Benzodiacepinas y

Drogodependencias.
Mic JA, Rojas O, Gibert-Rahola J.
Dpto. Neurociencias. Unidad de Neuropsicofarmacologa.
Facultad de Medicina. Universidad de Cdiz.
Introduccin.
Hasta finales de los aos 60, las sntomas de la ansiedad y el insomnio
eran tratados principalmente con barbitricos. Estos frmacos, adems de
tener una eficacia limitada en la ansiedad, causaban dependencia y severos
sndromes de retirada tras una supresin brusca del tratamiento. El
descubrimiento hace 30 aos del clordiazepxido, benzodiacepina ansioltica, y
el desarrollo de numerosos anlogos, condujeron rpidamente al reemplazo de
los barbitricos por uno de los grupos farmacolgicos ms ampliamente
prescritos a nivel mundial. Su uso teraputico en psiquiatra incluye el
tratamiento de la ansiedad, el insomnio y los trastornos de pnico, y en otras
reas de la medicina son usadas como relajantes musculares,
anticonvulsionantes y en anestesia.
Las Benzodiacepinas (BZD) han mostrado tener menos efectos
secundarios que los barbitricos, ser relativamente seguras en sobredosis y
tener menos riesgo de dependencia. As, estos frmacos se convirtieron en los
psicotropos ms ampliamente usados en todo el mundo. Sin embargo, en los
ltimos aos las asociaciones pblicas han expresado su preocupacin sobre
la posible prescripcin excesiva de estos frmacos (Public Citizen Health
Research Group, 1987) y los psiquiatras a su vez, vienen advirtiendo sobre la
capacidad de estos frmacos, sobre todo algunos de potencia alta y vida
media corta, para producir efectos secundarios graves, as como producir
dependencia farmacolgica (Ashton, 1984; Herman, 1988; Peet y Moonie,
1977; Ramster et al., 1987). Despus de esto, si bien ha disminuido el nmero
de prescripciones para el uso a corto plazo de la ansiedad, su amplio uso en el
tratamiento a largo plazo del insomnio continua, y sigue siendo uno de los
grupos farmacolgicos ms prescritos. En la tabla 1 se muestran algunas BZD.
Las propiedades farmacolgicas de estos frmacos son esencialmente
iguales, a pesar del hecho de que puedan ser prescritas para el tratamiento de
la ansiedad o del insomnio. Hay pocas evidencias objetivas que sugieran que
estos frmacos sean ms especficos para el tratamiento de una de estas
patologas. La razn para esta similaridad en el perfil farmacolgico reside en

la similitud del mecanismo de accin y en su interrelacin metablica (ver Fig.

2). No obstante existen diferencias farmacocinticas significativas entre estos
frmacos, que pueden ser clnicamente importantes a la hora de seleccionar el
compuesto ms adecuado (Jochemsen y Breimer, 1984). La vida media de las
BZD no es predictiva de la aparicin de su accin o de los efectos teraputicos,
sin embargo la tasa de absorcin y distribucin en el organismo son
parmetros muy importantes para determinar la respuesta farmacodinmica
como veremos ms adelante.
Estructura qumica de las Benzodiacepinas.
En el sentido ms riguroso, el trmino BZD se refiere a la estructura
molecular (Fig. 1), compuesta de un anillo de benzeno (A) acoplado a un anillo
de diacepina (B). Puesto que todas la BZD importantes contienen tambin un
anillo sustituyente 5-arilo (C), el trmino benzodiacepina se utiliza en general
para referirse al ncleo completo de tres anillos.
Las BZD ms utilizadas se pueden dividir en tres subgrupos:
-

1,4-Benzodiacepinas:
Contienen tomos de nitrgeno en las posiciones 1 y 4 del anillo
diazepnico. A este grupo pertenecen las BZD ms importantes
desde el punto de vista teraputico, e incluyen a diazepam,
clordiazepxido y lorazepam.

1,5-Benzodiacepinas:
Contienen tomos de nitrgeno en las posiciones 1 y 5 de anillo
diazepnico. Ej. clobazam

BZD tricclicas:
Se componen a menudo del ncleo 1,4 benzodiacepina con un
anillo adicional acoplado en las posiciones 1 y 2. Algunos de este
grupo son el alprazolam, triazolam y midazolam.

