propiedades alergnicas. Por lo tanto es probable que en
ningn momento sea uno de los principales sustitutos para las actuales bolsas de
sangre de PVC (Simmchen et al., 2012).
C. Modificacin de los materiales ya existentes: En este tercer apartado se trata
de modificar bolsas para acondicionar sangre, que ya existan con anterioridad, los
materiales de su formulacin o las condiciones de conservacin.
Se puede concluir que hay muchos enfoques y muchas alternativas prcticas
disponibles y numerosos grupos de investigacin abordan este tema para el
acondicionamiento de las plaquetas y plasma. En el caso de los hemates, sin
embargo, hay pocas alternativas convincentes que ofrezcan las mismas propiedades
de proteccin de los hemates que el DEHP, permitiendo su almacenamiento a largo
plazo con la misma calidad. Actualmente existe una inevitable resistencia al cambio en
parte basado en la relacin de riesgo/costo. Se debe seguir investigando para intentar
identificar la alternativa ms segura (Simmchen et al., 2012).
2.3.
Permeabilidad
A diferencia del vidrio, el plstico es permeable. En el proceso de permeacin

se distinguen distintas etapas, primero se produce una disolucin de la sustancia en la
capa plstica, despus se produce una difusin a travs de ella y por ltimo la
desorcin, paso en el que la sustancia llega al otro lado de la pared plstica. La
permeabilidad es el fenmeno fsico-qumico de transferencia de masa a travs del
envase (Figura n94).
- 319
321 -

Figura n94: Modelo de permeabilidad de gases y vapores a travs de una

pelcula de plstico de un envase
Movimiento de las molculas

Molculas sorbidas por el
polmero del envase
Molculas procedentes
del polmero del envase
Estructura del
polmero
Baja concentracin de
molculas de gas
Alta concentracin de
molculas de gas
Se pueden destacar una serie de factores que influyen en la permeabilidad de

los polmeros, la causa principal del paso de sustancia a travs del plstico es la
existencia de una diferencia de concentracin entre ambas superficies de la pared
plstica; las sustancias atraviesan la pelcula intacta de plstico solo como gases, en
estos casos la permeacin depende de la presin de vapor y de sus relaciones con
respecto a la superficie del material, expresndose este efecto por la ley de Henry,
esta ley enuncia que a una temperatura constante, la cantidad de gas disuelta en un
lquido es directamente proporcional a la presin parcial que ejerce ese gas sobre el
lquido. Matemticamente se formula del siguiente modo:
Donde
es la presin parcial del gas,
es la concentracin del gas
(solubilidad),
es la constante de Henry, que depende de la naturaleza del gas, la
temperatura y el lquido.
En los polmeros cristalinos la permeabilidad es menor que en las
correspondientes combinaciones amorfas. Los polmeros pueden ser ms lipfilos (por
ejemplo, poliolefinas), o ms hidrfilos (por ejemplo, celofn, policarbonatos). Los
plsticos hidrfilos presentan mayor permeabilidad para las sustancias hidrfilas y los
plsticos lipfilos son ms permeables para las combinaciones lipfilas; por otra parte,
cuando sobre los plsticos actan gases de lipofilia o hidrofilia semejante, las
molculas de vapor se acumulan en el plstico. El uso de coadyuvantes, como es el
caso de los plastificantes, tambin modifican la permeabilidad del plstico al aumentar
la movilidad de las molculas de las cadenas del plstico. La permeabilidad para los
gases tambin se ve reducida por irradiacin con radiaciones ionizantes, debido a la
reticulacin que se produce en este proceso. El espesor de la pared sera otro factor a
- 320
322 -

tener en cuenta, as, para el mismo tipo de plstico, la permeabilidad es inversamente

proporcional a su espesor.
Para la eleccin del plstico adecuado, debern conocerse exactamente las
propiedades de la formulacin medicamentosa a acondicionar, especialmente su
sensibilidad a la luz, a la humedad ambiental y al calor. Tambin merece atencin el
tiempo durante el cual va a permanecer envasado (caducidad) y las condiciones
ambientales en las que se va a mantener. En pases tropicales, los envases de
plstico, no son recomendables debido a que las interacciones entre contenido-envase
o entre polvos y paredes del envase estn favorecidas por la temperatura y la
humedad de las zonas (WHO, 2000).
En la Tabla n75 se reflejan los datos de permeabilidad al oxigeno y al vapor de
agua de diferentes polmeros plsticos.
Tabla n75: Datos de permeabilidad al oxgeno y al vapor de agua de diferentes
polmeros plsticos (www.cienytech.com/).
Plstico
Polietileno de baja densidad
(LDPH)
Polietileno de alta densidad
(HDPE)
Polipropileno (PP)
Poliestireno (PS)
Policarbonato (PC)
Nitrilo
Cloruro de polivinilo (PVC)
Poliester (PET)
Copoliester (PETG)
Nylon 6 (PA)
Poli (vinilideno) cloruro (PVDC)
Etileno vinil acetato (EVOH)
(seco)
Oxigeno
300-400
Permeabilidad
Vapor de agua (grams/100sq in)
1,0-1,5
100-200
0,3-0,5
150-200
300-400
200-300
0,8
5-10
10
25
1-3
0,1
0,01
0,2-0.5
5-10
3-8
3-5
0,9-2
0,9
1,2
6-22
0,01
6
Algunos frmacos y sus excipientes poseen suficiente presin de vapor a

temperatura ambiente como para que se produzca su volatilizacin a travs de los
constituyentes de su envase. sta es una de las razones para la prdida del principio
activo. Pueden producirse alteraciones organolpticas debidas a la permeacin de
sustancias voltiles a travs de materiales plsticos, por ejemplo disolventes de las
tintas de impresin (Aulton, 2004).
El polietileno es permeable a esencias utilizadas en preparaciones
farmacuticas, cosmticas y a productos voltiles como mentol, eucaliptol, alcanfor,
anhdrido sulfuroso, etc. (Salazar-Macin, 2003). En soluciones de adrenalina y de
morfina envasadas en recipientes de polietileno, se ha observado oxidacin del
principio activo y prdida de anhdrido sulfuroso que, en forma de metabisulfito, se
utiliza como antioxidante (Salazar-Macin, 2003)
- 321
323 -

ndice
2.3.1. Envases de polietileno de baja densidad (LDPE) para productos

destinados a inhalacin
Los medicamentos usados en el tratamiento de pacientes con asma o
enfermedad pulmonar obstructiva crnica se formulan habitualmente en forma de
soluciones o suspensiones inhalatorias; el envasado puede ser en viales monodosis o
multidosis. Los unidosis se fabrican habitualmente con LDPE, estos viales son
permeables a algunos compuestos qumicos voltiles. Como resultado de esta
permeabilidad, los aditivos utilizados en estos materiales, como adhesivos, barnices,
esmaltes o disolventes, se han encontrado en productos para inhalacin envasados en
LDPE (FDA, 2002).
El uso de envases de LDPE en productos destinados a inhalacin introduce
dos serios riesgos potenciales en cuanto a seguridad, por una parte el impacto en la
pureza de los medicamentos a inhalar, relacionado con la permeabilidad de los
envases de LDPE, y por otro lado la legibilidad de la etiqueta del envase. Debido a la
potencial penetracin de sustancias voltiles, las cuales pueden provocar
broncoespasmo, muchos de los viales no llevan la etiqueta impresa, adems, muchos
envases de LDPE de diferentes productos parecen muy similares. La dificultad para
leer las etiquetas y la apariencia similar de los envases contribuye a errores en la
medicacin. Recientemente, los envases de LDPE se estn usando con otro tipo de
productos como inyectables, formulaciones oculares, soluciones orales y productos de
aplicacin tpica, aumentando as el potencial riesgo de confusin entre productos
para inhalacin y productos con una va de administracin diferente (FDA, 2002).
En un estudio realizado por la FDA valorando diferentes productos en viales
para inhalacin, en la mayora de estos productos se encontraron contaminantes
qumicos de varios tipos. El origen de estos contaminantes eran el envase primario y
los componentes del etiquetado. Los componentes qumicos caractersticos de las
etiquetas de papel son adhesivos, barnices, tintas de imprimir y otras sustancias
usadas en la propia fabricacin de la etiqueta de papel. Cada uno de estos
componentes tiene una formulacin propia con otros muchos componentes qumicos y
disolventes, algunos de los cuales tienen un potencial significativo de migracin y
entrada en la formulacin, por ello la FDA recomienda que se prohba la aplicacin
directa de etiquetas de papel sobre envases semipermeables (Draft guidance for industry
on Nasal Spray and Inhalation Solution, 1999).
Por varias razones, puede no ser posible identificar todos los posibles
contaminantes qumicos que pueden estar en el medicamento, o determinar su perfil
toxicolgico; los datos toxicolgicos de muchos de los compuestos identificados son
incompletos y los procedimientos analticos pueden no detectar contaminantes
qumicos desconocidos; adems los contaminantes pueden introducirse en el producto
formulado como resultado de un cambio de las condiciones ambientales. Hay que
tener en cuenta que el potencial efecto secundario de estos contaminantes qumicos
(Ej: broncoespasmo) coincide con la indicacin para la que el medicamento es usado.
Por ello, en clnica es difcil establecer si el broncoespasmo despus del uso del
medicamento es debido a los contaminantes qumicos o a la enfermedad en s.
- 322
324 -

Estos posibles problemas clnicos hacen que la FDA recomiende que los
medicamentos para inhalacin acondicionados en envases semipermeables (Ej: viales
de LDPE) deberan protegerse adems con un acondicionamiento secundario para
minimizar y controlar la entrada de contaminantes qumicos del ambiente al interior del
medicamento. Especial consideracin se debe tener con los componentes y la
composicin de los materiales usados en el envase secundario protector y el proceso
de fabricacin empleado (Ej: lminas adhesivas, plastificado sellado por calor,
condiciones de temperatura variable, etc).
Las soluciones comerciales de bromuro de ipratropio se envasan en envases

de LDPE, a travs del cual pueden migrar componentes semivoltiles. Se ha usado
cromatografa lquida de alta resolucin para analizar la vainillina, un componente
semivoltil en la solucin de bromuro de ipratropio. Se midi la migracin de vainillina
en 2 preparaciones comerciales, Atrovent solucin para inhalacin, envasada en un
material de acondicionamiento secundario de bolsa de aluminio, y una solucin
genrica de bromuro de ipratropio envasada en cartn. Los niveles de vainillina en el
Atrovent despus de 6 meses de almacenamiento a 4C y 75% RH estaban por
debajo del lmite de deteccin (11ng/ml). Se observ migracin significativa de
vainillina despus de un mes, en el caso de la solucin genrica, niveles de 165ng/ml
a 999ng/ml en 3 meses bajo las mismas condiciones. Los resultados demuestran que
la proteccin que proporciona el material de acondicionamiento secundario es crtica
para prevenir la migracin de los componentes semivoltiles de las preparaciones
medicamentosas almacenadas en envases de LDPE. Este estudio concuerda con las
recomendaciones de la FDA para considerar que los componentes del material de
acondicionamiento secundario como fuente de contaminacin y el uso de tapas
(tpicamente lmina de aluminio) para disminuir la permeabilidad (Conkins et al., 1999)
Se ha estudiado la estabilidad y la adecuacin de los envases de un jarabe

antitusivo en cinco tipos de envases de plstico: polietileno de alta densidad (HDPE),
polietileno de baja densidad (LDPE), polipropileno (PP), polietileno tereftalato (PET),
mbar y transparente. Se utilizaron como control frascos de vidrio mbar. Se valora el
posible cambio de color, ms acusado al aumentar la temperatura de ensayo (Tabla
n76). La prdida de sabor puede atribuirse a la diferencia en la permeabilidad de los
plsticos, el LDPE es el ms permeable, sin embargo el polipropileno y el PET, al ser
menos permeables ofrecen una buena proteccin para el sabor (Tabla n77). Por otro
lado, el pH inicial del jarabe para la tos es de 5,69. El mximo cambio en el pH se
observ en el jarabe almacenado en envases de polietileno de baja densidad. Sin
embargo, el cambio en el pH del jarabe almacenado en PET y en envases de
polipropileno transparente era casi comparable al acondicionado en envase de vidrio
(Tabla n78). Tambin se valora el cambio en la viscosidad del jarabe, disminuyendo
de forma general cuando se produce un aumento de la temperatura (Tabla n79)
(Renuka Gupta et al., 2007).
- 323
325 -

Tabla n76: Cambios en el color del jarabe antitusivo

Condiciones de
almacenamiento
Temperatura
ambiente
37
45
60
25/60%RH
30/60%RH
40/75%RH
Vidrio
HDPE
LDPE
Polipropileno PET mbar
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(18 s)
Marrn
oscuro
(3 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(21 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(15 s)
Marrn
oscuro
(3 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(18 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(9 s)
Marrn
oscuro
(3 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(12 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(18 s)
Marrn
oscuro
(3 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(21 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(12 s)
Marrn
oscuro
(3 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(15 s)
PET
transparente
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(18 s)
Marrn
oscuro
(3 s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Ligeramente
marrn
(21 s)
Se valora el cambio de color del jarabe antitusivo comparado con el color inicial que es rojo
oscuro. S: tiempo en semanas
Tabla n77: Cambios en el sabor del jarabe antitusivo

Condiciones de
almacenamiento
Temperatura
ambiente
37
45
60
25/60%RH
30/60%RH
40/75%RH
Vidrio
HDPE
LDPE
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Sabor
reducido (21
s)
Prdida de
sabor (3s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Mal sabor
(18s)
Mal sabor
(18s)
Mal sabor
(9 s)
Mal sabor
(3s)
Mal sabor
(3s)
Mal sabor
(3s)
No
hay Mal sabor
cambios
(18s)
No
hay Mal sabor
cambios
(18s)
Mal sabor
Mal sabor
(12s)
(9s)
PET
transparente
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Mal sabor
(12s)
Prdida de
sabor (3s)
Mal sabor
(21s)
Mal sabor
(18s)
Mal sabor
(9s)
Prdida de
sabor (3s)
Mal sabor
(3s)
Mal sabor
(3s)
Mal sabor
(3s)
Prdida
de
sabor (3s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Mal sabor
(12s)
Prdida de
sabor (3s)
No
hay
cambios
No
hay
cambios
Mal sabor
(3s)
Prdida de
sabor (3s)
Mal sabor
(18s)
Mal sabor
(18s)
Mal sabor
(9s)
Se valora el cambio de sabor del jarabe antitusivo comparado con el sabor inicial que es sabor
frambuesa con un toque dulce. S: tiempo en semanas
326 - 324

Tabla n78: Cambios en el pH del jarabe antitusivo

Condiciones de
almacenamiento
Temperatura
ambiente
37
45
60
25/60%RH
30/60%RH
40/75%RH
Vidrio
HDPE
LDPE
5,67 (24s)
5,60 (24s)
5,53 (24s)
5,64(24s)
5,64 (24s)
PET
transparente
5,65 (24s)
5,59 (24s)
5,48 (18s)
4,25 (18s)
5,68 (24s)
5,64 (24s)
5,52 (24s)
5,51 (24s)
5,39 (18s)
3,25 (18s)
5,63 (24s)
5,60 (24s)
5,41 (24s)
5,47 (24s)
5,11(18s)
3,18 (18s)
5,61(24s)
5,56 (24s)
5,39 (24s)
5,58 (24s)
5,46 (18s)
3,67 (18s)
5,67 (24s)
5,63 (24s)
5,51 (24s)
5,56 (24s)
5,40 (18s)
3,59 (18s)
5,66 (24s)
5,62 (24s)
5,46 (24s)
5,57 (24s)
5,45 (18s)
3,62 (18s)
5,67 (24s)
5,64 (24s)
5,51 (24s)
Se compara el cambio de pH respecto al pH inicial del jarabe que es de 5,69. S: tiempo en

semanas.
Tabla n79: Cambios en la viscosidad del jarabe antitusivo

Tipo de envase
Vidrio
HDPE
LDPE
Polipropileno
PET mbar
PET transparente
Viscosidad (cps)
60C
65,33 (18s)
61,33 (18s)
60,67 (18s)
61,33 (18s)
62,33 (18s)
62,67 (18s)
45C
73,33 (18s)
69,67 (18s)
67,33 (18s)
71,33 (18s)
71,33 (18s)
72,67 (18s)
40/75%RH
71,33 (24s)
66,67 (24s)
65,33 (24s)
70,67 (24s)
69,33 (24s)
70,67 (24s)
Se compara el cambio de viscosidad con la viscosidad inicial del jarabe que es de 90-95 cps.
Viscosidad del jarabe de antitusivo a temperatura ambiente, 37C, 25/60%RH y 30/60%RH no
se producen cambios, siendo la viscosidad 90-95 cP. S: tiempo en semanas
En cuanto a la estabilidad qumica, la formulacin era ms estable en vidrio

incoloro y en envase PET y PET mbar. Las propiedades organolpticas,
especialmente el sabor del jarabe, se mantienen mejor en envases de PET
transparente, en comparacin con los envases de PET mbar. Por lo tanto, los
envases de PET transparente se pueden utilizar como una alternativa a los envases
de vidrio para el jarabe antitusivo que contiene cloruro de amonio y clorhidrato de
difenhidramina
En otro estudio, se estudi la absorcin de 14 compuestos aromticos en
envases PET y PVC durante el almacenamiento de un jarabe de fresa durante 1 ao.
Las concentraciones en el jarabe y en el polmero fueron determinadas durante el
almacenamiento y comparadas con los resultados obtenidos con los envases de vidrio.
Debido a que los coeficientes de reparto y difusin en el PVC son mayores que en el
PET, la cantidad de aroma absorbido era cuatro veces ms alta en el PVC que en
PET; sin embargo, la cantidad de compuestos aromticos absorbidos era menos de
0,1% de la cantidad inicial presente en el jarabe, a excepcin del butanoato de octilo.
La variacin de la concentracin en el jarabe se interpret como la combinacin de un
proceso de degradacin y de un proceso de transporte en el material de
acondicionamiento. Ambos efectos eran particularmente sensibles para el PET y los
compuestos aromticos inestables (Ducruet et al., 2007).
-327
325 -

A continuacin se recopila en una tabla los problemas ocasionados por el

plstico como material de acondicionamiento primario de medicamentos, con las
referencias bibliogrficas consultadas.
Tabla n 80: Problemas ocasionados por los envases de plstico
ENVASES DE PLSTICO
Adsorcin y absorcin al plstico
Holdsworth et al., 1984, Wong et al.,

2006, Bergquist et al., 2006, Sarsfield y
Maloy, 1998, Arsne et al., 2002, Beitz et
al., 1999,- Moorhatch y Chiou, 1974,
Kambia et al., 2005, Martens et al., 1990,
No authors: Drug interactions with
medical plastics, 1983, Zeidler et al.,
1999, McLeod et al., 2000, Frenette et al.,
2011, Xu et al., 1997, Illum y Bundgaard,
1982, Lackner et al., 1983, Airaudo et al.,
1993, Airaudo et al., 1998, Sautou et al.,
1994, Kowaluk et al., 1983, Uettwiller et
al., 2006, Sluzky et al., 1991, 1992,
Kueltzo et al., 2008
Extrables y lixiviables en envases de Marcato et al., 2003, Takehisa et al.,

2005, Ortega et al., 2002, Loff et al.,
plstico (DEHP)
2000, Sautou-Miranda et al., 1996,
Waugh et al., 1991, Rhone-Poulenc Rorer
Pharmaceuticals, 1997, Abbott 1993,
1994, 1996 y Baxter, 1995, Pearson y
Trissel, 1993, Gotardo y Monteiro, 2005,
Faouzi et al., 1999, Faouzi et al., 1995,
De Lemos et al., 2005, Smistad et al.,
1989, Kambia et al., 2003, Wittassek et
al.; 2011
Permeabilidad
Conkins et al., 1999, Renuka Gupta et al.,

2007, Ducruet et al., 2007
- 326
328 -

Tabla n 81: Principios activos que pueden sufrir adsorcin al plstico

Sustancia
Polmero plstico
incompatible
Referencia
Ceftazidima
PVC
Arsne et al., 2002
Citrato de fentanilo con

fluoruracilo
PVC
Xu et al., 1997
Clomipramina
PVC
Airaudo et al., 1998
Clonazepam
PVC
Schneider et al., 2006
Clorazepato dipotsico
PVC/(compatible con
Stedim 6)
Clorbutol
LDPE
Holdsworth et al., 1984
Clormetiazol
Plsticos en general
No authors: Drug
interactions with medical
plastics, 1983
Clorpromacina
PVC y HDPE
PVC
Sarsfield y Maloy, 1998

Kambia et al., 2005
Diazepam
PVC
PVC
PVC
PVC
PVC/ (compatible con
Stedim 6)
PVC
Kambia et al., 2005

Martens et al., 1990
Zeidler et al., 1999
Illum y Bundgaard, 1982
Dinitrato de isosorbida
PVC
PVC

Dinitrato de isosorbida y
heparina
PVC
Sautou et al., 1994
Factor VIII
PVC
McLeod et al., 2000
Fenol
LDPE
Holdsworth et al., 1984
Fenotiazonas (algunas)
Plsticos en general
No authors: Drug
plastics, 1983
Insulina
Plsticos en general
No authors: Drug
plastics, 1983
- 327
329 -
Kowaluk et al., 1983

Continuacin Tabla n 81
Sustancia
Polmero plstico
incompatible
Referencia
Hidralazina
Plsticos en general
No authors: Drug
plastics, 1983
Isopropilo de unoprostona
(UI)
LDPE
Wong et al., 2006
Levotiroxina sdica
PVC
Frenette et al., 2011
Lidocana clorhidrato
PVC
Lackner et al., 1983
Medazepam
PVC
Miconazol
PVC
Midazolam
PVC/ (compatible con

Stedim 6)
Nimodipino
PVC
Nitroglicerina
PVC
PVC
PVC
Kambia et al., 2005

Propil-butil-paraben
PET
Bergquist et al., 2006
Tiopentona sdica
Plsticos en general
No authors: Drug
plastics, 1983
Trifluoperazina
PVC
Vitamina A
Plsticos en general retinil Moorhatch y Chiou, 1974

acetato usar mejor retinil
palmitato
Retinil acetato (plsticos No authors: Drug
en general)
plastics, 1983
Warfarina sdica
PVC
PVC

- 328
330 -

Tabla
82:
Frmacos que
sufren
procesos de
filtracin/migracin
(www.sefh.es/54congresoInfo/documentos/ponencias/1020.pdf)
Frmaco
Envase
Causa
Amiodarona
PVC
Excipiente con polisorbato que libera el

DEHP a la solucin
Docetaxel
PVC
Excipiente con polisorbato que libera el

DEHP a la solucin
Paclitaxel
PVC
Excipiente con cremophor que libera el

DEHP a la solucin
Etoposido
PVC

DEHP a la solucin
Tenoposido
PVC

DEHP a la solucin
Ciclosporina
PVC

DEHP a la solucin
Clordiazepoxido
PVC
Libera pequeas cantidades de DEHP si

se almacena
Miconazol
PVC
Libera pequeas cantidades de DEHP si

se almacena
Lpidos
PVC
Liberan el DEHP
Propofol
PVC
Libera DEHP
- 329
331 -

medicamento-elastmero
3. INTERACCIONES MEDICAMENTO-ELASTMERO
Al igual que sucede con el resto de los materiales empleados en la fabricacin

de envases de medicamentos, se pueden producir fenmenos de adsorcin o
absorcin de los componentes de la preparacin medicamentosa en la superficie de
los cierres de goma, permeacin de los componentes de la formulacin a travs del
cierre, como sucede con los conservantes fenolicos y migracin de los componentes
del cierre a la preparacin medicamentosa, ejemplos de este caso seran la migracin
del 2-mercaptobenzotiazol, aluminio, nitrosaminas y zinc, considerados como
lixiviables comunes en los cierres de goma (Sacha et al., 2010).
Alergia al ltex
Sanitariamente, el problema ms preocupante de los elastmeros, es la
migracin de partculas de ltex a la preparacin medicamentosa, pudiendo ocasionar
la denominada alergia al ltex. El ltex o goma natural es un producto vegetal
procesado, cuya frmula qumica es cis-1,4-poli-isopreno (Florido et al., 2004; Sussman
et al., 2002). Por sus propiedades elsticas, se utiliza para elaborar numerosos
productos mdicos y de uso cotidiano, como guantes, preservativos, adhesivos,
sondas, catteres intravenosos, empastes, chupetes, tetinas, etc. Por tanto, el
individuo est en contacto permanente con l desde la primera infancia. Es
especialmente a partir de la II Guerra Mundial (1939-45) cuando se intensifica la
produccin de ltex y se generaliza su utilizacin, fundamentalmente en el mbito
sanitario con la incorporacin de los guantes de ltex a la prctica mdica diaria, como
medida de precaucin frente a la transmisin de enfermedades infecciosas (Navarrete
et al., 2006).
- 330
332 -

ndice
El ltex se obtiene de la savia del rbol del caucho, Hevea brasiliensis,

perteneciente a la familia Euphorbiaceae. Es una emulsin acuosa coloidal, de
aspecto lechoso, obtenida del citoplasma de clulas altamente especializadas,
llamadas lacticferas (Sussman et al., 2002). Est compuesto por agua 55-65%, poliisopreno (goma) 30-40%, protenas 2,3%, fitosteroles 0,1-0,5%, resinas 1,5-3,5% y
azcares 1-2% (Beltri et al., 2005). Durante la produccin de los objetos de goma se
aaden al ltex natural diversas sustancias qumicas para mejorar su procesamiento y
para dotar al producto final de las caractersticas fisicoqumicas y mecnicas
deseadas, entre estos aditivos se encuentran aceleradores, conservantes y
antioxidantes. A partir de la savia se obtiene el ltex natural, principal componente de
materiales como guantes y catteres. En un segundo proceso, se somete el ltex
natural a compresin seguida de vulcanizacin, cloracin, lavado y procesado a
elevadas temperaturas, desnaturalizando parcialmente las protenas antignicas, de
esta manera se producen los tapones de los viales y las gomas acopladas al mbolo
de las jeringas. Sin embargo, el material obtenido tras este ltimo proceso contina
siendo susceptible de provocar reacciones alrgicas, aunque la capacidad alergnica
de este tipo de goma modificada es muy inferior a la que presenta el ltex natural
(Ventura et al., 2001)
En el ltex natural se han identificado hasta 200 polipptidos diferentes, de los

cuales, 56 se han asociado directamente con reacciones de hipersensibilidad
inmediata. El resto de fracciones presentes en el ltex como lpidos, carbohidratos,
sustancias inorgnicas y agua se comportan como no sensibilizantes. Durante el
procesamiento del ltex natural se adicionan sustancias qumicas que van a ser
responsables de una reaccin de hipersensibilidad retardada (Lanuza et al., 2000). Se
han identificado hasta la actualidad 13 alrgenos del ltex (Wagner y Breiteneder 2005)
que se designan segn las normas internacionales propuestas por el Comit
Internacional de Nomenclatura de alrgenos (Blanco 2003). En primer lugar, con las 3
primeras letras correspondientes al gnero (Hev), la primera letra de la especie (b), y
un nmero que corresponde al orden de identificacin y caracterizacin del alrgeno
(del 1 al 13).
Los alrgenos del ltex pertenecen a familia de protenas presentes en otros
tejidos de origen vegetal con las que presentan una homologa significativa desde el
punto de vista estructural y funcional. Por este motivo, es posible que la IgE especfica
frente a algunos alrgenos del ltex pueda reconocer otras protenas. Esta es la base
molecular que sustenta, por ejemplo, algunas asociaciones clnicas bien definidas
entre el ltex y la alergia a frutas. Por tanto, las bases inmunopatolgicas para estas
asociaciones clnicas es la reactividad cruzada entre antgenos de diferentes fuentes,
debido a las similitudes moleculares entre sus eptopos (Blanco, 2003).
En la bibliografa disponible se han descrito desde reacciones anafilcticas
hasta reacciones locales en zonas de puncin, achacables al contenido de ltex en
tapones, jeringas y tubos/gomas de infusin. Se sabe que la cantidad de ltex
existente en el material de acondicionamiento de la medicacin es capaz de producir
diferentes reacciones en pacientes con hipersensibilidad al ltex (Shojaei et al., 2002;
Hoffman 2000; Towse et al., 1995; Roest et al., 2003).
- 331
333 -

ndice
La primera descripcin de hipersensibilidad inmediata por ltex la realiz Stern

en Alemania en 1927. Pero su origen no se conoci hasta que Frosch y colaboradores
(Frosch et al., 1986) identificaron que estas reacciones estaban mediadas por IgE. En
Espaa, el primer caso lo publicaron Carrillo y colaboradores en 1986 (Carrillo et al.,
1986) al describir el caso de una doctora que present rinitis y urticaria-angioedema a
los pocos minutos de utilizar guantes quirrgicos, por lo que tras el estudio alergolgico sugirieron que el alrgeno poda ser una protena presente en el ltex natural.
Desde entonces, son cada vez ms numerosos los casos publicados de reacciones
alrgicas a productos de caucho natural, incluidas anafilaxias sistmicas descriptas
por primera vez por Axelsson y colaboradores (Axelsson et al., 1987). Este caso se
trataba de una dentista que tuvo una reaccin anafilctica durante una exploracin
ginecolgica. Nelson en 1994 (Nelson et al., 1994) publica un caso de una reaccin
anafilctica en una nia de siete aos con antecedentes de alergia al ltex. En este
caso, parece ser que la radiografa haba sido manipulada o haba estado almacenada
con productos que contenan ltex (Beltri et al., 2005).
Aunque la prevalencia de alergia al ltex es alrededor del 1% de la poblacin
general, hay algunos grupos que parecen estar en mayor riesgo de sensibilizacin, es
el caso de nios con espina bfida, anomalas urogenitales congnitas o sometidos a
mltiples intervenciones quirrgicas y los sanitarios (que experimentan alta exposicin
a los productos de caucho natural). Entre las poblaciones con riesgo de sensibilizacin
en el lugar de trabajo, los trabajadores sanitarios son los ms perjudicados, ya que
afecta al 3-17% de esta poblacin. Por colectivos especficos, la tasa de prevalencia
es mayor en odontlogos, personal de quirfano, enfermera y cirujanos. Otros
profesionales afectados son: trabajadores de productos de goma y trabajadores de las
plantaciones de ltex, adems de profesiones afectadas por la utilizacin de guantes
de ltex en el trabajo, como peluqueras, empleadas de hogar, trabajadores de
invernaderos y manipuladores de alimentos. Tambin existen factores de riesgo
adicionales para la alergia al ltex como puede ser antecedentes de atopia, que puede
manifestarse como rinitis, dermatitis reactivas de las vas respiratorias o dermatitis en
la infancia; eccema, debido a la creciente invasin de las protenas del ltex a travs
de la piel daada; y las alergias a los alimentos con reactividad cruzada con alrgenos
del ltex, como pltano, castaa, aguacate y kiwi (Shojaei, 2002). Otro posible factor de
riesgo parece estar relacionado con el sexo, las reacciones alrgicas al ltex ocurren
con ms frecuencia en mujeres (Orias, 2008).
Sntomas de alergia al ltex
Tras el contacto del ser humano con el ltex, se pueden producir dos tipos de
reacciones: reacciones alrgicas y dematitis irritativa.
A. Reacciones alrgicas
1. De hipersensibilidad inmediata o tipo I mediada por Ig E, producida por las
propias protenas del ltex. Son caractersticos los sntomas inmediatos, desde pocos
minutos hasta una hora tras la exposicin al producto de ltex, pudiendo estar
-334
332 -

ndice
localizados en la zona de contacto o ser generalizados. La sensibilizacin a este

alrgeno est condicionada por una serie de factores: caractersticas inmunolgicas
personales, cantidad de alrgeno de ltex a la que se expone el individuo, tiempo de
exposicin al alrgeno, frecuencia de la exposicin y ruta de exposicin: cutnea,
percutnea, mucosa (respiratoria, gastrointestinal), parenteral. La presencia de una
dermatitis en manos se ha asociado con un mayor riesgo de sensibilizacin tipo I al
ltex. Despus de la primera exposicin, los pacientes producen IgE especfica para
Hev b. As se activan las clulas T y se inducen clulas B para formar clulas
especficas a nivel plasmtico, las cuales se unen a la superficie de los mastocitos y
basfilos para que cuando suceda una reexposicin se desarrolle una degranulacin
de stas y liberen mediadores tales como histamina, triptasa srica, prostaglandinas y
leucotrienos (Camargo, 2006).
2. Dermatitis de contacto, mediada por un mecanismo de hipersensibilidad
retardada o tipo IV. Es producida por los aditivos, aceleradores y antioxidantes que se
aaden al ltex en su proceso de fabricacin. Suele presentarse como eccema difuso
o parcheado en dorso de manos o dedos, terminando abruptamente en la mueca,
aunque en ocasiones pueden extenderse a brazos. Aparece entre las 12-48 horas tras
la exposicin, en personas previamente sensibilizadas y resulta de una sensibilizacin
de las clulas T a los aditivos del ltex.
En la Tabla n83 se recopilan las caractersticas clnicas de las reacciones
alrgicas al ltex.
Tabla n83: Reacciones alrgicas al ltex, caractersticas clnicas (Beltri et al.,
2005; Salazar y Pimentel 2001).
REACCIONES TIPO I
REACCIONES TIPO IV
Sntomas
Urticaria, rinitis, angioedema, crisis

asmtica, shock anafilctico
Dermatitis por contacto, rash

cutneo, vesculas y ampollas
Etiologa
Anticuerpos de IgE producidos por

las clulas B
Clulas T sensibilizadas al
antgeno
Aparicin
De 1 minuto a 1 hora posterior al

contacto
De 24 a 96 horas despus del

contacto
Duracin
Desaparece al eliminar el alrgeno
Varios das
Ocurrencia
Requiere de una previa exposicin

al alrgeno
Primera vez que se expone al

alrgeno
Alrgenos
Protenas del ltex (en muchos

casos), talco, almidn de maz,
aditivos qumicos usados durante la
manufacturacin (en pocos casos)
Aditivos qumicos usados

durante la manufacturacin (en
muchos casos)
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335 -

