Susceptibilidad e inmunidad

La susceptibilidad es universal. Aunque todos los serotipos pueden estimular la

formacin de anticuerpos grupo y tipo especficos, la inmunidad inducida por un
serotipo es poco protectora contra otro serotipo, mientras que es permanente para
el serotipo que caus la infeccin.
La respuesta inmunolgica frente a la infeccin aguda por dengue puede ser
primaria o secundaria. En individuos no expuestos previamente al virus del
Dengue los ttulos de anticuerpos aumentan lentamente no siendo muy elevados.
En personas con infeccin aguda pero que tuvieron una infeccin anterior con un
flavivirus (dengue u otro) los ttulos de anticuerpos se elevan rpidamente a
niveles altos. La susceptibilidad individual o colectiva referida a la Fiebre
Hemorrgica de Dengue no est totalmente aclarada, atribuyndose esta
enfermedad a un mecanismo inmunitario.
Una hiptesis muy aceptada se refiere a la multicausalidad por varios factores:
Factores individuales: menor de 15 aos, lactantes adultos de sexo femenino, raza
blanca buen estado nutricional coexistencia de enfermedades crnicas (diabetes,
asma, etc.) preexistencia de anticuerpos e intensidad de la respuesta previa
Factores de riesgo identificados para Dengue Hemorrgico

Factores virales: virulencia de la cepa circulante, segunda infeccin por Den-2.

Factores epidemiolgicos: existencia de una poblacin susceptible, presencia de
un vector eficiente, alta densidad del vector, intervalo de tiempo "apropiado" entre
dos infecciones por serotipos diferentes: 3 meses a 5 aos, amplia circulacin del
virus
Tabla de factores de riesgo asociados con el Dengue Hemorrgico
En relacin al Huesped

Preexistencia de anticuerpos para Dengue

Nios

Mujeres

Raza blanca

Buen estado nutricional

Diabetes
Epidemiolgicos

Poblacin susceptible
Presencia del vector

Alta densidad de infestacin

Perodo de tres meses a cinco aos entre las dos infecciones por serotipos
diferentes

Secuencia habitual de Den-2 secundario a otro serotipo

En relacin al virus

Cepa de alta virulencia

volver a tope de pgina

Aspectos clnicos
La infeccin por Dengue causa una enfermedad cuyo
espectro incluye desde formas clnicamente inaparentes
hasta cuadros graves de hemorragia y shock que pueden
finalizar con la muerte del paciente.
DENGUE CLSICO
Las primeras manifestaciones clnicas son de inicio abrupto tras
2-7 das de incubacin.
Se caracterizan por fiebre elevada (39-40C), cefaleas, mialgias
intensas generalizadas y artralgias con dolor cervical y lumbar,
anorexia, gran astenia, nuseas, vmitos y dolor abdominal. Los
sntomas respiratorios (tos, rinitis, faringitis) son frecuentes. Se
puede presentar una erupcin cutnea mculo-papular, que
aparece al comienzo de la fiebre o coincide con un segundo pico
febril a los 3-5 das. Pueden observarse poliadenopatas,
granulocitopenia, linfocitosis relativa y trombopenia.
Algunos de los aspectos clnicos dependen fundamentalmente
de la edad del paciente.
El dolor abdominal generalizado ha sido observado ms
frecuentemente en nios.
En adultos, al final del perodo febril se pueden presentar
manifestaciones hemorrgicas de poca entidad, como epstaxis,
petequias, gingivorragias, y en casos ms raros hematemesis,
melenas o hematurias. Si bien el Dengue Clsico es usualmente
benigno y autolimitado, se asocia con gran debilidad fsica y
algunas veces con una convalescencia prolongada, pudiendo
estar presentes las manifestaciones hemorrgicas, que no son
exclusivas de la entidad clnica llamada Fiebre Hemorrgica de

Dengue.
La enfermedad cursa con viremia precoz y breve (desde un da
antes de los sntomas hasta 3-5 das despus aproximadamente),
lesiones de engrosamiento endotelial, edema e infiltracin
mononuclear en torno a los pequeos vasos.

FIEBRE HEMORRAGICA POR DENGUE.