Se han realizado numerosos intentos para correlacionar con exactitud la

actividad farmacolgica con la estructura qumica de las BZD, obtenindose un
xito slo limitado (Danneberg y Weber, 1983). El estudio de las relaciones
estructura-actividad de las BZD sigue siendo objetivo de investigacin. Sin
embargo la ciclopirrolona zopiclona, no relacionada qumicamente, ha
mostrado ser til como sedativo-hipntico con un perfil tipo benzodiazepnico.
Del mismo modo, las triazolopiridazinas han mostrado su utilidad como

ansiolticos en el hombre. Estos frmacos "no Benzodiacepinas" actan

tambin a travs del receptor benzodiazepnico.
Farmacocintica.
Si las BZD ejercen su accin mediante la interaccin con receptores en
el SNC, el determinante principal de la ocupacin de esos receptores es la
concentracin absoluta de frmaco en el plasma sistmico. La tasa de
absorcin es sumamente importante tras la administracin oral de las BZD
para determinar el inicio de los efectos farmacolgicos (Greenblatt et al., 1984).
Los cambios cronolgicos de la ocupacin de los receptores depender de las
variaciones en las concentraciones cerebrales totales, las cuales dependen del
patrn farmacocintico de distribucin, eliminacin y aclaramiento sistmicos
(Miller et al., 1987a).
Las BZD pueden dividirse en tres grupos en base a su perfil metablico
(Abernethy et al., 1984):
-

grupo I:

Aquellas que son biotransformadas en el hgado por reacciones

oxidativas
(N-desmetilacin,
hidroxilacin),
generando
frecuentemente metabolitos activos (Greenblatt et al., 1984) que
antes de su excrecin tambin sern metabolizados. Un ejemplo
es el clordiazepxido (Fig. 2), que origina varios metabolitos
activos importantes desde el punto de vista clnico.
grupo II:
Benzodiacepinas conjugadas, no tienen metabolitos activos por lo
que la actividad reside en el compuesto original (Greenblatt et al.,
1984). Algunos de ellos son lorazepam, oxazepam.

grupo III:
Aquellas que experimentan un fuerte efecto de primer paso antes
de acceder a la circulacin sistmica y su velocidad metablica
est muy unida al flujo sanguneo heptico (Abernethy et al.,
1984). Pueden tener metabolitos de vida media corta pero activos
(Eberts et al., 1981). Ejemplos son triazolam, midazolam.

Las BZD que experimentan mltiples pasos metablicos se acumulan de

forma gradual y son eliminadas con ms lentitud del organismo. Los
metabolitos tienen su propia vida media de eliminacin, usualmente 30-50%
ms larga que el compuesto parental. En ancianos la vida media de
eliminacin se duplica o se triplica con frecuencia debido a la menor eficacia de

la biotransformacin heptica. En conjunto, las BZD que se eliminan con ms

rapidez del organismo se conocen como benzodiacepinas de vida media corta
(o corta a intermedia) y se acumulan en la sangre menos, pero con ms
rapidez que las de vida media larga, y se eliminan tambin ms rpidamente.
En la prctica clnica se confunde a veces el trmino vida media de
eliminacin con duracin de accin. El comienzo y la duracin de accin de
una benzodiacepina guardan relacin con la absorcin, la captacin en el SNC
y la unin a sus receptores. En dosis nica o administracin a corto plazo, el
determinante del comienzo de accin es la absorcin y liposolubilidad (para la
penetracin de la barrera hematoenceflica, BHE). As pues algunos frmacos
con vida media de eliminacin larga, como el clorazepato y diazepam, tienen
un comienzo de accin muy rpido por su rpida absorcin y facilidad de
atravesar la BHE. La duracin de accin de un frmaco muy liposoluble, como
el diazepam, tambin es ms breve a pesar de su vida media larga, porque se
redistribuye con rapidez fuera del SNC. Por el contrario, algunas BZD de vida
media corta, como el oxacepam, se absorben lentamente, penetran con
dificultad la BHE, pero se mantienen en el SNC ms tiempo cuando se
administra en dosis nica. El atributo farmacocintico "vida media" adquiere
significado clnico cuando se administra el frmaco a dosis mltiples durante
un perodo prolongado de tiempo. Si se administra a intervalos frecuentes y
regulares, el nivel plasmtico asciende hasta alcanzar una situacin
estabilizada al cabo de aproximadamente cinco vidas medias, las mismas que
se necesitaran para eliminar del organismo el 90% del frmaco. As pues el
conocimiento de la vida media tiene importancia sobre todo cuando se
considera la obtencin de niveles plasmticos estabilizados o la supresin del
tratamiento (Shader y Greenblatt, 1977).
Farmacologa de las Benzodiacepinas. El receptor benzodiazepnico y la
funcin GABA.
Schmidt et al. en 1967 fueron los primeros en mostrar que el diazepam
poda potenciar los efectos inhibitorios del GABA en la mdula espinal del gato.
Ms tarde se vi que este efecto se poda abolir si se deplecionaban los
niveles endgenos de GABA, establecindose que el diazepam y las
Benzodiacepinas relacionadas no actuaban de manera directa sobre el GABA,
pero de alguna manera modulaban la trasmisin inhibitoria va GABA. Luego
se demostr que las BZD se ligaban con gran afinidad y especificidad a
elementos neuronales en el cerebro de los mamferos y que exista una
excelente correlacin entre esa afinidad por esos sitios especficos y su
potencia farmacolgica para aliviar la ansiedad en animales y en el hombre
(Leonard, 1992).
El GABA es un neurotrasmisor aminocido (cido gamma-aminobutrico), y su receptor se diferencia de los receptores de los neurotrasmisores