ndice
B. Dermatitis irritativa
Los productos de ltex tambin ocasionan con frecuencia dermatitis irritativa,
no mediada por mecanismos inmunolgicos. Es la manifestacin cutnea ms
frecuente asociada al ltex por el uso de guantes. Se puede desarrollar en los minutos
u horas posteriores a la exposicin a elementos que contengan ltex, es una
respuesta no alrgica que se manifiesta por lesiones secas y costrosas en las zonas
expuestas. La sudoracin y la friccin bajo el guante pueden agravar las lesiones, y
con la exposicin repetida causar lesiones papulares y ulcerativas.
La sensibilizacin al ltex est definida como la presencia de anticuerpos IgE al
ltex sin manifestaciones clnicas. La sensibilizacin no siempre desarrolla alergia en
contacto con productos que contengan ltex. La alergia se refiere a cualquier reaccin
inmune asociada al ltex con manifestaciones clnicas que incluyen reacciones de
hipersensibilidad tipo I a las protenas del ltex y reacciones de hipersensibilidad tipo
IV (Camargo, 2006).
Entre los sntomas ms frecuentes que aparecen tras el contacto con el ltex,
destaca la urticaria de contacto, a los 5 minutos del contacto comienza el prurito,
apareciendo en la zona de contacto eritema y habones que se pueden extender a
zonas prximas o diseminarse por todo el cuerpo. A nivel respiratorio y conjuntival, las
manifestaciones agudas de rinitis, conjuntivitis y/o asma bronquial comienzan desde
minutos hasta 2 horas despus del contacto; los sntomas nasales incluyen prurito
nasal, estornudos y congestin; los sntomas conjuntivales incluyen prurito ocular,
lagrimeo, eritema conjuntival y edema; los sntomas bronquiales incluyen tos seca,
disnea y sibilancias audibles. Tras el contacto con el alrgeno se pueden producir
manifestaciones sistmicas, angioedema, urticaria generalizada y shock anafilctico.
Tambin cabe destacar la posible aparicin de alergia alimentaria por reactividad
cruzada con frutas, comentada anteriormente y que se suele manifestar con sntomas
digestivos como vmitos, dolor abdominal o deposiciones diarreicas (Ares, 2009).
Diagnstico de la alergia al ltex
El diagnstico debe basarse en la historia clnica, examen fsico y en la

presencia de signos y sntomas secundarios a la activacin de los mastocitos y
liberacin de mediadores inflamatorios. Es fundamental identificar las categoras de
riesgo y hacer una buena anamnesis, es decir recopilar informacin mediante
preguntas especficas formuladas bien al propio paciente, bien a otras personas que
conozcan a este ltimo y puedan dar datos tiles, con vistas a obtener informacin
valiosa para formular el diagnstico y tratar al paciente. Se considera una prueba de
alergia al ltex cualquier reaccin inmediata compatible con alergia (rinitis, asma,
urticaria, angioedema, anafilaxia) en relacin con la exposicin a productos de ltex,
as como los antecedentes de reacciones inmediatas en relacin con la ingestin de
ciertas frutas y los antecedentes de anafilaxia intraoperatoria o en el transcurso de
exploraciones con sondas o guantes de ltex (Navarrete et al., 2006). En nios suele ser
caracterstico el angioedema peribucal tras inflar globos de ltex. Se ha desarrollado
una prueba cutnea (prick-test o escarificacin) que determina la presencia de IgE
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334 -

ndice
especfica frente al ltex. La tcnica consiste en hacer una incisin poco profunda en
la piel depositando una gota de antgeno diluido. Es una prueba relativamente segura
con una sensibilidad y especificidad alta aunque no exenta de riesgos, pudiendo
producir shock anafilctico (Ares, 2009).
Tambin se pueden realizar pruebas de laboratorio, la prueba a realizar se
denomina RAST y determina los anticuerpos IgE libres en suero. La tcnica es ms
cara y lenta que la prueba cutnea pero tiene la ventaja de evitar el riesgo a sufrir una
reaccin anafilctica (Ares, 2009).
En casos necesarios se recurre a la determinacin de IgE especfica en sangre
o a la prueba de provocacin especfica. Confirman el diagnstico y se suelen emplear
cuando existe discordancia entre la historia clnica y las pruebas complementarias.
Aunque la tcnica es sencilla, acarrea cierto riesgo. Las pruebas pueden ser por
frotamiento de la piel con ltex, prueba de exposicin conjuntival o nasal y prueba de
provocacin bronquial. Deben de ser realizadas en un medio hospitalario y por
personal cualificado (Ares, 2009).
Tambin se recurre a la medicin de la triptasa srica , proteasa almacenada
en los mastocitos que se correlaciona con el compromiso hemodinmico del paciente;
su liberacin ocurre inmediatamente, presentando su pico a los treinta minutos y
posteriormente disminuye en forma gradual. La histamina no se mide de forma
rutinaria por su corta vida media, adems no es especfica de las clulas mastoideas y
de los basfilos (Camargo, 2006).
La FDA tiene aprobadas tres pruebas serolgicas para la medicin de
anticuerpos al ltex especficos para Ig E. Los resultados de stos se dividen en siete
clases y rangos que van desde la clase 0 a clase VI. El primero demuestra la
presencia de anticuerpos Ig E mientras que el ltimo demuestra un gran incremento de
anticuerpos Ig E. La sensibilidad y especificidad de estos test son dependientes de la
tcnica usada. No hay recomendaciones actuales de realizar estos test en pacientes
sin historia clnica que sugiera alergia al ltex. Los test en piel con extractos de ltex
deben ser realizados cuatro a seis semanas despus del episodio anafilctico porque
existe depresin de los mastocitos y debe ser realizado por personal entrenado
(Camargo, 2006).
Prevencin y tratamiento
En los pacientes alrgicos al ltex, la mejor alternativa es evitar la exposicin al

no existir un tratamiento especfico ni una premedicacin efectiva. Actualmente, la
inmunoterapia especfica con vacunas alergnicas se ha considerado como una
opcin vlida para el tratamiento de esta enfermedad (Ares, 2009). Utilizando la va
subcutnea y sublingual, se ha demostrado la eficacia de la inmunoterapia especfica
con ltex al mejorar la sintomatologa cutnea y respiratoria pudiendo los pacientes
desensibilizados utilizar guantes de ltex y someterse a procedimientos diagnsticos
teraputicos sin reaparicin de los sntomas (Florido et al., 2004; Sastre et al., 2003).
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335 -

ndice
Contaminacin de los medicamentos por ltex de los elastmeros
Se realizan estudios para determinar la composicin de los cierres de goma de

las especialidades farmacuticas disponibles, puesto que la informacin proporcionada
por los fabricantes, es escasa y a veces nula, siendo importante tener este dato puesto
que algunos de los componentes pueden tener efectos carcinognicos o producir
serios problemas en pacientes alrgicos al ltex. Otros estudios se centran en
comprobar la cesin o migracin de los compuestos alergnicos del ltex, que forma
parte del material de acondicionamiento, a la preparacin medicamentosa que alberga
y la repercusin sanitaria del uso de materiales fabricados con ltex, en pacientes
alrgicos a esta sustancia. Los casos de hipersensibilidad al ltex originada por el
material de acondicionamiento de los medicamentos, son raros, pero han sido
descritos en la literatura. El problema en la medicacin se plantea en la seguridad que
ofrecen los tapones de los viales y otros dispositivos de acondicionamiento. Tambin
se pone de manifiesto la posibilidad de que al perforar el tapn de goma para extraer
la medicacin, se desprendan pequeas partculas que llegarn a formar parte de la
solucin medicamentosa e incluso inyectarse en el paciente, es el llamado efecto
coring.
En 1991, la FDA hizo pblica una alerta mdica debida al ltex de caucho
natural, desde ese momento la alergia al ltex se considera un importante problema
sanitario (FDA, 1991).
En 1997, la FDA emiti una regla que requiere la declaracin en el etiquetado
de dispositivos mdicos, incluido envases que contengan caucho natural susceptible
de entrar en contacto con los seres humanos. En el etiquetado debe aparecer la
siguiente leyenda: "Precaucin: este producto contiene ltex natural que puede causar
reacciones alrgicas. Sin embargo, se cuestiona si el caucho natural seco utilizado en
cierres de viales farmacuticos o elementos de las jeringas puedan ceder protenas
alergnicas, creando un riesgo de exposicin de alrgenos para personas alrgicas al
ltex que reciban medicamentos parenterales. Desde que a partir de 1996 estn
disponibles tapones sintticos de butilo y de caucho isopreno se propuso excluir
totalmente el caucho natural de los cierres de viales farmacuticos (Pharmaceutical
Forum, 1996)
Despus de recibir numerosas peticiones ciudadanas y comunicaciones de la

industria, la USP y la FDA dictaminaron que no haba suficientes estudios para
demostrar que los cierres de viales de caucho natural seco en frascos de
medicamentos constituan un riesgo importante de reacciones en personas alrgicas al
ltex. La FDA decidi no prohibir el ltex de caucho natural en productos combinados
como los viales empleados para acondicionar preparaciones medicamentosas (FDA,
1998). Esta decisin se bas en el hecho de que se realizaron pruebas de protena
total en cierres de viales de caucho natural mediante el ensayo de Lowry, que
posteriormente se supo que no era lo suficientemente sensible como para detectar
niveles bajos de alrgeno de ltex, con lo cual no se pudo detectar la protena
migrada.
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ndice
Debido a que la informacin sobre la composicin exacta del cierre no siempre

era fcilmente accesible, incluso por el fabricante, se comenz a quitar los cierres de
los viales farmacuticos antes de extraer el contenido. Las consecuencias prcticas de
esta alternativa implican las dificultades tcnicas de eliminar algunos cierres y el hecho
de usar un sistema abierto que incrementa el potencial de contaminacin microbiana.
A este respecto Orias y colaboradores realizaron un trabajo cuyo objetivo era obtener
informacin sobre la composicin de los tapones de caucho empleados en el material
de acondicionamiento de preparaciones medicamentosas inyectables, disponibles en
el Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), debido a que consideraban la alergia al
ltex como un problema de gran envergadura en procedimientos quirrgicos y
anestsicos, puesto que se utilizan una variedad de frmacos, como corticosteroides,
anestsicos y relajantes musculares acondicionados en envases con tapones de
caucho. En cualquier procedimiento quirrgico, la presencia de ltex en estos
medicamentos podra iniciar una reaccin alrgica, aumentando as el riesgo de estas
prcticas. Para realizar el estudio se solicit informacin sobre la composicin de los
tapones, a los laboratorios farmacuticos y a los fabricantes de los tapones de caucho,
ya que esta informacin no estaba disponible en las etiquetas de los envases de estas
preparaciones medicamentosas. El resultado obtenido fue que la informacin
proporcionada por los fabricantes fue tarda y en algunos casos no proporcionaban la
composicin de los tapones. Ante este hecho, los autores justificaban la necesidad de
que las autoridades sanitarias obligaran a identificar los tapones que contienen ltex
natural en su composicin. La existencia de directrices oficiales para el etiquetado y la
identificacin de productos que contienen ltex posiblemente podra suponer grandes
beneficios por facilitar la prevencin de la exposicin en pacientes alrgicos (Orias,
2008). En Espaa, como se ha indicado en el Captulo II de la tesis, la Agencia
Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en su circular 2/2008 considera el
ltex como un excipiente de declaracin obligatoria, establecindose la leyenda que
debe aparecer en el etiquetado, prospecto y ficha tcnica de los medicamentos cuyo
material de acondicionamiento contenga ltex de caucho natural.
Posiblemente el primer estudio realizado para determinar si el alrgeno del

ltex se libera a las soluciones desde un dispositivo de caucho natural seco fue
realizado por Melton (Melton, 1992). En este estudio, se realizaron pruebas de puncin
cutnea con extractos salinos que haban estado en contacto con componentes de la
jeringa, que contenan caucho natural durante 124 horas, se realizaron los ensayos
con 12 individuos alrgicos al ltex y 5 no alrgicos. Tres alrgicos al ltex y ninguno
de los individuos no alrgicos, desarrollaron reacciones cutneas definitivas,
presumiblemente debido a los alrgenos del ltex del caucho natural de las jeringas
utilizadas en el ensayo. Melton lleg a la conclusin que el ltex de las jeringas podra
suscitar una reaccin halo plido/ rojez detectada con la prueba de puncin cutnea
en algunos, pero no de todos los sujetos alrgicos al ltex. Lamentablemente, estos
datos no fueron publicados nunca como un trabajo completo en una revista. En 1996,
Jones y colaboradores (Jones et al., 1996) intentaron un estudio similar, examinar los
preparados de colgeno bovino almacenados en jeringas de caucho natural durante
45 meses. De los 39 sujetos alrgicos al ltex, uno tuvo resultados positivos a las
pruebas cutneas, y ninguno de los 31 no alrgicos. Los autores sugieren que hubo
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ndice
cesin alrgeno de ltex, pero en niveles bajos. Sin embargo en un estudio diferente,
Thomsen y Burke (Thomsen y Burke, 2000) fueron incapaces de detectar alrgeno de
ltex utilizando un inmunoensayo de inhibicin insensible en soluciones de cierres de
caucho natural en frascos cuyos cierres fueron pinchados una vez. Para aclarar este
tema, Hamilton y colaboradores (Hamilton et al., 2005) decidieron realizar un estudio en
el que 12 voluntarios alrgicos al ltex y 11 no alrgicos, se sometieron a pruebas
cutneas con soluciones procedentes de cinco viales. Cada tipo de frasco contena un
cierre de diferente composicin: A = 100% sinttico bromobutilo, B = ltex de caucho
natural de 95,3% (goma/crepe), C = ltex de caucho natural de 66% (crepe), D =
isopreno sinttico 100% y E = 100% de goma sinttica/ isopreno. Los cierres de viales
utilizados en el estudio se fabricaron mediante formulaciones estndar
comercializadas de productos parenterales. Estos fabricantes producen la mayora de
los cierres de viales utilizados en la industria farmacutica. Se ocult la composicin
de los cierres a los investigadores y a los sujetos que formaban parte del estudio y se
realizaron punciones secuenciales y ensayos cutneos intradrmicos con soluciones
que contenan 0,4% de fenol y 0,03% de albmina srica humana, las cuales se
haban almacenado en posicin invertida durante nueve meses antes de su uso. Las
soluciones se obtuvieron de frascos con cierres no perforados (0P) y viales con cierres
pinchados 40 veces (40P) utilizando una aguja de calibre 21G, 12-24 horas antes del
ensayo. Los resultados de todas las pruebas cutneas (puncin e intradrmica) en los
sujetos no alrgicos al ltex, fueron negativos basndose en los criterios de Norman
(<5 mm halo plido y < 10 mm eritema a los 15 minutos) (Norman y Peebles, 1997). De
los 12 sujetos alrgicos al ltex, 2 tuvieron reaccin intradrmica cutnea claramente
positiva para soluciones en los viales 0P y 5 sujetos reaccionaron a las soluciones de
los viales 40P que contenan ltex de caucho natural. Dos alrgicos al ltex tambin
tenan inexplicablemente reaccin positiva pero resultados no reproducibles en las
pruebas cutneas intradrmicas de las soluciones de vial A que contena bromobutilo
pero no con las soluciones contenidas en los viales D y E. Los datos del estudio
indicaron que los cierres de caucho natural liberaban protenas alergnicas de ltex a
las soluciones en cantidades suficientes para inducir resultados positivos a la prueba
cutnea intradrmica en hasta el 41% de los pacientes alrgicos al ltex pero no en
individuos no alrgicos al ltex. La lixiviacin de alrgenos del ltex puede ocurrir
durante el transporte y almacenamiento, cuando la solucin est en contacto directo
con el cierre, adems aumenta la cantidad de alrgenos del ltex al pinchar el cierre
para extraer la solucin medicamentosa. Por otra parte, se desconoce la influencia del
pH de la preparacin medicamentosa, de los excipientes (conservantes, solubilizantes,
sustancias tampn) y vehculos, en la elucin de protena alergnica desde los cierres
de caucho natural. La va de exposicin tambin influir en la velocidad y el alcance de
la absorcin del ltex tras la administracin del medicamento. Los adultos alrgicos al
ltex sometidos a desensibilizacin, pueden tolerar por va oral y sublingual, hasta
gramos de protenas del ltex (Toci et al., 2001; Patriarca et al., 2002), sin embargo, la
administracin intramuscular de hasta 100 g de protena alergnica de ltex en
personas sensibilizadas durante la inmunoterapia puede provocar severas reacciones
sistmicas que pueden aparecer desde unos minutos a varias horas despus de la
exposicin en individuos alrgicos al ltex (Leynadier et al., 2000). Finalmente, las
variables relacionadas con la protena alergnica (peso molecular y heterogeneidad de
punto isoelctrico), respuesta inmune del paciente (especificidad, cantidad, celular y
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humoral) y factores idiosincrsicos (salud general, predisposicin gentica para atopia,

liberacin de mastocitos y basfilos) pueden influir en el riesgo general de una
reaccin alrgica (Hamilton et al., 2005).
La limitada estabilidad de algunas sustancias activas en presencia de
humedad, hace necesario utilizar el proceso de liofilizacin a fin de lograr la estabilidad
a largo plazo. Cuando estas formulaciones se van a administrar por va parenteral se
acondicionan como dos componentes separados que se mezclan posteriormente,
antes de la inyeccin. Principalmente existe riesgo de contaminacin microbiolgica
durante la preparacin, seguridad del personal sanitario, y a veces se necesita mucho
tiempo para su preparacin cuando en ocasiones urge su aplicacin. Por lo tanto, se
han desarrollado viales de doble cmara para facilitar el almacenamiento y la mezcla
de estos dos componentes de la preparacin medicamentosa. Este nuevo tipo de
sistema de envase primario permite una segura, fcil y rpida preparacin y
administracin de medicamentos. El mayor problema durante el desarrollo de viales
de doble cmara, es la eleccin de los materiales del envase con los que est en
contacto la preparacin medicamentosa y la evaluacin del impacto de estos
materiales sobre la calidad de la preparacin que alberga, tanto inicialmente como
durante su vida til estimada. As, Solomun y colaboradores (Solomun et al., 2008)
establecieron el valor de pH como la medida ms representativa para valorar y evaluar
la influencia del material de acondicionamiento sobre el producto que contiene, por ello
fue el parmetro que usaron en un estudio realizado para mostrar la influencia de los
distintos materiales del envase sobre las preparaciones medicamentosas. El tipo de
envase en el que se realizaron los ensayos, constaba del frasco de vidrio de doble
cmara con dos tipos de cierres de goma y tapn de plstico. El polvo liofilizado en la
cmara baja se separa del diluyente, situado en la cmara alta por el cierre de goma
intermedia. La cmara alta est cerrada por otro cierre de goma y la tapa de plstico
en la parte superior tal y como se muestra en la Figura n95.
Figura n95: Sistema envase-cierre. A: vial de doble cmara; B: cierre
intermedio; C: cierre superior; D: tapa de plstico.
Se realizaron diferentes anlisis fsicos, qumicos y microbiolgicos a fin de

estimar la influencia del tipo de vidrio, formulacin del caucho y el sistema de envasecierre como un todo (integridad del envase) sobre la calidad del producto. Como el
tapn de plstico de polipropileno no est en contacto directo con la preparacin
medicamentosa no se consider como un factor crtico a valorar.
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ndice
Para realizar el estudio se emple como principio activo succinato sdico de

metilprednisolona liofilizada y agua para inyeccin con alcohol benclico 0,9% como
solucin diluyente (Diluent-Test Solution=TS). Se emplea el alcohol benclico, en la
solucin para reconstitucin, por su actividad conservante, ya que la solucin
reconstituida debe mantener sus propiedades al menos durante 48h, que es el tiempo
durante el que se debe usar la preparacin. Respecto al envase, los viales de doble
cmara estn fabricados con vidrio borosilicatado de tipo I. A fin de evaluar la
influencia de los viales en el cambio de pH de la solucin, se emplearon frascos de
vidrio fabricados por el procedimiento de moldeo (Saint Gobain) y vidrio tubular
(Schoott). Se coloca la TS (5 ml) en la cmara inferior de los viales ensayados y se
conservaron a diferentes temperaturas/RH durante 5 das. Los cierres de goma se
consideraron la parte ms crtica en trminos de compatibilidad, puesto que el
diluyente est en contacto permanente con los dos cierres de goma del vial. Los
experimentos se realizaron usando 6 formulaciones diferentes de caucho (compuestos
de cloro y bromobutilo): compuestos de bromobutilo de amplia aplicacin tipo I (F1),
compuestos de bromobutilo de amplia aplicacin tipo II (F2), compuestos de
bromobutilo de amplia aplicacin tipo III (F3), compuesto de clorobutilo estndar (F4),
compuesto de bromobutilo de baja humedad (F5) y compuesto de bromobutilo pobre
en extraibles (F6). Se realizan dos tipos de ensayo, en el primero los cierres de goma
se sumergen en 50ml de TS y se almacenan a 40C durante 4 semanas, realizndose
los ensayos del alcohol benclico y medidas de pH a unos intervalos de tiempo
predeterminados. En el segundo ensayo los cierres de goma se sumergen en TS, se
pone en autoclave a 121C durante 30 min y se almacenan a 25C/60%RH durante 2
semanas. El ensayo del alcohol benclico y las medidas de pH se realizan inicialmente
y transcurridas dos semanas.
Respecto a la integridad del envase, el control microbiolgico es importante en
el sentido de mantener la esterilidad del producto durante su vida til. Las pruebas de
integridad se realizaron en dos etapas; (I) de conformidad con la monografa USP
Envase del producto estril: evaluacin de integridad y (II) Prueba de eficacia,
utilizando el mismo sistema de envase. La monografa de la USP se refiere a la
aplicacin de pruebas fsicas y microbiolgicas para valorar la integridad del cierre del
envase durante la fase de desarrollo. Se prueba la integridad inicial y despus de la
conservacin a distintas temperaturas. Las pruebas fsicas se realizaron mediante el
mtodo y las condiciones de ensayo descritas en la norma ISO 8871-5 anexo D en
combinacin con ASTM F2338-05. Desde el punto de vista microbiolgico, slo la
parte superior del vial es considerada crtica en trminos de potencial contaminacin.
La prueba se realiz de conformidad con la monografa de la USP 28 NF23:
esterilidad. La prueba de eficacia fue realizada de conformidad con los requisitos GMP
para produccin estril.
Uno de los requisitos ms importantes para los productos farmacuticos es
mantener todos los parmetros definidos durante su vida til. Por lo tanto, se han
llevado a cabo pruebas de estabilidad de conformidad con las orientaciones ICH.
Tambin se llevaron a cabo ensayos de estabilidad del producto despus de la
reconstitucin. Durante el estudio de estabilidad, los frascos fueron mantenidos en
posicin horizontal para conseguir el mximo contacto de la preparacin
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medicamentosa con los cierres de goma y asegurar la compatibilidad, as como, en

posicin vertical. Algunos de los parmetros ensayados podran verse influenciados
directamente por el sistema de cierre del envase. Se midi el pH de la preparacin
reconstituida inmediatamente despus de la reconstitucin. Tambin se realiz la
prueba de prdida por desecacin, de conformidad con pH Eur 2.2.32.
La compatibilidad durante el uso tambin fue considerado un factor crtico, ya
que el cierre elastmero intermedio est en contacto con el producto reconstituido
durante el perodo de 48 horas. A fin de establecer los requisitos de calidad, se
tuvieron en cuenta los lixiviables potenciales, basndose en el estudio de extraccin
para la formulacin de caucho seleccionado, realizada por el fabricante de los cierres
de elastmeros. La compatibilidad durante el uso se evalu en el transcurso del
estudio de estabilidad utilizando el sistema de envase-cierre definido como una
solucin ptima en trminos de caractersticas qumicas y fsicas, as como la
funcionalidad requerida. La pruebas de estabilidad y compatibilidad del producto se
realizan de acuerdo con las orientaciones de la ICH mediante el examen de los
parmetros de calidad del preparado medicamentoso susceptible de cambiar al final
de la vida propuesta (es decir, en 48 h tras la reconstitucin).
La influencia del tipo de viales de vidrio empleados, en trminos de cambio de
pH de las TS despus de 5 das se muestra en la Tabla n84. Los resultados
obtenidos indican que no hay cambios en el valor del pH de las TS. Sin embargo, el
vidrio tubular fue elegido para la nueva evaluacin del sistema de cierre del envase
debido a su mejor rendimiento durante el proceso de liofilizacin en que el espesor del
fondo del vial es un parmetro importante.
Tabla n84: Valores de pH de la solucin diluyente (TS) en dos tipos de viales
de vidrio, bajo distintas condiciones de conservacin
Condiciones de
almacenamiento
Vidrio tubular
Vidrio moldeado
40C/75%RH
6,50
6,36
30C/65%RH
6,54
6,08
25C/60%RH
6,40
6,07
Despus de la inmersin de los diferentes cierres de caucho en los TS (ensayo

I), se obtienen los resultados (ensayo de pH y bencil alcohol) presentados en la Figura
n96.
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pH
Figura n96: Cambios de pH con los diferentes tipos de caucho estudiados
Tiempo (das)
F1: compuestos de bromobutilo de amplia aplicacin tipo I, F2: compuestos de bromobutilo de
amplia aplicacin tipo II, F3: compuestos de bromobutilo de amplia aplicacin tipo III, F4:
compuesto de clorobutilo estndar, F5: compuesto de bromobutilo de baja humedad, F6:
compuesto de bromobutilo pobre en extraibles.
Es obvio que el aumento en el valor del pH es ms significativo cuando se

utiliza la formulacin F2 (de 6,5 a 9,14), aunque se observ una disminucin del pH
con la formulacin F5. Tambin se observ que los experimentos con formulaciones
F4 y F6 no dieron lugar a cambios significativos del valor del pH.
Adems, el ensayo del alcohol benclico de la TS con los diferentes cierres de
goma se presenta en la Tabla n85.
Tabla n85: Ensayo de alcohol benclico (% del valor declarado) en TS despus
de 4 semanas de conservacin.
Tipo
de Tiempo inicial
elastmero
7 das
14 das
21 das
28 das
F1
F2
F3
F4
F5
F6
99,3
100,7
99,3
100,2
98,2
100,2
98,1
101,2
99,1
98,3
100,2
98,3
98,4
99,5
100,2
99,4
100,5
100,1
97,2
100,2
98,4
98,4
99,4
98,6
99,5
99,7
100,1
99,9
99,3
99,5
No hay cambios estadsticamente significativos en el ensayo de alcohol

benclico durante la prueba, lo que significa que no hay ninguna influencia de la
formulacin de caucho sobre este parmetro. Sin embargo, no slo deben tenerse en
cuenta las caractersticas qumicas cuando se trata de cierres de goma, tambin se
344 - 342

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debe tener en cuenta su funcionalidad especfica dentro del sistema de envasado de

viales de doble cmara, la atencin debe centrarse en las caractersticas fsicas de los
cierres de goma y las caractersticas del cierre intermedio para evitar la transicin de
humedad de la cmara alta en el compartimento inferior con el liofilizado durante el
almacenamiento. Adems, durante la aplicacin de la preparacin medicamentosa, el
cierre intermedio debe moverse bajo presin en la cmara baja. Por lo tanto, F3 fue
seleccionado para pruebas adicionales, debido a la mejor funcionalidad de cierres de
esta formulacin. El aumento del valor del pH fue compensado mediante la adicin de
un compuesto tampn en la solucin de liofilizacin. La prueba II se realiz mediante
la formulacin de F3 y los resultados se resumen en la Tabla n86 (cambio de pH del
TS y ensayo de alcohol benclico).
Tabla n86: Resultados del test II
Valor de pH de TS
TS (blanco)
Cierres
intermedios
Cierres superiores
Ensayo del bencil alcohol (% del

valor declarado)
Inicial
6,92
7,11
14 das
6,51
6,96
Inicial
99,7
99,5
14 das
98,6
100,4
7,31
7,22
99,0
99,8
No se observan cambios en el pH durante el acondicionamiento, ni la influencia

de la posicin de los frascos. Los valores de prdida por desecacin variaban entre
viales dependiendo de la posicin de vial en el tnel durante el proceso de liofilizacin.
Como conclusin se establece que el envase propuesto en este artculo
permita una administracin ms fcil, ms rpida y ms cmoda de la preparacin
medicamentosa. En el trascurso de este estudio, se confirm que la seleccin de
formulacin de cierres de goma representa el principal problema en trminos
compatibilidad; los estudios de estabilidad confirmaron que el sistema de cierre del
envase seleccionado, proporciona una compatibilidad y proteccin adecuada del
producto que alberga en su interior (Solomun et al., 2008)
Eseverri y colaboradores quisieron poner de manifiesto que la incidencia de
alergia al ltex vara en funcin de la poblacin estudiada. Describieron su experiencia
con un grupo de 282 nios que asistan al servicio de alergologa por primera vez por
diversas razones de supuesta etiologa alrgica. El objetivo era determinar la
incidencia de sensibilizacin al ltex de acuerdo con la metodologa de diagnstico
(prueba cutnea o por determinacin de IgE especfica (CAP)); de acuerdo al tipo de
paciente (atpico o no atpico), la relacin directa con el material de ltex y el papel
que puede jugar por una historia de intervencin quirrgica. Como resultado, 181 nios
de los 282 que formaban parte del estudio, se consideraron atpicos, es decir 64,18%.
Los resultados del estudio para evaluar la prevalencia de alergia al ltex mostraban la
presencia de anticuerpos especficos para ltex en 9 nios. Esto muestra una
incidencia general de 3,19% de la poblacin peditrica que fue objeto del estudio. No
obstante si analizamos este porcentaje observamos que si el diagnstico lo
fundamentamos exclusivamente en los test cutneos, tan slo la cifraramos en el
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ndice
1,08%; si para establecer un diagnstico utilizsemos exclusivamente la determinacin

de IgE especfica (CAP) etiquetaramos como alrgicos al 7,2% de los nios. Al
analizar los diferentes factores de riesgo, la presencia de atopia era el ms importante.
De los nueve nios con sensibilidad al ltex, 8 eran sensibles a otros alrgenos. Esto
representa una incidencia de alergia al ltex del 4,4% entre la poblacin atpica,
porcentaje que puede variar entre el 1,69% y el 9,5% dependiendo de la metodologa
utilizada. El ensayo de pinchazo de ltex fue positivo en dos casos (2/185), ambos
nios atpicos, que representa el 1,08%. Uno de ellos sufri severa dermatitis atpica
y fue polisensibilizado al polvo de caros, huevos y cereales; el segundo caso era una
chica de 10 de aos que sufri urticaria/angioedema y sensibilizacin a pescados y
frutas. Otro de los factores de riesgo de sensibilizacin al ltex es una historia de
intervenciones quirrgicas, es un factor importante, porque 5 nios (todos ellos
diagnosticados como sensibles al ltex por medio de CAP) tuvieron una intervencin
quirrgica anterior. Si analizamos el grupo de nios considerados como de alto riesgo,
10 nios padecen de mielomeningocele, dos fueron asintomticos, dos mostraron
sntomas clnicos despus del contacto con globos y los otros seis experimentaron
diversas incidencias intraoperatorias (el nmero de intervenciones fue entre 5 y 11). A
nivel peditrico la sensibilizacin al ltex se ve influenciada por la va de contacto, la
duracin y la exposicin temprana al antgeno, que en el caso de los nios con
mielomeningocele se asocia a la inmadurez del mecanismo defensivo de las mucosas;
en este estudio se puso de manifiesto que la alergia al ltex en un grupo de nios
afectados de mielomeningocele era del 80%. La sensibilizacin al ltex en los adultos
es bsicamente de carcter profesional. La prevalencia de alergia al ltex difiere
considerablemente de acuerdo con la metodologa de diagnstico. Las diferencias que
observamos son comunes a los dems autores que han establecido su diagnstico por
prueba cutnea o por determinacin de IgE especfica. En todos los estudios una
historia personal de atopia, intervencin quirrgica y un gran nmero de intervenciones
a temprana edad se establecen como factores de riesgo. Diversas son las hiptesis
que se barajan a la hora de explicar las discrepancias que ofrecen los test
diagnsticos. Si bien no parecen existir diferencias en lo que respecta al contenido en
amoniaco de los distintos lotes, si que parece que el hecho diferencial podra estar en
el tipo de extracto sea este comercial o se trate de un extracto de ltex natural. Podra
ser consecuencia de la presencia de una profilina, por lo que una parte de la IgE no se
descarta sea una antiprofilina. La presencia de distintos eptopes dara lugar a que
cada uno de ellos tuviese la capacidad de producir su propia IgE especfica y sin
embargo el RAST/CAP no fuese capaz de diferenciarlas, identificndolas en un todo.
Parecen existir diferentes patrones de respuesta de IgE segn los alrgenos distintos
de ltex y diferentes grupos de poblacin. Los nios que padecen mielomeningocele
no tienen el mismo comportamiento que las personas que son alrgicas a frutas, y
esto hace necesario identificar el antgeno especfico responsable en cada grupo de
individuos. En adultos con sntomas cutneos, ha sido identificado como responsable
de la sensibilizacin, el antgeno correspondiente a la banda de protenas de 20 kDa
(77% de los sueros estudiados). Un antgeno cuyo peso molecular se encuentra en la
banda de 14 kDa se encuentra en los nios con espina bfida, que sugiere la hiptesis
de que el antgeno identificado de 27 kDa podra corresponder al dmero de 14 kDa.
Esta hiptesis an no ha sido demostrada. Por las razones mencionadas podra
explicarse la existencia de reactividad diferente de acuerdo con el grupo estudiado.
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ndice
Este comportamiento se asume que es la consecuencia de la convergencia de

