TERAPIA FARMACOLOGICA
DE LAS DISLIPIDEMIAS.
Generalidades.
Existe una relacin directa entre niveles de colesterol y
Enfermedad Vascular (CI, ACV, EAP) Tasa de
morbi-mortalidad en adultos y ancianos.
Hiperlipidemia Aterogenesis.
10% de la poblacion occidental: hiperlipidemia
Reduccin de 25% de Colesterol plasmtico reduce un
50% incidencia de eventos coronarios
Objetivos.
Conocer los rangos normales de los lpidos sanguneos.
Conocer mecanismos por los cuales las dislipidemias
constituyen un factor de riesgo de Enfermedad Vascular.
Conocer su manejo teraputico.
Colesterol y Lipoproteinas
Origen:
Va exgena: de las grasas de la dieta y
de los cidos biliares
Va endgena: sintetizado por las clulas.
Lipoproteinas:
Quilomicrones: grasas de la dieta
VLDL, LDL: llevan colesterol y trigliceridos
hacia los tejidos
HDL: llevan colesterol de los tejidos al
hgado para su excrecin
Metabolismo normal de las grasas.
Colesterol y Trigliceridos = Lipidos insolubles en agua.
Lipoproteina plasmtica.
Trigliceridos.
Fosfolipidos.
Nucleo
Colesterol no
esterificado.
Colesterol
esterificado.
Apoproteinas.
Sntesis
del Colesterol
80% origen
heptico
Metabolismo normal de las grasas.
Clasificacin de las lipoprotenas en personas normales.
Lipoproteina
Intervalo
de densidad.
(g/mL).
Despl.
Electrof.
Proteinas
peso%
Trigl.
peso
%
Colest.
peso%
Libre/ester.
Fosfolipidos
peso%
Apoproteina
Quilomicrones
<0.94
Origen
1-2
85-95
1-3/2-4
3-6
AI,AII,B48
CI,CII,CIII,
E
0.94-1.006
Pre
beta
6-10
50-65
4-8/16-22
15-20
B100,CI,
CII, CIII,
E
LDL
1.0061.019./1.019
Beta
18-22
4-8
6-8/45-50.
18-24
B100, CIII,
E
HDL
1.0631.125/1.1251.210
Alfa
45-55
2-7
3-5/15-20
26-32
AI, AII,
CII
VLDL
Ciclo del Colesterol
LPL
LPL
Valores normales de lpidos
sanguneos
Colesterol
<200 mg/dl
LCL-C
<100mg/dl
Trigliceridos
<150 mg/dl
HDL-C
>45 mg/dl
Cociente
LDL/HDL
<3
DISLIPIDEMIA.
Trigliceridos, Colesterol, LDL HDL.
Esto ocurre por:
Tipo de estilo de vida o comportamiento (malos
hbitos alimentarios).
Condiciones.
Primarias alteraciones en la sntesis, genticas
(heredo familiares).
Secundarias (Hipotiroidismo, nefrosis, porfiria,
enf. Heptica obst., dieta rica en colesterol).
Iatrognicas: medicamentos.
CLASIFICACIN DE FREDRICKSON DE LAS HIPERLIPIDEMIAS
Fenotipo
Lipoprotenas anormales
Tipo I
Quilomicrones
Tipo IIa
LDL
Tipo IIb
LDL y VLDL
Tipo III
IDL
Resultado
Riesgo CV
Triglicridos muy elevados
Colesterol elevado
Alto
Colesterol y triglicridos elevados
Alto
Colesterol y triglicridos
elevados
Moderado
Triglicridos elevados,
colesterol normal
Moderado
VLDL elevadas
Tipo IV
VLDL
Tipo V
Quilomicrones y VLDL
Triglicridos muy elevados
colesterol elevado
FORMAS COMUNES DE HIPERLIPIDMIA SECUNDARIA
Condicin
Anormalidades lipdicas
Anormalidades de
lipoprotenas
Diabetes mellitus
TG
VLDL, HDL ( Quilomicrones )
Sndrome nefrtico
Colesterol ( TG )
LDL, ( VLDL )
Uremia
TG
VLDL, HDL
Hipotiroidismo
Colesterol ( TG )
LDL , ( VLDL )
Obstruccin heptica Colesterol
LpX
Alcoholismo
TG
VLDL, HDL
Anticonceptivos orales TG
VLDL, HDL
Agentes -adrenrgico TG
VLDL, ( Quilomicrones ), HDL
Sndrome X
TG, Colesterol
VLDL, LDL y HDL
Planteamiento del Tratamiento Farmacolgico para la
reduccin del LDL-C (mg/dl) en pctes con EC o
riesgos.
Categora de riesgo.
Riesgo de
EC a 10a
Dieta
Frmacos
Objetivo.
