Resumen Análogos de Oxetano de La Talidomida y La Lenalidomida

Sntesis y estabilidad de anlogos de Oxetano de la
Talidomida y la Lenalidomida.
Org. Lett, 2013, 15 (17), pp. 4312 - 4315.
Resumen.
La Talidomida, un antiemtico y sedante, fue introducido a finales de los 50s e
inicios de los 60s, con resultados devastadores: ms de 10000 nios en 46 pases
nacieron con defectos de nacimiento. Como consecuencia de estos trgicos
eventos, se prohibi el uso teraputico de la Talidomida.
En 1994, estudios sugirieron que las malformaciones asociadas con la Talidomida
fueron resultado de la interferencia de la droga con la vasculognesis y que un
mecanismo similar podra prevenir el crecimiento de vasos sanguneos en tumores
slidos. Estudios posteriores revelaron que la talidomida es un potente inhibidor de
la angiognesis in vivo, pero ningn efecto fue observado en la proliferacin de
clulas endoteliales en cultivos, llevando a la postulacin de que un metabolito de
la Talidomida es el agente activo.
Los dos enantiomeros de la Talidomida llevan a cabo una interconversin in vivo y
cada uno tiene efectos distintos, con (+)-R como un sedante y (-)-S como un
teratgeno. La modificacin metablica de la talidomida y su susceptibilidad a la
racemizacin llev a los investigadores al prospecto de un cambio de un grupo
carbonilo a Oxetano para controlar ambos: alterar su perfil metablico in vivo y
hacer al compuesto configuracionalmente estable. Para llevar a cabo esto, los
investigadores estudian a los anlogos de Oxetano e la Talidomida y su congnere
cercano, la Lenalidomida.
La sntesis del anlogo de Oxetano comenz con la adicin de Henry de nitrobutanoato de metilo a oxetan-3-ona, una reaccin conducida en presencia de
0.2 equivalentes de Et3N. Lento calentamiento de la mezcla de reaccin y
enfriamiento al llegar a temperatura ambiente fueron necesarios para obtener el
rendimiento ptimo.
Cromatografa en slica-gel permiti la separacin de dos fracciones de producto,
conteniendo Nitroalqueno, as como una mezcla de ste y Mesilato. Estas
fracciones fueron procesadas independientemente para obtener OxetanoTalidomida.
Tratamiento de una mezcla 1:4 de Nitroalqueno y Mesilato con Et 3N y 4metoxibenzilamina en THF permiti la formacin de 3-aminooxetano con un
rendimiento del 46%, un compuesto que tambin se puede obtener cuando el
Nitroalqueno es tratado separadamente con 4-metoxibenzilamina.
Todos los intentos de formar una -lactama a partir del 3-aminooxetano produjeron
descomposicin extensiva del material de inicio por lo que se enfocaron en la
manipulacin del grupo nitro. Posteriormente intentaron la reduccin parcial del

grupo nitro. Las condiciones suaves para la conversin de grupos nitro primarios a
las oximas correspondientes (BnBr, KOH, cat. TBAI) fueron aplicadas
exitosamente al grupo nitro presente en el 3- aminooxetano y oximas fueron
aisladas con un rendimiento del 76% y un rendimiento total del 64% con respecto
al reactivo inicial (-nitrobutanoato de metilo).
Subsecuente calentamiento de las oximas en xilenos llevo a la formacin de un
lactama, que fue aislada como un diasteremero con un rendimiento del 84%.
Reduccin de la oxima con Nquel-Raney en una atmosfera de H 2 formo una
amina con excelente rendimiento, que fue tratada con cloruro de ftaloilo/Et 3N,
seguido de DBU, llevando a la formacin de ftalimida con un rendimiento del 82%.
Finalmente, desproteccin de la amida PMB con CAN en CH 3CN/H2O formo el
anlogo de la Talidomida (rendimiento del 54%).
Tambin dedujeron que la amina obtenida a partir de la reduccin de la oxima con
Niquel-Raney dara acceso al anlogo de Oxetano de la Lenalidomida. Por ello, la
amina fue tratada con bromuro de bencilo y Et 3N en DMF caliente para formar la
isoindolin-1-ona con un rendimiento del 73%. Desproteccin del grupo PMB fue
efectuada con CAN en CH3CN para dar una amida. Reduccin del grupo nitro fue
llevada a cabo con Pd/C y H2, y Oxetano-lenalidomida fue obtenida.
La sntesis de los anlogos de oxetano de tanto la talidomida como la lenalidomida
produjo los productos deseados en forma racmica. Sin embargo, como la
compleja farmacologa de la talidomida resulta de los efectos diferenciales
asociados con los enantiomeros separados, los investigadores buscaron tener
acceso formas enriquecidas enantiomricamente de los anlogos de Oxetano.
Sin embargo, la separacin de los enantiomeros por medio de HPLC quiral fue
difcil por problemas de solubilidad. Encontraron que la amina obtenida por la
reduccin de la oxima con Niquel-Raney poda ser separada fcilmente con HPLC
quiral, como resultado se obtuvieron cantidades de amina (+) en 37% de
rendimiento y amina (-) en 35%. Ambos enantiomeros fueron subsecuentemente
llevados al correspondiente anlogo de la talidomida y la lenalidomida.
Con el objetivo de obtener un perfil de los anlogos de Oxetano, se evaluaron sus
propiedades fisicoqumicas y se compararon con la talidomida y la lenalidomida,
todos en sus formas racmicas. A pesar de la introduccin del Oxetano, los pKas
N-H no fueron alterados significativamente, y en general todas las propiedades no
fueron alteradas, con la excepcin de una reducida permeacin de membrana.
El estudio comparativo no revelo significativas diferencias en los perfiles
fisicoqumico y metablico in vitro, sin embargo, el anlogo de la talidomida est
fuertemente diferenciado de sta en el plasma humano. Los experimentos
subrayan beneficios inesperados de los Oxetanos en el descubrimiento de drogas
que mejoran la estabilidad del plasma.

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