diversos factores como la predisposicin gentica, el comportamiento diferente de la
respuesta inmune y las distintas variables de presentacin del antgeno (Eseverri et al.,
1999).
Hebl y colaboradores (Hebl et al., 2004), mostraron el caso de un paciente
atpico que mostr anafilaxia intraoperatoria tras la administracin de cefazolina. Sin
embargo, al realizarle posteriores pruebas alrgicas, slo dieron positivas al ltex. La
frecuencia cardaca del paciente antes de la induccin de la anestesia fue 114
pulsaciones por minuto, que inicialmente se atribuy a la ansiedad y el nerviosismo por
la operacin. En retrospectiva, esta taquicardia puede haber sido una seal preliminar
de la liberacin de histamina en un paciente que fue tratado en un entorno de ltex. La
trada clsica de colapso cardiovascular, sibilancias y erupcin cutnea permiti un
diagnstico inmediato de anafilaxis. Sin embargo, el alrgeno causante, se supuso
errneamente que era la cefazolina. La administracin concurrente de cefazolina con
la aparicin de anafilaxis hizo parecer este antibitico principal sospechoso en la
causa de la inestabilidad hemodinmica. Curiosamente, esta suposicin se hizo a
pesar de que otros medicamentos tambin se haban administrado anteriormente,
vecuronio, propofol y fentanilo. El caso ilustra claramente que atribuir la anafilaxis al
medicamento administrado ms recientemente puede ser incorrecto. A pesar de que,
como ya hemos visto, existen varios factores de riesgo que incrementan la sensibilidad
al ltex, ocasionalmente reacciones anafilcticas severas durante la anestesia,
debidas al ltex, pueden ocurrir en pacientes sin factores de riesgo. Adems, tambin
puede suceder el caso contrario, por ejemplo McCormack y colaboradores (McCormack
et al., 1994) describieron el caso de un paciente con meningomielocele, condicin que
incrementa el riesgo de anafilaxis por ltex, que experiment un colapso
hemodinmico intraoperatorio. Se asumi que el paciente presentaba anafilaxis al
ltex debida a su enfermedad. Sin embargo, pruebas posteriores demostraron que la
causa de anafilaxia fue el vecuronio utilizado durante la induccin anestsica. Por
ltimo, pueden encontrarse raramente anafilaxis simultneas a varios alrgenos.
Goeters y colaboradores (Goeters et al., 1993) describieron una reaccin anafilctica en
un nio despus de induccin anestsica causada por los alrgenos combinados de
ltex y xido de etileno. Todos estos informes ilustran la necesidad de considerar
numerosos antgenos cuando se evale la etiologa de la anafilaxia intraoperatoria.
Rara vez, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a ms de una sustancia.
Lamentablemente, el alrgeno principal puede ser difcil de identificar. En este estudio
de Hebl y colaboradores no se sospech la anafilaxia por ltex puesto que el paciente
haba estado expuesto al ltex anteriormente sin problemas y la anafilaxia ocurri tras
la administracin de antibiticos. Como resultado, el paciente fue accidentalmente
expuesto al alrgeno causante durante un perodo prolongado de tiempo, causando
una prolongada inestabilidad hemodinmica. En otro caso similar, se describi una
reanimacin prolongada intraoperatoria de una nia de 8 aos con alergia al ltex
insospechada. Este paciente, tambin fue expuesto continuamente al alrgeno del
ltex durante la reanimacin, que probablemente contribuy a su inestabilidad
hemodinmica extendida. Estos casos ilustran la importancia de usar un entorno libre
de ltex durante la reanimacin de pacientes con colapso cardiovascular
intraoperatorio de etiologa desconocida. El ltex se debe considerar siempre como
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ndice
responsable potencial de colapso cardiovascular perioperatorio, incluso en pacientes

sin factores de riesgo evidentes o cuando se administran otros medicamentos en el
momento que aparece el evento.
En odontologa, el potencial de alergia al ltex es una creciente preocupacin
clnica. Numerosos elementos utilizados en la prctica dental, contienen caucho
natural (ltex) y por lo tanto son posiblemente alergnicos. Un elemento que puede
contener una pequea cantidad de ltex es el cartucho del anestsico local. En un
extremo del cartucho anestsico est el tapn, tambin llamado mbolo, donde
penetra el arpn o final plano del pistn de la jeringa (Figura n97). En el otro extremo
del cartucho est el diafragma, parte por donde penetra la aguja. Cualquiera de estos
componentes puede contener ltex. Se desconoce si el ltex presente en estos
cartuchos puede inducir una reaccin alrgica.
Figura n97: Fotografa de cartuchos dentales conteniendo anestsico locales
En una clnica dental, se presentaron reacciones de hipersensibilidad inmediata

por la exposicin a guantes de caucho, separadores de goma, etc. Las reacciones de
tipo IV implican hipersensibilidad tarda y pueden localizarse en la zona de contacto.
Esta dermatitis de contacto es la expresin ms comn de la alergia al ltex.
Algunas referencias expresan la posibilidad de que ese ltex pueda migrar
desde los tapones de caucho natural de los viales a las preparaciones
medicamentosas que contiene con la consiguiente posibilidad de causar una reaccin
alrgica en una persona con alergia al ltex. De hecho, se recomienda que cuando
existe alergia a ltex, debe evitarse el uso de cartuchos de anestsico local. El
delgado diafragma a travs del cual la aguja entra en el cartucho se compone de ltex.
Aunque improbable, es potencialmente posible para este ltex al ser inyectado en el
paciente sensible, inducir una reaccin alrgica grave (Malamed, 2000; Roy, 1997;
Epstein et al., 1997)
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Ante esta preocupacin, Shojaei y colaboradores realizaron un trabajo cuyo

propsito era recopilar informes publicados de alergia al ltex debida a cartuchos de
anestesia local dental, y a los viales. Para ello se realiz una bsqueda en MEDLINE
para el perodo 1966-2001 con los siguientes trminos claves y sus combinaciones:
"reaccin alrgica," "alergia al ltex", "anestsicos locales", "tapn de caucho",
"frascos de medicamentos" y "contaminacin de frmacos. La bsqueda se limit a
publicaciones en lengua inglesa. Se revisaron todas las publicaciones que cumplen
estos criterios. En la revisin bibliogrfica se encontraron 12 publicaciones al respecto:
4 informes de casos, 5 estudios experimentales, 1 actualizacin clnica y 2 cartas al
editor. Las conclusiones de los informes de casos y estudios se resumen en la Tabla
n87.
Tabla n87: Resumen de los informes sobre alergia al ltex ocasionada por
medicamentos
Autores
Towse y colaboradores
Hoffman
Vasallo y colaboradores
Schwartz y Zurowski
Terrados y otros
Jones y otros
Primeau y otros
Thomsen y Burke
Tipo de estudio
Informe de casos
Informe de casos
Informe de casos
Informe de casos
Sin control clnico
Sin control clnico
In vitro y clnico
In vitro
Fuente de alrgeno
Vial de insulina
Vial de insulina
Vial de metilprednisolona
Tubo intravenoso
Viales de penicilina
Jeringas con tapn de goma
Vial
Vial
No se encontraron informes de casos ni estudios controlados que demostraran

que el ltex presente en el tapn (mbolo) o diafragma de un cartucho de anestsico
local pudiera inducir una reaccin alrgica. Hubo 4 informes de casos describiendo
reacciones alrgicas por trazas de ltex de tapones de viales que contenan
preparaciones medicamentosas, tubos para administracin intravenosa o tapones de
envases de disoluciones.
En el primer caso clnico se describa el caso de un trabajador de laboratorio de
24 aos de edad con un historial de diabetes de tipo 1 (insulino-dependiente) que
experiment eritema local y prurito en el sitio de la inyeccin de insulina en 1 minuto
tras la aplicacin; despus de realizar una prueba intradrmica de inyeccin, se
confirm la hipersensibilidad al ltex. Se realiz un estudio para evaluar la posibilidad
de que los antgenos del ltex procedente del cierre de caucho natural de las jeringas
de insulina, pudieran contribuir o causar sensibilidad local en el sitio de la inyeccin.
Para ello se aplicaron al paciente, inyecciones intradrmicas de insulina de dos tipos
de jeringas, con y sin tapn de caucho, apareciendo reaccin local cuando se
empleaban las jeringas cuyo tapn era de caucho, incluso cuando se quit el tapn del
frasco para extraer la medicacin, se produjo una reaccin local y no se produjo la
reaccin al usar los que no eran de ltex natural. Tras los resultados obtenidos,
concluyeron que pequeas cantidades de antgenos del ltex en material de inyeccin
de insulina pueden ser suficientes para producir reacciones cutneas locales en el sitio
de la inyeccin de insulina en individuos altamente alrgicos al ltex natural (Towse et
al., 1995).
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El segundo caso fue muy similar al primero, se trataba de una nia de 6 aos
con diabetes tipo 1 que experiment eritema local y prurito en el sitio de la inyeccin
de insulina. Se le realizan pruebas intradrmicas que confirmaron su hipersensibilidad
al ltex. Sin embargo, si se eliminaba el caucho natural de los viales de insulina antes
de la inyeccin, el paciente no presentaba reaccin a la inyeccin. Estos dos casos
han sugerido que el contacto directo de una preparacin medicamentosa con el tapn
de caucho del vial o puncin a travs del cierre, puede liberar cantidad suficiente de
ltex para provocar reacciones cutneas locales en personas con alergia al ltex
(Hoffman, 2000).
Un tercer caso describa una chica de 16 aos, que sufri broncoespasmo e

hipotensin mientras se someta a una ciruga, supuestamente, debido a una reaccin
alrgica a los guantes de ltex del cirujano. Sin embargo, para investigar la posibilidad
de alergia debida al ltex de un vial de metilprednisolona; se quit el tapn y se puso
la preparacin medicamentosa en una jeringa de vidrio sin necesidad de que la aguja
atravesase el tapn. Varios minutos despus de que la preparacin medicamentosa se
inyectara va intravenosa, el paciente desarroll eritema; en este caso, se sospecha de
la sensibilidad a las partculas de ltex del vial, cedidas a la solucin de
metilprednisolona. Un mes ms tarde, el paciente sufri otro procedimiento en el que
se utilizaron equipos y suministros exentos de ltex sin aparecer incidencias (Vassallo
et al., 1995).
El cuarto informe describe a una enfermera de quirfano de 32 aos, con

antecedentes de reaccin sistmica, a la que se le practic una ciruga. Antes del
procedimiento quirrgico se le aplic una infusin intravenosa de solucin de Ringer
lactato con lidocana para producir anestesia local. Pocos segundos despus del
comienzo de la infusin, el paciente experiment emsis, enrojecimiento facial,
hipotensin, presin en el pecho, sibilancia y sncope. Las pruebas cutneas no
mostraban reaccin a la lidocana al 1% o a la solucin de Ringer lactato.
Posteriormente se aplic por va intravenosa una solucin salina normal, sin
anestsico local y se produjo una reaccin sistmica similar. Los autores creen que los
responsables de las reacciones alrgicas son las pequeas cantidades de ltex
contenidas en los tubos para administracin intravenosa; para confirmar esta hiptesis,
administraron una solucin salina en un envase de vidrio con cierre sinttico, en este
caso no se produjeron reacciones adversas (Schwartz y Zurowski, 1993).
Adems de los informes de los 4 casos descritos anteriormente, se encontraron

cinco estudios experimentales. En el primero de estos estudios se evaluaron 20
sujetos que tenan buena tolerancia a la penicilina, pero que tambin tena un historial
de resultados positivos en pruebas cutneas de esta sustancia y una historial de
alergia al ltex. Diecisis de los sujetos estudiados dieron positivo al menos a uno de
los determinantes antignicos a penicilinas, pero cuando se repitieron las pruebas
cutneas utilizando envases sin tapones de ltex, los resultados fueron negativos en la
mayora de los casos. Estudios de inhibicin del RAST, que son las mediciones
inmunoqumicas ms exitosas frente a los antgenos de ltex, mostraron que todos los
determinantes antignicos a penicilina contenan trazas de alrgenos de ltex. Estos
resultados sugieren que las protenas alergnicas cedidas desde los tapones de
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caucho de los viales, a las soluciones medicamentosas acuosas que contienen,

pueden provocar reacciones alrgicas en personas con alergia conocida al ltex que
reciben medicamentos acondicionados en esos frascos (Terrados et al., 1997).
Otro estudio evaluaba el contenido de alrgeno del ltex de un inyectable de
colgeno bovino reticulado con glutaraldehido almacenado en jeringas con elementos
de goma obteniendo resultados contradictorios. Se ensayaron los alrgenos del ltex
en extractos de los elementos de la jeringa y las soluciones de colgeno antes y
despus de su almacenamiento en jeringas con elementos de caucho natural. No se
detectaron protenas de ltex usando tcnicas inmunoqumicas in vitro, y slo 1 de los
39 pacientes alrgicos al ltex reaccionaron ante el ensayo in vivo con extracto de
jeringa y el colgeno que haba sido almacenado en la jeringa. No hubo ninguna
reaccin cutnea al colgeno que no haba tenido contacto con ltex. Los autores
concluyeron que el nivel de los antgenos de ltex en el inyectable de colgeno es muy
bajo. Adems concluyeron que la baja prevalencia de reactividad de la prueba cutnea
en estos individuos alrgicos indica que las reacciones de hipersensibilidad tipo I
resultante de la contaminacin por ltex son poco frecuentes (Jones et al., 1996).
Primeau y colaboradores llevaron a cabo otro estudio para determinar si las
soluciones almacenadas en frascos que contenan tapones de caucho natural,
liberaban protenas alergnicas, detectables por las pruebas cutneas, en sujetos con
alergia al ltex. Los sujetos se dividieron en dos grupos, los que tenan alergia al ltex
y los que no la tenan. A todos los sujetos se les hizo la prueba cutnea de soluciones
salinas que provenan de 5 viales, 2 cerrados con caucho natural y 3 con cierres
sintticos (bromobutilo, isopreno y goma/isopreno) tal y como se indica en la Tabla n
88. Estas soluciones se dividieron adems en aquellas que provenan de viales en los
que el cierre haba sido perforado 40 veces con una aguja calibrada 1 da antes del
ensayo y las que provenan de viales cuyo cierre no haba sido perforado previamente.
En el grupo sin alergia al ltex, todas las pruebas intradmicas dieron resultados
negativos. Del grupo de sujetos con alergia al ltex 2 de los 12 dieron reaccin
intradrmica positiva a las soluciones de los viales con cierre no perforado, mientras
que 5 sujetos dieron reacciones positivas a las soluciones de los viales con cierre
perforado. Los anlisis in vitro detectaron cantidades traza de alrgenos del ltex en
los extractos de los cierres de caucho natural, pero no en los extractos de los cierres
sintticos. Siete de los doce individuos con alergia al ltex no desarrollaron reacciones
cutneas positivas a las soluciones de los viales con cierre de caucho natural. Los
autores concluyeron que los cierres de caucho natural liberaban (a travs del contacto
directo) protenas alergnicas del ltex a la solucin en cantidades suficientes para
provocar reacciones intradrmicas en algunos individuos con alergia al ltex. El
nmero tan elevado de respuestas positivas se debe a que, a diferencia de otros test,
la tcnica intradrmica es 1000 veces ms sensible que la de raspado cutneo.
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Tabla n88: Propiedades de los 5 cierres de viales estudiados

Parmetro*
Cierre A
Cierre B
Cierre C
Cierre D
Cierre E
Formulacin del
cierre
(caucho
natural
o
sinttico)
Nmero de lote y
color del cierre
Porcentaje
de
peso de caucho
natural declarado
en la formulacin
Contenido
de
alrgenos
del
ltex
en
soluciones OP y
40P (AU/ml)
Contenido
en
alrgenos
del
ltex de los
cierres cortados
(AU/g)
Sinttico
(bromobutilo)
(gris)
Caucho
natural
(crepe)
(gris)
390-98
Sinttico
(isopreno)
(gris)
Sinttico
(goma/isopreno)
(color canela)
G802/1433
Caucho
natural
(goma/crepe)
(marrn)
PD8301-002
393-98
PD8301-001
95,3
66
<0,5
<0,5
<0,5
<0,5
<0,5
<0,5
7,4
6,7
<0,5
<0,5
AU: Unidades de alrgeno asignados por RAST anlisis de inhibicin con ltex de caucho
natural (E8-FDA) como standard, con 100.000 AU/ml sin diluir. * Cdigo de cierre (A-E)
asignados arbitrariamente por la Asociacin de Medicamentos Parenterales. Definido por el
fabricante
Despus de la codificacin propuesta por la Asociacin de Medicamentos

Parenterales, se identificaron 3 cierres de viales como 100% sintticos (A, D y E), y 2
contenan 95,3% (B) y 66% (C) de caucho. El anlisis de inhibicin RAST detecta
alrgeno de ltex en concentraciones de 6 y 7 AU/g en los extractos de los cierres B y
C, confirmando que contenan caucho natural. En los extractos de cierres sintticos A,
D y E o cualquiera de las soluciones que se almacenan en los viales con cierre sin
perforar o con cierres perforados 40 veces A, E se detectan alrgenos (< 0,5 AU/ml).
Para comprobar si el hecho de perforar el tapn incida en la presencia de
alrgenos, se pincharon los tapones de ltex de 20 viales con una aguja de calibre 18,
y se compararon las muestras con otras obtenidas de los viales en los que se haba
quitado el tapn. No haba diferencias en la concentracin de alrgenos de ltex en los
2 conjuntos de muestras. Los autores concluyeron que el contenido de ltex alrgeno
de soluciones no se redujo por quitar los tapones de caucho seco de los viales (en
lugar de pincharlo) (Thomsen y Burke et al., 2000).
En el nico estudio encontrado sobre preparados dentales se comparaban 21
sujetos con antecedentes de una reaccin alrgica inmediata en el entorno dental con
un grupo de control de 24 individuos sanos. Se evaluaron todos los sujetos. Se
sometieron a todos los sujetos a varias pruebas. Los 21 pacientes en el grupo de
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prueba y ninguno del grupo control aparecieron como alrgicos al ltex. Siete de los 21
sujetos con reacciones adversas haban tenido sntomas despus de la administracin
de anestesia local. Para eliminar la posibilidad de una alergia a la anestesia local, se
realiz un ensayo con mepivacana sin epinefrina. Los resultados fueron negativos en
todos los casos, demostrando la falta de alergenicidad de la anestesia local y su
cartucho (Nettis et al., 2002).
La revisin bibliogrfica llevada a cabo por Shojaei y colaboradores no
encontr ningn artculo que documentara una reaccin alrgica al ltex debido a los
cartuchos de anestsico local. Los 4 informes de casos encontrados en la revisin
sugieren que los pacientes podran tener una reaccin alrgica al ltex en frascos de
preparaciones medicamentosas con tapones de caucho o tubos intravenosos. Los
cinco estudios sugirieron que los alrgenos del ltex podran cederse desde los
tapones de caucho a las preparaciones medicamentosas que contiene el envase. Con
los resultados obtenidos nos hace pensar en dos alternativas: el que no se encuentren
informes de reacciones alrgicas al ltex en el cartucho de anestsico local sugiere
que podra ser aceptable para usar esos cartuchos en pacientes con una historia de
alergia al ltex y por otra parte, la falta de informes hasta la fecha en que se realiz la
revisin no descarta la posibilidad de una reaccin alrgica en el futuro, especialmente
teniendo en cuenta las reacciones alrgicas descritas ante el uso de medicamentos
acondicionados en envases que contienen ltex, como viales y tubos intravenosos.
Con el fin de disminuir este tipo de reacciones alrgicas, ya en el ao 1993 la
Academia Americana de Alergia e Inmunologa propone un protocolo para todos los
pacientes en quienes se prev exposicin al ltex. El protocolo incluye la siguiente
declaracin: "No deben utilizarse medicamentos acondicionados en envases con
cierres de ltex si est disponible una alternativa en un envase que tenga un cierre
que no sea de ltex (Task Force on Allergic Reactions to Latex, 1993). Esta opcin es
coherente con la recomendacin de utilizar anestsicos locales envasados en ampolla
de vidrio para pacientes con alergia al ltex, sin embargo, incluso si se toman esas
medidas, no puede garantizarse que los alrgenos de ltex estn presentes dentro de
la solucin anestsica (Epstein et al., 1997).
Hay una tendencia a reducir el uso del ltex en productos sanitarios, incluyendo
cartuchos de anestesia local dental. Hoy en da, la mayora de los tapones estn
hechos de materiales distintos de ltex, pero la principal preocupacin es con el
diafragma, que es atravesado por la aguja. El diafragma tiene a menudo un
recubrimiento que no es de ltex, incluso si su centro es ltex duro. Los dentistas
deben seguir protocolos estndar para los pacientes alrgicos al ltex, como se
describe en ciertas fuentes (Malamed, 2000; Roy et al., 1997; Primeau et al., 2001) para
reducir la probabilidad de exposicin de ltex.
Para obtener informacin sobre la contribucin potencial del tratamiento con
insulina, en el desarrollo de alergia al ltex, en un estudio llevado a cabo por Danne y
colaboradores (Danne et al., 1997) se investig la prevalencia de sensibilizacin y alergia
al ltex en nios con diabetes de tipo I. En el estudio se evaluaron muestras de suero
de nios diabticos y atpicos, nios diabticos no atpicos y nios no diabticos
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ndice
atpicos. En todos los casos se determinaron las concentraciones de IgE totales, en

los que se incluan las IgE nutricionales, los provenientes de alergia por inhalacin y
los correspondientes a sensibilizacin al ltex. En la Tabla n89 se recogen los datos
de los nios evaluados y la sensibilizacin al ltex que presentaban.
Tabla n89: Prevalencia de sensibilizacin y alergia al ltex en nios atpicos y
no atpicos (con IgE especfica a alrgenos nutricionales o inhalacin) con diabetes,
en comparacin con sujetos atpicos sin diabetes.
Nios no atpicos con Nios atpicos con Nios atpicos sin
diabetes
diabetes
diabetes
n
Edad (aos)
Duracin de la diabetes
(aos)
Sensibilizacin al ltex
Pacientes
sensibilizados
con
anamnesis de alergia al
ltex
70
14(6-18)
6 (1-14)
42
15 (5-18)
7 (1-14)
306
6 (1-18)
-
0% (0/70)
17% (7/42)
21%(60/306)
0% (0/0)
0% (0/7)
17% (9/53)
La sensibilizacin al ltex no ha mostrado ninguna relacin con la edad del

paciente ni con la duracin de la enfermedad. La sensibilizacin al ltex en nios con
diabetes parece ser secundario a enfermedad atpica.
Se ha estudiado el efecto del material de acondicionamiento en la estabilidad

del interfern alfa-2b (rhIFN-a2b), citoquina con un amplio uso en enfermedades
virales, neoplsicas e inmunolgicas. Hay muchos factores que pueden afectar su
estabilidad en solucin, uno de esos factores es el material del envase. Ruz y
colaboradores evalan el efecto de las ampollas de vidrio en la estabilidad de la
solucin de rhIFN-a2b con diferentes concentraciones; en este estudio se encontr
que rhIFN-a2b se adsorbe slo cuando est a bajas concentraciones (1,5 mUI/ml). Sin
embargo, en concentraciones ms altas, las diferencias entre los resultados a tiempo
inicial y despus de 24 horas de almacenamiento no se modifican de forma
significativa (Tabla n90). El uso de ELISA para evaluar la absorcin del principio
activo mejora la fiabilidad de estos resultados debido a la capacidad de esta tcnica
para cuantificar el interfern correctamente plegado y reconocer cuando las especies
degradadas coexisten en la solucin de protena que se ha analizado.
- 352
354 -

ndice
Tabla n90: Compatibilidad de ampollas de vidrio de borosilicato con rhIFN-a2b

diluido en tampn fosfato de sodio.
Concentraciones
(X106 IU/ml)
Tiempo (h)
ELISA
concentracin
(g/ml)
Recuperacin
1,5
0
24
0
24
0
24
0
24
0
24
7,61 0,22
7,13 0,16
21,622,23
20,712,57
30,921,37
29,580,73
62,714,42
60,332,98
115,382,12
114,912,76
93,69
95,79
95,67
96,21
99,59
3
5
10
20
(0,05)
0,01
0,07
0,07
0,14
0,55
Los resultados indican que la estabilidad de rhIFN-a2b a bajas concentraciones

puede verse alterada debido a la influencia de las ampollas de vidrio borosilicato, sin
embargo, el uso de un vehculo tensioactivo puede inhibir este proceso. Por otra parte,
las ampollas de vidrio de borosilicato suelen sellarse por calor, y aunque ste es un
proceso muy rpido, las sustancias medicamentosas deben ser muy estables para
mantener la estabilidad de manera eficiente durante y despus del calentamiento. En
este caso, se evalu el efecto del cierre de las ampollas por el calor y los resultados
obtenidos por HPLC mostraron la aparicin de tres productos de degradacin. Estos
productos de degradacin se encuentran en mayor proporcin en las muestras que
estn en contacto con tapones de goma. La concentracin de protenas, las soluciones
tampn y los aditivos incorporados a la formulacin afectan su intensidad. Este hecho
muestra claramente el efecto nocivo de los tapones de goma en la estabilidad de
rhIFN-a2b; para explicar esta influencia, se pueden considerar dos factores: la posible
liberacin de iones de metales pesados a las soluciones, y otras rutas de degradacin
inducida en la interfaz elastmero / lquido.
Las muestras con la mejor concentracin del ingrediente activo (3 MUI/ml) que
se almacenaron sin contacto con tapones redujeron la prdida de la pureza en
comparacin con las muestras que se almacenaron en contacto con tapones de
clorobutilo (Figura n98; Tabla n91). Del mismo modo, las muestras con cantidades
de 10 mUI / ml rhIFN-a2b almacenadas sin contacto con tapones de goma disminuyen
la prdida de los mismos parmetros en comparacin con las soluciones en contacto
con este material de acondicionamiento (Tabla n91).
- 353
355 -

ndice
Figura n98: Efectos de los cierres de clorobutilo determinado por RP-HPLC,

sobre la pureza del rhIFN-2b. La citokina rhIFN-2b se us a una concentracin de
3MIU/ml.
3MIU/ml de rhIFN-2b almacenados sin contacto con tapones de goma.

3MIU/ml de rhIFN-2b almacenados en contacto con tapones de goma.
Se ha sugerido que el aumento del efecto de los tapones de goma combinada
con una alta concentracin de protena (0,02 mg/ml) junto con las altas temperaturas
podran favorecer la agregacin de las protenas o cualquier otro dao potencial
debido a la degradacin inducida por la adsorcin y las rutas de degradacin de estas
macromolculas.
Tabla n91: Parmetros cinticos de la influencia de los cierres de clorobutilo
con la degradacin trmica de rhIFN-2b a dos concentraciones diferentes 3MIU/ml y
10 MIU/ml.
Concentraciones
3 MIU/ml
10 MIU/ml
3 MIU/ml
10 MIU/ml
a Determinacin
b Determinacin
En contacto con cierres de clorobutilo

Pureza a (k x 103 (da -1))
rea b (k x 103 (da -1))
6,741,22
39,112,84
9,920,96
46,343,11
Sin contacto con cierres de clorobutilo
3,710,62
5,320,85
rea b (k x 103 (da -1))

30,473,61
37,123,14
de la pureza de rhlFN-2b nativo determinado por RP-HPLC.

de la recuperacin del rea bajo el pico correspondiente al rhlFN-2b nativo determinado por RP-
HPLC.
- 354
356 -

ndice
Las sustancias amortiguadoras de pH han afectado la calidad de la

degradacin de protenas. Las soluciones de rhIFN-a2b preparadas con citrato de
sodio y citrato-fosfato de sodio almacenadas sin contacto con tapones de clorobutilo
reducen la prdida de la riqueza en 1,35 y 1,16 veces, respectivamente, en
comparacin con los preparados en tampn fosfato de sodio (Tabla n92).
en la degradacin trmica de rhIFN-2b en presencia de diferentes soluciones
tampn.
Especies tampn
Citrato sdico
Citrato sdico-fosfato
Fosfato sdico
Citrato sdico
Citrato sdico-fosfato
Fosfato sdico

rea b (k x 103 (da -1))
5,520,14
29,552,41
6,150,31
32,513,62
6,740,38
39,132,95
2,750,23
3,210,14
3,720,29
rea b (k x 103 (da -1))

20,212,13
23,152,46
33,452,62
a Determinacin de la pureza de rhlFN-2b nativo determinado por RP-HPLC.

b Determinacin de la recuperacin del rea bajo el pico correspondiente al rhlFN-2b nativo determinado por RPHPLC.
Con el fin de dilucidar el mecanismo principal que explica el efecto de los

tapones de goma en la estabilidad de rhIFN-a2b, se evalu la influencia de dos
aditivos, uno de esos aditivos, el etilen diamino tetracetato sdico (EDTA Na), es un
agente quelante que ha sido frecuentemente utilizado para estabilizar protenas,
debido a su capacidad de unin a iones metlicos. La segunda, el polisorbato 80, es
un tensioactivo no inico que disminuye la tensin superficial de soluciones de
protenas y disminuye las fuerzas de agregacin de las protenas por interacciones
hidrofbicas. En este experimento la presencia de EDTA aument la riqueza
remanente de rhIFN-a2b en muestras que se almacenaron sin estar en contacto con el
elastmero respecto a las almacenadas en contacto con este material de envasado.
(Tabla n93). Esta prdida indica que un posible mecanismo de degradacin sera la
liberacin de iones metlicos desde los elastmeros a la solucin, sin embargo, se
descart esta posibilidad dada la ineficacia del EDTA Na para eliminar completamente
la degradacin del rhIFN-a2b inducida por el elastmero. Sin embargo si se ha
comprobado que el EDTA Na es capaz de complejar los iones metlicos que
contaminan las soluciones, que se utilizan para tamponar la solucin de protena y
aumenta de este modo la estabilidad del rhIFN-a2b. Por otro lado, los resultados de
los experimentos con polisorbato 80 indican que este tensioactivo aument la riqueza
de la citoquina en muestras almacenadas sin estar en contacto con tapones de
- 355
357 -

ndice
clorobutilo en comparacin con los almacenados en contacto con este material de

acondicionamiento.
en la degradacin trmica de rhIFN-2b en presencia de EDTA Na2 x 2H2O y
polisorbato 80.
Aditivos
EDTA Na2 x 2H2O

Polisorbato 80
EDTA Na2 x 2H2O

Polisorbato 80

rea b (k x 103 (da -1))
5,010,33
25,513,57
4,240,24
13,372,82
2,390,22
2,010,14
rea b (k x 103 (da -1))

18,722,71
8,213,25
a Determinacin de la pureza de rhlFN-2b nativo determinado por RP-HPLC.

b Determinacin de la recuperacin del rea bajo el pico correspondiente al rhlFN-2b nativo determinado por RPHPLC.
A partir de estos datos, es evidente que el tensioactivo no inico no era del

todo eficaz dado que la probable presencia de iones metlicos en las sales tampn
podran haber acelerado la degradacin trmica del rhIFN-a2b. En cualquier caso, el
polisorbato 80 fue ms efectivo que el EDTA (Ruiz et al., 2005)
Incidencia del Coring

Por otra parte, adems de la posible alergia al ltex inducida por los cierres de
goma, numerosos estudios han informado que las soluciones inyectables
administradas por va intravenosa, presentan partculas materiales que pueden
ocasionar consecuencias indeseables en los pacientes. En el ao 1966, la FDA
organiz un Symposium Nacional con el objeto de valorar el significado clnico de
estos cuerpos extraos y la forma de eliminarlos, concluyendo que los efectos
secundarios dependan de la naturaleza, nmero y tamao de las partculas as como
del lugar de oclusin, grado de interrupcin del suministro de sangre y reaccin de
esta partcula. Los efectos indeseables ms importantes atribuibles a las mismas son
infecciones, flebitis, granulomas y formacin de trombos. Para reducir dichos efectos,
diversas farmacopeas de distintos pases establecen lmites en cuanto a cantidad,
tamao y mtodos ms idneos para su determinacin. Estas partculas, aunque
pueden deberse a defectos de los materiales de fabricacin de los tapones y envases
o bien a reacciones fsico-qumicas del medicamento con el envase o del aditivo con la
solucin, tambin se originan durante el proceso de preparacin y reconstitucin de las
soluciones intravenosas. El desgarro que se produce en un tapn de goma
(elastmero) cuando es atravesado por una aguja de inyeccin (efecto coring) puede
generar partculas del mismo que se precipitan al interior del recipiente que cierra o
- 356
358 -

ndice
que se introducen por el bisel de la aguja. Diversos autores han coincidido en sealar
que esta cesin de partculas es debida al tipo de goma, tipo de aguja o a la tcnica
con que se manipula el equipo de perfusin y reconstitucin de los aditivos. De estas
circunstancias la nica que puede ser modificada por el personal de enfermera es la
tcnica de perforacin usada. Cervera y colaboradores presentaron un estudio
experimental para probar la eficacia de un nuevo procedimiento de perforacin de los
tapones de goma de los preparados intravenosos. En l se manipulan, en condiciones
practicables de trabajo, el ngulo de entrada del plano del bisel de la aguja con
respecto al tapn y la fuerza ejercida sobre la aguja. Se compara con el procedimiento
habitualmente usado por la mayora de profesionales de enfermera. Se han empleado
tapones de diez preparados comerciales diferentes y agujas con dos dimetros
diferentes, 0,8x25mm y 0,9x25mm, procedentes de tres marcas comerciales. Los
resultados encontrados mostraron diferencias estadsticamente significativas entre los
dos procedimientos, consiguindose una mayor reduccin en la cesin de partculas
visibles por observacin directa, con el procedimiento piloto, es decir, con el bisel
hacia arriba (Cervera et al. 1992).
Asakura y colaboradores (Asakura et al., 2001) pusieron de manifiesto los dos
problemas fundamentales encontrados al usar la va parenteral en la administracin de
medicamentos, por una parte la posibilidad que al abrir la ampolla de vidrio algunas
espculas se incorporen a la solucin medicamentosa que alberga, y por otra parte, el
hecho de que al perforar con una aguja el tapn de caucho empleado como cierre de
los viales, se desprendan pequeas partculas de caucho y pasen a formar parte del
contenido del vial. Estos autores hacen los ensayos pertinentes para confirmar si el
coring tambin es un problema que afecta a los cartuchos y si las pequeas partculas
de ltex generadas, son capaces de pasar a travs de la aguja. Para realizar el estudio
se utilizan cartuchos NovoPen 300 (Novo Nordisk Pharma) y agujas Micro-Fine
Plus 31 calibre 8 mm (Nippon Becton Dickinson, Co., Ltd.), Se toma la muestra A:
correspondiente a la primera inyeccin; muestra B: segunda inyeccin y muestra C:
preparacin remanente, segn lo indicado en la Figura n99.
Figura n99: Mtodos de muestreo. Representacin de las diferentes partes de
donde se toman la muestras a analizar
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357 -

ndice
La tasa de presencia de coring en las 30 muestras analizadas se expone en la

Tabla n94, as presentan coring 22 muestras (73%) de las 30 en el caso del grupo A,
14 (47%) para la muestras del grupo B y 29 (97%) para muestras de grupo C.
Tabla n94: Tasa de incidencia de coring
Muestra
Incidencia de coring
Partculas de goma
Forma de agregados
Forma de aguja
Forma de espiral
Muestra A
Muestra B
Muestra C
30
22 (73%)
29 (piezas)
22 (piezas)
7
0
30
14 (47%)
26
22
4
0
30
29 (87%)
58
25
32
1
Muestra A: primera inyeccin (ensayo con 2 inyecciones); muestra B: segunda inyeccin