Sin cardiopata isqumica
0-1 factores de riesgo
<10%
160
190
<160
10%
130
160
<130
10-20%
130
130
<130
<=20%
100
100
<100
2 factores de riesgo o
mas
Con enfermedad coronaria
Hipertrigliceridemia: se tratan si existen factores de riesgo coronario. Mayores
De 1000mg/dl para evitar pancreatitis.
Third Report National Cholesterol Education Program.
Tratamiento de las
dislipidemias
Dieta: reduccin ingesta de grasas
Identificar y controlar factores de riesgo
Tratamiento farmacolgico
Disminucin de niveles plasmticos de colesterol:
inhibicin de sntesis heptica (estatinas)
Inhibicin de absorcin digestiva (resinas,
ezetimiba
Disminucin de niveles de triglicridos y VLDL por
aumento de su metabolismo (fibratos, acido
nicotinico)
Factores de riesgo CV
Prevencin primaria
Factores no modificables:
Edad: >45 aos hombre, 55 aos mujer
Antecedente familiar de cardiopata isqumica
Factores modificables:
HTA
Obesidad abdominal: cintura >102 cm hombre, 88
cm mujer
Tabaquismo
HDL bajas: >40 mg/dl hombre; <50 mg/dl mujer
Prevencin Secundaria:
Antecedentes personales de enf. Cardiovascular
Diabetes
I.- MANEJO TERAPEUTICO.
Dislipidemia
Aumento aislado de colesterol srico.
1.- Cambios de estilo de vida (CEV) + Dieta.
2.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa
3.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa +
resinas/ezetimiba
II.- MANEJO TERAPEUTICO.
Dislipidemia
Aumento de colesterol y triglicridos.
1.- CEV
2.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa
3.- CEV + Inhib HMG CoA reductasa +
ezetimiba/fibratos
4.- Otras combinaciones
III.- MANEJO TERAPEUTICO.
Dislipidemia
Elevacin de Triglicridos.
1.- CEV
2.- CEV + fibratos.
3.- CEV + fibratos + acido Nicotnico/
cidos omega 3.
CLASIFICACION HIPOLIPEMIANTES
Estatinas: Inhibidores de la Reductasa de HMGCoA <
sntesis de colesterol.
Resinas quelantes de cidos Biliares: disminuyen la
absorcin de los cidos biliares y favorecen la
eliminacin del CT.
Inhibicin de la absorcin intestinal: Ezetimiba
Fibratos: Activadores de la Lipasa de Lipoprotena
Plasmtica, aumentando la liberacin de los TG de las
VLDL y quilomicrones.
Inhibicin de la Liplisis: Acido Nicotnico (Niacina).
Estatinas.
Lovastatina por Aspergillus terreus. Las dems modificadas
qumicamente o de origen sinttico
Inhiben la la HMG CoA reductasa en forma competitiva bloqueando la
sntesis de colesterol en el hgado.
Incrementan la transcripcin de receptores de LDL que conducen a un
aumento de la remocin de LDL y precursores de LDL.
Depletan del pool intracelular de esteroles.
Hay tambin una produccin disminuida de VLDL con alteracin
paralela en la composicin de las VLDL
Aumentan las HDL
Estatinas. Mecanismo de
accin
Estatinas. Efectos sobre las
lipoproteinas
Disminuyen colesterol total: 20-45%
LDL C: < 25-60%
Trigliceridos: <5-20%
HDL: >5-15%
El efecto mximo se ve en 2 semanas y aumenta
asociadas a resinas/ezetimiba
La dosis inicial disminuye 35%, si se duplica dosis el
incremento es del 6%
Atorvastatina parece la mas eficaz para reducir LDL
Atorvastatina y rosuvastatina son las que producen
mayor reduccin de TG y aumento de las HDL
Efectos pleiotrpicos
Mejora en la funcin endotelial:
> Expresin de la NOS y > liberacin del ON
< La formacin de LDLox, la actividad de la NADPHoxidasa y formacin del radical superoxido.
Estabilizacin de la placa de ateroma:
<Expresin de molculas de adhesin y citocinas
proinflamatorias (NF-kBeta, TNFalfa, IL1, IL6, etc)
< Acumulacin de LDLox
< macrfagos activados
< marcadores inflamatorios: PCR; TNF; IL6
> Contenido de colgeno
< Sintesis de metaloproteinas que degradan la placa
Efectos pleiotrpicos
< migracin y proliferacin y > apoptosis de clulas
musculares lisas (<hipertrofia e hiperplasia vascular
Efecto antitrombotico:
< niveles de fibringeno
Inhibicin de la agregacin plaquetaria y la
produccin de TXA2
< expresin del inhibidor del activador tisular del
plasminogeno (PAI-1)
> expresin del activador tisular del plasminogeno (tPA)
< PA al inhibir el sistema renina-angiotensina tisular, <
ECA y de angiotensina II y receptores AT1, regresin del
remodelado cardiovascular
Usado desde el mismo momento de un episodio de
cardiopata isqumica.