El Dengue hemorrgico se define por un descenso del nivel de
plaquetas por debajo de 100.000/mm3 y un aumento del
hematocrito (hemoconcentracin) mayor del 20% del valor
basal.
Los sntomas iniciales son indistinguibles de los del Dengue
clsico, pero las manifestaciones hemorrgicas evolucionan
rpidamente. Son leves en la mayora de los casos (prueba del
lazo positiva, petequias, epxtasis), pudiendo llegar a sufusiones
hemorrgicas en piel, tubo digestivo, sistema nervioso, aparato
urinario, o incluso serosas, con derrame pleural.
En los casos benignos o moderados, luego del descenso de la
fiebre, el resto de los sntomas y signos retroceden.
Generalmente los pacientes se recuperan espontneamente o
luego de la terapia de reposicin hidroelectroltica.
En los casos graves, rpidamente o despus de un descenso de la
fiebre entre el 3 y el 7 da, el estado del paciente empeora
repentinamente, presentndose cianosis, taquipnea, hipotensin,
hepatomegalia, hemorragias mltiples y falla circulatoria.
La situacin es de corta duracin, pudiendo llevar a la muerte en
12 a 24 horas (1 a 10% de los casos) o a la rpida recuperacin
luego del tratamiento antishock.
Existe aumento de la permeabilidad vascular,
hemoconcentracin, trombocitopenia, y depleccin del
fibringeno (y del factor VIII, factor XII, etc.) con
concentracin elevada de sus productos de degradacin. Hay
ascenso del tiempo de protrombina, tromboplastina y trombina.
La albmina srica est disminuida, y se presentan albuminuria
y leve ascenso de TGO y TGP.
Las lesiones viscerales son de edema, extravasacin sangunea,
necrosis e infiltracin leucocitaria mononuclear.

Diagnsticos diferenciales

Dengue clsico

Influenza
Rubeola

Sarampin

Enterovirosis

Tifoidea

Leptospirosis

Hepatitis viral

Otras Arbovirosis

Dengue Hemorrgico

Sepsis bacteriana
Meningococemia

Leptospirosis

Hepatitis

Otras fiebres hemorrgicas virales

dengue
Respuesta inmune
La inmunoglobulina M (IgM) es el primer marcador de respuesta inmunitaria en aparecer con
titulos bajos en la primera semana de la enfermedad. Hacia el quinto dia, 80% de los casos
presentan IgM y hacia los dias 6 a 10, 93 a 99% de los casos tienen IgM especifica detectable
(19).
La IgM puede persistir hasta por tres meses despues del cuadro agudo. La inmunoglobulina
especifica de tipo IgG aparece en titulos bajos hacia el final de la primera semana y se
incrementa lentamente. En cambio, durante el curso de las infecciones secundarias (una nueva
infeccion con otro serotipo del virus), los anticuerpos especificos de tipo IgG se incrementan
rpidamente (desde la primera semana) y pueden dar reacciones serologicas cruzadas con otros
miembros virales de la familia flaviviridae.

Enfermedad de Chagas
Coordinador: Manuel Fresno Escudero UAM-A
La enfermedad de Chagas es una patologa infecciosa que afecta a ms de 15 millones
de personas, siendo endmica de Centro y Sudamrica. Esta enfermedad, debida a la
infeccin por el protozoo parsito Trypanosoma cruzi, presenta elevados ndices de
morbilidad y mortalidad. Se transmite clsicamente por un insecto hematfago vector, sin
embargo las corrientes migratorias actuales hacia el medio urbano hacen que la
transmisin vertical y, especialmente, por transfusin sangunea, sean consideradas hoy
da como las vas de contagio prevalentes. El actual intenso flujo migratorio de Amrica
Latina hacia el territorio espaol ha hecho de sta una enfermedad de nuestro entorno, lo
cual ha generado nuevas necesidades en su diagnstico clnico, tratamiento y control. Un
grave problema actual es la ausencia de marcadores de severidad de la enfermedad y
evolucin de la misma tras el tratamiento farmacolgico, ms an cuando ste es poco
eficaz y txico.

El control inmune de T. cruzi requiere la

accin de mltiples mecanismos, en los que tanto la respuesta inmune innata como la
adaptativa frente a antgenos especficos del parsito juegan un papel
importante. Estudios en sistemas de infeccin experimental han permitido determinar
importantes aspectos de la naturaleza de la respuesta inmune requerida para conseguir el
control inmunitario de la infeccin. Aunque numerosos antgenos del parsito han sido
caracterizados y examinados para estudiar su capacidad de estimulacin del sistema
inmune, solo algunos pocos han demostrado poseer capacidad de inducir respuesta
inmune protectora de la infeccin por T. cruzi.
Recientes resultados, obtenidos en el contexto de proyecto colaborativo de la RICET (Ref.
C03-04) han permitido identificar en el antgeno PFR2 un eptope A2 inmunodominante
reconocido por CTLs de ratones transgnicos A"0201 inmunizados con la protena PFR2.
Adems, la inmunizacin de ratones con vectores DNA que portan el gen PFR2 fusionado

al codificante para la HSP70 inducen un incremento de la expresin de citocinas de tipo

Th1, una respuesta humoral de subtipo IgG2a y la activacin de CTLs CD8+ especficos
que se correlacionan con una actividad protectiva frente a la infeccin por T. cruzi.