(ensayo con 2 inyecciones) y muestra C: preparacin remanente en el cartucho. Las muestras
y la tasa de incidencia de coring se expresa en nmero de viales de insulina excepto en algn
caso que se plasma el nmero de piezasde caucho.
La mayora de las partculas de caucho en el grupo de muestras A y muestras

B aparecen como agregados, mientras que las partculas de caucho en muestras de
grupo C son principalmente en forma de aguja. Las partculas de caucho en forma de
espiral se encontraron slo en las muestra de grupo C. El tamao de las partculas de
caucho en las muestras A y muestras B eran menor de 0,01 mm de dimetro, mientras
que las partculas de caucho de las muestras C eran relativamente ms grandes en
dimetro, 0,01 mm o ms. Si se observa el interior del tapn de goma se distinguen
depresiones causadas por la insercin de las agujas y las partculas de caucho
perdidas.
Al igual que en el estudio anterior de Cervera y colaboradores, los fabricantes
japoneses de medicamentos creen que el ngulo de insercin de la aguja en el tapn
de caucho, es un factor determinante en la posibilidad del coring. Para prevenir este
fenmeno creen necesario instruir a los usuarios sobre cmo insertar la aguja en el
tapn de caucho y as aconsejan insertar la aguja lentamente y en posicin vertical, no
girar la aguja mientras se inserta y no insertarla en el mismo lugar. En Japn, con la
llegada del inyector tipo pluma y la extensa educacin de los pacientes diabticos, se
ha extendido el uso de estos inyectores en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.
Asakura y colaboradores estudiaron la posible aparicin de coring en viales de insulina
para jeringas y cartuchos de insulina segn la temperatura de almacenamiento (68C/22-25C), el ngulo de insercin (90/60) y el nmero de perforaciones (10 y 30
veces). Como resultado, encontraron que se puede producir coring cuando se utilizan
agujas finas de 29-31G para inyeccin subcutnea. El coring tambin ocurre cuando el
vial se almacena a baja temperatura. Como resultado obtuvieron que efectivamente, el
coring era muy frecuente, un 97%, en los cartuchos utilizados por los pacientes. El
material de los tapones de caucho usados para la formulacin de insulina tiene
estructura de doble capa consistente en caucho de butilo y caucho natural cuya
finalidad es evitar el coring y cualquier efecto sobre la insulina. Insertar la aguja
360 - 358

ndice
rotando al mismo tiempo en el mismo lugar parece ser uno de los mayores factores
para causar coring,
Se encontraron muchas partculas pequeas de caucho en las muestras A y B.
La aguja de 31G tiene un dimetro exterior de aproximadamente 0,26 mm y el
dimetro interior de aproximadamente 0,15 mm. Como el dimetro de las partculas de
caucho encontradas en las muestras A y en las muestras B era inferior a 0,15 mm
podan pasar a travs de las agujas, con lo cual puede ocurrir que estas pequeas
partculas de goma pueden ser inyectadas en el tejido subcutneo. Como la insulina
se aplica mediante inyeccin subcutnea en la parte superior del brazo, pared
abdominal, fmur, etc. y no de forma intravenosa, existe baja posibilidad de que las
partculas de ltex entren en los vasos sanguneos. Sin embargo, como hay
referenciados muchos casos de alergia al ltex, sera necesario estudiar la influencia
del coring en la alergia a la insulina o la relacin con lipodistrofia. Por lo tanto, se
considera fundamental prevenir el coring y realizar pruebas para detectar la existencia
de sustancias clnicamente nocivas (Asakura et al., 2001)
-
Influencia de los aceleradores de la vulcanizacin en la aparicin de coring
La vulcanizacin es un proceso mediante el cual se calienta el caucho crudo en

presencia de azufre, con el fin de volverlo ms duro y resistente al fro. Se dice que fue
descubierto por Charles Goodvear en 1839 por accidente, al volcar un recipiente de
azufre y caucho encima de una estufa. Esta mezcla se endureci y se volvi
impermeable, al proceso se llam vulcanizacin en honor al dios Vulcano. Sin
embargo, hay estudios que demuestran que un proceso similar a la vulcanizacin,
pero basado en el uso de materiales orgnicos (savias y otros extractos de plantas)
fue utilizado por la Cultura Olmeca 3.500 aos antes para hacer pelotas destinadas a
un juego ritual. Durante la vulcanizacin, los polmeros lineales situados de forma
paralela prxima constituyen puentes de entrecruzamiento entre s. El resultado final
es que las molculas elsticas de caucho quedan unidas entre s. Esto forma un
caucho ms estable, duro, ms duradero, ms resistente al ataque qumico y sin
perder la elasticidad natural. Tambin transforma la superficie pegajosa del material en
una superficie suave que no se adhiere al metal o a los sustratos plsticos.
Usualmente el entrecruzamiento qumico se realiza con azufre, pero existen otras
tecnologas como los sistemas basados en perxidos. Se suelen usar combinada con
agentes aceleradores y retardadores. El azufre es un material con propiedades
singulares. En determinadas circunstancias, formar cadenas de sus propios tomos.
El proceso de vulcanizacin se basa en este fenmeno. A lo largo de la molcula del
caucho, hay un nmero de sitios en los que los tomos de azufre pueden actuar. Son
los llamados sitios de cura. En cada sitio de cura, un tomo de azufre puede unirse a
la cadena de caucho y a s mismo, y a partir de all la cadena de tomos de azufre
puede crecer hasta que alcance el sitio de cura de otra molcula. Estos puentes de
azufre son usualmente de 2 a 10 tomos de largo, en contraste con los polmeros ms
comunes en los que la columna vertebral de carbonos puede ser de varios miles de
veces de larga (Figura n100).
361 - 359

ndice
Figura n100: Proceso de vulcanizacin
Los aceleradores de la vulcanizacin juegan un papel importante debido a que

el caucho natural, solo con azufre, requiere de tiempos largos y temperaturas altas
para su vulcanizacin, por lo que los aceleradores de vulcanizacin acortan el tiempo y
disminuyen la temperatura de vulcanizacin, adems la cantidad de azufre necesaria
para la vulcanizacin se reduce y las propiedades mejoran. Los aceleradores de
vulcanizacin se clasifican de acuerdo al grupo qumico al que pertenecen en:
ditiocarbamatos, xantatos, tiuramios, tiazoles, amino-aldehdos (www.quiminet.com).
Los ditiocarbamatos se han utilizado como aceleradores de la vulcanizacin de
azufre del caucho natural desde 1918. La Agencia de Dispositivos Mdicos (MDA) ha
investigado posibles riesgos para la salud humana derivados de la presencia de
aceleradores de vulcanizacin a base de ditiocarbamato en productos de ltex.
Despus de la recogida de datos del fabricante sobre el uso y los residuos de estos
aceleradores, se realiz un estudio para valorar la posible migracin de estos residuos
a las soluciones acuosas confirmndose la presencia de residuos de aceleradores
extrables en los productos comerciales. Los potenciales riesgos para la salud humana
asociados con ditiocarbamatos incluyen genotoxicidad y posible carcinogenicidad: se
realiz una revisin de los datos publicados para evaluar esta evidencia, haciendo
especial hincapi en tres ditiocarbamatos de zinc (ZDMC: zinc dimetil ditiocarbamato,
ZDEC: zinc dietil ditiocarbamato y ZDBC: zinc dibutil ditiocarbamato). Se realizaron
ensayos in vitro e in vivo y se lleg a la conclusin que ZDMC debe ser considerado
un genotoxico y por ende un probable carcingeno: deben reducirse los residuos de
esta sustancia en los dispositivos mdicos de ltex. ZDEC result genotxico in vitro
pero no claramente genotxico in vivo y puede tener actividad intermedia entre la de
ZDMC y ZDBC, que mostr actividad ms dbil en un nico ensayo in vitro. Se
propone el uso de ZDBC como un acelerador de vulcanizacin en la fabricacin de
guantes de ltex, en lugar de ZDEC, ZDMC o sus precursores, para reducir o eliminar
los problemas de salud derivados de los residuos de acelerador (Tinkler 1998).
Aunque la alergia al ltex solo aparece en sectores concretos de los
potenciales usuarios, se proponen ciertas recomendaciones de uso, como son: el
empleo preferente de medicamentos envasados en ampollas, cortar los puntos de
adicin de las bolsas de fluidoterapia y posteriormente clampar este punto con una
- 360
362 -

ndice
pinza, o bien desechar el obturador de goma de los viales y administrar el contenido

directamente. La manipulacin de medicamentos, dada la interaccin con el resto de
material sanitario necesario para su preparacin, debe efectuarse bajo condiciones
tcnicas adecuadas y por personal especialmente entrenado, de manera que el
objetivo de garantizar ausencia de ltex en los medicamentos no debe comprometer la
esterilidad del producto final. En este caso sera recomendable, al igual que para otros
muchos medicamentos, que los Servicios de Farmacia asumieran su elaboracin
centralizada garantizando la seguridad del producto. No obstante, es preferible el
empleo de productos exentos de ltex cuando stos estn disponibles como
alternativas teraputicas, ya que la manipulacin de productos que contienen ltex no
garantiza la ausencia del alrgeno, como muestran Thomsen y colaboradores en un
estudio sobre la manipulacin de los tapones de ltex en viales (Ventura et al., 2001).
En lneas generales, y como prioridad, es recomendable la seleccin de
medicamentos que presenten entre sus componentes materiales sintticos en
sustitucin del ltex (las gomas de halobutilo son las ms frecuentes). En caso de
productos que contengan ltex, es preferible el ltex semisinttico o modificado al ltex
natural, debido a su menor capacidad alergnica. No obstante, si no se dispone de
una alternativa exenta de ltex, es necesaria la manipulacin de la forma farmacutica
evitando, por ejemplo, pinchar los viales con agujas. En algunos casos, se
comercializan viales cuyos tapones contienen ltex recubiertos de materiales inertes
como el tefln, evitando, de esta manera, el contacto directo del ltex con el contenido.
En estos casos, al pinchar el disco, las partculas de ltex pueden pasar al contenido o
bien quedarse en la aguja, de manera que, aunque la alergenicidad del producto es
baja (ningn proveedor refiere casos documentados de hipersensibilidad por este tipo
de producto), no se elimina la probabilidad de provocar alergias (Ventura et al., 2001).
Ante la administracin de un frmaco a un paciente con alergia al ltex, la
primera medida a tomar es la comprobacin de la ausencia de ltex en su material de
envasado. El protocolo de la American Association of Nurse Anesthetists recomienda
para los medicamentos que tienen tapn de ltex, prepararlos de forma que se evite
atravesarlos con la aguja, quitando el tapn y utilizando directamente el contenido sin
pincharlo. Sobre este aspecto existe controversia, ya que hay publicaciones que
afirman que mediante este procedimiento no se evita la ausencia de molculas de
ltex solubles (si se evitara en los de tapn de ltex recubierto), y sin embargo,
aumenta el peligro de contaminacin microbiolgica del preparado a administrar, as
como el peligro para el manipulador si se trata de sustancias txicas. Lo ms
recomendable es utilizar otro medicamento similar que no contenga ltex como
material de su acondicionamiento, y en caso de no ser posible, manipularlo de forma
asptica (si es posible en cabina de flujo laminar), utilizar un filtro de 0,22 m aunque
su eficacia parar retener los alrgenos de ltex no sea total y evitar los viales
multidosis (Towse et al., 1995).
Este sistema, que trata de evitar pinchar el tapn de los viales, plantea algunos
problemas cuando se trata de manipular frmacos citostticos puesto que aumenta el
riesgo de contaminacin del personal sanitario que lo manipula. Tampoco es ptimo
para frmacos que no se pueden someter a filtracin esterilizante cuando no se
- 363
361 -

ndice
dispone de campana de flujo laminar para su manipulacin ya que el riesgo de

contaminacin del medicamento es elevado. Sin embargo, la mayor reticencia sobre la
validez del mtodo radica en su seguridad puesto que ya se ha descrito algn caso de
reaccin alrgica local tras la administracin de un medicamento con retirada del tapn
de ltex. Este caso sugiere que algunas partculas de ltex procedentes del tapn de
goma de los viales podran estar presentes en la solucin medicamentosa (Smith,
1999). Por otro lado, no existe una alternativa de manipulacin para frmacos
presentados en jeringa precargada. Es necesario conocer los medicamentos seguros
para pacientes alrgicos al ltex, teniendo en cuenta que los nicos elastmeros
realmente exentos de ltex son los fabricados con gomas sintticas. La gran ventaja
del ltex natural radica en sus excelentes propiedades fsicas que inciden en la
penetrabilidad del material, la cesin de partculas y el autosellado, estas
caractersticas difcilmente estn presentes en los productos sintticos.
La Academia Americana de alergia e inmunologa ha establecido una serie de
recomendaciones para evitar reacciones de hipersensibilidad al ltex, que incluyen
estudiar la historia mdica, quirrgica y dental adems de evitar la exposicin al ltex
en poblaciones de riesgo (Esevarri, 1999).
A continuacin se recopila en una tabla los problemas ocasionados por los

elastmeros como material de acondicionamiento primario de medicamentos, con las
referencias bibliogrficas consultadas.
Tabla n99: Problemas ocasionados por los elastmeros
ELASTMEROS
Contaminacin con ltex
Melton, 1992, Jones et al., 1996,

Thomsen y Burke, 2000, Hamilton et al.,
2005, Toci et al., 2001; Patriarca et al.,
2002, Leynadier et al., 2000, Hamilton et
al., 2005, Solomun et al., 2008, Hebl et
al., 2004, McCormack et al., 1994,
Goeters et al., 1993, Malamed, 2000,
Roy, 1997, Epstein et al., 1997, Shojaei y
Haas, 2002, Ruiz et al., 2005
Coring
Cervera et al. 1992, Asakura et al., 2001
364 - 362

medicamento-metal
ndice
4. INTERACCIONES MEDICAMENTO- METAL
El tubo de aluminio es el envase habitual para acondicionar formas

farmacuticas semislidas, debido a sus buenas propiedades de barrera y fcil
manejo. Los tubos se lacan internamente para evitar el contacto directo entre la
preparacin medicamentosa y el metal, ya que se podra producir corrosin y
migracin de los metales. Los revestimientos protectores normalmente consisten en
resinas epoxi conocidas por sus buenas propiedades mecnicas y resistencia qumica.
En 2005 se prohibi el uso de bisfenol F diglicidil ter (BFDGE) y los teres glicidlicos
de novolac (NOGE) en la produccin de lacas (Commission Regulation (EC) N1895/2005
of 18 November 2005), hoy en da se usan resinas tipo bisfenol A diglicidil eter (BADGE)
(Haverkamp et al., 2008). Basado en la evaluacin de numerosos estudios de exposicin
al BADGE y toxicidad existe una legislacin que regula el uso del BPA y BADGE en
materiales plsticos destinados a entrar en contacto con los alimentos.
El bisfenol A (BPA o 2,2-bis-(4-hidroxifenil) propano) es un producto qumico
que se empez a utilizar en la dcada de 1950 como monmero para producir plstico
de policarbonato y resinas epoxi-fenlicas. Entre sus principales usos, destacan el
recubrimiento interno de latas de comida, botellas, biberones (con la Directiva
2011/8/UE el 1 de junio de 2011 entr en vigor la prohibicin de la produccin,
comercializacin e importacin en la Unin Europea de biberones que contenan
bisfenol A de manera que todos los artculos de este tipo, todava disponibles, deban
ser retirados de la venta). Se incluye en empastes y sellados usados por los
odontlogos, tambin se encuentra en dispositivos mdicos, incluyendo equipos para
hemodilisis (Haishima et al., 2001). Por tanto, los pacientes sometidos a tratamientos
mdicos pueden estar expuestos a altos niveles de BPA (Calafat et al., 2009). En ciertas
ocasiones, el deterioro de la funcin renal se asocia con una incapacidad para
metabolizar BPA u otras toxinas (Murakami et al., 2007), por lo tanto, el uso de plsticos
que contienen BPA en equipos de hemodilisis, puede conducir a un aumento en los
niveles de este producto qumico en la sangre de los pacientes, que luego no son
capaces de eliminar el BPA por va renal.
- 363
365 -

ndicemedicamento-metal
La utilizacin del BPA para uso en contacto con los alimentos est permitida en
la Unin Europea mediante la Directiva 2002/72/CE, relativa a los materiales y objetos
plsticos destinados a entrar en contacto con los productos alimenticios, en la cual se
establece un lmite mximo de migracin para esta sustancia. El riesgo para la salud
humana est asociado a su capacidad de interactuar con el sistema hormonal y est
considerado un disruptor endocrino. El BPA fue evaluado en el ao 2002 por el Comit
Cientfico de la Alimentacin Humana que, en ausencia de datos completos de
estudios sobre reproduccin, estableci una ingesta diaria tolerable temporal aplicando
un amplio margen de seguridad. En el 2006 con los nuevos datos cientficos
publicados en este periodo, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA)
realiz una nueva evaluacin cientfica en la cual se estableci una ingesta diaria
admisible (IDA) de 0,05 mg/kg de peso corporal (The EFSA Journal, 2006). El grupo
cientfico de la EFSA lleg a la conclusin de que la exposicin diettica de la
poblacin, incluyendo a los nios, se encuentra muy por debajo de este nivel de
seguridad (SCF/CS/PM/3936 Final 3 May 2002). En abril del 2008 el Programa nacional
de toxicologa de los EE.UU. public un informe preliminar sobre el bisfenol A en el
que manifiesta que existen motivos de preocupacin derivados de los posibles efectos
neurolgicos y comportamentales en el feto, los lactantes y los nios con los niveles
actuales de exposicin. Informes recientes de las autoridades canadienses (Health
Canada) manifiestan tambin que existen motivos de preocupacin por la exposicin
de los recin nacidos y lactantes al bisfenol A, y aunque los expertos llegan a la
conclusin en la evaluacin de que la exposicin se encuentra por debajo de la ingesta
diaria admisible, consideran prudente aumentar el margen de seguridad. Con motivo
de la publicacin de nuevos estudios sobre la toxicidad del bisfenol A y de la
prohibicin del uso en objetos de plstico destinados a lactantes en diferentes pases,
la EFSA ha evaluado en 2008 (The EFSA Journal 2008), 2009 y 2010 (The EFSA Journal
2010) la nueva informacin cientfica, incluida la que motiv las prohibiciones en
Canad y Dinamarca, sin que haya modificado la ingesta diaria admisible (IDA) de
0,05 mg/kg/da, establecida en su dictamen de 2006. Sin embargo, en el dictamen de
2010 se ha reconocido que los ltimos estudios indicaban algunas incertidumbres
sobre los efectos adversos para la salud (cambios bioqumicos en el sistema nervioso
central, cambios en el sistema inmune y aumento de la susceptibilidad al cncer de
pecho), a concentraciones por debajo de la IDA. Estos estudios presentan algunas
deficiencias metodolgicas que no permiten evaluar la relevancia de los resultados
para la salud humana.
El BADGE se fabrica con una mezcla de bisfenol A (BPA) y epiclorohidrina. La
polimerizacin de la resina tiene lugar a altas temperaturas y en presencia de diversos
productos adicionales (endurecedores, agentes reticulantes, etc) (Pham y Marks, 2005).
Los restos de la polimerizacin, como BPA y BADGE (Figura n101), son lixiviables
potenciales, capaces de migrar desde el material de acondicionamiento a la
preparacin medicamentosa que alberga. Adems, los derivados de BADGE: hidratos
(BADGE.H2O, BADGE.2H2O) y clorhidrato (BADGE.HCl, BADGE.2HCl y
BADGE.HCl.H2O) se deben considerar como potenciales contaminantes.
- 364
366 -

Figura n101: Estructuras de bisfenol A (BPA), BADGE, y sus derivados:

hidratos y clorhidratos.
Migracin de bisfenol desde los envases de medicamentos y dispositivos

mdicos
La lixiviacin del BPA de los envases de plstico policarbonato es debido al
hecho de que las molculas BPA estn vinculadas por enlaces ster. Estas uniones
estn sujetas a hidrlisis, la cual aumenta en funcin de la temperatura, alcalinidad o
acidez. As las molculas BPA hidrolizadas son liberadas al medio circundante (Figura
n102).
Figura n102: Policarbonato compuesto de molculas de bisfenol vinculados
por enlaces ster (Vom Saal et al., 2011).
- 365
367 -

Kang y colaboradores (Kang et al., 2006) realizaron estudios para verificar,

cuantificar y evaluar la migracin de BPA en envases de alimentos. Adems, la
lixiviacin de BADGE y sus derivados desde los recubrimientos de latas y su
determinacin en alimentos ha sido objeto de diversas publicaciones (Pardo et al.,
2006; Leepipatpiboon et al., 2005; Sendn y Paseiro, 2004); sin embargo, existen pocas
publicaciones que describan y estudien la lixiviacin de BPA desde los envases
destinados a acondicionar productos farmacuticos y dispositivos mdicos. Se han
realizado estudios para comprobar la migracin de BPA desde las bolsas de PVC a las
preparaciones medicamentosas que contiene (Arbin et al., 1986) y desde los tubos de
dilisis a las preparaciones de sangre (Haishima et al., 2001). Se considera el BADGE
como un importante alrgeno causante de dermatitis de contacto, por tanto, se debe
evitar y controlar la contaminacin de las formas farmacuticas semislidas con
BADGE, al estar destinadas a la aplicacin tpica.
Haverkamp y colaboradores (Haverkamp et al., 2008) realizaron estudios de
extraccin para evaluar si se puede ceder BPA, BADGE y sus derivados desde los
recubrimientos de los tubos de aluminio y determinar en qu cuanta se pueden
extraer. La extraccin se llev a cabo con metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo y
acetona. Adems, de acuerdo con la legislacin alimentaria, tambin se emple agua,
cido actico (3%) y aceite de oliva (Council Directive 82/711/EEC, 1982). De todos estos
medios usados, cuando se empleaba acetonitrilo o acetona, se obtenan las mayores
concentraciones de extrables (Figura n103).
Figura n103: Cantidades de BADGE (rojo) y BADGE.H2O (azul) extrados
desde los tubos de aluminio sometidos a estudio, con 5 ml de varias sustancias
extractivas (MeOH, metanol; EtOH, etanol; IPA, isopropil alcohol; ACN, acetonitrilo)
almacenado durante 10 das a 40C (Haverkamp et al., 2008).
C (mg/L)
Agua cido Aceite de

actico oliva
MeOH
EtOH
IPA
ACN
Acetona
Los resultados obtenidos muestran que en los medios que simulan alimentos,
agua y cido actico 3%, slo pudo detectarse el BADGE.2H2O justo por encima de
LOQ (lmite de cuantificacin), con aceite de oliva no se pudo detectar ningn analito;
por lo tanto, estos solventes no se consideran adecuados para determinar BPA,
BADGE y sus derivados en los recubrimientos de tubos. As el acetonitrilo y la acetona
se consideran los medios de extraccin ms adecuados para estimar las cantidades
mximas de extrables relacionados con los recubrimientos epoxi de los tubos.
- 366
368 -

A fin de estudiar la variabilidad de la extraccin de tubos de diferentes

proveedores, se compararon los perfiles de extraccin de siete tubos de diferente
origen (A, B, C, D, E, F, G). En la Tabla n96, los perfiles de extraccin revelan una
pequea diferencia en la naturaleza y cantidad de extrables entre tubos de diferentes
proveedores.
Tabla n96: Resultados de los estudios de extraccin con acetonitrilo (40C, 10
das) en tubos con un volumen nominal de 4-10ml.
Tubo BADGE
2H2O
BPA
BADGE
H2O
BADGE
HCl.H2O
BADGE
BADGE
HCl
BADGE
2HCl
A1
A2
B
C
D
E
F
G
74895
955104
nd
nd
72153
33915
26414
30720
6260610
4230230
nd
nd
nd
32,02,7
18,13,6
12640
55,48,7
56,94,4
nd
nd
78,99,7
30,86,2
33,86,0
nd
574004700
309002000
nd
nd
nd
nd
nd
14863
1580130
128080
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
34638
16833
1480160
329172
858133
18310
24716
50,58,4
nd: no detectable
El BADGE.2H2O se encuentra como extrable en todas las muestras de los

tubos recubiertos analizados, mientras BPA, BADGE.H2O, BADGE.HCl.H2O, BADGE
y BADGE.HCl se detectan slo en ciertos extractos. Cuando se estudi un segundo
lote de los tubos A, aunque tambin se encuentran extrables en concentraciones
altas, hay claras diferencias con el primer lote, lo que indica una considerable
variabilidad entre distintos lotes. Como el proveedor no haba modificado la
composicin de la resina epoxi (comunicacin personal y certificado de anlisis) se
debe suponer un impacto crucial del proceso de recubrimiento en la cantidad de
extrables producidos.
Se realizaron los estudios de migracin para investigar si se produce
contaminacin de las formas farmacuticas semislidas con derivados BPA y BADGE
durante su almacenamiento en tubos de aluminio, adems se evalan los factores que
influyen en esa migracin. A fin de cubrir el mximo espectro de formas farmacuticas
semislidas, se seleccionaron tres tipos de muestras completamente diferentes:
pomada oftlmica lipfila, gel hidrfilo de carbomer y crema hidroflica no inica
(Figura n103).
369 - 367

Figura n103: Migracin de BADGE (gris claro) y BADGE.2H2O (gris oscuro) en

matrices diferentes durante el almacenamiento
El estudio revel que en todas las matrices se produce lixiviacin durante el

almacenamiento en condiciones aceleradas (40C) as como en condiciones
intermedias (30C). Se cuantifican predominantemente los derivados hidrolizados
BADGE.2H2O y BADGE. En la crema, se produce lixiviacin adicional de
BADGE.HCl.H2O en niveles bajos, despus de 6 meses de almacenamiento a 40C
(no se muestra). Comparando los resultados obtenidos a distintas temperaturas de
almacenamiento, en condiciones intermedias, a 30C, la migracin es
significativamente menor. Aparte de la correlacin esperada entre la migracin y la
temperatura de almacenamiento, se hizo evidente el efecto de las caractersticas de la
matriz sobre el alcance de la migracin. En este estudio, la mayor cantidad de
contaminacin se observ en la crema. Para el estudio realizado en condiciones
aceleradas, el mximo de contaminacin parece ser alcanzado despus de 6
semanas. El valor de la suma de contaminantes no variaba significativamente, pero se
detecta la hidrlisis BADGE a BADGE.2H2O. El mismo efecto podra observarse con
las condiciones de almacenamiento intermedio pero en menores cantidades. Sin
embargo, cuando se almacenan a 30C la hidrlisis no se complet hasta
transcurridas 52 semanas de almacenamiento, demostrando as la dependencia de la
temperatura en la cintica de la hidrlisis. Igualmente la cantidad encontrada de
BADGE.2H2O en el gel carbomero acuoso se supone que es un producto de hidrlisis
de BADGE durante el almacenamiento.
370 - 368

En un segundo estudio se investig la influencia de la polaridad de las matrices

en la velocidad de migracin de los extrables, para ello se emplearon tres tipos de
geles tipo carbomer: gel de ultrasonido, gel carbomero con 2-propanol y gel carbomero
con etanol. Estos estudios se realizaron con los tubos A.
Tabla n97: Datos de migracin de BPA, BADGE y sus derivados en tres
diferentes tipos de geles carbomero durante el almacenamiento 30C y 40C
Compuesto
Gel de ultrasonido
Gel de carbomer con Gel de carbomer con 2etanol

propanol
30C BADGE.2H2O
BPA
BADGE.H2O
BADGE.HCl.H2O
BADGE
BADGE.HCl
BADGE.2HCl
3
semanas
6,7
6,3
2,1
1,4
1,9
nd
nd
3
meses
8,5
5,9
nd
1,6
nd
nd
nd
6
meses
12,0
5,0
nd
1,9
nd
nd
nd
3
semanas
56,4
18,9
52,6
(*)
22,9
nd
nd
3
meses
100
21,6
5,7
(*)
2,4
nd
nd
6
meses
114
29,4
3,4
(*)
<LOQ
nd
nd
3
semanas
322
73,2
752
24,8
541
42,7
nd
3
meses
754
107
105
54,4
27,3
7,8
nd
6
meses
1260
132
29,6
78,5
2,9
nd
nd
40C BADGE.2H2O
BPA
BADGE.H2O
BADGE.HCl.H2O
BADGE
BADGE.HCl
BADGE.2HCl
19,2
7,0
15
22
<LOQ
nd
nd
23.9
8,5
nd
2,9
nd
nd
nd
34,6
9,7
nd
3,9
nd
nd
nd
543
86,5
86,2
(*)
17,9
nd
nd
678
85,9
nd
(*)
<LOQ
nd
nd
701
96,1
nd
(*)
<LOQ
nd
nd
6710
383
3140
350
513
102
nd
8160
611
nd
449
7,6
nd
nd
10800
680
nd
504
10,4
nd
nd
Concentraciones media de tres muestras expresada en g/kg; (*) integracin imposible de los
picos que surgieron; nd: no detectable
Las mayores cantidades de lixiviables se encontraron en el gel con isopropanol.

En las muestras con alcohol, la hidrlisis tras la migracin era evidente: las cantidades
de BADGE.2H2O y BADGE.HCl.H20 aumentaban continuamente, mientras BADGE,
BADGE.HCl y BADGE.H20 decrecan. La suma de BADGE y los productos
hidrolizados se mantenan constantes despus de 3 semanas de almacenamiento a
ambas temperaturas. Comparando los resultados del mismo gel a ambas
temperaturas, los niveles de lixiviables eran considerablemente mayores a 40C. La
temperatura puede alterar las caractersticas fsico-qumicas de la muestra, lo que
repercute en una mayor lixiviacin de los compuestos desde el recubrimiento a la
muestra. Por otra parte, en las condiciones de uso, al apretar el tubo para que salga la
preparacin medicamentosa, se puede aumentar el grado de migracin debido al dao
mecnico de la superficie de recubrimiento o a la mejora manual de la difusin.
371 - 369

Tabla n98: Comparacin de la migracin de BPA, BADGE y sus derivados en

muestras de la crema hidroflica no inica, sometidas a condiciones extremas y no
extremas, durante el almacenamiento a 40C.
Componente
Condiciones extremas
6 semanas
BADGE.2H2O
54,1
BPA
12,9
BADGE.H2O
7,5
BADGE.HCl.H2O <LOQ
BADGE
120
BADGE. HCl
9,1
BADGE.2HCl
nd
3 meses
69,4
12,9
<LOQ
4,3
91,5
5,1
nd
6 meses
136
18,8
nd
7,7
57,3
<LOQ
nd
Condiciones de uso
6 semanas
392
47,9
110
19,3
956
62,1
nd
3 meses
1010
117
93,6
55,2
1100
85,2
nd
6 meses
1790
142
43,7
92,1
725
63,8
nd
Concentraciones media de tres muestras expresada en g/kg; nd: no detectable
Es difcil predecir la magnitud de la migracin puesto que depende de mltiples

factores, pero es necesario establecer los medios y las condiciones idneas para tener
en cuenta todos los posibles extrables que pueden alterar la calidad y seguridad de
las preparaciones medicamentosas acondicionadas en tubos de aluminio recubiertos,
puesto que se pueden producir reacciones alrgicas despus de la aplicacin tpica
de productos contaminados con BADGE y sus derivados.
Seborg y colaboradores (Seborg et al., 2006) describieron la migracin de

compuestos BADGE.2H2O, BADGE.H2O, BADGE.HCl.H2O y BADGE desde los
recubrimientos epoxi de los tubos a una crema acuosa que alberga, despus del
almacenamiento en condiciones forzadas (70C). Tras la exposicin drmica, estos
compuestos pueden atravesar la piel y alcanzar el torrente sanguneo. Aunque la
actividad enzimtica est presente en la piel, la actividad es de menor importancia con
respecto a la degradacin y desintoxicacin de BADGE, BFDGE y sus derivados en
comparacin con la actividad en el hgado. Despus de la exposicin drmica a
BADGE en ratones, Climie y colaboradores detectaron BADGE y metabolitos en la
orina y las heces durante 8 das. El tratamiento local de afecciones de la piel
asociados con una barrera reducida (piel daada, heridas, psoriasis, etc.), puede
conducir a mayores concentraciones de lixiviables xenobiticos en el torrente
sanguneo, en comparacin con la aplicacin de crema o pomada en la piel normal,
con una funcin barrera intacta.
En los estudios acelerados de extraccin (70C, 120 h) en la crema, se
encontraron cantidades de BADGE, BADGEH2O, BADGE2H2O y BADGEH2OHCl
por encima de sus LOQs en todas las muestras (Figura n104).
- 370
372 -

Concentracin (g/l)
Figura n104: Concentraciones de BADGE, BADGEH2O, BADGEH2OHCl y