clsicos, en que est formado por complejos receptores con lugares de accin
para otros compuestos que modulan la respuesta del receptor al aminocido o
a sus agonistas. El receptor benzodiazepnico y el receptor del GABA son dos
entidades separadas situadas en la proximidad de un canal inico comn
(Waddington, 1984). La fijacin a su receptor del GABA, o un agonista
GABArgico como muscimol, causa un cambio en su disposicin que conduce
a un aumento en la permeabilidad de la membrana al in cloruro y a la
inhibicin subsiguiente, por hiperpolarizacin, de la neurona postsinptica. La
fijacin del agonista de la benzodiacepina a su receptor causa un cambio en la
disposicin del receptor del GABA que aumenta la afinidad de fijacin para su
ligando, producindose un incremento en la accin del GABA (Bergman,
1986). En consecuencia, las Benzodiacepinas alargan notablemente el perodo
durante el cual ni los estmulos aplicados ni los espontneos pueden
desencadenar una descarga neuronal (Harvey, 1985). Los barbitricos, y hasta
cierto punto el alcohol, producen tambin su efecto ansioltico y sedativo
facilitando la trasmisin GABArgica. Esta accin de compuestos no
relacionados estructuralmente con las BZD, puede ser explicada por su
capacidad de estimular lugares especficos en el complejo del receptor del
GABA, pero actuando en lugares asociados ms directamente sobre el canal
cloruro (Fig. 3).
Diversos estudios han demostrado la existencia de dos tipos principales
de receptores GABA llamados GABA-A y GABA-B. El receptor GABA-A est
directamente relacionado con el canal cloruro y est ampliamente distribuido,
especialmente en las regiones lmbicas de cerebro; en cambio, el receptor
GABA-B parece actuar directamente sobre el canal de potasio y disminuyendo
la conductancia del calcio y est distribuido en el cerebro y en las terminales
nerviosas perifricas. Mientras la estimulacin del receptor GABA-A produce
potenciales inhibitorios rpidos, la estimulacin del receptor GABA-B produce
potenciales inhibitorios lentos y despolariza directamente las membranas
nerviosas (Leonard, 1992).
Estudios ms recientes muestran al receptor GABA-A como un complejo
multimrico formado por diferentes subunidades estructurales (Olsen y Tobin,
1990; Lddens y Wisden 1991). Los compuestos capaces de interaccionar con
la subunidadw de este receptor, entre ellos las BZD, son clnicamente
importantes en el tratamiento de desrdenes neurolgicos y psiquitricos tales
como epilepsia y ansiedad (Olsen et al., 1986; Beer et al., 1990).
Efectos secundarios.
Los efectos secundarios ms destacados de las BZD se producen a
nivel del SNC. Los ms caractersticos son sedacin y somnolencia. La
mayora de los pacientes presentan una sedacin de grado variable al
comienzo del tratamiento (Greenblatt et al., 1983a; 1983b), pero es transitorio