Subprograma: Mecanismos Patognicos de la Enfermedad de

Chagas
Coordinador: Manuel Fresno Escudero UAM-A
La Patologia Chagasica es el resultado de multiples mecanismos efectores entre los
cuales se cuentan procesos que implican autoinmunidad asi como tambin posible
persistencia del parsito. La aparicin tarda de la miocardiopata en relacin con la
infeccin aguda y la ausencia del parsito, especialmente en los sitios de intensa
inflamacin, condujeron a proponer que la patologa crnica era el resultado de una
respuesta contra antgenos propios del husped. La induccin de miocarditis en ratones
normales transferidos adoptivamente con clulas T purificadas de bazo de ratones
crnicamente infectados con Trypanosoma cruzi , es una de las evidencias ms recientes
y ms fuertes que apoyan la autoinmunidad como proceso patognico. Por el contrario, la
presencia de antgenos del T. cruzi actuara como estmulo para un proceso de tipo
hipersensibilidad retardada mediado por clulas T especficas que conduce al dao de los
tejidos del husped. En los ltimos aos, el reconocimiento de la diversidad gentica del
parsito (al menos dos linajes evolutivos claramente diferenciados) ha sugerido que
puede existir una relacin causal entre la diversidad de formas clnicas (asintomticas,
cardiopatas, megavsceras) con la diversidad de poblaciones de T. cruzi. Actualmente
estas poblaciones han sido agrupadas en dos linajes, T. cruzi-I (relacionado con el ciclo
silvestre) y T. cruzi-II (relacionado con transmisin humana).
Objetivo:
El objetivo principal de este Programa es el estudio de las bases moleculares de la
generacin y mantenimiento de la patologa de la enfermedad de Chagas.

Subprograma: Intervencin Inmune en la Enfermedad de

Chagas
Coordinador: Maria del Carmen Thomas Carazo IPBLN-A
La inmunoterapia se postula como una herramienta fundamental para el control de la
enfermedad de Chagas, debiendo ser capaz de inducir una especfica respuesta tanto
celular como humoral y balanceada hacia un de subtipo Th1. Las vacunas DNA unen la
ventaja de expresar in situ el antgeno clonado, la presencia de secuencias que balancea
la respuesta hacia un subtipo Th1 y su simplicidad de manipulacin, que permite la
construccin de quimeras e introduccin de secuencias codificantes para molculas
estimuladoras /moduladoras de la respuesta inmune, se postulan como vehculos
extremadamente adecuados para inducir proteccin frente a esta parasitosis y por tanto

debe de primar su investigacin. Adems, el uso de animales manipulados genticamente

representa una herramienta til para determinar el mecanismo inmunolgico por el cual se
induce proteccin y especialmente el papel que en ello juegan determinadas citocinas.
Objetivo:
El Objetivo general de este Programa es la seleccin racional de molculas con
capacidad inmunoprotectora eficaces frente a la infeccin por Trypanosoma cruzi y
estudio de los mecanismos inmunolgicos implicados en la induccin de la mencionada
proteccin
REGULACIN DE LA RESPUESTA INMUNE POR PARSITOS HELMINTOS