BADGE2H2O extrado de una crema acuosa almacenada en tubos de aluminio
lacados, de 5 ml, durante 120 h a 70C (Seborg et al., 2006).
Tiempo (h)
BADGE
BADGE. H2O
BADGE. H2O.HCl
BADGE. 2H2O
No se pudieron detectar cantidades de BADGE2HCl, BFDGE y BFDGE2HCl

por encima de sus LODs. Los datos de las concentraciones de BADGE, BADGEHCl y
BADGEH2OHCl a las 24h y a las 120 h no variaron significativamente, mientras que
la concentracin de BADGEH2O disminuy y la de BADGE2H2O aument
significativamente a lo largo del tiempo, el pico principal de BADGE.2H2O se alcanz
despus de 120 horas de almacenamiento. Esos resultados ratifican los resultados de
Haverkamp y colaboradores: al final del perodo de almacenamiento el BADGE.2H2O
se converta en el lixiviable mayoritario en las cremas, sin embargo, al comprobar la
existencia de esos productos a lo largo del tiempo, era evidente que el BADGE
migraba desde el recubrimiento a la muestra mientras el BADGE.2H2O es
principalmente un producto de hidrlisis de BADGE despus de la migracin.
De los compuestos estudiados, BADGE posee la mayor tasa de permeacin a
travs de la piel. Adems, se ha descrito que el BADGE es aproximadamente 10
veces ms potente que el BADGEH2O en lo que respecta a mutagenicidad in vitro,
donde BADGE2H2O y BADGE2HCl no tenan ningn efecto.
Debe valorarse la permeabilidad de las sustancias qumicas presentes en
formas farmacuticas utilizadas para tratamientos crnicos de la piel, asociados con la
piel daada. Para ello, en otro estudio de Seborg y colaboradores se valor el riesgo
humano de sustancias nocivas como BADGE y tres de sus derivados, en formas
farmacuticas semislidas de aplicacin tpica, sobre la piel normal y piel lesionada,
respectivamente. El estudio se llev a cabo con una crema acuosa con filtro UV. Las
conclusiones de este estudio sugieren que BADGE y sus derivados, presentes en esta
crema debido a la migracin desde el recubrimiento de los tubos, se aplicaban sobre la
piel, producindose un flujo superior cuando la piel estaba lesionada, por ejemplo en el
- 371
373 -

caso de psoriasis y dermatitis atpica. Adems, influirn en este flujo, la concentracin

del compuesto en la crema, la cantidad de crema aplicada y el nmero de aplicaciones
diarias (Seborg et al., 2007).
Calafat y colaboradores (Calafat et al., 2009) realizan un estudio en bebs
prematuros ingresados en la unidad de cuidados intensivos neonatales de 2 hospitales
diferentes, para valorar la posible asociacin entre mayores concentraciones urinarias
de metabolitos del DEHP y de varios fenoles, incluyendo bisfenol A (BPA), en
asociacin con el uso de dispositivos mdicos. Se midieron las concentraciones
urinarias de distintas formas de BPA, triclosn, benzofenona, metilparabeno y
propilparabeno. La concentracin urinaria de metabolitos de DEHP en recin nacidos
del hospital B era superior que en los recin nacidos del hospital A debido,
posiblemente, a la mayor frecuencia de uso de dispositivos mdicos que contenan
DEHP en el hospital B, tampoco se puede descartar que las dos instituciones utilicen
productos para el cuidado de los recin nacidos que tambin difieran en su contenido
en BPA que pueda haber contribuido a las diferencias observadas. Cabe destacar de
este estudio la posibilidad que incluso los bebs prematuros tienen una cierta
capacidad para conjugar BPA, de acuerdo con estudios previos que sugeran que los
bebs prematuros podran, hasta cierto punto, metabolizar el DEHP a sus
correspondientes glucurnidos (Calafat et al., 2008). Aunque poco despus de nacer,
algunas enzimas hepticas que intervienen en el metabolismo de fase II (por ejemplo
las glucuronosiltransferasas) se pueden activar incluso en recin nacidos prematuros
(Blake et al., 2005; Burchell et al., 1989; Jansen et al.,1992; Leakey et al.,1987), estas vas de
glucuronidacin no tendrn una actividad funcional igual a la de los adultos hasta
pasado un tiempo despus del nacimiento (De Wildt et al., 1999).
Toxicidad del bisfenol A

La mayora de los estudios de los efectos sobre la salud del BPA se han
centrado en su actividad estrognica, pero los informes han puesto de manifiesto
otros modos de accin, incluyendo dao heptico, en el pncreas interrumpiendo la
funcin de las clulas , que produce resistencia a la insulina, en tiroides provocando
disrupcin hormonal, y efectos de promocin de la obesidad. El potencial de efectos
a dosis bajas se ha sumado a la polmica sobre los posibles riesgos y as,
actualmente se recomienda limitar la exposicin (Lang et al., 2008).
Los estudios transversales que frecuentemente se usan para valorar la relacin
entre la exposicin a BPA y problemas sanitarios, tiene alguna limitacin a la hora de
interpretarlos, especialmente para aquellas enfermedades que tienen un periodo de
latencia largo (Ej: enfermedad cardiovascular, diabetes). Sin embargo los estudios de
cohorte prospectivos ofrecen los resultados ms precisos sobre la asociacin entre
exposicin a bisfenol A y salud humana (WHO 2010).
- 372
374 -

Repercusiones de la exposicin a bisfenol A sobre el aparato reproductor
Los estrgenos tienen un papel importante en el sistema reproductor masculino

desarrollando funciones especficas durante el desarrollo fetal masculino. Tanto la
diferenciacin sexual masculina como la reproduccin, son dependientes de un
perfecto equilibrio en el cociente andrgenos/estrgenos. Ante esta premisa, se puede
comprender fcilmente que el desarrollo testicular, la esteroidognesis y otros
aspectos reproductivos masculinos, son susceptibles de ser alterados por sustancias
con actividad estrognica (xenoestrgenos), como es el caso del bisfenol A (Sharpe
and Skakkebaek,,1993; Vidaeff and Sever, 2005). Skakkebaek y colaboradores
(Skakkebaek et al., 2001), exponen que durante la etapa fetal de desarrollo del tracto
reproductivo, sutiles variaciones de los niveles hormonales pueden conducir a una
disfuncin orgnica y, en ltima instancia, a presentar enfermedad. En la hiptesis
patognica tanto compuestos qumicos como el bisfenol A, como algunos defectos
genticos, afectan a la funcionalidad de las clulas de Sertoli o de Leydig. En el
primero de los casos, si la funcionalidad de las clulas de Sertoli estuviese alterada,
dara lugar a una alteracin importante de la diferenciacin de las clulas germinales,
que en ltima instancia se manifestara clnicamente con pobre calidad seminal,
Carlsen y colaboradores publicaron un anlisis sobre la disminucin de la calidad y
cantidad del semen humano (Carlsen et al., 1992)
Se han realizado estudios sobre la exposicin ocupacional y no ocupacional a
BPA. Respecto a la exposicin ocupacional tres publicaciones examinaron la relacin
entre la exposicin a BPA y la funcin sexual y calidad del semen de calidad
masculino en una cohorte ocupacional de trabajadores varones expuestos a BPA en
China (Li et al., 2010; 2010 y 2010). En el primer estudio, los sujetos se seleccionaron
entre trabajadores (n = 164) dedicados a la fabricacin de BPA y de resina epoxi (Li et
al., 2010). El grupo control, eran trabajadores varones (n = 386) empleados de otras
fbricas de la misma ciudad pero sin exposicin conocida al BPA. La caracterizacin
de la exposicin se bas en la revisin del expediente, entrevistas a los empleados,
inspecciones de la fbrica y muestreo de aire. La concentracin de BPA en orina era
mayor entre los trabajadores expuestos en comparacin con los trabajadores no
expuestos. La disfuncin sexual se valor mediante el ndice internacional de funcin
erctil y un breve inventario de funcin sexual masculina. En los trabajadores
expuestos ocupacionalmente aument la probabilidad de sufrir disfuncin erctil,
dificultad para eyacular y disminucin de deseo sexual. Hubo una asociacin entre
mayor exposicin a BPA y mayor probabilidad de disfuncin sexual. Los resultados no
se modificaron sustancialmente despus del ajuste de factores de confusin,
incluyendo la edad, ser fumador, historia de enfermedad crnica, exposiciones
qumicas profesionales previas y nivel cultural.
En la segunda publicacin se relata el estudio, con el mismo grupo de
poblacin, para establecer la asociacin entre las concentraciones de BPA urinarias y
disfuncin sexual, concluyendo que un aumento en las concentraciones de BPA
repercute en una mayor incidencia de disfuncin sexual (Li et al., 2010).
Una tercera publicacin examin la asociacin entre las concentraciones de
BPA urinarias y los parmetros del semen. Las concentraciones urinarias medias de
- 373
375 -

BPA fueron mayores entre los hombres expuestos ocupacionalmente en comparacin

con los hombres no expuestos. Adems se expone que un aumento en las
concentraciones urinarias de BPA estaban asociadas con una menor concentracin de
espermatozoides, menor vitalidad y motilidad espermtica (Li et al., 2010).
Por otra parte, en un estudio transversal realizado en Japn, se cuantificaron
las concentraciones plasmticas de hormona luteinizante (LH), hormona folculo
estimulante (FSH) y testosterona en 42 trabajadores varones que haban estado
expuestos a BPA y se compararon con las de un grupo control (Hanaoka et al., 2002).
Las concentraciones de BPA urinarias fueron mayores entre los trabajadores
expuestos. Los autores observaron una asociacin inversa entre las concentraciones
de BPA urinarias y los niveles de testosterona, LH y FSH.
Varios estudios han examinado la posible asociacin entre la exposicin no
profesional a BPA y modificaciones en la reproduccin, incluyendo las concentraciones
de hormonas sexuales en suero, calidad del semen, cantidad de ovocitos, aborto
espontneo recurrente, endometriosis, hiperplasia endometrial y cncer y sndrome de
ovario poliqustico Algunos de estos estudios no son concluyentes porque el tamao
de la muestra era relativamente pequeo, la seleccin de los grupos no era idnea o
los anlisis estadsticos no eran los adecuados (Hiroi et al., 2004; Takeuchi et al., 2004;
Sugiura-Ogasawara et al., 2005; Cobellis et al., 2009).
Se han realizado estudios transversales para examinar la correlacin entre las

concentraciones de BPA urinarias y en suero con las concentraciones de hormonas
sexuales y calidad del esperma en los hombres (Galloway et al., 2010; Meeker et al.,
2010; Meeker et al., 2010, Mendiola et al., 2010). Meeker y colaboradores realizaron un
estudio con 167 hombres sometidos a tratamientos por baja fertilidad (Meeker et al.,
2010). Se tomaron muestras de orina y suero para valorar los niveles de BPA y las
concentraciones de FSH, LH, inhibina B, testosterona, SHBG (Sex Hormone Binding
Globulin), estradiol y prolactina. Los resultados muestran una asociacin entre niveles
urinarios de BPA y una alteracin en los niveles de estas hormonas.
Posteriormente, los mismos autores examinaron la asociacin entre la
exposicin a BPA y la integridad del ADN espermtico en la misma poblacin del
estudio anterior (Meeker et al., 2010). Los parmetros estudiados del semen incluyen
morfologa, motilidad y concentracin espermtica. Los resultados demostraron que un
incremento en las concentraciones urinarias de BPA se asociaron con una disminucin
de la calidad del semen y un incremento del dao en el ADN espermtico, hubo una
asociacin inversa entre la concentracin de BPA en orina y la morfologa de
espermatozoides normales.
Mendiola y colaboradores tambin examinaron las asociaciones entre la
exposicin BPA y la cantidad de hormonas sexuales en suero (FSH, LH, testosterona,
inhibina B, estradiol y SHBG) y la calidad del semen. Los parmetros estudiados del
semen incluyen el volumen seminal, concentracin de espermatozoides, porcentaje de
espermatozoides mviles, porcentaje de espermatozoides morfolgicamente
normales. El estudio sugera una alteracin de los niveles de hormonas sexuales y de
la calidad del semen asociados a la presencia de BPA en orina (Mendiola et al., 2010).
- 374
376 -

Mok-Lin y colaboradores examinaron la asociacin entre las concentraciones

de BPA urinarias y parmetros reproductivos en una muestra de 84 mujeres sometidas
a fertilizacin in vitro (FIV) en Estados Unidos. Se tomaban dos muestras de orina para
evaluar la concentracin de BPA durante el transcurso de tratamiento de FIV. Los
resultados incluyeron concentraciones sricas de FSH en el tercer da de
menstruacin inducida y el nmero de ovocitos obtenido. Concentraciones urinarias
altas de BPA se asociaron con una disminucin del 12% en el nmero de ovocitos y
disminucin de las concentraciones de FSH. Los autores concluyeron que la
exposicin BPA puede tener efectos adversos sobre la respuesta ovrica a
sobreestimulacin ovrica controlada (Mok-Lin et al., 2009).
En un estudio transversal llevado a cabo por Itoh y colaboradores se examin
la asociacin entre concentraciones de BPA en orina y endometriosis en 140 mujeres
japonesas. En comparacin con las mujeres con endometriosis menos severa (estadio
0I), las concentraciones de BPA urinarias fueron mayores entre las mujeres con
endometriosis ms severa (estadios IIIV). Los resultados obtenidos pueden verse
atenuados porque los autores utilizan slo dos categorizaciones de endometriosis y no
se comparan concentraciones urinarias de BPA entre las mujeres sin evidencia de
endometriosis y aquellos con la endometriosis ms severa (Itoh et al., 2007).
Un estudio transversal llevado a cabo por Wolff y colaboradores inspeccion la
asociacin entre la exposicin a BPA y desarrollo de la pubertad en nias de 9 aos
(Wolff et al., 2008). Para ello se midieron las concentraciones de BPA urinarias, el
desarrollo de las mamas y el desarrollo de vello pbico obteniendo como resultado una
dbil asociacin entre mayores concentraciones de BPA y desarrollo temprano de la
pubertad. Estos mismos autores realizaron un estudio de cohorte prospectivo para
valorar la relacin entre las concentraciones de BPA y desarrollo de la pubertad un
ao ms tarde (Wolff et al., 2010), estableciendo que exista una dbil asociacin, pero
no significativa.
-
Exposicin a bisfenol A y desarrollo de enfermedad cardiovascular y trastornos

metablicos
Dos estudios transversales examinan la asociacin entre concentraciones de

BPA urinarias y las enfermedades cardiovasculares y diabetes en adultos de Estados
Unidos (Lang et al., 2008; Melzer et al., 2010).
Lang y colaboradores (Lang et al, 2008) realizaron un estudio para comprobar
la relacin entre las concentraciones urinarias de BPA y el estado de salud de los
adultos en Estados Unidos. Para ello utilizaron datos de una encuesta realizada por
el Centro Nacional de Salud y Nutricin 2003-2004. Posteriormente Melzer y
colaboradores realizaron el mismo tipo de estudio con el mismo grupo de poblacin y
con los datos de 2005-2006 y la recopilacin de datos 2003-2006. Los participantes
fueron 1455 adultos con edades comprendidas entre los 18 y 74 aos. Los modelos
se ajustaron teniendo en cuenta la edad, sexo, raza/etnia, educacin, ingresos,
tabaquismo, ndice de masa corporal, circunferencia de la cintura, y la concentracin
de creatinina en orina. La ingestin de dosis orales de BPA en las ratas y en los
seres humanos lleva a metabolismo de primer paso en el intestino y el hgado para
- 375
377 -

medicamento-metal
ndice
producir el metabolito principal, el BPA-monoglucurnido, en la exposicin

transdrmica e inhalacin de polvo en el aire, se evita en gran medida el
metabolismo de primer paso, que es tambin limitado en los recin nacidos. Mientras
BPA monoglucurnido se elimina por la bilis en los roedores, en los seres humanos
se elimina principalmente en la orina, por tanto se considera la orina el medio ms
adecuado para la evaluacin de la exposicin a BPA y tanto la glucuronidacin en el
tracto gastrointestinal y la recirculacin enteroheptica difieren entre ratas y seres
humanos. El modelo farmacocintico de BPA se complica an ms por la falta de
estudios de exposicin humana, restringidos por razones ticas y por la dificultad de
encontrar personas totalmente expuestas al BPA del medio ambiente. En este
estudio, se encontr que el aumento de las concentraciones de BPA estaba asociado
con el diagnstico de enfermedades cardiovasculares y la diabetes (Figura n105 y
106). Tambin se encontr asociacin entre mayores concentraciones de BPA y
concentraciones clnicamente anormales de las tres enzimas hepticas examinadas,
GGT, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa.
Figura n105: Concentraciones medias de bisfenol A, en relacin con la
presencia de enfermedades (Lang et al., 2008).
Artritis
Cncer
Enfermedad cardiovascular
Angina
Enfermedad coronaria
Infarto
Diabetes
Enfermedad heptica
Asma
Bronquitis o enfisema
Apopleja
Enfermedad tiroidea
0
Niveles de BPA ng/ml

Ajuste por edad y sexo las barras indican el 95% del intervalo de confianza.
Informado.
No informado
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378 -
10
12
14

Figura n106: Asociacin entre concentraciones urinarias de BPA y prevalencia

enfermedad cardiovascular y problemas coronarios (Lang et al. 2008; Melzer et al. 2010).
Estudios in vitro utilizando clulas 3T3-L1 (fibroblastos de ratn que pueden

diferenciarse en adipocitos) muestran un vnculo entre qumicos ambientales
incluyendo el bisfenol A, (Masuno et al., 2002, 2005; Sakurai et al., 2004), y el desarrollo
de sobrepeso y la obesidad.
La funcin de las clulas pancreticas es el almacenamiento y la liberacin
de insulina, hormona principal implicada en la homeostasis de glucosa sangunea. Los
resultados de algunos estudios muestran que el bisfenol A imita los efectos de 17
estradiol (E2) in vivo, en la homeostasis de glucosa. La exposicin de ratones adultos
a una sola dosis baja (10 g/kg) de E2 o BPA induce una disminucin rpida de
glucemia que se correlaciona con un aumento de la insulina en plasma. Exposiciones
continuadas a E2 y BPA inducen un aumento en el contenido de insulina en las clulas
pancreticas por el mecanismo estrgeno-receptor-dependiente (Alonso-Magdalena et
al., 2006). Despus de 4 das de tratamiento con E2 o BPA, estos ratones desarrollaron
hiperinsulinemia crnica y pruebas de tolerancia de insulina alteradas. Estos
experimentos revelan el vnculo entre los estrgenos ambientales y resistencia a la
insulina (Hugo et al., 2008). Por lo tanto, niveles anormales de estrgenos endgenos o
exposicin ambiental a sustancias estrgenicas aumentan el riesgo de desarrollar
diabetes mellitus tipo 2, hipertensin y dislipidemia.
-
Influencia de la exposicin a bisfenol A sobre el sistema nervioso central y

modificaciones en la conducta
Durante las primeras semanas de gestacin algunas sustancias qumicas

pueden interferir con la hormona tiroxina (T4), la cual es producida en la glndula
tiroidea de la madre y es necesaria para el desarrollo normal del cerebro. Si la accin
de la tiroxina es bloqueada, determinadas funciones cognitivas pueden verse
afectadas, tales como la menor inteligencia, el retardo mental, o las anomalas en el
- 377
379 -

comportamiento. Muchas de las sustancias consideradas como disruptoras

endocrinas, son capaces de interactuar con la produccin y transporte de la hormona
T4, as como con el enzima que convierte T4 en T3, o bien con la unin de T3 al
receptor. La estructura qumica del BPA y de T3 son semejantes, tal y como se
muestra en la Figura n107, se trata de dos ncleos de benceno vinculados por
carbono (BPA) u oxgeno (T3). BPA tiene dos grupos de hidroxilo y T3 un hidroxilo y un
grupo de alanina. Algunos estudios han demostrado que el BPA podra alterar la
accin de la hormona tiroidea inhibiendo el enlace de la T3 al TR (receptores de
hormonas tiroideas) y suprimiendo su actividad transcripcional (Moriyama et al., 2002)
Figura n107: Estructura qumica de la triiodotironina
Un estudio de cohorte prospectivo fue utilizado para examinar la asociacin

entre la exposicin prenatal a BPA y el comportamiento de nios de 2 aos de edad
(Braun et al., 2009). El comportamiento se valor mediante el sistema de evaluacin
conductual en nios (BASC-2). El BASC-2 (Behavior Assesssment System for Children
Second Edition) es una evaluacin vlida y fiable en la que los padres informan de los
problemas de comportamiento de los nios. El BASC-2 cuantifica la externalizacin de
comportamientos (hiperactividad y agresin) y la internalizacin de conductas
(depresin y ansiedad). Se midieron las concentraciones de BPA urinarias durante el
embarazo y el parto. Las concentraciones de BPA en las muestras tomadas
aproximadamente a las 16 semanas de gestacin se asociaron positivamente con
exteriorizacin de conductas en los nios, siendo el efecto ms patente en las nias.
Sin embargo, los autores no observaron asociaciones entre las concentraciones de
BPA urinarias y depresin o ansiedad.
En otro estudio, Braun y colaboradores (Braun et al., 2011) realizaron un estudio
donde se analizaban los datos de 244 madres y sus hijos hasta la edad de 3 aos en
el rea de Cincinnati, Ohio (noreste de EE.UU.). Las muestras de orina fueron
analizadas entre las 16 y las 26 semanas de embarazo y el parto. La orina de los nios
fue examinada a la edad de 1, 2 y 3 aos. El bisfenol A se detect en el 85% de las
muestras de orina de las madres y el 96% de los nios. El estudio conclua que cuanto
mayor era la tasa de este componente qumico durante el embarazo, mayor era el
riesgo de problemas de conducta de las nias a la edad de 3 aos, basado en
cuestionarios completados por los padres sobre la conducta de sus hijos. En el tero,
las nias son ms vulnerables a la exposicin al bisfenol A, causando un patrn de
comportamiento hiperactivo. Esta correlacin no se ha demostrado con respecto a los
nios, el estudio no revel ningn vnculo entre la presencia de bisfenol A en la orina
de los nios y su comportamiento futuro. Ninguno de los nios tenan un
comportamiento clnico anormal, pero algunos de ellos tenan ms problemas de
conducta que los dems. El estudio indica que las mayores concentraciones de
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380 -

bisfenol A durante el embarazo se asocian con un comportamiento ms agresivo,

ansiedad, depresin e hiperactividad, con la inhibicin y el control emocional inferior
entre las nias. Este estudio parece confirmar estudios previos que sugieren un
vnculo entre la exposicin al bisfenol A durante el embarazo y el comportamiento del
nio, pero es el primero en demostrar que el perodo en el tero es el momento crtico
en el que el bisfenol A puede producir efectos alteradores.
Cncer
La exposicin intrauterina a bisfenol A se ha asociado con la aparicin de

cncer de mama (Markey et al., 2001; Muoz-de-Toro et al., 2005; Murray et al., 2007),
prstata, ovario y testculo (Koifma et al., 2002). La evidencia ms convincente que
relaciona el riesgo de cncer de mama con la exposicin a disruptores endocrinos, la
presenta la administracin de DES (dietilestilbestrol) como antiabortivo, en mujeres
embarazadas. Como consecuencia de esta exposicin, las hijas de estas mujeres
presentaron mayor incidencia de adenocarcinoma en vagina y crvix (Greenberg et al.,
1984) y un incremento del 35% en cncer de mama (Colborn et al., 1993). Por otra parte
y segn un grupo de investigadores, la exposicin repetida a compuestos con
actividad estrognica (desde exposicin a dosis baja de bisfenol A hasta preparados
teraputicos a base de estradiol), durante el periodo crtico postnatal en animales de
experimentacin, produce un incremento de la incidencia y la susceptibilidad a
transformaciones neoplsicas de la glndula prosttica en la edad adulta (Prins et al.,
2007). El resultado final conduca a una manifestacin patolgica en la prstata en los
animales adultos, que progresaba a lesiones neoplsicas con la edad.
Los estudios sobre la toxicidad de BADGE y sus derivados (Terasaki et al., 2006;
Surez et al., 2000; Sueiro et al., 2001; Nakazawa et al., 2002) han demostrado que la
toxicidad de BADGE era mayor que la de BADGE.H2O y BADGE.2H2O. En cuanto al
BADGE.2HCl, sus efectos genotxicos son comparables a los obtenidos con
BADGE.H2O. El BADGE ha aumentado la proliferacin de las clulas de cncer de
mama MCF7 (Olea et al., 1996) y el BADGE 2H2O y BADGE.2HCl han inducido a
proliferacin de clulas T47D (Nakazawa et al., 2002; Terasaki et al., 2006)
Ante el aumento en la incidencia de cncer de mama en las mujeres coreanas
entre los aos 1983 y 2005, Yang y colaboradores decidieron realizar un estudio casocontrol, para establecer la asociacin potencial entre la exposicin a BPA y la
aparicin de cncer de mama. Los sujetos sometidos a estudio eran mujeres coreanas
con cncer de mama y un grupo control de mujeres del mismo grupo de edad,
obtenindose como resultado que las concentraciones medias de BPA en suero eran
mayores en el grupo de casos frente al grupo control (Yang et al., 2009).
Como se ha desarrollado anteriormente, se dispone de mltiples estudios que
exponen la aparicin de diversos efectos adversos debido a la exposicin a muy bajas
concentraciones de BPA, principalmente va oral o subcutnea. En la Tabla n99 se
resumen dichos efectos.
- 379
381 -

Tabla n99: Efectos causados por la exposicin a bajas concentraciones de

BPA, en experimentos con animales y repercusin en la aparicin de enfermedad en
los seres humanos (Vom Saal et al., 2011; Ortega, 2011)
ESTUDIOS EN ANIMALES
ESTUDIOS EN PERSONAS
Aparato reproductor
Uretra anormal / obstruccin

Disminucin en la cantidad de esperma
Pubertad temprana en las hembras
Disminucin de la calidad y cantidad del semen

Hipospadias y/o criptorquidia
Enfermedad cardiovascular y trastornos metablicos
Incremento del peso corporal

Incremento de obesidad
Incremento de la insulina y la glucosa
Incremento de diabetes tipo 2, enfermedades
Exposiciones prenatales estn asociadas con cardiovasculares y alteraciones hepticas
incremento de adipocitos e incremento en la masa
corporal de las cras
Cerebro y conducta
Neurotxico, estimula los receptores de estrgeno

en el cerebro; las exposiciones prenatales llevan a
cambios de comportamiento que incluyen
hiperactividad, incremento de la agresividad y
dificultades del aprendizaje
Incremento de ADHD (trastorno de dficit de

atencin e hiperactividad)
Incremento de autismo
Cncer
Hiperplasia prosttica y cncer
Hiperplasia de mama y cncer
Incremento del cncer de prstata

Incremento del cncer de mama
- 382
380 -

A continuacin se recopila en una tabla los problemas ocasionados por el

bisfenol A como producto que forma parte del material de acondicionamiento primario
de medicamentos, con las referencias bibliogrficas consultadas.
Tabla n100: Problemas ocasionados por el bisfenol A
BISFENOL A
Migracin del Bisfenol A
Arbin et al., 1986, Haverkamp et al.,

2008, Seborg et al., 2006, Seborg et
al., 2007, Calafat et al., 2009
Toxicidad del Bisfenol A
Aparato
reproductor:
Sharpe
and
Skakkebaek,,1993; Vidaeff and Sever,
2005, Carlsen et al., 1992, Li et al., 2010;
Li et al., 2010a, Li et al., 2010b, Hanaoka
et al., 2002, Hiroi et al., 2004; Takeuchi et
al., 2004; Sugiura-Ogasawara et al.,
2005; Cobellis et al., 2009, Galloway et
al., 2010; Meeker et al., 2010; Meeker et
al., 2010, Mendiola et al., 2010, Mok-Lin
et al., 2009, Itoh et al., 2007, Wolff et al.,
2008, Wolff et al., 2010
Enfermedad cardiovascular y trastornos
metablicos: Lang et al., 2008; Melzer et
al., 2010
Sistema nervioso central y modificaciones
en la conducta: Moriyama et al., 2002,
Braun et al., 2009, Braun et al., 2011
Cncer: Markey et al., 2001; Muoz-deToro et al., 2005; Murray et al., 2007,
Koifma et al., 2002, Greenberg et al.,
1984, Colborn et al., 1993, Prins et al.,
2007, Terasaki et al., 2006; Surez et al.,
2000; Sueiro et al., 2001; Nakazawa et
al., 2002, Olea et al., 1996, Nakazawa et
al., 2002; Terasaki et al., 2006, Yang et
al., 2009
1-383
381 -
Captulo IV: Jeringas

precargadas
ndice
JERINGAS PRECARGADAS
Es importante destacar las posibles interacciones surgidas del contacto de las

jeringas precargadas con la preparacin medicamentosa que alberga. Las jeringas
precargadas, adems de material de acondicionamiento, se consideran dispositivos de
administracin y su composicin es bastante compleja y verstil. La jeringa puede ser
de vidrio o de plstico y como cierre se usa un elastmero, por tanto se deben tener en
cuenta todas las posibles interacciones descritas en los apartados de interacciones de
envases de vidrio, plsticos y materiales elastmeros. Adems de estos componentes,
se utilizan lubricantes como el aceite de silicona para recubrir la superficie interna de la
jeringa y as facilitar el movimiento del embolo; el aceite de silicona tambin se emplea
en la aguja hipodrmica para facilitar el movimiento a travs de la piel durante la
inyeccin subcutnea (Wakankar et al., 2010).
Figura n108: Componentes de la jeringa precargada (Akers, 2011)
Elastmero siliconizado
recubierto con fluoropolmero
Vidrio borosilicato con

aceite de silicona
- 384
382 -

precargadas
Bibliografia
En la Figura n109, se exponen las principales causas que pueden alterar la

calidad de la preparacin medicamentosa en la que se emplea una jeringa precargada
como material de acondicionamiento: partculas ambientales que pueden penetrar a
travs de las jeringas de plstico, lixiviables de los propios materiales de la jeringa,
lixiviables de los cierres de goma y la posible interaccin con el aceite de silicona
(Schnknecht, 2006)
Figura n109: Factores que pueden alterar la calidad de una preparacin

medicamentosa acondicionada en jeringa precargada.
Lixiviables
de la jeringa
Partculas
del entorno
Interaccin
con la
silicona
Lixiviables
del caucho
Como ejemplo de medicamento acondicionado en jeringa precargada y con

problemas descritos de interaccin con el envase, se va a desarrollar el caso del
Eprex (Epoetina alfa humana). Desde su introduccin en 1988, la eritropoyetina
recombinante humana (Epoetina), ha sido el tratamiento estndar para pacientes con
anemia debida a insuficiencia renal crnica. Desde 1998 hasta 2004, casi 200 de estas
personas tratadas con Epoetina desarrollaron anticuerpos frente a Epoetina,
desencadenando aplasia pura de glbulos rojos (PRCA) que se presenta como un
sndrome de anemia asociada con un recuento de reticulocitos bajo, una ausencia de
eritroblastos en la mdula sea, resistencia a la terapia con Epoetina y formacin de
anticuerpos contra eritropoyetina (Bennett et al., 2004). La mayora de estos pacientes
estaban siendo tratados con Eprex (Bennett et al., 2005).
Bennett y colaboradores examinaron los informes de los casos de PRCA
asociados con el uso de Epoetina , recibidos por la FDA entre enero de 1988 y abril
de 2004. Adems, se obtuvieron datos del fabricante acerca de Epoetina .
Confirmando los datos oficiales de Johnson & Johnson, el nmero de casos
denunciados asociados a Eprex alcanz su pico entre 2001 y 2002 y comenz a
disminuir a partir de entonces. En casi todos los casos, los pacientes haban recibido
Epoetina administrada por va subcutnea. Curiosamente, casi la mitad de los casos
se presentaron en Francia, Canad, Espaa y el Reino Unido. Por el contrario, se
- 385
383 -

precargadas
Bibliografia
registraron slo 14 casos en Alemania e Italia. En la Figura n110 se muestran los

casos presentados de PRCA en distintos pases y diferentes aos.
N de casos con anticuerpos

frente a Epex
Figura n110: Casos de anticuerpos frente a Eprex, asociados con PRCA,

recopilados por la FDA entre enero de 1998 y abril de 2004 (Bennett et al., 2004).
En 2002, las autoridades sanitarias de Francia, Alemania, Italia, Espaa y el