ya que se desarrolla tolerancia a este efecto. Las BZD producen con

frecuencia ataxia, disartria, incoordinacin, diplopa y vrtigo (Greenblatt et al.,
1983a; 1983b). En general, los efectos secundarios estn en relacin con la
dosis y la susceptibilidad individual, siendo los pacientes ancianos los ms
susceptibles. Las BZD interaccionan con frmacos hipnticos y con el alcohol,
que potencian la sedacin sobre el SNC, y aumentan tambin el efecto
euforizante de los opiceos.
Otros efectos caractersticos de las BZD son la alteracin de la memoria
y el rendimiento psicomotor. Numerosos estudios indican una alteracin de la
memoria en la fase de consolidacin, sin alterar la entrada sensorial ni la
retencin (Angus y Rommey, 1984); dificultando la recuperacin tarda. Otro
tipo de alteracin de la memoria que producen es la amnesia antergrada, que
no se asocia con el grado de trastorno psicomotor y sedacin (Roache y
Griffiths, 1985). Los trastornos de rendimiento cognitivo y neuromotor estn
bien documentados tanto en tratamiento agudo como crnico, y son las
pruebas de rapidez psicomotora, coordinacin-ataxia y atencin sostenida las
que mejor reflejan este efecto de las BZD (Ellinwood y Nikaido, 1987).
Existen comunicaciones de cambios afectivos desfavorables como
hostilidad, especialmente bajo condiciones de frustracin (Salzman et al.,
1974; 1975). Para algunos esta prdida de control es un efecto secundario de
las BZD en pacientes con personalidad lmite (Gardner y Cowdry, 1985),
mientras para otros la aparicin de hostilidad es relativamente rara y en la
mayora de los casos carece de importancia clnica (Dietch y Jennings, 1988).
Dependencia y tolerancia a las Benzodiacepinas.
Aunque con estos frmacos se observa una tolerancia funcional, que
parece afectar ms a los efectos sedativos y anticonvulsionantes que a los
ansiolticos, sta carece de una magnitud normalmente destacable en la
prctica clnica (Oswald et al., 1982; Owen y Tyrer, 1984). En cambio la
dependencia y el sndrome de retirada que ocasiona un tratamiento con BZD s
tiene una importante relevancia clnica. La mayora, si no todos, los frmacos
sedantes-hipnticos, incluyendo las BZD, producen dependencia fisiolgica y
sndrome de discontinuacin en proporcin con la cantidad consumida. La
correlacin entre dosis y gravedad de la dependencia ha sido comprobada en
estudios con animales (Redmond, 1986). En la clnica se ha descrito
dependencia tras la retirada de dosis altas de BZD de vida media larga
(Abernethy et al., 1981; Ashton, 1984) y de vida media corta (Barton, 1981;
Vital-Herne et al., 1985). Del mismo modo existen numerosos informes de
dependencia fisiolgica en respuesta a dosis teraputicas de BZD de vida
media tanto larga (Abernethy et al., 1981; Ashton, 1984; Marks, 1985), como
corta (Barton, 1981; Cohn y Wilcox, 1984; Rickels et al., 1986). De esto se
deduce que la dosis no es la nica determinante del desarrollo de

dependencia, sino que existen otros factores como duracin del tratamiento,
tipo de frmaco y factores relacionados con el paciente.
Como hemos visto el carcter cuantitativo de los sntomas de
discontinuacin es similar para las BZD de vida media larga y corta (Rickels et
al., 1986). Sin embargo estos sntomas suelen comenzar antes y ser ms
graves cuando se suspenden sbitamente las BZD de vida media corta, que al
suspender las de vida media larga. La variable crtica para predecir el momento
de comienzo y la gravedad de los sntomas es, por tanto, la vida media de
eliminacin del frmaco (Hollister, 1981) aunque no todos los autores estn de
acuerdo (Bning, 1985). Por otro lado hay que decir que no todos los pacientes
sufren sntomas de retirada graves (Laughren et al., 1982), ni incluso tras la
administracin de BZD de vida media corta y potencia alta.
En cuanto al mecanismo, existen evidencias de que un tratamiento
crnico con BZD causa una regulacin descendente del GABA (Cowen y Nutt,
1982; Miller et al., 1988). En caso de supresin del tratamiento, la disociacin
brusca de la benzodiacepina de sus receptores puede dar lugar a una
reduccin aguda del GABA (Cowen y Nutt, 1982). Esto provoca a su vez una
mayor excitabilidad de SNC (una menor inhibicin) que puede producir
irritabilidad, hiperacusia, mioclona, convulsiones, etc. Es probable que la
prdida del tono inhibidor GABArgico despus de suspender el tratamiento
con BZD sea el causante, o al menos guarde relacin, con el fenmeno de
ansiedad por rebote. Miller y cols. (1987b) obtuvieron que dosis bajas y niveles
sanguneos bajos de alprazolam y triazolam, producan una regulacin
ascendente del receptor benzodiazepnico, lo que explicara los sndromes de
rebote entre una dosis y la siguiente o al disminuir la dosis.
Las benzodiacepinas en la dependencia a opiceos.
El uso de frmacos psicotropos, entre ellos las benzodiacepinas, como
frmacos de abuso por la poblacin heroinmana est bien documentado. Los
adictos a opiceos usan las Benzodiacepinas como frmacos sustitutos, sobre
todo flunitrazepam, diazepam y triazolam, cuando no encuentran la principal
droga de abuso. La razn por la que los heroinmanos eligen estos psicotropos
no est del todo clara.
Las BZD, adems de otros frmacos no opiceos como clonidina y
algunos antidepresivos, son usadas en la desintoxicacin a opiceos.
Ansiolticos como diazepam y prazepam son usados en clnica para disminuir
los sntomas en el sndrome de abstinencia a opiceos (SAO) tanto en adultos
(Sugerman et al., 1971), como en nios (Nathenson et al., 1971). Las bases
farmacolgicas de esta disminucin de los sntomas no se conocen de manera
precisa.
Se ha sugerido que las BZD pueden modular el sistema opioide a travs
del sistema GABArgico. Este importante sistema de inhibicin es capaz de