Mara Guadalupe de la Cruz-Galicia, Perla Karina Cardona-Regalado, Laura Patricia MartnezOrdoez, Maria Antonia Gonzlez- Zavala, Alejandro Zugasti-Cruz, Jess Antonio Morlett-Chvez.
Laboratorio de Inmunologa. Facultad de Ciencias Qumicas. Universidad Autnoma de Coahuila
Blvd. Venustiano Carranza CP 25000. Saltillo, Coahuila, Mxico
Correo electrnico: [email protected]
Resumen
Los parsitos helmintos, poseen la capacidad de regular (modular) la respuesta inmune del husped para su beneficio. En este fenmeno por
dems interesante, los helmintos inducen un proceso anti-inflamatorio, mediante lo cual pueden suprimir, desviar y/o convertir la respuesta
inmune del husped, favoreciendo su permanencia. Mientras algunos patgenos escapan del ataque del sistema inmune, por variacin
antignica o secuestro en sitios especializados del organismo; los helmintos se exponen en diversas reas del organismo tales como el
torrente sanguneo, tracto gastrointestinal y los linfticos. Durante la infeccin, los parsitos permanecen largas temporadas en el husped,
lo cual podra ser explicado por la habilidad del los parsitos para modular la respuesta inmune, asegurando de esta manera su supervivencia.
En particular, inducen un efecto antiinflamatorio por la accin de los linfocitos T ayudantes tipo - 2 (Th2) y Treg, y por la liberacin de antgenos
de excrecin y secrecin (ES) que en la sangre de los individuos o animales infectados, tienen la oportunidad de interactuar con las clulas del
sistema inmune y mostrar propiedades reguladoras. El conocimiento ms profundo sobre los mecanismos inmunomoduladores que ejercen los
helmintos sobre los procesos inflamatorios, permitir establecer terapias antiinflamatorias novedosas, sin efectos secundarios que puedan ser
aplicadas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como ocurre en las enfermedades autoinmunes.
Introduccin
Los helmintos, son organismos eucariticos complejos que poseen la habilidad de permanecer por dcadas en el husped que infectan. En el
mundo entero, ms de un billn de personas estn infectadas con helmintos. Este tipo de infecciones generalmente no causan la muerte, sin
embargo, son crnicas y causan una marcada morbilidad (MacDonald, 2002; Ruyssers 2008). En algunos individuos infectados el parasitismo
conduce a severas complicaciones inmunopatolgicas; sin embargo, es ms comn que la relacin husped-parsito sea armoniosa, y
clnicamente asintomtica, actuando el husped como un reservorio por tiempo indefinido. Los helmintos poseen la habilidad de manipular
(modular) la respuesta inmune del husped, provocando un efecto antiinflamatorio en el husped, asegurando de esta manera su permanencia,
evitando ser eliminados o expulsados del hospedero (Maizels, 2003).
Efecto antiinflamatorio
El efecto inmunomodulador (antiinflamatorio) provocado por los helmintos es muy evidente, por ejemplo, los pacientes que padecen infecciones
por helmintos como los esquistosomas o las filarias, han mostrado una respuesta deficiente hacia los antgenos de los parsitos infectantes.
Durante la infeccin, los helmintos inducen una respuesta inmune mediada por linfocitos Th2, los que secretan interleucina 4, 5, y 13 (IL-4, IL-5
y IL-13). Las citocinas producidas por los linfocitos Th1 y Th2 no pueden co-existir (son mutuamente excluyentes) por ejemplo, el interfern
gamma (IFN-g) producido por Th1, inhibir la proliferacin de las clulas Th2 (Abbas, 1996). De esta manera, los helmintos pueden provocar
una respuesta inmune capaz de atenuar la respuesta inflamatoria caracterizada por la participacin de las clulas Th1, respuesta tpicamente
encontrada en enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide (AR), enfermedad de Crohn, y enfermedad inflamatoria del intestino.
Recientemente fue descubierta una nueva poblacin de clulas Th, la Th17, la cual produce la interleucina 17 (IL-17), y adems induce la

sntesis de citocinas proinflamatorias tales como la IL-6, protenas de fase aguda, factores estimulantes de colonias de granulocitos, y la
protaglandina E2 (PGE-2); las citocinas derivadas de los linfocitos Th1 y Th2 pueden inhibir el desarrollo de Th17 (Zhang, 2007).