Reino Unido deciden considerar contraindicada la administracin subcutnea de
Eprex para el tratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia renal crnica
recomendando la administracin intravenosa. Los datos revisados incluyen la fecha de
presentacin del caso de PRCA y pas donde se presentaba, edad y sexo del
paciente, la causa de la anemia y la informacin relacionada con la enfermedad renal
crnica del paciente, incluyendo el uso de la dilisis, fechas de iniciacin y cese del
uso de Epoetina, la va de administracin y dosis. La mayora de los pacientes eran
varones y fueron sometidos a hemodilisis o dilisis peritoneal, casi todos tenan la
enfermedad renal crnica, y casi todos haban recibido Epoetina administrada por va
subcutnea. La duracin media del tratamiento con Epoetina antes de que
diagnosticaran PRCA fue 9,1 meses para pacientes que reciban Eprex, 24,8 meses
para pacientes que reciban Epogen y 18,0 meses para los pacientes que reciban
Neorecormon. Segn los informes, las manifestaciones clnicas del sndrome PRCA
asociado a Epoetina fueron graves. Su aparicin se caracteriz por la rpida
disminucin de los niveles de hemoglobina en los pacientes que recibieron inyecciones
subcutneas de Epoetina. En ausencia de tratamiento inmunosupresor, persiste la
presencia de anticuerpos y los pacientes requieren frecuentes transfusiones
sanguneas. La mayora de los pacientes responden al tratamiento con corticoides,
ciclofosfamida o ciclosporina (Bennett et al., 2004).
En otro artculo, Locatelli y colaboradores, analizan las posibles factores que
podan contribuir al aumento de la inmunogenicidad tras la administracin de Eprex,
para ello se estudian las caractersticas de los pacientes en los que aparece la
inmunidad, la va de administracin empleada, la estructura molecular de las diferentes
- 384
386 -

precargadas
Bibliografia
ESAs, la formulacin y posterior procesamiento del frmaco y la manipulacin y

conservacin de las preparaciones medicamentosas (Locatelli et al., 2003).
Caractersticas de los pacientes: Excepto para 2 pacientes con sndrome
mielodisplsico (Rossert et al., 2004) y a pesar del uso frecuente de Epoetina en la
unidad de Oncologa, los casos de PRCA presentados por la administracin del
medicamento, estaban todos asociados a pacientes con insuficiencia renal crnica
(CKD). Los pacientes con cncer son probablemente menos propensos a desarrollar
una respuesta inmune debido a la reduccin en la inmunocompetencia, el tratamiento
propio de la enfermedad y una menor duracin de la exposicin al medicamento.
Adems de CKD, no se ha asociado otra caracterstica clnica al mayor riesgo de
desarrollar PRCA. No se encontr correlacin con la causa de la insuficiencia renal,
edad o sexo. En general, los pacientes que reciben un determinado medicamento
durante ms tiempo pueden ser ms propensos a desarrollar una respuesta
inmunitaria. Sin embargo, la duracin media del tratamiento antes del diagnstico de la
PRCA es muy variable, oscila desde 1 mes a 5 aos (Gershon et al., 2002).
Va de administracin: Es ms probable que la va subcutnea desencadene
procesos de inmunogenicidad que la intravenosa porque la piel tiene un sistema
inmunolgico altamente desarrollado. En la piel, diversos tipos de clulas contribuyen
a la presentacin de antgeno y respuesta inmune; la exposicin prolongada de esas
clulas a Epoetina tras la administracin subcutnea, posiblemente podra aumentar la
inmunogenicidad (Weber et al., 2002). La va subcutnea tambin aumenta la posibilidad
de autoadministracin, haciendo ms comn el almacenamiento en casa y por tanto el
posible aumento en el riesgo de conservacin o uso inadecuado de la preparacin
medicamentosa. A partir de diciembre de 2002, las autoridades sanitarias exponen la
contraindicacin del uso subcutneo de Eprex en pacientes con CKD en Europa.
Tras poner en marcha este cambio en la va de administracin, se observ una
marcada disminucin en la incidencia de nuevos casos de PRCA, desde 2003, lo que
sugiere que la va de administracin desempea un papel importante en la mayor
inmunogenicidad con Epoetina. Sin embargo, esta explicacin no puede considerarse
la nica respuesta, dado que la incidencia de la PRCA tras la administracin
subcutnea de ESAs distintas a Eprex ha permanecido invariable durante los aos
intermedios (Locatelli et al., 2007).
Estructura molecular de diferentes Epoetinas (ESAs): La Epoetina es un
frmaco agente estimulador de la eritropoyesis, se trata de la versin sinttica
(recombinante) de la eritropoyetina (EPO), hormona natural humana producida por los
riones. Las dos primeras versiones del frmaco fueron la epoetina alfa y epoetina
beta cuya composicin de aminocidos es igual a la EPO, pero difieren ligeramente en
su contenido en hidratos de carbono. Esa diferencia apenas puede repercutir en una
inmunogenicidad diferente (Storring et al., 1998; Sikole et al., 2002).
Formulacin y posterior procesamiento del frmaco: La eritropoyetina
recombinante es poco soluble en agua, por tanto son necesarios excipientes para
mejorar su dispersin o evitar precipitaciones una vez que la solucin es mezclada con
agua. Los excipientes varan de un ESA a otro, explicando posiblemente los diferentes
- 387
385 -

precargadas
Bibliografia
grados de inmunogenicidad. En 1998, se cambi la formulacin de Eprex, debido a

las preocupaciones europeas sobre la posibilidad de que la seroalbmina humana
(HSA) pudiera transmitir la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tambin conocida como
enfermedad de las vacas locas, en esta nueva formulacin se sustituye este
componente por polisorbato 80 y glicina (Bennett et al., 2005). Desde su registro en
1990, la Epoetina beta contiene polisorbato 20, Darbepoyetina alfa contiene
polisorbato 80, pero en una menor concentracin que en Eprex. Los polisorbatos son
una mezcla heterognea de steres parciales de cidos grasos con el sorbitol y sus
anhdridos, copolimerizados aproximadamente con 20 moles de xido de etileno por
cada molcula de sorbitol y de anhdridos de sorbitol. Comnmente se utilizan como
emulsionantes, estabilizantes y solubilizantes en productos farmacuticos, cosmticos
y alimentos. Al igual que otros tensioactivos, los polisorbatos tienden a formar micelas
despus de haber alcanzado una concentracin crtica dada en la solucin. A partir del
dato que Eprex contiene una concentracin de polisorbato 80 (0,03% peso: volumen)
muy por encima de su concentracin crtica micelar (CMC), y que sin embargo
Epoetina beta contiene una concentracin de polisorbato 20 slo ligeramente por
encima de la CMC (0,01% peso: volumen), Hermeling y colaboradores (Hermeling et al.,
2003) propusieron la hiptesis que las micelas podran ser un punto de captura para
los oligmeros o monmeros de eritropoyetina. El fabricante expuso que la mayor
inmunogenicidad de Eprex puede ser causada por una interaccin entre los tapones
de caucho sin recubrir, que se usaban anteriormente en jeringas precargadas de
Eprex, y el polisorbato 80 (www.jnjpharmarnd.com/). La interaccin se desarrollaba en
presencia de compuestos orgnicos denominados lixiviables que podran actuar como
adyuvantes; su concentracin en las jeringas es variable y se incrementa con el tiempo
y la exposicin al calor (Sharma et al., 2004). Como medida de precaucin, Johnson &
Johnson retir las jeringas precargadas con tapones de caucho sin revestir en julio de
2003 y en su lugar introdujo tapones recubiertos con tefln en todas las jeringas
precargadas, impidiendo la interaccin con el estabilizador. Los lixiviables no estn
presentes en otros productos de Epoetina, ya que las preparaciones se acondicionan
en jeringas con tapones recubiertos.
Manipulacin y conservacin de las preparaciones medicamentosas: La
formulacin de Epoetina alfa sin HSA, puede ser ms susceptible a la
desnaturalizacin o formacin de agregados bajo condiciones de estrs, lo que
repercute en una mayor posibilidad de producir inmunogenicidad. Estas condiciones
de estrs incluyen cambios drsticos en la temperatura, la exposicin prolongada a la
luz y agitacin excesiva del vial o jeringa. Por lo tanto, la manipulacin inadecuada y la
conservacin de la preparacin medicamentosa han desempeado un papel
importante en el aumento de la PRCA. En Francia, que tena una de las mayores tasas
de presentacin de casos, el paciente debe ir a la farmacia en persona para obtener el
producto, creando un mayor riesgo de interrupciones en la cadena del fro. En
Alemania e Italia, donde el nmero de casos PRCA fue menor, el personal sanitario es
el que de manera rutinaria administra la Epoetina. Despus de julio de 2002, el
fabricante estableci unos controles ms estrictos para minimizar la exposicin a altas
temperaturas durante la fabricacin y transporte. En particular, se hizo hincapi en que
Eprex debe mantenerse siempre entre 2C y 8C, desde la fabricacin hasta el
momento de su uso por el paciente (Locatelli et al., 2007).
- 386
388 -

precargadas
Bibliografia
An no estn bien definidos los posibles mecanismos por los cuales el cambio
en la formulacin de Eprex podra aumentar la inmunogenicidad de la preparacin
medicamentosa. Por un lado, se ha propuesto la hiptesis de que el polisorbato 80
puede provocar la formacin de micelas conteniendo Epoetina y por otro lado, la
aparicin de lixiviables por contacto entre polisorbato 80 y los tapones de caucho sin
revestir de jeringas precargadas, que puedan actuar como un coadyuvante a la
reaccin inmunitaria. La nueva formulacin sin HSA tambin puede ser ms
susceptible a la desnaturalizacin o formacin de agregados debido a condiciones de
estrs, condiciones producidas debido a una inadecuada manipulacin o
almacenamiento. A partir de 2003, el nmero de casos denunciados de PRCA
disminuy drsticamente. Este cambio puede deberse al cambio en la va de
administracin, mantenimiento de la cadena de fro del producto, o eliminacin de los
tapones de caucho sin revestir de las jeringas. Sin embargo, es difcil discriminar la
relacin causa y efecto de una sola accin, dado que cuentan con una cronologa
similar y el PRCA se desarrolla despus de un periodo relativamente largo de
exposicin. El polisorbato 80, que ha sido una hiptesis para favorecer la formacin de
la micela, an est presente en la formulacin de Eprex (Locatelli et al., 2007).
Boven y colaboradores publicaron un artculo en el que pusieron de manifiesto
que la aparicin de compuestos orgnicos, procedentes de la lixiviacin de tapones de
caucho sin recubrir de las jeringas, debido a la interaccin con polisorbato 80, era la
causa ms probable del aumento en la inmunogenicidad. Esta evidencia incluye la
observacin de que tales compuestos no estn presentes en jeringas con tapones de
caucho (FluroTec) recubiertos con resina de flor o frascos que contienen la
formulacin de polisorbato 80, en los preparados que contengan seroalbmina
humana (HSA), o en otros productos de Epoetina con tapones de caucho recubiertos.
Se realizaron investigaciones tcnicas y clnicas para identificar la causa de la mayor
inmunogenicidad de Eprex. La investigacin tcnica se centr en la fabricacin y
almacenamiento de epoetina y en las caractersticas qumicas y biolgicas de la
sustancia a granel y el producto terminado. La investigacin clnica se centr en los
pacientes, la va de administracin y el tipo de producto de epoetina utilizado (Boven et
al., 2005).
Respecto a los cambios estructurales se desarrollaron 10 mtodos nuevos de

anlisis con mayor sensibilidad, para investigar posibles cambios en la estructura de
epoetina que pudieran alterar su inmunogenicidad. No se detectaron cambios
significativos en la deaminacin, oxidacin de metionina o en el contenido de
agregados.
El aceite de silicona, se utiliza para lubricar las jeringas de Eprex tanto si
estn formuladas con polisorbato 80, polisorbato 20 o HSA. La cantidad de aceite de
silicona es variable y relativamente alta. Sin embargo, es el mismo para todas las
jeringas de Eprex, independientemente de la formulacin y el uso de tapones de
caucho revestido o sin revestir. La cantidad de aceite de silicona empleado es mayor
para Eprex, menor en el caso de epoetina (NeoRecormon) e intermedio para
darbepoyetina (Aranesp, Amgen), as que no hay correlacin entre el nivel de
aceite de silicona y la incidencia de la PRCA. La potencial accin adyuvante de la
silicona es an discutible. Hay evidencia en la literatura de que los geles de silicona
-389
387 -

precargadas
Bibliografia
pueden producir reacciones inmunes en animales de experimentacin, aunque el gel

de silicona no parece ser inmungeno por s mismo. La capacidad adyuvante del
aceite de silicona parece ser significativamente menor que los geles de silicona y
dependen de su peso molecular. El proceso de siliconizacin y tipo de aceite de
silicona utilizado en las jeringas Eprex se definieron en 1994, cuando se introdujeron
las jeringas, y no ha cambiado desde entonces, por tanto no hay ninguna correlacin
temporal entre el uso de aceite de silicona y el aumento de la incidencia de PRCA
asociado a epoetina, adems el aceite de silicona no aument la respuesta inmune a
la epoetina alfa en ratones. Por otra parte, se ha utilizado el mismo proceso de
siliconizacin para las jeringas formuladas con HSA, las jeringas con polisorbato 80
con tapones de caucho sin revestir y con polisorbato 80 formulado con tapones de
caucho revestido. De stos slo las jeringas con polisorbato 80 formulado con tapones
de caucho sin revestir demostraron un incremento en la PRCA, indicando que el aceite
de silicona, por s mismo, no es la causa de la PRCA.
El polisorbato 80 se introdujo como estabilizador en la formulacin de Eprex
en 1998, sustituyendo al HSA, por lo tanto existe una correlacin temporal con el
aumento de la incidencia de PRCA asociado a epoetina. Su concentracin en Eprex
es relativamente alta (0,03% polisorbato 80) en comparacin con las concentraciones
de polisorbato en otros productos de epoetina como darbepoyetina (0,005%
polisorbato 80) y epoetina (0,01% polisorbato 20), y se puede esperar la formacin
de micelas en las jeringas precargadas. Se ha descrito que la epoetina alfa se asocia
con las micelas del polisorbato 80, lo que origina una estructura que es parecida a la
de los virus como para poder inducir el desarrollo de anticuerpos anti-eritropoyetina.
Epoetina no parece asociarse con las micelas de polisorbato 20. Las investigaciones
mediante la dispersin de luz, sin embargo, indicaron que la epoetina no forma
estructuras macromoleculares con micelas de polisorbato 80 (Sharma et al., 2004),
debido a que las micelas de polisorbato 80 son muy inestables y se disipan en
segundos tras dilucin. La ultracentrifugacin analtica ha confirmado que ni el
polisorbato 20 ni el polisorbato 80 forman estructuras micelares recubiertas de
darbepoyetina o epoetina (Kerwin et al., 2004)
En ratones, el polisorbato 80 en concentraciones de hasta 10 veces las
presentes en las formulaciones comerciales de epoetina no aument la
inmunogenicidad de epoetina (Sharma et al., 2004). En un estudio comparativo de
polisorbato 20 y 80, ninguno de estos compuestos en un amplio intervalo de
concentraciones aument la respuesta de anticuerpos en ratones tratados con
epoetina y adyuvante de Freunds incompleto. As, a pesar de la correlacin
temporal entre la aparicin de PRCA y las diferencias en las formulaciones de otros
productos de epoetina, no existe evidencia de que el polisorbato 80, por s mismo,
aumente la inmunogenicidad de epoetina alfa.
Al analizar por cromatografa lquida de alta resolucin los lixiviables de los
tapones de caucho se observan al menos 10 picos no pptidos en Eprex formulado
con polisorbato 80 en jeringas con tapones de caucho sin revestir en comparacin con
los tapones de caucho revestido (Figura n111). Nueve de los picos se han
identificado y corresponden a posibles derivados de un agente de carga utilizado en la
- 390
388 -

precargadas
Bibliografia
fabricacin de los tapones de caucho (Sharma et al., 2004). La cantidad total de estos
compuestos presentes en Eprex aumenta con el tiempo de almacenamiento de las
jeringas, siendo temperaturas por encima de 4C determinantes en la aparicin de
estos componentes.
Figura n111: Cromatograma de una formulacin de Eprex con polisorbato 80
almacenada durante 18 meses en la jeringa precargada con cierre de goma no
recubierto (curva superior de color rojo) y almacenada en jeringa precargada con
cierre recubierto (curva inferior de color azul) (Sharma et al., 2004).
EPO= Eritropoyetina
Se sabe que los polisorbatos y otros tensioactivos no inicos pueden facilitar la

cesin de elementos desde el material de plstico (Jenke, 2002), y es ms probable que
los picos adicionales sean lixiviables de los tapones de caucho sin revestir. Apoyando
esta hiptesis, cabe destacar que los lixiviables no estaban presentes en jeringas con
la misma formulacin pero con tapones recubiertos de resina de flor (FluroTec,
Daikyo Seiko), en Eprex formulado con HSA o en otros productos de Epoetina (Tabla
n101).
Tabla n101: Relacin entre la presencia de lixiviables y el tipo de estabilizante
y cierres.
Producto
Formulacin
polisorbato
con Cierre caucho
Presencia
lixiviables
Jeringas Eprex
Jeringas Eprex
Jeringas
Eprex
(formulacin HSA)
Jeringa Darbepoetina
Jeringa -epoetina
Si (polisorbato 80)
Si (polisorbato 80)
No
Sin recubrir a
Recubierto
Sin recubrir
Si b
No
No
Si (polisorbato 80)
Si (polisorbato 20)
Recubierto
Recubierto
No
No
de
a Antes de abril de 2003; ahora todos los cierres estn recubiertos.

b La presencia de lixiviables depende de la antigedad de esas jeringas, las cantidad
aumentan con el tiempo. HAS = human serum albumin.
391 - 389

precargadas
Bibliografia
Aunque los tapones de caucho formaban parte de las jeringas Eprex para la
administracin subcutnea, desde que se inici su utilizacin la sustitucin de HSA por
polisorbato 80 repercuti en un cambio en la lixiviacin de compuestos potencialmente
inmunognicos provenientes de los tapones de caucho sin revestir. La Epoetina beta y
darbepoyetina en jeringas precargadas, fueron introducidas despus de los de la
epoetina alfa y ya incorporaban tapones recubiertos. En consecuencia no se detectaba
la presencia de lixiviables.
Los mismos autores, Boven y colaboradores, publicaron otro artculo en el que
se describa la investigacin que llevaron a cabo para evaluar si la incidencia de la
aparicin de PRCA tras la administracin de Eprex que contena lixiviables era mayor
que si se usaba el producto sin lixiviados. Los casos de aparicin de anticuerpos se
clasificaron acorde con la indicacin, la forma del producto, y la va de administracin.
En todos los casos se usaron las jeringuillas que contenan la formulacin con
polisorbato 80 como estabilizante y tapones no recubiertos; la va de administracin
utilizada fue la va subcutnea. Como resultado obtuvieron que entre el ao 2001 y
2003, la tasa de incidencia para los pacientes con la exposicin por va subcutnea de
Eprex en jeringas precargadas con polisorbato 80 y tapones de goma no recubiertos
(presencia de lixiviables) fue 4,61/10.000 pacientes-ao en comparacin con
0.26/10.000 pacientes-ao para las jeringas con tapones recubiertos (ausencia de
lixiviables). Los datos epidemiolgicos, junto con los datos qumicos e inmunolgicos,
apoyan la hiptesis de que los lixiviables de los tapones de goma no recubiertos de las
jeringas provocaron el aumento en la incidencia de PRCA asociada a Eprex. En abril
de 2003, se reemplaz la distribucin de jeringas precargadas de Eprex con tapones
sin recubrir, por jeringas con cierres recubiertos con fluororesinas que proporcionan
una barrera que minimiza la interaccin entre la preparacin medicamentosa y el cierre
y previene la extraccin de componentes orgnicos. Estas jeringas con cierres
recubiertos no ceden lixiviables y no aumenta la incidencia de PRCA (Boven et al.,
2005).
392 - 390
Captulo IV: Sistemas Bibliografia

Personalizados de Dosificacin
SISTEMAS PERSONALIZADOS DE DOSIFICACION (SPD)
Un tipo muy caracterstico y especfico de blster es el empleado en los

llamados Sistemas Personalizados de Dosificacin. Este tipo peculiar de
acondicionamiento de medicamentos est descrito en la USP. En el mercado actual
existen diferentes dispositivos de ayuda al cumplimiento teraputico, los ms
sofisticados estn orientados a facilitar la administracin de regmenes teraputicos
ms complejos (pacientes polimedicados, terapias en das alternos, etc.). Su filosofa
es que el paciente reciba rutinariamente los medicamentos necesarios desde su
farmacia, debidamente preparados, en el momento adecuado y con el fin de obtener
un cumplimiento posolgico ptimo. Consiste fundamentalmente en que el paciente,
una vez adquiridos los medicamentos, los entrega al farmacutico para que los
coloque ordenadamente en un envase de tipo blster, segn la prescripcin del
mdico, procedindose despus a cerrar el envase hermticamente. De esta manera
quedan situados todos los medicamentos en los diferentes compartimentos en funcin
del da de la semana y la hora de toma, y el paciente slo extrae de l los que tiene
que tomar en un momento determinado.
La SEFH. (Sociedad Espaola de Farmacia Hospitalaria) entiende el
Reenvasado de Medicamentos como el procedimiento por el cual se envasa un
medicamento para que pueda ser administrado al paciente a la dosis prescrita por el
mdico, permitiendo una fcil y completa identificacin, sin necesidad de
manipulaciones. La aplicacin de este sistema responde al espritu de la Ley 19/1998,
de 25 de noviembre de Ordenacin y Atencin Farmacutica de la Comunidad de
Madrid, que presenta un modelo en atencin farmacutica que remarca el tema del
tratamiento de los medicamentos (www.sefh.es/).
Segn contempla la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de
los medicamentos y productos sanitarios, artculo 19.8, la Agencia Espaola de
Medicamentos y Productos Sanitarios podr autorizar, en las condiciones
reglamentariamente establecidas, la dispensacin de unidades concretas de
medicamentos, con fines de atencin a pacientes determinados cuya situacin clnica
y duracin del tratamiento lo requiera. Estas unidades podrn dispensarse a partir del
fraccionamiento de un envase de un medicamento autorizado e inscrito, respetando la
- 391
393 -
Captulo IV: Sistemas

Bibliografia
integridad del acondicionamiento primario, excepto cuando, en el marco de proyectos

o programas autorizados por la mencionada Agencia, sea procedente su
reacondicionamiento protocolizado y garantizando las condiciones de conservacin del
medicamento, as como la informacin al paciente. Posteriormente, el Real Decreto-ley
9/2011, de 19 de agosto, de medidas para la mejora de la calidad y cohesin del
Sistema Nacional de Salud, en el Artculo 1 punto 5 modifica el apartado 1 del artculo
84 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos
y productos sanitarios que tendr la siguiente redaccin: En las oficinas de farmacia,
los farmacuticos, como responsables de la dispensacin de medicamentos a los
ciudadanos, velarn por el cumplimiento de las pautas establecidas por el mdico
responsable del paciente en la prescripcin, y cooperarn con l en el seguimiento del
tratamiento a travs de los procedimientos de atencin farmacutica, contribuyendo a
asegurar su eficacia y seguridad. Asimismo participarn en la realizacin del conjunto
de actividades destinadas a la utilizacin racional de los medicamentos, en particular a
travs de la dispensacin informada al paciente. Una vez dispensado el medicamento
podrn facilitar sistemas personalizados de dosificacin a los pacientes que lo
soliciten, en orden a mejorar el cumplimiento teraputico, en los tratamientos y con las
condiciones y requisitos que establezcan las administraciones sanitarias
competentes.
De este modo, se abre la posibilidad para la farmacia de ofrecer a los
ciudadanos un servicio que mejore la adherencia a su tratamiento. El programa SPD
es positivamente valorado por el paciente, sus familiares y la propia Administracin,
conscientes de que es un servicio de calidad ofrecido por profesionales de la salud,
con la tranquilidad y seguridad que ello conlleva.
Otra de las principales cuestiones por resolver est relacionada con la
financiacin del SPD. Si bien es verdad que, por el momento no existe ninguna ayuda
especfica para este servicio (salvo en la Comunidad Autnoma Vasca), con la
modificacin del Decreto-Ley cada administracin debe clarificar si colaborar con las
farmacias en la financiacin del SPD. Por lo tanto, slo queda esperar a que se
pronuncien al respecto. En cuanto al cobro al paciente, est en mano de cada oficina
de farmacia decidir si ofrecer el servicio de manera gratuita o previo pago, pero
segn un estudio del Consejo Cataln de COF los SPD son rentables si se cobran
ms de 19,85 euros por paciente y mes (Rius et al., 2013)
Poner en marcha un programa de estas caractersticas exige garantas de que
el medicamento seguir siendo seguro, estable y eficaz tras su reenvasado, para lo
cual es esencial apoyarse en dos elementos fundamentales: reacondicionamiento del
medicamento de acuerdo a procedimientos normalizados de trabajo (PNT) y exigir a
los proveedores del material las mximas garantas de calidad.
The Royal Pharmaceutical Societys Guidelines hace entre otras las siguientes
recomendaciones (www.rpharms.com/):
-
Estos dispositivos deben conservarse a la temperatura ambiente antes y

despus del llenado.
- 394
392 -

Bibliografia
Hasta que no se valide una fecha, los medicamentos reenvasados no deben

permanecer en estos dispositivos por un perodo superior a ocho semanas
segn indican las recomendaciones de The Royal Pharmaceutical Societys
Guidelines as como la USP que a su vez establece que los medicamentos
reenvasados debern consumirse antes de un periodo no superior a 60 das
desde su fecha de preparacin y que en ningn caso deber excederse la
fecha de caducidad que el fabricante indique.
No deberan reenvasarse los comprimidos y cpsulas que no puedan ser
identificados y distinguidos de los dems a no ser que el etiquetado de los
dispositivos permita su identificacin.
Despus del llenado los dispositivos deben mantenerse en lugar fresco y seco
y protegidos de la luz.
Este tipo de acondicionamiento de medicamentos es muy til para pacientes

con posologas complicadas, pacientes polimedicados, tratamientos en los que el
fracaso posolgico puede dar lugar a una urgencia mdica y en casos en que se
constata la incapacidad del paciente para cumplir el tratamiento.
Ventajas de los SPD
Facilita el cumplimiento teraputico por parte del paciente, reduce los errores
en la toma de medicamentos, evita los problemas de manipulacin y conservacin,
posibilita la unificacin del control, almacenamiento y administracin del medicamento
en un solo elemento, el sistema personalizado de dosificacin. Por otra parte evita
problemas de confusin y / o intoxicacin involuntaria, adems de suponer un ahorro
econmico derivado de la mejor utilizacin de los medicamentos.
Inconvenientes de los SPD
El principal inconveniente es que el medicamento se saca de su envase original
y es reenvasado. Algunos estudios demuestran que la informacin disponible en
prospectos y fichas tcnicas no permite conocer ni a los ciudadanos ni a los
profesionales farmacuticos las condiciones de conservacin propias de cada
especialidad farmacutica a la hora de poder reenvasarlas.
Tabla n102: Distribucin del nmero de especialidades para las que no se ha
obtenido informacin en cuanto a condiciones de conservacin de las mismas (Fajardo
et al., 2001).
Cartas laboratorios
Prospectos
F. Tcnicas
Ausencia de informacin
107 (72,3%)
70 (56,4%)
35 (41%)
Informacin ambigua
42 (33,9%)
41 (48,2%)
Total recibidos
148
124
85
395 - 393

Bibliografia
Tabla n103: Distribucin del nmero de especialidades farmacuticas que

incluyen informacin de la luz, en la carta de respuesta del laboratorio, prospecto y
ficha tcnica (Fajardo et al., 2001).
Luz
Cartas laboratorios
Prospectos
F. Tcnicas
Si afecta
3 (2,02%)
9 (7,26%)
12 (14,12%)
No afecta
2 (1,35%)
9 (7,26%)
14 (16,4%)
No hay informacin
143 (96,62%)
106 (85,48%)
59 (69,41%)
Total recibidos
148
124
85

incluyen informacin de la humedad, en la carta de respuesta del laboratorio,
prospecto y ficha tcnica (Fajardo et al., 2001).
Humedad
Cartas laboratorios
Prospectos
F. Tcnicas
Si afecta
16 (10,81%)
26 (21%)
31 (36,47%)
No afecta
1 (0,67%)
9 (7,26%)
14 (16,47%)
No hay informacin
131 (88,51%)
89 (71,77%)
40 (47,06%)
Total recibidos
148
124
85

incluyen informacin de la temperatura, en la carta de respuesta del laboratorio,
prospecto y ficha tcnica (Fajardo et al., 2001).
Temperatura
Cartas laboratorios
Prospectos
F. Tcnicas
No hay informacin
142 (95,94%)
101 (81,45%)
45 (52,94%)
T mxima
4 (2,70%)
11 (8,87%)
21 (24,70%)
T mnima
Rango de T
3 (2,42%)
5 (5,88%)
No afecta
2 (1,35%)
9 (7,26%)
14 (16,47%)
Total recibidos
148
124
85
- 396
394 -

Bibliografia
Slo el 13% advierten de la responsabilidad inherente a la modificacin de los

materiales de acondicionamiento originales. Los datos obtenidos revelan que las
condiciones de luz a las que se debe conservar el frmaco en cuestin, son las ms
descuidadas por los laboratorios. En lo referente a las condiciones de temperatura,
ms de la mitad de las fichas tcnicas analizadas, carecen de informacin al respecto,
cifra que se eleva hasta el 81% en el caso de los prospectos y hasta el 96% en las
cartas de laboratorios. Donde hay ms informacin, aunque tambin escasa, es en lo
relativo a las condiciones de humedad.
Tipos fundamentales de SPD (Prez-Montero, 2008)

1. Sistemas en casetes (reutilizables)
En los sistemas reutilizables, los medicamentos que se deben administrar en
un determinado momento, estn introducidos en un compartimento del que se pueden
extraer bien perforando la lmina protectora y volcando el casete, bien deslizando la
parte de la tapa correspondiente a esa administracin (sistema Nomad), o quedan al
descubierto en el momento de la administracin gracias a un avisador electrnico que
hace rodar un recipiente que contiene los compartimentos (sistema Careousel).
1. a. Sistema Nomad
Se basa en un cartucho manejable que facilita la administracin de
medicamentos. Est diseado para contener todas los comprimidos y cpsulas para
una semana separados en compartimentos individuales de hasta 6 dosis durante 7
das a la semana (6x7 compartimentos). Los das y las horas de cada dosis estn
marcados mediante etiquetas. A la hora correspondiente la parte deslizante de la tapa
se abre, se perfora el precinto interno y los medicamentos se depositan en un
contenedor para ser tomados por el paciente. La tapa transparente del cartucho
permite comprobar fcilmente si se ha tomado o no la dosis as como la identificacin
de los medicamentos. Los comprimidos y cpsulas contenidas en el cartucho figuran
en el registro de medicacin en la parte posterior. Esto da una idea clara y completa
de la forma, color y cdigo para una identificacin rpida y sencilla. Este registro
contiene informacin sobre el paciente: domicilio, mdico y medicacin; adems de un
cdigo de puntos de colores para indicar otras medicaciones como lquidos o
pomadas, no contenidas en el cartucho. El sistema de puntos de colores se encuentra
tambin en el lateral del cartucho, donde adems consta la fotografa del paciente y su
direccin (Figura n112).
Figura n112: Sistema Nomad.
- 395
397 -

Bibliografia
1. b. Sistema Medipack (Bayvit)

Es un contenedor de cartn con 21 cajitas para la distribucin de la medicacin
en los 7 das de la semana, los cuales se pueden diferencian por colores. A cada da
de la semana le corresponden tres cajitas del mismo color y cada una lleva impreso el
pictograma de la hora de la administracin: desayuno, comida y cena. Estas cajitas
disponen de una pestaa de fcil apertura para que se puedan abrir con un solo dedo.
En la parte exterior se debe escribir el nombre del paciente y los datos de la farmacia y
en la parte interior el nombre de los medicamentos y las horas de las tomas. Se
dispone de unas lneas para anotar las observaciones especiales como tomar antes
de comer, no tomar con leche, etc (Figura n113).
Figura n113: Sistema Medipack
Este sistema tiene la ventaja, como algunos casetes en los que los
compartimentos son amplios, de que si el nmero de formas farmacuticas por toma
no es muy grande, no es necesario sacarlos de su blster original, aunque tiene la
desventaja de una doble manipulacin por parte del paciente. De los dispositivos
reutilizables, cada paciente deber disponer de dos ejemplares, uno lleno en casa y el
otro vaco que lo llevar a la farmacia para su posterior preparacin.
1. c. Sistema Careousel
Consiste en un disco que contiene en su interior un recipiente giratorio con 28
compartimentos, de forma que en el momento de la administracin de una toma, el
sistema avisa mediante un sonido recordatorio al paciente, y el disco gira quedando
expuesta la medicacin que se debe administrar en esa toma. El sonido desaparece
cuando se vuelca el dispositivo para vaciar el compartimento. El sistema se puede
programar para permitir al paciente tomar la medicacin correcta a la hora prevista
durante un perodo de tiempo que vara dependiendo del rgimen de dosificacin.
Figura n114: Sistema Careousel.
- 398
396 -

Bibliografia
2. Sistemas en blster
Son dispositivos de un solo uso con alvolos de PVC, y con una disposicin
ordenada segn los das de la semana (vertical) y segn los horarios de las tomas
(horizontal), con los que el farmacutico reacondicionar la medicacin slida que
tome el paciente. Se sellan con una lmina de aluminio en su parte posterior y el
cerrado puede ser por termosellado, en cuyo caso el dispositivo es parcialmente
desechable (se recupera el armazn de plstico que contiene el blster), o bien se
pueden sellar en fro y en este caso el sistema es totalmente desechable.
La cara interior de este dispositivo permite ver los medicamentos dentro de los
alvolos y tiene una zona diferenciada para adherir una etiqueta con ciertos datos
como el n de blster y datos del paciente: nombre, apellidos, direccin y telfono,
datos de identificacin de mdico, datos de identificacin de la farmacia y todos los
nombres de los medicamentos que no se pueden acondicionar con sus respectivas
posologas.
En la cara posterior se colocar otra etiqueta con la informacin de los
medicamentos que se han acondicionamiento en el blster, con una descripcin de la
posologa y las caractersticas fsicas (color, forma geomtrica, tamao) para facilitar
en caso necesario su identificacin.
La eleccin del tipo y grosor del material plstico para constituir los alvolos,
que puede ser a su vez transparente o resistente a la luz, as como el grosor de la
lmina de aluminio y la capacidad de los alvolos para contener el o los productos reenvasados son algunos de los datos bsicos a tener en cuenta. El fabricante del
material plstico debe garantizar que las caractersticas de todos los lotes que
suministra sean anlogas a las del lote patrn que estar de acuerdo con la normativa
vigente en cuanto a este tipo de materiales.
La exigencia de los boletines de anlisis que garanticen especificaciones
concretas para cada tipo de material de envasado y la seguridad de que los lotes
sucesivos tendrn las mismas caractersticas, sugiere que en todos los casos se
obtendrn anlogas caractersticas de permeabilidad; pero de nada sirve el empleo de
plstico y/o aluminio con especificaciones claramente establecidas si el cerrado del
blster es incorrecto. Para calificar el tipo de cerrado que obtendremos en cuanto a su
permeabilidad a la humedad, se precisa disponer de una tcnica por escrito y validada
para operar siempre de la misma manera en el proceso de cerrado y disponer de un
sistema para cualificar la calidad de cerrado que se obtiene (permeabilidad a la
humedad) mediante PNT de Permeabilidad de los dispositivos multicompartimentales
para la ayuda al cumplimiento teraputico.
Tcnicamente, es un envase de un solo uso, seguro, higinico y estable, que
garantiza las propiedades fsico-qumicas y galnicas del medicamento, por el grado
de hermeticidad segn la USP, que es de 1,3 a 5,3 mg/da/blster. Al mismo tiempo se
garantiza la inocuidad del material del blster, motivo por el cual no debera producirse
interaccin blster-medicamento.
- 399
397 -

Bibliografia
2a. Sistema Manrex

Figura n115: Sistema Manrex
2b. Sistema Venalink

Es un sistema desechable semanalmente, totalmente hermtico, en el que los
medicamentos son envasados en un dispositivo cerrado de forma que nadie los puede
manipular. El SPD Venalink garantiza que el medicamento siga siendo seguro, estable
y eficaz durante el tiempo que permanezca reacondicionado en este envase.
Este sistema consta, fundamentalmente, de dos elementos: una parte de
cartn y aluminio, que se denomina tarjeta y una segunda parte, que sera el blster.
Figura n116: Sistema Venalink
El sellado en fro est especialmente indicado para cuando se trabaja con

menos de 100 pacientes. El termosellado est Indicado cuando se trabaja para
grandes grupos de pacientes (en residencias u otras instituciones). El proceso es muy
similar al del sellado en fro, slo que en este caso se utiliza una termoselladora para
cerrar el sistema, en vez de un rodillo, reducindose el tiempo de preparacin. En la
- 398
400 -

Bibliografia
pgina web del fabricante se da la opcin de ver minuciosamente ambos

procedimientos.
Por otra parte el SPD Venalink dispone de un software de gestin llamado
VenaSoft. Es la solucin para ayudar a las residencias y farmacias a gestionar,
ordenar y controlar la preparacin del SPD de forma fiable y segura. Con VenaSoft se
podr optimizar y simplificar el proceso de generacin de los SPDs, controlar
fcilmente el stock de todos sus componentes, imprimir en cualquier momento las
etiquetas del anverso y reverso de los blster y los informes de dispensacin.
2c. Sistema Anota

Es un sistema semanal y de un solo uso, realizado mediante sellado en frio
(Figura n117). Es fabricado con materiales de uso farmacutico y alimentario
aprobado por la FDA. Se compone de un cartn con veintiocho celdas dividas en
cuatro horizontales - indicando las tomas - y siete verticales indicando los das de la
semana y un alvolo (blster) de veintiocho fosas para colocar la correspondiente
medicacin.
El sistema personalizado de dosificacin SPD Anota Pill Pack System cumple
con la normas de hermeticidad de la USP XXIV.
Figura n117: Sistema Anota
2d. Medical Dispenser