reducir la actividad de otros sistemas de neurotransmisin tales como el

serotoninrgico y el noradrenrgico (Sawynok, 1984; Lee et al., 1987),
estrechamente implicados en el SAO a travs de estructuras tales como el
locus coeruleus y el ncleo de rafe magnus (Gold et al., 1979; Maldonado et
al., 1992). Por otro lado, Redgrave y Dean (1981) demostraron que la
picrotoxina induce saltos caractersticos en el SAO en ratas no tratadas con
opiceos. La presencia de salto requiere una integracin de los sistemas
noradrenrgico y dopaminrgico, lo que refuerza la hiptesis de la implicacin
GABArgica mediada por otros sistemas. De esta manera las BZD podran
modular el SAO, disminuyendo la actividad de otros sistemas de
neurotransmisin mediante una estimulacin GABArgica.
Apoyando esta hiptesis, nosotros hemos demostrado que agonistas
benzodiacepnicos son capaces de atenuar algunos sntomas en el SAO
(Gibert-Rahola et al., 1988; Maldonado et al., 1991; Valverde et al., 1992), y
que este efecto est mediado, al menos en parte, por mecanismos
noradrenrgicos y serotoninrgicos (Valverde et al., 1995).
Sin embargo, la trasmisin GABArgica no es la nica conexin de las
BZD y la dependencia a opiceos. Las BZD pueden interactuar directamente
con las neuronas centrales del sistema opioide (Wuster et al., 1980; Rosland y
Hole, 1990; Nowakowska y Chodera, 1991). Adems, la naloxona ha mostrado
ser til en la sobredosis o en la intoxicacin aguda por flunitrazepam (Nicolai et
al., 1981).
Se ha demostrado que tanto la analgesia (Sivam y Ho, 1985; Bianchi et
al., 1993; Tejwani et al., 1993) como la tolerancia (Sivam y Ho, 1985) morfnica
pueden ser modificadas por las BZD y otros agentes GABArgicos. Por otro
lado, el sistema GABArgico ejerce una influencia inhibitoria en la expresin
del gen de pro-encefalina en el estridado (Reimer y Hllt, 1991).
En el curso del SAO se produce un descenso de los niveles cerebrales
de GABA y esto podra ser responsable, al menos en parte, de la caracterstica
hiperexcitabilidad observada en el sndrome de retirada (Antonelli y cols.,
1986).
Por lo tanto, vemos que las BZD pueden ser frmacos tiles en el
manejo del SAO pero su potencialidad de abuso requiere un seguimiento del
paciente. Existe una base clnica y farmacolgica que justifica su utilizacin,
que va en el plano clnico, por una induccin de sedacin, ansiolisis y efecto
hipntico, y en el plano farmacolgico, por una induccin de los mecanismos
neurobiolgicos que subyacen en el SAO.
Vida media

Acumulacin

BDZ usadas en la ansiedad

Clordiazepxido*

20-90

+++

Oxazepam

6-28

Diazepam*

Lorazepam
Alprazolam

20-90
8-24

+++

6-16

Nitrazepam

16-40

+++

Lormetazolam

8-12

BDZ usadas en el insomnio

Temazepam
Loprazolam
Triazolam

6-10
6-12
4-10

+
+
-

* con metabolitos activos. +++ marcada, + alguna, ? alguna, - ninguna

Tabla 1. Algunas de las Benzodiacepinas ms usadas.

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