Figura 1. Poblaciones de LT: las diversas poblaciones de los linfocitos Th son la Th1, Th2, Th17, Treg CD4+CD25+, Tr1, Th3.
Las enfermedades inflamatorias como la AR y la enfermedad de Crohn entre otras, se caracterizan por la presencia de procesos inflamatorios
inducidos por la accin de los linfocitos Th1 y Th17; mientras que la infeccin con helmintos, induce la participacin de mecanismos reguladores
negativos por clulas Th2 y Treg.
Estudios previos han demostrado la asociacin de las clulas Th17 con el desarrollo de procesos inflamatorios, como ocurre en enfermedades
autoinmunes tales como artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria del intestino, y la enfermedad de Crohn entre otras. Adems,
tambin se ha encontr que la IL-23 producida por los macrfagos (M) y las clulas dendrticas (CD), favorece la proliferacin de las clulas
Th17. Posiblemente, el efecto inmunomodulador de los helmintos, radica en la polarizacin de la respuesta inmune Th1 a Th2 por un lado, y por
otro lado, estara implcita la regulacin que ejercen los parsitos sobre las citocinas proinflamatorias IL-23 e IL-17 (Jiang, 2006). Adems otra
poblacin celular involucrada en el efecto antiinflamatorio, son los LT reguladores (Treg). Las clulas Treg, poseen un efecto inmunosupresor
sobre Th1, Th2, o Th17, y juegan un papel importante en la tolerancia a los propios componentes, evitando as la aparicin de enfermedades
autoinmunes. Las clulas Treg, pueden subdividirse en diversas subpoblaciones a saber: Treg CD4+CD25+, las cuales inhiben la respuesta
inmune por la liberacin de citocinas inmunosupresoras; los linfocitos Treg tipo 1 (Tr1), que secretan IL-10 en elevadas concentraciones; y los
linfocitos
Th3,
los
cuales
secretan
TGF-b
principalmente
(McGuirk,
2002)
(Figura
1).
Helmintos
como
agentes
teraputicos
en
enfermedades
autoinmunes
Eventos clave entre la respuesta del parsito y el husped es la induccin de una respuesta tipo Th2, la activacin de macrfagos (M) y de
clulas dendrticas (CD); adems de la participacin de clulas, tales como los eosinfilos y clulas cebadas. La suma de todos estos efectos
conduce al husped a crear un efecto anti-inflamatorio el cual es favorable para la supervivencia del parsito (Maizels, 2004). Incluso se ha
establecido una posible relacin entre desparasitacin y surgimiento de enfermedades inmunolgicas inflamatorias crnicas; fenmeno que se
asocia con lo propuesto en la "hiptesis de la higiene", en la cual se sugiere que la falta de exposicin a helmintos, incrementa el riesgo para
adquirir algunas enfermedades autoinmunes que se caracterizan por inflamacin crnica (Elliot, 2000; Weinstock, 2002; Yazdanbakhsh, 2002;
Dunne, 2005). Se ha establecido que la infeccin con helmintos, induce una respuesta inmune tipo -Th2, que regula negativamente la respuesta
Th1 hacia infecciones por parsitos, bacterias y virus no relacionados (Kullberg, 1992; Actor, 1993; Sabin, 1996). Por ejemplo, se ha reportado
la ausencia de AR en poblaciones rurales de Nigeria, para lo cual, se ha dado como posible explicacin la elevada prevalencia de infecciones y
enfermedades parasitarias endmicas en estas reas (Silman, 1993). Las enfermedades infecciosas y particularmente las infecciones con
helmintos que son endmicas en frica, podran tener efectos profundos en el sistema inmune del husped (Bentwich, 1996), como regular la
aparicin
de
enfermedades
inflamatorias
crnicas
como
la
artritis
reumatoide
(AR).
De manera importante, la " hiptesis de la higiene" propone que: las condiciones de sanidad que prevalecen en los pases industrializados, han
ocasionando la generacin de ambientes ms higinicos, favoreciendo un menor contacto con helmintos, y que esta falta de contacto con
helmintos, se ha asociado con un incremento en la aparicin de enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn (Elliott, 2000).
Estudios realizados en humanos y en modelos animales, han empleado a los parsitos, o sus productos (antgenos o huevecillos) como agentes
reguladores de la respuesta inflamatoria (ver cuadro I), los cuales han sido especialmente aplicados y probados en diversas enfermedades
autoinmunes (Kullberg, 1992; Summers, 2003; Elliot, 2004; Hunter, 2004; Elliot, 2005; Dunne, 2005 y Summers, 2005). Un producto de la filaria
Acanthocheilonema viteae, la glicoprotena ES-62, ha probado ser muy til como molcula inmunoreguladora, anti-inflamatoria en el
tratamiento de artritis inducida por colgena en ratones; estudios sobre infeccin con filarias han mostrado que estas pueden modular la
respuesta inmune hacia Ag heterlogos, y tambin poseen la capacidad de poder polarizar una respuesta Th1 a Th2 (McInnes, 2003;