Fagor Healthcare est implantando el sistema personalizado de dosificacin
(SPD) Medical Dispenser (Figura n118). Se divide en 28 alveolos, 4 por da. Cada
- 401
399 -

Bibliografia
uno de los alveolos contiene todos los medicamentos de esa toma, de esta forma, el
paciente nunca se olvidar de tomar ninguno de ellos. Ofrece una lectura muy clara de
los das y las tomas para que el seguimiento por parte del paciente sea muy cmodo y
sencillo. La preparacin es ms rpida gracias a la mquina de carga semiautomtica
y al software de gestin de Medical Dispenser.
Figura n118: Imagen del sistema Fagor Heathcare
Fagor
Healthcare
Proporcionan blster para farmacias: 7das/4 tomas. Cada da diferenciado con

un color distinto, marcado con claros smbolos que indican las distintas tomas y
etiquetas personalizadas (Figura n119).
Figura n119: Blster para farmacias
Blster para residencias: 7das/4 tomas. Etiquetas personalizadas (Figura

n120):
Figura n120: Blster para residencias
Blster preparacin manual: Semanal, diario, semanal con carpeta y Jumbo (7

das - 5 tomas) (Figura n121).
- 400
402 -

Bibliografia
Figura n121: Blster de preparacin manual
Disponen de un estudio de estabilidad, realizado de acuerdo con el mtodo

descrito en la Farmacopea de Estados Unidos (USP XXXV), apartado 671, mtodo II,
referido a envases que incorporan un nmero de alveolos sellados por separado.
Los SPD se clasifican en funcin de su permeabilidad a la humedad en 4
clases: A, B, C y D. En este caso, el estudio se ha realizado de acuerdo a las
condiciones para analizar el cumplimiento de los requisitos de la Clase B. La
conclusin de dicho ensayo, aplicando la normativa de la USP indica que los envases
desechables, blster o sistemas personalizados de dosificacin de Fagor Healthcare
son clasificables como envases Clase B, en base a los resultados obtenidos que
indican que el rango promedio de permeabilidad a la humedad de cada uno de los 8
envases ensayados es inferior a 5 mg/da.
Requisitos para la elaboracin de SPD tipo blster
- Punto de vista legal: Para la elaboracin de sistemas personalizados de
dosificacin por un farmacutico en la oficina de farmacia, es obligatorio que el
paciente firme una autorizacin antes de entrar en el programa. Mediante la firma, el
paciente constata que conoce el SPD, que se ofrece como un acto posterior a la
dispensacin, que autoriza que el resto de la medicacin quede en depsito en la
oficina de farmacia y que puede abandonar el programa libremente cuando quiera. El
farmacutico firmar el mismo documento en el cual se compromete a no hacer uso de
los medicamentos sin el consentimiento del paciente, seguir las normas y proceso de
calidad establecidos para la buena elaboracin del SPD y mantener los medicamentos
restantes en buenas condiciones. Si el mdico considera que su paciente saldr
favorecido con este sistema firmar un permiso para que la farmacia pueda preparar
los blster, de acuerdo a la dosis y pauta que el mdico ha establecido.
- Punto de vista tcnico: No todos los medicamentos son susceptibles de ser
acondicionados en este tipo de alvolos puesto que debe tenerse en cuenta que el reenvasado no debe afectar la eficacia, la seguridad ni la estabilidad del medicamento.
El farmacutico debera recibir informacin complementaria y ser capaz de planificar,
protocolarizar el trabajo y llenar correctamente los dispositivos a fin de utilizarlo
adecuadamente, as como llevar un registro detallado de los medicamentos que reenvasa. En cuanto al paciente debe considerarse su destreza para manejar los
- 403
401 -

Bibliografia
dispositivos puesto que existen enfermedades que pueden entorpecer su capacidad

de manipulacin y dificultar la utilizacin de estos sistemas. En cuanto al
medicamento, se ha cuestionado la estabilidad de los medicamentos cuando se reenvasan en estos dispositivos especialmente en cuanto a su sensibilidad a la luz y a la
humedad. Para que el farmacutico o el paciente puedan llevar a cabo la
individualizacin de dosis necesitan contar con la informacin sobre las condiciones de
conservacin de los medicamentos, esa informacin debera obtenerse, al menos, de
tres formas: el prospecto para el paciente, la ficha tcnica para el profesional y el
departamento mdico de los laboratorios para la informacin adicional.
Medicamentos reenvasables y no reenvasables

Los SPD slo se pueden aplicar a aquellos medicamentos que tengan la
consideracin de especialidad farmacutica autorizada, y que por sus caractersticas
fisicoqumicas y galnicas no puedan deteriorarse fuera de su envase original. No
todos los medicamentos pueden dispensarse en forma de SPD, ya que el hecho de
sacarlos de sus envases originales podra incidir sobre su estabilidad. No son
reenvasables: comprimidos higroscpicos, efervescentes, dispersables, sublinguales
(nitroglicerina) y comprimidos masticables, comprimidos que contienen antibiticos
(podran generar contaminacin cruzada y/o generar problemas en otros pacientes),
citotxicos, aerosoles, supositorios, vulos, frmacos fotosensibles, enalapril,
granulados, sobres, polvos, cremas, pomadas, parches, inyectables, lquidos de
cualquier tipo, efectos y accesorios de cualquier tipo y aquellos productos que
pudindose incorporar a un SPD, para su conservacin requieran fro (Wilches et
al.,2001). El SPD se basa en mltiplos semanales de la medicacin habitual. No se
incluirn en el blster, todos aquellos medicamentos que el paciente slo debe tomar a
demanda.
Al acondicionar un medicamento en el SPD, se debe tener en cuenta el envase
que contiene la presentacin comercializada y consultar el listado de la USP para
verificar si est consignado su requerimiento en cuanto a reenvasado se refiere. En
caso de que est consignado, reenvasarlo como se indique. La USP en el apartado
Reference Tables / Containers Specifications establece la calidad del envase
requerido para gran parte de los medicamentos en funcin de su estabilidad a la luz y
tipo de sellado requerido, clasificando as a los envases de reacondicionado de
principios activos en LR (Light-resistant, resistentes a la luz), W (Well-closed, bien
cerrados) y T (Tight, hermticos). En caso de no estar consignado se debe consultar
su monografa en la farmacopea y realizar el acondicionamiento en funcin de lo que
indique.
Controles realizados a los SPD tipo blster

El farmacutico debera recibir del proveedor, como mnimo, informacin sobre
la identificacin del producto, fecha de caducidad, condiciones de conservacin y el
nmero de lote. Es fundamental un correcto sellado de los dispositivos, que si son tipo
blster podr ser en fro o en caliente. Lo ms importante es que cuente con
404 - 402

Bibliografia
certificados de estanqueidad, para impedir que los medicamentos capten humedad. La

permeabilidad de los blster a gases y vapores viene determinada, una parte, por el
tipo y calidad de los plsticos utilizados y por otra parte, por la calidad de la adhesin
de los materiales una vez realizado el sellado. El gramaje y la ausencia de
discontinuidades en la lmina de aluminio son tambin factores determinantes. Resulta
ptimo un material que no permita intercambio con el medio exterior y que mantenga
intactas sus caractersticas hasta la fecha de caducidad.
Los polmeros ms comnmente empleados para los envases tipo blster estn
descritos anteriormente y son: poli (cloruro de vinilo) (PVC), cloruro de polivinilideno
(PVDC), polipropileno (PP) y polietileno (PE). Por otra parte tambin presentan en su
composicin aluminio. La mayora de los medicamentos pueden estar en contacto con
el aluminio, sin embargo para aumentar su resistencia qumica deben realizarse, en
ocasiones, tratamientos de superficie adecuados. Las lminas de aluminio presentan
una cara brillante y una cara mate. De ellas, una puede contener laca de preimpresin
(para en su caso imprimir el texto), y la otra, en contacto directo con el producto
contiene una laca termosellable adecuada al tipo de plstico que constituye la otra
cara del blster (por ejemplo, PVC o PVDC). La calidad del sellado de los complejos
termosellables plsticos / aluminio viene condicionada por el tipo y caracterstica de los
materiales, la temperatura, tiempo de aplicacin de la misma y presin generados por
el aparato de termosellado (termoselladora). El correcto sellado de los blster depende
de la calidad y correcto estado de conservacin de las tarjetas y alvolos de plstico
preformados, el correcto uso de la maquinaria para el termosellado y el uso de
procedimientos normalizados de trabajo que permitan validar tcnicamente el sistema.
Los ensayos de permeabilidad y hermeticidad realizados a los SPD estn
descritos en el apartado <661> Containers de la USP como Customizad Patient
Mediction Packages, donde se especifica que deben cumplir con los requerimientos
de permeabilidad a la humedad exigidos para la Clase B en el ensayo Single-unit and
Unit-dose Containers for Capsules and Tablets, a menos que algunos de los productos
reenvasados requieran Clase A. El ensayo de permeabilidad aparece en el apartado
<671> Containers-Permeation, que concretamente describe dos metdicas, el mtodo
I y el mtodo II, siendo el segundo mtodo el indicado para los SPD. Existen descritos
otros mtodos de control de hermeticidad de los blster, vlidos tanto para el blster
que acondiciona especialidades farmacuticas como para los empleados en el
reenvasado de dichas especialidades:
A) Tcnica del bao colorante
Tcnica descrita por AEFI (Asociacin Espaola de Farmacuticos de la
Industria), consiste en sumergir los blster en una solucin de azul de metileno al 1%
alojada en un desecador de vaco y hacer vaco hasta que la presin sea de 120
mmHg (presin absoluta 120mmHg, presin relativa 640mmHg). Mantener el vaco
durante 2 minutos. Restablecer la presin atmosfrica. Sacar los blster, lavarlos con
agua desionizada y secarlos con un pao. Se comprueba la ausencia de penetracin
del lquido colorante en el interior de los alvolos. Este mtodo generara ms
problemas en el momento de su manipulacin porque los blster estn constituidos en
- 403
405 -

Bibliografia
una de sus partes, por cartn, el cual quedara impregnado de colorante dificultando la
interpretacin de resultados (www.aefi.es/).
B) Tcnica de vaco
El correcto sellado de los blster puede tambin comprobarse sometindolo a
una prueba de cierre bajo vaco verificando que el sellado resiste un grado de vaco
determinado. Es un ensayo no destructivo basado en la medicin de la deformacin
del envase. Se somete a vaco la placa blster, por lo que las celdillas se expanden
contra pequeas clulas de carga. El sistema mide la fuerza que ejercen las celdillas y
tambin que esta fuerza sea constante durante el tiempo de aplicacin del vaco. Este
procedimiento, al no ser oficial requiere la validacin de la metdica en cada caso
concreto, previo a su aprobacin.
En la sesin de Pleno del Consejo General de Colegios Oficiales de

Farmacuticos celebrado el 24 de julio de 2013 (Circular 632/13), se aprob la difusin
del Documento de estrategia de actuacin poltico profesional en SPD, este
documento es el resultado de las actividades realizadas por un grupo de trabajo
constituido en el Consejo General que se suma al documento sobre Procedimiento
Normalizado de Trabajo para la elaboracin de los sistemas personalizados de
dosificacin. Ambos documentos tienen como objetivo proponer directrices y estrategia
poltico-profesional a seguir por la Organizacin Farmacutica Colegial para que la
elaboracin de SPD pueda ser impulsada de la manera ms homognea posible. Se
trata de fomentar que los farmacuticos utilicen los sistemas personalizados de
dosificacin como una herramienta de primera lnea para el abordaje de la mejora de
la adherencia desde la farmacia, bien de forma independiente o bien en pacientes
adscritos al Servicio de Seguimiento Farmacoteraputico. As, todas las farmacias
podrn elaborar SPD a sus pacientes, siempre y cuando cumplan unos requisitos
mnimos recogidos en programas de formacin, procedimientos de calidad o buenas
prcticas que incluirn distintos aspectos metodolgicos, formativos, tcnicos y
legales. El documento en cuestin tambin incorpora los siguientes anexos:
-
Anexo A: Esquema del procedimiento de trabajo del SPD

Anexo B: Modelo de documento de autorizacin y consentimiento informado
(autocopiable)
Anexo C: Ficha del paciente (cara anterior y cara posterior)
Anexo D: Modelo de carta dirigida al mdico
Anexo E: Etiqueta adherida al anverso del SPD
Anexo F: Etiqueta adherida al reverso del SPD
Anexo G: Hoja de control del proceso de preparacin del sistema
personalizado de dosificacin
Anexo H: Lista de comprobacin para la primera entrega
- 404
406 -

Bibliografia
ANEXO A: Esquema del procedimiento de trabajo del SPD

SOLICITUD SISTEMA PERSONALIZADO DE DOSIFICACION
INFORMACIN sobre el Sistema Personalizado de Dosificacin
AUTORIZACIN
PACIENTE
del
Anexo B
paciente
NOTIFICACIN al mdico
(Recomendado)
ENTREVISTA INICIAL
Realizar FICHA PACIENTE
Anexo D
Recopilar recetas mdicas

Anexo C
Trascripcin datos
Revisin tratamiento
Si
VERIFICAR datos
PRM/RNM?
Anexo G
No
IMPRESIN etiquetas
Anexo F
Preparar los medicamentos a incluir en el SPD
Anexo E
LLENAR blster segn Anexo C
Medicamentos no incluidos
en el dispositivo SPD
Medicamentos incluidos
en el dispositivo SPD
RECUENTO de los medicamentos

FIRMAR 1 farmacutico
PEGAR al SPD la etiqueta F
Anexo G
PEGAR al SPD la etiqueta

SELLAR
VERIFICAR contenido del dispositivo SPD y etiqueta F
Anexo G
Veriificacin correcta?
Si
Anexo G
No
Deteccin y correccin de incidencias
FIRMAR verificador
Producto correcto?
Si
No
Anexo H
1 vez
ENTREGA del SPD y recogida del blster anterior
Deteccin y correccin de incidencias

No
Si
- 405
407 -
Rechazar el producto y empezar el proceso
Captulo IV: SistemasBibliografia

- 406
408 -
Captulo IV: Sistemas Personalizados

Bibliografia de Dosificacin
409 - 407
Captulo IV: Sistemas Bibliografia

410 - 408
Captulo IV: SistemasBibliografia

411 - 409

de Dosificacin. Estabilidad
Bibliografia
Estabilidad de medicamentos reenvasados en Sistemas Personalizados de

Dosificacin
El reenvasado de formas farmacuticas slidas, destinadas a su administracin

va oral, como es el caso de los comprimidos y cpsulas, en envases de dosis unitaria
es una prctica habitual. El envase unidosis puede ser muy diferente del original en
sus propiedades fsicas y qumicas; se cree que factores como el espacio limitado
disponible en cada compartimiento, el hecho de que los SPD no son totalmente
hermticos y la menor proteccin frente a la humedad y la luz, pueden comprometer la
estabilidad de los medicamentos almacenados en su interior.
Una vez que se extrae el medicamento de su envase primario original, se
invalida la garanta de estabilidad establecida por el fabricante, pasa a ser
responsabilidad del farmacutico valorar la conveniencia y seguridad del reenvasado
del medicamento en SPD (Perks et al., 2012). Los estudios realizados para evaluar la
estabilidad de medicamentos en estos SPD son muy limitados, entre ellos se
encuentran los llevados a cabo con cido acetilsalicilico, atenolol, clozapina,
furosemida, paracetamol, prochlorperazina y valproato sdico (Tabla n106). Se
seleccionaron estos frmacos para los estudios por una serie de razones, como es el
hecho que se reenvasen comnmente en SPD, que presenten comprobada
susceptibilidad a diversas condiciones ambientales y/o debido a evidencia anecdtica
de la aparicin de problemas en la prctica del reenvasado, por parte del farmacutico
o del paciente (Glass et al., 2009).
Tabla n106: Principios activos estudiados para su acondicionamiento en SPD
(Glass et al., 2009).
Principio activo
Acido acetilsaliclico
Atenolol
Clozapina
Furosemida
Paracetamol
Prochlorperazina
Valproato sdico
Consideraciones de
estabilidad
Sensible a la humedad
Sensible a la luz
Sensible a la oxidacin
Sensible a la luz
Sensible a la luz
Higroscpico
Referencia bibliogrfica
Haywood et al., 2011

Chan et al., 2007
Perks et al., 2012
Bowen et al., 2007
Haywood et al., 2006
Glass et al., 2009
Llewelyn et al., 2010
A. Reenvasado de medicamentos sensibles a la humedad

Tres estudios (Haywood et al., 2006; Llewelyn et al., 2010; Haywood et al., 2011) han
evaluado la estabilidad de medicamentos sensibles a la humedad o higroscpicos tras
ser sometidos a un proceso de reenvasado. Los medicamentos fueron expuestos a
condiciones de temperatura ambiente controlada y condiciones aceleradas
(temperatura elevada y humedad relativa). Los resultados de todos los estudios
- 412
410 -

Bibliografia
subrayan la importancia de garantizar que estos medicamentos sean almacenados en

dispositivos adecuados, sobre todo para garantizar la hermeticidad.
Paracetamol
Haywood y colaboradores (Haywood et al., 2006) estudian la estabilidad del
paracetamol en SPD ya que tiene tendencia a sufrir hidrlisis con facilidad, por tanto,
requiere proteccin contra la humedad (Figura n122).
Figura n 122: Hidrlisis del paracetamol (http://www2.pharmakon.dk/).
Hidrlisis
Se almacenaron las muestras en condiciones controladas de temperatura y

humedad (25 C y 60% HR) y (40 C y 75% RH) segn las directrices de la ICH por un
perodo de tres meses. Se evaluaron las caractersticas fsicas de los comprimidos,
incluyendo la uniformidad de peso, apariencia fsica, dureza, friabilidad, disgregacin y
disolucin a tiempo = 0,1 mes y 3 meses. La estabilidad qumica fue confirmada por un
mtodo validado de cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC). Se compararon
los resultados con los obtenidos de unas muestras estndar almacenadas en el
envase original. Los resultados del estudio fueron favorables para el reenvasado de
paracetamol, indicando que se cumplieron todos los requisitos para la estabilidad
fisicoqumica con el contenido de paracetamol dentro del rango establecido por la
British Pharmacopoeia (BP) del 95% de la cantidad etiquetada, en todas las
condiciones de almacenamiento, incluso en las condiciones de alta humedad. Los
resultados sugieren que los comprimidos de paracetamol reenvasados en SPD tienen
suficiente proteccin contra la humedad, permaneciendo estables durante un perodo
aproximado de seis semanas.
Acido acetilsaliclico
El cido acetilsaliclico se hidroliza rpidamente a cido saliclico tras la
exposicin a la humedad. Haywood y colaboradores (Haywood et al., 2011) realizaron un
estudio para evaluar la estabilidad de los comprimidos de aspirina (Solprin
comprimidos dispersables, Reckitt Benckiser), enteros y partidos a la mitad, tras
proceder a su reenvasado. El contenido de cido acetilsaliclico se mantuvo dentro de
las especificaciones establecidas por la BP (95% de la cantidad etiquetada) en todos
los casos excepto en las condiciones de almacenamiento acelerado, con el 93,4% del
principio activo en este caso y un contenido de cido saliclico de 0,04% (BP lo limita a
0,0006%). Los comprimidos partidos no presentan degradacin adicional del cido
- 413
411 -

Bibliografia
acetilsaliclico en comparacin con los comprimidos enteros bajo las mismas

condiciones de estudio. Mientras que el contenido de cido acetilsaliclico se mantuvo
dentro de las especificaciones bajo las condiciones de uso, debe sealarse que se
supera el lmite para el producto de degradacin en todas las condiciones. Adems,
despus de 7 das de almacenamiento a 40C/ 75% HR, se produjo coloracin y
desintegracin de los comprimidos, comprometiendo as la calidad de este
medicamento. Este estudio confirma que los comprimidos dispersables no se deben
retirar de su envase original y si se dividen se debe desechar la mitad restante
(Haywood et al., 2011).
Figura n123: Comprimidos de Solprin despus del almacenamiento durante

7 das (I) almacenados en SPD a 40 C/75% RH; (D) control, comprimidos
almacenados en el envase original (http://www2.pharmakon.dk/).
Valproato sodico
Llewelyn y colaboradores (Llewelyn et al., 2010) realizaron un estudio sobre la
estabilidad de los comprimidos de valproato sdico reenvasado en SPD y
almacenados a diferentes condiciones de temperatura y humedad. El valproato sdico
es inestable en presencia de humedad debido a su naturaleza higroscpica y
delicuescente. Los resultados revelaron que si bien el contenido de valproato sdico
se mantuvo dentro de un intervalo aceptable (90% de la cantidad etiquetada) en todas
las condiciones de almacenamiento durante ocho semanas, no se mantuvo la
estabilidad fsica, con una variacin de peso inaceptable (Figura n120), cambios en
sus perfiles de disolucin y cambios significativos en su apariencia, bajo condiciones
aceleradas, debido a la higroscopicidad del principio activo, incluso despus de slo
tres semanas de almacenamiento (Figura n124).
- 412
414 -

Bibliografia
% de peso ganado
Figura n124: Aumento de peso de los comprimidos de valproato sdico

reenvasados y almacenados en condiciones aceleradas (40C/75%RH), a 25C y entre
2 y 8C durante 56 das.
Das de ensayo
Figura n125: Comprimidos de valproato sdico despus de 21 das de
almacenamiento en condiciones aceleradas (40 C; 75% HR) (izquierda), refrigerados
(centro) y temperatura ambiente (25 C) (derecha) condiciones controladas (Haywood
et al., 2011).
Los resultados de este estudio destacan el hecho de que se alteran los

comprimidos de valproato sdico al ser sometidos a altas temperaturas y humedad,
debe tenerse en cuenta que en diferentes pases y de hecho dentro del mismo pas,
las condiciones climticas pueden variar considerablemente, por tanto no se considera
adecuado su reenvasado en pases tropicales y zonas desrticas como Dubai.
B. Reenvasado de medicamentos sensibles a la luz

Tres estudios (Bowen et al., 2007; Chan et al., 2007; Glass et al., 2009) han
evaluado la estabilidad de medicamentos sensibles a la luz. Los medicamentos fueron
expuestos a condiciones controladas de temperatura (25C; 60% HR) y aceleradas
(40C; 75% HR), adems dos de los estudios incluyen tambin las condiciones de luz
especificadas por ICH (ICH, 1996).
- 413
415 -

Bibliografia
Atenolol
El atenolol se considera una sustancia fotorreactiva, cuando se expone a la
radiacin UVAUVB sufre fotodegradacin que aumenta cuando el pH es ms bajo
(Aryal & Skalko-Basnet, 2008). El producto principal de fotodegradacin a pH 7,4 ha sido
identificado como 2-(4-hydroxyphenyl) acetamida (Andrisano et al., 1999) (Figura n126).
Figura n126: Fotodegradacin del atenolol.
Chan y colaboradores (Chan et al., 2007) realizaron un estudio sobre la

estabilidad de los comprimidos de atenolol reenvasados en un dispositivo con tapas
transparentes, almacenados durante cuatro semanas a temperatura ambiente (25C;
60% HR) y en condiciones aceleradas (40C; 75% HR). Los comprimidos se
almacenaron tambin a temperatura ambiente en su envase original. Todos los
comprimidos almacenados en condiciones de temperatura ambiente cumplieron con
las pruebas fsicas y demostraron estabilidad qumica, sin embargo los comprimidos
almacenados en condiciones aceleradas, aunque eran qumicamente estables,
mostraron un aumento en el tiempo de disgregacin y disminuy el tiempo de
disolucin comparacin con los comprimidos almacenados en el envase original.
Por otra parte, Donyai (Donyai, 2010) realiz un estudio para evaluar los
distintos factores que pueden alterar las caractersticas fsico-qumicas de los
comprimidos de atenolol una vez que se ha procedido a su reenvasado. Para ello se
emplearon 2 marcas diferentes de comprimidos de atenolol, dos tipos diferentes de
SPD, diferentes condiciones de almacenamiento (temperatura ambiente y condiciones
aceleradas de 40C/75% HR) y el almacenamiento conjunto en el SPD con
comprimidos de aspirina de dos marcas comerciales diferentes; este autor expone que
la absorcin de humedad por parte de los comprimidos de aspirina reenvasados en
SPD, puede crear un entorno cido que puede alterar la integridad de los comprimidos
de atenol almacenados en el mismo compartimento, por tanto seleccion una marca
de aspirina con recubrimiento entrico y otra sin recubrimiento. El tiempo de
almacenamiento fueron 4 semanas.
La estabilidad fsica de una de las marcas de comprimidos de atenolol
estudiados (CP Pharmaceuticals) no se ve afectada segn el envase utilizado ni por el
reenvasado conjunto con aspirina a temperatura ambiente, pero con el
almacenamiento a 40C/75% RH se incrementaba el peso, la dureza de los
comprimidos y un cambio en la apariencia del comprimido. Estos comprimidos de
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416 -

Bibliografia
atenolol en el blster original a temperatura ambiente (control) se vuelven ms duros

cuando se almacenan a 40C/75% RH, al igual que ocurre al almacenarse en los dos
tipos de SPD estudiados. Los comprimidos de atenolol se notan secos al tacto y color
anaranjado claro a temperatura ambiente pero se vuelven hmedos y pegajosos a
40C/75%RH y se decoloran en el caso de almacenamiento conjunto en el SPD. Con
la otra marca de atenolol, los comprimidos se vuelven ms blandos cuando se
almacenan en SPD, incluso en condiciones ambientales, volvindose
significativamente ms blandos al almacenarse en uno de los SPD que en el otro,
tambin son ms blandos en condiciones aceleradas. Al igual que la marca anterior
son secos al tacto y de color naranja oscuro, pero se vuelven pegajosos a 40C/75HR
con una decoloracin y manchas blancas en los comprimidos acondicionados con
aspirina. La estabilidad qumica parece no verse afectada por las condiciones
experimentales usadas.
La estabilidad fsica y el co-envasado de una de las marcas de aspirina no se
vea afectado en condiciones ambientales pero a 40C/75%RH los comprimidos se
volvan ms blandos, siendo el cambio ms acusado en un SPD que en otro. En el
caso de la otra marca de aspirina tambin ocurra lo mismo, adems el co-envasado
con atenolol en el SPD en condiciones ambientales modificaba la apariencia de la
aspirina, resultando superficies irregulares, el co-envasado con las dos marcas de
atenolol en los dos tipos de SPD estudiados a 40C/75%RH provocaba la aparicin de
manchas naranjas o amarillas en los comprimidos de aspirina. Estos autores llegaron
a la conclusin que el envasado de comprimidos en SPD, incluso en condiciones
ambientales, puede alterar la estabilidad fsica, que un tipo de SPD tena mayor
impacto en la estabilidad fsica que el otro estudiado y que el almacenamiento
conjunto con otros medicamentos a temperatura y humedad elevadas puede cambiar
el aspecto de los comprimidos. Estos resultados pueden deberse a mltiples factores
como la formulacin del comprimidos y recubrimiento y la permeabilidad y proteccin
frente a la luz proporcionada por los SPD.
Tabla n107: Ensayo qumico con comprimidos de atenolol 100mg
almacenados en diferentes condiciones mostrndose los resultados de los mg de
atenolol con un intervalo de confianza (CI).
No
co- Co-almacenamiento
Co-almacenamiento
almacenamiento
con aspirina Un-Seals con
aspirina
75 (CI)
AngettesTM (CI)
Temperatura ambiente (25C)
Envase blster
Dosett MCCA
Medidos MCCA
115,9 (109,9-121,9)
111,1 (105,1-117,2)
113,9 (107-119,9)
112,3 (106,2-118,3)
117,2 (111,1-123,2)
104,9 (98,9-110,9)
114,5 (108,5-120,6)
Temperatura y
elevadas (40C
humedad relativa)
Envase blster
Dosett MCCA
Medidos MCCA
113,7 (107,7-119,7)
104,0 (98-110,2)
113,6 (107,5-119,6)
104,1 (98,1-110,2)
113,3 (107,2-119,3)
103,5 (97,5-109,6)
109,3 (103,2-115,3)
humedad
y 75%
- 415
417 -

Bibliografia
Tabla n108: Ensayo qumico con comprimidos de atenolol 100mg Alpharma,

almacenados en diferentes condiciones mostrndose los resultados de los mg de
atenolol con un intervalo de confianza (CI)
No
co- Co-almacenamiento
Co-almacenamiento
almacenamiento
con aspirina Un-Seals con
aspirina
75 (CI)
AngettesTM (CI)
Temperatura ambiente (25C)
Envase blster
Dosett MCCA
Medidos MCCA
97 (90,2-103,7)
114,7 (107,9-121,4)
107,4 (100,7-114,2)
97,5 (91,5-103,6)
104,5 (98,4-110,5)
107,7 (101,6-113,7)
100,1 (94,1-106,2)
Temperatura y
elevadas (40C
humedad relativa)
Envase blster
Dosett MCCA
Medidos MCCA
108,5 (99-118,1)
107,4 (100,7-114,2)
113,2 (107,1-119,2)
105,6 (99,6-111,7)
93,3 (87,2-99,3)
108,5 (102,5-114,6)
115,5 (109,4-121,5)
humedad
y 75%
- 418
416 -

Bibliografia
Tabla n109: Caractersticas fsicas de los comprimidos de aspirina 75mg UnSeals almacenados en diferentes condiciones.
No co-almacenamiento
Co-almacenamiento con Co-almacenamiento con

atenolol 100mg CP
atenolol 100mg Alpharma
Modificacin
del peso (%)
Modificacin del C/S

Modificacin del C/S
peso (%)
cambio peso (%)
cambio
(%)
(%)
Temperatura
ambiente (25C)
Envase blster
0,0940,001g
Apariencia
Dosett MCCA
Apariencia
Medidos
MCCA
Apariencia
C/S
cambio
(%)
73,23,36
N
Blanco,
suave,
superficie
brillante
+0,7
+3
Blanco, suave, superficie
brillante
+0,6
+2
+1,3
+4
+0,5
+5
Blanco, suave, superficie Blanco, suave, superficie
brillante
brillante
+0,9
+6
-0,1
+2
Blanco, suave, superficie

brillante

brillante
brillante
Temperatura y
humedad
elevadas (40C
y 75% humedad
relativa)
Envase blster
+1,1
Apariencia
Blanco,
suave,
superficie
brillante
Dosett MCCA 0
Apariencia
Blanco, suave,
brillante
Medidos
-0,2
MCCA
Apariencia
Blanco, suave,
brillante
-29
-16
superficie
-4
superficie
-0,8
-13
+1,3
-3
brillante
brillante
+0,5
1
+0,4
-4
brillante
brillante
Furosemida
La furosemida es un frmaco sensible a la luz comnmente usado en el
tratamiento de la insuficiencia cardaca e hipertensin; a menudo se reenvasa en SPD.
- 419
417 -

Bibliografia
Figura n127: Fotodehalogenacin de la furosemida

Fotodehalogenacin
Bowen y colaboradores (Bowen et al., 2007) realizan un estudio de estabilidad

con comprimidos de furosemida reenvasados y almacenados en condiciones
controladas de temperatura ambiente (25C; 60% HR), durante ocho semanas en
condiciones que reflejan el ambiente de la casa del paciente, donde se conservaba el
SPD en el bao, hacia arriba, expuesto a un foco de 60W estndar de tungsteno y luz
indirecta interior / ventana filtrada del sol; y el ambiente de una farmacia donde se
almacenaban los SPD hacia arriba sobre una mesa, expuesto a la iluminacin
fluorescente y luz indirecta interior. Tambin se realizaron estudios de fotoestabilidad
segn las directrices de la ICH (ICH, 1996). Los resultados confirmaron que el
contenido de principio activo estaba dentro del rango establecido por la BP de 95%
para todas las condiciones de almacenamiento, incluyendo las condiciones de luz de
ICH. Aunque se confirm la estabilidad fsica bajo condiciones controladas y en uso, la
exposicin a la luz de la farmacia y en condiciones ICH, dio como resultado una
coloracin amarilla de los comprimidos, despus de un perodo de almacenamiento de
ocho semanas, este hecho se atribuy a la exposicin a luces fluorescentes, que no se
encontraban en las casas de los pacientes. Aunque el cambio de color no pareca
tener efectos significativos sobre el contenido del medicamento y otros parmetros
fsicos, como la disolucin de los comprimidos, se consider un cambio inaceptable, ya
que los pacientes pueden desconfiar de ese cambio de color y esto puede tener un
efecto adverso sobre la aceptacin por parte del paciente y por lo tanto la adhesin al
tratamiento.
Figura n128: Progresin de la coloracin de los comprimidos de furosemida
expuestos a luz fluorescente durante un perodo de ocho semanas de izquierda
(semana 1) a derecha (semana 8) (Haywood et al., 2011)
420 - 418

Bibliografia
Proclorperazina
La proclorperazina, es una fenotiazina, ampliamente utilizada como
antiemtico, es susceptible de sufrir oxidacin a dimetilsulfxido bajo la influencia de
la luz (Figura n129).
Figura n129: Fotodegradacin de proclorperazina
Los principales metabolitos y productos de degradacin de las fenotiazinas

pueden provocar fotosensibilidad en los pacientes. Glass y colaboradores (Glass et al.,
2009) llevan a cabo un estudio de estabilidad de los comprimidos de prochlorperazina
una vez reenvasados. Adems de la temperatura ambiente controlada (25C; 60% HR)
y acelerada (40C; 75%RH) los comprimidos tambin fueron expuestos a las
condiciones en uso, tanto en la farmacia como en la casa del paciente. Se valora la
estabilidad fsica segn los mtodos de la BP, la estabilidad qumica (usando HPLC) y
se realizan pruebas de fotoestabilidad acorde con las condiciones establecidas por las
ICH. Los resultados mostraron que tanto los comprimidos acondicionados en SPD
como los conservados en su envase original cumplan con los requisitos de estabilidad
fsica establecidos por la BP en cuanto a uniformidad de peso, friabilidad, dureza,
desintegracin y disolucin en todas las condiciones de ensayo. Tambin la
estabilidad qumica se encuentra dentro de los lmites establecidos por la BP
(contenido de principio activo 95-105%). Sin embargo, hubo notables cambios
organolpticos en los comprimidos almacenados bajo las condiciones de uso, con la
aparicin progresiva de una coloracin gris durante un perodo de ocho semanas,
comenzando en la semana 2, el cambio de color surga en los comprimidos expuestos
a la luz, no en los que se conservaban en oscuridad. La coloracin y el potencial de
efectos adversos producidos por los productos de fotodegradacin sugieren que la
calidad de los comprimidos est comprometida. Por lo tanto es un dato a tener en
cuenta en el reenvasado y almacenamiento de prochlorperazina y advertir a los
pacientes que conserven el SPD protegido de la luz, calor y humedad.
- 419
421 -