Caractersticas
Lovastatina
Simvastatina
Pravastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
Absorcin
31
60-85
35
98
30
20
Extracc. Hep.%
>70
78-87
66
68
>70
90
Fijacin a prot.
95
95
48
>99
>98
90
Biodisponib. %
<5
<5
17
10-35
12
75
50%
No
30%
25-35%
13%
No
30
13
60
10
2.5-3
1.9-3
0.8-3
0.5-2.3
11-30
20
Metabolitos con
actividad
hipolipemiante
Si
Si
Si
Si
Si
No
Rango de dosis
(mg)
10-80
5-80
5-40
20-80
10-80
5-80
40
20
40
80
10
5-10
Ef. Comida sobre la
biodisp
Excrec. Renal %
Semivida en plasma
(h)
Dosis equipotentes
(mg)
Rosuvastatina
Modificada de Igel M. Sudhop T. Bergmann K. Eur J Pharmacol 2001: 57;357-364. Caractersticas farmacocinticas
Estatinas. Usos
Prevencin primaria y secundaria de la
cardiopata isqumica y todos aquellos eventos
vasculares derivados de la aterosclerosis.
De eleccin en hipercolesterolemia familiar . En
pacientes con hiperlipidemias combinadas
deben asociarse a fibratos o acido nicotnico.
Se administran por va oral, antes de acostarse
debido al aumento de la sntesis de colesterol
durante la noche.
Estatinas. Efectos Adversos
-Gastrointestinales: dispepsia, nauseas, diarrea
-Neurolgicos: cefalea, mareos, parestesias, neuropatas,
insomnio, sueos vividos.
Aumento de la CPK (miopatas y Rabdomiolisis):
debilidad, mialgia, y CPK: >1000 U. Puede llevar a
mioglobinuria e IR
- Erupciones cutneas, enrojecimiento, dermatomiositis.
-Hepatotoxicidad: Transaminasas sin colestasis o
hepatitis. Si es > de 3 veces, se suspende el tto.
Deben determinarse ALT y CPK al inicio y luego a los 2-4 meses,
posteriormente cada 6-12 meses.
Vigilar la asociacin con fibratos y/o acido nicotico.
Estatinas.
Interacciones medicamentosas
-Lovastatina y simvastatina potencian la accin de los
anticoagulantes cumarnicos
-Resinas reducen su absorcin (darlos 1 hora antes o
4 horas despus).
-Ciclosporina aumenta semivida.
-Lovastatina+Gemfibrozilo, niacina, eritromicina o
ciclosporina Rabdomiolisis.
-Contraindicados en embarazo, lactancia, nios
menores de 11 aos, hepatopatas o nefropatas
graves.
Interacciones
Inhibidores de CYP3A4
Macrolidos: eritromicina, claritromicina
Antifungicos: ketoconazol, itraconazol
Inhibidores de proteasas: indinavir, ritonavir
Antidepresivos: fluoxetina
Hipolipemiantes: acido nicotinico, gemfibrocilo
Otros: ciclosporina, cimetidina, sildenafilo, tacrolimus,
Frmacos que se transforman por la CYP3A4:
Calcioantagonistas, ciclosporina, cimetidina, eritromicina, estrogenos,
midazolam, quinidina, terbinafina, warfarina.
Inductores de CYP3A4 y CYP2C9
Barbituricos, carbamazepina, fenitoina, griseofulvina, rifampicina, troglitazona
Inhibidores de CYP2C9
Amiodarona, cimetidina, fluoxetina, isoniazida, itraconazol, ketoconazol,
metronidazol, ticlopidina
Lovastatina, simvastatina y atorvastatina CYP3A4
Fluvastatina por la CYP2C9
Ezetimiba. Mecanismo de
accin
Ezetimiba
Inhibe la absorcin intestinal de colesterol por parte de las clulas en
cepillo , inhibiendo la protena transportadora NPC1-L1.
Induce la expresin de receptores para LDL y aumenta la expresin
de la HMG-CoA reductasa.
Disminuye LDL en 15-20%, aumenta HDL-C en 4-8% y no modifica
triglicridos
Permite disminuir la dosis de estatinas a la mitad, reduciendo la
incidencia de miopatias y hepatopatias
Se absorbe VO, se conjuga con acido glucoronico, metabolito activo,
que alarga la t1/2 a 22 horas.
No induce citocromos. No afecta la absorcin de las vitaminas
hidrosolubles
Bien tolerado
RESINAS FIJADORES DE ACIDOS
BILIARES.
Caractersticas Qumicas.
-Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinas
catinicas formadas por polimeros).
Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de
Accin.