En los ltimos aos, una gran evidencia se ha acumulado que sugiere la existencia de
una polarizacin funclonal en la respuesta de las clulasT CD4+ basado en su perfil de
secrecin de citoquinas. Unas clulas T ayudantes de tipo 1 (Th1) producen INFgamma, IL-2 y factor de necrosis tumoral beta (TNF-B) los cuales activan macrfagos y
son responsables de la inmunidad celular mediada por clulas. En contraste unas
clulas T de tipo 2 producen IL-4, IL-5, IL-10, e IL-13, las cuales son responsables de
una fuerte respuesta por anticuerpos e inhiben muchas de las funciones del macrfago.
Las respuestas Th1 preferentemente se desarrollan durante las infecciones por
bacterias intracelulares, mientras las clulas Th2 predominan durante las infestaciones
por nemtodos gastrointestinales. La polarizacin de las clulas Th1 y Th2 no
solamente producen un diferente grupo de citoquinas, las que resultan en distintas
propiedades funclonales, sino tambin muestran una expresin preferencial de algunos
marcadores. Muchos factores pueden influir en la diferenciacin de las clulas Th, Los
que incluyen los perfiles de citoquinas de la "inmunidad natural" que son evocados por
diferentes agentes ofensivos, la naturaleza de los pptidos ligantes, asi como tambin
la actividad de algunas molculas coestimulantes y hormonas secretadas en el
microambiente, en el contexto general. En adicin, los diferentes papeles que juegan
en la proteccin, La polarizacin de Las respuestas de tipo Th1y de tipo Tn2 pueden
tambin ser responsables para diferentes tipos de reacciones inmunolgicas en
humanos. Las respuestas dominantes Th1 estn involucradas en la patognesis de
desrdenes autoinmunes organo especficos, como la enfermedad de Crohn, La lcera
pptica inducida por Helicobacter pylori, el rechazo agudo al alotraspiante de rin, los
abortos recurrentes no explicados. En contraste Las respuestas alergenoespecficas
Th2 predominan en el sndrome de Omenn, la Fibrosis pulmonar idioptica, la
esclerosis sistmica progresiva y juegan un papel en la rpida evolucin de la infeccin
por VIH a SIDA. El paradigma Th1/Th2 no solamente permite una mejor comprensin
de los mecanismos envueltos en la proteccin, sino tambin en la patognesis de
muchos desrdenes inmunopticos, pero tambin nos provee de una base para el
desarrollo de nuevos tipos de vacunas contra agentes infecciosos y de nuevas
estrategias para la terapia de la alergia y las enfermedades autoinmunes.
Palabras clave: Clulas Th1/Th2 ;perfiles produccin de citoquinas, polarizacin
funclonal de la respuesta Th, paradigma Th1/Th2 .
Profesor Dr. Sergio Romagnani. Department of internaJ Medicine, Section of
Immunoallergology and Respiratory Diseases, University of Florence.
Viale Morgagni 85. Firenze, 50 134 - Ltaiy. e-mail: s,[email protected] Art:icuio
traducido por: Dr. Juan Rodriguez-Tafur

SUMMARY
In the last few years, large body of evidence has accumulated to suggest the existence
of functionally polarized CD4+ T-cell responses based on their profile of cytokine
secretion. Type 1 T helper (Th1) cells produce interferon-gamma, interleukin (IL)-2
and tumor necrosis factor (TNF)-B which activate macrophages and are responsible for
cell-mediated immunity. By contrast, type 2 Th (Th2) cells produce IL-4, IL-5, IL-10,
and IL-13, which are responsible for strong antibody responses and inhibit several
macrophage functions. Th1 responses preferentially develop during infections by