Bibliografia
Figura n130: Fotografa de los comprimidos de prochlorperazina expuestos y

no expuestos a las condiciones de luz propuestas por la ICH (Q1B).
C. Reenvasado de principos activos sensibles a la oxidacin

Slo un estudio (Perks et al., 2012) expone la estabilidad del reenvasado
medicamentos sensibles a la oxidacin, sugieren que la clozapina se somete a un
proceso foto-oxidativo, ya que la coloracin no es aparente durante el perodo de
exposicin en ausencia de luz.
Clozapina
La clozapina es un antipsictico que se utiliza en el tratamiento de la
esquizofrenia. Perks y colaboradores realizaron el estudio (Perks et al., 2012) debido a
los informes expuestos por la farmacia hospitalaria de SPD con clozapina, devueltos
por los pacientes tras observar una decoloracin de los comprimidos y la
susceptibilidad conocida de clozapina a la oxidacin (Kohara et al., 2002). Se evalu de
estabilidad fsica y qumica de los comprimidos de clozapina reenvasados en un SPD,
durante un perodo de seis semanas. Se mantuvieron en condiciones forzadas (40C;
75% HR) y a temperatura ambiente (25C; 60% HR) colocando el SPD hacia arriba
sobre una repisa de la ventana en el laboratorio, con la exposicin a luz solar y luz
fluorescente. Se compararon los resultados para controlar las muestras almacenadas
en el envase original en las condiciones anteriores. El estudio investig tambin la
estabilidad de las comprimidos expuestos a condiciones de iluminacin establecidas
en ICH. Aunque se confirm la estabilidad fsica a temperatura ambiente, bajo
condiciones aceleradas, la prueba de disgregacin no cumpli con los requisitos de
BP. Sin embargo, la prueba de disolucin result adecuada dado que el 85% de la
clozapina se disuelve en 45 minutos. La estabilidad qumica fue confirmada para todas
las condiciones de almacenamiento, incluyendo condiciones de ICH (de luz), con
contenido de clozapina dentro del rango de BP del 90-110%. Basado en la
susceptibilidad a la oxidacin y con el fin de reproducir la coloracin que se observa en
la prctica de muestras reenvasadas devueltas por los pacientes, una muestra fue
retirada de los envases originales y expuesta a la luz y al aire a temperatura
- 420
422 -

Bibliografia
controlada (Figura n131). Los resultados confirman la decoloracin mencionada en

los informes anecdticos de la prctica clnica.
Figura n131: Comparacin fotogrfica del color de los comprimidos de
clozapina de izquierda a derecha: control de muestra, muestra almacenada en un SPD
en condiciones de temperatura ambiente controlada despus de 6 semanas y a la
derecha una muestra de las almacenadas en el envase SPD en el alfizar despus de
6 semanas (Clopine arriba y abajo Clozaril ) (Haywood et al., 2011)
Este estudio demuestra que la clozapina, cuando se reenvasa correctamente

mantiene su estabilidad fsica y qumica durante seis semanas. Por lo tanto, se supone
que estos informes de decoloracin fueron como consecuencia de un manejo
inadecuado de estos SPD por los pacientes. Estos resultados destacan la importancia
del papel del farmacutico en la prestacin de atencin al paciente y asesoramiento
sobre la correcta manipulacin y almacenamiento de sus SPD
En un estudio llevado a cabo por Yang y colaboradores (Yang et al., 2010), se
comparaba la estabilidad de los comprimidos de metoprolol tartrato reenvasados en
envases unidosis clase A segn la USP, en comparacin con el mismo medicamento
envasado en su envase original en dos condiciones de almacenamiento diferentes.
Los resultados indicaron que no haba diferencias en la estabilidad durante 12 meses
de almacenamiento a 25C/60%RH. Sin embargo, se observ una significativa
absorcin de humedad para los comprimidos de metoprolol reenvasados utilizando
material de USP clase A cuando se almacenan a 40C/75%RH. La absorcin de
humedad produjo ciertos cambios: un aumento en el peso del comprimido, disminucin
en la dureza y aumento en la velocidad de disolucin. Tal cambio no se observ en los
comprimidos almacenados en el envase original. Si la calidad del producto puede
verse afectada debido a la infiltracin de humedad a travs de los materiales de la
USP clase A, se deben evitar los materiales clase B de la USP con permeabilidad
significativamente mayor para estos medicamentos, especialmente si estn
formulados con ingredientes higroscpicos. Los resultados resaltan la importancia de
seleccionar el material de reenvasado basado en el equilibrio del contenido en
humedad de los diferentes componentes de la formulacin. Esto es especialmente
importante en aquellos medicamentos que estn formulados con ingredientes
higroscpicos para asegurar su integridad fsica. Para estos productos aplicando la
misma caducidad al producto reenvasado sin estudios de estabilidad podra
comprometer la calidad del medicamento, incluso cuando de usa material clase A.
Church y Smith han recopilado los datos recibidos de una serie de fabricantes
de medicamentos sobre la posible estabilidad de sus medicamentos cuando se sacan
- 423
421 -

Bibliografia
de su envase original y se reenvasan en sistemas personalizados de dosificacin. En

la Tabla n110 se reflejan algunos de los datos expuestos en este trabajo (Church y
Smith, 2006).
Tabla n110: Medicamentos que el laboratorio recomienda no reenvasar en

SPD
Nombre del principio

activo
Marca comercial
Laboratorio
Informacin adicional
Aciclovir dispersable
Zovirax dispersable
GSK
Comprimidos
dispersables
Amisulpirida
Aripripazol
Baclofen
Solian
Abilify
Lioresal
SS
BSM
Cephalon UK
Cabergolina
Dostinex
Pfizer
Carbamazepina
Tegretol / retard
Cephalon UK
Cefradina
Velocef
BMS
Co-careldopa
Diclofenaco + misoprostol
Sinemet
Artrotec
BMS
Pfizer
Didanosina comprimidos
masticables
Doxazosina
Videx
BMS
Higroscpico
Higroscpico
Proteger de la
humedad
Debe almacenarse con
desecante
Susceptible a la
humedad
El polvo es
higroscpico
Polvo higroscpico
El misoprostol es
extremadamente
sensible a la humedad
y se puede degradar
Higroscpico
Carduran
Pfizer
Etoposido
Finasterida
Vepesid
Proscar
BMS
MSD
Hidroxicarbamida
Loperamida
Hydrea
Imodium
BMS
Janssen-Cilag
Metilfenidato HCl
Concerta
Janssen-Cilag
Misoprostol
Cytotec
Pfizer
Nifedipino
Adalat retard y
capsulas
Bayer
424 - 422
No se recomienda su
inclusin en sistemas
personalizados. Se
debe conservar en su
envase original
Citotxico
No debe ser
manipulado por
mujeres en el caso de
estar embarazadas
Citotxico
y puede cambiar de
color
Envasar con un
desecante
y se puede degradar
Muy sensible a la luz

Bibliografia

activo
Olanzapina
Marca comercial
Zyprexa Vetolab
Laboratorio
Lilly
Particularmente frgil y
delicado, se puede
desintegrar debido a la
humedad y al aire
Paracetamol/Codena
comprimidos efervescentes
Piroxicam dispersable
Piridostigmina
SS
Feldene Melt
Mestinon
Valeant
Rabeprazol
Ranitidina
Pariet
Zantac
Janssen-Cilag
GSK
Topiramato
Topamax
Janssen-Cilag
Almacenar en botes
marrones con desecante
Higroscpico
Higroscpico y se degrada
en presencia de agua
Higroscpico; hidroxilatos
y se vuelven inestables
con agua
Tabla n111: Medicamentos cuya estabilidad ha sido demostrada en un envase

diferente al original, pero no necesariamente en un SPD

activo
Marca comercial
Laboratorio
Alendronato 5mg
Fosamax
MSD
Co-beneldopa dispersable
Madopar dispesable
Roche
Persantin Retard
BI
Esomeprazol
Nexium
AstraZeneca
Omeprazol cpsulas
Losec
AstraZeneca
Ropinirol
Requip
GSK
Tacrolimus
Prograf
Fujisawa
Zafirlukast
Accolate
AstraZeneca
- 423
425 -
Estable durante 3
meses a 40C y 75%
de humedad relativa
Estable al menos 14
das
Sensible a la humedad:
estable durante 30 das
fuera de su envase
original
Estable durante 6
meses a 25C y
humedad relativa 60%
Estable durante 14 das
a temperatura ambiente
(25-30C) y 75% HR
Estable 28 das a 25C
y 60% HR
Estable 3 meses a
30C y 75% humedad
Estable 30 das y 6080% humedad relativa

Bibliografia
Ante la preocupacin por la posible prdida de estabilidad de los medicamentos

al proceder a su reenvasado, la Universidad Alfonso X el Sabio, en colaboracin con la
Federacin Empresarial de Farmacuticos Espaoles (FEFE) realiz un estudio cuyo
objetivo era analizar la estabilidad, en referencia a la capacidad de un principio activo
de mantener sus propiedades originales intactas, de los medicamentos incluidos en el
tratamiento real de un anciano polimedicado, guardados para la investigacin en
soportes termosellados como se realizara en un Sistema Personalizado de
Dosificacin (SPD) (Lozano et al., 2010).
En todos los casos se ha comprobado que ninguno de ellos podra ser
reenvasado en un SPD puesto que no se cumpliran los parmetros fsicos necesarios
para la estabilidad comprometiendo con ello la seguridad del paciente y la propia
eficacia del tratamiento. Algunos reaccionaban ante la humedad ambiental, otros
variaban su masa, disminuan su velocidad de disgregacin o llegaban a licuarse por
la absorcin de agua. El estudio pretenda ofrecer datos fiables sobre la estabilidad de
algunos medicamentos dispensados mediante un sistema de dosificacin
personalizado, utilizando para ello la medicacin habitualmente reenvasada en un
sistema de dosificacin personalizado, de un paciente real, con una medicacin
concreta necesaria para una semana de utilizacin. Se ha estudiado la estabilidad
fsica de medicamentos que contienen cido acetilsaliclico, atenolol, atorvastatina,
dutasterida y pantoprazol. Para todos ellos se ha determinado la variacin da a da,
durante una semana, de su uniformidad de masa, higroscopicidad, tiempo de
disgregacin y friabilidad. Se realiz el envasado del tratamiento del anciano
polimedicado durante una semana. Para disponer de suficientes muestras este
proceso se repiti 40 veces, quedando los cartuchos reenvasados como se muestra
en la Tabla n112.
426 - 424

Bibliografia
CENA
COMIDA
DESAYUNO
Tabla n112: Distribucin de la muestra por cartuchos y da
DA 1
DA 2
DA 3
DA 4
DA 5
DA 6
DA 7
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
A1
Adiro 100
Paracetamol
Atenolol
0,5
B1
Adiro 100
Paracetamol
Atenolol
0,5
C1
Adiro 100
Paracetamol
Atenolol
0,5
D1
Adiro 100
Paracetamol
Atenolol
0,5
E1
Adiro 100
Paracetamol
Atenolol
0,5
F1
Adiro 100
Paracetamol
Atenolol
0,5
G1
Adiro 100
Paracetamol
Atenolol
0,5
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
A2
Paracetamol
Omnic
Ocas
Avidart 0,5
Atenolol
0,5
B2
Paracetamol
Omnic
Ocas
Avidart 0,5
Atenolol
0,5
C2
Paracetamol
Omnic
Ocas
Avidart 0,5
Atenolol
0,5
D2
Paracetamol
Omnic
Ocas
Avidart 0,5
Atenolol
0,5
E2
Paracetamol
Omnic
Ocas
Avidart 0,5
Atenolol
0,5
F2
Paracetamol
Omnic
Ocas
Avidart 0,5
Atenolol
0,5
G2
Paracetamol
Omnic
Ocas
Avidart 0,5
Atenolol
0,5
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
Cartucho
A3
Paracetamol
Cardyl 20
Atenolol
0,5
Pantecta
B3
Paracetamol
Cardyl 20
Atenolol
0,5
Pantecta
C3
Paracetamol
Cardyl 20
Atenolol
0,5
Pantecta
D3
Paracetamol
Cardyl 20
Atenolol
0,5
Pantecta
E3
Paracetamol
Cardyl 20
Atenolol
0,5
Pantecta
F3
Paracetamol
Cardyl 20
Atenolol
0,5
Pantecta
G3
Paracetamol
Cardyl 20
Atenolol
0,5
Pantecta
Una vez reenvasadas las muestras se guardaron en una cmara cerrada con
unas condiciones de almacenamiento correspondientes a la "zona II" descrita por la
ICH. La temperatura era de 25C y la humedad relativa del 60%. La cmara se abra 3
veces al da simulando la toma de medicamentos en las fracciones horarias prescritas
para su toma.
Respecto a los resultados obtenidos en el ensayo de higroscopicidad, en la
Tabla n113 se muestra como todos los medicamentos que componan el tratamiento
presentan cierta capacidad higroscpica. Segn diversos autores (Nunney y Rayner,
2001; Walker, 1992; Borrs, 2005) cuando la forma farmacutica que se va a reenvasar
en un sistema de dosificacin personalizado es higroscpica el reenvasado no se
puede llevar a cabo, ya que puede ser causa de inestabilidad tanto fsica como
qumica.
- 425
427 -

Bibliografia
Tabla n113: Porcentaje de higroscopicidad de la muestra y clasificacin segn

la RFE
Delicuescente
Atorvastatina
20mg
Atenolol 50mg
cido acetil
aaliclico 100mg
Pantoprazol 20mg
Dutasterida 0,5mg
Paracetamol
650mg
Hidrocloruro de
tamsulosina
0,4mg
Muy
higroscpica
(>15%)
15,96
Higroscpica
(>2%)
Ligeramente
higroscpica
(<2% y > 0,2%)
15,07
5,83
16,03
LQUIDO
16,33
15,32
En el ensayo de uniformidad de masa se obtuvieron los resultados que se

muestran en la Tabla n114. El porcentaje de desviacin respecto a la masa media de
las muestras a lo largo de la semana se mantienen dentro de los rangos establecidos
por la RFE, excepto para el atenolol. La variacin de masa podra ser futura causa de
prdida de principio activo y por tanto de inestabilidad teraputica.
Tabla n114: Resultados del ensayo de uniformidad de masa de cada uno de
los medicamentos del tratamiento. Masa media (mg). Porcentaje desviacin (%)
Muestra
control
(n=20)
Da 1
(n=20)
Da 2
(n=20)
Da 3
(n=20)
Da 4
(n=20)
Da 5
(n=20)
Da 6
(n=20)
Da 7
(n=20)
(A)
(%)
(B)
Atorvastatina 0,307;0 0,312; 0,316;

0,314;
0,314;
0,309;
0,311; 0,307; 5
0
20mg
1,63
2,93
2,28
2,14
0,65
1,30
0,23
Atenolol
0,109;0 0,083; 0,126;
0,099;0,110;
0,121;1 0,098; 0,094: 7,5
6
50mg
-23,92 15,70
9,58
0,45
0,50
-10,50 -14,15
cido Acetil
0,137;0 0,142; 0,135;
0,137;0 0,135;0,132;0,136; 0,135; 7,5
0
Saliclico
3,94
-1,46
1,46
3,65
-0,73
-1,46
100mg
Pantoprazol
0,106;0 0,107; 0,101;
0,107;0,104;
0,105;0,107; 0,106; 5
0
20mg
0,94
-0,94
1,88
0,94
4,72
0,94
0
Dutasterida
0,627;0 0,617; 0,631;
0,632;
0,612;
0,638;1, 0,634; 0,631; 7,5
0
0,5mg
1,64
0,52
0,68
-2,50
64
1,00
0,63
Paracetamol
0,753;0 0,751; 0,747;
0,755;
0,744;
0,753;0 0,758; 0,743; 7,5
0
650mg
-0,26
-079
0,26
-1,19
0,66
-1,22
Hidrocloruro
0,250;0 0,249; 0,250;
0,249;0,249;
0,248;
0,250; 0,244; 7,5
0
tamsulosina
-0,64
-0,04
0,64
-0,64
-0,04
-0,64
-1.04
0,4mg
(A) Porcentaje mximo de desviacin de la masa media de la muestra permitido por la RFE.
(B) Unidades de la muestra que sobrepasan el porcentaje mximo de desviacin de la masa
media de la muestra permitido por la RFE.
- 426
428 -

Bibliografia
El ensayo de friabilidad, se llevo a cabo slo con paracetamol 650 mg y

atenolol 50 mg. En ambos casos el porcentaje de prdida de masa por abrasin, en la
mayora de los das, superaba el 1% de prdida de masa respecto a la masa media
inicial especificada en la USP, tal y como se muestra en la Tabla n115, lo que
supona que en los das donde el ensayo de friabilidad superaba el 1% de prdida de
masa el lote no podra ser apto para la administracin al paciente.
Tabla n115: Resultados del ensayo friabilidad de 2 de los medicamentos del
tratamiento. Porcentaje de prdida de masa respecto a la inicial (%).
Atenolol
50mg
Paracetamol
650mg
Muestra Da 1 Da 2 Da 3 Da 4 Da 5 Da 6 Da 7 (A)
control (n=10) (n=10) (n=10) (n=10) (n=10) (n=10) (n=10) (%)
(n=10)
0,91
1,02
1,03
1,02
0,90
1,80
1,01
0,91
1
(B)
0,26
0,14
0,13
1,31
0,8
0,9
1,02
0,26
(A) Porcentaje mximo de prdida de masa por friabilidad respecto al inicial permitido por la
USP.
(B) Unidades de la muestra que sobrepasan el porcentaje de prdida de masa por friabilidad
respecto al inicial permitido por la USP.
Para el ensayo de tiempo de disgregacin, en el caso de algunos

medicamentos, exista una correlacin, estadsticamente significativa, entre los das
que haba permanecido reenvasado el medicamento y la disminucin del tiempo de
disgregacin. El hecho de que cada da que est reenvasado el medicamento pueda
disminuir el tiempo de disgregacin supone una posible causa de inestabilidad
teraputica, ya que pueden modificarse los parmetros de biodisponibilidad del
principio activo.
Como cada tratamiento es diferente, el profesional de la oficina de farmacia se
vera obligado a realizar estudios previos de estabilidad que no pongan en riesgo su
eficacia y seguridad, adems tambin entra en juego la posible contaminacin
microbiolgica, al mezclar en un mismo envase medicamentos que contienen distintos
principios activos y cuyas reacciones no pueden conocerse sin los ensayos.
En un estudio llevado a cabo por Venalink (Rhiannon et al., 2012) se evalu la
estabilidad qumica y fsica de tres medicamentos aspirina, amlodipino y perindopril
reenvasados en SPD (preparados por sellado con calor y en fro), durante un perodo
prolongado de tiempo. El contenido de principio activo de los comprimidos no se
redujo significativamente despus del almacenamiento durante 5 meses, aunque las
propiedades fsicas de los comprimidos de perindopril se vieron alteradas despus de
un almacenamiento prolongado, el tiempo de disgregacin era significativamente
menor cuando se almacenaba en SPD, en comparacin a cuando se almacenaba en
el envase original como podemos observar en la Figura n132.
- 429
427 -

Bibliografia
Figura n132: Tiempo de disgregacin de los comprimidos de aspirina,

amlodipino y perindopril
Este estudio ha demostrado que estos productos farmacuticos pueden

almacenarse en SPD para perodos adecuados sin comprometer su estabilidad
qumica, aunque puede disminuir la calidad fsica y debe darse un perodo de
almacenamiento recomendado en el SPD.
Mario y colaboradores realizan un estudio para comprobar la estabilidad del
enalapril en un SPD y compararlo con la estabilidad del mismo en su
acondicionamiento primario original. Se han utilizado 10 unidades del dispositivo SPD
ANOTA pill-pack system, colocndose 10 comprimidos del medicamento (Enalapril
EFG, 20mg) de forma aleatoria en cada unidad. Los SPDs preparados y el
medicamento en el envase original se mantuvieron en estufa a 232C y 753% de
humedad relativa. A los tiempos de 0, 2, 4, 7, 14, 22, 29, 36, 54 y 80 das se extrajo 1
comprimido de cada SPD (total 10 comprimidos) y 10 comprimidos del envase original
y se valor el principio activo por HPLC por triplicado. La metdica analtica fue
convenientemente validada. El porcentaje de enalapril sin degradar, con respecto al
valor obtenido en las muestras de referencia el da 0, para el envase primario y el SPD
a los 7 das fue 99,90 y 98,95%, a los 14 das 97,25 y 96,41%, a los 29 das 98,70 y
98,45% y a los 80 das 99,95 y 99,05% respectivamente. Se ha comprobado la
posibilidad de funcionalizar la cantidad de principio activo sin degradar con respecto al
tiempo transcurrido, para un proceso cintico de orden 0 y 1. Se concluy que no
existan diferencias estadsticamente significativas entre los resultados obtenidos de la
estabilidad qumica de los comprimidos de enalapril en el envase primario y los
incorporados en el SPD, al menos durante los 80 das del estudio (Mario et al.,2004).
Modamio y colaboradores realizaron un estudio para valorar la estabilidad
qumica de omeprazol en un SPD y compararlo con la estabilidad del mismo en su
acondicionamiento primario. El estudio se realiz con 10 unidades del dispositivo SPD
ANOTA pill-pack system con sellado en fro. En cada uno de ellos se colocaron 10
cpsulas del medicamento (Omeprazol EFG, 20 mg) de forma aleatoria. Tanto los
SPDs preparados como el medicamento en el envase original se introdujeron en
estufa a 232C y 753% de humedad relativa. A tiempos previamente programados
430 - 428

Bibliografia
se extrajo 1 cpsula de cada SPD (total 10 cpsulas) y 10 cpsulas del envase original
y se valor el principio activo por HPLC por triplicado. La metdica analtica fue
convenientemente validada. Las cantidades medias de omeprazol encontradas en el
envase primario y en el SPD a los 7 das fueron 21,340,36 y 21,270,39 mg, a los 14
das 20,620,23 y 21,360,38 mg, a los 28 das 20,660,21 y 20,670,33 mg y a los
60 das 20,610,17 y 20,680,30 mg respectivamente. Los resultados obtenidos para
establecer un hipottico proceso cintico de orden cero 1 de degradacin indicaron
que no se puede admitir una funcionalidad entre principio activo degradado y tiempo.
Los autores confirmaron que durante los 60 das del estudio, no se observ
degradacin apreciable de omeprazol en las cpsulas acondicionadas en el SPD
ANOTA pill-pack system. Tras el anlisis fue posible comprobar la no existencia de
diferencias estadsticamente significativas entre los resultados obtenidos para las
cpsulas en el envase primario y las incorporadas en el SPD (Modamio et al., 2010).
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431 -
Bibliografia
- 432
430 -
Bibliografia
CONCLUSIONES
- 431
433 -
Bibliografia
- 432
434 -
Conclusiones
Bibliografia
A. Conclusiones obtenidas del estudio comparativo de las farmacopeas

analizadas en esta tesis (RFE, USP y JP), cdigos oficiales, pginas web de
agencias oficiales e informacin de fabricantes, proveedores de envases y
laboratorios farmacuticos.
1. El anlisis comparativo de las tres farmacopeas estudiadas, RFE, USP y JP,

permite concluir que en todas ellas se describe el mismo tipo de materiales
para la fabricacin de envases de medicamentos, aunque la USP es la que
dedica un mayor nmero de apartados a los envases farmacuticos, seguido
por la RFE que requiere ensayos segn el uso y la va de administracin del
medicamento y por ltimo la JP que es la ms escueta aunque en algunos
casos es ms restrictiva.
2. La posibilidad de migracin de los componentes del envase de plstico a la
preparacin medicamentosa, se contempla en las tres farmacopeas estudiadas
pero no se desarrollan los ensayos para poner de manifiesto tal fenmeno. Sin
embargo, las agencias regulatorias obligan a que los estudios de
compatibilidad medicamento-envase se incluyan en el expediente para la
autorizacin de comercializacin de un nuevo medicamento o cuando despus
de la aprobacin se produce un cambio sustancial, ya que las interacciones
producidas entre el envase primario y el medicamento que alberga pueden
repercutir en la eficacia y seguridad de este ltimo.
3. Los requisitos exigidos a los metales empleados en la fabricacin de envases
farmacuticos no estn establecidos en farmacopeas. Los ensayos para
metales se pueden encontrar en las normas y standars de la ISO, establecidas
en colaboracin con los fabricantes.
4. El uso de Sistemas Personalizados de Dosificacin para mejorar el
cumplimiento teraputico puede ser una alternativa til pero conlleva
inconvenientes al no disponer de informacin suficiente sobre las condiciones
de conservacin propias de cada especialidad farmacutica fuera de su envase
original, pudiendo verse alterada su estabilidad y por tanto su eficacia. De
hecho, de las tres farmacopeas consultadas, slo la USP dedica un apartado a
las prcticas de envasado-reenvasado de medicamentos slidos orales en
envases de dosis nica, adems se describe la composicin de las lminas
empleadas en la fabricacin del blster.
5. Aunque el material de acondicionamiento secundario no viene descrito en
ninguna de las farmacopeas estudiadas ni en las pginas web de la EMA,
AEMPS, FDA, segn la bibliografa analizada se ha detectado migracin de
tinta de la etiqueta adherida al envase hacia el contenido que alberga,
pudiendo provocar broncoespasmo en el paciente, por lo que debera de estar
regulado este aspecto. Slo la OMS dedica un apartado a la gestin de los
residuos de envases de medicamentos.
435 - 433
Conclusiones
Bibliografia
6. Los fabricantes de envases farmacuticos no slo utilizan las materias primas

referenciadas en las farmacopeas para elaborar los envases y posteriormente
se someten a los ensayos descritos en ellas, sino que adems recurren a otras
normativas para asegurar la calidad de los envases fabricados. La mayora de
los fabricantes tienen implantadas las normas ISO, normas de "calidad"
establecidas por la Organizacin Internacional para la Estandarizacin. Algunos
fabricantes, conscientes de la toxicidad de algunas sustancias como el DEHP,
destacan la ausencia de ftalatos en sus productos como una garanta de
seguridad.
B. Conclusiones extradas del estudio de la bibliografa cientfica sobre interaccin
medicamento - envase.
1. Aunque el vidrio ha sido considerado un material inerte, se han constatado
diversos casos de adsorcin de protenas teraputicas en la superficie de los
envases de vidrio, con la consiguiente alteracin y disminucin de la actividad
teraputica.
2. La RFE y la USP establecen los ensayos para determinar la liberacin de
arsnico desde envases de vidrio destinados a contener preparaciones
acuosas para administracin parenteral. Por el contrario no se hace referencia
a ensayos para determinar la liberacin de aluminio aunque la bibliografa
estudiada en esta tesis pone de manifiesto el riesgo que supone la presencia
de este elemento.
3. El uso del DEHP como plastificante en la fabricacin de envases de PVC es
admitido en las tres farmacopeas estudiadas, aunque la revisin bibliogrfica
realizada muestra los numerosos efectos txicos provocados por la exposicin
a esta sustancia, sobre todo en determinados grupos de poblacin, como es el
caso de los neonatos y determinadas vas de administracin. Por ello se
propone sustituir el DEHP por otro plastificante en envases destinados a
acondicionar formulaciones medicamentosas.
4. Aunque las farmacopeas y normas consultadas permiten el uso de ltex natural
pese al riesgo que supone la administracin de medicamentos en contacto con
ltex en el caso de personas alrgicas a esta sustancia, la Agencia Espaola
del Medicamentos y Productos Sanitarios, en el ao 2008, public una circular
donde se establece la necesidad de advertir en el etiquetado, prospecto y ficha
tcnica del medicamento la presencia de ltex natural.
5. Aunque en las farmacopeas estudiadas no se definen ensayos ni
especificaciones para envases metlicos, numerosos estudios cientficos
alertan de los riesgos asociados al bisfenol A, por lo que se cree necesario que
los limites de exposicin a esta sustancia propuestos por las agencias
regulatorias, sean sustituidos por otros ms restrictivos. En el caso concreto de
los envases farmacuticos evitar el uso de resina epoxi, empleada como
recubrimiento de los tubos de aluminio y su empleo en la fabricacin de
envases de policarbonato. Emplear alternativas ms seguras.
- 434
436 -
Glosario
Bibliografia
GLOSARIO
437 - 435
Bibliografia
- 436
438 -
Glosario
Bibliografia
AEFI: Asociacin Espaola de Farmacuticos de la Industria

AEMPS: Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios
ARNasa A: Ribonucleasa
ASTM: American Society for Testing & Materials
ATBC: Acetil-tri-n-butilcitrato
BADGE: Bisfenol A diglicidil ter. 2,2-bis(4-hidroxifenil)propano bis(2,3-epoxipropil)ter
BASC: Behavior Assessment System for Children
BfArM: Instituto Federal Alemn de Medicamentos y Dispositivos mdicos.
BGA: Oficina de Salud Alemana
BgVV: Instituto Federal para la Proteccin de la Salud de los Consumidores y Medicina
Veterinaria
BFDGE: bis (-hidroxifenil) metano bis (2,3-epoxipropil) teres.
BPA: Bisfenol A
BRC/loP: British Retail Consortium
BS: Normas britnicas
BSA: Albmina de suero bovino
BSE: Encefalopata bovina espongiforme
BTHC: Butiril-tri-n-hexilcitrato
CABG: Ciruga de bypass coronario
CD: Dicrosmo circular
CFC: Clorofluorocarburos
CKD: Insuficiencia renal crnica
CMC: Concentracin crtica micelar
COC: Copolmero de olefina cclica
ConA: Concanavalina
CONEG: Colition of the Northeasterm Govenors
- 437
439 -
Glosario
Bibliografia
CRC: Child Resistant Closures

CTPA: Child Toy Protection Act USA
DEHA: Dietilhexiladipato
DHEA: Dietil hexil ftalato
DIN: Deutsches Institut fut Normung-Instituto Alemn de Normalizacin.
DINCH: Diisononilester del cido ciclohexanodicarboxilico
DMF: Drug Master File
DOA: Dioctil adipato
ECMO: Oxigenacin extracorprea
EFSA (European Food Safety Authority): Autoridad europea de seguridad alimentaria
ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay): Ensayo por inmunoabsorcin ligado a
enzimas.
EMA: Agencia Europea de Medicamentos
EMAS (Eco-Management and Audit Scheme): Reglamento Comunitario de Ecogestin
y Ecoauditora.
EN (European Norm): Norma europea
EP: Copolmero amorfo de etileno-propileno
EPA: Agencia de Proteccin Ambiental de los Estados Unidos
EPDM: Etileno-Propileno-Dieno-Monomeros
EPO: Eritropoyetina
EPPI: Agua para preparaciones inyectables
EVA: Etileno Vinil Acetato
EVO: Aceites vegetales epoxidados
FDA: Food and Drug Administration
FEFE: Federacin Empresarial de Farmacuticos Espaoles
FSH: Hormona folculo estimulante
GFSI: Global Food Safety Initiative
- 438
440 -
Glosario
Bibliografia
GMP: Good Manufacturing Practice

HACCP: Hazard Analysis and Critical Control Point
HAS: Hidroxialuminosilicato
HDPE: Polietileno de alta densidad
HFAs: Hidrofluoroalcanos
HL: Hormona luteinizante
HPB: Canadian Drug Master Files
HSA: Albmina srica humana
HUVEC: Clulas endoteliales de vena umbilical
ICH: Conferencia Internacional sobre Armonizacin
ICONTEC: Instituto Colombiano de Normas Tcnicas y Certificacin
ISDN: Dinitrato de isosorbida
ISO: Organizacin Internacional para la Estandarizacin
JORF: Diario Oficial de la Repblica Francesa
JP: Farmacopea Japonesa
LDPE: Polietileno de baja densidad
LH: Hormona luteinizante
LOAEL: Nivel ms bajo en el que se observan efectos adversos
MECPP: Mono 2-etil-5-carboxipentilftalato
MEHP: Mono 2-etilhexilftalato
MIL STD 105D: Sistema de muestreo para aceptacin por atributos de mayor uso en el
mundo actualmente. Un aspecto central de la norma es el nivel de calidad aceptable
(NAC o AQL).
NCF: Normas de Correcta Fabricacin
NOAEL: No hay efectos adversos observados
NOGE: teres glicidlicos de novolac
OMS: Organizacin Mundial de la Salud
441 - 439
Bibliografia
Glosario
PC: Policarbonato
PE: Polietileno
PEN: Naftalato de polietileno
PETE o PET: Tereftalato de polietileno
PETG: Copolister de polietilentereftalato glicol
Ph. Int: Farmacopea Internacional
PMMA: Metacrilato
PP: Polipropileno
PPCO: Polipropileno copolimero
PPAR: Peroxisome Proliferator Activated Receptor
PPPA: Poison Prevention Packaging Act
PRCA: Aplasia pura de glbulos rojos
PS: Poliestireno
PTFE: Politetrafluoretileno
PUR: Poliuretano
PVC: Cloruro de polivinilo o vinilo
RACO: Copolmero randomizado de etileno y propileno
RFE: Real Farmacopea Espaola
SCMPMD: Comit Cientfico de Medicamentos y Dispositivos Mdicos
SEFH.: Sociedad Espaola de Farmacia Hospitalaria
SFDA: Chinese Food and Drug Administration
SPD: Sistema Personalizado de Dosificacin
SPI: Sociedad de la Industria de Plsticos
SXR: Receptor para esteroides xenobiticos
TDI: Ingestin diaria tolerada
TEHTM: Tri-(2-etilhexil) trimellitato o trioctiltrimellitato conocido como TOTM.
- 440
442 -
Glosario
Bibliografia
TPE: Elastmero termoplstico

UNE: Una Norma Espaola
USP (United States Pharmacopeia): Farmacopea de los Estados Unidos
VCMs: Monmeros de cloruro de vinilo
WHO: World Health Organization
XLPE: Polietileno de alta densidad fibra cruzada
ZDBC: Zinc dibutil ditiocarbamato
ZDEC: Zinc dietil ditiocarbamato
ZDMC: Zinc dimetil ditiocarbamato
- 443
441 -
Bibliografia
- 442
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Bibliografia
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