- Aumentan la eliminacin de sales biliares
formados a partir del colesterol. Disminuyen LDL
colesterol en un 10-35%. No modifican triglicridos ni HDL.
Farmacocintica e Interacciones.
-Son insolubles, no se absorben en el tubo
digestivo.
RESINAS FIJADORES DE ACIDOS
Efectos Adversos. BILIARES.
Sabor desagradable.
Flatulencia, nauseas, estreimiento, diarrea,
esteatorrea.
Contraindicadas en nios menores de 6
aos, embarazadas y pacientes con
obstruccion biliar, estreimiento grave o
hipertrigliceridemia
Disminuyen la absorcin de tiroxina, digital, anticoagulantes,
tiazida, furosemida, pravastatinas, fluvastatina
Uso Teraputico.
Hipercolesterolemias.
Enfermedades digestivas (Algunas
hepatopatas biliares)
CIDO NICOTNICO
(NIACINA).
Caractersticas Qumicas.
- Vitamina hidrosoluble
Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de
Accin.
-Efectos vasodilatadores, dosis altas
-Disminuye Triglicridos y colesterol (VLDL(2540% y de LDL 15-30%) y eleva HDL(15-30%)
- Reduce sntesis heptica de trigliceridos y estimula el
aclaramiento de los triglicridos de los quilomicrones y de VLDL.
Estimula la LPL.
CIDO NICOTNICO (NIACINA).
Farmacocintica e Interacciones.
- Buena absorcin oral.
Efectos Adversos.
-Vasodilatacin cutnea.
-Heptica: Transaminasas y
fosfatasas.
Uso Teraputico Util en hipercolesterolemias,
aumento de trigliceridos y colesterol y quilomicrones.
FIBRATOS.
Derivados del acido clorfenoxibutirico:
Clofibrato, Binifibrato, Bezafibrato, Fenofibrato y
Gemfibrozilo.
Mecanismo de Accin.
Estimulan el receptor activado por proliferador de
peroxisomas alfa (PPAR), receptor nuclear de tipo II de la
familia de receptores tiroideos, del cido retinoico y de la
vitamina D, que regula genes del metabolismo lipidico.
Fibratos. Mecanismo de
accin
Efectos de la estimulacin de los PPARalfa:
Aumenta la beta oxidacin mitocondrial de los cidos
grasos en hgado y musculo
Disminuye la sntesis de triglicridos y la secrecin
heptica de VLDL
Aumenta la expresin de lipoproteinas APO AI y AII y
disminuye la APO-CII
Aumenta la sntesis de la LPL endotelial
Todo
lo anterior aumenta el catabolismo de
trigliceridos y de las VLDL a LDL
Aumentan las HDL: >APO AI y APO AII, disminucion
del intercambio entre las VLDL y las HDL
Fibratos. Efectos
farmacolgicos
Su efecto se ve en 2-4 semanas
Reducen los triglicridos y VLDL (20-50%)
No modifican las LDL
Aumento de las HDL (10-20%).
Acciones antitromboticas (< fibrinogeno)
Mejoran la tolerancia a la glucosa
Acciones antiinflamatorias (< PCR e IL-6;
NFkB)
Clofibrato: >excrecin biliar de colesterol
Fenofibrato: acciones uricosuricas
Fibratos. Cintica
El clofibrato y el bezafibrato son
profrmacos que se hidrolizan por
estearasas.
La absorcin oral es buena, con
biodisponibilidad elevada.
Presentan intensa unin a protenas
plasmticas.
Experimentan cierto grado de
metabolismo heptico y eliminacin renal.
Fibratos. Efectos Adversos
Molestias gastrointestinales
Capacidad litognica
Sndrome miostico; vigilar asociacin con
estatinas
Cefalea, debilidad
Impotencia
Alteraciones cutneas, Alopecia.
Pueden potenciar las acciones de los
anticoagulantes orales y las sulfonilureas.
Gemffibrocilo es el mejor tolerado.
FIBRATOS. USOS.
Hipertrigliceridemia o
hiperquilomicronemia primaria (tipos IV y
V) o asociada a diabetes y sind. Nefrotico
Disbetalipoproteinemia tipo III
Dislipidemias mixtas.
No son utiles en la dislipemia IIa
Por su mejor tolerancia, el gemfibrocilo
es el fibrato de eleccion.
Dosis.
-Bezafibrato 600-800 mg/d.
-Binifibrato 600 mg TID, 550 mg ret. Stat.
-Clofibrato 1.5-2 g/d.
-Fenofibrato 300-400 mg/d TID.
-Gemfibrozilo 600-1800 mg/d.
Farmacoterapia de las Dislipidemias.
OTROS DROGAS: HIPOLIPEMIANTES
Y ANTIHIPERLIPEMIANTES.
Probucal
Estrgenos