intracellular bacteria, whereas Th2 cells predominate during infestations by

gastrointestinal nematodes. Polarized Th1 and Th2 cells not only produce a different
set of cytokines, which result in distinct functional properties, but also exhibit the
preferential expression of some activation markers. Several factors may influence the
Th cell differentiation, which include the cytokine profile of 'natural immunity'evoked by
different offending agents, the nature of the peptide ligand, as well as the activity of
some co-stimulatory molecules and microenvironmentally secreted hormones, in the
context of the genetic background. In addition to playing different roles in protection,
polarized ThI -type and Th2-type responses can also be responsible for different types
of immunopathological reactions in humans. Thl-dominated responses are involved in
the pathogenesis of organ-specific autoimmune disorders, Crohn's disease,
Helicobacter pylori -induced peptic ulcer, acute kidney allograft rejection, unexplained
recurrent abortions. In contrast, allergen-specific Th2 responses are responsible for
atopic disorders in genetically susceptible individuals. Moreover, Th2 responses
predominate in Omenn's syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, progressive systemic
sclerosis and play some role in rapid evolution of HIV infection towards the full-blown
disease. The Th1 /Th2 paradigm not only allows a better understanding of mechanisms
involved in protection, as well as of pathogenesis of several immunopathic disorders,
but also provides the basis for the development of new types of vaccines against
infectious agents and of novel strategies for the therapy et allergic and autoimmune
disorders.
Keywords: Th1 /Th2 cells, profile cytokines production; functional polarized Th
response, Th1 /Th2 paradigm.
DESCUBRIMIENTO
La mayora de los antgenos microbianos son endocitados por clulas presentadoras
antignicas (APC), La cual incluyen macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos B,
procesan y presentan preferentemente en asociacin con molculas de Clase II del
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) a clulas Th CD4+; restringidas por
molculas de clase II del MHC. Las clulas T CD4+ colaboran con los linfocitos B para
la produccin de anticuerpos los cuales son capaces de atacar a los microbios que
viven fuera de la clula o neutralizar sus productos txicos solubles (exotoxinas). Esta
parte de la respuesta inmune especfica mediada por clulas es conocida como
"inmunidad humoral". Por otro lado las bacterias como las micobacterias pueden
sobrevivir y multiplicarse dentro de macrfagos a pesar de las condiciones
desfavorables para la vida proporcionada por la actividad de las enzimas proteoltico y
otras sustancias txicas producidas por estas clulas. Sin embargo La clulas Th CD4+,
activadas por antgenos micobacteriales restringidos por molculas de claseII del MHC,
pueden activar macrfagos para producir productos intermedios del oxgeno reactivo,
xido ntrico (NO) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el cual lleva a la
destruccin de Las bacterias. Esta rea especfica de la respuesta inmune mediada por
clulas Th ha sido definida como inmunidad celular o mediada por clulas (CMI). El
mecanismo responsable de esta dicotoma en la respuesta inmune especifica no fue
aclarado hasta 1986, cuando Mosmann y colaboradores dieron evidencias que la
estimulacin de linfocitos Th CD4+ de ratones in vitro con antgenos resultaba en el
desarrollo de un patrn restringido y estereotipado en la produccin de citoquinas. Las
clulas de Tipo 1 o Th1 producan interfern-gamma (1FN-&), interleuquina-2 (IL-2) y
factor de necrosis tumoral-beta (TNF-B), mientras el tipo2 o Th2 produjo IL-4, IL-5, IL6, IL9, IL-10, e IL-13. A causa de estas peculiares vas, las clulas Th1 y Th2 pueden
correlacionarse como efectoras de las reacciones caractersticas por prevalencia de Las

respuestas mediadas por clulas o respuestas mediadas por anticuerpos

respectivamente (Mosmann y col. 1986).

DEFINICIN Y FUNCIONES DE LAS CELULAS TH1 Y TH2

En los siguientes aos, se pudo aclarar que las clulas de ratones Th1no solamente
promovan la activacin de macrfagos, sino tambin la produccin de IgG2 a
opsonizante, anticuerpos de la fijacin de complemento y anticuerpos involucrados en
la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (Mosmann y Coffman, 1989). Por
estas razones, las clulas Th1 pueden ser consideradas como responsables para Las
respuestas fagocticas del husped ms bien que simplemente responsables de la
Inmunidad mediada por clulas (CML) (Romagnani, 1995-Abbas y col. 1996). Por otro
lado, las clulas Th2 no solamente nos dan ptima ayuda en las respuestas inmunes
humorales, que incluyen Los cambios o "switching" de los isotipos IgE e IgG1 sino que
tambin estn involucradas en la inmunidad mucosa, a travs de la produccin de
factores de crecimiento y diferenciacin de mastocitos y eosinfilos. Adems algunas
citoquinas derivadas de Th2, como IL-4, IL- 10 e IL-13 inhiben muchas funciones de los
macrfagos. As las clulas Th2 pueden ser consideradas como responsables para las
respuestas del husped independientes de fagocitosis (Romagnani, 1995 , Abbas y
col.1996). Otras citoquinas, como la IL-3 factor estimulante de colonias de
granulocitos/macrfagos (GM-CSF), y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-(x), son
producidas tanto por clulas Th1 como por clulas Th2 (Mosmann y col 1986). Sin
embargo, Th1 y Th2 no slo presentan estos patrones de citoquinas, que ms bien son
formas fuertemente polarizadas de expresin, sino que tambin se dan formas mucho
ms heterogneas de respuestas efectoras de la clula T. As las clulas T que
expresan citoquinas de ambos patrones se les ha designado como Th0,estas
usualmente median efectos intermedios, dependientes de la tasa de linfoquinas
producidas y de la naturaleza de las clulas que responden. Las clulas T que producen
altas cantidades de factor transformante de crecimiento beta (TGF-B) han sido
designadas como Th3 y patrones adiclonales han sido descritos en clonas cultivadas
por largo tiempo. Las clulas Th0 probablemente representan una poblacin
heterognea de clulas efectoras parcialmente diferenciada, formadas por grupos
discretos los que pueden secretar tanto citoquinas Th1 como Th2 (Mosmann y Sad,
1996). Las respuestas por citoquinas como efectoras pueden ser mixtas o pueden
inducir a promover la diferenciacin por La va Th1 o Th2 bajo La influencia de sea;
Les recibidas del ambiente. Algunos estudios sin embargo han mostrado la
heterogeneidad en La sntesis de citoquinas a nivel celular en respuestas polarizadas
Th1 como Th2 (O'Garra y Murphy, 1995). Adems, cada uno de los genes de citoquinas
parece estar bajo un control nico con distintas tendencias en su concordancia (por Ej.
IL-4 e IL-5)o discordancia (por Ej. IL-4 y IFN-y) (Bucyy col., 1995). As, lo ms
probable es que los perfiles de citoquinas sean aleatorizados a nivel clonal y que las
seales exgenas que parecen dirigir a las clulas T a la diferenciacin en Th1 o Th2
acten incrementando La probabilidad de expresin de ciertos genes de citoquinas a
nivel de poblaciones celulares, antes que por activacin de un grupo de genes ligados
transcripcionalmente en clulas individuales (Keiso,1995),
Despreocupndose ya sea de la variacin continua o discreta en la sntesis de
citoquinas en la subpoblaciones de clulas T, no hay duda que muchas clonas de
clulas T y respuestas inmunes in vivo muestran una dramtica polarizacin Th1 o Th2.
As aunque las clulas Th1 y Th2 no son ciertamente el resultado de una dicotoma

funcional preexistente de Las clulas T CD4+, ellas pueden apreciarse como formas
polarizadas de respuesta inmune especifica que frecuentemente se desarrollan bajo la
accin combinada de factores genticos y ambientales. En el presente la mayora de
autores definen como Th2 o Th2 similar a clulas T CD4+ que se han diferenciado y
producen IL-4 pero no IFN-g y como Th1 o Th1 similar a clulas T CD4+ que producen
IFN-& pero no IL-4, no considerando las otras citoquinas de Th1 o Th2. As, tambin se
ha sugerido considerar como Th2 a clulas T CD4+, Linfocitos efectores que mantienen
la habilidad para producir IL-4 y como Th1 a clulas T CD4+ efectores que han perdido
esta habilidad (Hu-Li y col., 1997). Teniendo todos estos puntos de vista en mente, el
paradigma Th1 Th2 puede proveernos de un modelo til para comprender la
patognesis de muchas condiciones patofisiolgicas y posiblemente para el desarrollo
de nuevas estrategias inmunoteraputicas.
La primera clara demostracin de la existencia en humanos de clulas Th1 y Th2
similares a las descritas en ratones fue proveda por el establecimiento de clonas de
clulas T especficas para antgenos Excretorio/secretorio de Toxocara canis (TES) y
protena purificada derivada de Mycobacterium tuberculosis (PPD) de donantes
normales.
Las clonas TES-especficas exhiban un perfil parecido a Th2 en la secrecin de
citoquinas (produccin de IL-4 e IL-5 pero ausencia o baja sntesis de IFN-& e IL-12),
mientras que la gran mayora de las clonas de clulas T especficas para PPD derivadas
del mismo donador, mostraban un claro perfil Th1 (produccin de IL-2 e IFN-7, pero no
IL-4 y IL-5) (Del Prete y col., 1991; Romagnani, 199 J). En general, no obstante las
clonas de clulas T humanas exhiben una menor restriccin en el perfil de citoquinas
que las clulas T murinas. IL-2, IL-6, IL- 10, y IL-13 tienden a segregarse menos
claramente entre las subpoblaciones de CD4+ que en los ratones (Romagnani, 1994a).